KR20160046756A - 브루톤 티로신 키나제 억제제 - Google Patents

브루톤 티로신 키나제 억제제 Download PDF

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룽 위
짠핑 왕
즈 량
취안 후
리 주
위안동 후
잉후이 쑨
나 자오
융 펑
샤오펑 자이
훙 뤄
덩밍 샤오
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Abstract

본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 다 치환(poly-substituted) 5원 헤테로고리 신규화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 선택적, 비가역적인 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 억제제로서 사용될 수 있으며, 예를 들어 류마티스 관절염 및 암증 등 B세포 비정상적 증식에 관련된 염증성 질병, 자가 면역 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 본 발명은 일반식 (IV)구조를 구비하는 화합물의 약물을 제조하는데 있어서의 응용, 및 포유동물, 특히는 사람의 Btk 과다 활성에 관련된 질병을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.

Description

브루톤 티로신 키나제 억제제{INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE}
본 발명은 브루톤 티로신 키나제(Bruton' s tyrosine kinase, Btk)를 비가역적으로 억제할 수 있는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 인간 효소(human enzymes)에서 가장 큰 효소 패밀리로서 500종 이상의 단백질을 포함한다. 특히, 티로신 키나제는 단백질의 티로신 잔기에 있어서의 페놀 부분을 인산화한다. 티로신 키나제 패밀리는 세포의 성장, 이동 및 분화를 제어하는 구성원을 포함한다. 비정상적인 키나제 활성은 이미 암증, 자가 면역 질병 및 염증성 질병을 포함한 많은 인간 질병에 관련되어 있다.
Btk는 티로신 키나제 Tec 패밀리의 구성원이며, 초기 B세포 발달, 성숙 B세포 활성화 및 생존에 있어서의 관건적인 조절제(Khan등, Immunity 1995 3:283 ; Ellmeier등, J.Exp.Med. 2000 192:1611)로 밝혀지고 있다. B세포는 B세포 수용체(BCR)의 신호 전달을 통해 B세포의 발육 단계에 따른 넓은 생물학적 결과를 초래할 수 있다. BCR신호의 크기 및 지속시간은 반드시 정확하게 조절되어야 한다. 비정상적인 BCR로 매개되는 신호 전달은 탈조절된(deregulated) B세포 활성화를 일으키는 동시에/또는 병원성 자가항체를 형성할 수 있어 다양한 자가 면역성 및/또는 염증성 질병을 야기할 수 있다.
Btk의 자가 면역 질병 및 염증성 질병에 있어서의 역할에 관한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에 의해 제공되었다. 전신성 홍 반성 루푸스(SLE)의 임상전 마우스 모델에서, Btk-결핍 마우스가 질병 진척에 대해 현저한 개선을 나타냈다. 이외, Btk-결핍 마우스는 콜라겐 유도 관절염에 대해 항성(抗性)을 나타냈다(Jansson과 Holmdahl, Clin.Exp.Immunol. 1993 94:459). 선택성 Btk 억제제가 마우스 관절염 모델에 있어서의 용량 의존적 효능이 입증되었다(Pan等, Chem.Med.Chem. 2007 2:58-61).
Btk는 B세포외의 질병과정에 관여될 가능성이 있는 세포에 의해 발현될 수 있다. 예를 들어, Btk는 비만 세포에 의해 발현되며, Btk 결핍 골수로부터 유래된 비만 세포는 손상된 항원이 유도한 탈과립현상을 나타냈다(Iwaki등, J.Biol.Chem. 2005 280:40261). 이는, Btk가 알레르기 및 천식등 병리적 비만 세포 반응의 치료에 효율적으로 이용될 수 있음을 표시한다. 이외, 그중에서 Btk 활성 결핍 XLA환자에서 유래된 단핵세포는 자극 후 TNFα 생성이 감소된 것으로 나타낸다(Horwood등, J.Exp.Med. 2003 197:1603). 따라서, TNFα 매개 염증은 Btk의 소분자 억제제에 의해 억제될 수 있다. 이외, Btk는 세포 사멸중에서 작용할 수 있는 것으로 보고되었으며(Islam과 Smith, Immunol Rev. 2000 178:49), 따라서 Btk 억제제는 일부 B세포 림프종 및 백혈병을 치료하는데 유용할것이다(Feldhahn등, J.Exp.Med. 2005 201:1837).
2012년 6월 16일자로 Pharmacyclics 생물 의약 회사는 브루톤 티로신 키나제(Btk) 억제제 Ibrutinib(PCI-32765)가 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL)을 치료하는데 있어서의 두개의 최신 Ib/II기 임상 실험결과(PCYC-1102와 PCYC-1108)를 공개하였다. 실험결과에 의하면 61명의 재발/난치성 환자 및 31명의 치료를 받지 않았던 CLL환자에서 높은 활성을 나타내었으며 또한 내약성이 우수하며, 시험중에 환자의 불량상황에 의해 약을 중단한 적이 없는것으로 나타냈다.
따라서, Ibrutinib의 우수한 임상실험 결과에 의하면 BTK 키나제의 고선택성 소분자 억제제는 글러벌 신약 개발영역의 또 다른 초점으로 될것이다.
본 발명은 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)로 표시된 구조를 구비하는 일련의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 산 또는 전구약물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 Btk 관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에 있어서, 본 발명은 또한 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)로 표시된 구조를 구비하는 화합물의 이성질체 및 이들의 화학적으로 보호된 형태를 제공한다.
일측면에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)로 표시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00001
여기서,
X0은 O, CH2, NH 및 S에서 선택되며 ;
X1과 X3는 각각 독립적으로 C 및 N에서 선택되며 ;
X2는 CR5, N 및 NR5에서 선택되며 ;
R1는 H, L2- (선택적으로 치환된(optionally substituted) 알킬기) , L2- (선택적으로 치환된 시클로알킬기) , L2- (선택적으로 치환된 알케닐기) , L2- (선택적으로 치환된 시클로알케닐기(cycloalkenyl)) , L2- (선택적으로 치환된 헤테로 고리(heterocycle)) , L2- (선택적으로 치환된 아릴기(aryl)) 및 L2- (선택적으로 치환된 헤테로아릴기(heteroaryl)) 에서 선택되며, 여기서 L2는 결합(bond), O, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -(선택적으로 치환된 C1-6알킬기)- 및 -(선택적으로 치환된 C2-6알케닐기)-에서 선택되며 ;
R2과 R3는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 저급 알킬기에서 선택되며 ; 또는,
R2, R3 및 이들과 연결된 N는 결합하여 하나의 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
R4는 L3-X-L4-G이며,
여기서,
L3는 결합(bond), 선택적으로 치환된 알킬렌(alkylene), 선택적으로 치환된 시클로알킬렌(cycloalkylene), 선택적으로 치환된 알케닐렌기(alkenylene) 및 선택적으로 치환된 알키닐렌기(alkynylene)에서 선택되며 ;
X는 결합(bond), O, -C(=O)-, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -NHC(O)-, -NR1OC(O)-, -C(O)NR10-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NR10-, -NR1OS(=O)2-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR10-, -NR1OC(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR11C(O)NR11-, 헤테로아릴렌기(heteroarylene), 아릴렌기(arylene), -NR11C(=NR12)NR11-, -NR11C(=NR12)-, -C(=NR12)NR11-, -OC(=NR12)- 및 -C(=NR12)O-에서 선택되며 ; 여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 저급 알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 시클로알킬기에서 선택되며 ; 또는 R10과 R11는 결합하여 하나의 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
R12는 독립적으로 H, -S(=O)2R9, -S(=O)2NH2, -C(O)R9, -CN, -NO2, 헤테로아릴기 및 헤테로알킬기(heteroalkyl)에서 선택되며 ; 또는 두개의 R12이 결합하여 하나의 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
L4는 결합(bond), 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌기(heterocycloalkylene), 선택적으로 치환된 알케닐렌기, 선택적으로 치환된 알키닐렌기, 선택적으로 치환된 아릴렌기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌기(heteroarylene)에서 선택되며 ; 또는 L3, X 및 L4는 결합하여 하나의 질소 함유 헤테로 고리를 형성하며 ;
G 는 H,
Figure pct00002
Figure pct00003
및
Figure pct00004
에서 선택되며, 여기서 R7, R3 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 저급 시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 헤테로시클로알킬기에서 선택되며 ;
R5는 H, 할로겐, -L6-(선택적으로 치환된 C1-3알킬기), -L6-(선택적으로 치환된 C2-4알케닐기), -L6-(선택적으로 치환된 아릴기) 및 -L6-(선택적으로 치환된 헤테로아릴기)에서 선택되며, 여기서 L6는 결합(bond), O, S, -S(=O), -S(=O)2, NH, C(=O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) 및 -C(O)NH에서 선택되며 ; 또는 R5과 R4는 동일하며;
W는 결합(bond), O, NH, S, -(CH2)m-, -(CH2)mC2-6헤테로시클로알킬기-, -(CH2)nC2-6헤테로시클로알킬기-(CH2)n-NR13-, -NR13-(CH2)nC3-6시클로알킬기-(CH2)n-NR13-, -(CH2)mNR13-, -NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-NR13-(CH2)m-NR13-, -NR13-C2-6알케닐기-, -NR13-C2-6알키닐기-, -NR13-페닐기-, -NR13-페닐기-NR13-, -NR13-(CH2)n-헤테로아릴기-, -NR13-(CH2)n-C2-6헤테로시클로알킬기- 및 -NR13-헤테로아릴기-NR13-에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 페닐기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기중의 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될수 있으며 ;
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)nH, -SR13, -OR13, -COR13, -CH2-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기, -S(O)N(R13)페닐기, -S-C1-8알킬기, -S-C3-7시클로알킬기, -S-C2-9헤테로시클로알킬기, -S-페닐기, -S-나프틸기 및 -S-헤테로아릴기에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 R14로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 L4는 결합하여 하나의 3원 12원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R14는 H, 옥소기(oxo), =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
m는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 일측면에 있어서, 일반식 (II)로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00005
여기서,
Y는 결합(bond), 선택적으로 치환된 알킬렌 및 4-6원 시클로알킬고리(4- to 6-membered cycloalkyl ring)에서 선택되며 ;
Ra는 독립적으로 H, 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -La- (선택적으로 치환된 알킬기) , -La- (선택적으로 치환된 알케닐기) , -La- (선택적으로 치환된 아릴기) , -La- (선택적으로 치환된 헤테로아릴기) 에서 선택되며, 여기서 La는 결합(bond), O, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O) -, CH2, -NHC(O)O-, -NHC(O) - 및 -C(O)NH-에서 선택되며 ;
G 는 H,
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
에서 선택되며, 여기서 R7, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 저급 시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 헤테로시클로알킬기에서 선택되며 ;
R15는 H 및 저급 알킬기에서 선택되며 ;
Y과 R15는 결합하여 하나의 4원, 5원 또는 6원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 ;
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -COR13, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기 및 -S(O)N(R13)페닐기에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 R14로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 R15는 결합하여 하나의 3원 12원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
m는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (II)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서
G 는
Figure pct00009
및
Figure pct00010
에서 선택되며 ;
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (II)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서
Figure pct00011
는
Figure pct00012
Figure pct00013
및
Figure pct00014
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (II)로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서
Figure pct00015
는
Figure pct00016
Figure pct00017
및
Figure pct00018
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (II)로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 R6는 H, Me, Et,
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
에서 선택된다.
본 발명의 다른 한 실시형태에 있어서, 일반식 (III)로 표시 된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00023
여기서,
Y는 결합(bond), 선택적으로 치환된 알킬기 및 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬고리에서 선택되며 ;
R15는 H 및 저급 알킬기에서 선택되며 ; 또는
Y과 R15는 결합하여 하나의 4원, 5원 또는 6원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 ; G는
H,
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
에서 선택되며, 여기서 R7, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬기에서 선택되며 ;
R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2 및 -C(O)C1-8알킬기에서 선택되며;
n는 0, 1, 2, 3 또는 4이며 ;
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (III)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서
Figure pct00026
는
Figure pct00027
Figure pct00028
및
Figure pct00029
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (III)로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서,
Figure pct00030
는
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (III)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서
G 는
Figure pct00034
및
Figure pct00035
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (III)로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 R6는 H, Me, Et,
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
및
Figure pct00039
에서 선택된다.
본 발명의 다른 한 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00040
여기서,
Figure pct00041
는 방향족 고리(aromatic ring)이며 ;
La는 결합(bond), O, S, NH, S(=O), S(=O)2, C(=O), CH2, NHC(O)O, NHC(O) 및 C(O)NH에서 선택되며 ;
X0는 CH2, O, NH 및 S에서 선택되며 ;
X1과 X3는 각각 독립적으로 C 및 N에서 선택되며 ;
X2는 CR5, N 및 NR5에서 선택되며 ;
R5는 H, 할로겐, -L6-(C1-3알킬기), -L6-(C2-4알케닐기), -L6-(아릴기), -L6-(헤테로아릴기) 및
Figure pct00042
에서 선택되며,
여기서, L6 는 결합(bond), O, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, NH, C(=O), -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)- 및 -C(O)NH-에서 선택되며, 상기 알킬기, 알케닐기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적으로 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 헤테로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R20는 독립적으로 H 및 저급 알킬기에서 선택되며, 여기서 저급 알킬기는 독립적으로 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R2과 R3는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬기에서 선택되며, 여기서 저급 알킬기는 독립적으로 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ; 또는, R2과 R3는 결합하여 하나의 3원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
Ar는 아릴기 및 헤테로아릴기에서 선택되며, 여기서 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적으로 H, NO2, OH, NH2, OMe, CF3, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
Y는 결합(bond), 알킬렌, 헤테로알킬렌(heteroalkylene), 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기에서 선택되며 ;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)r, OS(=O)r 및 NHS(=O)r에서 선택되며, 여기서, r는 1 또는 2이다.
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -SR13, -OR13, -COR13, =CH-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기, -S(O)N(R13)페닐기, -S-C1-8알킬기, -S-C3-7시클로알킬기, -S-C2-9헤테로시클로알킬기, -S-페닐기, -S-나프틸기 및 -S-헤테로아릴기에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 독립적으로 R14로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 Y는 결합하여 하나의 3원 12원 고리를 형성할 수 있으며 ;
R7는 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기, C1-6알콕시 알킬기(alkoxyalkyl), C1-8알킬아미노 알킬기(alkylaminoalkyl), C3-6시클로알킬기, 아릴기, C2-8헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴기, C1-4알킬기 (아릴기) , C1-4알킬기 (헤테로아릴기) , C1-4알킬기 (C3-8시클로알킬기) 및 C1-4알킬기 (C2-8헤테로시클로알킬기) 에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 알콕시 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클로알킬기 및 헤테로아릴기는 독립적으로 H, OH, NH2, OMe, CF3, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R8과 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기 및 C2-6헤테로시클로알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 독립적으로 H, OH, NH2, OMe, CF3, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ; 또는
R8과 R9는 결합하여 하나의 화학 결합을 형성하며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 독립적으로 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R8과 R9은 독립적으로 H, C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 알킬기 및 헤테로알킬기는 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R8과 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R8과 R9은 모두 H이며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R7은 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기 및 C1-8알킬아미노알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기 및 헤테로알킬기는 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R7은 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기 및 C1-8알킬아미노알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R7은 H이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Z은 C(=O), S(=O)2 및 S(=O)에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Z는 C(=O) 및 S(=O)2에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-8알킬기, C2-9헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 4원 7원 시클로알킬기 및 4원 7원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-8알킬기, C2-9헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 4원 7원 시클로알킬기 및 4원 7원 헤테로시클로알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-8알킬기, 4원 7원 시클로알킬기 및 4원 7원헤테로시클로알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 Y 는
Figure pct00043
Figure pct00044
및
Figure pct00045
에서 선택되며,
여기서 상기
Figure pct00046
Figure pct00047
및
Figure pct00048
은 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Y 는
Figure pct00049
Figure pct00050
및
Figure pct00051
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 Y 는
Figure pct00052
Figure pct00053
및
Figure pct00054
에서 선택되며,
여기서 상기
Figure pct00055
Figure pct00056
및
Figure pct00057
은 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 Y 는
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X1는 C이며, X2과 X3는 모두 N이며 ; 또는 X1는 N이며, X2는 CH이며, X3는 C이며 ; 또는 X1는 C이며, X2는 CH이며, X3는 N이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X1는 C이며, X2과 X3는 모두 N이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 La는 O, S 또는 NH이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 La는 O이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Ar는 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Ar는 페닐기이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X0는 O, S 및 NH에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X0는 O이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R2과 R3는 독립적으로 H 및 C1-4알킬기에서 선택되며 ; 또는 R2과 R3는 결합하여 하나의 3-8원 헤테로 고리를 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R2과 R3는 모두 H이며 ; 또는 R2는 H이고, R3는 C1-4알킬기이며 ; 또는 R3는 H이며, R2는 C1-4알킬기이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2, -C(O)CF3, -C(O)C1-8알킬기, -(CH2)n-페닐기 및 - (CH2) n-헤테로아릴기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2 및 -C(O)C1-8알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R6 는 H, Me, Et,
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
및
Figure pct00064
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 n는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 n는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 한 실시형태에 있어서, 일반식 (V) 로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00065
여기서,
Figure pct00066
는 방향족 고리(aromatic ring)이며 ;
La는 단일 결합, O, S, NH, S(=O), S(=O)2, C(=O), CH2, NHC(O)O, NHC(O) 및 C(O)NH에서 선택되며 ;
X0는 CH2, O, NH 및 S에서 선택되며 ;
X1과 X3는 각각 독립적으로 C 및 N에서 선택되며 ;
X2는 CR5, N 및 NR5에서 선택되며 ;
R5 는 H, 할로겐, -L6-(C1-3 알킬기), -L6-(C2-4 알케닐기), -L6-(아릴기), -L6-(헤테로아릴기) 및
Figure pct00067
에서 선택되며,
여기서, L6 은 결합(bond), O, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, NH, C(=O), -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)- 및 -C(O)NH-에서 선택되며, 상기 알킬기, 알케닐기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 독립적으로 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 헤테로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R2과 R3는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬기에서 선택되며, 여기서 저급 알킬기는 독립적으로 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ; 또는 R2과 R3는 결합하여 하나의 3원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
R20는 독립적으로 H 및 저급 알킬기에서 선택되며, 여기서 저급 알킬기는 독립적으로 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R21는 H, NO2, OH, NH2, OMe, CF3, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 독립적으로 H, OH, NH2, OMe, CF3, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
Y는 결합(bond), 알킬렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기에서 선택되며 ;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)r, OS(=O)r 및 NHS(=O)r에서 선택되며, 여기서, r는 1 또는 2이다.
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -SR13, -OR13, -COR13, =CH-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기, -S(O)N(R13)페닐기, -S-C1-8알킬기, -S-C3-7시클로알킬기, -S-C2-9헤테로시클로알킬기, -S-페닐기, -S-나프틸기 및 -S-헤테로아릴기에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 독립적으로 R14로부터 선택된 하나 또는 다수개의치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 Y는 결합하여 하나의 3원 12원 고리를 형성할 수 있으며 ;
R7는 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기, C1-6알콕시알킬기, C1-8알킬아미노알킬기, C3-6시클로알킬기, 아릴기, C2-8헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴기, C1-4알킬기 (아릴기) , C1-4알킬기 (헤테로아릴기), C1-4알킬기 (C3-8시클로알킬기) 및 C1-4알킬기 (C2-8 헤테로시클로알킬기) 에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클로알킬기 및 헤테로아릴기는 독립적으로 H, OH, NH2, OMe, CF3, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R8과 R9는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기 및 C2-6헤테로시클로알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 독립적으로 H, OH, NH2, OMe, CF3, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 헤테로알킬기, 저급 시클로알킬기 및 저급 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ; 또는,
R8과 R9는 결합하여 하나의 화학 결합을 형성하며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 독립적으로 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며 ;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R8과 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되며, 상기 알킬기 및 헤테로알킬기는 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R8과 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R8과 R9은 모두 H이며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R20는 독립적으로 H 및 저급 알킬기에서 선택되며 ;
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R21는 독립적으로 H, NO2, OMe, CF3, 할로겐, C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되며 ;
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R7은 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기 및 C1-8알킬아미노알킬기에서 선택되며, 상기 알킬기 및 헤테로알킬기는 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R7은 H, C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기 및 C1-8알킬아미노알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R7은 H이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Z은 C(=O), S(=O)2 및 S(=O)에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Z는 C(=O) 및 S(=O)2에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-8알킬기, C2-9헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 4원 7원 시클로알킬기 및 4원 7원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 알킬기, 헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-8알킬기, C2-9헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 4원 7원 시클로알킬기 및 4원 7원 헤테로시클로알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-8알킬기, 4원 7원 시클로알킬기 및 4원 7원헤테로시클로알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 Y 는
Figure pct00068
Figure pct00069
및
Figure pct00070
에서 선택되며,
여기서 상기
Figure pct00071
Figure pct00072
및
Figure pct00073
은 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 Y 는
Figure pct00074
Figure pct00075
및
Figure pct00076
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 Y 는
Figure pct00077
Figure pct00078
및
Figure pct00079
에서 선택되며, 상기
Figure pct00080
Figure pct00081
및
Figure pct00082
은 독립적으로 OH, NH2, CF3,할로겐,저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 Y 는
Figure pct00083
Figure pct00084
및
Figure pct00085
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X1는 C이고, X2과 X3는 모두 N이며 ; 또는 X1는 N이고, X2는 CH이고, X3는 C이며 ; 또는 X1는 C이고, X2는 CH이고, X3는 N이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X1는 C이며, X2과 X3는 모두 N이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 La는 O, S 또는 NH이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 La는 O이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X0는 O, S 및 NH에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 X0는 O이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서, R2과 R3은 독립적으로 H 및 C1-4알킬기에서 선택되며 ; 또는 R2과 R3는 결합하여 하나의 3-8원 헤테로 고리를 형성한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서, R2과 R3은 모두 H이며 ; 또는 R2는 H이며, R3는 C1-4알킬기이며 ; 또는 R3는 H이며, R2는 C1-4알킬기이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2, -C(O)CF3, -C(O)C1-8알킬기, -(CH2)n-페닐기 및 -(CH2)n-헤테로아릴기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2 및 -C(O)C1-8알킬기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며,
여기서 R6는 H, Me, Et,
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
및
Figure pct00089
에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 n는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 n는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 일반식 (V) 로 표시된 화합물을 제공하며, 여기서 q는 O, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다 :
Figure pct00090
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 약물(medicament)로 사용되는 청구항1 내지 청구항15 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 적어도 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 자가 면역 질병, 염증성 질병, 천식, 관절염, 류마티스 관절염, 전신성 홍 반성 루푸스, 또는 암증 (예를 들어 B세포증식증) 에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물(특히는 사람)에게 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는것을 포함한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 만성 림프구 림프종(chronic lymphocytic lymphoma), 미만성 거대B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)), 여포성 림프종(follicular lymphoma) 또는 만성 림프구성 백혈병에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물(특히는 사람)에게 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는것을 포함한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 포유동물(특히는 사람)에 있어서 Btk 키나제 활성의 비정상적 증가에 관련된 자가 면역 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 사용하여 자가 면역 질병, 염증성 질병, 천식, 관절염, 류마티스 관절염, 전신성 홍 반성 루푸스, 또는 암증 (예를 들어 B세포증식증) 에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 약물을 제조하는 용도를 제공한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 사용하여 만성 림프구 림프종, 미만성 거대B세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 약물을 제조하는 용도를 제공한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 사용하여 Btk 키나제 활성의 비정상적 증가에 관련된 질병에 걸린 포유동물 (특히는 사람) 을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하는 용도를 제공한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 Btk 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BTK 키나제와 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물이 체외 또는 체내에서 반응하는 것을 포함한다.
다른 일측면에 있어서, 억제되는 티로신 키나제는 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족체 또는 BTK티로신 키나제 시스테인 동족체를 포함하며, 이는 하기 구조를 구비하는 억제제와 결합하며,
Figure pct00091
여기서,
Figure pct00092
는 상기 억제제와 상기 티로신 키나제사이의 연결점을 표시한다. 다른 일측면에 있어서, 상기 억제제과 티로신 키나제의 시스테인 잔기가 공유결합한다.
일측면에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 산 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00093
여기서,
X0는 O, CH2, NH 및 S에서 선택되며 ;
X1과 X3는 각각 독립적으로 C 및 N에서 선택되며 ;
X2는 CR5, N 및 NR5에서 선택되며 ;
R1는 H, L2-(선택적으로 치환된 알킬기), L2-(선택적으로 치환된 시클로알킬기), L2-(선택적으로 치환된 알케닐기), L2-(선택적으로 치환된 시클로알케닐기), L2-(선택적으로 치환된 헤테로 고리), L2-(선택적으로 치환된 아릴기) 및 L2-(선택적으로 치환된 헤테로아릴기)에서 선택되며, 여기서, L2는 결합(bond), O, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, C(=O)-, -(선택적으로 치환된 C1-6알킬기)- 및 -(선택적으로 치환된 C2-6알케닐기)-에서 선택되며 ;
R2과 R3는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 저급 알킬기에서 선택되며 ; 또는,
R2, R3 및 이들과 연결된 N는 결합하여 하나의 3원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
R4는 L3-X-L4-G이며,
여기서,
L3는 결합(bond), 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 알케닐렌기 및 선택적으로 치환된 알키닐렌기에서 선택되며 ;
X는 결합(bond), O, -C(=O)-, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -NHC(O)-, -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NR10-, -NR10S(=O)2-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR10-, -NR10C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR11C(O)NR11-, 헤테로아릴렌기, 아릴렌기, -NR11C(=NR12)NR11-, -NR11C(=NR12)-, -C(=NR12)NR11-, -OC(=NR12)- 및 -C(=NR12)O-에서 선택되며 ; 여기서 R10 및 R11는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 저급 알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 시클로알킬기에서 선택되며 ; 또는 R10과 R11는 결합하여 하나의 5원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
R12는 독립적으로 H, -S(=O)2R9, -S(=O)2NH2, -C(O)R9, -CN, -NO2, 헤테로아릴기 및 헤테로알킬기에서 선택되며 ; 또는 두개의 R12이 결합하여 하나의 5원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
L4는 결합(bond), 선택적으로 치환된 알킬렌, 선택적으로 치환된 시클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬렌기, 선택적으로 치환된 알케닐렌기, 선택적으로 치환된 알키닐렌기, 선택적으로 치환된 아릴렌기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌기에서 선택되며 ; 또는 L3, X 및 L4는 결합하여 하나의 질소 함유 헤테로 고리를 형성하며 ;
G 는 H,
Figure pct00094
Figure pct00095
및
Figure pct00096
에서 선택되며,
여기서 R7, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 저급 시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 헤테로시클로알킬기에서 선택되며 ;
R5는 H, 할로겐, -L6-(선택적으로 치환된 C1-3알킬기), -L6-(선택적으로 치환된 C2-4알케닐기), -L6-(선택적으로 치환된 아릴기) 및 -L6-(선택적으로 치환된 헤테로아릴기)에서 선택되며, 여기서 L6는 결합(bond), O, S,-S(=O), -S(=O)2, NH, C(=O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) 및 -C(O)NH에서 선택되며 ; 또는 R5과 R4는 동일하며 ;
W는 결합(bond), O, NH, S, -(CH2)m-, -(CH2)mC2-6헤테로시클로알킬기-, -(CH2)nC2-6헤테로시클로알킬기-(CH2)n-NR13-, -NR13-(CH2)nC3-6시클로알킬기-(CH2)n-NR13-, -(CH2)mNR13-, -NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-NR13-(CH2)m-NR13-, -NR13-C2-6알케닐기-, -NR13-C2-6알키닐기-, -NR13-페닐기-, -NR13-페닐기-NR13-, -NR13-(CH2)n-헤테로아릴기-, -NR13-(CH2)n-C2-6헤테로시클로알킬기- 및 -NR13-헤테로아릴기-NR13-에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 페닐기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기중의 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될수 있으며 ;
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH, -SR13, -OR13, -COR13, -CH2-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기, -S(O)N(R13)페닐기, -S-C1-8알킬기, -S-C3-7시클로알킬기, -S-C2-9헤테로시클로알킬기, -S-페닐기, -S-나프틸기 및 -S-헤테로아릴기에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 독립적으로 R14로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 L4는 결합하여 하나의 3원 12원 고리를 형성할 수 있으며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 독립적으로 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
m는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 다른 한 실시형태에 있어서, 일반식 (II)로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 산 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00097
여기서,
Y는 선택적으로 치환된 알킬렌, 4원, 5원 및 6원 시클로알킬고리에서 선택되며 ;
Ra는 독립적으로 H, 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -La-(선택적으로 치환된 알킬기), -La-(선택적으로 치환된 알케닐기), -La-(선택적으로 치환된 아릴기), -La-(선택적으로 치환된 헤테로아릴기)에서 선택되며, 여기서 상기 La는 결합(bond), O, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, C(=O)-, CH2, -NHC(O)O-, -NHC(O)- 및 -C(O)NH-에서 선택되며 ;
G 는 H,
Figure pct00098
Figure pct00099
및
Figure pct00100
에서 선택되며,
여기서, R7, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 저급 시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 헤테로시클로알킬기에서 선택되며 ;
R15는 H 및 저급 알킬기에서 선택되며 ;
Y과 R15는 결합하여 하나의 4원, 5원 또는 6원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 ;
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-(CH2OH), -COR13, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기 및 -S(O)N(R13)페닐기에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 독립적으로 R14로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 R15는 결합하여 하나의 3원 12원 고리를 형성할 수 있으며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 독립적으로 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
m는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 일반식 (II)로 표시된 화합물중의 G는
Figure pct00101
및
Figure pct00102
에서 선택되며 ;
일부 실시형태에 있어서, 본 발명이 제공한 일반식 (II)로 표시된 화합물중의
Figure pct00103
는
Figure pct00104
Figure pct00105
및
Figure pct00106
에서 선택된다.
본 발명의 다른 한 실시형태에 있어서, 일반식 (III)로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 산 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00107
여기서,
Y는 결합(bond), 선택적으로 치환된 알킬기, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬고리에서 선택되며 ;
일부 실시형태에 있어서,
Figure pct00108
는
Figure pct00109
Figure pct00110
및
Figure pct00111
에서 선택된다.
R15는 H 및 저급 알킬기에서 선택되며 ; 또는
Y과 R15는 결합하여 하나의 4원, 5원 또는 6원 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 ;
G 는 H,
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
에서 선택되며,
여기서, R7, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬기에서 선택되며 ;
일부 실시형태에 있어서, G 는
Figure pct00114
Figure pct00115
및
Figure pct00116
에서 선택되며 ;
R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2 및 -C(O)C1-8알킬기에서 선택되며 ;
일부 실시형태에 있어서, R6는 H, Me, Et,
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
및
Figure pct00120
에서 선택되며 ;
n는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 다른 일측면에 있어서, 일반식 (IV)로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공하며,
Figure pct00121
여기서,
La는 결합(bond), O, S, NH, S(=O), S(=O)2, C(=O), CH2, NHC(O)O, NHC(O) 및 C(O)NH에서 선택되며 ;
X0는 CH2, O, NH 및 S에서 선택되며 ;
X1과 X3는 각각 독립적으로 C 및 N에서 선택되며 ;
X2는 CR5, N 및 NR5에서 선택되며 ;
R5는 H, 할로겐, -L6-(선택적으로 치환된 C1-3 알킬기), -L6-(선택적으로 치환된 C2-4 알케닐기), -L6-(선택적으로 치환된 아릴기), -L6-(선택적으로 치환된 헤테로아릴기) 및
Figure pct00122
에서 선택되며 ;
여기서 L6 는 결합(bond), O, S, -S(=O), -S(=O)2, NH, C(=O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) 및 -C(O)NH 에서 선택되며 ;
R2과 R3는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 저급 알킬기에서 선택되며 ; 또는 R2과 R3는 결합하여 하나의 3원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
Ar는 선택적으로 치환된 아릴기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴기에서 선택되며 ;
Y는 결합(bond), 알킬렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기에서 선택되며 ;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)r, OS(=O)r 및 NHS(=O)r에서 선택되며, 여기서, r는 1 또는 2이다.
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -SR13, -OR13, -COR13, =CH-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기, -S(O)N(R13)페닐기, -S-C1-8알킬기, -S-C3-7시클로알킬기, -S-C2-9헤테로시클로알킬기, -S-페닐기, -S-나프틸기 및 -S-헤테로아릴기에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 독립적으로 R14로부터선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 Y는 결합하여 하나의 3원 12원 고리를 형성할 수 있으며 ;
R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 치환된 C1-4헤테로알킬기, C1-6알콕시 알킬기, C1-8알킬아미노알킬기, 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-8헤테로시클로알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, C1-4알킬기(아릴기), C1-4알킬기(헤테로아릴기), C1-4알킬기(C3-8시클로알킬기) 및 C1-4알킬기(C2-8헤테로시클로알킬기)에서 선택되며 ;
R8과 R9는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 치환된 C1-4헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 C2-6헤테로시클로알킬기에서 선택되며 ; 또는
R8과 R9는 결합하여 하나의 화학 결합을 형성하며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 독립적으로 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R8과 R9는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R8과 R9은 모두 H이며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4헤테로알킬기 및 C1-8알킬아미노 알킬기에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R7는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 Z는 C(=O), S(=O)2 및 S(=O)에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 Z는 C(=O) 및 S(=O)2에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 Y는 선택적으로 치환된 C1-8알킬기, C2-9헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 4-7원 시클로알킬기 및 4-7원헤테로시클로알킬기에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 Y는 선택적으로 치환된 C1-8알킬기, 4원, 5원, 6원 또는 7원 시클로알킬기 및 4원, 5원, 6원 또는 7원헤테로시클로알킬기에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 X1는 C이고, X2과 X3는 모두 N이며 ; 또는 X1는 N이고, X2과 X3는 C이며 ; 또는 X1과 X2는 C이고, X3는 N이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 X1는 C이며, X2과 X3는 모두 N이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 La는 O, S 및 NH에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 La는 O이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 Ar는 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 Ar는 페닐기이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 X0는 O, S 및 NH에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 X0는 O이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R2과 R3는 독립적으로 H 및 C1-4알킬기에서 선택되며 ; 또는 R2과 R3는 결합하여 하나의 3-8원헤테로 고리를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R2과 R3는 모두 H이며 ; 또는 R2는 H이고, R3는 C1-4알킬기이며 ; 또는 R3는 H이고, R2는 C1-4알킬기이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2, -C(O)CF3, -C(O)C1-8알킬기, -(CH2)n-페닐기 및 -(CH2)n-헤테로아릴기에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2 및 -C(O)C1-8알킬기에서 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (IV)중의 n는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명이 제공한 화합물은 하기와 같다 :
Figure pct00123
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하며, 이는 적어도 하나의 치료 유효량의 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약물 활성 대사물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기에서 서술한 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 접착제를 더 포함한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 통하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자의 티로신 키나제 (예를 들어 BTK) 활성을 억제하는 방법, 또는 환자의 티로신 키나제 (예를 들어 BTK) 활성을 억제하는 것을 통하여 질병, 병증 또는 상황을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 적어도 하나의 치료 유효량의 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약물 활성 대사물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 일측면에 있어서, 본 발명은 치료 유효량의 적어도 하나의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)중의 임의의 구조로 표시된 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 통하여 필요로 하는 개체의 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에 있어서, 필요로 하는 개체는 자가 면역 질병 (예를 들어 홍반루푸스와 염증성 장질환), 이종 면역성 병증 또는 질병 (예를 들어 greft versus host disease), 염증성 질병 (예를 들어 천식), 암증 (예를 들어 미만성 거대B세포 림프종), 혈전 색전성 질환 (예를 들어 심근경색) 에 걸린 개체이다.
다른 일측면에 있어서, 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)로 표시된 화합물중의 임의의 화합물과 브루톤 티로신 키나제의 시스테인 잔기는 하나의 공유결합(covalent bond)을 형성한다.
다른 일측면에 있어서, 포유동물의 BTK 또는 기타 티로신 키나제 활성을 조절(비가역적으로 억제하는 것을 포함)하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물에게 적어도 하나의 유효량의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)중의 임의의 구조를 구비하는 화합물을 적어도 일회(一回) 투여하는 것을 포함하며, 상기 기타 티로신 키나제는 시스테인 잔기(Cys 481 잔기를 포함)를 구비하며 본 발명에서 기술한 적어도 하나의 비가역적 억제제와 공유결합(covalent bond)을 형성할 수 있어 BTK와 상동성(homology)을 갖게 된다. 다른 일측면에 있어서, 포유동물의 BTK 활성을 조절(비가역적으로 억제하는 것을 포함)하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물에게 적어도 하나의 유효량의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV) 중의 임의의 구조를 구비하는 화합물을 적어도 일회(一回) 투여하는 것을 포함한다. 다른 일측면에 있어서, BTK 의존성 또는 BTK 매개 병증 또는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물에게 적어도 하나의 유효량의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV) 중의 임의의 구조를 구비하는 화합물을 적어도 일회(一回) 투여하는 것을 포함한다.
발명의 구상
본 발명은 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 적어도 하나의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)로 표시된 구조중의 임의의 구조를 구비하는 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 것을 통하여 상기 개체의 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에 있어서, 필요로 하는 개체는 자가 면역 질병 (예를 들어 홍반루푸스와 염증성 장 질환) , 이종 면역성 병증 또는 질병 (예를 들어greft versus host disease), 염증성 질병 (예를 들어 천식), 암증 (예를 들어 미만성 거대B세포 림프종), 혈전 색전성 질환 (예를 들어 심근경색) 에 걸린 개체이다.
일부 실시형태에 있어서, 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)로 표시된 구조를 구비하는 임의의 화합물과 브루톤 티로신 키나제상의 시스테인 잔기는 하나의 공유결합(covalent bond)을 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명에서 서술한 방법에 이용되는 비가역적 BTK 억제제 화합물은 BTK 또는 BTK동족체 키나제 활성을 억제하며, 이의 체외IC50은 10μ M보다 작다 (예를 들어 1 μ M보다 작거나, 100 nM보다 작거나, 10 nM보다 작거나, 1 nM보다 작거나, 0.5 nM보다 작다) .
본 발명에서 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)중의 임의의 구조를 구비하는 화합물을 기술하였다. 본 발명에서 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약물 활성 대사물 및 약학적으로 허용가능한 전구약물을 기술하였다. 적어도 하나의 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약물 활성 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명이 공개한 화합물이 산화 가능한 질소 원자를 포함할 경우, 본 기술분야의 공지된 방법에 의해, 상기 질소 원자는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 또한 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)중의 임의의 구조를 구비하는 화합물의 이성질체 및 화학적으로 보호된 형태의 화합물을 제공한다.
일부 화학 용어
다른 정의가 있지 않는 한, 본문의 모든 기술적 용어가 갖고 있는 의미는 특허청구범위의 주제에 속하는 기술분야의 통상적인 지식을 가진 자들이 이해하는 의미와 동일하다. 특별한 설명이 없는 한, 본문에서 인용한 모든 특허, 특허출원, 공개자료는 인용방식으로 그 전체가 본문에 삽입된다.
본문에서 용어에 대한 정의가 다수개 존재할 경우, 본장(本章)의 정의를 기준으로 한다. URL 또는 기타 이러한 식별자(identifier) 또는 주소를 인용할 경우, 이러한 식별자들은 변경될 수 있으며, 또한 인터넷상의 특정 정보는 없어질 수 있지만, 인터넷 또는 기타 적절한 참조자료에 의해 상응되는 정보를 획득할 수 있다. 획득한 참고자료는 이러한 정보의 획득성 및 공중 보급성(public dissemination)을 증명한다.
상기 개요와 하기의 상세한 설명은 예시적이고 단지 해석을 위한 것이지, 본 발명의 주제에 대해 어떠한 제한도 하지 않는다. 본원 발명에서, 또 다른 구체적인 설명을 하지 않는 한, 단수 (單數) 를 사용할 경우 복수도 포함된다. 본문에 또 다른 명확한 설명을 하지 않는 한, 본 명세서와 특허청구범위에서 사용된 단수 (單數) 형식은 지정된 사물의 복수형식을 포함한다는 것에 유의해야 할 것이다. 또한, 특별한 설명이 없는 한, 사용된 《또는》, 《또한》은 《및/또는》를 의미한다는 것에 유의해야 할 것이다. 이밖에, 사용된 용어 《포괄》 및 기타 형식, 예를 들어 《포함》, 《내포》와《함유》는 한정성을 갖지 않는다.
본문의 매개 부분의 표제는 문장의 조직구성을 위한것이지 상기 주제를 한정하려는 것이 아니다. 본 발명에서 인용한 모든 문헌 또는 일부 문헌은 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 설명서 및 논문을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 어떠한 목적이든 여기서 명확한 인용방식으로 그 전부를 본문에 원용한다.
표준적인 화학 용어의 정의는 문헌에서 찾을 수 있으며, Carey 과 Sundberg 의 《 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED 》 Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York를 포함한다. 특별한 설명이 없는 한, 질량스펙트럼, NMR, HPLC, 단백질화학, 생물화학, 제조합 DNA 기술 및 약리학 방법과 같은 본 기술분야의 기술범위에 있어서의 통상적인 방법을 사용한다. 구체적인 정의를 제기하지 않는 한, 본문에 있어서의 분석화학, 유기합성화학 및 의학과 약물화학 등 화학에 관한 명명, 실험실 조작 및 기술은 본 기술분야에서 공지된 것이다. 표준기술은 화학합성, 화학분석, 약물제조, 제제, 전달 및 환자의 치료에 사용될 수 있다.
표준기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 전환(예를 들어 전기천공, 리포펙션) 에 사용될 수 있다. 예를 들어, 제조업체에서 제시한 키트의 사용설명서를 이용하거나, 또는 본 기술분야에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명을 통해 반응을 실시하고 정화를 진행한다. 통상적으로, 상기 기술과 단계는 본 기술분야에서 숙지된 방법과 여러 일반적인 문헌 및 더욱 구체적인 문헌에서 기술한 통상적인 방법에 의해 실시될 수 있으며, 상기 문헌은 본 발명에 인용 및 검토된다.
왼쪽부터 오른쪽으로 씌어진 통상적인 화학식을 통해 치환기를 설명할 경우, 당해 치환기는 오른쪽으로부터 왼쪽으로 구조식을 쓸때 얻어지는, 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들어, CH2O는 OCH2와 동일하다.
특별한 설명이 없는 한, 사용된 통상적인 화학 용어는 이에 한정되지 않지만, 예를 들어 《알킬기》, 《아민》, 《아릴기》는 그의 선택적으로 치환된 형식과 동일하다. 예를 들어, 본문에서 사용한 《알킬기》는 선택적으로 치환된 알킬기를 포함한다.
본문에서 서술한 화합물은 하나 또는 다수개의 입체중심을 구비할 수 있으며, 매개 입체중심은 R형 또는 S형 또는 그들의 조합형식으로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본문에서 서술한 화합물은 하나 또는 다수개의 이중 결합을 구비할 수 있으며, 각 이중 결합은 E(트랜스)형 또는 Z(시스)형 또는 그들의 조합형식으로 존재할 수 있다. 하나의 특정된 입체이성질체, 레지오이성질체(regioisomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 거울상이성질체(enantiomer) 또는 에피머(epimer)는 모든 가능한 입체이성질체, 레지오이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 에피머 및 그 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다. 따라서, 본문에서 서술한 화합물은 모든 입체배치가 다른 입체이성질체, 레지오이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 에피머 형식 및 그 상응한 혼합물을 포함한다. 특정된 입체이성질체로 전환하거나 또는 특정된 입체이성질체를 원상태로 유지하게 하는 기술 및 입체이성질체 혼합물을 분리하는 기술은 본 기술분야에서 숙지된 것이며, 본 기술분야의 기술자는 구체적인 상황에 따라 적합한 방법을 선택할 수 있다. 예를 들어 Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816 ; and Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128를 참조할 수 있다.
본 발명에서 기술한 방법 및 조성물은 본 발명이 기술한 특정된 방법, 방안, 세포주, 구성체 및 시약에 한정되는 것이 아니며 이에 대하여 변경할 수 있는것을 이해하여야 한다. 또한, 본 발명에서 사용한 용어는 단지 구체적인 실시형태를 서술하기 위한것이며, 본 발명에서 기술한 방법 및 조성물의 범위를 한정하려는 것이 아니며, 이는 첨부한 청구항에 의해 한정된다.
기술 및 공개의 목적으로, 예를 들어 출판물에서 기술한 구성체 및 방법은 본 발명에서 기술한 방법, 조성물 및 화합물과 관련하여 사용할 수 있으며, 본 발명에서 언급한 모든 출판물 및 특허는 인용방식으로 그 전부가 본문에 원용된다. 본 발명에서 인용한 출판물은 본 출원의 출원일전에 공개한 내용만에 관련되며, 이러한 출판물의 내용에 의해 본원 출원의 내용이 이미 공개되였다고 해석하여서는 아니된다.
본문에서 사용한 용어 《부분》, 《구조부분》, 《화학부분》, 《치환기》, 《라디칼기》, 《화학적 라디칼기(치환기)》는 분자중의 특정된 부분(specific segment) 또는 관능기를 가리킨다. 화학부분은 통상적으로 분자에 삽입 또는 추가된 화학적 독립체로 인지된다.
용어 《결합(bond)》 또는 《단일 결합(single bond)》은, 결합(bond)에 의해 두개 원자 또는 두개 부분이 연결되어 더욱 큰 구조부분을 형성하는 화학 결합을 가리킨다.
용어 《촉매기(catalytic group)》는 이를 통해 반응의 활성화 에너지 장벽(activation barrier)을 하강시켜, 촉매에 기여하는 화학관능기를 가리킨다.
용어 《선택적》 또는 《선택적으로》는 후에 서술하는 사항 또는 상황이 발생하거나 또는 발생하지 아니함을 가리키며, 상기 서술에는 상기 사항 또는 상황이 발생하거나 상기 사항 또는 상황이 발생하지 않는 것이 포함되어 있다. 예를 들어, 하기에서 정의된 《선택적으로 치환된 알킬기》는 《치환되지 않은 알킬기》(치환기에 의해 치환되지 않은 알킬기) 또는 《치환된 알킬기》(치환기에 의해 치환된 알킬기)를 가리킨다. 이외, 선택적으로 치환된 치환기는 치환되지 않은 치환기(예를 들어 CH2CH3), 완전히 치환된 치환기(예를 들어 CF2CF3), 일 치환된 치환기(mono-substituted)(CH2CH2F) 또는 완전히 치환된 치환기과 일 치환된 치환기 사이에 있는 치환기(예를 들어 CH2CHF2, CF2CH3, CFHCHF2등)일 수 있다. 본 기술분야의 기술자가 이해하다 싶이, 하나 또는 다수개의 치환기를 포함하는 임의의 치환기에 임의의 공간상으로 존재할 수 없는 및/또는 합성할 수 없는 치환 또는 치환모드(예를 들어, 치환알킬기는 선택적으로 치환된 시클로알킬기를 포함하며, 반대로, 시클로알킬기는 선택적으로 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 정의되며, 이러한 방식으로 중복된다)를 도입할 수 없다. 따라서, 상기 치환기는 통상적으로 최대 분자량이 약 1 000돌턴(daltons)인 치환기, 진일보로, 최대 분자량이 약 500돌턴(명확히 대분자 치환기를 수요하는 상황을 제외한다. 예를 들어 폴리펩티드, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, DNA 및 RNA등)인 치환기로 이해된다.
본문에서 사용한 C1-x는 C1-2, C1-3……C1-x를 포함한다.
용어 《알킬기》는 알케인으로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 형성한 관능기 (또는 치환기) 를 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용한 용어 《헤테로알킬기》는 선택적으로 치환된 상기 알킬기에 있어서 그중의 하나 또는 다수개의 골격사슬 탄소 원자(skeletal chain carbon atoms)( 및 임의의 적절한 관련 수소 원자)가 각각 독립적으로 헤테로원자(즉, 탄소외의 기타 원자, 예를 들어 산소, 질소, 유황, 규소, 인(phosphorous), 주석(tin) 또는 이들의 조합 등이 있으며 이들에 한정되는 것이 아니다)로 대체된 것을 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《저급 알킬기》는 상대적으로 비교적 적은 원자수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 가리키며, 예를 들어 약 1 8개 탄소 원자를 함유하며, 1 6개 탄소 원자, 또는 1 5개, 또는 1 4개, 또는 1 3개 또는 1 2개 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《저급 헤테로알킬기》는 상대적으로 비교적 적은 원자수의 탄소 원자를 함유하는 헤테로알킬기를 가리키며, 예를 들어 약 1 8개 탄소 원자를 함유하며, 1 6개, 또는 1 5개, 또는 1 4개, 또는 1 3개 또는 1 2개 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 기술한 화합물의 알킬기는 《 C1-4알킬기》 또는 유사한 알킬기로 지정될 수 있다. 예를 들어, 《 C1-4알킬기》는 알킬기사슬중에 1-4개 탄소 원자를 구비하는 것을 가리키며, 예를 들어 상기 알킬기사슬(alky chain)은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소 프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 세크부틸(sec-butyl)기 및 터트부틸(tert-butyl)기에서 선택된다. 따라서, C1-4알킬기는 C1-2알킬기 및 C1-3알킬기를 포함한다. 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. 실시예로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-3-부틸기, 2, 2-디메틸-1-프로필기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2, 2-디메틸-1-부틸기, 3, 3-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, n-부틸기, 이소 부틸기, 세크부틸(sec-butyl)기, 터트부틸(tert-butyl)기, n-펜틸기, 이소 펜틸기, 네오펜틸기, tert-아밀기(tert-amyl), 헥실기 및 헵틸기, 옥틸기 등의 더욱 긴 알킬기를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 임의의 상황하에서 상기 용어가 나타날 경우, 《C1-C6알킬기》 또는 《C1-6알킬기》와 같은 수치범위는 상기 알킬기가 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자, 4개 탄소 원자, 5개 탄소 원자 또는 6개 탄소 원자를 함유하는 것을 가리키며, 본문의 알킬기는 수치범위가 지정되지 않은 상황도 포함한다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《비시클로알킬기(non-cyclic alkyl)》는 환(環)이 아닌 알킬기를 가리키며, 즉 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 가리킨다.
비시클로알킬기는 완전히 포화될 수 있거나 비시클로 알켄(non-cyclic alkene) 및/또는 알킨(alkynes)을 포함할 수 있다. 비시클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《알킬렌》은 상기에서 정의된 1가 알킬기로 부터 유도된 2가 라디칼을 가리킨다. 실시예로서 메틸렌기(-CH2-), 에틸렌기(-CH2CH2-), 프로필렌기(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌기(-CH(CH3)CH2-)등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《헤테로알킬렌》은 선택적으로 치환된 상기 알킬렌중의 하나 또는 다수개의 골격사슬탄소 원자(및 임의의 적절한 관련 수소 원자)가 각각 독립적으로 헤테로원자(즉, 탄소외의 기타 원자, 예를 들어 산소, 질소, 유황, 규소, 인(phosphorous), 주석(tin) 또는 이들의 조합등이 있으며 이들에 한정되는 것이 아니다)로 대체된 것을 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《알케닐기》는 알킬기중의 알킬기의 처음 두 원자가 이중 결합을 형성한 것을 가리키며, 상기 이중 결합은 방향족기(aromatic group)의 구성부분이 아니다. 즉, 알케닐기는 - C(R)=C(R)-R에 기초한 것이며, 여기서 R는 알케닐기의 가타부분이며, 각R는 동일하거나 상이하다. 알케닐기는 2-10개 탄소 원자를 구비할 수 있다. 알케닐기는 2-6개 탄소 원자를 구비하는 《저급 알케닐기》일 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《알케닐렌기》는 상기에서 정의한 1가 알케닐기로부터 유도된 2가 라디칼을 가리킨다. 실시예로서 에테닐렌기(ethenylene)(-CH=CH-) 및 프로펜일렌기 이성질체(propenylene isomers)(예를 들어 -CH2CH=CH- 및 -C(CH3)=CH-)등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《알키닐기》는 알킬기중의 알킬기의 처음 두 원자가 삼중 결합(triple bond)을 형성한 것을 가리킨다. 즉, 알키닐기는 -C≡C-R 에 기초한 것이며, 여기서 R는 알키닐기의 기타부분이며, 각 R는 동일하거나 상이하다. 알키닐기부분의 《R》부분은 측쇄, 직쇄 또는 환(環)일 수 있다. 알키닐기는 2-10개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알키닐기는 2-6개 탄소 원자를 구비하는 《저급 알키닐기》 일 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《알키닐렌기》는 상기에서 정의한 1가 알키닐기로부터 유도된 2가 라디칼을 가리킨다.
실시예로서 에틴일렌기(ethynylene)(-C≡C-) 및 propargylene(-CH2C≡C-)등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《알콕시기》는 (알킬기)O-기((alkyl)O-group)를 가리키며, 여기서 알킬기는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《아미드(amide)》" 는 화학식 - C(O)NHR 또는 - NHC(O)R를 구비하는 화학부분을 가리키며, 여기서 R는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로 지방족고리 (heteroalicyclic)에서 선택된다. 아미드부분은 아미노산 또는 펩티드분자 및 본 발명에서 기술한 화합물사이에서 결합(bond)을 형성할 수 있으며, 이에 의해 전구약물을 형성한다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《에스테르(ester) 》는 화학식 - COOR을 구비하는 화학부분을 가리키며, 여기서 R는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로 지방족 고리기에서 선택된다. 본 발명에서 기술한 화합물상의 임의의 하이드록시기 또는 카복실기 측쇄(side chain)는 에스테르화될 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《고리(환, ring)》는 임의의 공유결합폐환구조(covalently closed structure)를 가리킨다. 고리는 예를 들어 탄소 고리(carbocycles), 헤테로 고리(heterocycles), 방향족기 및 비방향족기(non-aromatics)를 포함한다. 고리는 선택적으로 치환될 수 있다.
고리는 단환(monocyclic) 또는 다환(polycyclic)일 수 있다.
용어 《원 고리》는 임의의 고리 구조를 포함할 수 있다. 본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《원》은 고리를 구성하는 골조원자의 갯수를 표시한다. 예를 들어 피리딘과 싸이오피란(thiopyran)은 6원 고리이며 ; 시클로펜틸기(cyclophentyl)과 피롤(pyrrole)은 5원 고리이다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《탄소 고리기》또는 《탄소 고리》는 고리를 구성하는 매개 원자가 모두 탄소 원자인것을 가리킨다. 탄소 고리는 아릴기 및 시클로알킬기를 포함한다. 이에 의해 상기 용어는 탄소 고리와 고리골조중에 적어도 하나의 탄소 원자와 부동한 원자를 포함하는 헤테로 고리를 구별한다. 헤테로 고리는 헤테로아릴기 및 헤테로시클로알킬기를 포함한다. 탄소 고리와 헤테로 고리는 선택적으로 치환될 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《시클로알킬기》는 선택적으로 치환된 1가 포화 탄화수소고리(hydrocarbon monoradical ring)를 가리키며, 이는 약 3 15개의 고리를 구성하는 탄소 원자 또는 약 3 10개의 고리를 구성하는 탄소 원자를 포함하며,이는 비고리 탄소 원자(non-ring carbon atoms) 치환기 (예를 들어 메틸시클로프로필기(methylcyclopropyl)) 를 더 포함할 수 있다.
시클로알킬기는 약 3 10개 또는 약 3 8개 또는 약 3 6개 또는 3 5개의 고리를 구성하는 원자를 함유할 수 있다. 실시예로서 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《시클로알킬렌》은 상기에서 정의한 1가 시클로알킬기로부터 유도된 2가 라디칼을 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《헤테로시클로알킬기》는 고리에 적어도 하나의 예를 들어 O, S 또는 N 등의 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬기를 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《저급 헤테로시클로알킬기》는 상대적으로 비교적 적은 원자수의 탄소 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬기를 가리키며, 예를 들어 약 1 8개 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 1 6개 또는 1 5개 또는 1 4개 또는 1 3개 또는 1 2개 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《헤테로시클로알킬렌기》는 상기에서 정의한 1가 헤테로시클로알킬기로부터 유도된 2가 라디칼를 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《방향/방향의/방향족기》 는 비편재화된 π 전자계를 구비하며 4n+2개 π 전자를 함유하는 평면고리를 가리키며, 여기서 n는 정수이다. 방향고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9보다 더 많은 원자로 구성될 수 있다. 방향족화합물은 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 《방향/방향의/방향족기》 는 탄소 고리아릴기 및 헤테로 고리아릴기를 포함한다. 상기 용어는 단환 또는 융합고리 다환기(fused-ring polycyclic groups)를 포함한다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《아릴기》 는 방향고리에서 고리를 구성하는 매개 원자가 모두 탄소 원자인것을 가리킨다.
아릴기고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9보다 더 많은 원자로 구성될 수 있다.
아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다 .아릴기의 실시예로서 페닐기, 나프틸기, 페난트레닐기(phenanthrenyl), 안트라세닐기(anthracenyl), 플루오레닐기(fluorenyl) 및 인데닐기(indenyl)등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼(monoradical) 또는 디라디칼(diradical)일 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《아릴렌기》는 상기에서 정의한 1가아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 가리킨다.
실시예로서 1, 2-페닐렌기(phenylene), 1, 3-페닐렌기, 1, 4-페닐렌기, 1, 2-나프틸렌기(naphthylene)등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《시클로알킬기》는 단환 또는 다환기(polycyclic radical)를 가리키며, 이는 탄소와 수소만을 함유하고 있으며, 이는 포화될수 있으며, 부분적으로 포화되지 않거나 완전히 포화되지 않을 수 있다. 시클로알킬기는 3-10 개 고리원자(ring atoms)를 구비하는 그룹(groups)을 포함한다. 시클로알킬기의 설명성 실시예로서
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
등을 포함한다.
구조에 따라, 시클로알킬기는 모노라디칼 또는 디라디칼일 수 있다. 시클로알킬기는 3-8 개 탄소 원자를 구비하는 《저급 시클로알킬기》 일 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《헤테로 고리》는 1-4개 O, S 및 N에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기 및 헤테로지방족고리기(heteroalicyclic groups)를 가리키며, 여기서 매개 헤테로 고리기는 그의 고리계(ring system)에 4-10개 원자를 구비하며, 전제조건으로서 상기 그룹의 고리중에는 두개의 인접한 O 또는 S원자가 함유되어 있지 않는다. 본문에서, 헤테로 고리중의 탄소 원자수가 지정되었을 경우, 상기 고리에는 적어도 하나의 기타 헤테로원자가 존재하여야 한다. 《C1-6헤테로 고리》와 같은 표달방식은 상기 고리중의 탄소 원자수만을 가리키며, 상기 고리중의 원자의 총수를 가리키는것이 아니다. 헤테로 고리는 고리중에 기타의 헤테로원자를 구비할 수 있는것 임을 알 수 있다.
《4-6원헤테로 고리》와 같은 표달방식은 고리중에 함유된 원자의 총수를 가리킨다. 두개 또는 더 많은 헤테로원자를 구비하는 헤테로 고리에 있어서, 상기 두개 또는 더 많은 헤테로원자는 서로 동일하거나 혹은 상이할 수 있다. 헤테로 고리는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로 고리의 연결은 헤테로원자에서 연결되거나 또는 탄소 원자를 경유하여 연결될 수 있다.
비방향족 헤테로 고리기(Non-aromatic heterocyclic groups)는 그들의 고리계(ring system)에 4원자만을 구비하는 그룹을 포함하지만, 방향족 헤테로 고리기(aromatic heterocyclic groups)는 그들의 고리계에 적어도 5개 원자를 구비하여야 한다. 상기 헤테로 고리기는 벤조-융합된(benzo-fused) 고리계를 포함한다. 4원헤테로 고리기의 실시예로서 아제티디닐기(azetidinyl)(아제티딘(azetidine)으로부터 유도된것이다)등이 있다. 5원헤테로 고리기의 실시예로서 티아졸릴기(thiazolyl) 등이 있다. 6원헤테로 고리기의 실시예로서 피리딘기 등이 있다. 10원헤테로 고리기의 실시예로서 퀴놀리닐기(quinolinyl)등이 있다. 비방향족 헤테로 고리기의 실시예로서 피로리디닐기(pyrrolidinyl), 테트라히드로퓨라닐기(tetrahydrofuranyl), 디히드로퓨라닐기(dihydrofuranyl), 테트라히드로티에닐기(tetrahydrothienyl), 테트라히드로피라닐기, 디히드로피라닐기, 디히드로싸이오피란기, 피페리디노기(piperidino), 모르폴리노기(morpholino), 티오모르폴리노기(thiomorpholino), 티옥시닐기(thioxanyl), 피페라지닐기(piperazinyl), 아제티디닐기(azetidinyl), 옥세타닐기(oxetanyl), 티에타닐기(thietanyl), 호모피페리디닐기(homopiperidinyl), 옥시파닐기(oxepanyl), 티에파닐기(thiepanyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 디아제피닐기(diazepinyl), 티아제피닐기(thiazepinyl), 1, 2, 3, 4-테트라히드로피리딘기, 2-피롤리닐기(2-pyrrolinyl), 3-피롤리닐기, 인도리닐기(indolinyl), 2H-피라닐기(2H-pyranyl), 4H-피라닐기, 디옥시닐기(dioxanyl), 1, 3-디옥솔란닐기(1,3-dioxolanyl), 피라졸린일기(pyrazolinyl), 디티아닐기(dithianyl), 디티오라닐기(dithiolanyl), 디히드로피라닐기(dihydropyranyl), 디히드로티에닐기(dihydrothienyl), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl), 이미다졸리닐기(imidazolinyl), 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl), 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐기(3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl), 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐기(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl), 3H-인돌릴기(3H-indolyl) 및 퀴놀리지닐기(quinolizinyl)등이 있다. 방향족 헤테로 고리의 실시예로서 피리딘기(pyridinyl), 이미다졸릴기(imidazolyl), 피리미딘일기(pyrimidinyl), 피라졸일기(pyrazolyl), 트리아졸일기(triazolyl), 피라진일기(pyrazinyl), 테트라졸일기(tetrazolyl), 푸릴기(furyl), 티에닐기(thienyl), 이소옥사졸릴기(isoxazolyl), 티아졸릴기(thiazolyl), 옥사졸릴기(oxzzolyl), 이소티아졸릴기(isothiazolyl), 피롤기(pyrrolyl), 퀴놀리닐기(quinolinyl), 이소퀴놀리닐기(isoquinolinyl), 인돌릴기(indolyl), 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐기(benzofuranyl), 신놀리닐기(cinnolinyl), 인다조릴기(indazolyl), 인돌리지닐기(indolizinyl), 프탈라지닐기(phthalazinyl), 피리다지닐기(pyridazinyl), 트리아진일기(triazinyl), 이소인돌릴기(isoindolyl), 프테리디닐기(pteridinyl), 푸리닐기(purinyl), 옥사지아조릴기(oxaziazolyl), 티아디아조릴기(thiadiazolyl), 푸라잔닐기(furazanyl), 벤조푸라잔닐기(benzofurazanyl), 벤조티에닐기(benzothiophenyl), 벤조티아졸릴기(benzothiazolyl), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl), 퀴나졸린일기(quinazolinyl), 퀴녹살린일기(quinoxalinyl), 나프티리디닐기(nappthyridinyl) 및 퓨로피리딘기(furopyridinyl)등이 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《페닐렌기》는 페닐기의 하나의 수소 원자가 진일보 치환된 그룹을 가리킨다. 실시예로서 1, 2-페닐렌기, 1, 3-페닐렌기, 1, 4-페닐렌기등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《헤테로아릴기》는 임의로 치환된 1가아릴기를 가리키며, 이는 골조고리를 구성하는 약 5~20개 원자를 포함하며, 여기서 고리를 구성하는 하나 또는 다수개의 원자가 헤테로원자이며, 상기 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 유황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석에서 선택되지만 이에 한정되는 것이 아니며, 전제조건으로서 상기 그룹의 고리중에는 두개의 인접한 O 또는 S원자가 함유되어 있지 않는다. 고리중에 두개 또는 더 많은 헤테로원자가 존재하는 실시형태에 있어서, 상기 두개 또는 더 많은 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나 또는 상기 두개 또는 더 많은 헤테로원자중의 일부 또는 전부가 서로 상이할 수 있다. 용어 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된 적어도 하나의 헤테로원자를 구비하는 1가 융합 헤테로아릴기 또는 비융합 헤테로아릴기를 포함한다.
이외, 용어 헤테로아릴기는 고리를 구성하는 골조원자를 약 5~12개 함유하는 융합 헤테로아릴기, 비융합 헤테로아릴기, 및 고리를 구성하는 골조원자를 약5~10개 함유하는 융합 헤테로아릴기, 비융합 헤테로아릴기를 더 포함한다. 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 헤테로아릴기와 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이미다졸은 그의 임의의 탄소 원자(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일) 또는 그의 질소 원자(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일)를 통해 모체분자(parent molecule)와 연결될 수 있다.
마찬가지로, 그의 임의의 또는 전부 탄소 원자 및/또는 임의의 또는 전부 헤테로원자를 통해 헤테로아릴기를 치환할 수 있다. 융합된 헤테로아릴기는 2-4개 방향족 헤테로 고리가 서로 융합된 융합고리를 포함할 수 있으며, 기타 독립된 고리는 지방족 고리, 헤테로 고리, 방향족 고리, 방향족 헤테로 고리 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 단환헤테로아릴기의 비한정성 실시예로서 피리딘기를 포함하며 ; 융합고리헤테로아릴기는 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl), 퀴놀리닐기(quinolinyl), 아크리딘일기(acridinyl)를 포함하며, 비융합 비헤테로아릴기(bi-heteroaryl group)는 비피리딘기(bipyridinyl)를 포함한다. 헤테로아릴기의 기타 실시예로서 푸릴기(furanyl), 티에닐기(thienyl), 옥사졸릴기(oxazolyl), 아크리딘일기(acridinyl), 페나진일기(phenazinyl), 벤즈이미다졸릴기(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐기(benzofuranyl), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴기(benzothiazolyl), 벤조티아디아조릴기(benzothiadiazolyl), 벤조티에닐기(benzothiophenyl), 벤조옥사지아조릴기(benzoxadiazolyl), 벤조트리아졸일기(benzotriazolyl), 이미다졸릴기(imidazolyl), 인돌릴기(indolyl), 이소옥사졸릴기(isoxazolyl), 이소퀴놀리닐기(isoquinolinyl), 인돌리지닐기(indolizinyl), 이소티아졸릴기(isothiazolyl), 이소인돌릴기(isoindolyl), 옥사지아조릴기(oxadiazolyl), 인다조릴기(indazolyl), 피리딘기(pyridyl), 피리다지닐기(pyridazyl), 피리미딘일기(pyrimidyl), 피라진일기(pyrazinyl), 피롤기(pyrrolyl), 피라졸일기(pyrazolyl), 푸리닐기(purinyl), 프탈라지닐기(phthalazinyl), 프테리디닐기(pteridinyl), 퀴놀리닐기(quinolinyl), 퀴나졸린일기(quinazolinyl), 퀴녹살린일기(quinoxalinyl), 트리아졸일기(triazolyl), 테트라졸일기(tetrazolyl), 티아졸릴기(thiazolyl), 트리아진일기(triazinyl), 티아디아조릴기(thiadiazolyl) 등 및 피리딘기-N-옥사이드(pyridyl-N-oxide) 와같은 그들의 산화물을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《헤테로아릴렌기》 는 상기에서 정의한 1가 헤테로아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 가리킨다. 실시예로서 피리디닐렌기(pyridinylene) 및 피리미디닐렌기(pyrimidinylene) 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《비방향족 헤테로 고리》, 《헤테로시클로알킬기》 또는 《헤테로지방족고리》 는 비방향족기 고리중의 하나 또는 다수개의 고리를 구성하는 원자가 헤테로원자인것을 가리킨다. 《비방향족 헤테로 고리》 또는 《헤테로시클로알킬기》는 시클로알킬기중에 적어도 하나의 질소, 산소 및 유황에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 것을 가리킨다. 상기 그룹은 아릴기 또는 헤테로아릴기와 융합할 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 9보다 더 많은 원자로 구성될 수 있다. 헤테로시클로알킬고리는 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 비방향족 헤테로 고리는 하나 또는 다수개의 카보닐기(carbonyl) 또는 티오카보닐기(thiocarbonyl)를 함유하며, 예를 들어 옥소(oxo-) 또는 티오(thio-)기등을 함유한다. 헤테로시클로알킬기의 실시예로서 락탐(lactams), 락톤(lactones), 환상 이미드(cyclic imides), 환상 티오이미드(cyclic thioimides), 환상 카바메이트(cyclic carbamates), 테트라히드로싸이오피란(tetrahydrothiopyran), 4H-피란(4H-pyran), 테트라히드로피란(tetrahydropyran), 피페리딘(piperidine), 1, 3-다이옥신(1,3-dioxin), 1, 3-디옥산(1,3-dioxane), 1, 4-다이옥신(1,4-dioxin), 1, 4-디옥산(1,4-dioane), 피페라진(piperazine), 1, 3-옥사티안(1,3-oxathiane), 1, 4-옥사티인(1,4-oxathiin), 1, 4-옥사티안(1 ,4-oxathiane), 테트라히드로-1, 4-티아진(tetrahydro-1,4-thiazine), 2H-1, 2-옥사진(2H-1,2-oxazine), 말레이미드(maleimide), 숙신이미드(succinimide), 바르비투르산 (barbituric acid), 티오바르비탈산(thiobarbituric acid), 디옥소피페라진(dioxopiperazine), 히단토인(hydantoin), 디히드로우라실(dihydrouracil), 모르폴린(morpholine), 트리옥산(trioxane),헥사히드로-1, 3, 5-트리아진(hexahydro-1,3,5-triazine),테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 테트라히드로티오펜(tetrahydrothiophene), 피롤린(pyrroline), 피롤리딘(pyrrolidine), 피롤리돈(pyrrolidone), 피롤리디온(pyrrolidione), 피라졸린(pyrazoline), 피라졸리딘(pyrazolidine), 이미다졸린(imidazoline), 이미다졸리딘(imidazolidine), 1, 3-디옥솔(1,3-dioxole), 1, 3-다이옥솔레인(1,3-dioxolane), 1, 3-디티올(1,3-dithiole), 1, 3-디티올란(1,3-dithiolane), 이소옥사졸린(isoxazoline), 이소옥사졸리딘(isoxazolidine), 옥사졸린(oxazoline), 옥사졸리딘(oxazolidine), 옥사졸리디논(oxazolidinone), 티아졸린(thiazoline), 티아졸리딘(thiazolidine) 및 1, 3-옥사티올란(1,3-oxathiolane)등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 헤테로시클로알킬기의 설명성 실시예로서, 비방향족 헤테로 고리로고도 칭할수 있으며,
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
등을 포함한다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《할로겐》, 《할로겐화》 또는 《할로겐화물》 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《술포밀기(sulfmyl)》 는 -S(=O)-R를 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《술포닐기(sulfonyl)》 는 -S(=O)2-R를 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《술폰아미드(sulfonamide)》와 《술폰아미노기(sulfonamido)》 는 -S(O)2NH- 및 -NHS(=O)2-를 가리킨다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용하는 용어 《시아노기》 는 -CN를 가리킨다.
일부 약물용어
용어 《브루톤 티로신 키나제》 는 《호모사피엔스》 (Homo sapiens)에서 유래된 브루톤 티로신 키나제를 가리키며, 이는 이미 미국 제6326469호 특허(GenBank등록번호NP_000052)등에 공개되었다.
용어 《브루톤 티로신 키나제 동족체》는 브루톤 티로신 키나제의 오솔로그(orthologs)를 가리키며, 예를 들어 마우스(GenBank등록번호AAB47246), 개(GenBank등록번호XP_549139), 랫트(rat)(GenBank등록번호NP_001007799), 닭(GenBank등록번호NP_989564) 또는 제브라 피시(zebra fish)(GenBank등록번호XP_698117)에서 유래된 오솔로그 및 상기에서 기술한 임의의 융합단백(fusion proteins)이며, 이는 하나 또는 다수개의 브루톤 티로신 키나제 기질(substrates)(예를 들어 아미노산서열 AVLESEEELYSSARQ을 구비하는 펩티드기질)에 대해 키나제 활성을 나타낸다.
용어 《예방의》, 《예방》 및 《방지》 는 환자가 자가 면역성 병증, 이종 면역성 병증, 염증성 병증, 혈전 색전성 병증 및 암증(예를 들어 미만성 거대B세포 림프종, 만성 림프구 림프종 및 B세포전림프구성백혈병(B-cell prolymphocytic leukemia)등)이 발생하거나 또는 악화될 가능성이 있는것을 감소시키는 상황을 포함한다.
본문에서 사용한 용어 《주체》, 《환자》 또는 《개체》 는 질병에 걸리거나 또는 병증 혹은 질환증상 등이 있는 개체를 가리키며, 포유동물과 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 실시예로서 사람, 사람을 제외한 영장류동물(예를 들어 침팬지와 기타 유인원(ape) 및 원숭이) 등의 포유동물류(Mammalian class)의 임의의 성원 ; 예를 들어 소, 말, 면양, 염소, 돼지 등의 가축 ; 예를 들어 토끼, 개, 고양이 등의 애완동물 ; 예를 들어 랫트, 마우스 및 기니피그 (guinea pig)등을 포함하는 설치류동물(rodents)등 실험실동물을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 비인간 포유동물의 실시예로서 조류과 어류 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 본문에서 제공한 관련방법 및 조성물의 실시형태에 있어서의 상기 포유동물은 사람이다.
용어 《치료》 및 기타 유사한 동의어는 질병 또는 병증 증상을 완화, 감소시키거나 또는 개선시키는 상황, 기타 증상을 예방하는 상황, 증상을 초래하는 잠재적인 대사원인을 개선하거나 또는 예방하는 상황, 질병 또는 병증을 억제하는 상황,예를 들어 질병 또는 병증의 발전을 방지하는상황, 질병 또는 병증을 호전시키는 상황, 질병 또는 병증을 완화시키는 상황, 질병 또는 병증을 초래하는 증상을 완화시키는 상황, 또는 질병 또는 병증의 증상을 중지시키는 상황을 포함하며, 이외, 상기 용어는 예방의 목적을 포함한다. 상기 용어는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 획득하는 것을 더 포함한다. 상기 치료 효과는 치료하는 잠재적인 질병을 치유하거나 또는 개선하는 것을 가리킨다. 이외, 잠재적인 질병에 관련된 하나 또는 다수개의 생리증상에 대한 치유 또는 개선도 치료 효과이며, 예를 들어 환자가 여전히 잠재적인 질병의 영향을 받고 있지만, 환자의 상황이 개선되는 것을 관찰할 수 있다. 예방 효과로서는, 특정된 질병 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하거나, 또는 아직 질병진단을 받지 못하였지만, 상기 질병의 하나 또는 다수개의 생리증상이 나타난 환자에게 상기 조성물을 투여하는 것이다.
용어 《유효량》, 《치료 유효량》 또는 《약학적 유효량》은 복용후치료하고 있는 질병 또는 병증의 하나 또는 여러가지 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있는 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 량을 가리킨다.
그 결과는 징조, 증상 또는 발병 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물체계의 임의의 기타 수요변화이다. 예를 들어, 치료를 위한 " 유효량" 은 임상적으로 현저한 병증완화효과를 제공할 때 수요되는 본 발명에 공개된 화합물의 조성물의 량이다. 예컨대 조제량 용량증가시험의 기술을 이용하여 임의의 개체 병례에 적합한 유효량을 측정한다.
용어 《복용》 , 《투입》, 《투여》 등은 화합물 또는 조성물을 생물작용을 일으키는 필요한 부위에 전달할 수 있는 방법을 가리킨다.
이러한 방법은 경구투여 경로, 십이지장 경로, 비경구주사(정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 동맥내주사 또는 점적주사를 포함한다), 국소투여 및 직장투여 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 본 기술분야의 기술자는 본문의 상기 화합물과 방법에 적용되는 투입기술을 숙지하고 있는바, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed. ; Pergamon ; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 검토된 부분이다. 바람직한 실사방식에 있어서, 본문에서 검토한 화합물과 조성물은 경구방식으로 투여된다.
용어 《허용가능한》은 치료를 받는 주제(subjects)의 일반적인 건강상황에 대해 장기적인 유해영향이 없는것을 가리킨다.
용어 《약학적으로 허용가능한》은 본 발명의 화합물의 생물활성 또는 성질에 영향이 없고 상대적으로 독성이 없는 물질(예를 들어 담체 또는 희석제)을 가리키며, 즉 상기물질을 개체에 투여하여도 불량적인 생물반응 또는 불량방식으로 조성물이 포함하는 임의의 성분과 작용하는 상황이 발생하지 않는다.
용어 《약학적 조성물》은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 화학성분이 혼합된 생물활성화합물을 가리키며, 상기 약학적으로 허용가능한 화학성분은 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농후제(thickening agents) 및/또는 부형제 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
용어 《담체》는 상대적으로 독성이 없는 화학화합물 또는 시약을 가리키며, 이는세포 또는 조직에 대한 화합물의 인입(引入)을 촉진한다.
용어 《항진제》는 기타 분자의 활성 또는 수용체 위치의 활성을 증가시키는 분자를 가리키며, 예를 들어 화합물, 약물, 효소활성제 또는 호르몬조절제 등이 있다.
용어 《길항제》는 기타 분자의 활성 또는 수용체부위의 활성을 없애거나 억제하는 분자를 가리키며, 예를 들어 화합물, 약물, 효소억제제 또는 호르몬조절제 등이 있다.
용어 《조절》 은 타겟과 직접적 또는 간접적으로 상호작용하여 타겟의 활성을 개변하는 것을 가리키며, 예를 들어, 타겟 활성증가, 타겟 활성억제, 타겟 활성제한 또는 타겟 활성연장이 포함된다.
용어 《조절제》 는 타겟과 직접적 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 가리킨다. 상기 상호작용은 항진제와 길항제의 상호작용 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
용어 《약학적으로 허용가능한 염》 은 지정 화합물의 유리산과 유리 염기의 생물학적 효과를 유지하는 동시에 생물학 또는 기타 방면에서의 부작용이 없는 염을 가리킨다. 본문에서 서술한 화합물은 산성 또는 염기성 그룹을 구비할 수 있으므로, 임의의 여러가기 무기염 또는 유기염 및 무기산 또는 유기산과 반응할 수 있으며, 이로써 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다 : 본 발명 화합물의 최종 분리 및 정화 과정에서 " in-situ synthesis" 방식으로 제조될 수 있으며 또는 본 발명 화합물의 유리 염기형식을 통해 적합한 유기산 또는 무기산과 단독으로 반응한 후 분리하여 형성한 염 일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 실시예는 본문에서 서술한 화합물과 무기산 또는 유기산 또는 무기염 또는 유기염사이의 반응을 통해 제조된 염을 포함한다. 이러한 염은 초산염(acetate), 아크릴산염(acrylate), 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 중황산염(bisulfate), 중아황산염(bisulfite), 브롬화물(bromide), 낙산염(butyrate), 부틴-1, 4-다이오에테(butyn-1,4-dioate), 장뇌산염(camphorate), 캄파술폰산염(camphorsulfonate), 카프릴레이트(caprylate), 염소벤조산염(chlorobenzoate), 염화물(chloride), 구연산염(citrate), 시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디케노이트(decanoate), 디글루코네이트(digluconate), 인산이수소염(dihydrogenphosphate), 디나이트로벤조에이트(dinitrobenzoate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글리콜산염(glycolate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥신-1, 6-다이오에테(hexyne-1, 6-dioate), 하이드록시벤조산염(hydroxybenzoate), y-하이드록시낙산염(y-hydroxybutyrate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 요오드화수소산염(hydroiodide), 2-하이드록시에탄술포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 요오드화물(iodide), 이소낙산염(isobutyrate), 유산염(lactate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 만델레이트(mandelate), 메타인산염(metaphosphate), 메톡시기벤조산염(methoxybenzoate), 메틸벤조산염(methylbenzoate), 모노수소인산염(monohydrogenphosphate), 1-나프탈렌술폰산염(1-napthalenesulfonate), 2-나프탈렌술폰산염(2-napthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 질산염(nitrate), 팔모이트(palmoate), 펙티네이트(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 피로황산염(pyrosulfate), 피로인산염(pyrophosphate), 프로피오레이트(propiolate), 프탈레이트(phthalate), 페닐아세테이트(phenylacetate), 페닐부티레이트(phenylbutyrate), 프로판술포네이트(propanesulfonate), 살리실산염(salicylate), 호박산염(succinate), 황산염(sulfate), 아황산염(sulfite), 수베르산염(suberate), 세바스산염(sebacate), 술폰산염(sulfonate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), 토실레이트(tosylate), 안데코네트(undeconate) 및 자일렌설포네이트(xylenesulfonate)등을 포함한다. 기타 산(예를 들어 초산)자체는 약학적으로 허용가능할 수 없지만, 중간물체로서 염의 제조과정에 사용되어 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 획득할 수 있다(Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19중의 실시예를 참조). 이외, 본문에서 서술한 유리산 그룹을 포함할 수 있는 화합물은 적합한 염기와 반응하거나(예를 들어 약학적으로 허용가능한 금속양이온의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염), 암모니아와 반응하거나, 또는 약학적으로 허용가능한 유기일차 아민, 이차 아민 또는 삼차 아민과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 알루미늄염 등을 포함한다. 염기의 설명성 실시예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 콜린 히드록사이드(choline hydroxide), 탄산나트륨 및 IV' (C1-4알킬기)4 등을 포함한다. 염기부가염을 형성하는데 사용되는 대표성적인 유기아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 피페라진 등을 포함한다.
본문에서 서술한 화합물은 이가 포함할 수 있는 임의의 염기성 질소기 함유 4차화(quaternization)화합물을 더 포함할 수 있다. 4차화반응을 통해 수용성 또는 유용성 또는 분산가능한 생성물을 획득할 수 있다. 예를 들어 상기의 Berge등의 문헌을 참조할 수 있다.
용어 《용매화물》 은 본 발명의 화합물과 용매분자를 조합하여 형성한 용매화물을 가리킨다. 일부 실시형태에 있어서, 이러한 용매화물은 수화물(hydrate)이며, 예를 들어 용매는 물이고, 본 발명의 화합물과 물이 형성한 수화물일 수 있다.
용어 《다형체(polymorph; polymorphism) 》는 본 발명의 화합물이 각종 결정격자형태를 구비하는 것을 가리킨다.
용어 《에스테르》는 옥소산 및 하이드록시기를 함유하는 화합물로부터 유도된 본 발명의 화합물의 유도체를 가리킨다. 여기서 임의의 화합물은 모두 본 발명의 상기 화합물일 수 있다.
용어 《호변이성질체》 는 하나의 수소 원자 또는 양성자가 이동하는 것을 통하여 본 발명의 상기 화합물로부터 기타 화합물로 전환된 이성질체를 가리킨다.
용어 《약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물》 은 임의의 약학적으로 허용가능한 본 발명의 상기 화합물의 염, 에스테르 또는 에스테르염 및 환자에게 직접적 또는 간접적으로 치료효과를 제공해줄 수 있는 약학적 활성 대사물 또는 잔여물을 가리킨다. 특별히 우선적인 약학적 유도체 및 전구약물은 환자에게 투여 시 본 발명의 화합물의 약학적 활성을 향상시킬 수 있는 방법(예를 들어, 경구투여를 통해 화합물이 더욱 쉽게 혈액에 흡수되는 방법) 또는 화합물의 생물 체내에서의 대사흡수를 제고할 수 있는 방법이다(예를 들어 대뇌 또는 림프계).
용어 《증강/제고》 등 유사한 단어는 필요한 효과의 효력을 증가시키거나 또는 필요한 효과의 지속시간을 연장하는 것을 가리킨다.
따라서, 치료제 효과가 증강되는 것을 나타낼 경우, 용어 " 증강" 은 기타 치료제가 계통에 작용하는 효력을 증가시키거나 또는 지속시간을 연장시키는 능력을 가리킨다.
용어 《효과를 증강시키는 량(작용을 효율적으로 증강시킬수 있는 량)》 은 필요한 계통에 있어서의 기타 치료제의 효과를 충분히 증강시킬수 있는 량을 가리킨다.
용어 《약물조합》 , 《기타 치료를 시행》, 《기타 치료제 투여》 등은 한가지 이상의 활성성분을 혼합 또는 조합하여 진행하는 약물치료를 의미하되, 이는 활성성분의 고정적 조합과 비고정적 조합을 포함한다. 용어 《고정적조합》 은 단일체 또는 단일 제형의 형식으로 환자에게 본 발명에 따른 적어도 한가지 화합물과 적어도 한가지 공동제제를 함께 투여하는 것을 의미한다. 용어 《비고정적 조합》 은 단일체의 형식으로 환자에게 본 발명에 따른 적어도 한가지 화합물과 적어도 한가지 공동제제를 함께 투여, 병합 투여하거나 또는 가변적 간격시간에 따라 순차적으로 투여하는 것을 의미하되, 여기서 이러한 투여는 환자체내에 유효한 수준의 두가지 또는 다양한 화합물을 제공한다. 이러한 투여는 칵테일요법에도 응용가능한 바, 예를 들어 세가지 또는 더욱 다양한 활성성분을 투여한다.
용어 《연합투여》, 《와……조합하여 투여》와 이들의 동의어 등은 동일한 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 의미하고, 동일하거나 부동한 투여경로 또는 동일하거나 부동한 투여횟수를 통해 약제를 투여하는 치료책략을 포괄하는 것에 목적이 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물과 기타 약제를 연합투여한다. 이러한 용어는 동물에게 두가지 또는 더욱 많은 약제를 투여하여 동물체내에 상기 약제 및/또는 기타 대사물질이 동시에 존재하도록 하는 것을 포함한다. 이러한 용어는 부동한 조성물을 동시에 투여하고, 부동한 시간에 부동한 조성물을 투여 및/또는 부동한 활성성분을 함유하는 한가지 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 기타 약제를 한가지 조성물에 혼합하여 투여한다.
용어 《대사물》 은 화합물대사 시에 형성되는 해당 화합물의 유도체를 가리킨다.
용어 《활성 대사물》 은 화합물대사 시에 형성된 활성이 있는 해당 화합물의 유도체를 가리킨다.
용어 《대사》 는 생체가 특정된 물질로 전환되는 모든 과정(가수분해반응 및 효소촉매반응 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다)을 가리킨다. 따라서, 효소는 화합물을 특이적 구조변화가 발생하도록 할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬P450는 다양한 산화환원반응을 촉매화하고, 우리딘디포스페이트글루쿠로닐전이효소(uridine diphosphate glucuronyltransferase)는 활성화된 클루쿠론산(glucuronic acid) 분자가 방향족알콜(aromatic alcohols), 지방족알콜(aliphatic alcohols), 카르복실산(carboxylic acids), 아민(amines) 및 유리설프하이드릴기(free sulphydryl groups)로 전이되는 것을 촉매화한다. 대사에 관한 더욱 많은 정보는 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996) 을 참조할 수 있다.
용어 《미카엘(Michael)수용체부분》은 미카엘 반응에 참여할 수 있는 관능기를 가리키며, 여기서 새로운 공유결합(covalent bond)은 미카엘 수용체부분의 일부분과 공여체부분사이에서 형성된다. 상기 미카엘 수용체부분은 친전자체(electrophile)이고, 《공여체부분》은 친핵체(nucleophile)이다. 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)에 존재하는 임의의 " G" 그룹은 미카엘 수용체부분의 비한정성 실시예이다.
용어 《친핵체》 또는 《친핵성인것(nucleophilic)》은 전자가 풍부한 화합물 또는 그 부분을 가리킨다. 친핵체의 실시예로서 예를 들어 BTK의 Cys 481등 분자의 시스테인잔기를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
용어 《친전자체》 또는 《친전자성인것(electrophilic) 》은 전자가 부족하거나 또는 전자가 결핍한 분자 또는 그 부분을 가리킨다. 친전자체의 실시예로서 Michael수용체부분을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다
용어 《생체이용률(bioavailability)》 은 본 발명이 공개한 화합물 예를 들어 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV) 중의 임의의 화합물을 투여한 후 연구하는 동물 또는 사람으로 전달되는 체순환에 이용되는 질량백분비를 가리킨다. 정맥내 투여시 약물의 총노출(total exposure)(AUC (0-∞))을 통상적으로 100%생체이용률(F%)로 한정한다.
용어 《경구투여 생체이용률》 은 약학적 조성물을 경구투여를 통해 투여할 경우, 정맥내 주사에 비해 본 발명이 공개한 화합물 예를 들어 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)중의 임의의 화합물이 흡수된 후 체순환에 이용되는 정도를 가리킨다.
용어 《혈장농도》는 본 발명이 공개한 화합물, 예를 들어 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)중의 임의의 화합물이 치료를 받고 있는 환자의 혈액의 혈장성분에 있어서의 농도를 가리킨다. 신진대사 및/또는 기타 치료약물의 가능한 상효작용의 가변성에 의해, 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)중의 임의의 화합물의 혈장농도는 치료를 받고 있는 환자에 따라 현저히 상이할 수 있다고 이해할 수 있다. 본 발명이 공개한 하나의 실시형태에 있어서, 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)중의 임의의 화합물의 혈장농도는 치료를 받고 있는 환자들사이에서 상이할 수 있다. 마찬가지로, 예를 들어 최대 혈장농도(Cmax) 또는 최대 혈장농도(Tmax)에 도달하는 시간, 또는 혈장농도-시간 그래프하에서의 총면적(AUC (0-∞))등 수치는 치료를 받고 있는 환자사이에서 상이할 수 있다. 이러한 이용률에 의해, " 치료 유효량" 을 구성하는 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)중의 임의의 화합물의 필요량은 치료를 받고 있는 환자들사이에서 상이한것이다.
용어 《타겟 활성》 은 조절제에 의해 선택적으로 조절될 수 있는 생물활성을 가리킨다. 일부 예시적 타겟 활성은 결합 친화성(binding affinity), 신호 전달(signal transduction), 효소 활성, 종양성장, 염증 또는 염증관련과정, 및 질병 또는 병증에 관련된 하나 또는 다수개의 증상에 대한 개선 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
용어 《타겟단백》 은 선택성 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 단백질분자 또는 부분 단백질을 가리킨다. 일부 실시형태에 있어서, 타겟단백은 BTK이다.
용어 《 IC50》 은 이러한 효능을 측정하는 분석에서 최대 효능의 50%을 억제할 수 있는 양을 가리키며, 예를 들어 BTK를 억제하는 특정된 테스트 화합물의 량, 농도 또는 투여량을 가리킨다.
화합물
본 발명에서 서술한 BTK억제제 화합물은 BTK 및 아미노산서열중에서 시스테인481 잔기단편을 구비하는 키나제에 대해 선택성을 가진다.
비가역적인 브루톤 티로신 키나제 억제제 화합물은 선택적으로, 또한 비가역적으로 예를 들어 티로신 키나제의 인산화 형식과 같은 목표 티로신 키나제의 활성형식을 억제한다.
비가역적 브루톤 티로신 키나제 억제제류의 화합물은 상기 각종 병증 (예를 들어 자가 면역 질병, 염증성 질병, 과민성 질병, B세포증식성질병(B-cell proliferative disorders) 또는 혈전색전질병(thromboembolic disorders)등) 을 치료하는 약물을 제조하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 상기 억제제 화합물은 미카엘수용체부분을 포함한다.
본 발명은 일반식 (IV)로 표시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00130
여기서,
La는 단일 결합, O, S, NH, S(=O), S(=O)2, C(=O), CH2, NHC(O)O, NHC(O) 및 C(O)NH에서 선택되며 ;
X0는 CH2, O, NH 및 S에서 선택되며 ;
X1과 X3는 각각 독립적으로 C 및 N에서 선택되며 ;
X2는 CR5, N 및 NR5에서 선택되며 ;
R5 은 H, 할로겐, -L6-(선택적으로 치환된 C1-3 알킬기), -L6-(선택적으로 치환된 C2-4 알케닐기), -L6-(선택적으로 치환된 아릴기), -L6-(선택적으로 치환된 헤테로아릴기) 및
Figure pct00131
에서 선택되며,
여기서, L6은 결합(bond), O, S, -S(=O), -S(=O)2, NH, C(=O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) 및 -C(O)NH 에서 선택되며 ;
R2과 R3는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 저급 알킬기에서 선택되며 ; 또는, R2과 R3는 결합하여 하나의 3원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
Ar는 선택적으로 치환된 아릴기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴기에서 선택되며 ;
Y는 결합(bond), 알킬렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기에서 선택되며 ;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)r, OS(=O)r 및 NHS(=O)r에서 선택되며,
여기서, r는 1 또는 2이다.
R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -SR13, -OR13, -COR13, =CH-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기, -S(O)N(R13)페닐기, -S-C1-8알킬기, -S-C3-7시클로알킬기, -S-C2-9헤테로시클로알킬기, -S-페닐기, -S-나프틸기 및 -S-헤테로아릴기에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 독립적으로 R14로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
R6과 Y는 결합하여 하나의 3원 12원 고리를 형성할 수 있으며 ;
R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 치환된 C1-4헤테로알킬기, C1-6알콕시 알킬기, C1-8알킬아미노 알킬기, 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 C2-8헤테로시클로알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, C1-4알킬기(아릴기), C1-4알킬기(헤테로아릴기), C1-4알킬기(C3-8시클로알킬기) 및 C1-4알킬기(C2-8헤테로시클로알킬기) 에서 선택되며 ;
R8과 R9는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 치환된 C1-4헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 C2-6헤테로시클로알킬기에서 선택되며 ; 또는, R8과 R9는 결합하여 하나의 화학 결합을 형성하며 ;
R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 독립적으로 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며 ; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
m는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명은 상기 화합물의 합성방법을 제공한다. 일부 실시형태에 있어서, 하기 방법을 통해 본문에서 서술한 화합물을 제조할 수 있다. 하기 방법 및 실시예는 이러한 방법을 설명하기 위한것며 이러한 방안(Scheme) 및 실시예는 본 발명을 제한하는 임의의 방식으로 해석되지 않는다. 본 기술분야의 기술자가 이미 알고 있는 표준 합성 기술에 의해 본문에서 서술한 화합물을 합성하거나, 또는 해당 분야의 이미 공지된 방법과 본문에서 서술한 방법을 조합하여 사용할 수 있다.
합성방법과 실시예
방안1
Figure pct00132
방안1은 본 발명의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 제조하는 합성노선의 비한정성 실시예를 표시한다.
필요할 경우, 반응생성물은 전통적인 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있으며, 상기 전통적인 기술은 여과, 증류, 결정화(crystallization), 크로마토그래피(chromatography)등 분리를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
합성에 수요되는 최초 원료(starting material)는 합성하거나 또는 상업기구에서 구매할 수 있으며, 예를 들어, Adrich 또는 Sigma등이 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 이러한 원료는 예를 들어 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터 등과 같은 통상적인 수단에 의해 특정화될 수 있다. 본 발명에서 서술한 화합물은 합성방법에 따라 단일적인 이성질체(single isomer) 또는 이성질체의 혼합물을 획득할 수 있다.
최초 원료1는 상업경로를 통해 직접 구매하거나 또는 유기합성을 통해 획득할 수 있다. 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기를 이용하여, 에탄올과 물의 혼합용액중에서 70℃온도하에 1시간동안 반응하여, 원료1를 가수분해시켜 중간체2를 획득한다. 중간체2를 염화티오닐중에서 직접 환류시켜 중간체3을 획득한다. 염기 (예를 들어 NaH) 의 작용하에서, 말로노나이트릴(Malononitrile)과 중간체3를 테트라히드로푸란용액중에서 0℃온도하에 반응시켜 중간체4를 획득한다. 디메틸 설페이트(dimethyl sulfate)로 메틸화하여 중간체5를 획득한다. 하이드라진 하이드레이트(Hydrazine hydrate)와 중간체5를 반응시켜 중요한 중간체6를 획득하며, 이는 본 발명의 일반식 (I), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)로 표시된 화합물을 합성하는 중요한 입구이다. 일부 실시형태에 있어서, 염기 (예를 들어 탄산 세슘) 의 작용하에서, 토실기로 보호된(Ts-protected) N-Boc-3-하이드록시피페리딘(N-Boc-3-hydroxypiperdine)과 중간체6가 SN2반응을 진행하여 순수한 Boc보호 (tert-부틸옥시카보닐기(tert-butyloxycarbonyl)) 중간체7 및 중간체7' 를 획득한다. 중간체7과 Boc산무수물((Boc)20)은 염기 (예를 들어 피리딘) 중에서 반응하여 화합물8을 획득한다. 염기 (예를 들어 DMF중의 탄산칼륨) 의 작용하에서, 중간체8과 R6X (예를 들어 R6F, R6Cl, R6Br 또는 R6I) 이 SN2반응을 진행하여 화합물9를 획득한다. 가수분해 화합물9 (예를 들어 농류산/염기/과산화수소, 또는 0,0-디에틸 디티오포스페이트(0,0-diethiyl dithiophosphate)) 로부터 비교적 높은 수율로 중간체10을 획득할 수 있다. 산 (예를 들어 TFA) 으로 중간체10의 보호를 제거한 후, 산염화물(acid chloride) (예를 들어 아크릴로일 클로라이드(acryloyl chloride)이 있지만 이에 한정되는 것이 아니다) 과 반응시켜 최종생성물11을 획득한다.
실시예1
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(메틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(methylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00133
단계A : 4-페녹시-메틸 벤조에이트(methyl 4-phenoxybenzoate)
Figure pct00134
상온에서 교반하면서 4-요오드-메틸 벤조에이트(methyl 4-iodobenzoate) (400g, 1.0eq) 및 페놀(phenol) (172.4g, 1.2eq)의 DMF (1500mL) 용액에 Cs2CO3 (995g, 2.0eq), 요오드화구리(Cul) (58.1g, 20%) 및 N, N-디메틸글리신(N, N-dimethylglycine) (63.Og, 40%) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 110℃온도하에서 반응혼합액을 밤새 교반한다. 물을 첨가하여, 9:1의 페트롤 /아세트산에틸(Petrol/EtOAc)로 추출한다. 유기추출액은 1 N수산화나트륨, 물 및 포화식염수(brine)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 유기용매를 제거하여 직접 백색 고체생성물 (192.5g, 55%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계B : 4-페녹시-벤조산(4-phenoxybenzoic acid)
Figure pct00135
상온에서 교반하면서, 4-페녹시-메틸 벤조에이트 (580g, 1.0eq) 의 에탄올 (1000mL) 용액에 수산화나트륨 (203g, 2.0q) 의 수용액 (500mL) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 70℃온도하에서 반응혼합액을 1시간동안 교반한다. 농축하여 에탄올용매를 제거한 후 얼음물을 첨가한다. pH수치를 2-3로 조절하며, 실온하에서 혼합액을 15분동안 교반한다. 생성된 고체를 여과, 건조하여, 백색 고체생성물 (510g, 95%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.09 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H).
단계C : 4-페녹시-벤조일 클로라이드(4-phenoxybenzoyl chloride)
Figure pct00136
4-페녹시-벤조산 (160g, 1.0eq) 의 염화티오닐 (500mL) 용액을 90℃온도하에서 밤새 교반, 환류시킨다. 염화티오닐용매를 제거하여 오일상태인 생성물을 획?하며, 진일보 정화할 필요없이 다음 단계의 반응에 직접 사용할 수 있다 (173g, 99%) .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.09 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H).
단계D : 2-(하이드록시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노나이트릴(2-(hydroxy (4-phenoxyphenyl)methylene)malononitrile)
Figure pct00137
0℃온도하에서 교반하면서, 말로노나이트릴 (123.4g, 1.1eq) 의 건조 테트라히드로푸란 (1500mL) 용액에 수소화나트륨(NaH) (100g, 60%, 4.0eq) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온까지 온도를 상승시켜 1시간동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨다. 반응혼합액에 4-페녹시-벤조일 클로라이드 (173g, 1.0eq) 의 건조 테트라히드로푸란 (500mL) 용액을 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 0℃온도하에서 반응혼합액을 1시간동안 교반한다. 물을 천천히 첨가하여 반응을 중단(quenching)시켰다.
반응중단(quenching) 후, 포화 염화암모늄(saturated NH4C1)수용액500mL을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 유기용매를 제거하여 적색 오일상태인 조생성물(crude product)을 획득했다. 페트롤(petrol) 및 아세트산에틸의 혼합액중에서 상기 조생성물을 격렬히 교반시켜 회색 고체를 획득하며, 1,4-다이옥산으로 재결정하여 순수한 백색 고체생성물 (180g, 98%) 을 획득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60-7.64 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H).
단계E : 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노나이트릴(2-(methoxy(4-phenoxyphenyl)methylene)malononitrile)
Figure pct00138
실온하에서 교반하면서,
2-(하이드록시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노나이트릴 (500g, 1.0eq) 의 디옥산 (2000mL) 용액에 탄산수소나트륨(NaHCO3) (480g, 3.0eq) 및 디메틸 설페이트 (360g, 271mL, 1.5eq) 를 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응혼합액을 80℃까지 가열하며 3시간동안 교반한다. 유기용매를 제거한 후 물을 첨가한다. 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 유기용매를 증발시켜 조생성물을 획득한다. 1:1의 헥산/아세트산에틸로 재결정하여 순수한 회황색 고체생성물 (420g, 88%)을 획득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.51 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 4H), 3.99 (s, 3H).
단계F : 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)
Figure pct00139
실온하에서 교반하면서,
2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노나이트릴 (78.5g, 1.0eq) 의 에탄올 (400mL) 용액에 하이드라진 하이드레이트 (50mL, 85%, 3.0eq) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 90℃온도하에서 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨다.
농축하여 조생성물을 획득하며, 헥산으로 재결정하여 순수한 백색 고체생성물 (72.4g, 88%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78-7.81 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 4H), 6.26 (brs, 2H).
단계G : tert-부틸 3-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(5-amino-4-cyano-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00140
tert-부틸 3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate) : 0℃온도하에서 교반하면서, tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate) (50g, 1.0eq) , 4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드(TsCl;4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride) (52g, 1.1eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP;4-dimethylamiopryidine) (2.5g) 의 염화메틸렌(CH2Cl2 ) (500mL) 용액에 트리에틸아민(Et3N) (51g, 2.0eq) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응혼합액의 온도를 실온까지 상승시켜 밤새 교반한다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 백색 고체생성물 (72g, 88%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (brs, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
실온하에서 교반하면서,
5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile) (2.55g, 1.0eq) 및 tert-부틸 3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate) (3.93g, 1.2eq) 의 DMF (30mL) 용액에 탄산 세슘 (6.01g, 2.0eq) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응계 온도를 80℃까지 상승시켜 80℃온도하에서 50시간동안 교반한다.
물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체화합물7 (0.67g, 16%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.03-3.21 (m, 1H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.17-2.31 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계H : tert-부틸 3-(5-(tert-부톡시카보닐기아미노)-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(5-(tert-butoxycarbonylamino)-4-cyano-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00141
0℃온도하에서 교반하면서, tert-부틸 3-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(5-amino-4-cyano-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate) (183mg, 1.0eq) , 트리에틸아민 (81mg, 2.0eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20mg) 의 건조 테트라히드로푸란 (30mL) 용액에 Boc산무수물 (105mg, 1.2eq) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응계온도를 실온까지 상승시켜 밤새 교반한다. 물을 첨가하여, 유기층을 분리하며, 물 및 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (213mg, 95%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 4H), 6.25-6.60 (brs, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.45-1.49 (m, 10H).
단계I : tert-부틸 3-(5-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(5-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)-4- cyano-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00142
0℃하에서 교반하면서, tert-부틸 3-(5-(tert-부톡시카보닐기아미노)-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (84mg, 1.0eq) 의 건조DMF (2mL) 용액에 수소화나트륨 (7.2mg, 1.2eq) 을 첨가한다. 온도를 실온까지 상승시켜 실온에서 20분동안 교반한다. 실온하에서 요오드화메틸(CH3I) (22mg, 1.0eq) 을 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응혼합액을 60℃까지 가열하여 1시간동안 교반한다. 물을 첨가하여, 염화메틸렌로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (60mg, 65%) 을 획득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09-4.14 (m, 2H), 3.90-4.07 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 4H), 2.69-2.87 (m, 1H), 1.82-2.29 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계J : tert-부틸 3-(5-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(5-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)-4- carbamoyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00143
실온하에서 교반하면서, tert-부틸 3-(5-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60mg, 1.0eq) 및 탄산칼륨 (44mg, 3.0eq) 의 DMSO (4mL) 용액에 과산화수소 (4mL, 30%) 를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응혼합물을 60℃까지 승온하여 1시간동안 교반한다. 물을 첨가하여, 염화메틸렌로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (11mg) 을 획득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 3.95-4.40 (m, 3H), 3.15-3.33 (m, 4H), 2.65-2.84 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
단계K : 1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(메틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(methylamino)- 3-(4-phenoxy-phenyl- 1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00144
실온하에서 교반하면서, tert-부틸 3-(5-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (11mg, 1.0eq) 의 1,4-다이옥산 (20mL) 용액에 4N HCl의 1,4-다이옥산용액 (1mL) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온하에서 반응혼합액을 밤새 교반한다. 농축하여 조생성물을 획득하며, 진일보 정화를 필요로 하지 않는다. 상기 조생성물을 염화메틸렌 (5mL) 에 용해하여, 0℃온도하에서 N, N-디이소프로필에틸아민(DIEA) (10mg, 5.0eq) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 아크릴로일 클로라이드 (4mg, 1.0eq) 를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 0℃온도하에서 반응혼합액을 5분동안 교반한다. 물을 첨가하여, 염화메틸렌로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (8mg) 을 획득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55-6.65 (m, 2H), 6.28-6.35 (m, 1H), 5.71-5.74 (m, 1H), 5.13-5.43 (brs, 2H), 4.92 and 4.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.24 (m, 2H), 3.64 and 3.20 (t, J = 12.0 Hz and J = 11.6 Hz, 1H), 3.08 and 2.69 (t, J = 12.4 and J = 10.8 Hz, 1H), 3.03 and 2.95 (d, J = 1.2 Hz and J = 1.2 Hz 1H), 2.28-2.43 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H). m/z = 446[M+ 1]+.
실시예2
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(메틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(methylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00145
실시예2의 합성은 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트((S)-tert-butyl 3-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 446[M+ 1]+.
실시예3
1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-(메틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-(methylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00146
실시예3의 합성은 tert-부틸 3-(토실옥시)-피롤리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(tosyloxy)pyrrolidine-1-carboxylate) 를 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38-6.51 (m, 3H), 5.65-5.71 (m, 1H), 5.36-5.42 (brs, 2H), 4.98 and 5.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94-4.28 (m, 2H), 3.54 and 3.25 (t, J = 11.2 Hz and J = 11.6 Hz, 1H), 3.18 and 2.59 (t, J = 12.4 and J = 10.8 Hz, 1H), 3.06 and 2.85 (d, J = 1.2 Hz and J = 1.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.45-1.67 (m, 1H). m/z = 432[M+ 1]+.
실시예4
1-(2-(N-메틸아크릴로일암모니아)에틸)-5-(메틸아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(2-(N-methylacrylamido)ethyl)-5-(methylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole- 4-carboxamide)
Figure pct00147
실시예4의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸(메틸)카바메이트(tert-butyl 2-chloroethyl(methyl)carbamate)를 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 420[M+ 1]+.
실시예5
1-(2-아크릴로일아미노에틸)-5-(메틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(2-acrylamidoethyl)-5-(methylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00148
실시예5의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸카바메이트(tert-butyl 2-chloroethylcarbamate) 를 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 406[M+ 1]+.
실시예6
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(에틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(ethylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
Figure pct00149
실시예6의 합성은 요오드화에틸(Etl)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56-6.69 (m, 2H), 6.24-6.39 (m, 1H), 5.70-5.78 (m, 1H), 5.10-5.44 (brs, 2H), 4.88 and 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.97-4.22 (m, 2H), 3.62 and 3.21 (t, J = 12.0 Hz and J = 11.6 Hz, 1H), 3.45(q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.05 and 2.65 (t, J = 12.4 and J = 10.8 Hz, 1H), 3.03 and 2.95 (d, J = 1.2 Hz and J = 1.2 Hz 1H), 2.26-2.46 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 1H), 1.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H). m/z = 460[M+ 1]+.
실시예7
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(이소프로필아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(isopropylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00150
실시예7의 합성은 2-브로모프로판(2-bromopropane)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 474[M+ 1]+.
실시예8
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(시클로프로필아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(cyclopropylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00151
실시예8의 합성은 시클로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(cyclopropyl 4-methylbenzenesulfonate)를 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 472[M+ 1]+.
실시예9
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(2-메톡시에틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(2-methoxyethylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00152
실시예9의 합성은 1-브로모-2-메톡시에탄(1-bromo-2-methoxyethane)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52-6.67 (m, 2H), 6.38-6.46 (m, 1H), 6.29-6.39 (m, 1H), 6.06-6.16 (m, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 2H), 4.60-4.90 (m, 1H), 4.36-4.46 (m, 4H), 4.01-4.50 (m, 2H), 3.28-3.61 (m, 5H), 2.62-2.78 (m, 6H). m/z = 490[M+ 1]+.
실시예10
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(2-아미노에틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(2-aminoethylamino)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실시예10의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸카바메이트(tert-butyl 2-chloroethylcarbamate)를 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 475[M+ 1]+.
실시예 11
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(2-(메틸아미노)에틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(2-(methylamino)ethylamino)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00154
실시예11의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸(메틸)카바메이트를 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 489[M+ 1]+.
실시예12
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(2-(dimethylamino)ethylamino)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00155
실시예12의 합성은 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민(2-chloro-N,N-dimethylethanamine)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 503[M+ 1]+.
실시예13
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(2-모르폴리노에틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(2-morpholinoethylamino)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00156
실시예13의 합성은 4-(2-클로로에틸)모르폴린(4-(2-chloroethyl)morpholine)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 545[M+ 1]+.
실시예14
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-5-(2-(피페라진-1-일)에틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-5-(2-(piperazin-1-yl)ethyl-amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00157
실시예14의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로에틸)-피페라진-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(2-chloroethyl)piperazine-1-carboxylate)를 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 544[M+ 1]+.
실시예15
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylamino)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00158
실시예15의 합성은 1-(2-클로로에틸)-4-메틸피페라진(1-(2-chloroethyl)-4-methylpiperazine)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 558[M+ 1]+.
실시예16
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(2,3-디하이드록시프로필아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-(2,3-dihydroxypropylamino)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00159
실시예16의 합성은 브롬화알릴(3-bromoprop-1-ene)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 506[M+ 1]+.
실시예17
5-아세트아미도--1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-acetamido-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00160
실시예17의 합성은 염화아세틸(acetyl chloride)을 사용하여, 실시예1에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 474[M+ 1]+.
실시예18
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00161
방안2
Figure pct00162
단계A : (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트((R)-tert-butyl 3-(5-amino-4-cyano-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00163
(S)-tert-부틸 3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트((S)-tert-butyl 3-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate) : 0℃온도하에서 교반하면서, (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트((S)-tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate) (50g,1.0eq) , 4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드(TsCl;4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride) (52g, 1.1eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.5g) (DMAP;4-dimethylamiopryidine)의 염화메틸렌 (500mL) 용액에 트리에틸아민 (51g,2.0eq) 을 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응혼합액을 실온까지 승온하여 40시간동안 교반한다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (80g, 91%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (brs, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
60℃온도하에서 교반하면서, 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (20g, 1.0eq) 및 탄산 세슘 (70.7g, 3.0eq) 의 건조DMF (300mL) 용액에 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (31g, 1.2eq) 을 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 60℃온도하에서 반응혼합액을 40시간동안 교반한다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체화합물7 (8.8g, 27%) 을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 4H), 4.52 (brs, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 1H), 2.81 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계B : (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트((R)-tert-butyl 3-(5-amino-4-carbamoyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00164
60℃온도하에서 교반하면서, (R)-tert-부틸 3-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.7g, 1.0eq) 및 탄산칼륨 (7.9g, 3.0eq) 의 DMSO (200mL) 용액에 과산화수소 (43g, 30%, 20eq)를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 60℃온도하에서 반응혼합물을 2시간동안 교반한다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (7.5g, 83%)을 획득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.52 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 5.19 (brs, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.03-3.21 (m, 1H), 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.09-2.29 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계C : (R)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드염산염((R)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(piperidin-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide hydrochloride)
Figure pct00165
실온하에서 교반하면서, (R)-tert-부틸3-(5-아미노-4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8g, 1.0eq) 의 에틸에테르/메탄올(ether/MeOH) (5:2, 700mL) 용액에 염화수소기체(HC1(g))를 5시간동안 통과시킨다. 여과하여 백색 고체를 수집하고, 건조한 후 백색 고체생성물 (6.8g, 90%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 3.60 (brs, 2H), 3.11-3.59 (m, 4H), 2.80-2.98 (m, 1H), 1.71-2.02 (m, 4H). m/z = 378[M+ 1]+.
단계D : (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00166
영하 15℃온도하에서 교반하면서, (R)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (3.8g, 1.0eq) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (4.4g, 4.0eq) 의 염화메틸렌 (100mL) 용액에 아크릴로일 클로라이드 (802mg, 1.05eq)를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 0℃온도하에서 반응혼합액을 5분동안 교반한다. 물을 첨가하여, 염화메틸렌로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (3.5g, 96%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.52 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.70-5.77 (m, 2.5H), 5.48 (s, 0.5H), 5.20 (brs, 2H), 4.82 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.61-4.68 (m, 0.5H), 4.11-4.19 (m, 0.5H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.82-3.94 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 0.5H), 3.00-3.19 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 0.5H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H). m/z = 432[M+ 1]+.
실시예19
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-아미노-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-3-amino-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4- carboxamide)
Figure pct00167
방안3
Figure pct00168
단계A : (R)-tert-부틸 3-(3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트((R)-tert-butyl 3-(3-amino-4-cyano-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00169
실온하에서 교반하면서, 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (0.5g, 1.0eq) 및 (5)-tert-부틸 3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트((5)-tert-butyl 3-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate) (0.77g, 1.2eq) 의 건조DMF (30mL) 용액에 탄산 세슘 (1.18g, 2.0eq)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응혼합액을 80℃까지 승온시켜 5시간동안 교반한다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 연한 황색 고체화합물7' (0.06g, 8%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.42 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 4H), 3.97-4.10 (m, 5H), 3.17 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계B : (R)-tert-부틸 3-(3-아미노-4-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트((R)-tert-butyl 3-(3-amino-4-carbamoyl-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00170
실온하에서 교반하면서, (R)-tert-부틸 3-(3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트((R)-tert-butyl 3-(3-amino-4-cyano-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate) (50mg, 1.0eq) 및 탄산칼륨 (45mg, 3.0eq) 의 DMSO (5mL) 용액에 과산화수소 (2mL)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 반응혼합액을 60℃까지 승온하여 5시간동안 교반한다. 물을 첨가하여, 염화메틸렌로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (50mg, 96%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.44 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.96-4.15 (m, 2H), 3.95-3.68 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계C : (R)-3-아미노-5-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-3-amino-5-(4-phenoxyphenyl)-1-(piperidin-3-yl)- 1H- pyrazole- 4-carboxamide)
Figure pct00171
실온하에서 교반하면서, (R)-tert-부틸 3-(3-아미노-4-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50mg, 1.0eq) 의 염화메틸렌 (20mL) 용액에 TFA(트리플루오로아세트산,Trifluoroaceticacid) (1mL)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온하에서 반응혼합액을 2시간동안 교반한다. 물을 첨가하여, 염화메틸렌로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (50mg, 51%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.45 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.95 (brs, 2H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 1.61-2.02 (m, 4H). m/z = 378[M+ 1]+.
단계D : (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-아미노-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-3-amino-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00172
0℃온도하에서 교반하면서, (R)-3-아미노-5-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (10mg, 1.0eq) 및 트리에틸아민 (11mg, 4.0eq) 의 염화메틸렌 (10mL) 용액에 아크릴로일 클로라이드 (2.5mg, 1.05eq)를 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후, 0℃온도하에서 반응혼합액을 5분동안 교반한다. 물을 첨가하여, 염화메틸렌로 추출한다. 물 및 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 플래시 크로마토그래피로 정화하여 백색 고체생성물 (3mg, 26%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.46 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 4H), 6.45-6.59 (m, 0.5H), 6.10-6.38 (m, 1.5H), 5.56-5.70 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.70 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 4.62 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 3.81-3.98 (m, 1H), 3.59-3.75 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 0.5H), 3.00-3.19 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 0.5H), 2.19-2.31 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H). m/z = 432[M+ 1]+.
실시예20
5-아미노-1-시클로헥실-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-1-cyclohexyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00173
방안4
Figure pct00174
단계A : tert-부틸 2-시클로헥실리덴하이드라진카복실레이트(tert-butyl 2-cyclohexylidenehydrazinecarboxylate)
Figure pct00175
실온하에서 교반하면서, 사이클로헥사논(cyclohexanone) (5g, 1.0eq) 의 헥산 (90mL) 용액에 tert-부틸 하이드라진카복실레이트(tert-butyl hydrazinecarboxylate) (8.7g, 1.0eq)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 75℃온도하에서 반응혼합액을 2시간동안 교반한다. 실온까지 냉각한다. 여과하여 고체를 수집하며, 차가운 (0℃) 헥산으로 세척하며, 건조한 후 백색 고체생성물 (10.2g, 95%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (brs, 1H), 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62-1.72 (m, 6H), 1.51 (s, 9H).
단계B : tert-부틸 2-시클로헥실하이드라진카복실레이트(tert-butyl 2-cyclohexylhydrazinecarboxylate)
Figure pct00176
실온하에서 교반하면서, tert-부틸 2-시클로헥실리덴하이드라진카복실레이트(tert-butyl 2-cyclohexylidenehydrazinecarboxylate) (5.6g, 1.0eq) 의 메탄올 (100mL) 용액에 Pd/C (0.6g, 10%)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 50℃의 수소 분위기하에서 반응혼합액을 밤새 교반한다. 셀라이트(celite)로 여과하며, 여액을 농축하여 백색 고체생성물 (5.1g, 92%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.05 (s, 1H), 3.89 (brs, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.71-1.75(m, 2H), 1.58-1.62(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.08-1.28(5H, m).
단계C : 사이클로헥실하이드라진염산염(cyclohexylhydrazine hydrochlorid)
Figure pct00177
실온하에서 교반하면서, tert-부틸 2-시클로헥실하이드라진카복실레이트(tert-butyl 2-cyclohexylhydrazinecarboxylate) (2.7g, 1.0eq) 의 에틸에테르 (40mL) 용액에 염산 (5mL, 12 N)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온하에서 반응혼합액을 3시간동안 교반한다. 용매를 감압증발시켜, 잔여물을 4mL에탄올에 용해시킨다. 교반하에서, 40mL에틸에테르를 더 첨가한다. 여과하여 생성된 고체를 수집하며, 건조한 후 백색 고체생성물 (1.6g, 85%)을 획득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83-2.88(m, 1H), 1.98-2.00(m, 2H), 1.73-1.74(m, 2H), 1.56-1.60(m, 1H), 1.05-1.27(m, 5H).
단계D : 5-아미노-1-시클로헥실-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(5-amino-1-cyclohexyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)
Figure pct00178
실온하에서 교반하면서, 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노나이트릴(2-(methoxy(4-phenoxyphenyl)methylene)malononitrile) (225mg, 1.0eq) 의 에탄올 (20mL) 용액에 트리에틸아민 (164.8mg, 2.0eq) 및 사이클로헥실하이드라진염산염 (123mg, 1.0eq)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 90℃온도하에서 반응혼합물을 밤새 교반한다. 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 포화식염수로 유기추출액을 세척하며, 건조, 농축한다. 시리카겔크로마토그래피(silica gel chromatography) (페트롤 : 아세트산에틸 = 5/1 3/1) 로 농축 잔여물을 정화하여 생성물 (148mg, 50%)을 획득했다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.91(m, 2H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.04-7.07(m, 4H), 4.22(s, 2H), 3.79-3.83(m, 1H), 1.95-2.00(m, 5H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.28-1.44(m, 4H). m/z = 359[M+ 1]+.
단계E : 5-아미노-1-시클로헥실-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-1-cyclohexyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00179
실온하에서 교반하면서, 5-아미노-1-시클로헥실-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (120mg, 1.0eq) 의 DMSO (10mL) 용액에 탄산칼륨 (138mg, 3.0eq) 및 과산화수소 (1g)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 60℃온도하에서 반응혼합액을 1시간동안 교반하며, 물에 넣어 여과하여 고체를 획득했다. 상기 고체를 아세트산에틸에 용해시켜, 포화식염수로 세척하며, 건조, 농축한다. 시리카겔크로마토그래피 (페트롤:아세트산에틸 = 3/1 1/1) 로 농축 잔여물을 정화하여 백색 고체생성물 (91mg, 72%)을 획득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.50(m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-7.06(m. 4H), 5.38(s, 2H), 5.16(brs, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 1.88-2.02(m, 5H), 1.67-1.71(m, 1H), 1.22-1.40(m, 4H). m/z = 377[M+ 1]+.
실시예21
5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(piperidin-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00180
실시예21의 합성은 실시예20에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.52 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 4H), 6.03 (s, 2H), 5.21 (brs, 2H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.12-2.26 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H). m/z = 378[M+ 1]+.
실시예 22
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00181
실시예22의 합성은 실시예20에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.54 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 6.52-6.68 (m, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.60-5.79 (m, 2.5H), 5.57 (s, 0.5H), 5.25 (brs, 2H), 4.82 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.60-4.68 (m, 0.5H), 4.08-4.20 (m, 0.5H), 4.02 (d, J = 14.0 Hz, 0.5H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 0.5H), 2.99-3.20 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 0.5H), 2.22-2.40 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 1H). m/z = 432[M+ 1]+.
실시예23
(S)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((S)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00182
실시예23의 합성은 (R)-tert-부틸 3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트((R)-tert-butyl 3-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.54 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 4H), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.61-5.79 (m, 2.5H), 5.55 (s, 0.5H), 5.27 (brs, 2H), 4.83 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.16 (d, J = 14.8 Hz, 0.5H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 0.5H), 2.98-3.18 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 0.5H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H). m/z = 432[M+ 1]+.
실시예24
1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00183
실시예24의 합성은 tert-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(tosyloxy)piperidine-1-carboxylate)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.54 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 4H), 6.54-6.61 (m, 1H), 6.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.22 (brs, 2H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.07-4.22 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H). m/z = 432[M+ 1]+.
실시예25
1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00184
실시예25의 합성은 tert-부틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-(tosyloxy)pyrrolidine-1-carboxylate)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.50 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 4H), 6.38-6.48 (m, 2H), 5.64-5.70 (m, 1H), 5.50-5.60 (m, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.60-4.76 (m, 1H), 3.90-4.08 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 1H). m/z = 418[M+ 1]+.
(R)-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.52 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 4H), 6.38-6.51 (m, 2H), 5.68-5.73 (m, 1H), 5.40-5.52 (m, 2H), 5.27 (brs, 2H), 4.60-4.75 (m, 1H), 3.91-4.09 (m, 2H), 3.60-3.76 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.29-2.48 (m, 1H). m/z = 418[M+ 1]+.
(S)-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.52 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 6.39-6.50 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 2H), 5.30 (brs, 2H), 4.61-4.74 (m, 1H), 3.88-4.10 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.29-2.49 (m, 1H). m/z = 418[M+ 1]+.
실시예26
5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(1-프로피올로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(1-propioloylpiperidin-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00185
실시예26의 합성은 프로피올로일클로라이드(propioloyl chloride)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.53 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (brs, 2H), 4.74 and 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82-3.96 (m, 1H), 3.63 and 2.71 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.21-2.40 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H). m/z = 430[M+ 1]+.
실시예27
5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1-(1-(비닐설포닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(1-(vinylsulfonyl)piperidin-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00186
실시예27의 합성은 프로피올로일클로라이드(propioloyl chloride)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 4H), 6.39-6.48 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.20 (brs, 2H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 1H). m/z = 468[M+ 1]+.
(R)-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 4H), 6.40-6.46 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.21 (brs, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H). m/z = 468[M+ 1]+.
실시예28
5-아미노-1-(1-(2-클로로아세틸)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-1-(2-chloroacetyl)piperidin-3-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00187
실시예28의 합성은 2-클로로아세틸클로라이드(2-chloroacetyl chloride)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.51 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 4.76 (brs, 2H), 4.75 and 4.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.60 and 2.72 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.02-3.21 (m, 1H), 2.21-2.40 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H). m/z = 454[M+ 1]+.
실시예29
(E)-5-아미노-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((E)-5-amino-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperidin-3-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00188
실시예29의 합성은 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일클로라이드((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl chloride)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.52 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-7.11 (m, 4H), 6.80-6.94 (m, 1H), 6.48 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.82 and 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.62 and 4.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83-4.00 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.11-2.28 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.50-1.68 (m, 2H). m/z = 489[M+ 1]+.
실시예30
5-아미노-1-(2-(N-메틸아크릴아미도)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-1-(2-(N-methylacrylamido)ethyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00189
실시예30의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸(메틸)카바메이트(tert-butyl 2-chloroethyl(methyl)carbamate)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.76 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.20-5.29 (brs, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H). m/z = 406[M+ 1]+.
실시예31
1-(2-아크릴아미도에틸)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(2-acrylamidoethyl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00190
실시예31의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸카바메이트(tert-butyl 2-chloroethylcarbamate)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.08-6.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.73 (dd, J = 10.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.10-5.33 (brs, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 6.0 Hz, 2H). m/z = 392[M+ 1]+.
실시예32
5-아미노-1-(2-(N-메틸프로피올아미도)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-1-(2-(N-methylpropiolamido)ethyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00191
실시예32의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸(메틸)카바메이트 및 프로피올로일클로라이드를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.23-5.28 (brs, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (s, 1H). m/z = 404[M+ 1]+.
실시예33
5-아미노-1-(2-(N-메틸비닐설폰아미도)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-1-(2-(N-methylvinylsulfonamido)ethyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00192
실시예33의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸(메틸)카바메이트 및 에텐설포닐클로라이드(ethenesulfonyl chloride)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 16.4 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.16-5.34 (brs, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H). m/z = 442[M+ 1]+.
실시예34
5-아미노-1-(2-(2-클로로-N-메틸아세트아미도)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(5-amino-1-(2-(2-chloro-N-methylacetamido)ethyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00193
실시예34의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸(메틸)카바메이트 및 2-클로로아세틸클로라이드를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H). m/z = 428[M+ 1]+.
실시예35
(E)-5-아미노-1-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((E)-5-amino-1-(2-(4-(dimethylamino)-N-methylbut-2-enamido)ethyl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00194
실시예35의 합성은 tert-부틸 2-클로로에틸(메틸)카바메이트 및 (E)-4-(디메틸에틸아미노)-2-엔오일클로라이드((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl chloride)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR δ 7.43-7.52 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 4H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.24 (brs, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 6H). m/z = 463[M+ 1]+.
실시예36
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카복스이미드아미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboximidamide)
Figure pct00195
실시예36의 합성은 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 431[M+ 1]+.
실시예37
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보티오아미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carbothioamide)
Figure pct00196
실시예37의 합성은 0,0-디에틸 디티오포스페이트(O, O-diethyl dithiophosphate)를 사용하여, 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 448[M+ 1]+.
실시예38
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-아미노-4-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-2-amino-4-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)
Figure pct00197
방안5
Figure pct00198
실시예38의 합성은 방안5에 의해 완성한다. m/z = 431[M+ 1]+.
실시예39
4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-아미노-1-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-2-카르복사미드(4-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-3-amino-1-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)
Figure pct00199
방안6
Figure pct00200
실시예39의 합성은 방안6에 의해 완성한다. m/z = 431[M+ 1]+.
실시예40
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-아미노-N-메틸-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-5-amino-N-methyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00201
실시예40의 합성은 실시예18에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 446[M+ 1]+.
실시예41
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(3,5-difluorophenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00202
실시예41의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2H), 6.53-6.61 (m, 3H), 6.37-6.47 (m, 2H), 5.67-5.74 (m, 1H), 5.58-5.61 (d, 2H), 5.25 (brs, 2H), 4.66-4.77 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 3H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.35-2.75 (m, 2H). m/z= 454[M+ 1]+. m/z = 454[M+ 1]+.
실시예42
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(3-methoxyphenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00203
실시예42의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.36-6.46 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 5.56-5.60 (d, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 3.87-4.06 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 2.35-2.75 (m, 2H). m/z=448[M+ 1]+.
실시예43
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(4-chlorophenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00204
실시예43의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.38-6.46 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 5.55-5.58 (d, 2H), 5.26 (brs, 2H), 4.65-4.73 (m, 1H), 3.91-4.06 (m, 3H), 3.60-3.73 (m, 1H), 2.34-2.74 (m, 2H). m/z= 452[M+ 1]+.
실시예44
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00205
실시예44의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.73 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.32-6.48 (m, 2H), 5.71-5.77 (m, 1H), 5.56-5.63 (d, 2H), 5.25 (brs, 2H), 4.60-4.75 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 3H), 3.56-3.74 (m, 1H), 2.31-2.74 (m, 2H). m/z= 486[M+ 1]+.
실시예45
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(2-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(2-chlorophenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00206
실시예45의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.50 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H), 6.91-7.18 (m, 4H), 6.38-6.46 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 5.48-5.51 (d, 2H), 5.25 (brs, 2H), 4.63-4.70 (m, 1H), 3.91-4.07 (m, 3H), 3.64-3.73 (m, 1H), 2.36-2.74 (m, 2H). m/z = 452[M+ 1]+.
실시예46
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(4-methoxyphenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00207
실시예46의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 4H), 6.89-6.94 (m, 2H), 6.36-6.46 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 5.49-5.53 (d, 2H), 5.23 (brs, 2H), 4.63-4.74 (m, 1H), 3.89-4.07 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 1H), 2.32-2.75 (m, 2H). m/z = 448[M+ 1]+.
실시예47
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(2-메틸-5-니트로페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(2-methyl-5-nitrophenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00208
실시예47의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.39-6.44 (m, 2H), 5.69-5.75 (m, 1H), 5.49-5.52 (d, 2H), 5.24 (brs, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 3.88-4.06 (m, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.75 (m, 2H). m/z= 477[M+ 1]+.
실시예48
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(4-(4-메틸-3-니트로페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(4-(4-methyl-3-nitrophenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00209
실시예48의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 2H), 6.37-6.44 (m, 2H), 5.68-5.73 (m, 1H), 5.50-5.54 (d, 2H), 5.23 (brs, 2H), 4.64-4.72 (m, 1H), 3.87-4.11 (m, 3H), 3.65-3.76 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33-2.75 (m, 2H). m/z= 477[M+ 1]+.
실시예49
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(3-메틸-4-(3-니트로페녹시)페닐)-1H-피라졸-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(3-methyl-4-(3-nitrophenoxy)phenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00210
실시예49의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.96 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.37-6.48 (m, 2H), 5.68-5.74 (m, 1H), 5.54-5.57 (d, 2H), 5.27 (brs, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 3H), 3.65-3.74 (m, 1H), 2.40-2.77 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). m/z= 477[M+ 1]+.
실시예50
(R)-1-(l-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-아미노-3-(3-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-5-amino-3-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
Figure pct00211
실시예50의 합성은 실시예25에서 서술한 단계와 유사한 단계로 완성한다. m/z = 432[M+ 1]+.
생물학적 활성
IC50수치의 측정
BTK체외억제활성
키나제 효소활성실험(kinase enzymatic assay) 및 하기에서 서술한 BCR유도 칼슘 플럭스(BCR-induced calcium flux) 세포기능실험에서 모두 본문에서 공개한 화합물의 BTK의 절반억제농도(IC50수치)를 측정하였다.
1.균일 시분해 형광기술(HTRF; Homogeneous Time -Resolved Fluorescence)방법 (Cisbio) 에 의해 BTK 키나제 활성을 측정한다. 10 μ L의 반응체적조건하에서 384-웰 플레이트 (OptiPlate-384, Perkin Elmer에서 구매) 를 사용하여 측정을 수행하였다. 화합물을 1mM로부터 시작하여 100% DMSO로 3배 단계적 희석 (합계 11개 농도) 을 진행하며, 매개 농도하에서의 4μ L을 96 μ L의 반응완충액 (50 mM HEPES, pH7.4, 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% Tween-20, 0.005% BAS, 2 mM DTT) 중에 첨가한 후, 2.5μ L혼합액을 384웰 플레이트 (OptiPlate-384, PerkinElmer에서 구매) 에 첨가하며, 그후, 5μ L의 BTK 키나제 (Millipore에서 구매)를 첨가한다. 혼합물을 원심분리한 후 5분동안 배양한다. 2.5μ L의 ATP (ATP at Km) 및 TK petide (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio에서 구매) 혼합물을 더 첨가하여, 반응을 시작하였다(initiated) (총반응체적은 10μ L이다). 실험 웰 플레이트를 항온기(incubator)에 넣어 23℃온도하에서 120분동안 배양한 후, 각각 5μ L의 Eu3+ 크립테이트(cryptate) 표기된 항-포스포티로신항체(anti-phosphotyrosine antibody) (Cisbio에서 구매), 5 μ L의 Streptavidin-XL-665 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio에서 구매) 를 첨가하여 반응을 중단(quench)시킨 후, 1시간 더 배양한다. 멀티모드 플레이트 리더(multimode plate reader) (Envision, Perkin Elmer에서 구매) 를 통해 320nm의 여기 파장(excitation wavelength) 및 615nm, 665nm의 검출 파장(detection wavelengths)하에서의 HTRF신호를 측정한다.
활성은 665nm 및 615nm의 형광비율에 의해 결정된다. 매개 화합물에 있어서, 효소 활성은 부동한 화합물농도하에서 측정된것이며, IC50수치는 GraFit 6.0소프트웨어 (Erithacus Software) 를 통해 획득했다.
칼슘 플럭스 형광기반실험(Calcium flux fluorescence-based assays)은, Fluo-4 DirectTM Calcium Assay Kits (Invitrogen에서 구매) 를 사용하여 FlexStation III (Molecular Devices에서 구매) 에서 제조자의 지시에 따라 완성한것이다. 간단히 설명하면, 10% 소태아혈청 (Hyclone에서 구매) 이 보충된(supplemented) RPMI-1640배지 (Invitrogen에서 구매) 에서 적극적으로 성장된 Ramos세포를 세척하며, 저혈청 배지96웰 플레이트 (Corning에서 구매) 에 다시 플레이팅하며 (1 X 105세포 /45μ L/well) , 그후 45 μ L의 형광염료 (Invitrogen에서 구매) 를 첨가하여 37℃온도하에서 1시간동안 배양한다(incubated). 테스트화합물을 DMSO로 3배 계단적 희석을 진행한 후, 저혈청 배지를 이용하여 100배 희석한다.
그후 10 μ L의 상기 희석후의 혼합물을 상기 96웰 플레이트에 첨가하며 (DMSO의 최종농도는 0.1%) , 항온기(incubator) (37℃, 5% CO2) 에서 30분동안 배양한다. 화합물로 처리된 세포는 염소 항-인간 IgM항체(goat anti-human IgM antibody) (10μ g/ml ; SouthernBiotech에서 구매) 로 자극하며(stimulated), FlexStation III에서 형광치를 판독한다 (494nm여기, 516nm 검출 90 초). GraphPad Prism 5 (GraphPad Software) 를 사용하여 상대적 형광 단위(relative fluorescence unit) (RFU) 및 IC50수치를 기록하고 분석한다.
일부 화합물의 생물학적 데이터
상기에서 제조한 일부 화합물을 본문에서 서술한 생물학적 방법으로 분석한다. 그 결과를 하기표에 표기한다 :
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221

Claims (28)

  1. 일반식 (IV)로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물,
    Figure pct00222

    여기서,
    Figure pct00223
    는 방향족고리이며 ;
    La는 결합(bond), O, S, NH, S(=O), S(=O)2, C(=O), CH2, NHC(O)O, NHC(O) 및 C(O)NH에서 선택되며 ;
    X0는 CH2, O, NH 및 S에서 선택되며 ;
    X1과 X3는 각각 독립적으로 C 및 N에서 선택되며 ;
    X2는 CR5, N 및 NR5에서 선택되며 ;
    R5는 H, 할로겐, -L6-(선택적으로 치환된 C1-3알킬기), -L6-(선택적으로 치환된 C2-4 알케닐기), -L6-(선택적으로 치환된 아릴기), -L6-(선택적으로 치환된 헤테로아릴기) 및
    Figure pct00224
    에서 선택되며,
    여기서, L6 는 결합(bond), O, S, -S(=O)-, -S(=O)2-, NH, -C(=O)-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)- 및 -C(O)NH-에서 선택되며 ;
    R2과 R3는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 저급 알킬기에서 선택되며, 또는 R2과 R3는 결합하여 하나의 3원 8원 헤테로 고리를 형성하며 ;
    R20은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 저급 알킬기에서 선택되며 ;
    Ar는 선택적으로 치환된 아릴기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴기에서 선택되며 ;
    Y는 결합(bond), 알킬렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기에서 선택되며 ;
    Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)r, OS(=O)r 및 NHS(=O)r에서 선택되며, 여기서, r는 1 또는 2이며 ;
    R6는 H, 할로겐, 아미노기, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -(CH2)nCO2H, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -SR13, -OR13, -COR13, =CH-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)2, -(CH2)n-N(R13)CO2C1-8알킬기, -C(O)(CH2)n-아릴기, -C(O)C1-8알킬기, -C(O)C3-7시클로알킬기, -C(O)C2-9헤테로시클로알킬기, -C(O)(CH2)n-헤테로아릴기, -C(O)CF3, -C(O)(CH2)n-N(R13)2, -C(O)N(R13)C1-8알킬기, -CO2(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC3-7시클로알킬기, -C(O)N(R13)(CH2)nC2-7헤테로시클로알킬기, -CO2(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2(CH2)n-페닐기, -C(O)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-나프틸기, -C(O)N(R13)(CH2)n-헤테로아릴기, -CO2C1-8알킬기, -SO2C1-8알킬기, -C(S)N(R13)(CH2)n-페닐기, -CO2(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -SO2C3-7시클로알킬기, -SO2C2-9헤테로시클로알킬기, -SO2-페닐기, -SO2-나프틸기, -SO2-헤테로아릴기, -S(O)N(R13)페닐기, -S-C1-8알킬기, -S-C3-7시클로알킬기, -S-C2-9헤테로시클로알킬기, -S-페닐기, -S-나프틸기 및 -S-헤테로아릴기에서 선택되며, 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 페닐기, 나프틸기, 헤테로아릴기 및 (CH2)는 독립적으로 R14로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
    R6과 Y는 결합하여 하나의 3원 12원 고리를 형성할 수 있으며 ;
    R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 치환된 C1-4헤테로알킬기, C1-6알콕시 알킬기, C1-8알킬아미노 알킬기, 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 C2-8헤테로시클로알킬기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, C1-4알킬기 (아릴기) , C1-4알킬기 (헤테로아릴기) , C1-4알킬기 (C3-8시클로알킬기) 및 C1-4알킬기 (C2-8헤테로시클로알킬기) 에서 선택되며 ;
    R8 과 R9는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 치환된 C1-4헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 C2-6헤테로시클로알킬기에서 선택되며, 또는 R8과 R9는 결합하여 하나의 화학 결합을 형성할 수 있으며 ;
    R13는 H, -C1-8알킬기, -C2-8알케닐기, -C2-8알키닐기, -(CH2)n-페닐기, -C2-8알케닐기-페닐기 및 -(CH2)nCO2H에서 선택되며, 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기 및 (CH2)는 독립적으로 -OC1-4알킬기 및 -C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
    R14는 H, 옥소기, =NH, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬기, -C2-6알케닐기, -C2-6알키닐기, -(CH2)nC3-6시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)nOR13, -(CH2)nCO2R13, -(CH2)nCO2(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-페닐기, -(CH2)n-O-페닐기, -(CH2)n-나프틸기, -(CH2)n-헤테로아릴기, -N(R13)2, -NR13C(O)R13, -NR13CO2R13, -C(O)페닐기, -C(O)헤테로아릴기, -SR13, -SO2C1-6알킬기 및 -SO2N(R13)2에서 선택되며, 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 페닐기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 나프틸기, 시클로알킬기 및 (CH2)는 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, 메톡시기 및 C1-4알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며 ;
    n는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며 ;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 일반식 (V) 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물,
    Figure pct00225

    여기서,
    R21 는 H, NO2, OMe, OH, NH2, CF3, 할로겐, 선택적으로 치환된 저급 알킬기, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬기, 선택적으로 치환된 저급 시클로알킬기 및 선택적으로 치환된 저급 헤테로시클로알킬기에서 선택되며 ;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며 ;
    기타 그룹은 청구항 1에서 정의한 것과 동일하다.
  3. 제1항 내지 제2항에 있어서,
    X1는 C이고, X2과 X3는 N이며 ; 또는 X1는 N이고, X2는 CH이고, X3는 C이며 ; 또는 X1는 C이고, X2는 CH이고, X3는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    R8과 R9는 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되며 ; 또는 R8과 R9는 직접 연결되어 하나의 화학 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서,
    R8과 R9는 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서,
    R7는 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서,
    Z는 C(=O), S(=O)2 또는 S(=O)인 것을 특징으로 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서,
    Y는 선택적으로 치환된 C1-8알킬기, C2-9헤테로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 4원 7원 시클로알킬기 및 4원 7원 헤테로시클로알킬기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제7항에 있어서,
    Y는
    Figure pct00226
    Figure pct00227
    및
    Figure pct00228
    에서 선택되며, 상기
    Figure pct00229
    Figure pct00230
    및
    Figure pct00231
    는
    독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서,
    Y는
    Figure pct00232
    Figure pct00233
    및
    Figure pct00234
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서,
    Y 는
    Figure pct00235
    Figure pct00236
    및
    Figure pct00237
    에서 선택되며,
    상기
    Figure pct00238
    Figure pct00239
    및
    Figure pct00240
    는 독립적으로 OH, NH2, CF3, 할로겐, 저급 알킬기 및 저급 헤테로알킬기로부터 선택된 하나 또는 다수개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서,
    Y 는
    Figure pct00241
    Figure pct00242
    및
    Figure pct00243
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서,
    La는 O, S 또는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서,
    Ar는 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  15. 제1항 내지 제14항에 있어서,
    X0는 O, S 또는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  16. 제1항 내지 제15항에 있어서,
    R2과 R3는 독립적으로 H 및 C1-4알킬기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  17. 제1항 내지 제16항에 있어서,
    R6는 H, -C1-8알킬기, -(CH2)nC3-7시클로알킬기, -(CH2)nC2-9헤테로시클로알킬기, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-(CHOH)n-H, -(CH2)n-O-(CH2)nCH3, -(CH2)n-S-(CH2)nCH3, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C1-8알킬기), -(CH2)n-N(C1-8알킬기)2, -C(O)CF3, -C(O)C1-8알킬기, -(CH2)n-페닐기 및 -(CH2)n- 헤테로아릴기에서 선택되며, 여기서 n는 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항에 있어서,
    R6 는 H, Me, Et,
    Figure pct00244
    Figure pct00245
    Figure pct00246
    및
    Figure pct00247
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  19. 제1항 내지 제18항에 있어서,
    R21는 독립적으로 H, NO2, OMe, CF3, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬기 및 C1-4헤테로알킬기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  20. 하기 임의의 구조로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
    Figure pct00248
  21. 약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물.
  22. 적어도 하나의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 포유동물(특히는 사람)에게 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 자가 면역 질병, 염증성 질병, 천식, 관절염, 류마티스 관절염, 전신성 홍 반성 루푸스, 또는 암증 (예를 들어 B세포증식증) 에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 방법.
  24. 포유동물(특히는 사람)에게 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 만성림프구 림프종, 미만성 거대B세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 방법.
  25. 포유동물(특히는 사람)의 Btk 키나제 활성의 비정상적 증가에 관련된 자가 면역 질병을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 자가 면역 질병, 염증성 질병, 천식, 관절염, 류마티스 관절염, 전신성 홍 반성 루푸스, 또는 암증 (예를 들어 B세포증식증) 에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물의 응용.
  27. 만성 림프구 림프종, 미만성 거대B세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병에 걸릴 위험이 있는 개체 또는 이미 상기 질병에 걸린 개체를 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물의 응용.
  28. Btk 키나제 활성의 비정상적 증가에 관련된 질병에 걸린 포유동물 (특히는 사람) 을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 에스테르, 이성질체 또는 전구약물의 응용.
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