TW202309018A - (s)-n-(3-(2-(((r)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及其鹽之固態形式 - Google Patents

(s)-n-(3-(2-(((r)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及其鹽之固態形式 Download PDF

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托菲克 卡諾尼
安德魯 菲米絲特
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美商奇奈特生物製藥公司
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Abstract

本發明係關於(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及其鹽之固態形式。此等固態形式可用於製備用於治療疾病之醫藥組合物及劑型。

Description

(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及其鹽之固態形式
RAF激酶於Ras-Raf-MEK-ERK絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑(亦稱作MAPK/ERK路徑)中藉由磷酸化及活化MEK起作用。藉由改變轉錄因子之含量及活性，MAPK導致對細胞週期重要之基因之轉錄更改。MAPK活性之失調於腫瘤中頻繁發生。因此，靶向RAF激酶活性之療法係用於治療癌症及特徵為異常MAPK/ERK路徑信號傳導之其他病症所需。RAF激酶之一種此調節劑為(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及其醫藥上可接受之鹽。
本發明係關於(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(下文中稱作化合物1)之非晶型固態形式。以下顯示化合物1之分子結構：
Figure 02_image013
化合物 1(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
本文中亦揭示(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽(下文中稱作化合物2)之結晶形式。以下顯示化合物2之分子結構：
Figure 02_image015
化合物 2(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽
本文中亦揭示(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺氫溴酸鹽(下文中稱作化合物3)之結晶形式。以下顯示化合物3之分子結構：
Figure 02_image017
化合物 3(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺氫溴酸鹽
本文中亦揭示(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽(下文中稱作化合物4)之結晶形式I及II。以下顯示化合物4之分子結構：
Figure 02_image019
化合物 4(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽
本文中亦揭示(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺磷酸鹽(下文中稱作化合物5)之結晶形式。以下顯示化合物5之分子結構：
Figure 02_image021
化合物 5(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺磷酸鹽
本文中亦揭示(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽(下文中稱作化合物6)之結晶形式I及II。以下顯示化合物6之分子結構：
Figure 02_image023
化合物 6(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽
本文中提供醫藥組合物，其包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或其任何組合之固態形式及醫藥上可接受之賦形劑。
本文中亦描述一種抑制受體酪胺酸激酶效應子RAF之方法，其包括向有需要之患有病狀之個體投與化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或其任何組合之固體形式。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年4月23日申請之美國臨時專利申請案第63/178,752號之權益，其全文係以引用的方式併入本文中。
本文中提供組合物，其包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或其任何組合之固態形式。
於一些實施例中，發現化合物2具有許多意外優點。化合物2係高度穩定及經識別為利用非晶型化合物2進行之所有競爭漿液實驗之熱力學產物。雖然化合物2為無水合物，如藉由TGA識別，但是化合物2係最小吸濕且具有高熔點，再次證實該等化合物高穩定性。化合物2之另外效益為如與化合物1相比其於水性介質中之增加的溶解度。發現化合物3如與化合物2相比具有相似吸熱數據。 定義
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明從屬技術之技術者通常理解相同之含義。本文中提及之所有專利及出版物係以引用的方式併入。
如本說明書及申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。
術語「水合物」及「溶劑化物」意欲描述結晶化合物1形式，其包含一定量之水或溶劑，如藉由源自示差掃描量熱法(DSC)實驗、熱重分析(TGA)實驗、X-射線繞射實驗及/或用於產生固體結晶形式之程序之數據所支援。於一些實施例中，溶劑化物結晶形式或水合物結晶形式包含樣品之總重量之至少1.5%、1.75%、2.0%、2.5%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、10.0%、15.0%或20.0%為水、溶劑或其組合，如藉由TGA所測定。於一些實施例中，溶劑化物結晶形式或水合物結晶形式展示在用於產生結晶形式之水或該(等)溶劑之沸點之前或30℃內之至少一個DSC吸熱起始點。例如，水合物結晶形式可具有在108℃下之DSC吸熱起始點，其中吸熱峰定位於124℃。
稱作「溶劑化物」或「水合物」之結晶固體形式不意欲係限制性。例如，溶劑化物或水合物可包含水及溶劑之組合於結晶固體形式中。
術語「類型」、「形式」及「型態」意欲可互換使用及意欲係指具有本文中所述性質之特定結晶材料。例如，「結晶水合物A型」、「結晶水合物形式A」及「XRPD型態A」係指相同結晶物質。
當提及數字或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數字或數值範圍為實驗可變性(或統計實驗誤差內)內之近似值，及因此於一些實例中，該數字或數值範圍將在指定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。
如本文中所用，術語「實質上相似」意指分析型光譜，諸如XRPD圖、DSC溫譜圖或TGA溫譜圖，其在峰位置及峰強度二者方面很大程度上類似於參考光譜。 化合物及固態形式之表徵
於一個實施例中，本發明提供化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6之固態形式。於一個實施例中，該等結晶形式藉由X-射線粉末繞射(XRPD)繞射圖測定之晶格間平面間隔表徵。該繞射圖通常由繪製峰強度相對於峰位置(即，繞射角2Θ (2-θ)，單位度)之圖表示。給定化合物之特徵峰可根據峰位置及其相對強度選擇以區分化合物及結晶結構。非晶型固態形式亦藉由XRPD表徵。非晶型固態形式展示不存在晶格間平面間隔。
針對化合物2、化合物4、化合物5及化合物6識別結晶及非晶型固態形式二者。如本文中所述之非晶型固態形式明確如此表示。例如，除非指定為非晶型固態形式，否則語言「化合物2之固態形式」意欲描述化合物2之結晶形式。
熟習此項技術者知曉相同化合物之給定結晶形式之XRD峰位置及/或強度之量測將於誤差邊際內變化。°2Θ之值允許適宜誤差邊際。通常，誤差邊際由「±」表示。例如，「8.716±0.3」之°2Θ表示自8.716+0.3，即，9.016至8.716-0.3，即，8.416之範圍。取決於樣品製備技術、應用於儀器之校準技術、人類操作變化等，熟習此項技術者知曉XRD之誤差邊際可為±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1、±0.05或更少。實例小節中描述用於XRD分析之方法及設備之另外細節。
於一個實施例中，結晶形式藉由示差掃描量熱法(DSC)及熱重分析(TGA)表徵。DSC溫譜圖通常藉由繪製標準化熱流，單位瓦特/克(「W/g」)相對於量測之樣品溫度(單位℃)之圖表示。一般針對外推之開始及結束(開始)溫度、峰溫度及熔化熱評價DSC溫譜圖。DSC溫譜圖之單個最大值通常用作特徵峰以區分一種結晶形式與另一種結晶形式。TGA溫譜圖通常藉由繪製重量損失百分比(%)相對於量測之樣品溫度(單位℃)之圖表示。於本文中所揭示之圖中，已繪製共用X軸(溫度)之DSC及TGA溫譜圖，但是具有各自對應於TGA及DSC量測之重量%及熱流之不同Y軸。
熟習此項技術者知曉，相同化合物之給定結晶形式之DSC及TGA溫譜圖之量測將於誤差邊際內變化。以℃表示之單個最大值之值允許適宜誤差邊際。通常，誤差邊際由「±」表示。例如，「53.1℃ ±10.0」之單個最大值表示自53.1℃ + 10.0，即，63.1°C至約53.1℃ – 10.0，即，43.1℃之範圍。取決於樣品製備技術、結晶條件、應用於儀器之校準技術、人類操作變化等，熟習此項技術者知曉本文中所述之粉末繞射反射中之任一者之單個最大值的適宜誤差邊際可為±10.0、±7.5、±5.0、±2.5、±2、±1.5、±1、±0.5或更少。
於實例小節中描述用於DSC及TGA溫譜圖分析之方法及設備之另外細節。 化合物 1
於一些實施例中，本發明提供(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(亦稱作化合物1)之非晶型固態。於一些實施例中，化合物1之非晶型固態展示與圖1中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，化合物1之非晶型固態展示與圖2中所示實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，化合物1之非晶型固態展示在97.2℃ ± 5.0下之DSC吸熱。於某些實施例中，化合物1之非晶型固態之吸熱之誤差邊際選自±15.0、±10.0、±5.0及±2.0。
於一些實施例中，化合物1之非晶型固態展示與圖2中所示實質上相似之TGA溫譜圖。於一些實施例中，化合物1之非晶型固態展示在150℃ ± 10.0下1.8% ± 0.5之TGA重量損失。於某些實施例中，化合物1之非晶型固態之TGA重量損失之誤差邊際選自±5.0、±2.0、±1.0、±0.5及±0.1。
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物1之非晶型固態實質上不含有結晶形式。於一些實施例中，結晶形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，結晶形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，結晶形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，結晶形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，結晶形式之量為1% (w/w)或更少。 化合物 2
於一些實施例中，本發明提供(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽(亦稱作化合物2)之結晶固態。於一些實施例中，化合物2之結晶固態展示與圖3中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，本發明提供化合物之結晶固態形式。於一些實施例中，該固態形式展示19.7° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示11.1° ± 0.3及21.2° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示15.8° ± 0.3及22.0° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示13.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3、21.7° ± 0.3及22.5° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示9.7° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
於一些實施例中，該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自20.3° ± 0.2、23.4° ± 0.2及24.0° ± 0.2之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。於某些實施例中，化合物2之反射中之任一者之誤差邊際選自±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1及±0.05。於一些實施例中，化合物2展示與圖3中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，化合物2展示表1中之X-射線粉末繞射圖反射中之至少一者。 表 1.化合物2之結晶固態形式之X-射線粉末繞射圖之峰列表。
2-θ d(Å) 相對強度 %
6.83 12.930 5
7.76 11.378 5
9.77 9.042 22
10.67 8.287 4
11.21 7.886 63
11.81 7.485 7
12.43 7.113 19
12.68 6.973 3
13.23 6.688 5
13.97 6.335 18
14.39 6.149 4
14.50 6.102 4
14.85 5.962 7
15.32 5.780 6
15.58 5.683 7
15.86 5.582 27
16.95 5.226 19
17.42 5.086 14
17.81 4.975 4
18.59 4.769 37
19.55 4.538 16
19.72 4.499 100
20.28 4.374 23
20.64 4.299 11
20.72 4.282 16
21.24 4.180 73
21.75 4.083 18
22.11 4.018 32
22.35 3.975 11
22.55 3.939 18
23.00 3.863 8
23.23 3.826 18
23.31 3.813 21
23.38 3.802 23
23.66 3.758 13
23.86 3.727 19
23.95 3.713 25
25.09 3.546 9
25.40 3.504 4
26.14 3.406 8
26.30 3.386 14
26.66 3.341 12
27.27 3.268 5
27.63 3.225 9
27.90 3.196 8
28.07 3.176 10
28.38 3.142 5
28.58 3.121 7
29.02 3.074 4
29.37 3.039 6
29.64 3.012 5
29.78 2.998 9
29.97 2.979 4
30.27 2.951 6
於一些實施例中，化合物2之結晶固態展示與圖4中所示實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，化合物2之結晶固態展示在229.9℃ ± 5.0下之DSC吸熱。於某些實施例中，化合物2之結晶固態之吸熱之誤差邊際選自±15.0、±10.0、±5.0及±2.0。
於一些實施例中，化合物2之結晶固態展示與圖4中所示實質上相似之TGA溫譜圖。於一些實施例中，化合物2之結晶固態展示上至160℃ ± 10.0之小於1.0% ± 0.5重量損失。於某些實施例中，化合物2之結晶固態之TGA重量損失之誤差邊際選自±5.0、±2.0、±1.0、±0.5及±0.1。
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物2之結晶固態形式實質上不含有其他結晶或非晶型形式。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為1% (w/w)或更少。 化合物 3
於一些實施例中，本發明提供(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺氫溴酸鹽(亦稱作化合物3)之結晶固態。於一些實施例中，化合物3之結晶固態展示與圖5中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，本發明提供化合物3之結晶固態形式。於一些實施例中，該固態形式展示21.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示19.7° ± 0.3及21.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示19.3° ± 0.3、20.1° ± 0.3及21.3° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示12.2° ± 0.3、23.2° ± 0.3及24.0° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示17.1° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
於一些實施例中，該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。於某些實施例中，化合物3之反射中之任一者之誤差邊際選自±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1及±0.05。於一些實施例中，化合物3展示與圖5中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，化合物3展示表2中之X-射線粉末繞射圖反射中之至少一者。 表 2.化合物3之結晶固態形式之X-射線粉末繞射圖的峰列表。
2-θ d(Å) 相對強度 %
7.649 11.54848 15.2
11.415 7.74532 15.2
12.158 7.27397 19.8
13.355 6.62441 9
13.83 6.39824 11.3
14.216 6.22494 8.2
14.792 5.98394 8.6
15.349 5.76815 11.7
15.601 5.6755 7.9
16.649 5.32048 11.3
17.086 5.18532 17.3
17.535 5.05357 6.5
18.108 4.89503 17
19.273 4.60158 29.7
19.696 4.50387 32.3
20.068 4.42108 27.4
21.082 4.21061 47.7
21.273 4.17336 25.6
21.516 4.12666 17.6
21.867 4.06122 100
22.241 3.99374 15.4
22.699 3.91419 12.2
23.152 3.83867 20.8
23.973 3.70899 20.9
24.813 3.58535 7
26.161 3.40356 10.2
26.83 3.32016 11.2
27.324 3.26128 18.4
27.865 3.19921 14.4
28.368 3.14365 6.7
28.666 3.11159 17.4
29.025 3.0739 13.8
29.333 3.04233 7.2
30.401 2.93788 10.1
30.753 2.90499 8.7
31.012 2.88135 13.1
31.613 2.82796 7.6
32.062 2.78932 11.8
32.349 2.76528 6.4
32.786 2.72935 7.5
33.987 2.63561 14.1
34.566 2.59278 7.5
35.355 2.5367 13.9
35.692 2.51357 14.2
36.203 2.47925 5.5
36.899 2.43406 9.4
37.684 2.38515 5.3
39.663 2.27055 5.6
於一些實施例中，化合物3之結晶固態展示與圖6中所示實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，化合物3之結晶固態展示在222.2℃± 5.0下之DSC吸熱。於某些實施例中，化合物3之結晶固態之吸熱之誤差邊際選自±15.0、±10.0、±5.0及±2.0。
於一些實施例中，化合物3之結晶固態展示與圖6中所示實質上相似之TGA溫譜圖。於一些實施例中，化合物3之結晶固態展示上至150℃ ± 10.0之小於1.0% ± 0.5重量損失。於某些實施例中，化合物3之結晶固態之TGA重量損失之誤差邊際選自±5.0、±2.0、±1.0、±0.5及±0.1。
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物3之結晶固態形式實質上不含有其他結晶或非晶型形式。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為1% (w/w)或更少。  化合物4
於一些實施例中，本發明提供(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽(亦稱作化合物4)之結晶固態。於一些實施例中，化合物4之結晶固態在存在MTBE下結晶(形式I)及展示與圖6中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，化合物4之結晶固態在存在丙酮下結晶(形式II)及展示與圖7中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。 利用 MTBE 結晶之化合物 4 – 形式 I
於一些實施例中，本發明提供化合物4形式I之結晶固態形式，其在存在MTBE下結晶。於一些實施例中，該固體形式展示6.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示15.0° ± 0.3及17.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示5.7° ± 0.3、7.2° ± 0.3及18.5° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3及19.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示14.5° ± 0.3、15.5° ± 0.3及16.6° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
於一些實施例中，該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。於某些實施例中，化合物4之反射中之任一者之誤差邊際選自±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1及±0.05。於一些實施例中，化合物4形式I展示與圖7中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，化合物4形式I展示表3中之X-射線粉末繞射圖反射中之至少一者。 表 3.化合物4形式I之結晶固態形式之X-射線粉末繞射圖的峰列表。
2-θ d(Å) 相對強度 %
5.695 15.5063 28.4
6.139 14.385 100
7.175 12.3104 28.9
9.256 9.54655 12.8
11.109 7.95846 10.9
12.119 7.29721 12.9
12.684 6.97336 12.7
14.483 6.1108 11.5
14.955 5.91915 31.7
15.48 5.71969 11.2
16.582 5.34179 15.7
17.889 4.95435 47.1
18.548 4.77973 18
19.898 4.4584 12.2
20.883 4.25035 10.8
21.671 4.09752 9.5
23.462 3.78873 7.9
24.827 3.58341 7.8
27.07 3.29133 7.8
30.156 2.96118 7.5
31.356 2.85056 4.6
33.162 2.69926 5.2
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物4形式I之結晶固態形式實質上不含有其他結晶或非晶型形式。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為1% (w/w)或更少。 利用丙酮結晶之化合物 4 – 形式 II
於一些實施例中，本發明提供化合物4形式II之結晶固態形式，其在存在丙酮下結晶。於一些實施例中，本發明提供化合物4形式II之結晶固態形式。於一些實施例中，該固體形式展示6.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3及18.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3及21.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示12.5° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.2° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3及12.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
於一些實施例中，該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。於某些實施例中，化合物4之反射中之任一者之誤差邊際選自±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1及±0.05。於一些實施例中，化合物4形式II展示與圖8中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，化合物4形式II展示表4中之X-射線粉末繞射圖反射中之至少一者。 表 4.化合物4形式II之結晶固態形式之X-射線粉末繞射圖的峰列表。
2-θ d(Å) 相對強度 %
5.226 16.89774 96.3
6.065 14.56103 87.7
6.836 12.92035 100
10.482 8.43312 38.3
11.919 7.41924 43.1
12.469 7.09327 50
12.854 6.88138 41.3
13.951 6.34296 35.1
14.848 5.96163 29.8
16.31 5.43021 47.9
17.082 5.18654 45.8
17.271 5.13035 53.8
18.52 4.78701 56.8
18.845 4.70517 76.4
19.19 4.62145 52.3
21.12 4.20325 48.3
24.677 3.60482 26
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物4形式II之結晶固態形式實質上不含有其他結晶或非晶型形式。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為1% (w/w)或更少。 化合物 5
於一些實施例中，本發明提供(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺磷酸鹽(亦稱作化合物5)之結晶固態。於一些實施例中，化合物5之結晶固態展示與圖9中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。
於一些實施例中，該固體形式展示6.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示18.3° ± 0.3及24.0° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示9.1° ± 0.3、20.7° ± 0.3及22.7° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示5.9° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3及21.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
於一些實施例中，該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。於某些實施例中，化合物5之反射中之任一者之誤差邊際選自±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1及±0.05。於一些實施例中，化合物5展示與圖9中所示實質上相似之X-射線粉末繞射圖。於一些實施例中，化合物5展示表5中之X-射線粉末繞射圖反射中之至少一者。 表 5.化合物5之結晶固態形式之X-射線粉末繞射圖的峰列表。
2-θ d(Å) 相對強度 %
5.934 14.88229 17.2
6.904 12.79303 100
9.113 9.69687 29.9
10.726 8.24169 8
11.292 7.82983 8.7
11.949 7.4007 19.2
12.204 7.24664 11.8
12.77 6.92651 9.9
13.294 6.65484 11.1
13.828 6.39876 17.3
14.97 5.91335 13.3
15.799 5.60464 11.8
16.765 5.2838 10.3
17.251 5.13622 13.7
17.539 5.05253 13.8
18.287 4.84749 89.4
18.89 4.69407 13.8
19.19 4.62134 14.5
20.443 4.3408 14.7
20.742 4.27903 36
21.875 4.0598 21.7
22.685 3.91664 35.8
23.997 3.70535 56.1
24.938 3.56767 12.9
25.274 3.521 13
25.829 3.44652 14.4
26.636 3.34395 15
27.757 3.21145 12
29.411 3.03448 6.4
30.327 2.94491 7.4
31.593 2.8297 5.9
37.47 2.39825 5.2
於一些實施例中，化合物5之結晶固態展示與圖10中所示實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，化合物5之結晶固態展示在150.6℃ ± 5.0下之DSC吸熱。於某些實施例中，化合物5之結晶固態之吸熱之誤差邊際選自±15.0、±10.0、±5.0及±2.0。
於一些實施例中，化合物5之結晶固態展示與圖10中所示實質上相似之TGA溫譜圖。於一些實施例中，化合物5之結晶固態展示上至170℃± 10.0之小於6.2% ± 0.5重量損失。於某些實施例中，化合物5之結晶固態之TGA重量損失之誤差邊際選自±5.0、±2.0、±1.0、±0.5及±0.1。
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物5之結晶固態形式實質上不含有其他結晶或非晶型形式。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為1% (w/w)或更少。 化合物 6
於一些實施例中，本發明提供(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽(亦稱作化合物6)之結晶固態。於一些實施例中，化合物6之結晶固態在存在乙腈下結晶(形式I)。於一些實施例中，化合物6之結晶固態在存在異丙醇下結晶(形式II)。 利用乙腈結晶之化合物 6 – 形式 I
於一些實施例中，本發明提供化合物6形式I之結晶固態形式，其在存在乙腈下結晶。於一些實施例中，該固體形式展示3.2° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示3.3° ± 0.3及6.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示4.6° ± 0.3及7.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
於一些實施例中，該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。於某些實施例中，化合物6之反射中之任一者之誤差邊際選自±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1及±0.05。於一些實施例中，化合物6形式I展示表6中之X-射線粉末繞射圖反射中之至少一者。 表 6.化合物6形式I之結晶固態形式之X-射線粉末繞射圖的峰列表。
2-θ d(Å) 相對強度 %
3.167 27.87406 100
3.308 26.6838 97.1
4.576 19.29642 88.2
6.82 12.95005 90.8
7.116 12.41181 74.2
7.967 11.08828 44.1
12.471 7.09177 21.5
14.419 6.1379 17.5
15.725 5.63095 28.1
16.004 5.53334 23
17.349 5.10745 17.6
17.869 4.96005 15.5
18.55 4.77937 17.2
18.957 4.67762 17.3
19.898 4.45841 23.2
20.158 4.4016 17.9
21.698 4.09255 16.2
21.821 4.06979 17.7
25.764 3.45518 13.2
28.243 3.15721 9
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物6形式I之結晶固態形式實質上不含有其他結晶或非晶型形式。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為1% (w/w)或更少。 利用異丙醇結晶之化合物 6- 形式 II
於一些實施例中，本發明提供化合物6形式II之結晶固態形式，其在存在乙腈下結晶。於一些實施例中，本發明提供化合物6形式II之結晶固態形式。於一些實施例中，該固體形式展示7.2 ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示14.5 ± 0.3及16.1 ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示15.8 ± 0.3及19.9 ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示9.5 ± 0.3、19.1 ± 0.3、19.3 ± 0.3及21.9 ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
於一些實施例中，該固體形式展示選自7.2 ± 0.3、9.5 ± 0.3、14.5 ± 0.3、15.8 ± 0.3、16.1 ± 0.3、19.1 ± 0.3、19.3 ± 0.3、19.9 ± 0.3及21.9 ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自7.2 ± 0.3、9.5 ± 0.3、14.5 ± 0.3、15.8 ± 0.3、16.1 ± 0.3、19.1 ± 0.3、19.3 ± 0.3、19.9 ± 0.3及21.9 ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自7.2 ± 0.3、9.5 ± 0.3、14.5 ± 0.3、15.8 ± 0.3、16.1 ± 0.3、19.1 ± 0.3、19.3 ± 0.3、19.9 ± 0.3及21.9 ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自7.2 ± 0.3、9.5 ± 0.3、14.5 ± 0.3、15.8 ± 0.3、16.1 ± 0.3、19.1 ± 0.3、19.3 ± 0.3、19.9 ± 0.3及21.9 ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自7.2 ± 0.3、9.5 ± 0.3、14.5 ± 0.3、15.8 ± 0.3、16.1 ± 0.3、19.1 ± 0.3、19.3 ± 0.3、19.9 ± 0.3及21.9 ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。於一些實施例中，該固體形式展示選自7.2 ± 0.3、9.5 ± 0.3、14.5 ± 0.3、15.8 ± 0.3、16.1 ± 0.3、19.1 ± 0.3、19.3 ± 0.3、19.9 ± 0.3及21.9 ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。於某些實施例中，化合物6之反射中之任一者之誤差邊際選自±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1及±0.05。於一些實施例中，化合物6形式II展示表7中之X-射線粉末繞射圖反射中之至少一者。 表 7.化合物6形式II之結晶固態形式之X-射線粉末繞射圖的峰列表。
2-θ d(Å) 相對強度 %
7.192 12.28074 100
9.548 9.25602 24.9
12.963 6.82373 18.2
14.542 6.08634 28
15.752 5.62148 64.2
16.093 5.50322 35.1
17.93 4.94318 16.6
18.579 4.77192 18.4
19.069 4.65039 19
19.267 4.60315 20.8
19.876 4.46329 44.5
21.059 4.21515 18.3
21.671 4.09752 18.2
21.908 4.05384 21.2
25.865 3.44185 14.8
26.28 3.38845 14.2
29.913 2.98465 14.7
於一些實施例中，本文中提供組合物，其中化合物6形式II之結晶固態形式實質上不含有其他結晶或非晶型形式。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為20% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為15% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為10% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為5% (w/w)或更少。於一些實施例中，其他結晶或非晶型形式之量為1% (w/w)或更少。 醫藥組合物
於某些實施例中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6係呈純化學品投與。於其他實施例中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6與基於所選投與途徑及如(例如)於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述之標準醫藥實務選擇之醫藥上適宜或可接受之載劑(本文中亦稱作醫藥上適宜(或可接受)之賦形劑、生理上適宜(或可接受)之賦形劑、或生理上適宜(或可接受)之載劑)組合。
本文中提供醫藥組合物，其包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6中之至少一者，連同一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(即，個體或患者)無害，則該(等)載劑(或賦形劑)係可接受或適宜。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
一個實施例提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6及醫藥上可接受之載劑混合。
於某些實施例中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6係實質上純，因為其含有小於約5%、或小於約1%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如未反應之中間體或例如於合成方法之步驟中之一或多者中產生之合成副產物。
適宜口服劑型包括(例如)錠劑、丸劑、藥囊、或硬或軟明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中之另一適宜材料之膠囊。於一些實施例中，使用適宜無毒固體載劑，其包括(例如)醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及類似者。(參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。
於一些實施例中，該調配物包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6；醫藥上可接受之載劑；及崩解劑。於一些實施例中，該崩解劑選自由以下組成之群：天然澱粉、預凝膠澱粉、澱粉鈉、甲基結晶纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、交聯之交聯羧甲基纖維素、交聯澱粉(諸如澱粉乙醇酸鈉)、交聯聚合物(諸如交聯聚維酮)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鈉、黏土或膠。於一些實施例中，該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
於一些實施例中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6經調配用於藉由注射投與。於一些實例中，該注射調配物為水性調配物。於一些實例中，該注射調配物為非水性調配物。於一些實例中，該注射調配物為油基調配物，諸如芝麻油或類似者。
包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6之組合物之劑量取決於個體或患者(例如，人類)之狀況不同。於一些實施例中，此等因素包括一般健康狀態、年齡及其他因素。
醫藥組合物以適於待治療(或預防)之疾病之方式投與。適宜劑量及投與之適宜持續時間及頻率將藉由如患者之狀況、患者之疾病之類型及嚴重度、活性成分之特定形式及投與方法之此等因素確定。一般而言，適宜劑量及治療方案提供足以提供治療性及/或預防性效益(例如，改善之臨床結果，諸如更頻繁完全或部分緩解，或更久無疾病及/或總生存期，或症狀嚴重度之減輕)之量之該(等)組合物。最佳劑量一般使用實驗模型及/或臨床試驗測定。最佳劑量取決於患者之身體質量、體重或血容量。
口服劑量通常範圍自約1.0 mg至約1000 mg，每天一至四次或更多次。 治療方法
一個實施例提供化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6，其用於治療人類或動物體之方法中。
一個實施例提供化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6，其用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
一個實施例提供化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6於製造用於治療癌症或贅生性疾病之藥劑中的用途。
於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與包含1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本文中提供方法，其中該醫藥組合物係經口投與。本文中提供方法，其中該醫藥組合物係藉由注射投與。
其他實施例及用途將根據本發明對熟習此項技術者顯然。下列實例僅作為各種實施例之說明提供且不應解釋為以任何方式限制本發明。  實例
本發明藉由下列實例進一步說明，其不應解釋為以任何方式限制。以下更詳細討論產生所示數據之實驗程序。本發明以說明性方式描述，且應瞭解，所用術語意欲具有描述之性質而非限制。  一般實驗、儀器及方法細節
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺之一般合成述於PCT/US2020/057132之段落中。 X- 射線粉末繞射 (XRPD)
針對XRPD分析，使用配備有LynxEye檢測器之Bruker D8 Advance X-射線粉末繞射儀。所用之XRPD參數列於表8中。 表 8. XRPD實驗之參數
儀器 Bruker，D8 Advance
輻射 Cu Kα (λ = 1.5418 Å)
檢測器 LynxEye
掃描角度 3至40° (2θ)
掃描步長 0.02° (2θ)
掃描速度 0.2 s/步
管電壓/電流 40 kV/40 mA
發散狹縫 0.6 mm
旋轉 開
樣品架 零背景樣品鍋
示差掃描量熱法 (DSC)
DSC係使用Discovery DSC 250 (TA Instruments, US)進行。將樣品放入鋁針孔密封鍋中及精確記錄重量。將樣品以10℃/min之速率自25℃加熱至最終溫度。所用之DSC參數列於表9中。 表 9. DSC實驗之參數
儀器 TA，Discovery DSC 250
樣品鍋 鋁，有針孔
溫度範圍 25至300℃
加熱速率 10℃/min
淨化氣 N 2
流率 50 mL/min
熱重分析 (TGA)
TGA係在Discovery TGA 55 (TA Instruments，US)上進行。將樣品放入打開配衡之鋁鍋中，自動稱重，及插入TGA熔爐中。將樣品以10℃/min之速率自環境溫度加熱至最終溫度。所用之TGA參數列於表10中。 表 10. TGA實驗之參數
儀器 TA，Discovery TGA 55
樣品鍋 鋁，開口
溫度範圍 RT至300℃
加熱速率 10℃/min
淨化氣 N 2
流率 平衡室：40 mL/min
樣品室：25 mL/min
動態蒸汽吸附 (DVS)
在DVS Intrinsic PLUS (SMS，UK)上收集水分吸附/解吸附數據。將樣品放入配衡樣品室中及自動稱重。將樣品在40℃/0% RH下乾燥，直至dm/dt小於0.002%及冷卻至25℃。所用之DVS參數列於表11中。 表 11. DVS實驗之參數
儀器 SMS，DVS Intrinsic PLUS
dm/dt 0.002%/min
乾燥/量測溫度 40℃/25℃
循環 全循環
保存數據速率 5 s
總流率 200 ccm
實驗後總流率 200 ccm
最小時間/步驟 30 min
最大時間/步驟 120 min
方法 吸附：0、10、20、30、40、50、60、70、80、90
解吸附：80、70、60、50、40、30、20、10、0
偏振光顯微術 (PLM)
光學顯微術係使用偏振顯微鏡ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN)進行。  質子核磁共振(1H-NMR)
1H-NMR係使用配備有自動進樣器(B-ACS 120)之Bruker Advance 300進行。  超高效液相層析(UPLC)法
針對溶解度及穩定性測試之UPLC方法列於表12中。 表 12. UPLC實驗之參數
儀器 Acquity UPLC
管柱 Acquity UPLC @ BEH C18，2.1*50 mm，1.7 μm
管柱溫度 40℃
流動相 A：含0.1%TFA之H 2O B：含0.1%TFA之ACN
流率 0.5 mL/min
注射體積 2 µL
波長 DAD；248 nm
運行時間 6.0 min
發佈時間 1.0 min
稀釋劑 ACN/水(1:1)
梯度 時間(min) %A %B
0.0 80 20
3.0 55 45
6.0 0 100
7.0 80 20
實例 1 ： (S)-N-(3-(2-(((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲醯胺 ( 化合物 1) 之表徵
非晶型化合物1藉由如圖1中所示之XRPD識別。圖2之溫譜圖顯示樣品在RT至150℃下具有-1.8%重量損失及在97.2℃ ± 5.0處之寬吸熱峰。該非晶型材料係稍微吸濕，在80% RH下具有2%水攝取量(圖11)。該材料於DVS測試後保持非晶型。
化合物1於正庚烷及水中不溶(＜1 mg/mL)及於甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、異丁醇、異丙醇及乙酸異丙酯中可溶(＞100 mg/mL)。化合物1於甲基第三丁醚中具有約60 mg/mL之溶解度。 實例 2 ： (S)-N-(3-(2-(((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 2) 之表徵
在RT下，將約390 mg化合物1添加至10V丙酮中，以獲得透明溶液。然後，添加69.3 µL濃HCl (1.1 eq.)及於1 min後出現沉澱。將所得懸浮液在RT下保持3小時。藉由過濾收集固體及在真空下在50℃下乾燥過夜。獲得呈灰白色固體之化合物2，具有約81%之產率。化合物2係高度結晶，如圖3中所示。化合物2係稍微吸濕，在80%相對濕度下具有0.66%水攝取量及在90%相對濕度下具有0.95%水攝取量，如藉由DVS所測定(圖12)。化合物2展示在229.94℃ ± 5.0處之DSC峰及上至160℃ ± 10.0之小於1.0% ± 5.0之重量損失，如藉由TGA所測定(圖4)。
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽之非晶型固態形式係可達到。然而，除非明確指定為非晶型，否則「化合物2」係指圖3中所示之結晶形式。非晶型(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽藉由溶解於0.5 mL甲醇中之15 mg化合物2之快速蒸發形成。固體藉由XRPD證實係非晶型。製備含於0.5 mL表13中之溶劑中之非晶型(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽之漿液。將各懸浮液在50℃及RT下攪拌一天。將各懸浮液過濾及藉由XRPD分析。於各實驗中，觀察到非晶型(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽至結晶化合物2之轉化。 表 13.漿液實驗之概述
溶劑 溫度 所得固態形式
乙醇 RT 形式I
丙酮 形式I
正庚烷 形式I
乙酸乙酯 形式I
水 形式I
乙醇 50℃ 形式I
丙酮 形式I
正庚烷 形式I
乙酸乙酯 形式I
水 形式I
在60℃及40℃下在75%相對濕度下9天評價化合物1及化合物2之穩定性。在0、3及9天，將樣品用稀釋劑溶解以製備溶液用於藉由UPLC之純度分析。亦藉由XRPD分析固體樣品以檢查晶體形式。以下於表14中概述研究結果。  表14.穩定性研究之概述
   純度 -0d ( 面積 %) 40℃/75%RH 60℃
純度 -3d 純度 -9d XRPD 純度 -3d 純度 -9d XRPD
化合物 1 99.43 99.42 99.40 無變化 99.39 99.42 無變化
化合物 2 99.77 99.74 99.76 99.73 99.74
於0.5% MC/0.1% Tween 80中在10 mg/mL下評價化合物2溶液之穩定性。將10.7 mg化合物2稱重至樣品小瓶中，及然後添加500 µL 1% MC及500 µL 0.2% Tween 80，以獲得10 mg/mL之懸浮液(以游離鹼計算)。將混合物在RT下保持攪拌15分鐘及將懸浮液在RT下放置7天。未出現形式變化，然而於7天後純度減少0.13%，如藉由UPLC所測定。
各自在RT及50℃下藉由UPLC量測化合物2於13種溶劑中之熱力學溶解度。結果概述於表15中。化合物2顯示於MeOH中之最高溶解度，在50℃下約102 mg/mL及在RT下55 mg/mL。於大多數其他所選溶劑中，該化合物幾乎不可溶(＜ 0.5 mg/mL)，除了於EtOH及水中，其中其稍可溶(6至9 mg/mL)。藉由XRPD檢查來自溶解度測試之殘留固體之固體形式及在溶解度測試期間未出現形式變化。  表15.溶解度實驗之概述
   溶劑 在 RT 下之溶解度 (mg/mL) 在 4 d 之 XRPD 在 50℃ 下之溶解度 (mg/mL) 在 1 d 之 XRPD
MeOH 54.67 形式I 101.89 形式I
EtOH 7.15 形式I 8.82 形式I
丙酮 0.65 形式I 0.45 形式I
MEK 0.01 形式I 0.28 形式I
Hept 0.01 形式I 0.01 形式I
IPA 1.69 形式I 2.80 形式I
EA 0.06 形式I 0.09 形式I
IPAC 0.02 形式I 0.03 形式I
MTBE 0.02 形式I 0.01 形式I
MIBK 0.05 形式I 0.11 形式I
ACN 0.01 形式I 0.92 形式I
環己烷 0.01 形式I 0.05 形式I
水 6.15 形式I 6.73 形式I
在化合物1及2上進行比較溶解試驗。將約20 mg各樣品稱重至樣品小瓶中及然後添加4 mL介質以製備懸浮液。將所有懸浮液在37℃下以200 rpm之速率振盪。在0.5、2及24小時時，將各懸浮液過濾，及將濾液藉由UPLC分析以測試溶解度。量測濾液之pH，及藉由XRPD分析濾餅。化合物1於水中具有極低溶解度(＜ 9 µg/mL)，而化合物2展示約2.5 mg/mL之於水中之溶解度。於生物相關溶解介質FaSSIF及FeSSIF中，化合物1及化合物2之溶解度係相似。化合物1於FaSSGF中轉化成化合物2。實驗結果概述於表16中。 表 16.化合物1及化合物2之溶解
化合物 1 化合物 2
溶解度 (mg/mL) 0.5/2/24 h 水 0.004/0.004/0.009 (pH 6.4) 1.42/1.36/2.49 (pH 3.1)
SGF 0.48/0.35/0.83 0.2/0.27/0.39
FeSSIF 0.15/0.17/0.15 0.21/0.20/0.23
FaSSIF 0.024/0.022/0.018 0.024/0.021/0.027
實例 3 ： (S)-N-(3-(2-(((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲醯胺氫溴酸鹽 ( 化合物 3) 之表徵
化合物3藉由在室溫下將26 mg化合物1溶解於丙酮中及添加1當量氫溴酸來合成。攪拌30分鐘，得到漿液，將其固體經由過濾分離。該固體係高度結晶，如圖5中所示。化合物3係稍微吸濕，在80%相對濕度下具有0.27%水攝取量及在90%相對濕度下具有0.45%水攝取量，如藉由DVS所測定(圖13)。化合物3展示在222.2℃ ± 5.0處之DSC峰及上至150℃ ± 10.0之小於1.0% ± 0.5之重量損失，如藉由TGA所測定(圖6)。 實例 4 ： (S)-N-(3-(2-(((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲醯胺 4- 甲基苯磺酸鹽 ( 化合物 4) 之表徵
化合物4藉由將1當量對甲苯磺酸添加至含於丙酮或MTBE中之化合物1中來製備。於MTBE中，將試劑在50℃下攪拌1小時，之後固體出現及藉由過濾分離，以得到結晶化合物4形式I，如圖7中所示。於丙酮中，將試劑攪拌2小時，之後固體出現及藉由過濾分離，以得到結晶化合物4形式II，如圖8中所示。當於乙酸乙酯中進行合成及蒸發溶劑時，獲得(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽之非晶型形式，如藉由XRPD所測定。 實例 5 ： (S)-N-(3-(2-(((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲醯胺磷酸鹽 ( 化合物 5) 之表徵
化合物5藉由在室溫下將1當量磷酸添加至含於甲醇中之化合物1中來製備。將試劑攪拌過夜，之後固體出現及藉由過濾分離，以得到結晶化合物5，如圖9中所示。化合物5展示在37至66℃± 5.0下之DSC脫溶劑化/脫水及在150.6℃ ± 5.0處之吸熱熔點峰。加熱至177℃ ± 10.0，約3.3% ± 0.5及2.9% ± 0.5之兩步重量損失發生，如藉由TGA所測定(圖10)。當於乙腈或乙酸乙酯中進行合成及蒸發溶劑時，獲得(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺磷酸鹽之非晶型形式，如藉由XRPD所測定。 實例 6 ： (S)-N-(3-(2-(((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲醯胺硫酸鹽 ( 化合物 6) 之表徵
化合物6藉由將1當量硫酸添加至含於乙腈或異丙醇中之化合物1中來製備。於乙腈中，合併試劑並攪拌，導致固體出現，將其藉由過濾分離，以得到結晶化合物6形式I。於異丙醇中，合併試劑並攪拌，導致固體出現，將其藉由過濾分離，以得到結晶化合物6形式II。當於丙酮中利用0.5當量硫酸進行反應及蒸發丙酮時，獲得(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽之非晶型形式，如藉由XRPD所測定。 實例 7 ：藥物產品調配物及製造製程
藥物產品之調配物提供化合物2歷時約1小時之時間之立即釋放。因為將錠劑暴露於水中及開始崩解，所以原料藥自錠劑核快速釋放。錠劑意欲完全溶解於胃中，其中溶解度係最高。為使能快速溶解，將超級崩解劑(諸如交聯羧甲基纖維素鈉)添加至調配物中。調配物之其他組分包括填料(諸如微晶纖維素、甘露醇及琥珀酸乙酸羥丙甲纖維素)、抗黏著劑(諸如滑石)、助流劑(諸如二氧化矽)及潤滑劑(諸如硬脂醯基富馬酸鈉)。錠劑係使用含有聚乙烯醇、諸如PEG之增塑劑、二氧化鈦及其他著色顏料之非功能塗料膜塗覆。
圖14說明用於示例性藥物產品之製造製程。針對錠劑之製造選擇乾法造粒製程以改善於壓錠機中之混合流動及錠劑核調配物之重量均勻性。該錠劑製造製程由首先將化合物2、微晶纖維素、甘露醇、琥珀酸乙酸羥丙甲纖維素、滑石、交聯羧甲基纖維素鈉及二氧化矽於摻合器中摻合組成。將經摻合之材料通過Comil以將任何聚結物分解，之後添加硬脂醯基富馬酸鈉及進一步摻合。將經潤滑之摻合物於輥壓實機中乾法造粒以增加材料之密度，接著研磨。向經造粒之經研磨之材料(其代表約97%之調配物，基於重量)中添加交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及硬脂醯基富馬酸鈉。將顆粒之此混合物及粒外賦形劑摻合以製備用於製錠之最終組合物。將錠劑核使用旋轉式壓錠機壓縮。不同錠劑強度可藉由調整錠劑重量(例如，25及100 mg強度錠劑)創建。於壓縮後，將錠劑核於盤式塗佈機中使用水基膜塗覆系統塗覆。
雖然本文中已顯示及描述本發明之較佳實施例，但是對熟習此項技術者顯然此等實施例僅經由實例提供。許多變型、變化及取代現將對熟習此項技術者出現而不背離本發明。應瞭解，可於實踐本發明中採用本文中所述之本發明之實施例之各種替代。意欲下列申請專利範圍限定本發明之範圍及由此覆蓋此等申請專利範圍及其等效物之範圍內之方法及結構。
於隨附申請專利範圍中特別闡述本發明之特徵。本發明之特徵之更佳理解將藉由參考闡述其中利用本發明之原理的說明性實施例之下列實施方式及附圖獲得，其中：
圖1顯示非晶型化合物1之X-射線繞射圖；
圖2顯示非晶型化合物1之示差掃描量熱法及熱重分析；
圖3顯示結晶化合物2之X-射線繞射圖；
圖4顯示結晶化合物2之示差掃描量熱法及熱重分析；
圖5顯示結晶化合物3之X射線繞射圖；
圖6顯示結晶化合物3之示差掃描量熱法及熱重分析；
圖7顯示自MTBE結晶之結晶化合物4形式I之X-射線繞射圖；
圖8顯示自丙酮結晶之結晶化合物4形式II之X-射線繞射圖；
圖9顯示結晶化合物5之X-射線繞射圖；
圖10顯示結晶化合物5之示差掃描量熱法及熱重分析；
圖11顯示化合物1之動態蒸汽吸附；
圖12顯示化合物2之動態蒸汽吸附；
圖13顯示化合物3之動態蒸汽吸附；及
圖14顯示示例性錠劑製造製程。
Figure 111115523-A0101-11-0002-1

Claims (109)

  1. 一種(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺鹽酸鹽之固體形式，以下將其描述為化合物2，
    Figure 03_image015
    化合物2 其中該固體形式為結晶。
  2. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式展示在19.7° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  3. 如請求項2之固體形式，其中該固體形式展示在11.1° ± 0.3及21.2° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  4. 如請求項2或3之固體形式，其中該固體形式展示在15.8° ± 0.3及22.0° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  5. 如請求項2至4中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在13.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3、21.7° ± 0.3及22.5° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  6. 如請求項2至5中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在9.7° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  7. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  8. 如請求項7之固體形式，其中該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。
  9. 如請求項8之固體形式，其中該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。
  10. 如請求項9之固體形式，其中該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。
  11. 如請求項10之固體形式，其中該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。
  12. 如請求項11之固體形式，其中該固體形式展示選自9.7° ± 0.3、11.1° ± 0.3、13.9° ± 0.3、15.8° ± 0.3、18.5° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.2° ± 0.3、21.7° ± 0.3、22.0° ± 0.3、22.5° ± 0.3、23.3° ± 0.3及23.8° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。
  13. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式展示化合物2之該結晶固態形式之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射，展示選自20.3° ± 0.2、23.4° ± 0.2及24.0° ± 0.2之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  14. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式展示如圖3中所示之X-射線粉末繞射圖。
  15. 如請求項1至14中任一項之固體形式，其中該固體形式展示包含在229.9℃ ± 5.0處之吸熱峰之示差掃描量熱法溫譜圖。
  16. 如請求項1至14中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖4中所示之示差掃描量熱法溫譜圖。
  17. 如請求項1至15中任一項之固體形式，其中藉由熱重分析所測定，該固體形式展示上至160℃ ± 10.0小於1.0% ± 0.5之重量損失。
  18. 如請求項1至15中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖4中所示之熱重分析溫譜圖。
  19. 一種(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺之固體形式，以下將其描述為化合物1，
    Figure 03_image013
    化合物1 其中該固體形式為非晶型。
  20. 如請求項19之固體形式，其中該固體形式展示如圖1中所示之X-射線粉末繞射圖。
  21. 如請求項19之固體形式，其中該固體形式展示包含在97.2℃ ± 5.0處之吸熱峰之示差掃描量熱法溫譜圖。
  22. 如請求項19至21中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖2中所示之示差掃描量熱法溫譜圖。
  23. 如請求項19至22中任一項之固體形式，其中藉由熱重分析所測定，該固體形式展示在150℃ ± 10.0下1.8% ± 0.5之樣品重量損失。
  24. 如請求項19至23中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖2中所示之熱重分析溫譜圖。
  25. 一種(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺氫溴酸鹽之固體形式，以下將其描述為化合物3，
    Figure 03_image017
    化合物3 其中該固體形式為結晶。
  26. 如請求項25之固體形式，其中該固體形式展示在21.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  27. 如請求項26之固體形式，其中該固體形式展示在19.7° ± 0.3及21.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  28. 如請求項26或27之固體形式，其中該固體形式展示在19.3° ± 0.3、20.1° ± 0.3及21.3° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  29. 如請求項26至28中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在12.2° ± 0.3、23.2° ± 0.3及24.0° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  30. 如請求項26至29中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在17.1° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  31. 如請求項25之固體形式，其中該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  32. 如請求項31之固體形式，其中該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。
  33. 如請求項32之固體形式，其中該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。
  34. 如請求項33之固體形式，其中該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。
  35. 如請求項34之固體形式，其中該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。
  36. 如請求項35之固體形式，其中該固體形式展示選自12.2° ± 0.3、17.1° ± 0.3、19.7° ± 0.3、21.1° ± 0.3、21.9° ± 0.3、23.2° ± 0.3、24.0° ± 0.3、27.3° ± 0.3及28.7° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。
  37. 如請求項25之固體形式，其中該固體形式展示如圖5中所示之X-射線粉末繞射圖。
  38. 如請求項25至37中任一項之固體形式，其中該固體形式展示包含222.2℃ ± 5.0處之吸熱峰之示差掃描量熱法溫譜圖。
  39. 如請求項25至38中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖6中所示之示差掃描量熱法溫譜圖。
  40. 如請求項25至39中任一項之固體形式，其中藉由熱重分析所測定，該固體形式展示上至150℃ ± 10.0小於1.0% ± 0.5之重量損失。
  41. 如請求項25至40中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖6中所示之熱重分析溫譜圖。
  42. 一種(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽之固體形式，以下將其描述為化合物4，
    Figure 03_image019
    化合物4 其中該固體形式為結晶。
  43. 如請求項42之固體形式，其中該固體形式展示在6.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  44. 如請求項43之固體形式，其中該固體形式展示在15.0° ± 0.3及17.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  45. 如請求項43或44之固體形式，其中該固體形式展示在5.7° ± 0.3、7.2° ± 0.3及18.5° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  46. 如請求項43至45中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3及19.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  47. 如請求項43至46中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在14.5° ± 0.3、15.5° ± 0.3及16.6° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  48. 如請求項42之固體形式，其中該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  49. 如請求項48之固體形式，其中該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。
  50. 如請求項49之固體形式，其中該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。
  51. 如請求項50之固體形式，其中該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。
  52. 如請求項51之固體形式，其中該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。
  53. 如請求項52之固體形式，其中該固體形式展示選自5.7° ± 0.3、6.1° ± 0.3、7.2° ± 0.3、9.3° ± 0.3、12.1° ± 0.3、12.7° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.0° ± 0.3、15.5° ± 0.3、16.6° ± 0.3、17.9° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。
  54. 如請求項42之固體形式，其中該固體形式展示如圖7中所示之X-射線粉末繞射圖。
  55. 如請求項42之固體形式，其中該固體形式展示在6.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  56. 如請求項55之固體形式，其中該固體形式展示在5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3及18.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  57. 如請求項54或55之固體形式，其中該固體形式展示在16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3及21.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  58. 如請求項54至57中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在12.5° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3及19.2° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  59. 如請求項54至58中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3及12.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  60. 如請求項42之固體形式，其中該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  61. 如請求項60之固體形式，其中該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。
  62. 如請求項61之固體形式，其中該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。
  63. 如請求項62之固體形式，其中該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。
  64. 如請求項63之固體形式，其中該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。
  65. 如請求項64之固體形式，其中該固體形式展示選自5.2° ± 0.3、6.1° ± 0.3、6.8° ± 0.3、10.5° ± 0.3、11.9° ± 0.3、12.5° ± 0.3、12.9° ± 0.3、16.3° ± 0.3、17.1° ± 0.3、17.2° ± 0.3、18.5° ± 0.3、18.8° ± 0.3、19.2° ± 0.3及21.1° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。
  66. 如請求項42之固體形式，其中該固體形式展示如圖8中所示之X-射線粉末繞射圖。
  67. 一種(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺磷酸鹽之固體形式，以下將其描述為化合物5，
    Figure 03_image021
    化合物5 其中該固體形式為結晶。
  68. 如請求項67之固體形式，其中該固體形式展示在6.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  69. 如請求項68之固體形式，其中該固體形式展示在18.3° ± 0.3及24.0° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  70. 如請求項68或69之固體形式，其中該固體形式展示在9.1° ± 0.3、20.7° ± 0.3及22.7° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  71. 如請求項68至70中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在5.9° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3及21.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  72. 如請求項68至71中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  73. 如請求項68之固體形式，其中該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  74. 如請求項73之固體形式，其中該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。
  75. 如請求項74之固體形式，其中該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。
  76. 如請求項75之固體形式，其中該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。
  77. 如請求項76之固體形式，其中該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。
  78. 如請求項77之固體形式，其中該固體形式展示選自5.9° ± 0.3、6.9° ± 0.3、9.1° ± 0.3、11.9° ± 0.3、13.8° ± 0.3、18.3° ± 0.3、19.2° ± 0.3、20.4° ± 0.3、20.7° ± 0.3、21.9° ± 0.3、22.7° ± 0.3、24.0° ± 0.3、25.8° ± 0.3及26.6° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。
  79. 如請求項67之固體形式，其中該固體形式展示如圖9中所示之X-射線粉末繞射圖。
  80. 如請求項67至79中任一項之固體形式，其中該固體形式展示包含在150.6℃ ± 5.0處之吸熱峰之示差掃描量熱法溫譜圖。
  81. 如請求項67至80中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖10中所示之示差掃描量熱法溫譜圖。
  82. 如請求項67至81中任一項之固體形式，其中藉由熱重分析所測定，該固體形式展示上至170℃ ± 10.0小於6.2% ± 0.5之重量損失。
  83. 如請求項67至82中任一項之固體形式，其中該固體形式展示如圖10中所示之熱重分析溫譜圖。
  84. 一種(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺硫酸鹽之固體形式，以下將其描述為化合物6，
    Figure 03_image023
    化合物6 其中該固體形式為結晶。
  85. 如請求項84之固體形式，其中該固體形式展示在3.2° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  86. 如請求項85之固體形式，其中該固體形式展示在3.3° ± 0.3及6.8° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  87. 如請求項85或86之固體形式，其中該固體形式展示在4.6° ± 0.3及7.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  88. 如請求項85至87中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  89. 如請求項84之固體形式，其中該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  90. 如請求項89之固體形式，其中該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。
  91. 如請求項90之固體形式，其中該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。
  92. 如請求項91之固體形式，其中該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。
  93. 如請求項92之固體形式，其中該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。
  94. 如請求項93之固體形式，其中該固體形式展示選自3.2° ± 0.3、3.3° ± 0.3、4.6° ± 0.3、6.8° ± 0.3、7.1° ± 0.3、8.0° ± 0.3、12.5° ± 0.3、15.7° ± 0.3、16.0° ± 0.3及19.9° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。
  95. 如請求項84之固體形式，其中該固體形式展示在7.2° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  96. 如請求項95之固體形式，其中該固體形式展示在14.5° ± 0.3及16.1° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  97. 如請求項95或96之固體形式，其中該固體形式展示在15.8° ± 0.3及19.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  98. 如請求項95至97中任一項之固體形式，其中該固體形式展示在9.5° ± 0.3、19.1° ± 0.3、19.3° ± 0.3及21.9° ± 0.3之2-θ值處之X-射線粉末繞射反射。
  99. 如請求項98之固體形式，其中該固體形式展示選自7.2° ± 0.3、9.5° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.8° ± 0.3、16.1° ± 0.3、19.1° ± 0.3、19.3° ± 0.3、19.9° ± 0.3及21.9° ± 0.3之至少一個X-射線粉末繞射反射。
  100. 如請求項99之固體形式，其中該固體形式展示選自7.2° ± 0.3、9.5° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.8° ± 0.3、16.1° ± 0.3、19.1° ± 0.3、19.3° ± 0.3、19.9° ± 0.3及21.9° ± 0.3之至少兩個X-射線粉末繞射反射。
  101. 如請求項100之固體形式，其中該固體形式展示選自7.2° ± 0.3、9.5° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.8° ± 0.3、16.1° ± 0.3、19.1° ± 0.3、19.3° ± 0.3、19.9° ± 0.3及21.9° ± 0.3之至少三個X-射線粉末繞射反射。
  102. 如請求項101之固體形式，其中該固體形式展示選自7.2° ± 0.3、9.5° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.8° ± 0.3、16.1° ± 0.3、19.1° ± 0.3、19.3° ± 0.3、19.9° ± 0.3及21.9° ± 0.3之至少四個X-射線粉末繞射反射。
  103. 如請求項102之固體形式，其中該固體形式展示選自7.2° ± 0.3、9.5° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.8° ± 0.3、16.1° ± 0.3、19.1° ± 0.3、19.3° ± 0.3、19.9° ± 0.3及21.9° ± 0.3之至少五個X-射線粉末繞射反射。
  104. 如請求項103之固體形式，其中該固體形式展示選自7.2° ± 0.3、9.5° ± 0.3、14.5° ± 0.3、15.8° ± 0.3、16.1° ± 0.3、19.1° ± 0.3、19.3° ± 0.3、19.9° ± 0.3及21.9° ± 0.3之至少六個X-射線粉末繞射反射。
  105. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至104中任一項之固體形式及醫藥上可接受之賦形劑。
  106. 如請求項105之醫藥組合物，其進一步包含崩解劑。
  107. 如請求項106之醫藥組合物，其中該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
  108. 一種抑制受體酪胺酸激酶效應子RAF之方法，其包括向有需要之患有病狀之個體投與如請求項1至104中任一項之固體形式。
  109. 如請求項108之方法，其中該病狀為癌症或贅生性疾病。
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