CN105884747B - 一种制备布鲁顿酪氨酸激酶(btk)激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
一种制备布鲁顿酪氨酸激酶(btk)激酶抑制剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了制备式(I)化合物的方法，式(I)化合物为小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)激酶抑制剂，已经证明能够抑制慢性淋巴细胞白血病等相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物及其药物中间体合成领域，尤其涉及布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)激酶抑制剂的制备方法。
背景技术
本发明提供式(I)化合物和式(5)化合物的合成方法：
式(I)化合物是一个高选择性小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosinekinase，Btk)激酶抑制剂，是慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗的关键靶点。 Btk抑制剂是一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和 自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞 表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信 号传导途径中扮演至关重要的角色。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存 活的关键调节物。另外，Btk在众多其它造血细胞信号传导途径中起作用，例 如在巨噬细胞中的Toll样受体(Toll like receptor，TLR)和细胞因子受体介导 的TNF-α产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcεRI)信号传导、在 B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血 小板聚集。
类似于式(I)类化合物的合成主要见文献WO2014025976A1，反应式如 下：
该方法中采用酯基水解成羧酸，然后经Boc酸酐处理后再成酰胺，最后 再脱去Boc酸酐得到目标产品，该反应操作复杂，收率低。
该方法是采用氰基水解的方法成酰胺，脱保护和氰基的水解同时进行，实 验发现该方法存在很多问题，出现很多杂质，而且反应不完全，后处理需要柱 层析分离产品。
需要制备式(I)化合物和式(5)化合物的新的和有效的方法。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领 域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、 专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义， 以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主 题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。 还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术 语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg″ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED.″Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中 找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常 规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体 定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中 采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递 送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说 明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常 可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照 本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术 人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从 右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同 于OCH2。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是 指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的 化学实体。
术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构 部分的化学键。
本文所用C1-n包括C1-2、C1-3、......C1-n。举例而言，所述“C1-4”基团是指 该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原 子或4个碳原子。因此，举例而言“C1-4烷基”是指在有1-4个碳原子的烷基， 即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁 基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个 碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个 碳原子。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支 链的一价饱和烃。本文的“烷基”可具有1-约6个碳原子，例如具有1-约6个 碳原子，优选1-约3个碳原子。本文的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、 正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁 基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4- 甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁 基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基等。本文定义的基团，如“烷基”出现 数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原 子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文 的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文组合使用的“烷基”包括与其他基团结合的烷基，例如烷氧基中的烷 基、单烷基氨基、二烷基氨基中的“烷基”等。
本文单独或组合使用的术语“卤代”是指任选被取代的基团的其中一个或 多个氢原子被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合。在一些实施方式中，使用 彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其 它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如 1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实例为氟甲基和溴乙基。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和 碘。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基(O-烷基)，并且其中 的术语烷基如上文的定义。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、异丙氧基等。
本文使用的术语“单烷基氨基”是指-NHRa基团，其中Ra是以上定义的烷基。 单烷基氨基的非限定性实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本文使用的术语“双烷基氨基”、“二烷基氨基”是指-NRaRb基团，其中Ra和Ra是以上定义的独立烷基。“双烷基氨基”、“二烷基氨基”的非限定性实例 包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基等。
发明内容
本发明提供了一种制备式(5)化合物的方法，
其中，
R1独立地选自氢、甲氧基、C1-6烷基，卤素；
m为0，1或2；
n为1或2；
所述方法包括以下步骤：
(b)式3的化合物
其中
PG选自叔丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、苄基(Bn)和对甲氧 基苄基(PMB)，R1和m的定义与以上相同，
在适当条件下脱去保护基，得到式4化合物，
(c)式4化合物在酸性条件下将氰基水解为酰胺，得到式5化合物。
或先将式3化合物进行氰基水解成酰胺，得到式7化合物，然后再脱去PG 保护基，得到式5化合物。
在本发明的一些实施方案中，R1选自氢、卤素；
在本发明的另一些实施方案中，步骤(b)中所述脱保护的条件为氯化氢气 体或盐酸去Boc或氢化去苄，
在本发明的另一些实施方案中，步骤(c)中所述的酸性条件为多聚磷酸 (PPA)或多聚磷酸与水的混合物；
在本发明的一些实施方案中，所述方法可以进一步包括
(d)式5化合物与式6化合物的酰氯或酸酐反应，或式5化合物与式6 化合物在缩合剂存在的条件下反应得到式(I)化合物，所述缩合剂选自N，N- 二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二 甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、6-氯苯并三 氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)：
其中，
R1，为氢或卤素；
m为0，1，或2；
n为1或2；
R2选自氢、C1-3烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氧基-甲基，羟基-甲基、单C1-3烷基氨基-甲基、双C1-3烷基氨基-甲基、哌啶基-甲基；
在本发明的另一些实施方案中，式5化合物与式6化合物的酰氯反应，R2选自氢、甲基、卤代甲基、甲氧基-甲基、羟基-甲基、哌啶基-甲基；
在本发明的另一些实施方案中，步骤(d)中式5化合物与式6化合物的酰 氯或酸酐反应，或式5化合物与式6化合物在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、 6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)或2-(7-偶氮苯并三氮 唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在的条件下反应，得到式(I) 化合物：
在本发明的另一些实施方案中，步骤(d)中式5化合物与式6化合物的酰 氯或酸酐反应，或式5化合物与式6化合物在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)存在的条件下反应，得到式(I)化合物；
在本发明的另一些实施方案中，步骤(d)中式5化合物与式6化合物的酰 氯反应得到式(I)化合物；
在本发明的一些实施方案中，所述方法进一步包括
(a)式1化合物和式2化合物在碱性条件下发生亲核取代反应，得到式3 化合物：
其中，
R1为氢或卤素；
m为0，1，或2；
n为1或2；
PG为叔丁氧基羰基或三苯甲基；
R3为对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、对甲苯磺酰基、或对氯苯磺 酰基。
在本发明的另一些实施方案中，R3选自对甲苯磺酰基或对氯苯磺酰基， 步骤(a)所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。
在本发明的另一些实施方案中，PG为叔丁氧基羰基或苄基；
本发明还提供式4和式7所示化合物
其中，
R1选自氢或卤素；
PG为叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄基或对甲氧基苄基；
m选自0，1，或2；
n选自1或2；
在本发明的一些实施方案中，上述式4和式7所示化合物中的PG为叔丁 氧基羰基或苄基。
具体实施方式
如上文的发明内容部分所述，本发明的涉及制备通式I化合物的方法，
在本发明的方法的一个实施方式中，步骤(a)中所用OR3为常用的离去 基团，其中R3为苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、对甲苯磺酰基、对氯苯磺 酰基等。PG为胺基的常用保护基，如叔丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、 苄基(Bn)及对甲氧基苄基(PMB)等。该反应一般在碱性条件下进行，所 用碱选自但不限于：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇 钾、叔丁醇钠或它们的组合，优选为碳酸铯；反应中所用的溶剂选自但不限于：DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯、乙腈或它们的组合，优选为DMF或 NMP。反应温度为0-190℃，优选为80-120℃。
在本发明的方法的一个实施方式中，步骤(b)中所述PG为胺基的常用 保护基如叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基等；其中当PG为苄 基时在酸性条件下脱去保护基，例如氯化氢气体、盐酸或三氟乙酸等，当PG 为苄基或对甲氧基苄基时，采用的脱保护方法为加氢或用三氟乙酸；反应中所 用的溶剂选自，但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或它们 的组合。
在本发明的方法的一个实施方式中，步骤(c)中所述的氰基在酸性条件 下水解为酰胺，所采用的酸选自但不限于盐酸、醋酸、多聚磷酸或其与水的混 合物等，优选为多聚磷酸或多聚磷酸与水的混合物；反应温度为0-150℃，优 选为80-120℃；反应时间为3-24小时，优选为3-10小时。
在本发明的方法的一个实施方式中，步骤(d)中所用的成酰胺的方法为 式6化合物的酰氯、酸酐或用缩合剂直接和式6化合物缩合成酰胺，优选为式 6化合物的酰氯或酸酐；其中缩合剂选自N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N- 二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、 N-羟基苯并三唑(HOBt)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯 (HCTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或 其任意组合等。
实施例
以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而，本领域 技术员应当理解，以下实施例仅是为了说明的目的，而非对本发明的限定。本 发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。
实施例1：(R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)四氢吡咯-1-甲 酸叔丁酯(化合物3a)的制备
向一个干燥的10L三口瓶中依次加入化合物1a(600g，2.17mol)，化合 物2a(815g，2.39mol)，粉末状碳酸铯(1417g，4.35mol)和N，N-甲基甲 酰胺(DMF，6L)，机械搅拌，加热内温升至80℃(约需1.5小时)，2小时 后送HPLC监控反应，反应完毕，停止加热，冷却至室温，再加入10L乙酸 乙酯和15L水，搅拌30分钟(转速200)，静置，分液，水相弃去，有机相 用1kg无水硫酸钠机搅干燥，过滤，滤液浓缩得深红棕色油状物，该粗品用 二氧六环重结晶二次，得淡黄色粉末状固体450g，收率46.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.20(1H，t，J＝7.6Hz)，7.09-7.14(4H，m)，4.63-4.79(1H，m)，4.13(2H，s)， 3.63-3.79(3H，m)，3.34-3.41(1H，m)，2.37-2.51(m，1H)，2.11-2.19(1H，m)，1.45 (9H，s)
实施例2：(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-腈盐酸 盐(化合物4a)的制备
向干燥的10L三口瓶中加入化合物3a(463g)，二氯甲烷6L，待溶解 后，冰水浴降温至5℃，通入干燥的HCl气体1小时，然后搅拌过夜。抽滤， 用二氯甲烷1L洗涤一次，晾干，得385g淡黄色粉末状固体(97.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.36-9.67(2H，brs)，7.86(2H，d，J＝8.8HZ)， 7.40(2H，t，J＝8.0Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H， d，J＝8.0Hz)，6.94(2H，s)，5.10-5.13(1H，m)，3.39-3.58(4H，m)，2.25-2.34(1H， m)，2.13-2.20(1H，m).
实施例3：(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(四氢吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺 (化合物5a)的制备
在一个干燥的10L三口瓶中依次加入3.8kg多聚磷酸，380mL去离子水， 机搅稀释后，加热升温至内温80℃，分批加入化合物4a(380g，0.995mol)， 加完后，内温升至90～95℃，搅拌8小时，送HPLC监控反应，反应完毕，降 至室温后，在机搅下，将反应瓶中粘稠状反应液分批倒入冰水中，倒完后一边 加入碎冰，一边加入氢氧化钠溶液，调pH至5～6时停止加入，所得白色粉末 状固体抽滤，用水洗两次(1L/次)，干燥得淡黄色泡沫状固体5a(350g，96.8％)。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，t，J＝7.6 Hz)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(2H，d，J＝7.6Hz)， 6.78(2H，s)，5.06-5.26(2H，brs)，4.83-4.87(1H，m)，3.43(1H，d，J＝7.2Hz)，3.38 (1H，td，J＝9.6Hz，2.8Hz)，3.11(1H，d，J＝7.2Hz)，3.09(1H，d，J＝7.2Hz)，2.83 (1H，q，J＝8.8Hz)，2.32-2.40(1H，m)，2.11-2.20(1H，m).
实施例4：(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)四氢吡咯-3-基)-3-(4-苯氧基 苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物6a)的制备
在一个干燥的2L三口瓶中依次加入4-甲氧基巴豆酸(52.2g，0.45mol)， 1L二氯甲烷，磁力搅拌，待溶解后加入草酰氯(57.2g，0.45mol)，冰浴降 温至内温5℃(氮气保护)，加入3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应引发， 大量气体放出，半小时后撤去冰浴，继续在室温搅拌至没有气体放出，约4～5 小时。充分浓缩，除去溶剂，得到浅黄色油状液体，溶于500mL二氯甲烷转 移入恒压漏斗中待用。
在一个干燥的5L三口瓶中依次加入化合物5a(174g，0.48mol)，1.5L 二氯甲烷和DIEA(93g，0.72mol)，待溶解后降温至内温-5℃(冰盐浴，氮 气保护)。用恒压漏斗慢速加入上述新制备的4-甲氧基巴豆酸的酰氯溶液，用 时1.5小时。加完后继续反应1小时。送HPLC监控反应，反应完毕，反应瓶 中加入1L水，搅拌1小时，转移入5L分液漏斗中，分出有机相，用饱和柠 檬酸溶液(1L)洗涤一次，水洗两次(2L/次)，250g无水硫酸钠机搅干燥5 小时，过滤，滤液浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆处理，得到化合物6a(130g， 58.7％)，HPLC纯度为98.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-7.50(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)， 7.13-7.17(m，1H)，7.05-7.09(m，4H)，6.94(dd，J＝4.0，14.8Hz，1H)，6.36(dd，J＝ 7.2，23.2Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.52(s，1H)，5.23(brs，2H)，4.62-4.74(m，1H)， 3.97-4.11(m，5H)，3.60-3.78(m，1H)，3.41&3.38(s，3H)，2.30-2.78(m，2H).m/z ＝462[M+1]+。
实施例5：(R，E)-5-氨基-1-(1-(4-溴丁-2-烯酰基)四氢吡咯-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(6a-1)
实施例5的合成通过使用化合物5a和4-溴巴豆酸，类似于实施例4中所 述的步骤来完成。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.48-7.50(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)， 7.14-7.18(m，1H)，7.69-7.09(m，5H)，6.34(dd，J＝10.8，22.0Hz，1H)，5.2-5.6(brs， 4H)，4.61-4.73(m，1H)，3.90-4.12(m，5H)，3.62-3.76(m，1H)，2.30-2.78(m，2H). m/z＝510[M+1]+。
实施例6：(S)-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡 唑-4-甲酰胺(化合物6b)的制备
化合物5b的合成参照上述实施例1～3，化合物6b的合成如下：
在一个干燥的10L三口瓶中依次加入化合物5b(413g，1.0mol)，4L 二氯甲烷和二异丙基乙胺(DIEA)(323g，2.5mol)，待溶解后降温至内温 -20℃。用恒压漏斗慢速滴加丙烯酸酐(126g，1.0mol)和二氯甲烷(1L) 的混合液，用时1.5小时。加完后继续反应1小时。送HPLC监控反应，反 应完毕，反应瓶中加入2L水，搅拌1小时，放出有机相，用饱和柠檬酸溶液(2L)洗涤一次，水洗两次(2L/次)，无水硫酸钠机搅干燥，过滤，滤 液浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆，得到化合物6b(242g，51.8％)，HPLC纯 度为98.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝8.6，2.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.6， 3.0Hz，2H)，6.53-6.61(m，3H)，6.37-6.47(m，2H)，5.67-5.74(m，1H)，5.58-5.61(d， 2H)，5.25(brs，2H)，4.66-4.77(m，1H)，3.92-4.07(m，3H)，3.64-3.74(m，1H)， 1.55-2.15(m，4H).m/z＝468[M+1]+。
实施例7：(R，E)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)四氢 吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物6c)的制备
化合物3c和化合物4c的合成参照上述实施例1和实施例3，化合物6c 的合成如下：
在一个干燥的氢化釜中依次加入化合物4c(45.3g，0.1mol)，500mL乙 醇和钯碳(10％，3.0g)，通入氢气排空3次，通入氢气，升至5.0大气压加氢 反应12小时，抽滤除去钯碳，滤液浓缩得化合物5a，几乎定量收率。
将上述得到的化合物5a、(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸(16.9g，0.1mol) 和6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(46g，0.12mol)加入 到N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，室温反应12小时。送HPLC监控反应， 反应完毕，反应瓶中加入1L水和1L二氯甲烷，放出有机相，用饱和柠檬酸 溶液(2L)洗涤一次，水洗两次(2L/次)，无水硫酸钠机搅干燥，过滤，滤 液浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆，得到化合物6c(28.8g，56.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(m，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)， 7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.06(m，4H)，6.84-6.92(m，1H)，6.41-6.52(m，1H)， 5.54(s，1H)，5.51(s，1H)，5.12-5.30(brs，2H)，4.62-4.74(m，1H)，3.85-4.14(m， 3H)，3.69-3.78(m，0.5H)，3.59-3.66(m，0.5H)，3.24-3.36(m，2H)，2.55-2.79(m， 5H)，2.28-2.44(m，1H)，1.66-1.79(m，4H)，1.44-1.57(m，2H).m/z＝515[M+1]+。
Claims (7)
1.制备式(5)化合物的方法，
其中，
R1独立地选自氢、卤素；
m为0、1或2；
n为1或2；
所述方法包括以下步骤：
(b)式3的化合物
其中
PG为叔丁氧基羰基(Boc)，R1、m和n的定义与以上相同，
在适当条件下脱去保护基，得到式4化合物，
(c)式4化合物在酸性条件下将氰基水解为酰胺，得到式5化合物，
其中，步骤(b)中所述脱保护的条件为氯化氢气体或盐酸去Boc，
步骤(c)中所述的酸性条件为多聚磷酸(PPA)或多聚磷酸与水的混合物。
2.权利要求1所述方法，其中所述化合物4为以下4a，化合物5为以下化合物5a，
具体操作如下：
在一个干燥的10L三口瓶中依次加入3.8kg多聚磷酸，380mL去离子水，机搅稀释后，加热升温至内温80℃，分批加入化合物4a，380g，加完后，内温升至90～95℃，搅拌8小时，送HPLC监控反应，反应完毕，降至室温后，在机搅下，将反应瓶中粘稠状反应液分批倒入冰水中，倒完后一边加入碎冰，一边加入氢氧化钠溶液，调pH至5～6时停止加入，所得白色粉末状固体抽滤，用水洗两次，1L/次，干燥得淡黄色泡沫状固体5a，350g，96.8％。
3.权利要求1或2所述方法，进一步包括
(d)式5化合物与式6化合物的酰氯或酸酐反应，或式5化合物与式6化合物在缩合剂存在的条件下反应得到式(I)化合物，所述缩合剂选自N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)：
其中，
R1为氢或卤素；
m为0、1、或2；
n为1或2；
R2选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基-甲基、羟基-甲基、单C1-3烷基氨基-甲基、双C1-3烷基氨基-甲基、哌啶基-甲基。
4.权利要求3所述方法，其中R2选自氢、甲基、卤代甲基、甲氧基-甲基、羟基-甲基、哌啶基-甲基。
5.权利要求3所述方法，其中，步骤(d)中式5化合物与式6化合物的酰氯或酸酐反应，得到式(I)化合物。
6.权利要求3所述方法，进一步包括
(a)式1化合物和式2化合物在碱性条件下发生亲核取代反应，得到式3化合物：
其中，
R1为氢或卤素；
m为0、1、或2；
n为1或2；
PG为叔丁氧基羰基；
R3为对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、或对氯苯磺酰基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，R3选自对甲苯磺酰基或对氯苯磺酰基，步骤(a)所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
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