TWI423803B - 經環烷基胺取代之異喹啉及異喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Oliver Plettenburg
Katrin Lorenz
Jochen Goerlitzer
Matthias Loehn
Sandrine Biscarrat
Frederic Jeannot
Olivier Duclos
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Sanofi Aventis
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Description

經環烷基胺取代之異喹啉及異喹啉酮衍生物
本發明係有關申請專利範圍所述之新穎異喹啉及異喹啉酮衍生物、其製備及其於治療及/或預防有關Rho－激酶之抑制及/或由Rho－激酶介導之肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化之抑制的疾病之用途。
小GTPase RhoA在促效劑刺激時活化導致RhoA由非活性GDP－結合形式轉化成活性GTP－結合形式，隨之結合於且活化Rho－激酶。已知兩種異型體，Rho－激酶1及Rho－激酶2。Rho－激酶2係於血管平滑肌細胞及內皮細胞中表現。Rho－激酶2被活性GTP－結合RhoA活化，導致平滑肌細胞經由肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性由磷酸化介導之抑制而鈣致敏化，因而提高肌球蛋白調節輕鏈磷酸酶之活性(Uehata等人，Nature 1997,389,990－994)。
已知Rho－激酶涉及血管收縮，包括發展肌性緊張及平滑肌過度收縮(Gokina等人J.Appl.Physiol.2005,98,1940－8)、枝氣管平滑肌收縮(Yoshii等人Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20,1190－1200)、氣喘(Setoguchi等人Br J Pharmacol.2001,132,111－8；Nakahara等人，Eur J 2000,389,103)及慢性阻塞性肺疾(COPD,Maruoka,Nippon Rinsho,1999,57,1982－7)、高血壓、肺動脈高血壓(Fukumoto等人Heart,91,391－2,2005,Mukai等人Nature 1997,389,990－4)及眼部高血壓及調節眼 內壓力(Honjo等人Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001,42,137－144)、內皮功能障礙(Steioff等人Eur.J.Pharmacol.2005,512,247－249)、絞痛(Masumoto等人Circ 2002,105,1545－47，Shimokawa等人JCP,2002,40,751－761)、腎病變包括高血壓誘發型、非高血壓誘發型及糖尿病性腎病變、腎衰竭及周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)(Wakino等人Drug News Perspect.2005,18,639－43)、心肌梗塞(Demiryurek等人Eur J Pharmacol.2005,527,129－40,Hattori等人Circulation,2004,109,2234－9)、心臟肥大及衰竭(Yamakawa等人，Hypertension 2000,35,313－318，Liao等人Am J Physiol Cell Physiol.2006,290,C661－8，Kishi等人Circ 2005,111,2741－2747)、冠心病、動脈粥樣硬化、再狹窄(Pacaud等人Arch.Mal.Coeur 2005,98,249－254，Retzer等人，FEBS Lett 2000,466,70，Negoro 等人，Biochem Biophys Res Commun 1999,262,211)、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖利用及新陳代謝症候群(Sandu等人，Diabetes 2000,49,2178,Maeda等人Cell Metab.2005,2,119－29)、性功能障礙例如勃起功能障礙(Chitaley等人Nature Medicine 2001,7,119－122)、視網膜病變、發炎、免疫疾病、AIDS、骨質疏鬆症、內分泌功能障礙例如醛固酮增多症、中樞神經系統障礙諸如神經元變性及脊髓損傷(Hara等人，JNeurosurg 2000,93,94)、腦部局部缺血(Uehata等人，Nature 1997,389,990；Satoh等人Life Sci.2001,69,1441－53；Hitomi等人，Life Sci 2000,67,1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000,35,203－11)、腦血管痙攣(Sato等人，Circ Res 2000,87,195；Kim等人，Neurosurgery 2000,46,440)、疼痛例如神經病變性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005,131,491，Inoue等人，Nature medicine 2004,10,712)、消化道之細菌感染(WO 98/06433)、癌症發展及加劇，其中Rho激酶顯然抑制腫瘤細胞生長及轉移之贅瘤(Itoh等人，Nature Medicine 1999,5,221；Somlyo等人，Res Commun 2000,269,652)、血管新生(Uchida等人，Biochem Biophys Res 2000,269,633－40；Gingras等人，Biochem J 2000,348,273)、血管平滑肌細胞增殖及運動(Tammy等人Circ.Res.1999,84,1186－1193；Tangkijvanich等人Atherosclerosis 2001,155,321－327)、內皮細胞增殖、內皮細胞收縮及運動(Oikawa等人Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,269,633640)、應激纖維形成(Kimura等人Science 1997,275,1308－1311；Yamashiro等人J.Cell Biol.2000,150,797－806)、血栓病症(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000,466,70－74；Bauer等人Blood 1999,94,1665－1672,Klages等人，J Cell Biol 1999,144,745；Retzer等人，Cell Signal 2000,12,645)及白血球聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000,403,203－8；Sanchez－Madrid等人，J Immunol.2003,171,1023－34，Sanchez－Madrid等人，J Immunol.2002,168,400－10)及骨骼溶蝕(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003,278,29086－97)、Na/H交換傳送系統活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000,403,203－8)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)(Zhou等人Science 2003,302,1215－1217)、內收蛋白活化(Fukata等人J. Biol.Chem.,1998,273,5542－5548)且涉及SREB(固醇反應結合元件)信號傳遞及其對脂質新陳代謝之影響(Lin等人Circ.Res.,92,1296－304,2003)。
因此，對於Rho－激酶且/或對於由Rho－激酶介導之肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化具有抑制效果之化合物可用於治療及/或預防涉及Rho－激酶為原發性或繼發性病因之心血管及非心血管疾病，如高血壓、肺動脈高血壓、眼部高血壓、視網膜病變及青光眼，週邊循環病症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心衰竭、局部缺血疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維性肺、纖維性肝、肝衰竭、腎病變包括高血壓誘發型、非高血壓誘發型及糖尿病性腎病變、腎衰竭、纖維性腎、腎小球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓病症、中風、腦血管痙攣、腦部局部缺血、疼痛例如神經病變性疼痛、神經元變性、脊髓損傷、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、小動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病之併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼病變諸如骨質疏鬆症、消化道之細菌感染、敗血症、癌症發展及加劇例如乳房、結腸、攝護腺、卵巢、腦及肺之癌症及其轉移。
WO 01/64238描述視情況經－(CH2 )1－6 －O－(CH2 )0－6 －、－(CH2 )0－6 －S－(CH2 )0－6 －或－(CH2 )0－6 －鍵合雜環基取代之異喹啉－5－磺醯胺衍生物，其可作為神經保護劑。
WO 2004/106325(Schering AG)描述Rho－激酶抑制劑法舒地爾(fasudil)在異喹啉環之1－位置帶有醚或酯基的前藥。
WO 2001/039726一般性地描述經－O－(C0 －C10 )烷基－雜芳基取代之環己基衍生物，其可用於治療微生物感染。
JP 10087629 A描述異喹啉衍生物，其可用於治療由幽門螺旋桿菌引發之疾病，諸如例如胃炎、癌症或潰瘍。異喹啉衍生物可於1－位置經OH取代且較佳係經X－[(C1 －C6 )伸烷基]]0－1 －Y所5－取代，其中X可為氧且Y可為芳基或雜環基。
Hagihara等人(Bioorg.Med.Chem.1999,7,2647－2666)揭示6－苄氧基－異喹啉，其係用以治療由幽門螺旋桿菌所致之感染。
US 5,480,883大體性地揭示作為可用以抑制細胞增殖之EGF及/或PDGF受體抑制劑的式「Ar I－X－Ar II」化合物，其中X可為(CHR1 )m －Z－(CHR1 )n ，例如Z－CH2 ，其中Z可為O，R1 係為氫或烷基，Ar I可特別為視情況經取代之異喹啉酮且Ar II可特別為視情況經取代之C3－7 單環飽和雜環系統。
WO 2005/030791(Merck & Co.)一般性地描述作為用以心律不整、中風、充血性心衰竭等之鉀通道抑制劑的異喹啉酮衍生物，其視情況於6－位置經基團(CRe Rf )p OR43 所取代，其中p可為零，且R43 係為例如視情況經NR51 R52 取代之(C3 －C10 )環烷基殘基，其中R51 及R52 可為氫，(C1 －C6 )烷基等；或R43 係為定義為具有1、2、3或4個雜原子之4至6員不飽和或飽和單環雜環性環的基團R81 ；且於4－位置經直接鍵結視情況經取代芳基或雜芳基環所取代。
WO 2005/030130(Merck & Co.)一般性地描述作為用以心律不整、中風、充血性心衰竭等之鉀通道抑制劑的異喹啉衍生物，其可於1－位置經羥基取代且視情況於6－位置經基團(CRe Rf )pOR43 所取代，其中p可為零，且R43 係為例如視情況經NR51 R52 取代之(C3 －C10 )環烷基殘基，其中R51 及R52 可為氫，(C1 －C6 )烷基等；或R43 係為定義為具有1、2、3或4個雜原子之4至6員不飽和或飽和單環雜環性環的基團R81 ；且於4－位置經直接鍵結視情況經取代芳基或雜芳基環所取代。
WO 03/053330(Ube)一般性地描述下式之異喹啉酮衍生物 作為Rho－激酶抑制劑。
本發明之一具體實施態樣係為一種式(I)之化合物 其中R1 係為H、OH或NH2 ；R2 係為R'，(C7 －C8 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－R'，(C2 －C6 )烯基，(C2 －C6 )炔基，(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－O－R'，(C1 －C6 )伸烷基－CH[R’]2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[R’]2 ；(C1 －C6 )伸烷基－C(O)O－(C1 －C6 )烷基，C(O)O－(C1 －C6 )烷基，C(O)OR’C(O)(C1 －C6 )烷基，C(O)R'，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'， C(O)－NH－(C2 －C6 )烯基，C(O)－NH－(C2 －C6 )炔基，C(O)－NH(C1 －C6 )伸烷基－R'，C(O)N[(C1 －C6 )烷基]R'C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，C(O)－(C1 －C6 )伸烷基－R'，C(O)O(C1 －C6 )伸烷基－R'；或R2 係為(C1 －C6 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環；R3 係為H，鹵素，(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－R'，OH，O－R"，NH2 ，NHR"， NR"R"或NH－C(O)－R"，R4 係為H，鹵素，羥基，CN，(C1 －C6 )烷基，R'，(C1 －C6 )伸烷基－R'；R5 係為H，鹵素，CN，NO2 ，(C1 －C6 )烷基，(C2 －C6 )烯基，R'，(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基，(C1 －C6 )伸烯基－(C6 －C10 )芳基，(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基，CH(OH)－(C1 －C6 )烷基， NH2 ，NH－R'，NH－SO2 H，NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基，NH－SO2 －R'，NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基，NH－C(O)－R'，C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，C(O)OH，或C(O)O－(C1 －C6 )烷基；R6 及R6 ’係彼此獨立地為H，R',(C1 －C8 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－R'，(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－O－R'，(C1 －C6 )伸烷基－CH[R']2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ， (C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[R']2 ；(C1 －C6 )伸烷基－C(O)O－(C1 －C6 )烷基，C(O)O－(C1 －C6 )烷基，C(O)OR'C(O)(C1 －C6 )烷基，C(O)R'，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)N[(C1 －C6 )烷基]R'C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，C(O)－(C1 －C6 )伸烷基－R'，C(O)O(C1 －C6 )伸烷基－R'，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 －C10 )雜環基；R7 係為H，鹵素，CN，NO2 ，(C1 －C6 )烷基，O－(C1 －C6 )烷基，(C2 －C6 )烯基，R'，(C1 －C6 )伸烯基－(C6 －C10 )芳基， (C1 －C6 )伸烷基－R'，CH(OH)－(C1 －C6 )烷基，NH2 ，NH－R'，NH－SO2 H，NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基，NH－SO2 －R'，SO2 －NH2 ，SO2 －NHR'，NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基，NH－C(O)－R'，C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，C(O)OH，或C(O)O－(C1 －C6 )烷基；R8 係為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基；n係為1、2、3或4；m係為1、2、3、4或5；r係為0、1或2，且L係為O(CH2 )p、S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p、SO2 (CH2 )p、NH(CH2 )p、N(C1 －C6 )烷基－(CH2 )p、N(C3 －C6 )環烷基－(CH2 )p、N[CO(C1 －C6 )烷基]－(CH2 )p或N[(C1 －C3 )伸烷基－R']－(CH2 )p； P係為0、1、2、3或4；其中R'係為(C3 －C8 )環烷基，(C5 －C10 )雜環基，(C6 －C10 )芳基；且R"係為(C3 －C8 )環烷基，(C5 －C10 )雜環基，(C6 －C10 )芳基，(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－R'，(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－O－R'，或(C1 －C6 )伸烷基－NRx Ry ；且其中Rx 及Ry 係彼此獨立地為(C1 －C6 )烷基，(C5 －C10 )雜環基，(C6 －C10 )芳基，(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基，(C1 －C4 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基，(C1 －C4 )伸烷基－NH(C1 －C6 )烷基， (C1 －C4 )伸烷基－N[(C1 －C6 )烷基]2 ，(C1 －C4 )伸烷基－N[(C6 －C10 )芳基]2 ，或(C1 －C4 )伸烷基－N[(C5 －C10 )雜環基]2 ；其中殘基R2 、R4 、R5 、R6 、R6 '、R7 及R8 烷基中，伸烷基或環烷基可視情況經以下基團取代一或多次：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；其中殘基R2 至R8 中，烷基或伸烷基可視情況經鹵素取代一或多次；其中殘基R2 至R8 中，(C6 －C10 )芳基及(C5 －C10 )雜環基係未經取代或經獨立選自以下之適當基團取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)－(C1 －C6 )烷基、C(O)－(C1 －C6 )芳基、COOH、COO(C1 －C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 －C6 )烷基、CON[(C1 －C6 )烷基]2 、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－OH、(C1 －C6 )伸烷基－NH2 、(C1 －C6 )伸烷基－NH(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－N[(C1 －C6 )烷基]2 、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、O－(C1 －C6 )烷基、O－C(O)－(C1 －C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 －NH2 、SO2 NH(C1 －C6 )烷基、SO2 N[(C1 －C6 )烷基]2 、S－(C1 －C6 )烷基、SO－(C1 －C6 )烷基、SO2 (C1 －C6 )烷基、SO2 －N＝CH－N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH－(C1 －C6 )烷基、N[(C1 －C6 )烷基]2 、NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基、NH－C(O)O－(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －(C6 －C10 )芳基、NH－SO2 －(C5 －C10 )雜環基、N(C1 －C6 )烷基－C(O)－(C1 －C6 )烷基、N(C1 －C6 )烷基 －C(O)O－(C1 －C6 )烷基、N(C1 －C6 )烷基－C(O)－NH－(C1 －C6 )烷基]、(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、O－(C6 －C10 )芳基、O－(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基或O－(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基，其中(C6 －C10 )芳基或(C5 －C10 )雜環基可經獨立選自以下之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN，O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基、NH2 、NH(C1 －C6 )烷基、N[(C1 －C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O－(C1 －C6 )烷基、CONH2 、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C6 －C10 )芳基或O－(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基；或其中(C6 －C10 )芳基係經O－(C1 －C4 )伸烷基－O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環；且其中(C6 －C10 )芳基及(C5 －C10 )雜環基之芳基或雜環基取代基不可進一步經含芳基或雜環基之基團取代；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一具體實施態樣中，R1 係為H且化合物之特徵係為下式(II)
本發明再一具體實施態樣中，R1 係為OH且化合物之特徵係為下式(III)
式(I)之異喹啉衍生物，其中R1 係為OH，包括對應之具有式(III')特徵之互變異構1－異喹啉酮衍生物
此種互變異構形式亦為本發明之一具體實施態樣。
再一具體實施態樣中，R1 係為NH2 且化合物之特徵係為下式(IV)
以下具體實施態樣係表示式(I)、(II)、(III)、(III')及(IV) 之化合物。
R1 較佳係為H或OH。
R3 較佳係為H、鹵素、(C1 －C4 )伸烷基－R'、O－R"或NHR"。更佳，R3 係為H或NHR"。最佳，R3 係為H、NH－(C5 －C6 )雜環基或NH－苯基，尤其是H、含有一或多個N原子之NH－(C5 －C6 )雜芳基或NH－苯基。最特別是R3 係為H。
R3 取代基之實例有
較佳，R4 係為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基。更佳，R4 係為H、鹵素或(C1 －C4 )烷基。最佳，R4 係為H。
較佳，R5 係為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R'、NH－(C6 －C10 )芳基或(C1 －C6 )伸烷基－R’。更佳，R5 係為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R'、NH－(C6 －C10 )芳基或(C1 －C6 )伸烷基－R’。最佳，R5 係為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C6 －C10 )芳基、NH－(C6 －C10 )芳基、(C1 －C2 )烷基－(C6 －C10 )芳基或(C5 －C10 )雜芳基。特佳，R5 係為H、鹵素，苯基、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C6 －C10 ) 芳基或(C5 －C6 )雜芳基。最特別是R5 係為H、鹵素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
R5 之實例有氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、硝基、(對－甲氧基)－苯基、N－苯胺、苄基、2－丙烯基、第二丁烯基、環丙基、四唑、胺基、4－甲氧基－苯胺或N－乙醯基，較佳氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
更佳，R5 係為H、鹵素、甲基或乙基，最佳R5 係為H。
較佳，R6 及R6 '係彼此獨立地為H、(C1 －C6 )烷基、R'、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C4 )伸烷基－C(O)－(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－C(O)－(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)R'C(O)(C1 －C6 )烷基、C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 或C(O)(C1 －C6 )伸烷基－R'，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 －C10 )雜環基。
另一較佳具體實施態樣中，R6 及R6 '係彼此獨立地為H、(C1 －C6 )烷基、(C5 －C10 )雜環基、(C3 －C8 )環烷基、(C6 －C10 )芳基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基C(O)O－(C1 －C6 )烷基、 C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)(C1 －C6 )烷基、C(O)(C3 －C8 )環烷基、C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 －C10 )雜環基。
更佳具體實施態樣中，R6 係為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C6 )環烷基或(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C6 )環烷基，且R6 '係為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C5 －C10 )雜環基、(C5 －C10 )芳基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)(C1 －C6 )烷基、C(O)(C3 －C8 )環烷基、C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 －C10 )雜環基。
另一更佳具體實施態樣中，R6 係為H、(C1 －C6 )烷基且R6 '係為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C6 －C10 )芳基，(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、(C1 －C4 )伸烷基－O－(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C4 )烷基]2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、C(O)(C1 －C6 )烷基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基，或R6 及R6 '與其所連接之 N原子一起形成(C5 －C10 )雜環基。
再更佳具體實施態樣中，R6 係為H、(C1 －C6 )烷基且R6 為H，(C1 －C6 )烷基；(C3 －C8 )環烷基；(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基；(C1 －C4 )伸烷基－O－(C1 －C4 )烷基；(C1 －C4 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C4) 烷基]2 ；(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基或(C1 －C4 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基；C(O)(C1 －C4 )烷基；C(O)(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基；或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 －C6 )雜環基。
所形成之雜環基較佳係為嗎褔啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌基。該雜環基更佳係為嗎褔啉基或哌基。
最佳具體實施態樣中，R6 係為H、(C1 －C6 )烷基且R6 '係為H、(C1 －C6 )烷基或(C3 －C8 )環烷基。
另一最佳具體實施態樣中，R6 係為H且R6 '係為H、較佳未經取代之(C1 －C6 )烷基或較佳未經取代之(C3 －C8 )環烷基。特佳，R6 及R6 '係為H。
至於此等具體實施態樣之實例，R6 或R6 '係彼此獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、3－甲基－丁基、2－甲基－丙基、丁基、戊基、3,3,3－三氟丙基、4,4,4－三氟丁基或選自由 以下組成之群的取代基 星號(＊ )係表示該鍵結連接於胺之N原子之處。
較佳，R7 係為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、O－(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R'或(C1 －C6 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基。更佳，R7 係為H、鹵素、CN、(C1 －C4 )烷基、O－(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )烯基、苯基、環丙基或(C5 －C6 )雜芳基。最佳，R7 係為H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、環丙基、噻吩 基或乙烯基，最特別R7 係為H、氟、氯、甲基或甲氧基。更特別R7 係為H或氯，最特佳R7 係為H。
R8 較佳係為H、鹵素或(C1 －C4 )烷基。更佳，R8 係為H、Cl、F、甲基或乙基。最佳R8 係為H。
較佳，R2 係為R'，(C7 －C8 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－R'，(C2 －C6 )烯基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[R']2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)O－(C1 －C6 )烷基，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)－NH－(C2 －C6 )烯基，C(O)－NH－(C2 －C6 )炔基，C(O)－NH(C1 －C6 )伸烷基－R'，C(O)N[(C1 －C6 )烷基]R'C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，C(O)－(C1 －C6 )伸烷基－R'，C(O)O(C1 －C6 )伸烷基－R'； 或R2 係為(C1 －C6 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環；更佳，R2 係為R'，(C1 －C6 )伸烷基－R'，(C2 －C6 )烯基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)－NH(C1 －C6 )伸烷基－R'，或R2 係為(C1 －C3 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基與環烷基胺環之不同碳原子形成第二個鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環； 最佳，R2 係為R'，(C1 －C6 )伸烷基－R'，(C2 －C6 )烯基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)－NH－(C2 －C6 )烯基，C(O)－NH(C1 －C6 )伸烷基－R'，或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環。
更佳之R2 係為未經取代或經鹵素、OH、OMe或CF3 取代一或二次之苯基；未經取代之(C3 －C8 )環烷基或係為(C2 －C6 )烯基，較佳為烯丙基，或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環。
R2 可鍵結於該環之任一碳原子，包括鍵結鍵合基L之位置，較佳係鍵結－NR6 ,R6 '基團之碳原子。
至於此等具體實施態樣之實例，R2 係為
其他實例中R2 係為 星號(＊ )表示連接於該環之C原子的鍵結位置。
其中R2 係為C1 －C4 伸烷基(其產生具有環胺之第二環系統)的具體實施態樣之實例係包含
其他實例有
特定具體實施態樣中，所產生之環系統係為 星號(＊ )係表示連接於L之鍵結。
所產生之雙環性環烷基胺殘基中之胺基係如前文於通 式(I)定義般經R6 及R6 '殘基所取代。
較佳，n係為1、2或3。更佳，n係為1或2。最佳n係為1。
較佳m係為2、3或4。更佳m係為3。再一具體實施態樣中，m係為1、2、4或5。
較佳r係為0或1，更佳r係為0。
鍵合基L可經由環碳原子鍵結於該環任何位置。
較佳具體實施態樣中，在所有其立體化學形式中，m係為3且L係連接於胺基環己烷環之4－位置 或L係連接於胺基環己烷環之3－位置
特佳具體實施態樣中，L係連接於胺基環己烷環之4－位置。
另一具體實施態樣中，L係為O(CH2 )p。L之再一具體實施態樣中，L係為S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p或SO2 (CH2 )p。另一具體實施態樣中，L係為NH(CH2 )p、N(C1 －C6 )烷基－(CH2 )p、 N(C3 －C6 )環烷基－(CH2 )p、N[CO(C1 －C6 )烷基]－(CH2 )p、N[(C1 －C3 )伸烷基－芳基]－(CH2 )p或N[(C1 －C3 )伸烷基－(C5 －C6 )雜環基]－(CH2 )p，NH(CH2 )p、N(C1 －C6 )烷基－(CH2 )p更佳。較佳N(C1 －C6 )烷基係為N(C1 －C4 )烷基，更佳係NCH3 或NCH2 CH3 ，而NCH3 更佳。更佳之L係為O(CH2 )p、S(CH2 )P或NH(CH2 )p。最佳L係為O、S或NH，O特佳。
較佳p係為0、1、2或3，更佳0或1，而0最佳；更佳，m係為3且L係為O、S或NH且係連接於胺基環己烷環之4－位置。
殘基R2 至R8 中，烷基或伸烷基可視情況經鹵素取代一或多次。較佳烷基或伸烷基係經選自氯或溴之鹵素取代一至三次，但可經氟取代一或多次，例如經全氟化。較佳鹵素係為氟。更佳烷基或伸烷基係不經鹵化。
殘基R2 、R4 、R5 、R6 ,R6 '、R7 及R8 中，烷基、伸烷基或環烷基可視情況經獨立選自以下之基團取代一或多次：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 。
若經取代，取代基數目較佳係介於1、2、3或4之間，更佳係1或2，而1又更佳。較佳伸烷基或環烷基係未經取代。更佳係烷基、伸烷基或環烷基係未經取代。較佳係R4 、R5 、R7 及R8 中之烷基、伸烷基或環烷基係未經取代。另一具體實施態樣中，R4 、R5 、R6 、R6 '、R7 及R8 中之烷基、伸烷基或環烷基係未經取代。
本發明較佳具體實施態樣中，式(I)化合物中所含之一或 多個或所有基團可彼此獨立地具有前述基團之任何較佳、更佳或最佳定義或由基團及前述意義所包含之任一或某些特定含意，較佳、更佳或最佳及/或特定含意之所有組合皆為本發明之目的。就所有較佳具體實施態樣而言，本發明亦包括式(I)化合物之所有立體異構形式及立體異構形式之所有比例的及其醫藥上可接受之鹽。
前述例示取代基中術語「＊ －」標示取代基連接之處，表示例如R3 取代基 且r＝0且m係為3之下式化合物
較佳具體實施態樣係為一種式(I)之化合物，其中R1 係為H或OHR2 係為R'，(C7 －C8 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－R'， (C2 －C6 )烯基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[R']2 ；(C1 －C6 )伸烷基－C(O)O－(C1 －C6 )烷基，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)－NH－(C2 －C6 )烯基，C(O)－NH－(C2 －C6 )炔基，C(O)－NH(C1 －C6 )伸烷基－R'，C(O)N[(C1 －C6 )烷基]R'C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ，C(O)－(C1 －C6 )伸烷基－R'，C(O)O(C1 －C6 )伸烷基－R'；或R2 係為(C1 －C6 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ，或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環；R3 係為H、鹵素、(C1 －C4 )伸烷基－R'、O－R"或NHR"；R4 係為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基； R5 係為H、(C1 －C6 )烷基、鹵素、CN、(C2 －C6 )烯基、(C6 －C10 )芳基、NH－(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、(C5 －C10 )雜環基或(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基；R6 及R6 '係彼此獨立地為H、R'、(C1 －C8 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R'、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－O－R'、(C1 －C6 )伸烷基－CH[R']2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[(C1 －C4 )烷基]2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[R'12 、C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)(C1 －C6 )烷基、C(O)(C3 －C8 )環烷基、C(O))C5 －C10 )雜環基、C(O)NH－(C1 －C6 )烷基、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(O)－(C1 －C6 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 －C6 )雜環基。
R7 係為H、鹵素CN、(C1 －C6 )烷基、O－(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基或R'；R8 係為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基；m係為2、3或4 n係為1、2或3，且r係為0、1或2 L係為O(CH2 )p、S(CH2 )p、NH(CH2 )p或N(C1 －C6 )烷基－(CH2 )p；且p係為0、1或2；及其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
另一較佳具體實施態樣係為一種式(I)之化合物，其中R1 係為H或OH；R2 係為R'，(C1 －C6 )伸烷基－R'，(C2 －C6 )烯基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 ，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)－NH－(C2 －C6 )炔基，C(O)－NH(C1 －C6 )伸烷基－R'，或R2 係為(C1 －C3 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環；R3 係為H、鹵素或NHR"，其中R"係如前定義；R4 係為H、鹵素或(C1 －C4 )烷基；R5 係為H、(C1 －C6 )烷基、鹵素、(C2 －C4 )烯基、(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基或(C5 －C10 )雜環基；R6 及R6 '係彼此獨立地為H、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C8 )烷基、 (C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C3 )伸烷基－R'；C(O)(C1 －C6 )烷基、C(O)(C3 －C8 )環烷基、C(O)(C5 －C10 )雜環基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－C3 －C8 )環烷基、C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基或C(O)(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基；R7 係為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基，O(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基或R'；R8 係為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基；m係為2、3或4 n係為1、2或3；r係為0、1或2且L係為O(CH2 )p、S(CH2 )p或NH(CH2 )p，p係為0或1；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
特佳具體實施態樣係為一種式(I)之化合物，其中R1 係為H或OH；R2 係為C1 －C6 )伸烷基－R'，(C2 －C6 )烯基，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R'，(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NH－(C1 －C6 )烷基，C(O)NHR'， C(O)－NH－(C2 －C6 )炔基，C(O)－NH(C1 －C6 )伸烷基－R'，或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 －C4 )伸烷基，其中該(C1 －C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環；R3 係為H、NH－(C5 －C6 )雜芳基或NH－苯基；R4 係為H、鹵素或(C1 －C4 )烷基；R5 係為H、(C1 －C4 )烷基、鹵素、(C1 －C4 )烯基、(C6 －C10 )芳基、(C1 －C2 )烷基－(C6 －C10 )芳基或(C5 －C6 )雜芳基；R6 係為H、(C3 －C6 )環烷基或(C1 －C4 )烷基；R6 '係為H、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C8 )烷基、(C1 －C3 )伸烷基－R'、C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)(C1 －C6 )烷基、C(O)(C3 －C6 )環烷基、C(O)(C5 －C6 )雜環基、C(O)(C1 －C3 )伸烷基－(C3 －C6 )環烷基、C(O)(C1 －C3 )伸烷基－(C5 －C6 )雜環基或C(O)(C1 －C3 )伸烷基－苯基；R7 係為H、鹵素、CN、(C1 －C4 )烷基，O(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )烯基、苯基、環丙基、(C5 －C6 )雜芳基；R8 係為H、鹵素或(C1 －C4 )烷基；m係為3 n係為1；r係為0或1且L係為O、S或NH；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之 鹽。
於一具體實施態樣中，本發明係有關選自下群之式(I)化合物6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(20)，6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(21)6－(4－胺基－4－苄基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(69)6－(4－胺基－4－苯基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(71)6－(4－胺基甲基－4－苯基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(108)6－[4－胺基甲基－4－(4－氯－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(109)6－[4－胺基甲基－4－(3－氯－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－so喹啉－1－酮(110)6－[4－胺基甲基－4－(3－甲基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(111)6－[4－胺基甲基－4－(3,4－二甲氧基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(112)6－[4－胺基甲基－4－(4－氟－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(113)6－[4－胺基甲基－4－(4－甲氧基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(114)6－[4－胺基甲基－4－(4－甲基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(115)6－[4－胺基甲基－4－(3,4－氯－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異 喹啉－1－酮(116)或C－[4－(7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－苯基－環己基]－甲基胺(120)，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
於一具體實施態樣中，本發明係有關選自下群之式(I)化合物6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－4,7－二甲基－2H－異喹啉－1－酮(22)，6－(順－4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(24)，6－(順－4－胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)，6－(反－4－胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(42)，6－(反－4－胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(43)，6－(順－1－胺基－雙環己基－4－基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(44)，6－(反－1－胺基－雙環己基－4－基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(45)，6－(5－烯丙基－5－胺基－環辛基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(46)，6－[順－4－胺基－4－(3－甲氧基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(47)，6－[反－4－胺基－4－(3－甲氧基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(48)， 6－(反－4－苄基胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(49)，7－氯－6－(反－4－環丙基－4－異丙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(50)，7－氯－6－(4－環丙基－4－乙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(51)，6－[順－4－胺基－4－(3－羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(54)，6－[反－4－胺基－4－(3－羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(55)，6－[4－胺基－4－(2,3－二羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(57)，6－[5－胺基－5－(3－羥基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(60)，6－[5－胺基－5－(3－甲氧基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(62)，6－[5－胺基－5－(2,3－二羥基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(64)，6－[順－4－胺基－4－(4－氟－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(81)，6－(順－4－胺基－4－苯基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(82)，6－(反－4－胺基－4－苯基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(83)，6－[順－4－胺基－4－(4－三氟甲基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(84)， 6－[順－4－胺基－4－(4－氟－苯基)－環己基氧基]－4－苄基－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(85)，6－[順－4－胺基－4－(3,5－二甲基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(86)，6－[順－4－胺基－4－(3,5－二甲基－苯基)－環己基氧基]－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(87)，6－[順－4－胺基－4－(2,4－二氟－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(88)，6－[順－4－胺基－4－(2,6－二氟－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(89)，6－[順－4－胺基－4－(2,6－二氟－苯基)－環己基氧基]－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(90)，6－[順－4－胺基－4－(4－氟－苯基)－環己基氧基]－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(91)，6－[順－4－胺基－4－(2,6－二氟－苯基)－環己基氧基]－4－苄基－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(92)，6－[順－4－胺基－4－(2,4－二氟－苯基)－環己基氧基]－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(93)，6－[順－4－胺基－4－(2－氟－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(94)，6－[順－4－胺基－4－(2－氟－苯基)－環己基氧基]－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(95)，6－[順－4－胺基－4－(3,5－二甲基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(96)， 6－((1R,5R)－6－胺基－雙環[3.3.1]壬－2－基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(103)，6－((1R,5R)－6－胺基－雙環[3.3.1]壬－2－基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(104)，6－((1R,5R)－6－胺基－雙環[3.3.1]壬－2－基氧基)－4－苄基－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(105)，6－(4－胺基－雙環[2.2.2]辛－1－基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(106)，6－{[(3－內)－3－胺基雙環[3.3.1]壬－9－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(126)，6－{[(3－外)－3－胺基雙環[3.3.1]壬－9－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(131)，6－{[(3－內，8－同)－3－胺基雙環[3.2.1]辛－8－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(133)，或6－{[(3－內，8－反)－3－胺基雙環[3.2.1]辛－8－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(134)，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
如同本發明任一具體實施態樣，在前述含有本發明化合物之較佳、更佳、最佳或例示定義之具體實施態樣中，一或多個或所有基團可具有任何前述其較佳、更佳、最佳定義或其定義所包含且詳述於前文之任一或某些特定含意。
異喹啉取代模式係根據IUPAC規則編號：
以下所有「式(I)化合物」之指稱皆係表示前述式(I)、(II)、(III)、(III')及(IV)化合物及其醫藥上可接受之鹽且/或有關其立體異構形式、多晶型物及溶劑合物。亦包括本發明所述之生理功能性衍生物。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽係同時表示Remington's Pharmaceutical Sciences(第17版，第1418頁(1985))所述之有機及無機鹽。因為物理及化學安定性及溶解度，酸性基團較佳尤其是鈉、鉀、鈣及銨鹽；鹼性基團較佳尤其是順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、甲基磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽、及胺基酸、天然鹼或羧酸之鹽。自可形成鹽之式(I)化合物(包括其立體異構形式)製備醫藥上可接受之鹽係依本身已知之方式進行。式(I)化合物以鹼性試劑諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽及氨或有機鹼例如三甲基－或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、胺丁三醇或鹼性胺基酸例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸形成安定之鹼金屬、鹼土金屬或視情況經取代之銨鹽。當式(I)化合物具有鹼性基團時，亦可使用強酸製備安定之酸加成鹽。本發明化合物之適當醫藥上可 接受之酸加成鹽係為無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸及有機酸諸如例如乙酸、苯磺酸、苄酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對－甲苯磺酸及酒石酸之鹽。鹽酸鹽係較佳鹽。
含醫藥上不可接受之陰離子諸如例如三氟乙酸根之鹽亦屬於本發明範圍，作為可用於製備或純化醫藥上可接受之鹽的中間物及/或使用於非治療(例如體外)應用。
本發明所使用之術語「生理功能性衍生物」係表示本發明式(I)化合物之任何生理上可容受之衍生物，例如N－氧化物，其投藥於哺乳類諸如例如人類時，可(間接或直接)形成式(I)化合物或其活性代謝物。
生理功能性衍生物係包括本發明化合物之前藥，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994,42,57－61所述。該等前藥可於體內代謝成本發明化合物。此等前藥本身可為活性或非活性。
本發明係有關立體異構形式之式(I)化合物，包括消旋物、消旋混合物、純鏡像異構物及非鏡像異構物及其混合物。
本發明化合物亦可存在各種多晶形式，例如非晶及結晶多晶形式。本發明化合物之所有多晶形式皆屬於本發明範圍且係本發明另一態樣。
若基團或取代基可於式(I)化合物中出珇一次以上，則其皆可彼此獨立地具有所述意義且係相同或相異。
術語(C1 －C2 )烷基、(C1 －C4 )烷基、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C8 ) 烷基及對應之伸烷基取代基應理解為可為直線(即直鏈)或分支鏈且個別具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烴殘基。此亦適用於烷基於另一基團上作為取代基之情況，例如於烷氧基(O－烷基)、S－烷基或－O(C1 －C6 )伸烷基－O－、烷氧羰基或芳基烷基中。烷基之實例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所有此等基團之n－異構物，異丙基、異丁基、1－甲基丁基、異戊基、新戊基、2,2－二甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、異己基、第二丁基、第三丁基或第三戊基。烷基或伸烷基可－若非另有陳述－經鹵化一或多次，例如烷基可經氟化，例如全氟化。鹵化烷基之實例有CF3 及CH2 CF3 、OCF3 、SCF3 或－O－(CF2 )2 －O－。
術語(C2 －C6 )－烯基意指其碳鏈係直鏈或分支鏈且包含2至6個碳原子而視鏈長具有1、2或3個雙鍵之烴殘基，例如乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基(＝烯丙基)、2－丁烯基、3－丁烯基、2－甲基－2－丁烯基、3－甲基－2－丁烯基、5－己烯基或1,3－戊二烯基。該雙鍵若可能則可具有E或Z配向。該雙鍵可皆為內部及末端。
(C2 －C6 )－炔基係為其碳鏈係直鏈或分支鏈且包含2至6個碳原子而視鏈長具有1或2個參鍵之烴基，例如乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基(＝炔丙基)或2－丁炔基。該參鍵可皆為內部及末端。鹵素係意指氟、氯、溴或碘。
(C3 －C8 )環烷基係為含有3、4、5、6、7或8個環碳原子之環狀烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環辛基，其亦可經取代且/或含有1或2個雙鍵(不飽和環烷基)，如例 如環戊烯基或環己烯基可經由任一碳原子鍵結。
(C6 －C10 )芳基係意指芳族環或包含兩個稠合或鍵合之芳族環之環系統，例如苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、α－或β－萘滿酮－、氫茚基－或氫茚－1－酮－基。較佳(C6 －C10 )芳基係為苯基。
(C5 －C10 )雜環基係意指單或雙環性環系統，其中一或多個碳原子可由一或多個雜原子所置換，諸如例如1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2硫原子或不同雜原子之組合。雜環基殘基可鍵結於任何位置，例如於1－位置、2－位置、3－位置、4－位置、5－位置、6－位置、7－位置或8－位置。(C5 －C10 )雜環基可為(1)芳族性[＝雜芳基]或(2)飽和或(3)混合芳族/飽和。
適當之(C5 －C10 )雜環基係包括吖啶基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嗎褔啉基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹基、喹啉基、啶基、色滿基、色烯基、色烯－2－酮基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H－1,5,2－二噻基、二氫呋喃并[2,3－b]－四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、高嗎褔啉基、高哌基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎褔啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基 、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩基、吩噻基、氧硫雜蒽基、吩基、酞基、哌基、哌啶基、脯胺酸基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、哌基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶酮基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H－1,2,5－噻嗒基、噻唑基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基及呫噸基。吡啶基同時代表2－、3－及4－吡啶基。噻吩基同時代表2－及3－噻吩基。呋喃基同時代表2－及3－呋喃基。亦包括此等化合物之對應N－氧化物，例如1－氧基－2－、3－或4－吡啶基。
在(C5 －C10 )雜環基殘基中之取代可發生於游離碳原子或於氮原子上。
(C5 －C10 )雜環基殘基之較佳實例有哌基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗎褔啉基、吡咯啶基、哌基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基及三唑基。較佳(C5 －C10 )雜環基係為(C5 －C6 )雜環基。
(C6 －C10 )芳基及(C5 －C10 )雜環基係未經取代或(若非另有陳述)經獨立選自以下之適當基團取代一或多次，較佳係一至三次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)－(C1 －C6 )烷基、C(O)－(C1 －C6 )芳基、COOH、COO(C1 －C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 －C6 )烷基、CON[(C1 －C6 )alyl]2 、(C3 －C8 )環烷基、 (C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－OH、(C1 －C6 )伸烷基－NH2 、(C1 －C6 )伸烷基－NH(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－N[(C1 －C6 )烷基]2 、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、O－(C1 －C6 )烷基、O－C(O)－(C1 －C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 －NH2 、SO2 NH(C1 －C6 )烷基、SO2 －N[(C1 －C6 )烷基]2 、S－(C1 －C6 )烷基；SO－(C1 －C6 )烷基、SO2 －(C1 －C6 )烷基、SO2 －N＝CH－N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH－(C1 －C6 )烷基、N[(C1 －C6 )烷基]2 、NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基、NH－C(O)O－(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －(C6 －C10 )芳基、NH－SO2 －(C5 －C10 )雜環基、N(C1 －C6 )烷基－C(O)－C1 －C6 )烷基、N(C1 －C6 )烷基－C(O)O－(C1 －C6 )烷基、N(C1 －C6 )烷基－C(O)－NH－(C1 －C6 )烷基]、(C6 －C10 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、O－(C6 －C10 )芳基、O－(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基、(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基、O－(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C10 )雜環基，其中(C6 －C10 )芳基或(C5 －C10 )雜環基可經獨立選自以下之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基、NH2 、NH(C1 －C6 )烷基、N[(C1 －C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O－(C1 －C6 )烷基、CONH2 、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C6 －C10 )芳基、O－(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基；或其中(C6 －C10 )芳基係經O－(C1 －C4 )伸烷基－O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環。(C6 －C10 )芳基及(C5 －C10 )雜環基之芳基或雜環基取代基不可進一步經含芳基或雜環基之基團取代。
(C6 －C10 )芳基之較佳取代基有(C1 －C4 )烷基、O－(C1 －C4 )烷 基、O－苯基、苯基、C(O)O－(C1 －C6 )烷基、C(O)OH、C(O)－(C1 －C4 )烷基、鹵素、NO2 、SO2 NH2 、CN、SO2 －(C1 －C4 )烷基、SO2 －N＝CH－N[(C1 －C6 )烷基]2 、NH－SO2 －(C1 －C4 )烷基、NH2 、NH－C(O)－(C1 －C4 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )烷基－OH、C(O)N[(C1 －C4 )烷基]2 、CONH(C1 －C6 )烷基、C(O)NH2、N[(C1 －C4 )烷基]2 、(C1 －C4 )伸烷基－(C6 －C10 )芳基，其中(C6 －C10 )芳基可進一步經以下基團取代一至三次，較佳一次：(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C6 －C10 )ary)O－(C1 －C6 )烷基－(C6 －C10 )芳基或O－(C1 －C4 )伸烷基－O基團連位取代而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環。(C6 －C10 )芳基之更佳取代基係為鹵素、CN、苯基、O－苯基、NH－C(O)－(C1 －C4 )烷基(尤其是NH－C(O)－CH3 、C(O)－(C1 －C4 )烷基(尤其是C(O)－CH3 )、C(O)－O(C1 －C4 )烷基(尤其是C(O)－OCH3 )、(C1 －C4 )烷基(尤其是CH3 或CF3 )、O－(C1 －C4 )烷基(尤其是O－CH3 )、SO2 －NH2 、SO2 －(C1 －C4 )烷基(尤其是SO2 －CH3 或SO2 －CF3 )；或SO2 －N＝CH－N[(C1 －C4 )烷基]2 (尤其是SO2 －N＝CH－N[(CH3 )2 ])。
在經單取代之苯基中，取代基可位於2－位置、3－位置或4－位置，而3－位置及4－位置較佳。若苯基帶有兩個取代基，則其可位於2,3－位置、2,4－位置、2,5－位置、2,6－位置、3,4－位置或3,5－位置。在帶有三個取代基之苯基中，取代基可位於2,3,4－位置、2,3,5－位置、2,3,6－位置、2,4,5－位置、2,4,6－位置或3,4,5－位置。
前文有關苯基之陳述係對應地適用於自苯基衍生之二價基團，即伸苯基，其可為未經取代或經取代之1,2－伸苯基 、1,3－伸苯基或1,4－伸苯基。前述陳述亦對應地適用於芳基伸烷基中之芳基子基團。亦可未經取代或於芳基子基團及於伸烷基子基團經取代之芳基伸烷基實例有苄基、1－苯基伸乙基、2－苯基伸乙基、3－苯基伸丙基、4－苯基伸丁基、1－甲基－3－苯基－伸丙基。
(C5 －C10 )雜環基之較佳取代基有(C1 －C4 )烷基、O－(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )伸烷基－苯基、鹵素、(C1 －C4 )伸烷基－O－(C1 －C4 )烷基、(C5 －C10 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－N[(C1 －C4 )烷基]2 ，或(C6 －C10 )芳基，其中(C6 －C10 )芳基可進一步經以下基團取代：鹵素、(C1 －C4 )烷基，O(C1 －C4 )烷基、(C1 －C4 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、O－(C1 －C6 )烷基－(C6 －C10 )芳基或可經O－(C1 －C4 )伸烷基－O基團連位取代而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環。(C5 －C10 )雜環基之更佳取代基有(C1 －C4 )烷基、O(C1 －C4 )烷基、鹵素或苯基，其中苯基可進一步經鹵素、(C1 －C4 )烷基或O－(C1 －C4 )烷基取代一至三次，較佳一次。
(C6 －C10 )芳基及(C5 －C10 )雜環基之一般及較佳取代基可與前述R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R6 '、R7 、R8 、n、m及L之一般及較佳定義組合。
本發明因此亦有關作為藥劑(或藥物)之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥；有關式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥之用途，其係用以製造供治療及/或預防與Rho－激酶及/或由Rho－激酶介導之肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化有關的疾病使用之藥劑，即用於治療及/或預防高血壓、肺動脈高血壓、眼部高血壓、視網膜病變及青光 眼，週邊循環病症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心衰竭、局部缺血疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維性肺、纖維性肝、肝衰竭、腎病變包括高血壓誘發型、非高血壓誘發型及糖尿病性腎病變、腎衰竭、纖維性腎、腎小球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓病症、中風、腦血管痙攣、腦部局部缺血、疼痛例如神經病變性疼痛、神經元變性、脊髓損傷、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、小動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病之併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼病變諸如骨質疏鬆症、消化道之細菌感染、敗血症、癌症發展及加劇例如乳房、結腸、攝護腺、卵巢、腦及肺之癌症及其轉移。
本發明另外有關醫藥製劑(或醫藥組成物)，其含有效量之至少一種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑，即一或多種醫藥上可接受之載劑物質(或佐藥)及/或添加劑(或賦形劑)。
該藥劑可經口投藥，例如丸劑、錠劑、漆錠、塗錠、顆粒、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液、懸浮液或氣溶膠混合物形式。然而，投藥亦可直腸進行，例如栓劑形式，或非經腸進行，例如靜脈內、肌內或皮下，使用注射溶液或輸液溶液、微囊、植入物或桿，或皮下或局部，例如使用軟膏、溶液或酊劑形式，或以其他方式，例如使用氣溶膠或 鼻噴劑形式。
本發明醫藥製劑係依本身已知且熟習此技術者所熟悉之方式製備，除式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥外，另使用醫藥上可接受之惰性無機及/或有機載劑物質。製造丸劑、錠劑、塗錠及硬質明膠膠囊時，可使用例如乳糖、玉米粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用於軟質明膠膠囊及栓劑之載劑物質有例如脂肪、蠟、半固體及液體多元醇、天然或硬化油等。適於製造溶液(例如注射溶液)或乳液或糖漿之載劑物質有例如水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等。適用於微囊、植入物或桿之載劑物質有例如乙醇酸及乳酸之共聚物。醫藥製劑一般含有約0.5至約90重量%之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥。式(I)之活性成份及/或其醫藥上可接受之鹽及/或其前藥於醫藥製劑中之量一般係約0.5至約1000毫克，較佳係約1至約500毫克。
在式(I)活性成份及/或其醫藥上可接受之鹽之外且在載劑物質之外，醫藥製劑可含有一或多種添加劑，諸如例如填料、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、促溶解劑、達到儲存效果之用劑、改變滲透壓之鹽、塗覆劑或抗氧化劑。其亦可含二或更多種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。若醫藥製劑含有二或更多種式(I)化合物，則個別化合物之選擇可針對該醫藥製劑之特定整體醫藥特性。例如具有較短之持續作用時間的高效 能化合物可與較低效能之長作用型化合物組合使用。選擇式(I)化合物取代基時所容許之變通性使得可充分控制化合物之生物及物化性質，因此容許選擇該等所需之化合物。此外，除了至少一種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽之外，醫藥製劑亦可含有一或多種其他治療或預防活性成份。
使用式(I)化合物時，劑量可在寬幅範圍內變化且如醫帥所習用且瞭解，應適合個別情況之個別條件。其係視例如所採用之特定化合物、待治療之疾病的性質及嚴重性、投藥模式及時間表或治療急性或慢性情況或是否進行預防而定。適當之劑量可使用醫學界熟知之臨床方法建立。通常，用以於重約75公斤之成人身上達到所需結果之日劑量係約0.01至約100毫克/公斤，較佳係約0.1至約50毫克/公斤，尤其係約0.1至約10毫克/公斤(各為毫克/公斤體重)。日劑量可分成(尤其是投予相對大量時)數個例如2、3或4個部分投藥。通常，視個別性質而定，可能需要自所示之日劑量向上或向下調整。
此外，式(I)化合物可作為用以製備其他化合物之合成中間物，尤其是其他可例如藉由導入取代基或修飾官能基而得自式I化合物之醫藥活性成份。
通常，可仍然存在於偶合反應所得產物中之保護基隨後藉標準方法移除。例如第三丁基保護基，尤其是第三丁氧羰基(其係胺基之保護形式)可藉以三氟乙酸處理脫保護，即轉化成胺基。如前文所說明，偶合反應後，亦自適當之前驅物基團產生官能基。此外，成為式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽或前藥的轉化則可藉已知方法進行。
通常，將含有最終式(I)或(I')化合物或中間物之反應混合物進行處理，若需要，則藉熟習此技術者已知之習用方法純化產物。例如所合成之化合物可使用熟知方法諸如結晶、層析或逆相高效液相層析(RP－HPLC)或基於例如化合物之尺寸、電荷或疏水性的其他方法純化。相同地，可使用眾所周知之方法諸如胺基酸序列分析、NMR、IR及質譜(MS)測定本發明化合物之特性。
(2,2－二甲氧基－乙基)－(4－氟－苄基)－胺(I)
12.4克4－氟苯甲醛溶解於100毫升甲苯中且與10.5克2－胺基二甲醇縮乙醛及1.90克對－甲苯磺酸單水合物於汀斯達克裝置中反應歷經兩小時。使溶液冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥且蒸乾。粗產物溶解於100毫升乙醇中。分批添加1.89克硼氫化鈉。持續攪拌隔夜。加工時，添加乙酸直至發現無氣體釋出。之後將溶液蒸乾，溶於二氯甲烷中且以水洗滌兩次。有機層以鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥且蒸乾。所得之粗產物(20克)不加純化而使用於進一步反應。Rt ＝0.86分鐘(方法B)。偵測質量：182.1(M－Ome－ )，214.2(M＋H＋ )。
N－(2,2－二甲氧基－乙基)－N－(4－氟－苄基)－4－甲基－苯－磺醯胺(2)
20克(2,2－二甲氧基－乙基)－(4－氟－苄基)－胺(粗製物1)溶解於120毫升二氯甲烷中。添加20毫升吡啶。於0℃下逐滴添加23.8克對－甲苯磺醯氯於二氯甲烷中之溶液。使反應溫至室溫且持續攪拌直至完全轉化。加工時，反應混合物以2M鹽酸洗滌兩次，以碳酸氫鈉溶液洗滌兩次且以鹽水洗滌一次。有機層以硫酸鎂乾燥，蒸乾且所得之粗產物藉矽膠層析純化產生22.95克化合物2的橙色油。Rt ＝1.71分鐘(方法C)。偵測質量：336.1(M－Ome－ )。
6－氟－異喹啉(3)
41.6克AICl3 懸浮於400毫升二氯甲烷中。於室溫下，添加22.95克N－(2,2－二甲氧基－乙基)－N－(4－氟－苄基)－4－甲基苯磺醯胺(2)於150毫升二氯甲烷中之溶液。於室溫下持續攪拌隔夜，溶液倒於冰上，分層，水相以二氯甲烷萃取兩次且結合之有機層隨之以碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。有機層以硫酸鎂乾燥，蒸乾且所得之粗產物(8.75克)藉矽膠層析純化產生2.74克化合物3.Rt ＝0.30分鐘(方法C)。偵測質量：148.1(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－異喹啉(4)
始自3－氯－4－氟－苯甲醛，藉如同合成6－氟－異喹啉(3)所用之反應序列製備標題化合物。Rt ＝0.77分鐘(方法A)。偵測質量：182.1(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5)
25.0克7－氯－6－氟－異喹啉(4)溶解於500毫升二氯甲烷中。於室溫下，添加50.9克間－氯過苄酸(70%)且混合物於室溫攪拌直至達成完全轉化。加工時，濾出沉澱物且以二氯甲烷洗滌。濾液以碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。分層且水相以二氯甲烷萃取兩次。有機相以硫酸鎂乾燥並蒸發。所得固體物質(18.4克)不進一步純化地使用。Rt ＝0.87分鐘(方法C)。偵測質量：198.1(M＋H＋ )。
1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6)
2.6克7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5)於40毫升POCl3 中在回流下加熱4小時。混合物已冷卻至室溫後，將其倒於冰上 。水溶液以二氯甲烷萃取三次。結合之有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發產生2.91克標題化合物6，其不進一步純化地使用。Rt ＝2.34分鐘(方法A)。偵測質量：216.0(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(7)
41.13克1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6)溶解於670毫升乙酸中。添加148.8克乙酸銨之後，溶液於100℃攪拌。3小時後，於減壓下移除溶劑且殘留物倒於水上。水相以二氯甲烷萃取三次，結合之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸乾。粗產物自乙酸乙酯：庚烷結晶產生14.85克所需產物。蒸發及矽膠層析母液時可得到另外4.5克。
過濾並乾燥沉澱物產生9.91克標題化合物。Rt ＝1.33分鐘(方法B)。偵測質量：198.0(M＋H＋ )。
6－氟－異喹啉酮(8)
4.8毫升亞磺醯氯分批添加於10克3－氟肉桂酸於44毫升氯仿及1毫升DMF中之溶液中。反應加熱至回流歷經2.5小時。之後蒸餾溶劑產生11.4克原料醯基氯，其不進一步純化地 使用。
醯基氯溶解於45毫升丙酮中。於0℃下分批添加8.03克NaN3 。之後在溫度保持低於5℃下添加41毫升水。反應攪拌另外1.5小時。之後添加55毫升氯仿。混合物以80毫升水接著40毫升鹽水萃取。以Na2 SO4 乾燥並過濾後，添加14毫升二苯醚，且於真空中移除大部分氯仿(不加熱)。應避免完全移除氯仿。
含有疊氮化物、二苯醚及其餘氯仿之溶液於260℃在15分鐘內逐滴添加於10毫升三丁基胺於97毫升二苯醚中之溶液中。添加期間可觀察到劇烈反應。反應於260℃攪拌另外20分鐘。冷卻至室溫後添加270毫升正庚烷。濾出沉澱產物且以乙醚洗滌產生5.65克標題化合物。MS(DCI)偵測質量：164.0(M＋H＋ )。
6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(9)
將169微升之對－甲氧基苄基氯添加於200毫克6－氟－異喹啉酮(8)及368毫克(1.36毫莫耳，1.2當量)之Cs2 CO3 於3毫升DMF中的懸浮液。混合物攪拌2小時且隨之倒於冰上。過濾沉澱物，以水烷滌並乾燥產生300毫克標題化合物。Rt ＝1.76分鐘(方法B)。偵測質量：284.14(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)
始自7－氯－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(7)，依6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(9)所述方法製備標題化合物。Rt ＝1.66分鐘(方法C)。偵測質量：318.3(M＋H＋ )。
1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(11)
14.7克7－氯－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(7)溶解於150毫升甲苯中。添加30.9克碳酸銀及15.3克苄基溴之後，混合物於80℃攪拌3小時。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物並蒸發濾液。殘留物溶解於二氯甲烷且以水洗滌，以硫酸鎂乾燥並蒸發。最後藉製備HPLC純化產生11.6克標題化合物。Rt ＝2.51分鐘(方法B)。偵測質量：288.1/290.1(M＋H＋ )。
6－氟－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(12)
10.0克3－氟－4－甲基－肉桂酸於80毫升丙酮中之溶液中隨後於0℃下添加於10毫升丙酮中之6.74克三乙基胺接著7.83克氯甲酸乙酯。於0至5℃攪拌2小時後，添加4.0克疊氮化鈉於9.5毫升水中之溶液。攪拌另1小時後，反應混合物倒於200毫升冰水上且以氮仿萃取兩次。有機相以硫酸鎂乾燥，添加40毫升二苯醚，謹慎地於真空中移除氮仿。殘留物隨後逐滴添加入50毫升已預熱至245℃的二苯醚中。完全添加後，再於230至250℃攪拌另外1小時。冷卻至150℃後，將反應混合物倒入270毫升庚烷中，於冰浴中進一步冷卻後，抽氣過濾沉澱產物，得到4.1克6－氟－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(12)。Rt ＝1.25分鐘(方法B)。偵測質量：178.1(M＋H＋ )。
6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(13)
9.17克6－氟－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(12)於80毫升DMF中之溶液中添加20.2克碳酸銫且隨之添加8.92克4－甲氧基苄基氯。於室溫下攪拌90分鐘後，反應混合物倒入600毫升水中，攪拌1小時且隨之抽氣過濾沉澱產物。藉層析以庚烷/乙酸乙酯(80：20)自母液單離附加產物。結合之產物自乙酸乙酯 再結晶，得到8.39克6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(13)。Rt ＝1.83分鐘(方法B)。偵測質量：298.1(M＋H＋ )。
1－苄基氧基－6－氟－7－甲基異喹啉(14)及4－苄基－1－苄基氧基－6－氟－7－甲基－異喹啉(15)
13.23克6－氟－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(12)溶解於175毫升THF中。添加41.17克碳酸銀後，逐滴添加15.3克苄基溴。混合物攪拌隔夜。混合物加熱至70℃且添加另外3毫升苄基溴。持續加熱至未觀察到進一步轉化。混合物溶於大量乙酸乙酯，以鈣礦石過濾，蒸發且殘留物溶於少量乙酸乙酯中。濾出所形成之沉澱物產生3.0克14。將母液濃縮且於矽膠上層析產生另外8.6克14。形成為反應副產物之15可藉另一矽膠層析單離。14：Rt ＝4.00分鐘(方法H)。偵測質量：268.1(M＋H＋ )；15：Rt ＝4.00分鐘(方法H)。偵測質量：358.1(M＋H＋ )
4－烯丙基－4－胺基－環己醇(16)
a)1－烯丙基－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－環己基胺1.0克(4.38毫莫耳)4－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)環己酮於6.2毫升(43.8毫莫耳)7N氨之甲醇溶液中之溶液預先於室溫攪拌15分鐘，逐滴添加3.5毫升(7.0毫莫耳)2－烯丙基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜－硼腖於甲醇中之2M溶液。反應混合物於室溫攪拌16小時。於真空中移除揮發物，殘留物可藉矽膠層析純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3 aq.作為溶離劑。Rt ＝1.19分鐘(方法C)。偵測質量：270.3(M＋H＋ )。
b)4－烯丙基－4－胺基－環己醇(16)粗製物1－烯丙基－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－環己基胺(16，步驟a)溶解於100毫升二乙醚。之後，逐滴添加100毫升1N HCl水溶液，形成之雙相混合物攪拌30分鐘。分層，水層以二乙醚洗滌且藉添加固體氫氧化鈉將pH調至pH8。懸浮液隨之以二氯甲烷與2－丙醇之3：1混合物萃取，結合之有機萃取液於真空中濃縮產生0.54克標題化合物之非鏡像異構物混合物(1.5：1)。Rt ＝0.15分鐘，0.27分鐘(方法C)。偵測質量：156.2(M＋H＋ )。
6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(17)
155毫克(3.86毫莫耳)氫化鈉(60%)懸浮於3毫升二甲基乙醯胺中且逐滴添加220毫克(1.42毫莫耳)溶解於1毫升二甲基乙醯胺中之4－烯丙基－4－胺基－環己醇(16)。1小時後，添加409毫克(1.29毫莫耳)溶解於另外2毫升二甲基乙醯胺的2－(4－甲氧基－苄基)－6－氟－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(10)。反應混合物於室溫攪拌直至反應完全。混合物藉逐滴添加水驟冷，以二氯甲烷及2－丙醇(3：1)混合物萃取且將結合之有機層蒸發。添加水，對粗產物施以冷凍乾燥以移除其餘二甲基乙醯胺。所得之粗產物藉矽膠層析純化產生148毫克標題化合物(17)之非鏡像異構混合物。Rt ＝1.35分鐘，1.40分鐘(方法B)。偵測質量：453.3(M＋H＋ )。
6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(18)
始自641毫克(2.26毫莫耳)2－(4－甲氧基－苄基)－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(9)及370毫克(2.38毫莫耳)4－烯丙基－4－胺基－環己醇 (16)，依6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(17)所述之方法，合成非鏡像異構混合物形式二422毫克6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(18)。Rt ＝1.07分鐘，1.10分鐘(方法C)。偵測質量：419.2(M＋H＋ )。
6－(順－4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(19)
957毫克6－(順－4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(19)係依6－(4－烯丙基－4胺基－環己基氧基)－7－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(17)所述方法，自2.49克(8.37毫莫耳)6－氟2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(13)及1.30克(8.37毫莫耳)4－烯丙基－4－胺基－環己醇(16)開始合成。Rt ＝1.14分鐘(方法C)。偵測質量：433.3(M＋H＋ )。
6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(20)
138毫克(0.30毫莫耳)6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2－(4－甲氧基苄基)－2H－異喹啉－1－酮(17)溶解於2毫升TFA中，於微波爐中在150℃加熱2小時。添加甲醇且蒸發反應混合物。粗產物經製備HPLC分離產生所需產物之三氟乙酸鹽。為製得鹽酸鹽，將形成之三氟乙酸鹽溶於1NHCL並冷凍乾燥兩次。個別殘留物再溶解於水且再次冷凍乾燥產生42毫克6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(20)之鹽酸鹽的非鏡像異構混合物。Rt ＝1.02分鐘，1.08分鐘(方法B)。偵測質量：333.2(M＋H＋)。
6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(21)
30毫克6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(21)之非鏡像異構混合物，製得為鹽酸鹽形式，係依6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(20)之方法自114毫克(0.27毫莫耳)6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－2H異喹啉－1－酮(18)合成。Rt ＝0.93分鐘，0.98分鐘(方法B)。偵測質量：299.2(M＋H＋)。
6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－4,7－二甲基－2H－異喹啉－1－酮(22)
6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－4,7－二甲基－2H－異喹啉－1－酮(22)之非鏡像異構混合物，製得為鹽酸鹽形式，係依類似合成(20)所述方式，使用2－(4－甲氧基－苄基)－4,7－二甲基－2H－異喹啉－1－酮(其可依合成12及13所述方法自3－(3－氟－4－甲基苯基)－丁－2－烯酸製備)合成。Rt ＝2.11分鐘，2.18分鐘(方法H)。偵測質量：327.2(M＋H＋ )。
6－(順－4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(23)
純化合物23係藉由製備HPLC分離化合物21之非鏡像異構混合物且使殘留物自2N HCl及水冷凍乾燥而製得，個別產生鹽酸鹽。Rt ＝1.01分鐘(方法B)。偵測質量：299.2(M＋H＋ )。
6－(順－4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(24)
11毫克6－(順－4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(24，鹽酸鹽)係依6－(4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(20)之方法自100毫克(0.23毫莫耳)6－(順－4－烯丙基－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(19)合成。Rt＝1.01分鐘(方法F)。偵測質量：313.2(M＋H＋ )。
2－甲基－丙烷－2－亞磺酸4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－亞環己基]－醯胺(25)
5.00克(21.9毫莫耳)4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－環己酮於100毫升THF中之溶液中添加9.18毫升(43.8毫莫耳)Ti(OEt)4 及2.78克(23.0毫莫耳)2－甲基－2－丙烷亞磺醯胺。形成之混合物於回流下攪拌12小時，之後於快速攪拌下倒入等體積之飽和NaHCO3 水溶液中並經鈣礦石過濾。濾渣以乙酸乙 酯洗滌，分離水層且以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機層以MgSO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。粗產物藉矽膠層析純化產生5.12克標題化合物(25)之非鏡像異構混合物。
Rt ＝1.87分鐘，1.92分鐘(方法C)。偵測質量：332.3(M＋H＋ )。
2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－環丙基環己基]－醯胺(26)
3.00克(9.05毫莫耳)2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－亞環己基]－醯胺(25)於15毫升二乙醚中之溶液逐滴添加於54.3毫升(27.1毫莫耳)溴化環丙基鎂於二乙醚中預冷卻至－78℃的0.5 M溶液中。反應溶液於－78℃攪拌1小時且使之溫至室溫隔夜。反應藉由逐滴添加飽和Na2 SO4 水溶液驟冷，以MgSO4 乾燥，過濾並於真空下濃縮。粗產物藉矽膠層析純化產生800毫克標題化合物(26)之非鏡像異構混合物。Rt ＝2.22分鐘，2.25分鐘(方法C)。偵測質量：374.3(M＋H＋ )。
2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－雙 環己基－1－基]－醯胺(27)
1.13克2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－雙環己基－1－基]－醯胺(27)之非鏡像異構混合物係依2－甲基－丙烷2－亞磺酸[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－環丙基－環己基]－醯胺(26)之方法，自2.00克(6.03毫莫耳)2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－亞環己基]－醯胺(25)及15毫升(30.2毫莫耳)氯化環己基鎂於THF中2M溶液合成。Rt ＝1.90分鐘，2.00分鐘(方法I)。偵測質量：416.3(M＋H＋ )。
4－胺基－4－環丙基－環己醇(28)
1.00克(2.68毫莫耳)2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(第三丁基二甲基－矽烷基氧基)－1－環丙基－環己基]－醯胺(26)於6毫升2－丙醇中之溶液中添加2毫升2N鹽酸且混合物於室溫攪拌直至 達成完全轉化。反應混合物以二乙醚洗滌，水相於真空中濃縮且冷凍乾燥產生4－胺基－4－環丙基－環己醇(28)之鹽酸鹽的非鏡像異構混合物，此係於粗製形式使用於後續步驟。Rt ＝0.21分鐘(方法C)。偵測質量：156.2(M＋H＋ )。
1－胺基－雙環己基－4－醇(29)
自1.13克(2.72毫莫耳)2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－雙環己基－1－基]－醯胺(27)，依4胺基－4－環丙基－環己醇(28)之方法，合成425毫克鹽酸鹽形式之非鏡像異構1－胺基－雙環己基－4－醇(29)。Rt ＝0.61分鐘，0.76分鐘(方法C)。偵測質量：198.3(M＋H＋ )，163.0(M－NH3 ＋H＋ )。
5－烯丙基－5－胺基－環辛醇(30)
依4－烯丙基－4－胺基－環己醇(16)所述方法，始自1.50克(5.85毫莫耳)5－(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)環辛酮、8.4毫升(58.5毫莫耳)7N氨之甲醇溶液及1.7毫升(9.36毫莫耳)2－ 烯丙基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2二氧雜硼腖，合成0.89克5－烯丙基－5－胺基－環辛醇(30)的非鏡像異構混合物。
Rt ＝0.44分鐘，0.49分鐘(方法C)。偵測質量：184.3(M＋H＋ )。
[1－烯丙基－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(31)
3.00克(11.1毫莫耳)1－烯丙基－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)環己基胺(16，步驟a)於150毫升二氯甲烷中之溶液於0℃下添加2.92克(13.4毫莫耳)二碳酸二第三丁酯及1.5毫升(10.7毫莫耳)三乙基胺。反應混合物於室溫攪拌14小時，之後以水洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥並濃縮。可單離純度足以進一步轉化之3.24克標題化合物。Rt ＝1.85分鐘(方法I)。偵測質量：270.2(M－Boc＋H＋ )。
[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－(3－羥基－丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(32)
16.2毫升(8.12毫莫耳)9－BBN於THF中0.5M溶液於0℃下添加於1.00克(2.71毫莫耳)[1－烯丙基－4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(31)於5毫升THF中之0.5M溶液。使反應混合物溫至室溫隔夜，之後冷卻至0℃。之後，緩緩添加20毫升3M氫氧化鈉水溶液及20毫升30%過氧化氫水溶液，且混合物攪拌12小時。混合物以乙酸乙酯萃取兩次，以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮。可單離0.85克純度足以進一步轉化之標題化合物32的非鏡像異構物混合物。Rt ＝2.03分鐘，2.10分鐘(方法C)。偵測質量：388.3(M＋H＋ )。
4－胺基－4－(3－甲氧基－丙基)－環己醇(33)
a)[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－(3－甲氧基－丙基)－環 己基]－胺基甲酸第三丁酯250毫克(0.65毫莫耳)[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－(3－羥基丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(32)於3毫升THF中之溶液於0℃下滴加入28.3毫克(0.71毫莫耳)氫化鈉(60%)於8毫升THF中之懸浮液中。添加120微升(1.94毫莫耳)碘甲烷，於室溫攪拌1小時後，添加另外120微升(1.94毫莫耳)碘甲烷。反應混合物於室溫攪拌14小時，之後添加5毫升甲醇且於真空中移除揮發物。Rt ＝2.32分鐘，2.37分鐘(方法C)。
偵測質量：402.3(M＋H＋ )，302.3(M－Boc＋H＋ )。
b)4－胺基－4－(3－甲氧基－丙基)－環己醇(33)200毫克粗製[4－(第三丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－(3－甲氧基－丙基)環己基]－胺基甲酸第三丁酯(33，步驟a)溶解於10毫升二氯甲烷，以370微升三氟乙酸處理。於室溫攪拌直至達成完全轉化後，添加2M鹽酸水溶液，混合物另外攪拌60分鐘並蒸發水相。粗製物胺基醇自水冷凍乾燥且於粗製形式以鹽酸鹽使用於後續反應。Rt ＝0.18分鐘，0.37分鐘(方法C)。偵測質量：188.3(M＋H＋ )。
順－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－環丙基－環己基胺(34)及反－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－環丙基環己基胺(35)
312毫克(7.80毫莫耳)氫化鈉(60%)於12毫升二甲基乙醯胺中之懸浮液中添加404毫克(2.60毫莫耳)4－胺基－4環丙基－環己醇(28)於6毫升二甲基乙醯胺中之溶液。於室溫攪拌60分鐘後，添加823毫克(2.86毫莫耳)1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(11)於12毫升二甲基乙醯胺中之溶液，且先於室溫持續攪拌，之後於50℃攪拌反應完全。藉由添加30毫升水使反應驟冷，反應混合物以二氯甲烷與2－丙醇(3：1)混合物萃取三次。將結合之有機層蒸發，添加水，對粗產物施以冷凍乾燥以移除其餘二甲基乙醯胺。所得之粗產物藉矽膠層析純化產生63毫克順－異構物34，78毫克反－異構物35及148毫克標題化合物之非鏡像異構混合物。
Rt ＝1.30分鐘(34)，1.35分鐘(35)(方法C)。偵測質量：423.2(M＋H＋ )。
以下產物係藉如同合成35/35所述之方法使用1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(11)或1－苄基氧基－7－甲基－6－氟－異喹啉(13)及對應之胺基醇製得。
6－(順－4－胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)
63毫克(0.15毫莫耳)順－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－環丙基－環己基胺(34)於9毫升2－丙醇中之溶液以3毫升2N鹽酸水溶液處理且於室溫攪拌直至發現完全轉化。蒸發反應混合物，自水冷凍乾燥兩次且自2－丙醇再結晶。可單離30毫克標題化合物之鹽酸鹽。Rt ＝0.99分鐘(方法B)。偵測質量：333.2(M＋H＋ )。
以下產物係使用6－(順－4－胺基－4－環丙基環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)合成所述之標準脫保護方法合成為鹽酸鹽。若無法預先分離非鏡像異構物，則可藉製備HPLC及自1N HCL及水冷凍乾燥純化經脫保護之產物。
6－(反－4－苄基胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(49)
55.0毫克(0.17毫莫耳)6－(反－4－胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(42)溶解於1.0毫升甲醇中且添加分子篩4。之後，添加45.8微升(0.34毫莫耳)三乙基胺、94.5微升(1.65毫莫耳)乙酸及52.6毫克(0.49毫莫耳)苯甲醛。攪拌60分鐘之後，逐滴添加於0.5毫升甲醇中之31.2毫克(0.49毫莫耳)氰基硼氫化鈉逐滴添加且混合物先於室溫攪拌，且隨之於70℃攪拌直至達成完全轉化。過濾溶液，於減壓下移除溶劑。殘留物溶解於二氯甲烷中且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相以二氯甲烷再萃取三次，結合有機相，以硫酸鎂乾燥並蒸發。殘留物以2－丙醇濕磨，過濾且沉澱物自水冷凍乾燥。可單離24毫克標題化合物之鹽酸鹽。
Rt ＝2.50分鐘(方法H)。偵測質量：423.3(M＋H＋ )。
以下兩產物係藉合成6－(反－4－苄基胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(49)所述之還原胺化反應一般方法使用6－(4－胺基4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮之非鏡像異構混合物(34 and 35)或純反－異構物(35)及對應之醛或酮製得為鹽酸鹽。經單烷基化產物係藉製備HPLC純化且自1N HCl及水冷凍乾燥。
[1－烯丙基－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(52)
1.21克(2.87毫莫耳)1－烯丙基－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(38)於50毫升二氯甲烷中之溶液於0℃下添加938毫克(4.30毫莫耳)二碳酸二第三丁酯及0.60毫升(4.30毫莫耳)三乙基胺。反應混合物於室溫攪拌14小時，之後於真空中濃縮。殘留物溶解於二乙醚，以鈣礦石過濾並蒸發。可單離1.14克標題化合物純度足以進一步轉化之立體異構物混合物。Rt ＝1.83分鐘，1.88分鐘(方法I)。偵測質量：523.2(M＋H＋ )。
[4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－羥基－丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(53)
2.87毫升(1.43毫莫耳)9－BBN於THF中之0.5M溶液於0℃添加於250毫克(0.48毫莫耳)[1－烯丙基－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)環己基]－胺基甲酸第三丁酯(52)於5毫 升THF中之溶液。使反應混合物溫至室溫隔夜，之後冷卻至200℃。之後，緩緩添加5毫升3M氫氧化鈉水溶液及5毫升30%過氧化氫水溶液，且混合物攪拌5小時。混合物以乙酸乙酯萃取兩次，以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮。可單離196毫克純度足以進一步轉化之標題化合物53的非鏡像異構物混合物。Rt ＝2.05分鐘(方法C)。偵測質量：541.3(M＋H＋ )。
6－[順－4－胺基－4－(3－羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(54)及6－[反－4－胺基－4－(3－羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H異喹啉－1－酮(55)
使用合成6－(順－4－胺基－4環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)所述之標準脫保護方法，自184毫克(0.34毫莫耳)[4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－羥基－丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(53)合成13.2毫克鹽酸鹽形式之6－[順－4－胺基－4－(3－羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(54)及19.6毫克6－[反－4－胺基－4－(3－羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(55)。非鏡像異構物藉製備HPLC分離且自1N HCl及水冷凍乾燥。Rt ＝1.93分鐘(54)，2.01分鐘(55)(方法H)。偵測質量：351.2(M＋H＋ )。
[4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(2,3－二羥基－丙基)－環己基]胺基甲酸第三丁酯(56)
100毫克(0.19毫莫耳)[1－烯丙基－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(52)於250微升水與500微升丙酮之混合物中的溶液以36.2毫克(0.27毫莫耳)氧化N－甲基嗎褔啉單水合物及24.0微升(1.91微莫耳)2.5%四氧化鋨於第三丁醇中之溶液處理。混合物於室溫攪拌直至LCMS顯示完全轉化。反應隨後藉添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液驟冷，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥並濃縮。可單離68毫克粗製[4－(1－苄基氧基－7－氯異喹啉－6－基氧基)－1－(2,3－二羥基－丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(56)之立體異構物混合物。Rt ＝1.92分鐘(方法C)。偵測質量：557.3(M＋H＋ )。
6－[4－胺基－4－(2,3－二羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(57)
根據合成6－(順－4－胺基－4－環丙基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)所述之標準脫保護方法，始自60毫克(0.11毫莫耳)[4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(2,3－二羥基－丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(56)，可單離16.4毫克6－[4－胺基－4－(2,3－二羥基－丙基)－環己基氧基]－7－氯－2H異喹啉－1－酮(57)之立體異構物混合物的鹽酸鹽。Rt ＝0.80分鐘，0.85分鐘(方法C)。偵測質量：367.2(M＋H＋ )。
[1－烯丙基－5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(58)
依合成[1－烯丙基－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(52)所述方法，自4.00克(8.87毫莫耳)1－烯丙基－5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環辛基胺(39)，2.90克(13.3毫莫耳)二碳酸二第三丁酯及1.86毫升(13.3毫莫耳)三乙基胺合成2.34克[1－烯丙基－5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(58)之非鏡像異構物混合物。標題化合物58藉矽膠層析純化。Rt＝1.97分鐘(方法I)。偵測質量：551.0(M＋H＋ )。
[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－羥基－丙基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(59)
1.14克[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－羥基－丙基)環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(59)係使用合成[4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－10羥基－丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(53)所述方法，始自1.17克(2.12毫莫耳)[1－烯丙基－5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環辛基]胺基甲酸第三丁酯(58)及12.7毫升(6.37毫莫耳)9－BBN(於THF中0.5M溶液)合成。Rt ＝1.71分鐘(方法I)。偵測質量：569.3(M＋H＋ )。
6－[5－胺基－5－(3－羥基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(60)
168毫克6－[5－胺基－5－(3－羥基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(60)係使用6－(順－4－胺基－4－環丙基環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)合成所述之標準脫保護方 法，自300毫克(0.53毫莫耳)[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－羥基－丙基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(59)，合成為非鏡像異構混合物形式之鹽酸鹽。Rt ＝2.07分鐘，2.12分鐘(方法H)。偵測質量：379.2(M＋H＋ )。
[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－甲氧基－丙基)－環辛基]胺基甲酸第三丁酯(61)
405毫克(0.71毫莫耳)[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1(3－羥基－丙基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(59)於5毫升THF中之溶液於0℃滴加入31.3毫克(0.78毫莫耳)氫化鈉(60%)於5毫升THF中之懸浮液中。添加88.6微升(1.42毫莫耳)碘甲烷，於室溫攪拌1小時後，添加另外88.6微升(1.42毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌直至LCMS顯示完全轉化，之後添加5毫升甲醇且於真空中移除揮發物。粗製物藉矽膠層析純化。可單離196毫克[5－(1－苄基氧基－7－氯異喹啉－6－基氧基)－1－(3－甲氧基－丙基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(61)之非鏡像異構混合物。Rt ＝1.89分鐘，2.02分鐘(方法I)。偵測質量：583.3(M＋H＋ )。
6－[5－胺基－5－(3－甲氧基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異 喹啉－1－酮(62)
依合成6－(順－4－胺基－4－環丙基環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)所述之標準脫保護方法，始自94毫克(0.16毫莫耳)[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(3－甲氧基－丙基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(61)，製備48毫克6－[5－胺基－5－(3－甲氧基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯2H－異喹啉－1－酮(62)非鏡像異構混合物之鹽酸鹽。Rt＝2.38分鐘，2.46分鐘(方法H)。偵測質量：393.2(M＋H＋ )。
[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(2,3－二羥基－丙基)－環辛基]胺基甲酸第三丁酯(63)
58毫克[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(2,3－二羥基－丙基)環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(63)係使用合成[4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(2,3二羥基－丙基)－環己基]－胺基甲酸第三丁酯(56)所述方法，始自90.0毫克(0.16毫莫耳)[1－烯丙基－5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(58)，30.9毫克(0.23毫莫耳) 氧化N－甲基嗎褔啉單水合物及16.6微升(1.63微莫耳)2.5%四氧化鋨於第三丁醇中之溶液合成。Rt ＝1.58分鐘(方法I)。偵測質量：585.3(M＋H＋ )。
6－[5－胺基－5－(2,3－二羥基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(64)
始自50毫克(0.09毫莫耳)[5－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1(2,3－二羥基－丙基)－環辛基]－胺基甲酸第三丁酯(63)，依合成6－(順－4－胺基－4－環丙基環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(41)所述之標準脫保護方法，製備12毫克6－[5－胺基－5－(2,3－二羥基－丙基)－環辛基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(64)之非鏡像異構混合物的鹽酸鹽。Rt ＝0.82分鐘，0.84分鐘(方法C)。偵測質量：395.2(M＋H＋ )。
7－氯－6－(1,4－二氧雜－螺[4.5]癸－8－基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(65)
1.49克(9.44毫莫耳)二氧雜－螺[4.5]癸烷－8－醇溶解於30 毫升二甲基乙醯胺中，添加283毫克(11.8毫莫耳)氫化鈉(60%)。於室溫攪拌30分鐘後，添加2.50克(7.87毫莫耳)7－氯6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)於20毫升二甲基乙醯胺中之溶液，於室溫下持續攪拌。反應完全後，於減壓下移除溶劑。殘留物溶解於二氯甲烷且以水洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發。矽膠層析純化產生1.84克標題化合物。Rt ＝2.00分鐘(方法B)。偵測質量：456.1(M＋H＋ )。
7－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－6－(4－酮基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(66)
1.00克(2.19毫莫耳)7－氯－6－(1,4－二氧雜－螺[4.5]癸－8－基氧基)－2－(4－甲氧基苄基)－2H－異喹啉－1－酮(65)於9毫升6NHCL/丙酮(1：2)中於室溫下攪拌。2小時後，反應混合物倒於飽和碳酸氫鈉溶液上且以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發。粗產物藉矽膠層析純化產生630毫克標題化合物。Rt ＝1.81分鐘(方法B)。偵測質量：412.2(M＋H＋ )。
7－氯－6－(4－酮基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(67)
800毫克(1.94毫莫耳)7－氯－6－(1,4－二氧雜－螺[4.5]癸－8－基氧基)－2－(4－甲氧基苄基)－2H－異喹啉－1－酮(65)溶解於3毫升TFA中，於微波爐中在150℃加熱3小時。添加甲醇且蒸發反應混合物。粗產物藉矽膠層析純化產生230毫克7－氯－6－(4－酮基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(67)。Rt ＝1.02分鐘(方法C)。偵測質量：292.1(M＋H＋)。
2－甲基－丙烷－2－亞磺酸{1－苄基－4－[7－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－1－酮基－1,2－二氫－異喹啉－6－基氧基]－環己基}－醯胺(68)
200毫克(0.49毫莫耳)7－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－6－(4－酮基環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(66)於6毫升THF中之溶液中添加61.9毫克(0.51毫莫耳)2－甲基－2－丙烷亞磺醯胺及204微升(0.97毫莫耳)乙醇鈦(IV)且混合物回流攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加1.22毫升(2.43毫莫耳)氯化苄基鎂於THF中之2M溶液。反應混合物於室溫攪拌直至達成完全轉化。反應倒於水上且形成之懸浮液經鈣礦石過濾。混 合物以二氯甲烷萃取且結合之有機相於真空中濃縮。單離純度足以進一步轉化之標題化合物的非鏡像異構物混合物。Rt ＝1.89分鐘，1.93分鐘(方法C)。偵測質量：607.2(M＋H＋ )。
6－(4－胺基－4－苄基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(69)
50毫克(0.08毫莫耳)2－甲基－丙烷－2－亞磺酸{1－苄基－4－[7－氯－2－(4甲氧基－苄基)－1－酮基－1,2－二氫－異喹啉－6－基氧基]－環己基}－醯胺(粗製物，568)溶解於1毫升含200微升水之三氟乙酸中且於微波爐中在150℃加熱1小時。添加甲醇且蒸發反應混合物。粗產物經製備HPLC分離。形成之三氟乙酸鹽溶於1NHCL中兩次且冷凍乾燥。個別殘留物再溶解於水且再次冷凍乾燥產生個別為3毫克及2毫克6－(4－胺基－4－苄基環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(69)之鹽酸鹽的經分離非鏡像異構物。Rt ＝1.14分鐘，1.21分鐘(方法B)。偵測質量：383.2(M＋H＋ )。
2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(7－氯－1－酮基－1,2－二氫－異喹啉－6－基氧基)－1－苯基－環己基]－醯胺(70)
100毫克(0.34毫莫耳)7－氯－6－(4－酮基－環己基氧基)－2－H異喹啉－1－酮(67)於3毫升THF中之溶液中添加44毫克(0.36毫莫耳)2－甲基－2丙烷亞磺醯胺及144微升(0.69毫莫耳)乙醇鈦(IV)且混合物於回流攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加0.86毫升(1.72毫莫耳)氯化鎂於THF中之2M溶液。反應混合物於室溫攪拌直至達成完全轉化。反應倒於水上且形成之懸浮液經鈣礦石過濾。混合物以二氯甲烷/2－丙醇(3：1)萃取且結合之有機相於真空中濃縮。單離純度足以進一步轉化之不可分離非鏡像異構物混合物的標題化合物。Rt ＝1.38分鐘(方法C)。偵測質量：473.2(M＋H＋ )。
6－(4－胺基－4－苯基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(71)
4.5毫克標題化合物71係藉著於2－丙醇/0.5N HCl水溶液(2：1)混合物中攪拌至直至完全轉化，而自190毫克(0.40毫莫耳)2－甲基－丙烷－2－亞磺酸[4－(7－氯－1－酮基－1,2－二氫－異喹啉－6－基氧基)－1－苯基－環己基]－醯胺(粗製物，70)製備成非鏡像異構混合物。反應混合物經濃縮且藉製備HPLC純化。 形成之三氟乙酸鹽溶於1NHCl中兩次且冷凍乾燥。個別殘留物再溶解於水且再次冷凍乾燥產生鹽酸鹽。Rt ＝0.91分鐘，0.94分鐘(方法C)。偵測質量：369.2(M＋H＋ )。
5－氰基－5－(4－氟－苯基)－2－酮基－環己烷甲酸甲酯(72)
70毫升丙烯酸甲酯及44.4毫升4－氟苯基乙腈溶解於200毫升THF及50毫升甲醇中。緩緩添加150毫升30%甲醇鈉於甲醇中之溶液。混合物於室溫攪拌15小時且於50℃攪拌4小時。混合物冷卻至室溫且倒於冷卻之2NHCl上。水層以乙酸乙酯洗滌三次，結合之有機層以水及鹽水萃取，以硫酸鈉乾燥且蒸乾產生101.5克粗產物，其純度足以進行進一步轉化。Rt ＝1.60分鐘(方法C)偵測質量：276.2(M＋H＋ )。
1－(4－氟－苯基)－4－酮基－環己烷甲腈(73)
102.5克粗製5－氰基－5－(4－氟－苯基)－2－酮基－環己烷甲酸甲酯(72)溶解於680毫升乙醇中。添加170毫升濃鹽酸，反應 混合物回流40小時。將混合物蒸乾，殘留物溶於水且以二氯甲烷萃取。結合之有機層以鹽水萃取，以硫酸鈉乾燥且蒸乾。粗產物藉矽膠層析純化產生50.4克所需產物。
Rt ＝1.26分鐘(方法C)。偵測質量：218.2(M＋H＋ )。
8－(4－氟－苯基)－1,4－二氧雜－螺[4.5]癸烷－8－甲腈(74)
25克1－(4－氟－苯基)－4－酮基－環己烷甲腈(73)溶解於850毫升甲苯中。添加9毫升乙二醇及1.5克對－甲苯磺酸，且混合物於汀斯達克裝置回流6小時。混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次且以鹽水洗滌一次。有機層以硫酸鈉乾燥且蒸乾產生30.15克粗產物，其純度足以進行進一步轉化。Rt ＝1.47分鐘(方法C)。偵測質量：262.2(M＋H＋ )。
8－(4－氟－苯基)－1,4－二氧雜－螺[4.5]癸烷－8－甲酸(75)
30.1克8－(4－氟－苯基)－1,4－二氧雜－螺[4.5]癸烷－8－甲腈 (74)溶解於91毫升乙二醇中。添加19.4克粉狀氫氧化鉀且混合物加熱至回流直至轉化完全。混合物冷卻至室溫且倒入300毫升水中。藉添加2N HCl將pH調至4，水層以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥且蒸乾產生29.85克所需產物。Rt ＝1.81分鐘(方法B)。偵測質量：281.2(M＋H＋ )。
[8－(4－氟－苯基)－1,4－二氧雜－螺[4.5]癸－8－基]－胺基甲酸苄酯(76)
3克8－(4－氟－苯基)－1,4－二氧雜－螺[4.5]癸烷－8－甲酸(75)及3.3毫升三乙基胺溶解於50毫升無水甲苯中。於0℃下逐滴添加2.83毫升二苯基磷醯疊氮。混合物於室溫攪拌直至轉化完全，隨後將溶液加熱至90℃直至停止釋出氣體。添加3.4毫升苄基醇，持續於90℃攪拌另外18小時。混合物冷卻至室溫，添加500毫升乙酸乙酯。有機層以1N HCl萃取兩次且以鹽水洗滌一次，以硫酸鎂乾燥且蒸乾。粗產物藉矽膠層析純化產生2.85克所需產物。Rt ＝2.52分鐘(方法E)。偵測質量：386.2(M＋H＋ )。
[1－(4－氟－苯基)－4－酮基－環己基]－胺基甲酸苄酯(77)
2.75克[8－(4－氟－苯基)－1,4－二氧雜－螺[4.5]癸－8－基]－胺基甲酸苄酯(76)溶解於30毫升丙酮及15毫升5NHCl中。當轉化完全時，混合物謹慎倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。水層以二氯甲烷萃取兩次，結合之有機層以鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥且蒸乾產生2.36克所需產物。Rt ＝2.35分鐘(方法E)。偵測質量：324.2.2(M＋H－H2 O＋ )。
[1－(4－氟－苯基)－4－羥基－環己基]－胺基甲酸苄酯(78)
1.5克[1－(4－氟－苯基)－4－酮基－環己基]－胺基甲酸苄酯(77)溶解於30毫升無水THF中且添加182毫克硼氫化鈉。當轉化完全時，混合物倒入15毫升水中。藉添加2N HCl將pH調至2且水層以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥且蒸乾產生1.38克所需產物之順及反異構物的混合物，順式異構物(表示醇及Z－胺之位置)係為主要酮。 Rt ＝2.20分鐘(方法E)。偵測質量：344.2(M＋H＋ )。
4－胺基－4－(4－氟－苯基)－環己醇(79)
0.5克[1－(4－氟－苯基)－4－羥基－環己基]－胺基甲酸苄酯(78)溶解於50毫升甲醇中，添加57毫克炭上鈀(10%)。混合物於氫氛圍下攪拌直至轉化完全。濾出觸媒且有機層蒸乾產生290毫克所需產物。Rt ＝0.73分鐘(方法E)。偵測質量：175.2(M＋H－H2 O－NH3＋ )。
順－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(4－氟－苯基)－環己基胺(80)
285毫克4－胺基－4－(4－氟－苯基)－環己醇(79)與甲苯共蒸餾兩次且於氬下溶於8毫升無水二甲基乙醯胺中。添加98毫克氫化鈉(95%)及431毫克1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(11)且持續攪拌隔夜。謹慎添加水(約10毫升)且混合物以二氯甲烷：異丙醇(3：1)萃取。結合之有機層以水萃取兩 次且以鹽水洗滌一次，以硫酸鎂乾燥且蒸乾。粗製物溶於水且冷凍乾燥以移除其餘DMA，殘餘物溶於少量之甲醇中。濾出殘餘之沉澱物產生337毫克所需產物之順式異構物的鹽酸鹽(表示醇及胺之位置)。Rt ＝2.35分鐘(方法E)。偵測質量：477.2(M＋H＋ )。若需要，可自蒸發母液所得之殘餘物之矽膠層析單離附加物質。
6－[順－4－胺基－4－(4－氟－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(81)
316毫克[順－4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－(4－氟－苯基)環己基胺(80)懸浮於3.5毫升異丙醇中且添加3.5毫升1NHCl。混合物攪拌隔夜且蒸乾。添加水且將混合物冷凍乾燥。可藉HPLC分離或以少量異丙醇濕磨粗產物而達到純化。此情況下，濕磨單離254毫克所需產物之鹽酸鹽。Rt ＝1.72分鐘(方法E)。偵測質量：387.2(M＋H＋ )。有時候，可藉HPLC純化蒸發之母液而單離少量對應之反式異構物。
以下實施例係依類似實施例81所述序列，自所述起始物質開始製備為鹽酸鹽。
雙環[3.3.1]壬烷－2,6－二酮－單伸乙基縮酮(97)
5克雙環[3.3.1]壬烷－2,6－二酮懸浮於27毫升無水乙二醇中，添加283毫克對－甲苯磺酸。2小時後，所有起始物質皆轉化。添加80毫升水且水層以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以水及飽和碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸乾。粗產物藉矽膠層析純化產生0.5克所需產物及6.75克二縮酮。二縮酮溶解於135毫升丙酮中且添加13.5毫升2M HCl。混合物於室溫攪拌1小時。混合物藉添加2N NaOH加以中和，於真空中移除丙酮且殘餘水層以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉乾燥且蒸乾。粗產物藉層析純化產生另外4.38克所需產物。Rt ＝0.84分鐘(方法C)。偵測質量：197.2(M＋H＋ )。
6－胺基－雙環[3.3.1]壬烷－2－酮伸乙基縮酮(98)
4.2克雙環[3.3.1]壬烷－216－二酮－單伸乙基縮酮(97)溶解於54毫升2M氨之乙醇溶液中，添加12.6毫升異丙醇鈦 (IV)。混合物於60℃攪拌隔夜。持續加熱至觀察不再轉化，於反應期間分批添加另外22毫升氨之乙醇溶液。混合物冷卻至室溫，分批添加1.21克硼氫化鈉。混合物攪拌2小時且隨之倒入100毫升2M氨水溶液中。所形成之沉澱物以鈣礦石過濾且以乙酸乙酯洗滌。水層以乙酸乙酯萃取，結合之有機層以硫酸鈉乾燥且蒸乾。粗產物溶於水中且冷凍乾燥產生1.97克所需產物。Rt ＝0.52分鐘(方法C)。偵測質量：198.3(M＋H＋ )。
6－苄基氧基羧基胺基－雙環[3.3.1]壬烷－2－酮伸乙基縮酮(99)
1.97克6－胺基－雙環[3.3.1]壬烷－2－酮伸乙基縮酮(98)溶解於30毫升無水二氯甲烷中，添加1.52毫升無水三乙基胺及1.42毫升氯甲酸苄酯。混合物攪拌隔夜，溶於水中且以乙酸乙酯萃取三次。結合之有機層以硫酸鈉乾燥且蒸乾。粗產物藉層析純化產生0.92克所需產物。Rt ＝3.18分鐘(方法E)。偵測質量：332.2(M＋H＋ )。
(6－酮基－雙環[3.3.1]壬－2－基)－胺基甲酸苄酯(100)
915毫克6－苄基氧基羧基胺基－雙環[3.3.1]壬烷－2－酮伸乙基縮酮(99)懸浮於7.6毫升丙酮中，添加2.9毫升5NHCl。混合物攪拌2小時，蒸發丙酮且殘餘液體緩緩添加於飽和NaHCO3 。水層以二氯甲烷萃取三次。結合之有機層以硫酸鈉乾燥且蒸乾產生0.79克所需產物。Rt ＝2.87分鐘(方法E)。偵測質量：288.2(M＋H＋ )。
(6－羥基－雙環[3.3.1]壬－2－基)－胺基甲酸苄酯(101)
780毫克(6－酮基－雙環[3.3.1]壬－2－基)－胺基甲酸苄酯(100)於氬下溶解於14毫升THF中，冷卻至0℃，添加113毫克硼氫化鈉。混合物於0℃攪拌2小時，添加水且溶液之pH藉添加2M HCl調至2。水層以乙酸乙酯萃取三次。結合之有機層以硫酸鈉乾燥且蒸乾產生0.72克所需產物。Rt ＝1.23分鐘(方法C)。偵測質量：290.3(M＋H＋ )。
6－胺基－雙環[3.3.1]壬烷－2－醇(102)
0.72克(6－羥基－雙環[3.3.1]壬－2－基)－胺基甲酸苄酯(101)溶解於50毫升甲醇中並添加97毫克炭上鈀(10%)。混合物於氫氛圍下攪拌直至轉化完全。濾出觸媒且有機層蒸乾產生407毫克所需產物。Rt ＝0.17分鐘(方法C)。偵測質量：156.2(M＋H＋ )。
以下實施例係依類似合成80及81所述之方法使用所述之異喹啉及胺基醇製備。
6－(4－胺基甲基－4－苯基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(108)
110毫克4－胺基甲基－4－苯基－環己醇溶解於4毫升無水DMF中並添加60毫克氫化鈉。混合物攪拌20分鐘，之後添加143毫克1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(11)。連續於室溫下攪拌直至轉化完全。添加乙酸乙酯及飽和氯化鈉溶液。分相且水相以乙酸乙酯萃取。結合之有機相以硫酸鈉乾燥，濃縮且形成殘留物經製備HPLC純化。偶合產物溶解於5毫升三氟乙酸中且放置隔夜。所得TFA鹽溶解於2 NHCl中並蒸發。殘留物溶解於水中並冷凍乾燥後，單離78毫克標題化合物之鹽酸鹽。Rt ＝1.17分鐘(方法B)。偵測質量：383.2(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(4－氯－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(109)
110毫克4－胺基甲基－4－(4－氯－苯基)－環己醇溶解於3毫升無水DMF中並添加40毫克氫化鈉。混合物攪拌20分鐘，之後添加127毫克7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H異喹啉－1－酮(10)。連續於室溫下攪拌直至轉化完全。添加乙酸乙酯及飽和氯化鈉溶液。分相且水相以乙酸乙酯萃取。結合之有機相以硫酸鈉乾燥，濃縮且形成殘留物經製備HPLC純化產生121毫克偶合產物，其溶解於2毫升三氟乙酸中，於微波爐中在150℃加熱直至發現完全轉化。混合物分溶於1NHCl及二氯甲烷之間。含產物之層，此時為有機層，經濃縮(或經冷凍乾燥)，粗製物藉HPLC純化產生8毫克所需產物之三氟乙酸鹽。Rt ＝1.25分鐘(方法B)。偵測質量：417.1(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(3－氯－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(110)
可如化合物109所述般，始自7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)及4－胺基甲基－4－(3－氯－苯基)－環己醇，製得6－[4－胺基甲基－4－(3－氯苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(110)之三氟乙酸鹽。Rt ＝1.24分鐘(方法B)。偵測質量：417.1(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(3－甲基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(111)
可如化合物109所述般地始自7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)及4－胺基甲基－4－(3－甲基－苯基)－環己醇製得6－[4－胺基甲基－4－(3－甲基苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(111)之鹽酸鹽。Rt ＝1.22分鐘(方法B)。偵測質量：397.2(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(3,4－二甲氧基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(112)
可如化合物109所述般地始自7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)及4－胺基甲基－4－(3,4－二甲氧基－苯基)－環己醇製得6－[4－胺基甲基－4－(3,4－二甲 氧基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(112)之鹽酸鹽。Rt ＝1.13分鐘(方法B)。偵測質量：443.2(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(4－氟－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(113)
可如化合物109所述般地始自7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)及4－胺基甲基－4－(4－氟－苯基)－環己醇，製得6－[4－胺基甲基－4－(4－氟苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(113)之鹽酸鹽。Rt ＝1.23分鐘(方法B)。偵測質量：401.1(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(4－甲氧基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(114)
可如化合物109所述般地始自7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)及4－胺基甲基－4－(4－甲氧基－苯基)－環己醇，製得6－[4－胺基甲基－4－(4－甲氧基苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(114)之三氟乙酸鹽。Rt ＝1.24分鐘(方法B)。偵測質量：413.2(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(4－甲基－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(115)
可如化合物109所述般地始自7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)及4－胺基甲基－4－(4－甲基－苯基)－環己醇，製得6－[4－胺基甲基－4－(4－甲基苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(115)之三氟乙酸鹽。Rt ＝1.24分鐘(方法B)。偵測質量：397.2(M＋H＋ )。
6－[4－胺基甲基－4－(3,4－二氯－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(116)
可如化合物109所述般地始自7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(10)及4－胺基甲基－4－(3,4－二氯－苯基)－環己醇，製得6－[4－胺基甲基－4－(3,4二氯－苯基)－環己基氧基]－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(116)之三氟乙酸鹽。Rt ＝1.35分鐘(方法B)。偵測質量：451.1(M＋H＋)。
7－溴－6－氟－異喹啉(117)
始自3－溴－4－氟－苯甲醛，藉如同合成6－氟－異喹啉(3)所用之反應序列製備標題化合物。Rt ＝0.91分鐘(方法B)。偵測質量：226.0(M＋H＋ )。
C－[4－(7－氯－異喹啉－6－基氧基)－1－苯基－環己基]－甲基胺(120)
123.3毫克4－胺基甲基－4－苯基)－環己醇溶解於4毫升無水DMF中且添加60毫克氫化鈉。混合物攪拌20分鐘，隨後添加91毫克7－氯－6－氟－異喹啉(4)。連續於室溫下攪拌直至轉化完全。添加乙酸乙酯及飽和氯化鈉溶液。分相且水相以乙酸乙酯萃取。結合之有機相以硫酸鈉乾燥，濃縮且形成殘留物經製備HPLC純化。所得TFA鹽溶解於2 NHCL並蒸發。殘留物溶解於水中並冷凍乾燥後，單離標題化合物之鹽酸鹽。Rt ＝0.97分鐘(方法B)。偵測質量：367.2(M＋H＋ )。
(3－內)－9－酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸甲酯(121)
依公開方法(Tetrahedron 1974,633－640)市售3－溴－2－溴甲基－丙酸甲酯(24.5克，94.21毫莫耳)逐滴添加於1－環己－1－烯基－吡咯啶(15.96毫升，99.17毫莫耳)及三乙基胺(13.13毫升，94.21毫莫耳)於無水乙腈(180毫升)中之攪拌溶液中。添加後，混合物於90℃加熱且攪拌2小 時，之後添加5%乙酸水溶液(10毫升)且持續加熱另外1小時。蒸發溶劑且殘留物分溶於乙醚與水之間。有機相以飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。之後以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發產生粗製(3－內)－9－酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸甲酯(17.7克)，其無任何進一步純化地使用。
[(3－內)－9－酮基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(122)
粗製(3－內)－9－酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸甲酯(121，5克，25.48毫莫耳)於無水乙醇(150毫升)中之攪拌溶液以1N NaOH水溶液(127毫升)處理且混合物50℃加熱1小時。蒸發乙醇且混合物藉由緩緩添加1N HCl水溶液酸化。形成之水相以二乙醚萃取。有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發產生粗製(3－內)－9酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸(4.45克)，其無任何進一步純化地使用。
粗製(3－內)－9－酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸(3克,16.46毫莫耳)懸浮於無水甲苯(30毫升)中，接著添加二苯基磷醯疊氮(3.9毫升，18.11毫莫耳)及三乙基胺(2.52 毫升，18.11毫莫耳)。混合物保持於室溫歷經2小時，之後緩緩加熱至110℃且於此溫度攪拌2小時。異氰酸酯溶液稍微冷卻且以無水苄基醇(17.04毫升，0.164莫耳)處理。形成之溶液於110℃加熱隔夜 ，冷卻且連續以水及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。油狀殘留物於矽膠上層析純化產生標題化合物(3.36克)。Rt ＝4.61分鐘(方法L)。偵測質量：288(M＋H＋ )。
[(3－內)－9－羥基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(123)
[(3－內)－9－酮基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(122,0.7克，2.44毫莫耳)於無水乙醇(25毫升)中之攪拌懸浮液中添加硼氫化鈉(138毫克，3.65毫莫耳)。形成之混合物於室溫攪拌1小時，之後倒於冰上且攪拌0.5小時。於減壓下蒸發乙醇且形成之水層以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。製得順/反混合物形式之粗製[(3－內)－9－羥基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(123，0.7克)且不進一步純化地使用於後續步驟。Rt ＝4.53分鐘，4.67分鐘(方法L) 。偵測質量：290(M＋H＋ )。
(3－內)－3－胺基雙環[3.3.1]壬烷－9－醇(124)
[(3－內)－9－羥基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(123，0.84克，2.90毫莫耳)之氫解係於室溫下在含有20% Pd(OH)2 (163毫克，1.16毫莫耳)之甲醇(30毫升)中進行。形成之懸浮液於H2 氛圍(1 bar)下攪拌1小時，過濾且於真空中濃縮至乾產生(3－內)－3－胺基雙環[3.3.1]壬烷－9－醇(124,0.45克)之順/反混合物。所得粗製物不進一步純化地使用於後續步驟。偵測質量：155(m/z,EI)。
(3－內)－9－{[1－(苄基氧基)－7－氯異喹啉－6－基]氧基}雙環[3.3.1]壬烷－3－胺(125)
(3－內)－3－胺基雙環[3.3.1]壬烷－9－醇(124,0.148克，0.96毫莫耳)於無水N,N－二甲基乙醯胺(8毫升)中之溶液於0℃下分批添加60%氫化鈉(0.104克，2.61毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌10分鐘，之後添加1－(苄基氧基)－7－氯－6－氟異喹啉(11,0.250克，0.87毫莫耳)且持續攪拌隔夜。懸浮液倒於冰上且形成之水相以二氯甲烷萃取。有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中蒸發。粗產物(2.18克)於矽膠上層析純化(以於含1%氨水溶液之二氯甲烷中0至5%甲醇溶離)產生(3－內)－9－{[1－(苄基氧基)－7－氯異喹啉－6－基]氧基}雙環[3.3.1]壬烷－3－胺(125,0.26克)之順/反混合物。Rt ＝5.82分鐘，6.02分鐘(方法L)。偵測質量：423(M＋H＋ )。
6－{[(3－內)－3－胺基雙環[3.3.1]壬－9－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(126)
(3－內)－9－{[1－(苄基氧基)－7－氯異喹啉－6－基]氧基}雙環[3.3.1]壬烷－3－胺(125,0.26克，0.61毫莫耳)懸浮於2－丙醇(5毫升)中且添加1NHCl之二乙醚溶液(3.1毫升)。形成之混合物於室溫攪拌3日，之後於真空中濃縮至乾。所得固體於甲醇及二乙醚中濕磨，過濾，以乙醚潤 洗並於真空中乾燥產生標題化合物(0.217克)之順/反混合物之鹽酸鹽。Rt ＝6.29分鐘，7.04分鐘(方法M)。偵測質量：333(M＋H＋ )。
(3－外)－9－酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸甲酯(127)
依稍加修飾之公開方法(Organic Letters 2006,3963－3966)，將Amberlyst 15(0.1克)添加於(3－內)－9酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸甲酯(3克，15.29毫莫耳)及原甲酸三甲酯(5.02毫升，45.86毫莫耳)於無水甲醇(15毫升)中之溶液。混合物於80℃加熱1小時，其隨之經二氧化矽墊過濾且以二乙醚洗滌。形成之粗製(3－內)－9,9－二甲氧基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸甲酯(15.29毫莫耳)於室溫添加於0.5M甲醇鈉於甲醇中之溶液(46.43毫升，23.21毫莫耳)。形成之混合物加熱至回流歷經12小時，之後冷卻至室溫。於真空中蒸發溶劑且殘留物分溶於乙酸乙酯與0.5NHCl之間。分離有機層，之後以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮產生標題化合物127，其無任何進一步純化地使用。
[(3－外)－9－酮基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(128)
依合成[(3－外)－9－酮基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(122)所述之反應序列，自(3－外)－9－酮基雙環[3.3.1]壬烷－3－甲酸甲酯(127)開始製備標題化合物。Rt ＝7.75分鐘(方法K)。偵測質量：288(M＋H＋ )。
[(3－外)－9－羥基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(129)
[(3－外)－9－酮基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(128)係如[(3－內)－9－酮基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(123)所述般還原。製得標題化合物之順/反混合物。Rt ＝7.47分鐘，7.80分鐘(方法K)。偵測質量：290(M＋H＋ )。
(3－外)－3－胺基雙環[3.3.1]壬烷－9－01(130)
[(3－外)－9－羥基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(129)係如[(3－內)－9－羥基雙環[3.3.1]壬－3－基]胺基甲酸苄酯(124)所述般地施以氫解。製得標題化合物之順/反混合物。偵測質量：155(m/z,EI)。
6－{[(3－外)－3－胺基雙環[3.3.1]壬－9－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(131)
依6－{[(3－內)－3－胺基雙環[3.3.1]壬－9－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(126)所述方法，始自(3－外)－3－胺基雙環[3.3.1]壬烷－9－醇(130)及1－(苄基氧基)－7氯－6－氟異喹啉(11)，製得標題化合物之順/反混合物的鹽酸鹽。Rt ＝5.57分鐘，5.85分鐘(方法K)。偵測質量：333(M＋H＋ )
(3－內)－3－胺基雙環[3.2.1]辛烷－8－醇(132)
依(3－內)－3－胺基雙環[3.3.1]壬烷－9－醇(124)所述之反應序列，始自(3－內)－8－酮基雙環[3.2.1]辛烷－3－甲酸甲酯(製備描述於EP0130882)，製備標題化合物之鹽酸鹽。
6－{[(3－內，8－同)－3－胺基雙環[3.2.1]辛－8－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(133)及6－{[(3－內，B－反)－3－胺基雙環[3.2.1]辛－8－基]氧基}－7－氯異喹啉－1(2H)－酮(134)
依化合物126所述之反應序列，始自(3－內)－3－胺基雙環[3.2.1]辛烷－8－醇(132)及1－(苄基氧基)－7氯－6－氟異喹啉(11)，製備標題化合物之鹽酸鹽。Rt ＝0.62分鐘，0.63分鐘(方法N)。偵測質量：319(M＋H＋ )。
LC/MS－方法：方法A：靜態相：Col YMC Jsphere 33 x 2 梯度：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05% TFA 5：95(0分鐘)至95：5(3.4分鐘)至95：5(4.4分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法B：靜態相：Col YMC Jsphere 33 x 2梯度：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05% TFA 5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95：5(3.0分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法C：靜態相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2梯度：ACN：H2 O＋0.05% TFA 4：96(0分鐘)至95：5(2.0分鐘)至95：5(2.4分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法D：靜態相：Col YMC Jsphere 33 x 2.1梯度：ACN＋0.08% FA：H2 O＋0.1%FA(甲酸)5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95：5(3分鐘) 流速：1.3毫升/分鐘
方法E：靜態相：Col YMC Jsphere 33 x 2梯度：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05% TFA 5：95(0分鐘)至5：95(0.5分鐘)至95：5(3.5分鐘)至95：5(4分鐘)流速：1.3毫升/分鐘
方法F：靜態相：Col YMC Jsphere 33 x 2.1梯度：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05% TFA 2：98(0分鐘)至2：98(1分鐘)至95：5(5分鐘)至95：5(6.25分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法G：靜態相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2梯度：ACN：H2 O＋0.05% TFA 7：93(0分鐘)至95：5(1.2分鐘)至95：5(1.4分鐘)流速：1.1毫升/分鐘
方法H： 靜態相：Waters XBridge C18梯度：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05% TFA 5：95(0分鐘)至5：95(0.3分鐘)至95：5(3.5分鐘)至95：5流速：1.3毫升/分鐘
方法I：靜態相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2梯度：ACN：H2 O＋0.05% TFA 20：80(0分鐘)至98：2(1.6分鐘)至98：2(2.4分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法J：靜態相：Waters XBridge C18 4梯度：H2 O＋0.1% FA：ACN＋0.08% FA 97：3(0分鐘)至40：60(3.5分鐘)至2：98(5分鐘)流速：1.3毫升/分鐘
方法K靜態相：Column Kromasil C18,50x2.1毫米，3,5微米梯度：H2 O/ACN/TFA(1000/30/0.5)：CAN/TFA(1000/0.5) 100：0(0分鐘)至0：100(12分鐘)至0：100(15分鐘)流速：0.5毫升/分鐘
方法L靜態相：Column Gemini C18,30x4.6毫米，3微米梯度：H2 O＋0.1% FA：ACN＋0.1% FA 95：5(0分鐘)至0：100(5.5分鐘)至0：100(7.5分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法M靜態相：Column Gemini C18,30x4.6毫米，3微米梯度：H2 O＋0.1% FA：ACN＋0.1% FA 95：5(0分鐘)至95：5(1分鐘)至0：100(9分鐘)至0：100(12分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法N靜態相：Column Acquity BEH C18,50x2.1毫米，1.7微米梯度：H2 O＋0.05% TFA：ACN＋0.035% TFA 98：2(0分鐘)至0：100(1.6分鐘)至0：100(2.1分鐘)至98：2(3鐘) 流速：1毫升/分鐘
Rho激酶抑制之決定 為測量Rho－激酶抑制，根據以下方法決定IC50 值：活性人類重組ROCK II(N－端His6－標籤重組人類ROCK－II殘基11－552)係購自Upstate Ltd.,Dundee,UK。胜肽受質，Fluorescein－AKRRRLSSLRA－COOH，係得自JPT Peptide Technologies,Berlin,Germany。腺苷－5'－三磷酸酯(ATP)、牛血清蛋白(BSA)、二甲基亞碸(DMSO)、4－(2－羥基乙基)哌－1－乙磺醯基(Hepes)、Brij－35及二硫蘇糖醇(DTT)係購自Sigma－Aldrich,Munich,Germany。三(羥基甲基)－胺基甲烷(Tris)、氯化鎂、NaOH、1M HCl及EDTA係得自Merck Biosciences,Darmstadt,Germany。「完全」蛋白酶抑制劑係來自Roche Diagnostics,Mannheim,Germany。
試驗化合物係於緩衝劑1(25 mM Tris－HCl，pH 74，5 mM MgCl2 ，2 mM DTT，0.02%(w/v)BSA及3% DMSO)中稀釋至適當之濃度。ROCK II酶於緩衝劑2(25 mM Tris－HCl，pH 74，5 mM MgCl2 ，2 mM DTT及0.02%(w/v)BSA)中稀釋至100毫微克/毫升濃度。胜肽受質及ATP於緩衝劑2中個別稀釋至3微米及120微米之濃度。兩微升之化合物溶液於384－孔小體積微量滴定板(Greiner,Bio－酮，Frickenhausen,Germany)中與2微升之經稀釋酶混合，藉添加2微升之含有胜肽 受質及ATP的溶液來起始激酶反應。於32℃培育60分鐘後，藉添加20微升之含有100 mM Hepes－NaOH，pH 7.4,0.015%(v/v)Brij－35，45 mM EDTA及0.227%晶片塗覆試劑1(Caliper Lifescience Inc,Hopkinton,MA)之溶液以終止反應。受質胜肽之磷酸化隨之於Caliper 3000儀器上基本上如Pommereau等人(J.Biomol.Screening9(5)，409－416,2004)所述般偵測。分離條件如下：壓力－1.3 psi，上游電壓－1562 V，下游電壓－500 V，試樣sip時間200毫秒。陽性對照組(緩衝劑1取代化合物)及陰性對照組(緩衝劑1取代化合物且緩衝劑2取代ROCK II)係於各板上併行地進行。
以下產物/化合物係於該檢測中使用前述實施例所得之個別形式(鹽或游離鹼)測試且測量以下活性。
所示活性係如下以IC50 之負值以十為底對數值(pIC50 )表示：

Claims (58)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中R1 係為H、OH或NH2 ；R2 係為R'，(C7 -C8 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C2 -C6 )烯基，(C2 -C6 )炔基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R'，(C1 -C6 )伸烷基-CH[R']2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2 ；(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基， C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)OR' C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)R'，C(O)-NH-(C2 -C6 )烯基，C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R'，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R' C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R'，C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R'；或R2 係為(C1 -C6 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環； R3 係為H，鹵素，(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，OH，O-R"，NH2 ，NHR"，NR"R"或NH-C(O)-R"，R4 係為H，鹵素，羥基，CN，(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，R5 係為H，鹵素，CN， NO2 ,(C1 -C6 )烷基，(C2 -C6 )烯基，(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，CH(OH)-(C1 -C6 )烷基，NH2 ，NH-SO2 H，NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基，NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基" C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，C(O)OH，或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R6 及R6 '係彼此獨立地為H，R'，(C1 -C8 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R'，(C1 -C6 )伸烷基-CH[R']2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'， (C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2 ',(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1-C6 )烷基，C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)OR' C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)R'，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R' C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R'，C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R'，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 -C10 )雜環基；R7 係為H，鹵素，CN，NO2 ,(C1 -C6 )烷基，O-(C1 -C6 )烷基， (C2 -C6 )烯基，(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，CH(OH)-(C1 -C6 )烷基，NH2 ，NH-SO2 H，NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基，SO2 -NH2 ，NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，C(O)OH，或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；n係為1、2、3或4；m係為1、2、3、4或5；r係為0、1或2且L係為O(CH2 )p、S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p、SO2 (CH2 )p、NH(CH2 )p、N(C1 -C6 )烷基-(CH2 )p、N(C3 -C6 )環烷基-(CH2 )p；N[CO(C1 -C6 )烷基]-(CH2 )p或N[(C1 -C3 )伸烷基-R']-(CH2 )p；p係為0、1、2、3或4； 其中R'係為(C3 -C8 )環烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基；且R"係為(C3 -C8 )環烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-O-R'，或(C1 -C6 )伸烷基-NRx Ry ；且其中Rx 及Ry 係彼此獨立地為(C1 -C6 )烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )雜環基，(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基，(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C4 )伸烷基-N[(C6 -C10 )芳基]2 ，或 (C1 -C4 )伸烷基-N[(C5 -C10 )雜環基]2 ；其中殘基R2 、R4 、R5 、R6 、R6 '、R7 及R8 烷基中，伸烷基或環烷基可視情況經以下基團取代一或多次：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；其中殘基R2 至R8 中，烷基或伸烷基可視情況經鹵素取代一或多次；其中殘基R2 至R8 中，(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基係未經取代或經獨立選自以下之適當基團取代一或多次：鹵素、OH、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2 、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-OH、(C1 -C6 )伸烷基-NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C1 -C6 )烷基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基；SO-(C1 -C6 )烷基、SO2 (C1 -C6 )烷基、SO2 -N=CH-N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、 NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(C5 -C10 )雜環基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基]、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C5 -C10 )雜環基、(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，其中(C6 -C10 )芳基或(C5 -C10 )雜環基可經獨立選自以下之基團取代一至三次：鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基或O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6- C10 )芳基；或其中(C6 -C10 )芳基係經O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團連位取代，而與氧原子所連接之碳原子一起形成5至8員環；且其中(C6 -C10 )芳基及(C5 -C10 )雜環基之芳基或雜環基取代基不可進一步經含芳基或雜環基之基團所取代；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 係為H且係具有式(II)之特徵
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 係為OH且係具有下式(III)之特徵
  4. 如申請專利範圍第1或3項之式(I)化合物，其中R1 係為OH且係具有下式(III')之特徵
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係為NH2 。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3 係為H、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-R'、O-R"或NHR"。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3 係為H或NHR"。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3 係為H；NH-(C5 -C6 )雜環基或NH-苯基。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3係為H。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R8 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R8 係為H、Cl、F、甲基或乙基。
  12. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R8 係為H。
  13. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R4 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基。
  14. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基。
  15. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R4 係為H。
  16. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  17. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  18. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、或(C1 -C2 ) 伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  19. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C2 -C6 )烯基。
  20. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素，甲基、乙基或乙烯基。
  21. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 係為H、鹵素、甲基或乙基。
  22. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 係為H。
  23. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基或(C2 -C6 )烯基。
  24. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烯基。
  25. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R7 係為H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、腈或乙烯基。
  26. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R7 係為H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
  27. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R7 係為H。
  28. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中m係為2、3或4。
  29. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中m係為3。
  30. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2 係為R'，(C7 -C8 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C2 -C6 )烯基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2 ；(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)-NH-(C2 -C6 )烯基，C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基，C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R'，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R'C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R'，C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R'； 或R2 係為(C1 -C6 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環。
  31. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2 係為R'，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C2 -C6 )烯基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基，C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R'，或R2 係為(C1 -C3 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、 COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結；且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環。
  32. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2 係為R'，(C1 -C6 )伸烷基-R'，(C2 -C6 )烯基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)NHR'，C(O)-NH-(C1 -C6 )炔基，C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R'，或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環。
  33. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中 n係為1、2或3。
  34. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中n係為1或2。
  35. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中n係為1。
  36. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中r係為0或1。
  37. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 及R6 '係彼此獨立地為H，(C1 -C6 )烷基，R'，(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C4 )伸烷基-C(O)-(C5 -C10 )雜環基，(C1 -C4 )伸烷基-C(O)-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)R' C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-R'，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 -C10 )雜環基。
  38. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 及R6 '係彼此獨立地為H，(C1 -C6 )烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C3 -C8 )環烷基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)(C3 -C8 )環烷基，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ， C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 -C10 )雜環基。
  39. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 係為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C6 )環烷基，且R6 '係為H，(C1 -C6 )烷基，(C3 -C8 )環烷基，(C5 -C10 )雜環基，(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)O-(C1 -C6 )烷基，C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)(C3 -C8 )環烷基，C(O)NH-(C1 -C6 )烷基， C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ，C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，C(O)(C1-C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，C(O)(C1-C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 -C10 )雜環基。
  40. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 係為H、(C1 -C6 )烷基且R6 '係為H，(C1 -C6 )烷基，(C3 -C8 )環烷基，(C6 -C10 )芳基，(C5 -C10 )雜環基，(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基，(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基，(C1 -C4 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 ，(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基，C(O)(C1 -C6 )烷基，C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 -C10 )雜環基。
  41. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 係為H、(C1 -C6 )烷基且R6 '係為 H，(C1 -C6 )烷基；(C3 -C8 )環烷基；(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基；(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基；(C1 -C4 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 ；(C1 -C4 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基或(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；C(O)(C1 -C4 )烷基；C(O)(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )雜環基；或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 -C6 )雜環基。
  42. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 係為H、(C1 -C6 )烷基且R6 '係為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基。
  43. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 係為H且R6 '係為H、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基。
  44. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R6 及R6 '係為H。
  45. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中m係為3且L係連接於胺基環己烷環之3-位置或4-位置。
  46. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中m係為3且L係連接於胺基環己烷環之4-位置。
  47. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中L係為S(CH2 )p、S(O)(CH2 )p或SO2 (CH2 )p。
  48. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中L係為NH(CH2 )p或N(C1 -C6 )烷基)-(CH2 )p。
  49. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中L係為O(CH2 )p。
  50. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中p係為0。
  51. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係為H或OH R2 係為R'、(C7 -C8 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R'、(C1 -C6 )烯基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2 ；(C1 -C6 )伸烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR'、C(O)-NH-(C2 -C6 )烯基、C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R'、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]R'、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)-(C1 -C6 )伸烷基-R'、C(O)O(C1 -C6 )伸烷基-R'；或R2 係為(C1 -C6 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環；R3 係為H、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-R'、O-R"或NHR"；R4 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；R5 係為H、(C1-C6 )烷基、鹵素、CN、(C2 -C6 )烯基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；R6 及R6 '係彼此獨立地為H、R'、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R'、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R'、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R']2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'、(C1 -C6 )伸烷基C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R']2 、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )環烷基、C(O)(C5 -C10 )雜環基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C10 )雜環基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，或R6 及R6 '與其所連接之N原子一起形成(C5 -C6 )雜環基； R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基或(C2 -C6 )烯基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；m係為2、3或4 n係為1、2或3 r係為0、1或2 L係為O(CH2 )p、S(CH2 )p、NH(CH2 )p或N(C1 -C2 )烷基-(CH2 )p，且p係為0、1或2。
  52. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係為H或OH；R2 係為R'、(C1 -C6 )伸烷基-R'、(C1 -C6 )烯基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR'、C(O)-NH-(C2 -C6 )炔基、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R'，或R2 係為(C1 -C3 )烷基，其限制條件為該烷基殘基中至 少一個氫被以下基團所取代：OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 ；或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環；R3 係為H、鹵素或NHR"，其中R"係如前定義；R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；R5 係為H、(C1 -C6 )烷基、鹵素、(C2 -C4 )烯基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；R6 及R6 '係彼此獨立地為H、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )伸烷基-R'；C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C8 )cycJo烷基、C(O)(C5 -C6 )雜環基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-C3 -C8 )環烷基、C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C5 -C6 )雜環基或C(O)(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基；R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基，O(C1 -C6 )烷基或(C2 -C6 )烯基； R8 係為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基；m係為2、3或4；n係為1、2或3；r係為0或1；L係為O(CH2 )p、S(CH2 )p或NH(CH2 )p；且p係為0或1。
  53. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係為H或OH；R2 係為R'、(C1 -C6 )伸烷基-R'、(C1 -C6 )烯基、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R'、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、C(O)NHR'、C(O)-NH(C2 -C6 )炔基、C(O)-NH(C1 -C6 )伸烷基-R'，或R2 係為鍵結於環烷基胺之(C1 -C4 )伸烷基，其中該(C1 -C4 )伸烷基形成連接於環烷基胺環之不同碳原子的第二鍵結且與環烷基胺之碳原子一起形成第二個4至8員環； R3 係為H、NH-(C5 -C6 )雜芳基或NH-苯基；R4 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；R5 係為H、(C1 -C4 )烷基、鹵素、(C1 -C4 )烯基或(C1 -C2 )伸烷基(C6 -C10 )芳基；R6 係為H、(C3 -C6 )環烷基或(C1 -C4 )烷基；R6 '係為H、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C3 )伸烷基-R'；C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)(C1 -C6 )烷基、C(O)(C3 -C6 )環烷基、C(O)(C5 -C6 )雜環基、C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C3 -C6 )環烷基、C(O)(C1 -C3 )伸烷基-(C5 -C6 )雜環基或C(O)(C1 -C3 )伸烷基-苯基；R7 係為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基，O(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烯基；R8 係為H、鹵素或(C1 -C4 )烷基；m係為3 n係為1；r係為0或1且L係為O、S或NH；或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接 受之鹽。
  54. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下群6-(4-烯丙基-4-胺基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(4-烯丙基-4-胺基-環己基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，6-(4-胺基-4-苄基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(4-胺基-4-苯基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(4-胺基甲基-4-苯基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基甲基-4-(4-氯-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮6-[4-胺基甲基-4-(3-氯-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基甲基-4-(3-甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基甲基-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基甲基-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基甲基-4-(4-甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基甲基-4-(3,4-二氯-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，或 C-[4-(7-氯-異喹啉-6-基氧基)-1-苯基-環己基]-甲基胺)，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
  55. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下群：6-(4-烯丙基-4-胺基-環己基氧基)-4,7-二甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-(順-4-烯丙基-4-胺基-環己基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-(順-4-胺基-4-環丙基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(反-4-胺基-4-環丙基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(反-4-胺基-4-環丙基-環己基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-(順-1-胺基-雙環己基-4-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(反-1-胺基-雙環己基-4-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(5-烯丙基-5-胺基-eyelooctyloxy)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(3-甲氧基-丙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[反-4-胺基-4-(3-甲氧基-丙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-(反-4-苄基胺基-4-環丙基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，7-氯-6-(反-4-環丙基-4-異丙基胺基-環己基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氯-6-(4-環丙基-4-乙基胺基-環己基氧基)-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(3-羥基-丙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[反-4-胺基-4-(3-羥基-丙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[4-胺基-4-(2,3-二羥基-丙基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[5-胺基-5-(3-羥基-丙基)-環辛基氧基]-7-氯-2H-isoquin01 in-1-酮，6-[5-胺基-5-(3-甲氧基-丙基)-環辛基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[5-胺基-5-(2,3-二羥基-丙基)-環辛基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(順-4-胺基-4-苯基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-(反-4-胺基-4-苯基-環己基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮， 6-[順-4-胺基-4-(4-三氟甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-4-苄基-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(3,5-二甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(3,5-二甲基-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(2,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(2,6-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(2,6-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(4-氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(2,6-二氟-苯基)-環己基氧基]-4-苄基-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(2,4-二氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-[順-4-胺基-4-(2-氟-苯基)-環己基氧基]-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮， 6-[順-4-胺基-4-(3,5-二甲基-苯基)-環己基氧基]-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-((1R,5R)-6-胺基-雙環[3.3.1]壬-2-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-((1R,5R)-6-胺基-雙環[3.3.1]壬-2-基氧基)-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-((1R,5R)-6-胺基-雙環[3.3.1]壬-2-基氧基)-4-苄基-7-甲基-2H-異喹啉-1-酮，6-(4-胺基-雙環[2.2.2]辛-1-基氧基)-7-氯-2H-異喹啉-1-酮，6-{[(3-內)-3-胺基雙環[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯異喹啉-1(2H)-酮，6-{[(3-外)-3-胺基雙環[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯異喹啉-1(2H)-酮，6-{[(3-內，8-同)-3-胺基雙環[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯異喹啉-1(2H)-酮，或6-{[(3-內，8-反)-3-胺基雙環[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯異喹啉-1(2H)-酮，或其立體異構及/或互變異構形式及/或其醫藥上可接受之鹽。
  56. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物及/或醫藥上可接受之鹽於製造藥劑的用途，該藥劑用於治療與Rho-激酶及/或由Rho-激酶介導之肌球 蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化有關的疾病。
  57. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物及/或醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造治療高血壓、肺動脈高血壓、眼部高血壓、視網膜病變及青光眼，週邊循環病症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、冠心病、心絞痛、心臟肥大、心衰竭、局部缺血疾病、局部缺血性器官衰竭(終端器官損傷)、纖維性肺、纖維性肝、肝衰竭、腎病變、腎衰竭、纖維性腎、腎小球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、血栓病症、中風、腦血管痙攣、腦部局部缺血、神經病變性疼痛、神經元變性、脊髓損傷、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、早產、勃起功能障礙、內分泌功能障礙、小動脈硬化、攝護腺肥大、糖尿病及糖尿病之併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨質疏鬆症、消化道之細菌感染、敗血症、癌症發展及加劇的藥劑。
  58. 一種藥劑，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可耐受之賦形劑及載劑及適當之其他添加劑及/或活性成份。
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