JP5318778B2 - シクロアルキルアミン置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 - Google Patents
シクロアルキルアミン置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体 Download PDFInfo
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Description
R1は、H、OH又はNH2であり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、
H;
ハロゲン;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
OH;
O−R’’;
NH2;
NHR’’;
NR’’R’’;又は
NH−C(O)−R’’;
であり;
R4は、
H;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
CN;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R5は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
H;
R’;
(C1−C8)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)OR’;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)NHR’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’;
C(O)O(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成し;
R7は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
O−(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−R’;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
SO2−NH2;
SO2−NHR’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは、1、2、3又は4であり;
mは、1、2、3、4又は5であり;そして
Lは、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1−C6)アルキル−(CH2)p、N(C3−C6)シクロアルキル−(CH2)p、N[CO(C1−C6)アルキル]−(CH2)p又はN[(C1−C3)アルキレン−R’]−(CH2)pであり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
ここで、
R’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
であり;
R’’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;又は
(C1−C6)アルキレン−NRxRy;
であり;そして、ここで、
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2;又は
(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロ環]2;
であり;
ここで、残基R4、R5、R6、R6’、R7及びR8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、1回又はそれ以上、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3又はCON(CH3)2で置換されても良く;
ここで、残基R2〜R8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、1回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く;
ここで、残基R3〜R8における(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環は、無置換、又は1回若しくはそれ以上、ハロゲン、OH、NO2、N3、CN、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アリール、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OH、(C1−C6)アルキレン−NH2、(C1−C6)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、O−(C1−C6)アルキル、O−C(O)−(C1−C6)アルキル、PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、SO2N[(C1−C6)アルキル]2、S−(C1−C6)アルキル;SO−(C1−C6)アルキル、SO2−(C1−C6)アルキル、SO2−N=CH−N[(C1−C6)アルキル]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C6−C10)アリール、NH−SO2−(C5−C10)ヘテロ環、N(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)O−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、O−(C6−C10)アリール、O−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はO−(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環は、1〜3回、ハロゲン、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、SO2CH3、COOH、C(O)O−(C1−C6)アルキル、CONH2、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C6−C10)アリール又はO−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールから独立に選択される基で置換されても良く;
又はここで、(C6−C10)アリールは、隣接してO−(C1−C4)アルキレン−O基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり5〜8員環を形成し;
そしてここで、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕;
の化合物、又はそれらの立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
R6’は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C10)ヘテロ環、(C5−C10)アリール、(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)NH−(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;又は、
R6及びR6’は、それが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
R6及びR6’は、それが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;又は
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
C(O)(C1−C4)アルキル;
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
であり;
又はR6及びR6’は、それが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する。
R1は、H又はOHであり;
R2は、水素、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’であり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、CN、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、H、R’、(C1−C8)アルキル、 (C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R’、(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C10)ヘテロ環、C(O)NH−(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)−(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C6)ヘテロ環基を形成する。
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
Lは、S(CH2)p、NH(CH2)p又はN(C1−C6)アルキル−(CH2)pであり;そして
pは、0、1又は2である;
化合物、及びそれらの立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は、H又はOHであり;
R2は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又はNHR’’であり、ここで、R’’は、上記に定義した通りであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R';C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はC(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;そして
Lは、S(CH2)p又はNH(CH2)pであり;
pは、0又は1である;
化合物、又はそれらの立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は、H又はOHであり;
R2は、H、(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、NH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、(C1−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R6は、H、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキルであり;
R6’は、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R'、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C5−C6)ヘテロ環、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロ環又はC(O)(C1−C3)アルキレンフェニルであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル、(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
mは3であり;
nは1であり;そして
Lは、S又はNHである;
化合物、又はそれらの立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩である。
26)[4−(イソキノリン−6−イルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
35)N−イソキノリン−6−イル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
36)6−trans−(4−アミノ−シクロヘキシル−アミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
37)6−cis−(4−アミノ−シクロヘキシル−アミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
38)6−cis−(4−アミノ−シクロヘキシル−アミノ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
39)6−trans−(4−アミノ−シクロヘキシル−アミノ)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
40)6−cis−(2−アミノ−シクロヘキシル−アミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
43)6−trans−(2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
44)6−cis−(4−ジエチルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
45)6−cis−(4−エチル−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
46)6−cis−(4−ジプロピル−アミノ−シクロヘキシル−アミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
47)6−cis−(4−プロピル−アミノ−シクロヘキシル−アミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
48)6−cis−(4−ベンジル−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
49)6−cis−(4−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
50)6−cis−[4−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシルアミノ]−2H−イソキノリン−1−オン;
51)6−cis−[4−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシルアミノ]−2H−イソキノリン−1−オン;
52)6−cis−{4−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシルアミノ}−2H−イソキノリン−1−オン;
53)6−cis−(4−シクロプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
54) 6−cis−(4−ジシクロプロピル−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
55)7−クロロ−6−cis−(4−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
56)7−クロロ−6−cis−(4−ジエチルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
57) 7−クロロ−6−trans−(4−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−2H−イソキノリン−1−オン;
61)cis−4−(7−クロロ−イソキノリン−6−イルスルファニル)−シクロヘキシルアミン;
62)cis−4−(7−ブロモ−イソキノリン−6−イルスルファニル)−シクロヘキシルアミン;又は
64)6−cis−(4−アミノ−シクロヘキシルスルファニル)−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン;
から独立に選択される式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
216.0(M+H+)。
アリールブロミド(1.0当量)、Cs2CO3(1.5当量)、及びアミン(1.2当量)をトルエンに溶解した。アミンを塩として用いた場合、更なる当量のCs2CO3を用いた。更に、臭化アリールを塩(イソキノリンのHCl−又はTFA−塩)として使用した場合は、更に1当量のCs2CO3を追加して使用した。溶液はアルゴンで脱気し、フラッシングした。その後、Pd(OAc)2(0.03当量)及びBINAP(0.045当量)を加え、反応が完了するか、又はこれ以上向上が達成できなくなるまで、この溶液を100℃で加熱した。生成物を単離するため、この溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型HPLCにより精製した。一般法Aに従って、以下の化合物を合成した(表1):
Boc−保護化合物をメタノールに溶解し、同容積の2NのHClを加えた。完全な変換が確認されるまで、この溶液を室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をH2Oに溶解した。最後に凍結乾燥を行って所望の生成物を塩酸塩として得た。一般手順Aに従って、以下の化合物を塩酸塩として合成した(表2)。
PMB−及びBoc−保護化合物の場合、出発物質をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で1時間攪拌し、次いでマイクロ波中140℃で3時間加熱した。単離のため、この溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取型HPLCにより精製した。生成物画分を合わせて蒸発させ、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。いくつかのケースでは、この生成物を、2NのHClに溶解し、蒸発させた。水溶液を最後に凍結乾燥した後、これらの所望の生成物を塩酸塩として単離した。
出発物質(1当量)を無水メタノールに溶解した。乾燥したばかりのモレキュラーシーブ(4オングストローム)、トリエチルアミン(2.0当量)、酢酸(10.0当量)、カルボニル化合物(3.0〜6.0当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.0当量)を加えた後、混合物を室温で攪拌した。変換を完全に完結させるため、場合により、反応混合物を70℃(浴温度)に加熱するか、又は更なる当量のカルボニル化合物及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。生成物を単離するため、溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、1NのNaOHで洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型HPLCにより精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させた。これにより所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを2NのHClに溶解し、蒸発させた。この水溶液を最後に凍結乾燥した後、所望の生成物を塩酸塩として単離した。一般法Dに従って、以下の化合物を塩酸塩として合成した(表4)。
方法A:
固定相: Col YMC Jsphere、33×2
グラジエント: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA
5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
流速: 1mL/分
方法B:
固定相: Col YMC Jsphere、33×2
グラジエント: ACN+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA
5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.0分)
流速: 1mL/分
方法C:
固定相: Col YMC Jsphere ODS H80、20×2
グラジエント: ACN:H2O+0.05% TFA
4:96(0分)〜95:5(2.0分)〜95:5(2.4分)
流速: 1mL/分
Rhoキナーゼ阻害を測定するために、IC50値を以下のプロトコールに従って測定した。
活性ヒト組換えROCK II(N−末端His6標識組換えヒトROCK−II残基11−552)は、Upsate Ltd.社(Dundee、英国)から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−AKRRRLSSLRA−COOHはJPT Peptide Technologies社(Berlin、ドイツ)から入手した。アデノシン−5′−三リン酸(ATP)、ウシ血清アルブミン(BSA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸(Hepes)、Brij−35及びジチオスレイトール(DTT)は、Sigma‐Aldrich社(Munich、ドイツ)から購入した。トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン(Tris)、塩化マグネシウム、NaOH、1MのHCl及びEDTAはMerck Biosciences社(Darmstadt、ドイツ)から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社(Mannheim、ドイツ)からのものであった。
4、5mM MgCl2、2mMのDTT及び0.02%(w/v)BSA)中で100ng/mlの濃度に希釈した。ペプチド基質及びATPを緩衝液2中で、それぞれ3μM及び120μMの濃度に希釈した。2μlの化合物を、384ウェルの小容量マイクロタイタープレート(Greiner社(Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ))中で2μlの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とATPを含有する2μlの溶液の添加によって酵素反応を開始した。32℃で60分インキュベーションした後、100mMのHepes−NaOH、pH7.4、0.015%(v/v)Brij−35、45mMのEDTA及び0.227%のチップコーティング試薬1(Caliper Lifescience Inc社(Hopkinton、MA))を含有する溶液(20μl)の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである:圧力−1.3psi、上流電圧−1562V、下流電圧−500V、試料シップ時間−200ms。陽性対照(化合物の代わりに緩衝液1)及び陰性対照(化合物の代わりに緩衝液1及びROCK IIの代わりに緩衝液2)を各プレートで並列に作動させた。
+: pIC50 ≦ 3.0
++: 3.0 ≦ pIC50 < 4.0
+++: 4.0 ≦ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≦ pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≦ pIC50
Claims (54)
- 式(I):
R1は、H、OH又はNH2であり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、
H;
ハロゲン;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
OH;
O−R’’;
NH2;
NHR’’;
NR’’R’’;又は
NH−C(O)−R’’;
であり;
R4は、
H;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
CN;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
R5は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R6及びR6’は、互いに独立に、
H;
R’;
(C1−C8)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)OR’;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)NHR’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’;
C(O)O(C1−C6)アルキレン−R’;
であり;
又はR6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成し;
R7は、
H;
ハロゲン;
CN;
NO2;
(C1−C6)アルキル;
O−(C1−C6)アルキル;
(C2−C6)アルケニル;
R’;
(C2−C6)アルケニレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−R’;
CH(OH)−(C1−C6)アルキル;
NH2;
NH−R’;
NH−SO2H;
NH−SO2−(C1−C6)アルキル;
NH−SO2−R’;
SO2−NH2;
SO2−NHR’;
NH−C(O)−(C1−C6)アルキル;
NH−C(O)−R’;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)OH;又は
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
nは、1、2、3又は4であり;
mは、1、2、3、4又は5であり;そして
Lは、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1−C6)アルキル−(CH2)p、N(C3−C6)シクロアルキル−(CH2)p、N[CO(C1−C6)アルキル]−(CH2)p又はN[(C1−C3)アルキレン−R’]−(CH2)pであり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
ここで、
R’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
であり;
R’’は、
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−R’;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−O−R’;又は
(C1−C6)アルキレン−NRxRy;
であり;そして
ここで、
Rx及びRyは、互いに独立に、
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−N[(C6−C10)アリール]2;又は
(C1−C4)アルキレン−N[(C5−C10)ヘテロ環]2;
であり;
ここで、残基R4、R5、R6、R6’、R7及びR8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、1回又はそれ以上、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3又はCON(CH3)2で置換されても良く;
ここで、残基R2〜R8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、1回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く;
ここで、残基R3〜R8における(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環は、無置換、又は1回若しくはそれ以上、ハロゲン、OH、NO2、N3、CN、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C6−C10)アリール、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−OH、(C1−C6)アルキレン−NH2、(C1−C6)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、O−(C1−C6)アルキル、O−C(O)−(C1−C6)アルキル、PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、SO2N[(C1−C6)アルキル]2、S−(C1−C6)アルキル;SO−(C1−C6)アルキル、SO2−(C1−C6)アルキル、SO2−N=CH−N[(C1−C6)アルキル]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C6−C10)アリール、NH−SO2−(C5−C10)ヘテロ環、N(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)O−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、O−(C6−C10)アリール、O−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環又はO−(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環は、1〜3回、ハロゲン、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、SO2CH3、COOH、C(O)O−(C1−C6)アルキル、CONH2、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C6−C10)アリール又はO−(C1−C6)ア
ルキレン−(C6−C10)アリールから独立に選択される基で置換されても良く;
又はここで、(C6−C10)アリールは、隣接してO−(C1−C4)アルキレン−O基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり5〜8員環を形成し;
そして、ここで、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよく、
そして、ここで、式(I)の化合物は、
Trans−6−(4−アミノシクロヘキシルスルファニル)イソキノリン−1−イルアミン及び
Cis−6−(4−アミノシクロヘキシルスルファニル)イソキノリン−1−イルアミンでないものとする〕;
の化合物、又はそれらの立体異性体及び/又は互変異性体及び/又はそれらの薬学的に許容される塩。 - R1がNH2である、請求項1に記載の化合物。
- R3がH、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH又はNHR’’である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH;NH−(C5−C6)ヘテロ環又はNH−フェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がH、Cl、F、メチル又はエチルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がHである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリールである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がH、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、R’又は(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は(C5−C6)ヘテロアリールである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がHである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- mが2、3又は4である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がH又は(C1−C2)アルキルである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がH、メチル又はエチルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1、2又は3である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1又は2である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R6及びR6’は、互いに独立に、
H;
(C1−C6)アルキル;
R’;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−C(O)−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)R’;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;又は
C(O)(C1−C6)アルキレン−R';
であり;
又は、R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R6及びR6’は、互いに独立に、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
であり;
又は、R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、
R6は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、そして
R6’は、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)O−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、
R6は、H、(C1−C6)アルキルであり;そして
R6’は、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C6−C10)アリール;
(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール;
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2;
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキル;
C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
であり;又は
R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C10)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、
R6は、H、(C1−C6)アルキルであり;そして
R6’は、
H;
(C1−C6)アルキル;
(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル;
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C4)アルキル;
(C1−C4)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2;
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;又は
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール;
C(O)(C1−C4)アルキル;
C(O)(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環;
であり;
又は、R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C6)ヘテロ環基を形成する;
化合物。 - R6がH、(C1−C6)アルキルであり、そしてR6’がH、(C1−C6)アルキル又は(C3−C8)シクロアルキルである、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がHであり、そしてR6’がH、(C1−C6)アルキル又は(C3−C8)シクロアルキルである、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- R6及びR6’がHである、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3であり、そしてLがアミノシクロヘキサン環の3−位又は4−位に結合している、請求項1〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- mが3であり、そしてLがアミノシクロヘキサン環の4−位に結合している、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- LがS(CH2)p、S(O)(CH2)p又はSO2(CH2)pである、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- LがNH(CH2)p、N(C1−C6)アルキル−(CH2)pである、請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- pが0である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1は、H又はOHであり;
R2は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキレン−R’、O−R’’又はNHR’’であり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、CN、(C2−C6)アルケニル、(C6−C10)アリール、NH−(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロ環又は(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立して、H、R’、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−R'、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−R’、(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C4)アルキル]2、(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C10)ヘテロ環、C(O)NH−(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
又は、R6及びR6’は、それらが結合するN原子と一緒になり、(C5−C6)ヘテロ環基を形成し;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;
Lは、S(CH2)p、NH(CH2)p又はN(C1−C2)アルキル−(CH2)pであり;そして
pは、0、1又は2である;
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1は、H又はOHであり;
R2は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又はNHR’’であり、ここで、R’’は、上記の通りに定義され;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロ環であり;
R6及びR6’は、互いに独立して、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R'、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C5−C6)ヘテロ環、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)(C1−C6)アルキレン−(C5−C6)ヘテロ環又はC(O)(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又はR’であり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
mは、2、3又は4であり;
nは、1、2又は3であり;
Lは、S(CH2)p又はNH(CH2)pであり;そして
pは、0又は1である;
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1は、H又はOHであり;
R2は、H、(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、NH−(C5−C6)ヘテロアリール又はNH−フェニルであり;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
R5は、H、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、(C2−C4)アルケニル、(C6−C10)アリール、(C1−C2)アルキル−(C6−C10)アリール又は(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R6は、H、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)アルキルであり;
R6’は、H、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキル、(C1−C3)アルキレン−R';C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C5−C6)ヘテロ環、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、C(O)(C1−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロ環又はC(O)(C1−C3)アルキレン−フェニルであり;
R7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、フェニル、シクロプロピル、(C5−C6)ヘテロアリールであり;
R8は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり;
mは3であり;
nは1であり;そして
Lは、S又はNHである;
化合物。 - 請求項1〜51のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
- 請求項1〜51のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全(末端器官障害)、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、AIDS、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行を治療及び/又は予防する薬剤を製造するための使用。
- 請求項1〜51のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量、薬学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び/又は他の活性成分を含む薬剤。
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