CN117529313A - 固态形式的(s)-n-(3-(2-(((r)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其盐 - Google Patents

固态形式的(s)-n-(3-(2-(((r)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其盐 Download PDF

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Abstract

本公开涉及固态形式的(S)‑N‑(3‑(2‑(((R)‑1‑羟基丙‑2‑基)氨基)‑6‑吗啉代吡啶‑4‑基)‑4‑甲基苯基)‑3‑(2,2,2‑三氟乙基)吡咯烷‑1‑甲酰胺及其盐。此类固态形式可用于制备用于治疗疾病的药物组合物和剂型。

Description

固态形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗 啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷- 1-甲酰胺及其盐
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月23日提交的美国临时专利申请号63/178,752的权益，该申请在此通过引用而整体并入。
背景技术
RAF激酶通过磷酸化和激活MEK而在Ras-Raf-MEK-ERK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路(也称为MAPK/ERK通路)中发挥作用。通过改变转录因子的水平和活性，MAPK导致对细胞周期重要的基因转录改变。MAPK活性的失调在肿瘤中经常发生。因此，靶向RAF激酶活性的疗法期望用于治疗特征在于异常MAPK/ERK通路信号传导的癌症和其他病症。RAF激酶的一种此类调节剂是(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
发明内容
本公开涉及无定形固态形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，下文称为化合物1。化合物1的分子结构如下所示：
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
本文还公开了结晶形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐，下文称为化合物2。化合物2的分子结构如下所示：
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐
本文还公开了结晶形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺氢溴酸盐，下文称为化合物3。化合物3的分子结构如下所示：
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺氢溴酸盐
本文还公开了结晶形式I和II的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐，下文称为化合物4。化合物4的分子结构如下所示：
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐
本文还公开了结晶形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺磷酸盐，下文称为化合物5。化合物5的分子结构如下所示：
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺磷酸盐
本文还公开了结晶形式I和II的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐，下文称为化合物6。化合物6的分子结构如下所示：
(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐
本文提供了药物组合物，包含固态形式的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或其任何组合，以及药学上可接受的赋形剂。
本文还描述了抑制受体酪氨酸激酶效应物RAF的方法，包括向有需要的患有病况的对象施用固体形式的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或其任何组合。
附图说明
本发明的特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下阐述利用到本发明原理的说明性实施方案的详细描述以及附图，将获得对本发明特征的更好理解，在附图中：
图1示出了无定形化合物1的X射线衍射图谱；
图2示出了无定形化合物1的差示扫描量热法和热重分析；
图3示出了结晶化合物2的X射线衍射图谱；
图4示出了结晶化合物2的差示扫描量热法和热重分析；
图5示出了结晶化合物3的X射线衍射图谱；
图6示出了结晶化合物3的差示扫描量热法和热重分析；
图7示出了结晶自MTBE的结晶化合物4形式I的X射线衍射图谱；
图8示出了结晶自丙酮的结晶化合物4形式II的X射线衍射图谱；
图9示出了结晶化合物5的X射线衍射图谱；
图10示出了结晶化合物5的差示扫描量热法和热重分析；
图11示出了化合物1的动态蒸汽吸附；
图12示出了化合物2的动态蒸汽吸附；
图13示出了化合物3的动态蒸汽吸附；并且
图14示出了示例性的片剂制造工艺。
具体实施方式
本文提供了组合物，该组合物包含固态形式的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或其任何组合。
在一些实施方案中，发现了化合物2具有许多意想不到的优势。化合物2具有高度稳定性，并被鉴定为用无定形化合物2进行的所有竞争性浆料实验的热力学产物。虽然化合物2通过TGA鉴定为无水物，但化合物2具有最小的吸湿性并且具有高熔点，再次证明了该化合物的高稳定性。相比于化合物1，化合物2的额外优点是其在水性介质中的溶解度更高。发现了化合物3与化合物2相比具有相似的吸热数据。
定义
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。本文所提及的所有专利和出版物均通过引用并入。
除非上下文另有明确规定，否则如说明书和权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用。
术语“水合物”和“溶剂化物”意为描述包括一定量的水或溶剂的结晶化合物1形式，如通过来源于差示扫描量热法(DSC)实验、热重分析(TGA)实验、X射线衍射实验和/或用于产生固体结晶形式的程序的数据所支持。在一些实施方案中，溶剂化物结晶形式或水合物结晶形式包含样品总重量的至少1.5％、1.75％、2.0％、2.5％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、15.0％或20.0％作为水、溶剂或其组合，如通过TGA测定的。在一些实施方案中，溶剂化物结晶形式或水合物结晶形式显示出在用于产生结晶形式的水或溶剂的沸点的30℃之前或30℃内的至少一个DSC吸热起始。例如，水合物结晶形式可以具有在108℃处的DSC吸热起始与位于124℃处的吸热峰。
被称为“溶剂化物”或“水合物”的结晶固体形式并不意在为限制性的。例如，溶剂化物或水合物可以包括结晶固体形式中的水和溶剂的组合。
术语“类型”、“形式”和“图谱”意在可互换使用，并且意为指具有本文所描述的特性的特定结晶材料。例如，“结晶水合物类型A”、“结晶水合物形式A”和“XRPD图谱A”是指相同的结晶物质。
当提及数字或数值范围时，术语“约”意为所提及的数字或数值范围是实验变异性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所陈述的数字或数值范围的1％到15％之间变化。
本文所使用的术语“基本相似”是指这样的分析谱，诸如XRPD图谱、DSC热谱图或TGA热谱图，其很大程度上在峰位置和峰强度两者上均类似于参考谱。
化合物和固态形式的表征
在一个实施方案中，本发明提供了固态形式的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6。在一个实施方案中，结晶形式由通过X射线粉末衍射(XRPD)衍射图确定的晶格间平面间隔表征。衍射图通常由绘制峰强度与峰位置(即，以度计的衍射角2θ)关系的图表来表示。可以根据峰位置及其相对强度选择给定化合物的特征峰，以将化合物和晶体结构区别于其他化合物和晶体结构。无定形固态形式还通过XRPD表征。无定形固态形式显示出缺乏晶格间平面间隔。
针对化合物2、化合物4、化合物5和化合物6均鉴定了结晶固态形式和无定形固态形式两者。本文所描述的无定形固态形式如此被具体指示。例如，语言“化合物2的固态形式”意在描述化合物2的结晶形式，除非说明为无定形固态形式。
本领域技术人员认识到，对于同一化合物的给定结晶形式，XRD峰位置和/或强度的测量结果将在误差范围内变化。2θ度值允许适当的误差范围。通常，误差范围由“±”表示。例如，“8.716±0.3”的2θ度指示从8.716+0.3(即9.016)至8.716-0.3(即8.416)的范围。根据样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人为操作变化等，本领域技术人员认识到，XRD的误差范围可以为±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；±0.05；或更小。用于XRD分析的方法和设备的额外的细节在实施例部分中描述。
在一个实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)表征结晶形式。DSC热谱图通常通过图表来表示，该图表绘制了以瓦特/克(“W/g”)为单位的归一化热流与以摄氏度计的所测量样品温度的关系。通常针对外推起始和结束(开始)温度、峰值温度和熔化热而评估DSC热谱图。DSC热谱图的单个最大值常被用作特征峰，以将一种结晶形式区别于另一种结晶形式。TGA热谱图通常通过图表来表示，该图表绘制了失重百分比(％)与以摄氏度计的所测量样品温度的关系。在本文所公开的图中，DSC和TGA热谱图已经被绘制为共享一个X轴(温度)，但具有不同的Y轴，即分别对应于TGA和DSC测量结果的重量％和热流。
本领域技术人员认识到，对于同一化合物的给定结晶形式，DSC和TGA热谱图的测量结果将在误差范围内变化。以摄氏度表示的单个最大值的值允许有适当的误差范围。通常，误差范围由“±”表示。例如，“53.1℃±10.0”的单个最大值指示从53.1℃+10.0(即63.1℃)至约53.1℃–10.0(即43.1℃)的范围。根据样品制备技术、结晶条件、应用于仪器的校准技术、人为操作变化等，本领域技术人员认识到，对于本文所描述的任何粉末衍射反射而言，单个最大值的适当误差范围可以为±10.0；±7.5；±5.0；±2.5；±2；±1.5；±1；±0.5；或更小。
用于DSC和TGA热谱图分析的方法和设备的额外的细节在实施例部分中描述。
化合物1
在一些实施方案中，本发明提供了无定形固态的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，也称为化合物1。在一些实施方案中，无定形固态的化合物1显示出与图1所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，无定形固态的化合物1显示出与图2所示的DSC热谱图基本上相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，无定形固态的化合物1显示出在97.2℃±5.0处的DSC吸热。在某些实施方案中，无定形固态的化合物1的吸热的误差范围选自±15.0；±10.0；±5.0；和±2.0。
在一些实施方案中，无定形固态的化合物1显示出与图2所示的TGA热谱图基本上相似的TGA热谱图。在一些实施方案中，无定形固态的化合物1显示出在150℃±10.0处的1.8％±0.5的TGA失重。在某些实施方案中，无定形固态的化合物1的TGA失重的误差范围的选自±5.0；±2.0；±1.0；±0.5；和±0.1。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中无定形固态的化合物1基本上没有结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，结晶形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，结晶形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，结晶形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，结晶形式的量为1％(w/w)或更少。
化合物2
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐，也称为化合物2。在一些实施方案中，结晶固态的化合物2显示出与图3所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物2。在一些实施方案中，固态形式显示出在2θ值为19.7°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为11.1°±0.3和21.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为15.8°±0.3和22.0°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为13.9°±0.3、18.5°±0.3、21.7°±0.3和22.5°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为9.7°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
在一些实施方案中，固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自20.3°±0.2、23.4°±0.2和24.0°±0.2的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。在某些实施方案中，化合物2的任何一个反射的误差范围选自±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；和±0.05。在一些实施方案中，化合物2显示出与图3所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，化合物2显示出表1中X射线粉末衍射图谱反射中的至少一个。
表1.结晶固态形式的化合物2的X射线粉末衍射图的峰列表。
在一些实施方案中，结晶固态的化合物2显示出与图4所示的DSC热谱图基本上相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶固态的化合物2显示出在229.9℃±5.0处的DSC吸热。在某些实施方案中，结晶固态的化合物2的吸热的误差范围选自±15.0；±10.0；±5.0；和±2.0。
在一些实施方案中，结晶固态的化合物2显示出与图4所示的TGA热谱图基本上相似的TGA热谱图。在一些实施方案中，结晶固态的化合物2显示出在高达160℃±10.0处的小于1.0％±0.5的失重。在某些实施方案中，结晶固态的化合物2的TGA失重的误差范围选自±5.0；±2.0；±1.0；±0.5；和±0.1。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中结晶固态形式的化合物2基本上没有其他结晶或无定形形式。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为1％(w/w)或更少。
化合物3
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺氢溴酸盐，也称为化合物3。在一些实施方案中，结晶固态的化合物3显示出与图5所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物3。在一些实施方案中，固态形式显示出在2θ值为21.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为19.7°±0.3和21.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为19.3°±0.3、20.1°±0.3和21.3°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为12.2°±0.3、23.2°±0.3和24.0°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为17.1°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
在一些实施方案中，固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。在某些实施方案中，化合物3的任何一个反射的误差范围选自±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；和±0.05。在一些实施方案中，化合物3显示出与图5所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，化合物3显示出表2中X射线粉末衍射图谱反射中的至少一个。
表2.结晶固态形式的化合物3的X射线粉末衍射图的峰列表。
在一些实施方案中，结晶固态的化合物3显示出与图6所示的DSC热谱图基本上相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶固态的化合物3显示出在222.2℃±5.0处的DSC吸热。在某些实施方案中，结晶固态的化合物3的吸热的误差范围选自±15.0；±10.0；±5.0；和±2.0。
在一些实施方案中，结晶固态的化合物3显示出与图6所示的TGA热谱图基本上相似的TGA热谱图。在一些实施方案中，结晶固态的化合物3显示出在高达150℃±10.0处的小于1.0％±0.5的失重。在某些实施方案中，结晶固态的化合物3的TGA失重的误差范围选自±5.0；±2.0；±1.0；±0.5；和±0.1。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中结晶固态形式的化合物3基本上没有其他结晶或无定形形式。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为1％(w/w)或更少。
化合物4
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐，也称为化合物4。在一些实施方案中，结晶固态的化合物4在MTBE的存在下结晶(形式I)并显示出与图6所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，结晶固态的化合物4在丙酮的存在下结晶(形式II)并显示出与图7所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。
化合物4-用MTBE结晶的形式I
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物4形式I，其在MTBE的存在下结晶。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为6.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为15.0°±0.3和17.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为5.7°±0.3、7.2°±0.3和18.5°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3和19.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为14.5°±0.3、15.5°±0.3和16.6°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。在某些实施方案中，化合物4的任何一个反射的误差范围选自±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；和±0.05。在一些实施方案中，化合物4形式I显示出与图7所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，化合物4形式I显示出表3中X射线粉末衍射图谱反射中的至少一个。
表3.结晶固态形式的化合物4形式I的X射线粉末衍射图的峰列表。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中结晶固态形式的化合物4形式I基本上没有其他结晶或无定形形式。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为1％(w/w)或更少。
化合物4-用丙酮结晶的形式II
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物4形式II，其在丙酮的存在下结晶。在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物4形式II。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为6.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为5.2°±0.3、6.1°±0.3和18.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为16.3°±0.3、17.1°±0.3和21.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为12.5°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3和19.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为10.5°±0.3、11.9°±0.3和12.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。在某些实施方案中，化合物4的任何一个反射的误差范围选自±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；和±0.05。在一些实施方案中，化合物4形式II显示出与图8所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，化合物4形式II显示出表4中X射线粉末衍射图谱反射中的至少一个。
表4.结晶固态形式的化合物4形式II的X射线粉末衍射图的峰列表。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中结晶固态形式的化合物4形式II基本上没有其他结晶或无定形形式。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为1％(w/w)或更少。
化合物5
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺磷酸盐，也称为化合物5。在一些实施方案中，结晶固态的化合物5显示出与图9所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为6.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为18.3°±0.3和24.0°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为9.1°±0.3、20.7°±0.3和22.7°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为5.9°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3和21.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为19.2°±0.3、20.4°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。在某些实施方案中，化合物5的任何一个反射的误差范围选自±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；和±0.05。在一些实施方案中，化合物5显示出与图9所示的X射线粉末衍射图谱基本上相似的X射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中，化合物5显示出表5中X射线粉末衍射图谱反射中的至少一个。
表5.结晶固态形式的化合物5的X射线粉末衍射图的峰列表。
在一些实施方案中，结晶固态的化合物5显示出与图10所示的DSC热谱图基本上相似的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶固态的化合物5显示出在150.6℃±5.0处的DSC吸热。在某些实施方案中，结晶固态的化合物5的吸热的误差范围选自±15.0；±10.0；±5.0；和±2.0。
在一些实施方案中，结晶固态的化合物5显示出与图10所示的TGA热谱图基本上相似的TGA热谱图。在一些实施方案中，结晶固态的化合物5显示出在高达170℃±10.0处的小于6.2％±0.5的失重。在某些实施方案中，结晶固态的化合物5的TGA失重的误差范围选自±5.0；±2.0；±1.0；±0.5；和±0.1。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中结晶固态形式的化合物5基本上没有其他结晶或无定形形式。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为1％(w/w)或更少。
化合物6
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐，也称为化合物6。在一些实施方案中，结晶固态的化合物6在乙腈的存在下结晶(形式I)。在一些实施方案中，结晶固态的化合物6在异丙醇的存在下结晶(形式II)。
化合物6-用乙腈结晶的形式I
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物6形式I，其在乙腈的存在下结晶。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为3.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为3.3°±0.3和6.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为4.6°±0.3和7.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
在一些实施方案中，固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。在某些实施方案中，化合物6的任何一个反射的误差范围选自±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；和±0.05。在一些实施方案中，化合物6形式I显示出表6中X射线粉末衍射图谱反射中的至少一个。
表6.结晶固态形式的化合物6形式I的X射线粉末衍射图的峰列表。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中结晶固态形式的化合物6形式I基本上没有其他结晶或无定形形式。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为1％(w/w)或更少。
化合物6-用异丙醇结晶的形式II
在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物6形式II，其在乙腈的存在下结晶。在一些实施方案中，本发明提供了结晶固态形式的化合物6形式II。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为7.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为14.5°±0.3和16.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为15.8°±0.3和19.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出在2θ值为9.5°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3和21.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
在一些实施方案中，固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。在一些实施方案中，固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。在某些实施方案中，化合物6的任何一个反射的误差范围选自±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；和±0.05。在一些实施方案中，化合物6形式II显示出表7中X射线粉末衍射图谱反射中的至少一个。
表7.结晶固态形式的化合物6形式II的X射线粉末衍射图的峰列表。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其中结晶固态形式的化合物6形式II基本上没有其他结晶或无定形形式。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为20％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为15％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为10％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为5％(w/w)或更少。在一些实施方案中，其他结晶或无定形形式的量为1％(w/w)或更少。
药物组合物
在某些实施方案中，将化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6作为纯化学品施用。在其他实施方案中，将化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6与基于所选择的施用途径和例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所描述的标准药学实践选择的药学上合适的或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)组合。
本文提供了一种药物组合物，其包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6中的至少一种，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即对象或患者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受或合适的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6与药学上可接受的载体混合。
在某些实施方案中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6基本上是纯的，因为其含有少于约5％、或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，诸如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
合适的口服剂型例如包括片剂、丸剂、小袋，或者硬明胶或软明胶、甲基纤维素或易溶解于消化道中的另一种合适的材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其例如包括药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005)))。
在一些实施方案中，制剂包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6；药学上可接受的载体；和崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、交联的交联羧甲基纤维素、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交联聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黏土或树胶。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6被配制用于通过注射施用。在一些情况下，注射制剂是水性制剂。在一些情况下，注射制剂是非水性制剂。在一些情况下，注射制剂是油基制剂，诸如芝麻油等。
包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6的组合物的剂量根据对象或患者(例如，人类)的病况而不同。在一些实施方案中，此类因素包括一般健康状况、年龄和其他因素。
将药物组合物以适用于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将由患者的病况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式以及施用方法等因素确定。一般而言，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重性的减轻)的量提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的体重、重量或血容量。
口服剂量通常范围为从约1.0mg至约1000mg，每天一至四次，或更多次。
治疗方法
一个实施方案提供了将化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6用于治疗人体或动物体的方法。
一个实施方案提供了将化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6用于治疗癌症或肿瘤性疾病的方法。
一个实施方案提供了化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6在制造用于治疗癌症或肿瘤性疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，包括向患者施用化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，包括向患者施用包含化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文提供了方法，其中药物组合物是口服施用的。本文提供了方法，其中药物组合物通过注射施用。
根据本公开，其他实施方案和用途对于本领域技术人员来说将显而易见。以下示例仅作为各种实施方案的说明性示例而提供，不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
本公开通过以下实施例被进一步说明，这些实施例不应被解释为以任何方式限制本发明。下文更详细地讨论了生成所示数据的实验程序。以说明性方式对本公开进行了描述，并且将被理解的是，所使用的术语旨在本质上是描述性的，而不是限制性的。
一般实验、仪器和方法细节
PCT/US2020/057132的段落描述了(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的一般合成。
X射线粉末衍射(XRPD)
对于XRPD分析，使用了配备有LynxEye探测器的Bruker D8Advance X射线粉末衍射仪。使用的XRPD参数列于表8中。
表8.XRPD实验参数
差示扫描量热法(DSC)
DSC使用Discovery DSC 250(TA Instruments，US)进行。将样品放入铝针孔密封盘中，并准确记录重量。将样品以10℃/min的速率从25℃加热至最终温度。使用的DSC参数列于表9中。
表9.DSC实验参数
仪器 TA，Discovery DSC 250
样品盘 铝，针孔
温度范围 25-300℃
加热速率 10℃/min
吹扫气体 N2
流量 50mL/min
热重分析(TGA)
TGA是在Discovery TGA 55(TA Instruments，US)上进行的。将样品放入打开的配衡铝盘中，自动称重，然后插入到TGA炉中。将样品以10℃/min的速率从环境温度加热至最终温度。使用的TGA参数列于表10中。
表10.TGA实验的参数
动态蒸汽吸附(DVS)
水分吸附/解吸数据是在DVS Intrinsic PLUS(SMS，UK)上收集的。将样品放入配衡样品室中并自动称重。将样品在40℃/0％RH下干燥，直到dm/dt小于0.002％，并将其冷却至25℃。使用的DVS参数列于表11中。
表11.DVS实验参数
偏振光显微术(PLM)
使用偏光显微镜ECLIPSE LV100POL(Nikon，JPN)进行光学显微镜术。
质子核磁共振(1H-NMR)
使用配备有自动进样器(B-ACS120)的Bruker Advance 300进行1H-NMR。
超高效液相色谱(UPLC)方法
用于溶解度和稳定性测试的UPLC方法列于表12中。
表12.UPLC实验参数
实施例1：(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲 基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物1)的表征
通过如图1所示的XRPD鉴定无定形形式的化合物1。图2中的热谱图示出了样品在RT至150℃处具有-1.8％的失重，并在97.2℃±5.0处具有宽吸热峰。该无定形材料具有轻微的吸湿性，在80％RH处具有2％的吸水率(图11)。在DVS测试后，该材料保持无定形。
化合物1不溶于正庚烷和水(<1mg/mL)，并溶于(>100mg/mL)甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、异丁醇、异丙醇和乙酸异丙酯。化合物1在甲基叔丁基醚中具有约60mg/mL的溶解度。
实施例2：(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲 基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐(化合物2)的表征
在RT下将约390mg的化合物1加入到10V的丙酮中，以获得澄清溶液。然后，加入69.3μL的浓HCl(1.1当量)，并在1min后发生沉淀。得到的悬浮液在RT下保持3小时。通过过滤收集固体并在真空下在50℃下干燥过夜。获得化合物2，其为灰白色固体，产率为约81％。化合物2是高度结晶的，如图3所示。如通过DVS所测定，化合物2具有轻微的吸湿性，在80％相对湿度下具有0.66％吸水率，而在90％相对湿度下具有0.95％吸水率(图12)。化合物2显示出在229.94℃±5.0处的DSC峰，并如通过TGA所测定，在高达160℃±10.0处显示出小于1.0％±0.5的失重(图4)。
无定形固态形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐是可以得到的。然而，除非特定指示为无定形的，否则“化合物2”是指图3所示的结晶形式。通过将溶解于0.5mL甲醇中的15mg化合物2快速蒸发而形成无定形的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐。通过XRPD确认固体是无定形的。制备了在表13中0.5mL溶剂中的无定形的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐的浆料。将每个悬浮液在50℃和RT下搅拌一天。将每个悬浮液过滤并通过XRPD分析。在每个实验中，观察到无定形的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐转化为结晶化合物2。
表13.浆料实验的总结
评估化合物1和化合物2在60℃和40℃下在75％相对湿度下9天的稳定性。在第0、3和9天，用稀释剂溶解样品，以制备用于通过UPLC进行纯度分析的溶液。还通过XRPD分析固体样品以检查晶体形式。研究结果总结于下文表14中。
表14.稳定性研究的总结
评估化合物2溶液在10mg/mL的0.5％MC/0.1％吐温80中的稳定性。称取10.7mg化合物2到样品小瓶中，然后加入500μL的1％MC和500μL的0.2％吐温80，以获得10mg/mL(以游离碱计算)的悬浮液。将混合物在RT下持续搅拌15分钟，并将悬浮液置于RT下7天。没有发生形式变化，然而如通过UPLC所测定，纯度在7天后下降了0.13％。
通过UPLC分别在RT和50℃下在13种溶剂中测量化合物2的热力学溶解度。结果总结于表15中。化合物2在MeOH中表现出最高的溶解度，在50℃下为约102mg/mL，在RT下为55mg/mL。在大多数其他所选择的溶剂中，除了在EtOH和水中微溶(6-9mg/mL)之外，该化合物几乎不溶(<0.5mg/mL)。通过XRPD检查溶解度测试中残余固体的固体形式，并且在溶解度测试期间没有发生形态变化。
表15.溶解度实验的总结
对化合物1和2进行了比较溶出度试验。称取每种样品约20mg到样品小瓶中，然后加入4mL介质制成悬浮液。所有悬浮液在37℃下以200rpm的速率摇动。在0.5、2和24小时，过滤每种悬浮液，并通过UPLC分析滤液以测试溶解度。测量滤液的pH，并且通过XRPD分析滤饼。化合物1在水中的溶解度非常低(<9μg/mL)，而化合物2在水中显示出约2.5mg/mL的溶解度。在生物相关溶出介质FaSSIF和FeSSIF中，化合物1和化合物2的溶解度相似。在FaSSGF中化合物1转化为化合物2。实验结果总结于表16中。
表13.化合物1和化合物2的溶出度
实施例3：(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲 基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺氢溴酸盐(化合物3)的表征
通过在室温下将26mg化合物1溶解于丙酮中并加入1当量的氢溴酸来合成化合物3。搅拌30min来产生浆料，其固体经过滤分离。固体是高度结晶的，如图5所示。如通过DVS所测定，化合物3具有轻微的吸湿性，在80％相对湿度下具有0.27％的吸水率，而在90％相对湿度下具有0.45％的吸水率(图13)。化合物3显示出在222.2℃±5.0处的DSC峰，并如通过TGA所测定，在高达150℃±10.0处显示出小于1.0％±0.5的失重(图6)。
实施例4：(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲 基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(化合物4)的表征
通过向在丙酮或MTBE中的化合物1加入1当量的对甲苯磺酸来制备化合物4。在MTBE中，将试剂在50℃下搅拌1小时，固体在这之后出现并通过过滤分离，以得到如图7所示的结晶化合物4形式I。在丙酮中，将试剂搅拌2小时，固体在这之后出现并通过过滤分离，以得到如图8所示的结晶化合物4形式II。如通过XRPD所测定，当在乙酸乙酯中进行合成并蒸发溶剂时，获得了无定形形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐。
实施例5：(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲 基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺磷酸盐(化合物5)的表征
通过在室温下向在甲醇中的化合物1加入1当量的磷酸来制备化合物5。将试剂搅拌过夜，固体在这之后出现并通过过滤分离，以得到如图9所示的结晶化合物5。化合物5显示出在37-66℃±5.0之间的DSC去溶剂化/脱水和在150.6℃±5.0处的吸热熔点峰。如通过TGA所测定，在加热直到177℃±10.0的过程中，发生了约3.3％±0.5和2.9％±0.5的两步式失重(图10)。如通过XRPD所测定，当在乙腈或乙酸乙酯中进行合成并蒸发溶剂时，获得了无定形形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺磷酸盐。
实施例6：(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲 基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物6)的表征
通过向在乙腈或异丙醇中的化合物1加入1当量的硫酸来制备化合物6。在乙腈中，将试剂组合并搅拌，导致固体出现，通过过滤分离该固体以得到结晶化合物6形式I。在异丙醇中，将试剂组合并搅拌，导致固体出现，通过过滤分离该固体以得到结晶化合物6形式II。如通过XRPD所测定，当在丙酮中用0.5当量的硫酸进行反应并蒸发丙酮时，获得了无定形形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐。
实施例7：药品制剂及制造工艺
药品的制剂提供化合物2历经大约1小时时间段的立即释放。当片剂暴露于水并开始崩解时，药物物质会迅速从片剂芯释放。片剂旨在完全溶解于胃中，且在胃中的溶解度最高。为了实现快速溶出，向制剂加入超级崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠。该制剂的其他组分包括填充剂(诸如微晶纤维素、甘露醇和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)、抗粘附剂(诸如滑石)、助流剂(诸如二氧化硅)和润滑剂(诸如硬脂富马酸钠)。片剂使用含有聚乙烯醇、增塑剂(诸如PEG)、二氧化钛和其他着色颜料的非功能性涂层进行薄膜包衣。
图14说明了用于示例性药品的制造工艺。选择干法造粒工艺来制造片剂，以便改善压片机中的混合物流和片剂芯制剂的重量均匀性。片剂制造过程包括首先在搅拌机中混合化合物2、微晶纤维素、甘露醇、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、滑石、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅。使混合的材料通过Comil以分解任何聚集体，然后加入硬脂富马酸钠并进一步混合。润滑后的混合物在轮压机中干法造粒以增加材料的密度，随后进行研磨。向按重量计占制剂的约97％的颗粒状研磨材料加入交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂富马酸钠。将这种颗粒和颗粒外赋形剂的混合物混合以制备用于压片的最终组合物。使用旋转压片机压缩片剂芯。通过调整片剂重量可以产生不同的片剂强度(例如，25和100mg强度的片剂)。压缩后，在锅包衣机中使用水基薄膜包衣系统对片剂芯进行包衣。
虽然本发明的优选实施方案已经在本文中示出和描述，但对于本领域技术人员而言将显而易见的是，此类实施方案仅作为示例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明时可能采用本文所描述的本发明的实施方案的各种替代方案。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (109)

1.一种固体形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺盐酸盐，如下描绘为化合物2，
其中所述固体形式是结晶的。
2.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为19.7°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
3.如权利要求2所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为11.1°±0.3和21.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
4.如权利要求2或3所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为15.8°±0.3和22.0°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
5.如权利要求2至4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为13.9°±0.3、18.5°±0.3、21.7°±0.3和22.5°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
6.如权利要求2至5中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为9.7°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
7.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。
8.如权利要求7所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。
9.如权利要求8所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。
10.如权利要求9所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。
11.如权利要求10所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。
12.如权利要求11所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自9.7°±0.3、11.1°±0.3、13.9°±0.3、15.8°±0.3、18.5°±0.3、19.7°±0.3、21.2°±0.3、21.7°±0.3、22.0°±0.3、22.5°±0.3、23.3°±0.3和23.8°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。
13.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值处的X射线粉末衍射反射，结晶固态形式的化合物2显示出选自20.3°±0.2、23.4°±0.2和24.0°±0.2的至少一个X射线粉末衍射反射。
14.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
15.如权利要求1至14中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出包括在229.9℃±5.0处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
16.如权利要求1至14中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图4所示的差示扫描量热法热谱图。
17.如权利要求1至15中任一项所述的固体形式，其中如通过热重分析所测定，所述固体形式在高达160℃±10.0处显示出小于1.0％±0.5的失重。
18.如权利要求1至15中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图4所示的热重分析热谱图。
19.一种固体形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，如下描绘为化合物1，
其中所述固体形式是无定形的。
20.如权利要求19所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
21.如权利要求19所述的固体形式，其中所述固体形式显示出包括在97.2℃±5.0处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
22.如权利要求19至21中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图2所示的差示扫描量热法热谱图。
23.如权利要求19至22中任一项所述的固体形式，其中如通过热重分析所测定，所述固体形式在150℃±10.0处显示出1.8％±0.5的样品失重。
24.如权利要求19至23中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图2所示的热重分析热谱图。
25.一种固体形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺氢溴酸盐，如如下描绘为化合物3，
其中所述固体形式是结晶的。
26.如权利要求25所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为21.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
27.如权利要求26所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为19.7°±0.3和21.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
28.如权利要求26或27所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为19.3°±0.3、20.1°±0.3和21.3°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
29.如权利要求26至28中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为12.2°±0.3、23.2°±0.3和24.0°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
30.如权利要求26至29中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为17.1°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
31.如权利要求25所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。
32.如权利要求31所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。
33.如权利要求32所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。
34.如权利要求33所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。
35.如权利要求34所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。
36.如权利要求35所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自12.2°±0.3、17.1°±0.3、19.7°±0.3、21.1°±0.3、21.9°±0.3、23.2°±0.3、24.0°±0.3、27.3°±0.3和28.7°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。
37.如权利要求25所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
38.如权利要求25至37中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出包括在222.2℃±5.0处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
39.如权利要求25至38中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图6所示的差示扫描量热法热谱图。
40.如权利要求25至39中任一项所述的固体形式，其中如通过热重分析所测定，所述固体形式在高达150℃±10.0处显示出小于1.0％±0.5的失重。
41.如权利要求25至40中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图6所示的热重分析热谱图。
42.一种固体形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐，如下描绘为化合物4，
其中所述固体形式是结晶的。
43.如权利要求42所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为6.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
44.如权利要求43所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为15.0°±0.3和17.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
45.如权利要求43或44所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为5.7°±0.3、7.2°±0.3和18.5°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
46.如权利要求43至45中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3和19.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
47.如权利要求43至46中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为14.5°±0.3、15.5°±0.3和16.6°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
48.如权利要求42所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。
49.如权利要求48所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。
50.如权利要求49所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。
51.如权利要求50所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。
52.如权利要求51所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。
53.如权利要求52所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.7°±0.3、6.1°±0.3、7.2°±0.3、9.3°±0.3、12.1°±0.3、12.7°±0.3、14.5°±0.3、15.0°±0.3、15.5°±0.3、16.6°±0.3、17.9°±0.3、18.5°±0.3和19.9°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。
54.如权利要求42所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图7所示的X射线粉末衍射图谱。
55.如权利要求42所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为6.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
56.如权利要求55所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为5.2°±0.3、6.1°±0.3和18.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
57.如权利要求54或55所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为16.3°±0.3、17.1°±0.3和21.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
58.如权利要求54至57中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为12.5°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3和19.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
59.如权利要求54至58中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为10.5°±0.3、11.9°±0.3和12.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
60.如权利要求42所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。
61.如权利要求60所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。
62.如权利要求61所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。
63.如权利要求62所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。
64.如权利要求63所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。
65.如权利要求64所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.2°±0.3、6.1°±0.3、6.8°±0.3、10.5°±0.3、11.9°±0.3、12.5°±0.3、12.9°±0.3、16.3°±0.3、17.1°±0.3、17.2°±0.3、18.5°±0.3、18.8°±0.3、19.2°±0.3和21.1°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。
66.如权利要求42所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图8所示的X射线粉末衍射图谱。
67.一种固体形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺磷酸盐，如下描绘为化合物5，
其中所述固体形式是结晶的。
68.如权利要求67所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为6.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
69.如权利要求68所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为18.3°±0.3和24.0°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
70.如权利要求68或69所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为9.1°±0.3、20.7°±0.3和22.7°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
71.如权利要求68至70中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为5.9°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3和21.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
72.如权利要求68至71中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为19.2°±0.3、20.4°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
73.如权利要求68所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。
74.如权利要求73所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。
75.如权利要求74所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。
76.如权利要求75所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。
77.如权利要求76所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。
78.如权利要求77所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自5.9°±0.3、6.9°±0.3、9.1°±0.3、11.9°±0.3、13.8°±0.3、18.3°±0.3、19.2°±0.3、20.4°±0.3、20.7°±0.3、21.9°±0.3、22.7°±0.3、24.0°±0.3、25.8°±0.3和26.6°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。
79.如权利要求67所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
80.如权利要求67至79中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出包括在150.6℃±5.0处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
81.如权利要求67至80中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图10所示的差示扫描量热法热谱图。
82.如权利要求67至81中任一项所述的固体形式，其中如通过热重分析所测定，所述固体形式在高达170℃±10.0处显示出小于6.2％±0.5的失重。
83.如权利要求67至82中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出如图10所示的热重分析热谱图。
84.一种固体形式的(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐，如下描绘为化合物6，
其中所述固体形式是结晶的。
85.如权利要求84所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为3.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
86.如权利要求85所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为3.3°±0.3和6.8°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
87.如权利要求85或86所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为4.6°±0.3和7.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
88.如权利要求85至87中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
89.如权利要求84所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。
90.如权利要求89所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。
91.如权利要求90所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。
92.如权利要求91所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。
93.如权利要求92所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。
94.如权利要求93所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自3.2°±0.3、3.3°±0.3、4.6°±0.3、6.8°±0.3、7.1°±0.3、8.0°±0.3、12.5°±0.3、15.7°±0.3、16.0°±0.3和19.9°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。
95.如权利要求84所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为7.2°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
96.如权利要求95所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为14.5°±0.3和16.1°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
97.如权利要求95或96所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为15.8°±0.3和19.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
98.如权利要求95至97中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式显示出在2θ值为9.5°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3和21.9°±0.3处的X射线粉末衍射反射。
99.如权利要求98所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少一个X射线粉末衍射反射。
100.如权利要求99所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少两个X射线粉末衍射反射。
101.如权利要求100所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少三个X射线粉末衍射反射。
102.如权利要求101所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少四个X射线粉末衍射反射。
103.如权利要求102所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少五个X射线粉末衍射反射。
104.如权利要求103所述的固体形式，其中所述固体形式显示出选自7.2°±0.3、9.5°±0.3、14.5°±0.3、15.8°±0.3、16.1°±0.3、19.1°±0.3、19.3°±0.3、19.9°±0.3和21.9°±0.3的至少六个X射线粉末衍射反射。
105.一种药物组合物，其包含如权利要求1-104中任一项所述的固体形式和药学上可接受的赋形剂。
106.如权利要求105所述的药物组合物，进一步包含崩解剂。
107.如权利要求106所述的药物组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
108.一种抑制受体酪氨酸激酶效应物RAF的方法，包括向有需要的患有病况的对象施用如权利要求1-104中任一项所述的固体形式。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述病况是癌症或肿瘤性疾病。
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