KR20170057441A - Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20170057441A
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Abstract

화학식 (I)로 표시되는, JAK (야누스 키나아제) 억제제 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 I-형 결정 및 이의 제조방법이 제공된다. 상기 제조방법은 화학식 (I)의 임의의 결정형 또는 무정형 화합물 고체를 단일 유기 용매에서 결정화하여 I-형 결정을 얻는 것을 포함한다; 상기 결정은 훌륭한 결정 안정성 및 화학적 안정성을 가지며, 사용된 상기 결정 용매는 독성과 잔류물이 적어 상기 화합물이 임상 치료에 더 잘 적용될 수 있도록 한다.

Description

JAK 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법{Crystal Form of Bisulfate of JAK Inhibitor and Preparation Method Therefor}
본 발명은 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 I 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 관절염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
관절염은 세계에서 가장 흔한 만성 질병이며, 관절염에 이르는 다수의 원인들이 존재하고, 관절염에 의해 야기되는 관절 손상 또한 다양하다. 현재, 토파시티닙(CP-690550)은 화이자(Pfizer Inc.)에 의해 개발된 신규한 경구 JAK (Janus Kinase, 야누스 키나아제) 경로 억제제이고, 토파시티닙은 류마티스성 관절염의 치료를 위하여 개발된 혁신신약(first-in-class drug)이다. 토파시티닙이 화이자의 실험실에서 생산되었기 때문에 그 약은 블록버스터 약이 될 것으로 매우 기대되었다. 상기 약의 성공은 화이자의 널리 비난받은 연구 개발 사업에 큰 승리가 될 것이다. 임상 Ⅲ상 시험의 결과는 화이자의 토파시티닙의 효능이 메토트렉세이트의 효능보다 훨씬 좋다는 것을 보여주었다.
Figure pct00001
토파시티닙의 구조에 기초하여, 시험관 내(in vitro) 및 체내(in vivo) 활성이고 매우 흡수성인 일련의 JAK 억제제 화합물들이 개발되었다(WO2013091539 참조). WO2013091539에 개시된 화합물들은 스크리닝되었고 염으로 제조되어 화학식 (I)의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트가 얻어졌고, 이의 제조방법은 PCT 특허출원번호 PCT/CN2014/076794 (출원인에 의해 일전에 출원된 출원)에 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 JAK 억제제들의 바람직한 화합물일 것으로 기대되며, 류마티스(rheumatic) 및 류마티스성(rheumatoid) 관절염 치료를 위해 중요한 연구 의의를 가진다.
약학적으로 활성인 성분의 결정 구조는 종종 그 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건 및 저장 조건은 그 화합물의 결정 구조를 변화시킬 수 있고, 때로는 다른 형태의 결정형의 동반되는 생산을 야기할 수 있다. 일반적으로, 무정형 약물 생성물은 규칙적인 결정 구조를 갖지 않고, 종종 불량한 생성물 안정성, 더 작은 입자 크기, 어려운 여과, 쉬운 응집(agglomeration) 및 불량한 유동성과 같은 기타 결함을 갖는다. 따라서, 상기 생성물의 다양한 물성을 개선시킬 필요가 있다. 고순도 및 좋은 화학적 안정성을 가진 새로운 결정형을 연구할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물의 안정한 결정형 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 X-선 회절 및 시차 주사 열량 분석법(DSC)에 의해 다양한 결정화 조건들 하 얻어진 화학식 (I)의 화합물의 일련의 결정 생성물들을 시험하였다. 화학식 (I)의 화합물의 안정한 결정형(결정형 I로 지칭됨)은 보통의(normal) 결정화 조건 하 얻어질 수 있음이 밝혀졌다. 본 출원에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I의 DSC 스펙트럼은 약 220℃에서 용융 흡열성 피크(melting endothermic peak)를 나타낸다. Cu-Kα 방사선을 이용하여 얻어지고 2θ 각 및 평면간(interplanar) 거리(d 값)으로 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼은, 6.38 (13.85), 10.38 (8.51), 10.75 (8.23), 14.49 (6.11), 15.07 (5.88), 15.58 (5.69), 16.23 (5.46), 17.84 (4.97), 18.81 (4.72), 19.97 (4.44), 20.77 (4.27), 22.12 (4.02), 23.19 (3.83), 24.12 (3.69), 25.51 (3.49), 26.62 (3.35), 27.38 (3.26), 28.56 (3.12) 및 29.91 (2.99)에서 특징적인 피크들이 존재하는 도 1에 도시되어 있다.
본 발명의 결정형 I의 제조방법에서, 출발물질로서 사용되는 기존 형태의 화학식 (I)의 화합물은 특별히 제한되지 않으며, 임의의(any) 결정형 또는 무정형 고체가 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I의 제조방법은 몇몇 저급 유기 용매들, 바람직하게 3 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알코올, 및 보다 바람직하게는 메탄올을 재결정 용매로 사용하는 것을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I의 제조방법을 제공한다:
(1) 임의의 형태(any form)의 화학식(I)의 화합물 고체를 가열 하에 적절한 양의 유기 용매에 용해시키고, 그 용매의 일부를 증발시키고;
(2) 결과로 얻은 결정을 여과하고, 세척 및 건조시킨다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단계 (1)의 유기 용매는 3 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알코올이고, 더 바람직하게는, 상기 유기 용매는 메탄올이다.
재결정화 방법은 통상의 재결정화 방법과 다르다. 임의의 형태(any form)의 화학식 (I)의 화합물이 가열 하에 유기 용매에 용해되고, 그리고나서 그 용매의 일부가 대기압에서 증발된다; 재결정화의 완료 후, 결과로 얻은 결정은 여과되고 건조되어 바람직한 결정이 얻어진다. 여과로 얻은 결정은 대개 재결정화 용매를 제거하기 위하여 약 30~100℃, 바람직하게는 40~60℃에서 진공건조된다.
화학식 (I)의 얻어진 화합물의 결정형은 DSC 및 X-선 회절 스펙트럼으로 확인된다. 한편, 얻어진 결정의 잔류 용매 또한 확인된다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I는 잔류 용매를 함유하지 않거나 상대적으로 낮은 함량으로만 함유하며, 이는 약물 생성물의 잔류 용매 제한에 대한 국립 약전의 요건을 충족시킨다. 따라서 본 발명의 결정은 약학적으로 활성인 성분으로서 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 락토스, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐, 소듐 카복시메틸 스타치, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트 중 적어도 하나로부터 선택된다. 본 발명의 약학적 조성물 중 결정형 I의 함량은 0.5 mg~200 mg이다.
본 발명은 또한 JAK-관련 질병, 바람직하게는 류마티스(rheumatic) 및 류마티스성(rheumatoid) 관절염의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 약학적 조성물 또는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I의 용도에 관한 것이다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여준다(도면 중 부호 SHR0302로 표시됨).
도 2는 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
본 발명은 하기의 실시예들에 의해 상세히 예시되나, 본 발명의 실시예들은 본 발명의 기술적 해결책을 서술하는 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 여겨져서는 안된다.
실험에 사용된 실험 장비
1. DSC 스펙트럼
장비 유형: 메틀러 토레도(Mettler Toledo) DSC 1 Staree 시스템
퍼징 기체(Purging gas): 질소
가열 속도: 10.0℃/분
온도 범위: 40-300℃
2. X-선 회절 스펙트럼
장비 유형: D/Max-RA Japan rigaku X-선 분말 회절 분석기
광선: 단색성 Cu-Kα선(λ=1.5418Å)
주사 방식: θ/2θ, 각도(Angular) 범위: 2-40°
전압: 40 KV 전류: 40 mA
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물 샘플은 PCT 특허출원번호 PCT/CN2014/076794의 실시예 2의 방법에 따라 제조되었다.
화학식 (I)의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 제조
(3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 140 g (0.34 mol), 무수 메탄올 350 g 및 디클로로메탄 2.0 kg을 10 L 반응 플라스크에 가하고 현탁 교반하였다. 황산 34.8 g (0.36 mol)을 상온에서 한 방울씩 천천히 가였고, 그러자 반응 용액이 투명했고, 30분 동안 교반하였다. 불용물들은 여과로 제거하였고, 여과액은 건조한 상태가 되도록 감압하에 농축하여 135 g~168 g의 원하는 생성물을 얻었다, 수율:80~90%.
MS m/z (ESI):415.1651[M+1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41-7.42 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H).
실시예 2: 실시예 1의 샘플의 결정형 측정
실시예 1에서 제조한 고체 샘플의 X-선 회절 스펙트럼은 결정 특유의 흡수 피크들이 부재하는 도 3에 도시되어 있다. 상기 고체 샘플의 DSC 스펙트럼은 도 4에 도시되어 있고, 도 4에는 300℃ 이하의 용융 특유의 흡수 피크가 부재한다. 따라서 생성물은 무정형 고체로 확인되었다.
실시예 3
화학식 (I)의 화합물 1.0 g (2.4 mmol) (실시예 1의 방법에 따라 제조됨) 및 메탄올 100 ml를 250 ml 단일-목 플라스크에 가하고, 용액이 투명해질 때까지 환류 가열하였고, 그리고나서 그 용액을 또다른 10분 동안 환류하였다. 약 90 ml의 메탄올이 대기압에서 증발로 제거되었고, 다량의 흰색 고체가 침전되었다. 혼합물을 뜨거울 때 여과하고, 건조하여 78.4%의 수율로 흰색 고체 784 mg을 얻었다. 상기 결정 샘플의 X-선 회절 스펙트럼은 6.38 (13.85), 10.38 (8.51), 10.75 (8.23), 14.49 (6.11), 15.07 (5.88), 15.58 (5.69), 16.23 (5.46), 17.84 (4.97), 18.81 (4.72), 19.97 (4.44), 20.77 (4.27), 22.12 (4.02), 23.19 (3.83), 24.12 (3.69), 25.51 (3.49), 26.62 (3.35), 27.38 (3.26), 28.56 (3.12) 및 29.91 (2.99)에서 특징적인 피크들이 존재하는 도 1에 도시되어 있다. 상기 결정 샘플의 DSC 스펙트럼은 220.23℃에서 용융 흡열성 피크를 가지는 도 2에 도시되어 있다. 상기 결정형을 결정형 I로 정의하였다.
실시예 4
조명(4500 럭스), 가열(40℃, 60℃), 및 고 습도(RH 75%, RH 90%)의 조건들 하에서 안정성을 시험하기 위하여 실시예 1에서 제조한 무정형 샘플 및 실시예 3에서 제조한 결정형 I을 공기 중에 편평하게 펼쳐두었다. 5일 및 10일의 샘플링 시기를 연구하였고, HPLC로 검출한 순도는 표 1에 나타내었다.
표 1. 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I 및 무정형 샘플의 안정성 비교
Figure pct00002
조명, 고온, 고습 조건들 하 안정성을 시험하기 위하여 화학식 (I)의 화합물의 결정형 I 및 무정형 샘플을 공기 중에 편평하게 펼쳐둔 후, 안정성 연구 결과는 고 습도는 두 샘플들에 대하여 큰 영향을 끼치지 않았으나, 조명 및 고온 조건하에서는 결정형 I의 안정성이 무정형 샘플의 안정성보다 훨씬 더 좋음을 보여주었다.

Claims (8)

  1. (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 I로서, 상기 결정은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 얻어지고 2θ 각 및 평면간(interplanar) 거리에 의해 표시되는, 약 6.38 (13.85), 10.38 (8.51), 10.75 (8.23), 14.49 (6.11), 15.07 (5.88), 15.58 (5.69), 16.23 (5.46), 17.84 (4.97), 18.81 (4.72), 19.97 (4.44), 20.77 (4.27), 22.12 (4.02), 23.19 (3.83), 24.12 (3.69), 25.51 (3.49), 26.62 (3.35), 27.38 (3.26), 28.56 (3.12) 및 29.91 (2.99)에서 특징적인 피크들이 존재하는 도 1에 도시된 바와 같은, X-선 분말 회절 스펙트럼을 가짐을 특징으로 하는 결정형 I.
  2. 하기의 단계들을 포함하는 제1항에 따른 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 I의 제조방법:
    1) 임의의 결정형 또는 무정형의 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트 고체를 가열 하에 적절한 양의 유기 용매에 용해시키고, 대기압에서 그 용매의 일부를 증발시켜 고체를 침전시키고, 여기서 상기 유기 용매는 3 또는 그 미만의 탄소 원자를 가지는 알코올이고;
    2) 상기 고체를 여과하고, 세척 및 건조시킨다.
  3. 제2항에 있어서, 단계 1)의 유기 용매가 메탄올임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 따른 (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 I 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, (3aR,5s,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-포름아미드 바이설페이트의 결정형 I의 함량이 0.5 mg~200 mg임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 락토스, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐, 소듐 카복시메틸 스타치, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트 중 적어도 하나로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. JAK-관련 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항에 따른 결정형 I 또는 제4항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  8. 류마티스(rheumatic) 및 류마티스성(rheumatoid) 관절염의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항에 따른 결정형 I 또는 제4항에 따른 약학적 조성물의 용도.
KR1020177011477A 2014-10-09 2015-09-09 Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 KR20170057441A (ko)

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