CN114423759B - 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂的用途，和其在制备用于治疗癌症或纤维变性疾病或病症的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂治疗癌症或纤维变性疾病或病症的用途。
背景技术
自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)又称ENPP2，是一种分泌性的酶，主要是在癌细胞、肺部的支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞中高表达。ATX于1992年首次从黑色素瘤细胞中分离出来(Stracke，M.L.等人J.Biol.Chem.1992，267，2524-2529)，属于ENPP家族七名成员之一，其中ENPP1和ENPP3最接近ATX(Albers，H.M.H.G.等人Chem.Rev.2012，112，2593-2603)。ATX是ENPP酶中唯一具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，并且主要将LPC转化为具有生物活性的脂质溶血磷脂酸(LPA)。LPA是一种脂类，在血浆中主要是LPA 16∶0、LPA 18∶1、LPA18∶2、LPA 20∶4(Bandoh，K.等人FEBSLett.2000，478，159-165)。LPA通过细胞表面的六个受体蛋白(LPA1-6)，也就是蛋白偶联受体(GPCR)发挥作用(Lin，M.E.等人ProstaglandinsOther Lipid Mediators 2010，91，130-138)。LPA受体家族可以进一步分为两大类：(1)EDG受体家族，包括LPA1-3；(2)非EDG受体家族LPA4-6。二者相似度低于40％(Zhao，Y.等人CellSignalling 2009，21，367-377)。每个LPA受体通过特定的G体蛋白介导一系列的细胞信号级联作用。主要的信号通路包括蛋白激酶(MAPK)活化，抑制腺苷酸环化酶通路、花生四烯酸释放，激活PI3K-AKT通路，调控细胞凋亡和存活，活化Rho、Rock、Rac和Ras信号通路(Mills，G.B.等人Nat.Rev.Cancer 2003，3，582-591)。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，导致其与很多严重疾病有着重要联系，主要包括癌症、纤维化疾病、疼痛、免疫性疾病、炎症神经系统及心血管疾病(Nicolas，D.等人US8993590B2)。实验证明ATX与肿瘤细胞的侵袭及转移过程有关，如在卵巢癌(Vidot，S.，等人Cell Signal，2010，22，926-935)、乳腺癌(Panupinthu，N.等人British Journal of Cancer 2010，102，941-946)、前列腺癌(Nouh，M.A.等人Cancer Sci.2009，100，1631-1638)、肝细胞癌(Wu，J.等人Mol Cancer，2010，9，71)及肺癌(Xu，X.等人Cancer，2010，116，1739-1750)的肿瘤组织都可以观察到ATX的过表达。而由其产生的LPA通过增加细胞运动性和侵袭性促进肿瘤形成。因此，ATX抑制剂可以阻止LPA的产生，有治疗多种疾病的潜力。
IPF(特发性肺纤维化)是ATX-LPA信号通路中一个很重要的研究领域，其是肺部的一种进行性、慢性的、纤维化性疾病。IPF的发病机制普遍认为是通过反复的刺激肺泡细胞，导致肺泡上皮细胞被激活，从而分泌一些促纤维化生长因子(TGFβ、PDGF、FGF等)和促纤维化的细胞因子，这些因子会将成纤维细胞募集到肺泡表面沉积和激活，进一步导致胶原的沉积和细胞外基质的沉淀，胶原的产生和基质的改变也会反过来促进这些因子的产生，而这些因子也会反过来进一步促进肺泡上皮细胞的激活，从而恶性循环，最终导致肺纤维化。与IPF相关的研究表明患者的支气管肺泡灌洗(BAL)液中ATX和LPA水平显著增加(Tager，A.M.等人Nat.Med.2008，14，45-54)。通过对LPA1敲除和抑制剂研究，证明了LPA在肺纤维变性过程中的重要作用。进一步对敲除ATX的支气管上皮细胞和巨噬细胞的小鼠研究，显示这些小鼠对肺纤维变性模型敏感度降低(Oikonomo，N.等人Am.J.Repir.CellMol.Biol.2012，47，566-574)。LPA在肺重塑中的作用与LPA对肺纤维母细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)两者的作用有关，显示LPA2对上皮细胞TGFβ的活化与纤维变性病症有直接的关系(Xu，M.等人Am.J.pathol.2009，174，1264-1279)。LPA在重塑和纤维变性中的作用与COPD、IPF和哮喘有关。
IPF主要症状是呼吸困难、干咳，急性期会有发热、类似流感状的症状。该病愈后很差，中位生存期为2-4年，5年存活率为20-30％，比许多恶性肿瘤还低，针对该病，目前没有好的治疗手段，主要是通过控制症状稳定病情。
目前在市场上针对IPF，仅有吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)2个药物被批准上市，吡非尼酮的作用机理尚不明确，而尼达尼布是酪氨酸激酶抑制剂，主要针对PDGFR、FGFR、VEGFR受体。这两个药物均不能提高肺功能，只能延缓病情进展，而且有一定的副作用，所以人们一直致力于寻找IPF治疗的有效药物。目前ATX抑制剂药物进展比较靠前的是GLGP-1690(临床三期)，用于特发性肺纤维化的治疗，其二期临床已显示良好的疗效。
与传统的激酶抑制剂相比，ATX抑制剂通过抑制LPA的形成，调控了细胞增殖、存活、凋亡和迁移相关的信号通路，可潜在用于对多种癌症的治疗，而且由于LPA的信号通路与多个器官的纤维化紧密相关，是研究新型纤维化疾病的一个重要靶点。
目前公开了ATX抑制剂相关的专利有WO2018212534、WO2012024620、WO2014018891、WO2014110000、WO2015008229、WO2016031987和WO2017050732。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
环A选自环烷基或杂环基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环C选自杂芳基或杂环基；
环D选自杂芳基或杂环基；
G1、G2相同或不同，且各自独立地为CR6或N原子；
G3选自CR6、N原子、O原子或S原子；
L1不存在，或选自-C(O)-(CH2)r-、O原子和S原子；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
s为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4；且
r为0、1、2或3。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为环烷基或杂环基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B选自苯基、3元至12元环烷基或3元至8元杂环基，其中所述的杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选地环B为3元至8元环烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为3元至8元杂环基，其中所述的杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为5元或6元杂环基，其中所述的杂环基含有1～5个选自N原子、O原子或S原子的杂原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中选自/>
Rc各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
g为0、1、2或3；
h为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
y为0、1、2、3或4；
G1、G2和R3如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中选自/>
Rc各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
g为0、1、2或3；
h为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
y为0、1、2、3或4；
R3如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Rc为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G3为N原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
环A、环C、环D、G1、G2、L1、R1～R5、n、s和t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G1和G2为N原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIG)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
g为0、1、2或3；
h为0、1、2或3；
环A、环C、环D、L1、R1～R5、n、s和t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L1为-C(O)-(CH2)r-；r选自1、2或3，优选1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环D为7至11元双环稠杂环基，其中所述的双环稠杂环基含有1～5个选自N原子、O原子或S原子的杂原子，更优选6元/5元、5元/5元或5元/6元双环稠杂环基，最优选6元/5元双环稠杂环基，更优选5元杂芳基/6元杂环基双环稠杂环基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为茚满基；优选为如下结构：
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环D为三唑并吡啶基或三唑并哌啶基；优选为如下结构： 更优选为如下结构：/>
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环D为三唑并吡啶基；优选为如下结构：
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中s为0。在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为5元杂芳基，其含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子，优选噁二唑基；更优选为如下结构：
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选为氢原子；
e为0、1、2、3或4；
f为0、1或2；
环B、R3、R5、t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)、(IIIa)或(IIIb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
g为0、1、2或3；
h为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选为氢原子；
e为0、1、2、3或4；
f为0、1或2；
R5、t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中p为1；q为1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIb-1)或(IIIb-2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中g为0、1、2或3，h为0、1、2或3；条件是当g为0时，h为2或3；g为1时，h为1或2；g为2时，h为1或0；g为3时，h为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1a、R1b为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5为氢原子。
本公开的典型化合物包括但不限于：
/>
/>
/>
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐。
本公开另外提供一种通式(IIIMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选为氢原子；
Rd为氢原子或烷基；优选为氢原子；
e为0、1、2、3或4；且
f为0、1或2。
本公开另外提供一种通式(IIIA)、(IIIaA)或(IIIbA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
g为0、1、2或3；
h为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选为氢原子；
e为0、1、2、3或4；且
f为0、1或2。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
/>
/>
本公开另外提供一种制备通式(IIIM)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIMA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下发生反应得到通式(IIIM)化合物；
其中，Rd为氢原子或烷基；优选为氢原子；
环B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如通式(IIIM)中所定义。
本公开另外提供一种制备通式(III)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下发生反应得到通式(III)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、p、q、e、f如通式(III)中所定义。
本公开另外提供一种制备通式(IIIa)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIaA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下发生反应得到通式(IIIa)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f如通式(IIIa)中所定义。
本公开另外提供一种制备通式(IIIb)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIbA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下发生反应得到通式(IIIb)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定义。
本公开另外提供一种制备通式(IIIb-1)或(IIIb-2)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIb)化合物进行手性制备，得到通式(IIIb-1)和通式(IIIb-2)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本公开还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或保护其的药物组合物在制备ATX抑制剂中的用途。
本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物中的用途；优选为在制备预防和/或治疗纤维变性疾病和癌症的药物中的用途；更优选为在制备预防和/或治疗肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病的药物中的用途。
本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途；其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；更优选为肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病，所述的癌症选自肾癌和胰腺癌。
本公开另一方面涉及一种抑制ATX的方法，该方法包括向需要其的患者施用有效量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。
本公开另一方面涉及一种预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的方法，该方法包括向需要其的患者施用预防或治疗有效量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。
本公开另一方面涉及一种预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用预防和/或治疗有效剂量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。具有ATX表达增加的病理学特征的疾病可以为纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病或疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；更优选为肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病，所述的癌症选自肾癌和胰腺癌。
本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为药物。
本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为ATX抑制剂。
本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物；优选为预防和/或治疗纤维变性疾病和癌症的药物；更优选为预防和/或治疗肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病的药物。
本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为预防和/或具有治疗ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物，其中所述的具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；更优选为肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病，所述的癌症选自肾癌和胰腺癌。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本公开提供的ATX抑制剂活性高，并且具有较低的心脏毒性，以及高溶解度等良好性能。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元，最优选为6元/5元、5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括上述环烷基(例如单环、稠环、螺环和桥环环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选茚满基、四氢萘基。
环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，其中1～5个(例如1、2、3、4和5个)是杂原子；优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元，最优选为6元/5元、5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括上述杂环基(例如单环、稠环、螺环和桥环杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至3个杂原子；非限制性实例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有1个从母体碳原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，2个残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基。
术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“醛基”指-C(O)H。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“互变异构体”是指在质子位置和/或电子分布彼此不同的化合物的异构体。互变异构体的实例包括但不限于烯醇-酮互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚胺酸互变异构体、胺-亚胺互变异构体和杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环的-NH-部分和环的＝N-部分连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、吡啶并三唑、哌啶并三唑和四唑。本公开通式(I)中，当环D为时，环D可以以互变异构形式存在：例如，本公开通式(IIIM)所示的化合物可以以至少以下互变异构形式存在：
其中，环B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如通式(IIIM)中所定义。除非另有明确定义，否则本公开包括本文详细描述的化合物的所有互变异构体，即使仅明确示出一种互变异构体(例如，两种互变异构形式都是想要的并且通过呈现一种互变异构形式来描述的，其中可能存在一对两个互变异构体)。当存在多于两个互变异构体时，即使仅通过化学名称和/或结构描述了单一的互变异构形式，本公开也包括所有这样的互变异构体。
术语“纤维变性疾病”指的是特征在于因细胞外基质的过度产生、沉积和收缩所致的过度结癫的疾病，并且其与异常累积的细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的纤维母细胞募集相关，并且包括但不限于个别器官或组织(例如心脏、肾、肝关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨髓和消化道)的纤维变性。优选选自特发性肺纤维变性(IPF，特发性肺纤维化)、囊性纤维变性、硬皮病、辐射诱导的纤维变性、慢性阻塞性肺病(COPD)、博来霉素诱导的肺纤维变性(bleomycin induced pulmonary fibrosis)、慢性哮喘、砂肺、石棉诱导的肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿(langerhanscell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的间质性肺病)；肾纤维变性、肝纤维变性、肝硬化、肠纤维变性、皮肤纤维变性、皮肤硬皮病、骨髓纤维变性、全身性硬化症、血管再狭窄和动脉粥样硬化；更优选选自特发性肺纤维变性(IPF)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳标记；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(IIIM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIMA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(IIIM)化合物；
其中，Rd为氢原子或烷基；优选为氢原子；
环B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如通式(IIIM)中所定义。
方案二
本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(III)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、p、q、e、f如通式(III)中所定义。
方案三
本公开通式(IIIa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIaA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(IIIa)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f如通式(IIIa)中所定义。
方案四
本公开通式(IIIb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIbA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下发生缩合反应得到通式(IIIb)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定义。
方案五
本公开通式(IIIb-1)或(IIIb-2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIb)化合物进行手性制备，得到通式(IIIb-1)和通式(IIIb-2)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定义。
方案一至方案四中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选N，N-二异丙基乙胺。
上述方案一至方案四反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，优选N，N-二甲基甲酰胺。
方案一至方案四反应中所用的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮1
第一步
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐1b
将2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯1a(5.5g，15.0mmol，采用专利申请“WO 2014168824，第10页中间体2公开方法”制备而得)溶于二氯甲烷(50mL)，加入三氟乙酸(10.0mL，adamas)，搅拌反应1小时。减压浓缩，得到标题产物粗品1b(5.7g，产率：99.8％)。
MS m/z(ESI)：267.2[M+1]。
第二步
2-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯1e
将3-氧代-3-肼基丙酸乙酯1c(2.0g，13.7mmol，adamas)和三乙胺(1.5g，14.9mmol，国药)溶于四氢呋喃(50mL)，加入N，N′-羰基二咪唑1d(2.4g，4.8mmol，adamas)，搅拌反应16小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1e(1.6g，产率：67.9％)。
MS m/z(ESI)：173.2[M+1]。
第三步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯1f
将化合物1b(1.0g，2.6mmol)和化合物1e(500mg，2.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N，N′-二异丙基乙胺(2.0g，15.5mmol，adamas)和卡特缩合剂(3.5g，7.9mmol，毕得)，搅拌反应16小时。向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1f(600mg，产率：54.3％)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+1]。
第四步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸1g
将化合物1f(600mg，1.43mmol)溶于THF(10mL)和水(5.0mL)中，于0℃，加入一水氢氧化锂(300mg，7.14mmol，国药)，搅拌反应1小时。减压浓缩除去有机溶剂，用1N稀盐酸调pH到3～4，固体析出，过滤干燥，得到标题产物1g(280mg，产率：50.0％)。
MS m/z(ESI)：393.2[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮1
将化合物1g(160mg，0.41mmol)和4，5，6，7-四氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐1h(90mg，0.56mmol，采用专利申请“WO 2018212534A1，第53页中间体im-7公开方法”制备而得)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入N，N′-二异丙基乙胺(150mg，116mmol，adamas)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(600mg，115mmol，adamas)，搅拌反应1小时。向反应液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物1(70mg，产率：34.4％)。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.38(d，1H)，7.21-7.19(m，2H)，7.14-7.12(m，2H)，4.77-4.67(m，2H)，4.60-4.57(m，1H)，4.44-4.40(m，2H)，4.20-4.15(m，2H)，3.81(s，2H)，3.74-3.67(m，2H)，3.33-3.31(m，1H)，3.25-3.19(m，2H)，2.88-2.83(m，4H)，2.27-2.23(m，2H)。
实施例2
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮2
第一步
2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯2c
将2-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯2a(900mg，3.52mmol，药石)和N，N′-二异丙基乙胺(1.4g，10.8mmol，adamas)溶于乙醇(10mL)，加入2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐2b(1.2g，7.07mmol，韶远)，80℃搅拌24小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2c(1.1g，产率：88.7％)。
MS m/z(ESI)：353.2[M+1]。
第二步
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐2d
将化合物2c(11g，3.12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3.0mL，adamas)，搅拌反应1小时。减压浓缩，得到标题产物粗品2d(1.2g，产率：104.9％)。
MS m/z(ESI)：253.2[M+1]。
第三步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯2e
将化合物2d(500mg，1.36mmol)和化合物1e(240mg，1.39mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N，N′-二异丙基乙胺(1.1g，10.1mmol，adamas)和卡特缩合剂(1.82g，4.11mmol，毕得)，搅拌反应16小时。向反应液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2e(500mg，产率：90.1％)。
MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。
第四步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸2f
将化合物2e(500mg，1.23mmol)溶于THF(10mL)和水(5.0mL)中，于0℃，加入一水氢氧化锂(250mg，5.95mmol，国药)，搅拌反应1小时。减压浓缩除去有机溶剂，用1N稀盐酸调pH到3～4，固体析出，过滤干燥，得到标题产物2f(400mg，产率：85.9％)。
MS m/z(ESI)：379.1[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮2
将化合物2f(150mg，0.40mmol)和化合物1h(90mg，0.56mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入N，N′-二异丙基乙胺(160mg，1.24mmol，adamas)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(600mg，1.15mmol，adamas)，搅拌反应1小时。向反应液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-TC18 Column 21.2×150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物2(60mg，产率：31.2％)。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.64(d，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，4.78(s，1H)4.68-4.62(m，4H)，4.55-4.51(m，2H)，4.22-4.18(m，2H)，3.82(s，2H)，3.27-3.23(m，4H)，2.92-2.88(m，3H)。
实施例3
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)喹唑啉-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮3
/>
第一步
6-溴-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)喹唑啉-2-胺3b
将6-溴-2-氯喹唑啉3a(1.0g，4.1mmol，韶远)和碳酸钾(1.7g，12.3mmol)溶于乙腈(50mL)，加入化合物2b(1.0g，5.9mmol，adamas)，反应在60℃搅拌16小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物3b(1.2g，产率：85.9％)。
MS m/z(ESI)：339.9[M+1]。
第二步
2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)喹唑啉-6-羧酸乙酯3c
将化合物3b(1.0g，2.9mmol)溶于50mLN，N-甲基甲酰胺和乙醇(V/V＝4/1)的混合溶剂，加入N，N′-二异丙基乙胺(900mg，8.9mmol，adamas)、醋酸钯(130mg，0.58mmol，韶远)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(550mg，0.94mmol，adamas)，在一氧化碳气氛下，于80℃搅拌反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物3c(510mg，产率：52.0％)。
MS m/z(ESI)：334.1[M+1]。
第三步
2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)喹唑啉-6-羧酸3d
将化合物3c(500mg，1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入水(10mL)和一水氢氧化锂(300mg，7.1mmol)，搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂，缓慢滴加1M稀盐酸调pH为3～4，固体析出，过滤干燥，得到标题产物3d(410mg，产率：89.5％)。
MS m/z(ESI)：306.2[M+1]。
第四步
3-(2-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)喹唑啉-6-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯3e
将化合物3d(400mg，1.3mmol)和化合物1c(290mg，2.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入N，N′-二异丙基乙胺(550mg，4.3mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(820mg，1.6mmol，韶远)，搅拌反应1小时。向反应液中加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物3e(140mg，产率：24.7％)。
MS m/z(ESI)：434.2[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)喹唑啉-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯3f
将化合物3e(100mg，0.23mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入N，N′-二异丙基乙胺(35mg，0.35mmo)和4-甲苯磺酰氯(53mg，0.28mmol)，搅拌反应4小时。向反应液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物3f(85mg，产率：88.7％)。
MS m/z(ESI)：416.2[M+1]。
第六步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)喹唑啉-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸3g
将化合物3f(85mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入水(5mL)和一水氢氧化锂(50mg，1.2mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩除去有机溶剂，缓慢滴加1M稀盐酸调pH为3～4，固体析出，过滤干燥，得到标题产物3g(65mg，产率：82.0％)。
MS m/z(ESI)：387.9[M+1]。
第七步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)喹唑啉-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮3
将化合物3g(65mg，0.17mmol)和化合物1h(40mg，0.25mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入N，N′-二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(131mg，0.25mmol，韶远)，搅拌反应1小时。向反应液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2×150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物3(17mg，产率：20.5％)。
MS m/z(ESI)：494.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(brs，1H)，8.44-8.40(m，1H)，8.22-8.19(m，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.23-7.14(m，4H)，4.84-4.70(m，3H)，4.50-4.46(m，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.75-3.50(m，2H)，3.00-2.92(m，4H)，2.77-2.74(m，1H)。
实施例4
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4
第一步
2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-羧酸4b
将2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯4a(2.2g，11.2mmol，采用专利申请“WO 2013028474Al中说明书第96页的中间体63”公开的方法制备而得)和1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)胍盐酸盐(2.35g，13.4mmol，采用专利申请“US20140200231A1中说明书第6页的中间体1”公开的方法制备而得)溶于无水甲醇(50mL)，加入甲醇钠(1.0g，40.7mmol，adamas)，80℃搅拌16小时。加入水(10mL)淬灭，然后用1N稀盐酸调pH到3～4，然后用正丁醇萃取，干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物4b(2.0g，产率：60.7％)。
MS m/z(ESI)：296.0[M+1]。
第二步
3-(2-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯4c
将化合物4b(500mg，1.69mmol)和化合物3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(371mg，2.53)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(1.06g，2.04mmol，韶远)和N，N-二异丙基乙胺(657mg，5.08mmol，adamas)，于室温搅拌反应3小时。加入水淬灭，然后乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4c(365mg，产率：50.9％)。
MS m/z(ESI)：424.0[M+1]。
第三步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯4d
将化合物4c(360mg，0.85mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入伯吉斯试剂(608mg，2.55mmol，adamas)，封管80℃搅拌4小时。减压浓缩除去有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物4d(167mg，产率：48.5％)。
MS m/z(ESI)：406.0[M+1]。
第四步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酸4e
采用实施例1中的化合物1g的合成路线，将原料化合物1f替换为原料化合物4d，制得标题化合物4e(151mg，产率：97.0％)。
MS m/z(ESI)：378.0[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4
采用实施例1中的化合物1的合成路线，将原料化合物1g替换为原料化合物4e，制得标题化合物4(88mg，产率：45.0％)。
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.70(brs，1H)，8.17(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.21-7.12(m，4H)，4.76-4.60(m，4H)，4.37-4.33(m，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.89-2.84(m，4H)，2.73-2.67(m，3H)，2.28-2.21(m，1H)。
实施例4-1和实施例4-2
(S)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4-1
(R)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4-2
将化合物4(88mg，0.16mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AS，5.0cm I.D.×25cm，10μm；流动相：甲醇(100％)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物(26mg，24mg)。
单一构型化合物(较短保留时间)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间5.84分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK AS-H，0.46cm I.D.×15cm；流动相：甲醇(100％))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.70(brs，1H)，8.17(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.21-7.12(m，4H)，4.76-4.60(m，4H)，4.37-4.33(m，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.89-2.84(m，4H)，2.73-2.67(m，3H)，2.28-2.21(m，1H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间11.83分钟，手性纯度：99.7％(色谱柱：CHIRALPAK AS-H，0.46cm I.D.×15cm；流动相：甲醇(100％))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.70(brs，1H)，8.17(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.21-7.12(m，4H)，4.76-4.60(m，4H)，4.37-4.33(m，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.89-2.84(m，4H)，2.73-2.67(m，3H)，2.28-2.21(m，1H)。
实施例5
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮5
采用实施例4的合成路线，将原料化合物4a替换为原料化合物5a，制得标题化合物5(54mg，产率：13.4％)。
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.23-7.13(m，4H)，4.85-4.69(m，3H)，4.05-3.92(m，3H)，3.39-3.36(m，4H)，3.33-3.14(m，4H)，2.98-2.85(m，4H)。
实施例5-1和实施例5-2
(S)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮5-1
(R)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮5-2
将化合物5(54mg，0.11mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK OJ，5.0cm I.D.×25cm，10μm；流动相：甲醇(100％)，流速：50mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物(12mg，13mg)。
单一构型化合物(较短保留时间)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.04分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，0.46cm I.D.×15cm；流动相：甲醇(100％))。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.23-7.13(m，4H)，4.85-4.69(m，3H)，4.05-3.92(m，3H)，3.39-3.36(m，4H)，3.33-3.14(m，4H)，2.98-2.85(m，4H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间9.84分钟，手性纯度：99.4％(色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，0.46cm I.D.×15cm；流动相：甲醇(100％))。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.23-7.13(m，4H)，4.85-4.69(m，3H)，4.05-3.92(m，3H)，3.39-3.36(m，4H)，3.33-3.14(m，4H)，2.98-2.85(m，4H)。
实施例6
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮6
采用实施例5的合成路线，，将化合物5a换成3-((二甲氨基)亚甲基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯，得到标题化合物6。
实施例6-1和实施例6-2
(S)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮6-1
(R)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮6-2
将化合物6进行手性制备，可以得到目标化合物6-1，6-2。
实施例7
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-8-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮7
采用实施例5的合成路线，将化合物5a换成3-((二甲氨基)亚甲基)-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯，得到标题化合物7。
实施例7-1和实施例7-2
(S)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-8-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮7-1
(R)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-8-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮7-2
将化合物7进行手性制备，可以得到目标化合物7-1，7-2。
实施例8
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮8
采用实施例5的合成路线，将化合物5a换成4-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代环己烷-1-甲酸甲酯，得到标题化合物8。
实施例8-1和实施例8-2
(S)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮8-1
(R)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮8-2
将化合物8进行手性制备，可以得到目标化合物8-1，8-2。
实施例9
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮9
采用实施例5的合成路线，将化合物5a换成3-((二甲氨基)亚甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酸甲酯，得到标题化合物9。
实施例9-1和实施例9-2
(R)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮9-1
(S)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮9-2
将化合物9进行手性制备，可以得到目标化合物9-1，9-2。
实施例10
2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮10
采用实施例5的合成路线，将化合物5a换成2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代环己烷-1-甲酸甲酯，得到标题化合物10。
实施例10-1和实施例10-2
(R)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮10-1
(S)-2-(5-(2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-(3，4，6，7-四氢-5H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮10-2
将化合物10进行手性制备，可以得到目标化合物10-1，10-2。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1本公开化合物的酶学实验
ATX(自分泌运动因子)催化底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)产生胆碱，胆碱被胆碱氧化酶氧化后生成甜菜碱和过氧化氢，过氧化物酶在过氧化氢存在的条件下，催化底物2-羟基-3-间甲苯胺丙磺酸钠(TOOS)和4-氨基安替比林反应显色，在555nm有吸收。测定的吸光值与第一步酶催化反应释放的胆碱量正相关，从而反映化合物对ATX酶活性的抑制作用。
1)实验目的
利用本公开化合物能抑制ATX酶活性的特点，对化合物进行体外筛选。
2)实验方法
缓冲液A：50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸pH8.5(北京天恩泽生物，#101207-250)、500mM氯化钠(国药集团，#10019318)、5mM氯化钾(国药集团，#10016318)、10mM氯化钙(国药集团，#10005861)和0.1％牛血清白蛋白(Sigma，#B2064)。
缓冲液B：50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸pH8.5、500mM氯化钠、5mM氯化钾、10mM氯化钙、0.1％牛血清白蛋白和20mM EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸，Sigma，#E3889)。
用二甲基亚砜(Sigma，#D2650)配制化合物，初始浓度为500μM，7倍稀释，共8个剂量。用缓冲液A将ATX(R&D，#5255-EN)配制成终浓度0.5ng/μl，将LPC 16∶0(Sigma，#855675P)配制成终浓度150uM。按每孔20μlATX、1ul化合物及30μl LPC依次加入96孔板(Corning，#3799)中，37℃孵育3小时。
用缓冲液B配制含有0.6U/ml胆碱氧化酶(Sigma，#C5896)、0.6U/ml过氧化物酶(Sigma，#P8375)、1.8mM TOOS(Sigma，#04340)及1.2mM 4-氨基安替比林(Sigma，#A4382)的检测液。将检测液以50μl/孔加到孵育3小时后的96孔板中，室温振荡15分钟后，用酶标仪(Molecular Devices，Flexstation 3)读取555nm的OD值。
3)测试结果
表1、本公开中化合物对ATX酶活性的抑制作用的IC50值
结论：本公开化合物对ATX酶活性有明显的抑制作用。
测试例2本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导分泌IL-6的作用
1)实验目的
测试本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导人皮肤成纤维细胞分泌IL-6(白细胞介素6)的抑制作用。
2)实验方法
将原代人皮肤成纤维细胞(NHDF，PromoCell，#C-12303)用FGM培养基(FibroblastGrowth Medium2，PromoCell，#C-23020)重悬为8000细胞/孔铺于96孔板(Corning，#3799)内，37℃，5％CO2培养箱(thermo scientific，#STERI-CYCLEi160)中培养48小时。用FGM培养基(Fibroblast Growth Medium2，PromoCell，#C-23020)将重组人TGF-β(CellSignaling Technology，#8915LC)配置成10ng/ml。用FGM培养基将待测化合物配制成初始浓度为100μM，10倍稀释，共8个剂量。去除细胞板中的培养基，分别加入80μl新鲜FGM培养基及10μl不同浓度的待测化合物溶液，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育1.5小时。再加入10ulTGF-β溶液，置于37℃，5％CO2培养箱中继续孵育。24小时后收集细胞上清，用ELISA(欣博盛生物，#EHC007.96)检测上清中IL-6含量并计算其IC50值。
3)数据分析
表2、本公开化合物对TGF-β诱导人皮肤成纤维细胞分泌IL-6的IC50值
结论：本公开化合物对TGF-β诱导产生IL-6有明显的抑制作用。
测试例3本公开化合物的体外人血浆LPA抑制作用
1)实验目的
测试本公开化合物通过抑制ATX酶活性对健康人血浆中LPA 18∶2水平的抑制作用。
2)实验方法
收集健康志愿者血液至肝素采血管(BD，#367886)中，4℃，3000rpm离心15分钟，取上清。将血浆按99μl/孔分配至96孔板(Corning，#3788)中。用二甲基亚砜(Sigma，#D2650)将化合物配制成初始浓度为100μM，10倍稀释，共7个剂量。取1μl分别加入血浆板中，37℃孵育2小时。用Xevo TQ-S三重四极杆串联质谱仪及ACQUITY UPLC超高效液相色谱系统(Waters)检测血浆中LPA 18∶2含量。以LPA 17∶0(Sigma，#857127P)作为内标，基于LPA 18∶2的峰面积评价相对量。
3)测试结果
表3、本公开化合物对健康人血浆中LPA 18∶2水平的抑制作用IC50值
实施例编号 IC50(nM) 最大抑制率(％)
1 2.4 95
2 2.2 94
3 4.5 91
4 2.1 92
4-1和4-2中较短保留时间 2.0 91
4-1和4-2中较长保留时间 1 92
5 2.9 96
5-1和5-2中较短保留时间 8.7 89
5-1和5-2中较长保留时间 1.4 92
结论：本公开化合物对健康人血浆中LPA 18∶2水平有明显的抑制作用。
测试例4本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用
1)实验目的
应用全自动膜片钳在转染hERG钾通道的稳定细胞株上测试本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用。
2)实验方法
2.1)实验材料与仪器
实验材料：
实验仪器：
2.2)全自动膜片钳实验步骤
HEK293-hERG稳定细胞株(根据公知技术内部构建)按照1∶4的密度在DMEM/HIGH葡萄糖培养基(10％FBS，1.5μg/ml嘌呤霉素二盐酸盐)中进行传代培养，培养48-72小时之内进行全自动膜片钳实验。实验当天将细胞用0.25％胰酶消化后，离心收集细胞，用细胞外液重悬细胞制成细胞悬液。将细胞悬液放置在Patchliner仪器的细胞库上，Patchliner仪器利用负压控制器将细胞加到芯片(NPC-16)上，负压将单个细胞吸引在芯片的小孔上。当形成全细胞模式后，仪器将按照设定的hERG电流电压程序得到hERG电流，然后仪器自动的由低浓度到高浓度，进行化合物灌流。通过HEAK Patchmaster，HEAK EPC 10膜片钳放大器(Nanion)和Pathlinersoftware以及Pathcontrol HT软件提供的数据分析软件，对化合物各浓度下的电流以及空白对照电流进行分析。
2.3)测试结果
本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表3。
表4、本公开化合物对hERG钾电流的阻断作用的IC50
实施例编号 IC50(μM)
1 24
5-1和5-2中较长保留时间 ＞30
结论：本公开化合物对hERG的抑制作用弱，可降低由hERG通路引起的副作用。
测试例5本公开化合物的溶解度
1)实验材料
试剂：二甲亚砜(分析纯)、乙醇(分析纯)、乙腈(色谱纯)、NaH2PO4·2H2O(分析纯)、乙酸铵(分析纯)、牛胆磺酸钠、卵磷脂、氢氧化钠、氯化钠(分析纯)
仪器：液相色谱仪(Agilent 1200，美国安捷伦公司))
2)实验步骤
2.1)在FassIF溶液和FesSIF溶液中的溶解测试
a.称取适量待测化合物用DMSO作为溶剂，配制10mM储备液。精密量取10μL储备液(浓度10mM，溶解在DMSO中)与990μL有机混合溶剂(通常为DMSO∶乙腈∶乙醇＝1∶1∶1)于2mL样品瓶中，混匀，得到澄清的100μM样品溶液，作为参比溶液。
FassIF溶液配制方法如下：在900mL超纯水中加入4.441g NaH2PO4·2H2O、0.348gNaOH颗粒和6.186gNaCl，混合均匀，并加入1MNaOH调节溶液pH至6.5±0.05，用水定容至1000mL，作为溶液(A)。取溶液(A)20mL，溶解0.161g牛胆磺酸钠(NaTC)和59mg卵磷脂，强力搅拌过夜，形成澄清的胶束溶液，加入溶液(A)至体积为100mL，4℃冷藏备用。
FesSIF溶液配制方法如下：20.2g NaOH颗粒、43.25g冰醋酸与59.37g氯化钠用适量超纯水溶解并定容至5L，用1M NaOH或1M HCl调节pH至5.0，作为溶液(A)。取溶液(A)25mL溶解0.80652g牛胆磺酸钠(NaTC)和295.5mg卵磷脂，强力搅拌过夜，形成澄清的胶束溶液，加入溶液(A)至体积为100mL，4℃冷藏备用。
b.溶解1mg待测样品至900μL FassIF溶液(或FesSIF溶液)，强力混合，平行配制溶液两份；在37℃水浴中振摇24小时后，在4000rpm离心30min，上清液作为样品溶液，转移至液相色谱分析。
2.2)在pH 7.4 PBS缓冲溶液中的溶解测试
a.pH 7.4 PBS溶液的配制：称取0.57g NaH2PO4·2H2O、5.55g Na2HPO4·12H2O和6.48g NaCl，加入超纯水，用1M NaOH或1M HCl调节pH至7.4±0.05，加水定容至1L。放置4℃冰箱保存。
b.化合物PBS 7.4溶液的配制：称取适量待测化合物用DMSO或DMSO∶乙腈∶乙醇＝1∶1∶1溶解，配制10mM待测化合物储备液。精密量取10μL待测化合物储备液与990μL pH7.4PBS溶液于2mL样品瓶中，混匀，最终溶液DMSO浓度为1％(v/v)。该溶液平行配制两份，在平板床上室温振摇24小时，在5000rpm离心20min，上清液转移至液相色谱仪分析。
c.参比溶液的配制：精密量取10μL待测样品储备液(浓度10mM，溶解在DMSO中)与990μL有机混合溶剂(通常为DMSO∶乙腈∶乙醇＝1∶1∶1)于2mL样品瓶中，混匀，得到澄清的100μM样品溶液。用0.45μm的有机相微孔滤膜(浙江欧尔赛斯科技有限公司)过滤，续滤液进液相色谱仪分析。
3)实验结果
溶解度(μM)＝样品的峰面积/参比的峰面积×参比溶液浓度(μM)×样品溶液稀释倍数。
取两次测量值得平均值作为最终在FassIF溶液、PBS溶液7.4、FesSIF溶液中的溶解度。
表5、本公开化合物的溶解度。
结论：本公开化合物在FassIF、pH 7.4PBS和FesSIF溶液中均具有好的溶解度。
药代动力学评价
测试例6、本公开化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例3化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例3化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠4只，雌雄各半，购自维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量实施例3化合物，加入5％DMSO、5％吐温80和90％生理盐水配置成无色澄明溶液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃给药实施例3化合物，于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于EDTA-K2kk抗凝试管中，4℃、10000转/分钟离心1分钟，1小时内分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μL，加入内标溶液喜树碱50μL，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心15分钟(3600转/分钟)，血浆样品取上清液3.0μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表6、本公开化合物的药代动力学参数
结论：本公开化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。

Claims (33)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
环A为茚满基；
环B选自苯基、5元或6元环烷基或5元或6元杂环基，其中所述的5元或6元杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
环C为5元杂芳基，其含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
环D为5元杂芳基/6元杂环基双环稠杂环基；
G1和G2为N原子；
G3为N原子；
L1为-C(O)-(CH2)r-；r为1；
R1各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R2为氢原子；
R3选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基；
R4各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R5各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
s为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为5元或6元杂环基，其中所述的5元或6元杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中选自/>
Rc为氢原子；
p为1；
q为1或2；
y为0、1、2、3或4；
g为0、1、2或3，h为0、1、2或3；条件是当g为0时，h为2或3；g为1时，h为1或2；g为2时，h为1或0；g为3时，h为0；
G1、G2和R3如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
p为1；
q为1或2；
环A、环C、环D、G1、G2、L1、R1～R5、n、s和t如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIG)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
g为0、1、2或3，h为0、1、2或3；条件是当g为0时，h为2或3；g为1时，h为1或2；g为2时，h为1或0；g为3时，h为0；
环A、环C、环D、L1、R1～R5、n、s和t如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环D为三唑并哌啶基。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环D为
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为噁二唑基。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为
11.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIM)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
e为0、1、2、3或4；
f为0、1或2；
环B、R3、R5、t如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3为氢原子。
15.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)、(IIIa)或(IIIb)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
p为1；
q为1或2；
g为0、1、2或3，h为0、1、2或3；条件是当g为0时，h为2或3；g为1时，h为1或2；g为2时，h为1或0；g为3时，h为0；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
e为0、1、2、3或4；
f为0、1或2；
R5、t如权利要求1中所定义。
16.根据权利要求13或15中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1a和R1b为氢原子。
17.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5为氢原子。
18.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
19.一种通式(IIIMA)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环B选自苯基、5元或6元环烷基或5元至6元杂环基，其中所述的5元或6元杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；
R3选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
Rd为氢原子或C1-6烷基；
e为0、1、2、3或4；且
f为0、1或2。
20.根据权利要求19所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Rd为氢原子。
21.一种通式(IIIA)、(IIIaA)或(IIIbA)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
g为0、1、2或3，h为0、1、2或3；条件是当g为0时，h为2或3；g为1时，h为1或2；g为2时，h为1或0；g为3时，h为0；
p为1；
q为1或2；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基
e为0、1、2、3或4；且f为0、1或2。
22.根据权利要求21所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1a、R1b为氢原子。
23.一种根据权利要求19所述的通式(IIIMA)所示化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
24.一种制备通式(IIIM)所示化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIMA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐，在碱性条件下发生反应得到通式(IIIM)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中，Rd为氢原子或C1-6烷基；
环B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如权利要求13中所定义。
25.根据权利要求24所述的方法，其中Rd为氢原子。
26.一种制备通式(III)所示化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可药用的盐，在碱性条件下发生反应得到通式(III)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中，R1a、R1b、R5、t、p、q、e、f如权利要求15中所定义。
27.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
28.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求27所述的药物组合物在制备ATX抑制剂中的用途。
29.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求27所述的药物组合物在制备预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物中的用途。
30.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求27所述的药物组合物在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述的具有ATX表达增加的病理学特征的疾病为纤维变性疾病和癌症。
33.根据权利要求29、31和32任一项所述的用途，其中所述的纤维变性疾病选自肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病，所述的癌症选自肾癌和胰腺癌。
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