TW523517B - Triazolopurine derivatives, drug compositions containing the same and adenosine A3 receptor affinitive agents - Google Patents

Triazolopurine derivatives, drug compositions containing the same and adenosine A3 receptor affinitive agents Download PDF

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TW523517B
TW523517B TW089120065A TW89120065A TW523517B TW 523517 B TW523517 B TW 523517B TW 089120065 A TW089120065 A TW 089120065A TW 89120065 A TW89120065 A TW 89120065A TW 523517 B TW523517 B TW 523517B
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Takashi Okamura
Yasuhisa Kurogi
Hiroshi Nishikawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

523517 五、發明說明(1) '一 〔技術領域〕 本發明為關於顯示腺苷A3受體親和性之新穎三唑嘌吟衍 生物、含有該衍生物之醫藥組成物及腺苷A3受體親和劑: 〔背景技術〕 θ 於J.Heterocyclic Chem·,!!, 1171(1994)中,揭示2一 务基-8-鼠苄基—1,2,4 -三嗤並〔5,1-i〕嗓呤可用於作為 腺苷A 2受體拮抗劑。 ^ 本發明為以提供對於腺苷A3受體具有親和性之新穎化合 物為其目的。 σ 〔發明之揭示〕 本發明之三唑嘌呤衍生物為以一般式(1)表示:
R2 (式中,R1為表示低烷氧低烷基、低烷亞磺醯低烷基、低 烷磺酸低烷基、低烷氧羰低烷基、羧低烷基、環烷基、經 鹵素取代低烷基、膦醯低烷基、低烷膦醯低烷基、二低烷 膦醯低烷基、低烷醯氧低烷基、羥低烷基、二低烷胺低烷 基、苯低烷氧低烷基或低烷硫低烷基、R2為表示具有1〜3 個基選自低烧基、低烧氧基、_原子、經齒素取代低烧基 及苯基作為取代基之苯基)。 本發明之三唑嘌呤衍生物為文獻未記載的新穎化合物。 本發明中,前述R1為低烷氧低烷基、低烷硫低烷基、低
89120065.ptd 第4頁 523517 五、發明說明(2) 烧亞〜、酿低烧基、低院確酿低烧基或缓低烧基為佳。 前述R1為曱氧曱基、乙氧甲基、2一甲氧乙基、‘ 2二 磺醯乙基、2-甲基磺醯乙基、2-羧乙基、3_羧 : 丁基或2-甲硫乙基為更佳。 内基4-羧 基笨基為佳。 本發明之三 之親和性,故 用於降血壓劑 白血病治療劑 鎮痛劑等。 因此,本發 上所容許載體 具體而言, 有效成分之腺 〔發明之最佳 於本發明中 基、丁基、異 戊基、新戊基 支鏈狀之低烷 低燒氧基可 基、第三丁氧 鏈或分支鏈狀 又,前述R2為苯基、4-聯苯基、4_正丙氧基笨基、 二丁基苯基、4-氯苯基、4—三氟甲基苯基或3,七5一三甲氧 唑嘌呤衍 可期待以 、抗過敏 、止癢劑 明亦提供 之醫藥組 本發明為 苷A3受體 實施形態 ,前述低 丁基、第 、1-乙基 基。 列舉例如 基、戊氧 之低烷氧 生物因為對於腺苔A3受體具有優良 結合腺苷A3受體之化合物型式,應 劑、消炎劑、缺血性疾病治療劑: 、袪痰劑、止咳劑、氣喘治療劑、 物及製劑學 衍生物作為 含有前述三唾σ票呤衍生 成物。 誕供含有前述三唾σ票吟 親和劑。 m例如甲基、乙基、丙 、己基、異丙基、異 丙基專之碳數為卜6個之直鏈或分 甲氧基、乙氧基、丙氧 J、己氧基等之碳數為1〜6個之手直 基。
523517 五、發明說明(3) 低烷乳低烷基叮列舉例如曱氧甲基 基、丁氧曱基、第三丁氧甲其 乙乳曱基丙虱甲 乳曱基、己氧甲基、卜 T氧乙基 Z甲氧乙基、3-甲氧而发 氧戊基、6-甲氧己基、2_乙=基;4-甲氧丁基、5-甲 基部分及烧基部份之碳數均為Η個之低丙:丙低基/基之院氧 續:=可列舉例如f基亞-:-:、γ 石頁甲基、丙基亞磺醯甲美、 茸 ^ ^ 亞磺醯甲基、成基亞磺醯〖磺醯曱基、第三丁基 亞項似、2-甲基亞績:;基己3基,醯甲^、1〜甲基 曱基亞磺醯丁基、5-曱基亞碏gt Λ其甲基亞石戸、酏丙基、4一 等之烧基部份之碳數為卜6個之1 ^、6-甲基亞確酸己基 低烷S 低:):元基可列舉例如甲基碏 7其## 基、丙基磺醯甲基、丁基硭#田其〃 1曱基、乙基石頁甲 戊基石只Sik曱基、己基石頁醯曱某 確酸乙基、3-甲基項酿丙:基4」甲醯乙基、2-甲基 fe戊基、6-甲基石頁酏己基等之烷基部 / 低烷磺醯低烷基。 刀之石反數為1 6個之 低烷氧羰低烷基可列舉制士
TL 丙氧幾甲I、丁氧幾甲;例甲基、乙氧幾甲基、 甲氧幾乙基、2-甲氧μ基戊3乳^甲基、己氧叛甲基小 基、5-甲氧幾戊基、6_甲氧r3;:乳幾甲基、4一曱氧幾丁 氧幾丙基、4-乙氧幾丁 :=基广乙氧”基、3-乙 數均為Η個之低烧氧幾4之基坑乳基部分及炫基部份之碳 羧低烷基可列舉例如羧甲| 基、羧乙基、2-羧乙基、3 - 89120065.ptd 523517
五、發明說明(4) 魏丙基、4-叛丁基、5—羧戊基、6—羧己基等之烷基部分 碳數為1〜6個之羧低烷基。 低炫硫低烧基可列舉例如甲硫甲基、乙硫甲基、丙硫甲 基、丁硫曱基、第三丁硫甲基、戊硫曱基、己硫甲基、卜 甲硫乙基、2-曱硫乙基、3一甲硫丙基、4-甲硫丁基、5—甲 硫戊基、6-甲硫己基、2-乙硫乙基、3-丙硫丙基等之烷基 部份之碳數為1〜6個之低烷硫低烷基。 土
經鹵素取代低烷基可列舉例如三氟甲基、五氟乙基、七 氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等之烷基 分之碳數為1〜6個之全氟低烷基。 環烷基可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基等之碳數3〜8個之環烷基。 土 膦醯低烷基可列舉例如膦醯甲基、卜膦醯乙基、2 -膦萨 乙基、3-膦醯丙基、4-膦醯丁基、5-膦醯戊基、6—膦醯= 基等之烧基部份之碳數為;[〜6個之膦醯低烷基。
低烷膦醯低烷基可列舉例如甲基膦醯甲基、乙基膦醯 基、丙基膦醯甲基、丁基膦醯甲基、戊基膦醯甲基、^美 膦醯甲基、2-乙基膦醯乙基、卜乙基膦醯乙基、3-乙基ς 醯丙基、4-乙基膦醯丁基、5—乙基膦醯戊基、6—乙基膦醯 己基等之烷基部份之碳數為丨〜6個之低烷膦醯低烷基。 二低烷膦醯低烷基可列舉例如二甲基膦醯甲基、二乙基 膦醯甲基、二丙基膦醯甲基、二丁基膦醯甲基、二戊基膦 醯甲基、二己基膦醯甲基、乙基甲基膦醯甲基、2一二乙基 膦醯乙基、卜二乙基膦醯乙基、3-二乙基膦醯丙基、4—二
523517
五、發明說明(5) 乙基膦fe 丁基、5 -二乙基膦醯戊基、6 —二乙基膦醯己美 之烷基部伤之奴數為1〜β個之二低烷膦醯低烷基。 、 低烷醯氧基低烷基可列舉例如乙醯氧曱基、丙醯氧甲 基、丁醯氧甲基、戊醯氧曱基、己醯氧甲基、庚醯 基三卜乙醯氧乙基、2—乙醯氧乙基、3—乙醯氧丙基、4_乙 醯氧丁基、5-乙醯氧戊基、6_乙醯氧己基等之燒酸部分及 烷基部分之碳數均為1〜6個之低烷醯氧低烷基。 羥低烷基可列舉例如羥甲基、2—羥乙基、丨—羥乙基、3一
羥丙基、4-羥丁基、5—羥戊基、6_羥己基等之烷基部分之 碳數為1〜6個之羥低烧基。 二低烷胺低烷基可列舉例如二甲胺甲基、二乙胺曱基、 二丙胺甲I、二丁胺甲基、二戊胺甲基、二己胺甲基、乙 基甲胺甲基、2 -二甲胺乙基、卜二甲胺乙基、3—二曱胺丙 基、4-一甲胺丁基、5一二甲胺戊基、6—二甲胺己基等之烷 基1分之碳數為1〜6個之二低烷胺低烷基。
苯基低烧氧低垸基可列舉例如苄氧甲基、2—苯基乙氧甲 基、3一 f基丙氧甲基、4-苯基丁氧甲基、5-苯基戊氧甲 基、苯,^氧曱基、卜苄氧乙基、2-苄氧乙基、3-苄氧 丙基、4-爷氧丁基、5-苄氧戊基、6—笮氧己基等之烷氧基 部/刀及院基部分之碳數均為丨〜6個之苯基低烷氧低烷基。 …有1 3们基選自低烧基、低烧氧基、函原子、經鹵素 取代烧$及苯基作為取代基之苯基可列舉苯基、加上例如 卜甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基笨基、4—丁基苯基、4—第三丁基苯
第8頁 523517 五、發明說明(6) 基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2, 3 -二曱基苯基、2, 4-二 甲基苯基、2, 5 -二甲基苯基、2, 6 -二曱基苯基、3, 4 -二甲 基笨基、3,5 -二甲基苯基、3,4 -二乙基苯基、3,4 -二丙基 苯基、3, 4 -二丁基苯基、3, 4 -二戊基苯基、3, 4 -二己基苯 基、3, 4, 5-三甲基苯基、2, 3, 4 -三甲基苯基、2, 3, 5 -三甲 基笨基、2, 3, 6-三甲基苯基、2, 4, 6-三甲基苯基、2, 4, 5-三曱基苯丁基、3, 4, 5 -三乙基苯基、3, 4, 5 -三丙基苯基、 3, 4, 5 -三丁基苯基、3, 4, 5 -三戊基苯基、3, 4, 5 -三己基苯 基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙 氧基苯基、4-丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-戊氧基笨 基、4-己氧苯基、2, 3 -二甲氧基苯基、2, 4-二甲氧基苯 基、2, 5-二甲氧基苯基、2, 6-二甲氧基苯基、3, 4-二甲氧 基苯基、3, 5 -二甲氧基苯基、3, 4-二乙氧基苯基、3, 4 -二 丙氧基苯基、3, 4-二丁氧基苯基、3, 4-二戊氧基苯基、3, 4- 二己氧基苯基、3, 4, 5 -三甲氧基苯基、2, 3, 4-三甲氧基 苯基、2, 3, 5 -三曱氧基苯基、2, 3, 6 -三甲氧基苯基、2, 4, 6-三曱氧基苯基、2, 4, 5 -三曱氧基苯基、3, 4, 5 -三乙氧基 苯基、3, 4, 5 -三丙氧基苯基、3, 4, 5 -三丁氧基苯基、3, 4, 5- 三戊氧基苯基、3, 4, 5 -三己氧基苯基、4-甲氧基-3-甲 基笨基、4-甲氧基-2-曱基苯基、3 -甲氧基-2-甲基苯基、 4-甲氧基-3, 5-二曱基苯基、4-聯苯基、3-聯苯基、2-聯 苯基、2 -三氟曱基苯基、3-三氟甲基苯基、4 -三氟甲基苯 基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4 -九氟丁基苯 基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2, 4-雙(三
89120065.ptd 第9頁 523517 五、發明說明(7) 氟曱基)苯基、3, 5 -雙(三氟甲基)苯基、2, 4, 6 -三(三氟甲 基)苯基、2 -氯苯基、3 -氯苯基、4 -氯苯基、4-氟苯基、 4 -溴苯基、4 -碘苯基、2, 4 -二氯苯基、3, 4 -二氯苯基、3, 5-二氯苯基、2,4,6 -三氯苯基等。此處,前述之低烧基、 低烧氧基及經iS素取代低烧基均為碳數1〜6個之基。 本發明化合物(1)可例如經過如下所示之反應工程式一 1〜6進行製造。 〔反應工程式-1〕
89120065.ptd 第10頁 523517 五、發明說明(8) (式中’ R1A為表示低烧氧低烷基、低烷氧羰基低烷基、環 烷基、經幽素取代低烷基、二低烷膦醯低烷基、低烷醯氧 低烷基、二低烷胺基低烷基、苯基低烷氧基低烷基或低烷 硫基低烧基’ R2為與前述相同,Y及Z分別表示相同或相異 之低烷基)
即’首先令式(2 )所示之化合物,與式(3 )所示之原酸酯 柯生物反應,取得式(4 )所示之亞胺酸酯衍生物。此反應 可在無溶劑或惰性溶劑中,對對於化合物(2 )加入等量或 過置之原酸i旨衍生物(3 ),於5 〇 °C〜迴流溫度下加熱約丨〇分 鐘〜5小時即可進行。上述惰性溶劑可使用例如N,N一二甲基 曱醯胺(DMF) 、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二曱基亞颯 (DMSO)、甲醇、二苯醚、二曱苯、二甘醇二曱醚等。 ,所生成之亞胺酸醋衍生物(4)可未精製就其原樣、或依 常法精製後,與式(5 )所示之醯肼衍生物反應取得化合物 (6)。此反應為在惰性溶劑中、相對於亞胺酸酯衍生物(4) 加入等量或稍微過量之醯肼衍生物(5),且視需要加入觸 媒量之1.8-二吖雙環[5, 4, 0]-7-十一烯,並於5(Kc〜迴流 溫度下加熱約1〜50小時即可進行。惰性溶劑可列舉上述同 樣之溶劑。更且,視需要,於上述加熱反應後,添加氫氧 化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等作成鹼性,且於〇它〜室溫 下追加約1 0分鐘〜5 0小時之處理反應亦可。 、其次,令化合物(6)於鹽酸、硫酸等無機酸水溶液中迴 流5分鐘〜5 0小時,變換成胺化合物(7)。 其次,將胺化合物(7)予以醯化。此醯化可例如在吼
523517 五、發明說明(9) 啶、二甲基吡啶、三乙胺、4 - (N,N -二甲胺基)咄啶等之胺 系惰性溶劑中,令胺化合物(7)與羧酸氯化物(8 )反應則可 進行。於此反應中,羧酸氯化物(8 )為使用卜過剩當量, 且反應為在0 °C〜迴流溫度下進行丨〇分鐘〜3小時左右終了。 尚,此醯化反應因亦有混合存在醯基為複數取代之化合物 之情況,故視需要,令產物於甲醇和乙醇等惰性溶劑中, ,需要與觸媒量之無水碳酸鉀和無水碳酸鈉等之鹼共同迴 =分鐘〜2小時左纟,則可令混合物變換成單 化合物(9 )。 變令上述所得之單酿基化合物(9)進行環化反應, 、成本兔明化合物(IA)。該環化反應為令單醯基化合物 而)進:惰性溶劑中 '驗存在下’以函化三燒基石夕烧作用 、甲苯、二甲苯、石油醚 四氫吱喃等之鱗類、二 氯乙k專之_化烴類、 -乙胺、二異丙基乙胺 吡啶、4〜(N,N一二曱胺 又、'化三院基石夕垸例 曱基矽燒、 >、此處,惰性溶劑可使用例如苯 ,之芳香族或脂族烴類、二乙醚 氯甲燒、氯仿、四氯化碳、1 - 2 -乙腈等之脂族腈類等。鹼例如以 —N,N -二乙基苯胺、n—曱基嗎啉、 基)比σ疋專之三級胺為較佳使用。 ,二甲基丙基矽烷、氯丁基二甲基矽烧、=一 三丁基矽烷、氯乙基曱基丙基矽烷等之氣軋三丙基矽烷、 佳使用。 “二烷基矽烷為較 如以氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯乙 …、特別限制,但
上述鹵化三烷基矽烷及鹼之使用量雖益 523517 五、發明說明(10) 般為相對於單醯基化合物(9 )使用1〜過剩當量,較佳為 3〜2 0當量。環化反應通常於〇〜1 〇 〇。〇以〇 · 5〜1 〇 〇小時左右終 了。 、、 [反應工程式—2 ]
(式中,R1B為表示低烷氧羰基低烷基,R1c為表示羧低烷 基,R2為與前述相同) =上述反應工程式—2所示般,本發明化合物(1B)為經由 水應,變換成本發明化合物(1C)。該反應為在甲醇、 ^醇等惰性溶劑中,以氫氧化鈉水溶液、A氧化鉀水溶液 寺之鹼=以處理實施。該鹼之使用量相對於化合物(1B)為 、1 乂里過剩當量,且反應為於0 °C〜室溫附近之溫度中、 〇· 5〜10小時左右終了。 [反應工程式一3]
523517 五、發明說明(π) 基低烷基或低烷磺醯基低烷基,R2為與前述相同) "如上述反應工程式—3所示般,本發明化合物(1D)為經由 氧化反應,變換成本發明化合物(丨E)。該氧化反應為在醋 酸:二使用過氧化氫作為氧化劑,或者於二氯甲烷、四氯 ^ N丨生’各劑中,使用間-氯過苯甲酸、過硬酸納等 人:則可實施。$,於上述氧化反應欲於亞磺醯化 :匕人物可:1止,情形中’上述氧化劑之使用量相對於原料 磺醯化合物為止夕' 右之反應。另一方面,於欲進行至 於原料化合物匕氧Λ反Γ寺’上述氧化劑之使用量相對 酸鈉等觸媒,於〇 Γ Λ 過剩量,且再視需要添加鎢 右即可。 於0 C〜迴流溫度左右反應15分鐘〜10小時左 又,綠酿彳卜人1 行氧化反應dt上述所得之亞續醯化合物再度進 件。 取传。此牯所採用之條件亦可為上述二種條
.R2 HN- 、ΝΓ
A
1G
R (1G) [式中,RIF為本一低烧基,/為^二^膦醯低烧基’R1G為表示低烧膦醯 7兴剐述相同]若根據反應卫# 1 β 入 &式-4,令化合物(ip)與氣化鋰、溴化
523517
鋰,化鐘荨齒化鐘反應,並於後處理階段中,以鹽酸 硫酸等無機酸水溶液進行處理,則可取得目的化合物(丨g) 。反應為在乙腈、DMF等惰性溶劑中,使用過量之鹵化
R2 經’並於室溫〜溶劑迴流溫度下進行5 [反應工程式-5 ] r2
、 (1F) (1H) [式中,R1H為表示膦醯低烷基,R1F及^2為與前述相同] 若根據反應工程式-5,令化合物(1F)與氯三甲基石夕烧、 氯二乙基石夕烧等之_化三烧基石夕院反應,並於後處理階段 中,以鹽酸、硫酸等無機酸水溶液處理,則可取得目的化 合物(1 Η)。該反應為在乙腈、丙腈等惰性溶劑中,於碘化 鈉、碘化鉀等鹼金屬碘化物鹽存在下實施。齒化三烷基矽 烧及驗金屬峨化物鹽相對於化合物(1 F)之使用量分別為2 倍莫耳以上,且反應可在室溫〜溶劑迴流溫度下以2〜1 2小
時左右終了。 [反應工程式-6]
(1Κ)
89120065.ptd 第15頁 523517 五、發明說明(13) [式中,RH為表示低烷醯氧基低烷基,R1K為表示羥 基,R2為與前述相同] -兀 若根據反應工程式-6,則化合物⑴)為經由水解 $目7化合物(1K)。該水解反應可採用與 =、 -2之水解反應相同條件進行。 應工私式 上述各反應工程式所示各工程中之 常的分離手段,輕易地單離精製。此類分;:根2通 如吸附層析、製備性薄層層析、再鲈曰、一手^可列舉例 如上述處理所得之本發明化合物(1)曰曰^容1萃取等。 構造式之互變異構物型式存在,且〜下述所不之4種 示。 任一構造式均可表 Λί ππ — k
lN:
w-N
[式中I 本發 此些鹽 舉例如 酸、順 機酸。 又, R1 及 R2 明化合 亦被包 鹽酸、 丁稀二 酸加成 本發明 為與前述相同] 物(1)可作成醫藥上所 含於本發明。可形成4之酸加成鹽,且 氫溴酸、硫酸耸夕么 賴酸加成鹽之酸可列 酸、酒石酸:以機峻、草酸、反丁稀二 鹽之形成可根據常法^對甲笨續酸等之有 化合物(1)可根據常法仃。 例如作成鈉鹽、鉀 523517 五、發明說明(14) 鹽等之鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽、及銅鹽 等,且此些鹽亦被包含於本發明。 本發明化合物(1 )可與適當之無毒性製劑載體共同使 用,並以一般的醫藥製劑形態供使用。上述製劑載體可為 根據製劑之使用形態所通常使用的充填劑、增量劑、黏合 劑、/附f劑、崩散劑、表面活性劑、潤滑劑等之稀釋劑或 賦形劑等,且其可根據所得製劑之投與單位形態而適當選 擇使用。 據所使用之醫藥製劑的投與單位形態,可根 丸劑、散劑、=擇各種形態’其代表性形態可列舉錠劑、 劑、注射劑(、夜\劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓 人二、r〆夜劑、懸浮劑)、軟膏劑等。 於成形成於兔丨 白糖、氯化納劑?製劑載體可使用例如乳糖、 結晶纖維素、石//糖、尿素、殿粉、碳酸舞、高嶺土、 醇、單糖漿、詰# 、 , 、〜^ ,水、乙醇、丙 素、羥丙基纖%春田让她地本 知,谷液、鲮曱基纖維 黏合劑;羧甲其政 、、” ΛΚ G烯基咄咯烷_箄之 甘縱維主基纖維素鈉、羧甲基纖維+钲 凡叫寺之 末、石反酸氧鈉 卞衣永刀末、昆布多+ 到、碳酸鈣等之崩散劑;平 π夕糖粉 脂肪酸s日類、十- 締^/虱乙烯山梨糖醇酐 • 丁 —按》基石煎s夂納、硬脂赌留 畔 活性V糖、硬脂精、可可脂、;:;油酿等之界面 劑;C、十二烷基硫酸納等之吸;=崩散抑制 澱粉等之保濕劑;一,、…< 及收促進劑 黏合劑;繞甲某鄉.缺主μ、你田# ,ι,λ、..缔基吼。各燒_等 澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土: 甘油、 膠體狀
89120065.ptd 第17頁 523517 五、發明說明(15) 矽酸等之吸附 二醇等之潤滑 更且視需要 成糖衣錠、明 錠、多層錠。 於成形為丸 糖、澱粉、可 劑;阿拉伯膠 劑;昆布多糖 於成形為栓 月旨、高級醇、 膠囊劑可依 之各種製劑載 等進行調製。 於調製成液 菌並且與血液 乙醇、聚乙二 脂醇、聚氧乙 亦可含有調製 甘油等,且亦 劑等。 更且,於上 劑、香料、風 於調製成糊 劑;精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙 劑等。 可將錠劑 膠覆被劑 作成施以通 腸溶被劑 常劑皮之錠劑,例如作 、薄膜塗層錠劑或雙重
劑形態時 可脂、硬 粉末、黃 、洋菜等 劑時,製 南級醇之 常法,通 體混合, 劑、乳劑 呈等張。 醇、丙二 二醇山梨 等張性溶 可添加通 述醫藥製 味劑、甜 狀、乳T ,製劑載體 化植物油、 蓍膠粉末、 之崩散劑等 劑載體可使 酯類、明膠 常將本發明 並充填至硬 、懸浮劑等 調製注射劑 醇、環氧化 糖醇酐脂肪 液所需之充 常的溶解輔 劑中,視需 味劑等及其 、凝膠等軟 可使用例如葡萄糖、乳 高嶺土、滑石等之賦形 明膠、乙醇等之粘合 〇 用例如聚乙二醇、可可 、半合成甘油酯等。 化合物(1 )與上述例示 質明膠膠囊、軟質膠囊 注射劑時,較佳將其殺 時,稀釋劑可使用例如 異硬脂醇、聚氧化異硬 酸酯類等。尚,此時, 分量之食鹽、葡萄糖、 助劑、緩衝劑、無痛化 要可含有著色劑、保存 他醫藥品。 膏劑形態時,稀釋劑可
89120065.ptd 第18頁 ^J J 1 / 五、發明說明(16) 、纖維素衍生物、聚乙 使用例如白色凡士林、石蠟、甘油 二醇、聚矽氧烷、膨潤土等。 上述醫藥製劑中所含有之本發明 特別限制,可由廣範圍中適當選擇,σ物(1 )之份量並無 劑中含有約1〜85重量% 。田 ’值通常較佳令醫藥製 …上述醫藥製劑之投與方法並無特別 怨、患者年齡、性別條件、疾病程声:制,可根據製劑形 如,錠劑、丸劑、液劑、懸浮劑、而適當決定。例 為被經口投與,注射劑為單獨或二=、顆粒劑、膠囊劑 之輔助液混合並且被靜脈内投盥?、胺基酸等通常 内、皮内、皮下或腹腔内投與需要可單獨於肌肉 μ、七殿f制十ϊ , 、寺王劏為被直腸内投盘。 條件、疾病程度等而適當決定,= :丄性別 (1)每一日之投盥量1—通甲將本發明化合物 社& 為體重母—公斤以約〇.5〜20毫身,妒 佳為1〜10毫克左右。又,上述 $克,車又 回投與。 上攻西樂製劑可為1曰分成i〜4 [產業上之可利用性] 本發明之三唑嘌呤衍生物因為對於腺苷A3受體具有 :,故可期待應用於降血壓劑、抗過敏劑、消炎劑、缺: '疾病治療劑、白血病治療劑、止痕劑、接瘦劑、止哕
蜊、氣喘治療劑、鎮痛劑等之應用。 X
[實施例] ^ 以下列舉參考例及實施例,詳細說明本發明。 兔A例1
523517 五、發明說明(17) [5-甲基-8-苯基-1H-1,2,4-三唑並[5,1 - i]嘌呤之製 造] 令4-胺基-5-氰基喃唾5克懸浮於d評1〇毫升中,加入原 醋酸曱S旨1 〇毫升,並於9〇 °c攪拌3〇分鐘。將反應液於減壓 下〉辰縮’殘渣以醋酸乙酯稀釋,並且濾取析出之結晶4 · 2 克。又’將母液濃縮,殘渣以矽膠柱層析(溶出液:醋酸 、 乙酯)精製,再由醋酸乙酯-η—正己烷中再結晶,並與上述 . 結晶4· 2克合併,取得ν-( 5-氰基咪唑—4-基)乙醯亞胺酸甲 酉旨之結晶7. 1克(熔點:1 4 7〜1 4 9 °C )。 將上述所得之N-( 5-氰基咪唑—4-基)乙醯亞胺酸曱酯4. 〇 # 克及N-苯曱醯肼3. 65克溶解於DMF40毫升,且於80 °C攪拌1 ,其次於150°C攪拌15小時。其次,將反應液放冷至 至概,且滴下1 〇 %氫氧化鈉水溶液丨3毫升將pH調整至9〜 10,並於室溫下攪拌1小時。反應終了後,依序加入10〇/〇 ,酸及水且令pH為3,濾取析出之結晶,並以熱洗淨,取 得目的化合物之結晶5. 5克。 (熔點·· 2 8 5 °C以上) ί-Aj列2〜7 同參考例1處理,製造下述各化合物。 5—甲基-8-(3,4,5-三曱氧基苯基)-ιη-1,2,4-三唑並 t 5 ’ 1 - i ]嘌呤 (熔點:248 〜251 t)
523517 五、發明說明(18) 8-(4 -聯苯基)5-曱基-1H-1,2,4 -三嗤並[5,1-i]17票呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 參考例4 5-曱基-8 -(4-正丙氧基苯基)-1Η-1,2,4-三。坐並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 參考例5 8 -(4-第三丁基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4 -三嗤並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 參考例6 8-(4-氯苯基)-5-甲基-111-1,2,4-三17坐並[5,1-:1]17票吟 (熔點:2 8 0 °C以上) 參考例7 5-甲基-8-(4-三氟甲基苯基)- 1H-1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例1 [8-(4 -聯苯基)-5-乙氧甲基_1H-1,2,4 -三唑並[5,1-i] 嘌呤之製造] 將參考例3所得之化合物5. 0克,加至濃鹽酸15毫升之水 35毫升及乙醇25毫升溶液中,加熱迴流24小時。將反應液 冷卻至室溫,加入25 °/◦氨水令pH為8,並且濾取析出之結 晶,將其以矽膠柱層析(溶出液為氯仿:甲醇=3 0 : 1,其
89120065.ptd 第21頁 523517 五、發明說明(19) 次以10 : 1 )精製,取得3-(4 -胺基咪唑-5-基)-5-(4 -聯苯 基)-1,2,4 -三唑之結晶2 . 8克(熔點:2 3 0 °C以上(分 解))。 另一方面,於乙氧基醋酸0. 6克之二氯甲烷1 0毫升溶液 中加入亞硫醯氯0. 4毫升,並且加熱迴流1小時。將此溶液 冷卻,並於上述所得結晶0 · 5克之咄啶4毫升溶液中於0 °C 下滴入,於0 °C攪拌30分鐘,其次於室溫攪拌1小時後,加 熱迴流1小時。將反應液減壓濃縮,並將殘渣溶於乙醇4 0 毫升中,且加熱迴流1 5分鐘。將反應液冷卻至室溫,濾取 析出之結晶,並以乙醇及熱8 0 %乙醇依序洗淨,取得 5-(4-聯苯基)-3-[4-(N-乙氧基乙酿胺基)σ米。坐-5-基]-1, 2,4 -三唑之結晶0 · 5 1克(熔點·· 2 8 0 °C以上) 其後,令所得之結晶0. 45克懸浮於二氯甲烷5毫升中, 加入二異丙基乙胺2毫升及氯三甲基矽烷0. 74毫升,並加 熱迴流72小時。將反應液冷卻至室溫,以氯仿稀釋,並加 入鹽酸中和。濾取析出之結晶,並以熱5 0 %乙醇洗淨,風 乾則取得目的化合物之結晶0. 34克。 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例2〜3 0 同實施例處理,製造下述之各化合物。 實施例2 8-(4-聯苯基)- 5-甲氧甲基-1H-1,2,4 -三唑並[5,;1 - i] 嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上)
89120065.ptd 第22頁 523517 五、發明說明(20) 實施例3 8-(4-聯苯基)-5-(2-甲氧乙基)-1Η-1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:245 〜246 °C) 實施例4 8 -(4-聯苯基)- 5-(2-甲硫乙基)-1H-1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:249 〜251 °C) 實施例5 5-乙氧甲基-8-(3,4,5 -三甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三 唾並[5,1 - i ] σ票呤 (熔點:254 〜25 5. 5 °C) 實施例6 5-甲氧甲基-8-(3 ’4,5_三甲氧基苯基)-1H-1 ’2 ’4 -三 嗤並[5,1 - i ]嗓呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例7 5-(2-曱氧乙基)-8-(3,4,5-三曱氧基苯基)-1Η-1,2, 4 一三。坐並[5,l-i]嘌吟(水合物;水分量= 3.09% (w/w)) (熔點:1 9 2 〜1 9 4 °C ) 實施例8 5-乙氧甲基-8-(4-正丙氧基苯基)- 1H-1,2,4_三唑並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 6 2 〜2 6 3 °C )
89120065.ptd 第23頁 523517 五、發明說明(21) 實施例9 5-甲氧甲基-8-(4-正丙氧基苯基)-1Η-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例1 0 5 -(2_甲氧乙基)-8-(4-正丙氧基苯基)- 1H-1,2,4-三唑 並[5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 3 1 · 5 〜2 3 2 · 5 t:) 實施例11 5-乙氧曱基-8 -苯基-1H-1,2,4 -三嗤並[5,1-;ί]^σ令 (熔點:2 4 7 〜2 4 9 °C ) 實施例1 2 5-曱氧曱基-8 -苯基-1H-1 ’2 ’4_三嗤並[5 ’1-:1_]嗓口令 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例1 3 5 -(2-甲氧乙基)-8-苯基-1H-1,2,4-三唑並[5,l_i]嘌 呤(水合物;水分量= 2.73% (w/w)) (熔點·· 2 1 7 · 5 〜2 1 8 · 5 °C ) 實施例1 4 8-(4-第三丁基笨基)- 5-乙氧甲基-1H-1 ’2 ’4_三σ坐並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 4 3 〜2 4 4 °C ) 實施例1 5 8-(4_第三丁基苯基)-5-甲氧甲基-1H-1,2,4-三唑並
89120065.ptd 第24頁 523517 五、發明說明(22) [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例1 6 8-(4-第三丁基苯基)- 5-(2-甲氧乙基)-1Η-1,2,4-三唑 並[5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 3 7 〜2 3 9 °C ) 實施例1 7 8 -(4-第三丁基苯基)-5-(2-甲硫乙基)-1H-1,2,4 -三吐 並[5,1 - i ]嗓呤 (熔點:2 2 9 〜2 3 1 °C ) 實施例1 8 5-(3-甲氧戴丙基)-8 -苯基-1H-1,2,4 -三吐並[5,l-i] 嘌呤 (熔點:2 2 8 〜2 3 0 °C ) 實施例1 9 5-(2_甲硫乙基)-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2, 4 -三嗤並[5,1 - i ]嘌吟 (熔點:2 3 3 〜2 3 4 °C ) 實施例2 0 8-(4 -聯苯基)-5 -(2-乙氧毅乙基)-1H-1 ’2 ’4 -三。坐並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:24 1.5 -244 °〇 實施例2 1 8-(4-聯苯基)-5-(3-曱氧羰丙基)-1Η-1,2,4-三唑並
89120065.ptd 第25頁 523517 五、發明說明(23) [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:243 〜245· 5 °C ) 實施例2 2 8-(4-聯苯基)-5-(4-乙氧幾丁基)-1Η-1,2,4 -三11坐並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:241 〜243 °C) 實施例2 3 8 -(4-第三丁基苯基)-5-(3-甲氧羰丙基)-1Η-1,2,4-三 ϋ圭並[5,1 - i ]嗓呤 (熔點:169 〜172· 5 t) 實施例24 5-甲氧甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例2 5 5-乙氧甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例2 6 5 -(2-曱氧乙基)-8-(4-三氟曱基笨基)-1Η-1,2,4-三唑 並[5,1 - i ]嘌吟 (熔點:2 5 6 °C以上;分解) 實施例2 7 5-(2-曱硫乙基)-8-(4-三氟曱基笨基)-1Η-1,2,4-三唑
89120065.ptd 第26頁 523517 五、發明說明(26) 並[5,1 - i ]嘌呤之製造] 令實施例4所得之化合物0 · 1 5克懸浮於醋酸1. 5毫升中, 於其中加入30 %過氧化氫水50微升,且於室溫下攪拌20分 鐘。於反應液中加水3毫升,濾取析出之結晶,並以水及 熱乙醇水依序洗淨後、乾燥,取得目的化合物之結晶0. 1 4 克。 (熔點:1 8 8 °C以上;分解) 實施例38〜40 同實施例37處理,由實施例29、17及27之化合物,製造 各個對應於下述之各化合物。 實施例3 8 8-(4-氣苯基)-5-(2-曱基亞磺醯乙基)-1H-1,2,4_三唑 並[5,1 - i ]嘌呤 (熔點:218 °C以上;分解) 實施例3 9 8-(4 -第三丁基苯基)-5-(2-曱基亞磺醯乙基)-1Η-1,2, 4 一三ϋ坐並[5,1 - i ]嗓吟 (熔點:1 6 2 °C以上;分解) 實施例4 0 5-(2-曱基亞磺醯乙基)-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2, 4 一三ϋ坐並[5,1 - i ]嗓呤 (熔點:2 0 3 °C以上;分解) 實施例4 1 [8-(4-聯苯基)-5-(2-曱基磺醯乙基)-1Η-1,2,4-三唑並
iiiJ 89120065.ptd 第29頁 523517 五、發明說明(27) [5,1 - i ]嘌吟之製造] 令實施例4所得之化合物0 . 2 5克懸浮於醋酸5毫升中,於 其中加入30 %過氧化氫水0. 16毫升,並於室溫下攪拌15分 鐘,其次於5 5 °C下攪拌1 6小時。反應後,濾取析出之結 晶,以水及熱乙醇水依序洗淨後、乾燥,取得目的化合物 之結晶0 . 2 8克。 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例42〜44 同實施例4 1處理,由實施例2 9、1 7及2 7之化合物,製造 各個對應於下述之各化合物。 實施例4 2 8 -(4-氯苯基)-5-(2-甲基磺醯乙基)-1H-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嗓呤 (熔點·· 244 °C以上;分解) 實施例4 3 8-(4-第三丁基苯基)- 5-(2-甲基磺醯乙基)-1Η-1,2,4-三σ坐並[5,1 - i ] σ票呤 (熔點:201 °C以上;分解) 實施例44 5-(2-甲基磺醯乙基)-8-(4-三氟甲基苯基)-1H-1,2,4-三唾並[5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 6 1 °C以上;分解) 實施例4 5〜5 9 再同實施例1處理,製造下述各化合物。
89120065.ptd 第30頁 523517 五、發明說明(29) 實施例5 1 8-(4 -聯苯基)-5-(2 -二乙基膦酸乙基-1H-1,2,4-三ϋ坐並 [5,1 - i ]嘌吟 (熔點:11 0 °c以上) 實施例5 2 8 -(4 -聯苯基)-5-乙驢氧甲基-1H-1,2,4 -三〇坐並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 3 3 〜2 3 5 °C ) 實施例5 3 8-(4-第三丁基苯基)-5-二乙基膦驢甲基-1H-1,2,4 -三 唾並[5,1 - i ] ϋ票吟 (熔點:162 〜166 °C) 實施例5 4 8-(4-聯笨基)- 5-二甲胺甲基-1H-1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 4〜2 8 6 °C ;分解) 實施例5 5 8-(4-聯苯基)-5-(3-二甲胺丙基)-1Η-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嘌吟 (熔點:2 2 7〜2 3 0 °C ;分解) 實施例5 6 5 -(3-节氣丙基)-8-(4_聯苯基)-1H-1 ’2 ’4 -三。坐並[5 ’ 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 3 7 〜2 3 8 °C )
89120065.ptd 第32頁 523517 五、發明說明(30) 實施例5 7 5 -(4-苄氧丁基)-8-(4 -聯苯基)-1Η-1,2,4 -三。坐並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 0 5 〜2 0 7 °C ) 實施例5 8 5-二乙基膦醯甲基-8 -(4-三氟甲.基苯基)-1H-1,2,4-三 唾並[5,1 - i ] σ票呤 (熔點:1 9 6 〜1 9 8 °C ) 實施例5 9 8-(4-聯苯基)-5-(3-二乙基鱗酸丙基)-111-1,2,4-三11坐 並[5,1 - i ]嘌吟 (熔點:175 〜178 °C) 實施例6 0〜6 1 同實施例37處理,由實施例48及實施例49之化合物,製 造各個對應於下述之各化合物。 實施例6 0 8-(4-聯苯基)-5-甲基亞磺醯甲基-1H-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嗓呤 (熔點·· 246 °C以上;分解) 實施例6 1 8-(4-聯苯基)-5 -(2-甲基亞磺醯乙基)-1Η-1,2,4-三唑 並[5,1 - i ]嘌吟 (熔點·· 234 °C以上;分解) 實施例6 2
89120065.ptd 第33頁 523517
五、發明說明(31) Ί — i 1。票 [8-(4-聯笨基)-5-羥甲基一1H — 1,2,4一三唑旅[5, ’ 進行與實施例31同樣之反應處 呤之製造] 令實施例5 2之化合物 理,取得目的化合物。 (熔點·· 2 8 0 °C以上) 實」^例6 3 、, Q 4 一二唑旅 [8-(4-第三丁基苯基)- 5-乙基膦醮曱基一1Η — 1, ’ 「5 1 - Ή 口西订合之_上告1 令實施^53之★化合0· 20克與漠化鉀0.47克懸浮於乙精<| 4毫升中,並於60 °C攪拌口小時。將反應混合物放冷之 後,濾取析出之結晶,並以乙腈1 0毫升洗淨2回。令所得 之結晶溶解於5 0 %乙醇1 0毫升中,室溫攪拌下,於此溶液 中加入1N鹽酸水溶液0· 45毫升。於室溫攪拌10分鐘後,濾、 取析出結晶,並由乙醇-水中再結晶,取得目的化合物之 結晶0 · 1 2克。 (熔點:254 〜250 °C) 實施例6 4及6 5 同實施例6 3處理,由實施例5 8及實施例5 0之化合物,製 造各個對應於下述之各化合物。 實施例64 · 5-乙基膦醯甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-1Η-1,2, 4 -三唑並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:268 〜270 °C) 實施例6 5
89120065.ptd 第34頁 523517 五、發明說明(32) 8-(4 -聯苯基)-5-乙基膦醯甲基-1H-1,2, 4 -三唑並[5, Ι-i ] 嘌呤 (熔點:274 〜277 °C) 實施例6 6 [8-(4-第三丁基苯基)-5-膦醯甲基-1H-1,2,4 -三唑並 [5, Ι-i ]嘌呤之製造] 令實施例5 3之化合物0 · 2 0克和碘化鈉0 . 2克懸浮於乙腈 4毫升中,室溫下,於此懸浮液中將氯三甲基矽烷0. 1 7毫 升慢慢滴下。室溫下攪拌3小時,其次於50 °C攪拌20小時 後,於反應混合液中加水1 0毫升,並加熱迴流1 0分鐘。冷 卻至室溫,濾取析出之結晶,並以熱乙醇洗淨,取得目的 化合物之結晶0. 1 0克。 (熔點:2 7 0 °C以上;分解) 關於上述各實施例化合物之1 Η - N M R光譜數據(5 : p p m )示 於下。測定溶劑為使用二曱基亞砜-db,且内部標準為使 用四甲基矽烷。 實施例1 1. 30 (3H, t, J=6. 9), 3. 85 (2Η, q, J=6. 9), 5. 20 (2H, s), 7. 4-7. 7 (3H, m), 7. 84 (2H, d, J -8. 2), 7. 95 (2H, d, J=8. 2), 8. 42 (2H, d, >8. 2), 8. 56 (1H, s). 實施例2 3. 54'(3H, s), 5. 11 (2H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7T 79 (2H, d, J=7. 2), 7. 91 (2H, d, J=8. 4), 8. 38(2H, d, J=8.4), 8. 50(1H, s). 實施例3 3· 38 (3H, s), 3. 70 (2H, t, J=6. 4), 4. 08 (2H, t, J二6. 4),7. 4-7. 7 (3H, m), 7· 84 (2H, d, J=7. 9), 7. 95 (2H, d, J=8. 2), 8. 42 (2H, d, J二8. 2), 8. 51 (1H, s) ·
89120065.ptd 第35頁 523517 五、發明說明(33) 實施例4 2. 20 (3H, s), 3. 15 (2H, t, J-7. 2), 3. 69 (2H7tTj=7. 2), Ύλ^Ί. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J=8. 2), 8. 37 (2H, d, J=8. 2), 8. 46 (1H, s). 實施例5 1. 24 (3H, t, J=6. 9), 3. 77 (3H, s), 3. 78 (2H, q, J=6. 9), 3. 93 (6H, s), 5. 14 (2H, s), 7. 56(2H, s), 8. 49(1H, s). 實施例6 3. 53 (3H, s), 3. 76 (3H, s),3· 93—(6H,—s), 5. 10 (2H, s), 7「5—6 (2H, s), 8. 49 (1H, s) · 實施例7 3. 31 (3H, s), 3. 64 (2H, t, J=6. 4), 3. 77 (3H, s), 3. 93 (6H, s), 4. 01 (2H, t, J=6. 4), 7. 56(2H, s), 8.44(1H, s). 實施例8 1· 01 (3H, t, J=7. 4), 1. 22 (3H, t, J=6. 9) 1· 7-L 9 (2H, m), 3· 76 (2H, q, J=6. 9)4· 03 (2H, t, J=6. 9), 5. 11 (2H, s), 7. 12 (2H, d, J=8. 9), 8. 20 (2H, d, J-8. 9), 8. 47 (1H, s). 實施例9 1· 01 (3H, t, J=7· 4), 1. 7-1. 9 (2H, m), 3· 52 (3H, s)—, 4. 03—(2H, t, J=6· 4), 5. 07 (2H, s), 7. 12 (2H, d, J=8· 9),8· 20 (2H, d,J 二 8· 9), 8. 48 (1H, s) · 實施例1 0 1. 10 (3H, t, J=7. 4), 1. 8-2. 0 (2H, m), 3. 39 (3H, s), 3. 69 (2H, t, J-6. 4), 4. 0-4. 2 (4H, m), 7. 20 (2H, d, J=8· 9), 8· 28 (2H, d, J二8_ 9), 8. 51 (1H, s) · 實施例1 1 1. 23 (3H, t, J=6. 9), 3· 77 (2H, q, J=6. 9), 5. 13 (2H, s), 7. 5-7. 6 (3H, m), 8. 2-8· 3 (2H, m), 8.49(1H, s).
89120065.ptd 第36頁 523517 五、發明說明(34) 實施例1 2 3. 53 (3H, s), 5.10 (2H, s),7. 5-7. 6 (3H, m), 8. 2-8· 3 (2H, m), 8. 50 (1H, s) · 實施例1 3 3. 31 (3H, s), 3. 64 (2H, t, J二6. 4), 4· 01 (2H, t, J二6. 4), 7. 5-7. 6 (3H, m), 8. 2-8. 3 (2H, m), 8.45(1H, s),13. 6-14. l(lH,brs). 實施例1 4 1· 22 (3H, t, J=7. 4), 1· 35 (9H, s), 3· 77 (2H, q, J二7· 4), 5. 12 (2H, s), 7. 6「(2H, d, J- 8.4), 8.21(2H,d, J=8.4),8.49(lH,s). 實施例1 5 1. 42 (9H, s), 3. 60 (3H, s), 5. 16 (2H, s), 7. 67 (2H, d, J二8. 4), 8· 29 (2H, d, J二8· 4), 8. 56 (1H, s). 實施例1 6 1· 35 (9H, s), 3. 30 (3H, s), 3. 63 (2H, t, J二6· 4), 4. 00 (2H, t, J二6· 4), 7. 60 (2H, d, J二 8. 4), 8. 21 (2H, d, J二8_ 4), 8· 44 (1H, s), 13· 6-14· 1 (1H, brs) · 實施例1 7 1· 35 (9H, s), 2· 18 (3H, s), 3. 13 (2H, t, J二7. 4),3. 67 (2H, t, J二7. 4),7. 60 (2H, d, J=
8. 4), 8. 21 (2H, d, J=8· 4), 8. 45 (1H, s),13· 7-14· 0 (1H, brs)T 實施例1 8 2. 2-2. 4 (2H, m), 2. 65 (2H, t, J-7. 4), 3. 49 (2H, t, J=7. 4), 3. 65 (3H, s), 7. 6-7. 7 (3H, m), 8.3-8· 4(2H,m), 8. 51 (lH,s). 實施例1 9 2. 20 (3H, s), 3. 13 (2H, t, J=7. 4), 3. 67 (2H, t, J-7. 4) , 3. 76 (3H, s), 3. 92 (6H, s), 7. 56(2H, s),8.45(lH, s).
89120065.ptd 第37頁 523517 五、發明說明(35) 實施例20 1. 26 (3H, t, J=7. 4), 3. 14 (2H, t, J=6. 9), 3. 74 (2H, t, J=6. 9), 4. 17 (2H, q, J-7. 4), 7· 5-7· 7 (3H, m), 7· 87 (2H, d, J=7. 9), 7. 98 (2H, d, J=8· 4), 8· 46 (2H, d, J=8. 4), 8. 52 (1H, s). 實施例2 1 2· 2-2· 3 (2H, m), 2. 57 (2H, t, J=6. 9), 3· 42 (2H, t, J=7· 4), 3. 58 (3H, s), 7· 4-7· 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=6. 9), 7. 89 (2H, d, J=8. 4), 8. 36 (2H, d, J=8. 4), 8. 44 (1H, s). 實施例22 1. 24 (3H, t7j=6. 9), 1. 7-1. 9 (2H, m), 2. 〇-2. 2 (2H, ra), 2. 49 (2H, t, J=7. 4), 3. 46 (2H,
t, j二7. 4), 4. 12(2H, q, J=6· 9), 7. 4-7. 6(3H, m), 7. 85(2H, d, J=6. 9), 7· 96(2H, d, J =8.4), 8.44(2H,d, J=8.4),8.51(lH,s)· 實施例2 3 1. 43 (9H, s), 2. 2-2. 4 (2H, m), 2. 64 (2H, t, J=7. 4), 3. 48 (2H, t, J=7. 4), 3. 65 (3H, s), 7. 68 (2H, d, J二8. 4), 8. 29 (2H, d, J二8· 4), 8. 50 (1H, s) · 實施例24 3. 54 (3H, s), 5. 11 (2H, s), 7· 96 (2H, d, J=8. 4), 8. 48 (2H, d, J二8: 4), 8. 52 (1H, s) · 實施例2 5 1. 23 (3H, t, J-6. 9), 3. 77 (2H, q, J=6. 9), 5. 14 (2H, s), 7. 96 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (2H, d,J=8.4), 8.51(lH,s). 實施例2 6 3. 31 (3H, s), 3. 64 (2H, t, J=6. 4),4. 01 (2H, t, J=6· 4), 7· 95 (2H, d, J二8. 4), 8· 47 (1H, s),8.48(2H, d, J-8.4). 實施例27 2.19 (3H, s), 3. 14 (2H, t, M. 4), 3. 68 (2H, t, J=7. 4), 7. 95 (2H, d, J=8. 4), 8. 47 (1H, s),8.49(2H, d, J-8.4).
89120065.ptd 第38頁 523517 五、發明說明(36) 實施例2 8
3· 31 (3H,s),3· 62 (2H,t,J=6. 4),4. 00 (2H,t,J=6. 4), 7. 64 (2H, d, J=8· 4), 8· 27 (2H d,J=8.4), 8.45(1H, s). 實施例2 9 2· 18 (3H, s),3. 13 (2H, t, J二7· 4), 3. 66 (2H, t, J二7· 4), 7. 64 (2H, d, J二8. 4),8. 28 (2H, d,J=8.4), 8.46(1H, s). 實施例3 0 2. 1-2. 3 (2H, m), 2. 56 (2H, t, J-7. 4), 3. 39 (2H, t, J=7. 4), 7. 64 (2H, d, J=8. 9), 8.27(2H, d, J-8. 9),8.43(1H, s). 實施例3 1 2· 1-2· 3 (2H, m),2. 47 (2H, t, J=6. 9), 3. 41 (2H, t, J=7. 4), 7. 5-7. 6 (3H, m), 8· 2-8. 3 (2H, m),8.43(lH, s). 實施例3 2 3. 07 (2H, t, J=6. 9), 3. 70 (2H, t, J=6. 9), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 86 (2H, d, J=7. 4), 7. 97 (2H, d, J=8. 4), 8. 45 (2H, d, J=8. 4), 8. 52 (1H, s). 實施例3 3 2. 1-2. 3 (2H, m), 2. 48 (2H, t, J=6. 9), 3. 42 (2H, t, J=6. 8), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 89 (2H, d, J二8.4), 8. 37 (2H, d, J=8· 4), 8. 44 (1H, s) · 實施例34 1· 6-1· 8 (2H, m), 1: 9-2. U2H, m), 2. 34 (2H, t, J=7.~4),3· 39 (2H, t, J=7. 9), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J二7. 9), 7· 89 (2H, d, J=8· 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4),8. 43 (1H, s) · 實施例3 5 1. 35 (9H, s), 2· 1-2. 3 (2H, m), 2. 47 (2H, t, J二6· 9),3. 40 (2H, t, J=7. 4),7. 60 (2H, d, J二8. 4), 8. 21 (2H, d, J=8. 4),8. 43 (1H, s) ·
89120065.ptd 第39頁 523517 五、發明說明(37) 實施例3 6 2· 1 -2· 3 (2H, m), 2· 46 (2H, t, J二6. 9), 3· 40 (2H, d, J二7. 4), 7. 64 (2H, d, J=8· 4),8. 28 (2H, d, J-8.4),8.43(1H, s). 實施例3 7 2· 70 (3H, s), 3· 2-3. 6 (2H, m), 3. 79 (2H, t, J=6· 9), 7. 4-7· 6 (3H, m),7. 78 (2H, d, 7. 4), 7· 90 (2H, d, J=8· 4), 8· 38 (2H, d, J二8· 4), 8. 47 (1H, s) · 實施例3 8 2. 69 (3H, s), 3. 2-3. 6 (2H, m), 3. 76 (2H, t, J=7. 4), 7. 64 (2H, d, J=8. 4), 8. 29 (2H, d, J二8. 4), 8. 46 (1H, s) 實施例3 9 1. 35 (9H, s), 2. 69 (3H, s) , 3. 2-3. 6 (2H, m), 3. 77 (2H, t, J=7. 4), 7. 60 (2H, d, J=8. 4), 8. 22(2H, d, J=8.4),8.45(1H, s). 實施例40 2· 70 (3H, s), 3· 2-3· 6 (2H, m), 3. 78 (2H, t, J二7· 9), 7. 95 (2H, d, J=8. 4), 8· 48 (1H, s), 8.49(2H, d, J=8.4). 實施例4 1 3. 18 (3H, s), 3. 86 (4H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J-8. 4), 8. 39(2H, d, J-8.4),8. 48(1H, s). 實施例42 3. 16 (3H, s), 3. 83 (4H, s), 7. 65 (2H, d, J=8. 4), 8. 31 (2H, d, J-8. 4), 8. 48 (1H, s). 實施例4 3 1. 35 (9H, s) ,3.17 (3H, s), 3. 84 (3H, s), 7. 61 (2H, d, J=8. 4), 8. 23 (2H, d, J=8. 4), 8.47(1H, s).
89120065.ptd 第40頁 523517 五、發明說明(38) 實施例44 3.17 (3H, s), 3. 85 (4H, s), 7. 96 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (1H, s), 8. 51 (2H, d, J=8. 4). 實施例45 1. 3-2· Ο (8H, m), 2. 1-2. 3 (2H, m),3. 7-3. 8 (1H, m), 7. 4-7· 6 (3H, m),7· 79 (2H, d, J= 7. 4), 7. 91 (2H, d, J=8. 4), 8. 38 (2H, d, J=8. 4), 8. 45 (1H, s). 實施例46 1. 7-1. 9 (4H, m), 2~ 0-2. 1 (2H, m), 2. 2-2. 3 (2H, m), 4. 15 (ΪΗ, quint, J=7. 9), 7. 4-7. < (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 9), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 43 (1H, s), 13. 6-14.1(1H, brs). 實施例47 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 79 (2H, d, J=6. 9), 7. 93 (2H, d, J-8. 4), 8. 38 (2H, d, J=8. 4), 8. 73 (1H, s). 實施例4 8 2. 26 (3H, s), 4. 38 (2H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=6. 9), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (1H, s). 實施例4 9
1. 27 (3H, t, J二7. 4), 2. 72 (2H: q, J=7· 4)74· 41 (2H, s), 7· 4-7· 6「3H, m), 7. 78 (2H, d, J =7. 4), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 36 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (1H, s). 實施例5 0 1. 19 (6H, t, J二6. 9), 4. 0—4. 2 (6H, m), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7· 79 (2H, d, J二7. 2), 7. 91 (2H, d, J=8. 4), 8. 38 (2H, d, J=8. 4), 8. 50 (1H, s). 實施例5 1 1 · 24 (6H, t, J=6. 9), 2. 4-2. 5 (2H, m), 3· 5-3· 6 (2H, m), 4. 0-4· 1 (4H, m), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 47 (1H, s).
89120065.ptd 第41頁 523517 五、發明說明(39) 實施例5 2 2. 22 (3H, s), 5. 76 (2H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 2), 7. 90 (2H, d, J-8. 4), 8. 37(2H, d, J=8.4),8. 52(1H, s). 實施例5 3 1. 18 (6H, t, J=7. 4), 1. 35T9H, s), 4T〇-4. 2 (6H, m), 7. 62 (2H, d, J=8. 7), 8. 22 (2H, d, J 二 8.7),8.48(lH,s). 實施例5 4 2· 43 (6H, s), 4· 20 (2H, s):, 7· 4-7. 6 (3H, m),7· 78 (2H, d, J=7. 2), 7· 90 (2H, d, J二8. 4), 8. 37(2H, d, J-8.4),8.48(1H, s). 實施例5 5 2. 0-2. 2 (2H, m), 2. 18 (6H, s), 2. 43 (2H, t, J=6. 9) ;3. 39 (2H, t, J=7. 2), 7. 4-7. 6 (3H, m),7. 78 (2H, d, J:8. 2), 7· 89 (2H, d, J:8. 4), 8· 36 (2H,d, J二8. 4), 8. 42 (1H, s) · 實施例5 6 2. 2-2. 3 (2H, m), 3. 48 (2H, t, J-7. 2)73. 65 (2H, t7 J=6. 2), 4. 48 (2H, s), 7. 2-7. 6 (8H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 2), 7. 89 (2H, d, J=8. 4),8· 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 43 (1H, s) · 實施例57 1. 7-1· 8 (2H, m),T. 9-2· 2 (2H, m), 3. 41 (2H, t, J=7· 4), 3· 54 (2H, t, J=6. 2), 4. 47 (2H, s), 7. 2-7. 6 (8H, m), 7. 78 (2H, d, J二8. 2), 7. 88 (2H, d, J=8· 4), 8. 36 (2H, d, J二8· 4), 8.43(1H, s). 實施例5 8 1. 18 (6H, t, J二6. 9), 4_ 0-4. 2 (6H, m), 7. 98 (2H, d, J=8· 4), 8. 50 (2H, d, J二8. 4), 8. 51 (1H,s). 實施例5 9
89120065.ptd 第42頁 523517 五、發明說明(40) 1· 24 (6H, t,J二6· 9),1. 9-2. 1 (2H, m),2. 1 -2. 3 (2H, m), 3. 50 (2H, t, J=7· 4),3. 9 4· 1 (4H, m),7· 4-7· 6 (3H, in),7· 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J二8· 4), 8. 37 (2H, d, J= 8.4),8.44(1H, s). 實施例6 0 2· 88 (3H, s), 4· 84 (1H, d, J=13· 4), 5. 00 (1H, d, J=13· 4), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7· 79 (2H, d, J=7. 4), 7. 91 (2H, d, J=8. 4) , 8. 39 (2H, d, J=8. 4), 8. 53 (1H, s). 實施例6 1 1. 33 (3H, t, J=7. 4), 2. 9-3. 2 (2H, m), 4. 78 (1H, d, J-13. 4), 4. 97 (1H, d, J=13. 4), 7. 4-7. 6 (3H, m),7· 79 (2H, d, J二7· 9), 7· 91 (2H, d, J二8. 4), 8· 38 (2H, d, J二8· 4), 8. 53 (1H, s). 實施例6 2 5· 13 (2H, s), 5. 79 (1H, brs), 7· 4-7· 6 (3H, m), 7· 79 (2H, d, J:8. 2), 7. 90 (2H,d, J- 8. 2), 8. 38 (2H, d, J-8. 2), 8. 48 (1H, s). 實施例6 3
1· 16 (3H, t, J二7. 2), 1. 35 (9H, s), 3. 9-4· 1 (4H, m), 7. 61 (2H, d, J=8· 2), 8. 22 (2H, d, J 二 8.2),8.46(lH,s). 實施例6 4 1.16 (3H, t, J二6· 9), 3. 9-4. 1 (4H, m), 7. 97 (2H, d, J=8. 4),8: 49 (1H, s), 8. 50 (2H, d, J =8. 4). 實施例6 5 1. 18(3H, t, J=6· 9), 3· 9-4. 2(4H, m), 7. 4-7. 6(3H, m), 7· 78(2H, d, J=7. 9), 7. 90(2H, d, J二8· 4), 8. 37 (2H, d, J二8· 4), 8· 48 (1H, s) · 實施例66 一 — 1· 38 (9H, s), 3· 8-4· 1 (2H, m), 7· 60 (2H, d, J二8· 4), 8· 21 (2H, d, J-8· 4),8· 45 (1H, brs
89120065.ptd 第43頁 523517 五、發明說明(41) 試驗例 [三唑嘌呤衍生物(1)之腺苷A3受體結合能力試驗] 根據Molecular Pharmacology, 45,978(1994)記載之 方法,進行腺苷A 3受體結合能力試驗。 即,將編碼腺苷A3受體之質體所轉形的人類腎臟内皮細 胞HEK-29 3之細胞膜,依常法於ΡΗ7·7之Tris-HCl緩衝液中 單離,並以1251所標幟之N6-(4-胺基芊基)-9-[5-(甲基羰 基)-/3-D-呋喃核糖基]腺嘌呤(AB-MECA)予以處理,調製 成結合該化合物的細胞膜。 其次,將此細胞膜與供試化合物培養,測定可游離之 [1251 ] A B - Μ E C A之量。其後,由供試化合物各濃度中之測定 值,將50%[125I]AB-MECA游離時之供試化合物濃度視為 I。50。 又,供試化合物之腺苷A2受體結合能力為根據Archi ves of Pharmacology,336, 204(1987)及 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,251(3), 888 ( 1 989 )記載之方法進行測定,並以IC5G予以評價。測定 結果示於下表。
89120065.ptd 第44頁 523517
89120065.ptd 第45頁 60 0克 67克 33克 523517 五、發明說明(43) 製劑例1 (錠劑之調製) 每1錠含有3 0 0毫克之實施例3所得化合物(8 - (4 -聯苯基) -5-(2-甲氧乙基)-111-1,2,4-三唑並[5,1-:[]嘌呤)作為有 效成分之錠劑(2 0 0 0錠),為依據下列配方予以調製。 實施例3所得之化合物 乳糖(日本藥典品) 玉米澱粉(日本藥典品) 魏甲基纖維素躬(日本藥典品) 曱基纖維素(日本藥典品) 硬脂酸鎂(日本藥典品) 即,依據上述配方,將實施例3所得之化合物、乳糖、 玉米澱粉及羧甲基纖維素鈣充分混合,使用甲基纖維素水 溶液將混合物顆粒化,並且通過24網孔之篩,將其盥硬脂 酸鎂混合,加壓成錠劑,即可取 製劑例2 蜊 (膠囊劑之調製) 基二:〜含::)毫t K例4所歸 予以調製。 表’钓伋據下列酉丨 實施例4所得之化合物 結晶纖維素(日本藥 玉米殿粉(曰本藥典
40 0克 60克 34克 523517 五、發明說明(44) 滑石(日本藥典品) 4克 硬脂酸鎂(日本藥典品) 即,依據上述配方,將各成分作成細粉末,混合成為均 勻混合物後,充填至具有所欲標度之經口投與用明膠膠 囊,則可取得目的之膠囊劑。 « #
89120065.ptd 第47頁 523517
89120065.ptd 第48頁 89.9 28 JL. 5iT: ;^~TnXy 7 , , ^7^^89120065% ^/^±[^τττ. 姻 da 士 E_ 、 ,. ^ [ /6 曰 (以上各攔由本局填<|主) τ**&η 一 3 东、。η φ :、较 k 補充 /0 b、 ,今 3專利說明書 523517 中文 二唑嘌呤何生物之醫藥組成物及腺^A3受體親和齊^ 發明名稱 英文 姓名 (中文) 1. 岡村隆志 2. 黑未保久 3. 西川比呂志
AFFINITIVE AGENTS 姓名 (英文)
1.OKAMURA Takashi 2. KUROGI Yasuh i sa 3. NISHTKAWA 發明人
樂工場股份有限公尋 姓名 (名稱) (中文) ~ (名稱) (英文) 申請人
住、居所 (事務所) 代表人 姓名 (中文) 代表人 姓名 (英文)
第1頁 523517 案號 89120065 五、發明說明(24) 並[5,1 - i ]嘌吟 (熔點:2 5 5 °C以上;分解) 實施例28 8 -(4-氯苯基)-5 -(2-甲氧乙基)_1H_1 ’2 ’4-三唾並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:278 °C以上;分解) 實施例2 9 8-(4-氯苯基)-5 -(2-甲硫乙基)- 1H-1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 5 7 °C以上;分解) 實施例3 0 8 -(4-氯苯基)_5 -(3-甲氧艘丙基)- 1H_1 ’2,4-三唾並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:261 〜262· 5 °C) 實施例3 1 [5 -(3-羧丙基)_8-苯基-1H-1,2,4-三唑並[5票吟 之製造] 令實施例1 8所得之化合物0 · 5克懸浮於乙醇5毫升中,於 其中加入1 0 %氫氧化鈉水溶液1· 78毫升,並於室溫下授掉 2小時。反應液以水4 0毫升稀釋,加入鹽酸作成酸性。據 取析出之結晶,並以水及熱乙醇水依序洗淨後、乾燥,取 得目的化合物之結晶0 · 3 5克。 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例32〜36
89120065.ptc 第27頁 523517 υι, h- _案號89120065_年月日 修正 91· 8· - β 五、發明說明(25) 同實施例31處理,由實施例20〜23及30化合物,製造各 個對應於下述之各化合物。 實施例3 2 8 -(4-聯苯基)-5-(羧乙基)-1Η-1,2,4-三唑並[5,:l-i] 嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例3 3 8-(4-聯苯基)-5-(3-羧丙基)-1H-1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點·· 2 8 0 °C以上) 實施例34 8 -(4-聯苯基)-5-(4-羧丁基)-1Η-1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點·· 2 8 0 °C以上) 實施例3 5 8-(4-第三丁基苯基)-5-(3-羧丙基)-1Η-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例3 6 5-(3-羧丙基)-8 -(4-氯苯基)-1Η_1,2,4-三唑並[5, 1 - i ]嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例3 7 [8-(4-聯苯基)- 5-(2_曱基亞磺醯乙基)-1Η-1,2,4-三唑
89120065.ptc 第28頁 523517 _案號 89120065 五、發明說明(28) 91· 8. 6- a_修正 實施例4 5 4 一三η坐並[5 ,卜i ]嘌 8 -(4-聯苯基)-5-環己基-1H-1,2 口令 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例4 6 8 -(4-聯苯基)-5-環戊基_1H-1,2,4-三唑並[5,卜i]嘌 口令 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例4 7 8-(4-聯苯基)-5-三氟曱基-1H-1,2,4-三唑並[5,卜i] 嘌呤 (熔點:2 8 0 °C以上) 實施例48 8-(4-聯苯基)-5-甲硫甲基-1H-1,2,4-三唑並[5,1 -i] 嘌呤 (熔點:284 〜286 °C) 實施例4 9 8 -(4-聯苯基)-5-乙硫甲基-1H-1,2,4-三唑並[5,:l-i] 嘌吟 (熔點:2 6 4 〜2 6 6 °C ) 實施例5 0 8-(4-聯苯基)-5-二乙基膦醯曱基-1H-1,2,4-三唑並 [5,1 - i ]嘌呤 (熔點:188 〜192 °C)
89120065.ptc 第31頁

Claims (1)

  1. 523517 案號 89120065 六、申請專利範圍 修正^ η β 1 · 一種如一般式(1)所示之三嗤嘌呤衍生物, 補充 公告本
    R1 R2 (1) (式中,R1為表示烷基部分之碳數為1〜6之低烷氧低烷 基、烧基部分之碳數為1〜6之低烧亞績醯低烧基、烧基部 分之碳數為1〜6之低烧績醯低烧基、烧基部分之礙數為1 〜6之低烷氧羰低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羧低烷 基、碳數為3〜6之環烷基、烷基部分之碳數為1〜6之經鹵 素取代低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之膦醯低烷基、烷 基部分之碳數為1〜6之低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數 為1〜6之二低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之低 烷醯氧低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羥低烷基、烷基 部分之碳數為1〜6之二低烷胺低烷基、烷基部分之碳數為 1〜6之苯低烷氧低烷基或烷基部分之碳數為1〜6之低烷硫 低烷基,R2為表示具有1〜3個基選自烷基部分之碳數為1 〜6之低烧基、低烧乳基、鹵原子、烧基部分之碳數為1〜 6之經鹵素取代低烷基及苯基作為取代基之苯基)。 2 ·如申請專利範圍第1項之三唑嘌呤衍生物,其中前述 R1為烷基部分之碳數為1〜6之低烷氧低烷基、烷基部分之 碳數為1〜6之低烷亞磺醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6
    89120065.ptc 第49頁 523517 年 月 曰 修正 案號 8912ί)ί)π 六、申請專利範圍 L— 之低烷磺醯低烷基、烷基部分之碳數為丨〜6之羧低烷基或 烧基部分之碳數為1〜6之低烷硫低烷基。 土 3·如申請專利範圍第2項之三唑嘌呤衍生物,其中前述 Ri為甲氧曱基、乙氧甲基、2一甲氧乙基、2_甲基亞磺醯乙 基、2-曱基績酿乙基、2_叛乙基、3_致丙基、4_叛丁基或 2 -曱硫乙基。 4.如申請專利範圍第丨至3項中任一項之三唑嘌呤衍生 物,其中前述R2為苯基、4_聯苯基、4_正丙氧苯基7、4_第 苯基、氣笨基、4_三氟甲基苯基或3,4,5-三曱氧 基苯基。 i.二!請專利範圍第2項之三°坐嗓吟衍生物,其中前述 山ttf部分之碳數為1〜6之低烧氧低烧基或烧基部分之 反、、、 6之低燒硫低烧基,前述R2為聯苯基。 6如申,專利範圍第5項之三唑嘌呤衍生物,其中前述 ·' 甲氧乙基或2-曱硫曱基,前述R2為4-聯苯基。 铷如申請專利範圍第1項之一般式(1 )所示之三唑嘌呤衍 生物’其係用於遮斷或刺激腺苷A3受體
    R2 (1) (式中’R1為表示烷基部分之碳數為1〜6之低烷氧低烷
    第50頁 523517 案號 89120065 ^___ 曰 VU 六、申請專利範圍 ™——一 基、烧基部分之碳數為1〜6之低烷亞績醯低烷基、烧基部 分之破數為1〜6之低烧績醯低烧基、烧基部分之碳數為1 〜6之低烷氧羰低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羧低烧 基、碳數為3〜6之環烷基、烷基部分之碳數為1〜6之經鹵 素取代低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之膦醯低烷基、烷 基部分之碳數為1〜6之低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數 為1〜6之二低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之低 烷醯氧低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羥低烷基、烷基 部分之碳數為1〜6之二低烷胺低烷基、烷基部分之碳數為 1〜6之苯低烷氧低烷基或烷基部分之碳數為1〜6之低烷硫 低烷基,R2為表示具有1〜3個基選自碳數為1〜6之低烷 基、低烷氧基、_原子、烷基部分之碳數為1〜6之經鹵素 取代低烷基及笨基作為取代基之苯基)。
    89120065.ptc 第51頁
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