CN101573338A - 环烷基胺取代的异喹诺酮和异喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的6－取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物，其可用于治疗和/或预防与Rho－激酶和/或Rho－激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病，以及涉及包含该化合物的组合物。

Description

环烷基胺取代的异喹诺酮和异喹啉酮衍生物
本发明涉及权利要求中所述的新的异喹诺酮和异喹啉酮衍生物、它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho-激酶抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化抑制相关的疾病中的用途。
小GTPase RhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性GTP-结合形式，随后结合并活化Rho-激酶。已知两种同工型Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho-激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性抑制以及由此肌球蛋白调节轻链活性的上调而钙敏感化(Uehata等人，Nature 1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶参与血管收缩，包括肌源紧张和平滑肌过收缩的发生(Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，BrJ Pharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，Eur J 2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，Nippon Rinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature 1997，389，990-4)和眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、绞痛(Masumoto等人，Circ 2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002，40，751-761)、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，Drug News Perspect.2005，18，639-43)、心肌梗塞(Demiryurek等人，Eur J Pharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人，Hypertension 2000，35，313-318，Liao等人，Am J Physiol Cell Physiol.2006，290，C661-8，Kishi等人，Circ 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254，Retzer等人，FEBS Lett 2000，466，70，Negoro等人，Biochem Biophys ResCommun 1999，262，211)、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等人，Diabetes 2000，49，2178，Maeda等人，Cell Metab.2005，2，119-29)、性功能障碍、例如阴茎勃起功能障碍(Chitaley等人，NatureMedicine 2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫疾病、AIDS、骨质疏松、内分泌功能障碍、例如醛固酮过多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，J Neurosurg 2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature 1997，389，990；Satoh等人，Life Sci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，Life Sci 2000，67，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000，35，203-211)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ Res 2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery 2000，46，440)、疼痛、例如神经性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005，131，491；Inoue等人，Nature medicine 2004，10，712)、消化道细菌感染(WO 98/06433)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，Nature Medicine1999，5，221；Somlyo等人，Res Commun 2000，269，652)、血管生成(Uchida等人，Biochem Biophys Res 2000，269，633-40；Gingras等人，Biochem J2000，348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science 1997，275，1308-1311；Yamashiro等人，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成性障碍(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood1999，94，1665-1672，Klages等人，J Cell Biol 1999，144，745；Retzer等人，Cell Signal 2000，12，645)和白细胞聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2003，171：1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2002，168：400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003，278：29086-97)。Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science 2003，302，1215-1217)、内吸蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答元件结合蛋白)信号传导及其对脂质代谢的作用(Lin等人，Circ.Res.，92，1296-304，2003)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制作用的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
WO 01/64238描述了可用作神经保护剂的任选被-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
WO 2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位携带醚或酯基团的Rho-激酶抑制剂法舒地尔的前药。
WO 2001/039726概括地描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。
JP 10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病如胃炎癌症或溃疡的异喹啉衍生物。该异喹啉衍生物可被OH在1位取代和优选被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y进行5-取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或杂环基。
Hagihara等人(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)公开了用于治疗由幽门螺旋杆菌所引起感染的6-苄氧基-异喹啉。
US 5,480,883概括地公开了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或烷基，ArI可尤其是任选取代的异喹诺酮，Ar II可尤其是任选取代的C3-7单环饱和杂环系统。
WO 2005/030791(Merck&Co.)概括地描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹诺酮衍生物，其任选在6位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环的基团R81；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 2005/030130(Merck&Co.)概括地描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1位被羟基取代且在6位任选被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环的基团R81；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 03/053330(Ube)概括地描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹诺酮衍生物
Figure A20078004852100221
本发明的一项实施方案是式(I)化合物，
Figure A20078004852100231
其中
R1是H、OH或NH2；
R2是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是
H，
卤素，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
OH，
O-R”，
NH2，
NHR”，
NR”R”或
NH-C(O)-R”，
R4是
H，
卤素，
羟基，
CN，
(C1-C6)烷基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6和R6’相互独立地是
H，
R’，
(C1-C8)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’，
或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基；
R7是
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
SO2-NH2，
SO2-NHR’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3、4或5，且
L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p；N(C3-C6)环烷基-(CH2)p、N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p是0、1、2、3或4；
其中
R’是
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基；且
R”是
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry相互独立地是
(C1-C6)烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2，或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在基团R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选被如下基团取代一次或多次：OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中在基团R2至R8中，烷基或亚烷基可以任选被卤素取代一次或多次；
其中在基团R3至R8中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未取代的或者被独立地选自如下的适宜基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自如下的基团取代一次至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或者其中(C6-C10)芳基在连位上被O-(C1-C4)亚烷基-O基团取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-至8-元环；
以及其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基不可以进一步被含有芳基或杂环基的基团所取代；
或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
在本发明的一项实施方案中，R1是H，并且化合物以式(II)表征：
Figure A20078004852100291
在本发明的另一项实施方案中，R1是OH，并且化合物以式(III)表征：
Figure A20078004852100292
其中R1是OH的式(I)的异喹啉衍生物包括相应的互变异构的1-异喹诺酮衍生物，它以式(III′)表征：
该互变异构形式也是本发明的实施方案。
在另一项实施方案中，R1是NH2，并且化合物以式(IV)表征：
Figure A20078004852100294
下述实施方案涉及式(I)、(II)、(III)、(III′)和(IV)化合物。
R1优选是H或OH。
R3优选是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。更优选的R3是H或NHR”。最优选的R3是H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基，尤其优选的是H、NH-含有一个或多个N原子的(C5-C6)杂芳基或NH-苯基。最尤其优选的R3是H。
R3取代基的实例有
Figure A20078004852100301
优选R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。更优选的R4是H、卤素或(C1-C4)烷基。最优选的R4是H。
优选R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。更优选R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。最优选R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。尤其优选R5是H、卤素、苯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基。最尤其优选的R5是H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
R5的实例有氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、硝基、(对甲氧基)-苯基、N-苯胺、苄基、2-丙烯基、仲丁烯基、环丙基、四唑、氨基、4-甲氧基-苯胺或N-乙酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。更优选的R5是H、卤素、甲基或乙基，最优选的R5是H。
优选R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2或C(O)(C1-C6)亚烷基-R’，或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
在进一步优选的实施方案中，R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
在更优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
在进一步更优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)条环基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
在进一步甚至更优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H，
(C1-C6)烷基；
(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；
(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2；
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基；
C(O)(C1-C4)烷基；
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C6)杂环基。
优选所形成的杂环基是吗啉(代)基、哌啶(子)基、吡咯烷(子)基或哌嗪(子)基。更优选杂环基是吗啉(代)基或哌嗪基。
在最优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基。
在进一步最优选的实施方案中，R6是H且R6’是H、优选未取代的(C1-C6)烷基或优选未取代的(C3-C8)环烷基。尤其优选R6和R6’是H。
作为这些实施方案的实例，R6或R6’相互独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、丁基、戊基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或选自如下的取代基：
Figure A20078004852100331
Figure A20078004852100341
Figure A20078004852100351
星号(＊)表示价键与胺的N-原子的连接处。
优选R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。更优选的R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。最优选R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基，尤其最优选R7是H、氟、氯、甲基或甲氧基。更特别优选的R7是H。
R8优选是H、卤素或(C1-C4)烷基。更优选的R8是H、Cl、F、甲基或乙基。最优选的R8是H。
优选R2是H、卤素或(C1-C4)烷基。优选R2是H或(C1-C2)烷基。更优选的R2是H、甲基或乙基。最优选的R2是H。R2可以与环的任意碳原子连接，包括连接基团L所连接的位置。
优选n是1、2或3。更优选n是1或2。最优选n是1。
优选m是2、3或4。更优选m是3。在另一项实施方案中，m是1、2、4或5。
连接基团L可以在任意位置经由环碳原子与环连接。在优选的实施方案中，m是3和，以所有立体化学形式，L与氨基环己烷环的4-位连接，
Figure A20078004852100352
或者L与氨基环己烷环的3-位连接
Figure A20078004852100361
在尤其优选的实施方案中，L与氨基环己烷环的4-位连接。
在L的另一项实施方案中，L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。在另一项实施方案中，L是NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p、N[(C1-C3)亚烷基-芳基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-(C1-C6)条环基]-(CH2)p，更优选NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p。优选的N(C1-C6)烷基是N(C1-C4)烷基，更优选甲基或乙基，甲基是更优选的。甚至更优选的L是S(CH2)p或NH(CH2)p。优选的N(C1-C6)烷基是N(C1-C4)烷基，更优选NCH3或NCH2CH3，NCH3是更优选的。最优选的L是S或NH。
优选p是0、1、2或3，更优选是0或1，最优选是0。
更优选m是3和L是S或NH并且与氨基环己烷环的4-位连接。
在基团R2至R8中，烷基或亚烷基可以任选地被卤素取代一次或多次。优选烷基或亚烷基被选自氯或溴的卤素取代一次至三次，还可以被氟取代一次或多次，例如可以是全氟化的。优选卤素是氟。更优选烷基或亚烷基不是卤素化的。
在基团R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选被独立地选自如下的基团取代一次或多次：OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。如果被取代，取代基的数目优选是1、2、3或4，更优选1或2，甚至更优选1。优选亚烷基或环烷基是未取代的。更优选烷基、亚烷基或环烷基是未取代的。优选R4、R5、R7和R8中的烷基、亚烷基或环烷基是未取代的。在另一项实施方案中，R4、R5、R6、R6’、R7和R8中的烷基、亚烷基或环烷基是未取代的。
在本发明的优选实施方案中，式(I)化合物中所含的一个或多个或所有基团可彼此独立地具有以上示出的任意优选、更优选或最优选的基团定义或任意一个或一些由以上示出基团定义所涵盖的具体指示，优选的定义、更优选或最优选和/或具体指示的所有组合是本发明的主题。此外，就所有优选实施方案而言，本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物以及它们的可药用盐。
在所示例取代基(参见上文)中的术语“＊-”标记了取代基所连接的位置，例如，
对于R3取代基是
Figure A20078004852100371
且m是3而言，其表示下式化合物：
Figure A20078004852100372
优选的实施方案是如下定义的式(I)化合物，其中：
R1是H或OH
R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)条环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C6)杂环基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4
n是1、2或3，且
L是S(CH2)p、NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基-(CH2)p；且
p是0、1或2；
和它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
另一项优选的实施方案是如下定义的式(I)化合物，其中：
R1是H或OH；
R2是H或(C1-C4)烷基；
R3是H、卤素或NHR”，其中R”如上文所定义；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’；C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4
n是1、2或3；且
L是S(CH2)p或NH(CH2)p，
p是0或1；
或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
尤其优选的实施方案是如下定义的式(I)化合物，其中：
R1是H或OH；
R2是H、(C1-C4)烷基；
R3是H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷基；
R6’是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C6)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-苯基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8是H、卤素或(C1-C4)烷基；
m是3；
n是1；且
L是S或NH；
或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
在实施方案中，本发明涉及独立地选自如下的式(I)化合物：
26.[4-(异喹啉-6-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯，
35.N-异喹啉-6-基-环己烷-1，4-二胺，
36.6-反式-(4-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
37.6-顺式-(4-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
38.6-顺式-(4-氨基-环己基氨基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
39.6-反式-(4-氨基-环己基氨基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
40.6-顺式-(2-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
43.6-反式-(2-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
44.6-顺式-(4-二乙基-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
45.6-顺式-(4-乙基-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
46.6-顺式-(4-二丙基-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
47.6-顺式-(4-丙基-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
48.6-顺式-(4-苄基-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
49.6-顺式-(4-异丙基-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
50.6-顺式-[4-(3-氯-苄基氨基)-环己基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
51.6-顺式-[4-(4-氯-苄基氨基)-环己基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
52.6-顺式-{4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-环己基氨基}-2H-异喹啉-1-酮，
53.6-顺式-(4-环丙基氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
54.6-顺式-(4-二环丙基-氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
55.7-氯-6-顺式-(4-异丙基氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
56.7-氯-6-顺式-(4-二乙基氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
57.7-氯-6-反式-(4-异丙基氨基-环己基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
61.顺式-4-(7-氯-异喹啉-6-基硫基)-环己基胺，
62.顺式-4-(7-溴-异喹啉-6-基硫基)-环己基胺，或
64.6-顺式-(4-氨基-环己基硫基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
如本发明任意实施方案中、在含有本发明化合物优选的、更优选的、最优选的或示例性定义的前述实施方案中，一个或多个或所有基团可具有任意上述优选的、更优选的、最优选的定义或由以上示出的由其定义所涵盖的任意一个或一些具体指示。
异喹啉的取代模式是按照IUPAC规则来进行编号的：
Figure A20078004852100401
以下所有对“式(I)化合物”的称谓指如上所述的一种或多种式(I)、(II)、(III)、(III′)和(IV)化合物以及它们的可药用盐和/或它们的立体异构形式、多晶型物和溶剂合物。也包括如本文所述的生理学功能衍生物。
式(I)化合物的可药用盐指它们的有机和无机盐，如Remington′sPharmaceutical Sciences(第17版，第1418页(1985))所述。由于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团尤其优选钠、钾、钙和铵盐，对于碱性基团尤其优选马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐，和氨基酸、天然碱或羧酸的盐。由能够成盐的式(I)化合物、包括它们的立体异构形式制备可药用盐以本身已知的方式进行。式(I)化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属、碱土金属或任选取代的铵盐，碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氨或有机碱，如三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇，或其它碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。当式(I)具有碱性基团时，也可以用强酸制备稳定的酸加成盐。适合的本发明化合物的可药用酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。
与不可药用的阴离子的盐如三氟乙酸盐作为有用中间体用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用如体外应用同样属于本发明的框架内。
本文使用的术语“生理学功能衍生物”指本发明式(I)化合物的任意生理学上耐受的衍生物，例如N-氧化物，其在施用于哺乳动物、例如人时能够(直接或间接)形成式(I)化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前药，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前药可在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以有活性或无活性。
本发明涉及式(I)化合物的立体异构形式、包括外消旋物、外消旋混合物、纯的对映异构体和非对映异构体及其混合物。
本发明化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如作为无定形和晶体多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明的框架内并且是本发明的另一方面。
如果基团或取代基在式(I)化合物中可以出现一次以上，它们可以全部彼此独立地具有所示含义并且可以相同或不同。
术语(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相应的亚烷基取代基应理解为烃基残基，其分别可以是线性、例如直链的，或是支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。这在烷基作为另一基团的取代基时也适用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基或芳基烷基中。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果没有另外示出，烷基或亚烷基可以被卤代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代烷基的实例有CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。
链烯基例如有乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
炔基例如有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。
卤素指氟、氯、溴或碘。
(C3-C8)环烷基是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其也可以被取代和/或含有1或2条双键(不饱和环烷基)，例如环戊烯基或环己烯基，可以经由任意碳原子键合。
(C6-C10)芳基指芳族环或包含两个稠合或以其它方式连接的芳族环的环系，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮-、茚满基-或茚满-1-酮基。优选的(C6-C10)芳基是苯基。
(C5-C10)杂环基指其中一个或多个碳原子可以被一个或多个杂原子如1、2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或不同杂原子的组合所替换的单-或双环环系。杂环基残基可以在任意位置键合，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)杂环基可以是(1)芳族的[＝杂芳基]或(2)饱和的或(3)混合芳族/饱和的。
适宜的(C5-C10)杂环基包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、色烯-2-酮基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高吗啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
(C5-C10)杂环基残基的取代可在游离碳原子上或氮原子上发生。
(C5-C10)杂环基残基的优选实例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。优选的(C5-C10)杂环基是(C5-C6)杂环基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基未被取代或若无另外指出的话被独立地选自以下的适宜基团取代一次或多次、优选取代一次至三次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自如下的基团取代一次至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基在连位上被O-(C1-C4)亚烷基-O取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-至8-元环。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基不可以进一步被含芳基或杂环基的基团取代。
对(C6-C10)芳基而言优选的取代基有(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被如下基团取代一次至三次、优选一次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可以在连位上被O-(C1-C4)亚烷基-O取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-至8-元环。对(C6-C10)芳基而言更优选的取代基有卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基且尤其是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基且尤其是C(O)-CH3、C(O)-O(C1-C4)烷基且尤其是C(O)-OCH3、(C1-C4)烷基且尤其是CH3或CF3、O-(C1-C4)烷基且尤其是O-CH3、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基且尤其是SO2-CH3或SO2-CF3；或SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2且尤其是SO2-N＝CH-N[(CH3)2。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基携带两个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在携带三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。
以上涉及苯基的描述相应地适用于衍生自苯基的二价基团，即可以是未取代或取代的亚苯基，如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。以上描述还相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚基团。芳基亚烷基可以是未取代的或在芳基亚基团和亚烷基亚基团上被取代，其实例有苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
对(C5-C10)杂环基而言优选的取代基有(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-苯基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被卤素、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代，或者可以在连位上被O-(C1-C4)亚烷基-O取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-至8-元环。对(C5-C10)杂环基而言更优选的取代基有(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、卤素或苯基，其中苯基可以进一步被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基取代一次至三次、优选一次。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的一般和优选的取代基可以与以上所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、n、m和L的一般和优选定义组合。
本发明因此还涉及用作药物(或药剂)的式(I)化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药、式(I)化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病的药物中的用途，即用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)化合物和/或其可药用盐以及可药用载体、即一种或多种可药用载体物质(或介质)和/或添加剂(或赋形剂)。
药物可口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式。但是，施用也可以如下进行：经直肠、例如以栓剂形式，或经胃肠道外、例如经静脉内、肌肉内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒形式，或经皮或局部、例如以软膏、溶液或酊剂形式，或以其它途径、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或其前药外，使用可药用的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适宜于制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适宜用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质有例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式(I)化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药。药物制剂中的式(I)活性成分和/或其可药用盐和/或其前药的量通常约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。
除了式(I)活性成分和/或它们的可药用盐以及载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或更多种式(I)化合物和/或它们的可药用盐。在药物组合物含有两种或更多种式(I)化合物时，对个体化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)化合物和/或其可药用盐外，药物制剂还可含有一种或多种其它治疗或预防活性成分。
当使用式(I)化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规和如医生已知的那样，剂量应适宜于每种个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适当的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得预期结果的日剂量是约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、特别是约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg/公斤体重计)。日剂量可以分为若干、例如2、3或4部分施用，特别在施用较大量的情况下如此。通常根据个体行为，可能有必要向上或向下偏离所指示的日剂量。
此外，式(I)化合物可用作用于制备其它化合物的合成中间体、特别是可由式I化合物获得、例如通过引入取代基或修饰官能团获得的其它药学活性成分。
一般而言，然后通过标准方法除去仍然存在于偶联反应所获得的产物中的保护基。例如，作为氨基保护形式的叔丁基保护基、特别是叔丁氧羰基可通过用三氟乙酸处理而脱保护、即转化为氨基。如已经解释的那样，偶联反应后还可能由适宜的前体基团生成官能团。此外，然后可以通过已知方法转化为式(I)化合物的可药用盐或前药。
一般而言，对含有最终的式(I)或(I’)化合物或中间体的反应混合物进行处理，如果需要的话，然后将产物通过本领域技术人员已知的常规方法进行纯化。例如，所合成化合物可利用熟知的方法如结晶、色谱法或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、电荷或疏水性的其它分离方法纯化。类似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)可用于表征本发明化合物。
异喹啉类和异喹啉酮类可经由多种方法合成。以下通用流程阐释了一些获得异喹诺酮类的可能方法，但并不限制本发明。
流程1
可使适宜取代的醛、例如被连接于适宜位置的、彼此独立地为氢、烷基、烷氧基或卤素的X或Y取代的醛与适宜的化合物如氨基乙醛的缩醛例如在溶剂如THF、氯仿或甲苯中、在甲苯磺酸或其它适宜酸的酸催化下反应，得到其中Q’可以是例如甲基或乙基的亚胺(ii)，其然后可通过不同方法环化为异喹啉(iii)。例如，这可通过用适宜路易斯酸如四氯化肽、卤化铁、卤化铝等进行的路易斯酸催化、在环境温度至100℃的温度下进行，或通过适宜还原剂如硼氢化钠的作用将亚胺还原为相应的胺、将胺通过与适宜的酰氯反应转化为酰胺或磺酰胺以及随后通过适当路易斯酸的作用环化为异喹啉来进行。然后，异喹啉(iii)自身可通过适宜氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸等的作用在室温或升高的温度下转化为相应的N-氧化物(iv)。N-氧化物(iv)然后可通过与试剂如氧氯化磷在有或无五氯化磷的存在下反应而转化为1-氯-异喹啉衍生物(v)。该衍生物(v)然后可通过与各种醇Q-OH如甲醇、乙醇或苄醇在适宜碱如氢化钠的存在下、在适宜溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中反应而转化为适宜的1-烷氧基-衍生物。或者，(v)可通过与试剂如乙酸铵反应而直接转化为异喹啉酮衍生物(vii)。
在所述反应序列中应用适宜的溴衍生物，可以获得6-溴异喹啉类或溴异喹诺酮类。
Figure A20078004852100491
流程2
或者，异喹啉可如下获得：使适宜的其中Z是例如H或烷基如甲基或乙基的3-甲酰化或乙酰化氟苯(viii)与试剂如膦酸乙酸三乙酯(triethylphosphono acetate)在适宜碱如氢化钠的存在下反应，得到相应的肉桂酸酯，其随后通过适宜碱如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的作用、在适宜的溶剂中裂解，得到酸(ix)。然后(ix)可通过已知方法转化为相应的酰氯，酰氯可通过与叠氮化钠在适宜溶剂如醚、氯仿或丙酮中、在有或无水的存在下反应而转化为酰基叠氮。然后，可将相应的叠氮化物通过在适宜溶剂如二苯基甲烷或二苯醚中、在适宜的温度下反应而转化为异喹啉酮(x)。
Figure A20078004852100501
流程3
以上获得的6-氟-异喹诺酮(或相应的异喹啉iii)、例如(vi)可与适宜的其中P1/P2相互独立地是例如氢、烷基或保护基如Boc或邻苯二甲酰基的P1/P2-取代的硫醇或胺在碱如DBU、碳酸铯或氢化钠的存在下反应，得到相应的烷硫基或烷基氨基取代的衍生物(xi)。最后，该转化可以已经在合成的早期阶段进行(例如通过适宜中间体的反应)。应当理解：在未保护的异喹诺酮的情况下，这可能需要通过适宜的方法如与适宜取代的烷基或苄基卤在碱存在下反应而在异喹诺酮部分的氮或氧上进行保护。
当为胺取代时，该反应可以通过将适宜的溴衍生物与给定的胺在钯催化剂如乙酸钯、配体如BINAP和碱如碳酸铯的存在下反应来完成。
然后可以释放出经由该方法获得的产物如(xi)，或者如果存在适宜的氨基官能团的话，可以与适宜的醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下、在适宜的溶剂中、在吸水剂如分子筛或适宜原酸酯的存在下反应。该氨基可能必须在初始步骤释放出，例如在酸性条件下除去Boc-基团。此外，氨基可以通过与适宜的酰氯在碱如三乙胺或Hünig’氏碱的存在下反应或者通过与适宜羧酸在碱如三乙胺或Hünig’氏碱和偶联剂如EDC、PyBOP或TOTU的存在下反应而被酰化。
在使用被保护的异喹诺酮的情况下，需要裂解所用的保护基以释放出所需的异喹诺酮(xii)。但是，该释放可以在还原性胺化步骤之前或之后进行，这取决于所用醛/酮的性质和所用的保护基。
异喹诺酮衍生物如(xii)可作为游离碱或各种盐获得，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐或富马酸盐。所得的盐可转化为相应的游离碱，例如对它们进行离子交换色谱法或例如通过用碱水溶液处理、随后用适宜的有机溶剂如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或异丙醇/二氯甲烷混合物处理、随后蒸发至干。
如上所述用于制备异喹啉衍生物的通用方法可容易地调整以制备式(I)化合物。在以下实施例中，更为详细地显示了本发明化合物的制备。
因此，下述实施例是本发明的一部分，其用于解释而非限制本发明。
可以理解，实质上不影响本发明的各种实施方案的活性的变通包括在本文公开的发明范围内。
(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)
Figure A20078004852100511
将50g(270.2mmol)4-溴苯甲醛溶于200ml甲苯中，加入28.4g(270.2mmol)氨基乙醛二甲基缩醛。添加5.1g(27.0mmol)对甲苯磺酸一水合物后，将反应混合物在迪-斯(Dean Stark)装置中于回流加热。4小时后，将反应物冷却至室温，用饱和NaHCO3-溶液(2x)和H2O洗涤。所合并的水层用甲苯萃取，所合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发。将残余物溶于200ml乙醇中，分小批加入5.11g(135.1mmol)硼氢化钠。于室温搅拌2小时和静置过夜后，加入5.0ml乙酸，真空除去溶剂。将残余物加入二氯甲烷中，用H2O洗涤(2x)。用MgSO4干燥和蒸发后，获得60.5g标题化合物(粗产物)，将其未经进一步纯化进行使用。Rt＝0.80分钟(方法C)。实测质量：274.1/276.1(M+H+)。
N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)
Figure A20078004852100521
将60.5g(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1，粗产物)溶于270ml二氯甲烷/吡啶(8∶1)中。于0C加入76.0g(386.4mmol)对甲苯磺酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液，将溶液于室温搅拌。3小时后，将反应混合物用2N HCl和饱和NaHCO3-溶液洗涤两次。有机层用MgSO4干燥，蒸发。最后进行硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯4∶1)，得到59.9g标题化合物。Rt＝1.82分钟(方法C)。实测质量：396.1/398.1(M-OMe-)。
6-溴-异喹啉(3)
Figure A20078004852100522
向机械搅拌的95.2g(699.5mmol)AlCl3在400ml二氯甲烷中的混悬液中加入59.9g(139.8mmol) N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)在400ml二氯甲烷中的溶液，将反应物于室温搅拌4小时。静置过夜后，将反应混合物倒在冰上，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。所合并的二氯甲烷溶液用1N NaOH(2x)和饱和NaHCO3-溶液(2x)洗涤。用MgSO4干燥和蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化粗产物，得到17.5g标题化合物。Rt＝0.68分钟(方法C)。实测质量：208.1/210.1(M+H+)。
6-溴-异喹啉-2-氧化物(4)
Figure A20078004852100523
在机械搅拌下向51.0g(245.1mmol)6-溴-异喹啉(3)在800ml二氯甲烷中的溶液中加入90.6g(367.6mmol)3-氯-过苯甲酸(70％)。于室温搅拌4小时和静置过夜后，加入饱和NaHCO3-溶液直至获得两层澄清的层。分离二氯甲烷溶液，用饱和NaCl-溶液洗涤。水层用氯仿/异丙醇(3∶1)混合物萃取，合并有机层，再次用饱和NaCl-溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将所获得的粗产物(53.0g)未经进一步纯化进行使用。Rt＝0.89分钟(方法C)。实测质量：226.2(M+H+)。
6-溴-1-氯-异喹啉(5)
将53.0g(236.5mmol)6-溴-异喹啉-2-氧化物(4)在400ml POCl3中在回流条件下分两批进行加热。4小时后，将反应物冷却至室温，在机械搅拌下小心地倒在冰上。将水溶液用二氯甲烷萃取三次。所合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发，获得42.8g标题化合物，将其未经进一步纯化进行使用。Rt＝1.64分钟(方法C)。实测质量：242.1/244.2(M+H+)。
6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)
Figure A20078004852100532
向42.8g(173.5mmol) 6-溴-1-氯-异喹啉(5)在700ml乙酸中的溶液中加入133.6g(1.74mol)乙酸铵。于100℃搅拌3小时后，将溶液冷却至室温，真空除去溶剂至小体积。将残余物倒在H2O中，将混悬液搅拌数分钟。过滤分离出沉淀，干燥，得到28.2g标题化合物。Rt＝1.30分钟(方法B)。实测质量：224.0(M+H+)。
(4-溴-3-氯-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(7)
Figure A20078004852100541
以4-溴-3-氯-苯甲醛为原料，通过对(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)所述的方法，制得标题化合物。Rt＝0.94分钟(方法C)。实测质量：308.3/310.3(M+H+)。
N-(4-溴-3-氯-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(8)
Figure A20078004852100542
通过对N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)所述的方案，以(4-溴-3-氯-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(7)为原料，制得标题化合物。Rt＝1.93分钟(方法C)。实测质量：430.3/432.3(M-OMe-)。
6-溴-7-氯-异喹啉(9)
Figure A20078004852100543
以N-(4-溴-3-氯-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(8)为原料，通过对6-溴-异喹啉(3)所述的方案，合成标题化合物。Rt＝1.02分钟(方法C)。实测质量：242.2/244.2(M+H+)。
6-溴-7-氯-异喹啉-2-氧化物(10)
Figure A20078004852100544
通过对6-溴-异喹啉2-氧化物(4)所述的方法，以6-溴-7-氯-异喹啉(9)为原料，制得标题化合物。Rt＝1.05分钟(方法C)。实测质量：258.1/260.2(M+H+)。
6-溴-1，7-二氯-异喹啉(11)
Figure A20078004852100551
以6-溴-7-氯-异喹啉-2-氧化物(10)为原料，通过对6-溴-1-氯-异喹啉(5)所述的方法，制得预期的6-溴-1，7-二氯-异喹啉。Rt＝1.85分钟(方法C)。实测质量：276.1/278.2(M+H+)。
6-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(12)
通过对6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)所述的方法，以6-溴-1，7-二氯-异喹啉(11)为原料，制得标题化合物。Rt＝1.26分钟(方法C)。实测质量：258.2/260.2(M+H+)。
6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(13)
Figure A20078004852100553
将28.18g(125.8mmol) 6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)溶于200ml二甲基乙酰胺中，于室温加入7.55g(188.7mmol)氢化钠(60％)。搅拌30分钟后，加入29.94g(188.7mmol)4-甲氧基-苄基氯，于室温继续搅拌直至检测转化完全。在减压下除去溶剂，将残余物加入饱和NaHCO3-溶液中，用二氯甲烷萃取三次。有机层用MgSO4干燥，蒸发。最后通过硅胶色谱法进行纯化。Rt＝1.93分钟(方法B)。实测质量：344.1(M+H+)。
6-溴-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(14)
Figure A20078004852100561
以6-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(12)为原料，通过对6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(13)所述的方法，制得标题化合物。Rt＝2.12分钟(方法B)。实测质量：378.1/380.1(M+H+)。
1-苄氧基-6-溴-异喹啉(15)
Figure A20078004852100562
向3.93g(17.5mmol) 6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)在150ml甲苯中的溶液中加入12.13g(44.0mmol)Ag2CO3和3.60g(21.1mmol)苄基溴。将反应混合物回流1.5小时，然后冷却至室温。将溶液过滤。滤液用H2O洗涤，水相用乙酸乙酯萃取。所合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发。通过制备型HPLC进行最后的纯化。Rt＝2.47分钟(方法B)。实测质量：314.1/316.5(M+H+)。
(4-氟-3-氯-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(16)
Figure A20078004852100563
以4-氟-3-氯-苯甲醛为原料，通过对(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)所述的方法，制得标题化合物。Rt＝0.81分钟(方法C)。实测质量：248.2(M+H+)。
N-(4-氟-3-氯-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(17)
Figure A20078004852100571
通过对N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)所述的方案，以(4-氟-3-氯-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(16)为原料，制得标题化合物。Rt＝1.80分钟(方法C)。实测质量：370.2(M-OMe-)。
6-氟-7-氯-异喹啉(18)
Figure A20078004852100572
以N-(4-氟-3-氯-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(17)为原料，通过对6-溴-异喹啉(3)所述的方案，合成标题化合物。Rt＝0.73分钟(方法C)。实测质量：182.1(M+H+)。
6-氟-7-氯-异喹啉-2-氧化物(19)
Figure A20078004852100573
通过对6-溴-异喹啉-2-氧化物(4)所述的方法，以6-氟-7-氯-异喹啉(18)为原料，制得标题化合物。Rt＝0.87分钟(方法C)。实测质量：198.1(M+H+)。
6-氟-1，7-二氯-异喹啉(20)
以6-氟-7-氯-异喹啉-2-氧化物(19)为原料，通过对6-溴-1-氯-异喹啉(5)所述的方法，制得预期的6-氟-1，7-二氯-异喹啉。Rt＝2.34分钟(方法B)。实测质量：216.0(M+H+)。
6-氟-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(21)
Figure A20078004852100581
通过对6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)所述的方法，以6-氟-1，7-二氯-异喹啉(20)为原料，制得标题化合物。Rt＝1.31分钟(方法B)。实测质量：239.1(M+H++ACN)。
6-氟-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(22)
Figure A20078004852100582
以6-氟-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(21)为原料，通过对6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(13)所述的方法，制得标题化合物。Rt＝1.94分钟(方法B)。实测质量：318.1(M+H+)。
(4-氟-3-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(23)
Figure A20078004852100583
以4-氟-3-溴-苯甲醛为原料，通过对(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)所述的方法，制得标题化合物。Rt＝1.01分钟(方法B)。实测质量：292.1(M+H+)。
N-(4-氟-3-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(24)
Figure A20078004852100584
通过对N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)所述的方案，以(4-氟-3-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(23)为原料，制得标题化合物。Rt＝2.16分钟(方法B)。实测质量：414.1(M-OMe-)。
6-氟-7-溴-异喹啉(25)
Figure A20078004852100591
以N-(4-氟-3-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(24)为原料，通过对6-溴-异喹啉(3)所述的方案，合成标题化合物。Rt＝0.80分钟(方法B)。实测质量：226.0(M+H+)。
用于Hartwig-Buchwald胺化反应的通用方法A：
将1.0当量芳基溴、1.5当量Cs2CO3和1.2当量胺溶于甲苯中。如果胺作为盐加入，则使用另一当量的Cs2CO3；另外地，如果芳基溴作为盐使用(异喹啉的HCl-或TFA-盐)，再使用另外1当量的Cs2CO3。将溶液脱气，充入氩气。然后加入0.03当量Pd(OAc)2和0.045当量BINAP，将溶液于100℃加热直至反应完全或者没有获得进一步提高。为了分离产物，将溶液冷却至室温，过滤，将滤液蒸发。将残余物加入H2O中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物。
按照通用方法A合成下述化合物(表1)：
Figure A20078004852100601
Figure A20078004852100611
Figure A20078004852100621
用于Boc-基团脱保护的通用方法B：
将Boc-保护的化合物溶于甲醇中，计入相同体积的2N HCl。将溶液于室温搅拌直检测反应完全。真空除去溶剂，将残余物溶于H2O中。最后进行冷冻干燥，得到预期产物，为盐酸盐。按照通用方法B合成了下述化合物，为盐酸盐(表2)：
表2：
Figure A20078004852100631
用于PMB-保护的化合物脱保护的通用方法C：
当为PMB-和Boc-保护的化合物时，将原料溶于三氟乙酸中，于室温搅拌1小时，然后在微波中于140℃搅拌3小时。为了分离，在减压下除去溶剂，将残余物通过制备型PHLC纯化。合并产物级分，蒸发，得到预期产物，为三氟乙酸盐，在某些情况中将其溶于2N HCl中，蒸发。将水溶液最后进行冷冻干燥后，分离出预期产物，为盐酸盐。
按照通用方法C合成了下述化合物(表3)：
Figure A20078004852100641
用于还原性胺化的通用方法D：
将原料(1.0eq)溶于无水甲醇中。加入新鲜干燥的分子筛(4
Figure A20078004852100661
)、三乙胺(2.0eq)、乙酸(10.0eq)、羰基化合物(3.0-6.0eq)和氰基硼氢化钠(3.0eq)后，将混合物于室温搅拌。为了使转化完全，在一些情况下将反应物加热至70℃(浴温度)或加入额外当量的羰基化合物和氰基硼氢化钠。为了分离产物，将溶液过滤，将滤液蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH洗涤。分离水层，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层用Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化。合并产物级分，蒸发，得到预期产物，为三氟乙酸盐，将其溶于2N HCl中，蒸发。最后将水溶液进行冷冻干燥，分离出预期产物，为盐酸盐。按照通用方法D合成了下述化合物，为盐酸盐(表4)：
Figure A20078004852100671
Figure A20078004852100681
Figure A20078004852100691
Figure A20078004852100701
Figure A20078004852100711
Figure A20078004852100721
反式-2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(58)
将5g(33mmol)反式-4-氨基环己醇、4.88g邻苯二甲酸酐和7.85ml三丁胺于150℃搅拌10小时。将混合物溶于二氯甲烷中，用1N HCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发。经硅胶纯化(乙酸乙酯在庚烷中的50％溶液)，得到4.8g预期化合物。
顺式-硫羟乙酸4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基酯(59)
Figure A20078004852100732
将3g(12.2mmol)反式-2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(58)和3.51g(13.1mmol)三苯膦溶于55ml无水THF中。于0℃加入2ml(12.2mmol)偶氮二甲酸二乙酯(15min)，之后加入873μl(12.2mmol)硫羟乙酸，于室温继续搅拌过夜。所有挥发物蒸发后，将残余物经硅胶纯化(乙酸乙酯在庚烷中的2％至10％溶液)，得到2.56g预期化合物。
顺式-2-[4-(7-氯-异喹啉-6-基硫基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(60)
Figure A20078004852100733
将454mg(1.5mmol)顺式-硫羟乙酸4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基酯(59)和273mg(1.5mmol) 6-氟-7-氯-异喹啉(18)溶于5ml脱气DMF中。加入675μl(3mmol)DBU后，将混合物于78℃加热7小时。将混合物加入乙酸乙酯中，用盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发。经硅胶纯化(乙酸乙酯在庚烷中的30％至50％溶液)，得到220mg预期化合物。
顺式-4-(7-氯-异喹啉-6-基硫基)-环己基胺(61)
Figure A20078004852100741
将220mg(0.52mmol)顺式-2-[4-(7-氯-异喹啉-6-基硫基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(60)在5ml甲醇中用250μl水合肼于室温进行处理直至转化完全。蒸发后，将残余物经HPLC纯化。可以获得131mg顺式-4-(7-氯-异喹啉-6-基硫基)-环己基胺，为三氟乙酸盐。将所得三氟乙酸盐溶于2N HCl中。最后进行冷冻干燥，得到95mg标题化合物，为盐酸盐。Rt＝0.82分钟(方法B)。实测质量：293.1/295.1(M+H+)。
顺式-4-(7-溴-异喹啉-6-基硫基)-环己基胺盐酸盐(62)
以6-氟-7-溴异喹啉(25)为原料，通过与对顺式-4-(7-氯-异喹啉-6-基硫基)-环己基胺(61)所述相同的反应序列，经由其邻苯二甲酰保护的中间体，可以获得标题化合物，为盐酸盐。Rt＝0.81分钟(方法B)。实测质量：337.1(M+H+)。
6-顺式-(4-氨基-环己基硫基)-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(63)
Figure A20078004852100751
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(22)为原料，通过与对顺式-4-(7-氯-异喹啉-6-基硫基)-环己基胺(61)所述相同的反应序列，经由其邻苯二甲酰保护的中间体，可以获得标题化合物，为三氟乙酸盐。
6-顺式-(4-氨基-环己基硫基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(64)
Figure A20078004852100752
将34mg(0.08mmol) 6-顺式-(4-氨基-环己基硫基)-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(63)溶于2ml TFA中，在微波中于150℃搅拌1.5小时。蒸发后，将残余物加入1N HCl中，用二氯甲烷萃取，冷冻干燥。可以获得11mg预期产物，为盐酸盐。Rt＝0.97分钟(方法B)。实测质量：309.1/311.1(M+H+)。
LC/MS-方法：
方法A：
固定相：Col YMC Jsphere 33x 2
梯度：  ACN+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA
        5∶95(0min)至95∶5(3.4min)至95∶5(4.4min)
流速    1mL/min
方法B：
固定相：Col YMC Jsphere 33x 2
梯度：  ACN+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA
        5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)
流速    1mL/min
方法C：
固定相：Col YMC Jsphere ODS H8020x 2
梯度：  ACN∶H2O+0.05％TFA
        4∶96(0min)至95∶5(2.0min)至95∶5(2.4min)
流速    1mL/min
Rho激酶抑制的测定
为测量Rho-激酶抑制，根据以下方案确定IC50值：
从阿普斯德特公司(Upstate Ltd.，Dundee，UK)购得活性人重组ROCKII(N-末端His6-标记的重组人ROCK-II残基11-552)。从JPT肽技术公司(JPT Peptide Technologies，德国柏林)获得肽底物-荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH。从西格玛-奥尔德里奇(Sigma-Aldrich，德国慕尼黑)购得腺苷-5′-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、苄泽-35和二硫苏糖醇(DTT)。从默克生物公司(Merck Biosciences，Darmstadt，德国)获得三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA。从罗氏诊断公司(Roche Diagnostics，德国曼海姆)获得“完全”蛋白酶抑制剂。
将测试化合物在缓冲液1(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mMDTT，0.02％(w/v)BSA和3％DMSO)中稀释至适当的浓度。将ROCK II酶在缓冲液2(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT和0.02％(w/v)BSA)中稀释至100ng/ml的浓度。将肽底物和ATP在缓冲液2中分别稀释至3μM和120μM的浓度。将2μl化合物溶液与2μl稀释的酶在384-孔小体积微量滴定板(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，德国)中混合，通过加入2μl含有肽底物和ATP的溶液引发激酶反应。于32℃温育60分钟后，通过加入20μl含有100mM Hepes-NaOH，pH 7.4，0.015％(v/v)苄泽-35，45mM EDTA和0.227％薄片涂布试剂1(chip coating reagent 1)(开立普生命科学公司(Caliper Lifescience Inc)，Hopkinton，MA)的溶液终止反应。然后在Caliper 3000仪器上基本上如Pommereau等人(J.Biomol.Screening 9(5)，409-416，2004)所述检测底物肽的磷酸化。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，吸样品时间200ms。在每块板上平行地进行阳性对照(缓冲液1代替化合物)和阴性对照(缓冲液1代替化合物和缓冲液2代替ROCK II)。
在所述测定法中，利用上述实施例中所得的各种形式(盐或游离碱)测定了以下产物/化合物并测量了以下活性：
  化合物编号   pIC50
  53   +++++
  54   +++++
  52   +++++
  51   ++++
  50   ++++
  48   ++++
  47   +++++
  49   ++++
  45   +++++
  44   ++++
  46   ++++
  40   +++++
  41   +++++
  36   +++++
  61   +++++
  62   +++++
  64   +++++
所给出的活性表示为如下的IC50的以10为底的负对数(pIC50)：
+：pIC50≤3.0
++：3.0≤pIC50＜4.0
+++4.0≤pIC50＜5.0
++++：5.0≤pIC50＜6.0
+++++：6.0≤pIC50

Claims (54)

1.式(I)化合物，
其中
R1是H、OH或NH2；
R2是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是
H，
卤素，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
OH，
O-R”，
NH2，
NHR”，
NR”R”或
NH-C(O)-R”；
R4是
H，
卤素，
羟基，
CN，
(C1-C6)烷基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是
H，
卤素，
CN，
N02，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6和R6’相互独立地是
H，
R’，
(C1-C8)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’，或
R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基；
R7是
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
SO2-NH2，
SO2-NHR’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3、4或5；且
L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p；
N(C3-C6)环烷基-(CH2)p；N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p是0、1、2、3或4；
其中
R’是
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基；且
R”是
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry相互独立地是
(C1-C6)烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2，或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在基团R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选被如下基团取代一次或多次：OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中在基团R2至R8中，烷基或亚烷基可以任选被卤素取代一次或多次；
其中在基团R3至R8中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未取代的或者被独立地选自如下的适宜基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自如下的基团取代一次至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或者其中(C6-C10)芳基在连位上被O-(C1-C4)亚烷基-O基团取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-至8-元环；
以及其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基不可以进一步被含有芳基或杂环基的基团所取代；
或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是H，并以式(II)表征：
Figure A2007800485210008C1
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是OH，并以式(III)表征：
Figure A2007800485210008C2
4.根据权利要求1或3的式(I)化合物，其中R1是OH，并以式(III′)表征：
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是NH2。
6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，其中R3是H或NHR”。
8.根据权利要求1-7之一的化合物，其中R3是H；NH-(C5-C6)杂环基，或NH-苯基。
9.根据权利要求1-8之一的化合物，其中R3是H。
10.根据权利要求1-9之一的化合物，其中R8是H、卤素或(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求1-10之一的化合物，其中R8是H、Cl、F、甲基或乙基。
12.根据权利要求1-11之一的化合物，其中R8是H。
13.根据权利要求1-12之一的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1-13之一的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C4)烷基。
15.根据权利要求1-14之一的化合物，其中R4是H。
16.根据权利要求1-15之一的化合物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
17.根据权利要求1-16之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
18.根据权利要求1-17之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
19.根据权利要求1-18之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
20.根据权利要求1-19之一的化合物，其中R5是H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
21.根据权利要求1-20之一的化合物，其中R5是H、卤素、甲基或乙基。
22.根据权利要求1-21之一的化合物，其中R5是H。
23.根据权利要求1-22之一的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。
24.根据权利要求1-23之一的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。
25.根据权利要求1-24之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基。
26.根据权利要求1-25之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
27.根据权利要求1-26之一的化合物，其中R7是H。
28.根据权利要求1-27之一的化合物，其中m是2、3或4。
29.根据权利要求1-28之一的化合物，其中m是3。
30.根据权利要求1-29之一的化合物，其中R2是H、卤素或(C1-C4)烷基。
31.根据权利要求1-30之一的化合物，其中R2是H或(C1-C2)烷基。
32.根据权利要求1-31之一的化合物，其中R2是H、甲基或乙基。
33.根据权利要求1-32之一的化合物，其中n是1、2或3。
34.根据权利要求1-33之一的化合物，其中n是1或2。
35.根据权利要求1-34之一的化合物，其中n是1。
36.根据权利要求1-35之一的化合物，其中R6和R6’相互独立地是H，
(C1-C6)烷基，
R’，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，或
C(O)(C1-C6)亚烷基-R’，
或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
37.根据权利要求1-36任一项的化合物，其中R6和R6’相互独立地是
H，
(C1-C6)烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C3-C8)环烷基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)(C3-C8)环烷基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
38.根据权利要求1-37任一项的化合物，其中
R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基，且
R6’是H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C5-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)(C3-C8)环烷基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
39.根据权利要求1-38任一项的化合物，其中
R6是H、(C1-C6)烷基，且
R6’是H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C6-C10)芳基，
(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基，
(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或
R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C10)杂环基。
40.根据权利要求1-39任一项的化合物，其中
R6是H、(C1-C6)烷基，且
R6’是
H，
(C1-C6)烷基；
(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；
(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2；
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基；
C(O)(C1-C4)烷基；
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C6)杂环基。
41.根据权利要求1-40任一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基且R6’是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
42.根据权利要求1-41任一项的化合物，其中R6是H和R6’是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
43.根据权利要求1-42任一项的化合物，其中R6和R6’是H。
44.根据权利要求1-43之一的化合物，其中m是3且L与氨基环己烷环的3-位或4-位连接。
45.根据权利要求1-44之一的化合物，其中m是3且L与氨基环己烷环的4-位连接。
46.根据权利要求1-45之一的化合物，其中L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。
47.根据权利要求1-45之一的化合物，其中L是NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基)-(CH2)p。
48.根据权利要求1-47之一的化合物，其中p是0。
49.根据权利要求1的化合物，其中
R1是H或OH；
R2是氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或者R6和R6’与它们所连接的N-原子一起形成(C5-C6)杂环基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4
n是1、2或3，
L是S(CH2)p、NH(CH2)p或N(C1-C2)烷基-(CH2)p，且
p是0、1或2。
50.根据权利要求1的化合物，其中
R1是H或OH；
R2是H或(C1-C4)烷基；
R3是H、卤素或NHR”，其中R”如上文所定义；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4；
n是1、2或3；
L是S(CH2)p或NH(CH2)p；且
p是0或1。
51.根据权利要求1的化合物，其中
R1是H或OH；
R2是H、(C1-C4)烷基；
R3是H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷基；
R6’是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’；C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C6)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-苯基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8是H、卤素或(C1-C4)烷基；
m是3
n是1；且
L是S或NH。
52.至少一种权利要求1至51之一所述的式(I)化合物和/或它们的可药用盐在制备药物中的用途。
53.至少一种权利要求1至51之一所述的式(I)化合物和/或它们的可药用盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展。
54.药剂，包含有效量的至少一种权利要求1至51任一项所述的化合物和/或其药理学上可接受的盐、药学上耐受的赋形剂和载体以及酌情其它添加剂和/或其它活性成分。
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