TWI729662B - 一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程 - Google Patents

一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程 Download PDF

Info

Publication number
TWI729662B
TWI729662B TW109100138A TW109100138A TWI729662B TW I729662 B TWI729662 B TW I729662B TW 109100138 A TW109100138 A TW 109100138A TW 109100138 A TW109100138 A TW 109100138A TW I729662 B TWI729662 B TW I729662B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
produce
carried out
dichloromethane
Prior art date
Application number
TW109100138A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202039467A (zh
Inventor
明 郭
溫劍鋒
陸惠榮
馮建鵬
張晶
金明
曹錢磊
Original Assignee
大陸商蘇州亞盛藥業有限公司
香港商亞盛醫藥集團（香港）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司, 香港商亞盛醫藥集團（香港）有限公司 filed Critical 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司
Publication of TW202039467A publication Critical patent/TW202039467A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI729662B publication Critical patent/TWI729662B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及一種製備磺胺類化合物的製程，該磺胺類化合物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制劑，包括化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯胺基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯。本發明還涉及用於製備該磺胺類化合物的中間體及其製備方法。

Description

一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程
本發明涉及一種製備磺胺類化合物的製程，該磺胺類化合物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制劑，包括下文所述的式(I)化合物，尤其是(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯胺基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯，本發明還涉及用於製備該磺胺類化合物的中間體及其製備方法。
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯胺基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯(以下簡稱為化合物1)是一種可以作為Bcl-2/Bcl-xL抑制劑的磺胺類藥物，其結構式如下
Figure 109100138-A0305-02-0002-3
化合物1是一種潛在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制劑(參見WO2014113413)。該化合物可有效誘導癌細胞的細胞凋亡，並具有與靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用機制，該化合物可治療各種癌症。
專利WO2014113413(以下簡稱為專利1)揭露了製備化合物1的方法，涉及三次柱層析純化，一次製備液相純化和凍乾操作，成本較高，週期較長，總收率較低，也限制了批量產能。不適合商業化生產。因此，迫切需要一種適合於產業化放大的化合物1的製備方法，以解決現有技術中存在的技術問題，該方法能夠減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍乾操作、降低成本、縮短週期、提高收率、提高批量產能。
本發明的目的是提供一種製備磺胺類化合物、包括式(I)化合物、尤其是化合物1的方法。本發明人令人意外地發現，藉由採用兩種特定的製備方法(即下文該方法I和方法II)，可以減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍乾操作，降低成本，縮短週期，提高收率，提高批量產能。
具體地說，本發明第一方面涉及一種製備具有下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法(以下簡稱方法I)，
Figure 109100138-A0305-02-0003-4
其中，R1是SO2R'， R2是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R3是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R4是鹵素，較佳氟、氯，R5是鹵素，較佳氟、氯，R6選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳H、甲基、丙基、異丙基，最佳H， Y是
Figure 109100138-A0305-02-0004-218
， Q是C(=O)O(C1-5亞烷基)，較佳C(=O)O(C3亞烷基)，Rb是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2，R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基。
該方法包括以下步驟：1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0004-219
Figure 109100138-A0305-02-0004-220
 2)使式2化合物與式3化合物發生縮合反應，產生式4化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0005-9
 具除非另有說明，R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 109100138-A0305-02-0005-10
 具除非另有說明，R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，3)使式4化合物產生式5化合物
Figure 109100138-A0305-02-0005-11
 其中TMS表示三甲基甲矽烷基，4)使式5化合物產生式(I)化合物。
本發明另一方面涉及一種製備具有下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法(以下簡稱方法II)，
Figure 109100138-A0305-02-0006-12
 其中，R1是SO2R'，R2是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R3是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R4是鹵素，較佳氟、氯，R5是鹵素，較佳氟、氯，R6選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳H、甲基、丙基、異丙基，最佳H， Y是
Figure 109100138-A0305-02-0006-221
， Q是C(=O)O(C1-5亞烷基)，較佳C(=O)O(C3亞烷基)，Rb是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2，R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， 該方法包括以下步驟：(1)使式(1)化合物與式(2)化合物反應，產生式(3)化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0007-222
Figure 109100138-A0305-02-0007-223
 除非另有說明，R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 109100138-A0305-02-0007-15
 除非另有說明，R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，(2)使式(3)化合物產生式(4)化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0008-224
 (3)使式(4)化合物產生式(I)化合物。
本發明再一方面還涉及上述製備方法中涉及的中間體化合物、該中間體的製備方法、以及該中間體化合物用於製備式(I)化合物的用途。
定義
如本文使用的術語“約”是指該術語所修飾的數值的±20%，較佳±15%，更佳±10%，甚至更佳為±5%，最佳為±2%，因此本領域的普通技術人員能夠清楚地根據所修飾的數值確定術語“約”的範圍。
iPr是指異丙基；DCM是指二氯甲烷；THF是指四氫呋喃；eq是指摩爾比；M是指摩爾濃度；IPC是指生產過程中監控；TLC是指薄層層析；DMF是指二甲基甲醯胺；SM是指原料；Raney-Ni是指蘭尼鎳； AcCl是指乙醯氯；DIPEA是指二異丙基乙基胺；Fmoc是指芴甲氧羰醯基；tBu是指叔丁基；Ph是指苯基；ACN是指乙腈；TMS表示三甲基甲矽烷基；TMSBr表示三甲基溴矽烷；EDCI是指1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽；DCM是指二氯甲烷；DMPAO指[(2,6-二甲苯基)胺基](氧)乙酸；MeTHF是指甲基四氫呋喃；PPTS是指對甲苯磺酸吡啶鹽；Dean-stark是指Dean-Stark裝置(又稱作Dean-Stark接收器或Dean-Stark蒸餾器)；Red-Al是指紅鋁；MsCl是指甲基磺醯氯；TEA是指三乙胺；Xantphos是指4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽；RT是指室溫；DIBALH是指二異丁基氫化鋁；MTBE是指甲基叔丁基醚；DHP是指3,4-二氫-2H-吡喃；TBDMSOTf是指叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯； 良溶劑泛指對某一物質溶解性好的溶劑，反之為這一物質的不良溶劑。
本發明第一方面涉及一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法(以下簡稱方法I)，
Figure 109100138-A0305-02-0010-18
其中，R1是SO2R'，R2是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R3是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R4是鹵素，較佳氟、氯，R5是鹵素，較佳氟、氯，R6選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， Y是
Figure 109100138-A0305-02-0010-225
， Q是C(=O)O(C1-5亞烷基)，較佳C(=O)O(C3亞烷基)，Rb是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2，R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， 該方法包括以下步驟： 1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0011-226
Figure 109100138-A0305-02-0011-227
 2)使式2化合物與式3化合物發生縮合反應，產生式4化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0011-21
 其中R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 109100138-A0305-02-0011-22
 除非另有說明，R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，3)使式4化合物產生式5化合物
Figure 109100138-A0305-02-0012-23
 4)使式5化合物產生式(I)化合物。
在一些實施方式中，步驟1)在鹼的存在下、在溶劑中進行，較佳的是，該鹼是氫氧化物、較佳氫氧化鈉，溶劑是極性溶劑、較佳水和四氫呋喃。
在一些實施方式中，步驟2)在存在縮合劑、較佳1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，和催化劑、較佳4-二甲胺基吡啶(DMAP)的情況下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟3)在存在三烷基溴矽烷、較佳三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷、更佳三甲基溴矽烷(TMSBr)的情況下在極性溶劑、較佳乙腈(ACN)中進行。
在一些實施方式中，步驟4)在極性溶劑、較佳水和乙腈(ACN)、更佳體積比v/v=1/6至1/2的水和乙腈中進行。
在一些實施方式中，步驟4)在碳酸氫鹽和酸、較佳碳酸氫銨和三氟乙酸和/或磷酸的存在下進行。
與二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)相比，本發明方法I步驟2)所採用的EDCI產生的副產物易於除去，有利於收率提高。
本發明方法I步驟2)中採用的二乙基膦酸酯可以使用市售產品，二乙基膦酸酯的市售產品比二甲基膦酸酯的市售產品更廉價易得，可使生產成本大幅降低。
本發明方法I步驟3)中採用的ACN做溶劑可在較高溫度(60℃)進行反應，可以有效縮短反應時間，降低雜質的產生風險。
在一些實施方式中，式1化合物的製備包括以下步驟： 1')使式1'化合物與式2'化合物反應，產生式3'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0013-228
Figure 109100138-A0305-02-0013-229
Figure 109100138-A0305-02-0013-230
 2')使式3'化合物與式4'化合物反應，產生式5'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0013-231
Figure 109100138-A0305-02-0013-232
 3')使式5'化合物與式6'化合物反應，產生式7'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0014-233
Figure 109100138-A0305-02-0014-234
 4')使式7'化合物產生式8'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0014-27
 5')使式8'化合物產生式9'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0014-28
 6')使式9'化合物產生式10'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0014-29
 式10'，7')使式10'化合物產生式11'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0015-30
 8')使式11'化合物與式12'化合物反應，產生式13'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0015-235
Figure 109100138-A0305-02-0015-236
 9')使式13'化合物產生式14'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0015-32
 10')使式14'化合物與式15'化合物反應，產生式16'化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0015-237
 式15',
Figure 109100138-A0305-02-0016-34
 11')使式16'化合物與式17'化合物反應，產生式1化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0016-35
在一些實施方式中，步驟1')在鹼、較佳有機鹼、更佳哌啶，或在有機酸、較佳含有1-4個碳的一元有機酸、更佳乙酸的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟2')在催化劑、例如
Figure 109100138-A0305-02-0016-238
， 在鹼性條件、例如有機鹼、例如胺、例如三烷基胺、例如三C1-C4烷基胺、較佳三乙胺的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟3')在有機酸、較佳含有1 44個碳的一元有機酸、更佳乙酸的存在下，或在有機鹼、較佳烷基胺、更佳C1-C4烷基胺的存在下，在有機溶劑、較佳醇、更佳C1-C4醇中進行。
在一些實施方式中，步驟4')在鹼、較佳氫氧化物、更佳氫氧化鈉的存在下，和/或在極性溶劑、較佳二氧六環和/或乙醇和/或水中進行。
在一些實施方式中，步驟5')在有機酸、較佳三氟乙酸的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟6')中， 式9'化合物與
Figure 109100138-A0305-02-0017-240
反應， 較佳在偶聯配體、較佳脯胺酸或
Figure 109100138-A0305-02-0017-239
存在下進行反應； 和/或在碘化亞酮和/或碳酸鉀的存在進行反應；在一些實施方式中，步驟6')在120±5℃進行。
在本發明的上述方法中，步驟6')使式9'化合物產生式10'化合物，其中採用的反應溫度、偶聯配體，在提高反應轉化率的同時，可有效控制脫氯副產物的產生。具體地說，採用DMPAO作為偶聯配體，使得收率提高15%至20%。
在一些實施方式中，步驟7')在N-碘代丁二醯亞胺的存在下，在有機溶劑、較佳二甲基甲醯胺中進行。
在一些實施方式中，步驟8')在金屬碘化物、較佳碘化亞銅L-脯胺酸，在鹼性條件下、較佳氫氧化物、更佳金屬氫氧化物、進一步較佳氫氧化鈉的存在下，在有機溶劑、較佳二甲亞碸中進行； 在一些實施方式中，步驟8')在100±5℃進行。
在本發明的上述方法中，步驟8')採用的反應溫度，提高反應的轉化率，控制脫氯副產物的產生。
在一些實施方式中，步驟9')在氫氣、催化劑、較佳蘭尼鎳或鈀碳的存在下，在有機溶劑、較佳極性有機溶劑、更佳甲醇或四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟10')在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳吡啶的存在下，在有機溶劑、較佳極性有機溶劑、更佳四氫呋喃或甲醇，或極性溶劑、較佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟11')在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳二異丙基乙基胺的存在下，和/或在極性溶劑有機溶劑、較佳二氯甲烷或DMF中進行。
在一些實施方式中，式17'化合物的製備包括以下步驟：1")使式1"化合物產生式2"化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0018-40
式1"，v=n-1,n如上文所定義，
Figure 109100138-A0305-02-0018-42
 2")使式2"化合物產生式3"化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0018-43
 3")使式3"化合物產生式4"化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0018-44
 4")使式4"化合物產生式5"化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0019-45
 5")使式5"化合物產生式6"化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0019-47
 6")使式6"化合物與式7"化合物反應，產生式8"化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0019-241
Figure 109100138-A0305-02-0019-242
 7")使式8"化合物產生式17'化合物。
在一些實施方式中，步驟1")包括以下步驟：(a)式1"化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中反應，(b)進一步與硼氫化鈉的水溶液反應。
在一些實施方式中，步驟2")在二苯二硫醚、三烷基膦、較佳三C1-C4烷基膦、更佳三丁基膦的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟3")在有機酸、較佳三氟乙酸的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟4")包括以下步驟： (a)式4"化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中進行反應， (b)進一步與硼氫化鈉的水溶液反應。在一些實施方式中，步驟5")在草醯氯、二甲亞碸、二異丙基乙基胺的存在下，和/或在二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟6")在三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟7")在二乙胺的存在下，和/或在極性溶劑，較佳乙腈中進行。
在一些實施方式中，式15'化合物是可商購的，或按照本領域已知的方法製備。
在一些實施方式中，式3化合物的製備包括以下步驟： 1''')使式1'''化合物產生式3化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0020-51
 除非另有定義，本文中R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，w=1、2、3、4或5。
在一些實施方式中，步驟1''')在催化劑、較佳硼氫化鋰的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，式3化合物的製備包括以下步驟： 1'''')使式1''''化合物產生式2''''化合物，其中m是1、2、3、4或5，
Figure 109100138-A0305-02-0021-243
Figure 109100138-A0305-02-0021-244
2'''')使式2''''化合物產生式3''''化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0021-55
 3'''')使式3''''化合物產生式3化合物。
在一些實施方式中，步驟1'''')在催化劑、例如PPTS的存在下、在DHP的存在下，在有機溶劑、例如二氯甲烷或MTBE中進行。
在一些實施方式中，步驟2'''')中，式2''''化合物與P(OEt)3或PO(OEt)2反應，產生式3''''化合物。
在一些實施方式中，步驟3'''')在離子交換樹脂、較佳Amberlite、更佳Amberlite(10%)的存在下進行，在有機溶劑、例如極性有機溶劑、例如C1-C4醇，和/或在PPTS和/或TFA存在下，和/或在Dowex(較佳10%)的存在下，和/或在Ambrlyst-15(較佳10%)的存在下進行。
前述實施方式可以任選地組合。
本發明另一方面涉及一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法(以下簡稱方法II)，
Figure 109100138-A0305-02-0022-56
其中，R1是SO2R'，R2是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R3是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，R4是鹵素，較佳氟、氯，R5是鹵素，較佳氟、氯，R6選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳H、甲基、丙基、異丙基，最佳H， Y是
Figure 109100138-A0305-02-0022-245
， Q是C(=O)O(C1-5亞烷基)，較佳C(=O)O(C3亞烷基)，Rb是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2，R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基。
該方法包括以下步驟：(1)使式(1)化合物與式(2)化合物反應，產生式(3)化合物
Figure 109100138-A0305-02-0023-247
Figure 109100138-A0305-02-0023-248
 除非另有定義，本文中R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 109100138-A0305-02-0023-59
 除非另有定義，本文中R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5， (2)使式(3)化合物產生式(4)化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0024-62
 (3)使式(4)化合物產生式(I)化合物。
其中，除非另有定義，上述式(1)至(3)中的基團和變數定義與上述對式(I)化合物的相應的基團定義相同。
在一些實施方式中，步驟(1)在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳二異丙基乙基胺的存在下，和/或在極性溶劑、較佳DMF，乙酸乙酯或二氯甲烷(DCM)中進行。
在本發明的方法II中，步驟(1)避免了方法I中式(3)與式2化合物的副反應，實現高轉化率，並有效的控制雜質產生；同時省去了方法I中式2化合物的水解步驟，避免該步驟中磺酸酯水解副產物的產生。
在一些實施方式中，步驟(2)在三烷基溴矽烷、較佳三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷(更佳三甲基溴矽烷)的存在下，和/或在乙腈中進行；該三烷基溴矽烷的用量相對於式(3)化合物較佳為20當量至5當量、更佳15當量至5當量。
在一些實施方式中，步驟(3)包括以下步驟： a)使式(2)化合物在極性有機溶劑、更佳乙腈或二氯甲烷中，與碳酸氫銨、氨水或氨-醇溶液(較佳氨-C1-C4醇溶液、更佳氨-甲醇溶液)反應，得到粗品1。
b)將粗品1用萃取體系處理，該萃取體系包括極性有機溶劑和鹽的水溶液，該極性有機溶劑較佳甲基四氫呋喃或二氯甲烷，該鹽的水溶液例如碳酸鹽的水溶液、較佳碳酸氫銨水溶液、進一步較佳5%碳酸氫銨水溶液洗滌，得到粗品2。
c)用良性有機溶劑和不良性有機溶劑處理粗品2，良性有機溶劑較佳二氯甲烷和/或甲基四氫呋喃(更佳2-甲基四氫呋喃)，不良性有機溶劑較佳醚類、更佳異丙醚和/或甲基叔丁基醚。
在一些實施方式中，式(1)化合物的製備包括以下步驟：(1')使式(1')化合物產生式(2')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0025-249
Figure 109100138-A0305-02-0025-250
 (2')使式(2')化合物產生式(1)化合物。
在一些實施方式中，步驟(1')中，使式(1')化合物與金屬、進一步較佳金屬粉、更佳鐵粉在極性有機溶劑、更佳乙醇中反應。
在一些實施方式中，步驟(2')中，使式(2')化合物與式15'化合物在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、鹽酸吡啶、鹽酸三乙胺、更佳鹽酸三乙胺的存在下，在有機溶劑、較佳四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷、更佳二氯甲烷中，在室溫~溶劑回流的溫度下反應。
在一些實施方式中，步驟(2')中，式15'化合物的用量是相對於式(2')化合物的2.0至1.5當量，該鹼的用量是相對於式(2')化合物的1.5至5當量。
在一些實施方式中，步驟(2')中，將式(2')化合物加入極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中，之後加入鹽酸三乙胺，將式15'化合物的極性有機溶劑、更佳二氯甲烷溶液滴入反應體系；加熱回流進行反應。
在一些實施方式中，步驟(2')中，有機相較佳依次用HCl水溶液(較佳1N HCl)、H2O、氯化鈉溶液(較佳10%氯化鈉溶液)洗滌，和/或過濾，和/或濃縮；得到粗品；和/或將將該粗品用結晶良溶劑和不良溶劑處理，該結晶良溶劑包括極性有機溶劑、較佳乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇，該不良溶劑包括庚烷、正庚烷、甲基叔丁基醚或水。
在一些實施方式中，式(1')化合物的製備包括以下步驟： (1")使式(1")化合物產生式(2")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0026-252
Figure 109100138-A0305-02-0026-253
 式(2")，(2")使式(2")化合物產生式(3")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0027-65
 (3")使式(3")化合物產生式(4")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0027-66
 (4")使式(4")化合物產生式(5")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0027-67
 (5")使式(5")化合物產生式(6")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0027-68
 (6")使式(6")化合物與式(7")化合物反應，產生式(8")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0027-254
 式(7")，
Figure 109100138-A0305-02-0028-70
 (7")使式(8")化合物產生式(9")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0028-71
 (8")使式(9")化合物產生式(10")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0028-72
 (9")使式(10")化合物產生式(1')化合物。
在一些實施方式中，步驟(1")在CBr4/PPh3的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中，和/或在0-30℃進行。
在一些實施方式中，步驟(2")在二異丙基胺基鋰(LDA)的存在下，在-85至-70℃，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟(3")在鋰試劑，較佳LDA的存在下，在-85至-70℃，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟(4")在二甲基二硫醚(MeSSMe)的存在下，溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟(2")至步驟(4")在一鍋法中進行。
在一些實施方式中，步驟(5")在氧化劑，較佳間氯過氧苯甲酸(mCPBA)的存在下，在0~30℃，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟(6")在醋酐中，和在溫度100至110℃進行。
在一些實施方式中，在步驟(7")中，式(8")化合物與式(11")化合物反應，
Figure 109100138-A0305-02-0029-74
 較佳的是，將膦配體和鈀催化劑、較佳R-(+)-1,1'-聯萘-2,2'-二苯膦(R-BINAP)和Pd(OAc)2加入有機溶劑、較佳甲苯後，較佳升溫至40-60℃攪拌；依次加入式(8")化合物、式(11")化合物、水、叔丁醇鈉；加畢，升溫至100至110℃，和/或回流進行反應。
在一些實施方式中，步驟(8")在酸性下，較佳CH3COCl的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳乙醇中進行，較佳的是將式(9")化合物加入到二氯甲烷和無水乙醇的混合溶液中。
在一些實施方式中，步驟(9")中，式(10")化合物與式(12")化合物反應
Figure 109100138-A0305-02-0029-75
式(12")， 較佳在鹼性條件下，較佳碳酸鉀的存在下，在極性溶劑，優化二甲亞碸中，在溫度55至65℃進行反應。
在一些實施方式中，式(7")化合物的製備包括以下步驟： (1''')使式(1''')化合物產生式(2''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0030-255
Figure 109100138-A0305-02-0030-256
 (2''')使式(2''')化合物產生式(3''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0030-77
(3''')使式(3''')化合物產生式(7")化合物。
在一些實施方式中，步驟(1''')在SOCl2的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳甲醇中進行。
在一些實施方式中，步驟(2''')在NaBH(OAc)3的存在下，在溶劑、較佳丙酮/二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟(3''')在AcCl，DIPEA/DMA的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟(4''')在鹼、較佳LiOH的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳水和四氫呋喃進行。
在一些實施方式中，式(2)化合物的製備包括以下步驟：(1'''')使式(1'''')化合物產生式(2'''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0031-257
Figure 109100138-A0305-02-0031-258
 (2'''')使式(2'''')化合物與式(3'''')反應，產生式(4'''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0031-259
Figure 109100138-A0305-02-0031-260
 式(4'''')，
(3'''')使式(4'''')化合物產生式(2)化合物。
在一些實施方式中，步驟(1'''')在鹼、較佳氫氧化物、更佳氫氧化鈉的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳水和四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟(2'''')在縮合劑、較佳EDCI和催化劑、較佳DMAP的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟(3'''')在酸性條件和/或叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯(TBDMSOTf)的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行，較佳該TBDMSOTf的用量相對於式(4'''')為1-6eq、更佳1至3eq。
在一些實施方式中，步驟(3'''')中，停止反應後，反應體系用H2O萃取，合併水相，用飽和NaHCO3調節pH至pH~8；和/或水相用DCM萃取。
在本發明方法II的步驟(3'''')中，採用的脫Boc試劑和後處理方式保證在Boc脫除時對酯基不產生影響，並可有效的除去脫Boc試劑引入的副產物。
在一些實施方式中，式(1'''')化合物的製備包括以下步驟： (1''''')使式(1''''')化合物產生式(2''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0032-262
Figure 109100138-A0305-02-0032-263
 (2''''')使式(2''''')化合物產生式(3''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0033-81
 (3''''')使式(3''''')化合物與式(4''''')化合物反應，產生式(5''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0033-264
Figure 109100138-A0305-02-0033-265
 (4''''')使式(5''''')化合物產生式(6''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0033-266
，u=1、2、3或4， (5''''')使式(6''''')化合物產生式(7''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0033-84
 (6''''')使式(7''''')化合物產生式(8''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0034-85
 (7''''')使式(8''''')化合物與式(9''''')反應，產生式(10''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0034-267
Figure 109100138-A0305-02-0034-268
 (8''''')使式(10''''')化合物產生式(11''''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0034-88
 (9''''')使式(11''''')化合物產生式(1'''')化合物。
在一些實施方式中，步驟(1''''')在PhSH、NaOEt、EtOH中，和/或在45-60℃進行。
在一些實施方式中，步驟(2''''')在H2SO4、MeTHF中，和/或在回流下進行。
在一些實施方式中，步驟(3''''')在存在PPTS、Dean-stark、MeTHF、回流的情況下進行。
在一些實施方式中，步驟(4''''')在存在溴乙酸甲酯、Zn、DIBAL-H的情況下、在THF中進行。
在一些實施方式中，步驟(5''''')在Red-Al存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟(6''''')在存在MsCl、TEA的情況下、進行。
在一些實施方式中，步驟(8''''')在HCl存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳甲醇中進行。
在一些實施方式中，步驟(9''''')在(Boc)2O/K2CO3存在下，在溶劑、較佳DCM/H2O中進行。
在一些實施方式中，式(1'''')化合物的製備包括以下步驟： (a')使式(a')化合物與式(b')化合物反應，產生式(c')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0035-89
 式(a'),u=1、2、3或4，
Figure 109100138-A0305-02-0035-90
Figure 109100138-A0305-02-0035-91
 式(c')，(b')使式(c')化合物產生式(d')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0036-92
 (c')使式(d')化合物產生式(e')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0036-269
 (d')使式(e')化合物產生式(f')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0036-95
 式中的t=n-1，n如上文所定義， (e')使式(f')化合物與式(g')化合物反應，產生式(1'''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0036-270
 當u=1時，直接使式(d')與式(g')化合物反應，產生式(1'''')化合物。
在一些實施方式中，步驟(a')在鈀催化劑，較佳三(二亞苄基丙酮)二鈀pd2(dba)3、和/或DIPEA、和/或xantphos的存在下，在有機溶劑、較佳1,4-二氧六環中進行。
在一些實施方式中，步驟(b')在還原試劑，較佳DIBALH的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟(c')中，式(d')化合物與MeOCH2PPh3Cl反應，和/或該反應在-85℃-室溫(RT)進行。
在一些實施方式中，步驟(d')在酸性條件下、較佳HCl、更佳2M HCl的存在下，在室溫進行。
在一些實施方式中，步驟(e')在還原試劑，較佳NaBH(OAc)3存在下，在室溫進行。
在一些實施方式中，在一些實施方式中，式(3'''')化合物的製備包括以下步驟： 1''')使式1'''化合物產生式(3'''')化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0037-97
 除非另有定義，本文中R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，w=1、2、3、4或5。
在一些實施方式中，步驟1''')在催化劑、較佳硼氫化鋰的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，式(3'''')化合物的製備包括以下步驟： 1'''')使式1''''化合物產生式2''''化合物，m是1、2、3、4或5，
Figure 109100138-A0305-02-0038-271
Figure 109100138-A0305-02-0038-272
 2'''')使式2''''化合物產生式3''''化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0038-100
 3'''')使式3''''化合物產生式(3'''')化合物。
在一些實施方式中，步驟1'''')在催化劑、例如PPTS的存在下、在DHP的存在下，在有機溶劑、例如二氯甲烷或MTBE中進行。
在一些實施方式中，步驟2'''')中，式2''''化合物與P(OEt)3或PO(OEt)2反應，產生式(3'''')''''化合物。
在一些實施方式中，步驟3'''')在離子交換樹脂、較佳Amberlite、更佳Amberlite(10%)的存在下進行，在有機溶劑、例如極性有機溶劑、例如C1-C4醇，和/或在PPTS和/或TFA存在下，和/或在Dowex(較佳10%)的存在下，和/或在Ambrlyst-15(較佳10%)的存在下進行。
前述實施方式可以任選地組合。
在前述製備方法I和II中涉及的該式(I)化合物一些實施方式中，R5取代在間位，R4取代在對位，R6是氫。
在前述製備方法I和II中涉及的該式(I)化合物一些實施方式中，該式(I)化合物是具有下述結構式的化合物
Figure 109100138-A0305-02-0039-101
本發明另一方面還涉及製備式II化合物的方法，
Figure 109100138-A0305-02-0039-102
 包括以下步驟：(a")使式(a")化合物產生式(b")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0039-273
，f=0、1、2、3或4
Figure 109100138-A0305-02-0039-274
 (b")使式(b")化合物產生式(c")化合物
Figure 109100138-A0305-02-0040-106
 (c")使式(c")化合物產生式(d")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0040-107
 (d")使式(d")化合物產生式(e")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0040-108
 (e")使式(e")化合物產生式(f")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0040-109
 (f")使式(f")化合物產生式(g")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0040-110
 (g")使式(g")化合物與式(h")化合物反應，產生式(c")化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0041-111
在一些實施方式中，步驟(a")在ClCO2 i Bu、和/或NMM、和/或NaBH4的存在下，和/或在THF和/或H2O，和/或在-20至-40℃進行。
在一些實施方式中，步驟(b")在PH2S2、和/或Bu3P的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟(c")在酯水解條件下，較佳在TFA的存在下，和/或在DCM中進行。
在一些實施方式中，步驟(d")在ClCO2 i Bu、和/或NMM、和/或NaBH4的存在下，在THF和/或H2O中，和/或-20至-40℃進行。
在一些實施方式中，步驟(e")在鹼性條件，較佳NHEt2和存在下，在ACN中進行，還可以在(Boc)2O、和/或Na2CO3的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟(f")在氧化條件，較佳SO3.Py、和/或TEA的存在下，在DMSO和/或DCM中進行。
在一些實施方式中，步驟(g")在NaBH(OAc)3的存在下，在DCM中，在0-25℃進行。
式II化合物可以用於替換式(1'''')化合物，以製備式(2'''')化合物。
本發明另一方面還涉及製備式2化合物的方法，該方法包括以下步驟： 1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
Figure 109100138-A0305-02-0042-275
Figure 109100138-A0305-02-0042-276
在一些實施方式中，步驟1)在鹼存在下、在溶劑中進行，較佳的是，該鹼是氫氧化物、較佳氫氧化鈉，溶劑是極性溶劑、較佳水和四氫呋喃。
在本發明另一方面還涉及上述式1、式(2)、式(1'''')至式(3'''')，式II，以及具有以下結構式的化合物
Figure 109100138-A0305-02-0042-113
Figure 109100138-A0305-02-0043-277
Figure 109100138-A0305-02-0043-278
該化合物可以作為中間體用於製備式(I)化合物。
本發明另一方面還涉及前述任一個中間體化合物在製備式(I)化合物中的用途。
本發明提供了一種優異的製備式(I)化合物的方法，特別是，製備化合物1的方法。特別是，本發明的方法II避免了高效液相製備和凍乾操作，進一步效縮短製備時間，提高收率，更適合於擴大化生產。尤其是，本發明的方法II可避免高效液相製備，同時保證式(I)化合物各項關鍵指標符合要求，實現公斤級以上的生產。更容易控制反應物料配比，鹼的選擇、用量，溶劑的選擇，反應溫度，滴加速度，後處理的方法均提高了收率和產物純度。本發明的反應條件可在溫和的反應條件下實現較高的轉化率，並能有效的控制關鍵雜質的產生。
下面藉由具體的製備實施例和效果實驗進一步說明本發明，但是，應當理解，這些實施例和效果實驗僅僅是用於更詳細具體地說明之用，而不應將其理解為用於以任何形式限制本發明。
製備實施例1：
本實施例製備了化合物1，具體製備方法包括以下，該方法對應於方法I：
Figure 109100138-A0305-02-0045-279
化合物1的合成製程如下：
第一步：製備化合物1-12A
在室溫下，將化合物1-11A(566g)溶於四氫呋喃，加入預先配置的氫氧化鈉水溶液；室溫攪拌，IPC監控(生產過程中監控)，原料消失則將1N鹽酸水溶液滴加入反應體系，調節PH值至1~2；隨後用二氯甲烷萃取；合併有機相，加入無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮至乾；真空乾燥，即得化合物1-12A。收率90~110%。
第二步：製備化合物1-13A
在室溫下，將化合物1-12A(567g)溶於二氯甲烷，依次加入化合物023(474g)，DMAP，EDCI；反應液在氮氣保護下攪拌3±0.5小時，IPC監控，原料消失則將反應液用二氯甲烷稀釋，有機相分別用水、飽和碳酸氫鈉水 溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌一次；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮至乾；所得粗品進行柱層析；將洗出液濃縮；真空乾燥即得化合物1-13A。收率60~80%。
第三步：製備化合物1-14A
在室溫下，將化合物1-13A(404g)溶於乙腈溶液中，反應體系用氮氣保護，滴加三甲基溴矽烷，加畢，體系升溫至60±2℃；保溫攪拌約1小時；IPC監控至原料消失則反應液直接濃縮至乾，真空乾燥即得化合物1-14A。收率100~120%。
第四步：製備化合物1
化合物1-14A溶解於乙腈和純化水的混合物(v/v=8/2)，濃度約50mg/ml，樣品用高效製備液相儀進行純化，收集產品，濃縮，加入少量乙腈，溶清，將產物用高效製備液相儀進行富集，溶劑藉由冷凍乾燥除去，既得化合物1。收率50~80%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.88(s,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.30-7.25(m,4H),7.25-7.14(m,3H),6.99(d,J=9.6Hz,1H),6.93(d,J=8.9Hz,2H),6.90-6.80(m,3H),6.63-6.46(m,2H),6.41-6.33(m,1H),4.42-4.22(m,1H),4.06(t,J=6.4Hz,3H),3.30(ddd,J=45.4,14.0,5.8Hz,2H),3.10(dd,J=18.6,5.2Hz,8H),2.93(s,4H),2.67(s,4H),2.39(d,J=30.5Hz,3H),2.14(d,J=37.4Hz,2H),1.97(d,J=10.3Hz,1H),1.78(s,5H),1.63(s,2H),1.49(dt,J=16.7,7.8Hz,2H),1.35(d,J=7.0Hz,6H)。
本發明中涉及的化合物1-11A較佳按照下列方法合成：
Figure 109100138-A0305-02-0047-117
化合物1-11A的合成製程如下：
第一步：製備化合物1-01A
將物料化合物1-k01(500g)、乙醯乙酸乙酯(354g)、哌啶(16mL)、乙酸(50mL)加入到甲苯(1.8L)中，加熱回流，除去反應中產生的水，TLC(薄層色譜法)跟蹤反應直至化合物1-k01消失，反應體系降至室溫，用乙酸乙酯稀釋，洗滌有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得棕紅色油狀物，粗品化合物1-01A直接用於下一步反應。
第二步：製備化合物1-02A
將第一步得到的粗品化合物1-01A(1560g)加入到無水乙醇(8L)中，依次加入化合物1-k02(696g)、三乙胺(1000g)、3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑溴化物(187g)，通入氮氣，體系升溫至70±2℃，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-01A消失，反應體系降至室溫，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，洗滌有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得棕紅色油狀物，粗品化合物1-02A直接用於下一步。
第三步：製備化合物1-03A
將第二步得到的粗品化合物1-02A(2256g)加入到甲醇(12.6L)中，依次加入異丙胺(4.34L)、乙酸(2.86L)，通入氮氣，體系升溫至50±2℃，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-02A消失，反應體系降至室溫，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，洗滌有機相，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯體系進行柱層析，得白色固體化合物1-03A。(前三步收率：~40%)
第四步：製備化合物1-04B
將化合物1-03A(2440g)加入到1,4-二氧六環(12.2L)、乙醇(12.2L)、水(12.2L)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(8Kg)，加熱至回流，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-03A消失，反應體系降至室溫，減壓濃縮，調節PH值至1~2，有大量固體析出，過濾，濾餅用水洗滌，固體真空乾燥，得白色固體化合物1-04B，直接用於下一步反應。(收率：~95%)
第五步：製備化合物1-05B
將化合物1-04B(2164g)加入到二氯甲烷(3.1L)和三氟乙酸(9.3L)的混合溶液中，通入氮氣，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-05B消失，加入二氯甲烷(3L)稀釋，加水(6L)，攪拌0.5小時，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得化合物1-05B，直接用於下一步反應。(收率：~95%)
第六步：製備化合物1-06A
將化合物1-05B(320g)加入到二甲亞碸(3.2L)中，依次加入1-(硝基苯基)哌嗪(489g)、碘化亞銅(74g)、2,6-二甲基苯基胺甲醯基甲酸(152g)、碳酸鉀(434g)，反應體系用氮氣保護，加熱至120±5℃，保溫攪拌，TLC檢測反應，絕大部分原料已反應，反應體系降至室溫，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯多次萃取，，合併有機相洗滌，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得黃色固體化合物1-06A。(收率：~55%)
第七步：製備化合物1-07A
將化合物1-06A(673g)加入到N,N-二甲基甲醯胺(7.5L)中，通入氮氣，體系降溫至0±5℃，加入碘代丁二醯亞胺(341g)，停止冷卻，體系避光，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-06A消失，反應液濃縮至乾，粗品加入石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v=3/1)(1.5L)中，室溫攪拌，過濾，濾餅用石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v=3/1)洗滌，真空乾燥，得黃色固體化合物1-07A，直接用於下一步反應。(收率：~95%)
第八步：製備化合物1-08A
將化合物1-07A(300g)加入到二甲亞碸(3L)中，依次加入甲烷亞磺酸鈉(464g)、碘化亞銅(52g)、L-脯胺酸(52g)、氫氧化鈉(36g)，反應體系用氮氣保護，加熱至100±5℃，保溫攪拌，TLC檢測反應，絕大部分原料已反應，反應體系降至室溫，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯多次萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得黃色固體化合物1-08A。(收率：~55%)
第九、十步：製備化合物1-09A、化合物1-10A
將化合物1-08A(120g)加入到四氫呋喃(1.2L)中，攪拌狀態下加入蘭尼鎳(180g)，氫氣置換，反應在氫化條件下室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-08A消失，停止反應，過濾除去蘭尼鎳，濾液直接用於後續反應；將化合物011(96g)加入到二氯甲烷(1L)中，體系降溫至-5±5℃，加入吡啶(40mL)，緩慢滴加第九步中的濾液，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-09A消失，加入二氯甲烷(3L)，有機相用水洗滌二次，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得淺黃色固體化合物1-10A。(兩步收率：~70%)
第十一步：製備化合物1-11A
將化合物1-10A(487g)加入到N,N-二甲基甲醯胺(6L)中，加入化合物020(207g)、二異丙基乙胺(285mL)，通入氮氣，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-10A消失，反應液直接濃縮至乾，粗品用二氯甲烷、甲醇體系進行柱層析，得淺黃色固體化合物1-11A。(收率：~90%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.76(s,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.60(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.34-7.14(m,7H),7.01-6.80(m,6H),6.65-6.50(m,2H),6.47-6.31(m,1H),4.34(q,J=7.0Hz,1H),4.06(s,1H),3.59(s,3H),3.43-3.22(m,2H),3.19-3.00(m,8H),2.90(s,3H),2.68(s,4H),2.33-2.14(m,3H),1.91(t,J=11.0Hz,2H),1.74(dq,J=30.4,14.7,13.0Hz,4H),1.56-1.27(m,8H)。
化合物020可以藉由下列步驟合成：
Figure 109100138-A0305-02-0051-118
第一步：製備化合物020-02A
將化合物020-01A(100.0g)、N-甲基嗎啡啉(27.0g)加入到乙二醇二甲醚(300mL)中，通入氮氣，體系降溫至-8±2℃，滴加氯甲酸異丁酯(36.5g)，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-01A消失，反應液過濾，通入氮氣，滴加硼氫化鈉(13.5g)和水(160mL)的混合溶液，滴加結束，升至室溫，攪拌，反應體系用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得產品化合物020-02A，直接用於下一步合成。
第二步：製備化合物020-03A
將化合物020-02A(96.6g)、三丁基磷(108.2g)、二苯二硫醚(116.8g)加入到二氯甲烷(650mL)中，通入氮氣，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-02A消失，反應液用水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，直接用於後續反應。
第三步：製備化合物020-04A
將第二步所得化合物020-03A轉移至另一反應容器中，通入氮氣，滴加三氟乙酸(148g)，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-03A消失，反應液用水洗滌，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，用乙酸乙酯/正己烷(v/v=1/6)洗滌，固體真空乾燥得化合物020-04A。(前三步收率：~55%)。
第四步：製備化合物020-05A
將化合物020-04A(60g)、N-甲基嗎啡啉(15.4g)加入到乙二醇二甲醚(240mL)中，通入氮氣，體系降溫至-8±2℃，滴加氯甲酸異丁酯(20.7g)，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-04A消失，反應液過濾，通入氮氣，體系降溫至-15±2℃，滴加硼氫化鈉(7.8g)的水(100mL)溶液，攪拌45±15分鐘，反應體系用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得產品化合物020-05A，直接用於下一步合成。(收率：~90%)。
第五步：製備化合物020-06A
將草醯氯(49.6g)加入到二氯甲烷(600mL)中，通入氮氣，體系降溫至-60±5℃，將二甲亞碸(50.9g)溶於二氯甲烷(240ml)的混合液滴加入反應體系，保溫攪拌1.0小時，隨後將化合物020-05A(54.7g)溶於二氯甲烷(360mL)的混合液滴加入反應體系，保溫攪拌1.5小時，保持溫度-60±5℃，滴加二異丙基乙胺(101.2g)，升至室溫，反應體系用水稀釋，室溫攪拌24小時，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，粗品用石油醚、乙酸乙酯體系進行柱層析，得白色固體化合物020-06A。(收率：~70%)。
第六步：製備化合物020-07A
將化合物020-06A(26.6g)、4-哌啶甲酸甲酯(9.9g)加入到二氯甲烷(500mL)中，通入氮氣，室溫攪拌2.0小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉 (26.5g)加入反應體系，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-06A消失，反應體系用水稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，得化合物020-07A，粗品直接用於下一步合成。
第七步：製備化合物020
將化合物020-07A(37.6g)、二乙胺(114mL)加入到乙腈(360mL)中，通入氮氣，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-07A消失，反應液濃縮至乾，粗品用二氯甲烷、甲醇體系進行柱層析，得油狀產品化合物020。(兩步收率：~50%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35(dd,J=8.3,1.3Hz,2H),7.26(dd,J=8.5,6.9Hz,2H),7.21-7.07(m,1H),3.66(s,3H),3.11(dd,J=13.1,4.3Hz,1H),2.97(tt,J=8.4,4.5Hz,1H),2.85(dd,J=22.2,11.4Hz,2H),2.74(dd,J=13.2,8.3Hz,1H),2.39(dddd,J=20.0,12.6,7.5,5.5Hz,2H),2.27(tt,J=11.1,4.0Hz,1H),1.99-1.62(m,9H),1.61-1.47(m,1H)。
本發明的化合物011可以藉由下列步驟合成：
Figure 109100138-A0305-02-0053-120
合成製程如下：
〈第一步〉製備化合物011-B1
控制溫度-25±5℃，將三氟碘甲烷(100g)通入到N,N-二甲基甲醯胺(225mL)中，在氮氣保護下將1,1'-二甲基-4,4'-二氯二吡啶(4.37g)、2-氟苯硫酚(43.6g)加入反應體系，隨後滴加三乙胺(48.2g)，滴加結束，升至室溫，攪拌24小時，加入水(800mL)，反應液用乙醚萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾，得油狀產品化合物011-B1，收率：~85%。
〈第二步〉製備化合物001
將化合物011-B1(56g)加入到四氯化碳(170mL)、乙腈(170mL)、水(340mL)的混合液中，加入高碘酸鈉(183g)、水合三氯化釕(0.59g)，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物011-B1消失，加入二氯甲烷(300mL)，溶液過濾，調節濾液PH值至7~8，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯體系進行柱層析，得油狀產品化合物001，收率：~90%。
〈第三步〉製備化合物011
將化合物001(4g)加入到氯磺酸(4mL)中，通入氮氣，體系升溫至120±5℃，保溫攪拌24小時，體系降至室溫，反應液在攪拌狀態下緩慢的倒入冰(40mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合體系中，靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得油狀產品化合物011，收率：~60%。
化合物011：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.71(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),8.54(ddd,J=8.9,4.1,2.5Hz,1H),7.68(t,J=8.7Hz,1H)。
本發明涉及的化合物023可以藉由下列步驟製備：
Figure 109100138-A0305-02-0054-121
在室溫下，將化合物023-01A(132g)加入到二氯甲烷(1.4L)中，通入氮氣，分次加入硼氫化鋰(18.1g)，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物023-01A消失，緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液(400mL)，攪拌30分鐘，靜置分層，水相 用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，粗品用二氯甲烷、甲醇體系進行柱層析，得油狀產品化合物023，收率：~50%。
化合物023：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.53(t,J=5.3Hz,1H),3.98(dqd,J=8.1,7.0,3.8Hz,4H),3.50-3.36(m,2H),1.80-1.50(m,4H),1.23(t,J=7.0Hz,6H)。
本發明涉及的化合物023還可以藉由下列步驟製備：
Figure 109100138-A0305-02-0055-122
合成製程如下：
〈第一步〉製備化合物023-02B
攪拌狀態下，將化合物023-01B(8.00Kg)加入到MTBE(24.0L)中，降溫至-20~-10℃，滴加DHP(5.33Kg)；加畢，升溫至5℃反應，TLC跟蹤反應至反應結束；反應液分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌；無水硫酸鈉乾燥；過濾、濃縮後粗品直接由於下步反應。收率：93%。
〈第二步〉製備化合物023-03B
將化合物023-01B(10.00Kg)加入到亞磷酸三乙酯(22.3Kg)中，升溫至165-180℃，保溫反應(共沸除去磷酸三乙酯)，TLC跟蹤反應至反應結束；反應液直接濃縮至乾；粗品經減壓蒸餾得到純品化合物023-03B。收率：76%。
〈第三步〉製備化合物023
攪拌狀態下，將化合物023-03B(10.00Kg)和離子交換樹脂(1.0Kg)加入到乙醇(30.0L)中；控制溫度55℃反應，GC(氣相色譜)監控反應至結束；過濾，濾液濃縮；粗品經柱層析後得到化合物023。收率：38%。
化合物023：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.53(t,J=5.3Hz,1H),3.98(dqd,J=8.1,7.0,3.8Hz,4H),3.50-3.36(m,2H),1.80-1.50(m,4H),1.23(t,J=7.0Hz,6H)。
製備實施例2：
本實施例製備了化合物1，該方法對應於方法II。以化合物024和化合物1-10A為起始物料製得化合物1。
Figure 109100138-A0305-02-0056-123
合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1-13A
攪拌狀態下將化合物1-10A(1.60Kg)加入到二氯甲烷(32Kg)中，加入化合物024(1.18Kg)、N,N-二異丙基乙胺(0.70Kg)，氮氣保護下，室溫攪拌24小時；IPC監控反應至結束，停止反應，洗滌；有機相直接濃縮至乾；粗品進行柱層析(二氯甲烷/甲醇洗脫劑)，得淺黃色固體化合物1-13A。(收率：75%)。
第二步：製備化合物1-14A
攪拌狀態下將化合物1-13A(877g)加入到乙腈(7.5Kg)中，反應體系用氮氣保護；快速滴加三甲基溴矽烷(502g)；升溫至60±2℃；保溫攪拌60分鐘；IPC監控反應至結束；降溫；反應液直接減壓濃縮至乾；加入乙腈，濃縮至乾；加入二氯甲烷，濃縮至乾，即得化合物1-14A。收率110%。
第三步：製備化合物1
在室溫下，在攪拌狀態下將化合物1-14A(1.02Kg)加入到二氯甲烷(20Kg)中；滴加氨-甲醇溶液(2.0mol/L)(1.44Kg)；攪拌45分鐘；將反應液直接轉移至旋轉蒸發儀濃縮至乾；粗品溶於2-甲基四氫呋喃(混懸液)；有機相用5%碳酸氫銨水溶液(洗滌；有機相轉移至旋轉蒸發儀，濃縮至乾；將2-甲基四氫呋喃(8.6Kg×3)加入到旋轉蒸發儀中，濃縮至乾；粗品溶於2-甲基四氫呋喃(7.5Kg)。通氮氣，將甲基叔丁基醚(23Kg)加入到反應釜中；將上述粗品溶於2-甲基四氫呋喃的溶液滴加入反應釜中；攪拌45分鐘；過濾；濾餅用甲基叔丁基醚洗滌；真空乾燥，即得化合物1。收率80%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.30-7.16(m,7H),6.99(d,J=9.4Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),6.86(t,J=10.9Hz,3H),6.61-6.49(m,2H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),4.33(p,J=7.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.35(d,J=11.8Hz,2H),3.10(d,J=20.2Hz,8H),2.89(s,4H),2.67(s,4H),2.38(d,J=28.3Hz,3H), 2.16(s,2H),1.96(s,1H),1.78(s,5H),1.69-1.43(m,4H),1.34(d,J=7.0Hz,6H)。
本發明涉及的中間體化合物1n2和中間體化合物1-08A可以藉由下列方法合成：
Figure 109100138-A0305-02-0058-124
化合物1n2合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1n2-01
氮氣保護下，將對氯苯甘胺酸(300g)加入到甲醇(3.0Kg)中；控制溫度0~10℃，滴加二氯亞碸(384g)；加畢，升溫至55~65℃，保溫攪拌1~2小時，IPC監控至反應結束；反應液直接濃縮至乾；粗品溶於二氯甲烷 (3.2Kg)，用8%碳酸氫銨溶液(4.8Kg)鹼化至pH7~8；靜置分層，水相用二氯甲烷萃取；合併有機相，用25%氯化鈉溶液洗滌；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濃縮；粗品化合物1n2-01直接用於下步反應。
第二步：製備化合物1n2-02
在室溫下，在氮氣保護下，將化合物1n2-01(323g)、丙酮(112g)加入到二氯甲烷(3.9Kg)中；分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(681g)；反應16~20小時，IPC監控至反應結束；滴加水(2.4Kg)；加畢，攪拌20~40分鐘，靜置，分層；洗滌有機相；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濃縮；粗品化合物1n2-02直接用於下步反應。
第三步：製備化合物1n2-03
氮氣保護下，將化合物1n2-02(386g)加入到N,N-二甲基乙醯胺(3.7Kg)中；控制溫度0~10℃，依次滴加乙醯氯(251g)、二異丙基乙基胺(811g)；加畢，升溫至35~45℃，反應2~4小時，IPC監控至反應結束；濃縮；向濃縮物中加入二氯甲烷(4.3Kg)；洗滌有機相；用無水硫酸鎂乾燥；過濾、濃縮；向濃縮物中加入乙酸乙酯(448g)，正庚烷(2.38g)，室溫攪拌攪拌3~5小時；過濾，洗滌濾餅；真空乾燥，得化合物1n2-03。收率：三步收率~90%。
第四步：製備化合物1n2
在室溫下，在氮氣保護下，將化合物1n2-03(396g)加入到四氫呋喃(5.6Kg)和水(2.1Kg)的混合液中；分批加入一水氫氧化鋰(170g)；反應16~18小時，IPC監控至反應結束；加入1N鹽酸(3.0Kg)；加入乙酸乙酯(6.8Kg)，攪拌20~40分鐘，靜置分層；水相用乙酸乙酯萃取；合併有機相，用25%氯化鈉溶液洗滌有機相；用無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用正庚烷洗滌；真空乾燥，得化合物1n2。收率：~80%。
化合物1-08A合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1n1
氮氣保護下，將3-溴-5-氟苯甲醛(400g)、三苯基磷(1.3Kg)加入到二氯甲烷(4.7Kg)中；控制溫度0~10℃，滴加預先配置的四溴化碳(817g)的二氯甲烷(1.2Kg)溶液；室溫下攪拌2~4小時，IPC監控至反應結束；向反應體系加入8%碳酸氫鈉溶液(2Kg)，靜置分層；洗滌有機相；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用正庚烷洗滌；過濾、濃縮得產品，直接用於下步反應。收率：~85%。
第二步：製備化合物1-01C
氮氣保護下，將化合物1n1(270g)加入到四氫呋喃(2.4Kg)中；降溫至-85~-70℃，滴加預先配置的二異丙基胺基鋰(976g)的四氫呋喃(2.0Kg)溶液；IPC監控至原料轉化完全；控制溫度-85~-70℃，滴加預先配置的二甲基二硫醚(248g)的四氫呋喃(890g)溶液；滴加過程中，IPC監控中間態化合物1n1-01和化合物1n01-02的轉化率；向反應體系加入20%氯化銨溶液(2.0Kg)，靜置分層；水相用乙酸乙酯(1.35Kg)萃取；合併有機相，洗滌；無水硫酸鎂乾燥；過濾、濃縮；減壓蒸餾得產品。收率：~55%。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35(s,1H),7.20(dt,J=8.3,2.1Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),2.51(s,3H).
第三步：製備化合物1-02C
氮氣保護下，將化合物1-01C(212g)加入到二氯甲烷(2.6Kg)中；控制溫度0~10℃，滴加預先配置的間氯過氧苯甲酸(522g)的二氯甲烷(9.8Kg)溶液；室溫攪拌2~3小時，IPC監控至反應結束；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌；向濾液中緩慢加入10%硫代硫酸鈉溶液(3.7Kg)，靜置分 層；洗滌有機相；無水硫酸鎂乾燥；過濾、濃縮得粗品，直接用於下步反應。收率：~100%。化合物1-02C核磁資料如下：
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59-7.55(m,1H),7.45(ddd,J=8.0,2.4,1.7Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),3.33(s,3H)。
第四步：製備化合物1-03C
氮氣保護下，將化合物1-02C(207g)、化合物1n2(242g)加入到醋酐(3.8Kg)中；控制溫度100~110℃，攪拌2~3小時，IPC監控至反應結束；降溫至50~60℃，反應液直接濃縮至乾；粗品溶於乙酸乙酯(4.1Kg)中，洗滌；無水硫酸鎂乾燥；過濾，洗滌濾餅，真空乾燥，得化合物1-03C。 收率：~95%。
第五步：製備化合物1-04C
氮氣保護下，將R-BINAP(1.5g)、Pd(OAc)2(0.15g)加入到甲苯(348g)中；加畢，升溫至50℃攪拌0.5小時；依次加入化合物1-03C(20g)、Boc-哌嗪(7.7g)、水(1.0g)、叔丁醇鈉(6.0g)；加畢，升溫至100~110℃，回流3~5小時，IPC監控至反應結束；降至室溫，加入20%氯化銨溶液(200g)、活性炭(20g)，攪拌0.5小時；過濾，濾液靜置分層；洗滌有機相；過濾，洗滌濾餅，真空乾燥，得化合物1-04C。收率：~75%。
化合物1-04C核磁資料如下： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.65(t,J=1.8Hz,1H),6.40(dt,J=11.9,2.4Hz,1H),6.35-6.25(m,1H),4.38(h,J=7.1Hz,1H),3.51(t,J=5.1Hz,4H),3.04(t,J=5.2Hz,4H),2.75(d,J=9.0Hz,6H),1.45(d,J=16.0Hz,15H)。
第六步：製備化合物1-05C
氮氣保護下，將化合物1-04C(17g)加入到二氯甲烷(157g)和無水乙醇(94g)的混合溶液中；控制溫度0~10℃，滴加乙醯氯(23g)；加畢，升至室溫，攪拌4~6小時，IPC監控至反應結束；加入活性炭(1.7g)，攪拌1~2小時；過濾，濃縮；加入異丙醇(80g)；升溫至55~65℃，攪拌1~3小時；降至室溫，析晶；過濾，洗滌濾餅；真空乾燥，得化合物1-05C。收率：~95%。
化合物1-05C核磁資料如下：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.57(s,1H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.07(d,J=8.1Hz,2H),6.72(s,1H),6.42(d,J=11.3Hz,1H),6.30(d,J=8.9Hz,1H),4.39(p,J=7.1Hz,1H),3.61-3.17(m,8H),2.74(d,J=7.7Hz,6H),1.44(d,J=7.1Hz,6H)。
第七步：製備化合物1-08A
氮氣保護下，依次將化合物1-05C(14g)、4-硝基氟苯(4.5g)、碳酸鉀(11g)加入二甲亞碸(154g)中；控制溫度55~65℃，攪拌4~6小時，IPC監控至反應結束；加入活性炭(1.4g)；控制溫度55~65℃，攪拌1~2小時；過濾，濾餅用二甲亞碸洗滌；室溫下向濾液中滴加水(77g)；加畢，攪拌1~3小時；過濾；濕品溶於二氯甲烷，洗滌；有機相直接濃縮至乾；向粗品加入乙酸乙酯(25g)、正庚烷(57g)；控制溫度55~65℃，攪拌1~3小時；降至室溫，析晶1~2小時；過濾，洗滌濾餅；真空乾燥，得化合物1-08A。收率：~85%。
化合物1-10A的合成
Figure 109100138-A0305-02-0063-126
合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1-09A
攪拌狀態下將化合物1-08A(1.6Kg)、鐵粉(0.7Kg)加入乙醇(6.6Kg)中；將預先配置好的氯化銨水溶液(2.1Kg)加入反應釜；升溫至回流，回流過夜；降溫至40±2℃，加入二氯甲烷(8.2Kg)，攪拌0.5小時；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌；合併濾液，分批減壓濃縮除去大部分有機溶劑；過濾，濾餅用乙醇洗滌；真空35±2℃乾燥，得化合物1-09A，收率：93%。
第二步：製備化合物1-10A
在室溫下，在攪拌狀態下將化合物011(1.6Kg)加入二氯甲烷中(14.7Kg)；氮氣保護，加入鹽酸三乙胺(1.0Kg)；將化合物1-09A(1.4Kg)溶於二氯甲烷(27.8Kg)滴入反應體系；滴加完畢後保溫攪拌1.0小時；回流10小時；洗滌有機相；過濾，濃縮；將粗品溶於乙酸乙酯(3.2Kg)，過矽膠快柱，用乙酸乙酯沖洗5次；乙酸乙酯濃縮至乾；固體溶於二氯甲烷(9.8Kg)，控溫35±2℃，固體溶清，滴加正庚烷(5.1Kg)，析出固體，攪拌0.5小時；降至室溫，過濾，洗滌濾餅；真空乾燥，得化合物1-10A收率：91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),8.33-8.11(m,2H),7.99-7.78(m,1H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.01-6.65(m,4H),6.63-6.45(m,2H),6.43-6.29(m,1H),4.33(p,J=7.1Hz,1H),3.13(q,J=5.9Hz,8H),2.90(s,3H),2.67(s,3H),1.35(d,J=6.9Hz,6H)。
本發明的中間體化合物024-01可以藉由下列方法合成：
Figure 109100138-A0305-02-0064-127
第一步：製備化合物020-01B
將乙醇(165.5kg)溶液中加入乙醇鈉(41.05kg)，放熱明顯。降至室溫，滴加苯硫酚(66.98kg)，之後加熱到50-55度，滴加溴代乙縮醛(100kg)。 加完後升溫回流攪拌1小時。TLC測樣(石油醚：乙酸乙酯=50：1)，反應基本完畢，反應液冷卻到15-20度之間滴加水(149.6kg)，加完後減壓蒸餾出乙醇(水浴溫度50-55度)，蒸乾後加入甲基四氫呋喃(161.05kg)，攪拌30分鐘，分液，有機相直接用於下一步。
第二步：製備化合物020-02B
將濃硫酸(50.15kg)加入到水(600.65kg)中，滴加含有化合物020-01B的甲基四氫呋喃溶液，加完後升溫到回流並保溫2小時。TLC檢測，反應基本完畢。靜置分出上層有機相，直接用於下一步。
第三步：製備化合物020-03B
將對甲苯磺酸吡啶鹽(20kg)加入到甲基四氫呋喃(75kg)中，加入S-叔丁基亞磺醯胺(60kg)，攪拌30分鐘。滴加含有化合物020-02B的甲基四氫呋喃溶液(300L)，加完後升溫80-85度之間回流5小時以上。TLC檢測，反應完畢。冷卻到室溫，加水(100kg)和甲苯(87kg)，攪拌30分鐘，分液，洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液減壓濃縮，得101.5kg化合物020-4粗品(收率78%)。
第四步：製備化合物020-04B
在氮氣保護下，將鋅粉(77.87kg)加入到四氫呋喃(200kg)中，體系加熱到30-35度，滴加溴乙酸甲酯(6.03kg)，加完後滴加二異丁基氫化鋰(35.16L)，升溫到50-55度，滴加溴乙酸甲酯(96.96kg)，保溫50-55度之間1小時以上。降至室溫，滴加化合物020-03B(100.05kg)的四氫呋喃(100kg)溶液，滴加完畢後攪拌1小時。TLC檢測，反應基本完畢。依次滴加25%鹽水(30kg)，10%檸檬酸水溶液(320kg)和25%鹽水(163kg)，加入甲苯(180kg)，攪拌30分鐘，分出水相，甲苯萃取，合併有機相，減 壓濃縮至乾。粗品柱層析，正己烷：乙酸乙酯=4：1到3；1，收集帶產品的母液，減壓濃縮至乾得到化合物020-5(55.8kg)收率42%。
第五步：製備化合物020-05B
反應釜中加入甲苯(290kg)和紅鋁(77L)，氮氣保護下冷卻到0-5度，滴加化合物020-04B(55kg)的甲苯(100kg)溶液，滴加完畢後攪拌30分鐘，之後升到室溫攪拌1小時。TLC檢測，反應完畢。加入10%NaOH水溶液，攪拌1小時水相用甲苯萃取，合併有機相，洗滌，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液直接用下一步。
第六步：製備化合物020-06B
將含有化合物020-05B的甲苯溶液(約600L)中加入TEA(33.66kg)，氮氣保護冷卻到0度，滴加甲基磺醯氯(28.66kg)，攪拌1小時，TLC檢測，反應完畢。有機相加入水(200kg)攪拌半小時分液，加入飽和食鹽水洗滌，有機相加入硫酸鈉乾燥，過濾，含有化合物020-06B的母液(600L)直接用下一步。
第七步：製備化合物020-07B
含有化合物020-06B的甲苯溶液(600L)中加入碳酸鉀(69.02kg)和哌啶-4-甲酸甲酯(35.75kg)，室溫攪拌過夜，有機相加入水(300kg)，攪拌半小時，分液，有機相加入水洗滌，有機相減壓蒸乾，柱層析(正己烷：乙酸乙酯=3：1沖柱子)得到化合物020-07B(25.55kg，36%)。
第八步：製備化合物020
向反應釜中加入甲醇(45kg)和化合物020-07B(25kg)。室溫下加入1.5N鹽酸的甲醇溶液(117L)，攪拌1小時。TLC監控，反應完畢後，減壓濃縮至乾。加入水(100kg)和乙酸乙酯(150kg)，調pH值為9-10，分液，水 相加入乙酸乙酯萃取，有機相合併，無水硫酸鈉攪拌乾燥。有機相過濾，減壓蒸乾，得到化合物020粗品(12.5kg，66%)。
將化合物020粗品加入到(122kg)丙酮中，室溫下加入L-對二甲基苯甲醯酒石酸(24.85kg)，室溫攪拌1小時。過濾，用少量丙酮淋洗，烘乾(40-45度)得到鹽。加入水(100kg)，室溫下調PH值為9-10。水相加入乙酸乙酯萃取，有機相合併，加入無水硫酸鈉攪拌乾燥。有機相過濾，減壓蒸乾得到8.75kg化合物020(71%)。
第九步：製備化合物024-01
向反應釜中加入碳酸鉀(4.88kg)和水(22kg)，攪拌溶清，加入二氯甲烷(29kg)和化合物020(8.7kg)。室溫下加入BOC-酸酐：(Boc)2O(5.89kg)，加完攪拌1小時。TLC監控，反應完畢後靜置分液，水相用二氯甲烷(20kg)萃取，有機相合併，用水洗滌，有機相加入無水硫酸鈉攪拌乾燥。有機相過濾，減壓蒸乾，加入四氫呋喃再次減壓蒸乾得到化合物024-01(10.27kg，90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.42-7.24(m,4H),7.21-7.10(m,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),3.60(s,4H),3.11-2.92(m,2H),2.76(s,2H),2.37-2.19(m,3H),1.91(s,2H),1.82-1.45(m,6H),1.37(s,9H)。
本發明的中間體化合物024-01也可以藉由下述方法合成：
Figure 109100138-A0305-02-0068-129
第一步：製備化合物020-01C
在燒瓶內加入N-Boc半胱胺酸甲酯30g，溴苯24.02g，pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀)5.80g,xantphos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽，即9,9-Dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene)7.38g,DIPEA 49.4g、1,4-二氧六環400ml，抽真空，氮氣置換，升溫至90度反應，TLC監控原料反應完全，降至室溫，加入300ml的H2O攪拌，過濾，濾液用DCM 150ML萃取兩次，有機相合併，並用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得粗品66.5g，柱層析得純品31.6g收率79%。
第二步：製備化合物020-02C
在燒瓶內加加入5g化合物020-01C(1eq)，甲苯100ml，降溫至-78℃，開始滴加DIBALH的1.5M甲苯溶液32.1ml，滴加完畢TLC監控反應完全，-78℃滴加20ml無水甲醇淬滅，攪拌30min，升至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物3.87g，直接用於下步反應。
第三步：製備化合物020-03C
在燒瓶內加入7.32g的化合物n3(2.0eq)，THF60ml，抽真空氮氣置換三次，降溫至-78℃。開始滴加26.7ml的1M(Me3Si)2NK，(2.5eq)滴加完畢，攪拌30min，慢慢升溫至0℃，滴加3.0g粗品化合物020-02C的THF溶液30ml，滴加完畢，0℃攪拌反應，TLC監控反應無原料剩餘，加水淬滅，EA40ml×3萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，柱層析得到目標產物0.5g。兩步收率10%。
第四步：製備化合物020-04C
在燒瓶內加入0.35g化合物020-03C(1.0eq)，丙酮7ml(20v)，室溫攪拌，滴加0.85ml 2NHCl(1.5eq)，TLC監控反應進程，約2.5h反應完全，用飽和碳酸氫鈉調節PH到7，EA20ml×3萃取，飽和氯化鈉洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮拉乾得油狀物0.33g收率100%。
第五步：製備化合物024-01
50ml三口瓶中加入0.30g化合物020-04C，DCM 7.5ml攪拌溶解。加入0.17g的化合物n4(1.2eq)，室溫攪拌1h，再加入0.43g醋酸硼氫化鈉(2.0eq)室溫反應過夜，TLC監控反應完全，加水淬滅，分液，水相用DCM萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾得到油狀物0.5g，柱層析(DCM：MEOH=100：1)得到目標產物0.35g，收率82%，純度99%，ee 99.5%。
本發明涉及的中間體化合物024-k可以藉由下述方法合成：
Figure 109100138-A0305-02-0070-130
化合物020-02A的製備
將化合物020-01A(3000g)和NMM(885g)加入THF(9L)，得到溶液1。向反應釜中加入THF(19L)，攪拌下加入ClCOOiBu(1195g)，將反應體系降溫至-35℃，滴加溶液1；滴加結束後，在-40℃反應1h；減壓過濾，濾餅用THF洗滌，濾液待用；向另一反應釜中加入THF(11L)，攪拌下乾冰乙醇降溫至-40度，硼氫化鈉(522g)和水(5.5L)混合的溶液。 -35度開始滴加上述濾液，控溫在-40至-30度，有大量氣體產生，加料完畢，攪拌1h；檢測確認反應完全後，溫度降至-45度，加入2kg氯化銨和10L水配好的溶液，淬滅。反應體系分層，分出有機相，濃縮乾得到黃色油狀物，加入正庚烷，濃縮，乾燥，得到8.6kg白色固體，收率88%，純度97.62%。
化合物020-03A和04A的製備
向反應釜中加入甲苯(12L)，攪拌下加入化合物020-02A(25.3kg)，和Ph2S2(22.5kg,14.5mol,1.6eq)，降溫至-5℃；滴加Bu3P(24kg,117.76mol,1.85eq)，反應7h。將反應混合物倒入冰水中淬滅，加入DCM萃取，分出有機相，將有機相轉移至另一反應釜中，加入TFA(40L)，內溫升至室溫，反應36h，補加TFA(20L)反應。檢測反應完全後，加入水(150L)， 分出水相。將水相用DCM萃取，合併有機相，加入正庚烷，有固體析出，乾燥得到24.7kg白色固體，兩步收率88%。
化合物020-05A的製備
向玻璃釜中加入化合物020-04A(24.7kg)，THF(72L)和NMM(8.1kg)，得到溶液1；向1000L不銹鋼反應釜中加入THF(180L)，攪拌下加入ClCOOiBu(10.8kg)，降溫至-35℃，加入溶液1；滴加結束後，-30℃反應1h；減壓過濾，得到濾液1；向不銹鋼反應釜中加入THF，攪拌下液氮降溫至-50度，加入硼氫化鈉(4200g)和水(40L)混合的溶液。-50度開始滴加上述濾液，加料完畢，加入硼氫化鈉(2600g)有大量氣體放出，自然升至室溫；IPC檢測，顯示反應完全。加入氯化銨水溶液，淬滅反應，加入水和EA，萃取分液，向有機相中加入正庚烷，過濾，將得到的固體乾燥，得到22kg白色固體，收率92%。
化合物020-06D的製備
向玻璃釜中加入020-05A(22kg)，ACN(60L)和二乙胺(60L)攪拌12h；反應液藉由旋蒸脫溶去除乙腈和二乙胺；將剩餘物轉移至萃取釜中，加入水和二氯甲烷，攪拌，用鹽酸調節PH至1，分出有機相，用水萃取，得到水相；用5% NaOH溶液，調節PH至7-8，加入碳酸鈉，調節體系為鹼性，降溫至10度，加入水和THF，滴加(BOC)2O(12.5kg,57.2mol,1.1eq)，自然攪拌12h；加入水和EA，向有機相中加入正庚烷，有固體析出，將固體乾燥，得到10kg白色固體，收率64%。
化合物020-07D的製備
向玻璃釜中加入化合物020-06D(10.0kg)，DMSO(13.13kg)和三乙胺(17.01kg)；降溫至20度以下，加入吡啶三氧化硫(16.05kg)，室 溫攪拌；HPLC檢測反應結束後，加入冰水攪拌淬滅，萃取分出有機相，將有機相用水洗滌後，濃縮，得到11.4kg棕色油狀物，粗品收率114%。
化合物024-k的製備
向玻璃釜中加入化合物020-07D(11.4kg)，DCM(35L)和哌啶-4-甲酸甲酯(5.29kg)；降溫至5度以下，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(16.4kg)，攪拌12h；加入哌啶-4-甲酸甲酯(200g,1.39mol,0.03eq)，三乙醯氧基硼氫化鈉(600g,2.68mol,0.06eq)。IPC檢測反應結束後，加入冰水攪拌淬滅，萃取分出有機相，濃縮，得到14.8kg棕色油狀物，粗品收率100.3%。 向玻璃釜中加入14.8kg上述粗品，和丙酮，加熱至40-50度，一次性加入無水草酸(3110g,34.55mol,1eq)，40-50度攪拌2h，有白色固體析出，抽濾，將得到的固體乾燥，白色粉末10kg，收率56%。
化合物024-k的分析資料如下： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.33(dt,J=15.1,7.4Hz,4H),7.25-7.13(m,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),3.63(s,4H),3.29(s,2H),3.15-2.75(m,6H),2.63(s,1H),2.00(d,J=11.7Hz,3H),1.93-1.67(m,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 173.98,164.96,129.50,128.73,126.23,78.47,53.64,52.22,51.08,50.85,48.54,38.01,37.68,28.65,28.40,28.25,25.52。
本發明的中間體化合物024可以藉由下列方法合成：
Figure 109100138-A0305-02-0073-131
第一步：製備化合物024-02
攪拌狀態下將化合物024-01(1.2Kg)加入THF(8.0Kg)中；將NaOH(0.46Kg)溶於H2O(3.3Kg)，加入反應體系，室溫攪拌過夜；反應體系調節pH3~4；用DCM萃取；合併有機相，濃縮除大部分溶劑；加入DCM稀釋，用飽和食鹽水洗滌；靜置，分離，有機相用MgSO4乾燥，過濾濃縮，粗品溶於DCM，直接進行後續反應。
第二步：製備化合物024-03
攪拌狀態下將化合物024-02(1.2Kg)加入到DCM(12.5Kg)中；依次加入DMAP(0.70Kg)、EDCI(1.1Kg)、化合物023(0.65Kg)；氮氣保護，室溫攪拌4小時；停止反應，洗滌反應液；有機相濃縮至5L，直接用於後續反應。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.39(dd,J=7.8,1.7Hz,2H),7.27(dd,J=8.5,6.9Hz,2H),7.21-7.12(m,1H),5.87(s,1H),4.16-4.04(m,6H),3.83(s,1H),3.23(d,J=12.1Hz,1H),2.99(dd,J=12.7,7.0Hz,1H),2.84(s,2H),2.47-2.23(m,3H),2.06-1.62(m,12H),1.41(s,9H),1.32(t,J=7.1Hz,6H)。
第三步：製備化合物024
攪拌狀態下將化合物024-03(1.5Kg)加入DCM(18.4Kg)中；氮氣保護，降溫至<5℃；滴加TBDMSOTf(叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯)(1.4Kg)；加畢，升溫10~15℃，攪拌反應2小時；，反應體系用H2O萃取，至黏稠物消失；合併水相，用DCM洗滌，至有機相基本無紫外；水相用飽和NaHCO3調節pH~8；攪拌0.5小時；水相用DCM萃取；合併有機相；洗滌有機相，濃縮，得1266g油狀物。(三步總收率：90%)
化合物024：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.24(m,4H),7.17(ddq,J=9.2,7.3,1.2Hz,1H),4.10-3.92(m,6H),3.05(q,J=8.3Hz,1H),2.80(dt,J=21.9,9.5Hz,4H),2.43-2.22(m,3H),1.89(t,J=11.3Hz,2H),1.83-1.71(m,6H),1.51(d,J=12.4Hz,6H),1.23(td,J=7.1,0.8Hz,6H)。
本發明式(2)化合物在步驟(1)使用的二氯甲烷(DCM)中穩定性好，但式(2)化合物在DMF和乙酸乙酯中不是很穩定。例如，化合物024在二氯甲烷溶液中，在7℃下穩定至少約13天。但化合物024在同等條件下，在乙酸乙酯中的穩定性稍差。
本發明提供的製備新的磺胺類化合物的方法顯著降低了生產成本，使得生產週期至少縮短了一半以上，顯著提高了產品收率，更適合批量化大生產。
Figure 109100138-A0305-02-0001-328

Claims (30)

  1. 一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
    Figure 109100138-A0305-02-0075-281
     其中，R1是SO2R'，R2是C1-C4烷基，R3是C1-C4烷基，R4是鹵素，R5是鹵素，R6選自H、鹵素、C1-C4烷基， Y是
    Figure 109100138-A0305-02-0075-280
    ， Q是C(=O)O(C1-5亞烷基)，Rb是氫或C1-C4烷基，n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，R'是C1-C4烷基，該方法包括以下步驟：1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0076-282
    Figure 109100138-A0305-02-0076-283
     2)使式2化合物與式3化合物發生縮合反應，產生式4化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0076-135
     其中R7是C1-C4烷基，m是1、2、3、4或5，
    Figure 109100138-A0305-02-0076-137
     其中R7是C1-C4烷基，m是1、2、3、4或5， 3)使式4化合物產生式5化合物
    Figure 109100138-A0305-02-0077-138
     其中，TMS表示三甲基甲矽烷基；4)使式5化合物產生式(I)化合物；其中式1化合物是藉由下列方法製備的：1')使式1'化合物與式2'化合物反應，產生式3'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0077-284
    Figure 109100138-A0305-02-0077-285
    Figure 109100138-A0305-02-0077-286
     2')使式3'化合物與式4'化合物反應，產生式5'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0077-287
     式4'，
    Figure 109100138-A0305-02-0078-141
     3')使式5'化合物與式6'化合物反應，產生式7'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0078-288
    Figure 109100138-A0305-02-0078-289
     4')使式7'化合物產生式8'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0078-143
     5')使式8'化合物產生式9'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0078-330
     6')使式9'化合物產生式10'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0079-145
     7')使式10'化合物產生式11'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0079-146
     8')使式11'化合物與式12'化合物反應，產生式13'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0079-290
    Figure 109100138-A0305-02-0079-291
     9')使式13'化合物產生式14'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0080-148
     10')使式14'化合物與式15'化合物反應，產生式16'化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0080-292
    Figure 109100138-A0305-02-0080-293
     11')使式16'化合物與式17'化合物反應，產生式1化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0080-150
     其中各式化合物中的基團具有與式(I)中該基團相同的含義。
  2. 如請求項1所述的方法，包括以下步驟：步驟1)在鹼的存在下、在溶劑中進行水解反應，該鹼是氫氧化鈉，溶劑是水和四氫呋喃； 步驟2)在存在1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽，和4-二甲胺基吡啶的情況下，在二氯甲烷下進行縮合反應；步驟3)在存在三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷的情況下在乙腈中進行；步驟4)在體積比v/v=1/6至1/2的水和乙腈中進行；步驟5)在碳酸氫銨和三氟乙酸和/或磷酸的存在下進行。
  3. 如請求項1所述的方法，包括以下步驟：步驟1')在哌啶和乙酸的存在下，在甲苯中進行； 步驟2')在
    Figure 109100138-A0305-02-0081-295
    和三乙胺的存在下進行； 步驟3')在乙酸的存在下，和/或在C1-C4烷基胺的存在下，在C1-C4醇中進行；步驟4')在氫氧化鈉的存在下，在二氧六環和/或乙醇和/或水中進行；步驟5')在三氟乙酸的存在下，在二氯甲烷中進行； 步驟6')中，式9'化合物與
    Figure 109100138-A0305-02-0081-296
    反應，在脯胺酸或
    Figure 109100138-A0305-02-0081-297
    存在下進行反應，和/或在碘化亞酮和/或碳酸鉀的存在進行反應； 步驟6')在120±5℃進行；步驟7')在N-碘代丁二醯亞胺的存在下，在二甲基甲醯胺中進行；步驟8')碘化亞銅L-脯胺酸、氫氧化鈉的存在下，在二甲亞碸中進行；步驟8')在100±5℃進行；步驟9')在氫氣、蘭尼鎳或鈀碳的存在下，在甲醇或四氫呋喃中進行；步驟10')在吡啶的存在下，在四氫呋喃或甲醇和二氯甲烷中進行；步驟11')在二異丙基乙基胺的存在下，在二氯甲烷中進行，或在DMF中進行。
  4. 如請求項1所述的方法，其中式17'化合物的製備包括以下步驟：1")使式1"化合物產生式2"化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0082-154
     式1"，v=n-1，n如上文所定義，
    Figure 109100138-A0305-02-0082-155
     2")使式2"化合物產生式3"化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0082-298
     3")使式3"化合物產生式4"化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0082-299
     4")使式4"化合物產生式5"化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0083-158
     5")使式5"化合物產生式6"化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0083-159
     6")使式6"化合物與式7"化合物反應，產生式8"化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0083-300
    Figure 109100138-A0305-02-0083-301
     7")使式8"化合物產生式17'化合物；其中各式化合物中的基團具有與請求項1中該基團相同的含義。
  5. 如請求項4所述的方法，包括以下特徵：步驟1")包括以下步驟： (a)式1"化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中反應，(b)進一步與硼氫化鈉的水溶液反應；步驟2")在二苯二硫醚、三丁基膦的存在下，在二氯甲烷中進行；步驟3")在三氟乙酸的存在下，在二氯甲烷中進行；步驟4")包括以下步驟：(c)式4"化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中進行反應，(d)進一步與硼氫化鈉的水溶液反應；步驟5")在草醯氯、二甲亞碸、二異丙基乙基胺的存在下，和/或在二氯甲烷中進行；步驟6")在三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下，在二氯甲烷中進行；步驟7")在二乙胺的存在下，在乙腈中進行。
  6. 如請求項1所述的方法，其中式3化合物是藉由下列方法製備的：1''')使式1'''化合物水解，產生式3化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0084-163
     除非另有定義，式1'''中R7是C1-C4烷基，w=1、2、3、4或5。
  7. 如請求項6所述的方法，其中步驟1''')在硼氫化鋰的存在下，在二氯甲烷中進行。
  8. 如請求項1所述的方法，其中式3化合物的製備包括以下步驟：1'''')使式1''''化合物產生式2''''化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0085-302
    Figure 109100138-A0305-02-0085-303
     m是1、2、3、4或5；2'''')使式2''''化合物產生式3''''化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0085-165
     3''')使式3''''化合物產生式3化合物。
  9. 如請求項8所述的方法，包括以下步驟：步驟1'''')在PPTS的存在下、在DHP的存在下，在二氯甲烷或MTBE中進行；步驟2'''')中，式2''''化合物與P(OEt)3或PO(OEt)2反應，產生式3''''化合物；步驟3'''')在離子交換樹脂存在下進行，在C1-C4醇，和/或在PPTS和/或TFA存在下，和/或在Dowex 10%的存在下，和/或在Ambrlyst-15 10%的存在下進行。
  10. 一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
    Figure 109100138-A0305-02-0085-166
     其中，R1是SO2R'，R2是C1-C4烷基， R3是C1-C4烷基，R4是鹵素，R5是鹵素，R6選自H、鹵素、C1-C4烷基， Y是
    Figure 109100138-A0305-02-0086-306
    ， Q是C(=O)O(C1-5亞烷基)，Rb是氫或C1-C4烷基，n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，R'是C1-C4烷基，該方法包括以下步驟：(1)使式(1)化合物與式(2)化合物發生縮合反應，產生式(3)化合物
    Figure 109100138-A0305-02-0086-304
    Figure 109100138-A0305-02-0086-305
     R7是C1-C4烷基，m是1、2、3、4或5，
    Figure 109100138-A0305-02-0087-169
     (2)使式(3)化合物產生式(4)化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0087-170
     (3)使式(4)化合物產生式(I)化合物；其中各式化合物中的基團具有與式(I)中該基團相同的含義。
  11. 如請求項10所述的方法，包括以下步驟：步驟(1)在二異丙基乙基胺的存在下，在DMF，乙酸乙酯或二氯甲烷中進行；步驟(2)在三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷，和/或在乙腈中進行，該三烷基溴矽烷的用量相對於式(3)化合物為20當量至5當量；步驟(3)包括以下步驟：a)使式(2)化合物在乙腈或二氯甲烷中與氨-醇溶液反應，得到粗品1；b)將粗品1溶於甲基四氫呋喃、用碳酸氫銨水溶液得到粗品2， c)用甲基四氫呋喃和甲基叔丁基醚處理粗品2。
  12. 如請求項10所述的方法，其中式(1)化合物的製備包括以下步驟：(1')使式(1')化合物產生式(2')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0088-171
     (2')使式(2')化合物產生式(1)化合物；其中各式化合物中的基團具有與請求項10中該基團相同的含義。
  13. 如請求項12所述的方法，包括以下步驟：步驟(1')中，使式(1')化合物與鐵粉在乙醇中反應；步驟(2')中，使式(2')化合物與式15'化合物在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、鹽酸吡啶或鹽酸三乙胺存在下，在四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷中，在溫度室溫~溶劑回流溫度反應；在步驟(2')中，式15'化合物的用量相對於式(2')化合物為2.0至1.5當量，該鹼的用量相對於式(2')化合物為1.5至5當量；步驟(2')中，將式(2')化合物加入二氯甲烷中，之後加入鹽酸三乙胺，控制內溫10~15℃，將式15'化合物的二氯甲烷溶液滴入反應體系，室溫攪拌1.0小時；升溫，回流10小時；步驟(2')中，有機相依次；用HCl溶液、H2O、氯化鈉溶液洗滌，過濾，濃縮；得到粗品；將該粗品溶於有機溶劑，升溫至前述有機溶劑沸點±5℃，滴加正庚烷、甲基叔丁基醚或水，攪拌；降溫至室溫，過濾，濾餅用正庚烷洗滌。
  14. 如請求項12所述的方法， 其中式(1')化合物的製備包括以下步驟：(1")使式(1")化合物產生式(2")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0089-172
     (2")使式(2")化合物產生式(3")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0089-309
     (3")使式(3")化合物產生式(4")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0089-174
     (4")使式(4")化合物產生式(5")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0089-175
     (5")使式(5")化合物產生式(6")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0089-176
     (6")使式(6")化合物與式(7")化合物發生縮合反應，產生式(8")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0089-307
    Figure 109100138-A0305-02-0089-308
     (7")使式(8")化合物產生式(9")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0090-178
     (8")使式(9")化合物產生式(10")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0090-179
     (9")使式(10")化合物產生式(1')化合物；其中各式化合物中的基團具有與請求項10中該基團相同的含義。
  15. 如請求項14所述的方法，包括以下步驟：步驟(1")在CBr4/PPh3的存在下，在二氯甲烷中，在0-30℃進行；步驟(2")在二異丙基胺基鋰的存在下，在-85至-70℃，在四氫呋喃中進行；步驟(3")在LDA的存在下，在-85至-70℃，在四氫呋喃中進行；步驟(4")在二甲基二硫醚的存在下，在四氫呋喃中進行；步驟(2")至步驟(4")在一鍋法中進行；步驟(5")在間氯過氧苯甲酸的存在下，在0~30℃，在二氯甲烷中進行；步驟(6")在醋酐中，在溫度100至110℃進行；步驟(7")中，式(8")化合物與式(11")化合物反應，
    Figure 109100138-A0305-02-0090-180
    式(11")；在將R-BINAP和Pd(OAc)2加入甲苯後，升溫至50℃ 攪拌進行反應；步驟(8")在CH3COCl的存在下，在乙醇中進行； 步驟(9")中，式(10")化合物與式(12")化合物反應
    Figure 109100138-A0305-02-0091-310
    ， 在碳酸鉀的存在下，在二甲亞碸中，在80-110℃進行反應。
  16. 如請求項14所述的方法，包括以下步驟：式(7")化合物的製備包括以下步驟：(1''')使式(1''')化合物產生式(2''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0091-182
     (2''')使式(2''')化合物產生式(3''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0091-311
     (3''')使式(3''')化合物產生式(7")化合物；其中各式化合物中的基團具有與請求項10中所述基團相同的含義。
  17. 如請求項16所述的方法，包括以下步驟：步驟(1''')在SOCl2的存在下，在甲醇中進行；步驟(2''')在NaBH(OAc)3的存在下，在丙酮/二氯甲烷中進行；步驟(3''')在AcCl、DIPEA/DMA的存在下進行；步驟(4''')在LiOH的存在下，在水和四氫呋喃進行。
  18. 如請求項10所述的方法，式(2)化合物的製備包括以下步驟：(1'''')使式(1'''')化合物產生式(2'''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0092-312
    Figure 109100138-A0305-02-0092-313
     (2'''')使式(2'''')化合物與式(3'''')反應，產生式(4'''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0092-314
    Figure 109100138-A0305-02-0092-315
     (3'''')使式(4'''')化合物產生式(2)化合物；其中各式化合物中的基團具有與請求項10中所述基團相同的含義。
  19. 如請求項18所述的方法，包括以下步驟： 步驟(1'''')在氫氧化鈉的存在下，在水和四氫呋喃中進行；步驟(2'''')在1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽和4-二甲胺基吡啶的存在下，在二氯甲烷中進行；步驟(3'''')在酸性條件和/或TBDMSOTf的存在下，在二氯甲烷中進行，和/或該TBDMSOTf的用量相對於式(4'''')為1至3eq；步驟(3'''')中，停止反應後，反應體系用H2O萃取，合併水相，用DCM，水相用飽和NaHCO3調節pH至pH~8；攪拌0.5小時；水相用DCM萃取；合併有機相，用8% Na2CO3洗滌。
  20. 如請求項18所述的方法，式(1'''')化合物的製備包括以下步驟：(1''''')使式(1''''')化合物產生式(2''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0093-316
    Figure 109100138-A0305-02-0093-317
     (2''''')使式(2''''')化合物產生式(3''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0093-187
     (3''''')使式(3''''')化合物與式(4''''')化合物反應，產生式(5''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0094-318
    Figure 109100138-A0305-02-0094-319
     (4''''')使式(5''''')化合物產生式(6''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0094-189
     u=1、2、3或4，(5''''')使式(6''''')化合物產生式(7''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0094-191
     (6''''')使式(7''''')化合物產生式(8''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0095-192
     (7''''')使式(8''''')化合物與式(9''''')反應，產生式(10''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0095-320
    Figure 109100138-A0305-02-0095-321
     (8''''')使式(10''''')化合物產生式(11''''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0095-194
     (9''''')使式(11''''')化合物產生式(1'''')化合物；其中各式化合物中的基團具有與請求項10中所述基團相同的含義。
  21. 如請求項20所述的方法，包括以下步驟：步驟(1''''')在PhSH、NaOEt、EtOH中，在50-55℃進行；步驟(2''''')在H2SO4、MeTHF中，在回流下進行； 步驟(3''''')在存在PPTS、Dean-stark、MeTHF、回流的情況下進行；步驟(4''''')在溴乙酸甲酯、Zn、DIBAL-H的情況下、在THF中、在20-25℃進行；步驟(5''''')在Red-Al存在下，在甲苯中進行；步驟(6''''')在存在MsCl、TEA的情況下進行；步驟(8''''')在HCl存在下，在甲醇中進行；步驟(9''''')在(Boc)2O/K2CO3存在下，在DCM/H2O中進行。
  22. 如請求項18所述的方法，其中式(1'''')化合物是由以下方法製備的：(a')使式(a')化合物與式(b')化合物反應，產生式(c')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0096-195
     u=1、2、3或4，
    Figure 109100138-A0305-02-0096-322
    Figure 109100138-A0305-02-0096-323
     (b')使式(c')化合物產生式(d')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0096-198
     (c')使式(d')化合物產生式(e')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0097-199
     (d')使式(e')化合物產生式(f')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0097-200
     式中的t=n-1，n如上文所定義，(e')使式(f')化合物與式(g')化合物反應，產生式(1'''')化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0097-201
     當u=1時，直接使式(d')與式(g')化合物反應，產生式(1'''')化合物；其中各式化合物中的基團具有與請求項10中所述基團相同的含義。
  23. 如請求項22所述的方法，包括以下步驟：步驟(a')在pd2(dba)3、和/或DIPEA、和/或xantphos的存在下，在1,4-二氧六環中進行；步驟(b')在DIBALH的存在下，在甲苯中進行； 步驟(c')中，式(d')化合物與MeOCH2PPh3Cl反應，該反應在-85℃-室溫進行；步驟(d')在2M HCl的存在下，在室溫進行；步驟(e')在NaBH(OAc)3存在下，在室溫進行。
  24. 如請求項10所述的方法，其中該式(I)化合物中，R5取代在間位，R4取代在對位，R6是氫。
  25. 如請求項1至請求項24中任一項所述的方法，其中該式(I)化合物是具有下述結構式的化合物
    Figure 109100138-A0305-02-0098-202
  26. 一種製備式II化合物的方法，
    Figure 109100138-A0305-02-0098-204
     其中：R6選自H、鹵素、C1-C4烷基，Rb是氫或C1-C4烷基，n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6， 該方法包括以下步驟：(a")使式(a")化合物產生式(b")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0099-324
    ，f=0，1,2,3或4
    Figure 109100138-A0305-02-0099-325
     (b")使式(b")化合物產生式(c")化合物
    Figure 109100138-A0305-02-0099-206
     (c")使式(c")化合物產生式(d")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0099-207
     (d")使式(d")化合物產生式(e")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0099-208
     (e")使式(e")化合物產生式(f")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0099-209
     (f")使式(f")化合物產生式(g")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0100-211
     (g")使式(g")化合物與式(h")化合物反應，產生式(c")化合物，
    Figure 109100138-A0305-02-0100-212
  27. 如請求項26所述的方法，包括以下步驟：步驟(a")在ClCO2iBu、和/或NMM、和/或NaBH4的存在下，和/或在THF和/或H2O，在-20至-40℃進行；步驟(b")在PH2S2、和/或Bu3P的存在下，在甲苯中，在10-25℃進行，進行3小時(h)；步驟(c")在TFA的存在下，和/或在DCM中，在25℃進行，進行24-36h；步驟(d")在ClCO2iBu、和/或NMM、和/或NaBH4的存在下，和/或在THF、和/或H2O中，-20至-40℃進行，進行12h；步驟(e")包括在NHEt2和存在下，在ACN中反應的步驟，還包括在(Boc)2O、和/或Na2CO3的存在下，在25℃反應的步驟，反應12h；步驟(f")在SO3.Py、和/或TEA的存在下，和/或在DMSO和/或DCM中，在5-25℃進行，進行12h；步驟(g")在NaBH(OAc)3的存在下，和/或在DCM中，在0-25℃進行，進行12h。
  28. 如請求項27所述的方法， 採用式II化合物替換請求項18中的式(1'''')化合物，以製備式(2'''')化合物。
  29. 一種化合物，選自式(2)、式(4'''')、式II，
    Figure 109100138-A0305-02-0101-213
     式(2)，其中該基團具有與請求項10中所述基團相同的含義；
    Figure 109100138-A0305-02-0101-326
     式(4'''')，其中該基團具有與請求項10中所述基團相同的含義；
    Figure 109100138-A0305-02-0101-215
     式II；其中該基團具有與請求項26中所述基團相同的含義。
  30. 如請求項29所述的化合物，選自具有以下結構式的化合物：
    Figure 109100138-A0305-02-0101-216
    Figure 109100138-A0305-02-0102-327
TW109100138A 2019-01-04 2020-01-03 一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程 TWI729662B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2019/070508 2019-01-04
CN2019070508 2019-01-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202039467A TW202039467A (zh) 2020-11-01
TWI729662B true TWI729662B (zh) 2021-06-01

Family

ID=71406988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109100138A TWI729662B (zh) 2019-01-04 2020-01-03 一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11370807B2 (zh)
EP (1) EP3820878A4 (zh)
CN (1) CN111410666B (zh)
TW (1) TWI729662B (zh)
WO (1) WO2020140956A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113929715A (zh) * 2020-07-13 2022-01-14 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式
WO2022111647A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-02 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Formulation combination containing freeze-dried formulation and reconstituted solvent, preparation method and application thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012103059A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014113413A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012103059A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014113413A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US11370807B2 (en) 2022-06-28
CN111410666B (zh) 2021-02-19
EP3820878A1 (en) 2021-05-19
EP3820878A4 (en) 2022-04-20
US20220009952A1 (en) 2022-01-13
TW202039467A (zh) 2020-11-01
WO2020140956A1 (en) 2020-07-09
CN111410666A (zh) 2020-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2514935C2 (ru) Способ получения стимулятора апоптоза авт-263
KR101925902B1 (ko) Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법
TWI729662B (zh) 一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程
WO2018029711A2 (en) Process for the preparation of venetoclax
WO2017108960A1 (en) Method for producing monomethyl fumarate compounds
US8796471B2 (en) Process for the preparation of proline derivatives
EP3412666A1 (en) Process and intermediates for the preparation of bcl-2 inhibitors including venetoclax through reductive amination
EP3091007A1 (en) Process for the preparation of piperidine compounds
WO2011004389A2 (en) An improved process for the preparation of elvitegravir
WO2020108415A1 (zh) 一种trk激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法
JP7227925B2 (ja) １－［５－（２－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１ｈ－ピロ－ル－３－イル］－ｎ－メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法
KR101783679B1 (ko) ２－（사이클로헥실메틸）－ｎ－｛２－［（２ｓ）－1－메틸피롤리딘－２－일］에틸｝－１，２，３，４－테트라하이드로이소퀴놀린－７－설폰아마이드의 제조 방법
KR100674522B1 (ko) 스피로플루오레놀의 제조 방법
CN105884747B (zh) 一种制备布鲁顿酪氨酸激酶(btk)激酶抑制剂的制备方法
JPWO2016121777A1 (ja) ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体
KR100990046B1 (ko) 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
CN115836066A (zh) N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺的合成方法
EP3658569B1 (en) Process and intermediates for synthesis of peptide compounds
JP4667593B2 (ja) ２−アルキル−２−アダマンチル（メタ）アクリレート類の製造法
TWI731540B (zh) 製備磺胺類藥物的方法
JP7536950B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
US8815870B2 (en) 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof
TWI685485B (zh) 阿卡替尼（acalabrutinib）之製造方法
JP2004238322A (ja) （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds