JP5421783B2 - Rhoキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 - Google Patents
Rhoキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5421783B2 JP5421783B2 JP2009543371A JP2009543371A JP5421783B2 JP 5421783 B2 JP5421783 B2 JP 5421783B2 JP 2009543371 A JP2009543371 A JP 2009543371A JP 2009543371 A JP2009543371 A JP 2009543371A JP 5421783 B2 JP5421783 B2 JP 5421783B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- aryl
- isoquinolin
- yloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(*)(C1)*CCC*1Ic1c(*)c(c(*)c(Nc(cc2)ccc2Cl)nc2)c2c(*)c1* Chemical compound CC(*)(C1)*CCC*1Ic1c(*)c(c(*)c(Nc(cc2)ccc2Cl)nc2)c2c(*)c1* 0.000 description 6
- KFDMDJDJRCKKTR-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(c(C(C)=CN1Cc(cc2)ccc2OC)c2)C1=O)c2F Chemical compound Cc(cc(c(C(C)=CN1Cc(cc2)ccc2OC)c2)C1=O)c2F KFDMDJDJRCKKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Description
R1は、H、OH又はNH2であり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、
H;
ハロゲン;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
OH;
O−R’’;
NH2;
NHR’’;
NR’’R’’;又は
NH−C(O)−R’’;
であり;
R4は、
H;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
CN;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R5は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
H;
R’;
(C1−C8)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)OR’;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)NHR’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’;又は
C(O)O(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R7は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
O−(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−R’;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
SO2−NH2;
SO2−NHR’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは、1、2、3又は4であり;
mは、1、2、3、4又は5であり;そして
Lは、O又はO(C1−C6)アルキレンであり;
ここで、
R’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
であり;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;又は
(C1−C6)アルキレン−NRxRy;
であり;そして
ここで、
Rx及びRyは、互いに独立に、
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2;又は
(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロ環]2;
であり;
ここで、残基R4、R5、R6、R7及びR8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、1回又はそれ以上OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3又はCON(CH3)2により置換されても良く;
ここで、残基R2〜R8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、1回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く;
ここで、残基R3〜R8における、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、OH、NO2、N3、CN、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アリール、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OH、(C1−C6)アルキレン−NH2、(C1−C6)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、O−(C1−C6)アルキル、O−C(O)−(C1−C6)アルキル、PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、SO2N[(C1−C6)アルキル]2、S−(C1−C6)アルキル;SO−(C1−C6)アルキル、SO2−(C1−C6)アルキル、SO2−N=CH−N[(C1−C6)アルキル]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C6−C10)アリール、NH−SO2−(C5−C10)ヘテロ環、N(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)O−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル]、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、O−(C6−C10)アリール、O−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はO−(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環から独立に選択される好適な基により、1回又はそれ以上置換され;
ここで、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環は、ハロゲン、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、SO2CH3、COOH、C(O)O−(C1−C6)アルキル、CONH2、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C6−C10)アリール又はO−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールから独立して選択される基により、1〜3回置換されても良く;
又はここで、(C6−C10)アリールは、隣接して、O−(C1−C4)アルキレン−O基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、5〜8員環を形成し;
そしてここで、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基では置換されず;そして、
ここで、mが3の場合、R6は、H、(C5−C10)ヘテロ環又は(C6−C10)アリールではなく;そしてmが3の場合、R6は、
(C1−C8)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’;又は
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2;
から選択され;
上記残基における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、1回又はそれ以上、好ましくは1〜3回、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3又はCON(CH3)2により置換される〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び/又はそれらの互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は1回若しくはそれ以上、より好ましくは1回若しくは2回(C1−C4)アルキルにより置換される;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、ここで、アリールは、無置換、又は1回若しくはそれ以上、より好ましくは1回〜3回、ハロゲン;(C1−C4)アルキル、特にCH3又はCF3で;O−(C1−C4)アルキル、特にOCH3で;SO2−(C1−C4)アルキル、特にS(O)2CH3又はSO2CF3で;又はSO2−N =CH−N[(C1−C6)アルキル]2、特にSO2−N=CH−N(CH3)2で置換される;
C(O)(C1−C6)アルキル、好ましくはC(O)(C1−C4)アルキル;
C(O)(C3−C6)シクロアルキル;
C(O)−(C5−C6)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である;
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は無置換である;又は
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、ここで、アリールは、無置換、又は1回若しくはそれ以上、好ましくは1〜3回ハロゲンで置換される;
ここで、
(C1−C4)アルキル又は(C1−C6)アルキル残基は、無置換、又は1回〜3回、好ましくは1回若しくは2回、OH、ハロゲン、NH2、NH(CH3)又はN(CH3)2から独立に選択される基で置換され;
(C1−C4)アルキレン残基は、無置換、又はアミノ若しくはN(CH3)2で1回置換され、そして(C3−C8)シクロアルキル残基は、無置換又はNH2で1回置換される。
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキル、好ましくはC(O)(C1−C4)アルキル;
C(O)(C3−C6)シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは、無置換、又はNH2で1回置換される;
C(O)−(C5−C6)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である;
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である;
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、ここで、アリールは、無置換、又は1回若しくはそれ以上、好ましくは1回〜3回ハロゲンで置換される;
ここで、
(C1−C4)アルキル又は(C1−C6)アルキル残基は、無置換、又は1回〜3回、好ましくは1回若しくは2回、OH、ハロゲン、NH2、NH(CH3)又はN(CH3)2から独立に選択される基で置換され;
(C1−C4)アルキレン残基は、無置換、又はアミノ、NH(CH3)若しくはN(CH3)2で1回置換される;又は
(C1−C6)アルキル、ここで、アルキルはアミノで1回置換される;
である。
C(O)−(C5−C6)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である;
C(O)−(C3−C6)シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは、無置換、又はアミノで置換される;又は
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、ここで、アリールはフェニルであり、それは、無置換、又は1回若しくはそれ以上、好ましくは、1〜3回、より好ましくは1回ハロゲンで置換され、そしてここで、アルキレンは、無置換、又は好ましくはアミノ、NH(CH3)若しくはN(CH3)2により1回置換される;
である。
ここで、
R1は、H又はOHであり;
R2は、水素、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’であり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、CN、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環又は(C1−C6)又はアルキレン−(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6は、H、R’、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R’、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R’、(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2、C(O)(C1−C4)アルキル又は(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)NH−(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環 又はC(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
Lは、O、O−メチレン又はO−エチレンである;
の化合物、又はその立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は、H又はOHであり;
R2は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、NHR’’であり、ここで、R’’は、上記で定義した通りである;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6は、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R’、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)NH−(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はC(O)(C1−C3)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
LはOある;
の化合物、又はその立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は、H又はOHであり;
R2は、H、(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、NH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、(C1−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R6は、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R’;C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はC(O)(C1−C3)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル、(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
mは、3であり;
nは、1であり;そして
Lは、Oである;
の化合物、又はその立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
(2S)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−(2−(1−アミノ−イソキノリン−6−オキシ)エチル)−ピペリジン;又は
(2S)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−(2−(1−アミノ−イソキノリン−6−オキシ)エチル)−ピロリジン;
ではない。
8)7−クロロ−6−[1−(2−メチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
10)6−[1−(2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
11)6−[1−(2−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
12)6−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
13)6−[1−((S)−2−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
14)6−[1−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
15)7−クロロ−6−[1−((S)−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
16)7−クロロ−6−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
17)6−[1−((S)−2−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
18)6−[1−((S)−2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
19)6−[1−(1−アミノ−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
20)6−[1−((S)−2−アミノ−ペンタノイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
22)6−{1−[(S)−2−アミノ−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
23)6−{1−[(S)−2−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
24)6−[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
25)6−[1−((R)−2−アミノ−ペンタノイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
26)6−[1−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
27)6−{1−[(S)−2−アミノ−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−2H−イソキノリン−1−オン;
28)6−[1−(2−メチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
29)6−[1−((S)−ピロリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
30)6−[1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
31)6−[1−((S)−2−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
32)6−[1−((S)−2−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
34)6−[1−((R)−2−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
35)6−[1−((S)−2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
36)6−[1−((S)−2−アミノ−ヘキサノイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
37)6−[1−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
38)6−{1−[(S)−2−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−2H−イソキノリン−1−オン;
39)6−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;又は
40)6−[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
41)[4−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−酢酸エチルエステル;
42)[4−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−酢酸;
43)2−[4−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
44)2−[4−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−N−エチル−アセトアミド;
45)2−[4−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−N−メチル−アセトアミド;又は
46)2−[4−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−N−プロピル−アセトアミド;
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
52)6−(アゼパン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
53)6−((R)−(ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
54)6−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;55)6−(アゼパン−4−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
56)6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
57)6−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
58)6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
59)6−(アゼパン−4−イルオキシ)−4,7−ジメチル−2H−イソキノリン−1−オン;
60)4,7−ジメチル−6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
61)4,7−ジメチル−6−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン,
62)4,7−ジメチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
64)6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
66)6−((R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
67)6−((S)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
68)6−(アゼパン−4−イルオキシ)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン;
69)7−メチル−6−((R)−1−ピロリジン−3−イルメトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
70)7−メチル−6−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;又は
71)7−メチル−6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
より好ましくは、
55)6−(アゼパン−4−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
56)6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
57)6−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
58)6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
59)6−(アゼパン−4−イルオキシ)−4,7−ジメチル−2H−イソキノリン−1−オン;
60)4,7−ジメチル−6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
61)4,7−ジメチル−6−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
62) 4,7−ジメチル−6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
66)6−((R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
67)6−((S)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
68)6−(アゼパン−4−イルオキシ)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン;
69)7−メチル−6−((R)−1−ピロリジン−3−イルメトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
70)7−メチル−6−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;又は
71)7−メチル−6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン;
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
72)6−[1−((S)−2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;
73)6−[1−((S)−2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−フルオロ−4−メチル−2H−イソキノリン−1−オン;
74)6−[1−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン;又は
75)6−[1−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−フルオロ−4−メチル−2H−イソキノリン−1−オン;
から選択される式(I)の化合物、又はその立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。(化合物番号は、化合物実施例番号に対応する)
ゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−2−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル,1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、2−、3−及び4−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、2−チエニル及び3−チエニルの両者を意味する。フリルは、2−及び3−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するN−オキシド体、例えば1−オキシ−2−、3−又は4−ピリジルがある。
方法A:
固定相: Col YMC Jsphere、33×2
グラジエント: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA
5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
流速: 1mL/分
方法B:
固定相: Col YMC Jsphere、33×2
グラジエント: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.0分)
流速: 1mL/分
方法C:
固定相: Col YMC Jsphere ODS H80、20×2
グラジエント: ACN:H2O+0.05% TFA
4:96(0分)〜95:5(2.0分)〜95:5(2.4分)
流速: 1mL/分
方法D:
固定相: Col YMC Jsphere、33×2.1
グラジエント: Grad ACN+0.08%FA:H2O+0.1%FA(ギ酸)
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分)
流速: 1.3mL/分
方法E:
固定相: Col YMC Jsphere、33×2
グラジエント: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.2分)
流速: 1.3mL/分
方法F:
固定相: Col YMC-Pack Pro Jsphere、33×2.1
グラジエント: Grad ACN+0.01%FA:H2O+0.1%FA(ギ酸)
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分)
流速: 1.3mL/分
カルボン酸誘導体(0.74ミリモル)をDMF(10ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.74ミリモル)を加えた後、0℃でTOTU(0.74ミリモル)を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。次にこの溶液を、DMF(10ml)中7−クロロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(7、遊離塩基)(0.74ミリモル)の溶液に0℃で加えた。変換が完全に達成されるまで室温で混合物の攪拌を継続した。単離するために、減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。この溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。得られた粗生成物を分取型HPLCにより精製した。生成物の画分を蒸発させ、残留物を2NのHCl中に溶解した。Boc保護生成物の場合、Boc−基の開裂が完全に達成されるまで、2NのHCl溶液を室温で攪拌した。水溶液の蒸発後、この化合物を水中に溶解し、凍結乾燥して所望の化合物をHCl塩として得た。
化合物はHCl塩として得た。24の場合、フタルイミド基の開裂は、40について記載したものと類似の方法で達成した(表2)。
B)。検出質量:364.1(M+H+)。
378.2(M+H+)。
アセトン(80ml)中3−フルオロ−4−メチル−桂皮酸(10.0g、55.5ミリモル)の溶液に、0℃でアセトン(10ml)中トリエチルアミン(6.74g、66.6ミリモル)の溶液を加え、続いてエチルクロロホルメート(7.83g、72.2ミリモル)を加えた。0〜5℃で2時間攪拌後、水(9.5ml)中のアジ化ナトリウム(4.0g、61.1ミリモル)溶液を加えた。更に1時間攪拌後、反応混合物を氷水(200ml)に注ぎ、クロロホルムで2回抽出した。有機相を硫酸マグネシム上で乾燥し、ジフェニルエーテル(40ml)を加え、減圧下でクロロホルムを注意深く除去した。次いで、残留物を、予め245℃に加熱しておいたジフェニルエーテル(50ml)に滴下しながら加えた。添加を完了した後、230〜250℃で更に1時間攪拌した。150℃に冷却後、反応混合物をヘプタン(270ml)に注ぎ、氷浴で更に1時間冷却後、沈殿した生成物を吸引濾過し、6−フルオロ−7メチル−2H−イソキノリン−1−オン(4.1g)を得た。
DMF(80ml)中6−フルオロ−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(9.17g、51.8ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(20.2g、62.1ミリモル)を加え、その後4−メトキシベンジルクロリド(8.92g、56.9ミリモル)を加えた。室温で90分攪拌後、反応混合物を水(600ml)中に注ぎ、1時間攪拌し、その後、沈殿した生成物を吸引濾過した。母液から、ヘプタン/エチルアセテート(80:20)を用いたクロマトグラフィーにより、更に生成物を単離した。生成物を合わせてエチルアセテートから再結晶化し、6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(8.39g)を得た。
ジメチルアセトアミド(5ml)中アゼパン−4−オール(58mg、0.51ミリモル)の溶液を、80%水素化ナトリウム(45mg、1.52ミリモル)と共に室温で45分間攪拌した。次いで、ジメチルアセトアミド中6−フルオロ−2−(4−メトオキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(150mg、0.51ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を80℃で3日間加熱し、その間、6−フルオロ−2−(4−メトオキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オンが完全に変換するまで、追加量のアゼパン−4−オール及び水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を水(10ml)にゆっくり加え、1時間攪拌後、生成物を濾過により単離し、減圧下で一夜乾燥した。6−(アゼパン−4−イルオキシ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(82mg)を得た。
6−(アゼパン−4−イルオキシ)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(81mg)をトリフルオロ酢酸(0.47g)に溶解し、マイクロ波オーブン中150℃で2時間加熱した。次いで、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を1M塩酸(10ml)で希釈した。水相を塩化メチレンで2回洗浄し、その後凍結乾燥した。イソプロパノール中で残留物を攪拌し濾過した後、6−(アゼパン−4−イルオキシ)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(15mg)を塩酸塩として得た。Rt=0.77分(方法C)。検出質量:273.2(M+H+)。
ジメチルアセトアミド(12ml)中(R)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(271mg、1.35ミリモル)の溶液を、80%水素化ナトリウム(121mg、4.0ミリモル)と共に室温で30分攪拌した。その後、ジメチルアセトアミド(20ml)中6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(68、工程b)(0.5g、1.68ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後、同量の(R)−3−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び水素化ナトリウムを加えて、反応の完了を加速した。更に3時間攪拌した後、反応混合物をゆっくり水(15ml)に加え、1時間後、生成物を濾過により単離し、減圧下で一夜乾燥した。(R)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.53g)を得た。
(R)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.53g、1.1ミリモル)をトリフルオロ酢酸(2.5g、22ミリモル)に溶解した。室温で1時間後、この混合物をマイクロ波オーブン中150℃で2時間加熱した。その後、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を1M塩酸(10ml)で希釈した。水相を塩化メチレンで2回洗浄し、次いで凍結乾燥して、7−メチル−6((R)−1−ピロリジン−3−イルメトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(0.11g)を塩酸塩として得た。Rt=0.82分(方法B)。検出質量:259.1(M+H+)。
ジメチルアセトアミド(12ml)中(S)−3−ヒドロキシ−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(252mg、1.35ミリモル)の溶液を、80%水素化ナトリウム(81mg、2.7ミリモル)と、室温で30分間攪拌した。その後、ジメチルアセトアミド(15ml)中6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(68、工程b)(0.4g、1.3ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、その間に透明な液体が得られた。反応混合物を水(10ml)にゆっくり加え、30分間攪拌後、生成物を濾過により単離し、減圧下で一夜乾燥した。(S)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.54g)を得た。
(S)−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.54g、1.2ミリモル)をトリフルオロ酢酸(2.7g、23ミリモル)に溶解した。室温で1時間後、混合物を、マイクロ波オーブン中150℃で2時間加熱した。その後、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、その残留物を1M塩酸塩(10ml)で希釈した。水相を塩化メチレンで2回洗浄し、次いで凍結乾燥して、7−メチル−6((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン(0.256g)を塩酸塩として得た。Rt=0.90分(方法B)。検出質量:245.2(M+H+)。
ジメチルアセトアミド(9ml)中(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩(125mg、1.0ミリモル)の溶液を、80%水素化ナトリウム(61mg、2.0ミリモル)と共に、室温で30分間攪拌した。その後、ジメチルアセトアミド(10ml)中6−フルオロ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(68、工程b)(0.3g、1.0ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を80℃で12時間攪拌し、その後、同量の(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩及び水素化ナトリウムを加えて、反応の完了を促進した。更に2日後、80℃まで加熱し、反応混合物をゆっくり水(8ml)に加え、塩化メチレンで抽出した。蒸発後、残留物を1M塩酸塩(20ml)に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水相を凍結乾燥して2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン・塩酸塩(247mg)を得た。
2−(4−メトキシ−ベンジル)−7−メチル−6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン・塩酸塩(245mg)をトリフルオロ酢酸(1.4g)に溶解し、混合物をマイクロ波オーブン中150℃で2時間加熱した。その後、過剰なトリフロロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を1M塩酸塩(10mg)で希釈した。水相を塩化メチレンで2回洗浄し、その後凍結乾燥して7−メチル−6−((R)−1−ピロリジン−3−イルメトキシ)−2H−イソキノリン−1−オン・塩酸塩(134mg)を得た。Rt=0.92分(方法B)。検出質量:245.1(M+H+)。
6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−イソキノリン−1−オン、塩酸塩(51)(0.243ミリモル)又は別の好適なアミン(0.243ミリモル)、アルデヒド(0.243ミリモル)及びトリエチルアミン(0.365ミリモル)を、HC(OMe)3(3mL)中、室温で1時間攪拌した。混合物を−10℃に冷却し、NaHB(OAc)3(1.215ミリモル)及びHOAc(1.215ミリモル)を含む新たに調製したDMF溶液(1.75mL)を加えた。−10℃で30分間攪拌し、その後、混合物を室温まで温まるにまかせ、一夜室温下で放置した。水(0.5mL)を加え、混合物を蒸発させ、DMFに溶解し、分取型HPLCにより精製した。精製した生成物をイソプロパノール中のHCl(5〜6M、1mL)に溶解し、Boc又はイソプロピリデン基が完全に除去されるまで攪拌した。水(2mL)を加え、この溶液を凍結乾燥して、生成物を塩酸塩として得た。
Rhoキナーゼ阻害を測定するために、IC50値を以下のプロトコールに従って測定した。
+: pIC50 ≦ 3.0
++: 3.0 ≦ pIC50 < 4.0
+++: 4.0 ≦ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≦ pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≦ pIC50
Claims (49)
- 式(I):
R1は、OHであり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、
H;
ハロゲン;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
OH;
O−R’’;
NH2;
NHR’’;
NR’’R’’;又は
NH−C(O)−R’’;
であり;
R4は、
H;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
CN;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R5は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R6は、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R7は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
O−(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−R’;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
SO2−NH2;
SO2−NHR’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは、1、2、3又は4であり;
mは、1、2、3、4又は5であり;そして
Lは、O又はO−(C1−C6)アルキレンであり;
ここで、
R’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
であり;
R’’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;又は
(C1−C6)アルキレン−NRxRy;
であり;そして
ここで、
Rx及びRyは、互いに独立に、
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2;又は
(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロ環]2;
であり;
ここで、残基R4、R5、R6、R7及びR8における、アルキル、アルキレン又はシクロ
アルキルは、場合により、1回又はそれ以上OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3又はCON(CH3)2により置換されて
も良く;
ここで、残基R2〜R8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、1回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く;
ここで、残基R3〜R8における、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環は
、無置換、又はハロゲン、OH、NO2、N3、CN、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C6−C10)アリール、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C3−C8)シ
クロアルキル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OH、(C1−C6)アルキレン−NH2、(C1−C6)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)
アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)ア
ルキニル、O−(C1−C6)アルキル、O−C(O)−(C1−C6)アルキル、PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、SO2N[(C1−C6)ア
ルキル]2、S−(C1−C6)アルキル;SO−(C1−C6)アルキル、SO2−(C1−
C6)アルキル、SO2−N=CH−N[(C1−C6)アルキル]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(
C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C6−C10)アリール、NH−SO2−(C5−C10)ヘテロ環、N(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)O−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル]、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(
C6−C10)アリール、O−(C6−C10)アリール、O−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)
ヘテロ環、又はO−(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環から独立に選択さ
れる好適な基により、1回又はそれ以上置換され;
ここで、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環は、ハロゲン、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、SO2CH3、COOH、C(O)O−(C1−C6)アルキル、CONH2、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C6−C10)アリール又はO−(C1−C6)アルキレン−(
C6−C10)アリールから独立して選択される基により、1〜3回置換されても良く;
又はここで、(C6−C10)アリールは、隣接して、O−(C1−C4)アルキレン−O
基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、5〜8員環を形成し;
そしてここで、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び/又はそれらの互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩。 - R3がH、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’であ
る、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R3がH又はNHR’’である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH、NH−(C5−C6)ヘテロ環又はNH−フェニルである、請求項1〜5のい
ずれか1項に記載の化合物。 - R3がHである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R8がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に
記載の化合物。 - R8がH、Cl、F、メチル又はエチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の
化合物。 - R8がHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項
に記載の化合物。 - R4がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項
に記載の化合物。 - R4がHである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’、
NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環である、請求項1〜13のいずれか1項
に記載の化合物。 - R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’、NH−
(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C1−
C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)
アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリールである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の
化合物。 - R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリールである、請求項1〜16のいずれか1項に記
載の化合物。 - R5がH、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルであ
る、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - R5がH、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載
の化合物。 - R5がHである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’又は(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキルで
ある、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。 - R7がH、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は(C5−C6)ヘテロアリールである
、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - R7がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、プロピル、エチル、メトキシ、フェニ
ル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。 - R7がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、プロピル又はメトキシである、請求項
1〜23のいずれか1項に記載の化合物。 - R7がHである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- mが2、3又は4である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜27のいずれか1項
に記載の化合物。 - R2がH又は(C1−C2)アルキルである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化
合物。 - R2がH、メチル又はエチルである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1、2又は3である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1又は2である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで
R6は、
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;又は
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
である化合物。 - 請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで
R6は、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;又は
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
である化合物。 - 請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで
R6は、
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;又は
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
である化合物。 - 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで
R6は、
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C6)シクロアルキル;
C(O)−(C5−C6)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換である;
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は無置
換である;又は
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、ここで、アリールは、無
置換又は1回若しくはそれ以上ハロゲンで置換される;
であり、そして、ここで、
(C1−C4)アルキル又は(C1−C6)アルキル残基は、無置換又はハロゲン、OH、NH2、NH(CH3)又はN(CH3)2から独立に選択される基で1〜3回置換され;
(C1−C4)アルキレン残基は、無置換又はアミノ若しくはN(CH3)2で1回置換され、そして(C3−C8)シクロアルキル残基は、無置換又はNH2で1回置換される;
化合物。 - mが3であり、そしてLがピペリジン環の3−位又は4−位に結合している、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3であり、そしてLがピペリジン環の4−位に結合している、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- LがO−メチレン、O−エチレン又はOである、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- LがOである、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで
R1は、OHであり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’で
あり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、CN、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6は、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10
)ヘテロ環又はC(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(
C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
Lは、O、O−メチレン又はO−エチレンである;
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
R1は、OHであり;
R2は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又はNHR’’であり、ここで、R’’が、上記で定義した通り
であり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6は、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(
O)−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロ
アルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はC(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
Lは、Oである;
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで
R1は、OHであり;
R2は、H、(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、NH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C6)ヘテロア
リールであり;
R6は、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(
O)−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はC(O)(C1−C3)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル、(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
mが3であり;
nは1であり;そして
LはOである;
化合物。 - 以下:
7-クロロ-6-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イ
ソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イ
ソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
7-クロロ-6-[1-((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
7-クロロ-6-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-2-フェニル-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-
イソキノリン-1-オン、
6-[1-(1-アミノ-シクロプロパンカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ
]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((R)-2-アミノ-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-2-フェニル-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-ヘキサノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-[(S)-2-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、
6-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-2H-イソキノリン-1-オン、又は
6-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-クロロ-2H-イソキノリン-1-
オン
から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び/又はそれらの互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 以下:
[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-イ
ル]-酢酸エチルエステル、
[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-イ
ル]-酢酸、
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド、
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N-エチル-アセトアミド、
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N-メチル-アセトアミド、又は
2-[4-(7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-
イル]-N-プロピルアセトアミド
から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び/又
はそれらの互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 薬剤を製造するための少なくとも1つの請求項1〜46のいずれか1項に記載の式(I)の化合物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全(末端器官障害)、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、AIDS、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、又はがん発生及び進行の治療及び/又は予防する薬剤を製造するための少なくとも1つの請求項1〜46のいずれか1項に記載の式(I)の化合物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 少なくとも1つの請求項1〜46のいずれか1項に記載の化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び/又は他の活性成分を含む薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06026898.4 | 2006-12-27 | ||
EP06026898 | 2006-12-27 | ||
PCT/EP2007/011163 WO2008077550A1 (en) | 2006-12-27 | 2007-12-19 | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010514715A JP2010514715A (ja) | 2010-05-06 |
JP2010514715A5 JP2010514715A5 (ja) | 2011-02-03 |
JP5421783B2 true JP5421783B2 (ja) | 2014-02-19 |
Family
ID=38191090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009543371A Expired - Fee Related JP5421783B2 (ja) | 2006-12-27 | 2007-12-19 | Rhoキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8278294B2 (ja) |
EP (1) | EP2102187B1 (ja) |
JP (1) | JP5421783B2 (ja) |
KR (1) | KR101517154B1 (ja) |
CN (1) | CN101616909B (ja) |
AR (1) | AR064533A1 (ja) |
AU (1) | AU2007338406B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0720862A2 (ja) |
CA (1) | CA2673916C (ja) |
CL (1) | CL2007003822A1 (ja) |
CO (1) | CO6321138A2 (ja) |
CR (1) | CR10812A (ja) |
DO (1) | DOP2009000163A (ja) |
EC (1) | ECSP099466A (ja) |
HK (1) | HK1140201A1 (ja) |
IL (1) | IL199541A (ja) |
MA (1) | MA31021B1 (ja) |
MX (1) | MX2009005825A (ja) |
MY (1) | MY150746A (ja) |
NI (1) | NI200900107A (ja) |
NO (1) | NO20092421L (ja) |
NZ (1) | NZ577981A (ja) |
RU (1) | RU2455302C2 (ja) |
TN (1) | TN2009000270A1 (ja) |
TW (1) | TWI435723B (ja) |
UY (1) | UY30840A1 (ja) |
WO (1) | WO2008077550A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200903550B (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7470787B2 (en) | 2005-07-11 | 2008-12-30 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinoline compounds |
WO2008036540A2 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
US8455514B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
RU2528229C2 (ru) * | 2008-06-24 | 2014-09-10 | Санофи-Авентис | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ |
WO2009156100A1 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors |
NZ590067A (en) * | 2008-06-24 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Bi-and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as rho kinase inhibitors |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
JP2012525386A (ja) | 2009-05-01 | 2012-10-22 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 疾患の治療のための二重機構阻害剤 |
MX352295B (es) | 2011-07-08 | 2017-11-17 | Sanofi Sa | Compuestos de fenilo sustituidos. |
EP2729461B1 (en) * | 2011-07-08 | 2016-01-20 | Sanofi | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride |
DK2729460T3 (en) * | 2011-07-08 | 2016-04-18 | Sanofi Sa | Crystalline solvates of 6- (piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride |
CN103160571A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 彩虹天健康科技研究(北京)有限责任公司 | 磷酸化肌球蛋白和驱动蛋白的激酶的发现 |
AR092742A1 (es) * | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
EP3141235A1 (en) | 2012-12-06 | 2017-03-15 | IP Gesellschaft für Management mbH | N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-l -sulfonamide |
CN109528721B (zh) | 2013-03-15 | 2021-10-01 | 爱瑞制药公司 | 联合治疗 |
SI3290407T1 (sl) | 2013-10-18 | 2020-07-31 | Celgene Quanticel Research, Inc | Inhibitorji bromodomene |
FR3017868A1 (fr) | 2014-02-21 | 2015-08-28 | Servier Lab | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP3126362B1 (en) * | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
KR101960624B1 (ko) | 2014-12-24 | 2019-03-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 치료를 위한 이소퀴놀린 화합물 |
AU2015371255B2 (en) | 2014-12-24 | 2018-09-27 | Gilead Sciences, Inc. | Fused pyrimidine compounds for the treatment of HIV |
TWI770552B (zh) | 2014-12-24 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
AR104259A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-07-05 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de bromodominio |
US10550087B2 (en) | 2015-11-17 | 2020-02-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
EP3445750A4 (en) | 2016-04-18 | 2019-11-27 | Celgene Quanticel Research, Inc. | THERAPEUTIC COMPOUNDS |
US10150754B2 (en) | 2016-04-19 | 2018-12-11 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
KR102568082B1 (ko) | 2016-08-31 | 2023-08-17 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 안과용 조성물 |
JP7065081B2 (ja) * | 2016-09-12 | 2022-05-11 | インテグラル ヘルス, インコーポレイテッド | Gpr120モジュレーターとして有用な二環式化合物 |
AU2018243687C1 (en) | 2017-03-31 | 2020-12-24 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
SG11202007726RA (en) * | 2018-02-02 | 2020-09-29 | Genentech Inc | Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same |
US11427563B2 (en) | 2018-09-14 | 2022-08-30 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
CN109180586B (zh) * | 2018-10-10 | 2022-03-08 | 成都理工大学 | 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物 |
JP7460644B2 (ja) | 2018-10-31 | 2024-04-02 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hpk1阻害剤としての置換6-アザベンゾイミダゾール化合物 |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
MX2023002165A (es) * | 2020-08-27 | 2023-03-02 | Woolsey Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratar el deterioro cognitivo relacionado con la edad. |
CA3236332A1 (en) | 2021-10-30 | 2023-05-04 | Ziev B. Moses | Treatments for disturbed cerebral homeostasis |
CA3238227A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | The Doshisha | Cryopreservation preparation for corneal endothelial cells and method for producing said cryopreservation preparation |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2485537B2 (fr) | 1977-04-13 | 1986-05-16 | Anvar | Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
EP0541559A1 (en) | 1990-07-31 | 1993-05-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic equilibration of selected halocarbons |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
CA2263425C (en) | 1996-08-12 | 2008-09-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical agent containing rho kinase inhibitor |
JPH1087629A (ja) | 1996-09-18 | 1998-04-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途 |
EP1007525A1 (en) | 1997-08-29 | 2000-06-14 | Zeneca Limited | Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives |
TW575567B (en) * | 1998-10-23 | 2004-02-11 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitor |
GB9912701D0 (en) | 1999-06-01 | 1999-08-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6541456B1 (en) | 1999-12-01 | 2003-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds |
IL150650A0 (en) | 2000-01-20 | 2003-02-12 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US7217722B2 (en) * | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
US20040171533A1 (en) | 2000-02-29 | 2004-09-02 | Barbara Zehentner | Methods and compositions for regulating adiopocytes |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
GB0013060D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-07-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002034712A1 (fr) | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes |
US20040077654A1 (en) | 2001-01-15 | 2004-04-22 | Bouillot Anne Marie Jeanne | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
SE0101038D0 (sv) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2002256418A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of bace |
WO2002100833A1 (fr) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Inhibiteurs de rho kinase |
GB0117899D0 (en) | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2003024450A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating prion diseases |
SE0104340D0 (sv) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
EP1541559A4 (en) * | 2002-07-22 | 2007-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corp | 5-SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVE |
CN100383140C (zh) | 2002-09-12 | 2008-04-23 | 麒麟麦酒株式会社 | 具有激酶抑制活性的异喹啉衍生物和包含异喹啉衍生物的药剂 |
CN100395237C (zh) * | 2003-03-03 | 2008-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作5-ht6调节剂的2,5-取代的四氢异喹啉 |
WO2004105757A2 (en) | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Use of rho-kinase inhibitors in the treatment of aneurysm and cardiac hypertrophy |
US20070021404A1 (en) | 2003-06-24 | 2007-01-25 | Dan Peters | Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
US7723352B2 (en) | 2003-09-23 | 2010-05-25 | Merck Sharp & Dohme | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
AU2004275720B2 (en) | 2003-09-23 | 2008-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinoline potassium channel inhibitors |
US20050067037A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Conocophillips Company | Collapse resistant composite riser |
EP1671962A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-06-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel fused heterocyclic compound and use thereof |
EP1689719A1 (en) | 2003-11-25 | 2006-08-16 | Eli Lilly And Company | 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b) |
JP2005232175A (ja) * | 2004-01-21 | 2005-09-02 | Asahi Kasei Pharma Kk | 5−置換イソキノリン医薬 |
WO2005074535A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Eisai Co., Ltd. | Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders |
US20080312189A1 (en) | 2004-03-05 | 2008-12-18 | Eisai Co., Ltd. | Cadasil Treatment with Cholinesterase Inhibitors |
SE0400850D0 (sv) | 2004-03-30 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
AU2006264043B2 (en) * | 2005-06-28 | 2012-04-26 | Sanofi-Aventis | Isoquinoline derivatives as inhibitors of Rho-kinase |
PT1910333E (pt) * | 2005-07-26 | 2013-08-01 | Sanofi Sa | Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase |
ATE521595T1 (de) | 2005-07-26 | 2011-09-15 | Sanofi Sa | Cyclohexylaminisochinolonderivate als rho-kinase- inhibitor |
TW200745101A (en) | 2005-09-30 | 2007-12-16 | Organon Nv | 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
TW200738682A (en) * | 2005-12-08 | 2007-10-16 | Organon Nv | Isoquinoline derivatives |
US7618985B2 (en) * | 2005-12-08 | 2009-11-17 | N.V. Organon | Isoquinoline derivatives |
US7893088B2 (en) | 2006-08-18 | 2011-02-22 | N.V. Organon | 6-substituted isoquinoline derivatives |
DK2132194T3 (da) | 2006-12-27 | 2011-06-27 | Sanofi Aventis | Substituerede isoquinoliner og deres anvendelse som Rho-kinase inhibitorer |
CA2673922C (en) | 2006-12-27 | 2015-09-29 | Sanofi-Aventis | Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives |
-
2007
- 2007-12-19 MX MX2009005825A patent/MX2009005825A/es active IP Right Grant
- 2007-12-19 BR BRPI0720862-6A patent/BRPI0720862A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 MY MYPI20092506 patent/MY150746A/en unknown
- 2007-12-19 CN CN2007800485477A patent/CN101616909B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-19 AU AU2007338406A patent/AU2007338406B2/en not_active Ceased
- 2007-12-19 JP JP2009543371A patent/JP5421783B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-19 CA CA2673916A patent/CA2673916C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-19 RU RU2009128645/04A patent/RU2455302C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 NZ NZ577981A patent/NZ577981A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 EP EP07856886.2A patent/EP2102187B1/en active Active
- 2007-12-19 KR KR1020097013514A patent/KR101517154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 WO PCT/EP2007/011163 patent/WO2008077550A1/en active Application Filing
- 2007-12-25 TW TW096149805A patent/TWI435723B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-12-26 AR ARP070105900A patent/AR064533A1/es unknown
- 2007-12-26 CL CL2007003822A patent/CL2007003822A1/es unknown
- 2007-12-26 UY UY30840A patent/UY30840A1/es unknown
-
2009
- 2009-05-20 CR CR10812A patent/CR10812A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-22 ZA ZA200903550A patent/ZA200903550B/xx unknown
- 2009-06-01 NI NI200900107A patent/NI200900107A/es unknown
- 2009-06-16 CO CO09062104A patent/CO6321138A2/es active IP Right Grant
- 2009-06-18 US US12/487,403 patent/US8278294B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-24 MA MA32035A patent/MA31021B1/fr unknown
- 2009-06-24 IL IL199541A patent/IL199541A/en active IP Right Grant
- 2009-06-25 TN TNP2009000270A patent/TN2009000270A1/fr unknown
- 2009-06-25 NO NO20092421A patent/NO20092421L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-06-26 EC EC2009009466A patent/ECSP099466A/es unknown
- 2009-06-26 DO DO2009000163A patent/DOP2009000163A/es unknown
-
2010
- 2010-06-29 HK HK10106348.4A patent/HK1140201A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-15 US US13/586,468 patent/US8461144B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5421783B2 (ja) | Rhoキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 | |
JP5405315B2 (ja) | 置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体 | |
JP5313919B2 (ja) | 新規な置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体 | |
JP5318778B2 (ja) | シクロアルキルアミン置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 | |
JP5405314B2 (ja) | シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体 | |
AU2006274246B2 (en) | Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors | |
JP5060478B2 (ja) | Rho−キナーゼ阻害剤としてのピペリジニル置換されたイソキノロン誘導体 | |
JP5318779B2 (ja) | シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体 | |
JP2010514719A (ja) | シクロアルキルアミン置換イソキノリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101210 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130205 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130205 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130510 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130523 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130618 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130904 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131008 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131030 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131122 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |