FR2921657A1 - Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Jerome Arigon
Romain Combet
Sandrine Hilairet
Monsif Bouaboula
Samir Jegham
Pierre Casellas
Pierre Fraisse
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Abstract

L'invention concerne des composés de formule formule générale (1) : dans laquelle:. A représente un groupe (C1-C6)alcoxy ou -NR1R'1; Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre N ou CH; L représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- ou -(CH2)n-Y- dans lequel le groupe Y représente -O- ou -NH- et n est un entier allant de 1 à 4 ;. (i) R1représente : H; un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène; un groupe hétéroaryle; un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par un groupe aryle; un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe -NRaRbdans lequel Raet Rbreprésentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote ;et R'1représente H ou un groupe (C1-C6)alkyleou(ii) R1et R'1forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle ;. R2représente un groupe (C1-C6)alcoxy ou un groupe -NHR4;. R3représente H ou F ou NH2;. R4représente : H; un groupe hétéroaryle; un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par: un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C6)alcoxy; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe -NRcRddans lequel Rcet Rdreprésentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote.o un groupe -NRaRbdans lequel Raet Rbreprésentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, de préférence (C1-C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote ;et R'1représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou(ii) R1et R'1forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle ;. R2représente un groupe (C1-C6)alcoxy, de préférence (C1-C4)alcoxy, ou un groupe -NHR4;. R3représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe -NH2;. R4représente :- un atome d'hydrogène ;- un groupe hétéroaryle ;- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;- un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par :o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C6)alcoxy, de préférence (C1-C4)alcoxy ;o un groupe hétéroaryle ;o un groupe hétérocycloalkyle ;o un groupe -NRcRddans lequel Reet Rdreprésentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote.

Description

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires. [L'art antérieur] La demande américaine US 200610216288 décrit des composés anticancéreux de formule générale : O R2 Hâ N R~ ùNHR dans laquelle le substituant R2 peut être notamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, amino, un groupe alkyle, alkynyle, un groupe phényle éventuellement substitué. La demande internationale WO 20061028958 décrit des composés anticancéreux de formule générale : dans laquelle A désigne un carbocycle ou hétérocycle. La demande américaine US 200410067985 décrit des composés antiangiogénèse de formule générale : R4 O R3NR5R6 RZ~N~Ri dans laquelle R2 peut être notamment un groupe aryle ou alkyle. La demande internationale WO 03/068747 décrit des composés inhibiteurs de l'enzyme P38 de formule générale : 20 25 C(=O)-NR2 (CH2)m-R1 R3 Dans aucune de ces demandes, le groupe particulier N des composés de l'invention n'est décrit ni suggéré.
La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule générale : (CH2)p H ,Z , (R4)j. Y,)ä N~G ~Ti' rl (Y 2)m R5 dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle et non un groupe pyridinyle. La demande internationale WO 97/48397 décrit des composés anticancéreux de formule 10 générale :
R3 O R4 R1 N 1 (0)k dans laquelle E représente un hétérocycle comprenant un atome d'azote et éventuellement d'oxygène. 15 [Description de l'invention] Définitions utilisées Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : • un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode 20 (avantageusement le fluor) ; • un groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 R2 A--C--N-D-E-G l 3 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) linéaire ou, quand la chaîne alkyle comprend au moins 3 atomes de carbone, ramifié ou cyclique (y compris une cyclisation seulement partielle). A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, méthyl- cyclopropyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc..., ainsi que les groupes cycloalkyles définis ci-dessous ; • un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; • un hétéroatome : un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ; • un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; • un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique ou bicyclique comprenant 6 à 10 chaînons, par exemple un groupe phényle ; • un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique mono-, bi- ou tricyclique comprenant entre 5 et 14 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatome(s) ; • un groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini précédemment, comprenant en outre 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple, on peut citer les groupes azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle et pipérazinyle.
Chacun des groupes précécents peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi : hydroxy, (C1-C6)alcoxy, de préférence (C1-C4)alcoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence (C1-C4)alkyle ou atome d'halogène.
Selon un 1e` aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) : O z' - R2 R3 (I) H 4 dans laquelle : • A représente un groupe (C,-C6)alcoxy ou un groupe -NR,R', ; • Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre N ou CH ; • L représente un groupe ûCH=CH- ou ûCH2CH2- ou û(CH2)n-Y- dans lequel le 5 groupe Y (rattaché au C=0) représente un atome d'oxygène ou un groupe ûNH-et n est un entier allant de 1 à 4 ; • R, et R', sont tels que : (i) R, représente : -un atome d'hydrogène ; - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; - un groupe hétéroaryle ; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; - un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; o un groupe aryle ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote ; et R', représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou (ii) R, et R', forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle ; 30 • R2 représente un groupe (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ou un groupe -NHR4 ; • R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe -NH2 ; • R4 représente : - un atome d'hydrogène ; 35 - un groupe hétéroaryle ; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; 10 15 20 25 un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; o un groupe hétéroaryle ; 5 o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NRCRd dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote.
A peut représenter un groupe -NR,Ri' dans lequel : (i) RI peut être : - un atome d'hydrogène ; - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (de préférence un atome de fluor). Le groupe aryle peut être le groupe phényle ; - un groupe hétéroaryle, tel que par exemple le groupe 3- ou 4-pyridinyle ; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy : par exemple méthoxy ; o un groupe aryle : par exemple le groupe phényle ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle : par exemple le groupe cyclopropyle ; o un groupe hétéroaryle : par exemple le groupe pyridinyle, notamment 2-, 3 ou 4- pyridinyle ; o un groupe hétérocycloalkyle : par exemple le groupe 2-tétrahydrofuryle ; o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote. Ra et Rb peuvent être deux groupes (C,-C6)alkyle, par exemple deux groupes méthyle. L'hétérocycloalkyle peut être par exemple le groupe pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou N-alkyle-pipéridinyle (par ex. N-méthyl-pipéridinyle). On pourra choisir R, parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I. et R', représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle. On pourra choisir 6 R', parmi l'un de ceux décrits dans le tableau L On pourra choisir aussi une combinaison R,/R'1 parmi l'une de celles décrites dans le tableau L
(ii) R, et R', forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle, par 5 exemple le groupe pyrrolidinyle.
A peut aussi représenter un groupe (C,-C6)alcoxy, par exemple le groupe éthoxy. R2 représente un groupe (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy, par exemple un 10 groupe éthoxy, ou un groupe ûNHR4 dans lequel R4 représente : - un atome d'hydrogène ; - un groupe hétéroaryle, tel que par exemple le groupe pyridinyle, notamment 3- ou 4-pyridinyle ; -un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou 15 cyclopentyle ; - un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe hétéroaryle : par exemple le groupe pyridinyle, notamment 2-, 3- ou 20 4-pyridinyle ; o un groupe hétérocycloalkyle : par exemple le groupe morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, plus particulièrement par le groupe 4-pipéridinyle ou 4-N-alkyl-pipéridinyle (Alk"~ ) (par ex. 4-N-méthyl-pipéridinyle) ; o un groupe NRCRd dans lequel Rd et Rd représentent indépendamment l'un de 25 l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote. Le groupe hétérocycloalkyle peut être par exemple le rN groupe pipéridinyle ( ), pyrrolidinyle ( ), pipérazinyle ) ou rN N-alkyle-pipérazinyle (Alk-N ) (par ex. N-méthyl-pipérazinyle). 30 Le groupe hétérocycloalkyle de R4 pourra être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle : par exemple méthyle ; atome d'halogène : par exemple atome de fluor. Par exemple, l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3- ( OH ) ou 4- ), 4-méthoxy- hydroxy-pipéridinyle ), 4,4'-difluoro-pipéridinyle Me pipéridinyle (Meo ) ou 2-méthyl-pyrrolidinyle ( ). ( On pourra choisir R2 ou R4 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I.
R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou le groupe NH2. De préférence, R3 est un atome d'hydrogène. L représente un groupe ùCH=CH- ou ùCH2CH2- ou ù(CH2)n-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=0) représente un atome d'oxygène ou un groupe ùNH- et n est un entier allant de 1 à 4. L peut être l'un de ceux décrits dans le tableau L De préférence, L représente le groupe ùCH2-NH-, -CH2-O- ou ùCH=CH-. On préfère aussi, dans le cas où L représente le groupe ùCH=CH-, les isomères E plutôt que les isomères Z. Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre N ou CH. Le cycle comprenant Z et 20 Z' peut donc être l'un des cycles suivants : ,COR2 NCOR2 COR2 COR2 N NIA A A NIA
c, C2 C3 C4 On distingue aussi les combinaisons R,, R',, R2 ou R4 suivantes. Selon une 1é' combinaison, - R, et R', représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et un 25 groupe (C,-C6)alkyle et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. Plus particulièrement, R, représente un groupe (C,-C6)alkyle et R', un atome d'hydrogène ou bien R, et R', représentent deux groupes (C,-C6)alkyle. 8 Selon une 2ème combinaison, - R, et R', représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle et - R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; o un groupe -NR,,Rd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote, lui-même étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle ; atome d'halogène.
Rc et Rd peuvent être identiques et représenter tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou bien être différents et représenter un atome d'hydrogène et un groupe (C,-C6)alkyle. L'hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd pourra être l'un des suivants : pipéridinyle ; pyrrolidinyle ; pipérazinyle ; N-alkyle-pipérazinyle ; 3- ou 4-hydroxy-pipéridinyle, 4,4'-difluoro-pipéridinyle, 4-méthoxy-pipéridinyle.
Selon une 3ème combinaison, - R, représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; o un groupe NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote et R', représente un atome d'hydrogène et - R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle.
Ra et Rb peuvent être identiques et représenter tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou bien être différents et représenter un atome d'hydrogène et un groupe (C,-C6)alkyle. L'hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb pourra être le groupe : pyrrolidinyle ; pipérazinyle ; N-alkyle-pipérazinyle. Selon une 4ème combinaison,35 - R, représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle et R', représente un atome d'hydrogène et - R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle.
Le groupe aryle peut être le groupe phényle. Le groupe hétéroaryle peut être le groupe pyridinyle, notamment 2-, 3- ou 4-pyridinyle.
Selon une 5ème combinaison, - R, représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle et R', représente un atome d'hydrogène et 10 - R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle.
R, peut être le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. R4 peut être le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle.
15 Selon une 6ème combinaison, - R, représente un groupe aryle ou hétéroaryle et R', représente un atome d'hydrogène et - R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle.
20 Le groupe aryle peut être le groupe phényle. Le groupe hétéroaryle peut être le groupe pyridinyle, notamment 3- ou 4-pyridinyle.
Selon une 7ème combinaison, - R, représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) 25 d'halogène et R', représente un atome d'hydrogène et - R4 représente un groupe (C,-C6) alkyle substitué par un groupe -NRCRd dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote, lui-même étant 30 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle ; atome d'halogène.
35 Le groupe aryle peut être le groupe phényle. Rd et Rd peuvent être identiques et représenter tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou bien être différents et représenter un atome d'hydrogène et un groupe (C1-C6)alkyle. L'hétérocycloalkyle formé par Rd et Rd pourra être le groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle.
Selon une 8éme combinaison, - R1 et R'1 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et un groupe (C1-C6)alkyle et - R4 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe hétéroaryle.
Le groupe hétéroaryle peut être un groupe pyridinyle, notamment 2-, 3 ou 4- pyridinyle. On distingue un sous-groupe de composés de formule (I') : H R3 dans laquelle R1, R'1, R2, R3 et L sont tels que définis précédemment, en particulier selon l'une des combinaisons 1 à 8.
Plus particulièrement, L représente le groupe û(CH2)n Y- dans lequel n est un entier allant de 1 à 4 (n = 1, 2, 3 ou 4) et Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH. Plus particulièrement encore, L représente û(CH2)d-NH-.
20 Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer plus particulièrement les composés du Tableau I.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont 25 avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels 30 hydrates et solvats font également partie de l'invention. 15 11 Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Selon un 2ème aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels, plus particulièrement lorsque Z et Z' désignent respectivement respectivement N et CH.
10 Préparation des composés de formule (Il) pour lesquels L = -(CH2l,Y et R2 = NHR4 On peut préparer ces composés selon l'un des trois schémas suivants.
Schéma 1 15 Schéma 1 Le composé de formule (II) est obtenu par un couplage de type Suzuki de P3 et P6. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Lorsque Z et Z' représentent tous les deux CH, l'atome d'halogène est de préférence un atome de brome ou d'iode. 20 Lorsque Z et Z' représentent tous deux N, l'atome d'halogène peut être un atome de chlore. Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (II)) tel que par exemple Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2 ou PdCl2(dppf). Les complexes les plus fréquemment utilisés sont des complexes de palladium(0). Le couplage est favorisé en présence d'une base, qui peut être par 25 exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane/éthanol. La température peut être comprise entre 50 et 100°C. 30 On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483 ; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, P.J. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chapitre 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388.
K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chainons. Par exemple, on peut utiliser les groupes suivants : P2 est obtenu à partir de l'acide P1 par monosubstitution en position 2 par une amine de formule R1R'1NH. Dans le cas où Z et Z' représentent respectivement N et CH, P1 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est 15 commercial (cf. exemple 1). La réaction peut avoir lieu à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou l'eau. Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N, et Hal représente un atome de chlore, P2 est obtenu à partir de l'acide 2,4-dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylique (cf. 20 exemple 11). 0 OH PCIS N~\CI EtOH N ' OEt i HON OH Cl O ~ R,R',NH N OEt THFCINRIR'l CI~~N^NR1R'1 P2 Schéma 1'
P3 est préparé par amidification en faisant réagir P2 avec un excès d'amine de formule 25 R4NH2. On peut utiliser avantageusement un activateur d'acide comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, N°CAS : 56602-33-6, voir B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). 10 Poc13 Cl TH CI Cl LiOH.H20 N~~ 'OH O I 13 La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).
P6 est préparé en faisant réagir P4 et P5 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle DSC). Avantageusement, la réaction est conduite en présence de triphosgène. Elle est conduite aussi de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante dans un solvant éthéré tel que le THF. On a utilisé fréquemment pour P5 le 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine. L'exemple 8.1 présente un mode opératoire illustratif pour cette réaction.
P4 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de 15 l'art.
Schéma 2 Schéma 2 20 Dans le Schéma 2, on réalise d'abord le couplage de Suzuki (tel que décrit précédemment) entre P2 (par exemple Hal=Cl lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH) et P7 pour conduire à P8, puis on introduit le groupe R4 en faisant réagir la fonction acide de P8 avec un excès d'amine R4NH2 (cf. amidification). On 25 utilise avantageusement un activateur d'acide comme par exemple le BOP pour activer la réaction. Dans le cas où R4 représente un groupe pyridine (cf. composés n°67 et 68), l'activateur peut être par exemple l'EDCI.
Schéma 3 Schéma 3
Dans le Schéma 3, on réalise le couplage de Suzuki de P3 et de P6 pour donner P9, puis on fait réagir P9 et P4 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" et éventuellement d'une base telle que la triéthylamine. La réaction est conduite dans un solvant éthéré tel que le THF, de préférence à température ambiante. De préférence, on utilise le DSC pour introduire le motif "C=O".
Préparation des composés pour lesquels L = -(CH2e- et R2 = (C1-C6)alcoxy Les composés pour lesquels R2 représente un groupe alcoxy sont préparés par estérification à partir de la fonction acide des composés P2 ou P8 décrits précédemment. On utilise pour cela les techniques connues de l'homme du métier, par exemple la mise au contact de P2 ou P8 avec un alcool en présence éventuelle d'un acide fort comme 15 catalyseur (cf. Practical Organic Chemistry A. I. Vogel 3ème éd. page 382).
Préparation des composés de formule (III) pour lesquels L = -CH=CH- et R2 = NHR4 Ils sont obtenus par couplage de type Suzuki à partir de P3 (par exemple, Hal = CI lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH) et de P11. P11 est obtenu par 20 réaction entre P6 et P10. L'amidification peut être réalisée avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP. O Hal p, PB H2N P9 Hal P3 R, OH 2N P10 P11 Schéma 4 P10 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de 25 l'art.
Préparation des composés de formule (IV) pour lesquels L = -CH2CH2- et R, = NHR4 On peut utiliser le Schéma 4 précédent en remplaçant P10 par P12 : o OH P12 P72 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de 5 l'art. Une variante correspond au Schéma 5 dans lequel on fait réagir P12 avec P9, avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP. Schéma 5 P12 OH 10 Les composés pour lesquels A représente un groupe (C1-C6)alcoxy sont obtenus selon des Schémas équivalents aux précédents à partir de P13. o o NHR4 CI' NCl R4NH OH 2 CINCI i NHR4 Cl N OR", P13 Na1R"10H Schéma 6 15 P13 peut être obtenu selon le Schéma 6. L'étape d'amidification par R4NH2 peut être réalisée en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le N,N'-carbonyl diimidazole (CDI) (voir à ce propos : R.PauI, G.W. Anderson (1960). "N,N'-Carbonyldiimidazole, a New Peptide Forming Reagent"', Journal of the American Chemical Society 82: 4596-4600). La réaction peut être conduite dans un solvant tel que 20 le THF. On pourra s'inspirer des conditions de l'exemple 10.1. L'étape suivante est réalisée en présence de l'alcoolate R"10'. La réaction peut être conduite dans le THF à une température de l'ordre de 70°C. On pourra s'inspirer des conditions de l'exemple 10.2. 25 Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode 16 de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.
Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur afin de protéger une fonction chimique. Par exemple, lorsque Rd et Rd représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 2 est réalisée en utilisant pour R4NH2 le composé 2HN-alkyle-NHBOC où BOC désigne le groupe protecteur. La fonction ûNH2 est ensuite obtenue par une étape de déprotection. Ainsi, pour le composé n°32, on utilise pour R4NH2 le composé 2NH-(CH2)6-NHBOC. Selon un 3ème aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Le mode d'administration peut être un mode oral, sublingual, sous-cutané, intramusculaire, intraveineuse, topique, local, intratrachéal, intranasal, transdermique ou rectale.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Selon un 4ème aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Ce médicament peut trouver un emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement 35 ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales. 17 Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux, en particulier choisi(s) parmi : • les agents de chimiothérapie tels que les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les taxoïdes, les anthracyclines, les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes, ainsi que les hormones oestrogéniques et androgéniques ; • les agents antivasculaires ; • les agents anti-angiogéniques ; • les autres inhibiteurs de kinases ainsi que les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase et les inhibiteurs de diverses voies de transduction du signal ; • les inhibiteurs d'autres biomolécules comme les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs du protéasome.
Il est également possible d'associer un traitement par des radiations. Ce traitement peuvent être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter. Selon un Sème aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. 25 [Exemples] Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le 30 tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une 35 chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse20 triple quadripôle Quattro-MicroWaters. conditions de spectrométrie de masse Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+), ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les paramètres d'ionisation sont les suivants :tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 120°C ; température désolvatation: 450°C ; gaz désolvatation : N2 à 450 L/h.
Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes Conditions A Conditions B Conditions C Colonne symétrie C18 (50 x symétrie C18 (50 x XTerra MS C18 (50 x 2,1 mm ; 3,5 pm) 2,1 mm ; 3,5 pm) 2,1 mm ; 3,5 pm) Eluant A H2O + TFA 0,005% à H2O + TFA 0,005% à AcONH4 10 mM à environ pH 3,1 environ pH 3,1 pHù7 Eluant B CH3CN + TFA CH3CN + TFA CH3CN 0,005% 0,005% Gradient 100:0 (0 min) à 10:90 100:0 (0 min) à 10:90 100:0 (0 min) à 10:90 (10 min) à 100 :0 (15 (20 min) à 100:0 (30 (10 min) à 100:0 (20 min) min) min) Température 30°C 30°C 30°C colonne Débit 0,4 ml/min 0,4 ml/min 0,4 ml/min Détection À = 220 nm À = 220nm X = 220 nm : acide trifluoroacétique
Exemple 1 : 2-Ethylamino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl] -nicotinamide (composé n°1) 1.1 : Acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique Dans un ballon 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique est mélangé à 180 mL de solution aqueuse d'éthylamine à 70% dans le THF. La solution est agitée à température ambiante pendant 5 jours, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau. Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et acidifié à pH 3 avec une solution HCI 5N. Enfin, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau froide pour être enfin séché sous vide sur P205 à 60°C. On obtient 24,93 g (rendement rdt = 91,4%) de solide blanc. PF (point de fusion) =157-159°C
1.2 : 6-Chloro-2-éthylamino-N-méthyl-nicotinamide A une solution de 1,003 g (5 mM) de composé obtenu à l'étape 1.1 dans 40 ml de THF, 18 19 est ajoutée successivement 2,09 ml (15 mM) de triéthylamine, 5 ml (10 mM) d'une solution 2 N de méthylamine dans THF et 2,06 g (5 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18 h, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 dans l'eau, une solution à 10% de Na2CO3 dans l'eau et une solution saturée en NaCl. On obtient 1,06 g de nicotinamide. Le rendement est quantitatif. (LC/MS; M+21, temps de rétention tr=7,48 min)
1.3 :1-Pyridinyl-3-ylméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2] dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée A un mélange de 15 g (68,47 mM) de 4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine et de 12,19 g (41,08 mM) de triphosgène dans 1,5 L de THF, refroidi par un bain glace/eau, à une température comprise entre 0°C et 5°C, est introduit goutte à goutte 57,2 ml (410,8 mM) de triéthylamine. Après agitation pendant 1 h à une température comprise entre 0°C et 5°C, on ajoute au milieu réactionnel 8,29 g (76,68 mM) de 3-(aminométhyl)pyridine. On agite le milieu réactionnel pendant 20 h en laissant monter la température à l'ambiante. Le THF est évaporé. Le résidu est repris dans de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans un minimum d'acétate d'éthyle. On obtient 13 g (rdt = 53,8%) de solide blanc composé de 89% de composé attendu et 11 % d'acide boronique correspondant (LC/MS; M+ 353 et 271 tr =6,25 et 3,65 min).
1.4 :2-Ethylamino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl] -nicotinamide A température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,320 g (1,5 mM) de composé obtenu à l'étape 1.2 et 0,648 g (1,65 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajouté 16 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0, 173 g (0,15 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à 100°C et on chauffe à cette température pendant 3 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/eau. Le précipité est filtré. Le filtrat est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (DCM:MeOH-10:0,7). Après évaporation des solvants le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est alors séché sous vide à 60°C. On obtient 0,387 g d'un solide. Ainsi le rendement est de 63,7%. PF=260-263°C (LC/MS; M+404 tr =5,61 min). RMN 'H (DMSO-d6, 250 MHz) : 1,21 (t, 3); 2,75 (d, 3); 3,52 (qd, 2); 4,35 (d, 2); 6,80 (t, 1); 7,09 (d, 1); 7,38 (dd, 1); 7,52 (d, 2); 7,74 (td, 1); 7,93 (d, 1); 8,02 (d, 2); 8,41 (m, 1); 8,47 (m, 1); 8,48 (m, 1); 8,55 (d, ); 8,88 (s, 1). Exemple 2: 2-amino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl]-nicotinamide (composé n° 3) 2.1 : Acide 2-amino-6-chloro nicotinique Dans un autoclave en verre 9,6 g (50 mM) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique est mélangé à 60 ml de solution aqueuse d'ammoniaque à 32%. On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à 130°C et on chauffe à cette température pendant 68 h. On laisse la solution revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200 ml d'eau et de glace et acidifié à pH 2 avec une solution HCI concentrée. On ajoute de l'acétate d'éthyle, puis on agite pendant 5 minutes et filtre le milieu. On décante la phase aqueuse et lave la phase organique avec une solution saturée en NaCl. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient 5,83 g de produit (Rdt :67,5%) (LC/MS;M+172, tr=6,03min) 2.2 : 2-amino-6-chloro-N-méthyl-nicotinamide A une solution de 2,59 (15 mM) de composé obtenu à l'étape 1.1 dans 50 mL de THF anhydride est ajoutée successivement 6,26 ml (45 mM) de triéthylamine, 15 ml (30 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans le THF et 6,17g (14 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18 h, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 dans l'eau, une solution à 10% de Na2CO3 dans l'eau et une solution saturée en NaCl. On obtient 2,046 g de nicotinamide. Le rendement est quantitatif. PF=204-207°C (LC/MS;M+185, tr=6,72min) 2.3 :2-amino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl]-nicotinamide A température ambiante sous atmosphère d'argon, on ajoute à une solution de 0,317 g (2 mM) de composé obtenu à l'étape 2.2 et 0,777 g (2,20 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, 16 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,231 g (0,20 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile et on chauffe à 100°C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/eau. Le précipité est filtré, puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane (DCM):MeOH-10:1) On obtient 0,507 g de dérivé de nicotinamide. Ainsi le rendement est de 67,3%. PF=234-236°C (LCMS; M+376 tr =4,47 min). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 2,75 (d, 3); 4,33 (d, 2); 6,79 (t, 1); 7.10 (d, 1); 7,15 20 (si, 2); 7,36 (dd, 1); 7,49 (d, 2); 7,72 (td, 1); 7,91 (d, 1); 7,95 (d, 2); 8,34 (q, 1); 8,46 (d, 1); 8,53 (si, 1); 8,84 (s, 1).
Exemple 3 : 2-(2-dimethylamino-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-5 ureido)-phenyl]-nicotinamide (composé n° 7) 3.1 : Acide 6-Chloro-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-nicotinique chlorhydrate Dans un ballon 24,0 g (0,125M) d'acide 2,6-dichioro-nicotinique est mélangé à 124,53 ml de N,N'-dimethylaminoethylamine. Puis la solution est agitée à température ambiante pendant 6 jours. L'excès d'amine est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu 10 est repris dans un minimum d'eau. Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et acidifié à pH 3 avec une solution HCI 5N. Enfin, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau froide pour être enfin séché sous vide sur P2O5 à 60°C. On obtient 26 g (rdt=87.7%) de solide blanc. PF=170-172°C (LC/MS,M+243 tr 4,73 min).
15 3.2 6-Chloro-2-(2-diméthylamino-éthylamino)-N-méthyl-nicotinamide A une solution de 0,400 g (1,6 mM) de composé obtenu à l'étape 3.1 dans 20 mL de THF et 2 goutes de DMF, est ajouté successivement 0,62 ml (4,9 mM) de triéthylamine, 1,64 ml (3,3 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans le THF et 0,68 g (1,52 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant une nuit, suivi d'une 20 évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 de l'eau, une solution à 10% de Na2CO3, de l'eau et une solution saturée en NaCl. On obtient 0,300 g (rdt= 71%) de dérivé nicotinamide. (LC/MS; M+256 tr=4,24min) 25 3.3 2-(2-dimethylamino-ethylamino)-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide Dans un tricol, à température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,300 g (1,2 mM) de composé obtenu à l'étape 3.2 et 0,454 g (1,29 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajouté 20 ml 30 de solution saturée en NaHCO3, puis 0,135 g (0,12 mM) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0). On chauffe à 100°C pendant 3h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'eau. Le précipité est filtré puis purifié par flash-chromatographie (DCM;MeOH 10-30%;NH4OH 1%) On obtient 0,070 g de solide. Ainsi le rendement est de 13,8%. PF=163-165°C (LC/MS; M+487 35 tr 4,53 min). RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 2,22 (s, 6); 2,50 (m, 2); 2,75 (d, 3); 3,59 (q, 2); 4,34 (d, 2); 6,82 (t, 1); 7,08 (d, 1); 7,37 (dd, 1); 7, 51 (d, 2); 7,73 (d, 1); 7,92 (d, 1); 22 8,01 (d, 2); 8,36 (q, 1); 8,46 (dd, 1); 8,54 (s, 1); 8,58 (t, 1); 8,88 (s, 1).
Exemple 4 : N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethylureido)-phenyl]-nicotinamide (composé n°8) 4.1 :Acide 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinique Dans un tricol, à température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 2,0 g (9,97 mM) de composé obtenu à l'étape 1.1 et 3,873 g (10,97 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 200 ml de diméthoxyéthane et 40 ml d'éthanol, est ajouté 50 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 1,152 g (1,00 mM) de tetrakis(triphénylphosphine)palladium(0). On chauffe à 90°C pendant 20h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle/eau. La phase aqueuse est décantée puis acidifié à pH=6 avec une solution de HCI concentrée. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau et séché à l'étuve. On obtient 3,8 g de solide. Ainsi le rendement est de 97,4%. PF=216-218°C (LC/MS; M+391 tr 5,20min) 4.2 :N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide A une solution de 0, 250 g (0,64 mM) de composé obtenu à l'étape 4.1 dans 20 ml de THF, est ajouté successivement 0,27 ml (1,92 mM) de triéthylamine, 0,22 ml (1,28 mM) de 2-diisopropylaminoethylamine et 0,263 g (0,60 mM) de BOP. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane puis lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée en NaCl. La phase organique est enfin séchée et concentrée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie (DCM;MeOH 5-30%;NH4OH 1%). On obtient 0,250 g (rdt= 75,5%) de solide blanc. PF=160-162°C (LC/MS; M+517 tr 5,32 min). RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 0,98 (d, 12); 1,21 (t, 3); 2,52 (m, 2); 2,97 (m, 2); 3,17 (m, 2); 3,52 (m, 2); 4,34 (d, 2); 6,79 (t, 1); 7,08 (d, 1); 7,36 (dd, 1); 7,50 (d, 2); 7,72 (td, 1); 7,92 (d, 1); 8,00 (d, 2); 8,33 (t, 1); 8,46 (m, 2); 8,54 (s, 1); 8,86 (s, 1).
Exemple 5 : N-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethylureido) -phenyl]-nicotinamide (composé n°15) 5.1 :Acide 6-Chloro-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinique Dans un autoclave en verre, une solution de 1,2 g (6,25 mM) d'acide 2,6-dichloro- nicotinique et de 1,91 ml (18,75 mM) de 4-pyridylméthylamine dans 10 ml d'isopropanol est chauffée à 90°C pendant 12 h. Le précipité est filtré et lavé avec de l'acétate d'éthyle. 23 Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 2 ml d'eau. On acidifie le milieu réactionnel à laide d'acide acétique jusqu'à précipitation. Le précipité est filtré puis lavé avec de l'eau froide pour être enfin séché à l'étuve sur P2O5. On obtient 1,1 g (rdt= 66,7%) de solide blanc. PF=217-220°C (LC/MS; M+263 tr 4,99min) 5.2 : 6-Chloro-N-methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinamide A une solution de 0,400 g (1,5 mM) de composé obtenu à l'étape 5.1 dans 20 ml de THF est ajouté successivement 0,47 ml (4,6 mM) de triéthylamine, 1,52 ml (3,0 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans THF et 0,497 g (1,12 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18 h, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 de l'eau, une solution à 10% de Na2CO3, de l'eau et une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée et le DCM est évaporée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie (DCM ; MeOH 1-5%). On obtient 0,300g de nicotinamide (rdt=71,4%) (LC/MS; M+276 tr=5,04min)
5.3 N-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide A une solution, à température ambiante sous atmosphère d'argon, de 0,300 g (1,1 mM) de composé obtenu à l'étape 5.2 et 0,421g (1,19 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajoutée 20 ml de solution saturée en NaHCO3i puis 0,173 g (0,15 mM) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0). on chauffe à 100°C pendant 6h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/eau. Le précipité est filtré. La phase organique après extraction est concentrée. Le précipité et le résidu sont ensuite purifiés par flash-chromatographie (DCM:MeOH 1-15%). On obtient 0,4 g de solide. Ainsi le rendement est de 80,0%. PF=218-219°C (LC/MS; M+467 tr =4,96 min). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 2,78 (s, 3); 4,33 (m, 2); 4,75 (m, 2); 6,78 (q, 1); 7,13 (m, 1); 7,35 (m, 3); 7,44 (m, 2); 7,71 (m, 1); 7,84 (m, 2); 7,97 (m, 1); 8,49 (m, 4); 8,53 (m, 1); 8,80 (m, 1); 9,03 (m, 1). Exemple 6 : 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide (composé n°21) 6.1 : 6-(4-Amino-phenyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide A une solution, à température ambiante sous atmosphère d'argon, de 0,600 g (2,81 mM) de composé obtenu à l'étape 1.2 et 0,677 g (3,1 mM) de 4-(4,4,5,5-tetraméthyl- 24 [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajouté 20 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,325 g (0,28 mM) de tetrakis(triphenylphosphine)palladium. On chauffe à 90°C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/eau. Le précipité est filtré. La phase organique après lavage avec de l'eau et une solution saturé de NaCl est séchée et concentrée. Le filtrat et le résidu sont ensuite purifiés par flash-chromatographie (DCM ; MeOH 0-1%). On obtient 0,680 g de solide blanc. Ainsi le rendement est de 89,5%. (LC/MS; M+270 tr=6,01 min) 6.2 :6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl} -2-ethylamino-N-methylnicotinamide A une solution de 0,680 g (2,52 mM) de composé obtenu à l'étape 6.1 dans 80 ml de THF anhydre, à température ambiante sous atmosphère d'argon, est ajouté 0,369 g (3,02 mM) de diméthylaminopyridine et 0,773 g (3,02 mM) de disuccinimidyl-carbonate puis agitée pendant 12 h. Après l'ajout de 2,10 ml (15,09 mM) de triéthylamine et 0,482 g (3,02 mM) de 5-aminométhylpyridin-2-ylamine le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le milieu réactionnel est ensuite concentré. Le résidu est repris dans de l'eau et du dichlorométhane puis filtré. L'insoluble est une nouvelle fois lavé avec de l'eau et du dichlorométhane pour être enfin séché à l'étuve. Le produit est purifié par flash-chromatographie (DCM; MeOH 1-10%) On obtient 0,45 g (rdt 42,6%) de produit. PF= 223-226°C (LC/MS; M+419 tr 5,26min). RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 1,16 (t, 3); 2,67 (d, 3); 3,47 (m, 2); 4,06 (d, 2); 5,80 (si, 2); 6,38 (d, 1); 6,47 (t, 1); 7,03 (d, 1); 7, 31 (dd, 1); 7,45 (d, 2); 7,82 (d, 1); 7,88 (d, 1); 7,96 (d, 2); 8,34 (q, 1); 8,42 (t, 1); 8,66 (s, 1).
Exemple 7 : N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (composé n°22) 7.1 : Acide 6-Chloro-2-phénylamino-nicotinique Dans un tricol sous argon dissoudre 1 ml (10,9 mM) d'aniline dans 15 ml de THF anhydre, 16,7 ml (16,7 mM) de lithium bis(triméthylsilyl)amide (1M dans THF) est ajoutée goute à goute à une température de -75°C. Ce milieu est agité pendant 1 h à cette température. 1 g (5,2 mM) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique dissout dans 10 ml de THF anhydride est ajouté au milieu réactionnel. On laisse le milieu revenir à température ambiante et agite à cette température pendant 12 h. Au milieu réactionnel est ajouté 2-3 ml d'eau. Puis il est refroidi par un bain de glace et acidifié à pH 2 avec une solution HCI 5N. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite extraite plusieurs 25 fois avec acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite lavées avec de l'eau et une solution saturé NaCl. La phase organique est séchée puis concentrée. (Le résidu est purifié par chromatoflash). On obtient 1,1 g (85,3%) de solide blanc. PF=181-185°C (LC/MS; M+248 tr 6,99 min) 7.2 : 6-Chloro-N-methyl-2-phenylamino-nicotinamide A une solution de 0,500 g (2,01 mM) de composé obtenu à l'étape 7.1 dans 20 ml de THF est ajoutée successivement 0,84 ml (6 mM) de triéthylamine, 2,01 ml (4,0 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans du THF et 0,658 g (1,5 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18H, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane puis lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée puis concentrée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie (DCM:Heptane-1:1). On obtient 0,350 g de nicotinamide. (Rdt =66,5%). (LC/MS; M+261 tr=9,49min) 7.3 : N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide A une solution, à température ambiante sous atmosphère d'argon, de 0,350 g (1,3 mM) de composé obtenu à l'étape 7.2 et 0,520 g (1,5 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajoutée 15 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,155 g (0,13 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). On chauffe à 90°C pendant 4h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/eau. Le précipité est filtré. La phase organique après lavage avec de l'eau et une solution saturé de NaCl est séchée et concentrée. Le précipité et le résidu sont ensuite purifiés par flash-chromatographie (DCM; MeOH 1-10%). On obtient 0,530 g de solide blanc. Ainsi, le rendement est de 87,6%. PF=234-236°C (LC/MS; M+452 tr=6,70 min). RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 2,77 (d, 3); 4,30 (d, 2); 6,79 (t, 1); 6,94 (t, 1); 7,27-7,38 (massif, 4); 7,52 (d, 2); 7, 69 (td, 1); 7,74 (d, 2); 7,99 (d, 2); 8,09 (d, 1); 8,43 (d, 1); 8,51 (d, 1); 8,67 (q, 1); 8,85 (s, 1); 11,15 (s, 1 ).
Exemple 8 : [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3-ylmethyl ester (composé n°29) 8.1 :[[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]carbamate de pyridin-3-ylméthyle A un mélange de 1,5 g (6,85 mM) de 4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine et de 1,219 g (4,11 mM) de triphosgène dans 200 ml de THF, refroidi par 26 un bain glace/eau, à une température comprise entre 0°C et 5°C, est introduit goutte à goutte 5,72 ml (41,08 mM) de triéthylamine. Après agitation pendant 1 h à une température comprise entre 0°C et 5°C, on ajoute au milieu réactionnel 0,837g (7,67 mM) de 3-pyridylcarbinol. On agite le milieu réactionnel pendant 20h en laissant monter la température à l'ambiante. Le THF est évaporé. Le résidu est repris dans de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec H2O puis avec une solution H2O/NaCI pour être ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu est ensuite purifié par flash-chromatographie (DCM MeOH 1-5%). On obtient 2,0 g (rdt = 82,5%) de solide blanc composé de 76% de composé attendu et 24% d'acide boronique correspondant (LC/MS; M+ 354 et 272, tr = 8,62 et 5,78 min)
8.2 : [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3-ylmethyl ester A température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,250 g (1,17 mM) de composé obtenu à l'étape 1.2 et 0, 456 g (1,29 mM) de composé obtenu à l'étape 8.1 dans 38 ml de diméthoxyéthane et 7 ml d'éthanol, est ajouté 15 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,135 g (0,12 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à 90°C et on chauffe à cette température pendant 3h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/H2O. Le précipité est filtré. Le filtrat est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (DCM ; MeOH-5-10%). Après évaporation des solvants le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est alors séché sous vide à 60°C. On obtient 0, 230 g de solide. Ainsi le rendement est de 48,5%. PF=234-235°C (LC/MS; M+ 405 tr = 6,74).
Exemple 9: 2-Ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethylureido) -phenyl]-nicotinamide (composé n°13) A une solution de 0,25 g (0,64 mM) du composé obtenu à l'étape 4.1 dans 20 mL de THF est ajouté successivement 0,27 mL (1,92 mM) de triéthylamine, 0,18 mL (1,28 mM) de 2-(pipéridin-1-yl)ethylamine et 0,263 g(0,60 mM) de BOP. Le milieu réactionel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le milieu est concentré, puis le résidu est par de l'eau. On extrait avec du dichlorométhane et on lave successivement avec de l'eau, puis une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie (DCM-MeOH 1-20%). On obtient 0,23 g (rdt=71,9%) PF=164-165°C LCMS M+ 501 tr=5,31 min. RMN 1H (DMSO-d6 , 250 MHz) : 1.21 (t,3) ; 1.29-1.56 (massif,6) ; 2.33-2.48 (massif,6) ; 3.30 (m,2) ; 3.52 (m,2) ; 4.36 (d,2) ; 6.79 (t,1) ;7.09 (d,1) ; 7.37 (t,1) ; 7.51 (d,2) ; 7.73 (d,1) ; 7.92 (d,1) ; 8.00 (d,2) ; 8.33 (t,1) ; 8.41 (t,1) ;8.46 (d,1) ; 8.54 (s,1) ; 8.86 (s,1).
Exemple 10: 2-Ethoxy-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (composé n°63) 10.1: 2,6-Dichloro-N-méthyl-nicotinamide Dans un ballon de 25 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 1,0 g (5,2 mmol) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique dans 10 mL de THF anhydre. On ajoute 930 mg (5,7 mmol) de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite 30 min à température ambiante. On ajoute 2,8 mL (5,7 mmol) d'une solution de méthylamine à 2,0 M dans le THF et on agite 4 h à température ambiante. Le mélange est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de NH4CI (10 mL) et extrait à l'acétate d'éthyle (4x10 mL). Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 10 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluant: AcOEt). Les fractions pures sont collectées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 380 mg (1.8 mmol) du composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt: 36%. RMN'H CDCI3 300 MHz : 2,98 (d, J=4,9 Hz, 3H) ; 6,77 (bs, 1H) ; 7,30 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H).
10.2: 2-chloro-6-éthoxy-N-méthyl-nicotinamide Dans un ballon de 25 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 380 mg (1,8 mmol) du composé 10.1 dans 10 mL d'éthanol absolu. On ajoute 47 mg (2,0 mmol) de sodium puis on agite 16 h à 70°C. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans 25 mL de dichlorométhane. Le précipité est filtré, trituré dans de l'éther éthylique et séché. On isole 300 mg (1,4 mmol) de composé sous la forme d'un solide blanc. Rdt: 74%. RMN'H CDCI3 (300 MHz) 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 2,92 (d, J=6,7 Hz, 3H) ; 4,47 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,73 (bs, 1H) ; 8,36 (d, J=8,0 Hz, 1H). 10.3. 6-(4-amino-phenyl)-2-ethoxy-N-méthyl-nicotinamide Dans un ballon de 100 mL, on dissout 300 mg (1,4 mmol) de composé 10.2 dans un mélange de 40 mL de DME et 10 mL d'éthanol. On ajoute 340 mg (1,5 mmol) d'ester p- aniline boronique suivi de 15 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On dégaze le mélange à l'aide d'un courant d'azote puis on ajoute 162 mg (0, 1 mmol) de Pd(PPh3)4 et on chauffe le mélange 16 h à reflux. Après retour à température ambiante, le mélange 28 est filtré sur papier filtre et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 mL d'eau puis extrait avec 3x25 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 25 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCl. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluant: EtOAc). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 380 mg (1,4 mmol) de composé sous la forme d'une poudre jaune pâle. Rdt : quantitatif RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,51 (t, J=7, 1 Hz, 3H) ; 3,02 (d, J=4,8 Hz, 3H) ; 3,90 (bs, 2H) ; 4,67 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 6,73 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,90 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 8,01 (bs, 1 H) ; 8,49 (d, J=8,0 Hz, 1H). 10.4: 2-Ethoxy-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinam ide Dans un ballon de 100 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 380 mg (1,4 mmol) de composé 10.3 dans 50 mL de THF anhydre. On ajoute 540 mg (2,1 mmol) de N,N'-disuccinimidyl carbonate et 256 mg (2,1 mmol) de dimethylamino-pyridine puis on agite le mélange 16 h à température ambiante. On ajoute 585 pL (4,2 mmol) de triéthylamine et une solution de 230 mg (2,1 mmol) de pyridin-3-yl méthylamine dissout dans 10 mL de THF anhydre puis on agite le mélange 8 h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pm) (éluant: DCM/MeOH, 90-10). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 20 mg (0,05 mmol) du composé recherché sous la forme d'une poudre blanche. Rdt : 3% ; PF= 200°C. RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,44 (t, J=7,0 Hz, 3H) ; 2,84 (d, J=4,7 Hz, 3H) ; 4,34 (d, J=5,8 Hz, 2H) ; 4,60 (q, J=7,0 Hz, 2H) ; 6,81 (t, J=5,8 Hz, 1H) ; 7,37 (m, 1 H) ; 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,12 (m, 1H) ; 8,20 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,46 (m, 1H) ; 8,54 (s, 1H) ; 8,91 (s, 1H).
Exemple 11. : 11.1. 2,4-dichloro-pyrimidine-5-carbonyl chloride On disperse l'acide 2,4-dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylique (10 g, 64 mmol) dans POCI3 (45 ml) à 0°C. On ajoute doucement PCI5 (46,6 g, 224 mmol) et le mélange est agité sous léger reflux pendant 16 h. On évapore la solution légèrement jaunâtre sous pression réduite et on lave le solide avec du toluène, et la solution est filtrée et le filtrat évaporée pour donner 13,4 g (rdt : 99%) du composé. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 9,13 (s, 1H). 29 11.2 : 2,4-dichloro-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester On dissout le composé 11.1 (13,5 g, 64 mmol) dans du THF (100 mL). On ajoute de l'éthanol (15 mL) et on agite à température ambiante pendant 10 min. On évapore les solvants et on récupère une huile qui hydrolysée par une solution saturée de K2CO3 et extraite avec AcOEt (3x250 mL). On lave la phase organique avec une solution de NaCl (100 mL) et on sèche sur Na2SO4. Après filtration et évaporation, on récupère une huile orange (14 g, rdt : 99%). RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 9,16 (s, 1H) ; 4,37 (q, 2H, J=7,11 Hz) ; 1,34 (t, 3H, J=7,11 Hz). 11.3 : 2-chloro-4-éthylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester On dissout le composé 11.2 (14 g, 63,3 mmol) dans 150 mL de THF. On ajoute de la triéthylamine (13 mL, 94,95 mmol) et une solution d'éthylamine dans le THF (32 mL, 63,3 mmol). On agite 16 h à température ambiante. On filtre et on évapore le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (40-63 pm, éluant : AcOEt/cyclohexane : 20/80). Les fractions sont récupérées et on évapore le solvant. On obtient un solide blance (9,2 g, rdt : 63%). RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 8,59 (s, 1H) ; 8,50 (bs, 1H) ; 4,30 (q, 2H, J=7,08 Hz) ; 3,47 (m, 2H, J=7,08 Hz) ; 1,15 (t, 3H, J=7,17 Hz). 11.4. Acide 2-chloro-4-éthylamino-pyrimidine-carboxylique On dissous le composé 11.3 (9,2 g, 40 mmol) dans du THF (250 mg). On ajoute de l'eau, puis LiOH.H20 (2,5 g, 60 mmol) et on laisse agiter pendant 16 h à température ambiante. On évapore le solvant et on ajoute une solution HCI 1 N jusqu'à complète précipitation. Après filtration, on sèche le solide à 60°C pendant une nuit. On obtient 8,0 g (rdt : 99%) du composé sous forme d'un solide blanc. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 8,65 (bs, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 3,45 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J=7,17 Hz). Tableau I Z, Z'=NouCH A = (C1-C6)alcoxy -OR" l ou -NR1R'1 H R3 composé MS LC PF (°C) ou schéma R3 L Z/Z' RI R'1 R"1 R2 n° (M + H+) (méthode) RMN préféré 260-263 + schéma 1 1 H CH2NH N/CH Et H -NHMe 404 5,61(A) RMN (ex.1) (ex.1) 2 H CH2NH N/CH Et H GN~\H 487 5,10(A) 186-187 schéma 2 H N/CH 234-236 + schéma 1 3 CH2NH H H -NHMe 376 4,47(A) RMN (ex.2) (ex.2) ù_ 4 H CH2NH N/CH Et H H 516 4,73(A) 200-202 schéma 2 McNJ H 5 H CH2NH N/CH Et H 502 4,66(A) RMN1 schéma 2 6 H CH2NH N/CH H -NHMe 473 4,62(A) 166-168 schéma 1 composé R3 L Z/Z' R~ R'l R"l R2 MS LC PF (°C) ou schéma n° (M + H+) (méthode) RMN préféré 163-165 + schéma 1 7 H CH2NH N/CH Me 2N > H -NHMe 487 4,53(A) RMN (ex.3) (ex.3) H 160-162 + schéma 2 8 H CH2NH N/CH Et H N(iPr)~~N 517 5,32(A) 2 RMN (ex.4) (ex.4) 9 H CH2NH N/CH Et H Me,N~~N 461 5,01(A) 173-175 schéma 2 1 1 1 1 i 10 H CH2NH N/CH Et H MeN I H 501 5,10(A) 219-221 schéma 2 11 H CH2NH N/CH McNJ H -NHMe 502 4,69(A) 180-181 schéma 1 12 H CH2NH N/CH \N~ H -NHMe 467 5,06(A) 224-225 schéma 1~ H 13 H CH2NH N/CH Et H 501 5,31(A) 164 165 + schéma 2 RMN (ex.9) (ex.9) 14 H CH2NH N/CH N H -NHMe 467 4,97(A) 236-237 schéma 1 218-219 + schéma 1 15 H CH2NH N/CH 1 H -NHMe 467 4,96(A) N~ RMN (ex.5) (ex.5) composé R3 L ZIZ' Ri R'1 R"1 R2 MS LC PF (°C) ou schéma n° (M + H+) (méthode) RMN préféré 16 H CH2NH N/CH Et H -NH2 390 5,49(A) 240-242 schéma 1 17 H CH2NH N/CH H -NHMe 487 4,86(A) 187-189 schéma 1 18 H CH2NH N/CH Et H Î H 544 5,03(A) 181-183 schéma 2 Î I N iPrN.vJ 19 H CH2NH N/CH H -NHMe 466 6,81(A) 231-232 schéma 1 20 H CH2NH N/CH Et H N 501 6,50(B) 161-163 schéma 2 w i\) 21 NH2 CH2NH N/CH Et H -NHMe 419 5,26(A) 223-226 + schéma 3 RMN (ex.6) (ex.6) 22 H CH2NH N/CH H -NHMe 452 6,70(A) 234 236 + schéma 1 RMN (ex.7) (ex.7) 23 H CH2NH N/CH H -NHMe 416 5,19(A) 210-214 schéma 2 24 H CH2NH N/CH H H -NH2 362 4,18(A) 261-263 Schéma 1 200-204 Schéma 1 25 H CH2NH N/CH Et Et -NHMe 432 5,01(A) 26 H CH2NH N/CH Et H -NHCH2CH2OH 434 6,81(B) 196-198 schéma 2 27 H CH2NH N/CH Et H -NHCH2CH2OMe 448 5,78(A) 202-204 Schéma 2 28 H CH2NH N/CH Et H -OEt 419 7,50(A) 195-197 Schéma 1 composé MS LC PF (°C) ou schéma R3 L Z/Z' R1 R'1 R"1 R2 (M + H+) (méthode) RMN préféré Schéma 1 29 H CH2O N/CH Et H -NHMe 405 6,74(A) 234-235 (ex.8) C zH2 H NH N/CH Et H -NHMe 418 5,47(A) 203-205 Schéma 1 31 H CH2NH N/CH Et H NH(iPr)~~N 475 4,90(A) 170-171 Schéma 2 H 32 H CH2NH N/CH Et H H2N 489 5,01(A) Schéma 2 + H protection 33 H CH2NH N/CH H IN~~\H 535 5,53(A) 172-173 Schéma 1 -\~NHHC(CH2OH)3 34 H CH2NH N/CH Et H 494 5,07(A) 120 Schéma 2 H CH2NH N/CH 'Pr H -NHMe 418 6,06(A) 211-212 Schéma 1 ù w 36 H CH2NH N/CH H -NHMe 458 6,89(A) 132-134 Schéma 1 37 H CH2NH N/CH H -NHMe 444 6,54(A) 128-129 Schéma 1 38 H CH2NH N/CH H -NHMe 430 6,14(A) 214-216 Schéma 1 H 39 H CH2NH N/CH H 549 5,68(A) 167-169 Schéma 1 composé R3 L Z/Z' R1 R'1 R"1 R2 MS LC PF (°C) ou schéma n° (M + H+) (méthode) RMN préféré H CH2NH N/CH Et H H 4,79(A) 123-125 Schéma 2 ~J517 HO- \/ 41 H CH2NH N/CH Et H F` 537 5,20(A) 158-160 Schéma 2 i F 42 H CH2NH N/CH Et H NN? 517 4,84(A) 108-110 Schéma 2 OH 43 H CH2NH N/CH Et H J531 5,01(A) 195-197 Schéma 2 MeOù\ F H 44 H CH2NH N/CH H 567 5,85(A) 214-216 Schéma 1 H CH2NH N/CH H 567 5,78(A) 223-224 Schéma 1 F F H _ - 46 H CH2NH N/CH H 567 5,86(A) 207-209 Schéma 1 47 H CH2NH N/N Et H -NHMe 405 4,88(A) Schéma 2 composé R3 L Z/Z' RI R'i R"i R2 MS LC PF (°C) ou schéma (M + H') (méthode) RMN préféré 48 H CH2NH N/CH H -NHMe 430 Schéma 1 49 H CH2NH N/CH C jr%J-NHMe 430 Schéma 1 -NHMe 460 Schéma 1 H CH2NH N/CH \ O / H -NHMe 434 Schéma 1 51 H CH2NH N/CH -CH2CH2OMe H 52 H CH2NH N/CH -CH2CH2OH H -NHMe 420 Schéma 1 53 H CH2NH N/CH I H -NHMe 453 4,92(A) 213-215 Schéma 1 Nr. W cm 54 H CH2NH N/CH II H -NHMe 453 4,82(A) 320-322 Schéma 1 Nom/ H CH2NH CH/N Et H -NHMe 404 4,56(A) 212-215 Schéma 1 -NHMe 403 5,74(A) 233-235 Schéma 5 56 H CH2CH2 N/CH Et H 57 H CH2NH N/CH H H 513 4,89(A) Schéma 2 442 5,57(A) Schéma 2 58 H CH2NH N/CH H 59 H CH2NH N/CH H -NH("Bu) 458 6,47(A) Schéma 2 composé MS LC PF (°C) ou schéma R3 L Z/Z' R1 R'1 R"1 R2 n° (M + H+) (méthode) RMN préféré H CH2NH N/CH H H 470 6,48(A) Schéma 2 N u,i 61 H CH2NH N/CH H -NHEt 430 5,48(A) Schéma 2 62 H i CH2NH CH/CH Et H i -NHMe i 403 5,58(A) i Schéma 1 i 200 + RMN 63 H CH2NH N/CH -OEt -NHMe Ex.10 (ex.10) CH2NH N/CH CHZNH-f 64 H Et H ~ 481 5,20(A) 209-211 Schéma 2 \N~ CH2NH N/CH CH2NH H Et H N1 481 5,03(A) 206 Schéma CH2NH N/CH CH2NH - 66 H Et H 481 5,52(A) Schéma 2 CH2NH N/CH NH- 67 H Et H NII 467 5,28(A) Schéma 2 CH2NH N/CH ~NH 68 H Et H N 467 8,01(B) 246-247 Schéma 2 69 H CH2NH NICH Et H N~~\NH 515 5,16(A) Schéma 2 composé Ra L Z/Z' R1 R'1 R"1 R2 MS LC PF (°C) ou schéma n° (M + H+) (méthode) RMN préféré H CH2NH N/CH Et H CHZCHZNH 495 5,33(A) 175-177 Schéma 2 71 H CH2NH N/CH Et H Me 495 5,42(A) 175-176 Schéma 2 ,CHNH 1 72 H CH2NH N/CH Et H CHZCHZNH- 495 5,03(A) Schéma 2 II Nom/ 73 H CH=CH N/CH Et H -NHMe 401 7,06(A) 295-297 Schéma 4 N/CH Et H H`f 514 7,63 224-226 Schéma 4 N(iPr) (N? (AcONH4) w 74 H CH=CH H CH=CH N/CH Et H H 498 5,93(A) 235-237 Schéma 4 "Bu : n-butyle ; 'Pr : isopropyle 1 RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 1,22 (t, 3); 3,25 (t, 2); 3,30-3,48 (massif, 8); 3,54 (q, 2); 3,58 (t, 2); 4,47 (d, 2); 7,12 (d, 1); 7,18 (t, 1); 7,53 (d, 2); 7,86 (dd, 1); 7,98 (d, 1); 8,02 (d, 2); 8,29 (d, 1); 8,41 (massif, 2); 8,63 (t, 1); 8,74 (d, 1); 8,78 (s, 1); 9,22 (s, 1); 9,27 (massif, 3) Les composés du Tableau I ont pour nom chimique : • 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°1) • 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-N- (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°2) • 2-Amino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°3) • 2-Ethylamino-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylj-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°4) • 2-Ethylamino-N-(2-piperazin-l-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°5) • N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2- (2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-nicotinamide (n°6) • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°7) • N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°8) • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°9) • 2-Ethylamino-N-(1-methyl-piperidin-4-ylmethyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°10) • N-Methyl-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylamino]-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°11) • N-Methyl-2-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°12) • 2-Ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°13) • N-Methyl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°14) • N-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°15) • 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°16) • N-Methyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°17) • 2-Ethylamino-N-[2-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°18) • 2-Benzylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°19) • 2-Ethylamino-N-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°20) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide (n°21) • N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-•(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°22) • 2-Cyclopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°23) • 2-Amino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°24) • 2-Diethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°25) • 2-Ethylamino-N-(2-hydroxy-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°26) • 2-Ethylamino-N-(2-methoxy-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°27) • 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinic acid ethyl ester (n°28) • [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3-ylmethyl ester (n°29) • 2-Ethylamino-N-methyl-6-{4-[3-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-ureido]-phenyl} -nicotinamide (n°30) • 2-Ethylamino-N-(2-isopropylamino-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°31) • N-(6-Amino-hexyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°32) • 2-Phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°33) • 2-Ethylamino-N-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°34) • 2-Isopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°35) • 2-Cyclohexylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°36) • 2-Cyclopentylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°37) • 2-Cyclobutylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°38) • 2-Phenylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°39) • 2-Ethylamino-N-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°40) • N-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-yl)-ethyl]-2-ethylamino-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°41) • 2-Ethylamino-N-[2-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-ethyl]-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°42) • 2-Ethylamino-N-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°43) •2-(3-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°44) • 2-(4-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°45) • 2-(2-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°46) • 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -pyrimidine-5-carboxylic acid methylamide (n°47) • 2-(Cyclopropylmethyl-amino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°48) • N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl] -2-pyrrolidin-1-yl-nicotinamide (n°49) • N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-2-[ (tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amino]-nicotinamide (n°50) • 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°51) • 2-(2-Hydroxy-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°52) • N-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°53) • N-Methyl-2-(pyridin-4-ylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°54) • 4-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°55) • 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-yl-propionylamino)-phenyl] -nicotinamide (n°56) • 2-Cyclopropylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°57) • N-Cyclopropyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°58) • N-Butyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°59) • N-Cyclopentyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°60) • 2-Cyclopropylamino-N-ethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°61) • 3-Ethylamino-4'-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-biphenyl-4-carboxylic acid methylamide (n°62) • 2-Ethoxy-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°63) • 2-Ethylamino-N-pyridin-3-ylmethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°64) • 2-Ethylamino-N-pyridin-4-ylrnethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°65) • 2-Ethylamino-N-pyridin-2-ylmethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°66) • 2-Ethylamino-N-pyridin-4-yI-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°67) • 2-Ethylamino-N-pyridin-3-y1-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl] -nicotinamide (n°68) • 2-Ethylamino-N-(3-piperidin-1-yl-propyl)-6-[4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°69) • 2-Ethylamino-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°70) • 2-Ethylamino-N-(1-pyridin-3-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°71) • 2-Ethylamino-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl]-nicotinamide (n°72) • 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl] -nicotinamide (n°73) • N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-((E) -3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-nicotinamide (n°74) • 2-Ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-6-[4-((E) -3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-nicotinamide (n°75) Les composés décrit dans le Tableau I ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant : • de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-A1 ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):15-25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22) ; • de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435) ; • de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 (ATCC-CCL225) ; • de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4):936-942,1987 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) ; • de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) ; • de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg lb, 38124 Braunschweig, Germany).
La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. Les concentrations en composé qui conduisent à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (IC50) sont comprises entre 0,001 nM et 10 M, selon la lignée tumorale et le composé testé.
Tableau II n°composé HCT116 (nM) PC3 (nM) 1,8 0,8 12 19 113 13 < 0,1 0,2 17 294 266 19 34 28 22 <0,1 <0,1 23 <0,1 <0,1 25 2,2 1,7 26 6,3 4,4 33 0,37 0,3 47 11 10 49 331 316 51 77 78 55 35 45 62 2,5 1,2 74 116 21 Pour tous les composés du Tableau I, on trouve une IC50<1000 nM (1 pM) sur HCT116, 5 et PC3 et pour certains d'entre eux, IC50<100 nM (cf. aussi Tableau II). Ainsi, les composés entrainent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales, et ont donc une activité anticancéreuse. 41

Claims (25)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) : O dans laquelle : • A représente un groupe (C,-C6)alcoxy ou un groupe -NR,R'1 ; • Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre N ou CH ; • L représente un groupe ùCH=CH- ou ùCH2CH2- ou ù(CH2),-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=0) représente un atome d'oxygène ou un groupe ùNH-10 et n est un entier allant de 1 à 4 ; • R, et R'l sont tels que : (i) RI représente : - un atome d'hydrogène ; - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) 15 d'halogène ; un groupe hétéroaryle ; un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (CI-C6)alcoxy, de préférence (C,-20 C4)alcoxy ; o un groupe aryle ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; 25 o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote ; H R3 (I)et R', représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou (ii) R, et R', forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle ; • R2 représente un groupe (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy, ou un groupe -NHR4 ; • R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe -NH2 ; • R4 représente : - un atome d'hydrogène ; - un groupe hétéroaryle ; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; - un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NR,Rd dans lequel Rd et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe hétérocycloalkyle dans R4 est substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; (C1-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle ; atome d'halogène.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que RI est le groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ; 3- ou
4-pyridinyle ; 30 cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. 4. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R, est un groupe alkyle substitué par un groupe phényle, cyclopropyle, 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou 2-tétrahydrofuryle. 35
5. Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce que R, est l'un des groupes suivants : N ou
6. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R, est le groupe ù CH2CH2OH ou ùCH2CH2OMe.
7. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R, est un groupe alkyle substitué par un groupe ùNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou N-alkyle-pipéridinyle.
8. Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que R, est l'un des groupes C suivants : MezN McNJ ou
9. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R, et R', forment ensemble le groupe pyrrolidinyle.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que R4 20 représente le groupe 3- ou 4-pyridinyle, cyclopropyle ou cyclopentyle.
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que R4 représente le groupe ùCH2CH2OH, -CH2CH2OMe ou ùC(CH2OH)3. 25
12. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par le groupe 2-, 3 ou 4-pyridinyle.15
13. Composé selon la revendication 12 caractérisé en ce que R4 représente l'un des ^ CH2 ~-CH2+ Ni suivants : ~ groupes CH2+ NIA/ CH2CH2-- N~ CH2CH2 OU
14. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou N-alkyle-pipéridinyle.
15. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe ûNReRd dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, N-alkyle-pipérazinyle lequel est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (CI-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle ; atome d'halogène. -~OH
16. Composé selon la revendication 15 caractérisé en ce que le groupe ûNRCRd forme l'un des groupes suivants : 3- ou 4-hydroxy-pipéridinyle, 4,4'-difluoropipéridinyle, 4-méthoxy-pipéridinyle ou 2-méthyle-pyrrolidinyle.
17. Composé selon la revendication 15 ou 16 caractérisé en ce que R4 est l'un des McNJ groupes suivants : N(iPr)2-K NH(iPr) rN iPrN Me0" \/ H2N M -~~ JN~~ HO") ~N\N~ HNJ N25
18. Composé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé en ce que L représente le groupe ùCH2NH-, -CH2O-, -CH2CH2- ou ùCH=CH-.
19. Composé selon la revendication 18 caractérisé en ce que L représente le groupe ùCH=CH- et que le composé est l'isomère E.
20. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R, et R', représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et 10 un groupe (C,-C6)alkyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle.
21. Composé selon la revendication 20 caractérisé en ce que R, représente un groupe (C,-C6)alkyle et R', un atome d'hydrogène ou bien RI et R', représentent 15 deux groupes (C,-C6)alkyle.
22. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : RI et R'l représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle et 20 R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; o un groupe -NRCRd dans lequel Rd et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement 25 un autre atome d'azote, lui-même étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (CI-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle ; atome d'halogène. 30
23. Composé selon la revendication 22 caractérisé en ce que R, et Rd sont identiques et représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou bien sont différents et représentent un atome d'hydrogène et un groupe (C,-C6)alkyle.
24. Composé selon la revendication 22 caractérisé en ce que l'hétérocycloalkyle formé par Rd et Rd est l'un des suivants : pipéridinyle ; pyrrolidinyle ; pipérazinyle ; N-alkyle-pipérazinyle ; 3- ou 4-hydroxy-pipéridinyle, 4,4'-difluoro-pipéridinyle, 4-méthoxy-pipéridinyle.
25. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R, représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par : ^ un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; • un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote et R', représente un atome d'hydrogène R4 représente un groupe (CI-C6)alkyle. 27. Composé selon la revendication 25 caractérisé en ce que Ra et Rb sont identiques et représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou bien sont différents et représentent un atome d'hydrogène et un groupe (C,-20 C6)alkyle. 28. Composé selon la revendication 25 caractérisé en ce que l'hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb est le groupe : pyrrolidinyle ; pipérazinyle ; N-alkylepipérazinyle. 25 28. 30 Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R, représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle et R', représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle. 29. Composé selon la revendication 28 caractérisé en ce que le groupe aryle est le groupe phényle et le groupe hétéroaryle est le groupe 2-, 3-ou 4-pyridinyle. 30. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que :R, représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle et R'l représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle. 31. Composé selon la revendication 30 caractérisé en ce que R, est le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. 32. Composé selon l'une des revendications 30 ou 31 caractérisé en ce que R4 est le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle. 33. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R, représente un groupe aryle ou hétéroaryle et R', représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle. 34. Composé selon la revendication 33 caractérisé en ce que le groupe aryle est le groupe phényle et le groupe hétéroaryle est le groupe 3- ou 4-pyridinyle. 35. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R, représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène et R', représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe -NRCRd dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote, lui-même étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (C,-C6)alcoxy, de préférence (C,-C4)alcoxy ; (C,-C6)alkyle, de préférence (C,-C4)alkyle ; atome d'halogène. 36. Composé selon la revendication 35 caractérisé en ce que le groupe aryle est le groupe phényle. 37. Composé selon la revendication 35 ou 36 caractérisé en ce que R, et Rd sont identiques et représentent tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou bien sont différents et représentent un atome d'hydrogène et un groupe (C,-C6)alkyle. 38. Composé selon la revendication 35 ou 36 caractérisé en ce que I'hétérocycloalkyle formé par Rd et Rd est le groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle. 39. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : R, et R', représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et un groupe (C,-C6)alkyle et R4 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un groupe hétéroaryle. 40. Composé selon la revendication 39 caractérisé en ce que le groupe hétéroaryle est le groupe 2-, 3 ou 4- pyridinyle. 41. Composé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le cycle comprenant Z et Z' est l'un des cycles suivants : COR2 N~COR2 N- 'A cl C2 C3 C4 42. Composé selon la revendication 1 de formule (I') : ~COR2 ~COR2 N 1 NIA k NA R3 H dans laquelle R,, R'1, R2, R3 et L sont tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes. 43. Composé selon la revendication 42 caractérisé en ce que L représente le groupe -(CH2),-Y- dans lequel n est un entier allant de 1 à 4 et Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH.44. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes sous forme de base ou d"un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 45. Procédé de préparation d'un composé de formule : consistant à coupler en présence d'un complexe de palladium et éventuellement Jo& Z'l NHR4 d'une base le composé P3 de formule Hal e NRIR', OK OK' R, avec le composé de formule formules dans lesquelles R,, R'1, R3, R4, L, Z et Z' sont tels que définis à l'une des 10 revendications 1 à 43, Hal représente un atome d'halogène et K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chainons. 15 46. Procédé selon la revendication 45 caractérisé en ce qu'on utilise l'un des groupes ùB(OK)(OK') suivants : OH kB`oH 47. Procédé de préparation d'un composé de formule : 51 consistant à faire réagir un composé P8 de formule o avec R4NH2 avantageusement en présence d'un activateur d'acide, de préférence le BOP, formules dans lesquelles R1, R'1, R3, R4, L, Z, Z' et n sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 43. 48. Procédé de préparation d'un composé de formule : o u Z' ~( NHR4 consistant à faire réagir un composé P9 de R3 formule HZN avec le composé de P4 formule en présence d'un agent qui permet d'introduire le motif "C=O" et éventuellement 10 d'une base, formules dans lesquelles R1, R'1, R3, R4, Z, Z' et n sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 43. 49. Procédé selon la revendication 48 caractérisé en ce que l'agent permettant d'introduire le motif "C=O" est le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de 15 N,N'-disuccinimidyle. 50. Procédé de préparation d'un composé de formule consistant à faire réagir le composé P12 de (CH2)n-Y NHR4 R', Ri H2 C nYH o formuleOH avec le composé P9 de formule Hm avantageusement en présence d'un activateur d'acide, de préférence le BOP, formules dans lesquelles R,, R'1, R3, R4, Z et Z' sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 43. 51. Composé de formule : OK i BOOK' R3 dans laquelle L représente un groupe ûCH=CH- ou ûCH2CH2- ou û(CH2),-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=0) représente un atome d'oxygène ou un groupe ûNH- et n est un entier allant de 1 à 4, R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe -NH2 et K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chainons. 52. Composé selon la revendication 51 caractérisé en ce que ûB(OK)(OK') représente l'un des groupes suivants : OH O O O CBOH 3CB0 )(B-o' B~O 53. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 44. 54. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 44 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.55. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 44 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer.5
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