CN110606848A - 一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途 - Google Patents

一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110606848A
CN110606848A CN201910796949.XA CN201910796949A CN110606848A CN 110606848 A CN110606848 A CN 110606848A CN 201910796949 A CN201910796949 A CN 201910796949A CN 110606848 A CN110606848 A CN 110606848A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tyrosine kinase
bruton
azaindole
added
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910796949.XA
Other languages
English (en)
Inventor
梁永宏
曾兆森
凌苑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yaya Technology (shanghai) Co Ltd
Original Assignee
Yaya Technology (shanghai) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yaya Technology (shanghai) Co Ltd filed Critical Yaya Technology (shanghai) Co Ltd
Priority to CN201910796949.XA priority Critical patent/CN110606848A/zh
Publication of CN110606848A publication Critical patent/CN110606848A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种Bruton's酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂是一类含有5‑氮杂吲哚结构的化合物，包括式(I)和式(II)所示的化合物及其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，同时公开了该类化合物的制备方法和使用这些新型化合物治疗或者预防Bruton's酪氨酸激酶相关疾病如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌、类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。

Description

一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备 方法与用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸 激酶抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术
免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是 分泌各种抗体帮助人体抵御各种外敌的侵入。Bruton's酪氨酸激酶(布鲁顿酪氨 酸激酶)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。近年来有关 B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，Bruton's 酪氨酸激酶往往会出现异常表达。Bruton's酪氨酸激酶是B细胞抗原受体(BCR) 信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞 淋巴组织失调疾病密切相关。
Bruton's酪氨酸激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族 是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括Bruton's酪 氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(PLK)。Bruton's酪氨酸激酶在1993 年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA) 中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细 胞)，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Bruton's酪氨酸激酶为细胞分 化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细 胞瘤中均有表达。此外，在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。
Bruton's酪氨酸激酶小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调 疾病具有良好前景。依鲁替尼(ibrutinib)是当前最引人注目的Bruton's酪氨酸 激酶靶向抑制剂，在临床前和临床研究中对多种B细胞肿瘤以及自身免疫疾病 均有显著的治疗效果，已被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL) 和CLL。
虽然依鲁替尼治疗效果显著，但是临床上的B细胞淋巴瘤患者除了一部 分患者在后期产生抗药耐受外，还有相当一部分患者对其治疗不敏感，比如在 MCL中约有1/3患者对其治疗无应答，DLBCL中的应答率也不高，鉴于以上问 题，本领域仍然需要开发活性高、特异性强的Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
为解决上述问题，
本发明提供了式(I)所示含有5-氮杂吲哚结构的化合物、或其立体异构 体、或其药学上可接受的盐，其可作为一种Bruton's酪氨酸激酶抑制剂，
其中：可为如下结构：
可为如下结构：
R1可以为如下结构：
其中R2，R3和R4各自可以为H，C1-12烷基，C1-12杂烷基，C1-12杂环烷 基，C1-12烯基，C1-12炔基，C1-12环烷基中任意一种；
L选自O，S，CO，NH，CONH或者CH2；
Ar选自取代或者未被取代的5～6元芳环或杂芳环，所述杂芳基中包含0-3 个杂原子N、S或O，所述取代基为C1-12烷基，C1-12杂烷基，C1-12杂环烷基， C1-12烯基，C1-12炔基，C1-12环烷基，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素， 三氟甲基；
优选地，所述化合物包括具有如表1结构的化合物：
表1结构通式(I)和通式(II)的化合物包括编号101-115的一种
本发明提供了上述5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂的制备 方法，如Scheme 1所示，该方法包括以下步骤：起始原料1经NBS溴代得到中 间体2，然后转化为相应的甲苯磺酸酯衍生物3，再利用Suzuki偶联反应得到中 间体4，该反应适用于多种芳基代硼酸衍生物。中间体4随后去保护，所得衍生 物5可以与多种单环、双环化合物发生亲电取代，酰化，最后用氨处理可以得到 相应的通式(I)和通式(II)所示的化合物。
Scheme 1通式(I)化合物的合成与制备：
本发明提供了所述的5-氮杂吲哚衍生物及药学上可接受的盐，以及药学 上可接受载体在制备抗肿瘤药物、Bruton's酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或者注射剂的形式。
所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种 或多种。包括但不限于任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、吸收延迟剂等，这 样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域中的应用。
本发明还提供了所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及 药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。
进一步地，所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。
5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐或者其 药物组合物在制备用于治疗或者预防Bruton's酪氨酸激酶相关疾病的药物中的 用途。
进一步地，所述Bruton's酪氨酸激酶相关疾病选自下组：急性淋巴细胞白 血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌、类 风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改，替 换或变更。
以下通过实施形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的 详细说明。但不应将此理解发本发明上述主题的范围仅于以下的实例。凡基于发 明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明。
制备具有通式(I)和通式(II)所示化合物的方法包括：起始原料1经 NBS溴代得到中间体2，然后转化为相应的甲苯磺酸酯衍生物3，再利用Suzuki 偶联反应得到中间体4，该反应适用于多种芳基代硼酸衍生物。中间体4随后去 保护，所得衍生物5可以与多种单环、双环化合物发生亲电取代，酰化，最后用 氨处理可以得到相应的通式(I)和通式(II)所示的化合物。值得说明的是，通 式(I)和通式(II)所示化合物包括但不限于下述列举的化合物。
实施例1：1-(2-丙烯酰胺基环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚 (化合物101)的制备
中间体3-溴-4-氯-5-氮杂吲哚2的制备：
将起始原料1(1.48g，9.72mmol)溶于50mL二氯甲烷中，用冰水浴将 其冷却至0℃，然后分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1.82g，10.2mmol)，半小时后 除去冰浴，继续搅拌另外半小时。滤出所需的溴化物并抽真空干燥，获得目标化 合物1.53g，收率：68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,1H),7.80(s,1H), 7.48(d,1H).LC/MS(ESI)：m/z 231(M+H)+。
3-溴-4-氯-1-甲苯磺酰基-5-氮杂吲哚(中间体3)的制备：
将碳酸钾(3.66g，26.5mmol)和中间体2(1.53g，6.62mmol)溶于35mL DMF中，然后先加入一部分p-Ts Cl(1.33g，6.95mmol)，在室温下进行搅拌。 3h后，加入另一份p-Ts Cl(1.33g，6.95mmol)，继续搅拌半小时。待反应结束 后，真空浓缩反应，然后加入水和乙酸乙酯进行洗涤、萃取，浓缩有机层，沉 淀出产物为白色固体1.98g，收率：78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40 (s,1H),8.30(d,1H),8.04(d,1H),8.03(d,2H),7.47(d,2H),2.37(s,3H). LC/MS(ESI)：m/z 385(M+H)+。
4-氯-3-(4-苯氧基苯基)-5-氮杂吲哚(中间体5a)的制备：
将溴化物中间体3(553mg，1.44mmol)、Pd(PPh3)4(164mg，0.14mmol)、 2M K2CO3(2.14mL，4.28mmol)、4-苯氧基苯基代硼酸(399mg，1.86mmol) 溶于甲苯(25mL)与乙醇(5mL)的混合溶剂中，在85℃下搅拌反应6小时。 反应结束后用乙酸乙酯进行萃取、干燥有机相、过滤浓缩后用硅胶柱层析进行分 离，得到中间体4a直接进行下一步处理。向中间体4a中加入甲醇10mL，2M NaOH溶液6mL，将反应瓶在油浴中70℃加热。40分钟后，加入二氯甲烷和饱 和碳酸氢钠水溶液，进行洗涤、萃取。将有机层干燥浓缩，经过硅胶柱层析得到 目标化合物97mg，产率21％。LC/MS(ESI)：m/z 321(M+H)+。
1-(2-氮杂环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体6a)制备：
在室温下，向中间体5a(58mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入 2-氮杂环戊基溴(27mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯 萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，得 到目标化合物6a 53mg，收率：76％。LC/MS(ESI)：m/z 390(M+H)+。
1-(2-氮杂环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体7a)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体6a(52mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(2-丙烯酰胺基环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物101)的制备：
将上一步粗产物7a溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物101为白色固体15mg，两步收率：27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.06 (d,2H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.65-5.58(m,2H),3.50(m,2H), 2.15-1.84(m,4H).LC/MS(ESI)：m/z 425(M+H)+。
实施例2：1-(3-丙烯酰胺基环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚 (化合物102)的制备
1-(3-氮杂环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体6b)制备：
在室温下，向中间体5a(58mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入3-氮杂环戊基溴(27mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯 萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，得 到目标化合物6b 53mg，收率：76％。LC/MS(ESI)：m/z 390(M+H)+。
1-(3-氮杂环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体7b)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体6b(52mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(3-丙烯酰胺基环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物102)的制备：
将上一步粗产物7b溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物102为白色固体18mg，两步收率：32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.06 (d,2H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.58(m,1H),3.99(m,1H),3.81- 3.50(m,4H),2.15-1.90(m,2H).LC/MS(ESI)：m/z 425(M+H)+。
实施例3：1-(3-丁炔酰胺基环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚 (化合物103)的制备
1-(3-丁炔酰胺基环戊基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物103)的制备：
将上一步粗产物7b(48mg，0.13mmol)溶解在5mL四氢呋喃溶液中， 加入DIPEA(196μL，1.2mmol)，然后滴加丁炔酰氯(15μL，0.21mmol)，搅 拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用 50mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥， 浓缩，粗产品通过快速柱分离得到目标化合物103为白色固体17mg，两步收率：30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27 (d,2H),7.18(m,1H),7.06(d,2H),6.73-6.71(m,2H),6.39(s,2H),3.99(m,1H),3.81- 3.56(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.15-1.90(m,2H),1.80(s,3H).LC/MS(ESI)：m/z 437(M+H)+。
实施例4：1-(3-丙烯酰胺基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚 (化合物104)的制备
1-(3-氮杂环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体6c)制备：
在室温下，向中间体5a(58mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入 3-氮杂环己基溴(29mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯 萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，得 到目标化合物6c 58mg，收率：80％。LC/MS(ESI)：m/z 404(M+H)+。
1-(3-氮杂环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体7c)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体6c(52mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(3-丙烯酰胺基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物104)的制备：
将上一步粗产物7c溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物104为白色固体15mg，两步收率：27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.06 (d,2H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.58(m,1H),3.85-3.75(m,3H), 3.56-3.50(m,2H),1.91-1.66(m,4H).LC/MS(ESI)：m/z 439(M+H)+。
实施例5：1-(3-丁炔酰胺基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚 (化合物105)的制备
1-(3-丁炔酰胺基环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物105)的制备：
将上一步粗产物7c(50mg，0.13mmol)溶解在5mL四氢呋喃溶液中， 加入DIPEA(196μL，1.2mmol)，然后滴加丁炔酰氯(15μL，0.21mmol)，搅 拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用 50mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥， 浓缩，粗产品通过快速柱分离得到目标化合物105为白色固体20mg，两步收率：34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27 (d,2H),7.18(m,1H),7.06(d,2H),6.73-6.71(m,2H),6.39(s,2H),3.85-3.75(m,3H), 3.56-3.50(m,2H),1.91-1.66(m,7H).LC/MS(ESI)：m/z 451(M+H)+。
实施例6：1-(5-丙烯酰胺基-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物106)的制备
1-(5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体8a)制备：
在室温下，向中间体5a(58mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入 5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-溴(34mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙 酸乙酯萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提 纯，得到目标化合物8a 57mg，收率：74％。LC/MS(ESI)：m/z 430(M+H)+。
1-(5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体9a)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体8a(56mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(5-丙烯酰胺基-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂 吲哚(化合物106)的制备：
将上一步粗产物9a溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物106为白色固体17mg，两步收率：28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.06 (d,2H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.58(m,1H),4.20(m,1H),3.28 (m,2H),2.17-1.92(m,6H),1.67(m,2H).LC/MS(ESI)：m/z 465(M+H)+。
实施例7：1-(6-丙烯酰胺基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物107)的制备
1-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体8b)制备：
在室温下，向中间体5a(58mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入 6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-溴(34mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙 酸乙酯萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提 纯，得到目标化合物8b 57mg，收率：74％。LC/MS(ESI)：m/z 430(M+H)+。
1-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体9b)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体8b(56mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(6-丙烯酰胺基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂 吲哚(化合物107)的制备：
将上一步粗产物9b溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物107为白色固体17mg，两步收率：28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.06 (d,2H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.58(m,1H),4.20(m,1H),3.33- 3.28(m,4H),1.89-1.64(m,6H).LC/MS(ESI)：m/z 465(M+H)+。
实施例8：1-(6-丙烯酰胺基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物108)的制备
1-(6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体8c)制备：
在室温下，向中间体5a(58mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入 6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-溴(37mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙 酸乙酯萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提 纯，得到目标化合物8c 61mg，收率：77％。LC/MS(ESI)：m/z 444(M+H)+。
1-(6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体9c)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体8c(58mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(6-丙烯酰胺基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-5-氮杂 吲哚(化合物108)的制备：
将上一步粗产物9c溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物108为白色固体17mg，两步收率：28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.67(d,2H),7.42(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.06 (d,2H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.58(m,1H),4.20(m,1H),3.82 (m,2H),3.27(s,2H),1.89-1.64(m,6H),1.44-1.42(m,2H).LC/MS(ESI)：m/z 479 (M+H)+。
实施例9：1-(3-丙烯酰胺基环戊基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物109)的制备
4-氯-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-5-氮杂吲哚(中间体5b)的制备：
将溴化物中间体3(553mg，1.44mmol)、Pd(PPh3)4(164mg，0.14mmol)、 2M K2CO3(2.14mL，4.28mmol)、4-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺]硼酸(448mg， 1.86mmol)溶于甲苯(25mL)与乙醇(5mL)的混合溶剂中，在85℃下搅拌 反应6小时。反应结束后用乙酸乙酯进行萃取、干燥有机相、过滤浓缩后用硅胶 柱层析进行分离，得到中间体4b直接进行下一步处理。向中间体4b中加入甲醇 10mL，2M NaOH溶液6mL，将反应瓶在油浴中70℃加热。40分钟后，加入 二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，进行洗涤、萃取。将有机层干燥浓缩，经过硅 胶柱层析得到目标化合物105mg，产率21％。LC/MS(ESI)：m/z 349(M+H)+。
1-(3-氮杂环戊基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体6d)制备：
在室温下，向中间体5b(62mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入 3-氮杂环戊基溴(27mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯 萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，得 到目标化合物6d 57mg，收率：76％。LC/MS(ESI)：m/z 418(M+H)+。
1-(3-氮杂环戊基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体7d)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体6d(54mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(3-丙烯酰胺基环戊基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物109)的制备：
将上一步粗产物7d溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物109为白色固体16mg，两步收率：27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.06-8.04(m,3H),7.92-7.82(m,3H),7.60(m,1H), 7.27(d,1H),7.19(m,1H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.58(m,1H), 3.99(m,1H),3.81-3.50(m,4H),2.15-1.90(m,2H).LC/MS(ESI)：m/z 453(M+H)+。
实施例10：1-(3-丁炔酰胺基环戊基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4- 氨基-5-氮杂吲哚(化合物110)的制备
1-(3-丁炔酰胺基环戊基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物110)的制备：
将上一步粗产物7d(52mg，0.13mmol)溶解在5mL四氢呋喃溶液中， 加入DIPEA(196μL，1.2mmol)，然后滴加丁炔酰氯(15μL，0.21mmol)，搅 拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用 50mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥， 浓缩，粗产品通过快速柱分离得到目标化合物110为白色固体16mg，两步收率：27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.06-8.04(m,3H),7.92(d,1H), 7.82(d,2H),7.60(m,1H),7.27(d,1H),7.19(m,1H),6.73-6.71(m,2H),6.39(s,2H), 3.99(m,1H),3.81-3.50(m,4H),2.15-1.90(m,2H),1.81(s,3H).LC/MS(ESI)：m/z 465(M+H)+。
实施例11：1-(3-丙烯酰胺基环己基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物111)的制备
1-(3-氮杂环己基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氯-5-氮杂吲哚(中间体6e)制备：
在室温下，向中间体5b(62mg，0.18mmol)的无水DMF溶液(1.5mL) 中加入NaH(60％矿物油分散体；140mg，3.50mmol)，搅拌10分钟后，加入 3-氮杂环己基溴(27mg，0.18mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯 萃取，用盐水洗涤，将有机层干燥、过滤、浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，得 到目标化合物6e 59mg，收率：76％。LC/MS(ESI)：m/z 432(M+H)+。
1-(3-氮杂环戊基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(中间体7e)制备：
在氮气保护下，向BINAP(12.5mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.38 mmol)、二苯甲酮亚胺(49mg，0.27mmol)和中间体6e(56mg，0.13mmol) 的无水甲苯(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.007mmol)， 将混合物加热至110℃保持90min。将反应混合物冷却，然后借助乙酸乙酯通过 硅藻土，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(8mL)，然后加入盐酸羟胺(183mg， 2.63mmol)的水(2mL)溶液中，继而加入碳酸氢钠(221mg，2.63mmol)，将 混合物搅拌3小时。在真空中除去有机层，然后加入乙酸乙酯和盐水。水层用乙 酸乙酯反萃取，合并有机层进行干燥、过滤、浓缩，所得粗产物不用提纯直接投 下一步。
1-(3-丙烯酰胺基环己基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物111)的制备：
将上一步粗产物7e溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入DIPEA(196μL， 1.2mmol)，然后滴加丙烯酰氯(17μL，0.21mmol)，搅拌反应2小时。经TLC 检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用50mL饱和NaHCO3水 洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，粗产品通过快速 柱分离得到目标化合物111为白色固体16mg，两步收率：27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.06-8.04(m,3H),7.92(d,1H),7.82(d,2H),7.60 (m,1H),7.27(d,1H),7.19(m,1H),6.73-6.62(m,3H),6.39(s,2H),6.04(d,1H),5.58 (m,1H),3.85-3.75(m,3H),3.56-3.50(m,2H),1.91-1.66(m,4H).LC/MS(ESI)：m/z 467(M+H)+。
实施例12：1-(3-丁炔酰胺基环己基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4- 氨基-5-氮杂吲哚(化合物112)的制备
1-(3-丁炔酰胺基环己基)-3-[N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺-4-基]-4-氨基-5-氮杂吲哚(化合物112)的制备：
将上一步粗产物7e(54mg，0.13mmol)溶解在5mL四氢呋喃溶液中， 加入DIPEA(196μL，1.2mmol)，然后滴加丁炔酰氯(15μL，0.21mmol)，搅 拌反应2小时。经TLC检测反应完全。停止反应，加入DCM(25mL)，然后用 50mL饱和NaHCO3水洗，水层用DCM(2*25mL)萃取，无水MgSO4干燥， 浓缩，粗产品通过快速柱分离得到目标化合物112为白色固体13mg，两步收率：21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.06-8.04(m,3H),7.92(d,1H), 7.82(d,2H),7.60(m,1H),7.27(d,1H),7.19(m,1H),6.73-6.71(m,2H),6.39(s,2H), 3.85-3.75(m,3H),3.56-3.50(m,2H),1.91-1.66(m,7H).LC/MS(ESI)：m/z 479 (M+H)+。
实施例13：对激酶BTK、BTK(R28H)的体外活性抑制作用
1.1BTK抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、 0.01％Tween 20)将350ng/uL的BTK母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的 0.134ng/μL的工作液(终浓度为0.08ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不 同化合物101-112加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，阳性药终 浓度为50nM-0.0122nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶) 与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30 min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的250μM ATP(终浓度为50uM)与5× 的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合，按每孔4μL 加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的8nM检测 试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发620nm，发 射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。测定结果见表2
1.2BTK(R28H)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、 0.01％Tween 20)将200ng/uL的BTK(R28H)母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的1.67ng/μL的工作液(终浓度为1ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解 的不同化合物101-112加入到孔中，使化合物终浓度为2000nM-0.488nM，阳性 药终浓度为200nM-0.0488nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不 含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒 反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的500μM ATP(终浓度为100uM) 与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合，按每 孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40 mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再在每孔加入5μL 4×的8nM检 测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发620nm， 发射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。测定结果见表2
表2显示化合物101-112对于野生型BTK、突变体BTK(R28H)的活性 数据。活性利用IC50表征，其中“A”表示IC50≤5nM；“B”表示5<IC50≤10nM； “C”表示10<IC50≤100nM；“D”表示100<IC50≤1000nM。
ALK ALK T790M
样品编号 IC<sub>50</sub>(nM) IC<sub>50</sub>(nM)
101 A A
102 B A
103 A A
104 A A
105 B A
106 B A
107 B B
108 C D
109 A -
110 B -
111 A B
112 B C

Claims (10)

1.一种具有结构通式(I)和通式(II)的5-氮杂吲哚化合物及其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐
其中：可为如下结构：
可为如下结构：
R1可以为如下结构：
其中R2，R3和R4各自可以为H，C1-12烷基，C1-12杂烷基，C1-12杂环烷基，C1-12烯基，C1-12炔基，C1-12环烷基；
L选自O，S，CO，NH，CONH或者CH2；
Ar选自取代或者未被取代的5～6元芳环或杂芳环，所述杂芳基中包含0-3个杂原子N、S或O，所述取代基为C1-12烷基，C1-12杂烷基，C1-12杂环烷基，C1-12烯基，C1-12炔基，C1-12环烷基，羟基，氨基，氰基，硝基，异氰基，卤素，三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的5-氮杂吲哚Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构通式(I)和通式(II)的化合物包括编号101-115的一种
3.一种制备权利要求1或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐的方法。其特征在于包括如下步骤：起始原料1经NBS溴代得到中间体2，然后转化为相应的甲苯磺酸酯衍生物3，再利用Suzuki偶联反应得到中间体4，该反应适用于多种芳基代硼酸衍生物。中间体4随后去保护，所得衍生物5可以与多种单环、双环化合物发生亲电取代，酰化，最后用氨处理可以得到相应的通式(I)和通式(II)所示的化合物
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或者注射剂的形式。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
7.权利要求1和或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。
9.权利要求1和或者2所述的5-氮杂吲哚衍生物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及药学上可接受的盐或者权利要求4至6中任一项所述的药物组合物在治疗或者预防Bruton's酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述Bruton's酪氨酸激酶相关疾病选自下组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌、类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。
CN201910796949.XA 2019-08-27 2019-08-27 一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途 Pending CN110606848A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910796949.XA CN110606848A (zh) 2019-08-27 2019-08-27 一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910796949.XA CN110606848A (zh) 2019-08-27 2019-08-27 一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110606848A true CN110606848A (zh) 2019-12-24

Family

ID=68890472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910796949.XA Pending CN110606848A (zh) 2019-08-27 2019-08-27 一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110606848A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112939982A (zh) * 2021-01-21 2021-06-11 药雅科技(上海)有限公司 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080176892A1 (en) * 2005-04-25 2008-07-24 Timo Heinrich Novel Azaheterocyclic Compounds as Kinase Inhibitors
CN102656173A (zh) * 2009-10-12 2012-09-05 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN104837825A (zh) * 2012-11-30 2015-08-12 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN104844609A (zh) * 2015-05-12 2015-08-19 杭州和正医药有限公司 双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105399756A (zh) * 2014-09-05 2016-03-16 广东东阳光药业有限公司 Btk抑制剂及其用途
CN105732638A (zh) * 2016-01-22 2016-07-06 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN105777759A (zh) * 2016-04-29 2016-07-20 杭州和正医药有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN106831787A (zh) * 2017-01-20 2017-06-13 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080176892A1 (en) * 2005-04-25 2008-07-24 Timo Heinrich Novel Azaheterocyclic Compounds as Kinase Inhibitors
CN102656173A (zh) * 2009-10-12 2012-09-05 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN104837825A (zh) * 2012-11-30 2015-08-12 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105399756A (zh) * 2014-09-05 2016-03-16 广东东阳光药业有限公司 Btk抑制剂及其用途
CN104844609A (zh) * 2015-05-12 2015-08-19 杭州和正医药有限公司 双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105732638A (zh) * 2016-01-22 2016-07-06 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN105777759A (zh) * 2016-04-29 2016-07-20 杭州和正医药有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN106831787A (zh) * 2017-01-20 2017-06-13 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112939982A (zh) * 2021-01-21 2021-06-11 药雅科技(上海)有限公司 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2964223B1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
CN100415720C (zh) 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
JP5124471B2 (ja) 置換二環式ピリミドン誘導体
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
FR2921657A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2007010215A (es) Antagonistas del receptor pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
AU2015290007B2 (en) Fused quinoline compunds as pi3k, mTor inhibitors
JP2022529616A (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
CA3103166A1 (en) Compounds
KR20130141500A (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
EP3640248A1 (en) Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
CN116178369A (zh) 抑制creb结合蛋白(cbp)
CN115038688A (zh) Usp30抑制剂及其用途
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
US20190084988A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
EP3670500A1 (en) Chemical compound, pharmaceutical composition thereof, and use and application thereof
CN108727343A (zh) 含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
CN113710663A (zh) Myc家族原癌基因蛋白的调节剂
CN113549073B (zh) 作为JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
CN110606848A (zh) 一种5-氮杂吲哚衍生物Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途
CN114929675B (zh) 作为粘着斑激酶抑制剂的新型金刚烷衍生物
CN110753691B (zh) 用于治疗性和/或预防性治疗癌症的化合物
CN115417877B (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和在制备抗癌症药物上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20191224

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication