ES2372067T3 - Derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de la rho-quinasa. - Google Patents
Derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de la rho-quinasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2372067T3 ES2372067T3 ES06776307T ES06776307T ES2372067T3 ES 2372067 T3 ES2372067 T3 ES 2372067T3 ES 06776307 T ES06776307 T ES 06776307T ES 06776307 T ES06776307 T ES 06776307T ES 2372067 T3 ES2372067 T3 ES 2372067T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- aryl
- heterocyclyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 241
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 146
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 96
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 85
- -1 COOalkyl (C1-C6) Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 description 131
- 239000000047 product Substances 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 19
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 12
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BCZPUVXMWIBIRE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoroisoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C=C(Cl)C(F)=CC2=C1 BCZPUVXMWIBIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- TYKCTIFMODKQPO-UHFFFAOYSA-N 1,7-dichloro-6-fluoroisoquinoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(Cl)C(F)=CC2=C1 TYKCTIFMODKQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXUAOTQGKLIZFQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=C(F)C=C2C=C1 PXUAOTQGKLIZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- BTLPMJHXPGCDJD-UHFFFAOYSA-N 4-isoquinolin-6-yloxycyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1OC1=CC=C(C=NC=C2)C2=C1 BTLPMJHXPGCDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RAVIPCWMLZMENX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoroisoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=C(Cl)C(F)=CC=C21 RAVIPCWMLZMENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LVTUZJCCDMDVCO-OEEJBDNKSA-N Cl.CC1=CC(C(NC=C2)=O)=C2C=C1O[C@@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.CC1=CC(C(NC=C2)=O)=C2C=C1O[C@@H]1CC[C@H](N)CC1 LVTUZJCCDMDVCO-OEEJBDNKSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- SOTIKWJYKQEPQG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminocyclohexyl)oxy-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(N)CCC1OC1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 SOTIKWJYKQEPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTHDGXFTVSXYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminocyclohexyl)oxy-7-methyl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound CC1=CC(C(NC=C2)=O)=C2C=C1OC1CCC(N)CC1 RTHDGXFTVSXYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ALLJCJZVQMDEHE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoroisoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC(F)=CC=C21 ALLJCJZVQMDEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXHZVAKJNQKBFQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(OC)OC)CC1=CC=C(F)C=C1 KXHZVAKJNQKBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- VCCTUCDRIAEXLU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=CNC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 VCCTUCDRIAEXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QLALLSRWJRAJOS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-fluoro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C2=C1C=C(F)C(Br)=C2 QLALLSRWJRAJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFLNRHDKVKSYSV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C2=C1C=C(F)C(Cl)=C2 BFLNRHDKVKSYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- HKLYXRIMOHSPQP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(OC)CNCC1=CC=C(F)C=C1 HKLYXRIMOHSPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UYGMZXZMXMBFRM-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-6-fluoroisoquinoline Chemical compound ClC1=NC=CC2=C(Cl)C(F)=CC=C21 UYGMZXZMXMBFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKJLTLWUXVSMNN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(4-hydroxycyclohexyl)-n-methylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)C1CCC(O)CC1 LKJLTLWUXVSMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAQFCJSHOHFVRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(4-hydroxycyclohexyl)acetamide Chemical compound OC1CCC(NC(=O)C(F)(F)F)CC1 XAQFCJSHOHFVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMJKFWFDNIIACS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound CNC1CCC(O)CC1 OMJKFWFDNIIACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUGIDZXRGYOGLZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-6,7-difluoro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(CC)=CNC(=O)C2=C1 LUGIDZXRGYOGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUDPCNLZXXTBGD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminocyclohexyl)oxy-7-benzylsulfanyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SCC=3C=CC=CC=3)=C(OC3CCC(N)CC3)C=C2C=C1 WUDPCNLZXXTBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKFVCQWKWAVWGH-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(diethylamino)cyclohexyl]oxy-7-methyl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1OC(C(=C1)C)=CC2=C1C(=O)NC=C2 VKFVCQWKWAVWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEWILDPPMMMTSA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(methylamino)cyclohexyl]oxy-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(NC)CCC1OC1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 MEWILDPPMMMTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGMJNARLMAJWSA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=C(F)C=C2C=C1 PGMJNARLMAJWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COFRVDKKOACKHU-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-6-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SCC=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C=C1 COFRVDKKOACKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUSIXATVRZYNHN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-chloro-6-fluoroisoquinoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(Br)C(F)=CC2=C1 GUSIXATVRZYNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEYHERQCARSMET-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-phenylmethoxyisoquinoline Chemical compound C=12C=C(Cl)C(F)=CC2=CC=NC=1OCC1=CC=CC=C1 MEYHERQCARSMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTKVNYJGJSGOCB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C=C1 PTKVNYJGJSGOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVKQCJBMAWTSQO-GASCZTMLSA-N C1C[C@@H](NCC)CC[C@H]1OC(C(=C1)C)=CC2=C1C(=O)NC=C2 Chemical compound C1C[C@@H](NCC)CC[C@H]1OC(C(=C1)C)=CC2=C1C(=O)NC=C2 UVKQCJBMAWTSQO-GASCZTMLSA-N 0.000 description 4
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 4
- SDHSUFNQMJDTAD-NJJJQDLFSA-N Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@H]1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C(=O)NC=C2 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@H]1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C(=O)NC=C2 SDHSUFNQMJDTAD-NJJJQDLFSA-N 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- ZIPJEEQQESTDLI-UHFFFAOYSA-N n-(4-isoquinolin-6-yloxycyclohexyl)acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCC1OC1=CC=C(C=NC=C2)C2=C1 ZIPJEEQQESTDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAQBURIHZVYOQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-chloroisoquinolin-6-yl)oxycyclohexyl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCC1OC1=CC=C(C(Cl)=NC=C2)C2=C1 GAQBURIHZVYOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZIWZZMBVHGQEF-UHFFFAOYSA-N 4-(1-chloroisoquinolin-6-yl)oxycyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1OC1=CC=C(C(Cl)=NC=C2)C2=C1 ZZIWZZMBVHGQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUUMQWIQWBZTOL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(F)C=C2C=C1 CUUMQWIQWBZTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABZAYLFRWGIRDU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-fluoroisoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C=C(Br)C(F)=CC2=C1 ABZAYLFRWGIRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUKCRKAWEYOMOL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yloxy)-1-phenylmethoxyisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C=C(OC3CCC4(CC3)OCCO4)C(Cl)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 WUKCRKAWEYOMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMFPVFHESIMZHF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-(4-oxocyclohexyl)oxy-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound ClC1=CC(C(NC=C2)=O)=C2C=C1OC1CCC(=O)CC1 JMFPVFHESIMZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLGJXDYFLAYYQW-HAQNSBGRSA-N C1=C2C(CC)=CNC(=O)C2=CC(F)=C1O[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound C1=C2C(CC)=CNC(=O)C2=CC(F)=C1O[C@H]1CC[C@H](N)CC1 GLGJXDYFLAYYQW-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 3
- GTBIAGUMRADJBO-XUTJKUGGSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=C(O[C@@H]3CC[C@@H](N)CC3)C=C2C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=C(O[C@@H]3CC[C@@H](N)CC3)C=C2C=C1 GTBIAGUMRADJBO-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 3
- CRYNCJPBRRRTPN-IZAXUBKRSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(C)=O)C=C2C(Cl)=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(C)=O)C=C2C(Cl)=C1 CRYNCJPBRRRTPN-IZAXUBKRSA-N 0.000 description 3
- RFKHGHPILFCCFX-CALCHBBNSA-N C1CC1N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)OC1=CC2=C(C(NC=C2)=O)C=C1Cl)C1CC1 Chemical compound C1CC1N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)OC1=CC2=C(C(NC=C2)=O)C=C1Cl)C1CC1 RFKHGHPILFCCFX-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 3
- 102000011131 Myosin-Light-Chain Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108010037801 Myosin-Light-Chain Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FDBPMKNHMSMDKS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-phenylmethoxyisoquinolin-6-yl)oxycyclohexyl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCC1OC1=CC=C(C(OCC=2C=CC=CC=2)=NC=C2)C2=C1 FDBPMKNHMSMDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JESFQIJEYWHPFS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[7-benzylsulfanyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxoisoquinolin-6-yl]oxycyclohexyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SCC=3C=CC=CC=3)=C(OC3CCC(CC3)NC(C)=O)C=C2C=C1 JESFQIJEYWHPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCRNCEQAJCJYAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[4-(methylamino)cyclohexyl]oxyisoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(NC)CCC1OC1=CC=C2C(=O)N(CC=3C=CC(OC)=CC=3)C=CC2=C1 ZCRNCEQAJCJYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLCYOZRJHQABCX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminocyclohexyl)oxy-5-chloro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(N)CCC1OC1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1Cl WLCYOZRJHQABCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUKWXTPSZIDMQX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-propylisoquinolin-1-one Chemical compound C1=C(F)C(CCC)=CC(C2=O)=C1C=CN2CC1=CC=C(OC)C=C1 GUKWXTPSZIDMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RONWECUKJSDBAT-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-methyl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C1C=CNC2=O RONWECUKJSDBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNBITWKHOQIYDQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-fluoro-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=C(F)C(Br)=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 KNBITWKHOQIYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACLZWABEHCCNGZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-[4-(2-methylpropylamino)cyclohexyl]oxy-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(NCC(C)C)CCC1OC(C(=C1)C)=CC2=C1C(=O)NC=C2 ACLZWABEHCCNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXSPDIONGGRFJW-WOVMCDHWSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(O[C@H]3CC[C@@H](N)CC3)C=C2C(Cl)=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(O[C@H]3CC[C@@H](N)CC3)C=C2C(Cl)=C1 PXSPDIONGGRFJW-WOVMCDHWSA-N 0.000 description 2
- SZZCNJRAQVMYIO-IZAXUBKRSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(C)=O)C=C2C(Cl)=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(S(N)(=O)=O)=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(C)=O)C=C2C(Cl)=C1 SZZCNJRAQVMYIO-IZAXUBKRSA-N 0.000 description 2
- XRTZZJKVSCLQQA-XYPYZODXSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1OC1=CC2=CC=NC(O)=C2C=C1Cl Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1OC1=CC2=CC=NC(O)=C2C=C1Cl XRTZZJKVSCLQQA-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- XRTZZJKVSCLQQA-PHIMTYICSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@H]1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C(=O)NC=C2 Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@H]1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C(=O)NC=C2 XRTZZJKVSCLQQA-PHIMTYICSA-N 0.000 description 2
- AQPAIEVCUXWZAA-DTORHVGOSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@H]1OC(C(=C1)S(N)(=O)=O)=CC2=C1C(=O)NC=C2Cl Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@H]1OC(C(=C1)S(N)(=O)=O)=CC2=C1C(=O)NC=C2Cl AQPAIEVCUXWZAA-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- CDWHWHLXZZMSFU-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](NC(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 Chemical compound C1C[C@@H](NC(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 CDWHWHLXZZMSFU-SHTZXODSSA-N 0.000 description 2
- BQNZJLFVPHFNMU-IYBDPMFKSA-N C1C[C@@H](NC(C)C)CC[C@H]1OC(C(=C1)C)=CC2=C1C(=O)NC=C2 Chemical compound C1C[C@@H](NC(C)C)CC[C@H]1OC(C(=C1)C)=CC2=C1C(=O)NC=C2 BQNZJLFVPHFNMU-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- TZRRVIOMSNDMJP-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](NCC)CC[C@@H]1OC1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 Chemical compound C1C[C@@H](NCC)CC[C@@H]1OC1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 TZRRVIOMSNDMJP-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QJVVGSVZENUWLR-OKILXGFUSA-N N([C@H]1CC[C@H](CC1)OC1=CC2=C(C(NC=C2)=O)C=C1Cl)C1CC1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@H](CC1)OC1=CC2=C(C(NC=C2)=O)C=C1Cl)C1CC1 QJVVGSVZENUWLR-OKILXGFUSA-N 0.000 description 2
- ULRFTORYRITKEX-IYBDPMFKSA-N N([C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C=C2C=CNC(C2=CC=1)=O)CC1CC1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C=C2C=CNC(C2=CC=1)=O)CC1CC1 ULRFTORYRITKEX-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone oxime Chemical compound ON=C1CCCCC1 VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DQARDWKWPIRJEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxycyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(O)CC1 DQARDWKWPIRJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GODRYUWUXQMYIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(1-phenylmethoxyisoquinolin-6-yl)oxycyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C(OCC=2C=CC=CC=2)=NC=C2)C2=C1 GODRYUWUXQMYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical group O=C[C@@H]1CCCN1 JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001272 (C1-C4)-alkylene-phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DVZABKDWMCAVGE-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluoro-4-methylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DVZABKDWMCAVGE-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDAYBRFYRZTMGQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-6-fluoroisoquinoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC2=CC(F)=CC=C21 BDAYBRFYRZTMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPZMOHMJRUVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(C(O)=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 LVPZMOHMJRUVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUFUVXMJAGFEGO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanal;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=O JUFUVXMJAGFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Br FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Cl GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodobenzoic acid Chemical compound IC1=CC(C(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCYOAGAWKSQON-UHFFFAOYSA-N 4-(7-cyclopropyl-1-phenylmethoxyisoquinolin-6-yl)oxycyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1OC1=CC2=CC=NC(OCC=3C=CC=CC=3)=C2C=C1C1CC1 NDCYOAGAWKSQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- KVDMFPKRUHWYGX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoroisoquinoline;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=NC=CC2=C(Cl)C(F)=CC=C21 KVDMFPKRUHWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLGJXDYFLAYYQW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminocyclohexyl)oxy-4-ethyl-7-fluoro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C2C(CC)=CNC(=O)C2=CC(F)=C1OC1CCC(N)CC1 GLGJXDYFLAYYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTZZJKVSCLQQA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminocyclohexyl)oxy-7-chloro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CC(N)CCC1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C(=O)NC=C2 XRTZZJKVSCLQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEYGRPKBFSQDR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC(F)=CC=C21 UIEYGRPKBFSQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHLQIHUBGJFCAG-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxyisoquinoline Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LHLQIHUBGJFCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMBJKGORSBEHX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=C(F)C(Cl)=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 OQMBJKGORSBEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101000606657 Arabidopsis thaliana Peroxidase 56 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- LVTUZJCCDMDVCO-UBRLZZGHSA-N Cl.CC1=CC(C(NC=C2)=O)=C2C=C1O[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.CC1=CC(C(NC=C2)=O)=C2C=C1O[C@H]1CC[C@H](N)CC1 LVTUZJCCDMDVCO-UBRLZZGHSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710088493 Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000008423 fluorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BFIWZEKPARJYJE-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonamide Chemical group N1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 BFIWZEKPARJYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) o de fórmula (I') en el que R1 es H, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), [alquileno(C1- C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), [alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10), C(O)-alquilo(C1-C6),C(O)alquenilo(C2-C6), C(O)- alquinilo(C2-C6), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), o C(O)- [alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10), R2 es H, alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-R', [alquileno(C1-C6)]0-1-O-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-O-R', [alquileno(C1-C6)]0-1-NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-N[alquilo(C1-C6)]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-CH[R']2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)-R', [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1- C(O)NH-R', o [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)N[R']2; R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R', OH, O-R'', NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R'', R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)- arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NHC( O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 y R6' son independientemente entre sí H, R', alquilo(C1-C8), alquileno(C1-C6)-R', alquileno(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R', alquileno(C1-C6)-CH[R']2, alquileno(C1-C6)-C(O)-R', alquileno(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1- C6)-C(O)NH-R' o alquileno(C1-C6)-C(O)N[R']2; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), O-[alquileno(C1- C6)]0-1-R', alquenilo (C2-C6), R', alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R', NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1- C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y L es O u O-alquileno(C1-C6); donde R' es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10) o arilo(C6-C10); y R'' es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R', alquileno(C1-C6)-Oalquilo( C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R' o alquileno(C1-C6)-NRxRy; y donde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)- heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)- N[alquilo(C1-C6)]2, alquileno(C1-C4)-N[arilo(C6-C10)]2, o alquileno(C1-C4)-N[heterociclilo(C5-C10)]2; y donde en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces; y en donde un grupo cicloalquilo(C3-C8) puede contener 1 ó 2 dobles enlaces y los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) están sin sustituir o sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-arilo(C6-C10), COOH, COOalquilo( C1-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-OH, alquileno(C1-C6)-NH2, alquileno(C1-C6)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C1-C6), O-C(O)-alquilo(C1-C6), O-C(O)-arilo(C6-C10), O-C(O)-heterociclilo(C5-C10), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1-C6)]2, S-alquilo(C1-C6); S-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), S- alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO-alquilo(C1-C6), SO-alquilen(C1-C6)-(C6- C10)arilo, SO- alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO2-alquilo(C1-C6), SO2- alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), SO2- alquilen(C1-C6)e-heterociclilo(C5-C10), SO2-NH-alquilen(C1-C6)-arilo(C1-C10), SO2-NH- alquilen (C1-C6)- heterociclilo(C5-C10), SO2-N[alquilo(C1-C6)][alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10)],SO2-N[alquilo(C1-C6)] [alquilen(C1-C6)- heterociclilo(C5-C10)], SO2-N[alquilen (C1-C6)-arilo(C6-C10)]2, SO2-N[alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)O-alquilo(C1-C6), NHC( O)-arilo(C6-C10), NH-C(O)-heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)O-arilo(C6-C10), NH-C(O)O-heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)- NH-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-NH-arilo(C6-C10), NH-C(O)-NH-heterociclilo(C5-C10), NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2- arilo(C6-C10), NH-SO2- heterociclilo(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1- C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-arilo(C6-C10), N-alquil(C1-C6)- heterociclilo-C(O), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-arilo(C6-C10), Nalquil( C1-C6)-C(O)O- heterociclilo(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-arilo(C6- C10), N-alquilo(C1-C6)-C(O)-NH- heterociclilo(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[alquilo(C1-C6)]-C(O)- N[alquilo(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]- heterociclilo(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)- N[arilo(C6-C10)]2, N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[heterociclilo(C5-C10)]2, N[arilo(C6-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[ heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-alquilo(C1-C6), N[ heterociclilo(C5-C10)]-C(O)Oalquilo( C1-C6), N(aril)-C(O)-arilo(C6-C10), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-arilo(C6- C10), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)O-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N[heterociclilo(C5-C10)]- C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N(aril)-C(O)-NH-arilo(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-NH-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)]- C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-arilo(C6- C10), N[heterociclilo (C5-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)l]-C(O)-N[arilo(C6-C10)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[arilo(C6-C10)]2, arilo(C6-C10),alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6- C10), heterociclilo(C5-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), O-alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), en donde el arilo(C6-C10) o el heterociclilo(C5-C10) pueden estar sustituidos de una a 3 veces con halógeno, OH, NO2, CN, Oalquilo( C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo(C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo(C1-C6), CONH2, alquilen(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C6)-O-arilo(C6-C10), O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10); o en donde arilo(C6-C10) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquileno(C1-C4)-O por el que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno y en donde los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) pueden no estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
Description
Derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de la Rho-quinasa
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinolona e isoquinolina como se describe en las reivindicaciones, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de la Rho-quinasa y/o de la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de la pequeña GTPasa RhoA tras la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activación de la quinasa Rho. Se conocen dos isoformas, la quinasa Rho 1 y la quinasa Rho 2. La Rho quinasa 2 se expresa en células del músculo liso vascular y en células endoteliales. La activación de la quinasa Rho 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de miosina de cadena ligera y, de esta manera, a la regulación positiva de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que la quinasa Rho está implicada en la vasoconstricción, incluyendo el desarrollo del tono miogénico y la hipercontractilidad del músculo liso (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), la contracción del músculo liso bronquial (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), el asma (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7), hipertensión, hipertensión pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4) e hipertensión ocular y regulación de la presión intraocular (Honjo et al. Invest. Oftalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunción endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatía, incluyendo nefropatías inducidas por hipertensión, no inducidas por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal y enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto de miocardio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9), hipertrofia e insuficiencia cardiaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), enfermedad cardiaca coronaria, aterosclerosis, reestenosis (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999,262, 211), diabetes, complicaciones diabéticas, utilización de la glucosa y síndrome metabólico (Sandu, et al. Diabetes 2000,49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunción sexual, por ejemplo, disfunción eréctil del pene (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunes, SIDA, osteoporosis, disfunciones endocrinas, por ejemplo hiperaldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión en la médula espinal (Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), dolor, por ejemplo, dolor neuropático (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), infección del tracto digestivo con bacterias (documento WO 98/06433), desarrollo y progresión de cáncer, neoplasia donde se ha demostrado que la inhibición de la Rho quinasa inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652), angiogénesis (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferación y motilidad de células del músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferación de células endoteliales, retracción y motilidad de células endoteliales (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de tensión (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), trastornos trombóticos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645) y agregación de leucocitos (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10) y resorción ósea (Chellaiah, et al. J. Biol. Chem. 2003, 278:29086-97), activación del sistema de transporte de intercambio de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), enfermedad de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activación de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) y en la señalización de SREB (elemento de unión de respuesta a esterol) y sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por lo tanto, un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre la quinasa Rho y/o sobre la fosforilación mediada por la quinasa Rho de la fosfatasa de miosina de cadena ligera es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares en las que está implicada la quinasa Rho como causa primaria o secundaria de la enfermedad, tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico terminal), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome
5 metabólico, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovario, cerebro y pulmón, y sus metástasis.
El documento WO 01/64238 describe derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, a -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- o a -(CH2)0-6 útiles como agentes
10 neuroprotectores.
El documento WO 2004/106325 (Schering AG) describe profármacos del inhibidor de la quinasa Rho fasudil que lleva un grupo éter o éster en la posición 1 del anillo de isoquinolina.
El documento WO 2001/039726 describe genéricamente derivados de ciclohexilo sustituidos con -O-alquil(C0-C10)heteroarilo útiles para el tratamiento de infecciones microbianas.
15 El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de enfermedades producidas por Helicobacter pylori tales como por ejemplo gastritis, cáncer o úlceras; Los derivados de isoquinolina pueden estar sustituidos con OH en la posición 1 y preferiblemente están sustituidos en la posición 5 con X-[alquileno(C1-C6))]0-1-Y en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un arilo o un grupo heterocíclico.
Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen la 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de 20 infecciones causadas por Helicobacter pylori.
El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor de EGF y/o PDGF útiles para inhibir la proliferación celular, compuestos de la fórmula "Ar I – X – Ar II" en la que X puede ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por ejemplo Z-CH2, donde Z puede ser O, R1 es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser, entre otros, una isoquinolona opcionalmente sustituida y Ar II puede ser, entre otros, ciclohexilo opcionalmente sustituido.
25 El documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CReRf)pOR43 en donde p puede ser cero y R43 es, por ejemplo, un resto cicloalquilo(C3-C10) opcionalmente sustituido con NR51R52, donde R51 y R52 pueden ser hidrógeno, alquilo(C1-C6) etc.; o R43 es un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico monocíclico
30 saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos; y que están sustituidos con un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4.
El documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de los canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva etc., derivados de isoquinolina que pueden estar sustituidos con hidroxilo en la posición 1 y que están opcionalmente sustituidos en la posición 6
35 con un grupo (CReRf)pOR43 en donde p puede ser cero y R43 es, por ejemplo, un resto cicloalquilo(C3-C10) opcionalmente sustituido con NR51R52, en donde R51 y R52 pueden ser hidrógeno, alquilo(C1-C6), etc.; o R43 es un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos; y que están sustituidos con un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4.
40 El documento WO 03/053330 (Ube) describe derivados de isoquinolona de la fórmula
como inhibidores de la Rho quinasa. El documento EP 1 541 559 A1 (Asahi Kasei) describe derivados de isoquinolina sustituidos en 5 útiles para inhibir la fosforilación de la cadena ligera reguladora de la miosina. 45 El documento EP 1 403 255 A1 (Sumitomo) describe derivados de indazol como inhibidores de la Rho-quinasa. Una realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I)
en donde R2 es H, alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-O-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-O-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-N[alquilo(C1-C6)]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-CH[R’]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH-R’, o [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)N[R’]2;
R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R', OH, O-R'', NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R'',
R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NH-C(O)alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
R6 y R6' son independientemente entre sí H, R’, alquilo(C1-C8), alquileno(C1-C6)-R’, alquileno(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R’, alquileno(C1-C6)-CH[R’]2, alquileno(C1-C6)-C(O)-R’, alquileno(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1C6)-C(O)NH-R’ o alquileno(C1-C6)-C(O)N[R’]2;
R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O- alquilo(C1-C6), O-[alquileno(C1C6)]0-1-R', alquenilo(C2-C6), R', alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10),alquileno(C1-C6)-R'. NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
L es O u O-alquileno(C1-C6);
donde R’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10) o arilo(C6-C10); y
R’’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R’, alquileno(C1-C6)-Oalquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R’ o alquileno(C1-C6)-NRxRy; y
donde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)N[alquilo(C1-C6)]2, alquileno(C1-C4)-N[arilo(C6-C10)]2, o alquileno(C1-C4)-N[heterociclilo(C5-C10)]2; y
donde en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
En otra realización de un compuesto de fórmula (I) en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2.
Las formas estereoisoméricas de los derivados de isoquinolona de fórmula (I) incluyen los derivados de isoquinolina tautomérica 1-hidroxi-sustituida correspondientes de fórmula (I’)
[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), [alquileno(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), [alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10),
C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-alquenilo (C2-C6), C(O)-alquinilo(C2-C6),
5 C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8),
C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), o
C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10), y
donde R3, R4, R5, R6, R6’, R7, R8, R9, n y L son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, R2 en el compuesto de fórmula (I) es H, y de esta manera, el compuesto se caracteriza
10 por un compuesto de fórmula (II)
En una realización adicional preferida, R1 en el compuesto de fórmula (I') es H, y de esta manera, el compuesto se caracteriza por un compuesto de fórmula (II’)
15 Los compuestos (II) y (II’) son formas tautoméricas entre sí. Por ejemplo, el compuesto de fórmula
es una forma tautómera del compuesto de la fórmula
Las siguientes realizaciones preferidas se refieren a los compuestos de fórmulas (I), (I'), (II) y (II’):
R3 es preferiblemente H, halógeno, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)-R', O-R'' o NHR''. Más preferiblemente, R3 es H, alquilo(C1-C6) o NHR''. Aún más preferiblemente, R3 es H, alquilo(C1-C4), NH-heterociclilo(C5-C6) o NH-fenilo, especialmente preferiblemente R3 es H, alquilo(C1-C4), NH-heteroarilo(C5-C6) que contiene uno o más átomos de N
o NH-fenilo. Más especial y preferiblemente, R3 es H.
Preferiblemente, R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R' Más preferiblemente, R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R' En una realización adicional preferida, R4 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C2)-arilo(C6-C10). Aún más preferiblemente, R4 es H, halógeno o alquilo(C1-C6). Especial y preferiblemente, R4 es H, halógeno o alquilo(C1-C6). Más especialmente preferido, R4 es H o alquilo(C1-C6). Más especial y preferiblemente, R4 es H.
Preferentemente, R5 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), R', NH-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R'. Más preferiblemente, R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), R', NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-R'. En una realización adicional preferida, R5 es H, halógeno, arilo(C6-C10), NH-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C2)-arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6) o heteroarilo(C5-C10). Aún más preferiblemente, R5 es H, halógeno, fenilo, alquilo(C1-C6) o heteroarilo(C5-C6). Especialmente preferido, R5 es H, halógeno o alquilo(C1-C6). Más especialmente preferido, R5 es H o halógeno. Aún más especial y preferiblemente, R5 es H.
Preferiblemente, R6 y R6' son independientemente entre sí H, alquilo(C1-C6), R’, alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-C(O)-heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-C(O)-arilo(C6-C10)
- o alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10). En una realización más preferida, R6 y R6' son independientemente entre sí H, alquilo( C1-C6), heterociclilo(C5-C10), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) o alquileno (C1-C6)-arilo(C6-C10). En una realización más preferida, R6 es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) o alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) o alquileno(C1-C6)arilo(C6-C10). En una realización aún más preferida, R6 es H, alquilo(C1-C6) y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) o alquilen(C1-C6)arilo(C6-C10). En una realización incluso aún más preferida, R6 es H, alquilo(C1-C6) y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) en el que heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alquilo(C1-C4) o halógeno, o es alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10) en el que arilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo(C1-C4) especialmente CH3 o CF3, O-alquilo(C1-C4) especialmente O-CH3,
- o SO2-alquilo(C1-C4) especialmente SO2-CH3 o SO2-CF3. En una realización aún más preferida, R6 es H, alquilo(C1-C6) y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8). En una realización aún más preferida, R6 es H y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8). Especialmente preferido, R6 y R6' son H.
Como ejemplos para estas realizaciones, R6 o R6' son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, 3,3,3-trifuoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
10 alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6) o heteroarilo(C5-C6). Incluso más preferiblemente, R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6). Lo más preferiblemente, R7 es H, halógeno, alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6) y R8 es H. Especialmente preferido, R7 y R8 son H.
Preferiblemente, R9 es halógeno o alquilo(C1-C4). Más preferiblemente, R9 es Cl, F, metilo o etilo.
15 Preferiblemente, n es 0, 1, 2 ó 3. Más preferiblemente, n es 0 ó 1. Aún más preferiblemente, n es 0.
El grupo enlazador L puede unirse al anillo ciclohexilo en cualquier posición mediante un átomo de carbono del anillo ciclohexilo y por lo tanto puede formar el estereoisómero cis o el estereoisómero trans de un compuesto de acuerdo con la invención.
En una realización preferida, L se une a la posición 4 del anillo ciclohexilo
L se une a la posición 3 del anillo ciclohexilo
en todas sus formas estereoisoméricas.
En una realización especialmente preferida, L se une a la posición 4 del anillo ciclohexilo.
10 Preferiblemente, L es O-metileno, O-etileno u O. Más preferiblemente, L es O-metileno, O-etileno o más preferiblemente O unido a la posición 4 del anillo ciclohexilo.
Más preferiblemente, L es O.
En las realizaciones preferidas de la presente invención, uno o más o todos los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) o (I’) pueden tener independientemente entre sí cualquiera de las definiciones preferidas, 15 más preferidas o aún más preferidas de los grupos especificados anteriormente o una cualquiera o algunas de las denotaciones que se incluyen por las definiciones de los grupos y que se han especificado anteriormente, todas las combinaciones de definiciones preferidas, más preferidas o aún más preferidas y/o las denotaciones específicas que son un objeto de la presente invención. Además, con respecto a todas las realizaciones preferidas, la invención incluye los compuestos de fórmula (I) o (I’) en todas las formas estereoisoméricas y mezclas de formas
20 estereoisoméricas en todas las relaciones, y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II’) donde
R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R, OH, O-R'', NH2, o NHR'';
R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R';
R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)25 arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NHC(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
R6 y R6’ son independientemente entre sí H, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C8), alquileno(C1-C6)-R, alquileno(C1-C6)O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R', alquileno(C1-C6)-CH[R']2, alquileno(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1-C6)-C(O)NH-R' o alquileno(C1-C6)-C(O)N[R']2;
30 R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R’, alquenileno(C2C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R’, C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);
R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);
n es 0, 1 ó 2; y
L es O u O-alquileno(C1-C3);
donde R1, R2, R', R'', Rx y Ry son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II') donde
R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)-R' o NHR'';
R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C2)-R';
R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)
arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6) o C(O)N[alquilo(C1-C6)]2; R6 y R6’ son independientemente entre sí H, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C8) o alquileno(C1-C3)-R'; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquenileno(C2
C3)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C3)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6) o SO2-NH2;
R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);
n es 0 ó 1; y
L es O u O-metileno;
donde R1, R2, R', R'', Rx y Ry son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
Una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II') donde
R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)-R' o NHR'';
R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(C1-C2)-R';
R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R, alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)
arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH-R';
R6 es H, cicloalquilo(C3-C6) o alquilo(C1-C4);
R6' es H, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C8) o alquileno(C1-C3)-R’;
R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R',
alquenileno(C2-C3)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C3)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6) o SO2-NH2;
R9 es halógeno o alquilo(C1-C4);
n es 0; y
L es O;
donde R1, R2, R', R'', Rx y Ry son como se han definido anteriormente;
o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
En otra realización más preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I), (I'), (II) o (II') donde
R3 es H, halógeno, alquilo(C1-C6);
R4 es H, halógeno, alquilo(C1-C4);
R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6);
R6 es H, cicloalquilo(C3-C8) o alquilo(C1-C8),
R6' es H, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C8) o alquileno(C1-C3)-R’;
R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6) o SO2-NH2;
R9 es halógeno o alquilo(C1-C4);
n es 0; y
L es O;
donde R1, R2y R’, son como se han definido anteriormente;
- o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
Como en cualquier realización de la invención, en las realizaciones precedentes que contienen definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas o de ejemplo de compuestos de acuerdo con la invención, uno o más
- o todos los grupos pueden tener cualquiera de sus definiciones preferidas, más preferidas y lo más preferidas especificadas anteriormente o cualquiera o alguna de las denotaciones específicas que se incluyen en sus definiciones y se han especificado anteriormente.
La expresión sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmulas (I) y (I’) se refiere tanto a sus sales orgánicas como a sus sales inorgánicas como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubilidad, para los grupos ácidos se da preferencia, entre otras, a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; para grupos básicos se da preferencia, entre otros, a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o de ácidos carboxílicos. La preparación de sales fisiológicamente aceptables a partir de compuestos de fórmulas (I) y (I’) que son capaces de formar sales, incluyendo sus formas estereoisoméricas, se realiza de manera conocida per se. Los compuestos de la fórmula (I) forman sales estables de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o sales de amonio opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Cuando los compuestos de fórmula (I) o (I’) tienen grupos básicos, también pueden prepararse sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico.
Las sales con un anión fisiológicamente inaceptable tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato también están dentro del marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (I') en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de fórmula (I) o (I'), entonces todos ellos pueden, independientemente entre sí, tener el significado establecido y ser iguales o diferentes.
Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a “compuesto(s) de fórmula (I)” o a “compuesto(s) de fórmula (I’)” que se muestran a continuación en este documento se refieren a compuesto(s) de fórmulas (I) o (I’) como se ha descrito anteriormente, y a sus sales fisiológicamente aceptables, solvatos como se describe en este documento.
Se entiende que el término alquilo y los sustituyentes alquileno correspondientes son un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado y que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, respectivamente, cuando sea aplicable. Esto también se aplica si un grupo alquilo se presenta como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo, en un grupo alcoxi (O-alquilo), S-alquilo o un grupo -O-alquilen(C1-C6)-O-, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar – si no se indica de otra forma – halogenados una o más veces, por ejemplo los grupos alquilo pueden estar fluorados, por ejemplo perfluorados. Ejemplos de grupos alquilo halogenados son CF3 y CH2CF3, OCF3, SCF3 o -O-(CF2)2-O-.
Son grupos alquenilo, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo.
Son grupos alquinilo, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos cicloalquilo(C3-C8) son grupos alquilo cíclicos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 1 ó 2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) de tal forma que, por ejemplo, los grupos ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden estar unidos mediante cualquier átomo de carbono.
Un grupo arilo(C6-C10) se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o unidos de otra forma, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo(C6-C10) preferido es fenilo.
Un grupo heterociclilo(C5-C10) significa un sistema anular mono- o bicíclico que comprende, aparte de carbono, uno
o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Los restos heterociclilo pueden estar unidos en cualquier posición, por ejemplo, en la posición 1, en la posición 2, en la posición 3, en la posición 4, en la posición 5, en la posición 6, en la posición 7 o en la posición 8. Los grupos heterociclilo(C5-C10) pueden ser (1) aromáticos [= grupos heteroarilo] o (2) saturados o (3) mixtos aromáticos/saturados.
Los grupos heterociclilo(C5-C10) adecuados incluyen acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzoimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo se refiere a 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo se refiere a 2-y 3-furilo. También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo.
Pueden darse sustituciones en restos heterociclilo(C5-C10) en átomos de carbono libres o en átomos de nitrógeno.
Son ejemplos preferidos de restos heterociclilo(C5-C10) pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo y triazolilo.
Los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) están sin sustituir o, a menos que se indique otra cosa, sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-arilo(C6-C10), COOH, COO-alquilo(C1-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1C6)]2, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-OH, alquileno(C1-C6)-NH2, alquileno(C1-C6)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C1-C6), O-C(O)-alquilo(C1-C6), O-C(O)-arilo(C6-C10), O-C(O)-heterociclilo(C5-C10), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1C6)]2, S-alquilo(C1-C6); S-alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), S-alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO-alquilo(C1-C6), SO-alquileno(C1-C6)-arilo (C6-C10), SO-alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-alquileno (C1-C6)-arilo (C6-C10), SO2-alquileno(C1-C6)-heterociclilo (C5-C10), SO2-NH-alquileno (C1-C6)-arilo(C6-C10), SO2-NHalquileno (C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO2-N [alquilo(C1-C6)] [alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10)], SO2-N[alquilo(C1-C6)][alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10)], SO2-N[alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10)]2, SO2-N [alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[ alquilo(C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)O-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-arilo(C6-C10), NH-C(O)- heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)O-arilo(C6-C10), NH-C(O)O-heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-NH-arilo(C6-C10), NH-C(O)-NHheterociclilo(C5-C10), NH-SO2-alquilo(C1-C6). NH-SO2-arilo(C6-C10), NH-SO2- heterociclilo(C5-C10), N-alquilo(C1-C6)C(O)-alquilo(C1-C6), N-alquilo(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1-C6), N-alquilo(C1-C6)-C(O)-arilo(C6-C10), N-alquilo(C1-C6)C(O)-heterociclilo, N-alquilo(C1-C6)-C(O)O-arilo(C6-C10), N-alquilo(C1-C6)-C(O)O- heterociclilo(C5-C10), N-alquilo(C1-C6)-C(O)-NH-alquilo(C1-C6)]; N-alquilo(C1-C6)-C(O)-NH-arilo(C6-C10), N-alquilo(C1-C6)-C(O)-NH-heterociclilo(C5-C10), N[alquilo(C1-C6)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[alquilo(C1-C6)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[alquilo(C1-C6)]C(O)-N[alquilo(C1-C6)]-heterociclilo(C5-C10), N[alquilo(C1-C6)]-C(O)-N[arilo(C6-C10)]2, N[alquilo(C1-C6)]-C(O)N[heterociclilo(C5-C10)]2, N[alquilo(C6-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[arilo(C6-C10)-C(O)O-alquilo(C1-C6), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)O-alquilo(C1-C6), N(arilo)-C(O)-arilo(C6-C10), N[ heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-arilo(C6-C10), N[arilo(C6-C10)]-C(O)O-arilo(C6-C10), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)O-arilo(C6-C10), N[arilo(C6-C10)]-C(O)-NH-alquilo(C1-C6),N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N(arilo)-C(O)-NHarilo(C6-C10), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-NH-arilo(C6-C10), N[arilo(C6-C10)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[arilo(C6-C10)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-N [alquilo(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[arilo(C6-C10)]-C(O)-N [arilo(C6-C10)]2, N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-N[(C6-C10)]2, arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-arilo (C6-C10), O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), heterociclilo(C5-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), O-alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), en donde el arilo(C6-C10) o heterociclilo(C5-C10) pueden estar sustituido hasta 3 veces con halógeno OH, NO2, CN, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo(C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo(C1-C6), CONH2, alquilen(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C6)-O-arilo(C6-C10), O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10); o en los que el arilo(C6-C10) está sustituido vicinalmente por un grupo O-alquilen(C1-C4)-O de modo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) no pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo.
Si están sustituidos, los sustituyentes preferidos para grupos arilo(C6-C10) son alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), O-fenilo, C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)OH, C(O)-alquilo(C1-C4), halógeno, NO2, SO2NH2, CN, SO2-alquilo(C1-C4), NHSO2-alquilo(C1-C4), NH2, NH-C(O)-alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C4)-OH, C(O)N[alquilo(C1-C4)]2, C(O)NH2, N[alquilo(C1-C4)]2, alquenileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), donde el grupo arilo(C6-C10) puede estar sustituido adicionalmente con alquilo(C1-C4), alquileno(C1-C4)-O-alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6)-arilo(C6-C10), o puede estar vicinalmente sustituido con un grupo O-alquileno(C1-C4)-O mediante el cual se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Sustituyentes más preferidos para alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10) sin halógeno, alquilo(C1-C4) especialmente CH3 o CF3, O-alquilo(C1-C4) especialmente O-CH3, o SO2-alquilo(C1-C4) especialmente SO2-CH3 o SO2-CF3.
En los grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, en la posición 3 ó en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 ó en la posición 3,5. En los grupos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 ó en la posición 3,4,5.
Las declaraciones anteriores con relación a los grupos fenilo se aplican igualmente a grupos divalentes obtenidos a partir de grupos fenilo, es decir, fenileno que puede ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no sustituido o sustituido. Las declaraciones anteriores también se aplican de forma correspondiente al subgrupo arilo en grupos arilalquileno. Son ejemplos de grupos arilalquileno, que también pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno, bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Si están sustituidos, los sustituyentes preferidos para grupos heterociclilo(C5-C10) son alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), alquileno(C1-C4)-fenilo, halógeno, alquileno(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4), heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-N[alquilo(C1-C4)]2 o arilo(C6-C10), donde el grupo arilo(C6-C10) puede estar sustituido adicionalmente con alquilo(C1-C4), alquileno(C1-C4)-O-alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6)-arilo(C6-C10), o puede estar vicinalmente sustituido con un grupo O-alquileno(C1-C4)-O mediante el cual se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Sustituyentes más preferidos para grupos heterociclilo(C5-C10)son alquilo(C1-C4) o halógeno.
Los sustituyentes generales y preferidos de grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) pueden combinarse con las definiciones generales y preferidas de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6’, R7, R8, R9, n y L como se ha descrito anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) o (I´) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas para uso como agentes farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de la fórmula (I) o (I´) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas para la producción de agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la Rho-quinasa y/o la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, es decir para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia de órganos isquémicos (lesión de órganos diana), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y diabética, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos, ictus, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de mama, colon, próstata, ovario, cerebro y pulmón y sus metástasis.
El tratamiento y/o prevención de enfermedades en el ser humano es una realización preferida pero también se pueden tratar con los compuestos de la presente invención animales de sangre caliente tales como gatos, perros, ratas, caballos etc.
La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o (I') y/o a sus sales fisiológicamente aceptables y/o a formas estereoisoméricas y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, a una o más sustancias portadoras (o vehículos) y/o aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Los productos farmacéuticos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede realizar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones inyectables o soluciones para infiltración, microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo, en forma de aerosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención se preparan de una manera conocida per se y con la que estará familiarizado el especialista en la técnica, usándose vehículos inorgánicos y/u orgánicos y/o aditivos inertes farmacéuticamente aceptables además del (de los) compuesto(s) de la fórmula (I) o (I') y/o su(s) sales fisiológicamente aceptables y/o su(s) formas esteroisoméricas así como su(s) profármacos. Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Son sustancias vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son sustancias vehículos adecuadas para la producción de disoluciones, por ejemplo, disoluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o varillas, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de fórmula
(I) o (I') y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. La cantidad de ingrediente activo de fórmulas (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.
Además de los principios activos de fórmulas (I) o (I') y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o de sus formas esteroisoméricas y de las sustancias vehículo, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, agentes potenciadores de sabor, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponantes, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto retardante, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de fórmula (I) y/o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos. En el caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de las fórmulas I y/o (I'), la selección de los compuestos individuales se puede dirigir a un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de las fórmulas (I) o (I') permite un gran control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos, y por lo tanto permite seleccionar dichos compuestos deseados. Además, aparte de por lo menos un compuesto de las fórmulas (I) o (I') y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más de otros principios terapéutica o profilácticamente activos.
Cuando se usan los compuestos de las fórmulas (I) o (I'), la dosis puede variar dentro de unos límites amplios, y como es habitual y conocido por el médico, debe ajustarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada, del modo y programa de administración, de si la afección tratada es una afección aguda o crónica o de si se realiza una profilaxis. Se puede establecer una dosificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Además, los compuestos de la fórmula (I) o (I') se pueden utilizar como intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros principios activos farmacéuticos, que se pueden obtener a partir de los compuesto de la fórmula I, por ejemplo por introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.
Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente a la actividad de las diferentes realizaciones de esta invención están incluidas dentro de la invención descrita en la presente memoria.
Los compuestos de la fórmula (I) o (I') se pueden preparar según los compuestos de ejemplo siguientes sin limitar el alcance de las reivindicaciones.
En general, los grupos protectores que aún pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se retiran después por procedimientos convencionales. Por ejemplo, los grupos protectores de terc
5 butilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo que es una forma de protección de un grupo amino puede desprotegerse, es decir, convertirse en el grupo amino por tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reacción de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, a continuación puede realizarse una conversión en una sal fisiológicamente aceptable o un profármaco de un compuesto de las fórmulas (I) o (I') por procesos conocidos.
10 En general, se prepara una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula (I) o (I') o un producto intermedio y, si se desea, el producto se purifica a continuación por procesos habituales conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del
15 compuesto. Análogamente, para caracterizar un compuesto de la invención, se pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de la secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas (MS).
Pueden sintetizarse isoquinolinonas mediante una diversidad de métodos. Los siguientes esquemas generales ilustran algunas rutas posibles para obtener isoquinolonas, pero sin limitar la presente invención.
20 Un aldehído adecuadamente sustituido, por ejemplo sustituido con X o Y que son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi o haluro unido en una posición adecuada, puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado tal como, por ejemplo, un acetal de aminoacetaldehído en un disolvente tal como THF, cloroformo o tolueno mediante catálisis ácida con ácido toluenosulfónico u otro ácido apropiado para dar la imina (ii) donde Q’ puede ser, por ejemplo, metilo o etilo, que a su vez puede ciclarse mediante distintos métodos para dar la
25 isoquinolina (iii). Por ejemplo, esto puede realizarse con catálisis con ácido de Lewis mediante ácidos de Lewis adecuados tales como tetracloruro de titanio, haluros ferrosos, haluros de aluminio, etc., a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100ºC o reduciendo la imina a la amina correspondiente por acción de un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, convirtiendo la amina en una amida o sulfonamida por reacción con un cloruro de ácido adecuado y posteriormente por ciclación a la isoquinolina por acción de un ácido de Lewis
30 apropiado. Después, la isoquinolina (iii) puede convertirse por sí misma en el N-óxido correspondiente (iv) por acción de un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico u otros a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Después, el N-óxido (iv) puede convertirse en el derivado de 1-cloroisoquinolina (v) haciéndolo reaccionar con un reactivo tal como oxicloruro de fósforo en presencia o no de pentacloruro de fósforo. Después, el derivado (v) puede convertirse a su vez en derivados de 1-alcoxi adecuados haciéndolo reaccionar con diversos alcoholes Q-OH tales como metanol, etanol o alcohol bencílico en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico y en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, dimetilacetamida u otros. Como alternativa, (v) puede convertirse directamente en el derivado de isoquinolinona (vii) por reacción con un reactivo tal como acetato amónico.
Como alternativa, pueden obtenerse isoquinolinas por reacción de fluorobencenos 3-formilados o acilados (viii), donde z es, por ejemplo, H o alquilo tal como metilo o etilo, con un reactivo tal como trietilfosfono acetato en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico para dar el éster de ácido cinnámico correspondiente, que posteriormente se escinde por acción de una base adecuada tal como hidróxido potásico, hidróxido sódico o
10 hidróxido de litio en un disolvente adecuado para liberar el ácido (ix). Después, (ix) puede convertirse en el cloruro de ácido correspondiente por métodos bien conocidos, que puede transferirse en la azida de ácido por reacción con azida sódica en un disolvente adecuado tal como éter, cloroformo o acetona en presencia o no de agua. Después, la azida correspondiente puede convertirse en la isoquinolinona (x) haciéndola reaccionar en un disolvente adecuado tal como difenilmetano o difenil éter a la temperatura adecuada.
Las 6-fluoro-isoquinolonas obtenidas anteriormente, por ejemplo (vi), pueden hacerse reaccionar con aminoalcoholes sustituidos P1 / P2 adecuados en los que P1 / P2 son, independientemente entre sí, por ejemplo, hidrógeno, alquilo o un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc o ftaloílo, en presencia de una base tal como DBU, carbonato de cesio o hidruro sódico para dar los derivados sustituidos con los alcoxi correspondientes (xi).
20 Finalmente, esta conversión puede realizarse en etapas anteriores de la síntesis (por ejemplo, haciendo reaccionar un intermedio adecuado). Se entiende que esto puede requerir en algunos casos protección de isoquinolonas no protegidas sobre el nitrógeno u oxígeno del resto isoquinolona por métodos adecuados, tal como reacción con haluros de alquilo o bencilo adecuadamente sustituidos en presencia de una base.
Los productos tales como (xi) obtenidos por este método pueden liberarse después o, si está presente una
25 funcionalidad amino adecuada, hacerse reaccionar con aldehídos o cetonas adecuadas en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado y en presencia de un agente de eliminación de agua, tal como tamices moleculares o un ortoéster adecuado. Este grupo amino puede tener que liberarse en una etapa inicial, por ejemplo mediante la retirada con ácido de grupos Boc.
30 En caso de uso de isoquinolonas protegidas, se requiere la escisión de los grupos de protección usados para liberar la isoquinolona deseada (xii). Esta liberación, sin embargo, puede realizarse antes o después de la etapa de aminación reductora, dependiendo de la naturaleza del aldehído/cetona usado y del grupo de protección usado.
Los derivados de isoquinolona tales como (xii) pueden obtenerse como bases libres o como diversas sales tales como, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, trifluoroacetatos, sulfatos o fumaratos. Las sales obtenidas pueden convertirse en la base libre correspondiente sometiéndolas a cromatografía de intercambio iónico
o por ejemplo por tratamiento acuoso alcalino y posterior extracción con disolventes orgánicos adecuados tales
5 como por ejemplo metil-terc-butil-éter, cloroformo, acetato de etilo o mezclas de isopropanol/diclorometano y la posterior evaporación a sequedad.
Los métodos generales para la preparación de derivados de isoquinolona que se han descrito anteriormente pueden adaptarse fácilmente a la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o (I`). En los siguientes ejemplos, la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra con más detalle.
10 Por consiguiente, los siguientes ejemplos son parte de y pretenden ilustrar, pero sin limitación, la presente invención.
Se disolvieron 12,4 g de 4-fluorobenzaldehído en 100 ml de tolueno y la mezcla se hizo reaccionar con 10,5 g de 2
aminoacetaldehído dimetilacetal y 1,90 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato durante dos horas en un aparato 15 Dean Stark. La solución se dejó enfriar, se extrajo con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se disolvió en 100 ml de etanol. Se añadieron en
porciones 1,89 g de borohidruro sódico. La agitación se continuó durante una noche. Para el tratamiento, se añadió
ácido acético hasta que no se pudo observar desprendimiento de gas alguno. Después, la disolución se evaporó a
sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se 20 secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto obtenido (20 g) se utilizó para
reacciones adicionales sin purificación. TR = 0,86 min (Método B). Masa detectada: 182,1 (M-OMe-), 214,2 (M+H+).
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-benceno-sulfonamida (2)
Se disolvieron 20 g de (2,2-dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (1) en 120 ml de diclorometano. Se añadieron 20 ml
25 de piridina. Se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 23,8 g de cloruro del ácido p-toluenosulfónico en diclorometano. La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se continuó agitando hasta que se completó la conversión. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 2 M, dos veces con bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 22,95 g del
30 compuesto 2 en forma de un aceite naranja. TR = 1,71 min (Método C). Masa detectada: 336,1 (M-OMe-).
Se suspendieron 41,6 g de AlCl3 en 400 ml de diclorometano. Se añadió una solución de 22,95 g de N-(2,2-dimetoxietil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-bencenosulfonamida (2) en 150 ml de diclorometano a temperatura ambiente. La 35 agitación se continuó a la temperatura ambiente durante una noche, la solución se vertió sobre hielo, la capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y después las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
se evaporó a sequedad y el producto bruto obtenido (8,75 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 2,74 g del compuesto (23). TR = 0,30 min (Método C). Masa detectada: 148,1 (M+H+).
Partiendo de 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). TR = 0,77 min (Método A). Masa detectada: 182,1/184,1 (M+H+).
10 Partiendo de 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído, el compuesto del título se preparó mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). TR = 0,91 min (Método B). Masa detectada: 226,0/228,0 (M+H+).
15 Se disolvieron 25 g (137,7 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4) en 500 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se añadieron 50,9 g (206,5 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (al 70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se consiguió la conversión completa. Para el tratamiento, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó dos veces con una solución de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron con
20 sulfato de magnesio y se evaporaron. El material sólido obtenido de esta manera (18,4 g) se usó sin purificación adicional. TR = 0,87 min (Método C). Masa detectada: 198,1/200,1 (M+H+).
Se calentaron 2,6 g (12,0 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5) en 40 ml de POCl3 a la temperatura
25 de reflujo durante 4 h. Después de enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se vertió en hielo. La disolución acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 2,91 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. TR = 2,34 min (Método A). Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H+).
Se disolvieron 7,0 g (38,1 mmol) de 6-fluoroisoquinolina (3) en 60 ml de ácido sulfúrico concentrado. A 0 °C se añadieron 10,18 g de N-clorosuccinimida. Después de 1 h se añadieron otros 5,2 g de N-clorosucciminida y la disolución se calentó a 50ºC. Se añadieron sucesivamente dos porciones más de 5,2 g de N-clorosuccinimida y la agitación se continuó a 50ºC hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
5 ambiente, se vertió en hielo y se ajustó a pH 10 mediante la adición de hidróxido sódico. El precipitado se retiró por filtración, se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa para producir 4,04 g de 5cloro-6-fluoro-isoquinolina (7) en forma del trifluoroacetato. TR = 0,97 min (Método A). Masa detectada: 182,0/184,0 (M+H+).
Partiendo de trifluoroacetato de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (7), se obtuvo el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). TR = 0,90 min (Método C). Masa detectada: 198,1/200,1 (M+H+).
Se convirtió 2-óxido de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (8) en el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para la síntesis de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de heptano/acetato de etilo). TR = 1,70 min (Método C). Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H+).
Se disolvieron 2,19 g (10,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico en 20 ml de dimetil acetamida. Se añadieron 814 mg (20,4 mmol) de hidruro sódico (al 60%) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una solución de 2,0 g (9,26 mmol) de 1,725 dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6) en 5 ml de dimetilacetamida y la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadieron 2,0 g (18,5 mmol) de alcohol bencílico y 740 mg (18,5 mmol) de hidruro sódico (al 60%). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 80ºC para conseguir la conversión completa. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio, la capa orgánica se evaporó para formar 4,44 g del 30 intermedio bruto éster terc-butílico del ácido cis-[4-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico. El intermedio se disolvió en metanol y se trató con HCl 2 N a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 d, la mezcla de reacción se ajustó a pH alcalino mediante la adición de hidróxido sódico. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se agitó en etanol. La filtración y la evaporación del filtrado produjeron un material sólido, que se purificó por HPLC preparativa. El trifluoroacetato obtenido se disolvió en HCl 2 N. La liofilización final dio 433 mg del
35 compuesto del título en forma del hidrocloruro. TR = 0,89 min (Método B). Masa detectada: 293,2/295,2 (M+H+).
Partiendo de éster terc-butílico del ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico y 1,5-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (9), se preparó el compuesto del título como hidrocloruro siguiendo la ruta descrita para hidrocloruro de 6-(cis-4-aminociclohexiloxi)-7-cloro-isoquinolin-1-ol (10). TR = 1,04 min (Método B). Masa detectada: 293,1/295,1 (M+H+).
y
10 Se disolvieron 100 mg (0,3 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (10) en 10 ml de metanol. Se añadieron 54,5 mg (0,54 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron tamices moleculares recién secados, 159,3 mg (2,66 mmol) de ácido acético, 104,6 mg (0,6 mmol) de (1-etoxi-ciclopropoxi)trimetilsilano y 56,5 mg (0,9 mmol) de cianoborohidruro sódico y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadieron 5 equivalentes de (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetil
15 silano, seguido de 2 equivalentes de cianoborohidruro sódico. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaOH 2N y agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente y la purificación por HPLC preparativa, se obtuvieron 4,5 mg de 7-cloro-6-(cis-4-ciclopropilamino-ciclohexiloxi)-isoquinolin-1-oltrifluoroacetato (12) como trifuoroacetato y 16 mg de 7-cloro-6-(cis-4-diciclopropilamino-ciclohexiloxi)-isoquinolin-1-ol
20 trifluoroacetato (13) como trifluoroacetato. TR (12) = 1,05 min (Método A). Masa detectada: 333,2/335,2 (M+H+). TR
(13) = 1,15 min (Método B). Masa detectada: 373,1/375,1 (M+H+).
Partiendo de éster terc-butílico del ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico y 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6), 25 se preparó el compuesto del título como hidrocloruro siguiendo la ruta descrita para hidrocloruro de 6-(cis-4-aminociclohexiloxi)-7-cloro-isoquinolin-1-ol (10). TR = 1,08 min (Método B). Masa detectada: 293,2/295,2 (M+H+).
Se disolvieron 6,1 g (53 mmol) de 4-amino-ciclohexanol en 50 ml de dimetilacetamida y se añadieron 4,24 g (106 mmol) de hidruro sódico (al 60%) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos en una atmósfera de argón, se añadió una solución de 6,49 g (35,3 mmol) de hidrocloruro de 6-fluoro
5 isoquinolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para producir 8,64 g del producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 0,77 min (Método B). Masa detectada: 243,1 (M+H+).
Se disolvieron 8,4 g (34,7 mmol) de 4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexilamina (15) en 100 ml de diclorometano/piridina (4:1). Se añadió una solución de 3,27 g (41,6 mmol) de cloruro de acetilo en 10 ml de diclorometano a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico. Después de lavar dos veces con HCl 2 N, el
15 producto se transfirió a la fase acuosa. Las capas de HCl se ajustaron a pH alcalino mediante la adición de NaOH sólido y se extrajeron tres veces con diclorometano. El secado de las capas orgánicas con sulfato de magnesio y la evaporación del disolvente dieron 7,69 g del producto bruto. Después de la cromatografía sobre gel de sílice, se aislaron 4,48 g del compuesto del título. TR = 0,87 min (Método A). Masa detectada: 285,2 (M+H+).
Partiendo de N-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (16) se obtuvo el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). TR = 1,01 min (Método A). Masa detectada: 301,2 (M+H+).
Se convirtió N-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (17) en el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. TR = 1,49 min (Método B). Masa detectada: 319,1/321,1 (M+H+).
Se disolvieron 975 mg (3,06 mmol) de N-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (18) en 20 ml de dimetilacetamida y se añadieron 992 mg (9,17 mmol) de alcohol bencílico. Después de la adición de 367 mg (9,17 mmol) de hidruro sódico (al 60%), la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y durante 1 h a 80ºC. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación final por HPLC preparativa produjo 680 mg del compuesto del título. TR = 1,75 min (Método B). Masa detectada: 391,2 (M+H+).
10 Se calentaron 680 mg (1,74 mmol) de N-[4-(1-benciloxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (19) en HCl 2 N en un autoclave a 120ºC hasta que se consiguió la conversión completa. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones del producto se evaporaron y se disolvieron en HCl 2 N. Después de la liofilización, podrían obtenerse 182 mg del compuesto del título en forma del hidrocloruro. TR = 0,97 min (Método B). Masa detectada: 259,2 (M+H+).
Partiendo de hidrocloruro de 6-fluoro-isoquinolina y cis-4-amino-ciclohexanol se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para el compuesto (15). TR = 0,64 min (Método B). Masa detectada: 243,2 (M+H+).
Partiendo de cis-4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexilamina (21) se preparó el compuesto del título siguiendo en protocolo descrito para el compuesto (16). TR = 0,90 min (Método B). Masa detectada: 285,1 (M+H+).
25 Partiendo de cis-N-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (22) se obtuvo el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). TR = 0,80 min (Método C). Masa detectada: 301,2 (M+H+).
2,43 g (8,1 mmol) de cis-N-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-acetamida (23) se llevan a reflujo en 50 ml de 2-N HCl durante 16 h. La evaporación del disolvente proporcionó 2,46 g del compuesto del título (producto bruto) como una sal HCl. TR = 0,59 min (Método C). Masa detectada: 517.3; 259.2; 130,2 [(2M+H+), (M+H+), 1/2(M+H+)].
Se calentaron 2,46 g de cis- 4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexilamina (24, producto bruto) a 100 °C en 20 ml de POCl3. Después de 1 h la mezclase enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. La disolución acuosa se
10 lleva a un pH alcalino mediante adición de hidróxido de sodio y se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 1,14 g del compuesto del título como un producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 0,90 min (Método C). Masa detectada: 277.1/279.2 (M+H+).
1,14 g de cis-4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexilamina (25, producto bruto) se disolvieron en 20 ml de diclorometano. A una solución a 0ºC, se le añadieron 1,17 g (5,35 mmol) de dicarbonato de diterc-butilo en 5 ml de diclorometano y la disolución se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la disolución se lavó con agua. se secó y evaporó, para proporcionar 1,65 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional. TR = 1,77
20 min (Método C). Masa detectada: 377.1/379.1 (M+H+).
Partiendo del éster terc-butílico del ácido cis-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico (26, producto bruto) se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para trans-N-[4-(1-benciloxi-isoquinolin-6-iloxi)
25 ciclohexil]-acetamida (19). La cromatografía final en HPLC preparativa proporcionó una mezcla del producto deseado y el derivado parcialmente desprotegido que tiene un grupo amino libre. TR = 2,01 min (Método C). Masa detectada: 449,2 (M+H+).
El compuesto del título se preparó agitando el éster terc-butílico del ácido cis-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)ciclohexil]-carbámico (27) a temperatura ambiente en metanol/HCl 2 N (1:1). Después de la conversión completa, el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El trifluoroacetato obtenido se
5 convirtió en el hidrocloruro correspondiente por disolución del compuesto en HCl 2 N y evaporación del disolvente. Después de la disolución del residuo en agua y la liofilización, el producto deseado (HCl-sal) se aisló como un sólido sin color. TR = 0,75 min (Método B). Masa detectada: 259,2 (M+H+).
0,243 mmol de la unidad estructural de la amina (hidrocloruro), 0,243 mmol del aldehído y 0,365 mmol de trietilamina
10 se agitaron en 3 ml de HC(OMe)3 durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a -10ºC y se añaden 1,75 ml de una solución de DMF recién preparada que contenía 1,215 mmol de NaHB(OAc)3 y 1,215 mmol de HOAc. La agitación se continúa a -10ºC durante 30 min y después la mezcla se deja calentar a la temperatura ambiente y se deja a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 0,5 ml de agua y la mezcla se evaporó, se disolvió en DMF y los productos mono- y bis-alquilados, si se obtuvieron, se purificaron mediante HPLC preparativa. Los
15 productos purificados se disolvieron en 1 ml de HCl en isopropanol (5-6 M) y se dejan durante una noche a TA (escisiones de los grupos éster BOC/tBu de algunos de los productos). Se añadieron 2 ml de agua y la solución se liofilizó para producir los hidrocloruros de los productos.
Según este procedimiento, se obtuvieron los siguientes productos como hidrocloruros de la amina y el componente carbonilo mencionado (Tabla 1)
Tabla 1:
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 29
- 321,2 0,99 A
- 30
- 335,2 1,08 A
- 31
- 349,2 1,18 A
- 32
- 335,2 1,07 A
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 33
- 349,2 1,16 A
- 34
- 347,2 1,11 A
- 35
- 389,1 1,17 A
- 36
- 417,1 1,25 B
- 37
- 417,1 1,25 B
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 38
- 417,1 1,29 B
- 39
- 377,2 1,26 A
- 40
- 405,2 1,40 A
- 41
- 401,2 1,28 A
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 42
- 541.1 1,84 A
- 43
- 321,2 1,01 A
- 44
- 335,2 1,06 B
- 45
- 349,2 1,15 B
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 46
- 335,2 1,08 B
- 47
- 349,2 1,15 B
- 48
- 347,2 1,05 B
- 49
- 541,1 1,83 A
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 50
- 541,1 1,88 A
- 51
- 349,1 1,10 A
- 52
- 377,2 1,27 A
- 53
- 405,2 1,47 A
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 54
- 405,2 1,45 A
- 55
- 401,2 1,31 A
- 56
- 349,2 1,10 B
- 57
- 335,2 1,12 A
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 58
- 349,2 1,24 B
- 59
- 335,2 1,11 B
- 60
- 349,2 1,22 B
- 61
- 541,1 1,86 A
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 62
- 541,1 1,89 A
- 63
- 377,2 1,28 A
- 64
- 405,2 1,50 A
- 65
- 405,2 1,40 A
- Ejemplo
- Amina Aldehído / Cetona Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 66
- 401,2 1,30 A
Se disolvieron 150 mg (0,46 mmol) de hidrocloruro de 6-cis-(4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (10) en 10 ml de metanol. Después de la adición de tamiz molecular 4 A, 92,3 mg (0,57 mmol) de trietilamina, 273,8 mg (4,56 mmol) de ácido acético y 0,57 mmol del aldehído correspondiente, se añade una disolución de 86,0 mg (1,37 mmol) de hidruro de cianoboro y sodio gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se ha alcanzado la conversión completa. En algunos casos, fue necesario calentar la mezcla a 70ºC para conseguir la conversión completa. Para el aislamiento de los productos, la solución se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaOH 1 N y una solución sat. de cloruro sódico, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Los productos mono- o bis-alquilados, si se obtuvieron, se purificaron por HPLC preparativa o se precipitaron en HCl metanólico.
Los trifluoroacetatos obtenidos se agitaron en HCl 2 N/Metanol, se evaporaron, se disolvieron en agua y se liofilizaron para producir los productos deseados en forma de hidrocloruros. Los productos protegidos con Boc se desprotegieron durante la evaporación de las fracciones del producto por HPLC, que contenían TFA al 0,1%, o durante la agitación posterior en HCl 2 N/metanol.
Según este procedimiento, se obtuvieron los siguientes productos como hidrocloruros de la amina (10) y el aldehído mencionado (Tabla 2)
Tabla 2:
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 67
- 383,2 1,12 B
- 68
- 451,1 1,30 B
- 69
- 451,1 1,33 B
- 70
- 451,1 1,28 B
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 71
- 451,1 1,30 B
- 72
- 384,2 0,85 B
- 73
- 397,2 1,23 B
- 74
- 413,2 1,18 B
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 75
- 451,1 1,30 B
- 76
- 461,1 1,09 B
- 77
- 433,2 1,36 B
- 78
- 451,1 1,33 B
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 79
- 384,2 0,87 B
- 80
- 384,2 1,10 B
- 81
- 475,5 0,98 C
- 82
- 404,2 0,88 B
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 83
- 387,2 0,97 B
- 84
- 376,2 0,84 B
- 85
- 423,1 1,21 B
- 86
- 386,2 1,11 B
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 87
- 390,2 0,87 B
- 88
- 390,2 0,86 B
- 89
- 389,1 1,10 B
- 91
- 391,2 1,08 B
Partiendo de (92) se preparó el compuesto del título siguiendo el método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoroisoquinolina (5). TR = 0,93 min (Método C). Masa detectada: 242,2/244,2 (M+H+).
Partiendo de 2-óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (93), el producto deseado se sintetizó de acuerdo con el protocolo descrito para 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). TR = 1,70 min (Método C). Masa detectada: 260,0/262,0 (M+H+).
Se disolvieron 12,9 g (49,5 mmol) de 7-bromo-1-cloro-6-fluoro-isoquinolina (94) en 250 ml de ácido acético. Después de la adición de 38,7 g (0,5 mol) de acetato amónico, la solución se agitó a 100ºC. Después de 3 h, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se vertió en agua. El precipitado se filtró y se secó para producir 9,91 g (83%) del compuesto del título. TR = 1,15 min (Método C). Masa detectada: 242,2/244,1 (M+H+).
Se disolvieron 9,66 g (39,9 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (95) en 180 ml de dimetilacetamida y se añadieron 1,92 g (48,0 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de 1 h a la temperatura ambiente, se añadió una solución de 7,50 g (48,0 mmol) de cloruro de 4-metoxibencilo en 25 ml de dimetilacetamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la conversión completa. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se sumergió en solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 16,8 g de un aceite oscuro en forma de producto bruto, que se agitó en metanol. La filtración del precipitado dio 6,56 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Las aguas madre se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa, lo que dio 2,62 g adicionales del producto deseado. TR = 1,71 min (Método C). Masa detectada: 362,3/364,3 (M+H+).
Se disolvieron 135 mg (0,625 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico en 2,5 ml de dimetilacetamida y se añadieron 30 mg (0,75 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de agitar durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se añadieron 181 mg (0,5 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2Hisoquinolin-1-ona (96) y la agitación se continuó. Para alcanzar la conversión completa, se añadieron 30 mg adicionales de hidruro de sodio (al 60%) después de 3 h. Después de agitar toda la noche se añadieron 2 ml de ácido acético seguido de 2 ml de HCl 2 N y la mezcla se agitó a 50 °C hasta que fue completa la desprotección del grupo Boc. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en una disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La purificación final mediante HPLC preparativa proporcionó 83 mg del producto como trifluoroacetato. TR = 1,31 min (Método B). Masa detectada: 457.2/459.2 (M+H+).
Se disolvieron 62 mg (0,11 mmol) de trifluoroacetato de 6-(4-amino-ciclohexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-2Hisoquinolin-1-ona (97) en 2 ml de TFA y la mezcla se calentó en un horno microondas a 140ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl 2 N y se lavó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 2 N y las disoluciones acuosas combinadas se evaporaron. Los residuos se disolvieron en agua y se liofilizaron. La purificación final mediante HPLC preparativa proporcionó 8 mg del producto deseado como trifluoroacetato. TR = 0,86 min (Método B). Masa detectada: 337.1/339.1 (M+H+).
Partiendo de éster terc-butílico del ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico y 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxibencil)-2H-isoquinolin-1-ona (96) se sintetizó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para 6-cis-(4amino-ciclohexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (97). TR = 1,34 min (Método B). Masa detectada: 457.2/459.2 (M+H+).
Partiendo de 6-trans-(4-amino-ciclohexiloxi)-7-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (99) se preparó el producto deseado por el método descrito para 6-cis-(4-amino-ciclohexiloxi)-7-bromo-2H-isoquinolin-1-ona (98). El compuesto se aisló como trifluoroacetato. TR = 0,88 min (Método B). Masa detectada: 337.1/339.1 (M+H+).
Partiendo de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6) se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo descrito para 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (95). TR = 1,11 min (Método C). Masa detectada: 198,2 (M+H+).
Partiendo de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (101), el compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo descrito para 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (96). TR = 1,66 min (Método C). Masa detectada: 318,3 (M+H+).
1-Benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103)
Se disolvieron 14,74 g (74,6 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (101) en 150 ml de tolueno. Después de la adición de 30,86 g (111,9 mmol) de carbonato de plata y 15,31 g (89,5 mmol) de bromuro de bencilo, la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación final por HPLC preparativa dio 11,63 g del compuesto del título. TR = 2,51 min (Método B). Masa detectada: 288,1/290,1 (M+H+).
Se disolvieron 2 mmol del cloruro de arilo respectivo y se disolvieron 35,3 mg (0,1 mmol) de acetilacetonato de hierro(III) en 24 ml de THF y se añadieron 2 ml de NMP. A 0 °C se añadieron 2,4 mmol del reactivo de grignard con una jeringa bajo argón y la reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Para alcanzar la conversión completa, en algunos casos se añadieron otros 0,6 mmol del reactivo de grignard y se continuo la agitación durante 10 minutos.
En el caso de los compuestos protegidos con N-PMB, la reacción se enfrió vertiéndola en HCl 1 M. Los análogos protegidos O-bencilo se enfriaron vertiéndolos en una disolución saturada de NH4Cl.
La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y el disolvente se separó a presión reducida. La purificación final por HPLC preparativa proporcionó los derivados 7-alquilados deseados.
Según este procedimiento se obtuvieron los productos siguientes a partir del cloruro de arilo mencionado y el reactivo de Grignard (Tabla 3)
Tabla 3
- Ejemplo
- Cloruro de arilo Reactivo de Grignard Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 104
- 102 312,4 1,68 C
- 105
- 102 326,4 1,81 C
- 106
- 102 340,4 1,92 C
- 107
- 102 326,4 1,80 C
- Ejemplo
- Cloruro de arilo Reactivo de Grignard Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 108
- 103 294,4 2,09 C
Se disolvieron 58 mg (0,38 mmol) de hidrocloruro de cis 4-aminociclohexanol en 10 ml de dimetilacetamida. Bajo argón, se añadieron 38 mg (0,96 mmol) de hidruro sódico (al 60%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante30 minutos. Después de añadir una disolución de 100 mg (0,31 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7propil-2H-isoquinolin-1-ona (105) la disolución se agitó a 80 °C. Para obtener la conversión completa se añadieron dos veces las mismas cantidades del hidrocloruro de 4-aminociclohexanol e hidruro de sodio y se aumentó la temperatura a 110 °C. Después de la completa conversión, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Después de purificación por HPLC preparativa se aisló el producto deseado como trifluoroacetato. TR = 1,14 min (Método C). Masa detectada: 421,6 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon como trifluoroacetatos por el protocolo descrito para 6-cis-(4-aminociclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-7-propil-2H-isoquinolin-1-ona (109) (Tabla 4):
Tabla 4
- Ejemplo
- Fluoruro de arilo Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 110
- 106 435,6 1,18 C
- 111
- 107 421,6 1,13 C
- 112
- 108 389,5 1,22 C
Los compuestos de partida protegidos se calentó en TFA en un horno microondas a 140ºC hasta que se observó la conversión completa. La evaporación del disolvente y la purificación por HPLC preparativa proporcionó los productos desprotegidos deseados como trifluoroacetatos, que se disolvieron en HCl 2 N y se evaporaron. Después de disolución del residuo en agua y liofilización, los compuestos se aislaron como sales de HCl.
Se agitó 4-(1benciloxi-7-ciclopropil-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexilamina (112) en HCl 2 N a temperatura ambiente hasta que la conversión fue completa. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, lo que proporcionó el producto deseado como trifluoroacetato. El producto se disolvió en HCl 2 N y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después de disolución del residuo en agua y liofilización, el producto se aisló como sal de HCl.
Después de desproteger los compuestos 109 a 112, los compuestos siguientes se aislaron como sales de HCl (Tabla 5):
Tabla 5
- Ejemplo
- Compuesto de partida Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 113
- 109 301,4 0,89 C
- 114
- 110 315,4 0,93 C
- 115
- 111 301,4 0,86 C
- 116
- 112 299,4 0,82 C
Se disolvieron 82 mg (0,25 mmol) de hidrocloruro de 6-trans-(4-amino-ciclohexiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (14) en 3 ml de trimetoximetano. Se añadieron 0,25 mmol del aldehído o cetona correspondiente (disueltos en 0,2 ml de THF o como un sólido) seguido de 48 mg (0,375 mmol) de trietilamina. Después de 1 h a temperatura ambiente la disolución se enfrió a -10 °C y se añadió una disolución de 265 mg (1,25 mmol) de triacetoxi borohidruro de sodio en 1,5 ml de DMF, seguido de 73,5 mg (1,225 mmol) de ácido acético. Después de 30 min a 0 °C, se dejó la disolución toda la noche a temperatura ambiente. Para el tratamiento se añadieron 0,5 ml de agua y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Los trifluoroacetatos obtenidos se disolvieron en 1,0 ml de una disolución de HCl 5-6 M en isopropanol y se dejó toda la noche a temperatura ambiente. Después de añadir 2,0 ml de agua las disoluciones se liofilizaron proporcionando los productos deseados como sales de HCl.
Los compuestos listados en la tabla 6 a continuación se sintetizaron de acuerdo con este método y se obtuvieron como sal de HCl:
Tabla 6
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 117
- 347,1 1,11 A
- 118
- 389,1 1,13 A
- 119
- 363,1 1,26 A
- 120
- 389,1 1,34 A
- Ejemplo
- Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 121
- 375,5 1,34 D
- 122
- 417,4 1,41 D
- 123
- 417,4 1,43 D
- 124
- 451,3 1,46 D
6-[cis-4-(ciclopropilmetil-amino)-ciclohexiloxi]-2H-isoquinolin-1-ona (125)
125 se obtuvo como hidrocloruro usando el método general previamente descrito empleando ciclopropano carbaldehído y cis-6-(4-amino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (28) como materiales de partida. TR = 1,04 min (Método B). Masa detectada: 313,2 (M+H+).
500 mg (1,38 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (96), 627,3 mg (1,52 mmol) de benciltiolato de tributilestaño, 96,2 mg (1,66 mmol) de fluoruro de potasio recién secado y 24,0 mg (0,041 mmol) de XANTPHOS se disolvieron en 5 ml de NMP y se agitaron durante 15 min a temperatura ambiente. Después de añadir 19,0 mg (0,021 mmol) de Pd2dba3, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C. Para alcanzar la conversión completa, se añadieron otros 0,01 mmol de Pd2dba3 y se continuo la agotación a 100 °C. Después de 5 h la disolución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se trató con una disolución de KF al 5%. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se separó y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con una disolución saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, la capa orgánica se evaporó y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. TR = 1,83 min (Método C). Masa detectada: 406,5 (M+H+).
6-(4-Amino-cis-ciclohexiloxi)-7-bencilsulfanil-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (127)
Se disolvieron 90 mg (0,59 mmol) de hidrocloruro de cis-4-amino-ciclohexanol en 10 ml de dimetilacetamida y se añadieron 59,3 g (1,48 mmol) de hidruro sódico (al 60%) a temperatura ambiente. Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se añade una disolución de 200 mg (0,49 mmol) de 7-bencilsulfanil-6-fluoro-2-(4-metoxibencil)-2H-isoquinolin-1-ona (126) en 20 ml de dimetilacetamida y la mezcla se agita a 80 °C durante 1h, a continuación a 130 °C durante 3 h. Se añaden otros 1,2 equivalentes de hidrocloruro de cis 4-amino-ciclohexanol y 2,5 equivalentes de hidruro de sodio y la temperatura se aumenta a 160 °C. Después de 8h la disolución se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente y purificación por HPLC preparativa, se aisló el compuesto como trifluoroacetato. TR = 1,18 min (Método C). Masa detectada: 501,6 (M+H+).
N-{4-[7-Bencilsulfanil-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6iloxi]-cis-ciclohexil}-acetamida (128)
45 mg (0,073 mmol) de 6-(4-amino-cis-ciclohexiloxi)-7-bencilsulfanil-2-(4-metoxibencil)-2H-iso-quinolin-1-ona (127) se disolvieron en 5 ml de diclorometano y se añadieron 14,8 mg (0,146 mmol) de trietilamina. A 0 °C, se añadieron 6,9 mg (0,088 mmol) de cloruro de acetilo y se agitó la disolución a temperatura ambiente. Después de 2h, se añadió diclorometano y la disolución se lavó con HCl 2 N y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio y evaporar el disolvente, se aisló el compuesto del título como un producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 1,53 min (Método C). Masa detectada: 543,6 (M+H+).
Se disolvieron 37 mg de N-{4-[7-bencilsulfanil-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-ciclohexil}acetamida (128, producto bruto) en 5 ml de diclorometano. A 0 °C, se añadieron 16,4 mg (0,273 mmol) de ácido acético, 4,9 mg (0,273 mmol) de agua y 273 μl (0,273 mmol) de cloruro de sulfurilo (1 M en diclorometano). Después de 30 minutos se añadió acetato de etilo y la disolución se lavo con una disolución de bicarbonato de sodio (al 2%), agua y una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto así obtenido se usó sin purificación adicional. TR = 1,55 min (Método C). Masa detectada: 553,5 (M+H+).
N-{4-[4-Cloro-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-7-sulfamoil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi]-cis-ciclohexil}-acetamida
A una disolución de 29 mg de cloruro de 6-(4-acetilamino-cis-ciclohexiloxi)-4-cloro-2-(4-metoxibencil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-7-sulfonilo (129, producto bruto) en 2 ml de THF se añadieron 2 ml de disolución acuosa de amonio al 33%. Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se usó sin purificación adicional. TR = 1,22 min (Método C). Masa detectada: 534,5 (M+H+).
32 mg de N-{4-[4-cloro-2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-7-sulfamoil-1,2-dihidroisoquinolin-6-iloxi]-cis-ciclohexil}-acetamida (130, producto bruto) se disolvieron en 5 ml de etanol y 15 ml de HCl 2 N y se calentó durante 2 h a 90 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en HCl 6 N y se continuó el calentamiento a 90 °C durante 20h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó la disolución acuosa y se aisló el compuesto del título como una sal de HCl (producto bruto). TR = 1,00 min (Método C). Masa detectada: 492,5 (M+H+).
El producto bruto 131 se disolvió en 15 ml de ácido trifluoroacético y se calentó durante 3 h a 140 °C en condiciones de microondas. Después de evaporar el disolvente, el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa, que propociona el compuesto del título como trifluoroacetato. TR = 0,90 min (Método B). Masa detectada: 372,3 (M+H+).
1-Benciloxi-7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-isoquinolina (133)
Se disolvieron 1,26 g ( 8,34 mmol) de dioxa-espiro[4.5]decan-8-ol en 50 ml de dimetilacetamida y se añadieron 695,2 mg (17,4 mmol) de hidruro sódico (al 60%). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 2,0 g (6,95 mmol) de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103) en 50 ml de dimetilacetamida y la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de 1 h, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, lo que dio 3,30 g del producto bruto, que se usó sin purificación adicional. TR = 2,05 min (Método C). Masa detectada: 426,5 (M+H+).
Se agitaron 3,30 g de 1-benciloxi-7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-isoquinolina (133, producto bruto) en 30 ml de HCl 6 N/acetona (1:2) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. TR = 1,34 min (Método B). Masa detectada: 292,0 (M+H+).
Partiendo de 7-cloro-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (134), se sintetizaron los compuestos siguientes como hidrocloruros en analogía al procedimiento general B para las reacciones de aminación reductora (Tabla 7):
Tabla 7
- Ejemplo
- Amina Producto Observación ][M+H+ R/T[min] Método
- 135
- Los isómeros cis- y trans se separaron por HPLC prep.; isómero cis obtenido con una purezade aprox. 80%. 321,1 0,99 B
- 136
- Los isómeros cis- y trans se separaron por HPLC prep.; isómero cis obtenido con una purezade aprox. 85%. 321,1 0,92 B
A una solución de 10,0 g (55,5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metil-cinámico en 80 ml de acetona se le añadieron sucesivamente a 0ºC 6,74 g (66,6 mmol) de trietilamina en 10 ml de acetona seguido de 7,83 g (72,2 mmol) de cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 2 h de 0 a 5ºC, se añadió una solución de 4,0 g (61,1 mmol) de azida sódica en 9,5 ml de agua. Después de agitar durante 1 h más, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 40 ml de éter difenílico y el cloroformo se retiró cuidadosamente al vacío. Después, el residuo se añadió gota a gota en 50 ml de difenil éter, que se había precalentado a 245ºC. Después de que se completara la adición, se agitó durante 1 h más a 230 - 250ºC. Después de enfriar a 150ºC, la mezcla de reacción se vertió en 270 ml de heptano y después de otra refrigeración en un baño de hielo el producto precipitado se filtró por succión y se obtuvieron 4,1 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
A una solución de 9,17 g (51,8 mmol) de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona en 80 ml de DMF se le añadieron 20,2 g (62,1 mmol) de carbonato de cesio y después 8,92 g (56,9 mmol) de cloruro 4-metoxibencilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se vertió en 600 ml de agua, se agitó durante 1 h y después el producto precipitado se aisló por succión. A partir de las aguas madre, se aisló más producto por cromatografía con heptano/acetato de etilo (80:20). Los productos combinados se recristalizaron en acetato de etilo y se obtuvieron 8,39 g de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
A una solución de 1,48 g (9,75 mmol) de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol en 20 ml de dimetilacetamida se le añadieron 1,95 g (48,77 mmol) de hidruro sódico (al 60%) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Posteriormente, se añadieron 2,90 g (9,75 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona en 30 ml de dimetilacetamida y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 días. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se vertió en 300 ml de agua enfriada con hielo y el producto bruto precipitado se purificó por cromatografía. Primero el material de partida restante se eluyó con acetato de etilo / heptano (2: 1) y finalmente el producto deseado se eluyó con metanol puro proporcionando 1,98 g de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxibencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
Se calentaron 2,64 g (6,7 mmol) de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona y 15,3 g (134,5 mmol) de ácido trifluoroacético durante 2 h en un horno microondas a 150ºC. Después, el exceso de ácido trifluoroacético se retiró por destilación al vacío y el residuo se diluyó con 130 ml de ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se lavó 3 veces con cloruro de metileno y después se liofilizó para dar un hidrocloruro, que se recristalizó en isopropanol. Esto formó 1,1 g de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (137) en forma del hidrocloruro. TR = 0,92 min (Método B). Masa detectada: 273,22 (M+H+).
6-(cis-4-Amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138) a) Hidrocloruro de cis-4-aminociclohexanol
A una solución de 30,0 g (0,265 mol) de ciclohexanona oxima en 300 ml de cloruro de metileno y 38 ml de etanol se le añadieron lentamente a 0ºC 34,5 g (0,318 mol) de hipoclorito de terc-butilo. La solución azul oscura resultante se enfrió a -20ºC, después se añadieron 31,9 g (0,398 mol) de 1,3-ciclohexadieno y la mezcla se almacenó en un congelador a 5ºC durante 2 días hasta que desapareció el color azul. La mezcla de reacción se concentró hasta 50% de su volumen y después se añadieron lentamente 600 ml de éter dietílico. Después de agitar durante una noche, el precipitado resultante se aisló por succión para producir 29,0 g de hidrocloruro de 2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.2]oct-5eno. Se hidrogenaron 5,0 g (0,045 mol) de este material con 3,0 g (0,013 mol) de óxido de platino a una presión de hidrógeno de 2 bar. Después de 7 h, el catalizador se retiró por filtración y se añadió una solución de 20 ml de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Después de la evaporación, el residuo se recristalizó en 30 ml de isopropanol, dando 3,1 g de hidrocloruro de cis-4-aminociclohexanol.
A partir de 2,55 g (16,8 mmol) de hidrocloruro de cis-4-aminociclohexanol y 5,0 g (16,8 mmol) de 6-fluoro-2-(4metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (137, etapa b), se prepararon 0,98 g de hidrocloruro de 6-(cis-4-aminociclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona como se ha descrito en el ejemplo 137 (etapas c y d). TR = 0,99 min (Método B). Masa detectada: 273,18 (M+H+).
0,2 g (0,65 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138), 69 mg (0,68 mmol) de trietilamina y 35 mg (0,78 mmol) de acetaldehído se agitaron en 13 ml de metanol seco durante 4 h a 5°C. Después de añadir 37 mg (0,97 mol) de borohidruro de sodio la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Debido a que se observó la conversión incompleta de la amina de partida, se añadieron de nuevo secuencialmente las mismas cantidades de acetaldehído y borohidruro de sodio durante 2 h. Después de agitar adicionalmente 2 h se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico concentrado y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se lavó con acetato de etilo y después se saturó con carbonato de potasio y se extrajo con cloruro de metileno para proporcionar 145 mg de 6-(cis-4-etilamino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (139). TR = 0,89 min (Método A). Masa detectada: 301,20 (M+H+).
A partir de 0,2 (0,65 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138) e isobutiraldehído se obtuvieron análogamente al ejemplo 139 151 mg de 6-(4-isobutilamino-ciclohexiloxi)-7-metil-2Hisoquinolin-1-ona. TR = 1,10 min (Método A). Masa detectada: 329,20 (M+H+).
De manera análoga a los ejemplos 139 y 140 se prepararon los compuestos siguientes a partir de las aminas y aldehído respectivos (Tabla 8).
Tabla 8
- Ejemplo
- Amina Aldehído Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 141
- 138 315,22 0,96 A
- 142
- 138 397,12 / 399,15 1,22 B
- 143
- 137 329,16 1,14 B
- 144
- 137 301,15 1,00 B
- 145
- 137 397,12 / 399,15 1,26 B
Se agita toda la noche una mezcla de reacción que consiste en 150 mg (0,49 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 138), 38 mg (0,63 mmol) de ácido acético, 43 mg (0,97 mmol) de acetaldehído, tamices moleculares y 515 mg (2,4 mmol) de triacetoxi borohidruro de sodio en 5 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se añadió a 10 ml de una disolución de hidróxido de sodio 1 M y se extrajo dos veces con una mezcla de cloruro de metileno e isopropanol. Después de secar y evaporar se obtuvieron 122 mg de 6-(cis-4-dietilamino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (146). TR = 0,99 min (Método B). Masa detectada: 329,17 (M+H+).
De manera análoga al ejemplo 146 se obtuvieron 121 mg de 6-(cis-4-isopropilamino-ciclohexiloxi)-7-metil-2Hisoquinolin-1-ona (147) a partir de 150 mg (0,49 mmol) de hidrocloruro de 6-(cis-4-amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2Hisoquinolin-1-ona (138) mediante reacción con acetona. TR = 1,07 min (Método B). Masa detectada: 315,13 (M+H+).
25 g de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol se suspendieron en 250 mL de dioxano seco y se añadieron 30 mL de disolución de metilato de sodio (30% en metanol, 1 equivalente). Se añadieron 39,3 mL de trifluoroacetato de etilo y la mezcla de reacción se dejó agitando hasta que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se evaporó, se recogió en 50 mL de HCl 0,1 N y se extrajo varias veces con diclorometano:isopropanol 3:1. La capa orgánica combinada se extrajo una vez con HCl 0,1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para proporcionar 29,0 g de 148. TR = 0,69 min (Método C). Masa detectada: 212,2 (M+H+).
2,2,2-Trifluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-acetamida (149)
5 g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida (148) se disolvieron en 25 mL de dimetil acetamida, se añadieron 625 mg de hidruro de sodio al 95% y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadieron lentamente 1,64 mL de iodometano y la mezcla de reacción se dejó que se enfriase a temperatura ambiente. Después de completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con metil terc-butil éter y la capa orgánica combinada se extrajo con salmuera, se secó sobre sultafo de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió y se liofilizó para eliminar restos de dimetilacetamida para proporcionar 4,0 g de producto. TR = 0,95 min (Método C). Masa detectada: 226,2 (M+H+).
2g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-acetamida (149) se suspendieron en 10 mL de HCl 1 N y se calentaron en un microondas a 150° hasta que se completó la conversión. La disolución resultante se liofilizó y el residuo se recogió en agua y se liofilizó de nuevo, dos veces, para proporcionar 1,45 g de 4-metilamino-ciclohexanol (150). TR = 0,13 min (Método C). Masa detectada: 130,3 (M+H+).
2-(trans-4-Metoxi-bencil)-6-(4-metilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (151)
630 mg de hidruro de sodio (95%) se suspendieron en 40 mL de dimetil acetamida. Se añadieron gota a gota 1,45 g de 4-metilamino-ciclohexanol (150), disueltos en 40 mL de dimetil acetamida, y 15 minutos después se añadieron 2,48 g de 6-fluoro-2-(4-metoxibencil)-2H-isoquinolin-1-ona (177), disueltos en otros 40 mL de dimetil acetamida. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC hasta que la reacción se completó. La mezcla se vertió en una mezcla de aguahielo, se extrajo tres veces con metil terc-butiléter y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se añadió agua y el producto en bruto se sometió a liofilización para retirar los restos de dimetilacetamida.
El producto obtenido es suficientemente puro para la conversión adicional. TR = 1,24 min (Método B), Masa detectada: 393,2 (M+H+).
Se disolvieron 2,46 g de 2-(4-metoxi-bencil)-6-(4-metilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (151) en 15 mL de TFA y se calentaron en un horno microondas a 150°C durante 2 h. Se añadió metanol y la mezcla de reacción se evaporó. La solución se recogió en HCl 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se extrajeron con HCl 1N y las capas de HCl combinadas se liofilizaron, se recogió el residuo en agua y se liofilizó de nuevo para proporcionar 1,31 g de 6-(4-metilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (152) como hidrocloruro. TR = 0,81 min (Método B). Masa detectada: 273,2 (M+H+).
Se obtuvieron los dos productos siguientes como hidrocloruros mediante el mismo esquema de reacción descrito para la síntesis de 152, usando haluros de alquilo apropiados para la alquilación de 148.
TR = 0,85 min (Método B). Masa detectada: 287,1 (M+H+).
6-(trans-4-Isopropilamino-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (154)
TR = 1,16 min (Método B). Masa detectada: 315,2 (M+H+).
250 mg de 153 (o de otra isoquinolonona-amina monosustituida) se disuelven en 8 mL de diclorometano y 6 mL de DMF. Se añaden 3 eq de aldehído, 1,3 eq de ácido acético, 300 mg de tamiz molecular y 3 eq de triacetoxi borohidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción a 55°C durante 16 horas. La mezcla se vierte en 5 mL de NaOH 1 N y se añaden 25 mL de diclorometano y 10 mL de isopropanol. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae tres veces con isopropanol:diclorometano 1:3. La capa orgánica combinada se evapora a sequedad y es residuo se purifica por HPLC y se convierte eventualmente en las sales de HCl correspondientes mediante adición de HCl 2 N y subsiguiente liofilización.
Se prepararon los compuestos siguientes según este procedimiento y se obtuvieron como base libre o hidrocloruros (Tabla 9)
Tabla 9
- Ejemplo
- Isoquinolinona Aldehído Producto [M+H+ ] TR/ [min] Método
- 155
- 152 363,2 1,14 A
- 156
- 152 315,2 1,02 D
- 157
- 152 329,2 1,05 D
- 158
- 152 327,2 1,00 D
- Ejemplo
- Isoquinolinona Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 159
- 154 405,1 1,25 A
- 160
- 154 439,3 1,51 A
- 161
- 154 406,2 1,08 A
- 162
- 154 357,2 1,10 B
- Ejemplo
- Isoquinolinona Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 163
- 154 371,2 1,15 B
- 164
- 154 406,3 0,94 A
- 165
- 154 425,2 1,26 B
- 166
- 152 397,1 1,21 E
- Ejemplo
- Isoquinolinona Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 167
- 152 364,2 0,77 E
- 168
- 154 369,1 1,10 B
- 169
- 152 343,2 1,20 B
- 170
- 152 397,2 1,16 B
- Ejemplo
- Isoquinolinona Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 171
- 152 383,1 1,09 B
- 172
- 152 364,1 0,73 B
- 173
- 152 369,2 1,21 B
- 174
- 153 357,2 1,18 B
- Ejemplo
- Isoquinolinona Aldehído Producto [M+H+ ] TR / [min] Método
- 175
- 153 397,1 1,14 B
Se añadieron en porciones 4,8 ml (90,3 mmol, 1,5 equiv.) de cloruro de tionilo a una solución de 10 g (60,2 mmol) de ácido 3-fluorocinámico en 44 ml de cloroformo y 1 ml de DMF. La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después, los disolventes se destilaron para producir 11,4 g del cloruro de ácido bruto, que se usó sin ninguna purificación adicional.
El cloruro de ácido se disolvió en 45 ml de acetona. A 0ºC, se añadieron en porciones 8,03 g de NaN3 (123,5 mmol, 2 equiv.). Después, se añadieron 41 ml de agua mientras la temperatura se mantenía por debajo de 5ºC. La reacción se agitó durante 1,5 h más. Después, se añadieron 55 ml de cloroformo. La mezcla se extrajo con 80 ml de agua seguido de 40 ml de salmuera. Después del secado sobre Na2SO4 y de la filtración, se añadieron 14 ml de éter difenílico y la mayor parte del cloroformo se retiró al vacío (sin calentamiento). Debería evitarse una retirada total del cloroformo.
La solución que contenía la azida, éter difenílico y el cloroformo restante se añadió gota a gota a 260ºC durante 15 minutos a una solución de 10 ml de tributilamina en 97 ml de éter difenílico. Puede observarse una reacción vigorosa durante la adición. La reacción se agitó durante 20 minutos más a 260ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 270 ml de n-heptano. El producto precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter para producir 5,65 g del compuesto del título. MS (DCI) Masa detectada: 164,0 (M+H+).
Se añadieron 169 μl de cloruro de p-metoxibencilo (1,24 mmol, 1,1 equiv.) a una suspensión de 200 mg de 6-fluoroisoquinolinona (176) (1,13 mmol) y 368 mg de Cs2CO3 (1,36 mmol, 1,2 equiv.) en 3 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2 h y después se vertió sobre hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 300 mg del compuesto del título. Método B de LCMS, tiempo de retención 1,76 min, masa detectada 284,14 [M+H]+
4-etil-6,7-difluoro-2H-isoquinolin-1-ona (178) se obtuvo por el mismo método descrito para la síntesis de 176, usando ácido (3,4-difluoro-fenil)-pent-2-enoico como material de partida. TR = 1,46 min (Método B). Masa detectada: 210,1 (M+H+). El ácido acrílico usado se sintetiza del aldehído correspondiente de manera similar a la descrita en la bibliografía (véase por ejemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90).
6-(trans-4-Amino-ciclohexiloxi)-4-etil-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (179)
6-(4-Amino-ciclohexiloxi)-4-etil-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (179) se sintetizó como hidrocloruro mediante una reacción similar a la secuencia de reacción descrita para la conversión 137 (etapas b, c y d), usando 178 como el material de partida. TR = 0,97 min (Método B). Masa detectada: 305,2 (M+H+).
- Método A:
- Fase estacionaria:
- Col YMC Jsphere 33 x 2
- Gradiente:
- ACN + TFA al 0,05%: H2O + 0,05% TFA 5:95(0 min) a 95:5(3.4 min) a 95:5(4,4 min)
- Flujo
- 1 ml/min
- Método B:
- Fase estacionaria:
- Col YMC Jsphere 33 x 2
- Gradiente:
- ACN + TFA al 0,05%: H2O + 0,05% TFA 5:95(0 min) a 95:5(2.5 min) a 95:5(3,0 min)
- Flujo
- 1 ml/min
- Método C:
- Fase estacionaria:
- Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
- Gradiente:
- ACN: H2O + 0,05% TFA 4:96(0 min) a 95:5(2,0 min) a 95:5(2,4 min)
- Flujo
- 1 ml/min
- Método D:
- Fase estacionaria:
- Col YMC Jsphere 33 x 2,1
- Gradiente:
- Grad ACN+0,08% FA:H2O+0,1%FA (Ácido Fórmico) 5:95 (0min) a 95:5 (2,5min) a 95:5 (3min)
- Flujo
- 1,3 ml/min
Para medir la inhibición de la Rho-quinasa, se determinaron los valores de IC50 de acuerdo con el siguiente protocolo:
Tampón: Tris 25 mM pH 7,5; BSA al 0,02%; Glicerol al 5%; Triton X100 al 0,008%; DMSO al 2%
1mM DTT; MgCl2 1 mM; l33P ATP 0:5μCi/pocillo
Enzima: ROCKII o ROKa) (Upstate, # Catálogo: 14-451) 0,1 ng/μl
Concentración final de ATP en la mezcla de reacción 40 μM
Sustrato biotinilado, diluido a 0,25 μM con tampón descrito más arriba (sin ATP)
- 1.
- 10 μl de tampón de Tris (± Inhibidor)
- 2.
- Añadir 30 μl de solución de enzima
- 3.
- Comenzar la reacción con 30 μl de mezcla sustrato/ATP/ATP33
- 4.
- Incubar durante 20 min a la temperatura ambiente
- 5.
- Parar la reacción con 30 μl de EDTA 50 mM
- 6.
- Transferir 50 μl de la disolución parada a la Streptavidin Flash Plate plus (placa con estreptavidina), Perkin Elmer, SMP 103A
- 7.
- Incubar durante 30 min a temperatura ambiente
- 8.
- Lavar 4 veces con 300 μl de PBS/Tween 20 al 0,1%
- 9.
- Se determinó la radiactividad en el pocillo
Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como en los ejemplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes actividades.
- Compuesto Nº
- pCI50
- 10
- +++++
- 11
- +++++
- 12
- +++++
- 13
- +++++
- 14
- +++++
- 20
- +++++
- 29
- +++++
- 37
- +++++
- 41
- +++++
- 44
- +++++
- 45
- +++++
- Compuesto Nº
- pCI50
- 46
- +++++
- 48
- +++++
- 53
- ++++
- 56
- +++++
- 58
- +++++
- 65
- +++++
- 66
- ++++
- 67
- +++++
- 69
- +++++
- 70
- +++++
- 71
- +++++
- 77
- +++++
- 125
- +++++
- 137
- +++++
- 138
- +++++
La actividad dada se indica como el logaritmo negativo en base diez de la CI50 (pCI50) como sigue:
- +:
- pIC50 $ 3,0
- ++:
- 3,0 $ pIC50 < 4,0
- +++
- 4,0 $ pIC50 < 5,0
- ++++:
- 5,0 $ pIC50 < 6,0
- +++++ :
- 6,0 $ PIC50
Claims (52)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula (I)o de fórmula (I')en el queR1 es H, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), [alquileno(C1C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), [alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10), C(O)-alquilo(C1-C6),C(O)alquenilo(C2-C6), C(O)alquinilo(C2-C6), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-cicloalquilo(C3-C8), C(O)-[alquileno(C1-C6)]0-1-heterociclilo(C5-C10), o C(O)[alquileno(C1-C6)]0-1-arilo(C6-C10),R2 es H, alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-O-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-O-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-NH-alquilo(C1-C6), [alquileno(C1-C6)]0-1-N[alquilo(C1-C6)]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-CH[R’]2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)-R’, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH2, [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)NH-R’, o [alquileno(C1-C6)]0-1-C(O)N[R’]2;R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R', OH, O-R'', NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R'',R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R';R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NHC(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);R6 y R6' son independientemente entre sí H, R’, alquilo(C1-C8), alquileno(C1-C6)-R’, alquileno(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R’, alquileno(C1-C6)-CH[R’]2, alquileno(C1-C6)-C(O)-R’, alquileno(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1C6)-C(O)NH-R’ o alquileno(C1-C6)-C(O)N[R’]2;R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), O-[alquileno(C1C6)]0-1-R’, alquenilo (C2-C6), R’, alquenileno(C2-C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R’, C(O)N[alquilo(C1C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);R9 es halógeno o alquilo(C1-C6);n es 0, 1, 2, 3 ó 4; yL es O u O-alquileno(C1-C6);donde R’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10) o arilo(C6-C10); yR’’ es cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R’, alquileno(C1-C6)-Oalquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R’ o alquileno(C1-C6)-NRxRy; ydonde Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)N[alquilo(C1-C6)]2, alquileno(C1-C4)-N[arilo(C6-C10)]2, o alquileno(C1-C4)-N[heterociclilo(C5-C10)]2; ydonde en los restos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del grupo alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2 o un grupo alquilo o alquileno puede estar halogenado una o más veces; yen donde un grupo cicloalquilo(C3-C8) puede contener 1 ó 2 dobles enlaces y los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) están sin sustituir o sustituidos una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-alquilo(C1-C6), C(O)-arilo(C6-C10), COOH, COOalquilo(C1-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-OH, alquileno(C1-C6)-NH2, alquileno(C1-C6)-NH-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-N[alquilo(C1-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), O-alquilo(C1-C6), O-C(O)-alquilo(C1-C6), O-C(O)-arilo(C6-C10), O-C(O)-heterociclilo(C5-C10), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C1-C6), SO2N[alquilo(C1-C6)]2, S-alquilo(C1-C6); S-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), S- alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO-alquilo(C1-C6), SO-alquilen(C1-C6)-(C6C10)arilo, SO- alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), SO2-alquilo(C1-C6), SO2- alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), SO2-alquilen(C1-C6)e-heterociclilo(C5-C10), SO2-NH-alquilen(C1-C6)-arilo(C1-C10), SO2-NH-alquilen (C1-C6)heterociclilo(C5-C10), SO2-N[alquilo(C1-C6)][alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10)],SO2-N[alquilo(C1-C6)] [alquilen(C1-C6)heterociclilo(C5-C10)], SO2-N[alquilen (C1-C6)-arilo(C6-C10)]2, SO2-N[alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10)]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo (C1-C6)]2, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)O-alquilo(C1-C6), NHC(O)-arilo(C6-C10), NH-C(O)-heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)O-arilo(C6-C10), NH-C(O)O-heterociclilo(C5-C10), NH-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-NH-arilo(C6-C10), NH-C(O)-NH-heterociclilo(C5-C10), NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2arilo(C6-C10), NH-SO2- heterociclilo(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-arilo(C6-C10), N-alquil(C1-C6)- heterociclilo-C(O), N-alquil(C1-C6)-C(O)O-arilo(C6-C10), Nalquil(C1-C6)-C(O)O- heterociclilo(C5-C10), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N-alquil(C1-C6)-C(O)-NH-arilo(C6-C10), N-alquilo(C1-C6)-C(O)-NH- heterociclilo(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[alquilo(C1-C6)]-C(O)N[alquilo(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-heterociclilo(C5-C10), N[alquil(C1-C6)]-C(O)N[arilo(C6-C10)]2, N[alquil(C1-C6)]-C(O)-N[heterociclilo(C5-C10)]2, N[arilo(C6-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[ heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-alquilo(C1-C6), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-alquilo(C1-C6), N[ heterociclilo(C5-C10)]-C(O)Oalquilo(C1-C6), N(aril)-C(O)-arilo(C6-C10), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)O-arilo(C6-C10), N[heterociclilo(C5-C10)]-C(O)O-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)]-C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N[heterociclilo(C5-C10)]C(O)-NH-alquilo(C1-C6), N(aril)-C(O)-NH-arilo(C6-C10), N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-NH-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)]C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[alquilo(C1-C6)]2, N[aril(C6-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[heterociclilo (C5-C10)]-C(O)-N[alquil(C1-C6)]-arilo(C6-C10), N[aril(C6-C10)l]-C(O)-N[arilo(C6-C10)]2, N[heterociclil(C5-C10)]-C(O)-N[arilo(C6-C10)]2, arilo(C6-C10),alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), heterociclilo(C5-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), O-alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), en donde el arilo(C6-C10) o el heterociclilo(C5-C10) pueden estar sustituidos de una a 3 veces con halógeno, OH, NO2, CN, Oalquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N[alquilo(C1-C6)]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-alquilo(C1-C6), CONH2, alquilen(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C6)-O-arilo(C6-C10), O-alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10); o en donde arilo(C6-C10) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquileno(C1-C4)-O por el que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno y en donde los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo(C6-C10) y heterociclilo(C5-C10) pueden no estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo;o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
- 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por un compuesto de fórmula (II)
- 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado por un compuesto de fórmula (II')
-
- 4.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R6 y R6' son independientemente entre sí H, alquilo(C1-C6), R’, alquileno (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), alquileno(C1-C4)-heterociclilo (C5-C10), alquileno (C1-C4)-C(O)-heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-C(O)-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10).
-
- 5.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 y R6' son independientemente entre sí H, alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) o alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10).
-
- 6.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) o alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), (C5-C10)heterociclilo(C3-C8), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) o alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10).
-
- 7.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 es H, alquilo(C1-C6) y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) o alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10).
-
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 es H, alquilo(C1-C6) y R6' es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10) en el que heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alquilo(C1-C4) o halógeno o es alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10) en el que arilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) o SO2-alquilo(C1-C4).
-
- 9.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 es H, alquilo(C1-C6) y R6 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8).
-
- 10.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R6 es H y R6' es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8).
-
- 11.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R6 y R6' son H.
-
- 12.
- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R5 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), R', NH-aril(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10),
-
- 13.
- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), R', NH-aril(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10),
-
- 14.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C10), NH-arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C2)-arilo(C6-C1010).
-
- 15.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R5 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), fenilo o heteroarilo(C5-C6).
-
- 16.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R5 es H, halógeno o alquilo(C1-C6).
-
- 17.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R5 es H o halógeno.
-
- 18.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R5 es H.
-
- 19.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6) o alquilen(C1-C6)-R'.
-
- 20.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R4 es H, halógeno, alquilo(C1-C6) o alquilen(C1-C6)-R'.
-
- 21.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde R4 es H, halógeno, alquilo(C1-C6) o alquilen(C1-C2)-arilo(C6-C10).
-
- 22.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R4 es H, halógeno o alquilo(C1-C6).
-
- 23.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R4 es H o alquilo(C1-C6).
-
- 24.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R4 es H.
-
- 25.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R' o alquileno(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C8).
-
- 26.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), alquenilo (C2-C4), fenilo, heteroarilo(C5-C6), cicloalquilo(C3-C6) o alquileno(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6).
-
- 27.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6).
-
- 28.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde R7 es H, halógeno, alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6) y R8 es H.
-
- 29.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que R7 y R8 son H.
-
- 30.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que R9 es halógeno o alquilo(C1-C4).
-
- 31.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que R9 es Cl, F, metilo o etilo.
-
- 32.
- Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 31, en el que n es 0, 1, 2 ó 3.
-
- 33.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el que n es 0 ó 1.
-
- 34.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que n es 0.
-
- 35.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que R3 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C4)-R', O-R''o NHR''.
-
- 36.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en el que R3 es H, alquilo(C1-C6) o NHR''.
-
- 37.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que R3 es H, alquilo(C1-C4), NHheterociclilo(C5-C6) o NH-fenilo.
-
- 38.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en el que R3 es H, alquilo(C1-C4), NHheteroarilo(C5-C6) que contiene uno o más átomos N o NH-fenilo.
-
- 39.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en el que R3 es H.
-
- 40.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que L se une a la posición 4 del anillo ciclohexilo
L se une a la posición 3 del anillo ciclohexilo -
- 41.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en el que L se une a la posición 4 del anillo ciclohexilo.
-
- 42.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en el que L es O-metileno, O-etileno u
O. -
- 43.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en el que L es O-metileno, O-etileno u O unido a la posición 4 del anillo ciclohexilo.
-
- 44.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en el que L es O.
-
- 45.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-R, OH, O-R'', NH2, o NHR''; R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C6)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R’, alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10). alquenilen(C2-C6)
arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R', NHC(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R', C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 y R6’ son independientemente entre sí H, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C8), alquileno(C1-C6)-R, alquileno(C1-C6)O-alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C6)-O-R', alquileno(C1-C6)-CH[R']2, alquileno(C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1-C6)-C(O)NH-R' o alquileno(C1-C6)-C(O)N[R']2;R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R’, alquenileno(C2C6)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-R’, NH2, NH-R’, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R’, SO2-NH2, SO2-NHR’, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), NH-C(O)-R’, C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)OH o C(O)O-alquilo(C1-C6);R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0, 1 ó 2; y L es O u O-alquileno(C1-C3);o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas. - 46. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)-R' o NHR''; R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alquileno(C1-C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquileno(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C6)arilo(C6-C10), alquileno(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH2, NH-R', NH-C(O)-alquilo(C1-C6) o C(O)N[alquilo(C1-C6)]2; R6 y R6’ son independientemente entre sí H, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C8) o alquileno(C1-C3)-R'; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo (C2-C6), R', alquenileno(C2C3)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C3)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6) o SO2-NH2;R9 es halógeno o alquilo(C1-C6); n es 0 ó 1; y L es O u O-metileno;o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
- 47. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquileno(C1-C2)-R' o NHR''; R4 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(C1-C2)-R'; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R, alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C6)arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), NH-R';R6 es H, cicloalquilo(C3-C6) o alquilo(C1-C4); R6' es H, cicloalquilo(C3-C8), alquilo(C1-C8) o alquileno(C1-C3)-R’; R7 y R8 son independientemente entre sí H, halógeno, CN, NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), R', alquenilen(C2C3)-arilo(C6-C10), alquileno(C1-C3)-R', NH-R', NH-SO2-alquilo(C1-C6) o SO2-NH2;R9 es halógeno o alquilo(C1-C4); n es 0; y L es O;o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
- 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo deo sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus formas estereoisoméricas.
-
- 49.
- Un compuesto de las fórmulas (I) o (I') y/o sus sales y/o formas esteroisómeras fisiológicamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para uso como un medicamento.
-
- 50.
- Uso de al menos un compuesto de las fórmula (I) o (I') y/o sus sales y/o formas esteroisómeras fisiológicamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para producir un medicamento.
-
- 51.
- Uso de al menos un compuesto de las fórmulas (I) o (I’) y/o sus sales y/o formas estereoisoméricas fisiológicamente aceptables según una de las reivindicaciones 1 a 48, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), enfermedad coronaria cardiaca, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia isquémica de órganos (lesión terminal de órganos), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos trombóticos e hiperagregabilidad de plaquetas, ictus, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctilo, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de los vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, desarrollo y progresión de cáncer.
-
- 52.
- Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de las fórmulas (I) o (I') y/o sus sales y/o formas esteroisómeras fisiológicamente aceptables según una de las reivindicaciones 1 a 48, excipientes y vehículos fisiológicamente tolerados y, si es apropiado, otros aditivos y/o otros ingredientes activos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05016153 | 2005-07-26 | ||
EP05016153 | 2005-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2372067T3 true ES2372067T3 (es) | 2012-01-13 |
Family
ID=35115842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06776307T Active ES2372067T3 (es) | 2005-07-26 | 2006-07-20 | Derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de la rho-quinasa. |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8609691B2 (es) |
EP (1) | EP1912949B1 (es) |
JP (1) | JP5049970B2 (es) |
KR (1) | KR101336678B1 (es) |
CN (1) | CN101228132B (es) |
AR (1) | AR057082A1 (es) |
AT (1) | ATE521595T1 (es) |
AU (1) | AU2006274246B2 (es) |
BR (1) | BRPI0614063A2 (es) |
CA (1) | CA2615663C (es) |
CR (1) | CR9604A (es) |
CY (1) | CY1112085T1 (es) |
DK (1) | DK1912949T3 (es) |
DO (1) | DOP2006000177A (es) |
EC (1) | ECSP088136A (es) |
ES (1) | ES2372067T3 (es) |
GT (1) | GT200600327A (es) |
HK (1) | HK1123036A1 (es) |
HN (1) | HN2008000130A (es) |
HR (1) | HRP20110839T1 (es) |
IL (1) | IL188949A (es) |
MA (1) | MA29639B1 (es) |
MX (1) | MX2008000956A (es) |
MY (1) | MY146644A (es) |
NI (1) | NI200800024A (es) |
NO (1) | NO20080965L (es) |
NZ (1) | NZ565669A (es) |
PE (1) | PE20070181A1 (es) |
PL (1) | PL1912949T3 (es) |
PT (1) | PT1912949E (es) |
RS (1) | RS52241B (es) |
RU (1) | RU2440988C2 (es) |
SI (1) | SI1912949T1 (es) |
TN (1) | TNSN08038A1 (es) |
TW (1) | TWI412521B (es) |
WO (1) | WO2007012422A1 (es) |
ZA (1) | ZA200710952B (es) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2611295C (en) | 2005-06-28 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis | Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase |
EP1910333B1 (en) | 2005-07-26 | 2013-05-22 | Sanofi | Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors |
AU2006274246B2 (en) | 2005-07-26 | 2012-07-12 | Sanofi-Aventis | Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors |
US7893088B2 (en) * | 2006-08-18 | 2011-02-22 | N.V. Organon | 6-substituted isoquinoline derivatives |
EP2066640B1 (en) * | 2006-09-11 | 2011-09-07 | N.V. Organon | 2-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-yl) acetamide derivatives |
EP2125745B1 (en) | 2006-12-27 | 2017-02-22 | Sanofi | Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives |
CA2673916C (en) | 2006-12-27 | 2015-02-17 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
EP2125746B1 (en) * | 2006-12-27 | 2012-04-18 | Sanofi | Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives |
BRPI0720986A2 (pt) | 2006-12-27 | 2014-03-11 | Sanofi Aventis | Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos |
RS51655B (en) | 2006-12-27 | 2011-10-31 | Sanofi-Aventis | Isoquinoline derivatives and isoquinolinone derivatives substituted by cycloalkylamine |
DE602007013295D1 (de) | 2006-12-27 | 2011-04-28 | Sanofi Aventis | Substituierte isochinoline und ihre verwendung als rho-kinase-inhibitoren |
CL2008000973A1 (es) | 2007-04-05 | 2009-01-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma. |
KR20100072266A (ko) * | 2007-10-24 | 2010-06-30 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 헤테로사이클 페닐 아미드 t-형 칼슘 채널 길항제 |
JP5713893B2 (ja) * | 2008-06-24 | 2015-05-07 | サノフイ | Rho−キナーゼ阻害剤としての置換イソキノリン類及びイソキノリノン類 |
JP5714485B2 (ja) * | 2008-06-24 | 2015-05-07 | サノフイ | 6−置換イソキノリン類及びイソキノリノン類 |
MX2010013867A (es) * | 2008-06-24 | 2011-02-24 | Sanofi Aventis | Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policiclicos sustituidos. |
WO2010027746A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Irm Llc | Hedgehog pathway modulators |
AR073711A1 (es) | 2008-10-01 | 2010-11-24 | Astrazeneca Ab | Derivados de isoquinolina |
CA2898440A1 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors |
RS60002B1 (sr) | 2013-10-18 | 2020-04-30 | Celgene Quanticel Research Inc | Inhibitori bromodomena |
CA2927830A1 (en) * | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinazolinone and isoquinolinone derivative |
FR3017868A1 (fr) | 2014-02-21 | 2015-08-28 | Servier Lab | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CN105085478B (zh) * | 2014-04-28 | 2019-04-12 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途 |
AR104259A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-07-05 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de bromodominio |
WO2016180918A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Platod | Combination of pharmacological and microfluidic features for improved platelets production |
WO2017003723A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
JP2019513804A (ja) | 2016-04-18 | 2019-05-30 | セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. | 治療用化合物 |
US10150754B2 (en) | 2016-04-19 | 2018-12-11 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
US11028068B2 (en) | 2017-07-25 | 2021-06-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
US20210261540A1 (en) * | 2018-06-07 | 2021-08-26 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
CN114874236B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-05-05 | 中国工程物理研究院化工材料研究所 | 一种五元氮杂稠环骨架及其制备方法 |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2485537B2 (fr) | 1977-04-13 | 1986-05-16 | Anvar | Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
EP0541559A1 (en) | 1990-07-31 | 1993-05-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic equilibration of selected halocarbons |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
EP0956865B2 (en) | 1996-08-12 | 2010-08-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR |
JPH1087629A (ja) | 1996-09-18 | 1998-04-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途 |
JP2001514259A (ja) | 1997-08-29 | 2001-09-11 | ゼネカ・リミテッド | アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体 |
TW575567B (en) | 1998-10-23 | 2004-02-11 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitor |
US6541456B1 (en) | 1999-12-01 | 2003-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds |
AU779442B2 (en) | 2000-01-20 | 2005-01-27 | Eisai Co. Ltd. | Novel piperidine compounds and drugs containing the same |
US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
AU2001239947A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Curis, Inc. | Methods and compositions for regulating adipocytes |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
GB0013060D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-07-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002034712A1 (fr) | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes |
JP2004520347A (ja) | 2001-01-15 | 2004-07-08 | グラクソ グループ リミテッド | Ldl−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
SE0101038D0 (sv) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2004534017A (ja) | 2001-04-27 | 2004-11-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Baceのインヒビター |
JPWO2002100833A1 (ja) * | 2001-06-12 | 2004-09-24 | 住友製薬株式会社 | Rhoキナーゼ阻害剤 |
GB0117899D0 (en) | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2003024450A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating prion diseases |
SE0104340D0 (sv) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
KR20050019918A (ko) * | 2002-07-22 | 2005-03-03 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 5-치환 이소퀴놀린 유도체 |
WO2004009555A1 (ja) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 5−置換イソキノリン誘導体 |
AU2003264427A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Isoquinoline derivatives having kinasae inhibitory activity and drugs containing the same |
CA2518530A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Novartis Ag | Use of isoquinoline derivatives for treating cancer and map kinase related diseases |
US20040225116A1 (en) | 2003-05-08 | 2004-11-11 | Payne Mark S. | Nucleic acid fragments encoding nitrile hydratase and amidase enzymes from comamonas testosteroni 5-MGAM-4D and recombinant organisms expressing those enzymes useful for the production of amides and acids |
US20040266755A1 (en) | 2003-05-29 | 2004-12-30 | Schering Aktiengesellschaft | Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine |
US20070021404A1 (en) | 2003-06-24 | 2007-01-25 | Dan Peters | Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
DE602004017346D1 (de) | 2003-08-22 | 2008-12-04 | 4Links Ltd | Kommunikationssystem mit eingebetteter synchronisation |
AU2004276236B2 (en) | 2003-09-23 | 2008-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
CA2539479C (en) | 2003-09-23 | 2010-07-06 | Merck & Co., Inc. | Isoquinoline potassium channel inhibitors |
US20050067037A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Conocophillips Company | Collapse resistant composite riser |
EP1671962A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-06-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel fused heterocyclic compound and use thereof |
US7449477B2 (en) | 2003-11-25 | 2008-11-11 | Eli Lilly And Company | 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B) |
WO2005074535A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Eisai Co., Ltd. | Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders |
WO2005087226A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Eisai Co., Ltd. | Cadasil treatment with cholinesterase inhibitors |
SE0400850D0 (sv) | 2004-03-30 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
JP4969049B2 (ja) * | 2004-04-06 | 2012-07-04 | 株式会社アマダ | 曲げ加工装置 |
US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
EP1741525A1 (de) | 2005-07-06 | 2007-01-10 | Trumpf Werkzeugmaschinen GmbH + Co. KG | Vorrichtung zur Aufnahme von plattenförmigen Materialien |
AU2006274246B2 (en) | 2005-07-26 | 2012-07-12 | Sanofi-Aventis | Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors |
EP1910333B1 (en) | 2005-07-26 | 2013-05-22 | Sanofi | Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors |
TW200745101A (en) | 2005-09-30 | 2007-12-16 | Organon Nv | 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
JP4033221B2 (ja) | 2005-12-02 | 2008-01-16 | ダイキン工業株式会社 | 冷媒加熱装置 |
TW200738682A (en) | 2005-12-08 | 2007-10-16 | Organon Nv | Isoquinoline derivatives |
US7618985B2 (en) | 2005-12-08 | 2009-11-17 | N.V. Organon | Isoquinoline derivatives |
US7893088B2 (en) | 2006-08-18 | 2011-02-22 | N.V. Organon | 6-substituted isoquinoline derivatives |
DE602007013295D1 (de) | 2006-12-27 | 2011-04-28 | Sanofi Aventis | Substituierte isochinoline und ihre verwendung als rho-kinase-inhibitoren |
RS51655B (en) | 2006-12-27 | 2011-10-31 | Sanofi-Aventis | Isoquinoline derivatives and isoquinolinone derivatives substituted by cycloalkylamine |
-
2006
- 2006-07-20 AU AU2006274246A patent/AU2006274246B2/en not_active Ceased
- 2006-07-20 MX MX2008000956A patent/MX2008000956A/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 PL PL06776307T patent/PL1912949T3/pl unknown
- 2006-07-20 RU RU2008106926/04A patent/RU2440988C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 DK DK06776307.8T patent/DK1912949T3/da active
- 2006-07-20 WO PCT/EP2006/007140 patent/WO2007012422A1/en active Application Filing
- 2006-07-20 NZ NZ565669A patent/NZ565669A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 CA CA2615663A patent/CA2615663C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-20 ES ES06776307T patent/ES2372067T3/es active Active
- 2006-07-20 JP JP2008523189A patent/JP5049970B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-20 KR KR1020087002147A patent/KR101336678B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 CN CN2006800271401A patent/CN101228132B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-20 PT PT06776307T patent/PT1912949E/pt unknown
- 2006-07-20 EP EP06776307A patent/EP1912949B1/en active Active
- 2006-07-20 BR BRPI0614063-7A patent/BRPI0614063A2/pt active Search and Examination
- 2006-07-20 RS RS20110494A patent/RS52241B/en unknown
- 2006-07-20 NI NI200800024A patent/NI200800024A/es unknown
- 2006-07-20 SI SI200631175T patent/SI1912949T1/sl unknown
- 2006-07-20 AT AT06776307T patent/ATE521595T1/de active
- 2006-07-24 TW TW095126883A patent/TWI412521B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-07-24 MY MYPI20063516A patent/MY146644A/en unknown
- 2006-07-24 GT GT200600327A patent/GT200600327A/es unknown
- 2006-07-25 DO DO2006000177A patent/DOP2006000177A/es unknown
- 2006-07-25 PE PE2006000895A patent/PE20070181A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-25 AR ARP060103200A patent/AR057082A1/es unknown
-
2007
- 2007-12-18 ZA ZA200710952A patent/ZA200710952B/xx unknown
- 2007-12-18 CR CR9604A patent/CR9604A/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-21 MA MA30586A patent/MA29639B1/fr unknown
- 2008-01-22 IL IL188949A patent/IL188949A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-01-25 TN TNP2008000038A patent/TNSN08038A1/en unknown
- 2008-01-25 US US12/019,799 patent/US8609691B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-25 EC EC2008008136A patent/ECSP088136A/es unknown
- 2008-01-28 HN HN2008000130A patent/HN2008000130A/es unknown
- 2008-02-22 NO NO20080965A patent/NO20080965L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-12-29 HK HK08114022.5A patent/HK1123036A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-15 US US13/161,003 patent/US8796458B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-14 HR HR20110839T patent/HRP20110839T1/hr unknown
- 2011-11-24 CY CY20111101153T patent/CY1112085T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2372067T3 (es) | Derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de la rho-quinasa. | |
ES2423006T3 (es) | Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo como inhibidores de la cinasa Rho | |
ES2364511T3 (es) | Derivados de isoquinolona e isoquinolinona sustituidos con cicloalquilamina. | |
ES2355534T3 (es) | Derivados de isoquinolina e isoquinolina sustituidos con cicloalquilamina. | |
CA2673916C (en) | Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase | |
ES2625266T3 (es) | Derivados de isoquinolona sustituidos con cicloalquilamina | |
EP2114920A1 (en) | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives |