TWI435723B - 經取代之異喹啉及異喹啉酮衍生物 - Google Patents

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TWI435723B
TWI435723B TW096149805A TW96149805A TWI435723B TW I435723 B TWI435723 B TW I435723B TW 096149805 A TW096149805 A TW 096149805A TW 96149805 A TW96149805 A TW 96149805A TW I435723 B TWI435723 B TW I435723B
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Armin Hofmeister
Joachim Brendel
Matthias Loehn
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Sanofi Aventis
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Description

經取代之異喹啉及異喹啉酮衍生物
本發明係有關申請專利範圍所述之新穎異喹啉及異喹啉酮衍生物、其製備及其於治療及/或預防有關Rho-激酶之抑制及/或由Rho-激酶介導之肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化之抑制的疾病之用途。
小GTPase RhoA在促效劑刺激時活化導致RhoA由非活性GDP-結合形式轉化成活性GTP-結合形式，隨之結合於且活化Rho-激酶。已知兩種異型體，Rho-激酶1及Rho-激酶2。Rho-激酶2係於血管平滑肌細胞及內皮細胞中表現。Rho-激酶2被活性GTP-結合RhoA活化，導致平滑肌細胞經由肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性由磷酸化介導之抑制而鈣致敏化，因而提高肌球蛋白調節輕鏈磷酸酶之活性(Uehata等人，Nature1997,389,990-994)。
已知Rho-激酶涉及血管收縮，包括發展肌性緊張及平滑肌過度收縮(Gokina等人J. Appl. Physiol. 2005, 98,1940-8)、枝氣管平滑肌收縮(Yoshii等人Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200)、氣喘(Setoguchi等人Br JPharmacol. 2001, 132,111-8；Nakahara等人，Eur J2000,389,103)及慢性阻塞性肺疾(COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7)、高血壓、肺動脈高血壓(Fukumoto等人Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai等人Nature 1997,389,990-4)及眼部高血壓及調節眼內壓力(Honjo等人Invest. Ophthairnol. Visual Sci. 2001,42,137-144)、內皮功能障礙(Steioff等人Eur. J. Pharmacol. 2005,512,247-249)、絞痛(Masumoto等人Circ2002,105,1545-47，Shimokawa等人JCP, 2002,40,751-761)、腎病變包括高血壓誘發型、非高血壓誘發型及糖尿病性腎病變、腎衰竭及周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)(Wakino等人Drug News Perspect.2005,18,639-43)、心肌梗塞(Demiryurek等人Eur J Pharmacol. 2005,527,129-40,Hattori等人Circulation, 2004,109,3234-9)、心臟肥大及衰竭(Yamakawa等人，Hypertension2000,35,313-318，Liao等人Am J Physiol Cell Physiol. 2006,290,C661-8，Kishi等人Circ2005,111,2741-2747)、冠心病、動脈粥樣硬化、再狹窄(Pacaud等人Arch. Mal. Coeur2005,98,249-254，Retzer等人，FEBS Lett2000,466,70，Negoro等人，Biochem Biophys Res Commun1999,262,211)、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖利用及新陳代謝症候群(Sandu等人，Diabetes2000,49,2178,Maeda等人Cell Metab. 2005,2,119-29)、性功能障礙例如勃起功能障礙(Chitaley等人Nature Medicine2001,7,119-122)、視網膜病變、發炎、免疫疾病、AIDS、骨質疏鬆症、內分泌功能障礙例如醛固酮增多症、中樞神經系統障礙諸如神經元變性及脊髓損傷(Hara等人，JNeurosurg2000,93,94)、腦部局部缺血(Uehata等人，Nature1997,389,990；Satoh等人Life Sci. 2001,69,1441-53；Hitomi等人，Life Sci2000, 6,，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol. 2000,35,203-11)、腦血管痙攣(Sato等人，Circ Res2000,87,195；Kim等人，Neurosurgery2000,46,440)、疼痛例如神經病變性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience2005,131,491,Inoue等人，Nature rnedicine2004,10,712)、消化道之細菌感染(WO 98/06433)、癌症發展及加劇、其中Rho激酶顯然抑制腫瘤細胞生長及轉移之贅瘤(Itoh等人，Nature Medicine1999,5,221；Somlyo等人，Res Cornmun2000,269,652)、血管新生(Uchida等人，Biochem Biophys Res2000,269,633-40；Gingras等人，Biochem J2000,348,273)、血管平滑肌細胞增殖及運動(Tammy等人Circ. Res. 1999,84,1186-1193；Tangkijvanich等人Atherosclerosis2001,155,321-327)、內皮細胞增殖、內皮細胞收縮及運動(Oikawa等人Biochem. Biophys. Res. Commun.2000,269,633-640)、應激纖維形成(Kimura等人Science1997,275,1308-1311；Yamashiro等人J. Cell Biol. 2000,150,797-806)、血栓病症(Kikkawa等人，FEBS Lett. 2000,466,70-74；Bauer等人Blood1999,94,1665-1672,K1ages等人，J Cell Biol1999,144,745；Retzer等人，Cell Signal2000,12,645)及白血球聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol. 2000,403,203-8；Sanchez-Madrid等人，J Immunol. 2003,171,1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol. 2002,168,400-10)及骨骼溶蝕(Chellaiah等人，J Biol Chem. 2003,278,29086-97)、Na/H交換傳送系統活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol. 2000,403,203-8)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)Zhou等人Science2003,302,1215-1217)、內收蛋白活化(Fukata等人J. Biol. Chem., 1998,273,5542-5548)且涉及SREB(固醇反應結合元件)信號傳遞及其對脂質新陳代謝之影響(Lin等人Circ Res., 92,1296-304,2003)。
因此，對於Rho-激酶且/或對於由Rho-激酶介導之肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化具有抑制效果之化合物可用於治療及/或預防涉及Rho-激酶為原發性或繼發性病因之心血管及非心血管疾病，如高血壓、肺動脈高血壓、眼部高血壓、視網膜病變及青光眼，週邊循環病症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心衰竭、局部缺血疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維性肺、纖維性肝、肝衰竭、腎病變包括高血壓誘發型、非高血壓誘發型及糖尿病性腎病變、腎衰竭、纖維性腎、腎小球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓病症、中風、腦血管痙攣、腦部局部缺血、疼痛例如神經病變性疼痛、神經元變性、脊髓損傷、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、小動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病之併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼病變諸如骨質疏鬆症、消化道之細菌感染、敗血症、癌症發展及加劇例如乳房、結腸、攝護腺、卵巢、腦及肺之癌症及其轉移。
WO 01/64238描述視情況經-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、 -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-鍵合雜環基取代之異喹啉-5-磺醯胺衍生物，其可作為神經保護劑。
WO 2004/106325(Schering AG)描述Rho-激酶抑制劑法舒地爾(fasudil)在異喹啉環之1-位置帶有醚或酯基的前藥。
WO 2001/039726一般性地描述經-O-(C0-C10)烷基-雜芳基取代之環已基衍生物，其可用於治療微生物感染。
JP 10087629 A描述異喹啉衍生物，其可用於治療由幽門螺旋桿菌引發之疾病，諸如例如胃炎、癌症或潰瘍。異喹啉衍生物可於1-位置經OH取代且較佳係經X-[(C1-C6)伸烷基]]0-1-Y所5-取代，其中X可為氧且Y可為芳基或雜環基。
Hagihara等人(Bioorg. Med. Chem. 1999,7,2647-2666)揭示6-苄氧基-異喹啉，其係用以治療由幽門螺旋桿菌所致之感染。
US 5,480,883大體性地揭示作為可用以抑制細胞增殖之EGF及/或PDGF受體抑制劑的式「Ar I-X-Ar II」化合物，其中X可為(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可為O，R1係為氫或烷基，Ar I可特別為視情況經取代之異喹啉酮且Ar II可特別為視情況經取代之C3-7單環飽和雜環系統。
WO 2005/030791(Merck&Co.)一般性地描述作為用以心律不整、中風、充血性心衰竭等之鉀通道抑制劑的異喹啉酮衍生物，其視情況於6-位置經基團(CReRf)pOR43所取代，其中p可為零，且R43係為例如視情況經NR51R52 取代之(C3-C10)環烷基殘基，其中R51及R52可為氫，(C1-C6)烷基等；或R43係為定義為具有1、2、3或4個雜原子之4至6員不飽和或飽和單環雜環性環的基團R81；且於4-位置經直接鍵結視情況經取代芳基或雜芳基環所取代。
WO 2005/030130(Merck&Co.)一般性地描述作為用以心律不整、中風、充血性心衰竭等之鉀通道抑制劑的異喹啉衍生物，其可於1-位置經羥基取代且視情況於6-位置經基團(CReRf)pOR43所取代，其中p可為零，且R43係為例如視情況經NR51R52取代之(C3-C10)環烷基殘基，其中R51及R52可為氫，(C1-C6)烷基等；或R43係為定義為具有1、2、3或4個雜原子之4至6員不飽和或飽和單環雜環性環的基團R81；且於4-位置經直接鍵結視情況經取代芳基或雜芳基環所取代。
WO 03/053330(Ube)一般性地描述下式之異喹啉酮衍生物作為Rho-激酶抑制劑。
WO 00/24718(Akzo)特別描述作為絲胺酸蛋白酶抑制劑之1-胺基-異喹啉衍生物，其係於6位置經基團-O-(CH2)m-E-D-J所取代，其中E、D、J係如說明書所定 義。
本發明之一具體實施態樣係為式(I)之化合物 其中R1 係為H、OH或NH2 ；R2 係為氫、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R3 係為H，鹵素，(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，OH，O-R"，NH2 ，NHR''，NR"R"或NH-C(O)-R"， R4 係為H，鹵素，羥基，CN，(C1 -C6 )烷基，R'，(C1 -C6 )伸烷基-R'；R5 係為H，鹵素，CN，NO2 ，(C1 -C6 )烷基，(C2 -C6 )烯基，R'，(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，CH(OH)-(C1 -C6 )烷基，NH2 ，NH-R'，NH-SO2 H，NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基， NH-SO2 -R'，NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基，NH-C(O)-R'，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2，C(O)OH或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R6 係為H，R'，(C1 -C8 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R'，(C1 -C6 )伸烷基-CH[R']2，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2；(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)OR'C(O)(C1 -C6 )烷基， C(O)R'，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，、C(O)NHR'，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R'C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2，C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R'或C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R'；R7 係為H，鹵素，CN，NO2，(C1 -C6 )烷基，O-(C1 -C6 )烷基，(C2 -C6 )烯基，R'，(C1 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，CH(OH)-(C1 -C6 )烷基，NH2 ，NH-R'，NH-SO2 H，NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基，NH-SO2 -R'， SO2-NH2 ,SO2 -NHR'，NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基，NH-C(O)-R'，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2，C(O)OH或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；n係為1、2、3或4；m係為1、2、3、4或5；且L係為O或O-(C1 -C6 )伸烷基；其中R'係為(C3 -C8 )環烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基；R''係為(C3 -C8 )環烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R'或 (C1 -C6 )伸烷基-NRx Ry ；且其中Rx 及Ry 係彼此獨立地為(C1 -C6 )烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基，(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2，(C1 -C4 )伸烷基-N[(C6 -C10 )芳基]2或(C1-C4)伸烷基-N[(C5 -C10 )雜環基]2；其中殘基R4 、R5 、R6 、R7 及R8 中烷基、伸烷基或環烷基可視情況經以下基團取代一或多次：OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONHCH3或CON(CH3 )2；其中殘基R2 至R8 中，烷基或伸烷基可視情況經鹵素取代一或多次；其中殘基R3 至R8 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基係未經取代或經獨立選自以下之適當基團取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C1 -C6 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-OH、 (C1 -C6 )伸烷基-NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2、S-(C1 -C6 )烷基、SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜環基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜環基可經獨立選自以下之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN, O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基係經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環； 且其中(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基之芳基或雜環基取代基不可進一步經含芳基或雜環基之基團取代；且其中，若m係為3，則R6 不為H、(C5 -C10 )雜環基或(C6 -C10 )芳基；且其中，若m係為3且R6 係為選自以下之殘基：(C1 -C8 )烷基，(C3 -C8 )環烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R'，(C1 -C6 )伸烷基-CH[R']2,(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'或(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2；則該等殘基中之烷基、伸烷基或環烷基係經以下基團取代一或多次，較佳一至三次：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或其立體異構形式及/或其互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽；本發明較佳具體實施態樣中，R1 係為H，化合物因此具有式(II)之特徵：
另一具體實施態樣中，R1 係為OH，化合物因此具有下式之特徵：
式(III)化合物具有式(III')之互變異構形式 互變異構形式亦為本發明之一具體實施態樣。
另一具體實施態樣中，R1 係為NH2 且化合物具有式(IV)
R1 較佳係為H或OH。
R3 較佳係為H、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-R'、O-R"或NHR"。更佳，R3 係為H或NHR"。最佳，R3 係為H、NH-(C5 -C6 )雜環基或NH-苯基，尤其是H、含有一或多個N原子之NH-(C5 -C6 )雜芳基或NH-苯基。最特別是R3 係為H。
R3 取代基之實例有
較佳，R4 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基。更佳，R4係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。最佳，R4 係為H。
較佳，R5 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R'、NH-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C6 )伸烷基-R'。更佳，R5 係為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R'、NH-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C6 )伸烷基-R'。最佳，R5 係為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C6 -C10 )芳基、NH-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C2 )烷基-(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜芳基。特佳，R5 係為H、鹵素，苯基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C6 -C10 )芳基或(C5 -C6 )雜芳基。最特別是R5 係為H、鹵素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
R5 之實例有氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、硝基、(對-甲氧基)-苯基、N-苯胺、苄基、2-丙烯基、第二丁烯基、環丙基、四唑、胺基、4-甲氧基-苯胺或N-乙醯基，較佳氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
更佳，R5 係為H、鹵素、甲基或乙基，最佳R5 係為H。
較佳，R6 係為H、(C1 -C6 )烷基、R'、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-C(O)-(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-C(O)-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 ) 烷基、C(O)R'、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-R'。
另一較佳具體實施態樣中，R6 係為H、(C1 -C6 )烷基、(C5 -C10 )雜環基、(C3 -C8 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C5 -C10 )雜環基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基：另一更佳具體實施態樣中，R6 係為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C5 -C10 )雜環基、(C5 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)-(C5 -C10 )雜環基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
更佳具體實施態樣中，R6 係為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 ) 環烷基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)-(C5 -C10 )雜環基、C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
更佳具體實施態樣中，R6 係為H，(C1 -C6 )烷基，(C3 -C8 )環烷基；(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基；(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中雜環基係未經取代或經以下基團取代一或多次，較佳一或兩次：(C1 -C4 )烷基；(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中芳基係未經取代或經以下基團取代一或多次，較佳一至三次：鹵素、(C1 -C4 )烷基尤其是CH3 或CF3 、O-(C1 -C4) 烷基尤其是OCH3 、SO2 -(C1 -C4 )烷基尤其是sSO)2 CH3 或SO2 CF3 或SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2尤其是SO2- N=CH-N(CH3 )2 ；C(O)(C1 -C6 )烷基，較佳C(O)(C1 -C4 )烷基，C(O)(C3 -C6 )環烷基，C(O)-(C5 -C6 )雜環基，其中雜環基係未經取代；C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中雜環基係未經取代；或C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中芳基係未經取代或 經鹵素取代一或多次，較佳一至三次；其中(C1 -C4 )烷基或(C1 -C6 )烷基殘基係未經取代或經獨立選自以下之基團取代一至三次，較佳一或兩次:OH、鹵素、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 ，(C1 -C4 )伸烷基殘基係未經取代或經胺基或N(CH3 )2 取代一次且(C3 -C8 )環烷基殘基係未經取代或經NH2 取代一次。
另一特佳具體實施態樣中，R6 係為(Cl C6 )伸烷基-C(O)NH2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2，C(O)(C1 -C6 )烷基，較佳C(O)(C1 -C4 )烷基，C(O)(C3 -C6 )環烷基，其中環烷基係未經取代或經NH2 取代一次，C(O)-(C5 -C6 )雜環基，其中雜環基係未經取代；C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中雜環基係未經取代；C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中芳基係未經取代或經鹵素取代一或多次，較佳一至三次；其中(C1 -C4 )烷基或(C1 -C6 )烷基殘基係未經取代或經獨立選自以下之基團取代一至三次，較佳一或兩次：OH、鹵素、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 ，(C1 -C4 )伸烷基殘基係未經取代或經胺基、NH(CH3 )或 N(CH3 )2 取代一次；或係為(C1 -C6 )烷基，其中烷基係經胺基取代一次。
更佳R6 係為C(O)(C1 -C6 )烷基，較佳C(O)(C1 -C4 )烷基，其中烷基係未經取代，或較佳，經獨立選自以下之基團取代一至三次，較佳一或兩次，最佳一次：OH、鹵素、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 ；C(O)-(C5 -C6 )雜環基，其中雜環基係未經取代；C(O)-(C3 -C6 )環烷基，其中環烷基係未經取代或經胺基取代或C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中芳基係為苯基，其係未經取代或經鹵素取代一或多次，較佳一至三次，更佳一次，且其中伸烷基係未經取代，或較佳，經胺基、NH(CH3 )或N(CH3 )2 取代一次。
特佳R6 係為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基。再更佳具體實施態樣中，R6 係為H，較佳未經取代之(C1 -C6 )烷基或較佳未經取代之(C3 -C8 )環烷基。最佳R6 係為H。
式(I)化合物之具體實施態樣中，R6 不為第三丁氧羰基。作為此等具體實施態樣之實例，R6 係為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、丁基、戊基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或選自由以下組成之群的取代基
其他R6 實例有
星號(*)係表示鍵結連接於該環之N-原子之處。
較佳，R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2 -C6 )烯基、R'或(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基。更佳，R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烯基、苯基，環丙基或(C5 -C6 )雜芳基。最佳，R7 係為H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、丙基、苯基、腈、環丙基、噻吩基或乙烯基，最特別是R7 係為H、氟、氧、溴、甲基、丙基或甲氧基。最佳R7 係為H。
R8 較佳係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。更佳，R8 係為H、C1、F、甲基或乙基。最佳R8 係為H。
較佳，R2係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。較佳，R2 係為H或(C1 -C2 )烷基。更佳，R2 係為H、甲基或乙基。最佳R2 係為H。R2 可鍵結於該環之任一碳原子，包括鍵結該鍵合基L的位置。
較佳，n係為1、2或3。更佳，n係為1或2。最佳n係為1。
較佳m係為2、3或4。更佳m係為3。另一具體實施態樣中，m係為1、2、4或5。
連接基L可於任一位置經由環碳原子鍵結於該環。較佳具體實施態樣中，m係為3且L係連接於哌啶環之4-位置或L係連接於哌啶環之3-位置
特佳具體實施態樣中，L係連接於哌啶環之4-位置。
另一較佳具體實施態樣中，L係為O-亞甲基、O-伸乙基或較佳O。另一較佳具體實施態樣中，L係為O-亞甲基或O。更佳，m係為3且L係為O-亞甲基、O-伸乙基或連接於哌啶環之4-位置的O。
殘基R2 至R8 中，烷基或伸烷基可視情況經鹵素取代一或多次。較佳烷基或伸烷基經選自氧或溴之鹵素取代一至三次，但可經氟取代一次或多次，例如經全氟化。較佳鹵素係為氟。更佳烷基或伸烷基係不經鹵化。
殘基R4 、R5 、R6 、R7 及R8 中，烷基、伸烷基或環烷基可視情況經選自以下之基團取代一或多次：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 。
若經取代，則取代基數目較佳係介於1、2、3或4之間，更佳1或2，而1又更佳。較佳伸烷基或環烷基係未經取代。更佳烷基、伸烷基或環烷基係未經取代。較佳係於R4 、R5 、R7 及R8 中，烷基、伸烷基或環烷基係未經取代。更佳，於R4 、R5 、R6 、R7 及R8 中，烷基、伸烷基或環烷基係未經取代。
本發明較佳具體實施態樣中，式(I)化合物中所含之一或多個或所有基團可彼此獨立地具有前述基團之任何較佳、更佳或最佳定義或由基團及前述意義所包含之任一或某些特定含意，較佳、更佳或最佳及/或特定含意之所有組合皆為本發明之目的。就所有較佳具體實施態樣而言，本發明亦包括式(I)化合物之所有立體異構形式及立體異構形式之所有比例的及其醫藥上可接受之鹽。
前述例示取代基中術語「*-」標示取代基連接之處，表示例如R3 取代基且m係為3，而R1 係為H之下式化合物
較佳具體實施態樣係為式(I)之化合物，其中R1 係為H或OH；R2 係為氫、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R3 係為H、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-R'、O-R"或NHR"；R4 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R5 係為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、CN、(C2 -C6 )烯基、(C6 -C10 )芳基、NH-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜環基或(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基；R6 係為H、R'、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R'、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R'、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R']2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 、C(O)(C1 -C4 )烷基或(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2 、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-C5 -C10 )雜環基或 C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基，O-(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基或R'；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；m係為2、3或4n係為1、2或3，且L係為O、O-亞甲基或O-伸乙基；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
另一較佳具體實施態樣係為式(I)之化合物，其中R1 係為H或OH；R2 係為H或(C1 -C4 )烷基；R3 係為H、鹵素或NHR"，其中R"係如前文所定義；R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；R5 係為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、(C2 -C4 )烯基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜環基；R6 係為H、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )伸烷基-R'、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)-(C5 -C10 )雜環基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2、C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基； R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基，O(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基或R'；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；m係為2、3或4n係為1、2或3；且L係為O；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
特佳具體實施態樣係為式(I)之化合物，其中R1 係為H或OH；R2 係為H、(C1 -C4 )烷基；R3 係為H、NH-(C5 -C6 )雜芳基或NH-苯基；R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；R5 係為H、(C1 -C4 )烷基、鹵素、(C1 -C4 )烯基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C2 )烷基-(C6 -C10 )芳基或(C5 -C6 )雜芳基；R6 係為H、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C3 )伸烷基-R'；C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)-(C5 -C10 )雜環基、C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基、O(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烯基、苯基，環丙基、(C5 -C6 )雜芳基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；m係為3n係為1；且 L係為O；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
於一具體實施態樣中，式(I)化合物不為(2S)-1-第三丁氧羰基-2-(2-(1-胺基-異喹啉-6-氧基)乙基)-哌啶或(2S)-1-第三丁氧羰基-2-(2-(1-胺基-異喹啉-6-氧基)乙基)-吡咯啶，式(I)化合物之另一具體實施態樣中，其中R1係為NH2 或OH；R3及R8係為H；當R1係為NH2時R4 係為H或當R1係為OH時R4係為H或溴；R5 係為H；R7 係為H或甲基；m係為2、3或4；L係為O；R6 不為H、吡咯基、甲基、羥基丙基或苯基甲基，其中苯基係未經取代或經甲磺醯基、甲基、氟或甲氧基取代。
另一具體實施態樣中，本發明係有關選自以下化合物之式(I)化合物 8.7-氯-6-[1-(2-甲基胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，10.6-[1-(2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，11.6-[1-(2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 12.6-[1-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮13.6-[1-((S)-2-胺基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，14.6-[1-((S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，15.7-氯-6-[1-((S)-吡咯啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，16.7-氯-6-[1-(2-二甲基胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，17.6-[1-((S)-2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，18.6-[1-((S)-2-胺基-2-苯基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，19.6-[1-(1-胺基-環丙烷羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，20.6-[1-((S)-2-胺基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，22.6-{1-[(S)-2-胺基-3-(4-氯-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，23.6-{1-[(S)-2-胺基-3-(4-氟-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，24.6-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，25.6-[1-((R)-2-胺基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異 喹啉-1-酮，26.6-[1-((S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，.27.6-{1-[(s)-2-胺基-3-(4-氯-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基氧基}-2H-異喹啉-1-酮，28.6-[1-(2-甲基胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮29.6-[1-((S)-吡咯啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，30.6-[1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，31.6-[1-((S)-2-胺基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，32.6-[1-((S)-2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，34.6-[1-((R)-2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，35.6-[1-((S)-2-胺基-2-苯基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，36.6-[1-((S)-2-胺基-已醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，37.6-[1-((S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，38.6-{1-[(S)-2-胺基-3-(4-氟-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基氧 基}-2H-異喹啉-1-酮，39.6-[1-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮或40.6-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
另一具體實施態樣中，本發明係有關選自以下化合物之式(I)化合物41.[4-(7-氯-1-酮基-1,9-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酷，42.[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸，43.2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N,N-二-甲基,-乙醯胺，44.2-[4-(7-氯-1-酮基12-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-乙基-乙醯胺，45.2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-甲基-乙醯胺或46.2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-丙基-乙醯胺，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
另一具體實施態樣中，本發明係有關選自以下化合物 之式(I)化合物52.6-(氮-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，53.6-((R)-(吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，54.6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，55.6-(氮-4-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，56.6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-7-氧-2H-異喹啉-1-酮，57.6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，58.6-(氮雜環丁二烯-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，59.6-(氮-4-基氧基)-4,7-二甲基-2H-異喹啉-1-酮，60.4,7-二甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，61.4,7-二甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，62.4,7-二甲基-6-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，64.6-(1-甲基吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，66.6-((R)-1-苄基-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮67.6-((S)-1-苄基-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，68.6-(氮-4-基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，69.7-甲基-6-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮，70.7-甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮或71.7-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，更佳55.6-(氮-4-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，56.6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，57.6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 58.6-(氮雜環丁二烯-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，59.6-(氮-4-基氧基)-4,7-二甲基-2H-異喹啉-1-酮，60.4,7-二甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，61.4,7-二甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，62.4,7-二甲基-6-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，66.6-((R)-1-苄基-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮67.6-((S)-1-苄基-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，68.6-(氮-4-基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，69.7-甲基-6-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮，70.7-甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮或71.7-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
另一具體實施態樣中，本發明係有關選自以下化合物之式(I)化合物 72.6-[1-((S)-2-胺基-丙基)-哌啶-3-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，73.6-[1-((S)-2-胺基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-5-氟-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮，74.6-[1-((R)-2-胺基-3-羥基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮或75.6-[1-((R)-2-胺基-3-羥基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-5-氟-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮， 或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。(編號係對應於化合物/實施例編號)
如同本發明任一具體實施態樣，在前述含有本發明化合物之較佳、更佳、最佳或例示定義之具體實施態樣中，一或多個或所有基團可具有任何前述其較佳、更佳、最佳定義或其定義所包含且詳述於前文之任一或某些特定含意。
異喹啉取代模式係根據IUPAC規則編號：
以下所有「式(I)化合物」之指稱皆係表示前述式(I)、(II)、(III)、(III' )及(IV)化合物及其醫藥上可接受之鹽且/或有關其立體異構形式、多晶型物及溶劑合物。亦包括本發明所述之生理功能性衍生物。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽係同時表示Remington'sPharmaceutical Sciences(第17版，第1418頁(1985))所述之有機及無機鹽。因為物理及化學安定性及溶解度，酸性基團較佳尤其是鈉、鉀、鈣及銨鹽；鹼性基團較佳尤其是順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、甲基磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙 酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽、及胺基酸、天然鹼或羧酸之鹽。自可形成鹽之式(I)化合物(包括其立體異構形式)製備醫藥上可接受之鹽係依本身已知之方式進行。式(I)化合物以鹼性試劑諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽及氨或有機鹼例如三甲基-或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、胺丁三醇或鹼性胺基酸例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸形成安定之鹼金屬、鹼土金屬或視情況經取代之銨鹽。當式(I)化合物具有鹼性基團時，亦可使用強酸製備安定之酸加成鹽。本發明化合物之適當醫藥上可接受之酸加成鹽係為無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸及有機酸諸如例如乙酸、苯磺酸、苄酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸及酒石酸之鹽。
含醫藥上不可接受之陰離子諸如例如三氟乙酸根之鹽亦屬於本發明範圍，作為可用於製備或純化醫藥上可接受之鹽的中間物及/或使用於非治療(例如體外)應用。
本發明所使用之術語「生理功能性衍生物」係表示本發明式(I)化合物之任何生理上可容受之衍生物，例如N-氧化物，其投藥於哺乳類諸如例如人類時，可(間接或直接)形成式(I)化合物或其活性代謝物.。
生理功能性衍生物係包括本發明化合物之前藥，如例如H. Okada等人，Chem. Pharm Bull. 1994,42,57-61所述。該等前藥可於體內代謝成本發明化合物。此等前藥本 身可為活性或非活性。
本發明係有關立體異構形式之式(I)、(II)、(III)或(III')化合物，包括消旋物、消旋混合物、純鏡像異構物及非鏡像異構物及其混合物。
本發明化合物亦可存在各種多晶形式，例如非晶及結晶多晶形式。本發明化合物之所有多晶形式皆屬於本發明範圍且係本發明另一態樣。
若基團或取代基可於式(I)化合物中出珇一次以上，則其皆可彼此獨立地具有所述意義且係相同或相異。
術語(C1 -C2 )烷基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C8 )烷基及對應之伸烷基取代基應理解為可為直線(即直鏈)或分支鏈且個別具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烴殘基。此亦適用於烷基於另一基團上作為取代基之情況，例如於烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1 -C6 )伸烷基-O-、烷氧羰基或芳基烷基中。烷.基之實例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或已基，所有此等基團之n-異構物，異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異已基、第二丁基、第三丁基或第三戊基。烷基或伸烷基可-若非另有陳述-經鹵化一或多次，例如烷基可經氟化，例如全氟化。鹵化烷基之實例有CF3 及CH2 CF3 、OCF3 、SCF3 或-O-(CF2 )2 -O-。
烯基有例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-已烯基或1，3-戊二烯基。
炔基有例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。
鹵素係意指氟、氯、溴或碘。
(C3-C8)環烷基係為含有3、4、5、6、7或8個環碳原子之環狀烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環已基或環辛基，其亦可經取代且/或含有1或2個雙鍵(不飽和環烷基)，如例如環戊烯基或環已烯基可經由任一碳原子鍵結。
(C6 -C10 )芳基係意指芳族環或包含兩個稠合或鍵合之芳族環之環系統，例如苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、α-或β-萘滿酮-、氫茚基-或氫茚-1-酮-基。較佳(C6 -C10 )芳基係為苯基。
(C5 -C10 )雜環基係意指單或雙環性環系統，其中一或多個碳原子可由一或多個雜原子所置換，諸如例如1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2硫原子或不同雜原子之組合。雜環基殘基可鍵結於任何位置，例如於1-位置、2-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、7-位置或8-位置。(C5 -C10)雜環基可為(1)芳族性[=雜芳基]或(2)飽和或(3)混合芳族/飽和。
適當之(C5 -C10 )雜環基係包括吖啶基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嗎福啉基、苯并噻吩基、苯井苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、色滿基、色烯基、色烯-2-酮基、噌啉基、十氫喹啉 基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、高嗎福啉基、高哌基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并味唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎福啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩基、吩噻基、氧硫雜蒽基、吩 基、酞基、哌基、哌啶基、脯胺酸基、喋啶基、標呤基、哌喃基、哌基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶酮基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻嗒基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基及呫噸基。吡啶基同時代表2-、3-及4-吡啶基。噻吩基同時代表2-及3-噻吩基。呋喃基同時代表2-及3-呋喃基。亦包括此等化合物之對應N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
在(C5 -C10 )雜環基殘基中之取代可發生於游離碳原子或於氮原子上。
(C5 -C10 )雜環基殘基之較佳實例有哌基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗎福啉基、吡咯啶基、哌基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基及三唑基。
(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基係未經取代或若未另外陳述，係經獨立選自以下基團之適當基團取代一或多次，較佳一至三次:鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C1 -C6 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-OH、(C1 -C6 )伸烷基-NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜環基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜環基可經獨立選自以下基團之基團取代1至3次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 ) 伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基係經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環。(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基之芳基或雜環基取代基不可進一步經含芳基或雜環基之基團取代。
(C6 -C10 )芳基之較佳取代基有(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)-(C1 -C4 )烷基、鹵素NO2 、SO2 NH2 、CNSO2 -(C1 -C4 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2、NH-SO2 -(C1 -C4 )烷基、NH2 、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )烷基-OH、C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2、CONH(C1 -C6 )烷基、C(O)NH2 、N[(C1 -C4 )烷基]2、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中(C6 -C10 )芳基可進一步經以下基團取代一至三次，較佳係一次：(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基O-(C1 -C6 )烷基-(C6 -C10 )芳基，或可經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環。(C6 -C10 )芳基之更佳取代基有鹵素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基尤其是NH-C(O)-CH3 、C(O)-(C1 -C4 )烷基尤其是C(O)-CH3 、(C1 -C4 )烷基尤其是CH3 或CF3 、O-(C1 -C4 )烷基尤其是O-CH3 、SO2 -NH2 、SO2 -(C1 -C4 )烷基尤其是SO2 -CH3 或SO2 -CF3 或SO2 -N=CH-N[(C1 -C4 )烷基]2尤其是SO2 -N=CH-N[(CH3)2。
在經單取代之苯基中，取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置，而3-位置及4-位置較佳。若苯基帶有兩個取代基，則其可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。在帶有三個取代基之苯基中，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。
前文有關苯基之陳述係對應地適用於自苯基衍生之二價基團，即伸苯基，其可為未經取代或經取代之1,2-伸苯基、1,3-伸苯基或1,4-伸苯基。前述陳述亦對應地適用於芳基伸烷基中之芳基子基團。亦可未經取代或於芳基子基團及於伸烷基子基團經取代之芳基伸烷基實例有苄基、1-苯基伸乙基、2-苯基伸乙基、3-苯基伸丙基、4-苯基伸丁基、1-甲基-3-苯基-伸丙基。
(C5 -C10 )雜環基之較佳取代基有(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-苯基、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基、(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C4 )烷基]2或(C6 -C10 )芳基，其中(C6 -C10 )芳基可進一步經以下基團取代：(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基-(C6 -C10 )芳基，或可經O-(C1-C4)伸烷基-O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環。(C5-C10)雜環基之更佳取代基有(C1-C4)烷基、鹵素或苯基，其中苯基可進一步經鹵素、(C1 -C4 )烷基或O-(C1-C4)烷基取代一至三次，較佳一次。
(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基之一般及較佳取代基可與前述R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、n、m及L之一般及較佳定義組合。
本發明因此亦有關作為藥劑(或藥物)之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥；有關式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥之用途，其係用以製造供治療及/或預防與Rho-激酶及/或由Rho-激酶介導之肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化有關的疾病使用之藥劑，即用於治療及/或預防高血壓、肺動脈高血壓、眼部高血壓、視網膜病變及青光眼，週邊循環病症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心衰竭、局部缺血疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維性肺、纖維性肝、肝衰竭、腎病變包括高血壓誘發型、非高血壓誘發型及糖尿病性腎病變、腎衰竭、纖維性腎、腎小球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓病症、中風、腦血管痙攣、腦部局部缺血、疼痛例如神經病變性疼痛、神經元變性、脊髓損傷、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、小動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病之併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼病變諸如骨質疏鬆症、消化道之細菌感染、敗血症、癌症發展及加劇例如乳房、結腸、攝護腺、卵巢、腦及肺之癌症及其轉移。
本發明另外有關醫藥製劑(或醫藥組成物)，其含有效量 之至少一種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑，即一或多種醫藥上可接受之載劑物質(或佐藥)及/或添加劑(或賦形劑)。
該藥劑可經口投藥，例如丸劑、錠劑、漆錠、塗錠、顆粒、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液、懸浮液或氣溶膠混合物形式。然而，投藥亦可直腸進行，例如栓劑形式，或非經腸進行，例如靜脈內、肌內或皮下，使用注射溶液或輸液溶液、微囊、植入物或桿，或皮下或局部，例如使用軟膏、溶液或酊劑形式，或以其他方式，例如使用氣溶膠或鼻噴劑形式。
本發明醫藥製劑係依本身已知且熟習此技術者所熟悉之方式製備，除式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥外，另使用醫藥上可接受之情性無機及/或有機載劑物質。製造丸劑、錠劑、塗錠及硬質明膠膠囊時，可使用例如乳糖、玉米粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用於軟質明膠膠囊及栓劑之載劑物質有例如脂肪、蠟、半固體及液體多元醇、天然或硬化油等。適於製造溶液(例如注射溶液)或乳液或糖漿之載劑物質有例如水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等。適用於微囊、植入物或桿之載劑物質有例如乙醇酸及乳酸之共聚物。醫藥製劑一般含有約0.5至約90重量%之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥。式(I)之活性成份及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥於醫藥製劑中之量一般係約0.5至約1000毫克，較佳係約1至約500毫克。
在式(I)活性成份及/或其醫藥上可接受之鹽之外且在載劑物質之外，醫藥製劑可含有一或多種添加劑，諸如例如填料、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、促溶解劑、達到儲存效果之用劑、改變滲透壓之鹽、塗覆劑或抗氧化劑。其亦可含二或更多種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。若醫藥製劑含有二或更多種式(I)化合物，則個別化合物之選擇可針對該醫藥製劑之特定整體醫藥特性。例如具有較短之持續作用時間的高效能化合物可與較低效能之長作用型化合物組合使用。選擇式(I)化合物取代基時所容許之變通性使得可充分控制化合物之生物及物化性質，因此容許選擇該等所需之化合物。此外，除了至少一種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之外，醫藥製劑亦可含有一或多種其他治療或預防活性成份。
使用式(I)化合物時，劑量可在寬幅範圍內變化且如醫師所習用且瞭解，應適合個別情況之個別條件。其係視例如所採用之特定化合物、待治療之疾病的性質及嚴重性、投藥模式及時間表或治療急性或慢性情況或是否進行預防而定。適當之劑量可使用醫學界熟知之臨床方法建立。通常，用以於重約75公斤之成人身上達到所需結果之日劑量係約0.01至約100毫克/公斤，較佳係約0.1至約50毫克/公斤，尤其係約0.1至約10毫克/公斤(各為毫克/公斤體重)。日劑量可分成(尤其是投予相對大量時)數個例如2、3 或4個部分投藥。通常，視個別性質而定，可能需要自所示之日劑量向下或向下調整。
此外，式(I)化合物可作為用以製備其他化合物之合成中間物，尤其是其他可例如藉由導入取代基或修飾官能基而得自式I化合物之醫藥活性成份。
通常，可仍然存在於偶合反應所得產物中之保護基隨後藉標準方法移除。例如第三丁基保護基，尤其是第三丁氧羰基(其係胺基之保護形式)可藉以三氟乙酸處理脫保護，即轉化成胺基。如前文所說明，偶合反應後，亦自適當之前驅物基團產生官能基。此外，成為式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽或前藥的轉化則可藉已知方法進行。
通常，將含有最終式(I)化合物或中間物之反應混合物處理，若需要，則藉熟習此技術者已知之習用方法純化產物。例如所合成之化合物可使用熟知方法諸如結晶、層析或逆相高效液相層析(RP-HPLC)或基於例如化合物之尺寸、電荷或疏水性的其他方法純化。相同地，可使用眾所周知之方法諸如胺基酸序列分析、NMR、IR及質譜(MS)測定本發明化合物之特性。
異喹啉及異喹啉酮可經由各種方法合成。以下一般流程圖係說明某些達成異喹啉酮的可能路徑，但不限制本發明。
適當經取代之醛，例如經連接於適當位置之彼此獨立地為氫、烷基、烷氧基或鹵基的X或Y所取代，可與適當之化合物(諸如例如胺基乙醛之縮醛)例如於溶劑(如THF、氯仿或甲苯)中在藉甲苯磺酸或另一種適當之酸的酸催化下反應，產生亞胺(ii)，其中Q'可為例如甲基或乙基，此亞胺又可藉不同方法環化成異喹啉(iii)。例如此可藉由適當之路易士酸如四氯化鈦、鹵化亞鐵、鹵化鋁等於環境溫度至100℃溫度下進行路易士酸催化或藉由適當之還原劑如硼氫化鈉之作用將亞胺還原成對應之胺，藉著與適當之醯基氯反應將胺轉化成醯胺或磺醯胺，且接著藉適當之路易士酸作用環化成異喹啉而達成。異喹啉(iii)本身可隨之藉著適當之 氧化劑如過氧化氫、間-氯過苄酸等於室溫或高溫下作用轉化成對應之N-氧化物(iv)。N-氧化物(iv)隨之可藉由與試劑如磷醯氯於五氯化磷存在或不存在下進行反應而轉化成1-氯-異喹啉衍生物(v)。衍生物(v)隨之可於適當之鹼如氫化鈉存在下在適當之溶劑如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等中藉與各種醇Q-OH如甲醇、乙醇或苄醇進行反應而轉化成適當之1-烷氧基-衍生物。或(v)可藉由與試劑如乙酸銨進行反應而直接轉化成異喹啉酮衍生物(vii)。
或異喹啉酮可藉由適當之3-甲醯化或醯化氟苯(viii)(其中z係為例如H或烷基，如甲基或乙基)與試劑如亞磷羧基乙酸三乙酯於適當鹼如氫化鈉存在下進行反應，產生對應之肉桂酸酯，其隨之於適當之溶劑中藉適當之鹼如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰作用而切除以釋出酸(ix)。(ix)隨之可藉眾所周知之方法轉化成對應之醯基氯，其可藉於適當之溶劑(如乙醚、氯仿或丙酮)中於水存在或不存在下轉變成酸疊氮化物。對應之疊氮化物隨之可藉著於適當之溶劑(如二苯基甲烷或二苯基醚)中於適當之溫度下進行反應而轉化成異喹啉酮(x)。
前述所得之6-氟-異喹啉酮，例如(vi)可於鹼諸如DBU、碳酸銫或氫化鈉存在下與適當之經P取代的胺基醇反應，，其中P係為例如氫、烷基或保護基如例如Boc，產生對應之經烷氧基取代的衍生物(xi)。結果，此轉化可於合成之較早階段進行(例如藉由適當之中間物進行反應)。已知若為未經保護之異喹啉酮，則異喹啉酮部分之氮或氧上可能需要藉適當之方法保護，如於鹼存在下與適當之經取代烷基或苄基鹵進行反應。異喹啉衍生物可於將(vi)轉化成(xi)所述之反應中藉由採用氟異喹啉如(iii)製得，在此特定情況下，OQ等於H。該等衍生物之胺基可依下述方法加以修飾。
經此方法製得之產物如(xi)隨之可釋出或若存有適當之胺基官能性，則於還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，於適當之溶劑中，於抽水劑 口分子篩或適當之原酯存在下，與適當之醛或酮進行反應。胺基可能必需於起始步驟釋出，例如酸性移除Boc-基團。此外，胺基可藉著於鹼如三乙胺或Hnig鹼存在下與適當之醯基氯反應進行醯化或藉著於鹼如三乙胺或Hnig鹼及偶合試劑如EDC、PyBOP或TOTU存在下與適當之羧酸進行反應而醯化。
若使用經保護之異喹啉酮，則所使用之保護基需切除以釋出所需之異喹啉酮(xii)。然而，此釋出可在還原胺化步驟之前或之後進行，視所使用之醛/酮及保護基的性質而定。
異喹啉酮衍生物如(xii)可於游離鹼或於各種鹽如例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽或反丁烯二酸鹽形式下製得。所得之鹽可藉著施以離子交換層析或例如藉鹼水溶液處理，接著以適當之有機溶劑如例如甲基第三丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或異丙醇/二氯甲烷混合物萃取且接著蒸乾，而轉化成對應之游離鹼。
前述用以製備異喹啉衍生物之一般方法可輕易修改以製備式(I)化合物。以下實施例中，更詳細描述本發明化合物之製備。
是故，以下實施例係為本發明之一部分且不限制本發明。
應瞭解實質上不影響本發明各種具體實施態樣之活性的修飾係包括於本發明所揭示之發明中。
LC/MS-方法： 方法A：
靜態相：Col YMC Jsphere33x2
梯度：ACN+0,05%TFA：H2 O+0.05%TFA5：95(0分鐘)至95：5(3.4分鐘)至95:5(4.4分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法B：
靜態相：Col YMC Jsphere33x2
梯度:ACN+0,05%TFA：H2 O+0.05%TFA5：95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95：5(3.0分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法C：
靜態相：Col YMC Jsphere ODS H8020x2
梯度：ACN：H2 O+0.05%TFA4：96(0分鐘)至95：5(2.0分鐘)至95：5(2.4分鐘)
流速：1毫升/分鐘
方法D：
靜態相:ColYMCJsphere33x2.1
梯度：GradACN+0.08%FA：H2 O+0.1%FA(甲酸)5：95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95：5(3分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法E：
靜態相：Col YMC Jsphere33x2
梯度：ACN+0,05%TFA:H2 O+0.05%TFA5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95:5(3.2分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
方法F：
靜態相：Col YMC-Pack Pro C18 RS 33x2.1
梯度：Grad ACN+0.1%EA：H2 O+0.1%EA(甲酸)5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95:5(3分鐘)
流速：1.3毫升/分鐘
3-氯-4-氟-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)
100克(0.63莫耳)之3-氯-4-氟-苯甲醒溶解於300毫升甲苯中，於室溫添加66.3克(0.63莫耳)之胺基乙醛-二甲基縮醛。添加12.0克(0.06莫耳)對-甲苯磺酸單水合物之後，反應於Dean-Stark裝置中加熱3小時。溶液隨之冷卻至室溫且以飽和NaHCO3溶液及水洗滌兩次。水溶液以甲苯萃取。結合之有機層以MgSO4 乾燥並蒸發。所得之亞胺-中間 物直接溶解於300毫升乙醇中且分小份地添加11.93克(0.32莫耳)之硼氫化鈉。攪拌隔夜後，添加10毫升乙酸且於真空中移除溶劑。殘留物溶解於二氯甲烷中且以水洗滌兩次。以MgSO4 乾燥並蒸發溶劑後，得到147.0克粗產物之黃色油，其不進一步純化地使用。Rt =0.81分鐘(方法C)。偵測之質量：248.2(M+H+ )。
N-(3-氯-4-氟-苄基)-N-(2,2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯-磺醯胺(2)
147.0克(3-氯-4-氟-苄基)-(2,2-二甲氧基-乙基)-胺(1，粗產物)溶解於540毫升二氯甲烷/吡啶(8：1)中。於0℃下添加145.8克(1.04莫耳)對-甲苯磺醯氯於200毫升二氯甲烷中之溶液。於室溫5小時後，添加另外20毫升吡啶、29.16克(0-15莫耳)對-甲苯-磺醯氯及催化量之DMAP。溶液於室溫攪拌7小時且隨之回流另外4小時。再次添加29.16克(0.15莫耳)對-甲苯-磺醯氯及催化量之DMAP且混合物攪拌隔夜。處理時，溶液以2N HCl洗滌兩次且以飽和NaHCO3 -溶液洗滌兩次。有機層以MgSO4 乾燥並蒸發。最終矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯4：1)產生155克標題化合物之黃色油。Rt =1.80分鐘(方法B)。偵測之質量：370.2(M-OMe- )。
7-氯-6-氟-異喹啉(3)
343.6(2.54莫耳)之AlCl3 懸浮於1.1公升之二氯甲烷中且以機械攪拌器攪拌30分鐘。於此懸浮液中，添加204克(0.51莫耳)(N-(3-氯-4-氟-苄基)-N-(2,2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯-磺醯胺(2)之溶液且混合物於室溫攪拌5小時。放置隔夜後，反應懸浮液倒於冰上，分離有機層且水相以二氯甲烷萃取兩次。結合之有機層以1N NaOH及飽和NaHCO3 溶液洗滌兩次，以MgSO4 乾燥並蒸發。所得之粗產物藉矽膠層析純化(庚烷/乙酸乙酯1：1)，產生61.3克標題化合物。Rt =0.73分鐘(方法B)。偵測之質量：182.1(M+H+ )。
7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(4)
25克(137.7毫莫耳)之7-氯-6-氟-異喹啉(3)溶解於500毫升二氯甲烷中。於室溫下添加50.9克(206.5毫莫耳)之3-氯-苯-過甲酸(70%)且混合物於室溫攪拌至達到完全轉化。處理時，濾出沉澱物且以二氯甲烷洗滌。濾液以NaHCO3 -溶液洗滌兩次。分層且水相以二氯甲烷萃取兩 次。有機相以MgSO4 乾燥並蒸發。所得之固體物質(18.4克)不進一步純化地使用。Rt =0.87分鐘(方法C)。偵測之質量:198.1/200.1(M+H+ )。
1,7-二-氯-6-氟-異喹啉(5)
2.6克(12.0毫莫耳)之7-氯-6-氟-異喹啉2-氧化物(4)於40毫升POCl3 中在回流下加熱4小時。混合物冷卻至室溫之後，將其倒於冰上。水溶液以二氯甲烷萃取三次。結合之有機層以MgSO4 乾燥並蒸發產生2.91克標題化合物，其不進一步純化地使用。Rt =2.34分鐘(方法A)。偵測之質量:216.0/218.0(M+H+ )。
4-(1-苄氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁基-酯(6)
289.8毫克(1.44毫莫耳)之4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁基-酯溶解於10毫升二甲基乙醯胺中，添加57.6毫克(1.44毫莫耳)之氫化鈉(60%)。反應混合物於室溫攪拌。30分鐘後，添加310毫克(1.44毫莫耳)之1,7-二氯-6-氟-異喹啉(5) M3毫升二甲基乙醯胺中之溶液，且混合物於室溫攪拌1小時以完成轉化。之後添加155.7毫克(1.44毫莫耳)之苄醇接著57.6毫克(1.44毫莫耳)之氫化鈉(60%)且於室溫持續攪拌。為達到完全轉化，2小時及放置隔夜後添加0.5當量之苄醇及氫化鈉兩次。處理時，蒸發溶劑，殘留物溶於二氯甲烷中，以H2 O洗滌兩次，以MgSO4 乾燥並蒸發。最終純化係藉製備HPLC完成。
7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮-鹽酸鹽(7)
254毫克(0.52毫莫耳)之4-(1-苄氧基-7-氯-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸第三丁基-酯(6)於甲醇/2N HCl(1：1)中在室溫攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化。蒸發產物溶離份且溶於2N HCl中。冷凍乾燥產生57毫克之所需化合物。Rt=0.95分鐘(方法B)。偵測之質量：279.1(M+H+ )。
7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(7)之醯化反應的一般方法
0.74毫莫耳之羧酸衍生物溶於10毫升DMF中。添加0.74毫莫耳三乙胺後，於0℃添加0.74毫莫耳之TOTU， 溶液於室溫攪拌30分鐘。此溶液隨後於0℃添加於0.74毫莫耳7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(7，游離鹼)於10毫升DMF中之溶液中。於室溫持續攪拌至達到完全轉化。單離時，於真空中移除溶劑，殘留物溶解於二氯甲烷中。溶液以水洗滌且以MgSO4 乾燥。所得之粗產物藉製備HPLC純化。蒸發產物溶離份且殘留物溶於2N HCl中。若為經Boc保護之產物，則2N HCl溶液係於室溫攪拌至達到完全切除Boc-基團。蒸發水溶液後，化合物溶解於水中，冷凍乾燥產生所需化合物之HCl鹽。
下表1所述之化合物係使用此一般方法製得。
以下產物係使用51作為異喹啉酮建構單元製得：製得HCl鹽形式之化合物。若為24，酞醯亞胺基團之切除係以如同40所述之方式達成(表2)。
6-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(40)
140毫克(0.35毫莫耳)之2-{2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-2-酮基-乙基}-異吲哚-1,3-二酮(9)溶解於5毫升乙醇中，於室溫添加30.1毫克(0.60毫莫耳)之水合肼。於室溫下2小時後，添加另外30.1毫克(0.60毫莫耳)之水合肼，反應混合物加熱至80℃。16小時後，於真空中蒸發溶劑，粗產物藉製備HPLC純化。蒸發產物溶離份產生所需化合物之三氟乙酸鹽，其溶解於2N HCl中。於真空中蒸發溶劑，殘留物溶解於H2 O中。冷凍乾燥後，標題化合物單離為HCl-鹽。Rt =0.91分鐘(方法B)。偵測之質量：336.1(M+H+ )。
[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(41)
1.5克(5.38毫莫耳)之7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(7，游離鹼)溶解於100毫升甲醇中。於室溫下添加1.09克(10.8毫莫耳)之三乙胺、3.23克(53.8 毫莫耳)之乙酸、7.63克(33.6毫莫耳)之二羥基乙酸乙酯及分子篩(4A)，之後253.6毫克(4.04毫莫耳)之氰基硼氫化鈉。於室溫攪拌2小時之後，過濾反應混合物，於真空中蒸發濾液。殘留物溶解於二氯甲烷中且以1NNaOH及飽和NaCl-溶液洗滌。有機層以MgSO4 乾燥並蒸發。所得之粗產物不進一步純化地使用。
[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸(42)
1.56克(4.27毫莫耳)[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(41)溶解於20毫升甲醇中且添加20毫升2N NaOH。於室溫攪拌1小時後，於真空中移除溶劑，殘留物溶解於水中。水溶液藉添加2N HCl中和。過濾沉澱物並乾燥產生856毫克之標題化合物。Rt =0.82分鐘(方法B)。偵測之質量：337.1(M+H+ )。
2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N,N-二甲基-乙醯胺(43)
標題化合物係依2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙醯胺(42)所述方法使用40%二甲基胺水溶液合成。藉製備HPLC最終純化後，得到三氟乙酸鹽，其溶解於2N HCl中。蒸發溶劑且將殘留物之水溶液冷凍乾燥產生標題化合物之HCl-鹽。Rt =0.80分鐘(方法B)。偵測之質量：364.1(M+H+ )。
2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N乙基-乙醯胺(44)
標題化合物係依2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙醯胺(43)所述方法使用70%乙基胺水溶液合成。藉製備HPLC最終純化後，得到三氟乙酸鹽，其溶解於2N HCl中。蒸發溶劑且將殘留物之水溶液冷凍乾燥產生標題化合物之HCl-鹽。Rt =0.80分鐘(方法C)。偵測之質量：364.2(M+H+ )。
2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-甲基-乙醯胺(45)
標題化合物係依2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙醯胺(43)所述方法，使用40%甲基胺水溶液溶液。藉製備HPLC最終純化後，得到三氟乙酸鹽，其溶解於2N HCl中。蒸發溶劑且將殘留物之水溶液冷凍乾燥產生標題化合物之HCl-鹽。Rt =0.77分鐘(方法C)。偵測之質量：350.2(M+H+ )。
2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-丙基-乙醯胺(46)
標題化合物係依2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙醯胺(43)所述方法使用丙基胺合成。Rt =0.98分鐘(方法B)。偵測之質量:378.2(M+H+ )。
6-氟-異喹啉酮(47)
4.8毫升(90.3毫莫耳，1.5當量)之亞磺醯氯分批添加於10克(60.2毫莫耳)之3-氟肉桂酸於44毫升氯仿及1毫升DMF中之溶液中。反應加熱至回流歷經2.5小時。之後蒸餾溶劑產生11.4克粗製醯基氯，其無任何進 一步純化地使用。
醯基氯溶解於45毫升丙酮中。於0℃分批添加8.03克NaN3 (123.5毫莫耳，2當量)。之後在溫度保持低於5℃下添加41毫升水。反應攪拌另外1.5小時。之後添加55毫升氯仿。混合物以80毫升水萃取，接著以40毫升鹽水萃取。以Na2 SO4 乾燥並過濾後，添加14毫升二苯醚，於真空中(不加熱)移除大部分氯仿。應避免完全移除氯仿。
含疊氮化物、二苯醚及其餘氯仿之溶液於260℃在15分鐘內逐滴添加於10毫升三丁基胺於97毫升二苯醚中之溶液中。添加期間觀察到劇烈反應。反應於260℃攪拌另外20分鐘。冷卻至室溫後，添加270毫升正庚烷。濾出沉澱產物且以乙醚洗滌產生5.65克標題化合物。MS(DCI)偵測之質量：164.0(M+H+ )。
6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-異喹啉-1-酮(48)
169微升之對-甲氧基苄基氯(1.24毫莫耳，1.1當量)添加於200毫克之6-氟-異喹啉酮(13)(1.13毫莫耳)及368毫克之Cs2 CO3 (1.36毫莫耳，1.2當量)於3毫升DMF中之懸浮液中。混合物攪拌2小時且隨之倒於冰上。過濾沉澱物，以水洗滌並乾燥產生300毫克之標題化合物。LCMS方法B，滯留時間1.76分鐘，偵測之質量 284.14[M+H]+
4，7-二甲基-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-異喹啉-1-酮(49)
4,7-二甲基-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-異喹啉-1-酮(49)係依如同(48)所述方式，自3-(3-氟-4-甲基苯基)-丁-2-烯酸開始製得。Rt =1.96分鐘(方法B)。偵測之質量:312.1(M+H+ )。
5,6-二氟-2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(50)
5,6-二氟-2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-異喹啉-1-酮(50)係依如同(48)所述方式，自3-(2,3-二氟苯基)-丁-2-烯酸開始製得。Rt =1.94分鐘(方法B)。偵測之質量：316.1(M+H+ )。
6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(51)
117毫克(0.58毫莫耳)之4-羥基-哌啶-1-甲酸-第三丁基酯溶解於2毫升N,N-二甲基乙醯胺中。於氬氛圍下，添加63.6毫克(2.7毫莫耳)之氫化鈉且混合物於室溫攪拌。30分鐘後，添加150毫克(0.53毫莫耳)之6-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2H-異喹啉-1-酮(48)且溶液加熱至80℃歷經1小時。混合物倒於水中且以氯仿萃取。結合之有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。粗製中間物藉製備HPLC純化。保護基藉將經保護之中間物溶解於2毫升TFA中並於微波反應器中將反應加熱150℃歷經2小時而移除。反應混合物以甲醇中止反應並蒸乾。殘留之殘留物溶於二氯甲烷中，以1N HCl萃取三次，結合之水層以二氯甲烷萃取一次。結合之水層經冷凍乾燥，殘留物溶於水中兩次，再次冷凍乾燥產生產物之HCl鹽。所得之產物的純度充足，但最後存在之雜質可藉矽膠層析或HPLC移除。Rt =0.75分鐘(方法B)。偵測之質量：245.1(M+H+ )。
以下化合物係依類似方式使用所指定之起始物質製備，其可於其HCl鹽形式製得。
6-((R)-1-苄基-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(66)
104毫克之60懸浮於2毫升無水二氯甲烷中。添加71微升之三乙胺、105微升之苯甲醛、26微升之乙酸及150毫克之粉狀分子篩。溶液攪拌2小時，添加220毫克之三乙醯氧基硼氫化鈉。溶液攪拌3小時。反應混合物倒入1NNaOH中，水層以二氯甲烷:異丙醇3：1萃取，有機層以硫酸鈉乾燥並蒸乾。所得之物質藉矽膠層析純化。Rt =1.14分鐘(方法B)。偵測之質量:355.1(M+H+ )。
6-((S)-1-苄基-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(67)
6-((S)-1-苄基-吡咯啶-3-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮(67)係以類似(66)所述方式製得。Rt =1.11分鐘(方法B)。偵測之質量：355.1(M+H+ )。
6-(氮-4-基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮(68)
a)6-氟-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮
10.0克(55.5毫莫耳)之3-氟-4-甲基-肉桂酸於80毫升丙酮中之溶液隨之於0℃添加在10毫升丙酮中之6.74克(66.6毫莫耳)三乙胺，接著7.83克(72.2毫莫耳)氯甲酸乙酯。於0至5℃攪拌2小時之後，添加4.0克(61.1毫莫耳)疊氮化鈉於9.5毫升水中之溶液。攪拌另1小時後，反應混合物倒於200毫升冰水上且以氯仿萃取兩次。有機相以硫酸鎂乾燥，添加40毫升二苯醚，謹慎地於真空中移除氯仿。殘留物隨之逐滴添加於已預熱至245℃之50毫升二苯醚中。完全添加後，其於230至250℃攪拌另1小時。冷卻至150℃後，反應混合物倒入270毫升庚烷中，在冰浴中進一步冷卻後，抽氣過濾沉澱產物，得到4.1克6-氟-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
b)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮
9.17克(51.8毫莫耳)之6-氟-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮於80毫升DMF中之溶液中添加20.2克(62.1毫莫耳)碳酸銫，且隨之8.92克(56.9毫莫耳)4-甲氧基苄基氯。於室溫攪拌90分鐘後，反應混合物倒入600毫升水中，攪拌1小時，隨之抽氣過濾沉澱產物。藉以庚烷/乙酸乙酯(80：20)層析自母液單離額外產物。結合之產物自乙酸乙酯再結晶，得 到8.39克6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
c)6-(氮-4-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮
58毫克(0.51毫莫耳)氮-4-醇於5毫升二甲基乙醯胺中之溶液於室溫與45毫克(1.52毫莫耳)80百分比氫化鈉一起攪拌45分鐘。之後添加在二甲基乙醯胺中之150毫克(0.51毫莫耳)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮。反應混合物加熱至80∘C歷經3日，期間添加額外量之氮-4-醇及氫化鈉，直至6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮完全轉化。反應混合物緩緩添加於10毫升水中，攪拌1小時後，藉過濾單離產物，於真空中乾燥隔夜。得到82毫克之6-(氮-4-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮。
d)6-(氮-4-基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽
81毫克之6-(氮-4-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮溶解於0.47三氟乙酸中且於微波爐中在150℃加熱2小時。之後於真空中餾除過量之三氟乙酸，殘留物以10毫升1M鹽酸稀釋。水相以二氯甲烷洗滌兩次且隨之冷凍乾燥。殘留物於異丙醇中攪拌且過濾之後，得到15毫克之6-(氮-4-基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮之鹽酸鹽。Rt =0.77分鐘(方法C)。偵測之質量：273.2(M+H+ )。
7-甲基-6-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮(69)
a)(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
271毫克(1.35毫莫耳)(R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯於12毫升二甲基乙醯胺中之溶液於室溫與121毫克(4.0毫莫耳)80百分比氫化鈉一起攪拌30分鐘。之後添加0.5克(1.68毫莫耳)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮(68，步驟b)於20毫升二甲基乙醯胺中之溶液。反應混合物於室溫攪拌隔夜，之後添加相同量之(R)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及氫化鈉以趨使反應完全。另外攪拌3小時後，反應混合物緩緩添加於15毫升水中，1小時後，藉過濾單離產物且於真空中乾燥隔夜。得到0.53克(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
b)7-甲基-6-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽
0.53克(1.1毫莫耳)(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酷溶解於2.5克(22毫莫耳)三氟乙酸中。於室溫1小時後， 混合物於微波爐中在150℃加熱2小時。之後於真空中餾除過量三氟乙酸，殘留物以10毫升1M鹽酸稀釋。水相以二氯甲烷洗滌兩次且隨之冷凍乾燥產生0.11克7-甲基-6-((R)-1吡咯啶-3-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮之鹽酸鹽。Rt =0.82分鐘(方法B)。偵測之質量：259.1(M+H+ )。
7-甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(70)
a)(S)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
252毫克(1.35毫莫耳)(S)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯於12毫升二甲基乙醯胺中之溶液於室溫與81毫克(2.7毫莫耳)80百分比氫化鈉一起攪拌30分鐘。隨後添加0.4克(1.3毫莫耳)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮(68，步驟b)於15毫升二甲基乙醯胺中之溶液。反應混合物加熱至80℃歷經2小時，期間形成澄清溶液。反應混合物緩緩添加至10毫升水中，攪拌30分鐘後，藉過濾單離產物，於真空中乾燥隔夜。得到0.54克(S)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
b)7-甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽
0.54克(1.2毫莫耳)(S)-3-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-酮基-1,2-二氧-異喹啉-6-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於2.7克(23毫莫耳)三氟乙酸中。於室溫1小時後，混合物於微波爐中在150℃加熱2小時。之後於真空中餾除過量三氟乙酸，殘留物以10毫升1M鹽酸稀釋。水相以二氯甲烷洗滌兩次，隨之冷凍乾燥產生0.256克7-甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮之鹽酸鹽。Rt =0.90分鐘(方法B)。偵測之質量：245.2(M+H+ )。
7-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮(71)
a)2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽
125毫克(1.0毫莫耳)(R)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽於9毫升二甲基乙醯胺中之溶液於室溫與61毫克(2.0毫莫耳)80百分比氫化鈉一起攪拌30分鐘。之後添加0.3克(1.0毫莫耳)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮(68，步驟b)於10毫升二甲基乙醯胺中之溶液。反應混合物於80℃攪拌12小時，之後添加同量之(R)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽及氫化鈉以趨使反應完全。加熱至80℃另經2日後，反應混合物緩緩 添加於8毫升水中且以二氯甲烷萃取。蒸發後，殘留物溶解於20毫升1M鹽酸中且以乙酸乙酯洗滌。水相冷凍乾燥產生247毫克之2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。
b)7-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽
245毫克之2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽溶解於1.4克三氟乙酸中且混合物於150℃在微波爐中加熱2小時。之後於真空中餾除過量三氟乙酸，殘留物以10毫升1M鹽酸稀釋。水相以二氯甲烷洗滌兩次且隨之冷凍乾燥產生134毫克7-甲基-6-((R)-1-吡咯啶-3-基甲氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。Rt =0.92分鐘(方法B)。偵測之質量:245.1(M+H+ )。
還原性胺化反應之一般方法：
0.243毫莫耳之6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮-鹽酸鹽(51)或另一種適當之胺、0.243毫莫耳之醛及0.365毫莫耳三乙胺於3毫升HC(OMe)3 中在室溫攪拌1小時。混合物冷卻至-10℃，添加1.75毫升含有1.215毫莫耳NaHB(OAc)3 及1.215毫莫耳之HOAc的剛製備之DMF溶液。於-10℃連續攪拌30分鐘，隨後使混合物溫至室溫且於室溫放置隔夜。添加0.5毫升水且蒸發混合物，溶於DMF且藉製備HPLC純化。經純化之產物溶解於1毫升HCl之異丙醇溶液中(5-6M)且攪拌至完全移除Boc或亞異丙基。 添加2毫升水，溶液冷凍乾燥產生產物之鹽酸鹽。
下表所示之以下化合物係依類似此一般方法所述方式合成且得到鹽酸鹽(表4)：
Rho激酶抑制之決定
為測量Rho-激酶抑制，根據以下方法決定IC50 值：活性人類重組ROCK II(N-端His6-標籤重組人類ROCK-II殘基11-552)係購自UpstateLtd., Dundee, UK。胜肽受質，螢光素-AKRRRLSSLRA-COOH，係得自JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany。腺苷-5'-三磷酸酯(ATP)、牛血清蛋白(BSA)、二甲基亞碸(DMSO)、4-(2-羥基乙基)哌-1-乙磺醯基(Hepes)、Brij-35及二硫蘇糖醇(DTT)係購自Sigma-Aldrich, Munich, Germany。三(羥基甲基)-胺基甲烷(Tris)、氯化鎂、NaOH、1MHCl及EDTA係得自MerckBiosciences, Darmstadt, Germany。「完全」蛋白酶抑制劑係來自Roche Diagnostics, Mannheim, Germany。
試驗化合物係於緩衝劑1(25mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2 ，2mMDTT，0.02%(w/v)BSA及3%DMSO)中稀釋至適當之濃度。ROCK II酶於緩衝劑2(25mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2 ，2mM DTT及0.02%(w/v)BSA)中稀釋至100毫微克/毫升之濃度。胜肽受質及ATP於緩衝劑2中個別稀釋至3μM及120μM之濃度。兩微升之化合物溶液於384-孔小體積微量滴定板(Greiner, Bio-酮，Frickenhausen,Germany)中與2微升之經稀釋酶混合，藉添加2微升之含有胜肽受質及ATP的溶液來起始激酶反應。於32 ℃培育60分鐘後，藉添加20微升之含有100mMHepes-NaOH，pH7.4,0.015%(v/v)Brij-35，45mMEDTA及0.227%晶片塗覆試劑1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)之溶液以終止反應。受質胜肽之磷酸化隨之於Caliper3000儀器上基本上如Pommereau等人(J.Biomol. Screening9(5)，409-416，2004)所述般偵測。分離條件如下:壓力-1.3psi，上游電壓-1562V，下游電壓-500V，試樣Sip時間200毫秒。陽性對照組(緩衝劑1取代化合物)及陰性對照組(緩衝劑1取代化合物且緩衝劑2取代ROCK II)係於各板上併行地進行。
以下產物/化合物係於該檢測中使用前述實施例所得之個別形式(鹽或游離鹼)測試且測量以下活性。
所示活性係如下以IC50 之負值以十為底對數值(pIC50 )表示：
+：pIC503.0
++：3.0pIC50<4.0
+++4.0pIC50<5.0
++++：5.0pIC50<6.0
+++++：6.0pIC50

Claims (46)

  1. 一種式(I)化合物 其中R1 係為OH；R2 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R3 係為H，鹵素，(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，OH，O-R"，NH2 ，NHR"，NR"R"或NH-C(O)-R"，R4 係為 H，鹵素，羥基，CN，(C1 -C6 )烷基；R5 係為H，鹵素，CN，NO2 ,(C1 -C6 )烷基，NH2 ,C(O)OH；R6 係為(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)R'，C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R'；R7 係為H，鹵素， CN，NO2 ,(C1 -C6 )烷基，NH2 ，C(O)OH；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；n 係為1、2、3或4；m 係為1、2、3,4或5；且L 係為O或O-(C1 -C6 )伸烷基；其中R'係為(C3 -C8 )環烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基；R"係為(C3 -C8 )環烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R'或(C1 -C6 )伸烷基-NRx Ry ；且其中Rx 及Ry 係彼此獨立地為 (C1 -C6 )烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基，(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C4 )伸烷基-N[(C6 -C10 )芳基]2 或(C1 -C4 )伸烷基-N[(C5 -C10 )雜環基]2 ；其中殘基R4 、R5 、R6 、R7 及R8 中烷基、伸烷基或環烷基可視情況經以下基團取代一或多次：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；其中殘基R2 至R8 中，烷基或伸烷基可視情況經鹵素取代一或多次；其中殘基R3 及R6 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基係未經取代或經獨立選自以下之適當基團取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-OH、(C1 -C6 )伸烷基-NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷 基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜環基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜環基可經獨立選自以下之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基； 或其中(C6 -C10 )芳基係經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環；且其中(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基之芳基或雜環基取代基不可進一步經含芳基或雜環基之基團取代；且或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 係為OH，且係具有式(III)之特徵
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 係為OH且係具有式(III' )之特徵 (III' )
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R3 係為H、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-R'、O-R"或NHR"。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 係為H或NHR"。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 係為H、NH-(C5 -C6 )雜環基或NH-苯基。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 係為H。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R8 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R8 係為H、Cl、F、甲基或乙基。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R8 係為H。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 係為H。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R5 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素、甲基、或乙基。
  17. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 係為H。
  18. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基。
  19. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 係為H、氟、氯、溴、甲基、丙基或乙基、腈。
  21. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 係為H、氟、氯、溴、甲基或丙基。
  22. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 係為H。
  23. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中m係為2、3或4。
  24. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中m係為3。
  25. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R2 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。
  26. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R2 係為H或(C1 -C2 )烷基。
  27. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R2 係為H、甲基或乙基。
  28. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n係為1、2或3。
  29. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n係為1或2。
  30. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n係為1。
  31. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 係為(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)(C5 -C10 )雜環基，C(O)(C3 -C8 )環烷基C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  32. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 係為 (C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)(C3 -C8 )環烷基，C(O)-(C5 -C10 )雜環基，C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  33. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 係為C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)(C3 -C8 )環烷基，C(O)-(C5 -C10 )雜環基，C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  34. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 係為C(O)(C1 -C6 )烷基；C(O)(C3 -C6 )環烷基；C(O)-(C5 -C6 )雜環基，其中雜環基係未經取代；C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中雜環基係未經取代；或 C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其中芳基係未經取代或經鹵素取代一或多次；且其中(C1 -C4 )烷基或(C1 -C6 )烷基殘基係未經取代或經獨立選自以下之基團取代一至三次：鹵素、OH、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 ，(C1 -C4 )伸烷基殘基係未經取代或經胺基或N(CH3 )2 取代一次且(C3 -C8 )環烷基殘基係未經取代或經NH2 取代一次。
  35. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中m係為3且L係連接於哌啶環之3-位置或4-位置。
  36. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中m係為3且L係連接於哌啶環之4-位置。
  37. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中L係為O-亞甲基、O-伸乙基或O。
  38. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中L係為O。
  39. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係為OH；R2 係為氫、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R3 係為H、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-R'、O-R"或NHR"；R4 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R5 係為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、CN；R6 係為(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 、 C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；m 係為2、3或4 n 係為1、2或3，且L 係為O、O-亞甲基或O-伸乙基。
  40. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係為OH；R2 係為H或(C1 -C4 )烷基；R3 係為H、鹵素或NHR"，其中R"係如前文所定義；R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；R5 係為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素；R6 係為C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)-(C5 -C10 )雜環基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；m 係為2、3或4 n 係為1、2或3；且 L 係為O。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係為OH；R2 係為H、(C1 -C4 )烷基；R3 係為H、NH-(C5 -C6 )雜芳基或NH-苯基；R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；R5 係為H、(C1 -C4 )烷基、鹵素；R6 係為C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)-(C5 -C10 )雜環基、C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；m 係為3；n 係為1；且L 係為O。
  42. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係選自：7-氯-6-[1-(2-甲基胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-(2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-(2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯 -2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，7-氯-6-[1-((S)-吡咯啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，7-氯-6-[1-(2-二甲基胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-2-苯基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-(1-胺基-環丙烷羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{1-[(S)-2-胺基-3-(4-氯-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{1-[(S)-2-胺基-3-(4-氟-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基氧基}-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((R)-2-胺基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異 喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-{1-[(S)-2-胺基-3-(4-氯-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基氧基}-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-(2-甲基胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮6-[1-((S)-吡咯啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-丁醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((R)-2-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-2-苯基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-己醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-((S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，6-{1-[(S)-2-胺基-3-(4-氟-苯基)-丙醯基]-哌啶-4-基 氧基}-2H-異喹啉-1-酮，6-[1-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基氧基]-2H-異喹啉-1-酮，或6-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
  43. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係選自：[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯，[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酸，2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N,N-二甲基-乙醯胺，2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-乙基-乙醯胺，2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-甲基-乙醯胺，或2-[4-(7-氯-1-酮基-1,2-二氫-異喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-基]-N-丙基-乙醯胺，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
  44. 一種至少一種如申請專利範圍第1至43項中任一項之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽的用途，其 係用以製造供治療有關Rho-激酶之抑制及/或由Rho-激酶介導之肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化之抑制的疾病之藥劑。
  45. 一種至少一種如申請專利範圍第1至43項中任一項之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用以製造供治療以下疾病之藥劑：高血壓、肺動脈高血壓、眼部高血壓、視網膜病變、青光眼、週邊循環病症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心衰竭、局部缺血疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維性肺、纖維性肝、肝衰竭、腎病變、腎衰竭、纖維性腎、腎小球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)，成人呼吸窘迫症候群、血栓病症、中風、腦血管痙攣、腦部局部缺血、疼痛、神經元變性、脊髓損傷、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、小動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病之併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼病變、消化道之細菌感染、敗血症或癌症發展及加劇。
  46. 一種藥劑，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍第項1至43項中任一項之化合物及/或其藥理上可接受之鹽、生理上可容受之賦形劑及載劑及適當之其他添加劑及/或其他活性成份。
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