CN113929715A - Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式 - Google Patents

Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。

Description

Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。
背景技术
细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。细胞凋亡抵抗是人类癌症的标志。癌细胞逃避细胞凋亡的主要方式之一是通过增量调节抗细胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白。靶向关键的细胞凋亡调节物以克服细胞凋亡抵抗和促进肿瘤细胞的细胞凋亡是新的癌症治疗策略。
Bcl-2蛋白在癌细胞和正常细胞两者中发挥细胞凋亡的关键调节物的作用。Bcl-2蛋白作为细胞凋亡的核查，允许健康和有用的细胞存活。该蛋白家族包括抗细胞凋亡的蛋白，例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，和促细胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。尽管正常细胞具有低表达水平的抗细胞凋亡的Bcl-2和Bcl-xL蛋白，但发现这些蛋白在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达。这些过表达与数种类型的癌症的预后差有关，并与对化学治疗剂和辐射的临床抵抗有关。与临床观察一致的是，实验室研究已经确定在体外和体内，Bcl-2或Bcl-xL的过表达导致癌细胞变得对化学治疗剂更有抵抗力。因此，已寻求将靶向Bcl-2和/或Bcl-xL作为癌症治疗策略。抑制癌细胞的Bcl-2活性可降低化学治疗抵抗和增加癌细胞杀灭。
Bcl-2和Bcl-xL蛋白通过与促细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白例如Bak、Bax、Bim、Bid、Puma和Bad异二聚化而抑制细胞凋亡。实验上确定的Bcl-xL和Bcl-2的三维结构已经表明，这些蛋白具有充分定义的沟，其与促细胞凋亡的Bcl-2蛋白的BH3结构域相互作用。已经提出，经设计以阻断Bcl-2/Bcl-xL蛋白与其促死亡结合配偶体的异二聚化的非肽小分子可有效作为Bcl-2/Bcl-xL的拮抗剂，并且所述小分子抑制剂可具有治疗其中Bcl-2和/或Bcl-xL高度表达的人类癌症的极大治疗潜力。
这些发现使得用于靶向癌症的药物发现成为可能的新策略。
WO2014/113413A1公开了用于诱导表达Bcl-2和/或Bcl-xL的癌细胞的细胞凋亡的小分子Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，并具体公开了代表性化合物：(R)-3-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-羰基氧基)丙基膦酸(下称式1化合物)，其结构式如下：
Figure BDA0003159301790000021
然而，包括该专利申请在内的当前文献主要报道了该类化合物的结构以及药理活性，并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。
固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，致使分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”(Polymorphism Phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在，同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同，此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外，多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能存在显著的差异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。
除了晶型以外，一些固体化合物还可能存在无定形形式，无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言，其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的，并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。
因此，在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选，从多重因素进行考虑。特别地，对于上述用作Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的式1化合物而言，开发该化合物或其盐的可能具有药用价值的结晶形式或无定形形式，提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等特性具有潜在的药用和临床价值。
发明内容
本发明提供了一种Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。本发明的结晶形式或无定形形式对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意于将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本发明使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
此外，当提及例如XRPD图、TGA图、MDSC、DSC图等时，术语“基本上如...所示”是指不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱。
在一个方面中，本发明提供了以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式：
Figure BDA0003159301790000041
所述化合物的化学名为(R)-3-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-羰基氧基)丙基膦酸。
具体地，所述形式可为以下具体形式：
1)式1化合物富马酸盐结晶形式I
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物富马酸盐结晶形式I，其特征在于其在以2θ角表示的X射线粉末衍射(XRPD)图中的以下位置处具有特征峰：18.03±0.2°，28.81±0.2°和31.88±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。
表1
Figure BDA0003159301790000051
在一些优选实施方式中，其还具有以下特征：
1)在调制差示扫描量热图谱(MDSC)中，在217.4±2.0℃处有1个吸热峰；和/或
2)基本上如图2所示的MDSC图。
2)式1化合物盐酸盐结晶形式II
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式II，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：13.01±0.2°，21.55±0.2°，25.95±0.2°，31.33±0.2°和37.34±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图3所示的XRPD图。
表2
Figure BDA0003159301790000052
在一些优选实施方式中，其还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在148.2±2.0℃处有1个吸热峰，在139.5±2.0℃处为一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图4所示的MDSC图。
3)式1化合物烟酸盐结晶形式III
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物烟酸盐结晶形式III，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：15.46±0.2°和18.06±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图5所示的XRPD图。
表3
Figure BDA0003159301790000061
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在127.6±2.0℃处为一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图6所示的DSC图。
4)式1化合物钠盐结晶形式IV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钠盐结晶形式IV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个或四个特征峰：16.75±0.2°，32.34±0.2°，33.48±0.2°和37.95±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图7所示的XRPD图。
表4
Figure BDA0003159301790000062
5)式1化合物钾盐结晶形式V
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钾盐结晶形式V，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：24.35±0.2°，30.10±0.2°和31.41±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表5中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图8所示的XRPD图。
表5
Figure BDA0003159301790000071
6)式1化合物结晶形式VI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式VI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：3.94±0.2°，5.09±0.2°，18.01±0.2°，19.08±0.2°，19.70±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表6中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图9所示的XRPD图。
表6
Figure BDA0003159301790000072
Figure BDA0003159301790000081
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在热重分析图谱(TGA)中，在160℃之前有7.01±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在78.8±2.0℃和162.5±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图10所示的TGA图；和/或
4)基本上如图11所示的DSC图。
7)式1化合物结晶形式VII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式VII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：20.18±0.2°，20.74±0.2°，29.20±0.2°，29.28±0.2°和36.73±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表7中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图12所示的XRPD图。
表7
Figure BDA0003159301790000082
Figure BDA0003159301790000091
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在DSC图中，在77.5±2.0℃和195.7±2.0℃处有2个吸热峰；和/或
2)基本上如图13所示的DSC图。
8)式1化合物结晶形式VIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式VIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：18.11±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表8中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图14所示的XRPD图。
表8
Figure BDA0003159301790000092
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有7.59±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在69.3±2.0℃和152.1±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图15所示的TGA图；和/或
4)基本上如图16所示的DSC图。
9)式1化合物己二酸盐无定形形式IX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物己二酸盐无定形形式IX，其特征在于其具有基本上如图17所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在113.4±2.0℃处为1个玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图18所示的MDSC图。
10)式1化合物富马酸盐无定形形式X
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物富马酸盐无定形形式X，其特征在于其具有基本上如图19所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在136.6±2.0℃处为1个玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图20所示的MDSC图。
11)式1化合物烟酸盐无定形形式XI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物烟酸盐无定形形式XI，其特征在于其具有基本上如图21所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在117.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图22所示的MDSC图。
12)式1化合物钾盐无定形形式XII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钾盐无定形形式XII，其特征在于其具有基本上如图23所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在135.7±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图24所示的MDSC图。
13)式1化合物钠盐无定形形式XIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钠盐无定形形式XIII，其特征在于其具有基本上如图25所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在140.9±2.0℃处有1个玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图26所示的MDSC图。
14)式1化合物无定形形式XIV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物无定形形式XIV，其特征在于其具有基本上如图27所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在148.9±2.0℃处有一玻璃化转变温度；
2)在TGA图中，在200℃之前有6.35±0.2重量％的失重；
3)基本上如图28所示的MDSC图；和/或
4)基本上如图29所示的TGA图。
15)式1化合物马来酸盐无定形形式XV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐无定形形式XV，其特征在于其具有基本上如图30所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在91.89±2.0℃处有一玻璃化转变温度；
2)在TGA图中，在223.63℃之前有8.767±0.2重量％的失重；
3)基本上如图31所示的MDSC图；和/或
4)基本上如图32所示的TGA图。
16)式1化合物葡甲胺盐无定形形式XVI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物葡甲胺盐无定形形式XVI，其特征在于其具有基本上如图33所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在MDSC图中，在66.19±2.0℃处有一玻璃化转变温度；
2)在TGA图中，在124.19℃之前有2.416±0.2重量％的失重；在187.71℃和124.19℃之间有2.774±0.2重量％的失重；
3)基本上如图34所示的MDSC图；和/或
4)基本上如图35所示的TGA图。
在第二方面中，本发明提供了式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式的制备方法。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的盐的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸或碱混合，将所得溶液在室温下缓慢挥发，由此得到式1化合物的盐的结晶形式。
所述溶剂可以是实验室常用的溶剂，例如：水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种。其中式1化合物与溶剂的质量体积比可为100mg：(0.1-10mL)。
所述酸可为药学上可接受的酸或本领域常见的酸，可为无机酸或有机酸。进一步优选地，所述酸可为富马酸、盐酸和烟酸、马来酸等。所述碱可为药学上可接受的碱或本领域常见的碱。进一步优选地，所述碱可为氢氧化钠和氢氧化钾、葡甲胺等。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物结晶形式VI的制备，其包括如下步骤：将式1化合物溶于丙酮中，然后加入甲醇并搅拌，分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式VI。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物结晶形式VII的制备，其包括如下步骤：将式1化合物溶于乙酸乙酯中，然后加入L-苹果酸并搅拌，分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式VII。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物结晶形式VIII的制备，其包括如下步骤：将式1化合物加入四氢呋喃/正己烷混合溶剂中，搅拌后分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式VIII。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的盐的无定形形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸或碱混合，分离所得的固体以得到式1化合物的盐的无定形形式。
所述溶剂可以是实验室常用的溶剂，例如：水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种。其中式1化合物与溶剂的质量体积比可为100mg：(0.1-10mL)。
所述酸可为药学上可接受的酸或本领域常见的酸，可为无机酸或有机酸。进一步优选地，所述酸可为富马酸、盐酸和烟酸、马来酸等。所述碱可为药学上可接受的碱或本领域常见的碱。进一步优选地，所述碱可为氢氧化钠和氢氧化钾、葡甲胺等。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物无定形形式XIV的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物加入溶剂中得到溶液，然后将所得溶液加入到反溶剂中，分离所得固体以得到式1化合物无定形形式XIV。
任选地，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMSO、1,4-二氧六环、MIBK、二氯甲烷、DMF中的一种或多种；和/或所述反溶剂选自庚烷、乙醇、水、IPAc、IPA、丁醇、NPA中的一种或多种。
在上述各制备方法中，制备温度可以为可为本领域常规的温度，例如20-50℃。
在上述各制备方法中，对结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，例如结晶时间可以是1-48h。
此外，式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式的制备方法还可为本领域熟知的方法，例如溶剂挥发法、混悬搅拌法、加热降温析晶法和混合溶剂结晶法。本发明所述溶剂挥发法是将样品澄清溶液在不同温度下敞口挥发至溶剂挥干。本发明所述混悬搅拌法是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂中搅拌一段时间。本发明所述加热降温析晶法是在高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，过滤后将滤液在室温或是低温环境中搅拌析出。本发明所述混合溶剂结晶法是取样品溶解在适当溶剂中，加入另一种或多种溶剂，析出固体体系短时搅拌后过滤处理。
在第三方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式，以及药学上可接受的辅料。
所述式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式可为治疗有效量。所述药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，其包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂等。
本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的各种方法制备，其可将治疗有效量的所述式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
“治疗有效量”是指根据本发明的化合物形式的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。
在第四方面中，本发明提供了上述式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式或上述药物组合物在制备用于治疗或预防其中Bcl-2或Bcl-xL的抑制提供益处的疾病的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述Bcl-2或Bcl-xL的抑制提供益处的疾病是癌症。
本发明式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式具有如下优点：
1.本发明首次发现了式1化合物或其盐的多种未见报道的结晶形式或无定形形式，所述形式可作为后续药物开发、制剂开发和生产的重要基础。
2.包括式1化合物的无定型形式XIV、葡甲胺盐无定型形式XVI以及结晶形式VI在内的本发明多种形式具有良好的物理化学稳定性。
3.本发明对式1化合物结晶形式VI的制备方法进行了筛选和优化，提高了产品的纯度。
附图说明
图1为式I化合物富马酸盐结晶形式I的XPRD图。
图2为式I化合物富马酸盐结晶形式I的MDSC图。
图3为式I化合物盐酸盐结晶形式II的XPRD图。
图4为式I化合物盐酸盐结晶形式II的MDSC图。
图5为式I化合物烟酸盐结晶形式III的XPRD图。
图6为式I化合物烟酸盐结晶形式III的MDSC图。
图7为式I化合物钠盐结晶形式IV的XPRD图。
图8为式I化合物钾盐结晶形式V的XPRD图。
图9为式I化合物结晶形式VI的XPRD图。
图10为式I化合物结晶形式VI的TGA图。
图11为式I化合物结晶形式VI的DSC图。
图12为式I化合物结晶形式VII的XPRD图。
图13为式I化合物结晶形式VII的DSC图。
图14为式I化合物结晶形式VIII的XPRD图。
图15为式I化合物结晶形式VIII的TGA图。
图16为式I化合物结晶形式VIII的DSC图。
图17为式I化合物己二酸盐无定形形式IX的XPRD图。
图18为式I化合物己二酸盐无定形形式IX的MDSC图。
图19为式I化合物富马酸盐无定形形式X的XPRD图。
图20为式I化合物富马酸盐无定形形式X的MDSC图。
图21为式I化合物烟酸盐无定形形式XI的XPRD图。
图22为式I化合物烟酸盐无定形形式XI的MDSC图。
图23为式I化合物钾盐无定形形式XII的XPRD图。
图24为式I化合物钾盐无定形形式XII的MDSC图。
图25为式I化合物钠盐无定形形式XIII的XPRD图。
图26为式I化合物钠盐无定形形式XIII的MDSC图。
图27为式I化合物无定形形式XIV的XPRD图。
图28为式I化合物无定形形式XIV的MDSC图。
图29为式I化合物无定形形式XIV的TGA图。
图30为式I化合物马来酸盐无定形形式XV的XPRD图。
图31为式I化合物马来酸盐无定形形式XV的MDSC图。
图32为式I化合物马来酸盐无定形形式XV的TGA图。
图33为式I化合物葡甲胺盐无定形形式XVI的XPRD图。
图34为式I化合物葡甲胺盐无定形形式XVI的MDSC图。
图35为式I化合物葡甲胺盐无定形形式XVI的TGA图。
具体实施方式
实施例
下列实施例中，所述的实验方法为按照常规条件或常规测试条件完成，实施例所用的化合物通过市售或自制的方法获得。
实施例1：式1化合物富马酸盐结晶形式I的制备
称量208mg式1化合物，加入4.2mL乙腈，配制乙腈溶液，称取1.2mg富马酸加入至玻璃小瓶中，加入上述配置好的乙腈溶液0.2mL，溶液搅拌24小时后观察到样品浑浊。继续搅拌过夜，离心得到上清溶液，将上清液在室温下缓慢挥发，得到式1化合物富马酸盐结晶形式I。
实施例2：式1化合物盐酸盐结晶形式II的制备
称量212mg式1化合物，加入5.2mL甲醇，配制甲醇溶液，取6.5μL浓盐酸水溶液加入至玻璃小瓶中，加入上述配置好的甲醇溶液0.2mL，得到澄清溶液。将上述澄清溶液在室温下缓慢挥发，得到式1化合物盐酸盐结晶形式II。
实施例3：式1化合物烟酸盐结晶形式III的制备
称量213mg式1化合物，加入4.2mL丙酮/水(19/1,v/v)，配制丙酮/水(19/1,v/v)溶液，称取0.9mg烟酸加入至玻璃小瓶中，加入上述配置好的丙酮/水(19/1,v/v)溶液0.2mL，溶液搅拌24小时后观察到样品澄清。继续搅拌过夜，将上述液体在室温下缓慢挥发，得到式1化合物烟酸盐结晶形式III。
实施例4：式1化合物钠盐结晶形式IV的制备
称量212mg式1化合物，加入5.2mL甲醇，配制甲醇溶液。称取0.54mg氢氧化钠加入至玻璃小瓶中，加入上述配置好的甲醇溶液0.2mL，溶液搅拌24小时后观察到溶液澄清，将上述澄清溶液在室温下缓慢挥发，得到式1化合物钠盐结晶形式IV。
实施例5：式1化合物钾盐结晶形式V的制备
称量208mg式1化合物，加入4.2mL乙腈，配制式1化合物的乙腈溶液，称取0.4mg氢氧化钾加入至玻璃小瓶中，加入上述配置好的乙腈溶液0.2mL，溶液搅拌24小时后观察到固体沉淀，继续搅拌过夜后将样品离心，上清液部分置于室温下缓慢挥发，得到式1化合物钾盐结晶形式V。
实施例6：式1化合物结晶形式VII的制备
称取110mg式1化合物，加入5.25mL乙酸乙酯，配制式1化合物的乙酸乙酯溶液，称取1.6mg L-苹果酸加入至玻璃小瓶中，加入上述配置好的乙酸乙酯溶液0.75mL，溶液搅拌3天后观察到样品浑浊，将上述样品离心，得到式1化合物结晶形式VII。
实施例7：式1化合物结晶形式VIII的制备
为制备式1化合物上述结晶形式，对结晶工艺进行如下筛选：
(1)式1化合物缓慢挥发试验
缓慢挥发试验选择式1化合物和8种不同的溶剂或混合溶剂进行。试验中称取约10mg式1化合物固体置于1mL玻璃瓶内，加入相应溶剂溶解得到澄清溶液，然后用ParafilmTM膜封口并用针扎4个小孔，置于室温缓慢挥发析晶。有固体析出后则取出固体测试XRPD(参见表9)。
表9
Figure BDA0003159301790000181
*化合物和酒石酸的摩尔比为1:1。
(2)式1化合物悬浮搅拌试验
悬浮搅拌试验选择式1化合物在多种不同的条件下进行。试验中称取约15mg式1化合物固体置于盛有0.5mL溶剂的1mL玻璃小瓶内，悬浊液分别在室温和50℃下搅拌3天。若有沉淀，则离心分离后得到固体并测试XRPD。若没有沉淀，则采用缓慢挥发的方法析出固体(参见表10)。
表10
Figure BDA0003159301790000191
Figure BDA0003159301790000201
Figure BDA0003159301790000211
a:配制方法：移取0.2M氯化钾溶液50mL于200-mL容量瓶，加134mL 0.2M盐酸溶液，混匀。加纯化水接近刻度线，调节pH值为1.0。
b:配制方法：移取0.2M邻苯二甲酸氢钾溶液50mL于200-mL容量瓶中，加0.1mL0.2M盐酸溶液，混匀。加纯化水接近刻度线，调节pH值为4.0。
c:配制方法：移取0.2M磷酸二氢钾(KH2PO4)溶液25mL和0.2M氢氧化钠溶液11.2mL于100-mL容量瓶。加纯化水接近刻度线，调节pH值为6.8。
(3)式1化合物反向反溶剂添加试验
反向反溶剂添加试验采用式1化合物作为起始物，并选用了19种不同的溶剂/反溶剂体系进行。试验中称取约15mg式1化合物，分别加入0.1-1.0mL相应的溶剂得到澄清的溶液。将上述溶液在磁力搅拌条件下分别加入到2.0mL反溶剂中，并置于室温下搅拌70小时。若有沉淀，则离心分离后得到固体并测试XRPD。若没有沉淀，则采用缓慢挥发的方法析出固体(参见表11)。
表11
Figure BDA0003159301790000212
Figure BDA0003159301790000221
(4)式1化合物缓慢降温试验
缓慢降温试验用式1化合物作为起始物，共选用了9种不同的溶剂或混合溶剂进行。试验中称取约15mg式1化合物至1mL玻璃小瓶内，再加入0.6mL对应的溶剂。所有得到的悬浊液被置于50℃恒温箱平衡30分钟，若样品溶清则继续添加固体直至得到该温度下的悬浊液。用注射器过滤(滤膜孔径为0.45μm)所有的悬浊液，将过滤后的澄清滤液置于50℃恒温箱，以0.1℃/分钟的速率降温至5℃。若有沉淀，则离心分离得到固体并测试XRPD。若没有沉淀，则采用缓慢挥发的方法析出固体(参见表12)。
表12
Figure BDA0003159301790000222
Figure BDA0003159301790000231
(5)式1化合物气相渗透试验
气相渗透试验采用式1化合物作为起始物，共选用了2种不同的溶剂/反溶剂体系进行。试验中称取约10mg式1化合物至3mL玻璃小瓶内，加入溶剂将其溶解至澄清。取3mL反溶剂至20-mL玻璃瓶内，将装有样品溶液的3mL玻璃小瓶放入20mL玻璃瓶中，盖紧大瓶瓶盖。静置一星期后观察现象，若有固体析出，则离心分离后得到固体并进行XRPD测试。若没有沉淀，则采用缓慢挥发的方法析出固体。表13结果显示试验中仅得到了无定形。
表13
试验编号 溶剂 反溶剂 形态
1 1,4-二氧六环 庚烷 无定形XIV
2 DCM IPAc 无定形XIV
(6)式1化合物气固渗透试验
气固渗透试验用式1化合物作为起始物，共选用了3种不同的溶剂进行。试验中称取约10mg式1化合物至3mL玻璃小瓶内，取2mL对应的溶剂于20mL玻璃瓶中，然后将装有样品的3mL玻璃小瓶放入20mL玻璃瓶中，盖紧大瓶瓶盖。静置一星期后观察现象，若有固体则取出进行XRPD测试。若固体已经完全溶解，则采用缓慢挥发的方法析出固体。表14结果显示试验中仅得到了无定形。
表14
试验编号 溶剂 形态
1 MeOH 无定形XIV
2 EtOAc 无定形XIV
3 乙腈 无定形XIV
通过上述晶型筛选实验得到了式1化合物结晶形式VIII的制备方法如下：
式1化合物结晶形式VIII：称量196mg式1化合物，加入8mL四氢呋喃/正己烷(1/19,v/v)混合溶剂中，在50℃下以800转/分钟搅拌48小时后，离心获得固体，得到式1化合物结晶形式VIII。
实施例8：式1化合物结晶形式VI的制备和方法优化
在与富马酸的成盐筛选过程中发现了结晶形式VI，因此式1化合物结晶形式VI的制备方法如下：
在室温下将摩尔比为1:1的式1化合物(15mg)和富马酸(1.37mg)置于0.5mL甲醇中悬浮搅拌，得到式1化合物结晶形式VI。
但通过上述方法得到的结晶形式VI样品中残留有富马酸，从而影响结晶形式VI的纯度，后续本实施例对结晶形式VI的制备方法进行了优化。表15是对结晶形式VI制备方法的优化试验总结。首先，采用反溶剂添加的方法取代悬浮搅拌，实现了固体从澄清溶液中析出的可能。其次，相对于甲醇，丙酮能很好的溶解式1化合物，不出现挂壁现象，故选择含有丙酮的溶剂为正溶剂。另外，由表15中的试验结果可知，只有在含有甲醇的溶剂体系中才能得到结晶形式VI，而且可以不添加富马酸。因此，考虑到操作的简便性，在式1化合物游离碱的丙酮溶液中滴加反溶剂甲醇作为制备结晶形式VI的优化方法。具体地，称量100mg式1化合物溶于1.0mL丙酮中，磁力搅拌(1000转/分)下逐滴滴加5.0mL甲醇，室温搅拌48小时后离心分离得到式1化合物结晶形式VI。
表15
Figure BDA0003159301790000241
Figure BDA0003159301790000251
实施例9：式1化合物结晶形式VI的物理化学稳定性考察
将式1化合物结晶形式VI在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置一周后，纯度和晶型未发生明显变化(参见表16)，表明结晶形式VI在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下保存一周物理化学性质稳定。
表16
Figure BDA0003159301790000252
实施例10：式1化合物己二酸盐无定形形式IX的制备
称量195mg式1化合物、22.6mg己二酸，加入2mL四氢呋喃/水(19/1,v/v)中。将上述样品在室温下搅拌3天，之后离心，将固液分离。将上清液取出加入2mL正庚烷进行反溶剂添加，析出得到式1化合物己二酸盐无定形形式IX。
实施例11：式1化合物富马酸盐无定形形式X的制备
称量21.0mg式1化合物、1.6mg富马酸，加入0.2mL乙腈中，将上述样品在5℃下搅拌2天后，置于-20℃下静置2天，固体析出即得式1化合物富马酸盐无定形形式X。
实施例12：式1化合物烟酸盐无定形形式XI的制备
称量209mg式1化合物，加入4.2mL四氢呋喃/水(19/1,v/v)，配制四氢呋喃/水(19/1,v/v)溶液，称取0.84mg烟酸加入至玻璃小瓶中，加入上述配置好的四氢呋喃/水(19/1,v/v)溶液0.2mL，溶液搅拌24小时后观察到样品澄清，继续搅拌过夜，将上述液体室温下缓慢挥发，得到式1化合物烟酸盐无定形形式XI。
实施例13：式1化合物钾盐无定形形式XII的制备
称量19.6mg式1化合物，加入1.1mg氢氧化钾、0.2mL乙腈，将上述样品在5℃下搅拌2天后，置于-20℃下静置2天，固体析出即得式1化合物钾盐无定形形式XII。
实施例14：式1化合物钠盐无定形形式XIII的制备
称量19.8mg式1化合物，加入0.8mg氢氧化钠、0.2mL乙腈。将上述样品在5℃下搅拌2天后，置于-20℃下静置2天，固体析出即得式1化合物钠盐无定形形式XIII。
实施例15：式1化合物无定形形式XIV的制备
称取约15mg式1化合物，加入0.1-1.0mL EtOAc得到澄清的溶液。将上述溶液在磁力搅拌条件下加入到2.0mL庚烷中，并置于室温下搅拌70小时。沉淀离心分离后得到式1化合物无定形形式XIV。
实施例16：式1化合物无定形形式XIV的引湿性测试(DVS)
取约10mg式I化合物无定形形式XIV样品进行动态水分吸附(DVS)测试。结论如下表17所述：
表17
名称 引湿增重(80％RH)
无定形形式XIV 4.83％(有引湿性)
上述结果表明无定形样品在储存过程中易吸收水分，需密闭保存。
实施例17：式1化合物无定形形式XIV的稳定性测试
将无定形样品充氮、遮光、防潮包装，放置在40℃、高湿92.5％RH、光照条件下，于0天/5天/10天取样，考察其含量、有关物质及晶型(光照条件为：总照度≥1.2×106Lux·hr、近紫外能量≥200w·hr/m2)。其结果如表18所示。
表18
Figure BDA0003159301790000261
Figure BDA0003159301790000271
结果显示，无定型样品充氮、遮光、防潮包装，在高湿、光照条件下稳定；但其对热敏感，需要避光低温保存。
实施例18：式1化合物钾盐的多晶型筛选试验
称量约50mg的钾盐无定形形式XII于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL单一或混合溶剂(见列表19)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥。
表19
序号 溶剂 XRPD
- 初始晶型 无定型XII
1 甲醇 基本为无定型XII
2 乙醇 无定型XII
3 乙腈 无定型XII
4 丙酮 无定型XII
5 乙酸乙酯 无定型XII
6 四氢呋喃 油状
7 正庚烷 无定型XII
8 1,4-二氧六环 无定型XII
9 水 无定型XII
10 甲醇:水3:1(v:v) 无定型XII
11 乙醇水3:1(v:v) 无定型XII
12 乙腈:水1:1(v:v) 无定型XII
13 丙酮:水1:2(v:v) 无定型XII
实施例19：式1化合物钠盐的多晶型筛选试验
称量约50mg的钠盐无定形形式XIII于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL单一或混合溶剂(见列表20)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥。
表20
序号 溶剂 XRPD
- 初始晶型 无定型XIII
1 甲醇 大多为无定型XIII
2 乙醇 无定型XIII
3 乙腈 无定型XIII
4 丙酮 油状
5 乙酸乙酯 无定型XIII
6 四氢呋喃 油状
7 正庚烷 无定型XIII
8 1,4-二氧六环 油状
9 水 无定型XIII
10 甲醇:水3:1(v:v) 无定型XIII
11 乙醇水3:1(v:v) 无定型XIII
12 乙腈:水1:1(v:v) 无定型XIII
实施例20：式1化合物马来酸盐无定形形式XV的制备
称量19.2g式1化合物，置于40mL玻璃瓶中，加入30mL丙酮超声助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌，然后加入19.2g马来酸，室温下搅拌过夜后为轻微浑浊，加入20mL正己烷后析出沉淀，搅拌过夜后离心分离后得到式1化合物马来酸盐无定形形式XV。
实施例21：式1化合物马来酸盐的多晶型筛选试验
称量约50mg的马来酸盐无定形形式XV于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL单一或混合溶剂(见列表21)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥。
表21
序号 溶剂 XRPD
- 初始晶型 无定型XV
1 甲醇 晶型VI
2 乙醇 无定型XV
3 乙腈 无定型XV
4 丙酮 油状
5 乙酸乙酯 无定型XV
6 四氢呋喃 混有马来酸
7 正庚烷 无定型XV
8 1,4-二氧六环 混有马来酸
9 水 无定型XV
10 甲醇:水3:1(v:v) 无定型XV
11 乙醇水3:1(v:v) 无定型XV
12 乙腈:水1:1(v:v) 无定型XV
13 丙酮:水1:2(v:v) 无定型XV
实施例22：式1化合物葡甲胺盐无定形形式XVI的制备
称量19.2g式1化合物，置于40mL玻璃瓶中，加入30mL丙酮超声助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌，然后加入19.2g葡甲胺，室温下搅拌过夜后为轻微浑浊，加入30mL正己烷后析出沉淀，搅拌过夜后离心分离后得到式1化合物葡甲胺盐无定形形式XVI。
实施例23：式1化合物葡甲胺盐的多晶型筛选试验
(1)称量约50mg的葡甲胺盐无定形形式XVI于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL单一或混合溶剂(见列表22)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥。
表22
序号 溶剂 XRPD
- 初始晶型 无定型XVI
1 甲醇 无定型XVI
2 乙醇 无定型XVI
3 乙腈 无定型XVI
4 丙酮 油状
5 乙酸乙酯 油状
6 四氢呋喃 油状
7 正庚烷 无定型XVI
8 1,4-二氧六环 油状
9 水 无定型XVI
10 甲醇:水3:1(v:v) 无定型XVI
11 乙醇水3:1(v:v) 无定型XVI
12 乙腈:水1:1(v:v) 无定型XVI
13 丙酮:水1:2(v:v) 无定型XVI
(2)称量约50mg的葡甲胺盐无定形形式XVI于1.5mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.3mL单一或混合溶剂(见列表23)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在室温下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥。
表23
Figure BDA0003159301790000301
Figure BDA0003159301790000311
(3)称量约30mg的葡甲胺盐无定形形式XVI于1.5mL的玻璃瓶中，逐渐加入相应的溶剂(见列表24)将其溶解，然后用0.22μm的有机系滤膜将其过滤至润洗过的玻璃瓶中，以铝箔纸封口后扎孔后置于室温下缓慢挥发。
表24
序号 溶剂 XRPD
- 初始晶型 无定型XVI
1 甲醇/2mL 无定型XVI
2 丙酮/2mL 无定型XVI
3 二氯甲烷/2mL 无定型XVI
4 四氢呋喃/2mL 无定型XVI
5 2-甲基四氢呋喃/4mL 无定型XVI
(4)称量约30mg的葡甲胺盐无定形形式XVI于8mL的玻璃瓶中，先加入良溶剂(见列表25)将其溶解，然后逐渐加入5mL反溶剂正庚烷得到悬浊液样品，离心后残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥。
表25
序号 良溶剂/体积 XRPD
1 二氯甲烷/0.2mL 无定型XVI
2 甲醇/0.3mL 无定型XVI
3 四氢呋喃/0.2mL 无定型XVI
4 2-甲基四氢呋喃/0.5mL 无定型XVI
5 二甲基亚砜/0.2mL 无定型XVI
6 N-甲基吡咯烷酮/0.2mL 无定型XVI
实施例24：盐型筛选的稳定性试验
取适量的化合物到8mL的玻璃瓶中，然后置于常温(25℃，敞口)，高湿(室温/75％RH，敞口)以及光照(室温，白光：6980lux，紫外282μW/cm2)条件下，于第5，10，30天分别取样进行检测(HPLC，XRPD)。
表26
Figure BDA0003159301790000321
Figure BDA0003159301790000331
结果显示，所述盐型在上述条件下测得的XRPD均未改变。
实施例25：式1化合物形式I-XVI的鉴定表征
所使用仪器及其参数如下所述：
1.XPRD—X射线粉末衍射
Figure BDA0003159301790000332
2.差示扫描量热测定(DSC)
仪器：TA Instruments提供的TA Q200/Q2000差示扫描量热仪
测定方法：样品置于铝盘中，压盖后在N2保护下以10℃/min的速度从室温升温至设定温度。
3.调制差示扫描量热测定(MDSC)
仪器：TA Instruments提供的TA Q200/Q2000差示扫描量热仪
测定方法：样品置于铝盘中，压盖后在N2保护下以10℃/min的速度从室温升温至设定温度后恒温10分钟，然后以15℃/min的速度降温至35℃，之后以升温速率3℃/min、调制周期60s、调制振幅±1℃升温到指定温度。
4.热重分析测定(TGA)
仪器：TA Instruments提供的TA Q500/Q5000热重分析仪
测定方法：样品置于合金盘中，敞口在N2保护下以10℃/min的速度从室温升温至设定温度。
上述XPRD、TGA和(M)DSC的鉴定表征结果参见附图1-35、表1-8以及相关文字描述部分。
包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每个参考文献通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独并入一样。此外，将会理解的是，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行某些改变或修饰，并且这些等同物仍将在由申请所附权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims (36)

1.以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式：
Figure FDA0003159301780000011
2.权利要求1所述的形式，其为式1化合物富马酸盐结晶形式I，其特征在于其在以2θ角表示的X射线粉末衍射(XRPD)图中的以下位置处具有特征峰：18.03±0.2°，28.81±0.2°和31.88±0.2°。
3.权利要求2所述的形式，其具有基本上如表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图1所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在调制差示扫描量热图谱(MDSC)中，在217.4±2.0℃处有1个吸热峰；和/或
2)基本上如图2所示的MDSC图。
4.权利要求1所述的形式，其为式1化合物盐酸盐结晶形式II，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：13.01±0.2°，21.55±0.2°，25.95±0.2°，31.33±0.2°和37.34±0.2°。
5.权利要求4所述的形式，其具有基本上如表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图3所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在148.2±2.0℃处有1个吸热峰，在139.5±2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图4所示的MDSC图。
6.权利要求1所述的形式，其为式1化合物烟酸盐结晶形式III，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：15.46±0.2°和18.06±0.2°。
7.权利要求6所述的形式，其具有基本上如表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图5所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在127.6±2.0℃处有有一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图6所示的MDSC图。
8.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钠盐结晶形式IV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：16.75±0.2°，32.34±0.2°，33.48±0.2°和37.95±0.2°。
9.权利要求8所述的形式，其具有基本上如表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图7所示的XRPD图。
10.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钾盐结晶形式V，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：24.35±0.2°，30.10±0.2°和31.41±0.2°。
11.权利要求10所述的形式，其具有基本上如表5中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图8所示的XRPD图。
12.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式VI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：3.94±0.2°，5.09±0.2°，18.01±0.2°，19.08±0.2°，19.70±0.2°。
13.权利要求12所述的形式，其具有基本上如表6中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图9所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在热重分析图谱(TGA)中，在160℃之前有7.01±0.2重量％的失重；
2)在差示扫描量热图谱(DSC)中，在峰温78.8±2.0℃和-162.5±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图10所示的TGA图；和/或
4)基本上如图11所示的DSC图。
14.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式VII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：20.18±0.2°，20.74±0.2°，29.20±0.2°，29.28±0.2°和36.73±0.2°。
15.权利要求14所述的形式，其具有基本上如表7中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图12所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在DSC图中，在峰温77.5±2.0℃和195.7±2.0℃处有2个吸热峰；和/或
2)基本上如图13所示的DSC图。
16.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式VIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：18.11±0.2°。
17.权利要求16所述的形式，其具有基本上如表8中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图14所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有7.59±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温69.3±2.0℃和152.1±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图15所示的TGA图；和/或
4)基本上如图16所示的DSC图。
18.权利要求1所述的形式，其为式1化合物己二酸盐无定形形式IX，其特征在于其具有基本上如图17所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在113.4±2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图18所示的MDSC图。
19.权利要求1所述的形式，其为式1化合物富马酸盐无定形形式X，其特征在于其具有基本上如图19所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在136.6±2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图20所示的MDSC图。
20.权利要求1所述的形式，其为式1化合物烟酸盐无定形形式XI，其特征在于其具有基本上如图21所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在117.9±2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图22所示的MDSC图。
21.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钾盐无定形形式XII，其特征在于其具有基本上如图23所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在135.7±2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图24所示的MDSC图。
22.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钠盐无定形形式XIII，其特征在于其具有基本上如图25所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在140.9±2.0℃处有一玻璃化转变温度；和/或
2)基本上如图26所示的MDSC图。
23.权利要求1所述的形式，其为式1化合物无定形形式XIV，其特征在于其具有基本上如图27所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在148.9±2.0℃处有一玻璃化转变温度；
2)在TGA图中，在200℃之前有6.35±0.2重量％的失重；
3)基本上如图28所示的MDSC图；和/或
4)基本上如图29所示的TGA图。
24.权利要求1所述的形式，其为式1化合物马来酸盐无定形形式XV，其特征在于其具有基本上如图30所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在91.89±2.0℃处有一玻璃化转变温度；
2)在TGA图中，在223.63℃之前有8.767±0.2重量％的失重；
3)基本上如图31所示的MDSC图；和/或
4)基本上如图32所示的TGA图。
25.权利要求1所述的形式，其为式1化合物葡甲胺盐无定形形式XVI，其特征在于其具有基本上如图33所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在MDSC图中，在66.19±2.0处有一玻璃化转变温度；
2)在TGA图中，在124.19℃之前有2.416±0.2重量％的失重；在187.71℃和124.19℃之间有2.774±0.2重量％的失重；
3)基本上如图34所示的MDSC图；和/或
4)基本上如图35所示的TGA图。
26.权利要求1-11中任一项所述的式1化合物的盐的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸或碱混合，将所得溶液在室温下缓慢挥发，由此得到式1化合物的盐的结晶形式；任选地，其中所述溶剂选自水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10mL)。
27.权利要求26所述的方法，其中所述酸选自富马酸、盐酸和烟酸、马来酸；和/或所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾、葡甲胺。
28.权利要求14或15所述的式1化合物结晶形式VII的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物溶于乙酸乙酯中，然后加入L-苹果酸并搅拌，分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式VII。
29.权利要求12或13所述的式1化合物结晶形式VI的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物溶于丙酮中，然后加入甲醇并搅拌，分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式VI。
30.权利要求16或17所述的式1化合物结晶形式VIII的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物加入四氢呋喃/正己烷混合溶剂中，搅拌后分离所得的固体以得到式1化合物结晶形式VIII。
31.权利要求18-22、24-25中任一项所述的式1化合物的盐的无定形形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸或碱混合，分离所得的固体以得到式1化合物的盐的无定形形式；任选地，其中所述溶剂选自水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种；和/或式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-10mL)。
32.权利要求31所述的方法，其中所述酸选自富马酸、盐酸和烟酸、马来酸；和/或所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾、葡甲胺。
33.权利要求23所述的式1化合物无定形形式XIV的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物加入溶剂中得到溶液，然后将所得溶液加入到反溶剂中，分离所得固体以得到式1化合物无定形形式XIV；任选地，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMSO、1,4-二氧六环、MIBK、二氯甲烷、DMF中的一种或多种；和/或所述反溶剂选自庚烷、乙醇、水、IPAc、IPA、丁醇、NPA中的一种或多种。
34.一种药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项所述的式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式，以及药学上可接受的辅料。
35.权利要求1-25中任一项所述的式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式或权利要求32所述的药物组合物在制备用于治疗或预防其中Bcl-2或Bcl-xL的抑制提供益处的疾病的药物中的用途，优选地，所述疾病是癌症。
36.权利要求35所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、皮肤癌；淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征、骨髓性白血病和早幼粒细胞性白血病；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌、肾细胞癌(RCC)、骨髓瘤、骨髓性和成淋巴细胞性白血病、成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。
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