TWI248934B - Compounds of adenosine A3 receptor ligands and the process for manufacturing the same - Google Patents

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TWI248934B
TWI248934B TW092131901A TW92131901A TWI248934B TW I248934 B TWI248934 B TW I248934B TW 092131901 A TW092131901 A TW 092131901A TW 92131901 A TW92131901 A TW 92131901A TW I248934 B TWI248934 B TW I248934B
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Description

1248934 五、發明說明⑴ t明所屬之技術領i 本發明係關於通式（I)之腺苷酸A3受體配位子： R3
(CR1R2), R4 X
其中以頡頑劑為佳，並涉及其塩、溶合物和異構物，含有 此物之醫藥組成物，通式（Ϊ )化合物及其塩、溶合物和異 構物之用途，以及通式（I )化合物及其塩、溶合物和異構 物之製造。 先前技術 腺脊酸為若干内生分子（ATP, NAD+,核酸）之已知成 份。此外，在許多生理過程中扮演童要的調節性任務。腺 苷酸對心臟功能的效應，在1 9 2 9年就已發現。（Drury和
Szentgyorgyi，J Physiol 68:213，1 92 9 )。鑑定腺苷酸 所傳達生理功能數之增加，以及新腺苷酸受體副類之發現 ’使特殊配位子的治療應用成為可能（S A. p〇ulse*R j·
第12頁 1248934 五、發明說明（2)
Quinn， Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619， 1 998) 〇 迄今，腺苷酸的受體主要分成三類：Ai，A2，A3。Ai副 類部份利用偶合Gi膜蛋白而負責抑制腺苷酸環化酶，部份 影響其他次要信息系統。A2受體副類可再分成二次類：A2a 和A2b，可刺激腺苷酸環化酶活性。腺苷酸Aa受體序列最近 已從鼠睪丸cDNA庫鑑定。後來證明相當於新穎功能性腺苷 酸受體。A3受體的活化亦關聯到若干次要信息系統：抑制 腺苷酸環化酶，刺激礙脂酶C和D。 腺苷酸受體已見於若干器官，並調節其功能。A!* A2a 受體均在中樞神經系統（CNS)和心臟血管系統扮演重要任 務。在CNS，腺苷酸抑制Ai受體傳達效用的胞突接合傳輸體 之釋出。在心臟裡，Ai受體也會傳達腺苷酸的減弱肌收縮 力、減速性和變導性效應。在紋狀體内位於較高量的A2a受 體，顯示在調節胞突接合傳輸方面，與度巴明受體有功能 性互動。在内皮和滑肌細胞上，A2a腺苷酸受體負責腺苷酸 引發的血管擴張。 基於mRNA鑑定，A2b腺苷酸受體廣佈於不同組織。確定 幾乎在每種細胞類内，但以在腸和囊内之表現最高。此副 '類在血管張力調節上具有重要調節性功能，而在肥大細胞 功能方面扮演任務。 與在蛋白質水準檢測組織分佈的人！和A2a受體相反的是 A2b和A3受體的存在係根據其mRNA水準檢測。A3腺苷酸受體 之表現水準較其他副類為低，視種別而定。A3線普酸受體
第13頁 1248934
五、發明說明（3) 主要表現在中樞神經系統 '睪丸和免疫系統，並顯然在直 接過敏性反應中，涉及肥大細胞釋出的介體之調節。 文獻上迄今公開之A3頡頑劑，屬於類黃鹼素、；[，4一二 氫吡啶衍生物、噻唑并喹唑啉、噻唑并嘹啶和三唑并嘧咬 之群組。本發明係關於具有氨基喹啉結構之新穎有效性a3 領頑劑類。 為了治療用途，基本上要確保不會結合於腺苷酸受體 之A!、人2&和A2b副類，或只在極高濃度情況下結合。 發明内t
本發明係關於通式（I )之化合物，及其塩、溶合物和 異構物，對腺苷酸受體之A3副類具有大選擇性。 本發明之目的在於製造Aa配位子，其中以頡頑劑為佳 ’首先具有喹啉結構，為As受體賦予強烈頡頑效果和高度 選擇性，即其抑制As受體之濃度遠較其抑制Al、A2a和 體為低。另一目的在於具有穩定性、生物藥效率、治^^旨 數和毒性數據，使此等新化合物可開發成藥物，而新彳匕二 物擁有較佳之腸吸收，可以口服。 σ 茲發現通式（I )之化合物，及其塩、溶合物和異 ’以及其塩和溶合物符合上述標準。 、
1248934 五、發明說明（4)
其中： R1 代表氫原子、直鏈或支鏈CV4烷基； R2 代表氫原子、直鏈或支鏈C>4烷基； R3 代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、C3_6環烷基 、苯基、噻吩基或呋喃基、可視需要以一或以上直鏈或支 鏈Cp4烷基、直鏈或支鏈（^_4烷氧基、或i素原子取代；含 一、二或三個氮原子之六節或五節雜芳族環，含一氮原子 和一氧原子，或一氮原子和一硫原子之五節雜芳族環，可 以一或以上直鏈或支鏈1_4烷基，直鏈或支鏈（：卜4烷氧基、 或鹵素原子取代； R4, R5, R6, R7 分別代表氫原子、直鏈或支鏈Cp4烷基 、直鏈或支鏈C>4烷氧基、羥基或鹵素原子，或R4和R7代表 氫原子，而R5和R6—同形成亞甲二氧基；
第15頁 1248934 五、發明說明（5) R8 代表氩原子或氰基、氨基羰基、（^_4烷氧基羰基 ，或羧基； R9和R1。 分別代表氫原子、直鏈或支鏈(^_4烷基、 C 3-6壤烧基， X 代表-CH2-基、-NH-基、-NR11-基、硫原子、氧原 子、磺酸基、次硫酸基，其中R11代表直鏈或支鏈匕“烷基 ，或（：3_6環烷基； Z 表示氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中 R12代表直鏈或支鏈C>4烷基或（：3_6環烷基； m 代表零、1、2或3 ; η 代表零、1或2 ; 〇 代表零、1、2或3; Ρ 代表零或1 ; r 代表零或1，惟m和〇至少其一非零。 上述取代基的詳細意義如下·· 直鏈或支鏈C>4烷基，指甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基，以乙基或 曱基為佳。 直鏈或支鏈Ci_4烷氧基，指甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、'異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基 ，以乙氧基或甲氧基為佳。 C3-6環氧基，指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 含一、二或三個氮原子之雜芳族環，指吡咯、咪唑、 吡唑、1，2，3 -三唑、1，2，4 -三唑、吡啶、嘧啶、吡嗒哄、
第16頁 1248934 五、發明說明（6) 吡畊和1，3, 4-三畊環。此環可視需要以Cw烷基或烷氧基或 鹵素原子取代。 含一個氮原子和一個氧原子或硫原子之雜芳族環，指 噚唑、異噚唑、噻唑、異噻唑環。此環可視需要以C1M烷基 或烷氧基或#素原子取代。 -（CH2)id-Z-(CH2)o -與氮原子一同形成氧氮唆咬并、二 氧吮啶并、1，2 -二氮唉啶并、1,3 -二氮唉啶并、異噚唑啶 并、噚唑啶并、咪唑啶并、吡唑啶并、噻唑啶并、嗎琳并 、六氫吡哄并或4-甲基六氫吡畊并基，可視需要以C1M烷基 或(：3^環烧基取代。
通式（I )化合物之塩，指與無機和有機酸和驗形成之 塩。較佳塩是與醫藥上可接受酸，例如塩酸、硫酸、乙磺 酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、檸檬酸，以及醫藥上可接 受鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇胺，所形成之塩。 溶合物指與多種溶劑，例如水或乙醇，所赋予之溶合 物0 通式（I )化合物顯示幾何和光學異構性，故本發明亦 涉及幾何異構物、消旋性或旋光性幾何異構物之混合物， 及其塩和溶合物。 通式（I )較佳化合物為： '
第17頁 1248934 五、發明說明（7)
其中，R1 代表氫原子、直鏈或支鏈Cm烷基； R2 代表氫原子、直鏈或支鏈Cw烷基； R3 代表氫原子、直鏈或支鏈Cm烷基、Cy環烷基 、苯基、噻吩基或呋喃基、可視需要以一或以上直鏈或支 鏈烷基、直鏈或支鏈Cy烷氧基、或i素原子取代； R4, R5, R6, R7 分別代表氫原子、直鏈或支鏈CV4烷基 、直鏈或支鏈Cm烷氧基、羥基或鹵素原子，或R4和R7代表 氫原子，而R5和R6—同形成亞甲二氧基； R8 代表氫原子或氰基、氨基羰基、Ch烷氧基羰基 ，或羧基； R9和R1G 分別代表氫原子、直鏈或支鏈（V4烷基或 C3_6環烷基； X 代表-CH2-基、-NH-基、-NR11-基、硫原子、氧原
第18頁 1248934 五、發明說明（8) 子、磺酸基或次硫酸基，其中R11代表直鏈或支鏈（^_4烷基 或（：3_6環烷基； Z 表示氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中 R12代表直鏈或支鏈CV4烷基或C3_6環烷基； m 代表零、1、2或3 ; η 代表零、1或2 ; 〇 代表零、1、2或3; Ρ 代表零或1 ; r 代表零或1，惟m和〇至少其一非零； 及其塩、溶合物、旋光性異構物及其塩和溶合物。 通式（I )更佳化合物為： R3
其中，R1 代表氫原子或甲基； R2 代表氫原子或甲基；
第19頁 1248934 五、發明說明（9) R3 代表苯基、噻吩基或呋喃基； R4, R5, R6, R7 分別代表氫原子、直鏈或支鏈烷基 、直鏈或支鏈Cp4烷氧基、羥基或鹵素原子；或 R4和R7 代表氫原子，而R5和R6—同形成亞甲二氧 基 R8 代表氫原子或氰基； R9和R1Q 代表氳原子、曱基、乙基或環丙基； X 代 表 -NH-基 或 氧 原 子； Z 代 表 氧原子 硫 原 子、-NH-基 直 鍵或支鍵 烷 基 或 (：3_6環烷基； m 代 表 2 ； η 代 表 1 ； ο 代 表 2 ； Ρ 代 表 零； r 代 表 零； ►12. 基，其中 % 及其塩、溶合物，和異構物及其塩和溶合物。 可以符合上述標準之特佳化合物如下： 卜（9-T基氨基-10-氮基咪唑并〔1，2 - α〕喹啉-2-羰 基）-4-甲基六氫吡哄 1-（9-Τ基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α〕喹啉-2-羰 基）嗎啉 1-(9-呋喃甲基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α ]喹啉 -2-羰基）-4-甲基六氫吡畊 1-( 9-呋喃曱基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2 - α〕喹啉 第20頁 1248934 五、發明說明（ίο) - 2 -幾基）六氫口比哄 1-（9-呋喃甲基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α〕喹琳 -2 - Μ基）口馬琳 1 -（9-噻吩甲基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α〕喹啉 - 2-幾基）嗎啉 1-(9 -噻吩甲基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α〕喹啉 - 2-叛基）六氫口比哄 及其塩、溶合物，和異構物及其塩和溶合物。 本發明亦關係到含通式（I )化合物，或其異構物、塩 和溶合物為活性成份之醫藥組成物，以口服組成物為佳， 但經呼吸道、腸外和皮下的配方，亦屬本發明標的。上述 醫藥組成物可為固體或液體，諸如錠劑、丸粒、膠囊、貼 片、液劑、懸浮劑或乳劑。固體組成物尤以錠劑和膠囊為 佳。 上述醫藥組成物是應用通常的醫藥輔助材料，並使用 標準方法製成。 通式（I )化合物可用來處理病理，其中Α3受體在疾病 發展上扮演任務。 對α3受體具有選擇活性的化合物，可用來治療和/或 預防心臟、腎臟、呼吸系統、中樞神經系統的失常。可扭 斷腺苷酸對成長腫瘤細胞的保護效果、防止肥胖細胞的去 顆粒作用、阻擾細胞漿的形成、降低眼睛内壓、預防TNFa 釋出、阻碍嗜酸性細胞和嗜中性細胞以及其他發炎細胞的 移動、防止氣管狹窄、並預防血衆通過血管壁。
第21頁 1248934 五、發明說明（11) 基於上述效應，腺苷酸a3受體頡頑劑在治療上可用作 消銜、治氣喘、抗局部缺血、抗躁鬱、抗心律不整、保護 腎功能、防止腫瘤、抗帕金遜症，以及辨識功能刺激藥物 。可用來治療或預防下列疾病：再灌注時的心肌傷害、慢 慢阻塞性肺病（COPD)、成人呼吸不全（ARDS)(包含慢性支 氣管炎、肺氣腫或呼吸困難）、過敏性反應（例如鼻炎、毒 藤引起的反應、蓴蔴疹、破皮病、風濕症）、其他自動免 疫疾病、腸炎病、艾迪遜症、柯隆症、乾癖、關節病、血 壓過高、神經功能失常、青光眼、糖尿病（K. N. K lotz， Naunyn-Schmiedberg，s Arch· Pharmacol, 362:382, 2000; P.G. Baraldies P.A. Borea, TiPS 21:456, 200 0 ) 〇 本發明化合物宜用在治療像氣喘、COPD和ARDS、青光 眼、腫瘤、過敏性和發炎性疾病、缺血、缺氧、心律不整 和腎臟病等功能障碍。 本發明又涉及通式（I )化合物在上述病理方面的治療 。建議日劑量為〇· hlOOOmg活性成份，視疾病性質和嚴重 性，以及患者性別、體重等而定。 本發明又一標的為通式（I )化合物之製造。 通式（n)、（m)、（iv)、（v)、（vi)、（w)、（νιπ)中 間物式内的取代基同上述。 在本發明製法中，通式（鹽）之化合物：
第22頁 1248934 五、發明說明（12) (R)r
Η—N 厂(CH2)m
Z (CH2)0
10 (R )D
VIII 採用有機化學中已知醯化方法，以通式（π )之酸或其反應 性衍生物加以醢化：
OH 醯化劑最好使用醯函化物或混合酑。所得通式（i )化合物 ι·«ι 第23頁 1248934 五、發明說明（13) R3
(C|RiR2)n R X
(R)r z 10 (R )c 可視需要轉變為其塩或溶合物之一，或由其塩或溶合物釋 出，分離成其幾何或光學異構體。 通式（I )化合物之取代基可利用已知方法彼此轉换。 醯化反應所用混合酑可以特戊醯氣，宜使用溶於氣仿 内之有機鹼，最好使用三乙胺製成，但有機化學上的其他 已知方法亦可應用。醢化可在廣泛溫度範圍進行，以在〇 °C至1 0 0 °c之間為佳。 通式（Π )之'中間物： 第24頁 1248934
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第29頁 1248934 五、發明說明（19)
R OH
使用已知方法製成（D.L. Leysen，J. Heterocyclic Chem., 24， 1611， 1987) ° 通式（VI )之化合物：
R OH
(式中R4, R5, R6, R7, R8之意義同上），可用已知方法製成 (Pfizer (Inc) USP 4, 1 75, 1 93)。 ' 實施方式 本發明通式（I )、（ Π )、（皿）、（IV )和（V )之化合物 ，其製法及生物活性，可以下述實施例證，惟申請專利範 圍不限於實施例。
第30頁 1248934 五、發明說明（20) 實施例1
1 -（T基氨基-10 -氰基味嗤并〔1.2 - α -4-甲基六氫批啡 在通式（I )中，R1和R2代表氫原子，R3代表苯基，R R5, R6, R7代表氫原子，R8代表氰基，R12代表甲基，表 - ΝΗ-基，Ζ代表氮原子，η值為1，m和〇值為2，r和ρ值為 (a) 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉
取10克2 -氨基-3 -氰基-4-經基嗟啉和15毫升碟醯氣之 混合物，在11 0 °C授拌下加熱。將反應混合物冷卻，傾& 在1 0 0毫升冰水上，以6 0毫升的1 0 %氫氧化納溶液中和 把所得黃色沉澱物過濾、，用50毫升水洗。乾燥後，得7 $ 克標的化合物，熔點2 1 0 °C。 · NMR, 5 h(400 MHz, DMSO-d6): 7.21 ppm( s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm(dd，lH, 6-H), 7.53-7.57 ppm(d，lH，5-H) 7.70-7.75 ppm(dd, 1H,7-H), 7.93-7.98 ppm(d, 1H,8-H).
(b) 2-氨基-3-氛基-4-T基氨基喹啉 · 取5克2 -氨基-3-氣基-4-氯喹啉和11毫升节胺，在i3Q °C攪拌加熱。把反應混合物傾注於5 0毫升水上，將所得沉 殿物過滤，用50毫升水洗。淡黃色沉殿物由25毫升二甲基 曱醯胺再結晶，得5 · 2克標的化合物，熔點2 0 6 °C。
NMR, 5„(400 MHz, DMSO-d6): 5.02-5.03 ppm(d, 2H, N-CH2), 6.22 ppm(s, 2H, NH2), 7.14-7.16 ppm(dd, 1 Η, 6-H ),7. 24-7. 26 ppm(dd, 1H, 5-H), 7. 30 ppm(s, 5H, Ph),
第31頁 1248934 五、發明說明（21) 7.50-7.52 ppm(dd, 1H, 7~H), 8.16-8.19 ppm(d, 1 Η, 8-H), 8· 30-8· 33 ppm( t, 1Η，ΝΗ)· 使用2-氨基甲基吡啶、3-氨基甲基D比啶、4-氨基甲基 吡啶，代替苄胺，可得通式（IV )之適當化合物。 (c) 9-T基氨基-10 -氮基咪唑并〔1，2-α〕喹啉-2-羧 酸乙酯單水合物 於100毫無水乙醇内含2· 74克2-氨基-3-氰基-4-苄基 氨基唼啉之溶液，在70 °C攪拌下加2.14克溴丙酮酸乙酯。 反應混合物迴流加熱2小時，濾除所得沉澱物。白色由1 2 0 毫升乙腈再結晶，得1 · 1克標的化合物，熔點11 2 -11 4 °C。 NMR, 5 h(400 MHz, DMSO-d6): 1.32 ppm(t, 3H, COOCH2CH3), 4.30 ppm(q, 2H, COOCH2CH3), 5.09 ppm(d, 2H, PhCH2), 7.2 5-7.38 ppm(m,5H), 7.64-7.67 ppm(m,lH), 7.85-7.88 ppm(m,lH), 8.43-8.53 ppm(m,3H), 9.04 ppm (s，1H，3_H)· (d) 9-T基氨基-10-氰基咪唑养fi.2-a ]喹啉-2-羧 取2.71克9-苄基氨基-10-氰基咪唑并〔ι，2-α〕喹啉 -2-羧酸乙酯單水合物、42毫升乙醇和4〇毫升10%氮氧化 鈉之混合物，在2 5 °C攪拌6小時。於濃稠懸浮物加1 '〇 〇毫升 水，用96%乙酸把混合物的pH調到pH = 3。濾除淡黃色晶體 ，用25毫升水洗三次，乾燥，即得2.3克標的化合物，熔 點 1 78- 1 82 〇C。 · NMR，5H(400 MHz, DMSO-d6): 5.09 ppm(d，2H，PhCH2),
第32頁 1248934 五、發明說明（22) 7·22-7·40 ppm(ni,5H)，7·59-7.67 ppm(in，lH)， 7.81-7.89 ppm(m,lH), 8.37-8.54 ppm(m,3H), 8 90 PP® (s, 1H, 3-H). ’ ’ _(0)1-（9-苄基_^基-1〇-1基咪唑并〔1, 2二啉 -2-羰基）-4-甲基六氫吡啡
於15毫升氣仿内含1.71克9 -节基氨基_ι〇 —氰基τι米〃坐并 〔1，2-α〕喹啉-2-羧酸和0.8毫升三乙胺之溶液内，在5 °C攪拌下滴加10毫升氣仿内含〇·6克特戊醯氣之溶液，為 時15分鐘。反應混合物在5 °C授拌1小時，再加0.5克N-甲 基六氫卩比明1、1 0毫升氣仿和0 · 8毫升三乙胺之混合物。混 合物在2 5 °C攪拌7小時，以1 0 0毫升氣仿稀釋，接讀以5 0毫 升水、50毫升5%碳酸氫鈉溶液、50毫升水抽取，在硫酸 鈉上乾燥，真空濃縮。淡黃色結晶物由6毫升N, N-二甲基 甲醯胺再結晶，得0. 6克標的化合物，熔點2 1 7 。 NMR, (5 h(400 MHz, DMSO~d6): 2.17 ppm(s,3H), 2.24 ppm(m,4H), 3.57 ppm(m,2H), 4.11 ppm(m,2H), 5.08 ppm(d,2H,PhCH2), 7.23-7.38 ppm(m,5H), 7.62-7.65 ppm (m,lH), 7.83-7.87 ppm(m,lH), 8.36-8.42 ppm(m,2H), 8.50-8.52 ppm(m,lH), 8.80 ppm ( s, 1 Η, 3-H). 實施例1 、
1 -（9-y基裊篡-10 -氛基咪唑并〔1，2-α〕喹啉-2-羰 基）嗎琳 在通式（I )中，R1和R2代表氩原子’ R3代表苯基’ R4， R5, R6, R7代表氫原子，R8代表氰基，X指-NH-基，Z指氧原子
第33頁 1248934 五、發明說明（23) n值為1，m和〇值為2，r和p值為〇。 於15毫升氣仿内含L71克9-苄基氨基-10-氰基咪唑并 。[Ha〕喹啉-2-羧酸和0.8毫升三乙胺之混合物，在5 C授拌下加1〇毫升氣仿内含〇·6克特戊醯氣之溶液，為時 1 5分鐘。反應混合物在5 〇c攪拌1小時，再加〇 · 45克嗎啉、 10毫升氣仿和1 · 6毫升三乙胺之混合物。混合物在2 5 °C攪 拌3小時，再按上述實施例處理。所得淡黃色晶體由丨〇毫 升N，N-二甲基甲醯胺再結晶，得〇. 55克標的化合物，熔點 279 〇C。 NMR, 5 „(400 MHz, DMSO-d6) ： 3. 6 ppm(m, 6H), 4.2 Ppm(m, 2H), 5.0 8 ppm(d, 2H, PhCH2>, 7.23-7.38 ppm(m, 5H), 7.62-7.65 ppm(m, 1H), 7.84-7.87 ppm(m, lH), 8.37-8.39 ppm(m,2H), 8,50-8.53 ppm(m,lH), 8.75 ppm (s，1H, 3-H). 實施例3 喃甲基氨基-l〇-氱基咪唑并〔1.2 - a〕喹啉 i羰基）-4-甲某六氲PEh啡 在通式（I )中，R1和R2代表氫原子，R3代表2_咲鳴基， R4, R5, R6, R7代表氫原子，R8代表氰基，Ri2代表甲基，又指 - NH-基’ Z指氮原子，η值為1，m和〇值為2，r、和p值為〇。 a · 2二氨基-3-氰基-4-P夫喃甲基氨基” 取ip克2-氨基-3-氰基-4-氣喹啉，與19克呋喃甲基胺 ，在120C加熱3小時。反應混合物冷卻至2 5 °c，與5 〇毫升 水混合6次。濾除晶體，加以乾燥〆所得生成物由6〇毫升
1248934 五、發明說明（24) N，N -二甲基甲醯胺再結晶，得5 · 8克標的化合物，熔點2 0 6 t。 NMR, (5h(200 MHz, DMS〇-d6): 4.98 ppm(d, 2H, Fury 1-CH2), 6.29 ppm(s,2H), 6.35-6.42 ppm(m,2H), 7.10- 7.18 ppm(m,lH), 7.31-7.35 ppm(m,lH), 7. 47-7. 60 (m, 2H)，8· 13-8· 20 ppm(m, 2H). b· 9-呋喃甲基氨某-i〇-氰基咪唑并〔i, 2-a I_唼啉 -2 -竣酸乙醋單水合物 於100毫升無水乙醇内含2.64克2-氨基-3-氰基-4-呋 喃甲基氨基喹啉之溶液，在70 °C攪拌下加2. 14克溴丙酮酸 乙酯。反應混合物迴流加熱2小時，濾除析出之晶體，得 1.15克標的化合物，溶點242-245。(：。 NMR, 5h(200 MHz, DMSO-d6)： 1.33 ppm(t,3H, COOCH2CH3), 4.31 ppm(q, 2H, COOCH2CH3), 5.05 ppm(d, 2H, Furyl-CH2), 6.40-6.43 ppm(m,2H), 7.58-7.66 ppm(m, 2H), 7.80-7.88 ppm(m,lH), 8.31 ppm(t, 1H), 8.41- 8.45 ppm(m,2H), 9.04 ppm(s, 1H, 3-H). c. 9-呋喃甲碁_氨基-1 0坐并〔1,2- α〕喹啉 -2-羧酸 取2·52克9·；咲喃甲基氨基_ι〇一氰基咪唑并〔ιΐα〕 喹啉-2-羧酸乙酯單水合物、40毫升乙醇和33毫升1〇%氫 氧化納之混合物’在2 5 °C挽拌3小時。於此濃稠懸浮液， 加80毫升水，用96%乙酸把混合物酸化至pH = 3。把淡黃 晶體遽除’用25毫升水洗三次’並乾燥。得2· “克標的化
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合物，熔點1 8 Ο -1 8 5 °C。 NMR, S h( 200 MHz, DMSO-d^) : 5· 05 ppm(d，2H Fury 1 CH2)，6·39-6·42 ppm(m，2H)，7.56-7.64 ppm(m，2H) 7.79-7,87 ppm(m,lH), 8.27 ppm(t,lH), 8.36-8 ar 〇·4D ppm (m,2H), 8.93 ppm(s, 1 Η,3-H). d.卜（9二呋_味_甲_基氨基-1 〇ϋ咪唑并」^ 嫩-2-羰基）-4-甲基六氫PH：畊 ~^^ ^
於15毫升氣仿内含1.79克9-呋喃甲基氨基〜1〇-氛& 唑并〔1,2-α〕喹啉-2-羧酸和〇· 8毫升三乙胺之混合二珠 在5 °C攪拌下，滴加1 0毫升氣仿内含0 · 6克特戊酿氣二、、☆、’ 。反應混合物在5°C攪拌1小時，再加〇· 46克N〜甲基六^液 哄、10毫升氣仿和0· 8毫升三乙胺之混合物。現合 °C攪拌3小時，用100毫升氣仿稀釋，接績以5〇春 毫升5…氮納溶液、5。毫升水萃取接，續/硫50酸毫: ’真空濃縮。淡黃色結晶性物料由5〇毫升乙醇再社曰Ί 0. 8克標的化合物，熔點2 3 7。(：。 、’口日日’付 NMR, 5 „( 200 MHz, DMS0-d6)： 2.17 ppm(s,3H) 2 24 ppm(m,4H), 3.57 ppm(m,2H), 4. 1 1 ppni(m,2H), ppm(d,2H,Furyl-CH2), 6.40-6.44 ppm(m,2H), 7.57-7 65 PPm(m，2H)，7.80-7.88 ppm(m, 1H)，8-23ppm(tlH) 8.39-8.46 ppm(m，2H)， 8.81 ppm(s， 1H 3_H) ’
實施例4 1-（9 -扶喃甲基氨基-i〇 一着^ .
-2-羰基）六氫…〔1，2 - a LMA
第36胃 1248934 五、發明說明（26) 在通式（I )内，R1和R2代表氫原子，R3代表2-呋喃基， R，R5, R6, R7代表氫原子，R8代表氰基，X指-NH_基，z指 NH基’η值為1，冚和〇值為2，r和p值為〇。 於毫升氣仿内含有實施例3所述製成的1 · 7 9克9 -呋 脅甲基氨基-10 一氰基咪唑并〔1，2 - α〕喹啉-2-羧酸和0.8 毫升二乙胺之混合物，在5 °C攪拌下滴加1 〇毫升氣仿内含 6克特戊醯氣之溶液，為時丨5分鐘❶反應混合物在5 〇c攪 拌1小時，再加〇·46克六氮吡畊、1〇毫升氣仿和〇.8毫升三 乙胺之混合物。混合物在2 5 °C攪拌3小時，用1 〇 〇毫升氣仿 稀釋’接續以50毫升水、50毫升5%碳酸氳鈉溶液、50毫 升水萃取，在硫酸鈉上乾燥，真空濃縮。淡黃色結晶物料 由50毫升乙醇再結晶，得〇· 14克標的化合物，熔點239 〇C。 NMR, (5h( 2 00 MHz, DMSO-d6): 2.7 ppm(m,4H), 3.5 Ppm(m,2H), 4.05 ppm(m,2H), 5.05 ppm(d, 2H, Fury 1-CH2 ),6.40-6.44 ppm(m,2H), 7.5 7- 7.6 5 ppm(m,2H), 7.80-7.88 ppm(m,lH), 8.23 ppm(t,lH), 8.39-8.46 ppm(m, 2H )，8· 81 ppm(s，1H，3-H)· 實施例5 -（9-呋喃甲基氨基- l〇 -氱基咪唑并〔ι，2-α Ί睦啉 -2-羰基）嗎瞅 在通式（I )中，R1和R2代表氫原子，R3代表2-呋喃基， R4, R5, R6, R7代表氫原子，R8代表氰基，X指-ΝΗ-基，Ζ指氧 原子，η值為1，m和〇值為2，r和ρ值為〇。
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於1 5毫升氣仿内含實施例3所述製得1 · 7 9克9 -呋喃甲 基氨基-10 -氰基咪唑并〔1,2-α〕喹啉-2-羧酸和0.8毫升 三乙胺之混合物，在5°C攪拌下滴加1〇毫升内含〇·6克特戊 醯氯之溶液，歷時1 5分鐘。反應混合物在5 °c攪拌1小時， 再加0 · 6 6克嗎啉、1 0毫升氣仿和〇 · 8毫升三乙胺之混合物 。混合物在2 5 C授拌3小時，用1 〇 〇毫升氣仿稀釋，接續以 50毫升水、50毫升5%碳酸氫鈉溶液、50毫升水萃取，在 硫酸鈉上乾燥，真空濃縮。淡黃色結晶性材料由5 0毫升乙 醇再結晶，得〇 · 1 8克標的化合物，熔點2 6 7 °C。
NMR, 5h(2〇〇 MHz, DMSO-d6): 3.6 ppm(m,6H), 4.2 ppm(m,2H), 5.05 ppm ( d, 2H, Fury 1-CH2), 6. 40 - 6. 44 ppm (m,2H), 7.57-7.65 ppm(m,2H), 7.80-7.88 ppm(m,lH), 8.23 ppm(t,1H), 8.39-8.46 ppm(m,2H), 8.81 ppm(s,lH ,3-H)· 實施例6 1 -（9-噻吩甲基氨基一 一氣基g米嗤并〔12 - 〇;〕喹啉 _ 2 -羰基）嗎啉
一 在通式(])中，R1和R2代表氫原子，R3代表2-噻吩甲 基，R4, R5, R6, R7代表氫原子’ R8代表氰基’ X指-NH-基，2 指氧原子，η值為1 ’ Μ和0值為2 ’『和口值為〇。 a. 2-氨基 _3-皇噻吩 tAAAAA· 取10克2-氨基-3-氰基-4-氣喹琳’與19克噻吩基甲胺 ，在11 5 °C加熱4小時。反應混合物冷卻到2 5 °c ’與5 0毫升 水混合6次。Ϊ除晶體’用50毫升水洗2次’並乾燥。所得
第38頁 1248934 五、發明說明（28) 生成物由60毫升N，N-二甲基甲醯胺再結晶，得6· 8克淡黃 色標的化合物，熔點208-209 °C。 NMR, δ η(2〇0 MHz, DMSO-d6) : 5.18 ppm(d, 2H, Thienyl-CH2), 6.28 ppm(s,2H), 6.96-7.00 ppm(m,lH), 7.07-7.19 ppm(m,2H), 7.31-7.42 ppm(m, 2H), 7.48-7. 56 (m,lH), 8.09-8.13 ppm(m,lH), 8.30 ppm(t,lH). b.9-噻吩甲基氨基-i〇-氦某咪唑并〔1.2 - a ]喹啉 - 2 -叛酸乙酉旨 於200毫升無水6醇内含5.61克2-氨基-3-氰基-4-噻 吩甲基氨基喹啉之溶液，在70 °C攪拌下加4.29克溴丙酮酸 乙醋。反應混合物迴流加熱2小時，濾除沉澱晶體，得 2 · 5 4克標的化合物，熔點2 5 5 - 2 5 6 °C。 NMR, 5h( 200 MHz, DMSO-d6): 1.33 ppm(t,3H, COOCH2CH3), 4.31 ppm(q, 2H, COOCH2CH3), 5.24 ppm(d, 2H,
Thienyl - CH2), 6.9 6 - 7.0 0 ppm(in，lH), 7.14 ppm(m，lH), 7.40-7.43 ppm(m,lH), 7.61-7.68 ppm(m,lH), 7.82- 7.90 ppm(m,lH), 8.42-8.46 ppm(m,3H), 9.05 ppm(s,lH ，3-H)· 氰基咪唑并〔l，2-a〕喹啉 - 2-羧酸 、 取2.54克9-噻吩甲基氨基-1〇一氰基咪唑并 喹啉-2-叛酸乙醋、4〇毫升乙醇和33毫升1〇%氫氧化鈉之 混合物’在2 5 C攪拌6小時。於此濃稠懸浮液加8 〇毫升水 ，以96%乙酸把混合物酸化至pH=3。濾除淡黃色晶體以
第39頁 1248934 五、發明說明（29) 1 0毫升水洗5次，乾燥。得2 · 1 8克標的化合物，炼點2 〇 9 一 2 1 7 °C (分解）。 NMR, (5h(400 MHz, DMS〇-d6): 5.24 PPm(d, 2H, Thienyl-CH2), 8· 88 ppm(s，1H，3-H)· d.l-(9-噻吩甲基氨基-10_氮基咪t并Γ i Ί睦 啉-2-幾基）嗎‘ ^
於10毫升氣仿内含1·80克9-噻吩甲基氨基_10〜氮基咏 唑并〔1，2 - α〕喹啉-2-羧酸和1· 1毫升三乙胺之混合二， 在5 °C攪拌下滴加10毫升氣仿内含0.87克特戊酿氣之"溶液 ，歷時1 5分鐘。反應混合物在5 °C攪拌1小時，再加〇 ^ j克 嗎啉、1 0毫升氣仿和1 · 1毫升三乙胺之混合物。混合物在 2 5 °C授拌3小時’以1 〇 〇毫升氣仿稀釋，接續以5 〇毫升水、 50毫升5%礙酸氫鈉溶液、50毫升水萃取，在硫酸鈉上乾 燥，真空濃縮。黃色結晶性材料由2 〇 〇毫升乙醇再結晶， 得0 · 1 9克標的化合物，熔點31 5它。 NMR, 5h(400 MHz, DMSO-d6): 3. 6 ppm(m, 6H), 4.2 ppm(m,2H), 5.24 ppm (d, 2 H, Th i eny 1-CH2), 6.97-7.〇〇 ppm(m,lH), 7.14 ppm(m,lH), 7. 41 ppm(m,lH), 7.61-7·65 ppm(m，lH), 7.83-7.87 ppm(m，lH), 8.37-8.45 ppm (m，3H)，8.82 ppm(s,lH,3-H). 實施例7
1 - ( 9 -嚷吩基球唾并〔l，2-a〕嗅通 -2-獄基）六氫卩比口生_ 在通式（I )内，R1和R2代表氫原子，R3代表2-噻吩甲
1248934 五、發明說明（30) 基’ R4, R5, R6, R7代表氫原子，R8代表氰基，1指—NH—基，z 指-NH -基，η值為1，m和〇值為2，r*p值為〇。 於10毫升氣仿内含實施例6所述製得ι·80克9-噻吩甲 基氨基-10 -氰基咪唑并〔1,2-a〕喹啉_2 -羧酸和1·1毫升 二乙胺之混合物’在5 C授拌下滴加1 〇毫升氣仿内含q . 8 7 克特戊醯氣，歷時1 5分鐘。反應混合物在5它攪拌丨小時， 再加0· 61克六氫吡畊、10毫升氣仿和ι 1毫升之混合物。 混合物在2 5 C挽拌3小時’以1 〇 〇毫升氣仿稀釋，接續以 毫升水、50毫升5%碳酸氫鈉溶液、50毫升水萃取，在 酸鈉上乾燥，真空濃縮。淡黃色結晶性材料由5〇毫升隨 再結晶，得0 · 1 9克標的化合物，熔點2 6 9 °C。 醇
NMR, (5h(400 MHz, DMSO~d6)： 2.7 ppm(m, 4H) 35 ppm(m,2H), 4.05 ppm(m,2H), 5.24 Ppm(d, 2H, Thi en CH2), 6.97-7.00 ppm(m,lH), 7.14 ppm(m,lH), 7 0^ 7.65 ppm(m,lH), 7.83-7.87 ppm(m,lH), 8.37一8 45 (m,3H), 8·82 ppm(s,1H, 3-H). · Ppm 按照實施例1所製成式（瓜）化合物之結構和物理參 列於表I 〇
1248934 五、發明說明（31)
R3
I (CR1R2)n
X
號次 R1 R5 R3 X η 熔點 [°C] 8. >Me Η 0 ΝΗ 1 146 9. 、…Me Η Ό - ΝΗ 1 145 10. Η Η ΝΗ 2 34 11. Η Η D ΝΗ 2 32 12. ΝΗ 0 250 imii 第42頁 1248934 五、發明說明（32) 號次 R1 R2 r R3 X η 熔點 [°C] 13. ΝΗ 0 128 14. Η Η ^^OMe ΝΗ 1 45 15. Η Η .〇Χ) ΝΗ 1 54 16. Η Η Ό 0 1 185 17. Η Η Ό S 1 190 18. Η Η Ό S=0 1 230 19. Η Η Ό o=s=o 1 255 lim 第43頁 1248934
第44頁 1248934 五、發明說明（34) 號次 R1 R2 R3 R5 R6 X η 熔點 [°C] 23. Η Η 、OMe Η Η ΝΗ 1 167 24. Η /Me \ 0 Η Η ΝΗ 1 182 25. Η 、'、Me \ 0 Η Η ΝΗ 1 183 26. Η Η Ό Η Η ΝΗ 2 172 27. Η Η \ 0 OMe 、OMe Η Η ΝΗ 2 143 28. Η Η \ 0 Η Η N-Me 1 212 29. Η Η \ 0 Η Η S 1 168
iim 第45頁 1248934 五、發明說明（35) 號次 R1 R2 R3 R' R6 X η 熔點 [°C] 30. Η Η Ό Η Η 0 1 213 31. Η Η \ 0 C1 Η ΝΗ 1 234 32. Η Η C1 Η ΝΗ 1 221 33. Η Η Ό Me Η ΝΗ 1 198 34. Η Η \ 0 MeO Η ΝΗ 1 201 35. Η Η 0 Η C1 ΝΗ 1 191 36. Η Η ' Ό OH Η, ΝΗ 1 246 37. Η Η 0 /丨 Η Η ΝΗ 1 227
«mi 第46頁 1248934
第47頁 1248934 五、發明說明（37) 號次 R4 R5 R6 R7 1熔點[°C] 42. Η ΟΗ Η Η 360 43. Η C1 Η Η 250 44. Η Η C1 Η 278 45. Η Me Η Η 283 46. Η OMe Η Η 360 47. Η Η Η OMe 234 48. Me Η Η Η 246 49. Η Η Η Me 267 50. Η I Η Η 293 實施例5 1 利用已知方法製成下列組成份之錠劑: 活性成份 25毫克 乳糖 50毫克 A v i c e 1 21毫克 Crospov i done 3毫克 硬脂酸鎂 ' 1毫克 生物試驗 方法 人體腺苷酸受體結合 製備薄膜懸浮液：表現人體A3受體（以下稱CHO-hA3)的
第48頁 1248934 五、發明說明（38) 繁殖金色田鼠之卵巢細胞’經適當培養和繁殖。達成融合 細胞層時，細胞用37°C PBS洗滌以除去培養液’再將細胞 懸浮於冰冷PBS内，經離心（ 1 000 X g 10 perc)(Sigma 3K30)，並使用含氟樹脂勻化器（Β· Braun Potter S)，在 5 0mM Tris, lOmM MgCl2，ImM EDTA, pH 8· 0緩衝液内，以 1500/min轉速勻化15秒。將勻化物離心（43,000g, 10分 鐘）。離析物懸浮於上述緩衝液，蛋白質濃度（L lmg/ml “^(1{(^{1法）。薄膜製備液整份於_80^：儲存。 結合摘記··把CH0-hA3薄膜製備（2//g蛋白質含量），在 培養緩衝液（50mM Tris，10mM MgCl2，ImM EDTA，3U/mL 腺苷酸脫胺酶，pH 8· 0)内，於0· 5nM〔 125I〕AB-MECAC對氨 基-3-碘T基-5’ -N-甲基羧醯胺腺苷酸）（100, 000 cpm和 100 β M R-PIA(N6-〔 L-2-苯基異丙基〕腺苷酸）存在下培養 ，以界定測試化合物於室溫1小時，在總容量5 0私L内非特 定結合。在Whatman GF/B玻纖濾材（經0.5%聚乙烯亞胺預 浸 3小時）上過濾。以 lmL 冰冷 50mM Tris，10mM MgCl2，ImM EDTA (pH 8·0)在96# 口 Brandel細胞收穫器上洗濯。檢測 活性：於伽瑪計數器（ 1 470 Wizard, Wal lac)内。抑制 〔％〕= 1 0 0 -((在測試化合物存在内之活性-非特定活性） /(總活性-非特定活性））* 1〇〇 、 人體腺苷酸A，受體結合 製備薄膜懸浮液：表現人體A!受體（以下稱 繁殖金色田鼠之卵巢細胞，經適當培養和繁殖。達成融合 細胞層時，細胞用37°C PBS洗滌以除去培養液，再將細胞
第49頁 1248934 五、發明說明（39) 懸浮於冰冷PBS内，用冰冷PBS洗三次，經離心（1 〇〇〇 X g 10 perc)(Sigma 3K30)，並使用含氟樹脂勻化器（Β·
Braun Potter S)，在 50mMTris，10mM HC1，pH 7·4 的緩 衝液内，以1 5 0 0 / m i n轉速勻化1 5秒。將勻化物離心 (43, 0 0 0g，10分鐘）。離析物懸浮於上述緩衝液，蛋白質濃 度511^/11^(8“(1{(^(1法）。薄膜製備液整份於-80<>(：儲存。 結合摘記：把（:叨-^^薄膜製備（50//g蛋白質含量）， 在培養緩衝液（50mM Tris, 3U/mL腺香酸脫胺酶，pH 7.4) 内，於10]1»!〔311〕（^?人（2-氣46-環戊基腺苷酸）（80,000 dpm)和10 # M R_PIA(N6-〔 L-2-苯基異丙基〕腺苷酸）存在 下培養，以界定測試化合物於室溫3小時，在總容量100 内非特定結合。在Whatman GF/B玻纖濾材（經0.5%聚 乙烯亞胺預浸3小時）上過濾。以lmL冰冷50mM Tris(pH 7· 4)在96# 口 Brandel細胞收穫器上洗濯4次。檢測活性： 於貝他計數器（1450 Microbeta，Wallac)内，200// L 的 Hisafe-3雞尾酒存在下。抑制〔％〕= 1〇〇-((在測試化合 物存在内之活性-非特定活性）>/ (總活性-非特定活性））* 100 人體腺苷酸A9fl受體結合 結合摘記：把7 # g薄膜（人體A2a腺苷酸受體感染於HEK -293細胞，來源：受體生物公司），緩衝液（5〇瓜1«1^3-HC1，10mM MgCl2, ImM EDTA，2U/mL 腺苷酸脫胺酶，pH 7· 4)，20nM〔 3H〕CGS-2 1 68 0 (2-〔對- (2-羰乙基）苯基乙基 氨基〕-5’-N -乙基羧醯胺基腺苷酸）（200,000 dpm)和50
第50頁 1248934 五、發明說明（40)
// M NECA(5’ -N-乙基羧醯胺腺苷酸）加以培養，在室溫9〇 分鐘總容量1 0 0 // 1，以界定測試化合物之非特定結合。在 Whatman GF/B玻纖濾材（於0· 5%聚乙烯亞胺内預浸3小時） 上真空過濾，用 lmL 冰冷 50mM Tris， 10mM MgCl2， ImM EDTA, 0.9% NaCl，pH7.4)，在 96# 口 Brandel 細胞收穫器 上洗4次。檢測活性··於貝他計數器（1 4 5 0 M i c r o b e t a， Wallac)，於200//L Hisafe-3雞尾酒存在内。抑制〔％〕 =100-((在測試化合物存在内之活性-非特定活性）/(總活 性-非特定活性））* 100 人體腺苷酸A%受體結合
結合摘記：把20· 8// g薄膜（人體A2b腺苷酸受體轉入 HEK-293細胞，來源：受體生物公司），緩衝液（50mM Tris -HC1, 10mM MgCl2，ImM EDTA，0· ImM苯甲脒，2U/mL腺苔 酸脫胺酶，ρΗ6·5)，32· 4nM〔 3H〕DPCPX(8-環戊基-1，3-二丙基黃質）（800,000 dpm)和 100//M NECA(5，-N_ 乙基羧 醯胺腺苷酸）加以培養，在室溫30分鐘總容量l〇〇eL内， 界定測試化合物之非特定結合。在Whatman GF/C玻纖濾材 (在0 · 5 %聚乙稀亞胺内預浸3小時）上，以2 5 H g m in真空過 濾，以 lmL 冰冷 50mM Tris-HCl(pH 6· 5)，在 96# 口 Brandel 細胞收穫器上洗4次。檢細活性：在貝他計數器（1 4 5 〇
Microbeta，Wallac)内 ’ 2 0 0 /^L Hisafe - 3 雞尾酒存在下 。抑制〔％〕= 1 〇 〇 -((在測試化合物存在内之活性-非特 定活性）八總活性-非特定活性））* 1 〇 〇 結果
1248934 五、發明說明（41) 在實驗條件下，在1 μ Μ内活性8 0 %以上，只要可抑制 對人體腺香酸Α3受體的輻射配位子結合，即認定為生物活 性化合物。 〔125I〕AB-MECA在CHO-hA^膜製劑上的解離常數（Kd) ’以同位素飽位研究借助Scatc hard分析測定（G·
Scatchard, Ann· Ν·Υ·, Acad· Sci· 51:660， 1949)° 應用Cheng-Prusof f方程式，把IC5G轉換成親和力常數（Ki) (Y.J· Cheng和 H Prusoff, Biochem, Pharmacol, 22 :3099, 1973) 〇
通式（I ) ( Π ) ( m ) ( iv ) ( V )之若干化合物顯示明顯的 生效應。申請專利範圍第卜3項所界定通式（〗）化合物 顯示大多數重要活性。特別有益的化合物如實施例内所列 兔在ι〇·8η^7〇〇ηΜ範圍。大多數有益化合物的以值 馮 0· 8 至 1 5ηΜ 〇 階之2=:!2;;='和‘受想副類幅度至少; * ，ΕΙ)5〇λ'& 上述資料有利於通式（Ι)化合物在治療上的應用。
第52頁 1248934 圖式簡單說明
第53頁

Claims (1)

  1. SB 1 ·通式（I )之化合物，及其塩和異構物及其塩
    厂(叫 9 (R )r
    Z (CH2)c
    10 (R )c 其中，R1 代表氫原子、直鏈或支鏈Ch烷基； R2 代表氫原子、直鏈或支鏈Ci_4烷基； R3 代表氫原子、直鏈或支鏈Ch烷基、C3_6環烷基 、苯基、噻吩基或呋喃基、可視需要以一或以上直鏈或支 鏈Ci_4烷基、直鏈或支鏈Ci_4烷氧基、或鹵素原子取代；含 一、/二或三個氮原子之六節或五節雜芳族環，含一氮原子 和一氧原子，或一氮原子和一硫原子之五節雜芳族環，可 以一或以上直鏈或支鏈Ch烷基，直鏈或支鏈Ch烷氧基， 或鹵素原子取代； R4, R5, R6, R7 分別代表氫原子、直鏈或支鏈（V4烷基
    第54頁 1248934 _案號 92131901_年月日_i±^_ 六、申請專利範圍 、直鍵或支鍵烧氧基、經基或鹵素原子； R8 代表氫原子或氰基； R9和R1G 分別代表氫原子、直鏈或支鏈Ch烷基、 C3_6環烧基； X 代表-NH-基、-NR11-基、硫原子、氧原子、磺酸 基、次硫酸基，其中R11代表直鏈或支鏈Ch烷基，或（：3_6環 烷基；
    Z 表示氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中 R12代表直鍵或支鍵Ch烧基或C3_6環烧基； m 代表零、1、2或3; η 代表零、1或2 ; 〇 代表零、1、2或3 ; Ρ 代表零或1 ; r 代表零或1 ’惟m和〇至少其一非零者。 2.如申請專利範圍第1項之通式（I )化合物，及其塩 和異構物及其塩：
    第55頁 1248934 _案號92131901_年月日_ 六、申請專利範圍
    其中，R1 代表氫原子、直鏈或支鏈Ch烷基； R2 代表氫原子、直鍵或支鍵Ch烧基； R3 代表氫原子、直鏈或支鏈Ci_4烷基、C3_6環烷基 、苯基、噻吩基或呋喃基、可視需要以一或以上直鏈或支 鏈Ci_4烷基、直鏈或支鏈Ch烷氧基、或鹵素原子取代； R4, R5, R6, R7 分別代表氫原子、直鏈或支鏈C1M烷基 、直鏈或支鏈Ci_4烧氧基、羥基或鹵素原子； R8 代表氫原子或氰基；
    R9和R1G 分別代表氫原子、直鏈或支鏈Ch烷基、 (：3_6環烷基； X 代表-NH-基、-NR11-基、硫原子、氧原子、磺酸
    第56頁 1248934 _案號92131901_年月日_i±^_ 六、申請專利範圍 基或次硫酸基，其中R11代表直鏈或支鏈（^_4烷基，或C3_6環 烧基； Z 表示氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中 R12代表直鏈或支鏈（：卜4烷基或C3_6環烷基； m 代表零、1、2或3 ; η 代表零、1或2 ; 〇 代表零、1、2或3; Ρ 代表零或1 ; r 代表零或1，惟m和〇至少其一非零者。
    3·如申請專利範圍第1項之通式（I )化合物，及其塩 和異構物及其塩： R3
    第57頁
    1248934 _案號92131901_年月日_i±^_ 六、申請專利範圍 其中，R1 代表氫原子或曱基； R2 代表氫原子或曱基； R3 代表苯基、噻吩基或呋喃基； R4, R5, R6, R7 分別代表氫原子、直鏈或支鏈Ch烷基 、直鏈或支鏈Ci_4烧氧基、經基或鹵素原子；或 R8 代表氫原子或氰基； R9和R1G 代表氫原子、甲基、乙基或環丙基； X 代表-NH-基或氧原子；
    Z 代表氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中 R12代表直鏈或支鏈Ch烷基或C3_6環烷基； m 代表2 ; η 代表1 ; 〇 代表2 ; Ρ 代表零； r 代表零者。 4.如申請專利範圍第1項之化合物如下： 1-(9-Τ基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α ]喹啉-2-罗炭基）—4 _曱基六氫口比口井
    1-(9-Τ基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α〕喹琳-2-羰基）嗎啉 1-(9-呋喃甲基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2-α〕唾 啉—2 — Μ基）—4 —曱基六氫口比哄
    第58頁 1248934 案號 92131901 曰 修正 六、申請專利範圍 1-(9-呋喃甲基氨基-10-氰基咪唑并〔1，2 - α〕喹 琳-2 -罗炭基）六氫口比哄 1-(9-呋喃曱基氨基-10-氰基咪唑并ί1，2-α〕喹 琳-2 -幾基）嗎琳 1-(9-噻吩甲基氨基-10-氰基咪唑并ί1,2-α〕喹 琳-2-魏基）嗎琳 1-(9-噻吩曱基氨基-10-氰基咪唑并ί 1, 2-α〕喹 琳-2 -戴基）六氫D比哄 及其塩和異構物及其塩。 5. —種通式（I )化合物及其塩類和異構物之製法: R3 I R4 X CR1R2)n
    厂(CH2)r N 9 (R)r
    Z (CH2)c
    ,10 (R \ 式中 R1，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X，Z，n，m，〇, p，r 意義同 申請專利範圍第1項，其特徵為，將通式（M )的化合物：
    第59頁 1248934 _案號 92131901_£ 六、申請專利範圍 Ά 曰 修正 9 (R )r 厂（CH2)m Η—N ^(CH2)0
    10 v„, (R)p
    (式中R9, R1G，Z，n，m，〇, p，r意義同申請專利範圍第1項）；以 通式（Π )之酸或反應性酸衍生物醯化：
    (式中R1，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X，η意義同申請專利範圍第1 項），如有需要，將通式（I )所得化合物之取代物按已知 方法彼此轉換，和/或將通式（I )的化合物轉換成其塩， 或從其塩釋出，和/或解析成旋光性異構物，或將旋光性 異構物轉換成消旋性化合物者。
    第60頁 1248934 案號 92131901 年月曰 修正 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第5項之製法，其中醯化係在有機 溶劑内，於鹼存在下進行者。 7. 如申請專利範圍第5或6項之製法，其中通式（I )之 酸的反應性衍生物，係適當醯i或混合酑者。 8. 如申請專利範圍第5項之製法，其中有機溶劑係鹵 化烴者。 9. 如申請專利範圍第8項之製法，其中i化烴為氣仿 者。 10. 如申請專利範圍第5項之製法，其中鹼為有機鹼 者。 11. 如申請專利範圍第10項之製法，其中有機鹼為三 乙胺者。 1 2. —種製藥組成物，用以治療A3受體在疾病發展上扮 有任務之症狀，其特徵為，含有通式（I ) 一種或多種化合 物，和/或其塩和異構物或其塩：
    第61頁 1248934 案號 92131901 Λ_3 曰 修正 六、申請專利範圍 (式中k1，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X，Z，n，m，〇, ρ 和r 意義 同申請專利範圍第1項所界定），以及製藥工業上常用一種 或多種輔助材料者。 1 3.如申請專利範圍第1 2項之製藥組成物，其中含有 如申請專利範圍第3項一種或多種化合物為活性物質者。 14. 一種通式（I)之化合物： R3 I (CR1R2)n R X
    9 (R )r
    z
    10 (R )c (式中R1，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X，Z，n，m，〇, p 和r 意義 如申請專利範圍第1項所界定），用以治療氣喘、慢性阻塞 性肺病（C0PD)和成人呼吸不全（ARDS)、青光眼、腫瘤、過 敏性和發炎性疾病、缺血、缺氧、心律不整和腎臟病者。
    第62頁
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