TW523517B

TW523517B - Triazolopurine derivatives, drug compositions containing the same and adenosine A3 receptor affinitive agents

Info

Publication number: TW523517B
Application number: TW089120065A
Authority: TW
Inventors: Takashi Okamura; Yasuhisa Kurogi; Hiroshi Nishikawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-28
Publication date: 2003-03-11
Also published as: CA2385865A1; EP1227098A4; EP1227098B1; ATE265459T1; DE60010311T2; CN1376157A; WO2001023391A1; AU768520B2; CN1207298C; EP1227098A1; US6686343B1; AU7319600A; DE60010311D1; JP4077198B2; KR20020046285A

Description

523517 五、發明說明（1) '一〔技術領域〕本發明為關於顯示腺苷A3受體親和性之新穎三唑嘌吟衍生物、含有該衍生物之醫藥組成物及腺苷A3受體親和劑: 〔背景技術〕 θ 於J.Heterocyclic Chem·，！！， 1171(1994)中，揭示2一务基-8-鼠苄基—1，2，4 -三嗤並〔5,1-i〕嗓呤可用於作為腺苷A 2受體拮抗劑。 ^ 本發明為以提供對於腺苷A3受體具有親和性之新穎化合物為其目的。 σ 〔發明之揭示〕本發明之三唑嘌呤衍生物為以一般式（1)表示：

R2 (式中，R1為表示低烷氧低烷基、低烷亞磺醯低烷基、低烷磺酸低烷基、低烷氧羰低烷基、羧低烷基、環烷基、經鹵素取代低烷基、膦醯低烷基、低烷膦醯低烷基、二低烷膦醯低烷基、低烷醯氧低烷基、羥低烷基、二低烷胺低烷基、苯低烷氧低烷基或低烷硫低烷基、R2為表示具有1〜3 個基選自低烧基、低烧氧基、_原子、經齒素取代低烧基及苯基作為取代基之苯基）。本發明之三唑嘌呤衍生物為文獻未記載的新穎化合物。本發明中，前述R1為低烷氧低烷基、低烷硫低烷基、低

89120065.ptd 第4頁 523517 五、發明說明（2) 烧亞〜、酿低烧基、低院確酿低烧基或缓低烧基為佳。前述R1為曱氧曱基、乙氧甲基、2一甲氧乙基、‘ 2二磺醯乙基、2-甲基磺醯乙基、2-羧乙基、3_羧：丁基或2-甲硫乙基為更佳。内基4-羧基笨基為佳。本發明之三之親和性，故用於降血壓劑白血病治療劑鎮痛劑等。因此，本發上所容許載體具體而言，有效成分之腺〔發明之最佳於本發明中基、丁基、異戊基、新戊基支鏈狀之低烷低燒氧基可基、第三丁氧鏈或分支鏈狀又，前述R2為苯基、4-聯苯基、4_正丙氧基笨基、二丁基苯基、4-氯苯基、4—三氟甲基苯基或3,七5一三甲氧唑嘌呤衍可期待以、抗過敏、止癢劑明亦提供之醫藥組本發明為苷A3受體實施形態，前述低丁基、第、1-乙基基。列舉例如基、戊氧之低烷氧生物因為對於腺苔A3受體具有優良結合腺苷A3受體之化合物型式，應劑、消炎劑、缺血性疾病治療劑：、袪痰劑、止咳劑、氣喘治療劑、物及製劑學衍生物作為含有前述三唾σ票呤衍生成物。誕供含有前述三唾σ票吟親和劑。 m例如甲基、乙基、丙、己基、異丙基、異丙基專之碳數為卜6個之直鏈或分甲氧基、乙氧基、丙氧 J、己氧基等之碳數為1〜6個之手直基。

523517 五、發明說明（3) 低烷乳低烷基叮列舉例如曱氧甲基基、丁氧曱基、第三丁氧甲其乙乳曱基丙虱甲乳曱基、己氧甲基、卜 T氧乙基 Z甲氧乙基、3-甲氧而发氧戊基、6-甲氧己基、2_乙=基；4-甲氧丁基、5-甲基部分及烧基部份之碳數均為Η個之低丙:丙低基/基之院氧續：=可列舉例如f基亞-:-:、γ 石頁甲基、丙基亞磺醯甲美、茸 ^ ^ 亞磺醯甲基、成基亞磺醯〖磺醯曱基、第三丁基亞項似、2-甲基亞績：；基己3基，醯甲^、1〜甲基曱基亞磺醯丁基、5-曱基亞碏gt Λ其甲基亞石戸、酏丙基、4一等之烧基部份之碳數為卜6個之1 ^、6-甲基亞確酸己基低烷S 低：)：元基可列舉例如甲基碏 7其## 基、丙基磺醯甲基、丁基硭#田其〃 1曱基、乙基石頁甲戊基石只Sik曱基、己基石頁醯曱某確酸乙基、3-甲基項酿丙：基4」甲醯乙基、2-甲基 fe戊基、6-甲基石頁酏己基等之烷基部 / 低烷磺醯低烷基。刀之石反數為1 6個之低烷氧羰低烷基可列舉制士

TL 丙氧幾甲I、丁氧幾甲;例甲基、乙氧幾甲基、甲氧幾乙基、2-甲氧μ基戊3乳^甲基、己氧叛甲基小基、5-甲氧幾戊基、6_甲氧r3;:乳幾甲基、4一曱氧幾丁氧幾丙基、4-乙氧幾丁：=基广乙氧”基、3-乙數均為Η個之低烧氧幾4之基坑乳基部分及炫基部份之碳羧低烷基可列舉例如羧甲| 基、羧乙基、2-羧乙基、3 - 89120065.ptd 523517

五、發明說明（4) 魏丙基、4-叛丁基、5—羧戊基、6—羧己基等之烷基部分碳數為1〜6個之羧低烷基。低炫硫低烧基可列舉例如甲硫甲基、乙硫甲基、丙硫甲基、丁硫曱基、第三丁硫甲基、戊硫曱基、己硫甲基、卜甲硫乙基、2-曱硫乙基、3一甲硫丙基、4-甲硫丁基、5—甲硫戊基、6-甲硫己基、2-乙硫乙基、3-丙硫丙基等之烷基部份之碳數為1〜6個之低烷硫低烷基。土

經鹵素取代低烷基可列舉例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等之烷基分之碳數為1〜6個之全氟低烷基。環烷基可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等之碳數3〜8個之環烷基。土膦醯低烷基可列舉例如膦醯甲基、卜膦醯乙基、2 -膦萨乙基、3-膦醯丙基、4-膦醯丁基、5-膦醯戊基、6—膦醯= 基等之烧基部份之碳數為；[〜6個之膦醯低烷基。

低烷膦醯低烷基可列舉例如甲基膦醯甲基、乙基膦醯基、丙基膦醯甲基、丁基膦醯甲基、戊基膦醯甲基、^美膦醯甲基、2-乙基膦醯乙基、卜乙基膦醯乙基、3-乙基ς 醯丙基、4-乙基膦醯丁基、5—乙基膦醯戊基、6—乙基膦醯己基等之烷基部份之碳數為丨〜6個之低烷膦醯低烷基。二低烷膦醯低烷基可列舉例如二甲基膦醯甲基、二乙基膦醯甲基、二丙基膦醯甲基、二丁基膦醯甲基、二戊基膦醯甲基、二己基膦醯甲基、乙基甲基膦醯甲基、2一二乙基膦醯乙基、卜二乙基膦醯乙基、3-二乙基膦醯丙基、4—二

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五、發明說明（5) 乙基膦fe 丁基、5 -二乙基膦醯戊基、6 —二乙基膦醯己美之烷基部伤之奴數為1〜β個之二低烷膦醯低烷基。、低烷醯氧基低烷基可列舉例如乙醯氧曱基、丙醯氧甲基、丁醯氧甲基、戊醯氧曱基、己醯氧甲基、庚醯基三卜乙醯氧乙基、2—乙醯氧乙基、3—乙醯氧丙基、4_乙醯氧丁基、5-乙醯氧戊基、6_乙醯氧己基等之燒酸部分及烷基部分之碳數均為1〜6個之低烷醯氧低烷基。羥低烷基可列舉例如羥甲基、2—羥乙基、丨—羥乙基、3一

羥丙基、4-羥丁基、5—羥戊基、6_羥己基等之烷基部分之碳數為1〜6個之羥低烧基。二低烷胺低烷基可列舉例如二甲胺甲基、二乙胺曱基、二丙胺甲I、二丁胺甲基、二戊胺甲基、二己胺甲基、乙基甲胺甲基、2 -二甲胺乙基、卜二甲胺乙基、3—二曱胺丙基、4-一甲胺丁基、5一二甲胺戊基、6—二甲胺己基等之烷基1分之碳數為1〜6個之二低烷胺低烷基。

苯基低烧氧低垸基可列舉例如苄氧甲基、2—苯基乙氧甲基、3一 f基丙氧甲基、4-苯基丁氧甲基、5-苯基戊氧甲基、苯，^氧曱基、卜苄氧乙基、2-苄氧乙基、3-苄氧丙基、4-爷氧丁基、5-苄氧戊基、6—笮氧己基等之烷氧基部/刀及院基部分之碳數均為丨〜6個之苯基低烷氧低烷基。 …有1 3们基選自低烧基、低烧氧基、函原子、經鹵素取代烧$及苯基作為取代基之苯基可列舉苯基、加上例如卜甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基笨基、4—丁基苯基、4—第三丁基苯

第8頁 523517 五、發明說明（6) 基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2, 3 -二曱基苯基、2, 4-二甲基苯基、2, 5 -二甲基苯基、2, 6 -二曱基苯基、3, 4 -二甲基笨基、3，5 -二甲基苯基、3，4 -二乙基苯基、3，4 -二丙基苯基、3, 4 -二丁基苯基、3, 4 -二戊基苯基、3, 4 -二己基苯基、3, 4, 5-三甲基苯基、2, 3, 4 -三甲基苯基、2, 3, 5 -三甲基笨基、2, 3, 6-三甲基苯基、2, 4, 6-三甲基苯基、2, 4, 5-三曱基苯丁基、3, 4, 5 -三乙基苯基、3, 4, 5 -三丙基苯基、 3, 4, 5 -三丁基苯基、3, 4, 5 -三戊基苯基、3, 4, 5 -三己基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4- 丁氧基苯基、4-戊氧基笨基、4-己氧苯基、2, 3 -二甲氧基苯基、2, 4-二甲氧基苯基、2, 5-二甲氧基苯基、2, 6-二甲氧基苯基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 5 -二甲氧基苯基、3, 4-二乙氧基苯基、3, 4 -二丙氧基苯基、3, 4-二丁氧基苯基、3, 4-二戊氧基苯基、3, 4- 二己氧基苯基、3, 4, 5 -三甲氧基苯基、2, 3, 4-三甲氧基苯基、2, 3, 5 -三曱氧基苯基、2, 3, 6 -三甲氧基苯基、2, 4, 6-三曱氧基苯基、2, 4, 5 -三曱氧基苯基、3, 4, 5 -三乙氧基苯基、3, 4, 5 -三丙氧基苯基、3, 4, 5 -三丁氧基苯基、3, 4, 5- 三戊氧基苯基、3, 4, 5 -三己氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基笨基、4-甲氧基-2-曱基苯基、3 -甲氧基-2-甲基苯基、 4-甲氧基-3, 5-二曱基苯基、4-聯苯基、3-聯苯基、2-聯苯基、2 -三氟曱基苯基、3-三氟甲基苯基、4 -三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4 -九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2, 4-雙（三

89120065.ptd 第9頁 523517 五、發明說明（7) 氟曱基）苯基、3, 5 -雙（三氟甲基）苯基、2, 4, 6 -三（三氟甲基）苯基、2 -氯苯基、3 -氯苯基、4 -氯苯基、4-氟苯基、 4 -溴苯基、4 -碘苯基、2, 4 -二氯苯基、3, 4 -二氯苯基、3, 5-二氯苯基、2，4，6 -三氯苯基等。此處，前述之低烧基、低烧氧基及經iS素取代低烧基均為碳數1〜6個之基。本發明化合物（1)可例如經過如下所示之反應工程式一 1〜6進行製造。〔反應工程式-1〕

89120065.ptd 第10頁 523517 五、發明說明（8) (式中’ R1A為表示低烧氧低烷基、低烷氧羰基低烷基、環烷基、經幽素取代低烷基、二低烷膦醯低烷基、低烷醯氧低烷基、二低烷胺基低烷基、苯基低烷氧基低烷基或低烷硫基低烧基’ R2為與前述相同，Y及Z分別表示相同或相異之低烷基）

即’首先令式（2 )所示之化合物，與式（3 )所示之原酸酯柯生物反應，取得式（4 )所示之亞胺酸酯衍生物。此反應可在無溶劑或惰性溶劑中，對對於化合物（2 )加入等量或過置之原酸i旨衍生物（3 )，於5 〇 °C〜迴流溫度下加熱約丨〇分鐘〜5小時即可進行。上述惰性溶劑可使用例如N，N一二甲基曱醯胺（DMF) 、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、二曱基亞颯 (DMSO)、甲醇、二苯醚、二曱苯、二甘醇二曱醚等。，所生成之亞胺酸醋衍生物（4)可未精製就其原樣、或依常法精製後，與式（5 )所示之醯肼衍生物反應取得化合物 (6)。此反應為在惰性溶劑中、相對於亞胺酸酯衍生物（4) 加入等量或稍微過量之醯肼衍生物（5)，且視需要加入觸媒量之1.8-二吖雙環[5, 4, 0]-7-十一烯，並於5(Kc〜迴流溫度下加熱約1〜50小時即可進行。惰性溶劑可列舉上述同樣之溶劑。更且，視需要，於上述加熱反應後，添加氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等作成鹼性，且於〇它〜室溫下追加約1 0分鐘〜5 0小時之處理反應亦可。、其次，令化合物（6)於鹽酸、硫酸等無機酸水溶液中迴流5分鐘〜5 0小時，變換成胺化合物（7)。其次，將胺化合物（7)予以醯化。此醯化可例如在吼

523517 五、發明說明（9) 啶、二甲基吡啶、三乙胺、4 - (N，N -二甲胺基）咄啶等之胺系惰性溶劑中，令胺化合物（7)與羧酸氯化物（8 )反應則可進行。於此反應中，羧酸氯化物（8 )為使用卜過剩當量，且反應為在0 °C〜迴流溫度下進行丨〇分鐘〜3小時左右終了。尚，此醯化反應因亦有混合存在醯基為複數取代之化合物之情況，故視需要，令產物於甲醇和乙醇等惰性溶劑中，，需要與觸媒量之無水碳酸鉀和無水碳酸鈉等之鹼共同迴 =分鐘〜2小時左纟，則可令混合物變換成單化合物（9 )。變令上述所得之單酿基化合物（9)進行環化反應，、成本兔明化合物（IA)。該環化反應為令單醯基化合物而)進:惰性溶劑中 '驗存在下’以函化三燒基石夕烧作用、甲苯、二甲苯、石油醚四氫吱喃等之鱗類、二氯乙k專之_化烴類、 -乙胺、二異丙基乙胺吡啶、4〜（N，N一二曱胺又、'化三院基石夕垸例曱基矽燒、 >、此處，惰性溶劑可使用例如苯，之芳香族或脂族烴類、二乙醚氯甲燒、氯仿、四氯化碳、1 - 2 -乙腈等之脂族腈類等。鹼例如以 —N，N -二乙基苯胺、n—曱基嗎啉、基）比σ疋專之三級胺為較佳使用。，二甲基丙基矽烷、氯丁基二甲基矽烧、=一三丁基矽烷、氯乙基曱基丙基矽烷等之氣軋三丙基矽烷、佳使用。 “二烷基矽烷為較如以氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯乙 …、特別限制，但

上述鹵化三烷基矽烷及鹼之使用量雖益 523517 五、發明說明（10) 般為相對於單醯基化合物（9 )使用1〜過剩當量，較佳為 3〜2 0當量。環化反應通常於〇〜1 〇〇。〇以〇 · 5〜1 〇〇小時左右終了。、、 [反應工程式—2 ]

(式中，R1B為表示低烷氧羰基低烷基，R1c為表示羧低烷基，R2為與前述相同） =上述反應工程式—2所示般，本發明化合物（1B)為經由水應，變換成本發明化合物（1C)。該反應為在甲醇、 ^醇等惰性溶劑中，以氫氧化鈉水溶液、A氧化鉀水溶液寺之鹼=以處理實施。該鹼之使用量相對於化合物（1B)為、1 乂里過剩當量，且反應為於0 °C〜室溫附近之溫度中、〇· 5〜10小時左右終了。 [反應工程式一3]

523517 五、發明說明（π) 基低烷基或低烷磺醯基低烷基，R2為與前述相同） "如上述反應工程式—3所示般，本發明化合物（1D)為經由氧化反應，變換成本發明化合物（丨E)。該氧化反應為在醋酸：二使用過氧化氫作為氧化劑，或者於二氯甲烷、四氯 ^ N丨生’各劑中，使用間-氯過苯甲酸、過硬酸納等人：則可實施。$，於上述氧化反應欲於亞磺醯化 :匕人物可：1止，情形中’上述氧化劑之使用量相對於原料磺醯化合物為止夕' 右之反應。另一方面，於欲進行至於原料化合物匕氧Λ反Γ寺’上述氧化劑之使用量相對酸鈉等觸媒，於〇 Γ Λ 過剩量，且再視需要添加鎢右即可。於0 C〜迴流溫度左右反應15分鐘〜10小時左又，綠酿彳卜人1 行氧化反應dt上述所得之亞續醯化合物再度進件。取传。此牯所採用之條件亦可為上述二種條

.R2 HN- 、ΝΓ

A

1G

R (1G) [式中，RIF為本一低烧基，/為^二^膦醯低烧基’R1G為表示低烧膦醯 7兴剐述相同]若根據反應卫# 1 β 入 &式-4，令化合物（ip)與氣化鋰、溴化

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鋰，化鐘荨齒化鐘反應，並於後處理階段中，以鹽酸硫酸等無機酸水溶液進行處理，則可取得目的化合物（丨g) 。反應為在乙腈、DMF等惰性溶劑中，使用過量之鹵化

R2 經’並於室溫〜溶劑迴流溫度下進行5 [反應工程式-5 ] r2

、 (1F) (1H) [式中，R1H為表示膦醯低烷基，R1F及^2為與前述相同] 若根據反應工程式-5，令化合物（1F)與氯三甲基石夕烧、氯二乙基石夕烧等之_化三烧基石夕院反應，並於後處理階段中，以鹽酸、硫酸等無機酸水溶液處理，則可取得目的化合物（1 Η)。該反應為在乙腈、丙腈等惰性溶劑中，於碘化鈉、碘化鉀等鹼金屬碘化物鹽存在下實施。齒化三烷基矽烧及驗金屬峨化物鹽相對於化合物（1 F)之使用量分別為2 倍莫耳以上，且反應可在室溫〜溶劑迴流溫度下以2〜1 2小

時左右終了。 [反應工程式-6]

(1Κ)

89120065.ptd 第15頁 523517 五、發明說明（13) [式中，RH為表示低烷醯氧基低烷基，R1K為表示羥基，R2為與前述相同] -兀若根據反應工程式-6，則化合物⑴）為經由水解 $目7化合物(1K)。該水解反應可採用與 =、 -2之水解反應相同條件進行。應工私式上述各反應工程式所示各工程中之常的分離手段，輕易地單離精製。此類分；：根2通如吸附層析、製備性薄層層析、再鲈曰、一手^可列舉例如上述處理所得之本發明化合物(1)曰曰^容1萃取等。構造式之互變異構物型式存在，且〜下述所不之4種示。任一構造式均可表 Λί ππ — k

lN：

w-N

[式中I 本發此些鹽舉例如酸、順機酸。又， R1 及 R2 明化合亦被包鹽酸、丁稀二酸加成本發明為與前述相同] 物（1)可作成醫藥上所含於本發明。可形成4之酸加成鹽，且氫溴酸、硫酸耸夕么賴酸加成鹽之酸可列酸、酒石酸：以機峻、草酸、反丁稀二鹽之形成可根據常法^對甲笨續酸等之有化合物（1)可根據常法仃。例如作成鈉鹽、鉀 523517 五、發明說明（14) 鹽等之鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽、及銅鹽等，且此些鹽亦被包含於本發明。本發明化合物（1 )可與適當之無毒性製劑載體共同使用，並以一般的醫藥製劑形態供使用。上述製劑載體可為根據製劑之使用形態所通常使用的充填劑、增量劑、黏合劑、/附f劑、崩散劑、表面活性劑、潤滑劑等之稀釋劑或賦形劑等，且其可根據所得製劑之投與單位形態而適當選擇使用。據所使用之醫藥製劑的投與單位形態，可根丸劑、散劑、=擇各種形態’其代表性形態可列舉錠劑、劑、注射劑（、夜\劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓人二、r〆夜劑、懸浮劑）、軟膏劑等。於成形成於兔丨白糖、氯化納劑？製劑載體可使用例如乳糖、結晶纖維素、石//糖、尿素、殿粉、碳酸舞、高嶺土、醇、單糖漿、詰# 、 , 、〜^ ,水、乙醇、丙素、羥丙基纖％春田让她地本知，谷液、鲮曱基纖維黏合劑；羧甲其政、、” ΛΚ G烯基咄咯烷_箄之甘縱維主基纖維素鈉、羧甲基纖維+钲凡叫寺之末、石反酸氧鈉卞衣永刀末、昆布多+ 到、碳酸鈣等之崩散劑；平 π夕糖粉脂肪酸s日類、十- 締^/虱乙烯山梨糖醇酐 • 丁 —按》基石煎s夂納、硬脂赌留畔活性V糖、硬脂精、可可脂、；：；油酿等之界面劑；C、十二烷基硫酸納等之吸;=崩散抑制澱粉等之保濕劑；一，、…< 及收促進劑黏合劑；繞甲某鄉.缺主μ、你田# ,ι,λ、..缔基吼。各燒_等澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土: 甘油、膠體狀

89120065.ptd 第17頁 523517 五、發明說明（15) 矽酸等之吸附二醇等之潤滑更且視需要成糖衣錠、明錠、多層錠。於成形為丸糖、澱粉、可劑；阿拉伯膠劑；昆布多糖於成形為栓月旨、高級醇、膠囊劑可依之各種製劑載等進行調製。於調製成液菌並且與血液乙醇、聚乙二脂醇、聚氧乙亦可含有調製甘油等，且亦劑等。更且，於上劑、香料、風於調製成糊劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙劑等。可將錠劑膠覆被劑作成施以通腸溶被劑常劑皮之錠劑，例如作、薄膜塗層錠劑或雙重

劑形態時可脂、硬粉末、黃、洋菜等劑時，製南級醇之常法，通體混合，劑、乳劑呈等張。醇、丙二二醇山梨等張性溶可添加通述醫藥製味劑、甜狀、乳T ，製劑載體化植物油、蓍膠粉末、之崩散劑等劑載體可使酯類、明膠常將本發明並充填至硬、懸浮劑等調製注射劑醇、環氧化糖醇酐脂肪液所需之充常的溶解輔劑中，視需味劑等及其、凝膠等軟可使用例如葡萄糖、乳高嶺土、滑石等之賦形明膠、乙醇等之粘合〇用例如聚乙二醇、可可、半合成甘油酯等。化合物（1 )與上述例示質明膠膠囊、軟質膠囊注射劑時，較佳將其殺時，稀釋劑可使用例如異硬脂醇、聚氧化異硬酸酯類等。尚，此時，分量之食鹽、葡萄糖、助劑、緩衝劑、無痛化要可含有著色劑、保存他醫藥品。膏劑形態時，稀釋劑可

89120065.ptd 第18頁 ^J J 1 / 五、發明說明（16) 、纖維素衍生物、聚乙使用例如白色凡士林、石蠟、甘油二醇、聚矽氧烷、膨潤土等。上述醫藥製劑中所含有之本發明特別限制，可由廣範圍中適當選擇，σ物（1 )之份量並無劑中含有約1〜85重量％。田 ’值通常較佳令醫藥製 …上述醫藥製劑之投與方法並無特別怨、患者年齡、性別條件、疾病程声:制，可根據製劑形如，錠劑、丸劑、液劑、懸浮劑、而適當決定。例為被經口投與，注射劑為單獨或二=、顆粒劑、膠囊劑之輔助液混合並且被靜脈内投盥？、胺基酸等通常内、皮内、皮下或腹腔内投與需要可單獨於肌肉 μ、七殿f制十ϊ , 、寺王劏為被直腸内投盘。條件、疾病程度等而適當決定，= :丄性別 (1)每一日之投盥量1—通甲將本發明化合物社& 為體重母—公斤以約〇.5〜20毫身，妒佳為1〜10毫克左右。又，上述 $克，車又回投與。上攻西樂製劑可為1曰分成i〜4 [產業上之可利用性] 本發明之三唑嘌呤衍生物因為對於腺苷A3受體具有 :，故可期待應用於降血壓劑、抗過敏劑、消炎劑、缺： '疾病治療劑、白血病治療劑、止痕劑、接瘦劑、止哕

蜊、氣喘治療劑、鎮痛劑等之應用。 X

[實施例] ^ 以下列舉參考例及實施例，詳細說明本發明。兔A例1

523517 五、發明說明（17) [5-甲基-8-苯基-1H-1，2，4-三唑並[5，1 - i]嘌呤之製造] 令4-胺基-5-氰基喃唾5克懸浮於d評1〇毫升中，加入原醋酸曱S旨1 〇毫升，並於9〇 °c攪拌3〇分鐘。將反應液於減壓下〉辰縮’殘渣以醋酸乙酯稀釋，並且濾取析出之結晶4 · 2 克。又’將母液濃縮，殘渣以矽膠柱層析（溶出液：醋酸、乙酯）精製，再由醋酸乙酯-η—正己烷中再結晶，並與上述 . 結晶4· 2克合併，取得ν-( 5-氰基咪唑—4-基）乙醯亞胺酸甲酉旨之結晶7. 1克（熔點：1 4 7〜1 4 9 °C )。將上述所得之N-( 5-氰基咪唑—4-基）乙醯亞胺酸曱酯4. 〇 # 克及N-苯曱醯肼3. 65克溶解於DMF40毫升，且於80 °C攪拌1 ，其次於150°C攪拌15小時。其次，將反應液放冷至至概，且滴下1 〇 %氫氧化鈉水溶液丨3毫升將pH調整至9〜 10，並於室溫下攪拌1小時。反應終了後，依序加入10〇/〇，酸及水且令pH為3，濾取析出之結晶，並以熱洗淨，取得目的化合物之結晶5. 5克。 (熔點·· 2 8 5 °C以上） ί-Aj列2〜7 同參考例1處理，製造下述各化合物。 5—甲基-8-（3，4，5-三曱氧基苯基）-ιη-1，2，4-三唑並 t 5 ’ 1 - i ]嘌呤 (熔點：248 〜251 t)

523517 五、發明說明（18) 8-（4 -聯苯基）5-曱基-1H-1，2，4 -三嗤並[5，1-i]17票呤 (熔點：2 8 0 °C以上）參考例4 5-曱基-8 -（4-正丙氧基苯基）-1Η-1，2，4-三。坐並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）參考例5 8 -（4-第三丁基苯基）-5-甲基-1H-1，2，4 -三嗤並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）參考例6 8-（4-氯苯基）-5-甲基-111-1，2，4-三17坐並[5，1-:1]17票吟 (熔點：2 8 0 °C以上）參考例7 5-甲基-8-(4-三氟甲基苯基）- 1H-1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例1 [8-(4 -聯苯基）-5-乙氧甲基_1H-1，2，4 -三唑並[5，1-i] 嘌呤之製造] 將參考例3所得之化合物5. 0克，加至濃鹽酸15毫升之水 35毫升及乙醇25毫升溶液中，加熱迴流24小時。將反應液冷卻至室溫，加入25 °/◦氨水令pH為8，並且濾取析出之結晶，將其以矽膠柱層析（溶出液為氯仿：甲醇=3 0 : 1，其

89120065.ptd 第21頁 523517 五、發明說明（19) 次以10 : 1 )精製，取得3-(4 -胺基咪唑-5-基）-5-(4 -聯苯基）-1，2，4 -三唑之結晶2 . 8克（熔點：2 3 0 °C以上（分解））。另一方面，於乙氧基醋酸0. 6克之二氯甲烷1 0毫升溶液中加入亞硫醯氯0. 4毫升，並且加熱迴流1小時。將此溶液冷卻，並於上述所得結晶0 · 5克之咄啶4毫升溶液中於0 °C 下滴入，於0 °C攪拌30分鐘，其次於室溫攪拌1小時後，加熱迴流1小時。將反應液減壓濃縮，並將殘渣溶於乙醇4 0 毫升中，且加熱迴流1 5分鐘。將反應液冷卻至室溫，濾取析出之結晶，並以乙醇及熱8 0 %乙醇依序洗淨，取得 5-（4-聯苯基）-3-[4-(N-乙氧基乙酿胺基）σ米。坐-5-基]-1， 2，4 -三唑之結晶0 · 5 1克（熔點·· 2 8 0 °C以上）其後，令所得之結晶0. 45克懸浮於二氯甲烷5毫升中，加入二異丙基乙胺2毫升及氯三甲基矽烷0. 74毫升，並加熱迴流72小時。將反應液冷卻至室溫，以氯仿稀釋，並加入鹽酸中和。濾取析出之結晶，並以熱5 0 %乙醇洗淨，風乾則取得目的化合物之結晶0. 34克。 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例2〜3 0 同實施例處理，製造下述之各化合物。實施例2 8-(4-聯苯基）- 5-甲氧甲基-1H-1，2，4 -三唑並[5，；1 - i] 嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）

89120065.ptd 第22頁 523517 五、發明說明（20) 實施例3 8-（4-聯苯基）-5-(2-甲氧乙基）-1Η-1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：245 〜246 °C) 實施例4 8 -（4-聯苯基）- 5-(2-甲硫乙基）-1H-1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：249 〜251 °C) 實施例5 5-乙氧甲基-8-(3，4，5 -三甲氧基苯基）-1H-1，2，4-三唾並[5，1 - i ] σ票呤 (熔點：254 〜25 5. 5 °C) 實施例6 5-甲氧甲基-8-（3 ’4，5_三甲氧基苯基）-1H-1 ’2 ’4 -三嗤並[5，1 - i ]嗓呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例7 5-（2-曱氧乙基）-8-（3，4，5-三曱氧基苯基）-1Η-1，2， 4 一三。坐並[5，l-i]嘌吟（水合物；水分量= 3.09% (w/w)) (熔點：1 9 2 〜1 9 4 °C ) 實施例8 5-乙氧甲基-8-（4-正丙氧基苯基）- 1H-1，2，4_三唑並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 6 2 〜2 6 3 °C )

89120065.ptd 第23頁 523517 五、發明說明（21) 實施例9 5-甲氧甲基-8-(4-正丙氧基苯基）-1Η-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例1 0 5 -（2_甲氧乙基）-8-（4-正丙氧基苯基）- 1H-1，2，4-三唑並[5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 3 1 · 5 〜2 3 2 · 5 t：) 實施例11 5-乙氧曱基-8 -苯基-1H-1，2，4 -三嗤並[5，1-;ί]^σ令 (熔點：2 4 7 〜2 4 9 °C ) 實施例1 2 5-曱氧曱基-8 -苯基-1H-1 ’2 ’4_三嗤並[5 ’1-:1_]嗓口令 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例1 3 5 -（2-甲氧乙基）-8-苯基-1H-1，2，4-三唑並[5，l_i]嘌呤（水合物；水分量= 2.73% (w/w)) (熔點·· 2 1 7 · 5 〜2 1 8 · 5 °C ) 實施例1 4 8-（4-第三丁基笨基）- 5-乙氧甲基-1H-1 ’2 ’4_三σ坐並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 4 3 〜2 4 4 °C ) 實施例1 5 8-(4_第三丁基苯基）-5-甲氧甲基-1H-1，2，4-三唑並

89120065.ptd 第24頁 523517 五、發明說明（22) [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例1 6 8-（4-第三丁基苯基）- 5-（2-甲氧乙基）-1Η-1，2，4-三唑並[5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 3 7 〜2 3 9 °C ) 實施例1 7 8 -（4-第三丁基苯基）-5-(2-甲硫乙基）-1H-1，2，4 -三吐並[5，1 - i ]嗓呤 (熔點：2 2 9 〜2 3 1 °C ) 實施例1 8 5-(3-甲氧戴丙基）-8 -苯基-1H-1，2，4 -三吐並[5，l-i] 嘌呤 (熔點：2 2 8 〜2 3 0 °C ) 實施例1 9 5-（2_甲硫乙基）-8-(3，4，5-三甲氧基苯基）-1H-1，2， 4 -三嗤並[5，1 - i ]嘌吟 (熔點：2 3 3 〜2 3 4 °C ) 實施例2 0 8-（4 -聯苯基）-5 -（2-乙氧毅乙基）-1H-1 ’2 ’4 -三。坐並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：24 1.5 -244 °〇實施例2 1 8-(4-聯苯基）-5-(3-曱氧羰丙基）-1Η-1，2，4-三唑並

89120065.ptd 第25頁 523517 五、發明說明（23) [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：243 〜245· 5 °C ) 實施例2 2 8-(4-聯苯基）-5-(4-乙氧幾丁基）-1Η-1，2，4 -三11坐並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：241 〜243 °C) 實施例2 3 8 -（4-第三丁基苯基）-5-(3-甲氧羰丙基）-1Η-1，2，4-三 ϋ圭並[5，1 - i ]嗓呤 (熔點：169 〜172· 5 t) 實施例24 5-甲氧甲基-8-(4-三氟甲基苯基）-1H-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例2 5 5-乙氧甲基-8-（4-三氟甲基苯基）-1H-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例2 6 5 -（2-曱氧乙基）-8-(4-三氟曱基笨基）-1Η-1，2，4-三唑並[5，1 - i ]嘌吟 (熔點：2 5 6 °C以上；分解）實施例2 7 5-（2-曱硫乙基）-8-(4-三氟曱基笨基）-1Η-1，2，4-三唑

89120065.ptd 第26頁 523517 五、發明說明（26) 並[5，1 - i ]嘌呤之製造] 令實施例4所得之化合物0 · 1 5克懸浮於醋酸1. 5毫升中，於其中加入30 %過氧化氫水50微升，且於室溫下攪拌20分鐘。於反應液中加水3毫升，濾取析出之結晶，並以水及熱乙醇水依序洗淨後、乾燥，取得目的化合物之結晶0. 1 4 克。 (熔點：1 8 8 °C以上；分解）實施例38〜40 同實施例37處理，由實施例29、17及27之化合物，製造各個對應於下述之各化合物。實施例3 8 8-(4-氣苯基）-5-(2-曱基亞磺醯乙基）-1H-1，2，4_三唑並[5，1 - i ]嘌呤 (熔點：218 °C以上；分解）實施例3 9 8-(4 -第三丁基苯基）-5-（2-曱基亞磺醯乙基）-1Η-1，2， 4 一三ϋ坐並[5，1 - i ]嗓吟 (熔點：1 6 2 °C以上；分解）實施例4 0 5-（2-曱基亞磺醯乙基）-8-(4-三氟甲基苯基）-1H-1，2， 4 一三ϋ坐並[5，1 - i ]嗓呤 (熔點：2 0 3 °C以上；分解）實施例4 1 [8-(4-聯苯基）-5-（2-曱基磺醯乙基）-1Η-1，2，4-三唑並

iiiJ 89120065.ptd 第29頁 523517 五、發明說明（27) [5，1 - i ]嘌吟之製造] 令實施例4所得之化合物0 . 2 5克懸浮於醋酸5毫升中，於其中加入30 %過氧化氫水0. 16毫升，並於室溫下攪拌15分鐘，其次於5 5 °C下攪拌1 6小時。反應後，濾取析出之結晶，以水及熱乙醇水依序洗淨後、乾燥，取得目的化合物之結晶0 . 2 8克。 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例42〜44 同實施例4 1處理，由實施例2 9、1 7及2 7之化合物，製造各個對應於下述之各化合物。實施例4 2 8 -（4-氯苯基）-5-（2-甲基磺醯乙基）-1H-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嗓呤 (熔點·· 244 °C以上；分解）實施例4 3 8-（4-第三丁基苯基）- 5-(2-甲基磺醯乙基）-1Η-1，2，4-三σ坐並[5，1 - i ] σ票呤 (熔點：201 °C以上；分解）實施例44 5-(2-甲基磺醯乙基）-8-(4-三氟甲基苯基）-1H-1，2，4-三唾並[5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 6 1 °C以上；分解）實施例4 5〜5 9 再同實施例1處理，製造下述各化合物。

89120065.ptd 第30頁 523517 五、發明說明（29) 實施例5 1 8-(4 -聯苯基）-5-(2 -二乙基膦酸乙基-1H-1，2，4-三ϋ坐並 [5，1 - i ]嘌吟 (熔點：11 0 °c以上）實施例5 2 8 -（4 -聯苯基）-5-乙驢氧甲基-1H-1，2，4 -三〇坐並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 3 3 〜2 3 5 °C ) 實施例5 3 8-（4-第三丁基苯基）-5-二乙基膦驢甲基-1H-1，2，4 -三唾並[5，1 - i ] ϋ票吟 (熔點：162 〜166 °C) 實施例5 4 8-（4-聯笨基）- 5-二甲胺甲基-1H-1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 4〜2 8 6 °C ;分解）實施例5 5 8-（4-聯苯基）-5-(3-二甲胺丙基）-1Η-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嘌吟 (熔點：2 2 7〜2 3 0 °C ;分解）實施例5 6 5 -（3-节氣丙基）-8-(4_聯苯基）-1H-1 ’2 ’4 -三。坐並[5 ’ 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 3 7 〜2 3 8 °C )

89120065.ptd 第32頁 523517 五、發明說明（30) 實施例5 7 5 -（4-苄氧丁基）-8-(4 -聯苯基）-1Η-1，2，4 -三。坐並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 0 5 〜2 0 7 °C ) 實施例5 8 5-二乙基膦醯甲基-8 -（4-三氟甲.基苯基）-1H-1，2，4-三唾並[5，1 - i ] σ票呤 (熔點：1 9 6 〜1 9 8 °C ) 實施例5 9 8-（4-聯苯基）-5-(3-二乙基鱗酸丙基）-111-1，2，4-三11坐並[5，1 - i ]嘌吟 (熔點：175 〜178 °C) 實施例6 0〜6 1 同實施例37處理，由實施例48及實施例49之化合物，製造各個對應於下述之各化合物。實施例6 0 8-(4-聯苯基）-5-甲基亞磺醯甲基-1H-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嗓呤 (熔點·· 246 °C以上；分解）實施例6 1 8-(4-聯苯基）-5 -（2-甲基亞磺醯乙基）-1Η-1，2，4-三唑並[5，1 - i ]嘌吟 (熔點·· 234 °C以上；分解）實施例6 2

89120065.ptd 第33頁 523517

五、發明說明（31) Ί — i 1。票 [8-(4-聯笨基）-5-羥甲基一1H — 1，2，4一三唑旅[5， ’ 進行與實施例31同樣之反應處呤之製造] 令實施例5 2之化合物理，取得目的化合物。 (熔點·· 2 8 0 °C以上）實」^例6 3 、， Q 4 一二唑旅 [8-(4-第三丁基苯基）- 5-乙基膦醮曱基一1Η — 1， ’ 「5 1 - Ή 口西订合之_上告1 令實施^53之★化合0· 20克與漠化鉀0.47克懸浮於乙精<| 4毫升中，並於60 °C攪拌口小時。將反應混合物放冷之後，濾取析出之結晶，並以乙腈1 0毫升洗淨2回。令所得之結晶溶解於5 0 %乙醇1 0毫升中，室溫攪拌下，於此溶液中加入1N鹽酸水溶液0· 45毫升。於室溫攪拌10分鐘後，濾、取析出結晶，並由乙醇-水中再結晶，取得目的化合物之結晶0 · 1 2克。 (熔點：254 〜250 °C) 實施例6 4及6 5 同實施例6 3處理，由實施例5 8及實施例5 0之化合物，製造各個對應於下述之各化合物。實施例64 · 5-乙基膦醯甲基-8-(4-三氟甲基苯基）-1Η-1，2, 4 -三唑並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：268 〜270 °C) 實施例6 5

89120065.ptd 第34頁 523517 五、發明說明（32) 8-（4 -聯苯基）-5-乙基膦醯甲基-1H-1，2, 4 -三唑並[5, Ι-i ] 嘌呤 (熔點：274 〜277 °C) 實施例6 6 [8-（4-第三丁基苯基）-5-膦醯甲基-1H-1，2,4 -三唑並 [5, Ι-i ]嘌呤之製造] 令實施例5 3之化合物0 · 2 0克和碘化鈉0 . 2克懸浮於乙腈 4毫升中，室溫下，於此懸浮液中將氯三甲基矽烷0. 1 7毫升慢慢滴下。室溫下攪拌3小時，其次於50 °C攪拌20小時後，於反應混合液中加水1 0毫升，並加熱迴流1 0分鐘。冷卻至室溫，濾取析出之結晶，並以熱乙醇洗淨，取得目的化合物之結晶0. 1 0克。 (熔點：2 7 0 °C以上；分解）關於上述各實施例化合物之1 Η - N M R光譜數據（5 : p p m )示於下。測定溶劑為使用二曱基亞砜-db，且内部標準為使用四甲基矽烷。實施例1 1. 30 (3H, t, J=6. 9), 3. 85 (2Η, q, J=6. 9), 5. 20 (2H, s), 7. 4-7. 7 (3H, m), 7. 84 (2H, d, J -8. 2), 7. 95 (2H, d, J=8. 2), 8. 42 (2H, d, >8. 2), 8. 56 (1H, s). 實施例2 3. 54'(3H, s), 5. 11 (2H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7T 79 (2H, d, J=7. 2), 7. 91 (2H, d, J=8. 4), 8. 38(2H, d, J=8.4), 8. 50(1H, s). 實施例3 3· 38 (3H, s), 3. 70 (2H, t, J=6. 4), 4. 08 (2H, t, J二6. 4)，7. 4-7. 7 (3H, m), 7· 84 (2H, d, J=7. 9), 7. 95 (2H, d, J=8. 2), 8. 42 (2H, d, J二8. 2), 8. 51 (1H, s) ·

89120065.ptd 第35頁 523517 五、發明說明（33) 實施例4 2. 20 (3H, s), 3. 15 (2H, t, J-7. 2), 3. 69 (2H7tTj=7. 2), Ύλ^Ί. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J=8. 2), 8. 37 (2H, d, J=8. 2), 8. 46 (1H, s). 實施例5 1. 24 (3H, t, J=6. 9), 3. 77 (3H, s), 3. 78 (2H, q, J=6. 9), 3. 93 (6H, s), 5. 14 (2H, s), 7. 56(2H, s), 8. 49(1H, s). 實施例6 3. 53 (3H, s), 3. 76 (3H, s)，3· 93—(6H,—s), 5. 10 (2H, s), 7「5—6 (2H, s), 8. 49 (1H, s) · 實施例7 3. 31 (3H, s), 3. 64 (2H, t, J=6. 4), 3. 77 (3H, s), 3. 93 (6H, s), 4. 01 (2H, t, J=6. 4), 7. 56(2H, s), 8.44(1H, s). 實施例8 1· 01 (3H, t, J=7. 4), 1. 22 (3H, t, J=6. 9) 1· 7-L 9 (2H, m), 3· 76 (2H, q, J=6. 9)4· 03 (2H, t, J=6. 9), 5. 11 (2H, s), 7. 12 (2H, d, J=8. 9), 8. 20 (2H, d, J-8. 9), 8. 47 (1H, s). 實施例9 1· 01 (3H, t, J=7· 4), 1. 7-1. 9 (2H, m), 3· 52 (3H, s)—, 4. 03—(2H, t, J=6· 4), 5. 07 (2H, s), 7. 12 (2H, d, J=8· 9)，8· 20 (2H, d,J 二 8· 9), 8. 48 (1H, s) · 實施例1 0 1. 10 (3H, t, J=7. 4), 1. 8-2. 0 (2H, m), 3. 39 (3H, s), 3. 69 (2H, t, J-6. 4), 4. 0-4. 2 (4H, m), 7. 20 (2H, d, J=8· 9), 8· 28 (2H, d, J二8_ 9), 8. 51 (1H, s) · 實施例1 1 1. 23 (3H, t, J=6. 9), 3· 77 (2H, q, J=6. 9), 5. 13 (2H, s), 7. 5-7. 6 (3H, m), 8. 2-8· 3 (2H, m), 8.49(1H, s).

89120065.ptd 第36頁 523517 五、發明說明（34) 實施例1 2 3. 53 (3H, s), 5.10 (2H, s)，7. 5-7. 6 (3H, m), 8. 2-8· 3 (2H, m), 8. 50 (1H, s) · 實施例1 3 3. 31 (3H, s), 3. 64 (2H, t, J二6. 4), 4· 01 (2H, t, J二6. 4), 7. 5-7. 6 (3H, m), 8. 2-8. 3 (2H, m), 8.45(1H, s),13. 6-14. l(lH,brs). 實施例1 4 1· 22 (3H, t, J=7. 4), 1· 35 (9H, s), 3· 77 (2H, q, J二7· 4), 5. 12 (2H, s), 7. 6「(2H, d, J- 8.4), 8.21(2H,d, J=8.4),8.49(lH,s). 實施例1 5 1. 42 (9H, s), 3. 60 (3H, s), 5. 16 (2H, s), 7. 67 (2H, d, J二8. 4), 8· 29 (2H, d, J二8· 4)， 8. 56 (1H, s). 實施例1 6 1· 35 (9H, s), 3. 30 (3H, s), 3. 63 (2H, t, J二6· 4), 4. 00 (2H, t, J二6· 4), 7. 60 (2H, d, J二 8. 4), 8. 21 (2H, d, J二8_ 4), 8· 44 (1H, s), 13· 6-14· 1 (1H, brs) · 實施例1 7 1· 35 (9H, s), 2· 18 (3H, s), 3. 13 (2H, t, J二7. 4)，3. 67 (2H, t, J二7. 4)，7. 60 (2H, d, J=

8. 4), 8. 21 (2H, d, J=8· 4), 8. 45 (1H, s)，13· 7-14· 0 (1H, brs)T 實施例1 8 2. 2-2. 4 (2H, m), 2. 65 (2H, t, J-7. 4), 3. 49 (2H, t, J=7. 4), 3. 65 (3H, s), 7. 6-7. 7 (3H, m), 8.3-8· 4(2H,m), 8. 51 (lH,s). 實施例1 9 2. 20 (3H, s), 3. 13 (2H, t, J=7. 4), 3. 67 (2H, t, J-7. 4) , 3. 76 (3H, s), 3. 92 (6H, s), 7. 56(2H, s),8.45(lH, s).

89120065.ptd 第37頁 523517 五、發明說明（35) 實施例20 1. 26 (3H, t, J=7. 4), 3. 14 (2H, t, J=6. 9), 3. 74 (2H, t, J=6. 9), 4. 17 (2H, q, J-7. 4), 7· 5-7· 7 (3H, m), 7· 87 (2H, d, J=7. 9), 7. 98 (2H, d, J=8· 4), 8· 46 (2H, d, J=8. 4), 8. 52 (1H, s). 實施例2 1 2· 2-2· 3 (2H, m), 2. 57 (2H, t, J=6. 9), 3· 42 (2H, t, J=7· 4), 3. 58 (3H, s), 7· 4-7· 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=6. 9), 7. 89 (2H, d, J=8. 4), 8. 36 (2H, d, J=8. 4), 8. 44 (1H, s). 實施例22 1. 24 (3H, t7j=6. 9), 1. 7-1. 9 (2H, m), 2. 〇-2. 2 (2H, ra), 2. 49 (2H, t, J=7. 4), 3. 46 (2H,

t, j二7. 4), 4. 12(2H, q, J=6· 9), 7. 4-7. 6(3H, m), 7. 85(2H, d, J=6. 9), 7· 96(2H, d, J =8.4), 8.44(2H,d, J=8.4),8.51(lH,s)· 實施例2 3 1. 43 (9H, s), 2. 2-2. 4 (2H, m), 2. 64 (2H, t, J=7. 4), 3. 48 (2H, t, J=7. 4), 3. 65 (3H, s), 7. 68 (2H, d, J二8. 4), 8. 29 (2H, d, J二8· 4), 8. 50 (1H, s) · 實施例24 3. 54 (3H, s), 5. 11 (2H, s), 7· 96 (2H, d, J=8. 4), 8. 48 (2H, d, J二8: 4), 8. 52 (1H, s) · 實施例2 5 1. 23 (3H, t, J-6. 9), 3. 77 (2H, q, J=6. 9), 5. 14 (2H, s), 7. 96 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (2H, d,J=8.4), 8.51(lH,s). 實施例2 6 3. 31 (3H, s), 3. 64 (2H, t, J=6. 4)，4. 01 (2H, t, J=6· 4), 7· 95 (2H, d, J二8. 4), 8· 47 (1H, s),8.48(2H, d, J-8.4). 實施例27 2.19 (3H, s), 3. 14 (2H, t, M. 4), 3. 68 (2H, t, J=7. 4), 7. 95 (2H, d, J=8. 4), 8. 47 (1H, s),8.49(2H, d, J-8.4).

89120065.ptd 第38頁 523517 五、發明說明（36) 實施例2 8

3· 31 (3H，s)，3· 62 (2H，t，J=6. 4)，4. 00 (2H，t，J=6. 4), 7. 64 (2H, d, J=8· 4), 8· 27 (2H d,J=8.4), 8.45(1H, s). 實施例2 9 2· 18 (3H, s)，3. 13 (2H, t, J二7· 4), 3. 66 (2H, t, J二7· 4), 7. 64 (2H, d, J二8. 4)，8. 28 (2H, d,J=8.4), 8.46(1H, s). 實施例3 0 2. 1-2. 3 (2H, m), 2. 56 (2H, t, J-7. 4), 3. 39 (2H, t, J=7. 4), 7. 64 (2H, d, J=8. 9), 8.27(2H, d, J-8. 9),8.43(1H, s). 實施例3 1 2· 1-2· 3 (2H, m)，2. 47 (2H, t, J=6. 9), 3. 41 (2H, t, J=7. 4), 7. 5-7. 6 (3H, m), 8· 2-8. 3 (2H, m),8.43(lH, s). 實施例3 2 3. 07 (2H, t, J=6. 9), 3. 70 (2H, t, J=6. 9), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 86 (2H, d, J=7. 4), 7. 97 (2H, d, J=8. 4), 8. 45 (2H, d, J=8. 4), 8. 52 (1H, s). 實施例3 3 2. 1-2. 3 (2H, m), 2. 48 (2H, t, J=6. 9), 3. 42 (2H, t, J=6. 8), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 89 (2H, d, J二8.4), 8. 37 (2H, d, J=8· 4), 8. 44 (1H, s) · 實施例34 1· 6-1· 8 (2H, m), 1: 9-2. U2H, m), 2. 34 (2H, t, J=7.~4)，3· 39 (2H, t, J=7. 9), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J二7. 9), 7· 89 (2H, d, J=8· 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4)，8. 43 (1H, s) · 實施例3 5 1. 35 (9H, s), 2· 1-2. 3 (2H, m), 2. 47 (2H, t, J二6· 9)，3. 40 (2H, t, J=7. 4)，7. 60 (2H, d, J二8. 4), 8. 21 (2H, d, J=8. 4)，8. 43 (1H, s) ·

89120065.ptd 第39頁 523517 五、發明說明（37) 實施例3 6 2· 1 -2· 3 (2H, m), 2· 46 (2H, t, J二6. 9), 3· 40 (2H, d, J二7. 4), 7. 64 (2H, d, J=8· 4)，8. 28 (2H, d, J-8.4),8.43(1H, s). 實施例3 7 2· 70 (3H, s), 3· 2-3. 6 (2H, m), 3. 79 (2H, t, J=6· 9), 7. 4-7· 6 (3H, m)，7. 78 (2H, d, 7. 4), 7· 90 (2H, d, J=8· 4), 8· 38 (2H, d, J二8· 4), 8. 47 (1H, s) · 實施例3 8 2. 69 (3H, s), 3. 2-3. 6 (2H, m), 3. 76 (2H, t, J=7. 4), 7. 64 (2H, d, J=8. 4), 8. 29 (2H, d, J二8. 4), 8. 46 (1H, s) 實施例3 9 1. 35 (9H, s), 2. 69 (3H, s) , 3. 2-3. 6 (2H, m), 3. 77 (2H, t, J=7. 4), 7. 60 (2H, d, J=8. 4), 8. 22(2H, d, J=8.4),8.45(1H, s). 實施例40 2· 70 (3H, s), 3· 2-3· 6 (2H, m), 3. 78 (2H, t, J二7· 9), 7. 95 (2H, d, J=8. 4), 8· 48 (1H, s), 8.49(2H, d, J=8.4). 實施例4 1 3. 18 (3H, s), 3. 86 (4H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J-8. 4), 8. 39(2H, d, J-8.4),8. 48(1H, s). 實施例42 3. 16 (3H, s), 3. 83 (4H, s), 7. 65 (2H, d, J=8. 4), 8. 31 (2H, d, J-8. 4), 8. 48 (1H, s). 實施例4 3 1. 35 (9H, s) ,3.17 (3H, s), 3. 84 (3H, s), 7. 61 (2H, d, J=8. 4), 8. 23 (2H, d, J=8. 4), 8.47(1H, s).

89120065.ptd 第40頁 523517 五、發明說明（38) 實施例44 3.17 (3H, s), 3. 85 (4H, s), 7. 96 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (1H, s), 8. 51 (2H, d, J=8. 4). 實施例45 1. 3-2· Ο (8H, m), 2. 1-2. 3 (2H, m)，3. 7-3. 8 (1H, m), 7. 4-7· 6 (3H, m)，7· 79 (2H, d, J= 7. 4), 7. 91 (2H, d, J=8. 4), 8. 38 (2H, d, J=8. 4), 8. 45 (1H, s). 實施例46 1. 7-1. 9 (4H, m), 2~ 0-2. 1 (2H, m), 2. 2-2. 3 (2H, m), 4. 15 (ΪΗ, quint, J=7. 9), 7. 4-7. < (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 9), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 43 (1H, s), 13. 6-14.1(1H, brs). 實施例47 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 79 (2H, d, J=6. 9), 7. 93 (2H, d, J-8. 4), 8. 38 (2H, d, J=8. 4), 8. 73 (1H, s). 實施例4 8 2. 26 (3H, s), 4. 38 (2H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=6. 9), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (1H, s). 實施例4 9

1. 27 (3H, t, J二7. 4), 2. 72 (2H: q, J=7· 4)74· 41 (2H, s), 7· 4-7· 6「3H, m), 7. 78 (2H, d, J =7. 4), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 36 (2H, d, J=8. 4), 8. 49 (1H, s). 實施例5 0 1. 19 (6H, t, J二6. 9), 4. 0—4. 2 (6H, m), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7· 79 (2H, d, J二7. 2), 7. 91 (2H, d, J=8. 4), 8. 38 (2H, d, J=8. 4), 8. 50 (1H, s). 實施例5 1 1 · 24 (6H, t, J=6. 9), 2. 4-2. 5 (2H, m), 3· 5-3· 6 (2H, m), 4. 0-4· 1 (4H, m), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J=8. 4), 8. 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 47 (1H, s).

89120065.ptd 第41頁 523517 五、發明說明（39) 實施例5 2 2. 22 (3H, s), 5. 76 (2H, s), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 2), 7. 90 (2H, d, J-8. 4), 8. 37(2H, d, J=8.4),8. 52(1H, s). 實施例5 3 1. 18 (6H, t, J=7. 4), 1. 35T9H, s), 4T〇-4. 2 (6H, m), 7. 62 (2H, d, J=8. 7), 8. 22 (2H, d, J 二 8.7),8.48(lH,s). 實施例5 4 2· 43 (6H, s), 4· 20 (2H, s):, 7· 4-7. 6 (3H, m)，7· 78 (2H, d, J=7. 2), 7· 90 (2H, d, J二8. 4)， 8. 37(2H, d, J-8.4),8.48(1H, s). 實施例5 5 2. 0-2. 2 (2H, m), 2. 18 (6H, s), 2. 43 (2H, t, J=6. 9) ；3. 39 (2H, t, J=7. 2), 7. 4-7. 6 (3H, m)，7. 78 (2H, d, J:8. 2), 7· 89 (2H, d, J:8. 4), 8· 36 (2H,d, J二8. 4), 8. 42 (1H, s) · 實施例5 6 2. 2-2. 3 (2H, m), 3. 48 (2H, t, J-7. 2)73. 65 (2H, t7 J=6. 2), 4. 48 (2H, s), 7. 2-7. 6 (8H, m), 7. 78 (2H, d, J=7. 2), 7. 89 (2H, d, J=8. 4)，8· 37 (2H, d, J=8. 4), 8. 43 (1H, s) · 實施例57 1. 7-1· 8 (2H, m)，T. 9-2· 2 (2H, m), 3. 41 (2H, t, J=7· 4), 3· 54 (2H, t, J=6. 2), 4. 47 (2H, s), 7. 2-7. 6 (8H, m), 7. 78 (2H, d, J二8. 2), 7. 88 (2H, d, J=8· 4), 8. 36 (2H, d, J二8· 4), 8.43(1H, s). 實施例5 8 1. 18 (6H, t, J二6. 9), 4_ 0-4. 2 (6H, m), 7. 98 (2H, d, J=8· 4), 8. 50 (2H, d, J二8. 4), 8. 51 (1H,s). 實施例5 9

89120065.ptd 第42頁 523517 五、發明說明（40) 1· 24 (6H, t，J二6· 9)，1. 9-2. 1 (2H, m)，2. 1 -2. 3 (2H, m), 3. 50 (2H, t, J=7· 4)，3. 9 4· 1 (4H, m)，7· 4-7· 6 (3H, in)，7· 78 (2H, d, J=7. 4), 7. 90 (2H, d, J二8· 4), 8. 37 (2H, d, J= 8.4),8.44(1H, s). 實施例6 0 2· 88 (3H, s), 4· 84 (1H, d, J=13· 4), 5. 00 (1H, d, J=13· 4), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7· 79 (2H, d, J=7. 4), 7. 91 (2H, d, J=8. 4) , 8. 39 (2H, d, J=8. 4), 8. 53 (1H, s). 實施例6 1 1. 33 (3H, t, J=7. 4), 2. 9-3. 2 (2H, m), 4. 78 (1H, d, J-13. 4), 4. 97 (1H, d, J=13. 4), 7. 4-7. 6 (3H, m)，7· 79 (2H, d, J二7· 9), 7· 91 (2H, d, J二8. 4), 8· 38 (2H, d, J二8· 4), 8. 53 (1H, s). 實施例6 2 5· 13 (2H, s), 5. 79 (1H, brs), 7· 4-7· 6 (3H, m), 7· 79 (2H, d, J:8. 2), 7. 90 (2H，d, J- 8. 2), 8. 38 (2H, d, J-8. 2), 8. 48 (1H, s). 實施例6 3

1· 16 (3H, t, J二7. 2), 1. 35 (9H, s), 3. 9-4· 1 (4H, m), 7. 61 (2H, d, J=8· 2), 8. 22 (2H, d, J 二 8.2),8.46(lH,s). 實施例6 4 1.16 (3H, t, J二6· 9), 3. 9-4. 1 (4H, m), 7. 97 (2H, d, J=8. 4)，8: 49 (1H, s), 8. 50 (2H, d, J =8. 4). 實施例6 5 1. 18(3H, t, J=6· 9), 3· 9-4. 2(4H, m), 7. 4-7. 6(3H, m), 7· 78(2H, d, J=7. 9), 7. 90(2H, d, J二8· 4), 8. 37 (2H, d, J二8· 4), 8· 48 (1H, s) · 實施例66 一 — 1· 38 (9H, s), 3· 8-4· 1 (2H, m), 7· 60 (2H, d, J二8· 4), 8· 21 (2H, d, J-8· 4)，8· 45 (1H, brs

89120065.ptd 第43頁 523517 五、發明說明（41) 試驗例 [三唑嘌呤衍生物（1)之腺苷A3受體結合能力試驗] 根據Molecular Pharmacology, 45，978(1994)記載之方法，進行腺苷A 3受體結合能力試驗。即，將編碼腺苷A3受體之質體所轉形的人類腎臟内皮細胞HEK-29 3之細胞膜，依常法於ΡΗ7·7之Tris-HCl緩衝液中單離，並以1251所標幟之N6-(4-胺基芊基）-9-[5-(甲基羰基）-/3-D-呋喃核糖基]腺嘌呤（AB-MECA)予以處理，調製成結合該化合物的細胞膜。其次，將此細胞膜與供試化合物培養，測定可游離之 [1251 ] A B - Μ E C A之量。其後，由供試化合物各濃度中之測定值，將50%[125I]AB-MECA游離時之供試化合物濃度視為 I。50。又，供試化合物之腺苷A2受體結合能力為根據Archi ves of Pharmacology，336， 204(1987)及 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,251(3), 888 ( 1 989 )記載之方法進行測定，並以IC5G予以評價。測定結果示於下表。

89120065.ptd 第44頁 523517

89120065.ptd 第45頁 60 0克 67克 33克 523517 五、發明說明（43) 製劑例1 (錠劑之調製）每1錠含有3 0 0毫克之實施例3所得化合物（8 - (4 -聯苯基） -5-（2-甲氧乙基）-111-1，2,4-三唑並[5，1-：[]嘌呤）作為有效成分之錠劑（2 0 0 0錠），為依據下列配方予以調製。實施例3所得之化合物乳糖（日本藥典品）玉米澱粉（日本藥典品）魏甲基纖維素躬（日本藥典品）曱基纖維素（日本藥典品）硬脂酸鎂（日本藥典品）即，依據上述配方，將實施例3所得之化合物、乳糖、玉米澱粉及羧甲基纖維素鈣充分混合，使用甲基纖維素水溶液將混合物顆粒化，並且通過24網孔之篩，將其盥硬脂酸鎂混合，加壓成錠劑，即可取製劑例2 蜊 (膠囊劑之調製）基二：〜含:：)毫t K例4所歸予以調製。表’钓伋據下列酉丨實施例4所得之化合物結晶纖維素（日本藥玉米殿粉（曰本藥典

40 0克 60克 34克 523517 五、發明說明（44) 滑石（日本藥典品） 4克硬脂酸鎂（日本藥典品）即，依據上述配方，將各成分作成細粉末，混合成為均勻混合物後，充填至具有所欲標度之經口投與用明膠膠囊，則可取得目的之膠囊劑。 « #

89120065.ptd 第47頁 523517

89120065.ptd 第48頁 89.9 28 JL. 5iT: ;^~TnXy 7 , , ^7^^89120065% ^/^±[^τττ. 姻 da 士 E_ 、 ,. ^ [ /6 曰 (以上各攔由本局填<|主） τ**&η 一 3 东、。η φ :、较 k 補充 /0 b、，今 3專利說明書 523517 中文二唑嘌呤何生物之醫藥組成物及腺^A3受體親和齊^ 發明名稱英文姓名 (中文) 1. 岡村隆志 2. 黑未保久 3. 西川比呂志

AFFINITIVE AGENTS 姓名 (英文）

1.OKAMURA Takashi 2. KUROGI Yasuh i sa 3. NISHTKAWA 發明人

樂工場股份有限公尋姓名 (名稱） (中文) ~ (名稱） (英文）申請人

住、居所 (事務所) 代表人姓名 (中文) 代表人姓名 (英文）

第1頁 523517 案號 89120065 五、發明說明（24) 並[5，1 - i ]嘌吟 (熔點：2 5 5 °C以上；分解）實施例28 8 -（4-氯苯基）-5 -（2-甲氧乙基）_1H_1 ’2 ’4-三唾並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：278 °C以上；分解）實施例2 9 8-(4-氯苯基）-5 -（2-甲硫乙基）- 1H-1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 5 7 °C以上；分解）實施例3 0 8 -（4-氯苯基）_5 -（3-甲氧艘丙基）- 1H_1 ’2，4-三唾並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：261 〜262· 5 °C) 實施例3 1 [5 -（3-羧丙基）_8-苯基-1H-1，2，4-三唑並[5票吟之製造] 令實施例1 8所得之化合物0 · 5克懸浮於乙醇5毫升中，於其中加入1 0 %氫氧化鈉水溶液1· 78毫升，並於室溫下授掉 2小時。反應液以水4 0毫升稀釋，加入鹽酸作成酸性。據取析出之結晶，並以水及熱乙醇水依序洗淨後、乾燥，取得目的化合物之結晶0 · 3 5克。 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例32〜36

89120065.ptc 第27頁 523517 υι, h- _案號89120065_年月日修正 91· 8· - β 五、發明說明（25) 同實施例31處理，由實施例20〜23及30化合物，製造各個對應於下述之各化合物。實施例3 2 8 -（4-聯苯基）-5-(羧乙基）-1Η-1，2，4-三唑並[5，：l-i] 嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例3 3 8-（4-聯苯基）-5-(3-羧丙基）-1H-1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點·· 2 8 0 °C以上）實施例34 8 -（4-聯苯基）-5-(4-羧丁基）-1Η-1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點·· 2 8 0 °C以上）實施例3 5 8-(4-第三丁基苯基）-5-(3-羧丙基）-1Η-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例3 6 5-（3-羧丙基）-8 -（4-氯苯基）-1Η_1，2，4-三唑並[5， 1 - i ]嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例3 7 [8-(4-聯苯基）- 5-（2_曱基亞磺醯乙基）-1Η-1，2，4-三唑

89120065.ptc 第28頁 523517 _案號 89120065 五、發明說明（28) 91· 8. 6- a_修正實施例4 5 4 一三η坐並[5 ，卜i ]嘌 8 -（4-聯苯基）-5-環己基-1H-1，2 口令 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例4 6 8 -（4-聯苯基）-5-環戊基_1H-1，2，4-三唑並[5，卜i]嘌口令 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例4 7 8-(4-聯苯基）-5-三氟曱基-1H-1，2，4-三唑並[5，卜i] 嘌呤 (熔點：2 8 0 °C以上）實施例48 8-(4-聯苯基）-5-甲硫甲基-1H-1，2，4-三唑並[5，1 -i] 嘌呤 (熔點：284 〜286 °C) 實施例4 9 8 -（4-聯苯基）-5-乙硫甲基-1H-1，2，4-三唑並[5，：l-i] 嘌吟 (熔點：2 6 4 〜2 6 6 °C ) 實施例5 0 8-（4-聯苯基）-5-二乙基膦醯曱基-1H-1，2，4-三唑並 [5，1 - i ]嘌呤 (熔點：188 〜192 °C)

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Claims

523517 案號 89120065 六、申請專利範圍修正^ η β 1 · 一種如一般式（1)所示之三嗤嘌呤衍生物，補充公告本

R1 R2 (1) (式中，R1為表示烷基部分之碳數為1〜6之低烷氧低烷基、烧基部分之碳數為1〜6之低烧亞績醯低烧基、烧基部分之碳數為1〜6之低烧績醯低烧基、烧基部分之礙數為1 〜6之低烷氧羰低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羧低烷基、碳數為3〜6之環烷基、烷基部分之碳數為1〜6之經鹵素取代低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之二低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之低烷醯氧低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羥低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之二低烷胺低烷基、烷基部分之碳數為 1〜6之苯低烷氧低烷基或烷基部分之碳數為1〜6之低烷硫低烷基，R2為表示具有1〜3個基選自烷基部分之碳數為1 〜6之低烧基、低烧乳基、鹵原子、烧基部分之碳數為1〜 6之經鹵素取代低烷基及苯基作為取代基之苯基）。 2 ·如申請專利範圍第1項之三唑嘌呤衍生物，其中前述 R1為烷基部分之碳數為1〜6之低烷氧低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之低烷亞磺醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6

89120065.ptc 第49頁 523517 年月曰修正案號 8912ί)ί)π 六、申請專利範圍 L— 之低烷磺醯低烷基、烷基部分之碳數為丨〜6之羧低烷基或烧基部分之碳數為1〜6之低烷硫低烷基。土 3·如申請專利範圍第2項之三唑嘌呤衍生物，其中前述 Ri為甲氧曱基、乙氧甲基、2一甲氧乙基、2_甲基亞磺醯乙基、2-曱基績酿乙基、2_叛乙基、3_致丙基、4_叛丁基或 2 -曱硫乙基。 4.如申請專利範圍第丨至3項中任一項之三唑嘌呤衍生物，其中前述R2為苯基、4_聯苯基、4_正丙氧苯基7、4_第苯基、氣笨基、4_三氟甲基苯基或3,4,5-三曱氧基苯基。 i.二!請專利範圍第2項之三°坐嗓吟衍生物，其中前述山ttf部分之碳數為1〜6之低烧氧低烧基或烧基部分之反、、、 6之低燒硫低烧基，前述R2為聯苯基。 6如申，專利範圍第5項之三唑嘌呤衍生物，其中前述 ·' 甲氧乙基或2-曱硫曱基，前述R2為4-聯苯基。铷如申請專利範圍第1項之一般式（1 )所示之三唑嘌呤衍生物’其係用於遮斷或刺激腺苷A3受體

R2 (1) (式中’R1為表示烷基部分之碳數為1〜6之低烷氧低烷

第50頁 523517 案號 89120065 ^___ 曰 VU 六、申請專利範圍 ™——一基、烧基部分之碳數為1〜6之低烷亞績醯低烷基、烧基部分之破數為1〜6之低烧績醯低烧基、烧基部分之碳數為1 〜6之低烷氧羰低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羧低烧基、碳數為3〜6之環烷基、烷基部分之碳數為1〜6之經鹵素取代低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之二低烷膦醯低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之低烷醯氧低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之羥低烷基、烷基部分之碳數為1〜6之二低烷胺低烷基、烷基部分之碳數為 1〜6之苯低烷氧低烷基或烷基部分之碳數為1〜6之低烷硫低烷基，R2為表示具有1〜3個基選自碳數為1〜6之低烷基、低烷氧基、_原子、烷基部分之碳數為1〜6之經鹵素取代低烷基及笨基作為取代基之苯基）。

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