JP6357100B2

JP6357100B2 - ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物

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Publication number: JP6357100B2
Application number: JP2014517674A
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Inventors: ノルベルト・ナーゲル; ブルーノ・バウムガルトナー; ハーラルト・ベルヒトールト; オリヴァー・プレッテンブルク; ディーター・カーデライト; マンディー・モーニッケ; ジーモン・ゲスラー; ヨアヒム・ティルナー
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Description

本発明は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の新たな結晶性溶媒和物、その製造方法および特に薬剤を製造するためのその使用に関する。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは、薬学的活性化合物として知られている。６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは、特許文献１に遊離塩基として記載されている。

特許文献２、特許文献３および特許文献４には、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよびその塩酸塩の合成が記載されているが、しかし、コントロールされた再現可能な結晶化手順についてはなんら所見が含まれていない。記載された物質が凍結乾燥によって得られるのみである。６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの塩酸（ＨＣｌ）塩は、式（Ｉ）

の化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、１−ヒドロキシ−イソキノリンとしてその互変異性形態で存在することもでき、この互変異性体は、本発明のさらなる実施態様である。

溶媒和物は、溶媒和によって形成された化合物であり、これは溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せである。溶媒和は、溶質と溶媒との相互作用であり、これにより溶液中で溶質が安定化される。また、これは、溶液中のイオンが溶媒分子と複合体形成する溶媒和状態のことであってもよい。溶媒により溶解が行われる。溶媒は、気体、液体または固体であることができる。溶媒が固体である場合、気体、液体および固体を溶解することができる。固体中の液体の例は、たとえばアマルガムを形成する金中の水銀である。溶媒和物および特に固体溶媒和物は、異なる溶解性プロファイル、異なる熱力学的安定性、異なる結晶化挙動、異なる濾過性、異なる融点温度および／または異なるＸ線回折ピークといったような異なる明確な物理的性質を有することがある。異なる溶媒和物およびその多型性形態の物理的性質における違いは、固体中の隣接分子の異なる配向および分子間相互作用から生じる。化合物または溶媒和物の多形性形態は、Ｘ線回折および、たとえば、赤外分光法またはラマン分光法のような他の方法によって区別することができる。

水和物は、水を含んでいる溶媒和物である。本発明によれば、化合物（Ｉ）の水和物の用語は、化合物（Ｉ）に対して任意の比率で水が存在する化合物（Ｉ）のすべての水性溶媒和物を包含する。

しかし、当業者に認められているように、知られている化学化合物の新たな固体溶媒和物の存在は予見することができない。結晶相（水和物または溶媒和物）の存在は予見することができない。また、結晶化が起こり特定の形態が得られる条件、ならびに多形性形態および溶媒和物の特性を予測することはできない。それぞれの多形体および溶媒和物の溶解性および安定性ならびにその結果として使用および貯蔵のための適合性といったような性質が変化しうるため、高められた貯蔵安定性または予測可能な溶解性プロファイルを有する医薬を提供するためには、多形体の存在を同定することが不可欠である。

ＷＯ２００７／０６５９１６ＷＯ２００７／０１２４２１ＷＯ２００８／０７７５５０ＷＯ２００９／０８０３３５

本発明の目的は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物（Ｉ））の新たな固体形態を提供することであった。特に、化合物（Ｉ）の新たな結晶性固体形態を提供することを目的とした。特に、この望ましい性質プロファイルを有するか、または化合物の製造に有用である化合物（Ｉ）の新たな結晶性固体の形態を提供することを目的とした。特に、このような望ましい性質を有し、より望ましい薬学的活性化合物として化合物（Ｉ）を使用することになる化合物（Ｉ）の新たな結晶性固体形態を提供することを目的とした。特に、安定性、溶解性、加工性、吸湿性、流動性、濾過性または結晶化速度に関して望ましい性質を有する化合物（Ｉ）の新たな結晶性固体形態を提供することを目的とした。

本発明の目的は、以下の実施態様によって達成される。本発明の一実施態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の水和物に関する。一実施態様において、水和物は二水和物である。本発明の別の実施態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物および多形体２ならびにそれらの任意の混合物に関する。本発明のさらなる実施態様は、有機溶媒による化合物（Ｉ）の溶媒和物、特に酢酸メチル溶媒和物、１,４−ジオキサン溶媒和物またはアセトニトリル溶媒和物から選択される溶媒和物に関する。

本発明の文脈において、多形体、多形性形態、溶媒和物などは、常に６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体、多形性形態または溶媒和物のことをいう。「多形体」、「形態」および「相」という用語は、本明細書において同じ意味で用いてもよい。以下に提供する実施例に概説するように、本発明の水和物および有機溶媒和物と同様に無水および無溶媒形態が得られた。

室温でＣｕＫｆα₁放射線により透過モードで測定した６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最大反射の％］）。化合物（Ｉ）の二水和物のＴＧＡサーモグラム。第１の収着サイクルを開始する前の開始時の乾燥期間のため、相２に変換されている二水和物の相対湿度（２５〜４０℃）の関数としてのＤＶＳ相転移および水分含量。室温でＣｕＫｆα₁放射線により透過モードで測定した化合物（Ｉ）の多形体２の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最強反射の％］）。室温でＣｕＫｆα₁放射線により透過モードで測定した化合物（Ｉ）の多形体１の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最強反射の％］）。室温でＣｕＫα₁放射線により透過モードで測定した化合物（Ｉ）の多形体３の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最強反射の％］）。相３（ＤＶＳおよび湿度分割ＸＲＰＤ（humidity-resolved XRPD）から確定したとおり）で開始する２５℃での相対湿度の関数としての相転移および水分含量。室温でＣｕＫα₁放射線による透過モードで測定した化合物（Ｉ）の多形体４の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最強反射の％］）。室温でＣｕＫｆα₁放射線により透過モードで測定した化合物（Ｉ）の１,４−ジオキサン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最強反射の％］）。室温でＣｕＫｆα₁放射線により透過モードで測定した化合物（Ｉ）のアセトニトリル溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最強反射の％］）。室温でＣｕＫｆα₁放射線により透過モードで測定した化合物（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最強反射の％］）。室温でＣｕＫｆα₁放射線により透過モードで測定した化合物（Ｉ）の無定形形態の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［アモルファスハロ（amorphous halo）の最大強度の％］）。２５℃での二水和物の相対湿度の関数としてのＤＶＳ水蒸気収着。二水和物と比較するための２５℃での化合物（Ｉ）のアモルファス形態の相対湿度の関数としてのＤＶＳ水蒸気収着。

水和物
本発明の一実施態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（Ｉ）の結晶性水和物である。本発明の別の実施態様は、水和物が約１０．５〜１２．５％の水（ｗ／ｗ）を含む化合物（Ｉ）の結晶性水和物である。本発明の別の実施態様は、水和物が分子６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（Ｉ）当たり１．８５〜２．２分子の水を含む水和物である。本発明の別の実施態様は、水和物が分子６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（Ｉ）当たり２分子の水を含む水和物である。

分子当たり１．８５〜２．２分子の水を含んでいる結晶性水和物は、本明細書において「二水和物」と称し、そして本発明の一実施態様である。

水和物の別の実施態様において、水分含量は水１０．５〜１１．４％（ｗ／ｗ）である。さらなる実施態様において、水和物は約１．８５〜２．０分子の水を含む。水和物のさらなる実施態様において、水分含量は１１．４％（ｗ／ｗ）である。さらなる実施態様において、水和物は分子（Ｉ）当たり２．０分子の水を含む。水和物相は典型的約１０〜１２．５％の水を含むが、より低い水分含量で生じることもできる。たとえ二水和物を乾燥しても、水和物の結晶構造が残っており、残っている水分含量は約３％に下がる。環境中の湿度が再び上昇する場合、水の取り込みは可逆的である。単離された生成物中の水分含量は、結晶化後に水和物の処理中に用いた乾燥条件によって決まる。

一実施態様において、二水和物は、７．７±０．２度２シータでＣｕＫｆα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図中に少なくとも特徴的な反射を有する性質を有する。

別の実施態様において、二水和物は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において、
７．７（強い）、１５．２（強い）および１６．８（中位）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質を有する。

別の実施態様において、二水和物は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
７．７（強い）、１５．２（強い）、１６．８（中位）、２２．４（強い）、２５．０（強い）および２６．６（強い）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質を有する。

別の実施態様において、二水和物は、度２シータ±０．２度２シータでＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において、
７．７（強い）、１５．２（強い）、１６．８（中位）、１８．４（中位）、２０．４（中位）、２２．４（強い）、２５．０（強い）、２６．６（強い）および３０．３（中位）
で少なくとも特徴的な反射を有する性質を有する。

別の実施態様において、二水和物は、透過モードでＣｕＫα１放射線を用いて得られた実質的に図１に示したものによるその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけてもよく、ここでは、図中に示した反射の強度および上に明記した反射の強度は必要条件でなく、変動してもよい。

二水和物は、単結晶構造分析によって決定したその結晶パラメータによって特徴づけてもよい。

二水和物は、非対称単位中で（Ｉ）１分子および水２分子により空間群Ｐ−１、Ｚ＝２で結晶することが見出された。

単位格子の測定データを表１に示す。

結晶の水分子は、結晶軸と平行なチャネル中に位置しており、この水分子は、クロリドアニオンに対するのと同様に分子カチオンに対して水素結合を形成する。

二水和物は、図２に示すそのＴＧＡ図によって特徴づけてもよい。乾燥環境中で二水和物を加熱すると、わずかに高められた温度ですでに有意な重量減少が始まり、約１１０℃で終わる。この例において、図は、水１０．８質量％に相当する水０．５７ｍｇの重量減少を示し、これは、この試料が、加熱により化合物（Ｉ）１ｍｏｌ当たり水１．９ｍｏｌを失ったことを意味する。

また、二水和物中の水分含量は、カールフィッシャー滴定のような当分野で知られている他の方法によって決定してもよい。

さらに、二水和物は、図３に示すように２５℃で測定したそのＤＶＳ（動的蒸気収着）水蒸気収着および脱着等温線によって特徴づけてもよい。収着サイクルを開始する前に、湿度分割ＸＲＰＤによって示すように、二水和物プローブを乾燥窒素ガスで処理すると相２への変態（transformation）が起こる。図３に示すように、収着および脱着等温線は、ほとんど同一である。収着サイクルでは、相２を１％から２０％の間の相対湿度に暴露したときに、プローブの水分含量が急速に増加し、２０％から９５％の間ではほとんど一定のままである。脱着サイクルでは、二水和物を９５％から２０％の間の相対湿度に暴露したときに、水分含量はほとんど一定のままである。重量減少は相対湿度２０％より下で始まり、１０％より下、特に５％より下で強くなる。低い相対湿度での質量の変化は、完全
に可逆的であり、湿度が再び上昇すると、小さな試料では再水和が急速に進む。しかし、大きな試料では、過剰に乾燥した試料の再水和にかなり長くかかることがあり、再水和に数日必要となることがある。４０℃ではほとんど同一の水収着および脱着等温線が観察される。

二水和物の環境および貯蔵条件に応じて、特に湿度が約１０％より下、特に約５％より下である場合、二水和物は多形体２に部分的にまたは完全に変態する（transform）ことがある。変換の程度は、湿度、試料サイズおよび乾燥環境への暴露期間によって決まる。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、１％から９９％までの範囲、特に１から１０％までの範囲の量の多形体２を含んでいる二水和物に関する。定義するため、二水和物の量と比較した他の多形体の任意の量を算出する。

湿度室中のＸＲＰＤ分析により、かなり低い相対湿度（２％）で、試料がほとんど完全に脱水したときに、相２への変態が起こることがわかった。測定では、この室中の相対湿度（ｒ．ｈ．）を、最初に６時間で５０％から２％まで直線的に下げ、２％で６時間保持し、次いで２％と９５％の間で６時間２回循環させ（試料を９５％および２％で６時間保持する）、最後に７時間の間に５０％に高める。相２への水和物の可逆的変態が２％ｒ．ｈ．で観察され、二水和物への逆変態が８から１０％ｒ．ｈ．の間で起こった。湿度制御ＸＲＰＤを２５および４０℃で実施したときに、広範囲にわたって同一の結果が得られた。

一方、温度分割ＸＲＰＤ（temperature-resolved XRPD）は、この水の損失が相３への変態に伴って起こるか、または続いて起こり、この変態が約９０℃で起こり始めることを示している。

これらの所見に基づくと、二水和物は９０℃より下で安定であり、そのため室温でも安定である。したがって、記載された他の無水多形体との比較では、高い安定性が望ましい場合、二水和物が特に適している。この二水和物は、通常の貯蔵条件である、９０℃より下の種々の環境において２０から９５％の間の相対湿度で、記載された他の結晶相への変態のリスクなしに保存することができる唯一のものである。非常に乾燥した環境に暴露しても、起こりうる水分損失は可逆的であり、化合物を通常の湿度条件を有する環境に戻すと、失った水分を取り戻す。したがって、二水和物は、改善された安定性を有する薬剤および医薬組成物の製造に特に適している。

さらに、対応するアモルファス物質は吸湿性であり、二水和物と比較して相対湿度により水分含量がかなり強く変動する。この水分の取込みおよび水分含量における変動性により、薬物製品の製造中の正確な調薬が困難になる。対照的に、二水和物は、通常の貯蔵条件下で２年を超えて安定であることが立証されている（２５℃／６５％の相対湿度で検出可能な分解がない）。したがって、その結果、結晶性二水和物は、薬物製品の製造にとって好ましい固体形態となる。さらにまた、二水和物は、図１３に示すように２５℃で測定したそのＤＶＳ（動的蒸気収着）水蒸気収着および脱着等温線によっても特徴づけてもよい。それと同様に、図１４に示すように２５℃で測定したそのＤＶＳ（動的蒸気収着）水蒸気収着および脱着等温線によってアモルファス化合物（Ｉ）の特徴づけに対する比較が可能である。驚くべきことに、そして予想外なことに、二水和物はまれな種類の化学量論的水和物に属する。すなわち、相対湿度の広い範囲に暴露したときに、二水和物はかなり一定の水分含量を維持する。この性質は、たとえば薬学的活性成分を結晶化後に乾燥するとき、または剤形の製造中および固体剤形の貯蔵中に計量するときに好都合である。

すでに記載したように、アモルファス物質は吸湿性であり、その水分含量を周囲相対湿度に対して調整する（図１３）。この物質の安定な（分子）重量は、試料を暴露する周囲
相対湿度で水分含量が平衡水分含量に偶然に一致したときにしか到達しない。さらに、分子運動性、溶解速度および別の固相に変態する傾向といったようなアモルファス物質の多くの鍵となる性質は、その水分含量によって変化する。したがって、吸湿性のアモルファス物質は、経口固体剤形にとって好ましくないものとみなされなければならない。予想外なことに、密接に関連した二水和物は、その良好な性質および安定性のため薬物製品製造用の固体として適している。

多形体２
本発明の別の態様は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
８．１（中位）、１５．８（強い）および１６．５（中位）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある化合物（Ｉ）の多形体２に関する。

別の態様において、多形体は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
８．１（中位）、１５．８（強い）、１６．５（中位）、１７．７（中位）、１９．６（中位）、２０．８（中位）、２２．２（中位）、２５．０（中位）、２６．６（中位）および３０．５（中位）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。

また、別の実施態様において、多形体２は、図４に示したものとして実質的にその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけてもよい。これは、透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて得られており、ここで、上に明記した反射の強度だけでなく、図中に示した反射の強度は、必要条件でなく、変動してもよい。

また、多形体２は、そのＤＶＳ水蒸気収着および脱着等温線によって特徴づけてもよく、水蒸気収着ではそれを二水和物に変態させ、脱着ではそれを形態２に逆に変態させる。さらに詳しくは、二水和物の説明および図３を参照のこと。

多形体２は、溶液からの結晶化において直接得られない。多形体２は、二水和物をやや低い相対湿度（好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満）に暴露したときに、周囲温度でまたは４０℃で典型的に形成され、そして多形体２を増大する湿度、好ましくは約１０％をより上の相対湿度に暴露したときに、二水和物に逆に変態する。したがって、二水和物を得る必要がある場合、多形体２が特に有用である。多形体２の環境および貯蔵条件に応じて、特に湿度が約１０％より上に高められた場合、多形体２は部分的にまたは完全に二水和物に変わり、したがって、試料は０．１％から１００％までの範囲で二水和物を含みうる。

さらなる態様において、本発明は、化合物（Ｉ）の多形体１、３および４に関し、これらは、多形体２とは異なり、化合物（Ｉ）から直接得ることができ、次いで二水和物に変換することもできる。

一態様において、３つの無水多形体は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
１）１５．４度２シータならびに以下から選択される範囲のそれぞれ範囲内
２）１６．６〜１６．８および
３）２１．５〜２１．７度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射示すことによって特徴づけられる。

多形体１
本発明の別の態様は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）において
４.５（中位）、
１５．４（強い）、
１６．８（強い）、
２１．７（中位）および
２４．７（中位）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体１に関する。

別の態様において、多形体１は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において、
４.５（中位）、１５．４（強い）、１６．８（強い）、１９．８（弱い）、２１．７（中位）、２２．５（強い）、２２．８（強い）、２４．７（中位）および２７．３（中位）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。

また、別の実施態様において、多形体１は、その粉末Ｘ線回折パターン、たとえば図５に示したものによって特徴づけてもよい。これは、透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて得られており、ここで、上に明記した反射の強度と同様に図中に示した反射の強度は、必要条件でなく、変動してもよい。

また、多形体１は、ＤＳＣを用いてその融解特性、たとえばその融点によって特徴づけてもよい。加熱すると、相１は約３００℃で融解し始め、先行して化学分解を伴う。融解前に他の結晶相への変態は観察されない。

２５℃で実施した湿度制御ＸＲＰＤにより確定されたとおり、高められた湿度に暴露すると二水和物への変態が生じる。室中の相対湿度を、最初に２％で６時間保持し、次いで線形に１９時間の間に９５％に直線的に高め、９５％で６時間保持し、１９時間２％に下げ、そしてさらに２％で１０時間保持する。９５％で約１５分後、相１は二水和物に変換し、これは、次に２％ｒ．ｈ．で約４０分後、相２に変化した。また、２０℃および７５％の相対湿度で相１を貯蔵すると、３週間以内に二水和物へ変換が完了した。変換の速度は相対湿度と関連がある。

相混合物から開始する懸濁液を用いた熟成実験（熟成実験を参照のこと）は、０から４０℃までの温度範囲で相１が準安定多形体のみであることを示している。したがって、多形体１は二水和物の製造、さらに多形体２の製造に用いてもよい。

多形体３
本発明の別の態様は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
４.５（中位）、
１５．４（強い）、
１６．７（強い）、
２１．７（強い）および
２５．５（中位）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体３に関する。

別の態様において、多形体３は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
４.５（中位）、１５．４（強い）、１６．７（強い）、２１．７（強い）、２２．０（中位）、２２．３（中位）および２５．５（中位）度２シータ±０．２度２シータ
で特徴的な反射を有する性質がある。

多形体３は、実質的に図６中に示したものであるその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけてもよい。これは、透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて得られており、ここで、上に明記した反射の強度と同様に図中に示した反射の強度は、必要条件でなく、変動してもよく、そして本発明の別の実施態様を表す。

多形体３は、その融解特性、たとえばＤＳＣによるその融点によって特徴づけてもよい。加熱すると、相３は約３００℃で融解し始め、先行して化学分解を伴う。低湿度では融解前に別の結晶相への変態が観察されることはない。

２５℃で湿度制御ＸＲＰＤによって確定したとおり、高い湿度に暴露すると二水和物への変態が起こる。室中の相対湿度（ｒ．ｈ．）は、最初に６時間で５０％から２％まで直線的に下げ、６時間２％で保持し、次いで１２時間の間に９５％に高め、６時間９５％で保持し、１２時間で２％まで直線的に下げ、そしてさらに６時間２％で保持する。結果として、相３は水和物に変態し、９５％で約３０分後、これは、次に２％ｒ．ｈ．で約３０分後に相２に変化した。

さらに、相３は、２５℃で測定したそのＤＶＳ（動的蒸気収着）水蒸気収着および脱着等温線によって特徴づけてもよい（図７）。
この図は、前に記述した湿度制御ＸＲＰＤと一致して、湿度を上げても相３がそのままであり、約８０％の相対湿度より上で二水和物に変化することを示している（サイクル１、収着）。湿度を下げると、二水和物は、低い湿度（約１０％より下のｒ．ｈ．）で相２に（サイクル１、脱着）に逆に変換される。次いで相２は、湿度を上げると二水和物に変換され、そして湿度を下げると同じ等温線に沿って多形体２に逆に変換される（サイクル２、また図３参照）
相１および相４から二水和物へ、次いで相２に戻る変態についての対応するＤＶＳ図は、類似しているようである。

また、２０℃および相対湿度７５％で相３を貯蔵すると、３週間以内の二水和物への完全な変換が起こる。変換の速度は、相対湿度と関連がある。水中に懸濁したときは、二水和物へ完全な変態がほとんど直ちに観察された（＜１０分）。

さらに、乾燥有機溶媒中の相混合物から開始する懸濁液による熟成実験（実施例を参照のこと）は、０から４０℃までの温度範囲で相３が最も安定な無水相であることを示している。これらのデータは、低い相対湿度（約１０％未満の相対湿度）で、室温およびそのあたりで多形体３が最も安定な相であることを示している。多形体３は、高められた温度で水を含まないさまざまな溶媒から結晶化によって容易に得ることができ、そのため粗化合物（Ｉ）の単離および精製に適している。

多形体４
さらに、本発明は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
１５．４（中位）、
１６．７（中位）、
２１．５（強い）および
３０．７（弱い）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体４に関する。

別の態様において、多形体４は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
１５．４（中位）、１６．７（中位）、１６．９（中位）、２１．５（強い）、２１．９（弱い）、２２．４（中位）、２３．２（弱い）、２７．６（弱い）および３０．７（弱
い）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。

別の実施態様において、多形体４は、その粉末Ｘ線回折パターン、たとえば図８に示したものによって特徴づけてもよい。これは、透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて得られており、ここで、上に明記した反射の強度と同様に図中に示した反射の強度は、必要条件でなく、変動してもよい。

多形体４は、その融解特性、たとえばＤＳＣ（示差走査熱量測定法）によって確定したその融点によって特徴づけてもよい。

加熱すると、相４は約３００℃で融解し始め、先行して化学分解を伴う。融解前に、他の結晶性相１、２または３への変態が観察されることはない。高められた湿度に暴露すると、湿度制御ＸＲＰＤによって確定されたとおり二水和物への変態が起こる。最初の湿度を６時間で５０％から２％まで直線的に下げ、６時間２％で保持し、１２時間の間に９５％まで直線的に高め、６時間９５％で保持し、１２時間で直線的に２％まで下げ、さらに６時間２％で保持した。結果として、９５％で約１５分後に相４は二水和物に変態し、これは、次に２％ｒ．ｈ．で約２０分後に相２に変化した。

多形体４は、そのＤＶＳ（動的蒸気収着）水蒸気収着および脱着等温線によって特徴づけてもよい。多形体４の収着／脱着挙動は、多形体３について図７に示したものと類似している。

また、２０℃および相対湿度７５％で相４を貯蔵すると、３週間以内に二水和物への完全な変換が起こった。変換の速度は、相対湿度と明らかに関連している。

乾燥有機溶媒中の相混合物から開始した懸濁液による熟成実験は、０から４０℃までの温度範囲で相４が準安定なもののみであることを示している。

溶媒和物
さらに、本発明は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の１,４−ジオキサン溶媒和物、酢酸メチル溶媒和物、およびアセトニトリル溶媒和物に関する。本発明による１,４−ジオキサン溶媒和物は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において１５．１（強い）および２２．５（強い）度２シータ±０．２度２シータで特徴的な反射を示す。

別の態様において、１,４−ジオキサン溶媒和物は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において１５．１（強い）、１９．７（中位）、２０．３（中位）、２１．６（中位）、２２．５（強い）、２３．８（中位、２４．９（中位）および３０．２（中位）度２シータ±０．２度２シータで少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。

別の実施態様において、１,４−ジオキサン溶媒和物は、その粉末Ｘ線回折パターン、たとえば図９に示したものによって特徴づけてもよい。これは、透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて得られており、ここで、上に明記した反射の強度と同様に図中に示した反射の強度は、必要条件でなく、変動してもよく、温度分割粉末Ｘ線回折、ＤＳＣおよびＴＧＡによれば、主に８０から１２０℃までの温度範囲の熱重量分析において、半溶媒和物について予想した１６．６％およびジオキサン１モル当量の２３．９％と比較して１,４−ジオキサン溶媒和物は１６．６％の重量減少を示した。この温度範囲では、ＸＲＰＤによって確定したとおり相３への変態が観察された。したがって、溶媒和物は比較的安定である。

したがって、本発明のさらなる態様は、高い温度で、たとえば８０から１２０℃までの温度範囲で１,４−ジオキサン溶媒和物の乾燥によって多形体３を製造するための１,４−ジオキサン溶媒和物の使用に関する。

別の態様において、二水和物は、１,４−ジオキサン溶媒和物を乾燥し、溶媒を含まない生成物を約０〜４０℃の湿った環境に暴露して二水和物を得ることによって製造してもよい。

１,４−ジオキサン溶媒和物中の１,４−ジオキサンおよび化合物（Ｉ）のモル比は、変動することができる。本発明の一実施態様において、１,４−ジオキサン含量は、約１．１から約０．１まで、別の実施態様において約１．１から約０．３まで、別の実施態様において約１から約０．３まで、別の実施態様において約０．７から約０．３まで、別の実施態様において１,４−ジオキサン約０．５モル当量の範囲であり、この後者の１,４−ジオキサン含量は、ＴＧＡにより確定したジオキサン溶媒和物の試料の重量減少に相当する。したがって、具体的な一目的は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩×０．５１,４−ジオキサン溶媒和物である。

アセトニトリル溶媒和物は、本発明の別の目的である。この溶媒和物は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において６．８（中位）、１１．３（中位）および２７．７（強い）度２シータ±０．２度２シータで少なくとも特徴的な反射で示す。

別の態様において、アセトニトリル溶媒和物は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において
６．８（中位）、１１．３（中位）、１５．３（強い）、２０．９（中位）、２３．９（強い）、２４．０（中位）、２７．４（中位）および２７．７（強い）度２シータ±０．２度２シータ
で少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。

別の実施態様において、アセトニトリル溶媒和物は、図１０に示すように実質的にその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけてもよく、これは透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて懸濁液中で得られており、ここで、上に明記した反射の強度と同様に図中に示した反射の強度は、必要条件でなく、変動してもよい。

アセトニトリル溶媒和物は、化合物（Ｉ）から出発してこの溶媒和物の形態でそれを再結晶させることによって化合物（Ｉ）の精製に用いることができる。したがって、本発明のさらなる態様は、化合物（Ｉ）を精製するための化合物（Ｉ）のアセトニトリル溶媒和物の使用に関する。本発明による酢酸メチル溶媒和物は、透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて懸濁液（キャピラリー）中で測定した粉末Ｘ線回折図において１５．０（強い）および２３．７（強い）度２シータ±０．２度２シータで少なくとも特徴的な反射を示す。別の態様において、酢酸メチル溶媒和物は、ＣｕＫα₁放射線を用いる粉末Ｘ線回折図において６．９（中位）、１５．０（強い）、２０．８（中位）、２２．８（中位）、２３．７（強い）、２４．０（中位）、２５．１（中位）および２８．０（中位）度２シータ±０．２度２シータで少なくとも特徴的な反射を有する性質がある。

別の実施態様において、酢酸メチル溶媒和物は、図１１に示すように実質的にその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけてもよく、これは透過モードでＣｕＫα₁放射線を用いて得られており、ここで、上に明記した反射の強度と同様に図中に示した反射の強度は、必要条件でなく、変動してもよい。母液の外側で、酢酸メチル溶媒和物は、中程度にしか安定でなく、湿気の存在下で水和物への変態が始まる。したがって、本発明のさらなる
態様は、たとえば、酢酸メチルおよび誘引水（attracting water）の減量を促進する高められた温度および／または湿度のような条件にかけることによって水和物を製造するための化合物（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物の使用に関する。

本発明の別の態様は、本発明による６（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形性形態または多形性形態の混合物および水和物の医薬または薬剤としての使用に関する。

一実施態様において、本発明は、多形性形態１、２、３、４から選択される多形性形態および水和物または少なくとも１つの多形性形態１、２、３、４を含むこれらの形態および水和物の混合物の医薬または薬剤としての使用に関する。

本発明のさらなる態様は、本発明による６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の少なくとも１つの多形性形態または溶媒和物、特に多形性形態１、２、３、４および水和物から選択される形態ならびに１つまたはそれ以上の薬学的許容しうる賦形剤、すなわち希釈剤および他の補助剤のような不活性物質を含む固体医薬組成物に関する。本発明の一実施態様において、医薬組成物は、多形性形態１、２、３または４の１つ、特に多形体２）および第二に任意の比率の水和物を含む。別の実施態様において、医薬組成物は水和物を含む。

ヒト医学および獣医学において薬剤として化合物（Ｉ）を用いるときに使用することができる固体医薬組成物は、通常、化合物（Ｉ）の１つもしくは複数の多形体または水和物を、約０．０１％から約９０質量％まで、特に約０．１％から約２０質量％まで、たとえば約０．１％から約１０質量％までのパーセンテージ、そして単位用量当たり約０．２ｍｇから約１００ｍｇまで、特に約１ｍｇから約２０ｍｇまでの量で含む。記載されたすべての値は、分子量２４４．１２を有する遊離塩基６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンに基づいて計算されている。

医薬組成物の種類および特定の場合の他の詳細に応じて、パーセンテージおよび量は、示したものから逸脱することもありうる。

一般に、適した賦形剤は、当業者に知られている。希釈剤または担体物質は、最終生成物が患者または医師による投与および投薬に適当な形態および体積を有するように、薬学的に許容され、かつ固体医薬組成物の嵩体積を高めるために適した任意の化合物である。希釈剤の例は、植物油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、微結晶性セルロース、デンプンなどおよびそれらの組合せである。所望の性質プロファイルを達成するため、かつ／またはその製造を補助するために医薬組成物中に存在してもよい他の補助剤の例は、粘着防止剤（antiadherent）、結合剤（たとえばアカシアゴム、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、ポリエチレングリコール、など）、緩衝塩、剤皮（たとえばセルロース、合成ポリマー、セラック、多糖類など）、崩壊剤（たとえばデンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ガム、たとえばアガー、グアー、など）、矯味矯臭剤および着色剤、滑剤、滑沢剤（たとえばタルク、シリカ、ステアリン酸マグネシウムなど）、防腐剤（たとえば抗酸化剤、たとえばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニルおよびセレニウム、メチオニン、システイン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、収着剤、甘味剤、湿潤剤およびたとえばゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルア
ルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース誘導体、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどを含む他のものならびにそれらの任意の組合せである。

本発明による医薬組成物は、化合物（Ｉ）の所望の使用における投薬および投与に適した任意の形態を有してもよく、たとえば、懸濁剤、錠剤、丸剤、硬または軟カプセル剤、トローチ剤などであってもよい。医薬組成物は、たとえば、経口的に、頬側に、直腸内、非経口的に、皮下に、鼻内に、局所的に、吸入によってまたは眼もしくは経皮的経路によって、特に経口的に投与することができる、好ましい投与は、具体的な場合によって決まる。本発明による１つまたはそれ以上の多形体の形態の化合物（Ｉ）または水和物により対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを治療するときに使用し、かつ所望の治療または予防結果を得るために有効となる投与量は、変動し、そして具体的な場合の詳細を鑑みて医師によって決定される。当分野で知られているように、投与量は、たとえば、治療する状態の重症度、全身健康、投与経路、体重、性別、食事、時間および投与経路、所望の治療期間、吸収および排泄速度、他の薬物との組合せ、およびその他のようなさまざまな要因によって決まる。本発明による化合物（Ｉ）の結晶相または結晶相の混合物（無水物および／または水和物）の総日用量は、一回量または分割量で患者に投与してもよい。

本発明の別の態様は、たとえば、代謝性障害またはしばしばそれに関連する障害において良好な効果を有する１つまたはそれ以上のさらなる薬理学的活性成分と組み合わせた、本発明による６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形性形態または多形性形態の混合物および水和物の医薬または薬剤としての使用に関する。このような薬剤の例は、以下のとおりである。
１．血中グルコースを低下させる薬剤、抗糖尿病剤、
２．糖尿病によって生じるかまたは糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防するための活性成分、
３．脂質異常症を治療するための活性成分、
４．抗アテローム硬化性薬剤、
５．抗肥満剤、
６．抗炎症活性成分、
７．抗血栓活性成分、
８．高血圧を治療するための活性成分、
９．心不全を治療するための活性成分。

それらは、特に効果における相乗的改善のため式（Ｉ）の本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せの投与は、活性成分を別々に患者に投与ことによるか、または複数の活性成分が１つ薬学的製剤中に存在する配合剤の形態のいずれかで行うことができる。配合剤に適したさらなる活性成分は、具体的に以下のとおりである：Rote Liste 2011, 第12章に記載されたすべての抗糖尿病剤；Rote Liste 2011, 第17章に記載されたすべての抗高血圧剤；Rote Liste 2011, 第19章に記載されたすべての減量剤／食欲抑制剤；すべてのベータ受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤およびRote Liste 2011, 第27章に記載されたレンニン−アンギオテンシン系の阻害剤、たとえばアムロジピン；Rote Liste 2011, 第1章に記載されたすべての減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2011,
第58章に記載されたすべての脂質低下剤（lipid reducers）。

一実施態様において、本発明の化合物は、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤
、たとえばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルと組み合わせることができる。

一実施態様において、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤、たとえばベラパミル、ガロパミル、フェンジリン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニフェジピン、レルカニジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ラシジピン、イスラジピン、ニソルジピン、ニルバジピンまたはマニジピンと組み合わせることができる。

それらは、特に作用の相乗的改善のため本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せは、患者に活性成分を別々に与えることによって、または複数の活性成分が医薬製剤中に存在する配合剤の形態のいずれかで投与することができる。以下に記載されたほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug
Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006に開示されている。

本発明の一実施態様において、化合物（Ｉ）無水相または無水相の混合物および／または本発明による水和物、またはそれらを含む医薬組成物、Ｒｈｏキナーゼおよび／またはＲｈｏキナーゼが介在するミオシン軽鎖ホスファターゼのリン酸化に関連する疾患の治療法を含む治療および／または予防法／予防、特に高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全を含む終末器官損傷、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症（高血圧誘発性（hypertension-induced）、非高血圧誘発性（non-hypertension-induced）、および糖尿病性腎症を含む）、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、器官肥大（organ hypertrophy）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓性障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、たとえば神経因性疼痛；神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌腺機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病および糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、骨粗鬆症のような骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症、がん発生および進行、たとえば、乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳および肺のがんならびにそれらの転移の治療および／または予防に用いられる。

したがって、本発明のさらなる態様は、薬剤、特に高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心臓不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全を含む終末器官損傷、肺線維症、肝線維症、肝不全；高血圧誘発性、非高血圧誘発性および糖尿病腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、喘息慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓性障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、たとえば神経因性疼痛；神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌腺機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病および糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症のような骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症、がん発生および進行、たとえば、乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳および肺のがんならびにそれらの転移の治療および／または予防／予防を含む治療のための薬剤を製造するための本発明による６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形性形態または多形性形態の混合物および／または水和物の使用に関する。

本発明の一実施態様によれば、本発明による医薬組成物は化合物（Ｉ）の多形体１を含む。別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、化合物（Ｉ）の多形体１を化合
物（Ｉ）の多形体２および／または化合物（Ｉ）の多形体３および／または化合物（Ｉ）の多形体４と組み合わせて、たとえば化合物（Ｉ）の多形体１を化合物（Ｉ）の多形体３と組み合わせて、または化合物（Ｉ）の多形体１を化合物（Ｉ）の多形体４と組み合わせて含む。本発明の別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、化合物（Ｉ）の多形体３を含む。別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、化合物（Ｉ）の多形体３を化合物（Ｉ）の多形体１および／または化合物（Ｉ）の多形体２および／または化合物（Ｉ）の多形体４と組み合わせて、たとえば化合物（Ｉ）の多形体３を多形体４と組み合わせて含む。

本発明の別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、化合物（Ｉ）の多形体４を含む。別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、化合物（Ｉ）の多形体４を、化合物（Ｉ）の多形体１および／または化合物（Ｉ）の多形体２および／または化合物（Ｉ）の多形体３と組み合わせて、たとえば化合物（Ｉ）の多形体４を多形体２と組み合わせて含む。本発明の別の実施態様によれば、医薬組成物は、化合物（Ｉ）の水和物を含む。別の実施態様によれば、医薬組成物は、化合物（Ｉ）の水和物を、化合物（Ｉ）の多形体１および／または化合物（Ｉ）の多形体２および／または化合物（Ｉ）の多形体４と組み合わせて、たとえば化合物（Ｉ）の水和物を多形体２と組み合わせて含む。本発明の実施態様において、医薬組成物中、水和物を単独で用い、すなわち、他の多形体を実質的に含まずに用いる。実質的に含まないとは、医薬組成物が１つ又はそれ以上の他の多形体、特に多形体２を１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満含むことを意味する。

本発明の別の態様は、本発明による多形性形態および溶媒和物を製造する方法に関する。さらなる態様において、本発明は、上記の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体１、多形体２、多形体３、多形体４または水和物が得られる結晶化ステップを含む、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を精製する方法に関する。前記方法は、好ましくは多形体１、多形体２、多形体３、多形体４または二水和物の製造を含む。６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を精製する方法の別の実施態様では、酢酸メチル溶媒和物、１,４ジオキサン溶媒和物またはそのアセトニトリル溶媒和物を製造し、用いてもよい。

一般に、本発明の多形性形態および溶媒和物は、化合物（Ｉ）の溶液からまたは化合物（Ｉ）の懸濁液からまたは固体化合物（Ｉ）から出発して化合物（Ｉ）を結晶化するか、または再結晶させることによって得ることができる。化合物（Ｉ）の溶液または化合物（Ｉ）の懸濁液は、化合物（Ｉ）の化学合成の最後に得てもよいし、または予め合成した粗化合物（Ｉ）を溶解もしくは懸濁することによって得てもよい。「粗化合物（Ｉ）」という用語は、化合物（Ｉ）の任意の形態、たとえば化学合成から直接得られる物質、独特な多形性形態もしくは溶媒和物または多形性形態および／もしくは溶媒和物の混合物を含み、それらは、その結晶の性質に関して特徴づけられていなくてもよく、独特な多形性形態もしくは溶媒和物または別の独特な多形性形態もしくは溶媒和物に変態する。

より具体的に、本発明の多形性形態１、３および４ならびに溶媒和物は、
（ａ）たとえば粗化合物（Ｉ）を、適した溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール；ケトン、たとえばアセトンもしくはメチルエチルケトン；エーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；または他の溶媒、たとえばアセトニトリルもしくは酢酸メチル中に溶解または懸濁することによって化合物（Ｉ）の溶液または懸濁液を準備し、ここで、化合物（Ｉ）の溶液は一般に透明な溶液であり、場合により濾過しておいてもよい、
（ｂ）溶液または懸濁液を維持、加熱、冷却および／または濃縮し、および／または撹拌
するなどかき混ぜながら、もしくはかき混ぜることなく、１つもしくはそれ以上のさらなる溶媒を加えて所望の独特な多形体もしくは溶媒和物の結晶を形成するか、または所望の独特な多形体もしくは溶媒和物を形成させ、そして
（ｃ）独特な多形体または溶媒和物を単離することによって得ることができる。

化合物（Ｉ）の多形性形態および溶媒和物を製造する方法は、従来の装置を用い、標準的な方法により実施することができる。たとえば、ステップ（ｂ）における溶液または懸濁液の濃縮は、大気圧または減圧で溶媒を部分的にまたは全体的に留去することによって行ってもよい。ステップ（ｃ）における多形体または溶媒和物の単離は、たとえば濾過または吸引濾過または遠心分離といったような任意の従来の技術によって行ってもよい。また、単離は、たとえば高められた温度および／または減圧にかけることによって、たとえば適度な減圧で、ほぼ室温、すなわち約１８℃〜約２５℃の温度、たとえば約２０℃で、または約４０℃で乾燥することを含んでもよい。

好ましい実施態様では、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）において溶液または懸濁液に種入れして結晶化または多形体変態を促進してもよい。種入れは、少量の所望の多形体または溶媒和物、たとえば多形体１、多形体３または多形体４を用いて行うことが好ましい。本発明のさらなる態様は、
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物を製造する方法であって、
（ａ）溶液を得るのに適した温度で水を含有する適した溶媒中または水単独中に６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を溶解するステップと、
（ｂ）二水和物結晶を形成させるのに十分な溶媒を部分的に蒸発させることによってこの溶液を濃縮するか、またはこの溶液を冷却し、二水和物の結晶を形成させるのに十分な時間それを維持するステップと、
（ｃ）二水和物を単離するステップと
を含む方法に関する。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを溶解および結晶するための適した溶媒または溶媒混合物は、アセトン／水、メチルエチルケトン／水、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水または水から選択してもよい。溶液を得るのに適した温度は、約５５℃から約７０℃まで、好ましくは約６５℃である。

濃縮によって二水和物結晶の沈殿を形成させるのに十分な期間は、たとえば約１時間から１０日まで、たとえば約２日である。溶液の冷却は、たとえば溶液を室温で放置させることによっておよび／または約１分から約３０分以内に能動冷却するによって実施してもよく、試料サイズに応じて変化してもよい。冷却によって得られる温度は約０℃である。

上記の溶媒混合物中の水分含量は、使用する溶媒に応じて変動してもよく、有機溶媒および水の広い範囲で変動することができる。エタノール／水、２−プロパノール／水またはアセトン／水のような溶媒混合物については、約４：１〜１：４（ｖ／ｖ）の範囲とすることができるが、しかし、水をより多くすることもでき、また、純粋な水を用いてもよい。一実施態様では、４：１の溶媒／水混合物を用いる。別の実施態様では、アセトン／水混合物を用いる。一実施態様では、３：１（ｖ／ｖ）の比率、別の実施態様では、アセトン／水３：２（ｖ／ｖ）の範囲を用いる。

好ましい実施態様によれば、好ましくはステップ（ｂ）の間に、二水和物結晶を用いて溶液に種入れしてもよい。

得られた二水和物の乾燥は、二水和物の過剰乾燥および結晶からの水の損失を回避するために、たとえば所定の湿度（約３０％を超える水）を有する窒素流を用いて行うことができる。

本発明のさらなる態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体２を製造する方法であって、
（ａ）６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物を、約２０から約４０℃の温度で、かなり低い湿度、好ましくは相対湿度２％未満の窒素または空気のような気体に暴露するステップと、
（ｂ）化合物（Ｉ）の多形体２を形成させるのに十分な時間、たとえば約１日から約５０日間、たとえば約２８日間、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物をほぼ室温に維持するステップと、
（ｃ）多形体２を単離するステップと
を含む方法に関する。

空気に暴露する時間は、試料のサイズに応じて変動してもよく、小さな試料では１日未満であってもよい。

本発明の一態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体１を製造する方法であって、
（ａ）６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩またはその二水和物を、メタノールおよびイソプロパノールの溶媒混合物中に、好ましくは約２対１の比率で溶解して、好ましくは約５５℃から約６５℃の温度で加熱することによって溶液を得るステップと、
（ｂ）多形体１結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約３０分から約４時間、たとえば約０℃の温度に冷却するステップと、
（ｃ）多形体１を単離するステップと
を含む方法に関する。

本発明のさらなる態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体３を製造する方法であって、
（ａ）６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩またはその二水和物をメタノールのような適した溶媒中に溶解して、たとえば、ほぼ室温で、または約５５℃から約６５℃の温度で溶液を得るステップと、
（ｂ）多形体３結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約３０分から約４時間、たとえば、約０℃の温度に冷却するステップと、
（ｃ）多形体３を単離するステップと
を含むか、または
（ａ'）ほぼ室温でメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒中に６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
（ｂ'）多形体３結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約１日から約５０日間、たとえば約３５日間、約０℃から約４５℃、好ましくは約１５℃から約２５℃の温度で、より好ましくは約２０℃で、この懸濁液を維持するステップと、
（ｃ'）多形体３を単離するステップと
を含む方法に関する。

この方法では、結晶化条件に応じて、多形体３が、別の多形体、たとえば多形体１または４と共に得られることがある。好ましい実施態様によれば、好ましくはステップ（ｂ）
の間に、溶液に多形体３で種入れしてもよい。

本発明のさらなる態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体４を製造する方法であって、
（ａ）ほぼ室温で２−ブタノール中に６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
（ｂ）多形体４結晶を形成させるのに十分な時間、たとえば約１日から約５０日間、たとえば約３５日間、約０℃から約４５℃、好ましくは約１５℃から約２５℃の温度で、より好ましくは約２０℃でこの懸濁液を維持するステップと、
（ｃ）多形体４を単離するステップと
を含む方法に関する。

好ましい実施態様によれば、好ましくはステップ（ｂ）の間に、溶液に多形体４で種入れしてもよい。

本発明のさらなる態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の酢酸メチル溶媒和物を製造する方法であって
（ａ）ほぼ室温で酢酸メチル中に６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
（ｂ）酢酸メチル溶媒和物を形成するのに十分な時間、たとえば約１日から約５０日間、たとえば約３５日間、この懸濁液をほぼ室温に維持するステップと、
（ｃ）酢酸メチル溶媒和物を単離するステップと
を含む方法に関する。

溶媒和物は、単離条件に応じて、他の多形体、たとえば二水和物、形態１または３に部分的に変態することがある。本発明のさらなる態様は、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の１,４−ジオキサン溶媒和物を製造する方法であって
（ａ）ほぼ室温で１,４−ジオキサン中に６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
（ｂ）１,４−ジオキサン溶媒和物を形成させるのに十分な時間、たとえば約１日から約５０日間、たとえば約２８日間、懸濁液をほぼ室温に維持するステップと、
（ｃ）１,４−ジオキサン溶媒和物の沈殿を単離するステップと
を含む方法に関する。

単離条件に応じて、ジオキサン溶媒和物およびさらに二水和物が得られることもある。

本発明のさらなる態様においては、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩のアセトニトリル溶媒和物を製造する方法であって、
（ａ）ほぼ室温でアセトニトリル中に６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物を懸濁して懸濁液を得るステップと、
（ｂ）アセトニトリル溶媒和物を形成させるのに十分な時間、たとえば約１日から約５０日間、たとえば約３５日間、この懸濁液をほぼ室温に維持するステップと、
（ｃ）アセトニトリル溶媒和物の沈殿を単離するステップと
を含む方法に関する。

単離条件に応じて、アセトニトリル溶媒和物だけでなく、また二水和物ならびにさらに形態１および３が得られることもある。

実施例
以下の実施例により、本発明の多形体および溶媒和物の形成を、例として説明する。多形体および溶媒和物を製造するための出発物質としての化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００７／０１２４２１に記載されたとおり得ることができる。二水和物を用いるまたは得る場合、これは明記されている。６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩は、「化合物（Ｉ）」として省略する。

特に記載がない場合、下記のすべての形成および熟成実験において、乾燥は、４０℃、減圧（約＜５０ｍｂａｒ）で一夜かけて実施した。多形体、水和物および溶媒和物は、それらのＸＲＰＤパターンによって同定し、特徴づけた。

１）二水和物（Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₄、ＭＷ＝３１６，７８）の形成
ａ）粗６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸１０ｇを、７０Ｃで２５ｍＬ水中に溶解した。溶液を５５℃に冷却し、アセトン７５ｍＬを加えた。混合物を３時間のうちに室温に冷却させ、結晶化のため２日間放置した。６時間冷却（４℃）した後、濾過により生成物を単離し、アセトン／水（３：１）で洗浄し、そして真空で乾燥した。６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物７．９ｇ（純度９７，１％）を得た。水分含量（カールフィッシャー）：１０．５２％
ｂ）粗６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸８．５ｇを、６５℃で水２１．５ｍＬ中に溶解した。温度を１時間で５０℃に下げ、アセトン３２．３ｍＬを３０分で加えた。温度を４０℃に下げ、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にさました。結晶性物質を集め、水／アセトン（１／３）で洗浄し、乾燥して６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物４．５４ｇ（純度＞９９．９％）を得た。
水分含量（カールフィッシャー）１０．６％
¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.85-1.95 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 3.04-3.14 (m,
2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.97-9.13 (bs, 2H) 11.09 (bd, J = 5 Hz, 1H).
ｃ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０５ｇを、約６５℃でエタノール２０ｍＬおよび水３ｍＬ中に溶解した。同じ温度で一夜、撹拌溶液から溶媒を蒸発するにまかせた。
ｄ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２００ｇを、６５℃で２０ｍＬエタノールおよび４ｍＬ水中に溶解した。溶液を０℃に急速に冷却した。４５分後、吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。同じ方法で、エタノールを、実施例ｃ）およびｄ）においてテトラヒドロフランまたはメチルエチルケトンによって交換した場合、二水和物を得た。
ｅ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０４ｇを６５℃で水３ｍＬ中に溶解した。
溶液を０℃に急速に冷却した。３０分後、吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。

２）多形体１（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ、ＭＷ＝２８０．７６）の形成
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩１．２ｇをイソプロパノール中に懸濁し、６時間撹拌した。濾過によって固形物質（１．１４ｇ）を単離した。その固形物質６０．７ｍｇを、イソプロパノール０．３５２ｍＬおよびメタノール０．６４７ｍＬの混合物中に懸濁した。透明な溶液が得られるまで、混合物を加熱した。冷却すると、結晶性生成物が得られ、これを濾過によって単離した。

３）多形体２（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ、ＭＷ＝２８０．７６）の形成
化合物（Ｉ）（二水和物）約３ｍｇを、２５℃で少なくとも６時間、乾燥窒素雰囲気（窒素流）に暴露させた。この処置の後、試料のＸ線回折パターンは、相２に一致する。

４）多形体３（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ、ＭＷ＝２８０．７６）の形成
ａ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０１ｇを６５℃でアセトニトリルおよび水３ｍＬ中に溶解した。同じ温度で一夜かけて撹拌溶液から溶媒を蒸発するにまかせた。多形体３および極微量の二水和物が得られた。
ｂ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０８ｇを６５℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解した。撹拌溶液を０℃に急速に冷却した。３０分後、吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。
ｃ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０３ｇを２０℃でメタノール１．２ｍＬ中に懸濁し、３５日間撹拌した。吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。化合物（Ｉ）の二水和物をエタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール中に懸濁した場合、同じ生成物（多形体３）が得られた。

５）多形体４（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ、ＭＷ＝２８０．７６）の形成
ａ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０２ｇを、２０℃で２−ブタノール２．０ｍＬ中に懸濁し、３５日間撹拌した。吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥した。

６）酢酸メチル溶媒和物の形成
ａ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０８ｇを酢酸メチル２,５ｍＬ中に懸濁した。溶液を密閉容器中、室温で３５日間撹拌した。懸濁液中に存在する固形物は、懸濁液中のＸＲＰＤによって確定したとおり酢酸メチル溶媒和物であった。吸引濾過および乾燥後、形態１および３を含む二水和物が得られた。

７）１,４ジオキサン溶媒和物の形成
ａ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０４ｇを、２０℃で１,４−ジオキサン２．５ｍＬ中に連続的に撹拌しながら３５日間溶解した。懸濁液中に存在する固形物は、懸濁液中のＸＲＰＤによって確定したとおり酢酸メチル溶媒和物であった。吸引濾過および乾燥後、二水和物を含む溶媒和物が得られた。

８）アセトニトリル溶媒和物の形成
ａ）化合物（Ｉ）（二水和物）０．２０６ｇをアセトニトリル２．５ｍＬ中に懸濁した。懸濁液を２０℃で３５日間撹拌した。懸濁液中に存在する固形物は、懸濁液中のＸＲＰＤによって確定したとおりアセトニトリル溶媒和物であった。懸濁液中に存在する固形物を吸引濾過により単離し、室温、減圧で一夜乾燥した。吸引濾過および乾燥後、形態１および３を含む二水和物が得られた。

９）熟成実施例
所定の温度での熟成実験（スラリー変換）によって、化合物（Ｉ）の多形体および水和物の相対安定性を調べた。以下の熟成実験は、二水和物から出発して明記された条件下で懸濁液を撹拌することによって実施した。吸引濾過後だけでなく真空（＜５０ｍｂａｒ）中、４０℃で一夜乾燥した後に、懸濁液中のＸＲＰＤによって試料を調べた。また、単離した物質を、ＤＳＣおよびＴＧＡによって調べた。
ａ）２０℃で３５日間水０．４ｍＬ中の化合物（Ｉ）の二水和物０．２１０ｇの熟成。同様に、水／メタノール（ｖｏｌ／ｖｏｌ１：１）中および水／エタノール（ｖｏｌ／ｖｏｌ１：１）中で二水和物の熟成を行った。すべての熟成実験において、固形物は二水和物として残った。以下の熟成実験は、化合物（Ｉ）の二水和物から出発して、明記された条件下で懸濁液を撹拌し、吸引濾過によって固形物を単離することによって実施した。吸引濾過後だけでなく乾燥後に、懸濁液中のＸＲＰＤによって試料を調べた。また、単離した物質をＤＳＣおよびＴＧＡによっても調べた。
ｂ）２０℃で３５日間、メタノール１．２ｍＬ中の化合物（Ｉ）の二水和物０．２０３ｇの熟成。
ｃ）また、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールを用いて（ｂ）中のと
おり熟成を行った。すべての実験（ｂ）および（ｃ）において、多形体３が得られた。
ｄ）２０℃で３５日間、２−ブタノール２．０ｍＬ中の化合物（Ｉ）の二水和物０．２０２の熟成。乾燥後、多形体４が得られた。化合物（Ｉ）の二水和物ならびに多形体１、３および４からなる相の相混合物の懸濁液の以下の熟成実験を０、２０および４０℃で実施した。吸引濾過によって生成物を単離し、乾燥後に分析した。
ｅ）０℃で２週間、２−プロパノール０．７ｍＬ中の相１０．３ｍｇ、相３２３．９ｍｇ、相４２９．９ｍｇおよび二水和物２７．９ｍｇの混合物の熟成。
ｆ）０℃で２週間、２−ブタノール２．０ｍＬ中の相１０．３ｍｇ、相３２７．２ｍｇ、相４１８．１ｍｇおよび二水和物２９．６ｍｇ混合物の熟成。
ｇ）それぞれ２０℃および４０℃で２−プロパノールおよび２−ブタノール中の相１、相３、相４および二水和物の対応する混合物を用いてｅ）およびｆ）と同様の実験を行った。すべての実験ｅ）、ｆ）およびｇ）では、濾過および乾燥後に多形体３が得られた。実施した熟成実験により、調べた温度範囲において、見いだされた多形体の中では、相３が熱力学的に最も安定な無水形態であることが立証された。

１０）アモルファス化合物（Ｉ）の形成
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩８０ｍｇを水４０ｍＬ中に溶解し、溶液を凍結乾燥にかけた。溶液を液体窒素中で凍結し、高真空に約１６時間暴露した。得られた凍結乾燥物を、次いで粉末Ｘ線回折にかけ、これにより、得られた試料が、Ｘ線によって確定されたとおりアモルファスであることが立証された（図１２）。

また、本発明は、１つまたはそれ以上の非酸性水素原子が重水素によって置換された６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の新たな結晶性溶媒和物に関し、その製造方法、および特に薬剤を製造するためのその使用に関する。その製造方法は、それぞれの重水素化化合物を用いる上述の方法と類似したものであることができる。

分析方法および操作条件
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
すべての粉末Ｘ線回折は、ＣｕＫα₁放射線（ラムダは１．５４０６０オングストロームである）を用いてStoe Stadi-P透過回折計で実施した。室温粉末回折では、線形位置敏感検出器（linear position sensitive detectors）を用いたのに対して温度分割ＸＲＰＤでは、イメージプレート位置敏感検出器（image plate position sensitive detectors）（ＩＰＰＳＤ）を用いた。特に明記しない限り、粉末Ｘ線回折は、室温で実施した。乾燥試料は平らなプレパラートで調べたのに対して、懸濁液は石英ガラスキャピラリーで調べた。測定データは、ソフトウェアWinXPOW V2.12を用いて評価およびプロットした。

化合物（Ｉ）の相１、２、３および４、二水和物ならびに酢酸メチル溶媒和物、１,４−ジオキサン溶媒和物およびアセトニトリル溶媒和物の観測された粉末Ｘ線回折図を図に示す。図に示した粉末Ｘ線回折パターンは、バックグラウンドが減算してある。

２θ（２シータ）角を°（度）で明記する。°（度）で明記された２θ（２シータ）角は、±０．６度２シータの変動可能性があると理解された。特徴的な反射の相対強度は、以下のとおり明記する。

反射の相対強度は、その相対強度が最も強い反射強度の７５％を超える場合、またはその相対強度がそれ自体で最も強い反射である場合、「強い」と表し、その相対強度が最も強い反射強度の２０％から７５％の間である場合、「中位」と表す。
２０％未満では、強度が「弱い」と表す。

温度分割粉末Ｘ線回折図は、化合物（Ｉ）の相１、２、３および４が上記の固体−固体転移なしで融解したことを示した。

熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、METTLER TGA851e（モジュールTGA/SDTA851e/SF1100/042）を用いて実施した。蓋で密閉した１００μｌのＡｌるつぼを用いた。測定の開始直前に、試料交換器により蓋にピンホールをパンチする。オーブンセルを約５０ｍＬ／分の窒素ガス流でパージする。測定は、通常、２５℃で約２５分の保持時間をかけてから開始し、続いて１０°／分の速度で試料を加熱する。温度および重量減少は、シュウ酸カルシウム水和物参照試料によって確認した。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
すべてのＤＳＣ測定は、Mettler DSC822e（モジュールDSC822e/700/109/414935/0025）を用いて実施した。特に明記しない限り、密閉された蓋および孔を備えた４０μｌのＡｌるつぼを用いた。すべての測定は、５０ｍＬ／分の窒素ガス流中で実施した。特に明記しない限り、加熱速度は１０℃／分であった。温度および熱流量は、インジウム参照の融解ピークにより較正した。測定データは、ソフトウェアＳＴＡＲｅＶ６．１で評価した。

動的蒸気収着（ＤＶＳ）
水分収着／脱着等温線は、Surface Measurement SystemsからのＤＶＳ−１において記録した。２サイクルを２５℃で実施し、その際、試料を最初に乾燥窒素ガスで処理し、次いで相対湿度を０から９５％まで徐々に高め、続いて逆に０％まで再び下げ、そして試料の重量を測定した。両サイクルの典型的な全測定時間は、約２０〜３０時間である。データは、ソフトウェアＤＶＳＷｉｎＶ２．１５で評価した。

結晶構造
化合物（Ｉ）の二水和物の結晶構造はＸ線単結晶構造解析によって決定した。
単結晶のＸ線回折データは、SMART APEX面積検出器、およびモリブデンＫｆα回転陽極発生器を備えたBruker/AXS三軸回折計（three circle diffractometer）において５０ｋＶ／１２０ｍＡで作動させ、０．５×５ｍｍ²の高精度焦点に調整して室温で集めた。

Claims

ＣｕＫα₁放射線を用いるＸ線粉末回折図において７．７、１５．２、１６．８、２２．４、２５．０、および２６．６度（２シータ）±０．２度（２シータ）で反射を有し、式

を有する６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物の結晶。
請求項１に記載の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物の結晶を含む薬剤。
請求項１に記載の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物の結晶を含む、高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、終末器官損傷、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓性障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能障害、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病および糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症またはがん発生および進行を治療および／または予防する薬剤。
請求項２または３に記載の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物の結晶を含む、腎症を治療および／または予防する薬剤。
腎症が糖尿病腎症である、請求項４に記載の薬剤。
請求項１に記載の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物の結晶および１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤を含む固形医薬組成物。
高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、終末器官損傷、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、器官肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓性障害、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能障害、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病および糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、骨障害、細菌による消化管の感染症、敗血症またはがん発生および進行を治療および／または予防するための請求項６に記載の組成物。
腎症を治療および／または予防する薬剤を製造するための請求項６または請求項７に記載の組成物。
腎症が糖尿病腎症である、請求項８に記載の組成物。
請求項１に記載された６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩二水和物の結晶および少なくとも１つのさらなる活性成分を含む医薬。
さらなる活性成分として１つまたはそれ以上の抗糖尿病剤、活性血糖降下成分または抗高血圧剤を含む、請求項１０に記載の医薬。
さらなる活性成分として１つまたはそれ以上のベータ受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤またはレニン（ｒｅｎｎｉｎ）−アンギオテンシンの阻害剤を含む、請求項１０に記載の医薬。
さらなる活性成分としてベラパミル、ガロパミル、フェンジリン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニフェジピン、レルカニジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ラシジピン、イスラジピン、ニソルジピン、ニルバジピンまたはマニジピンを含む、請求項１２に記載の医薬。
さらなる活性成分としてアムロジピンを含む、請求項１３に記載の医薬。
さらなる活性成分として１つまたはそれ以上のＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤を含む、請求項１０に記載の医薬。
さらなる活性成分としてベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルを含む、請求項１５に記載の医薬。