ES2355534T3

ES2355534T3 - Derivados de isoquinolina e isoquinolina sustituidos con cicloalquilamina.

Info

Publication number: ES2355534T3
Application number: ES07856892T
Authority: ES
Inventors: Oliver Plettenburg; Katrin Lorenz; Jochen Goerlitzer; Matthias LÖHN; Sandrine Biscarrat; Frédéric JEANNOT; Olivier Duclos
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2006-12-27
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2011-03-28
Anticipated expiration: 2027-12-19
Also published as: CL2007003820A1; ECSP099468A; PL2102164T3; UY30845A1; DE602007010981D1; BRPI0720859A2; ZA200903555B; CA2673922A1; PT2102164E; US20100056553A1; MX2009005967A; CY1111323T1; CA2673922C; CR10811A; JP2010514721A; JP5318779B2; NZ577984A; RU2009128652A; GT200900183A; KR20090094110A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la queR1 es H, OH o NH2; R2 es R', alquilo(C7-C8), alquileno(C1-C6)-R', alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alquileno(C1-C6)-O-R', alquileno(C1-C6)-CH[R']2, C(O)-alquileno(C1-C6)-R', alquilen(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1-C6)-C(O)NH-R', alquilen(C1-C6)-C(O)NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C6)-C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, alquilen(C1-C6)-C(O)N[R']2, alquilen(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)OR' C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)R', C(O)-NH-alquenilo(C2-C6), C(O)-NH-alquinilo(C2-C6), C(O)NH-alquilo(C1-C6), C(O)NHR', C(O)-NH-alquileno(C1-C6)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]R' C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)-alquileno(C1-C6)-R', C(O)Oalquileno(C1-C6)-R'; o R2 es alquilo(C1-C6), con la condición de que en dicho resto alquilo al menos un hidrógeno esté sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2; o R2 es un alquileno(C1-C4) unido a la cicloalquilamina, donde el alquileno(C1-C4) forma un segundo enlace con un átomo de carbono diferente del anillo de cicloalquilamina y forma, junto con átomos de carbono de la cicloalquilamina, un segundo anillo de 4-8 miembros. R3 es H, halógeno, alquilo(C1-C6); alquileno(C1-C6)-R', OH, O-R'', NH2, NHR'', NR''R'' o NH-C(O)-R'', R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6); R', alquileno(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6); alquenilo(C2-C6), R', alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), CH(OH)-alquilo(C1-C6), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 y R6' son independientemente entre sí H, R', alquilo(C1-C8), alquileno(C1-C6)-R', alquilen(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R', alquileno(C1-C6)-CH[R']2, C(O)-alquileno(C1-C6)-R', alquilen(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1-C6)-C(O)NH-R', alquilen(C1-C6)-C(O)NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C6)-C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, alquilen(C1-C6)-C(O)N[R']2, alquilen(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)OR' C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)R', C(O)NH-alquilo(C1-C6), C(O)NHR', C(O)N[alquilo(C1-C6)]R' C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)-alquileno(C1-C6)-R', C(O)O-alquilen(C1-C6)-R', o R6 y R6', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo(C5-C10); R7 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6); O-alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquenilen(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R', CH(OH)-alquilo(C1-C6), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R8 es H, halógeno o alquilo(C1-C6); n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3, 4 ó 5; r es 0, 1 ó 2 y L es O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p NH(CH2)p, N-alquilo(C1-C6)-(CH2)p, N-cicloalquilo(C3-C6)-(CH2)p; N[CO-alquilo(C1-C6)]-(CH2)p o N[alquileno(C1-C3)-R']-(CH2)p; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; en la que R' es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10); y R'' es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6); alquileno(C1-C6)-R', alquilen(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R', o alquilen(C1-C6)-NRxRy; y en el que Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo(C1-C6); heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquilen(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C4)-NH[alquilo(C1-C6)]2, alquilen(C1-C4)-N[arilo(C6-C10)]2, o alquileno(C1-C4)-N[heterociclilo(C5-C10)]2; donde los restos R2, R4, R5, R6, R6', R7 y R8, los grupos alquilo, alquileno o cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH CONHCH3 o CON(CH3)2; donde en los restos R2 a R8, los grupos alquilo o alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; donde los restos R2 a R8, los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) están sin sustituir o sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente de halógeno, OH, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-arilo(C6-C10), COOH, COO-alquilo(C1-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-OH, alquileno(C1-C6)-NH2, alquileno(C1-C6)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C1-C6), O-C(O)-alquilo(C1-C6), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1-C6)]2, S-alquilo(C1-C6); SO-alquilo(C1-C6), SO2-alquilo(C1-C6), SO2-N=CH-N[alquilo(C1-C6)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo(C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)O-alquilo(C1-C6), NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-arilo(C6-C10), NH-SO2-heterociclilo(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1-C6), N-alquilo(C1-C6)-C(O)-NH-alquilo(C1-C6)], arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), O-arilo(C6-C10), O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), heterociclilo(C5-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), o O-alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), en donde el arilo(C6-C10) o heterociclilo(C5-C10) puede estar sustituido de una a tres veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO2, CN, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo(C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo(C1-C6), CONH2, alquilen(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-arilo(C6-C10), o O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10); o en los que el grupo arilo(C6-C10) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen(C1-C4)-O, por lo que se forma, junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo de 5-8 miembros; y en los que los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) no pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo que contenga arilo o heterociclilo; o sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de isoquinolina e isoquinolina sustituidos con cicloalquilamina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona como se describen en las reivindicaciones, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de la Rho-quinasa y/o de la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de cadena ligera de miosina.

La activación de una pequeña GTPasa RhoA tras la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activación de la cinasa Rho. Se conocen dos isoformas, la cinasa Rho 1 y la cinasa Rho 2. La Rho quinasa 2 se expresa en células del músculo liso vascular y en células endoteliales. La activación de la cinasa Rho 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de miosina de cadena ligera y, de esta manera, a la regulación positiva de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).

Se sabe que la Rho-quinasa está implicada en la vasoconstricción, incluyendo el desarrollo del tono miogénico y la hipercontractilidad del músculo liso (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), la contracción del músculo liso bronquial (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), el asma (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensión, hipertensión pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4) e hipertensión ocular y regulación de la presión intraocular (Honjo et al. Invest. Oftalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunción endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatía, incluyendo nefropatías inducidas por hipertensión, no inducidas por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal y enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto de miocardio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), hipertrofia e insuficiencia cardiaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), enfermedad cardiaca coronaria, aterosclerosis, restenosis (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), diabetes, complicaciones diabéticas, utilización de la glucosa y síndrome metabólico (Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunción sexual, por ejemplo, disfunción eréctil del pene (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunes, SIDA, osteoporosis, disfunciones endocrinas, por ejemplo hiperaldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión en la médula espinal (Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), dolor, por ejemplo, dolor neuropático (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), infección del tracto digestivo con bacterias (documento WO 98/06433), desarrollo y progresión de cáncer, neoplasia donde se ha demostrado que la inhibición de la Rho quinasa inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis (Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), angiogénesis (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273), proliferación y motilidad de células del músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferación de células endoteliales, retracción y motilidad de células endoteliales (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de tensión (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), trastornos trombóticos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) y agregación de leucocitos (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10) y resorción ósea (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97), activación del sistema de transporte de intercambio de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8), enfermedad de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activación de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) y en la señalización de SREB (elemento de unión de respuesta a esterol) y sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).

Por lo tanto, un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la cinasa Rho y/o sobre la fosforilación mediada por la cinasa Rho de la fosfatasa de miosina de cadena ligera es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares en las que está implicada la cinasa Rho como causa primaria o secundaria de la enfermedad, tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovario, cerebro y pulmón, y sus metástasis.

El documento WO 01/64238 describe derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH_{2})_{1-6}-O-(CH_{2})_{0-6}-, a -(CH_{2})_{0-6}-S-(CH_{2})_{0-6}- o a -(CH_{2})_{0-6} útiles como agentes neuroprotectores.

El documento WO 2004/106325 (Schering AG) describe profármacos del inhibidor de la cinasa Rho fasudil que lleva un grupo éter o éster en la posición 1 del anillo de isoquinolina.

El documento WO 2001/039726 describe genéricamente derivados de ciclohexilo sustituidos con -O-alquil(C_{0}-C_{10})-heteroarilo útiles para el tratamiento de infecciones microbianas.

El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas por Helicobacter pilori tales como, por ejemplo, gastritis, cáncer o úlcera. Los derivados de isoquinolina pueden estar sustituidos con OH en la posición 1 y preferiblemente están sustituidos en la posición 5 con X-[alquileno(C_{1}-C_{6}))]_{0-1}-Y en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un arilo o un grupo heterocíclico.

Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen la 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones provocadas por Helicobacter pylori.

El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor de PDGF y/o EGF útiles para inhibir la proliferación celular, compuestos de la fórmula "Ar I - X - Ar II" en la que X puede ser (CHR_{1})_{m}-Z-(CHR_{1})_{n}, por ejemplo Z-CH_{2}, en donde Z puede ser O, R_{1} es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser entre otros una isoquinolona opcionalmente sustituida y Ar II puede ser entre otros un sistema heterocíclico saturado monocíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido.

El documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CR^{e}R^{f})_{p}OR^{43} en donde p puede ser cero y R^{43} es, por ejemplo, un resto cicloalquilo(C^{3}-C^{10}) opcionalmente sustituido con NR^{51}R^{52}, donde R_{51} y R_{52} pueden ser hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) etc.; o R_{43} es un grupo R_{81} definido como un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos; y que están sustituidos con un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4.

El documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva etc., derivados de isoquinolina que pueden estar sustituidos con hidroxilo en la posición 1 y que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CR^{e}R^{f})_{p}OR^{43} en donde p puede ser cero y R^{43} es, por ejemplo, un resto cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con NR^{51}R^{52}, en donde R^{51} y R^{52} pueden ser hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), etc.; o R_{43} es un grupo R_{81} definido como un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos; y que están sustituidos con un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4.

El documento WO 03/053330 (Ube) describe genéricamente derivados de isoquinolona de la fórmula

1

como inhibidores de la cinasa Rho.

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El documento de patente EP-A-1 541 559 (Asahi Kasei) describe derivados de isoquinolina e isoquinolona que pueden estar sustituidos con un grupo O-alquil-ciclohexalamina en posición 5.

Takami et al. (Bioorganic & Medical Chemistry, 2004, vol. 12, no. 9, 2115-2137) e Iwakubo et al. (Bioorganic & Medical Chemistry, 2006, vol. 15, no. 2, 1022-1033) describe isoquinolinas 5-sustituidos que son inhibidores Rho-quinasa.

Iwakubo et al. (Bioorganic & Medical Chemistry, 2006, vol. 15, no. 1, 350-364) describe 1H-indazoles como inhibidores de Rho-quinasa.

WO 2007/012422 (publ. 1.02.2007; Sanofi-Aventis Deutschland GmbH) describe derivado de isoquinolona sustituidos en posición 6 con un grupo L-ciclohexil-NR_{6}R_{6}' como inhibidores de Rho-Quinasa.

El documento WO 2008/020081 (publ. 21.02.2008, Organon N.V.) describe derivados de isoquinolina sustituidos en posición 6 con un grupo -X-ciclohexil-(CH_{2})_{n}-NR_{4}R_{5} como inhibidores de Rho-quinasa.

Una realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I)

2

en la que

R_{1} es H, OH o NH_{2};

R_{2} es

R',

alquilo(C_{7}-C_{8}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquinilo(C_{2}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-O-R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)OR'

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)R'

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R'

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)Oalquileno(C_{1}-C_{6})-R';

o R_{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}), con la condición de que en dicho resto alquilo al menos un hidrógeno esté sustituido con OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};

o R_{2} es un alquileno(C_{1}-C_{4}) unido a la cicloalquilamina, donde el alquileno(C_{1}-C_{4}) forma un segundo enlace con un átomo de carbono diferente del anillo de cicloalquilamina y forma, junto con átomos de carbono de la cicloalquilamina, un segundo anillo de 4-8 miembros;

R_{3} es

H,

halógeno,

alquilo(C_{1}-C_{6});

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

OH,

O-R''

NH_{2},

NHR'',

NR''R'' o

NH-C(O)-R'',

R_{4} es

H,

halógeno,

hidroxi,

CN,

alquilo(C_{1}-C_{6});

R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-R';

R_{5} es

H,

halógeno,

CN,

NO_{2},

alquilo(C_{1}-C_{6});

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquenilen(C_{2}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH_{2},

NH-R',

NH-SO_{2}H,

NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-SO_{2}-R',

NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-C(O)-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)OH, o

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí

H,

R',

alquilo(C_{1}-C_{8}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-O-R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)OR'

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)R',

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R'

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)O-alquilen(C_{1}-C_{6})-R',

o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10});

R_{7} es

H,

halógeno,

CN,

NO_{2},

alquilo(C_{1}-C_{6});

O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

R',

alquenilen(C_{2}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH_{2},

NH-R',

NH-SO_{2}H,

NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-SO_{2}-R',

SO_{2}-NH_{2},

SO_{2}-NHR',

NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-C(O)-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)OH, o

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

n es 1, 2, 3 ó 4;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5;

r es 0, 1 ó 2, y

L es O(CH_{2})p, S(CH_{2})p, S(O)(CH_{2})p, SO_{2}(CH_{2})p, NH(CH_{2})p, N-alquil(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})p, N-cicloalquilo(C_{3}-C_{6})-(CH_{2})p, N[CO-alquil(C_{1}-C_{6})]-(CH_{2})p o N[alquilen(C_{1}-C_{3})-R']-(CH_{2})p;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

en la que

R' es

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

arilo(C_{6}-C_{10}); y

R'' es

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilo(C_{1}-C_{6});

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-R', o

alquilen(C_{1}-C_{6})-NR_{x}R_{y}; y

en el que R_{x} y R_{y} son independientemente entre sí

alquilo(C_{1}-C_{6});

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-NH[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{4})-N[arilo(C_{6}-C_{10})]_{2}, o

alquilen(C_{1}-C_{4})-N[heterociclilo(C_{5}-C_{10})]_{2};

donde en los restos R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{6}', R_{7} y R_{8}, el grupo alquilo, alquileno o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};

donde en los restos R_{2} a R_{8}, los grupos alquilo o alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno;

en el que en los restos R_{2} a R_{8} los heterociclos (C_{6}-C_{10}) y (C_{5}-C_{10}) están sin sustituir o sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente de halógeno, OH, NO_{2}, N_{3}, CN, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-arilo(C_{6}-C_{10}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-OH, alquileno(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}),

O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N=CH-N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH- alquilo(C_{1}-C_{6}), N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-SO_{2}-arilo(C_{6}-C_{10}), NH-SO_{2}-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})],

arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), O-arilo(C_{6}-C_{10}),

O-alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), o O-alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), en donde el arilo(C_{6}-C_{10}) o heterociclilo(C_{5}-C_{10}) puede estar sustituido de una a tres veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO_{2}, CN, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}CH_{3}, COOH, C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-O-arilo(C_{6}-C_{10}), o O-alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10});

o en los que el grupo arilo(C_{6}-C_{10}) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O, por lo que se forma, junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo de 5-8 miembros;

y en los que los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo(C_{5}-C_{10}) no pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo que contenga arilo o heterociclilo;

o sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización de la presente invención, R_{1} es H y el compuesto se caracteriza por la fórmula (II)

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3

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de la presente invención, R_{1} es OH y el compuesto se caracteriza por la fórmula (III)

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4

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El derivado de isoquinolina de fórmula (I), en la que R_{1} es OH, incluye el derivado tautomérico de 1-isoquinolona correspondiente que se caracteriza por la fórmula (III')

5

Esta forma tautomérica también es una realización de la presente invención.

En una realización más, R_{1} es NH_{2} y el compuesto se caracteriza por la fórmula (IV)

6

Las siguientes realizaciones se refieren a los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (III') y (IV).

R_{1} es preferiblemente H u OH;

R_{3} es preferentemente H, halógeno, alquilen(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR''. Más preferido, R_{3} es H o NHR''. Lo más preferiblemente, R_{3} es H, NH-heterociclilo(C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo, de forma especialmente preferida es H, NH-heteroarilo(C_{5}-C_{6}) que contiene uno o más átomos de N o NH-fenilo. Más especial y preferiblemente, R_{3} es H.

Son ejemplos de sustituyentes R_{3}

7

Preferiblemente, R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}). Más preferiblemente, R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}). Lo más preferiblemente, R_{4} es H.

Preferiblemente, R_{5} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), R', NH-arilo(C_{6}-C_{10}) o alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}) o alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}). Más preferiblemente, R_{5} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), R', NH-arilo(C_{6}-C_{10}) o alquenil(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}) o alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}). Lo más preferiblemente, R_{5} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), NH-arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{2})-arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo(C_{5}-C_{10}). De forma especialmente preferida, R_{5} es H, halógeno, fenilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo(C_{5}-C_{6}). De forma más especialmente preferida, R_{5} es H, halógeno, metilo, etilo, vinilo, fenilo, tienilo o piridilo.

Ejemplos de R_{5} son hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, iodo, metil, etil, vinil, fenil, tienil o piridil, nitrilo, nitro, (p-metoxi)-fenil, N-anilina, bencil, 2-propenil, s-butenil, ciclopropil, tetrazol, amino, 4-metoxi-anilina o N-acetil, preferiblemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, iodo, metil, etil, vinil, fenil, tienil o piridil. Más preferido, R_{5} es H, halógeno, metil o etil, lo más preferido R_{5} es H.

Preferiblemente, R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí

H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R', alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)-arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)R' C(O)alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, o C(O)alquilen(C_{1}-C_{6})-R', o

R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo (C_{5}-C_{10}).

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización adicional preferida, R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí H, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10}).

En una realización más preferida, R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y

R_{6}' es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10}).

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización adicional más preferida, R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{6}' es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), o

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización adicional aún más preferida, R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{6}' es

H,

alquilo(C_{1}-C_{6}),

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});

alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2};

alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), o

alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10});

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4});

C(O)-alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10});

o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo (C_{5}-C_{6}).

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, el grupo heterociclilo formado es morfolino, piperidino, pirrolidino o piperazino. Más preferiblemente, el grupo heterociclilo es morfolino o piperazino.

En una realización aún más preferida, R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{6}' es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

En una realización adicional aún más preferida, R_{6} es H y R_{6}' es H, preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{6}) sin sustituir, o preferiblemente cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) sin sustituir. De forma especialmente preferida, R_{6} y R_{6}' son H.

Como ejemplos para estas realizaciones, R_{6} o R_{6}' son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

8

9

El asterisco (*) se refiere al sitio en el que el enlace se conecta con el átomo de N de la amina.

Preferiblemente, R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), R' o alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}). Más preferiblemente, R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo o heteroarilo(C_{5}-C_{6}). Más preferiblemente, R_{7} es H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o vinilo, de forma aún más especialmente preferida, R_{7} es H, flúor, cloro, metilo o metoxi. De forma más particularmente preferida, R_{7} es H o cloro, de forma aún más particularmente preferida, R_{7} es H.

R_{8} es preferiblemente H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente, R_{8} es H, Cl, F, metilo o etilo. Lo más preferiblemente, R_{8} es H.

Preferiblemente, R_{2} es

R',

alquilo(C_{7}-C_{8}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R'

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)Oalquileno(C_{1}-C_{6})-R';

o R_{2} es un alquileno(C_{1}-C_{4}) unido a la cicloalquilamina, donde el alquileno(C_{1}-C_{4}) forma un segundo enlace con un átomo de carbono diferente del anillo de cicloalquilamina y forma, junto con átomos de carbono de la cicloalquilamina, un segundo anillo de 4-8 miembros.

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Más preferiblemente, R_{2} es

R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

o R_{2} es alquilo(C_{1}-C_{3}), con la condición de que en dicho resto alquilo al menos un hidrógeno esté sustituido con OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};

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Más preferiblemente, R_{2} es

R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

\vskip1.000000\baselineskip

Aún más preferiblemente, R_{2} es fenilo, que está sin sustituir o sustituido una o dos veces con halógeno, OH, OMe o CF_{3}; cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), que está sin sustituir o es alquenilo(C_{2}-C_{6}), preferiblemente alilo,

o R_{2} es un alquileno(C_{1}-C_{4}) unido a la cicloalquilamina, donde el alquileno(C_{1}-C_{4}) forma un segundo enlace con un átomo de carbono diferente del anillo de cicloalquilamina y forma, junto con un átomo de carbono de la cicloalquilamina, un segundo anillo de 4-8 miembros.

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R_{2} puede unirse a cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo la posición en la que está unido el grupo enlazador L, preferiblemente en el átomo de carbono en el que está unido el grupo -NR_{6}, R_{6}'.

\newpage

Como ejemplos para estas realizaciones, R_{2} es

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10

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En otros Ejemplos, R_{2} es

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11

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El asterisco(*) se refiere al sitio en el que el enlace se conecta con el átomo C del anillo.

\newpage

Los ejemplos para las realizaciones en las que R_{2} es un alquileno C_{1}-C_{4}, que crea un segundo sistema de anillos con la amina cíclica, comprenden

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12

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Otros ejemplos son

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13

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En una realización particular, el sistema de anillos creado es

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14

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El asterisco (*) se refiere al enlace a L.

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El grupo amino del resto cicloalquilamina bicíclico creado está sustituido con restos R_{6} y R_{6'} como se ha definido anteriormente en la fórmula general (I).

Preferiblemente, n es 1, 2 ó 3. Más preferiblemente, n es 1 ó 2. Lo más preferiblemente, n es 1.

Preferiblemente m es 2, 3 ó 4. Más preferiblemente, m es 3. En una realización adicional, m es 1, 2, 4 ó 5.

Preferiblemente, r es 0 ó 1, más preferiblemente, r es 0.

\newpage

El grupo conector L puede estar unido al anillo en cualquier posición mediante un átomo de carbono del anillo. En una realización preferida, m es 3 y L está unido a la posición 4 del anillo aminociclohexano

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15

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o L está unido a la posición 3 del anillo aminociclohexano

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16

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en todas sus formas estereoquímicas.

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En una realización especialmente preferida, L está unido a la posición 4 del anillo aminociclohexano.

En otra realización, L es O(CH_{2})p. En una realización más de L, L es S(CH_{2})p, S(O)(CH_{2})p o SO_{2}(CH_{2})p. En otra realización, L es NH(CH_{2})p, N-alquil(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})p, N-cicloalquilo(C_{3}-C_{6})-(CH_{2})p, N[CO-alquilo(C_{1}-C_{6})]-(CH_{2})p, N[alquilen(C_{1}-C_{3})-arilo]-(CH_{2})p o N[alquilen(C_{1}-C_{3})-heterociclilo(C_{5}-C_{6})]-(CH_{2})p, prefiriéndose más NH(CH_{2})p y N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})p. Un N-alquilo(C_{1}-C_{6}) preferido es N-alquilo(C_{1}-C_{4}), más preferiblemente, NCH_{3} o N_{CH}2CH3, prefiriéndose más NCH_{3}. Aún más preferiblemente, L es O(CH_{2})p, S(CH_{2})p o NH(CH_{2})p. Aún más preferiblemente, L es O, S o NH, prefiriéndose especialmente O.

Preferiblemente, p es 0, 1, 2 ó 3, más preferiblemente 0 ó 1, prefiriéndose aún más 0.

Más preferiblemente, m es 3 y L es O, S o NH y está unido a la posición 4 del anillo de aminociclohexano.

En los restos R_{2} a R_{8}, un grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno. Preferiblemente, el grupo alquilo o alquileno está sustituido de una a tres veces con un halógeno seleccionado entre cloro o bromo pero puede estar sustituido una o más veces con flúor, por ejemplo, estar perfluorado. Preferiblemente, el halógeno es flúor. Más preferiblemente, un grupo alquilo o alquileno no está halogenado.

En los restos R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{6}', R_{7} y R_{8}, el grupo alquilo, alquileno o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con un grupo seleccionado independientemente entre OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2}.

Si está sustituido, el número de sustituyentes está preferiblemente entre 1, 2, 3 ó 4, más preferiblemente 1 ó 2, prefiriéndose aún más 1. Preferiblemente, un alquileno o cicloalquilo está sin sustituir. Más preferiblemente, un alquilo, alquileno o cicloalquilo está sin sustituir. Preferiblemente, los grupos alquilo, alquileno o cicloalquilo de R_{4}, R_{5}, R_{7} y R_{8} están sin sustituir. En una realización más, los grupos alquilo, alquileno o cicloalquilo de R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{6}', R_{7} y R_{8} están sin sustituir.

En las realizaciones preferidas de la presente invención uno o más o todos los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden tener, independientemente entre sí, cualquiera de las definiciones preferidas, más preferidas o las más preferidas de los grupos especificados anteriormente o cualquiera o alguna de la denotaciones específicas que están comprendidas por las definiciones de los grupos y especificadas anteriormente, siendo todas las combinaciones de las definiciones preferidas, más preferidas o las más preferidas y/o denotaciones específicas un objeto de la presente invención. También con respecto a todas las realizaciones preferidas la invención incluye los compuestos de la fórmula (I) en todas las formas estereoisomericas y mezclas de formas estereoisomericas en todas las proporciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "*-" en los sustituyentes ejemplificados vide supra marca el punto en el que está unido el sustituyente, lo que significa, por ejemplo, para un sustituyente R_{3}

17

con r = 0 y m es 3, un compuesto de la fórmula

18

Una realización preferida es un compuesto de la fórmula (I) en la que

R_{1} es H u OH

R_{2} es

R',

alquilo(C_{7}-C_{8}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R'

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)Oalquileno(C_{1}-C_{6})-R';

R_{3} es H, halógeno, alquilen(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR'';

R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

R_{5} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), NH-arilo(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10});

R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí H, R', alquilo(C_{1}-C_{8}), alquileno(C_{1}-C_{6})-R', alquileno(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-O-R', alquileno(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R', alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2}, C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o R_{ y} R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{6}).

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R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';

R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

m es 2, 3 ó 4;

n es 1, 2 ó 3, y

r es 0, 1 ó 2

L es O(CH_{2})p, S(CH_{2})p, NH(CH_{2})p o N-alquil(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})p; y p es 0, 1 o 2; y sus formas estereoisomericas y/o tautoméricas y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Una realización preferida adicional es un compuesto de la fórmula (I) en la que

R_{1} es H u OH;

R_{2} es

R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

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R_{3} es H, halógeno o NHR", en el que R" se define como más arriba;

R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

R_{5} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}) o heterociclilo(C_{5}-C_{10});

R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí H, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{3})-R'; C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10});

R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R'; R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

m es 2, 3 ó 4;

n es 1, 2 ó 3;

r es 0, 1 ó 2

y

L es O(CH_{2})p, S(CH_{2})p o NH(CH_{2})p,

p es 0 ó 1;

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Una realización especialmente preferida es un compuesto de la fórmula (I) en la que

R_{1} es H u OH;

R_{2} es

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

R_{3} es H, NH-heteroarilo(C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo;

R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

\newpage

R_{5} es H, alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{2})-arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo(C_{5}-C_{6});

R_{6} es H, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{4});

R_{6}' es H, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilen(C_{1}-C_{3})-R', C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{6}), C(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-heterociclilo(C_{5}-C_{6}) o C(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo o heteroarilo(C_{5}-C_{6});

R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

m es 3;

n es 1;

r es 0 ó 1

y

L es O, S o NH;

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En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre el grupo de

6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20),

6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (21)

6-(4-amino-4-bencil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (69)

6-(4-Amino-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (71)

6-(4-Aminometil-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (108)

6-[4-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (109)

6-[4-Aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (110)

6-[4-Aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (111)

6-[4-Aminometil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (112)

6-[4-Aminometil-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (113)

6-[4-Aminometil-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (114)

6-[4-Aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (115)

6-[4-Aminometil-4-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (116)

o

C-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-metilamina (120),

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6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (22),

6-(cis-4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (24),

6-(cis-4-Amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41),

6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (42),

6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (43),

6-(cis-1-amino-biciclohexil-4-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (44),

6-(trans-1-amino-biciclohexil-4-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (45),

6-(5-alil-5-amino-ciclooctiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (46),

6-[cis-4-amino-4-(3-metoxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (47),

6-[trans-4-amino-4-(3-metoxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (48),

6-(trans-4-Bencilamino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (49),

7-cloro-6-(trans-4-ciclopropil-4-isopropilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (50),

7-cloro-6-(4-ciclopropil-4-etilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (51),

6-[cis-4-Amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (54),

6-[trans-4-amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (55),

6-[4-amino-4-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (57),

6-[5-Amino-5-(3-hidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (60),

6-[5-Amino-5-(3-metoxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (62),

6-[5-Amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (64),

6-[cis-4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (81),

6-(cis-4-Amino-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (82),

6-(trans-4-Amino-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (83),

6-[cis-4-amino-(4-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (84),

6-[cis-4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (85),

6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (86)

6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (87),

6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (88),

6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (89),

6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (90),

6-[cis-4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (91),

6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (92),

6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (93),

6-[cis-4-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (94),

6-[cis-4-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (95),

6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (96),

6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (103),

6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-iloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (104),

6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-iloxi)-4-bencil-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (105),

6-(4-Amino-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (106),

6-{[(3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (126),

6-{[(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (131),

6-{[(3-Endo,8-sin)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (133), o

6-{[(3-endo,8-anti)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (134),

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Como en cualquier realización de la invención, en las realizaciones precedentes que contienen definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas o de ejemplo de compuestos de acuerdo con la invención, uno o más o todos los grupos pueden tener cualquiera de sus definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas especificadas anteriormente o cualquiera o alguna de la denotaciones específicas que se incluyen en sus definiciones y se han especificado anteriormente.

El patrón de sustitución de isoquinolina se numera de acuerdo con las reglas de la IUPAC:

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Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula (I)" en lo sucesivo se refieren a compuesto(s) de la fórmula (I), (II) (III), (III') y (IV) como se ha descrito anteriormente, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o a sus formas estereoisoméricas, polimorfos y solvatos. También se incluyen derivados fisiológicamente funcionales como se describen en este documento.

La expresión sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) se refiere a sus sales orgánicas e inorgánicas como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubilidad, para los grupos ácidos se da preferencia, entre otras, a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; para grupos básicos se da preferencia, entre otros, a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o de ácidos carboxílicos. La preparación de sales farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos de la fórmula (I) que pueden formar sales, incluyendo sus formas estereoisómeras, se realiza de manera conocida per se. Los compuestos de la fórmula (I) forman sales estables de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o sales de amonio opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trimetanol o aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen grupos básicos, también pueden prepararse sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. La sal hidrocloruro es una sal preferida.

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al ámbito de esta invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

La terminología "derivado fisiológicamente funcional" utilizada en la presente memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula (I) de la invención, por ejemplo un N-óxido, que tras la administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo del mismo.

Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no ser activos por sí mismos.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en forma de sus formas estereoisómeras, que incluyen racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros y diastereómeros y mezclas de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención están dentro del marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención.

Si los radicales o sustituyentes pueden darse más de una vez en los compuestos de la fórmula (I), todos pueden, independientemente unos de otros, tener el significado establecido y ser iguales o diferentes.

Los términos alquilo(C_{1}-C_{2}), alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{8}) y los sustituyentes alquileno correspondientes se entienden como un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado y que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Esto también se aplica si un grupo alquilo se presenta como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo, en un grupo alcoxi(O-alquilo), S-alquilo o un grupo -O-alquilen(C_{1}-C_{6})-O-, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo o alquileno -si no se indica otra cosa- pueden estar halogenados una o más veces, por ejemplo, los grupos alquilo pueden estar fluorados, por ejemplo, perfluorados. Son ejemplos de grupos alquilo halogenados CF_{3} y CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} o -O-(CF_{2})_{2}-O-.

La expresión alquenilo(C_{2}-C_{6}) se refiere a un resto hidrocarburo cuya cadena de carbonos es una cadena lineal o ramificada que comprende de 2 a 6 átomos de carbono y tiene, dependiendo de la longitud de la cadena, 1, 2 ó 3 dobles enlaces, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo. El doble enlace puede tener, cuando sea posible, la orientación E o Z. Los dobles enlaces pueden ser tanto internos como terminales.

Los grupos alquinilo(C_{2}-C_{6}) son radicales hidrocarburo cuya cadena de carbonos es una cadena lineal o ramificada que comprende de 2 a 6 átomos de carbono y tiene, dependiendo de la longitud de la cadena, 1 ó 2 triples enlaces, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo. Los triples enlaces pueden ser tanto internos como terminales. El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Los grupos cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) son grupos alquilo cíclicos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 1 ó 2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) de tal forma que, por ejemplo, los grupos ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden estar unidos mediante cualquier átomo de carbono.

Un grupo arilo(C_{6}-C_{10}) se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o unidos de otra forma, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo(C_{6}-C_{10}) preferido es fenilo.

Un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10}) se refiere a un sistema de anillos mono- o bicíclicos en el que uno o más átomos de carbono pueden reemplazarse por uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Los restos heterociclilo pueden estar unidos en cualquier posición, por ejemplo, en la posición 1, en la posición 2, en la posición 3, en la posición 4, en la posición 5, en la posición 6, en la posición 7 o en la posición 8. Los grupos heterociclilo(C_{5}-C_{10}) pueden ser (1) aromáticos [= grupos heteroarilo] o (2) saturados o (3) mixtos aromáticos/saturados.

Los grupos heterociclilo(C_{5}-C_{10}) adecuados incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo se refiere a 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo se refiere a 2- y 3-furilo. También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo.

Pueden darse sustituciones en restos heterociclilo(C_{5}-C_{10}) en átomos de carbono libres o en átomos de nitrógeno.

Son ejemplos preferidos de restos heterociclilo(C_{5}-C_{10}) pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo y triazolilo. Un heterociclilo(C_{5}-C_{10}) preferido es heterociclilo(C_{5}-C_{6}).

Los grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo(C_{5}-C_{10}) están sin sustituir o, si no se indica otra cosa, sustituidos una o más veces, preferiblemente de una a tres veces, con grupos adecuados seleccionados independientemente de halógeno, OH, NO_{2}, N_{3}, CN, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-arilo(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-OH, alquileno(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}); SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N=CH-N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-SO_{2}-arilo(C_{6}-C_{10}), NH-SO_{2}-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-alquilo(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-alquilo(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})], arilo(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), O-arilo(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), en donde el arilo(C_{6}-C_{10}) o heterociclilo(C_{5}-C_{10}) puede estar sustituido de una a 3 veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO_{2}, CN, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}CH_{3}, COOH, C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-O-arilo(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}); o en los que el arilo(C_{6}-C_{10}) está sustituido vecinalmente por un grupo O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O de modo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes arilo o heterociclilo de grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo(C_{5}-C_{10}) pueden no estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo.

Algunos sustituyentes preferidos para grupos arilo(C_{6}-C_{10}) son alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), O-fenilo, fenilo, C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)OH, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, CN, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}), SO_{2}-N=CH-N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{4})-OH, C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NH_{2}, N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2}, alquileno(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}), donde el grupo arilo(C_{6}-C_{10}) puede estar sustituido adicionalmente de una a tres veces, preferiblemente una vez, con alquilo(C_{1}-C_{4}), alquileno(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), O-alquil(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o puede estar sustituido vecinalmente con un grupo O-alquileno(C_{1}-C_{4})-O, por lo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de oxígeno a los que está unido. Los sustituyentes más preferidos para el grupo arilo(C_{6}-C_{10}) son halógeno, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente NH-C(O)-CH_{3}, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente C(O)-CH_{3}, C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente C(O)-OCH_{3}, alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente CH_{3} o CF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente O-CH3, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente SO_{2}-CH_{3} o SO_{2}-CF_{3}; o SO_{2}-N=CH-N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2}, especialmente SO_{2}-N=CH-N[(CH_{3})_{2}.

En los grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, en la posición 3 ó en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 ó en la posición 3,5. En los grupos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 ó en la posición 3,4,5.

Las declaraciones anteriores con relación a los grupos fenilo se aplican igualmente a grupos divalentes obtenidos a partir de grupos fenilo, es decir, fenileno que puede ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no sustituido o sustituido. Las declaraciones anteriores también se aplican de forma correspondiente al subgrupo arilo en grupos arilalquileno. Son ejemplos de grupos arilalquileno, que también pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno, bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.

Son sustituyentes preferidos para grupos heterociclilo(C_{5}-C_{10}) alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquileno(C_{1}-C_{4})-fenilo, halógeno, alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}), alquilen(C_{1}-C_{4})-N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2} o arilo(C_{6}-C_{10}), en el que el grupo arilo(C_{6}-C_{10}) puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquil(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o puede estar sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O de modo que se forma un anillo de 5-8 miembros, junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes más preferidos para grupos heterociclilo(C_{5}-C_{10}) son alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno o fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar sustituido adicionalmente de una a tres veces, preferiblemente una vez, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) u O-alquilo(C_{1}-C_{4}).

Los sustituyentes generales y preferidos de grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo(C_{5}-C_{10}) pueden combinarse con las definiciones generales y preferidas de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{6}', R_{7}, R_{8}, n, m y L como se ha descrito anteriormente.

Por lo tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y/o a sus sales farmacéuticamente aceptables y/o a sus profármacos para uso como agentes farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de la fórmula (I) y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o de sus profármacos para la producción de agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la quinasa Rho y/o con la fosforilación mediada por la quinasa Rho de la fosfatasa de miosina de cadena ligera, es decir, para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y diabética, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, parto prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis.

Además, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, una o más sustancias de soporte (o vehículos) y/o aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables.

Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede realizar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones inyectables o soluciones para infiltración, microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo, en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.

Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de una manera conocida per se y familiar para los especialistas en la técnica, usándose sustancias de soporte orgánicas e inorgánicas, inertes, farmacéuticamente aceptables y/o aditivos además del compuesto o compuestos de la fórmula (I) y/o de su(s) sale(s) farmacéuticamente aceptables y/o de su(s) profármaco(s). Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son sustancias vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son sustancias vehículos adecuadas para la producción de disoluciones, por ejemplo, disoluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o varillas, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Normalmente, las preparaciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos. La cantidad del principio activo de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.

Además de los ingredientes activos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y de sustancias de soporte, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saporíferos, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponantes, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula (I), la selección de los compuestos individuales puede tener como objetivo un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula (I) permite mucho control sobre las propiedades biológicas y físico-químicas de los compuestos y de este modo permite la selección de tales compuestos deseados. Asimismo, además de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos distintos.

Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula (I) la dosis puede variar dentro de límites amplios y, como es habitual y es conocido por el médico, debe ser apropiada para las dolencias individuales en cada caso particular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada, del modo y programa de administración, de si la afección tratada es una afección aguda o crónica o de si se realiza una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.

Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar como productos intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros principios activos farmacéuticos, que son obtenibles a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.

En general, los grupos protectores que aún pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se retiran después por procedimientos convencionales. Por ejemplo, los grupos protectores de terc-butilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo que es una forma de protección de un grupo amino puede desprotegerse, es decir, convertirse en el grupo amino por tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reacción de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, después puede realizarse una conversión en una sal farmacéuticamente aceptable o en un profármaco de un compuesto de la fórmula (I) por procesos conocidos.

En general, se prepara una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula (I) o (I') o un producto intermedio y, si se desea, el producto se purifica a continuación por procesos habituales conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto. Análogamente, para caracterizar un compuesto de la invención, se pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de la secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas (MS).

(2,2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (1)

20

Se disolvieron 12,4 g de 4-fluorobenzaldehído en 100 ml de tolueno y la mezcla se hizo reaccionar con 10,5 g de 2-aminoacetaldehído dimetilacetal y 1,90 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato durante dos horas en un aparato Dean-Stark. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se extrajo con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se disolvió en 100 ml de etanol. Se añadieron en porciones 1,89 g de borohidruro sódico. La agitación se continuó durante una noche. Para el tratamiento, se añadió ácido acético hasta que no se pudo observar desprendimiento de gas alguno. Después, la disolución se evaporó a sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto obtenido (20 g) se utilizó para reacciones adicionales sin purificación. T_{R} = 0,86 min (Método B). Masa detectada: 182,1 (M-OMe^{-}), 214,2 (M+H^{+}).

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N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-benceno-sulfonamida (2)

21

Se disolvieron 20 g de (2,2-dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (compuesto 1 en bruto) en 120 ml de diclorometano. Se añadieron 20 ml de piridina. Se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 23,8 g de cloruro del ácido p-toluenosulfónico en diclorometano. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó hasta que se completó la conversión. Durante el tratamiento, la mezcla de reacción se lavó dos veces con ácido clorhídrico 2 M, dos veces con una solución de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 22,95 g del compuesto 2 en forma de un aceite naranja. T_{R} = 1,71 min (Método C). Masa detectada: 336,1 (M-OMe^{-}).

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6-Fluoro-isoquinolina (3)

22

Se suspendieron 41,6 g de AlCl_{3} en 400 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se añadió una solución de 22,95 g de N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-bencenosulfonamida (2) en 150 ml de diclorometano. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante una noche, la solución se vertió en hielo, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y después las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución de bicarbonato sódico.

La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y el producto en bruto obtenido (8,75 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 2,74 g del compuesto 3, T_{R} = 0,30 min (Método C). Masa detectada: 148,1 (M+H^{+}).

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7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (4)

23

Partiendo de 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de la 6-fluoro-isoquinolina (3). T_{R} = 0,77 min (Método A). Masa detectada: 182,1 (M+H^{+}).

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2-Óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5)

24

Se disolvieron 25,0 g de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4) en 500 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se añadieron 50,9 g de ácido m-cloroperbenzoico (al 70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa. Para el tratamiento, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó dos veces con una solución de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. El material sólido obtenido de esta manera (18,4 g) se usó sin purificación adicional. T_{R} = 0,87 min (Método C). Masa detectada: 198,1 (M+H^{+}).

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1,7-Dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6)

25

Se calentaron 2,6 g de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5) en 40 ml de POCl_{3} a la temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se vertió en hielo. La disolución acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 2,91 g del compuesto del título 6, que se usó sin purificación adicional. T_{R} = 2,34 min (Método A). Masa detectada: 216,0 (M+H^{+}).

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7-Cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (7)

26

Se disolvieron 41,13 g de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6) en 670 ml de ácido acético. Después de la adición de 148,8 g de acetato amónico, la solución se agitó a 100ºC. Después de 3 h, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y la capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se cristalizó en acetato de etilo:heptano para producir 14,85 g del producto deseado. Pueden obtenerse 4,5 g más después de la evaporación y la cromatografía sobre gel de sílice de las aguas madre.

El precipitado se filtró y se secó para producir 9,91 g del compuesto del título. T_{R} = 1,33 min (Método B). Masa detectada: 198,0 (M+H^{+}).

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6-Fluoro-isoquinolinona (8)

27

Se añadieron en porciones 4,8 ml de cloruro de tionilo a una solución de 10 g de ácido 3-fluorocinámico en 44 ml de cloroformo y 1 ml de DMF. La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después, los disolventes se destilaron para producir 11,4 g del cloruro de ácido en bruto, que se usó sin purificación adicional.

El cloruro de ácido se disolvió en 45 ml de acetona. A 0ºC, se añadieron en porciones 8,03 g de NaN_{3}. Después, se añadieron 41 ml de agua mientras la temperatura se mantenía por debajo de 5ºC. La reacción se agitó durante 1,5 h más. Después, se añadieron 55 ml de cloroformo. La mezcla se extrajo con 80 ml de agua seguido de 40 ml de salmuera. Después del secado sobre Na_{2}SO_{4} y la filtración, se añadieron 14 ml de éter difenílico y la mayor parte del cloroformo se retiró al vacío (sin calentamiento). Debería evitarse una retirada total del cloroformo.

La solución que contenía la azida, el éter difenílico y el cloroformo restante se añadió gota a gota a 260ºC durante 15 minutos a una solución de 10 ml de tributilamina en 97 ml de éter difenílico. Puede observarse una reacción vigorosa durante la adición. La reacción se agitó durante 20 minutos más a 260ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 270 ml de n-heptano. El producto precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter para producir 5,65 g del compuesto del título. MS (DCI) Masa detectada: 164,0 (M+H^{+}).

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6-Fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (9)

28

Se añadieron 169 \mul de cloruro de p-metoxibencilo a una suspensión de 200 mg de 6-fluoro-isoquinolinona (8) y 368 mg (1,36 mmol, 1,2 equiv.) de Cs_{2}CO_{3} en 3 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2 h y después se vertió sobre hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 300 mg del compuesto del título. T_{R} = 1,76 min (Método B). Masa detectada: 284,14 (M+H^{+}).

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7-Cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10)

29

Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (7), el compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo descrito para 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (9). T_{R} = 1,66 min (Método C). Masa detectada: 318,3 (M+H^{+}).

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1-Benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (11)

30

Se disolvieron 14,7 g de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (7) en 150 ml de tolueno. Después de la adición de 30,9 g de carbonato de plata y 15,3 g de bromuro de bencilo, la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación final por HPLC preparativa dio 11,6 g del compuesto del título. T_{R} = 2,51 min (Método B). Masa detectada: 288,1/290,1 (M+H^{+}).

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6-Fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (12)

31

A una solución de 10,0 g de ácido 3-fluoro-4-metil-cinámico en 80 ml de acetona se le añadieron sucesivamente a 0ºC 6,74 g trietilamina en 10 ml de acetona seguido de 7,83 g de cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 2 h de 0 a 5ºC, se añadió una solución de 4,0 g de azida sódica en 9,5 ml de agua. Después de agitar durante 1 h más, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 40 ml de éter difenílico y el cloroformo se retiró cuidadosamente al vacío. Después, el residuo se añadió gota a gota a 50 ml de éter difenílico que se había calentado previamente a 245ºC. Después de que se completara la adición, se agitó durante 1 h más a 230-250ºC. Después de la refrigeración a 150ºC, la mezcla de reacción se vertió en 270 ml de heptano y después se enfrió adicionalmente en un baño de hielo, el producto precipitado se filtró por succión y se obtuvieron 4,1 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (12). T_{R} = 1,25 min (Método B). Masa detectada: 178,1 (M+H^{+}).

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6-Fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (13)

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32

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A una solución de 9,17 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (12) en 80 ml de DMF se le añadieron 20,2 g de carbonato de cesio y después 8,92 g de cloruro de 4-metoxibencilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se vertió en 600 ml de agua, se agitó durante 1 h y después el producto precipitado se filtró por succión. A partir de las aguas madre, se aisló más producto por cromatografía con heptano/acetato de etilo (80:20). Los productos combinados se recristalizaron en acetato de etilo y se obtuvieron 8,39 g de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (13). T_{R} = 1,83 min (Método B). Masa detectada: 298,1
(M+H^{+}).

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1-Benciloxi-6-fluoro-7-metil isoquinolina (14) y 4-Bencil-1-benciloxi-6-fluoro-7-metil-isoquinolina (15)

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33

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Se disolvieron 13,23 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (12) en 175 ml de THF. Después de la adición de 41,17 g de carbonato de plata, se añadieron gota a gota 15,3 g de bromuro de bencilo. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se calentó a 70ºC y se añadieron 3 ml más de bromuro de bencilo. El calentamiento se continuó hasta que no se observó más conversión. La mezcla se recogió en una gran cantidad de acetato de etilo, se filtró sobre celite, se evaporó y el residuo se recogió en una pequeña cantidad de acetato de etilo. El precipitado formado se retiró por filtración para dar 3,0 g del compuesto 14. Las aguas madre se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice para producir 8,6 g más del compuesto 14. El compuesto 15, que se formó como un subproducto de la reacción, puede aislarse mediante otra cromatografía sobre gel de sílice. 14: T_{R} = 4,00 min (Método H). Masa detectada: 268,1 (M+H^{+}); 15: T_{R} = 4,00 min (Método H). Masa detectada: 358,1 (M+H^{+}).

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4-Alil-4-amino-ciclohexanol (16)

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34

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a) 1-Alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamina

A una solución de 1,0 g (4,38 mmol) de 4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexanona en 6,2 ml (43,8 mmol) de amoniaco 7 N en metanol, agitada previamente durante 15 min a temperatura ambiente, se le añadieron gota a gota 3,5 ml (7,0 mmol) de una solución 2 M de 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano en metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol/NH_{3} ac. como eluyente. T_{R} = 1,19 min (Método C). Masa detectada: 270,3 (M+H^{+}).

b) 4-Alil-4-amino-ciclohexanol (16)

La 1-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamina en bruto (16, etapa a) se disolvió en 100 ml de éter dietílico. Después, se añadieron gota a gota 100 ml de HCl acuoso 1 N y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 30 min. Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con éter dietílico y el valor del pH se ajustó a pH 8 mediante la adición de hidróxido sódico sólido. Después, la suspensión se extrajo con una mezcla 3:1 de diclorometano y 2-propanol y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para producir 0,54 g del compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros (1,5:1). T_{R} = 0,15 min, 0,27 min (Método C). Masa detectada: 156,2
(M+H^{+}).

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6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (17)

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35

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Se suspendieron 155 mg (3,86 mmol) de hidruro sódico (al 60%) en 3 ml de dimetilacetamida y se añadieron gota a gota 220 mg (1,42 mmol) de 4-alil-4-amino-ciclohexanol (16), disuelto en 1 ml de dimetilacetamida. Después de 1 h, se añadieron 409 mg (1,29 mmol) de 2-(4-metoxi-bencil)-6-fluoro-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (10), disuelta en 2 ml más de dimetilacetamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de agua, se extrajo con una mezcla de diclorometano y 2-propanol (3:1) y las capas orgánicas combinadas se evaporaron. Se añadió agua y el producto en bruto se sometió a liofilización para retirar los restos de dimetilacetamida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 148 mg del compuesto del título (17) en forma de una mezcla diastereomérica. T_{R} = 1,35 min, 1,40 min (Método B). Masa detectada: 453,3 (M+H^{+}).

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6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (18)

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36

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Se sintetizaron 422 mg de 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (18) en forma de una mezcla diastereomérica partiendo de 641 mg (2,26 mmol) de 2-(4-metoxi-bencil)-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (9) y 370 mg (2,38 mmol) de 4-alil-4-amino-ciclohexanol (16), siguiendo el protocolo descrito para 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (17). T_{R} = 1,07 min, 1,10 min (Método C). Masa detectada: 419,2 (M+H^{+}).

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6-(cis-4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (19)

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37

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Se sintetizaron 957 mg de 6-(cis-4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (19) partiendo de 2,49 g (8,37 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (13) y 1,30 g (8,37 mmol) de 4-alil-4-amino-ciclohexanol (16), siguiendo el protocolo descrito para 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (17). T_{R} = 1,14 min (Método C). Masa detectada: 433,3 (M+H^{+}).

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6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20)

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38

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Se disolvieron 138 mg (0,30 mmol) de 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (17) en 2 ml de TFA y la mezcla se calentó en un horno microondas a 150ºC durante 2 h. Se añadió metanol y la mezcla de reacción se evaporó. El producto en bruto se separó por HPLC preparativa para dar el producto deseado en forma del trifluoroacetato. Para obtener la sal hidrocloruro, los trifluoroacetatos resultantes se recogieron en HCl 1 N y se liofilizaron dos veces. El residuo respectivo se disolvió de nuevo en agua y se liofilizó de nuevo para producir 42 mg de una mezcla diastereomérica de 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20) en forma del hidrocloruro. T_{R} = 1,02 min, 1,08 min (Método B). Masa detectada: 333,2 (M+H^{+}).

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6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (21)

39

Se sintetizaron 30 mg de 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (21) en forma de una mezcla diastereomérica, obtenida en forma del hidrocloruro, a partir de 114 mg (0,27 mmol) de 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (18) siguiendo el procedimiento de 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20). T_{R} = 0,93 min, 0,98 min (Método B). Masa detectada: 299,2 (M+H+).

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6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (22)

40

Se sintetizó 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (22) en forma de una mezcla diastereomérica, obtenida en forma del hidrocloruro, de una manera similar a la descrita para la síntesis del compuesto (20), usando 2-(4-metoxi-bencil)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (que puede prepararse a partir de ácido 3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-but-2-enoico siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de los compuestos 12 y 13). T_{R} = 2,11 min, 2,18 min (Método H). Masa detectada: 327,2 (M+H^{+}).

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6-(cis-4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (23)

41

El compuesto puro 23 se obtuvo por separación de una mezcla diastereomérica del compuesto 21 por HPLC preparativa y liofilización del residuo en HCl 2 N y agua, respectivamente, para dar el hidrocloruro. T_{R} = 1,01 min (Método B). Masa detectada: 299,2 (M+H+).

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6-(cis-4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (24)

42

Se sintetizaron 11 mg de 6-(cis-4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (24, sal hidrocloruro) a partir de 100 mg (0,23 mmol) de 6-(cis-4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (19) siguiendo el procedimiento de 6-(4-alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20). T_{R} = 1,01 min (Método F). Masa detectada: 313,2 (M+H^{+}).

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[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilideno]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (25)

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43

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A una solución de 5,00 g (21,9 mmol) de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexanona en 100 ml de THF se le añadieron 9,18 ml (43,8 mmol) de Ti(OEt)_{4} y 2,78 g (23,0 mmol) de 2-metil-2-propanosulfinamida. La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 h, antes de que se vertiera en un volumen igual de NaHCO_{3} acuoso saturado con agitación rápida, y se filtró a través de celite. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 5,12 g del compuesto del título (25) en forma de una mezcla diastereomérica. T_{R} = 1,87 min, 1,92 min (Método C). Masa detectada: 332,3 (M+H^{+}).

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[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-ciclopropil-ciclohexil]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (26)

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44

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Una solución de 3,00 g (9,05 mmol) de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilideno]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (25) en 15 ml de éter dietílico se añadió gota a gota a 54,3 ml (27,1 mmol) de una solución 0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en éter dietílico enfriada previamente a -78ºC. La solución de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de Na_{2}SO_{4} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 800 mg del compuesto del título (26) en forma de una mezcla diastereomérica. T_{R} = 2,22 min, 2,25 min (Método C). Masa detectada: 374,3 (M+H^{+}).

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[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-biciclohexil-1-il]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (27)

45

Se sintetizaron 1,13 g de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-biciclohexil-1-il]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (27) en forma de una mezcla diastereomérica a partir de 2,00 g (6,03 mmol) de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilideno]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (25) y 15 ml (30,2 mmol) de una solución 2 M de cloruro de ciclohexilmagnesio en THF siguiendo el procedimiento descrito para [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-ciclopropil-ciclohexil]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (26). T_{R} = 1,90 min, 2,00 min (Método I). Masa detectada: 416,3 (M+H^{+}).

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4-Amino-4-ciclopropil-ciclohexanol (28)

46

A una solución de 1,00 g (2,68 mmol) de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-ciclopropil-ciclohexil]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (26) en 6 ml de 2-propanol se le añadieron 2 ml de ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa. La mezcla de reacción se lavó con éter dietílico y la fase acuosa se concentró al vacío y se liofilizó para producir una mezcla diastereomérica de 4-amino-4-ciclopropil-ciclohexanol (28) en forma del hidrocloruro que se usó en bruto en la siguiente etapa. T_{R} = 0,21 min (Método C). Masa detectada: 156,2 (M+H^{+}).

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1-Amino-biciclohexil-4-ol (29)

47

Se sintetizaron 425 mg de 1-amino-biciclohexil-4-ol diastereomérico (29) en forma del hidrocloruro a partir de 1,13 g (2,72 mmol) de [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-biciclohexil-1-il]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (27) siguiendo el procedimiento descrito para 4-amino-4-ciclopropil-ciclohexanol (28). T_{R} = 0,61 min, 0,76 min (Método C). Masa detectada: 198,3 (M+H^{+}), 163,0 (M-NH_{3}+H^{+}).

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5-Alil-5-amino-ciclooctanol (30)

48

Se sintetizaron 0,89 g de 5-alil-5-amino-ciclooctanol (30) en forma de una mezcla diastereomérica partiendo de 1,50 g (5,85 mmol) de 5-(terc-butildimetilsililoxi)ciclooctanona, 8,4 ml (58,5 mmol) de amoniaco 7 N en metanol y 1,7 ml (9,36 mmol) de 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, siguiendo el protocolo descrito para 4-alil-4-amino-ciclohexanol (16). T_{R} = 0,44 min, 0,49 min (Método C). Masa detectada: 184,3 (M+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [1-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-carbámico (31)

49

A una solución de 3,00 g (11,1 mmol) de 1-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamina (16, etapa a) en 150 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 2,92 g (13,4 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 1,5 ml (10,7 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, antes de que se lavara dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Pudieron aislarse 3,24 g del compuesto del título con una pureza suficiente para la conversión adicional. T_{R} = 1,85 min (Método I). Masa detectada: 270,2 (M-Boc+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (32)

50

Se añadieron 16,2 ml (8,12 mmol) de una solución 0,5 M de 9-BBN en THF a una solución de 1,00 g (2,71 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-carbámico (31) en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche, antes de enfriarse a 0ºC. Después, se añadieron lentamente 20 ml de hidróxido sódico acuoso 3 M y 20 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% y la mezcla se agitó durante 12 h. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Pudieron aislarse 0,85 g del compuesto del título 32 en forma de una mezcla de diaestereoisómeros con una pureza suficiente para la conversión adicional. T_{R} = 2,03 min, 2,10 min (Método C). Masa detectada: 388,3 (M+H^{+}).

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4-Amino-4-(3-metoxi-propil)-ciclohexanol (33)

51

a) Éster terc-butílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-metoxi-propil)-ciclohexil]-carbámico

Una solución de 250 mg (0,65 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (32) en 3 ml de THF se añadió gota a gota a una suspensión de 28,3 mg (0,71 mmol) de hidruro sódico (al 60%) en 8 ml de THF a 0ºC. Se añadieron 120 \mul (1,94 mmol) de yodometano, y después de un periodo de agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se añadieron 120 \mul más (1,94 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, después se añadieron 5 ml de metanol y los volátiles se retiraron al vacío. T_{R} = 2,32 min, 2,37 min (Método C). Masa detectada: 402,3 (M+H^{+}), 302,3 (M-Boc+H^{+}).

b) 4-Amino-4-(3-metoxi-propil)-ciclohexanol (33)

Se disolvieron 200 mg del éster terc-butílico del ácido [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(3-metoxi-propil)-ciclohexil]-carbámico en bruto (33, etapa a) en 10 ml de diclorometano y la mezcla se trató con 370 \mul de ácido trifluoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa, se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 M, la mezcla se agitó durante 60 min más y la fase acuosa se evaporó. El aminoalcohol en bruto se liofilizó en agua y se usó en bruto en forma del hidrocloruro en la siguiente reacción. T_{R} = 0,18 min, 0,37 min (Método C). Masa detectada: 188,3 (M+H^{+}).

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cis-4-(1-Benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-ciclopropil-ciclohexilamina (34) y trans-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-ciclopropil-ciclohexilamina (35)

52

A una suspensión de 312 mg (7,80 mmol) de hidruro sódico (al 60%) en 12 ml de dimetilacetamida se le añadió una solución de 404 mg (2,60 mmol) de 4-amino-4-ciclopropil-ciclohexanol (28) en 6 ml de dimetilacetamida. Después de agitar durante 60 min a temperatura ambiente, se añadió una solución de 823 mg (2,86 mmol) de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (11) en 12 ml de dimetilacetamida y la agitación se continuó primero a temperatura ambiente y después a 50ºC hasta que la reacción se completó. La reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con una mezcla de diclorometano y 2-propanol (3:1). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron, se añadió agua y el producto en bruto se sometió a liofilización para retirar las cantidades traza de dimetilacetamida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 63 mg del isómero cis 34, 78 mg del isómero trans 35 y 148 mg del compuesto del título en forma de una mezcla diastereomérica. T_{R} = 1,30 min (34), 1,35 min (35) (Método C). Masa detectada: 423,2 (M+H+).

Los siguientes productos se obtuvieron por el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 34/35 usando 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (11) o 1-benciloxi-7-metil-6-fluoro-isoquinolina (13) y los aminoalcoholes correspondientes.

53

54

6-(cis-4-Amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41)

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55

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Una solución de 63 mg (0,15 mmol) de cis-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-ciclopropil-ciclohexilamina (34) en 9 ml de 2-propanol se trató con 3 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó la conversión completa. La mezcla de reacción se evaporó, se liofilizó dos veces en agua y se recristalizó en 2-propanol. Pudieron aislarse 30 mg del compuesto del título en forma de su hidrocloruro. T_{R} = 0,99 min (Método B). Masa detectada: 333,2 (M+H+).

Los siguientes productos se sintetizaron en forma de hidrocloruros usando el procedimiento de desprotección convencional descrito para la síntesis de 6-(cis-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41). Si los diaestereoisómeros no pudieron separarse previamente, los productos desprotegidos se purificaron por HPLC preparativa y se liofilizaron en HCl 1 N y agua.

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(Tabla pasa a página siguiente)

56

57

58

6-(trans-4-Bencilamino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (49)

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59

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Se disolvieron 55,0 mg (0,17 mmol) de 6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (42) en 1,0 ml de metanol y se añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A}. Después, se añadieron 45,8 \mul (0,34 mmol) de trietilamina, 94,5 \mul (1,65 mmol) de ácido acético y 52,6 mg (0,49 mmol) de benzaldehído. Después de agitar durante 60 min, se añadió gota a gota una solución de 31,2 mg (0,49 mmol) de cianoborohidruro sódico en 0,5 ml de metanol y la mezcla se agitó primero a temperatura ambiente y después a 70ºC hasta que se consiguió la conversión completa. La solución se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo tres veces con diclorometano y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se trituró con 2-propanol, se filtró y el precipitado se liofilizó en agua. Pudieron aislarse 24 mg del compuesto del título en forma de su hidrocloruro. T_{R} = 2,50 min (Método H). Masa detectada: 423,3 (M+H+).

Los dos productos siguientes se obtuvieron en forma de hidrocloruros por el procedimiento general para la reacción de aminación reductora descrita para la síntesis de 6-(trans-4-bencilamino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (49) usando 6-(4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona en forma de una mezcla diastereomérica (34 y 35) o en forma del isómero trans puro (35) y los aldehídos o cetonas correspondientes. Los productos monoalquilados se purificaron por HPLC preparativa y se liofilizaron en HCl 1 N y agua.

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(Tabla pasa a página siguiente)

60

Éster terc-butílico del ácido [1-alil-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico (52)

61

A una solución de 1,21 g (2,87 mmol) de 1-alil-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexilamina (38) en 50 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 938 mg (4,30 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 0,60 ml (4,30 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, antes de concentrarse al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró sobre celite y se evaporó. Pudieron aislarse 1,14 g del compuesto del título en forma de una mezcla de estereoisómeros con una pureza suficiente para la conversión adicional. T_{R} = 1,83 min, 1,88 min (Método I). Masa detectada: 523,2 (M+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (53)

62

Se añadieron 2,87 ml (1,43 mmol) de una solución 0,5 M de 9-BBN en THF a una solución de 250 mg (0,48 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1-alil-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico (52) en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche, antes de enfriarse a 0ºC. Después, se añadieron lentamente 5 ml de hidróxido sódico acuoso 3 M y 5 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% y la mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Pudieron aislarse 196 mg del compuesto del título 53 en forma de mezcla de diaestereoisómeros con una pureza suficiente para la conversión adicional. T_{R} = 2,05 min (Método C). Masa detectada: 541,3 (M+H^{+}).

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6-[cis-4-Amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (54) y 6-[trans-4-amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (55)

63

Se sintetizaron 13,2 mg de 6-[cis-4-amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (54) y 19,6 mg de 6-[trans-4-amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (55) en forma de hidrocloruros a partir de 184 mg (0,34 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (53) usando el procedimiento de desprotección convencional descrito para la síntesis de 6-(cis-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41). Los diaestereoisómeros se separaron por HPLC preparativa y se liofilizaron en HCl 1 N y agua. T_{R} = 1,93 min (54), 2,01 min (55) (Método H). Masa detectada: 351,2 (M+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (56)

64

Se trató una solución de 100 mg (0,19 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1-alil-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico (52) en una mezcla de 250 \mul de agua y 500 \mul de acetona con 36,2 mg (0,27 mmol) de óxido de N-metilmorfolina monohidrato y 24,0 \mul (1,91 \mumol) de una solución al 2,5% de tetraóxido de osmio en terc-butanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la conversión se completó tal como se indicó mediante análisis por LCMS. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de bisulfito sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Pudieron aislarse 68 mg de éster terc-butílico del ácido [4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico en bruto (56) en forma de una mezcla de estereoisómeros. T_{R} = 1,92 min (Método C). Masa detectada: 557,3 (M+H^{+}).

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6-[4-amino-4-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (57)

65

Pudieron aislarse 16,4 mg de 6-[4-amino-4-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(57) en forma del hidrocloruro de una mezcla de estereoisómeros de acuerdo con el procedimiento de desprotección convencional descrito para la síntesis de 6-(cis-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41) partiendo de 60 mg (0,11 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (56). T_{R} = 0,80 min, 0,85 min (Método C). Masa detectada: 367,2 (M+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [1-alil-5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-cidooctil]-carbámico (58)

66

Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de éster terc-butílico del ácido [1-alil-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico (52), se sintetizaron 2,34 g de éster terc-butílico del ácido [1-alil-5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclooctil]-carbámico (58) en forma de una mezcla de diastereómeros a partir de 4,00 g (8,87 mmol) de 1-alil-5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclooctilamina (39), 2,90 g (13,3 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 1,86 ml (13,3 mmol) de trietilamina. El compuesto del título 58 se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. T_{R} = 1,97 min (Método I). Masa detectada: 551,0 (M+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (59)

67

Se sintetizaron 1,14 g de éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (59) usando el procedimiento descrito para la síntesis de éster terc-butílico del ácido [4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (53) partiendo de 1,17 g (2,12 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1-alil-5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclooctil]-carbámico (58) y 12,7 ml (6,37 mmol) de 9-BBN (solución 0,5 M en THF). T_{R} = 1,71 min (Método I). Masa detectada: 569,3 (M+H^{+}).

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6-[5-Amino-5-(3-hidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (60)

68

Se sintetizaron 168 mg de 6-[5-amino-5-(3-hidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (60) como una mezcla diastereomérica en forma del hidrocloruro a partir de 300 mg (0,53 mmol) de éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (59) usando el procedimiento de desprotección convencional descrito para la síntesis de 6-(cis-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41). T_{R} = 2,07 min, 2,12 min (Método H). Masa detectada: 379,2 (M+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-metoxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (61)

69

Una solución de 405 mg (0,71 mmol) de éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-hidroxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (59) en 5 ml de THF se añadió gota a gota a una suspensión de 31,3 mg (0,78 mmol) de hidruro sódico (al 60%) en 5 ml de THF a 0ºC. Se añadieron 88,6 \mul (1,42 mmol) de yodometano, y después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadieron 88,6 \mul más (1,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis por LCMS indicó que la conversión se había completado, después se añadieron 5 ml de metanol y los volátiles se retiraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Pudieron aislarse 196 mg de éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-metoxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (61) en forma de una mezcla diastereomérica. T_{R} = 1,89 min, 2,02 min (Método I). Masa detectada: 583,3 (M+H^{+}).

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6-[5-Amino-5-(3-metoxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (62)

70

Partiendo de 94 mg (0,16 mmol) de éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-metoxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (61), se prepararon 48 mg de una mezcla diastereomérica de 6-[5-amino-5-(3-metoxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (62) en forma del hidrocloruro siguiendo el procedimiento de desprotección convencional descrito para la síntesis de 6-(cis-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41). T_{R} = 2,38 min, 2,46 min (Método H). Masa detectada: 393,2 (M+H^{+}).

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Éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (63)

71

Se sintetizaron 58 mg del éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (63) usando el procedimiento descrito para la síntesis del éster terc-butílico del ácido [4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexil]-carbámico (56) partiendo de 90,0 mg (0,16 mmol) del éster terc-butílico del ácido [1-alil-5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclooctil]-carbámico (58), 30,9 mg (0,23 mmol) de óxido de N-metilmorfolina monohidrato y 16,6 \muL (1,63 \mumol) de una disolución al 2,5% de tetróxido de osmio en terc-butanol. T_{R} = 1,58 min (Método I). Masa detectada: 585,3 (M+H^{+}).

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6-[5-Amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (64)

72

Partiendo de 50 mg (0,09 mmol) de éster terc-butílico del ácido [5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclooctil]-carbámico (63) se prepararon 12 mg de 6-[5-amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (64) como una mezcla diastereomérica en forma del hidrocloruro siguiendo el procedimiento de desprotección convencional descrito para la síntesis de 6-(cis-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41). T_{R} = 0,82 min, 0,84 min (Método C). Masa detectada: 395,2 (M+H^{+}).

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7-Cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (65)

73

Se disolvieron 1,49 g (9,44 mmol) de dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol en 30 ml de dimetilacetamida y se añadieron 283 mg (11,8 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió una solución de 2,50 g (7,87 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) en 20 ml de dimetilacetamida y la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 1,84 g del compuesto del título. T_{R} = 2,00 min (Método B). Masa detectada: 456.1 (M+H^{+}).

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7-Cloro-2-(4-metoxi-bencil)-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (66)

74

Se agitaron 1,00 g (2,19 mmol) de 7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (65) en 9 ml de HCl 6 N/acetona (1:2) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 630 mg del compuesto del título. T_{R} = 1,81 min (Método B). Masa detectada: 412.2 (M+H^{+}).

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7-Cloro-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (67)

75

Se disolvieron 800 mg (1,94 mmol) de 7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (65) en 3 ml de TFA y la mezcla se calentó en un horno microondas a 150ºC durante 3 h. Se añadió metanol y la mezcla de reacción se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 230 mg de 7-cloro-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (67). T_{R} = 1,02 min (Método C). Masa detectada: 292,1 (M+H^{+}).

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{1-Bencil-4-[7-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-ciclohexil}-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (68)

76

A una solución de 200 mg (0,49 mmol) de 7-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (66) en 6 ml de THF se le añadieron 61,9 mg (0,51 mmol) de 2-metil-2-propanosulfinamida y 204 \mul (0,97 mmol) de etóxido de titanio (IV) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 1,22 ml (2,43 mmol) de una solución 2 M de cloruro de bencilmagnesio en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa. La reacción se vertió en agua y la suspensión resultante se filtró a través de celite. La mezcla se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El compuesto del título se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros con una pureza suficiente para la conversión adicional. T_{R} = 1,89 min, 1,93 min (Método C). Masa detectada: 607.2 (M+H^{+}).

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6-(4-amino-4-bencil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (69)

77

Se disolvieron 50 mg (0,08 mmol) de {1-bencil-4-[7-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-ciclohexil}-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (en bruto, 68) en 1 ml de ácido trifluoroacético que contenía 200 \mul de agua y la mezcla se calentó en un horno microondas a 150ºC durante 1 h. Se añadió metanol y la mezcla de reacción se evaporó. El producto en bruto se separó por HPLC preparativa. Los trifluoroacetatos resultantes se recogieron dos veces en HCl 1 N y se liofilizaron. Los residuos respectivos se disolvieron de nuevo en agua y se liofilizaron de nuevo para producir 3 mg y 2 mg, respectivamente, de los diaestereoisómeros separados de 6-(4-amino-4-bencil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (69) en forma de hidrocloruros. T_{R} = 1,14 min, 1,21 min (Método B). Masa detectada: 383.2 (M+H^{+}).

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[4-(7-Cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (70)

78

A una solución de 100 mg (0,34 mmol) de 7-cloro-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (67) en 3 ml de THF se le añadieron 44 mg (0,36 mmol) de 2-metil-2-propanosulfinamida y 144 \mul (0,69 mmol) de etóxido de titanio (IV) y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 0,86 ml (1,72 mmol) de una solución 2 M de cloruro de fenilmagnesio en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa. La reacción se vertió en agua y la suspensión resultante se filtró a través de celite. La mezcla se extrajo con diclorometano/2-propanol (3:1) y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El compuesto del título se aisló en forma de una mezcla inseparable de diastereómeros con una pureza suficiente para la conversión adicional. T_{R} = 1,38 min (Método C). Masa detectada: 473,2 (M+H^{+}).

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6-(4-Amino-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (71)

79

Se prepararon 4,5 mg del compuesto del título 71 en forma de una mezcla diastereomérica a partir de 190 mg (0,40 mmol) de [4-(7-cloro-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-amida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (en bruto, 70) por agitación en una mezcla de 2-propanol/HCl acuoso 0,5 N (2:1) hasta que la conversión se completó. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa. El trifluoroacetato resultante se recogió dos veces en HCl 1 N y se liofilizó. El residuo respectivo se disolvió de nuevo en agua y se liofilizó de nuevo para dar el hidrocloruro. T_{R} = 0,91 min, 0,94 min (Método C). Masa detectada: 369,2 (M+H^{+}).

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Éster metílico del ácido 5-ciano-5-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-ciclohexanocarboxílico (72)

80

Se disolvieron 70 ml de acrilato de metilo y 44,4 ml de 4-fluorofenilacetonitrilo en 200 ml de THF y 50 ml de metanol. Se añadieron lentamente 150 ml de una solución al 30% de metilato sódico en metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y durante 4 h a 50ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HCl 2 N enfriado. La capa acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad para dar 101,5 g del producto en bruto, que era lo suficientemente puro para la conversión adicional. T_{R} = 1,60 min (Método C). Masa detectada: 276,2 (M+H^{+}).

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1-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (73)

81

Se disolvieron 102,5 g de éster metílico del ácido 5-ciano-5-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-ciclohexanocarboxílico en bruto (72) en 680 ml de etanol. Se añadieron 170 ml de ácido clorhídrico conc. y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 50,4 g del producto deseado. T_{R} = 1,26 min (Método C). Masa detectada: 218,2 (M+H^{+}).

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8-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (74)

82

Se disolvieron 25 g de 1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (73) en 850 ml de tolueno. Se añadieron 9 ml de etilenglicol y 1,5 g de ácido p-toluenosulfónico y la mezcla se calentó a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar 30,15 g del producto en bruto, que era lo suficientemente puro para la conversión adicional. T_{R} = 1,47 min (Método C). Masa detectada: 262,2 (M+H^{+}).

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Ácido 8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (75)

83

Se disolvieron 30,1 g de 8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (74) en 91 ml de etilenglicol. Se añadieron 19,4 g de hidróxido potásico en polvo y la mezcla se calentó a reflujo hasta que la conversión se completó.

La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en 300 ml de agua. El valor del pH se ajustó a 4 mediante la adición de HCl 2 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dar 29,85 g del producto deseado. T_{R} = 1,81 min (Método B). Masa detectada: 281,2 (M+H^{+}).

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Éster bencílico del ácido [8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-carbámico (76)

84

Se disolvieron 3 g de ácido 8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (75) y 3,3 ml de trietilamina en 50 ml de tolueno seco. A 0ºC, se añadieron gota a gota 2,83 ml de difenil fosforil azida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la conversión se completó y después la solución se calentó a 90ºC hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadieron 3,4 ml de alcohol bencílico y la agitación a 90ºC se continuó durante 18 h más. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo dos veces con HCl 1 N y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 2,85 g del producto deseado. T_{R} = 2,52 min (Método E). Masa detectada: 386,2 (M+H^{+}).

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Éster bencílico del ácido [1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexil]-carbámico (77)

85

Se disolvieron 2,75 g de éster bencílico del ácido [8-(4-fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-carbámico (76) en 30 ml de acetona y 15 ml de HCl 5 N. Cuando la conversión se completó, la mezcla se vertió cuidadosamente en una solución sat. de bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano.

La capa orgánica combinada se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dar 2,36 g del producto deseado. T_{R} = 2,35 min (Método E). Masa detectada: 324,2,2 (M+H-H_{2}0^{+}).

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Éster bencílico del ácido [1-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico (78)

86

Se disolvieron 1,5 g de éster bencílico del ácido [1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexil]-carbámico (77) en 30 ml de THF seco y se añadieron 182 mg de borohidruro sódico. Cuando la conversión se completó, la mezcla se vertió en 15 ml de agua. El valor del pH se ajustó a 2 mediante la adición de HCl 2 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dar 1,38 g del producto deseado en forma de una mezcla de isómeros cis y trans, siendo el isómero cis (con respecto a la posición del alcohol y la Z-amina) el principal. T_{R} = 2,20 min (Método E). Masa detectada: 344,2 (M+H^{+}).

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4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (79)

87

Se disolvieron 0,5 g de éster bencílico del ácido [1-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico (78) en 50 ml de metanol y se añadieron 57 mg de paladio sobre carbón (al 10%). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno hasta que la conversión se completó. El catalizador se retiró por filtración y la capa orgánica se evaporó a sequedad para dar 290 mg del producto deseado. T_{R} = 0,73 min (Método E). Masa detectada: 175,2 (M+H-H_{2}O-NH_{3}^{+}).

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Cis-4-(1-Benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamina (80)

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88

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Se codestilaron 285 mg de 4-amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (79) dos veces con tolueno y la mezcla se disolvió en 8 ml de dimetilacetamida seca en una atmósfera de argón. Se añadieron 98 mg de hidruro sódico (al 95%) y 431 mg de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (11) y la agitación se continuó durante una noche. Se añadió cuidadosamente agua (aprox. 10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano:isopropanol (3:1). La capa orgánica combinada se extrajo dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El material en bruto se recogió en agua y se liofilizó para retirar el DMA restante y el resto se recogió en una pequeña cantidad de metanol. El precipitado restante se retiró por filtración para producir 337 mg del producto deseado en forma del hidrocloruro del isómero cis (con respecto a la posición del alcohol y la amina). T_{R} = 2,35 min (Método E). Masa detectada: 477,2 (M+H^{+}). Si se desea, puede aislarse más cantidad de material por cromatografía sobre gel de sílice del resto resultante de la evaporación de las aguas madre.

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6-[cis-4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (81)

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89

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Se suspendieron 316 mg de [cis-4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamina (80) en 3,5 ml de isopropanol y se añadieron 3,5 ml de HCl 1 N. La mezcla se agitó durante una noche y se evaporó a sequedad. Se añadió agua y la mezcla se liofilizó. La purificación podía conseguirse mediante separación por HPLC o trituración del producto en bruto con pequeñas cantidades de isopropanol. En este caso, la trituración llevó al aislamiento de 254 mg del producto deseado en forma del hidrocloruro. T_{R} = 1,72 min (Método E). Masa detectada: 387,2 (M+H+).

En algunos casos, podrían aislarse pequeñas cantidades del isómero trans correspondiente mediante purificación por HPLC de las aguas madre evaporadas.

Los siguientes ejemplos se prepararon en forma de los hidrocloruros siguiendo una secuencia similar a la descrita para el ejemplo 81, partiendo de los materiales de partida indicados.

90

91

92

93

94

95

Biciclo[3.3.1]nonan-2,6-diona-monoetileno cetal (97)

96

Se suspendieron 5 g de biciclo[3.3.1]nonano-2,6-diona en 27 ml de etilenglicol seco y se añadieron 283 mg de ácido p-toluenosulfónico. Después de 2 h, todo el material de partida se había convertido. Se añadieron 80 ml de agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y bicarbonato sódico sat., se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 0,5 g del producto deseado junto con 6,75 g del dicetal. El dicetal se disolvió en 135 ml de acetona y se añadieron 13,5 ml de HCl 2 M. Se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH 2 N, la acetona se retiró al vacío y la capa acuosa restante se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía para dar 4,38 g más del producto deseado. T_{R} = 0,84 min (Método C). Masa detectada: 197,2 (M+H^{+}).

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6-Amino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona etileno cetal (98)

97

Se disolvieron 4,2 g de biciclo[3.3.1]nonan-2,6-diona-monoetileno cetal (97) en 54 ml de amoniaco 2 M en etanol y se añadieron 12,6 ml de isopropóxido de titanio (IV). La mezcla se agitó a 60ºC durante una noche. El calentamiento se continuó hasta que no se observó más conversión y durante el transcurso de la reacción se añadieron en porciones 22 ml más de amoniaco en etanol. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron en porciones 1,21 g de borohidruro sódico. La mezcla se agitó durante 2 h y después se vertió en 100 ml de amoniaco acuoso 2 M. El precipitado formado se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se recogió en agua y se liofilizó para dar 1,97 g del producto deseado. T_{R} = 0,52 min (Método C). Masa detectada: 198,3 (M+H^{+}).

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6-Benciloxicarbonilamino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona etileno cetal (99)

98

Se disolvieron 1,97 g de 6-amino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona etileno cetal (98) en 30 ml de diclorometano seco y se añadieron 1,52 ml de trietilamina seca y 1,42 ml de cloroformiato de bencilo. La mezcla se agitó durante una noche, se recogió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía para dar 0,92 g del producto deseado. T_{R} = 3,18 min (Método E). Masa detectada: 332,2 (M+H^{+}).

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Éster bencílico del ácido (6-oxo-biciclo[3.3.1]non-2-il)-carbámico (100)

99

Se suspendieron 915 mg de 6-benciloxicarbonilamino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona etileno cetal (99) en 7,6 ml de acetona y se añadieron 2,9 ml de HCl 5 N. La mezcla se agitó durante 2 h, la acetona se evaporó y el líquido restante se añadió lentamente a NaHCO_{3} sat. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar 0,79 g del producto deseado. T_{R} = 2,87 min (Método E). Masa detectada: 288,2 (M+H^{+}).

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Éster bencílico del ácido (6-hidroxi-biciclo[3.3.1]non-2-il)-carbámico (101)

100

Se disolvieron 780 mg de éster bencílico del ácido (6-oxo-biciclo[3.3.1]non-2-il)-carbámico (100) en 14 ml de THF en una atmósfera de argón, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron 113 mg de borohidruro sódico. La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC, se añadió agua y el valor del pH de la solución se ajustó a 2 mediante la adición de HCl 2 M. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar 0,72 g del producto deseado. T_{R} = 1,23 min (Método C). Masa detectada: 290,3 (M+H^{+}).

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6-Amino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ol (102)

101

Se disolvieron 0,72 g de éster bencílico del ácido (6-hidroxi-biciclo[3.3.1]non-2-il)-carbámico (101) en 50 ml de metanol y se añadieron 97 mg de paladio sobre carbón (al 10%). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno hasta que la conversión se completó. El catalizador se retiró por filtración y la capa orgánica se evaporó a sequedad para dar 407 mg del producto deseado. T_{R} = 0,17 min (Método C). Masa detectada: 156,2 (M+H^{+}).

Los siguientes ejemplos se prepararon usando las isoquinolinas y los aminoalcoholes indicados, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la síntesis de los compuestos 80 y 81.

102

103

6-(4-Aminometil-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (108)

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104

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Se disolvieron 110 mg de 4-aminometil-4-fenil-ciclohexanol en 4 ml de DMF seca y se añadieron 60 mg de hidruro sódico. La mezcla se dejó en agitación durante 20 minutos y después se añadieron 143 mg de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (11). La agitación a temperatura ambiente se continuó hasta que la conversión se completó. Se añadieron acetato de etilo y una solución saturada de cloruro sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa. El producto de acoplamiento se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético y se dejó en reposo durante una noche.

La sal TFA obtenida se disolvió en HCl 2 N y se evaporó. Después de disolver el residuo en agua y de la liofilización, se aislaron 78 mg del compuesto del título en forma del hidrocloruro. T_{R} = 1,17 min (Método B). Masa detectada: 383.2 (M+H^{+}).

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105

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Se disolvieron 110 mg de 4-aminometil-4-(4-cloro-fenil)-ciclohexanol en 3 ml de DMF seca y se añadieron 40 mg de hidruro sódico. La mezcla se dejó en agitación durante 20 minutos y después se añadieron 127 mg de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10). La agitación a temperatura ambiente se continuó hasta que la conversión se completó. Se añadieron acetato de etilo y una solución saturada de cloruro sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar 121 mg del producto de acoplamiento, que se disolvió en 2 ml de ácido trifluoroacético y se calentó en un horno microondas a 150ºC hasta que se observó la conversión completa. La mezcla se distribuyó entre HCl 1 N y diclorometano. La capa que contenía el producto, que en este caso era la capa orgánica, se concentró (si no se liofilizó) y el material en bruto se purificó por HPLC para dar 8 mg del producto deseado en forma del trifluoroacetato. T_{R} = 1,25 min (Método B). Masa detectada: 417,1
(M+H^{+}).

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106

Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) y 4-aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclohexanol, puede obtenerse 6-[4-aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (110) en forma del trifluoroacetato como se ha descrito para el compuesto 109. T_{R} = 1,24 min (Método B). Masa detectada: 417,1 (M+H^{+}).

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107

Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) y 4-aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclohexanol, puede obtenerse 6-[4-aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (111) en forma del hidrocloruro como se ha descrito para el compuesto 109. T_{R} = 1,22 min (Método B). Masa detectada: 397,2 (M+H^{+}).

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108

Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) y 4-aminometil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexanol, puede obtenerse 6-[4-aminometil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (112) en forma del hidrocloruro como se ha descrito para el compuesto 109. T_{R} = 1,13 min (Método B). Masa detectada: 443,2 (M+H^{+}).

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109

Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) y 4-aminometil-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol, puede obtenerse 6-[4-aminometil-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (113) en forma del hidrocloruro como se ha descrito para el compuesto 109. T_{R} = 1,23 min (Método B). Masa detectada: 401.1 (M+H^{+}).

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110

Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) y 4-aminometil-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexanol, puede obtenerse 6-[4-aminometil-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (114) en forma del trifluoroacetato como se ha descrito para el compuesto 109. T_{R} = 1,24 min (Método B). Masa detectada: 413,2 (M+H^{+}).

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111

Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) y 4-aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclohexanol, puede obtenerse 6-[4-aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (115) en forma del trifluoroacetato como se ha descrito para el compuesto 109. T_{R} = 1,24 min (Método B). Masa detectada: 397,2 (M+H^{+}).

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112

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Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) y 4-aminometil-4-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexanol, puede obtenerse 6-[4-aminometil-4-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (116) en forma del trifluoroacetato como se ha descrito para el compuesto 109. T_{R} = 1,35 min (Método B). Masa detectada: 451,1 (M+H^{+}).

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7-Bromo-6-fluoro-isoquinolina (117)

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113

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Partiendo de 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). T_{R} = 0,91 min (Método B). Masa detectada: 226,0 (M+H^{+}).

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C-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-metilamina (120)

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114

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Se disolvieron 123,3 mg de 4-aminometil-4-fenil)-ciclohexanol en 4 ml de DMF seca y se añadieron 60 mg de hidruro sódico. La mezcla se dejó en agitación durante 20 minutos y después se añadieron 91 mg de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4). La agitación a temperatura ambiente se continuó hasta que la conversión se completó. Se añadieron acetato de etilo y una solución saturada de cloruro sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa. La sal TFA obtenida se disolvió en HCl 2 N y se evaporó. Después de disolver el residuo en agua y de la liofilización, el compuesto del título se aisló en forma del hidrocloruro. T_{R} = 0,97 min (Método B). Masa detectada: 367,2 (M+H^{+}).

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(3-endo)-9-Oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo (121)

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115

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Siguiendo un procedimiento publicado (Tetrahedron 1974, 633-640), se añadió gota a gota éster metílico del ácido 3-bromo-2-bromometil-propiónico disponible en el mercado (24,5 g, 94,21 mmol) a una solución agitada de 1-ciclohex-1-enil-pirrolidina (15,96 ml, 99,17 mmol) y trietilamina (13,13 ml, 94,21 mmol) en acetonitrilo seco (180 ml). Después de la adición, la mezcla se calentó a 90ºC y se agitó durante 2 horas antes de que se añadiera ácido acético acuoso al 5% (10 ml) y el calentamiento se continuó durante 1 hora más. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Después, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo en bruto (17,7 g) que se usó sin purificación adicional.

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[(3-endo)-9-Oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (122)

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116

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Una solución agitada de (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo en bruto (121, 5 g, 25,48 mmol) en etanol absoluto (150 ml) se trató con NaOH acuoso 1 N (127 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora. El etanol se evaporó y la mezcla se acidificó mediante la adición lenta de HCl acuoso 1 N. La fase acuosa resultante se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir ácido (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico en bruto (4,45 g) que se usó sin purificación adicional.

El ácido (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico en bruto (3 g, 16,46 mmol) se suspendió en tolueno seco (30 ml) seguido de la adición posterior de difenilfosforilazida (3,9 ml, 18,11 mmol) y trietilamina (2,52 ml, 18,11 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó lentamente a 110ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución de isocianato se enfrió ligeramente y se trató con alcohol bencílico anhidro (17,04 ml, 0,164 mol). La solución resultante se calentó a 110ºC durante una noche, se enfrió y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo oleoso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (3,36 g). T_{R} = 4,61 min (Método l). Masa detectada: 288 (M+H^{+}).

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[(3-endo)-9-Hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (123)

117

A una suspensión agitada de [(3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (122, 0,7 g, 2,44 mmol) en etanol absoluto (25 mL) se añadió borohidruro de sodio (138 mg, 3,65 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en hielo y se agitó durante 0,5 horas. El etanol se evaporó a presión reducida y la capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo el [(3-endo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo en bruto (123, 0,7 g) en forma de una mezcla sin/anti y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. T_{R} = 4,53 min, 4,67 min (Método l). Masa detectada: 290 (M+H^{+}).

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(3-Endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (124)

118

La hidrogenólisis de [(3-endo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (123, 0,84 g, 2,90 mmol) se realizó en metanol (30 ml) que contenía Pd(OH)_{2} al 20% (163 mg, 1,16 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora en una atmósfera de H_{2} (1 bar), se filtró y se concentró al vacío a sequedad para producir (3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (124, 0,45 g) en forma de una mezcla sin/anti. El material en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa detectada: 155 (m/z, EI).

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(3-Endo)-9-{[1-(benciloxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]oxi}biciclo[3.3.1]nonan-3-amina (125)

119

A una solución de (3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (124, 0,148 g, 0,96 mmol) en N,N-dimetilacetamida anhidra (8 ml) a 0ºC se le añadió en porciones hidruro sódico al 60% (0,104 g, 2,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, después se añadió 1-(benciloxi)-7-cloro-6-fluoroisoquinolina (11, 0,250 g, 0,87 mmol) y la agitación se continuó durante una noche. La suspensión se vertió en hielo y la fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto (2,18 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol de 0 a 5% en diclorometano con amoniaco ac. al 1%) para producir (3-endo)-9-{[1-(benciloxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]oxi}biciclo[3.3.1]nonan-3-amina (125, 0,26 g) en forma de una mezcla sin/anti. T_{R} = 5,82 min, 6,02 min (Método l). Masa detectada: 423 (M+H^{+}).

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6-{[(3-Endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (126)

120

Se suspendió (3-endo)-9-{[1-(benciloxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]oxi}biciclo[3.3.1]nonan-3-amina (125, 0,26 g, 0,61 mmol) en 2-propanol (5 ml) y se añadió HCl 1 N en éter dietílico (3,1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentró al vacío a sequedad. El sólido obtenido se trituró en metanol y éter dietílico, se filtró, se aclaró con éter y se secó al vacío para producir el compuesto del título (0,217 g) como una mezcla sin/anti en forma del hidrocloruro. T_{R} = 6,29 min, 7,04 min (Método M). Masa detectada: 333 (M+H^{+}).

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(3-Exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo (127)

121

Siguiendo un procedimiento publicado ligeramente modificado (Organic Letters 2006, 3963-3966), se añadió Amberlyst 15 (0,1 g) a una solución de (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo (3 g, 15,29 mmol) y ortoformiato de trimetilo (5,02 ml, 45,86 mmol) en metanol seco (15 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora, después se filtró a través de una capa de sílice y se lavó con éter dietílico. El (3-endo)-9,9-dimetoxibiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo en bruto resultante (15,29 mmol) se añadió a una solución de metóxido sódico 0,5 M en metanol (46,43 ml, 23,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas antes de que se enfriara a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,5 N. La capa orgánica se separó, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título 127 que se usó sin purificación adicional.

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[(3-Exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (128)

122

Partiendo de (3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metilo (127), se preparó el compuesto del título siguiendo la secuencia de reacción descrita para la síntesis de [(3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (122). T_{R} = 7,75 min (Método K). Masa detectada: 288 (M+H^{+}).

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[(3-Exo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (129)

123

Se redujo [(3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (128) como se ha descrito para [(3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (123). El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla sin/anti. T_{R} = 7,47 min, 7,80 min (Método K). Masa detectada: 290 (M+H^{+}).

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(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (130)

124

El [(3-exo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (129) se sometió a hidrogenólisis como se ha descrito para [(3-endo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de bencilo (124). El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla sin/anti. Masa detectada: 155 (m/z, EI).

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6-{[(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (131)

125

Partiendo de (3-exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (130) y 1-(benciloxi)-7-cloro-6-fluoroisoquinolina (11), se obtuvo el compuesto del título como una mezcla sin/anti en forma del hidrocloruro siguiendo los procedimientos descritos para 6-{[(3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (126). T_{R} = 5,57 min, 5,85 min (Método K). Masa detectada: 333 (M+H^{+}).

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(3-Endo)-3-aminobiciclo[3.2.1]octan-8-ol (132)

126

Partiendo de (3-endo)-8-oxobiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metilo (preparación descrita en el documento EP0130882), el compuesto del título se preparó en forma del hidrocloruro siguiendo la secuencia de reacción descrita para (3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (124).

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6-{[(3-Endo,8-sin)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (133) y 6-{[(3-endo,8-anti)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (134)

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127

\vskip1.000000\baselineskip

Partiendo de (3-endo)-3-aminobiciclo[3.2.1]octan-8-ol (132) y 1-(benciloxi)-7-cloro-6-fluoroisoquinolina (11), los compuestos del título se prepararon en forma de los hidrocloruros, siguiendo la secuencia de reacción descrita para el compuesto 126. T_{R} = 0,62 min, 0,63 min (Método N). Masa detectada: 319 (M+H^{+}).

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Métodos de LC/MS

128

129

130

131

132

Determinación de la inhibición de la Rho quinasa

Para medir la inhibición de la Rho-cinasa, se determinaron los valores de IC_{50} de acuerdo con el siguiente protocolo:

: Se adquirió ROCK II recombinante humana activa (restos 11-552 de ROCK-II humana recombinante con una señal N-terminal His6) en Upstate Ltd., Dundee, Reino Unido. El sustrato peptídico, fluoresceína-AKRRRLSSL RA-COOH, se obtuvo en JPT Peptide Technologies, Berlín, Alemania. La adenosina-5'-trifosfato (ATP), albúmina de suero bovino (BSA), dimetilsulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico (Hepes), Brij-35 y ditiotreitol (DTT) se adquirieron en Sigma-Aldrich, Munich, Alemania. El Tris(hidroximetil)-aminometano (Tris), cloruro de magnesio, NaOH, HCl 1 M y EDTA se obtuvieron en Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania. El inhibidor de proteasa completo procedía de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania.

Los compuestos de ensayo se diluyeron a las concentraciones apropiadas en el tampón 1 (Tris-HCl 25 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,02% (p/v) y DMSO al 3%). La enzima ROCK II se diluyó a una concentración de 100 ng/ml en el tampón 2 (Tris-HCl 25 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, DTT 2 mM y BSA al 0,02% (p/v)). El sustrato peptídico y el ATP se diluyeron a concentraciones de 3 \muM y 120 \muM, respectivamente, en el tampón 2. Se mezclaron dos \mul de la solución del compuesto con 2 \mul de la enzima diluida en una placa de microtitulación de pequeño volumen de 384 pocillos (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Alemania) y la reacción de la cinasa se inició mediante la adición de 2 \mul de la solución que contenía sustrato peptídico y ATP. Después de 60 min de incubación a 32ºC, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 \mul de una solución que contenía Hepes 100 mM-NaOH, pH 7,4, Brij-35 al 0,015% (v/v), EDTA 45 mM y reactivo 1 recubriendo virutas al 0,227% (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Después se detectó la fosforilación del sustrato peptídico en un instrumento Caliper 3000 esencialmente como se describe por Pommereau et al. (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). Las condiciones de separación fueron las siguientes: Presión -1,3 psi, voltaje corriente arriba -1562 V, voltaje corriente abajo -500 V, tiempo de captación de muestra 200 ms. En cada placa se procesaron en paralelo controles positivos (tampón 1 en lugar de compuesto) y negativos (tampón 1 en lugar de compuesto y tampón 2 en lugar de ROCK II).

Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como en los ejemplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes actividades.

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133

\newpage

La actividad dada se indica como el logaritmo negativo en base diez de la CI_{50} (pCI_{50}) como sigue:

135

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

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136

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R_{1} es H, OH o NH_{2};

R_{2} es

R',

alquilo(C_{7}-C_{8}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquinilo(C_{2}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-O-R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)OR'

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)R',

C(O)-NH-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R'

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)Oalquileno(C_{1}-C_{6})-R';

R_{3} es

H,

halógeno,

alquilo(C_{1}-C_{6});

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

OH,

O-R'',

NH_{2},

NHR'',

NR''R'' o

NH-C(O)-R'',

R_{4} es

H,

halógeno,

hidroxi,

CN,

alquilo(C_{1}-C_{6});

R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-R';

R_{5} es

H,

halógeno,

CN,

NO_{2},

alquilo(C_{1}-C_{6});

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquenilen(C_{2}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH_{2},

NH-R',

NH-SO_{2}H,

NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-SO_{2}-R',

NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-C(O)-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)OH, o

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí

H,

R',

alquilo(C_{1}-C_{8}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-O-R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)OR'

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)R',

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R'

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)O-alquilen(C_{1}-C_{6})-R', o

R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10});

R_{7} es

H,

halógeno,

CN,

NO_{2},

alquilo(C_{1}-C_{6});

O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

R',

alquenilen(C_{2}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH_{2},

NH-R',

NH-SO_{2}H,

NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-SO_{2}-R',

SO_{2}-NH_{2},

SO_{2}-NHR',

NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-C(O)-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)OH, o

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});

R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

n es 1, 2, 3 ó 4;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5;

r es 0, 1 ó 2 y

L es O(CH_{2})p, S(CH_{2})p, S(O)(CH_{2})p, SO_{2}(CH_{2})p NH(CH_{2})p, N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})p, N-cicloalquilo(C_{3}-C_{6})-(CH_{2})_{p}; N[CO-alquilo(C_{1}-C_{6})]-(CH_{2})p o N[alquileno(C_{1}-C_{3})-R']-(CH_{2})p;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

en la que

R' es

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

arilo(C_{6}-C_{10}); y

R'' es

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilo(C_{1}-C_{6});

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-O-R', o

alquilen(C_{1}-C_{6})-NR_{x}R_{y}; y

en el que R_{x} y R_{y} son independientemente entre sí

alquilo(C_{1}-C_{6});

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-NH[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{4})-N[arilo(C_{6}-C_{10})]_{2}, o

alquileno(C_{1}-C_{4})-N[heterociclilo(C_{5}-C_{10})]_{2};

donde los restos R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{6}', R_{7} y R_{8}, los grupos alquilo, alquileno o cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CONH CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};

donde los restos R_{2} a R_{8}, los grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo(C_{5}-C_{10}) están sin sustituir o sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente de halógeno, OH, NO_{2}, N_{3}, CN, C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-arilo(C_{6}-C_{10}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-OH, alquileno(C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo(C_{1}-C_{6}); SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N=CH-N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-SO_{2}-arilo(C_{6}-C_{10}), NH-SO_{2}-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

N-alquilo(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})], arilo(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), O-arilo(C_{6}-C_{10}),

O-alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), o O-alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), en donde el arilo(C_{6}-C_{10}) o heterociclilo(C_{5}-C_{10}) puede estar sustituido de una a tres veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NO_{2}, CN, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}CH_{3}, COOH, C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-O-arilo(C_{6}-C_{10}), o O-alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10});

\vskip1.000000\baselineskip

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es H y se caracteriza por la fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

137

\vskip1.000000\baselineskip

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es OH y se caracteriza por la fórmula (III)

\vskip1.000000\baselineskip

138

\newpage

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que R_{1} es OH y se caracteriza por la fórmula (III')

139

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es NH_{2}.

6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es H, halógeno, alquilen(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR''.

7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} es H o NHR''.

8. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{3} es H; NH-heterociclilo(C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo.

9. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} es H.

10. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).

11. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{8} es H, Cl, F, metilo o etilo.

12. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{8} es H.

13. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}).

14. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).

15. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R_{4} es H.

16. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, donde R_{5} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), R', NH-arilo(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}).

17. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 16, donde R_{5} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), R', NH-arilo(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}) o alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}).

18. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17, donde R_{5} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), NH-arilo(C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{2})-arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo(C_{5}-C_{10}).

19. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R_{5} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo(C_{5}-C_{10}).

20. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19, en el que R_{5} es H, halógeno, metilo, etilo, vinilo, fenilo, tienilo o piridilo.

21. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R_{5} es H, halógeno, metilo o etilo.

22. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R_{5} es H.

23. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), R' o alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}).

24. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R_{7} es H, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{4}), O-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo o heteroarilo(C_{5}-C_{6}).

25. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R_{7} es H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o vinilo.

26. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 25, en el que R_{7} es H, flúor, cloro, bromo, metilo o metoxi.

27. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R_{7} es H.

28. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 27, en el que m es 2, 3 ó 4.

29. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 28, en el que m es 3.

30. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 29, en el que R_{2} es

R',

alquilo(C_{7}-C_{8}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R', alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-
C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R'

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)Oalquileno(C_{1}-C_{6})-R';

\vskip1.000000\baselineskip

31. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 30, en el que R_{2} es

R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

\vskip1.000000\baselineskip

32. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 31, en el que R_{2} es

R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

alquenilo(C_{2}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)NHR',

C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

\vskip1.000000\baselineskip

33. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 32, en el que n es 1, 2 ó 3.

34. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 33, en el que n es 1 ó 2.

35. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 34, en el que n es 1.

36. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 35, en el que r es 0 ó 1.

37. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 36, en el que

R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí

H,

alquilo(C_{1}-C_{6});

R',

alquileno(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)R'

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, o

C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-R',

o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10}).

\vskip1.000000\baselineskip

38. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en el que R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí

H,

alquilo(C_{1}-C_{6});

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}).

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10}).

\vskip1.000000\baselineskip

39. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en el que

R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o alquileno(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y

R_{6}' es H,

alquilo(C_{1}-C_{6});

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},

C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o

R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{10}).

\vskip1.000000\baselineskip

40. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que

R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) y

R_{6}' es H,

alquilo(C_{1}-C_{6});

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

arilo(C_{6}-C_{10}),

heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2};

alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), o

\vskip1.000000\baselineskip

41. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en el que

R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) y

R_{6}' es

H,

alquilo(C_{1}-C_{6}),

cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

alquilen(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

alquilen(C_{1}-C_{4})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});

alquilen(C_{1}-C_{4})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2};

alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), o alquileno(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{10});

C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4});

C(O)-alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclilo(C_{5}-C_{10});

o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{6}).

\vskip1.000000\baselineskip

42. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en el que R_{6} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) y R_{6}' es H, alquilo(C_{1}-C_{6})o cicloalquilo(C_{3}-C_{8}).

43. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en el que R_{6} es H y R_{6}' es H, alquilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{8}).

44. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en el que R_{6} y R_{6}' son H.

45. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 44, en el que m es 3 y L está unido a la posición 3 o a la posición 4 del anillo de aminociclohexano.

46. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 45, en el que m es 3 y L está unido a la posición 4 del anillo de aminociclohexano.

47. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 46, en el que L es S(CH_{2})p, S(O)(CH_{2})p o SO_{2}(CH_{2})p.

48. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 46, en el que L es NH(CH_{2})p o N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})p.

49. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 46, en el que L es O(CH_{2})p.

50. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 49, en el que p es 0.

51. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R_{1} es H u OH

R_{2} es R', alquilo(C_{7}-C_{8}), alquileno(C_{1}-C_{6})-R', alquenilo(C_{1}-C_{6}),

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',

alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N
[R']_{2}; alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NHR', C(O)-NH-alquenilo(C_{2}-C_{6}), C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}), C(O)-NHalquileno(C_{1}-C_{6})-R', C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]R', C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

C(O)Oalquileno(C_{1}-C_{6})-R';

R_{3} es H, halógeno, alquilen(C_{1}-C_{4})-R', O-R'' o NHR'';

R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí H, R', alquilo(C_{1}-C_{8}), alquileno(C_{1}-C_{6})-R', alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-O-R', alquileno(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R', alquilen(C_{1}-C_{6})-C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2}, C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)heterociclilo(C_{5}-C_{10}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, C(O)-alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)- alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}), C(O)- alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}), o R_{6} y R_{6}', junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterociclilo(C_{5}-C_{6});

R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

m es 2, 3 ó 4;

n es 1, 2 ó 3,

r es 0, 1 ó 2

L es O(CH_{2})p, S(CH_{2})p, NH(CH_{2})p o N-alquilo(C_{1}-C_{2})-(CH_{2})p, y

p es 0, 1 ó 2.

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52. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R_{1} es H u OH;

R_{2} es R', alquileno(C_{1}-C_{6})-R', alquenilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R', alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NHR', C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}), C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R'.

R_{3} es H, halógeno o NHR", en el que R" se define como más arriba;

R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

R_{6} y R_{6}' son independientemente entre sí H, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilen(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{3})-R'; C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{6}), C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{6}) o C(O)-alquileno(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10});

R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

m es 2, 3 ó 4;

n es 1, 2 ó 3;

r es 0 ó 1;

L es O(CH_{2})p, S(CH_{2})p o NH(CH_{2})p; y

p es 0 ó 1.

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53. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R_{1} es H u OH;

R_{2} es R', alquileno(C_{1}-C_{6})-R', alquenilo(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R', alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NHR', C(O)-NH-alquinilo(C_{2}-C_{6}), C(O)-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-R',

R_{3} es H, NH-heteroarilo(C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo;

R_{4} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

R_{6} es H, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{4});

R_{6}' es H, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilen(C_{1}-C_{3})-R'; C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-heterociclilo(C_{5}-C_{6}), C(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), C(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-heterociclilo(C_{5}-C_{6}) o C(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

R_{8} es H, halógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

m es 3;

n es 1;

r es 0 ó 1 y

L es O, S o NH;

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54. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo de

6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(4-Amino-4-bencil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(4-Amino-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(4-Aminometil-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-Aminometil-4-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, o

6-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-metilamina),

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55. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo de

6-(4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(cis-4-Alil-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(cis-4-Amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(cis-1-amino-biciclohexil-4-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(trans-1-amino-biciclohexil-4-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(5-alil-5-amino-ciclooctiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-amino-4-(3-metoxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[trans-4-amino-4-(3-metoxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(trans-4-Bencilamino-4-ciclopropil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

7-cloro-6-(trans-4-ciclopropil-4-isopropilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,

7-cloro-6-(4-ciclopropil-4-etilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[trans-4-amino-4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[4-amino-4-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[5-Amino-5-(3-hidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[5-Amino-5-(3-metoxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[5-Amino-5-(2,3-dihidroxi-propil)-ciclooctiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(cis-4-Amino-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(trans-4-Amino-4-fenil-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(4-trifluorometil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[cis-4-Amino-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-iloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-iloxi)-4-bencil-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,

6-(4-Amino-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,

6-{[(3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona,

6-{[(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona,

6-{[(3-Endo,8-sin)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona, o

6-{[(3-endo,8-anti)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona,

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56. Uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 55 para producir un medicamento.

57. Uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 55 para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia de órganos isquémicos (lesión de órganos diana), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, ictus, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneración neuronal, lesión en la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, parto prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, restenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis o desarrollo y progresión de cánceres.

58. Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, excipientes y vehículos tolerados farmacéuticamente y, cuando sea apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes activos.