CN113354636B - N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用作Bcl‑2抑制剂的N‑(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种用作Bcl-2抑制剂的N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。
背景技术
细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的晚期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制除去潜在危险细胞，例如携带癌症缺陷的细胞。已知若干种凋亡途径。最重要的凋亡途径之一涉及Bcl-2蛋白家族，其是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。参见Danial和Korsmeyer，Cell 776：205-219(2004)。结构同源结构域BH1、BH2、BH3和BH4是Bcl-2家族蛋白的特征。Bcl-2蛋白质家族可以进一步分为三个亚族，这取决于每种蛋白质含有多少同源结构域及其生物活性，即它是否具有促凋亡或抗细胞凋亡功能。
Bcl-2蛋白的第一亚组含有具有全部四个同源结构域的蛋白质，即BH1、BH2、BH3和BH4。它们的一般作用是抗细胞凋亡，即保护细胞免于开始细胞死亡过程。诸如Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/Al的蛋白质是该第一亚组的成员。属于Bcl-2蛋白的第二亚组的蛋白质含有三个同源结构域BH1、BH2和BH3，并具有促凋亡作用。第二个亚组的两个主要代表性蛋白质是Bax和Bak。Bcl-2蛋白的第三个亚组由仅含有BH3结构域的蛋白质组成，该亚组的成员通常被称为“仅BH3蛋白质”。它们对细胞的生物学作用是促细胞凋亡的。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma是第三个蛋白质亚家族的例子。
失调的凋亡途径涉及许多重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。
下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达。参见Zhang，NatureReviews Drug Discovery1：101(2002)；Kirkin等，Biochimica et Biophysica Acta1644：229-249(2004)；和Amundson等，Cancer Research 60：6101-6110(2000)。这种失调的作用是改变细胞的存活，否则细胞会在正常条件下发生细胞凋亡。与不受调节的增殖相关的这些缺陷的重复被认为是癌症进化的起点。
这些发现使得用于靶向癌症的药物发现成为可能的新策略。
WO2018/027097A1公开了用于治疗对Bc1-2蛋白抑制有反应的疾病、障碍或病症(例如癌症)的N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物，并具体公开了代表性化合物：(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(下称式1化合物)，其结构式如下：
然而，包括该专利申请在内的当前文献主要报道了该类化合物的结构以及药理活性，并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。
固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，致使分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”(Polymorphism Phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在，同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同，此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外，多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面存在显著的差异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。
除了多晶型以外，一些固体化合物还可能存在无定形形式，无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言，其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的，并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。
因此，在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选，从多重因素进行考虑。特别地，对于上述用作Bc1-2抑制剂的式1化合物而言，开发该化合物或其盐、溶剂合物的可能具有药用价值的结晶形式或无定形形式，提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等特性具有潜在的药用和临床价值。
发明内容
本发明提供了用作Bc1-2抑制剂的N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。本发明的结晶形式或无定形形式对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意于将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本发明使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
此外，当提及例如XRPD图、TGA图、DSC图等时，术语“基本上如...所示”是指不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱。
在一个方面中，本发明提供了以下式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式：
所述化合物的化学名为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
具体地，所述形式可为以下具体形式：
1)式1化合物结晶形式I
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式I，其特征在于其在以2θ角表示的X射线粉末衍射(XRPD)图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或七个特征峰：7.57±0.2°，16.41±0.2°，17.76±0.2°，18.44±0.2°，19.39±0.2°，20.34±0.2°和21.08±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：4.39±0.2°，11.23±0.2°，14.59±0.2°，15.17±0.2°，15.87±0.2°，21.69±0.2°和27.65±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。
表1
在一些优选实施方式中，其还具有以下特征：
1)在热重分析(TGA)图中，在150℃之前有2.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温81.6±2.0℃以及起始温度148.9±2.0℃和179.9±2.0℃处有3个吸热峰；
3)基本上如图2所示的TGA图；和/或
4)基本上如图3所示的DSC图。
2)式1化合物结晶形式II
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式II，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：7.22±0.2°，14.48±0.2°，18.73±0.2°，19.08±0.2°和20.50±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图4所示的XRPD图。
表2
在一些优选实施方式中，其还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.5±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温68.9±2.0℃和140.3±2.0℃以及起始温度148.6±2.0℃和181.8±2.0℃处有4个吸热峰；
3)基本上如图5所示的TGA图；和/或
4)基本上如图6所示的DSC图。
3)式1化合物结晶形式III
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式III，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：5.97±0.2°，18.01±0.2°，21.57±0.2°、24.56±0.2°和28.59±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：13.28±0.2°，16.30±0.2°，16.67±0.2°，17.61±0.2°，18.59±0.2°，18.91±0.2°，19.67±0.2°和20.86±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图7所示的XRPD图。
表3
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有1.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度169.9±2.0℃和232.0±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图8所示的TGA图；和/或
4)基本上如图9所示的DSC图。
4)式1化合物1,4-二氧六环溶剂合物结晶形式IV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物1,4-二氧六环溶剂合物结晶形式IV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：4.31±0.2°，18.31±0.2°，19.52±0.2°，19.71±0.2°，21.15±0.2°和21.78±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：8.50±0.2°，15.95±0.2°，16.54±0.2°，17.45±0.2°和20.42±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图10所示的XRPD图。
表4
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有12.8±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度120.6±2.0℃和206.2±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图11所示的TGA图；和/或
4)基本上如图12所示的DSC图。
5)式1化合物乙酸乙酯溶剂合物结晶形式V
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物乙酸乙酯溶剂合物结晶形式V，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：7.17±0.2°，13.75±0.2°，18.40±0.2°，18.69±0.2°和19.96±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：7.64±0.2°，14.34±0.2°和15.78±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表5中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图13所示的XRPD图。
表5
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有1.88±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温103.8±2.0℃以及起始温度141.9±2.0℃和182.6±2.0℃处有3个吸热峰；
3)基本上如图14所示的TGA图；和/或
4)基本上如图15所示的DSC图。
6)式1化合物甲苯溶剂合物结晶形式VI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲苯溶剂合物结晶形式VI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：7.16±0.2°，18.02±0.2°，18.76±0.2°、19.97±0.2°和20.64±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表6中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图16所示的XRPD图。
表6
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.7±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度140.9±2.0℃和181.3±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图17所示的TGA图；和/或
4)基本上如图18所示的DSC图。
7)式1化合物甲苯溶剂合物结晶形式VII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式VII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：5.80±0.2°，17.81±0.2°，18.59±0.2°，20.10±0.2°和21.65±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：7.52±0.2°，16.48±0.2°，20.60±0.2°和22.67±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表7中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图19所示的XRPD图。
表7
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有10.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度64.6±2.0℃和134.8±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图20所示的TGA图；和/或
4)基本上如图21所示的DSC图。
8)式1化合物氯仿溶剂合物结晶形式VIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氯仿溶剂合物结晶形式VIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：5.37±0.2°，19.83±0.2°，21.15±0.2°，21.49±0.2°和22.93±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表8中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图22所示的XRPD图。
表8
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在70℃之前有2.7±0.2重量％的失重，在70-150℃之间有11.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度138.2±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图23所示的TGA图；和/或
4)基本上如图24所示的DSC图。
9)式1化合物甲基叔丁基醚溶剂合物结晶形式IX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲基叔丁基醚溶剂合物结晶形式IX，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：5.92±0.2°，7.42±0.2°，13.11±0.2°，15.87±0.2°和18.95±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表9中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图25所示的XRPD图。
表9
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有10.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温50.5±2.0℃和136.0±2.0℃以及起始温度180.9±2.0℃处有3个吸热峰；
3)基本上如图26所示的TGA图；和/或
4)基本上如图27所示的DSC图。
10)式1化合物2-甲基四氢呋喃溶剂合物结晶形式X
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物2-甲基四氢呋喃溶剂合物结晶形式X，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：5.85±0.2°，7.42±0.2°，16.64±0.2°，18.88±0.2°，19.68±0.2°和22.37±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表10中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图28所示的XRPD图。
表10
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有10.7±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度111.1±2.0℃和217.4±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图29所示的TGA图；和/或
4)基本上如图30所示的DSC图。
11)式1化合物结晶形式XI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式XI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：5.48±0.2°，13.58±0.2°，15.65±0.2°，20.72±0.2°，21.79±0.2°和22.40±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：14.42±0.2°，18.72±0.2°，19.07±0.2°，23.64±0.2°和26.20±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表11中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图31所示的XRPD图。
表11
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有2.5±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度145.9±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图32所示的TGA图；和/或
4)基本上如图33所示的DSC图。
12)式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：5.42±0.2°，13.62±0.2°，15.64±0.2°，21.62±0.2°和22.19±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：18.50±0.2°，19.08±0.2°和20.51±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表12中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图34所示的XRPD图。
表12
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在90℃之前有1.0±0.2重量％的失重，在90-150℃之间有3.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温59.1±2.0℃以及起始温度146.2±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图35所示的TGA图；和/或
4)基本上如图36所示的DSC图。
13)式1化合物结晶形式XIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式XIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.24±0.2°，8.15±0.2°和18.06±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：12.49±0.2°，16.78±0.2°，19.47±0.2和22.11±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表13中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图37所示的XRPD图。
表13
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有2.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温87.0±2.0℃以及起始温度142.8±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图38所示的TGA图；和/或
4)基本上如图39所示的DSC图。
14)式1化合物结晶形式XIV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式XIV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：5.13±0.2°，10.56±0.2°，16.08±0.2°，18.17±0.2°和20.77±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表14中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图40所示的XRPD图。
表14
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有8.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度127.8±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图41所示的TGA图；和/或
4)基本上如图42所示的DSC图。
15)式1化合物结晶形式XV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式XV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：4.53±0.2°，6.17±0.2°，9.90±0.2°，16.71±0.2°和17.83±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表15中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图43所示的XRPD图。
表15
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有1.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温71.2±2.0℃以及起始温度134.1±2.0℃和151.6±2.0℃处有3个吸热峰；
3)基本上如图44所示的TGA图；和/或
4)基本上如图45所示的DSC图。
16)式1化合物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物结晶形式XVI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物结晶形式XVI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：6.13±0.2°，6.97±0.2°，13.84±0.2°，18.35±0.2°，19.00±0.2°和19.55±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表16中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图46所示的XRPD图。
表16
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有5.2±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度79.9±2.0℃和137.6±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图47所示的TGA图；和/或
4)基本上如图48所示的DSC图。
17)式1化合物结晶形式XVII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式XVII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：4.50±0.2°，7.33±0.2°，15.20±0.2°，17.55±0.2°，18.06±0.2°和19.49±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表17中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图49所示的XRPD图。
表17
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有1.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温54.2±2.0℃以及起始温度152.8±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图50所示的TGA图；和/或
4)基本上如图51所示的DSC图。
18)式1化合物结晶形式XVIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式XVIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：5.93±0.2°，8.61±0.2°，17.28±0.2°，20.60±0.2°，21.45±0.2°和21.76±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表18中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图52所示的XRPD图。
表18
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有0.3±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度206.7±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图53所示的TGA图；和/或
4)基本上如图54所示的DSC图。
19)式1化合物盐酸盐结晶形式XIX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式XIX，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：9.53±0.2°，16.70±0.2°，20.56±0.2°，21.23±0.2°和23.79±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：11.07±0.2°，15.44±0.2°，19.78±0.2和28.81±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表19中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图55所示的XRPD图。
表19
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有2.3±0.2重量％的失重，在150-200℃之间有4.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度189.5±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图56所示的TGA图；和/或
4)基本上如图57所示的DSC图。
20)式1化合物硫酸盐结晶形式XX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐结晶形式XX，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：15.62±0.2°，19.69±0.2°和23.33±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：8.34±0.2°，16.56±0.2°，18.12±0.2°和26.64±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表20中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图58所示的XRPD图。
表20
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有6.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度89.2±2.0℃和176.1±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图59所示的TGA图；和/或
4)基本上如图60所示的DSC图。
21)式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：4.63±0.2°，9.80±0.2°和16.06±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表21中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图61所示的XRPD图。
表21
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有4.2±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温86.4±2.0℃以及起始温度168.4±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图62所示的TGA图；和/或
4)基本上如图63所示的DSC图。
22)式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：6.15±0.2°，7.80±0.2°，14.56±0.2°，17.28±0.2°和18.48±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰：21.83±0.2°和24.61±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表22中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图64所示的XRPD图。
表22
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有2.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温102.6±2.0℃以及起始温度181.3±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图65所示的TGA图；和/或
4)基本上如图66所示的DSC图。
23)式1化合物马来酸盐结晶形式XXIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：5.32±0.2°，8.73±0.2°，13.02±0.2°，18.94±0.2°，22.85±0.2°和25.20±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表23中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图67所示的XRPD图。
表23
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.2±0.2重量％的失重，在150-220℃之间有8.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温90.2±2.0℃以及起始温度174.8±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图68所示的TGA图；和/或
4)基本上如图69所示的DSC图。
24)式1化合物马来酸盐结晶形式XXIV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个或五个特征峰：4.77±0.2°，12.50±0.2°，15.33±0.2°，18.73±0.2°和22.28±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表24中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图70所示的XRPD图。
表24
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有1.7±0.2重量％的失重，在150-220℃之间有9.1±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在峰温70.5±2.0℃以及起始温度190.0±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图71所示的TGA图；和/或
4)基本上如图72所示的DSC图。
25)式1化合物无定形形式XXV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物无定形形式XXV。
在一些优选实施方式中，所述形式具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有3.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在中点温度121.5±2.0℃处具有1个玻璃态转化温度；
3)基本上如图73所示的XRPD图；
4)基本上如图74所示的TGA图；和/或
5)基本上如图75所示的DSC图。
26)式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XXVI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XXVI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或六个特征峰：6.12±0.2°，8.07±0.2°，16.79±0.2°，17.90±0.2°，19.09±0.2°和22.39±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表25中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图76所示的XRPD图。
表25
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在74.2℃之前有0.18±0.02重量％的失重，在74.2-168.55℃之间有5.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度137.1±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图77所示的TGA图；和/或
4)基本上如图78所示的DSC图。
27)式1化合物苯磺酸盐晶型XXVII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物苯磺酸盐晶型XXVII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：10.03±0.2°，17.22±0.2°,17.68±0.2°，18.79±0.2°,20.43±0.2°，21.69±0.2°，24.83±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表26中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图79所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在190.8℃之前有2.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度250.2±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图80所示的TGA图；和/或
4)基本上如图81所示的DSC图。
表26
28)式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXVIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXVIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：6.66±0.2°，9.25±0.2°，9.48±0.2°，10.18±0.2°，13.53±0.2°，14.14±0.2°，17.06±0.2°，18.03±0.2°，18.44±0.2°，19.24±0.2°，19.79±0.2°，20.35±0.2°，21.83±0.2°，24.95±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表27中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图82所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在113.0℃之前有2.4±0.2重量％的失重；在113.0-200.7℃之间有1.8±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度165.2±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图83所示的TGA图；和/或
4)基本上如图84所示的DSC图。
表27
29)式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：9.99±0.2°，17.21±0.2°，19.38±0.2°，19.85±0.2°，22.57±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表28中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图85所示的XRPD图。在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在236.4℃之前有0.12±0.02重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度222.7±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图86所示的TGA图；和/或
4)基本上如图87所示的DSC图。
表28
30)式1化合物硫酸盐晶型XXX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐晶型XXX，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：8.22±0.2°，15.38±0.2°，17.68±0.2°，18.48±0.2°，19.07±0.2°，21.03±0.2°，21.92±0.2°，24.8±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表29中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图88所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在81.9℃之前有0.13±0.02重量％的失重；在81.9℃-204.3℃之间有5.8±0.2重量％的失重，在204.3℃-242.7℃之间有4.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度134.5±2.0℃和212.3±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图89所示的TGA图；和/或
4)基本上如图90所示的DSC图。
表29
31)式1化合物硫酸盐晶型XXXI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐晶型XXXI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：4.28±0.2°，8.45±0.2°，10.20±0.2°，17.94±0.2°，18.21±0.2°，18.89±0.2°，19.07±0.2°，20.45±0.2°，20.82±0.2°，21.27±0.2°，22.20±0.2°，24.79±0.2°，26.35±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表30中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图91所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在195.4℃之前有0.05±0.02重量％的失重；在195.4℃-219.2℃之间有1.1±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度192.7±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图92所示的TGA图；和/或
4)基本上如图93所示的DSC图。
表30
32)式1化合物硫酸盐晶型XXXII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐晶型XXXII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：4.28±0.2°，16.71±0.2°，16.92±0.2°，20.82±0.2°，21.32±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表31中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图94所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在162.0℃之前有1.6±0.2重量％的失重；在162.0℃-223.5℃之间有1.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度181.2±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图95所示的TGA图；和/或
4)基本上如图96所示的DSC图。
表31
33)式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：7.93±0.2°，15.28±0.2°，17.57±0.2°，18.78±0.2°，21.86±0.2°，22.89±0.2°，24.86±0.2°，26.00±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表32中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图97所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在69.0℃之前有0.5±0.2重量％的失重；在69.0℃-216.2℃之间有5.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度190.6±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图98所示的TGA图；和/或
4)基本上如图99所示的DSC图。
表32
34)式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：10.57±0.2°，13.48±0.2°，14.65±0.2°，16.30±0.2°，16.92±0.2°，18.23±0.2°，19.89±0.2°，21.89±0.2°，22.16±0.2°，24.70±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表33中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图100所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在224.2℃之前有0.2±0.1重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度207.1±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图101所示的TGA图；和/或
4)基本上如图102所示的DSC图。
表33
35)式1化合物甲磺酸盐晶型XXXV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：9.54±0.2°，16.47±0.2°，16.69±0.2°，16.94±0.2°，18.71±0.2°，19.71±0.2°，20.33±0.2°，20.98±0.2°，21.75±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表34中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图103所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在85.2℃之前有2.3±0.2重量％的失重；在85.2℃-131.5℃之间有3.4±0.2重量％的失重；在131.5℃-188.8℃之间有2.7±0.2重量％的失重；在188.8℃-236.1℃之间有0.9±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度169.5±2.0℃和234.0±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图104所示的TGA图；和/或
4)基本上如图105所示的DSC图。
表34
36)式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：15.99±0.2°，18.62±0.2°，19.13±0.2°，19.28±0.2°，22.13±0.2°，24.1±0.2°，26.82±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表35中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图106所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在106.7℃之前有0.4±0.2重量％的失重；在106.7℃-231.8℃之间有19.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度157.7±2.0℃和222.2±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图107所示的TGA图；和/或
4)基本上如图108所示的DSC图。
表35
37)式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.96±0.2°，15.31±0.2°，16.92±0.2°，17.94±0.2°，18.77±0.2°，19.01±0.2°，20.06±0.2°，21.03±0.2°，21.75±0.2°，22.96±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表36中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图109所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在128.2℃之前有0.9±0.2重量％的失重；在128.2℃-232.40℃之间有8.3±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度138.8±2.0℃、179.5±2.0℃和229.3±2.0℃处有3个吸热峰；
3)基本上如图110所示的TGA图；和/或
4)基本上如图111所示的DSC图。
表36
38)式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：7.79±0.2°，9.54±0.2°，9.87±0.2°，17.61±0.2°，17.80±0.2°，22.48±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表37中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图112所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在142.1℃之前有2.2±0.2重量％的失重；在142.1℃-230.1℃之间有15.1±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度135.3±2.0℃和160.9±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图113所示的TGA图；和/或
4)基本上如图114所示的DSC图。
表37
39)式1化合物柠檬酸盐晶型XXXIX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXIX，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：8.49±0.2°，12.81±0.2°，13.85±0.2°，16.30±0.2°，17.08±0.2°，17.89±0.2°，18.68±0.2°，19.84±0.2°，21.62±0.2°，22.98±0.2°，25.20±0.2°，26.61±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表38中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图115所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在124.6℃之前有0.02±0.01重量％的失重；在124.6℃-232.1℃之间有21.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度165.6±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图116所示的TGA图；和/或
4)基本上如图117所示的DSC图。
表38
40)式1化合物马来酸盐晶型XL
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐晶型XL，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.06±0.2°，15.63±0.2°，16.43±0.2°，19.03±0.2°，20.48±0.2°，20.72±0.2°，20.97±0.2°，26.03±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表39中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图118所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在81.6℃之前有0.12±0.02重量％的失重；在81.6℃-224.8℃之间有15.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度154.5±2.0℃和220.3±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图119所示的TGA图；和/或
4)基本上如图120所示的DSC图。
表39
41)式1化合物马来酸盐晶型XLI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐晶型XLI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.12±0.2°，8.12±0.2°，14.68±0.2°，16.83±0.2°，18.35±0.2°，19.32±0.2°，21.11±0.2°，23.66±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表40中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图121所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在154.0℃之前有1.4±0.2重量％的失重；在154.0-227.8℃之间有8.3±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度193.6±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图122所示的TGA图；和/或
4)基本上如图123所示的DSC图。
表40
42)式1化合物马来酸盐晶型XLII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐晶型XLII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.2±0.2°，16.80±0.2°，19.36±0.2°，19.65±0.2°，21.00±0.2°，26.04±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表41中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图124所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在122.6℃之前有1.6±0.2重量％的失重；在122.6℃-188.40℃之间有7.6±0.2重量％的失重，在188.40℃-228.10℃之间有5.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度157.8±2.0℃、184.3±2.0℃和218.8±2.0℃处有3个吸热峰；
3)基本上如图125所示的TGA图；和/或
4)基本上如图126所示的DSC图。
表41
43)式1化合物马来酸盐晶型XLIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐晶型XLIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.18±0.2°，15.60±0.2°，15.99±0.2°，17.04±0.2°，19.18±0.2°，20.86±0.2°，25.98±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表42中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图127所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在187.4℃之前有11.5±0.2重量％的失重；在187.4℃-227.8℃之间有5.2±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度148.0±2.0℃、180.2±2.0℃和214.9±2.0℃处有3个吸热峰；
3)基本上如图128所示的TGA图；和/或
4)基本上如图129所示的DSC图。
表42
44)式1化合物马来酸盐晶型XLIV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐晶型XLIV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.20±0.2°，6.03±0.2°，13.5±0.2°，16.88±0.2°，17.70±0.2°，18.75±0.2°，19.16±0.2°，19.77±0.2°,20.97±0.2°，21.72±0.2°,24.77±0.2°，28.65±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表43中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图130所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在102.1℃之前有0.2±0.1重量％的失重；在102.1℃-188.8℃之间有5.0±0.2重量％的失重；在188.8℃-228.5℃之间有2.4±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度192.0±2.0℃和228.0±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图131所示的TGA图；和/或
4)基本上如图132所示的DSC图。
表43
45)式1化合物酒石酸盐晶型XLV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物酒石酸盐晶型XLV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：3.88±0.2°，5.91±0.2°，15.6±0.2°，18.04±0.2°，18.4±0.2°，19.44±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表44中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图133所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在76.6℃之前有1.1±0.2重量％的失重；在76.6℃-155.7℃之间有1.4±0.2重量％的失重；在155.7℃-242.0℃之间有12.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度155.9±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图134所示的TGA图；和/或
4)基本上如图135所示的DSC图。
表44
46)式1化合物盐酸盐晶型XLVI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型XLVI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.09±0.2°，8.45±0.2°，12.77±0.2°，13.45±0.2°，15.36±0.2°，18.82±0.2°，21.42±0.2°，22.53±0.2°，23.73±0.2°，25.73±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表45中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图136所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在83.9℃之前有3.9±0.2重量％的失重；在83.9℃-200.0℃之间有3.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度43.4±2.0℃、170.1±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图137所示的TGA图；和/或
4)基本上如图138所示的DSC图。
表45
47)式1化合物盐酸盐晶型XLVII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型XLVII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：5.9±0.2°，11.79±0.2°，14.45±0.2°，16.65±0.2°，20.46±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表46中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图139所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在149.0℃之前有0.54±0.2重量％的失重；在149.0℃-208.3℃之间有1.86±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度196.6±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图140所示的TGA图；和/或
4)基本上如图141所示的DSC图。
表46
48)式1化合物盐酸盐晶型XLVIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型XLVIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：6.93±0.2°，10.51±0.2°，10.88±0.2°，13.63±0.2°，14.04±0.2°，16.77±0.2°，21.36±0.2°，21.83±0.2°，24.27±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表47中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图142所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在137.2℃之前有3.5±0.2重量％的失重；在137.2℃-198.4℃之间有0.57±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度175.6±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图143所示的TGA图；和/或
4)基本上如图144所示的DSC图。
表47
49)式1化合物盐酸盐晶型XLIX
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型XLIX，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：6.02±0.2°，10.28±0.2°，14.66±0.2°，16.83±0.2°，20.64±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表48中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图145所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在158.3℃之前有0.12±0.02重量％的失重；在158.3℃-209.3℃之间有1.0±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度191.7±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图146所示的TGA图；和/或
4)基本上如图147所示的DSC图。
表48
50)式1化合物盐酸盐晶型L
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型L，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：6.91±0.2°，7.19±0.2°，12.97±0.2°，19.45±0.2°，20.53±0.2°，23.10±0.2°，25.53±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表49中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图148所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在203.7℃之前有2.5±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度180.9±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图149所示的TGA图；和/或
4)基本上如图150所示的DSC图。
表49
51)式1化合物盐酸盐晶型LI
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型LI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：4.88±0.2°，8.51±0.2°，12.46±0.2°，18.15±0.2°，18.50±0.2°，19.13±0.2°，20.78±0.2°，21.11±0.2°，22.82±0.2°，24.68±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表50中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图151所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在72.6℃之前有0.40±0.2重量％的失重；在72.6℃-159.0℃之间有5.0±0.2重量％的失重；在159.0℃-199.4℃之间有1.31±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度183.3±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图152所示的TGA图；和/或
4)基本上如图153所示的DSC图。
表50
52)式1化合物盐酸盐晶型LII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型LII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：6.19±0.2°，16.36±0.2°，19.01±0.2°，21.21±0.2°，21.87±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表51中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图154所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在145.8℃之前有0.01±0.002重量％的失重；在145.8℃-206.0℃之间有1.92±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度198.1±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图155所示的TGA图；和/或
4)基本上如图156所示的DSC图。
表51
53)式1化合物盐酸盐晶型LIII
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型LIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：8.45±0.2°，8.78±0.2°，13.28±0.2°，14.02±0.2°，15.29±0.2°，16.03±0.2°，16.79±0.2°，17.08±0.2°，19.30±0.2°，21.99±0.2°，22.61±0.2°，24.83±0.2°，25.18±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表52中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图157所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在65.4℃之前有0.51±0.2重量％的失重；在65.4℃-197.0℃之间有5.6±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度105.6±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图158所示的TGA图；和/或
4)基本上如图159所示的DSC图。
表52
54)式1化合物盐酸盐晶型LIV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型LIV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：4.30±0.2°，5.78±0.2°，11.31±0.2°，17.86±0.2°，18.46±0.2°，19.24±0.2°，19.71±0.2°，21.05±0.2°24.75±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表53中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图160所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在207.0℃之前有1.8±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度169.6±2.0℃、196.7±2.0℃处有2个吸热峰；
3)基本上如图161所示的TGA图；和/或
4)基本上如图162所示的DSC图。
表53
55)式1化合物盐酸盐晶型LV
在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐晶型LV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个特征峰：4.90±0.2°，14.19±0.2°，18.66±0.2°，19.55±0.2°，21.77±0.2°，25.18±0.2°。
在一些优选实施方式中，所述形式具有基本上如以下表54中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图163所示的XRPD图。
在一些优选实施方式中，所述形式还具有以下特征：
1)在TGA图中，在133.9℃之前有0.89±0.2重量％的失重；在133.9℃-198.7℃之间有0.94±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度175.5±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图164所示的TGA图；和/或
4)基本上如图165所示的DSC图。
表54
在第二方面中，本发明提供了式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式的制备方法。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂混合，分离所得的固体并干燥，由此得到式1化合物的结晶形式。
在所述制备方法中，所述式1化合物可以通过多种渠道获得，例如：商业化购买或是实验室合成。所述溶剂可以是实验室常用的溶剂，例如：水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种。其中式1化合物与溶剂的质量体积比可为100mg：(0.1-1mL)。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的溶剂合物的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与对应于溶剂合物类型的溶剂混合，分离所得的固体并干燥，由此得到式1化合物的溶剂合物的结晶形式。
所述对应于溶剂合物类型的溶剂例如但不限于1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的盐的结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂以及酸混合，分离所得的固体并干燥，由此得到式1化合物的盐的结晶形式。
所述溶剂可以是实验室常用的溶剂，例如：水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种。所述酸可为药学上可接受的酸或本领域常见的酸，可为无机酸或有机酸。进一步优选地，所述酸可为盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸和柠檬酸。
在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物的无定形形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂混合，并将所得溶液喷雾干燥，由此得到式1化合物的无定形形式。
所述溶剂可以是实验室常用的溶剂，例如：水、烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种。优选二氯甲烷(DCM)。
在上述各制备方法中，制备温度可以为可为本领域常规的温度，例如20-50℃。
在上述各制备方法中，对结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，例如结晶时间可以是1-48h。
此外，式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式的制备方法还可为本领域熟知的方法，例如溶剂挥发法、混悬搅拌法、加热降温析晶法和混合溶剂结晶法。本发明所述溶剂挥发法是将样品澄清溶液在不同温度下敞口挥发至溶剂挥干。本发明所述混悬搅拌法是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂中搅拌一段时间。本发明所述加热降温析晶法是在高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，过滤后将滤液在室温或是低温环境中搅拌析出。本发明所述混合溶剂结晶法是取样品溶解在适当溶剂中，加入另一种或多种溶剂，析出固体体系短时搅拌后过滤处理。
在第三方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式，以及药学上可接受的辅料。
所述式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式可为治疗有效量。所述药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，其包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂等。
本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的各种方法制备，其可将治疗有效量的所述式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
“治疗有效量”是指根据本发明的化合物形式的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。
在第四方面中，本发明提供了上述式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式或上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述药物优选用于预防和/或治疗癌症，所述的癌症包括但不限于急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
本发明式1化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式具有如下优点：
1.本发明首次发现了式1化合物或其盐、溶剂合物的多种未见报道的结晶形式或无定形形式，所述形式可作为后续药物开发、制剂开发和生产的重要基础。
附图说明
图1为式1化合物结晶形式I的XRPD图。
图2为式1化合物结晶形式I的TGA图。
图3为式1化合物结晶形式I的DSC图。
图4为式1化合物结晶形式II的XRPD图。
图5为式1化合物结晶形式II的TGA图。
图6为式1化合物结晶形式II的DSC图。
图7为式1化合物结晶形式III的XRPD图。
图8为式1化合物结晶形式III的TGA图。
图9为式1化合物结晶形式III的DSC图。
图10为式1化合物1,4-二氧六环溶剂合物结晶形式IV的XRPD图。
图11为式1化合物1,4-二氧六环溶剂合物结晶形式IV的TGA图。
图12为式1化合物1,4-二氧六环溶剂合物结晶形式IV的DSC图。
图13为式1化合物乙酸乙酯溶剂合物结晶形式V的XRPD图。
图14为式1化合物乙酸乙酯溶剂合物结晶形式V的TGA图。
图15为式1化合物乙酸乙酯溶剂合物结晶形式V的DSC图。
图16为式1化合物甲苯溶剂合物结晶形式VI的XRPD图。
图17为式1化合物甲苯溶剂合物结晶形式VI的TGA图。
图18为式1化合物甲苯溶剂合物结晶形式VI的DSC图。
图19为式1化合物结晶形式VII的XRPD图。
图20为式1化合物结晶形式VII的TGA图。
图21为式1化合物结晶形式VII的DSC图。
图22为式1化合物氯仿溶剂合物结晶形式VIII的XRPD图。
图23为式1化合物氯仿溶剂合物结晶形式VIII的TGA图。
图24为式1化合物氯仿溶剂合物结晶形式VIII的DSC图。
图25为式1化合物甲基叔丁基醚溶剂合物结晶形式IX的XRPD图。
图26为式1化合物甲基叔丁基醚溶剂合物结晶形式IX的TGA图。
图27为式1化合物甲基叔丁基醚溶剂合物结晶形式IX的DSC图。
图28为式1化合物2-甲基四氢呋喃溶剂合物结晶形式X的XRPD图。
图29为式1化合物2-甲基四氢呋喃溶剂合物结晶形式X的TGA图。
图30为式1化合物2-甲基四氢呋喃溶剂合物结晶形式X的DSC图。
图31为式1化合物结晶形式XI的XRPD图。
图32为式1化合物结晶形式XI的TGA图。
图33为式1化合物结晶形式XI的DSC图。
图34为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XII的XRPD图。
图35为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XII的TGA图。
图36为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XII的DSC图。
图37为式1化合物结晶形式XIII的XRPD图。
图38为式1化合物结晶形式XIII的TGA图。
图39为式1化合物结晶形式XIII的DSC图。
图40为式1化合物结晶形式XIV的XRPD图。
图41为式1化合物结晶形式XIV的TGA图。
图42为式1化合物结晶形式XIV的DSC图。
图43为式1化合物结晶形式XV的XRPD图。
图44为式1化合物结晶形式XV的TGA图。
图45为式1化合物结晶形式XV的DSC图。
图46为式1化合物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物结晶形式XVI的XRPD图。
图47为式1化合物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物结晶形式XVI的TGA图。
图48为式1化合物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物结晶形式XVI的DSC图。
图49为式1化合物结晶形式XVII的XRPD图。
图50为式1化合物结晶形式XVII的TGA图。
图51为式1化合物结晶形式XVII的DSC图。
图52为式1化合物结晶形式XVIII的XRPD图。
图53为式1化合物结晶形式XVIII的TGA图。
图54为式1化合物结晶形式XVIII的DSC图。
图55为式1化合物盐酸盐结晶形式XIX的XRPD图。
图56为式1化合物盐酸盐结晶形式XIX的TGA图。
图57为式1化合物盐酸盐结晶形式XIX的DSC图。
图58为式1化合物硫酸盐结晶形式XX的XRPD图。
图59为式1化合物硫酸盐结晶形式XX的TGA图。
图60为式1化合物硫酸盐结晶形式XX的DSC图。
图61为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXI的XRPD图。
图62为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXI的TGA图。
图63为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXI的DSC图。
图64为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXII的XRPD图。
图65为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXII的TGA图。
图66为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXII的DSC图。
图67为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIII的XRPD图。
图68为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIII的TGA图。
图69为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIII的DSC图。
图70为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIV的XRPD图。
图71为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIV的TGA图。
图72为式1化合物马来酸盐结晶形式XXIV的DSC图。
图73为式1化合物无定形形式XXV的XRPD图。
图74为式1化合物无定形形式XXV的TGA图。
图75为式1化合物无定形形式XXV的DSC图。
图76为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XXVI的XRPD图。
图77为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XXVI的TGA图。
图78为式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XXVI的DSC图。
图79为式1化合物苯磺酸盐晶型XXVII的XRPD图。
图80为式1化合物苯磺酸盐晶型XXVII的TGA图。
图81为式1化合物苯磺酸盐晶型XXVII的DSC图。
图82为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXVIII的XRPD图。
图83为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXVIII的TGA图。
图84为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXVIII的DSC图。
图85为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX的XRPD图。
图86为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX的TGA图。
图87为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX的DSC图。
图88为式1化合物硫酸盐晶型XXX的XRPD图。
图89为式1化合物硫酸盐晶型XXX的TGA图。
图90为式1化合物硫酸盐晶型XXX的DSC图。
图91为式1化合物硫酸盐晶型XXXI的XRPD图。
图92为式1化合物硫酸盐晶型XXXI的TGA图。
图93为式1化合物硫酸盐晶型XXXI的DSC图。
图94为式1化合物硫酸盐晶型XXXII的XRPD图。
图95为式1化合物硫酸盐晶型XXXII的TGA图。
图96为式1化合物硫酸盐晶型XXXII的DSC图。
图97为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIII的XRPD图。
图98为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIII的TGA图。
图99为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIII的DSC图。
图100为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIV的XRPD图。
图101为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIV的TGA图。
图102为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIV的DSC图。
图103为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXV的XRPD图。
图104为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXV的TGA图。
图105为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXV的DSC图。
图106为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVI的XRPD图。
图107为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVI的TGA图。
图108为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVI的DSC图。
图109为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVII的XRPD图。
图110为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVII的TGA图。
图111为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVII的DSC图。
图112为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVIII的XRPD图。
图113为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVIII的TGA图。
图114为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVIII的DSC图。
图115为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXIX的XRPD图。
图116为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXIX的TGA图。
图117为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXIX的DSC图。
图118为式1化合物马来酸盐晶型XL的XRPD图。
图119为式1化合物马来酸盐晶型XL的TGA图。
图120为式1化合物马来酸盐晶型XL的DSC图。
图121为式1化合物马来酸盐晶型XLI的XRPD图。
图122为式1化合物马来酸盐晶型XLI的TGA图。
图123为式1化合物马来酸盐晶型XLI的DSC图。
图124为式1化合物马来酸盐晶型XLII的XRPD图。
图125为式1化合物马来酸盐晶型XLII的TGA图。
图126为式1化合物马来酸盐晶型XLII的DSC图。
图127为式1化合物马来酸盐晶型XLIII的XRPD图。
图128为式1化合物马来酸盐晶型XLIII的TGA图。
图129为式1化合物马来酸盐晶型XLIII的DSC图。
图130为式1化合物马来酸盐晶型XLIV的XRPD图。
图131为式1化合物马来酸盐晶型XLIV的TGA图。
图132为式1化合物马来酸盐晶型XLIV的DSC图。
图133为式1化合物酒石酸盐晶型XLV的XRPD图。
图134为式1化合物酒石酸盐晶型XLV的TGA图。
图135为式1化合物酒石酸盐晶型XLV的DSC图。
图136为式1化合物盐酸盐晶型XLVI的XRPD图。
图137为式1化合物盐酸盐晶型XLVI的TGA图。
图138为式1化合物盐酸盐晶型XLVI的DSC图。
图139为式1化合物盐酸盐晶型XLVII的XRPD图。
图140为式1化合物盐酸盐晶型XLVII的TGA图。
图141为式1化合物盐酸盐晶型XLVII的DSC图。
图142为式1化合物盐酸盐晶型XLVIII的XRPD图。
图143为式1化合物盐酸盐晶型XLVIII的TGA图。
图144为式1化合物盐酸盐晶型XLVIII的DSC图。
图145为式1化合物盐酸盐晶型XLIX的XRPD图。
图146为式1化合物盐酸盐晶型XLIX的TGA图。
图147为式1化合物盐酸盐晶型XLIX的DSC图。
图148为式1化合物盐酸盐晶型L的XRPD图。
图149为式1化合物盐酸盐晶型L的TGA图。
图150为式1化合物盐酸盐晶型L的DSC图。
图151为式1化合物盐酸盐晶型LI的XRPD图。
图152为式1化合物盐酸盐晶型LI的TGA图。
图153为式1化合物盐酸盐晶型LI的DSC图。
图154为式1化合物盐酸盐晶型LII的XRPD图。
图155为式1化合物盐酸盐晶型LII的TGA图。
图156为式1化合物盐酸盐晶型LII的DSC图。
图157为式1化合物盐酸盐晶型LIII的XRPD图。
图158为式1化合物盐酸盐晶型LIII的TGA图。
图159为式1化合物盐酸盐晶型LIII的DSC图。
图160为式1化合物盐酸盐晶型LIV的XRPD图。
图161为式1化合物盐酸盐晶型LIV的TGA图。
图162为式1化合物盐酸盐晶型LIV的DSC图。
图163为式1化合物盐酸盐晶型LV的XRPD图。
图164为式1化合物盐酸盐晶型LV的TGA图。
图165为式1化合物盐酸盐晶型LV的DSC图。
图166为式1化合物结晶形式III的DVS图。
图167为式1化合物结晶形式III在DVS测试前后的XRPD叠图。
图168为式1化合物结晶形式XVIII的DVS图。
图169为式1化合物结晶形式XVIII在DVS测试前后的XRPD叠图。
图170为式1化合物苯磺酸盐晶型XXVII的DVS图谱。
图171为式1化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX的DVS图谱。
图172为式1化合物硫酸盐晶型XXX的DVS图谱。
图173为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXIX的DVS图谱。
图174为式1化合物柠檬酸盐晶型XXXVI的DVS图谱。
图175为式1化合物马来酸盐晶型XL的DVS图谱。
图176为式1化合物马来酸盐晶型XXIV的DVS图谱。
图177为式1化合物甲磺酸盐晶型XXXIII的DVS图谱。
具体实施方式
实施例
下列实施例中，所述的实验方法为按照常规条件或常规测试条件完成，实施例所用的化合物通过市售或自制的方法获得。
实施例1：式1化合物结晶形式I的制备
称取200mg式1化合物置于5mL瓶中，加入4mL混合溶剂THF/H2O(1:9，v/v)，在室温下搅拌5天，离心分离，固体在室温下干燥，得到结晶形式I。
实施例2：式1化合物结晶形式II的制备
称取200mg式1化合物置于5mL瓶中，加入4mL乙酸乙酯，加热回流，冷却，分离，固体在室温下干燥，得到结晶形式II。
实施例3：式1化合物结晶形式III的制备
称取200mg式1化合物置于5mL小瓶中，加入4.0mL溶剂EtOAc，在70℃下搅拌5天，离心分离，固体在室温下干燥，得到结晶形式III。
实施例4：式1化合物1,4-二氧六环溶剂合物结晶形式IV的制备
称取50mg式1化合物置于3mL小瓶中，将该3mL小瓶置于装有3mL溶剂1,4-二氧六环的20mL瓶中，样品在室温下静置3天，离心分离，固体在室温下干燥，得到1,4-二氧六环溶剂合物结晶形式IV。
实施例5：式1化合物乙酸乙酯溶剂合物结晶形式V的制备
称取50mg式1化合物置于HPLC小瓶中，加入1.0mL溶剂EtOAc，在室温下搅拌8天，离心分离，固体在室温下干燥，得到乙酸乙酯溶剂合物结晶形式V。
实施例6：式1化合物甲苯溶剂合物结晶形式VI的制备
称取50mg式1化合物置于3mL小瓶中，加入1.0mL甲苯，在室温下搅拌22小时，离心分离，固体在室温下干燥，得到甲苯溶剂合物结晶形式VI。
实施例7：式1化合物结晶形式VII的制备
称取200mg式1化合物置于3mL小瓶中，加入4.0mL EtOH，在室温下搅拌5天，离心分离，固体在室温下干燥，得到结晶形式VII。
实施例8：式1化合物氯仿溶剂合物结晶形式VIII的制备
称取15mg式1化合物置于3mL瓶中，加入0.5mL溶剂CHCl3溶清固体，将该3mL小瓶置于装有3mL溶剂正庚烷的20mL瓶中，样品在室温下静置1天，离心分离，固体在室温下干燥，得到氯仿溶剂合物结晶形式VIII。
实施例9：式1化合物甲基叔丁基醚溶剂合物结晶形式IX的制备
称取50mg式1化合物置于HPLC小瓶中，加入1.0mL MTBE，在室温下搅拌6天，离心分离，固体在室温下干燥，得到甲基叔丁基醚溶剂合物结晶形式IX。
实施例10：式1化合物2-甲基四氢呋喃溶剂合物结晶形式X的制备
称取40mg结晶形式I置于HPLC小瓶中，加入0.8mL溶剂2-MeTHF，在室温下搅拌1小时，离心分离，固体在室温下干燥，得到2-甲基四氢呋喃溶剂合物结晶形式X。
实施例11：式1化合物结晶形式XI的制备
称取16mg式1化合物置于HPLC瓶中，加入0.5mLACN，在室温下搅拌5天，离心分离，固体在室温下干燥，得到结晶形式XI。
实施例12：式1化合物丙酮溶剂合物结晶形式XII的制备
称取11mg结晶形式VII置于HPLC小瓶中，加入1.0mL溶剂丙酮，在室温下搅拌1.5小时，离心分离，固体在室温下干燥，得到丙酮溶剂合物结晶形式XII。
实施例13：式1化合物结晶形式XIII的制备
称取50mg式I化合物置于20mL瓶中，加入6.0mL溶剂丙酮溶清固体，在室温下边搅拌边滴加5.0mL反溶剂H2O，析出固体，继续在室温下搅拌4天，离心分离，固体在室温下干燥，得到结晶形式XIII。
实施例14：式1化合物结晶形式XIV的制备
称取15mg式I化合物置于20mL瓶中，加入0.4mL溶剂DCM溶清固体，在室温下边搅拌边滴加15.0mL反溶剂甲苯，样品澄清，转移至5℃下搅拌后，未析出固体，将样品转移至室温敞口挥发，离心分离，固体在室温下干燥，得到结晶形式XIV。
实施例15：式1化合物的结晶形式XV的制备
称取50mg式I化合物置于3mL小瓶中，将该3mL瓶置于装有3mL溶剂EtOH的20mL小瓶中，样品在室温下静置5天，离心分离，固体在室温干燥，得到结晶形式XV。
实施例16：式1化合物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物结晶形式XVI的制备
称取50mg式I化合物置于3mL瓶中，将该3mL小瓶置于装有3mL溶剂DMF的20mL瓶中，样品在室温下静置5天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物结晶形式XVI。
实施例17：式1化合物结晶形式XVII的制备
称取15mg式I化合物置于3mL小瓶中，加入0.5mL溶剂THF溶清固体，将该3mL瓶置于装有3mL溶剂EtOH的20mL瓶中，样品在室温下静置2天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物结晶形式XVII。
实施例18：式1化合物结晶形式XVIII的制备
将式1化合物结晶形式IV加热至150℃并冷却至室温后，得到结晶形式XVIII。
实施例19：式1化合物盐酸盐结晶形式XIX的制备
称取16mg式I化合物置于HPLC瓶中，加入0.5mL溶剂EtOH，加入34.0μL 1M盐酸，在室温下搅拌4天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物盐酸盐结晶形式XIX。
实施例20：式1化合物硫酸盐结晶形式XX的制备
称取15mg式I化合物置于HPLC瓶中，加入0.5mL溶剂EtOH，加入17.0μL 1M硫酸，在室温下搅拌4天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物硫酸盐结晶形式XX。
实施例21：式I化合物甲磺酸盐结晶形式XXI的制备
称取1.7mg甲磺酸于HPLC瓶中，加入0.5mL溶剂EtOAc，加入15mg式I化合物，在室温下搅拌4天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物甲磺酸盐结晶形式XXI。
实施例22：式I化合物甲磺酸结晶形式XXII的制备
称取1.7mg甲磺酸于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂EtOH，加入15mg式I化合物，在室温下搅拌4天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物甲磺酸盐结晶形式XXII。
实施例23：式I化合物马来酸盐结晶形式XXIII的制备
称取15mg式I化合物和2.0mg马来酸于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂EtOAc，在室温下搅拌4天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物马来酸盐结晶形式XXIII。
实施例24：式I化合物马来酸盐结晶形式XXIV的制备
称取15mg式I化合物和2.2mg马来酸于HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂EtOH，在室温下搅拌4天，离心分离，固体在室温下干燥，得到化合物马来酸盐结晶形式XXIV。
实施例25：式I化合物无定形形式XXV的制备
将6g式I化合物加入250mL瓶中，加入200mL溶剂DCM溶清固体，对溶液进行喷雾干燥，喷雾时长约30分钟，进样温度为90℃，得到化合物无定形形式。
实施例26：式I化合物丙酮溶剂合物结晶形式XXVI的制备
称取样品(结晶形式XVIII)约40mg，置于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL丙酮于玻璃瓶中制得浑浊样品，加入磁子后搅拌(40℃,600rpm)。搅拌过周末后，样品仍为浑浊状态。将样品离心后，残留固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到丙酮溶剂合物结晶形式XXVI。
实施例27：式I化合物苯磺酸盐晶型XXVII的制备
称取样品(结晶形式XVIII)约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mLDCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入苯磺酸(酸先用1.5mL EtOH溶解)，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I苯磺酸盐晶型XXVII。
实施例28：式I化合物对甲苯磺酸盐晶型XXVIII的制备
称取样品(结晶形式XVIII)约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mLDCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入对甲苯磺酸(酸先用1.5mL EtOH溶解)，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I对甲苯磺酸盐晶型XXVIII。
实施例29：式I化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX的制备
称量约40mg的样品(式I对甲苯磺酸盐晶型化合物XXVIII)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL单一或混合溶剂(甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲醇:水3:1(v:v)、乙醇：水3:1(v:v)、乙腈:水1:1(v:v)或丙酮:水1:2(v:v))于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物对甲苯磺酸盐晶型XXIX。
实施例30：式I化合物硫酸盐晶型XXX的制备
称取样品(结晶形式XVIII)约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mLDCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入硫酸(临用前硫酸先用THF稀释10倍)，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物硫酸盐晶型XXX。
实施例31：式I化合物硫酸盐晶型XXXI的制备
称量约40mg的样品(硫酸盐晶型XXX)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL乙酸乙酯于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物硫酸盐晶型XXXI。
实施例32：式I化合物硫酸盐晶型XXXII的制备
称量约40mg的样品(硫酸盐晶型XXX)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL乙腈-水(v:v 1:1)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物硫酸盐晶型XXXII。
实施例33：式I化合物甲磺酸盐晶型XXXIII的制备
称取样品(结晶形式XVIII)约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mLDCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入甲磺酸(临用前甲磺酸先用THF稀释10倍)，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物甲磺酸盐晶型XXXIII。
实施例34：式I化合物甲磺酸盐晶型XXXIV的制备
称量约40mg的样品(甲磺酸盐晶型XXXIII)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL甲醇于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物甲磺酸盐晶型XXXIV。
实施例35：式I化合物甲磺酸盐晶型XXXV的制备
称量约40mg的样品(甲磺酸盐晶型XXXIII)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL 1,4-二氧六环于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物甲磺酸盐晶型XXXV。
实施例36：式I化合物柠檬酸盐晶型XXXVI的制备
称取样品(结晶形式XVIII)约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mLDCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入柠檬酸，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物柠檬酸盐晶型XXXVI。
实施例37：式I化合物柠檬酸盐晶型XXXVII的制备
称量约40mg的样品(XXXVI)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL甲醇或乙醇于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物柠檬酸盐晶型XXXVII。
实施例38：式I化合物柠檬酸盐晶型XXXVIII的制备
称量约40mg的样品(XXXVI)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL乙腈于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物柠檬酸盐晶型XXXVIII。
实施例39：式I化合物柠檬酸盐晶型XXXIX的制备
称量约40mg的样品(XXXVI)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL四氢呋喃或1,4-二氧六环腈于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物柠檬酸盐晶型XXXIX。
实施例40：式I化合物马来酸盐晶型XL的制备
称取样品(结晶形式XVIII)约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mLDCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入马来酸，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物马来酸盐晶型XL。
实施例41：式I化合物马来酸盐晶型XLI的制备
称量约40mg的样品(XL)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL乙腈或乙腈-水(v:v 1:1)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物马来酸盐晶型XLI。
实施例42：式I化合物马来酸盐晶型XLII的制备
称量约40mg的样品(XL)于4-mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL正庚烷于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物马来酸盐晶型XLII。
实施例43：式I化合物马来酸盐晶型XLIII的制备
称量约40mg的样品(XL)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL1,4-二氧六环于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到马来酸盐晶型XLIII。
实施例44：式I化合物马来酸盐晶型XLIV的制备
称量约40mg的样品(XL)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL水于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物马来酸盐晶型XLIV。
实施例45：式I化合物酒石酸盐晶型XLV的制备
取晶型XVIII约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mL DCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入酒石酸，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物酒石酸盐晶型XLV。
实施例46：式I化合物盐酸盐晶型XLVI的制备
取晶型XVIII约176.5mg，精密称量，置于4mL玻璃瓶中，加入1mL DCM及2mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入盐酸(临用前盐酸先用THF稀释10倍)，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型XLVI。
实施例47：式I化合物盐酸盐晶型XLVII的制备
取晶型XVIII约1058.9mg，精密称量，置于20mL玻璃瓶中，加入6mL DCM及12mL THF溶解并加热助溶，加入磁子后置于搅拌器上搅拌；然后以API-酸摩尔比1:1的量加入盐酸(临用前盐酸先用THF稀释10倍)，在室温下搅拌过夜后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型XLVII。
实施例48：式I化合物盐酸盐晶型XLVIII的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL甲醇于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型XLVIII。
实施例49：式I化合物盐酸盐晶型XLIX的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL乙醇或正庚烷于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型XLIX。
实施例50:式I化合物盐酸盐晶型L的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4-mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL乙腈于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型L。
实施例51：式I化合物盐酸盐晶型LI的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4-mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL丙酮(或丙酮-水1:2、乙醇-水3:1)于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型LI。
实施例52：式I化合物盐酸盐晶型LII的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4-mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL乙酸乙酯于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型LII。
实施例53：式I化合物盐酸盐晶型LIII的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4-mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL 1,4-二氧六环于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型LIII。
实施例54：式I化合物盐酸盐晶型LIV的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4-mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL水于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型LIV。
实施例55：式I化合物盐酸盐晶型LV的制备
称量约40mg的样品(XLVII)于4-mL的玻璃瓶中，逐渐加入0.4mL甲醇-水3:1于玻璃瓶中制得悬浊液样品，加入磁子后在40℃下搅拌3天后离心，残余固体置于25℃真空干燥箱中干燥，得到式I化合物盐酸盐晶型LV。
实施例56：式1化合物形式I-LV的鉴定表征、DVS测试所使用仪器及其参数如下所述：
1.XRPD—X射线粉末衍射
表55
2.TGA—热重分析和DSC—差示扫描量热分析
表56-1
表56-2mDSC扫描参数
| 参数 | 设定值 |
| 测试模式 | Conventional mDSC |
| 振幅(℃) | 1.0 |
| 调制周期(秒) | 60 |
| 扫描速率(℃/分钟) | 3.0 |
| 保护气体 | 氮气 |
3.DVS-动态水分吸附
表57
实施例57：采用反溶剂法制备式1化合物的形式
称取15mg的式1化合物加至20mL小瓶内，加入0.4-2.0mL的溶剂将固体完全溶解。向该澄清溶液中边搅拌边滴加反溶剂，直至有固体析出，或当反溶剂总体积加至15mL后，无固体析出的样品在5℃下悬浮搅拌20小时，若仍无固体析出，则在室温下挥发，分离析出的固体并进行XRPD测试。相关结果参见以下表58。
表58
实施例58：采用缓慢挥发法制备式1化合物的形式
称取15mg的式1化合物加至3mL小瓶中，分别加入0.5-3.0mL的溶剂溶解(未溶清的样品使用0.45μm的PTFE滤头过滤)，用
封口膜封住瓶口，并在上面扎4个针孔，放置在室温下缓慢挥发。收集所得固体并进行XRPD测试。相关结果参见以下表59。
表59
实施例59：采用气液扩散法制备式1化合物的形式
称取15mg的式1化合物加入3mL小瓶中，加入0.5～2.0mL溶剂溶解(未溶清的使用0.45μm的PTFE滤头过滤)，另取20mL瓶，向其中加入3mL的反溶剂，将装有清液的3mL瓶敞口置于20mL瓶后，密封20mL瓶并于室温下静置1～7天。收集得到的固体并进行XRPD测试。相关结果参见以下表60。
表60
实施例60：采用室温悬浮搅拌制备式1化合物的形式
称取15mg的式1化合物加入1.5mL玻璃小瓶中，分别加入0.5mL溶剂，得到浑浊液，置于室温下磁力搅拌约5天后，离心收集固体并进行XRPD测试。相关结果参见以下表61。
表61
| 序号 | 溶剂 | 固体形式 |
| 1 | 乙醇 | 结晶形式VII |
| 2 | 甲基异丁基甲酮 | 结晶形式V |
| 3 | 乙酸乙酯 | 结晶形式V |
| 4 | 甲基叔丁基醚 | 结晶形式IX |
| 5 | 乙腈 | 结晶形式XI |
| 6 | 正庚烷 | 结晶形式I |
| 7 | 水 | 无定形形式 |
| 8 | THF/水(1:9) | 结晶形式I |
实施例61：采用50℃悬浮搅拌制备式1化合物的形式
称取15mg的式1化合物加入1.5mL玻璃小瓶中，分别加入0.5mL溶剂，将得到的悬浮液在50℃下磁力搅拌5天，离心收集固体并进行XRPD测试。相关结果参见以下表62。
表62
| 序号 | 溶剂 | 固体形式 |
| 1 | 乙醇 | 结晶形式VI |
| 2 | 甲基异丁基甲酮 | 结晶形式III |
| 3 | 乙酸乙酯 | 结晶形式V |
| 4 | 甲基叔丁基醚 | 结晶形式VIII |
| 5 | 乙腈 | 结晶形式IX |
| 6 | 水 | 无定形形式 |
| 7 | THF/水(1:9) | 结晶形式III |
实施例62：采用缓慢降温法制备式1化合物的形式
称取15mg的式1化合物加入3mL小瓶中，加入1.0mL溶剂，在50℃下搅拌平衡1小时后过滤取上清液。放置所得上清液，以0.1℃/分钟从50℃降温至5℃后并在5℃下保持在恒温的生物培养箱中。收集析出的固体并进行XRPD测试，转移未析出固体的样品至室温下进行挥发。相关结果参见以下表63。
表63
| 序号 | 溶剂 | 固体形式 |
| 1 | 乙酸乙酯 | 结晶形式V |
| 2 | 乙腈 | 无定形形式 |
| 3 | 甲苯 | 无定形形式 |
| 4 | THF/水(1:1) | 结晶形式XIV |
| 5 | 氯仿/正庚烷(1:1) | 无定形形式 |
实施例63：采用气固渗透法制备式1化合物的形式
称取15mg的式1化合物加入3mL瓶中，另在20mL瓶中加入2mL溶剂，将3mL瓶敞口置于20mL瓶中后，将20mL瓶密封。室温下静置7天后收集固体并进行XRPD测试。相关结果参见以下表64。
表64
| 序号 | 溶剂 | 固体形式 |
| 1 | 水 | 结晶形式I |
| 2 | 乙醇 | 结晶形式XV |
| 3 | 丙酮 | 结晶形式XVII |
| 4 | 乙酸乙酯 | 结晶形式V |
| 5 | 甲基叔丁基醚 | 结晶形式IX |
| 6 | 乙腈 | 结晶形式XI |
| 7 | 2-甲基四氢呋喃 | 结晶形式XVII |
| 8 | 1,4-二氧六环 | 结晶形式IV |
| 9 | 甲醇 | 结晶形式VII |
| 10 | DMF | 结晶形式XVI |
实施例64：竞争性实验
为研究式1化合物各无水结晶形式之间的稳定性关系，进行了不同温度下、不同溶剂中的混悬竞争搅拌试验。以结晶形式I、结晶形式III、结晶形式XV、结晶形式XVII和结晶形式XVIII为原料，在不同温度(室温、50℃和70℃)下，在IPA和MTBE的饱和溶液中，将各混悬液样品混悬搅拌3天，然后离心分离样品，测试固体XRPD，结果汇总于以下表65中。
表65
为了研究结晶形式III和结晶形式XVIII之间的稳定性关系，以结晶形式III和结晶形式XVIII为原料，在不同温度(室温、50℃和70℃)下，在3种溶剂(EtOAc、MTBE和正丁醇)的饱和溶液中，将各混悬液样品混悬搅拌7天，然后离心分离样品，测试固体XRPD，结果汇总于以下表66中。
表66
结晶形式III与结晶形式XVIII在室温下的相互转化速率较慢，室温下的稳定性相近。
实施例65.稳定性试验
(1)将结晶形式III，结晶形式XVIII和无定形XXV分别在80℃条件下(密封)放置24小时，在40℃/75％RH和25℃/60％RH条件下(敞口)放置1周后，通过XRPD和HPLC检测样品的物理和化学稳定性。测试数据列于表67。3种样品在3种条件下放置后晶型均未发生改变，表现出良好的物理稳定性。HPLC纯度结果显示3种样品在3种条件下放置后均未发生降解，表现出良好的化学稳定性。
表67
(2)称量20～30mg的式I化合物盐型晶型到8mL的玻璃瓶中，然后置于高温(60℃，敞口)，高湿(室温/75％RH，敞口)以及光照(室温，白光：6980lux，紫外282μW/cm2)条件下，于第5，10，30天分别取样进行检测(HPLC，XRPD)。结果如表68-75所示。
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
实施例66.引湿性评估
通过动态水分吸附仪(DVS)以0湿度(0％RH)为起始，测试收集了25℃，恒温条件下，随湿度变化(0％RH-95％RH-0％RH)时，结晶形式III在80％RH/25℃时的水分吸附分别为0.9％，表现出轻微引湿性。DVS测试后样品的XRPD表征结果，表明结晶形式III在DVS测试后晶型不变(图166-167)。
结晶形式XVIII测试结果如图168-169所示，结晶形式XVIII在80％RH/25℃时的水分吸附分别为0.04％，表现为几乎不吸湿。DVS测试后样品的XRPD表征结果，表明结晶形式XVIII在DVS测试后晶型不变。
部分盐型晶型的DVS图、引湿增重、DVS前后XRPD结果参见表76、图170-177。
表76
包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每个参考文献通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独并入一样。此外，将会理解的是，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行某些改变或修饰，并且这些等同物仍将在由申请所附权利要求所限定的本发明的范围内。
Claims (6)
1.以下式1化合物的结晶形式：
其为式1化合物结晶形式XVIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有至少3个、至少4个、至少5个或6个特征峰：5.93±0.2°，8.61±0.2°，17.28±0.2°，20.60±0.2°，21.45±0.2°和21.76±0.2°。
2.权利要求1所述的形式，其具有基本上如表18中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图52所示的XRPD图，并任选地具有以下特征：
1)在TGA图中，在150℃之前有0.3±0.2重量％的失重；
2)在DSC图中，在起始温度206.7±2.0℃处有1个吸热峰；
3)基本上如图53所示的TGA图；和/或
4)基本上如图54所示的DSC图。
3.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项所述的式1化合物的结晶形式，以及药学上可接受的辅料。
4.权利要求1-2中任一项所述的式1化合物的结晶形式或权利要求3所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
5.权利要求4所述的用途，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
6.权利要求5所述的用途，所述癌症选自：急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合谱系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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