KR20020046285A - 트리아조로푸린 유도체,그 유도체를 함유하는 의약 조성물및 아데노신 에이 3 수용체 친화제 - Google Patents

트리아조로푸린 유도체,그 유도체를 함유하는 의약 조성물및 아데노신 에이 3 수용체 친화제 Download PDF

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오카무라타카시
쿠로기야스히사
니시카와히로시
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고마즈 교우이찌
가부시키 가이샤 오오쯔카 세이야쿠 고우죠우
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Abstract

일반식(1):
(식중, R1및 R2는 각각 명세서에 기재된 기를 나타낸다)
로 표시되는 트리아조로푸린 유도체이다. 이 화합물은 아데노신 A3 수용체에 대한 친화성을 가지므로 의약 조성물에 함유된다.

Description

트리아조로푸린 유도체, 그 유도체를 함유하는 의약 조성물 및 아데노신 에이 3 수용체 친화제{TRIAZOLOPURINE DERIVATIVES, DRUG COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND ADENOSINE A3 RECEPTOR AFFINITIVE AGENTS}
저널 헤테로사이클릭 켐(J. Heterocyclic Chem.),31, 1171(1994)에는 2-아릴-8-플루오로벤질-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린이 아데노신 A2 수용체 안타고니스트로서 유용하다는 취지가 개시되어 있다.
본 발명은 아데노신 A3 수용체에 대하여 친화성을 가지는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 아데노신 A3 수용체 친화성을 나타내는 신규한 트리아조로푸린 유도체, 그 유도체를 함유하는 의약 조성물 및 아데노신 A3 수용체 친화제에 관한 것이다.
본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 일반식(1):
(식중, R1은 저급알콕시 저급알킬기, 저급알킬설피닐 저급알킬기, 저급알킬설포닐 저급알킬기, 저급알콕시카르보닐 저급알킬기, 카르복시 저급알킬기, 사이클로알킬기, 할로겐치환 저급알킬기, 포스포노 저급알킬기, 저급알킬포스포노 저급알킬기, 디저급알킬포스포노 저급알킬기, 저급알카노일옥시 저급알킬기, 하이드록시저급알킬기, 디저급알킬아미노 저급알킬기, 페닐저급알콕시 저급알킬기 또는 저급알킬치오 저급알킬기를 나타내고, R2는 치환기로서 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 할로겐치환 저급알킬기 및 페닐기에서 선택되는 기의 1∼3개를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다)로 표시된다.
이러한 본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 문헌 미기재의 신규 화합물이다.
본 발명에서는, 전기 R1이 저급알콕시 저급알킬기, 저급알킬치오 저급알킬기, 저급알킬설피닐 저급알킬기, 저급알킬설포닐 저급알킬기 또는 카르복시 저급알킬기인 것이 바람직하다.
전기 R1이 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-메틸설피닐에틸기, 2-메틸설포닐에틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 4-카르복시부틸기 또는 2-메틸치오에틸기인 것이 보다 바람직하다.
또한 전기 R2는 페닐기, 4-비페닐릴기, 4-n-프로폭시페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-클로로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기 또는 3,4,5-트리메톡시페닐기인 것이 바람직하다.
본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 아데노신 A3 수용체에 대하여 우수한 친화성을 가지므로 아데노신 A3 수용체와 결합하는 화합물로서, 혈압강화제, 항알레르기제, 항염증제, 허혈성질환치료제, 백혈병치료제, 진양(鎭痒)제, 거담제, 진해제, 천식치료제, 진통제 등에의 응용이 기대된다.
따라서, 본 발명은 전기 트리아조로푸린 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물도 제공하는 것이다.
구체적으로는, 본 발명은 전기 트리아조로푸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 아데노신 A3 수용체 친화제를 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에서 전기 저급알킬기로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기를 들 수 있다.
저급알콕시기로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알콕시기를 들 수 있다.
저급알콕시 저급알킬기로서는, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 2-에톡시에틸, 3-프로폭시프로필기 등의 알콕시 부분 및 알킬 부분의 탄소수가 모두 1∼6인 저급알콕시 저급알킬기를 들 수 있다.
저급알킬설피닐 저급알킬기로서는, 예를 들어 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 프로필설피닐메틸, 부틸설피닐메틸, t-부틸설피닐메틸, 펜틸설피닐메틸, 헥실설피닐메틸, 1-메틸설피닐에틸, 2-메틸설피닐에틸, 3-메틸설피닐프로필, 4-메틸설피닐부틸, 5-메틸설피닐펜틸, 6-메틸설피닐헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 저급알킬설피닐 저급알킬기를 들 수 있다.
저급알킬설포닐 저급알킬기로서는, 예를 들어 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 프로필설포닐메틸, 부틸설포닐메틸, t-부틸설포닐메틸, 펜틸설포닐메틸, 헥실설포닐메틸, 1-메틸설포닐에틸, 2-메틸설포닐에틸, 3-메틸설포닐프로필, 4-메틸설포닐부틸, 5-메틸설포닐펜틸, 6-메틸설포닐헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 저급알킬설포닐 저급알킬기를 들 수 있다.
저급알콕시카르보닐 저급알킬기로서는, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, 펜틸옥시카르보닐메틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 5-메톡시카르보닐펜틸, 6-메톡시카르보닐헥실, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸기 등의 알콕시 부분 및 알킬 부분의 탄소수가 모두 1∼6인 저급알콕시카르보닐 저급알킬기를 들 수 있다.
카르복시 저급알킬기로서는, 예를 들어 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 5-카르복시펜틸, 6-카르복시헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 카르복시 저급알킬기를 들 수 있다.
저급알킬치오 저급알킬기로서는, 예를 들어 메틸치오메틸, 에틸치오메틸, 프로필치오메틸, 부틸치오메틸, t-부틸치오메틸, 펜틸치오메틸, 헥실치오메틸, 1-메틸치오에틸, 2-메틸치오에틸, 3-메틸치오프로필, 4-메틸치오부틸, 5-메틸치오펜틸, 6-메틸치오헥실, 2-에틸치오에틸, 3-프로필치오프로필기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 저급알킬치오 저급알킬기를 들 수 있다.
할로겐치환 저급알킬기로서는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 퍼플루오로 저급알킬기를 들 수 있다.
사이클로알킬기로서는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸기 등의 탄소수 3∼8의 사이클로알킬기를 들 수 있다.
포스포노 저급알킬기로서는, 예를 들어 포스포노메틸, 1-포스포노에틸, 2-포스포노에틸, 3-포스포노프로필, 4-포스포노부틸, 5-포스포노펜틸, 6-포스포노헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 포스포노 저급알킬기를 들 수 있다.
저급알킬포스포노 저급알킬기로서는, 예를 들어 메틸포스포노메틸, 에틸포스포노메틸, 프로필포스포노메틸, 부틸포스포노메틸, 펜틸포스포노메틸, 헥실포스포노메틸, 2-에틸포스포노에틸, 1-에틸포스포노에틸, 3-에틸포스포노프로필, 4-에틸포스포노부틸, 5-에틸포스포노펜틸, 6-에틸포스포노헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 저급알킬포스포노 저급알킬기를 들 수 있다.
디저급알킬포스포노 저급알킬기로서는, 예를 들어 디메틸포스포노메틸, 디에틸포스포노메틸, 디프로필포스포노메틸, 디부틸포스포노메틸, 디펜틸포스포노메틸, 디헥실포스포노메틸, 에틸메틸포스포노메틸, 2-디에틸포스포노에틸, 1-디에틸포스포노에틸, 3-디에틸포스포노프로필, 4-디에틸포스포노부틸, 5-디에틸포스포노펜틸, 6-디에틸포스포노헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 디저급알킬포스포노 저급알킬기를 들 수 있다.
저급알카노일옥시 저급알킬기로서는, 예를 들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부틸옥시메틸, 바레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 헵타노일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 3-아세톡시프로필, 4-아세톡시부틸, 5-아세톡시펜틸, 6-아세톡시헥실기 등의 알카노일 부분 및 알킬 부분의 탄소수가 모두 1∼6인 저급알카노일옥시 저급알킬기를 들 수 있다.
하이드록시 저급알킬기로서는, 예를 들어 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 하이드록시 저급알킬기를 들 수 있다.
디저급알킬아미노 저급알킬기로서는, 예를 들어 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 디펜틸아미노메틸, 디헥실아미노메틸, 에틸메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 1-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 5-디메틸아미노펜틸, 6-디메틸아미노헥실기 등의 알킬 부분의 탄소수가 1∼6인 디저급알킬아미노 저급알킬기를 들 수 있다.
페닐저급알콕시 저급알킬기로서는, 예를 들어 벤질옥시메틸, 2-페닐에톡시메틸, 3-페닐프로폭시메틸, 4-페닐부톡시메틸, 5-페닐펜틸옥시메틸, 6-페닐헥실옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 2-벤질옥시에틸, 3-벤질옥시프로필, 4-벤질옥시부틸, 5-벤질옥시펜틸, 6-벤질옥시헥실기 등의 알콕시 부분 및 알킬 부분의 탄소수가 모두 1∼6인 페닐저급알콕시 저급알킬기를 들 수 있다.
치환기로서 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 할로겐치환 저급알킬기 및 페닐기에서 선택되는 기의 1∼3 개를 가질 수 있는 페닐기로서는, 페닐기에 더하여 예를 들어, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 3,4-디프로필페닐, 3,4-디부틸페닐, 3,4-디펜틸페닐, 3,4-디헥실페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 3,4,5-트리에틸페닐, 3,4,5-트리프로필페닐, 3,4,5-트리부틸페닐, 3,4,5-트리펜틸페닐, 3,4,5-트리헥실페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4-디프로폭시페닐, 3,4-디부톡시페닐, 3,4-디펜틸옥시페닐, 3,4-디헥실옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리에톡시페닐, 3,4,5-트리프로폭시페닐, 3,4,5-트리부톡시페닐, 3,4,5-트리펜틸옥시페닐, 3,4,5-트리헥실옥시페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-메톡시-2-메틸페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 4-비페닐릴, 3-비페닐릴, 2-비페닐릴, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-헵타플루오로프로필페닐, 4-노나플루오로부틸페닐, 4-운데카플루오로펜틸페닐, 4-트리데카플루오로헥실페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오드페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐기 등을 들 수 있다. 여기서, 전기 저급알킬기, 저급알콕시기 및 할로겐치환 저급알킬기는 어느 것이나 탄소수 1∼6의 기이다.
본 발명 화합물(1)은 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같은 반응공정식 - 1∼6을 거쳐 제조할 수 있다.
반응공정식-1
(식중, R1A는 저급알콕시 저급알킬기, 저급알콕시카르보닐 저급알킬기, 사이클로알킬기, 할로겐치환 저급알킬기, 디저급알킬포스포노 저급알킬기, 저급알카노일옥시 저급알킬기, 디저급알킬아미노 저급알킬기, 페닐저급알콕시 저급알킬기 또는 저급알킬치오 저급알킬기를 나타내고, R2는 전기와 동일하고, Y 및 Z는 각각 동일 또는 상이한 저급알킬기를 나타낸다)
즉, 우선 식(2)로 표시되는 화합물을 식(3)으로 표시되는 오르토 에스테르유도체와 반응시켜 식(4)로 표시되는 이미노 에스테르 유도체를 얻는다. 이 반응은 무용매 또는 불활성용매중, 화합물(2)에 대하여 오르토 에스테르 유도체(3)을 등몰량 내지 그보다 과잉량 가하여, 50 ℃∼환류온도에서 약 10분∼5시간 가열하므로써 행해진다. 상기 불활성용매로서는 예를 들어, N,N-디메틸포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드(DMA), 디메틸설폭시드(DMSO), 메탄올, 디페닐에테르, 크실렌, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 사용할 수 있다.
생성한 이미노 에스테르 유도체(4)는 정제하지 않고 그대로 혹은 상법(常法)에 따라 정제한 후, 식(5)로 표시되는 아실하이드라진 유도체와 반응시켜 화합물 (6)을 얻는다. 이 반응은, 불활성용매중 이미노 에스테르 유도체(4)에 대하여 아실하이드라진 유도체(5)를 등몰량 내지 그보다 약간 과잉량 가하고, 필요에 따라 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센을 촉매량 첨가하여 50 ℃∼환류온도에서 약 1∼50시간 가열함으로써 행해진다. 불활성용매로서는 상기와 마찬가지의 용매를 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 상기 가열반응 후에 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 첨가하여 알카리성으로 하고, 0 ℃∼실온에서 약 10분∼50시간의 처리반응을 추가하여도 된다.
이어서, 화합물(6)은 염산, 황산 등의 광산 수용액 중에서 5분∼50시간 환류함으로써 아민 화합물(7)로 변환된다.
다음에, 아민 화합물(7)을 아실화한다. 이 아실화는 예를 들어, 피리딘, 루티딘, 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 아민계 불활성용매중, 아민 화합물(7)을 카르본산 염화물(8)과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 이 반응에서 카르본산 염화물(8)은 1∼과잉당량 사용되고, 반응은 0 ℃∼환류온도에서 10분∼3시간 정도에서 완료한다. 또한, 이 아실화 반응에서는 아실기가 복수 치환한 화합물이 혼재하는 경우도 있으므로, 생성물을 필요에 따라 메탄올이나 에탄올 등의 불활성용매중, 필요에 따라 촉매량의 무수탄산칼륨이나 무수탄산나트륨 등의 알카리와 함께 10분∼2시간 정도 환류함으로써 혼재물을 목적의 모노아실 화합물(9)로 변환할 수 있다.
이어서, 상기에서 얻어진 모노아실 화합물(9)은 환화반응에 의하여 본 발명화합물(1A)로 변환된다. 그 환화반응은 모노아실 화합물(9)에 불활성용매중, 염기의 존재하 할로겐화 트리알킬실란을 작용시킴으로써 행해진다.
여기에서 불활성용매로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유에테르 등의 방향족 내지 지방족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴 등의 지방족 니트릴 등을 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디에틸아닐린, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 3급 아민이 적합하게 사용될 수 있다. 또한 할로겐화 트리알킬실란으로서는, 예를 들어 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로에틸디메틸실란, 클로로디메틸프로필실란, 클로로부틸디메틸실란, 클로로트리프로필실란, 트리부틸클로로실란, 클로로에틸메틸프로필실란 등의 클로로트리알킬실란이 적합하게 사용될 수 있다.
상기 할로겐화 트리알킬실란 및 염기의 사용량은 특별히 제한되지 않지만,일반적으로는 모노아실 화합물(9)에 대하여 1∼과잉당량, 바람직하게는 3∼20 당량으로 하는 것이 좋다. 환화반응은 0∼100 ℃에서 0.5∼100시간 정도로 완료한다.
반응공정식-2
(식중, R1B는 저급알콕시카르보닐 저급알킬기를, R1C는 카르복시 저급알킬기를 나타내고, R2는 전기와 동일하다)
상기 반응공정식-2에 나타낸 바와 같이, 본 발명화합물(1B)은 가수분해 반응에 의하여 본 발명화합물(1C)로 변환된다. 그 반응은 메탄올, 에탄올 등의 불활성용매중, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 알카리와 처리함으로써 실시된다. 그 알카리의 사용량은 화합물(1B)에 대하여 1∼소과잉당량으로 하는 것이 좋고, 반응은 0 ℃∼실온 부근의 온도에서 0.5∼10시간 정도로 완료한다.
반응공정식-3
(식중, R1D는 저급알킬치오 저급알킬기를, R1E는 저급알킬설피닐 저급알킬기또는 저급알킬설포닐 저급알킬기를 나타내고, R2는 전기와 동일하다)
상기 반응공정식-3에 나타낸 바와 같이, 본 발명화합물(1D)은 산화반응에 의하여 본 발명화합물(1E)로 변환된다. 그 산화반응은 초산중, 산화제로서 과산화수소를 사용하든가 또는 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 불활성용매중, 산화제로서 m-클로로과안식향산, 과요오드산나트륨 등을 사용하여 실시할 수 있다. 상기 산화반응을 설피닐 화합물까지로 한정하고 싶은 경우는 상기 산화제의 사용량을 원료화합물에 대하여 1∼소과잉당량으로 하고, 0 ℃∼실온 정도의 온도에서 15분∼10시간 정도 반응시키면 된다. 한편, 설포닐 화합물까지 산화반응을 진행시키고 싶은 경우는 상기 산화제의 사용량을 원료화합물에 대하여 2당량∼그보다 과잉량으로 하고, 다시 필요에 따라 텅스텐산나트륨 등의 촉매를 첨가하고 0 ℃∼환류온도 정도로 15분∼10시간 정도 반응을 행하면 된다.
또한 설포닐 화합물은 상기에서 얻어지는 설피닐 화합물을 다시 산화반응시킴으로써도 얻을 수 있다. 이때 채용되는 조건은 상술한 2 가지의 어느 것이라도 좋다.
반응공정식-4
(식중, R1F는 디저급알킬포스포노 저급알킬기를, R1G는 저급알킬포스포노 저급알킬기를 나타내고, R2는 전기와 동일하다)
반응공정식-4에 의하면, 화합물(1F)를 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬 등의 할로겐화리튬과 반응시키고, 후처리단계로 염산, 황산 등의 광산 수용액으로 처리함으로써 목적화합물(1G)를 수득할 수 있다. 반응은 아세토니트릴, DMF 등의 불활성용매중 과잉량의 할로겐화리튬을 사용하여 실온∼용매의 환류온도하에 5∼24시간 정도 행해진다.
반응공정식-5
(식중, R1H는 포스포노 저급알킬기를 나타내고, R1F및 R2는 전기와 동일하다)
반응공정식-5에 의하면, 화합물(1F)를 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란 등의 할로겐화 트리알킬실란과 빈응시키고, 후처리단계로 염산, 황산 등의 광산 수용액으로 처리함으로써 목적화합물(1H)를 수득할 수 있다. 이 반응은 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 불활성용매중 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 알카리금속 요오드화물염의 존재하에 실시된다. 화합물(1F)에 대한 할로겐화 트리알킬실란 및 알카리금속 요오드화물염의 사용량은 각각 2배 몰 이상으로 하는 것이좋고, 반응은 실온∼용매의 환류온도하에 2∼12시간 정도로 종료한다.
반응공정식-6
(식중, R1J는 저급알카노일옥시 저급알킬기를 나타내고, R1K는 하이드록시 저급알킬기를 나타내고, R2는 전기와 동일하다)
반응공정식-6에 의하면, 화합물(1J)는, 이것을 가수분해함으로써 목적화합물 (1K)로 변환할 수 있다. 이 가수분해반응은 전기 반응공정식-2의 가수분해반응과 동일 조건을 채용하여 행할 수 있다.
상기 각 반응공정식에서 나타낸 각 공정에서의 목적화합물은 통상의 분리수단에 의하여 용이하게 단리정제할 수 있다. 이와 같은 분리수단으로서는, 예를 들어 흡착크로마토그라피, 제조용 박층크로마토그라피, 재결정, 용매추출 등을 들 수 있다.
상기와 같이 하여 얻어지는 본 발명 화합물(1)은 호변이성체로서 하기에 나타내는 4가지의 구조식이 존재한다고 생각되고, 그들중의 어느 구조식으로도 표시할 수 있다.
(식중, R1및 R2는 전기와 동일하다)
본 발명 화합물(1)은 의약적으로 허용되는 산부가염으로 할 수 있고, 이들 염도 본 발명에 포함된다. 이러한 산부가염을 형성시킬 수 있는 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 주석산, 구연산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 산부가염의 형성은 상법에 따라 행할 수 있다.
또한 본 발명 화합물(1)은 상법에 따라 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알카리토류금속염, 또한 동염 등으로 할 수 있고, 이들 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물(1)은 이를 적당한 무독성 제제담체와 함께 사용하여 일반적인 의약제제의 형태로서 사용된다. 상기 제제담체로서는, 제제의 사용형태에 따라 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제 등의 희석제 또는 부형제 등을 들 수 있고, 이들은 얻어지는 제제의 투여 단위형태에 따라 적의 선택 사용된다.
본 발명 화합물(1)이 사용되는 의약제제의 투여 단위형태로서는, 각종의 형태를 치료목적에 따라 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제), 연고제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형함에 있어서는, 상기 제제담체로서 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀룰로오즈, 규산, 인산칼륨 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단(單) 시럽, 포도당액, 전분액, 제라틴용액, 카르복시메틸셀루로오즈, 하이드록시프로필셀루로오즈, 메틸셀루로오즈, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 카르복시메틸셀루로오즈나트륨, 카르복시메틸셀루로오즈칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀루로오즈, 건조 전분, 아르긴산나트륨, 한천 분말, 미역 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕괴제; 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드 등의 계면활성제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제; 제4급 암모니움염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 타르크, 스테아린산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등이 사용가능하다.
또한 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 부여한 정제, 예를 들어 당의정, 제라틴 피포제, 장용피정, 필름코팅 정제 혹은 2중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형함에 있어서는, 제제담체로서 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오기름, 경화 식물유, 카오린, 타르크 등의 부형제; 아라비아고무 분말, 트라칸트 분말, 제라틴, 에탄올 등의 결합제; 미역, 한천 등의 붕괴제 등이 사용가능하다.
좌제의 형태로 성형함에 있어서는, 제제담체로서 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오기름, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르류, 제라틴, 반합성 글리세라이드 등이 사용가능하다.
캅셀제는 상법에 따라, 통상 본 발명 화합물(1)을 상기에서 예시한 각종의 제제담체와 혼합하여 경질 제라틴캅셀, 연질 제라틴캅셀 등에 충전하여 조제된다.
액제, 유제, 현탁제 등의 주사제로서 조제하는 경우, 이들은 살균되고 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 주사제의 조제에 있어서는, 희석제로서 예를 들어 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르류 등이 사용가능하다. 또한 이 경우, 등장성의 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당, 글리세린 등을 함유시켜도 되고, 또한 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가하여도 된다.
또한 상기 의약제제 중에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 타 의약품을 함유시킬 수 있다.
페이스트, 크림, 겔 등의 연고제의 형태를 조제함에 있어서는, 희석제로서 예를 들어 백색 바세린, 파라핀, 글리세린, 셀루로오즈 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등이 사용가능하다.
상기 의약제제중에 함유되는 본 발명 화합물(1)의 양은 특별히 제한되지 않고, 넓은 범위에서 적의 선택되지만 통상 의약제제중에 약 1∼85 중량% 정도 함유시키는 것이 좋다.
상기 의약제제의 투여방법은 특히 제한이 없고, 제제형태, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적의 결정된다. 예를 들어 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제는 경구 투여되고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되며, 또한 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여되고, 좌제는 직장내 투여된다.
상기 의약제제의 투여량은 그 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적의 결정되지만, 통상 본 발명 화합물(1)의 1일당 투여량이 체중 1 ㎏당 약 0.5∼20 ㎎, 바람직하게는 1∼10 ㎎ 정도로 하는 것이 좋다. 또한 상기 의약제제는 1일에 1∼4회로 나누어 투여할 수 있다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명 화합물을 상세히 설명한다.
참고예 1
[5-메틸-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
4-아미노-5-시아노이미다졸 5 g을 DMF 10 ㎖ 중에 현탁시키고, 오르토 초산메틸 10 ㎖ 를 가하고, 90 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 초산에틸로 희석하고, 석출한 결정 4,2 g을 여과수집하였다. 또한 모액을 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피(용출액:초산에틸)로 정제하고, 다시 초산에틸-n-헥산에 의하여 재결정하고, 상기 결정 4.2 g과 합하여 메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)아세토이미데이트의 결정 7.1 g을 얻었다(융점:147∼149 ℃).
상기에서 얻은 메틸 N-(5-시아노이미다졸-4-일)아세토이미데이트 4.0 g 및 N-벤조일하이드라진 3.65 g을 DMF 40 ㎖ 중에 용해하고, 80 ℃에서 1시간, 이어서 150 ℃에서 15시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, 10% 수산화나트륨 수용액 13 ㎖를 적하하여 pH 9∼10으로 조정하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응종료후 10% 염산 및 물을 순차 가하여 pH를 3으로 하고, 석출한 결정을 여과수집하고, 열(熱)에탄올로 세정하여 목적화합물의 결정 5.5 g을 얻었다.
(융점: 285 ℃ 이상)
참고예 2∼7
참고예 1과 동일하게 하여 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·참고예 2
5-메틸-8-(3,4,5-트리메톡시)페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 248∼251 ℃)
·참고예 3
8-(4-비페닐릴)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·참고예 4
5-메틸-8-(4-n-프로폭시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·참고예 5
8-(4-t-부틸페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·참고예 6
8-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·참고예 7
5-메틸-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
실시예 1
[8-(4-비페닐릴)-5-에톡시메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
참고예 3에서 얻은 화합물 5.0 g을 농염산 15 ㎖의 물 35 ㎖ 및 에탄올 25㎖ 용액중에 가하고 24시간 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 25% 암모니아수를 가하여 pH를 8로 하여 석출한 결정을 여과수집하고, 이것을 실리카겔칼럼크로마토그라피(용출액은 클로로포름:메탄올 = 30:1, 이어서 10:1)로 정제하여 3-(4-아미노이미다졸-5-일)-5-(4-비페닐릴)-1,2,4-트리아졸의 결정 2.8 g을 얻었다 (융점: 230 ℃ 이상(분해)).
한편, 에톡시초산 0.6 g의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액에 염화치오닐 0.4 ㎖를 가하고, 1시간 가열환류하였다. 이 용액을 냉각하고, 상기에서 얻은 결정 0.5 g의 피리딘 4 ㎖ 용액중에 0 ℃에서 적하하고, 0 ℃에서 30분, 이어서 실온에서 1시간 교반한 후 1시간 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 에탄올 40 ㎖ 에 용해하고, 15분간 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 석출한 결정을 여과수집하여 에탄올 및 열 80% 에탄올로 순차 세정하여 5-(4-비페닐릴)-3-[4-(N-에톡시아세틸아미노)이미다졸-5-일]-1,2,4-트리아졸의 결정 0.51 g을 얻었다(융점: 280 ℃ 이상).
이어서, 얻어진 결정 0.45 g을 디클로로메탄 5 ㎖중에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 2 ㎖ 및 클로로트리메틸실란 0.74 ㎖를 가하고 72시간 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 클로로포름으로 희석하고, 염산을 가하여 중화하였다. 석출한 결정을 여과수집하고 열 50% 에탄올로 세정하고, 바람 건조하여 목적화합물의 결정 0.34 g을 얻었다.
(융점: 280 ℃ 이상)
실시예 2∼30
실시예 1과 동일하게 하여 하기의 화합물을 제조하였다
·실시예 2
8-(4-비페닐릴)-5-메톡시메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 3
8-(4-비페닐릴)-5-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 245∼246 ℃)
·실시예 4
8-(4-비페닐릴)-5-(2-메틸치오에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 249∼251 ℃)
·실시예 5
5-에톡시메틸-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 254∼255.5 ℃)
·실시예 6
5-메톡시메틸-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 7
5-(2-메톡시에틸)-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린(수화물;수분량=3.09%(w/w))
(융점: 192∼194 ℃)
·실시예 8
5-에톡시메틸-8-(4-n-프로폭시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 262∼263 ℃)
·실시예 9
5-메톡시메틸-8-(4-n-프로폭시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 10
5-(2-메톡시에틸)-8-(4-n-프로폭시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 231.5∼232.5 ℃)
·실시예 11
5-에톡시메틸-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 247∼249 ℃)
·실시예 12
5-메톡시메틸-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린)
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 13
5-(2-메톡시에틸)-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린(수화물;수분량=2.73%(w/w))
(융점: 217.5∼218.5 ℃)
·실시예 14
8-(4-t-부틸페닐)-5-에톡시메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 243∼244 ℃)
·실시예 15
8-(4-t-부틸페닐)-5-메톡시메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 16
8-(4-t-부틸페닐)-5-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 237∼239 ℃)
·실시예 17
8-(4-t-부틸페닐)-5-(2-메틸치오에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 229∼231 ℃)
·실시예 18
5-(3-메톡시카르보닐프로필)-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 228∼230 ℃)
·실시예 19
5-(2-메틸치오에틸)-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 233∼234 ℃)
·실시예 20
8-(4-비페닐릴)-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 241.5∼244 ℃)
·실시예 21
8-(4-비페닐릴)-5-(3-메톡시카르보닐프로필)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 243∼245.5℃)
·실시예 22
8-(4-비페닐릴)-5-(4-에톡시카르보닐부틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 241∼243 ℃)
·실시예 23
8-(4-t-부틸페닐)-5-(3-메톡시카르보닐프로필)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 169∼172.5 ℃)
·실시예 24
5-메톡시메틸-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 25
5-에톡시메틸-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 26
5-(2-메톡시에틸)-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 256 ℃ 이상;분해)
·실시예 27
5-(2-메틸치오에틸)-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 255 ℃ 이상;분해)
·실시예 28
8-(4-클로로페닐)-5-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 278 ℃ 이상;분해)
·실시예 29
8-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸치오에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 257 ℃ 이상;분해)
·실시예 30
8-(4-클로로페닐)-5-(3-메톡시카르보닐프로필)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 261∼262.5 ℃)
실시예 31
[5-(3-카르복시프로필)-8-페닐-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
실시예 18에서 얻은 화합물 0.5 g을 에탄올 5 ㎖ 중에 현탁시키고, 여기에 10% 수산화나트륨 수용액 1.78 ㎖를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을물 40 ㎖로 희석하고, 염산을 가하여 산성으로 하였다. 석출한 결정을 여과수집하고, 물 및 열에탄올-물로 순차 세정한 후, 건조하여 목적화합물의 결정 0.35 g을 얻었다.
(융점: 280 ℃ 이상)
실시예 32∼36
실시예 31과 동일하게 하여 실시예 20∼23 및 30의 화합물에서 각각에 대응하는 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·실시예 32
8-(4-비페닐릴)-5-(2-카르복시에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 33
8-(4-비페닐릴)-5-(3-카르복시프로필)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 34
8-(4-비페닐릴)-5-(4-카르복시부틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 35
8-(4-t-부틸페닐)-5-(3-카르복시프로필)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 36
5-(3-카르복시프로필)-8-(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
실시예 37
[8-(4-비페닐릴)-5-(2-메틸설피닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
실시예 4에서 얻은 화합물 0.15 g을 초산 1.5 ㎖ 중에 현탁시키고, 여기에 30% 과산화수소수 50 ㎕를 가하고 실온에서 20분 교반하였다. 반응액에 물 3 ㎖를 가하고, 석출한 결정을 여과수집하고, 물 및 열에탄올-물로 순차 세정한 후, 건조하여 목적화합물의 결정 0.14 g을 얻었다.
(융점: 188 ℃ 이상;분해)
실시예 38∼40
실시예 37과 동일하게 하여 실시예 29, 17 및 27의 화합물에서 각각에 대응하는 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·실시예 38
8-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸설피닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 218 ℃ 이상;분해)
·실시예 39
8-(4-t-부틸페닐)-5-(2-메틸설피닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 162 ℃ 이상;분해)
·실시예 40
5-(2-메틸설피닐에틸)-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 203 ℃ 이상;분해)
실시예 41
[8-(4-비페닐릴)-5-(2-메틸설포닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
실시예 4에서 얻은 화합물 0.25 g을 초산 5 ㎖ 중에 현탁시키고, 여기에 30% 과산화수소수 0.16 ㎖를 가하고 실온에서 15분. 이어서 55 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응후 석출한 결정을 여과수집하고, 물 및 열에탄올-물로 순차 세정한 후, 건조하여 목적화합물의 결정 0.28 g을 얻었다.
(융점: 280 ℃ 이상)
실시예 42∼44
실시예 41과 동일하게 하여 실시예 29, 17 및 27의 화합물에서 각각에 대응하는 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·실시예 42
8-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸설포닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 244 ℃ 이상;분해)
·실시예 43
8-(4-t-부틸페닐)-5-(2-메틸설포닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 201 ℃ 이상;분해)
·실시예 44
5-(2-메틸설포닐에틸)-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 261 ℃ 이상;분해)
실시예 45∼59
다시 실시예 1과 동일하게 하여 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·실시예 45
8-(4-비페닐릴)-5-사이클로헥실-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 46
8-(4-비페닐릴)-5-사이클로펜틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 47
8-(4-비페닐릴)-5-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 280 ℃ 이상)
·실시예 48
8-(4-비페닐릴)-5-메틸치오메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 284∼286 ℃)
·실시예 49
8-(4-비페닐릴)-5-에틸치오메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 264∼266 ℃)
·실시예 50
8-(4-비페닐릴)-5-디에틸포스포노메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 188∼192 ℃)
·실시예 51
8-(4-비페닐릴)-5-(2-디에틸포스포노에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 110 ℃ 이상)
·실시예 52
8-(4-비페닐릴)-5-아세톡시메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 233∼235 ℃)
·실시예 53
8-(4-t-부틸페닐)-5-디에틸포스포노메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 162∼166 ℃)
·실시예 54
8-(4-비페닐릴)-5-디메틸아미노메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 284∼286 ℃;분해)
·실시예 55
8-(4-비페닐릴)-5-(3-디메틸아미노프로필)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 227∼230 ℃;분해)
·실시예 56
5-(3-벤질옥시프로필)-8-(4-비페닐릴)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 237∼238 ℃)
·실시예 57
5-(4-벤질옥시부틸)-8-(4-비페닐릴)--1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 205∼207 ℃)
·실시예 58
5-디에틸포스포노메틸-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 196∼198 ℃)
·실시예 59
8-(4-비페닐릴)-5-(3-디에틸포스포노프로필)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 175∼178 ℃)
실시예 60∼61
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 48 및 실시예 49의 화합물에서 각각에 대응하는 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·실시예 60
8-(4-비페닐릴)-5-메틸설피닐메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 246 ℃ 이상;분해)
·실시예 61
8-(4-비페닐릴)-5-(2-메틸설피닐에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 234 ℃ 이상;분해)
실시예 62
[8-(4-비페닐릴)-5-하이드록시메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
실시예 52의 화합물을 실시예 31과 동일한 반응처리를 함으로써 목적화합물을 얻었다.
(융점: 280 ℃ 이상)
실시예 63
[8-(4-t-부틸페닐)-5-에틸포스포노메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
실시예 59의 화합물 0.20 g과 브롬화리튬 0.47 g을 아세토니트릴 4 ㎖에 현탁시키고, 60 ℃에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 석출한 결정을 여과수집하고, 아세토니트릴 10 ㎖로 2회 세정하였다. 이 용액중에 1N 염산수용액 0.45 ㎖를 가하였다. 실온에서 10분간 교반후 석출 결정을 여과수집하고, 에탄올-물에서 재결정하여 목적화합물의 결정 0.12 g을 얻었다.
(융점: 254∼256 ℃)
실시예 64 및 65
실시예 63과 동일하게 하여, 실시예 58 및 실시예 50의 화합물에서 각각에 대응하는 하기의 각 화합물을 제조하였다.
·실시예 64
5-에틸포스포노메틸-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 268∼270 ℃)
·실시예 65
8-(4-비페닐릴)-5-에틸포스포노메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린
(융점: 274∼277 ℃)
실시예 66
[8-(4-t-부틸페닐)-5-포스포노메틸-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린의 제조]
실시예 53의 화합물 0.20 g과 요오드화나트륨 0.20 g을 아세토니트릴 4 ㎖에 현탁시키고, 실온하, 이 현탁액중에 클로로트리메틸실란 0.17 ㎖를 천천히 적하하였다. 실온에서 3시간, 이어서 50 ℃에서 20시간 교반후, 반응 혼합액중에 물 10 ㎖를 가하고, 10분간 가열환류하였다. 실온까지 냉각하고, 석출한 결정을 여과수집하고, 열에탄올로 세정하여 목적화합물의 결정 0.10 g을 얻었다.
(융점: 270 ℃ 이상;분해)
상기 각 실시예 화합물에 대해서1H-NMR 스펙트럼 데이타(δ:ppm)를 이하에 나타낸다. 측정용매는 디메틸설폭시드-d6를 사용하고, 내부기준으로서 테트라메틸실란을 사용하였다.
·실시예 1
1.30(3H,t,J=6.9), 3.85(2H,q,J=6.9), 5.20(2H,s), 7.4-7.7(3H,m), 7.84(2H,d,J=8.2), 7.95(2H,d,J=8.2), 8.42(2H,d,J=8.2), 8.56(1H,s).
·실시예 2
3.54(3H,s), 5.11(2H,s), 7.4-7.6(3H,m), 7.79(2H, d,J=7.2), 7.91(2H,d,J= 8,4), 8.38(2H,d,J=8.4), 8.50(1H,s).
·실시예 3
3.38(3H,s), 3.70(2H,t,J=6.4), 4.08(2H,t,J=6.4), 7.4-7.7(3H,m), 7.84(2H, d,J=7.9), 7.95(2H,d,J=8.2), 8.42(2H,d,J=8.2), 8.51(1H,s).
·실시예 4
2.20(3H,s), 3.15(2H,t,J=7.2), 3.69(2H,t,J=7.2), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H, d,J=7.4), 7.90(2H,d,J=8.2), 8.37(2H,d,J=8.2), 8.46(1H,s).
·실시예 5
1.24(3H,t,J=6.9), 3.77(3H,s), 3.78(2H,q,J=6.9), 3.93(6H,s), 5.14(2H,s), 7.56(2H,s), 8.49(1H,s).
·실시예 6
3.53(3H,s), 3.76(3H,s), 3.93(6H,s), 5.10(2H,s), 7.56(2H,s), 8.49(1H,s).·실시예 7
3.31(3H,s), 3.64(2H,t,J=6.4), 3.77(3H,s), 3.93(6H,s), 4.01(2H,t,J=6.4), 7.56(2H,s), 8.44(1H,s).
·실시예 8
1.01(3H,t,J=7.4), 1.22(3H,t,J=6.9), 1.7-1.9(2H,m), 3.76(2H,q,J=6.9),4.03(2H,t,J=6.9), 5.11(2H,s), 7.12(2H,d,J=8.9), 8.20(2H,d,J=8.9), 8.47(1H,s).
·실시예 9
1.01(3H,t,J=7.4), 1.7-1.9(2H,m), 3.52(3H,s), 4.03(2H,t,J=6.4), 5.07 (2H,s), 7.12(2H,d,J=8.9), 8.20(2H,d,J=8.9), 8.48(1H,s).
·실시예 10
1.10(3H,t,J=7.4), 1.8-2.0(2H,m), 3.39(3H,s), 3.69(2H,t,J=6.4), 4.0-4.2 (4H,m), 7.20(2H,d,J=8.9), 8.28(2H,d,J=8.9), 8.51(1H,s).
·실시예 11
1.23(3H,t,J=6.9), 3.77(2H,q,J=6.9), 5.13(2H,s), 7.5-7.6(3H,m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.49(1H,s).
·실시예 12
3.53(3H,s), 5.10(2H,s), 7.5-7.6(3H,m), 8.2-8.3(2H,m), 8.50(1H,s).
·실시예 13
3.31(3H,s), 3.64(2H,t,J=6.4), 4.01(2H,t,J=6.4), 7.5-7.6(3H,m), 8.2-8.3 (2H,m), 8.45(1H,s), 13.6-14.1(1H,brs).
·실시예 14
1.22(3H,t,J=7.4), 1.35(9H,s), 3.77(2H,q,J=7.4), 5.12(2H,s), 7.61(2H,d, J=8,4), 8.21(2H,d,J=8.4), 8.49(1H,s).
·실시예 15
1.42(9H,s), 3.60(3H,s), 5.16(2H,s), 7.67(2H,d,J=8.4), 8.29(2H,d,J=8,4),8.56(1H,s).
·실시예 16
1.35(9H,s), 3.30(3H,s), 3.63(2H,t,J=6.4), 4.00(2H,t,J=6.4), 7.60(2H, d,J=8.4), 8.21(2H,d,J=8,4), 8.44(1H,s), 13.6-14.1(1H,brs).
·실시예 17
1.35(9H,s), 2.18(3H,s), 3.13(2H,t,J=7.4), 3.67(2H,t,J=7.4)), 7.60(2H, d,J=8.4), 8.21(2H,d,J=8,4), 8.45(1H,s), 13.7-14.0(1H,brs).
·실시예 18
2.2-2.4(2H,m), 2.65(2H,t,J=7.4), 3.49(2H,t,J=7.4), 3.65(3H,s), 7.6-7.7 (3H,m), 8.3-8.4(2H,m), 8.51(1H,s).
·실시예 19
2.20(3H,s), 3.13(2H,t,J=7.4), 3.67(2H,t,J=7.4), 3.76(3H,s), 3.92(6H, s), 7.56(2H,s), 8.45(1H,s).
·실시예 20
1.26(3H,t,J=7.4), 3.14(2H,t,J=6.9), 3.74(2H,t,J=6.9), 4.17(2H,q,J=7.4), 7.5-7.7(3H,m), 7.87(2H,d,J=7.9), 7.98(2H,d,J=8.4), 8.46(2H,d,J=8.4), 8.52(1H, s).
·실시예 21
2.2-2.3(2H,m), 2.57(2H,t,J=6.9), 3.42(2H,t,J=7.4), 3.58(3H,s), 7.4-7.6 (3H,m), 7.78(2H,d,J=6.9), 7.89(2H,d,J=8.4), 8.36(2H,d,J=8.4), 8.44(1H,s).
·실시예 22
1.24(3H,t,J=6.9), 1.7-1.9(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.4), 3.46 (2H,t,J=7.4), 4.12(2H,q,J=6.9), 7.4-7.6(3H,m), 7.85(2H,d,J=6.9), 7.96(2H,d, J=8.4), 8.44(2H,d,J=8.4), 8.51(1H,s).
·실시예 23
1.43(9H,s), 2.2-2.4(2H,m), 2.64(2H,t,J=7.4), 3.48(2H,t,J=7.4), 3.65 (3H,s), 7.68(2H,d,J=8.4), 8.29(2H,d,J=8.4), 8.50(1H,s).
·실시예 24
3.54(3H,s), 5.11(2H,s), 7.96(2H,d,J=8.4), 8.48(2H,d,J=8.4), 8.52(1H,s).
·실시예 25
1.23(3H,t,J=6.9), 3.77(2H,q,J=6.9), 5.14(2H,s), 7.96(2H,d,J=8.4), 8.49 (2H,d,J=8.4), 8.51(1H,s).
·실시예 26
3.31(3H,s), 3.64(2H,t,J=6.4), 4.01(2H,t,J=6.4), 7.95(2H,d,J=8.4), 8.47 (1H,s), 8.48(2H,d,J=8.4).
·실시예 27
2.19(3H,s), 3.14(2H,t,J=7.4), 3.68(2H,t,J=7.4), 7.95(2H,d,J=8.4), 8.47 (1H,s), 8.49(2H,d,J=8.4).
·실시예 28
3.31(3H,s), 3.62(2H,t,J=6.4), 4.00(2H,t,J=6.4), 7.64(2H,d,J=8.4), 8.27(2H,d,J=8.4), 8.45(1H,s).
·실시예 29
2.18(3H,s), 3.13(2H,t,J=7.4), 3.66(2H,t,J=7.4), 7.64(2H,d,J=8.4), 8.28 (2H,d,J=8.4), 8.46(1H,s).
·실시예 30
2.1-2.3(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.4), 3.39(2H,t,J=7.4), 7.64(2H,d,J=8.9), 8.27(2H,d,J=8.9), 8.43(1H,s).
·실시예 31
2.1-2.3(2H,m), 2.47(2H,t,J=6.9), 3.41(2H,t,J=7.4), 7.5-7.6(3H,m), 8.2-8.3(2H,m), 8.43(1H,s).
·실시예 32
3.07(2H,t,J=6.9), 3.70(2H,t,J=6.9), 7.4-7.6(3H,m), 7.86(2H,d,J=7.4), 7.97(2H,d,J=8.4), 8.45(2H,d,J=8.4), 8.52(1H,s).
·실시예 33
2.1-2.3(2H,m), 2.48(2H,t,J=6.9), 3.42(2H,t,J=6.8), 7.4-7.6(3H,m), 7.78 (2H,d,J=7.4), 7.89(2H,d,J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.44(1H,s).
·실시예 34
1.6-1.8(2H,m), 1.9-2.1(2H,m), 2.34(2H,t,J=7.4), 3.39(2H,t,J=7.9), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.9), 7.89(2H,d,J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.43(1H,s).
·실시예 35
1.35(9H,s), 2.1-2.3(2H,m), 2.47(2H,t,J=6.9), 3.40(2H,t,J=7.4), 7.60 (2H,d,J=8.4), 8.21(2H,d,J=8.4), 8.43(1H,s).
·실시예 36
2.1-2.3(2H,m), 2.46(2H,t,J=6.9), 3.40(2H,d,J=7.4), 7.64(2H,d,J=8.4), 8.28(2H,d,J=8.4), 8.43(1H,s).
·실시예 37
2.70(3H,s), 3.2-3.6(2H,m), 3.79(2H,t,J=3.9), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d, J=7.4), 7.90(2H,d,J=8.4), 8.38(2H,d,J=8.4), 8.47(1H,s).
·실시예 38
2.69(3H,s), 3.2-3.6(2H,m), 3.76(2H,t,J=7.4), 7.64(2H,d,J=8.4), 8.29(2H, d,J=8.4), 8.46(1H,s).
·실시예 39
1.35(9H,s), 2.69(3H,s), 3.2-3.6(2H,m), 3.77(2H,t,J=7.4), 7.60(2H,d, J=8.4), 8.22(2H,d,J=8.4), 8.45(1H,s).
·실시예 40
2.70(3H,s), 3.2-3.6(2H,m), 3.78(2H,t,J=7.9), 7.95(2H,d,J=8.4), 8.48 (1H,s), 8.49(2H,d,J=8.4).
·실시예 41
3.18(3H,s), 3.86(4H,s), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.4), 7.90(2H,d, J=8.4), 8.39(2H,d,J=8.4), 8.48(1H,s).
·실시예 42
3.16(3H,s), 3.83(4H,s), 7.65(2H,d,J=8.4), 8.31(2H,d,J=8.4), 8.48(1H,s).
·실시예 43
1.35(9H,s), 3.17(3H,s), 3.84(3H,s), 7.61(2H,d,J=8.4), 8.23(2H,d,J=8.4), 8.47(1H,s).
·실시예 44
3.17(3H,s), 3.85(4H,s), 7.96(2H,d,J=8.4), 8.49(1H,s), 8.51(2H,d,J=8.4).
·실시예 45
1.3-2.0(8H,m), 2.1-2.3(2H,m), 3.7-3.8(1H,m), 7.4-7.6(3H,m), 7.79(2H,d, J=7.4), 7.91(2H,d,J=8.4), 8.38(2H,d,J=8.4), 8.45(1H,s).
·실시예 46
1.7-1.9(4H,m), 2.0-2.1(2H,m), 2.2-2.3(2H,m), 4.15(1H,quint,J=7.9), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.9), 7.90(2H,d,J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.43(1H,s), 13.6-14.1(1H,brs) .
·실시예 47
7.4-7.6(3H,m), 7.79(2H,d,J=6.9), 7.93(2H,d,J=8.4), 8.38(2H,d,J=8.4), 8.73(1H,s).
·실시예 48
2.26(3H,s), 4.38(2H,s), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=6.9), 7.90(2H,d, J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.49(1H,s).
·실시예 49
1.27(3H,t,J=7.4), 2.72(2H,q,J=7.4), 4.41(2H,s), 7.4-7.6(3H,m), 7.78 (2H,d,J=7.4), 7.90(2H,d,J=8.4), 8.36(2H,d,J=8.4), 8.49(1H,s).
·실시예 50
1.19(6H,t,J=6.9), 4.0-4.2(6H,m), 7.4-7.6(3H,m), 7.79(2H,d,J=7.2), 7.91 (2H,d,J=8.4), 8.38(2H,d,J=8.4), 8.50(1H,s).
·실시예 51
1.24(6H,t,J=6.9), 2.4-2.5(2H,m), 3.5-3.6(2H,m), 4.0-4.1(4H,m), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.4), 7.90(2H,d,J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.47(1H,s).
·실시예 52
2.22(3H,s), 5.76(2H,s), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.2), 7.90(2H,d, J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.52(1H,s).
·실시예 53
1.18(6H,t,J=7.4), 1.35(9H,s), 4.0-4.2(6H,m), 7.62(2H,d,J=8.7), 8.22(2H, d,J=8.7), 8.48(1H,s).
·실시예 54
2.43(6H,s), 4.20(2H,s), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.2), 7.90(2H,d, J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.48(1H,s).
·실시예 55
2.0-2.2(2H,m), 2.18(6H,s), 2.43(2H,t,J=6.9), 3.39(2H,t,J=7.2), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=8.2), 7.89(2H,d,J=8.4), 8.36(2H,d,J=8.4), 8.42(1H,s).
·실시예 56
2.2-2.3(2H,m), 3.48(2H,t,J=7.2), 3.65(2H,t,J=6.2), 4.48(2H,s), 7.2-7.6(8H,m), 7.78(2H,d,J=7.2), 7.89(2H,d,J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.43(1H,s).
·실시예 57
1.7-1.8(2H,m), 1.9-2.2(2H,m), 3.41(2H,t,J=7.4), 3.54(2H,t,J=6.2), 4.47(2H,s), 7.2-7.6(8H,m), 7.78(2H,d,J=8.2), 7.88(2H,d,J=8.4), 8.36(2H,d, J=8.4), 8.43(1H,s).
·실시예 58
1.18(6H,t,J=6.9), 4.0-4.2(6H,m), 7.98(2H,d,J=8.4), 8.50(2H,d,J=8.4), 8.51(1H,s).
·실시예 59
1.24(6H,t,J=6.9), 1.9-2.1(2H,m), 2.1-2.3(2H,m), 3.50(2H,t,J=7.4), 3.9-4.1(4H,m), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.4), 7.90(2H,d,J=8.4), 8.37(2H,d, J=8.4), 8.44(1H,s).
·실시예 60
2.88(3H,s), 4.84(1H,d,J=13.4), 5.00(1H,d,J=13.4), 7.4-7.6(3H,m), 7.79 (2H,d,J=7.4), 7.91(2H,d,J=8.4), 8.39(2H,d,J=8.4), 8.53(1H,s).
·실시예 61
1.33(3H,t,J=7.4), 2.9-3.2(2H,m), 4.78(1H,d,J=13.4), 4.97(1H,d,J=13.4),7.4-7.6(3H,m), 7.79(2H,d,J=7.9), 7.91(2H,d,J=8.4), 8.38(2H,d,J=8.4), 8.53 (1H,s).
·실시예 62
5.13(2H,s), 5.79(1H,brs), 7.4-7.6(3H,m), 7.79(2H,d,J=8.2), 7.90(2H,d, J=8.2), 8.38(2H,d,J=8.2), 8.48(1H,s).
·실시예 63
1.16(3H,t,J=7.2), 1.35(9H,s), 3.9-4.1(4H,m), 7.61(2H,d,J=8.2), 8.22(2H, d,J=8.2), 8.46(1H,s).
·실시예 64
1.16(3H,t,J=6.9), 3.9-4.1(4H,m), 7.97(2H,d,J=8.4), 8.49(1H,s), 8.50(2H, d,J=8.4).
·실시예 65
1.18(3H,t,J=6.9), 3.9-4.2(4H,m), 7.4-7.6(3H,m), 7.78(2H,d,J=7.9), 7.90 (2H,d,J=8.4), 8.37(2H,d,J=8.4), 8.48(1H,s).
·실시예 66
1.38(9H,s), 3.8-4.1(2H,m), 7.60(2H,d,J=8.4), 8.21(2H,d,J=8.4), 8.45 (1H,brs).
시험예
[트리아조로푸린 유도체(1)의 아데노신 A3 수용체 결합능 시험]
몰레큘라 파마코로지(Molecular Pharmacology), 45, 978 (1994)에 기재된 방법에 준하여 아데노신 A3 수용체 결합능 시험을 하였다.
즉, 아데노신 A3 수용체를 코드하는 플라스미드로 형질전환한 사람 신장내피세포 HEK-293의 세포막을 pH 7.7의 트리스-염산 완충액 중에서 상법에 따라 단리하고, 이것을125I로 라벨한 N6-(4-아미노벤질)-9-[5-(메틸카르보닐)-β-D-리보후라노실]-아데닌 (AB-MECA)로 처리하고, 그 화합물이 결합한 세포막을 조제하였다.
다음에, 이 세포막과 시험화합물을 인큐베이트하고, 유리한 [125I]AB-MECA의 양을 측정하였다. 그리고 시험화합물의 각 농도에서의 측정치에서 50%의 [125I]AB-MECA가 유리할 때의 시험화합물 농도를 IC50으로 하였다.
또한 시험화합물의 아데노신 A2 수용체 결합능을 어치브스 오브 파마코로지 (Archives of Pharmacology), 336, 204 (1987) 및 더 저널 오브 파마코로지 앤드 익스페리멘탈 세라퓨틱스(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), 251 (3), 888 (1989)의 기재의 방법에 준하여 측정하여 IC50으로 평가하였다. 측정결과를 다음 표에 나타낸다.
표 1
제제예 1
(정제의 조제)
유효성분으로서 실시예 3에서 얻은 화합물 (8-(4-비페닐릴)-5-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린)을 1 정당 300 ㎎ 함유하는 정제(2000 정)을 다음의 처방에 의하여 조제하였다.
실시에 3에서 얻은 화합물600 g
유당 (일본약국방품) 67 g
콘스타치 (일본약국방품) 33 g
카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 (일본약국방품) 25 g
메틸셀루로오즈 (일본약국방품) 12 g
스테아린산 마그네슘 (일본약국방품) 3 g
즉, 상기 처방에 따라 실시예 3에서 얻은 화합물, 유당, 콘스타치 및 카르복시메틸셀루로오즈 칼슘을 충분히 혼합하고, 메틸셀루로오즈 수용액을 사용하여 혼합물을 과립화하고, 24 메쉬의 체를 통하여 이것을 스테아린산 마그네슘과 혼합하여 정제로 프레스하여 목적의 정제를 얻었다.
제제예 2
(캅셀제의 조제)
유효성분으로서 실시예 4에서 얻은 화합물 (8-(4-비페닐릴)-5-(2-메틸치오에틸)-1H-1,2,4-트리아조로[5,1-i]푸린)을 1 캅셀당 200 ㎎ 함유하는 경질 제라틴 캅셀(2000 캅셀)을 다음의 처방에 의하여 조제하였다.
실시예 4에서 얻은 화합물400 g
결정 셀룰로오즈 (일본약국방품) 60 g
콘스타치 (일본약국방품) 34 g
타르크 (일본약국방품) 4 g
스테아린산 마그네슘 (일본약국방품) 2 g
즉, 상기 처방에 따라 각 성분을 잘게 분말로 하고, 균일한 혼합물이 되도록 혼합한 후, 소망 크기를 가지는 경구투여용 제라틴 캅셀에 충전하여 목적의 캅셀제를 얻었다.
본 발명의 트리아조로푸린 유도체는 아데노신 A3 수용체에 대한 친화성을 가지므로 혈압강화제, 항알레르기제, 항염증제, 허혈성질환치료제, 백혈병치료제, 진양제, 거담제, 진해제, 천식치료제, 진통제 등에의 응용이 기대된다.

Claims (10)

  1. 일반식(1):
    (식중, R1은 저급알콕시 저급알킬기, 저급알킬설피닐 저급알킬기, 저급알킬설포닐 저급알킬기, 저급알콕시카르보닐 저급알킬기, 카르복시 저급알킬기, 사이클로알킬기, 할로겐치환 저급알킬기, 포스포노 저급알킬기, 저급알킬포스포노 저급알킬기, 디저급알킬포스포노 저급알킬기, 저급알카노일옥시 저급알킬기, 하이드록시 저급알킬기, 디저급알킬아미노 저급알킬기, 페닐저급알콕시 저급알킬기 또는 저급알킬치오 저급알킬기를 나타내고, R2는 치환기로서 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 할로겐치환 저급알킬기 및 페닐기에서 선택되는 기의 1∼3개를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다)로 표시되는 트리아조로푸린 유도체.
  2. 제1항에 있어서, 전기 R1이 저급알콕시 저급알킬기, 저급알킬설피닐 저급알킬기, 저급알킬설포닐 저급알킬기, 카르복시 저급알킬기 또는 저급알킬치오 저급알킬기인 트리아조로푸린 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전기 R1이 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-메틸설피닐에틸기, 2-메틸설포닐에틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 4-카르복시부틸기 또는 2-메틸치오에틸기인 트리아조로푸린 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한항에 있어서, 전기 R2는 페닐기, 4-비페닐릴기, 4-n-프로폭시페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-클로로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기 또는 3,4,5-트리메톡시페닐기인 트리아조로푸린 유도체.
  5. 제2항에 있어서, 전기 R1이 저급알콕시 저급알킬기 또는 저급알킬치오 저급알킬기이고, 전기 R2는 비페닐릴기인 트리아조로푸린 유도체.
  6. 제5항에 있어서, 전기 R1이 2-메톡시에틸기 또는 2-메칠치오메틸기이고, 전기 R2는 4-비페닐릴기인 트리아조로푸린 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항의 어느 한항에 기재된 트리아조로푸린 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항의 어느 한항에 기재된 트리아조로푸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 아데노신 A3 수용체 친화제.
  9. 제1항 내지 제6항의 어느 한항에 기재된 트리아조로푸린 유도체의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 아데노신 A3 수용체 차단 또는 자극방법.
  10. 아데노신 A3 수용체를 차단 또는 자극하기 위한 제1항 내지 제6항의 어느 한항 기재의 트리아조로푸린 유도체의 사용.
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