KR20080028970A - Ｒｈｏ-키나제 억제제로서의 사이클로헥실아민 이소퀴놀론유도체 - Google Patents

Ｒｈｏ-키나제 억제제로서의 사이클로헥실아민 이소퀴놀론유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개성 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 6-사이클로헥실아민-치환된 이소퀴놀론 유도체 또는 화학식 Ia의 이소퀴놀린 유도체, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008006526854-PCT00118
화학식 Ia
Figure 112008006526854-PCT00119
상기 화학식 I 및 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, n 및 L은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
이소퀴놀론 유도체, 이소퀴놀린 유도체, Rho-키나제, 미오신 경쇄 포스파타 제의 Rho-키나제 매개성 인산화

Description

Ｒｈｏ-키나제 억제제로서의 사이클로헥실아민 이소퀴놀론 유도체{Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors}
본 발명은 청구의 범위에 기술된 신규한 이소퀴놀론 및 이소퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 Rho-키나제의 억제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개성 인산화의 억제와 관련된 질환 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
효능제 자극시 소형 GTPase RhoA의 활성화는 RhoA를 불활성 GDP-결합된 형태로부터 활성 GTP-결합된 형태로 전환시키고 후속적으로 Rho-키나제에 대한 결합 및 활성화를 초래한다. 2개의 동종형, Rho-키나제 1 및 Rho-키나제 2는 공지되어 있다. Rho-키나제 2는 혈관 평활근 세포 및 내피 세포에서 발현된다. 활성 GTP-결합된 RhoA에 의한 Rho-키나제 2의 활성화는 미오신 경쇄 포스파타제 활성의 인산화 매개성 억제를 통해 평활근 세포의 칼슘 민감화를 초래하여 미오신 조절 경쇄의 활성을 상향 조절한다[참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994].
Rho-키나제가 근육 톤(myogenic tone) 및 평활근 과수축의 발생[참조: Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8], 기관지 평활근 수축[참조: Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200], 천식[참조: Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103] 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)[참조: Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7]을 포함하는 혈관수축, 고혈압, 폐 고혈압[참조 Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4] 및 안구 고혈압 및 안내압의 조절[참조: Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144], 내피 기능장애[참조: Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249], 협심증[참조: Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761], 신장병증(고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신장병증을 포함), 신부전 및 말초 폐색 동맥 질환(PAOD)[참조: Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43], 심근 경색[참조: Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9], 심장 비대 및 심부전[참조: Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747], 관상동맥심장질환, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증[참조: Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999,262, 211], 당뇨병, 당뇨 합병증, 글루코즈 이용 및 대사 증후군[참조: Sandu, et al.Diabetes 2000,49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29], 성기능장애, 예를 들면, 음경 발기 부전[참조: Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122], 망막병증, 염증, 면역 질환, AIDS, 골다공증, 내분비 기능장애, 예를 들면, 고알도스테론혈증, 신경퇴행 및 척수 손상과 같은 중추신경계 장애[참조: Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94], 뇌 허혈[참조: Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11], 뇌혈관 연축[참조: Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440], 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증[참조: Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712], 소화관의 세균 감염[참조: WO 98/06433], Rho 키나제가 종양 세포 증식 및 전이를 억제하는 것으로 나타난 암 발생 및 진행[참조: Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652], 혈관신생(angiogenesis)[참조; Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273], 혈관 평활근 세포 증식 및 이동[참조: Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327], 내피 세포 증식, 내피 세포 후퇴 및 이동[참조: Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640], 스트레스 섬유 형성[참조; Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806], 혈전성 장애[참조; Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645] 및 백혈구 응집[참조: Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10] 및 골 흡수[참조 Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278:29086-97], Na/H 교환 수송 시스템 활성화[참조; Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8], 알츠하이머병[참조: Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217], 애두신 활성화[참조; Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548] 및 SREB (스테롤 반응 결합 요소) 신호전달 및 지질 대사에 대한 이의 효과[참조; Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003]에 관여한다는 것은 공지되어 있다.
따라서, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개성 인산화에 대한 억제 효과를 갖는 화합물은, 고혈압, 폐 고혈압, 안구 고혈압, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 폐색 동맥 질환(PAOD), 관상동맥심장질환, 협심증, 심장 비대, 심부전, 허혈 질환, 허혈성 장기 부전(말단 장기 손상), 폐섬유증, 간섬유증, 간부전, 신장병증(고혈압-유도성, 비-고혈압 유도성, 당뇨병성 신장병증을 포함), 신부전, 신장섬유증, 신장 사구체경화증, 장기 비대, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 골병증, 예를 들면, 골다공증, 소화관의 세균 감염, 패혈증 또는 암 발생 및 진행, 예를 들면, 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암, 폐암 및 이의 전이와 같은, 1차적 또는 2차적 질환 원인으로서 Rho-키나제가 관여하는 심혈관 및 비-심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
WO 01/64238에는 신경보호제로서 유용한 -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- 또는 -(CH2)0-6-연결된 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀린-5-설폰아미드 유도체가 기술되어 있다.
WO 2004/106325(Schering AG)에는 이소퀴놀린 환의 1-위치에 에테르 또는 에스테르 그룹을 보유하는 Rho-키나제 억제제 파수딜의 프로드럭이 기술되어 있다.
WO 2001/039726에는 미생물 감염의 치료용으로 유용한 -O-(C0-C10)알킬-헤테로아릴 치환된 사이클로헥실 유도체가 일반적으로 기술되어 있다.
JP 10087629 A에는 예를 들면, 위염 또는 궤양과 같은 헬리오박터 파일로리에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 이소퀴놀린 유도체가 기술되어 있다. 이소퀴놀린 유도체는 1-위치에서 OH에 의해 치환될 수 있고 바람직하게는 X-[(C1-C6)알킬렌)]0-1-Y[여기서, X는 산소이고, Y는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다]에 의해 5-치환된다.
문헌[참조: Yoshida et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666]에는 헬리오박터 파일로리에 의해 유발되는 감염의 치료를 위한 6-벤질옥시-이소퀴놀린이 기술되어 있다.
US 5,480,883에는 일반적으로 세포 증식 억제에 유용한 EGF 및/또는 PDGF 수용체 억제제로서 화학식 "Ar I - X - Ar II"의 화합물[여기서, X는 (CHR1)m-Z- (CHR1)n, 예를 들면, Z-CH2일 수 있고, 여기서 Z는 O이고, R1은 수소 또는 알킬이고, Ar I은 특히 임의로 치환된 이소퀴놀론일 수 있고, Ar II는 특히 임의로 치환된 사이클로헥실일 수 있다]이 기술되어 있다.
WO 2005/030791 (Merck & Co.)에는, 심장 부정맥, 졸중, 울혈성 심부전등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 6-위치에서 그룹 (CReRf)pOR43[여기서, p는 0일 수 있고, R43은, 예를 들면, NR51R52에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이고, 여기서 R51및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있거나, R43은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로서 정의되는 그룹 R81이고, 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된다]에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀론 유도체가 일반적으로 기술되어 있다.
WO 2005/030130 (Merck & Co.)에는 심장 부정맥, 졸중, 울혈성 심부전등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 1-위치에서 하이드록실에 의해 치환될 수 있고 6-위치에서 그룹 (CReRf)pOR43[여기서, p는 0일 수 있고, R43은 예를 들면, NR51R52에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이고, 여기서 R51및 R52는 수 소, (C1-C6)알킬 등일 수 있거나, R43은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로서 정의되는 그룹 R81이고, 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된다]에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀론 유도체가 일반적으로 기술되어 있다.
WO 03/053330(Ube)에는 Rho-키나제 억제제로서 화학식
Figure 112008006526854-PCT00001
의 이소퀴놀론 유도체가 기술되어 있다.
본 발명의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체이다.
Figure 112008006526854-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R2는 H, (C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-R', [(C1-C6)알킬렌]0-1-O-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-O-R', [(C1-C6)알킬렌]0-1-NH2, [(C1-C6)알킬렌]0-1-NH(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-N[(C1-C6)알킬]2, [(C1-C6)알킬렌]0-1-CH[R']2, [(C1-C6)알킬 렌]0-1-C(O)-R', [(C1-C6)알킬렌]0-1-C(O)NH2, [(C1-C6)알킬렌]0-1-C(O)NH-R' 또는 [(C1-C6)알킬렌]0-1-C(O)N[R']2이고;
R3은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" 또는 NH-C(O)-R"이며;
R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고;
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R',C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이며;
R6 및 R6'은 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R' 또는 (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, O-[(C1-C6)알킬렌]0-1-R', (C2-C6)알케닐, R', (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1- C6)알킬렌-R', NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이며;
R9는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
L은 O 또는 O-(C1-C6)알킬렌이고;
여기서, R'은 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이며;
R"은 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R' 또는 (C1-C6)알킬렌-NRxRy이고;
Rx 및 Ry은 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2 또는 (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이며;
여기서, 잔기 R4, R5, R7 및 R8에서, 1개의 알킬 또는 알킬렌 수소 원자는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 알킬 또는 알킬렌은 1회 이상 할로겐화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, 잔기 R4, R5, R7 및 R8에서, 1개의 알킬 또는 알킬렌 수소 원자는 OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 퀴놀론 유도체의 입체이성체 형태는 화학식 Ia의 상응하는 호변이성체 1-하이드록시-치환된 이소퀴놀린 유도체를 포함한다.
Figure 112008006526854-PCT00003
상기 화학식 Ia에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, [(C1-C6)알킬렌]0-1-(C3-C8)사이클로알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-(C5-C10)헤테로사이클릴, [(C1-C6)알킬렌]0-1-(C6-C10)아릴, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)(C2-C6)알케닐, C(O)-(C2-C6)알키닐, C(O)-[(C1-C6)알킬렌]0-1-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-[(C1-C6)알킬렌]0-1-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)-[(C1-C6)알킬렌]0-1-(C6-C10)아릴이고,
여기서, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, n 및 L은 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 R2는 H이고, 당해 화합물은 화학식 II의 화합물임으로 특징으로 한다.
Figure 112008006526854-PCT00004
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 Ia의 화합물 내의 R1은 H이고, 당해 화합물은 화학식 IIa의 화합물임으로 특징으로 한다.
Figure 112008006526854-PCT00005
화학식 II 및 화학식 IIa의 화합물들은 서로의 호변이성체 형태이다.
예를 들면, 화학식
Figure 112008006526854-PCT00006
의 화합물은
Figure 112008006526854-PCT00007
의 화합물의 호변이성체 형태이다.
다음의 바람직한 양태는 화학식 I, Ia, II 및 IIa의 화합물에 대한 것이다.
R3은 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이다. 보다 바람직하게는, R3은 H, (C1-C6)알킬 또는 NHR"이다. 가장 바람직하게는, R3은 H, (C1-C4)알킬, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐이고, 특히 바람직하게는 R3은 H, (C1-C4)알킬, 하나 이상의 N 원자를 함유하는 NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이다. 가장 특히 바람직하게는, R3은 H이다.
바람직하게는, R4는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 보다 바람직하게는, R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 추가의 바람직한 양태에서, R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴이다. 보다 바람지하게는, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다. 특히 바람직하게는, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다. 보다 특히 바람직하게는, R4는 H 또는 (C1-C6)알킬이다. 가장 특히 바람직하게는 R4는 H이다.
바람직하게는, R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 보다 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 추가의 바람직한 양태에서, R5는 H, 할로겐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬 또는 (C5-C10)헤테로아릴이다. 가장 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, 페닐, (C1-C6)알킬 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 특히 바람직하게는, R5는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다. 보다 특히 바람직하게는, R5는 H 또는 할로겐이다. 가장 특히 바람직하게는, R5는 H이다.
바람직하게는, R6 및 R6'은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이다. 추가의 바람직한 양태에서, R6 및 R6'은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이다. 보다 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, R6'은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이다. 추가의 보다 바람직한 양태에서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이 클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이다. 추가의 보다 더욱 바람직한 양태에서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴[여기서, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 (C1-C4)알킬 또는 할로겐에 의해 치환된다]이거나, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴[여기서, 아릴은 비치환되거나 할로겐, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3 또는 SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3에 의해 치환된다]이다. 가장 바람직한 양태에서, R6은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이다. 추가의 가장 바람직한 양태에서, R6은 H이고, R6'은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이다. 특히 바람직하게는, R6 및 R6'은 H이다.
이들 양태에 대한 예로서, R6 또는 R6'은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는
Figure 112008006526854-PCT00008
Figure 112008006526854-PCT00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체이다.
바람직하게는, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O- (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 보다 더욱 바람직하게는, R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이다. 가장 바람직하게는, R7은 H, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고, R8은 H이다. 특히 바람직하게는 R7 및 R8은 H이다.
R9는 바람직하게는 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 보다 바람직하게는, R9는 Cl, F, 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게는, n은 0 또는 1이다. 가장 바람직하게는, n은 0이다.
링커 그룹 L은 사이클로헥실 환 탄소원자를 통해서 임의의 위치에서 사이클로헥실 환에 결합될 수 있고, 따라서 본 발명에 따른 화합물의 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-입체이성체를 형성할 수 있다.
바람직한 양태에서, L은 사이클로헥실 환의 4-위치
Figure 112008006526854-PCT00010
에 결합되거나,
L은 이의 모든 입체이성체 형태의 사이클로헥실 환의 3-위치
Figure 112008006526854-PCT00011
에 결합된다.
특히 바람직한 양태에서, L은 사이클로헥실 환의 4-위치에 결합된다.
바람직하게는, L은 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 O이다. 보다 바람직하게는, L은 사이클로헥실 환의 4-위치에 결합된, O-메틸렌, O-에틸렌 또는 보다 바람직하게는 O이다.
가장 바람직하게는, L은 O이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 포함된 하나 이상 또는 모든 그룹은 서로 독립적으로 상기 특정된 그룹의 바람직한, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 정의를 갖거나, 상기 그룹 및 특정된 그룹의 정의에 포함되는 특정 의미의 하나 또는 일부를 가지며, 바람직한 정의, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 및/또는 특정 정의의 모든 조합은 본 발명의 범위이다. 모든 바람직한 양태에서, 본 발명은 모든 입체이성체 형태 및 모든 비의 입체이성체 형태의 혼합물의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는
R3이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2 또는 NHR"이고;
R4가 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이며;
R5가 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고;
R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R' 또는 (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2이며;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', NH2, NH-R', NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고;
R9가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이며;
n이 0, 1 또는 2이고;
L이 O 또는 O-(C1-C3)알킬렌이며;
여기서, R1, R2, R', R", Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는
R3이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C2)알킬렌-R' 또는 NHR"이고;
R4가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C2)알킬렌-R'이며;
R5가 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH2, NH-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고;
R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌-R'이며;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C2-C3)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C3)알킬렌-R', NH-R', NH-SO2-(C1-C6)알킬 또는 SO2-NH2이고;
R9가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이며;
n이 0 또는 1이고;
L이 O 또는 O-메틸렌이고;
여기서, R1, R2, R', R", Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태는
R3이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C2)알킬렌-R' 또는 NHR"이고;
R4가 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C2)알킬렌-R'이며;
R5가 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 NH-R'이고;
R6이 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이며;
R6'이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌-R'이고;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C2-C3)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C3)알킬렌-R', NH-SO2-(C1-C6)알킬 또는 SO2-NH2이며;
R9가 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고;
n은 0이며;
L은 O이고,
여기서, R1, R2, R', R", Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체이다.
본 발명의 다른 가장 바람직한 양태는
R3이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이며;
R5가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이 H, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C8)알킬이며;
R6'이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌-R'이고;
R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬 또는 SO2-NH2이며;
R9가 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고;
n이 0이며;
L이 O이고;
여기서, R1, R2 및 R'이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia, II 또는 IIa 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체이다.
본 발명의 임의의 양태에서와 같이, 본 발명에 따르는 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 또는 예시 정의를 포함하는 상기 양태에서, 하나 이상 또는 모든 그룹은 상기 특정된 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 정의 또는 이의 정의에 포함되고 상기 특정된 특정 정의 하나 또는 일부를 가질 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)]에 기술된 유기 및 무기 염 둘다를 의미한다. 물리학적 및 화학적 안정성 및 가용성 때문에, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염에 대한 산성 그룹이 바람직하고, 특히 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염산, 황산, 인산 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염에 대한 염기성 그룹이 바람직하다. 입체이성체 형태를 포함하여, 염을 형성할 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물로부터의 생리학적으로 허용되는 염의 제조는 그 자체가 공지된 방법으로 수행한다. 화학식 I의 화합물은 염기성 시약, 예를 들면, 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 알코올레이트 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 그 밖의 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌 과 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 안정한 산 부가 염을 또한 강산으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산의 염이다.
생리학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트는, 예를 들면, 시험관내 적용에서 비-치료용으로 사용하기 위해 및/또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제에 유용한 중간체로서 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에서 사용된 용어 "생리학적 작용성 유도체"는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여시 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, N-옥사이드이다.
생리학적 작용성 유도체는 예를 들면, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기술된 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체가 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 및 부분입체이성 체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 1회 이상 존재하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 지시된 의미를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 다형체 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 범위내에 속하며, 본 발명의 추가의 측면이다.
이후 "화학식 I의 화합물(들)" 또는 "화학식 Ia의 화합물(들)"의 언급은 상기 기술한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 본원에 기술된 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 생리학적 작용성 유도체를 의미한다.
용어 알킬 및 상응하는 알킬렌 치환체는, 각각 해당되는 경우, 선형, 즉 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 탄화수소 잔기로서 이해된다. 이들은 알킬 그룹이 다른 그룹, 예를 들면, 알콕시 그룹(O-알킬), S-알킬 또는 -O(C1-C6)알킬렌-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 그룹 모두의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이다. 알킬 그룹은 -달리 정의한 않는 경우- 1회 이상 할로겐화될 수 있다. 예를 들면, 알킬 그룹은 불화, 즉 과불화될 수 있다. 할로겐화 알킬 그룹의 예는 CF3 및 CH2CF3, OCF3, SCF3 또는 -O-(CF2)2-O-이다.
알케닐은, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이다.
알키닐은 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파르길) 또는 2-부티닐이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸과 같은, 환 탄소원자 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹이며, 이는 치환되고/되거나 1 또는 2개의 이중 결합(불포화 사이클로알킬 그룹)을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐은 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다.
(C6-C10)아릴 그룹은 방향족 환 또는 융합 또는 결합된 2개의 방향족 환을 포함하는 환 시스템을 의미하며, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸, α- 또는 β-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹이다. 바람직한 (C6-C10)아릴 그룹은 페닐이다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 탄소 이외에, 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자 또는 상이한 헤테로 원자의 조합을 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴 잔기는 임의의 위치, 예를 들면, 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치 상에 결합될 수 있다. (C5-C10) 헤테로사이클릴 그룹은 (1) 방향족[= 헤테로아릴 그룹] 또는 (2) 포화 또는 (3) 혼합 방향족/포화일 수 있다.
적합한 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 푸라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 크로멘-2-온일, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페노옥사티인일, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프롤리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리돈일, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐을 포함한다. 피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 나타낸다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 나타낸다. 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜도 포함한다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기에서 치환은 유리 탄소 원자 또는 질소 원자 상에서 존재할 수 있다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기의 바람직한 예는 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 트리아졸릴이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 비치환되거나 할로겐, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C6-C10)아릴, O-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2 , S-(C1-C6)알킬; S-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, S-(C1-C6)알 킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, SO-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, SO2-NH(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, SO2-NH(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, SO2-N[(C1-C6)알킬][(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴], SO2-N[(C1-C6)알킬][(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴], SO2-N[(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴]2, SO2-N[(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-(C6-C10)아릴, NH-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH-C(O)O-(C6-C10)아릴, NH-C(O)O-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-NH-(C6-C10)아릴, NH-C(O)-NH-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C6-C10)아릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C6-C10)아릴, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C6-C10)아릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C5-C10)헤테로사이클릴, N[(C1-C6)알킬]-C(O)-N[(C1-C6)알킬]2, N[(C1-C6)알킬]-C(O)-N[(C1-C6)알킬]-(C6-C10)아릴, N[(C1-C6)알킬]-C(O)-N[(C1-C6)알킬]-(C5-C10) 헤테로사이클릴, N[(C1-C6)알킬]-C(O)-N[(C6-C10)아릴]2, N[(C1-C6)알킬]-C(O)-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2, N[(C6-C10)아릴]-C(O)-(C1-C6)알킬, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)-(C1-C6)알킬, N[(C6-C10)아릴]-C(O)O-(C1-C6)알킬, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(아릴)-C(O)-(C6-C10)아릴, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)-(C6-C10)아릴, N[(C6-C10)아릴]-C(O)O-(C6-C10)아릴, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)O-(C6-C10)아릴, N[(C6-C10)아릴]-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, N(아릴)-C(O)-NH-(C6-C10)아릴, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)-NH-(C6-C10)아릴, N[(C6-C10)아릴]-C(O)-N[(C1-C6)알킬]2, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)-N[(C1-C6)알킬]2, N[(C6-C10)아릴]-C(O)-N[(C1-C6)알킬]-(C6-C10)아릴, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)-N[(C1-C6)알킬]-(C6-C10)아릴, N[(C6-C10)아릴]-C(O)-N[(C6-C10)아릴]2, N[(C5-C10)헤테로사이클릴]-C(O)-N[(C6-C10)아릴]2, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 및 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상 치환되고, 여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나, (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 5 내지 8원 환이 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 형성된다. (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
치환되는 경우, (C6-C10)아릴 그룹의 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-페닐, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)알킬, NH-SO2-(C1-C4)알킬, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-OH, C(O)N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH2, N[(C1-C4)알킬]2 또는 (C1-C4)알케닐렌-(C6-C10)아릴이고, 여기서 (C6-C10)아릴은 추가로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬 또는 O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의해 치환되거나 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원 환이 형성된다. (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴의 보다 바람직한 치환체는 할로겐, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3 또는 SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3이다.
일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재하고, 3-위치 및 4-위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 갖는 경우, 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재한다. 페닐 그룹이 3개의 치환체를 갖는 경우, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치한다.
페닐 그룹와 관련된 상기 설명은 페닐 그룹으로부터 유도된 2가 그룹, 즉 페닐렌에 적용되고, 이는 비치환되거나 치환된, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있다. 상기 제시는 아릴알킬렌 그룹에서 아릴 아그룹에도 상응하게 적용된다. 비치환되거나 아릴 아그룹 및 알킬렌 아그룹에서 치환될 수 있는 아릴알킬렌 그룹의 예는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌 또는 1-메틸-3-페닐-프로필렌이다.
치환되는 경우, (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-페닐, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C4)알킬]2 또는 (C6-C10)아릴이고, 여기서 (C6-C10)아릴은 추가로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬 또는 O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의해 치환되거나 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원 환이 형성된다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹에 대한 보다 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬 또는 할로겐이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 일반적 치환체는 및 바람직한 치환체는 상기한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 L의 일반적 정의 및 바람직한 정의와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약제(또는 의약)로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 입체이성체 형태, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개성 인산화와 연관된 질환 치료 및/또는 예방, 즉 고혈압, 폐 고혈압, 안구 고혈압, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 폐색 동맥 질환(PAOD), 관상동맥심장질환, 협심증, 심장 비대, 심부전, 허혈 질환, 허혈성 장기 부전(말단 장기 손상), 폐섬유증, 간섬유증, 간부전, 신장병증(고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신장병증을 포함), 신부전, 신장섬유증, 신장 사구체경화증, 장기 비대, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 골병증, 예를 들면, 골다공증, 소화관의 세균 감염, 패혈증 또는 암 발생 및 진행의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 입체이성체 형태의 용도에 관한 것이다.
사람에서의 질환의 치료 및/또는 예방이 바람직한 양태이지만, 고양이, 개, 랫트, 말 등의 온혈동물을 본 발명의 화합물로 치료할 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제)를 포함하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
임의로, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 프로드럭을 포함하는 생리학적 기능성 유도체를 상기 언급한 용도 및 약제학적 제제에서 사용할 수 있다.
약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 래커 정제, 제피정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용제, 시럽제, 에멀젼, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면, 좌제의 형태로 직장 또는 예를 들면, 주사액 또는 주입액, 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로오드(rod)의 형태로 비경구, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하, 또는 예를 들면, 연고, 용제 또는 팅크제의 형태로, 경피 또는 국소, 또는 예를 들면, 에어로졸 또는 비강 스프레이 형태로 기타 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 그 자체가 공지되고, 당업자에게 친숙한 방법으로 제조되며, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의(이들의) 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의(이들의) 입체이성체 형태에 추가하여 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제가 사용된다. 환제, 정제, 제피정 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연 질 젤라틴, 캡슐제 및 좌제용 담체 물질은 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용제, 예를 들면, 주사액 또는 에멀젼 또는 시럽제의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈, 식물성 오일 등이다. 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로오드에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제학적 제제는 통상적으로 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 입체이성체 형태 약 0.5 내지 약 90중량%를 함유한다. 약제학적 제제에서 화학식 I 또는 Ia의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 입체이성체 형태의 양은 통상적으로 약 0.5 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg이다.
화학식 I 또는 Ia의 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 입체이성체 형태 및 담체 물질 이외에, 약제학적 제제는 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압 조절용 염, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 포함한다. 약제학적 제제가 2개 이상의 화학식 I 및/또는 Ia의 화합물을 포함하는 경우, 개개 화합물의 선택은 약제학적 제제의 특정한 전반적인 약리학적 프로파일에 따라 좌우된다. 예를 들면, 작용 기간이 보다 짧은 높은 효능의 화합물은 효능이 보다 낮은 장기 지속되는 화합물과 배합될 수 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 치환체의 선택과 관련하여 허용되는 가요성은 화합물의 생물학적 및 물리-화학적 특성에 걸쳐 상당한 조절을 가능케하여 이러한 목적 화합물을 선별할 수 있게 한다. 또한, 하나 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 입체이성체 형태 이외에, 약제학적 제제는 또한 하나 이상의 기타 치료학적 또는 예방학적 활성 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물을 사용하는 경우, 용량은 폭넓은 범위내에서 다양하며, 의사에게 통상적이고 공지된 바와 같이, 개개 경우에서 개체의 상태에 적합화시킬 수 있다. 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 치료 질환의 성질 및 중증도, 투여 방식 및 스케쥴, 또는 급성 또는 만성 상태가 치료되는지 여부 또는 예방이 수행되는지 여부에 따라 좌우된다. 적절한 용량은 의학 분야에 널리 공지된 임상적 시도를 사용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, 약 75kg 체중의 성인에서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 용량은 약 0.01 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/kg, 특히 약 0.1 내지 약 10mg/kg이다(각각의 경우에서, mg/체중 kg). 1일 용량은 세분될 수 있으며, 특히 비교적 다량 투여 경우에, 수회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 투여할 수 있다. 통상적으로, 개체의 거동에 따라, 지시된 1일 용량을 상향 또는 하향 조절할 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들면, 작용성 그룹의 치환 또는 변형을 도입하여 수득할 수 있는 기타 화합물, 특히 기타 약제학적 활성 성분의 제조에서 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태의 활성에 실질적으로 영향을 주지않는 변형이 본원에 개시된 본 발명내에 포함됨이 이해된다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 청구범위를 제한하지 않으면서 다음 예시된 화합물에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 커플링 반응에서 수득한 생성물에 존재할 수 있는 보호 그룹은 표준 방법으로 제거한다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹, 특히 아미노 그룹의 보호 형태인 3급-부톡시카보닐 그룹은 탈보호될 수 있다. 즉, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 이미 설명한 바와 같이, 커플링 반응 후, 작용성 그룹은 적합한 전구체 그룹으로부터 생성될 수 있다. 또한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환은 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 또는 Ia의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리하고, 경우에 따라, 생성물을 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 정제한다. 예를 들면, 합성된 화합물을 널리 공지된 방법, 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 기타 분리 방법, 예를 들면, 화합물의 크기, 전하 또는 소수성에 기초하는 분리 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게는, 널리 공지된 방법, 예를 들면, 아미노산 서열 분석, NMR, IR 및 질량 분광분석(MS)을 본 발명의 화합물을 특성 규명하기 위해 사용할 수 있다.
이소퀴놀리논은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 다음의 일반적 반응식 은 이소퀴놀론을 제조하기 위해 가능한 방법의 일부를 설명하는 것이며, 본 발명을 제한하지 않는다.
Figure 112008006526854-PCT00012
적합하게 치환된, 예를 들면, 각각 서로 독립적으로 적합한 위치에서 결합된 수소, 알킬, 알콕시 또는 할라이드로부터 선택된 X 또는 Y에 의해 치환된 알데히드를 톨루엔 설폰산 또는 기타 적절한 산에 의한 산 촉매하에 예를 들면, THF, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 아미노아세트알데히드의 아세탈과 같은 적합한 화합물과 반응시켜, Q'가 예를 들면, 메틸 또는 에틸일 수 있는 이민(ii)을 수득하고, 이를 다시 상이한 방법에 의해 이소퀴놀린(iii)으로 폐환시킬 수 있다. 예를 들면, 이는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 사염화티탄, 할로겐화제1철, 할로겐화 알루미늄 등과 같은 적합한 루이슨 산에 의한 루이스산 촉매를 이용하거나, 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제의 작용에 의해 이민을 상응하는 아민으로 환원시키고, 아민을 적합한 산 클로라이드와의 반응에 의해 아미드 또는 설폰아미드로 전환시키고 후속적으로 적절한 루이스 산의 작용에 의해 이소퀴놀린으로 폐환시켜 수행할 수 있다. 그 다음, 이소퀴놀린(iii) 자체를 실온 또는 승온에서 과산화수소, m-클로로 과벤조산 등과 같은 적합한 산화제의 작용에 의해 상응하는 N-옥사이드(iv)로 전환시킬 수 있다. 이어서, N-옥사이드(iv)를 오염화인의 존재 또는 부재하에 인 옥시 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 1-클로로-이소퀴놀린 유도체(v)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 유도체(v)를 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 적합한 용매 중에서 메탄올, 에탄올 또는 벤질 알코올과 같은 다양한 알콜 Q-OH와 반응시켜 적합한 1-알콕시-유도체로 전환시킬 수 있다. 대안으로, 유도체(v)를 암모늄 아세테이트와 같은 시약과 반응시켜 이소퀴놀리논 유도체(vii)로 직접 전환시킬 수 있다.
Figure 112008006526854-PCT00013
대안으로, 이소퀴놀린은, 적합한 3-포르밀화 또는 아실화 플루오로벤젠(viii)[여기서, z는 예를 들면, H, 또는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이다]를 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 트리에틸 포스포노 아세테이트와 같은 시약과 반응시켜 상응하는 신남산 에스테르를 수득하고, 이를 적합한 용매 중에서 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 적합한 염기의 작용에 의해 후 속적으로 분해시켜 산(ix)를 제조함으로써 수득할 수 있다. 이어서, 산(ix)를 널리 공지된 방법에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 이를 에테르, 클로로포름 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에서 물의 존재 또는 부재하에 나트륨 아지드와 반응시켜 산 아지드로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상응하는 아지드를 적합한 온도에서 디페닐메탄 또는 디페닐에테르와 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 이소퀴놀리논(x)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008006526854-PCT00014
상기 수득된 6-플루오로-이소퀴놀론, 예를 들면, 화합물(vi)을, DBU, 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 적합한 P1 / P2 치환된 아미노 알코올[여기서, P1 / P2는 예를 들면, 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 보호 그룹(예: Boc 또는 프탈로일)이다]과 반응시켜 상응하는 알콕시 치환된 유도체(xi)를 수득할 수 있다. 결국, 이러한 전환은 합성의 초기 단계에서 이미 수행될 수 있다(예를 들면, 적합한 중간체를 반응시킴으로써). 이러한 전환이, 비보호된 이소퀴놀론의 경우에, 염기의 존재하에 적합하게 치환된 알킬 또는 벤질 할라이드와의 반응과 같은 적합한 반응에 의한, 이소퀴놀론 잔기의 질소 또는 산소 상의 보호를 요구할 수 있음이 이해된다.
이어서, 당해 방법을 통해 수득된 생성물(xi)과 같은 생성물을 방출시킬 수 있거나, 적합한 아미노 작용기가 존재하는 경우에는, 적합한 용매 중에서 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르와 같은 물 구인제(water withdrawing agent)의 존재하에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)와 같은 환원제의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 상기 아미노 그룹은 예를 들면, Boc-그룹의 산성 제거와 같은 초기 단계에서 방출시킬 수 있다.
보호된 이소퀴놀론을 사용하는 경우, 목적 이소퀴놀론(xii)을 방출시키기 위해서, 사용된 보호 그룹의 분해가 요구된다. 그러나, 이러한 방출은 사용된 알데히드/케톤 및 사용된 보호 그룹의 성질에 따라서 환원성 아민화(amination) 단계 전 또는 후에 수행할 수 있다.
화합물(xii)와 같은 이소퀴놀론 유도체는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 설페이트 또는 푸마레이트와 같은 각종 염 또는 유리 염기로서 수득될 수 있다. 수득된 염은, 이온 교환 크로마토그래피하거나, 알칼리성 수성 처리하고 이어서 메틸 3급-부틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올/디클로로메탄 혼합물과 같은 적합한 유기 용매로 추출한 다음, 증발 건조시킴으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
상기한 이소퀴놀론 유도체의 일반적 제조방법은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에 맞게 용이하게 변형시킬 수 있다. 하기 실시예에서는 본 발명의 화합물 의 제조가 보다 상세히 기술된다.
따라서, 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 설명하기 위함이다.
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민 (1)
Figure 112008006526854-PCT00015
4-플루오로벤즈알데히드 12.4g을 톨루엔 100mL에 용해시키고, 딘 스타크(Dean Stark) 장치에서 2시간 동안 2-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 10.5g 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 1.90g과 반응시켰다. 용액을 냉각시키고 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올 100mL에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 1.89g을 적가하였다. 밤새 지속적으로 교반하였다. 후처리를 위해, 가스 발생이 관찰되지 않을 때까지 아세트산을 부가하였다. 이어서, 용액을 증발 건조시키고, 디클로로메탄에 용해시키고 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 수득된 조 생성물 (20g)을 정제 없이 추가 반응을 위해 사용하였다. Rt = 0.86분 (방법 B). 검출된 질량: 182.1 (M-OMe-), 214.2 (M+H+).
N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠-설폰아미드 (2)
Figure 112008006526854-PCT00016
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민 (1) 20g을 디클로로메탄 120mL에 용해시켰다. 피리딘 20mL를 부가하였다. 0℃에서, 디클로로메탄 중의 23.8g p-톨루엔설폰산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 전환이 완료될 때까지 지속적으로 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 2M 염산으로 2회, 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시키고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2) 22.95g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.71분 (방법 C). 검출된 질량: 336.1 (M-OMe-).
6-플루오로-이소퀴놀린(3)
Figure 112008006526854-PCT00017
AlCl3 41.6g을 디클로로메탄 400mL에 현탁시켰다. 실온에서, 디클로로메탄 150mL 중의 N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠설폰아미드(2) 22.95g의 용액을 부가하였다. 실온에서 밤새 지속적으로 교반하고, 용액을 얼음 위에 붓고, 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음, 합한 유기 층을 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시키고 수득된 조 생성물(8.75g)을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(23) 2.74g을 수득하였다. Rt = 0.30분 (방법 C). 검출된 질량: 148.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (4)
Figure 112008006526854-PCT00018
3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 표제 화합물을 6-플루오로-이소퀴놀린 (3)의 합성을 위해 사용된 바와 동일한 반응 순서로 제조하였다. Rt = 0.77분 (방법 A). 검출된 질량: 182.1/184.1 (M+H+).
7-브로모-6-플루오로-이소퀴놀린 (92)
Figure 112008006526854-PCT00019
3-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 표제 화합물을 6-플루오로-이소퀴놀린(3)의 합성을 위해 사용된 바와 동일한 반응 순서로 제조하였다. Rt = 0.91분 (방법 B). 검출된 질량: 226.0 / 228.0 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드 (5)
Figure 112008006526854-PCT00020
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(4) 25g(137.7 mmol)을 디클로로메탄 500mL에 용해시켰다. 실온에서 50.9g(206.5 mmol)의 m-클로로 과벤조산(70 %)을 부가하고, 혼합물을, 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 이렇게 수득된 고체 물질(18.4g)을 추가의 정제 없이 사용하였다. Rt = 0.87분 (방법 C). 검출된 질량: 198.1/200.1 (M+H+).
1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (6)
Figure 112008006526854-PCT00021
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(5) 2.6g(12.0 mmol)을 환류하에 4시간 동안 POCl3 40ml 중에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 얼음 위에 부었다. 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 2.91g을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. Rt = 2.34분 (방법 A). 검출된 질량: 216.0/218.0 (M+H+).
5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (7)
Figure 112008006526854-PCT00022
6-플루오로이소퀴놀린(3) 7.0g(38.1 mmol)을 농축 황산 60mL에 용해시켰다. 0℃에서, N-클로로 석신이미드 10.18g을 부가하였다. 1시간 후에, 다시 N-클로로 석신이미드 5.2g을 부가하고, 용액을 50℃로 가열하였다. 5.2g N-클로로 석신이미드의 2개의 분획을 연속해서 부가하고, 반응이 완료될 때까지 50℃에서 지속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 위에 붓고 수산화나트륨을 부가하여 pH 10으로 조정하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄에 용해시키고 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(7) 4.04g을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.97분 (방법 A). 검출된 질량: 182.0/184.0 (M+H+).
5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드 (8)
Figure 112008006526854-PCT00023
5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 트리플루오로아세테이트(7)로부터 출발하여, 표제 화합물을 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드 (5)에 대해 기술한 방법에 따라서 수득하였다. Rt = 0.90분 (방법 C). 검출된 질량: 198.1/200.1 (M+H+).
1,5-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (9)
Figure 112008006526854-PCT00024
5-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(8)를 1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (6)의 합성에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. Rt = 1.70분 (방법 C). 검출된 질량: 216.0/218.0 (M+H+).
6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (10)
Figure 112008006526854-PCT00025
시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 2.19g(10.2 mmol)을 디메틸 아세트아미드 20mL에 용해시켰다. 아르곤 대기하에, 814mg(20.4 mmol)의 수소화나트륨(60%)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 디메틸 아세트아미드 5ml 중의 1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6) 2.0g(9.26 mmol)의 용액을 부가하고, 실온에서 지속적으로 교반하였다. 1시간 후, 벤질 알코올 2.0g(18.5 mmol) 및 수소화나트륨(60%) 740mg(18.5 mmol)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 및 80℃에서 30분 동안 교반하여 완전한 전환을 달성하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔시를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 2회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 층을 증발시켜 조 중간체 시스-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 4.44g을 수득하였다. 상기 중간체를 메탄올에 용해시키고 실온에서 2N HCl으로 처리하였다. 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수산화나트륨을 부가하여 알칼리성 pH로 조정하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 에탄올 중에서 교반하였다. 여과하고 여액을 증발시켜 고체 물질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 2N HCl에 용해시켰다. 마지막으로 동결건조시켜 표제 화합물 433mg을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.89 분 (방법 B). 검출된 질량: 293.2/295.2 (M+H+).
6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-5-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(11)
Figure 112008006526854-PCT00026
시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 1,5-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(9)로부터 출발하여, 표제 화합물을 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드(10)에 대해 기술한 경로에 따라서 하이드로클로라이드로서 제조하였다. Rt = 1.04분 (방법 B). 검출된 질량: 293.1/295.1 (M+H+).
7-클로로-6-(시스-4-사이클로프로필아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (12)
Figure 112008006526854-PCT00027
및
7-클로로-6-(시스-4-디사이클로프로필아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(13)
Figure 112008006526854-PCT00028
6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(10) 100mg(0.3 mmol)을 메탄올 10ml에 용해시켰다. 트리에틸 아민 54.5mg(0.54 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 새로이 건조된 분자체, 아세트산 159.3mg(2.66mmol), (1-에톡시-사이클로프로폭시) 트리메틸 실란 104.6mg(0.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 56.5mg(0.9 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 5당량의 (1-에톡시-사이클로프로폭시)-트리메틸-실란을 부가하고, 2당량의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 부가한 다음, 2당량의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 2N NaOH 및 물로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 분취용 HPLC로 정제한 후, 7-클로로-6-(시스-4-사이클로프로필아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-1-올(12) 4.5mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득하고 7-클로로-6-(시스-4-디사이클로프로필아미노-사이클로헥실옥시)-이소퀴놀린-1-올(13) 16mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt (12) = 1.05분 (방법 A). 검출된 질량: 333.2/335.2 (M+H+). Rt (13) = 1.15분 (방법 B). 검출된 질량: 373.1/375.1 (M+H+).
6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-이소퀴놀린-1-올 (14)
Figure 112008006526854-PCT00029
트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6)으로부터 출발하여, 표제 호합물을 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-이소퀴놀린-1-올 하이드로클로라이드(10)에 대해 기수한 경로에 따라서 하이드로클로라이드로서 제조하였다. Rt = 1.08분 (방법 B). 검출된 질량: 293.2/295.2 (M+H+).
트랜스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (15)
Figure 112008006526854-PCT00030
4-아미노-사이클로헥산올 6.1g(53 mmol)을 디메틸 아세트아미드 50mL에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 4.24g(106 mmol)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 교반한 후, 6-플루오로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 6.49g(35.3 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물 8.64g을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. Rt = 0.77분 (방법 B). 검출된 질량: 243.1 (M+H+).
트랜스-N-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드 (16)
Figure 112008006526854-PCT00031
4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(15) 8.4g(34.7 mmol)을 디클로로메탄/피리딘(4:1) 100ml에 용해시켰다. 0℃에서, 디클로로메탄 10ml 중의 아세틸 클로라이드 3.27g(41.6 mmol)의 용액을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 2N HCl로 2회 세척한 후, 생성물을 수성 상으로 옮겼다. HCl-층을 고체 NaOH을 부가하여 알칼리성 pH로 조정하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물 7.69g을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 후, 표제 화합물 4.48g을 분리시켰다. Rt = 0.87분 (방법 A). 검출된 질량: 285.2 (M+H+).
트랜스-N-[4-(2-옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드 (17)
Figure 112008006526854-PCT00032
N-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드(16)로부터 출발하여, 표제 화합물을 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(5)에 대해 기술한 방법에 따라서 수득하였다. Rt = 1.01분 (방법 A). 검출된 질량: 301.2 (M+H+).
트랜스-N-[4-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드 (18)
Figure 112008006526854-PCT00033
N-[4-(2-옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드(17)을 1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. Rt = 1.49분 (방법 B). 검출된 질량: 319.1/321.1 (M+H+).
트랜스-N-[4-(1-벤질옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드 (19)
Figure 112008006526854-PCT00034
N-[4-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드(18) 975mg(3.06 mmol)을 디메틸 아세트아미드 20mL에 용해시키고, 벤질 알코올 992mg(9.17 mmol)을 부가하였다. 수소화나트륨(60%) 367mg(9.17 mmol)을 부가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 마지막으로 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 680 mg을 수득하였다. Rt = 1.75분 (방법 B). 검출된 질량: 391.2 (M+H+).
트랜스-6-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (20)
Figure 112008006526854-PCT00035
N-[4-(1-벤질옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드(19) 680mg(1.74 mmol)을, 완전한 전환이 달성될 때까지, 120℃의 오토클레이브 내에서 2N HCl 중에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고 2N HCl에 용해시켰다. 동결건조 후, 표제 화합물 182mg을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.97분 (방법 B). 검출된 질량: 259.2 (M+H+).
시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(21)
Figure 112008006526854-PCT00036
6-플루오로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 및 시스-4-아미노-사이클로헥산올로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물(15)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 제조하였다. Rt = 0.64분 (방법 B). 검출된 질량: 243.2 (M+H+).
시스-N-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드 (22)
Figure 112008006526854-PCT00037
시스-4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(21)로부터 출발하여, 표제 화합물을 화합물(16)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 제조하였다. Rt = 0.90분 (방법 B). 검출된 질량: 285.1 (M+H+).
시스-N-[4-(2-옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드 (23)
Figure 112008006526854-PCT00038
시스-N-[4-(이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드(22)로부터 출발하여, 표제 화합물을 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(5)에 대해 기술한 방법에 따라서 수득하였다. Rt = 0.80분 (방법 C). 검출된 질량: 301.2 (M+H+).
시스-4-(2-옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (24)
Figure 112008006526854-PCT00039
시스-N-[4-(2-옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드(23) 2.43g(8.1 mmol)을 2N HCl 50ml 중에서 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.46g(조 생성물)을 HCl-염으로서 수득하였다. Rt = 0.59분 (방법 C). 검출된 질량: 517.3; 259.2; 130.2 [(2M+H+), (M+H+), 1/2(M+H+)].
시스-4-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민 (25)
Figure 112008006526854-PCT00040
시스-4-(2-옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(24)(조 생성물) 2.46g을 20ml POCl3 중에서 100℃까지 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 위에 부었다. 수용액을 수산화나트륨을 부가하여 알칼리성 pH로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 1.14g을 조 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. Rt = 0.90분 (방법 C). 검출된 질량: 277.1/279.2 (M+H+).
시스-[4-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸에스테르 (26)
Figure 112008006526854-PCT00041
시스-4-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(25)(조 생성물) 1.14g을 디클로로메탄 20mL에 용해시켰다. 0℃에서, 디클로로메탄 5ml 중의 디-3급-부틸 디카보네이트 1.17g(5.35 mmol)의 용액을 부가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 1.65g을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. Rt = 1.77분 (방법 C). 검출된 질량: 377.1/379.1 (M+H+).
시스-[4-(1-벤질옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (27)
Figure 112008006526854-PCT00042
시스-[4-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(26)(조 생성물)로부터, 표제 화합물을 트랜스-N-[4-(1-벤질옥시-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드(19)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 제조하였다. 마지막으로 분취용 HPLC로 크로마토그래피하여 목적 생성물과 유리 아미노 그룹을 갖는 부분적으로 탈보호된 유도체의 혼합물을 수득하였다. Rt = 2.01분 (방법 C). 검출된 질량: 449.2 (M+H+).
시스-6-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (28)
Figure 112008006526854-PCT00043
시스-[4-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에 스테르(27)을 실온에서 메탄올/2N HCl (1:1) 중에서 교반하여 표제 화합물을 제조하였다. 완전한 전환 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를, 당해 화합물을 2N HCl에 용해시키고 용매를 증발시킴으로써 상응하는 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시킨 후, 목적 생성물(HCl-염)을 무색 고체로서 분리시켰다. Rt = 0.75분 (방법 B). 검출된 질량: 259.2 (M+H+).
환원성 아민화 반응을 위한 일반적 공정 A:
0.243 mmol의 아민 빌딩 블록(하이드로클로라이드), 0.243 mmol의 알데히드 및 0.365 mmol의 트리에틸 아민을 실온에서 1시간 동안 3ml의 HC(OMe)3 중에서 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 1.215 mmol의 NaHB(OAc)3 및 1.215 mmol의 HOAc를 함유하는 새로이 제조된 DMF 용액 1.75ml를 부가하였다. -10℃에서 30분 동안 지속적으로 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 정치시킨다. 물 0.5ml를 부가하고, 혼합물을 증발시키고, DMF에 용해시키고, 모노-알킬화 및 비스-알킬화 생성물이 수득된다면, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물을 이소프로판올(5 내지 6M) 중의 HCl 1ml에 용해시키고 실온에서 밤새 정치시켰다(생성물의 일부로부터 BOC/tBu 에스테르 그룹을 절단한다). 물 2ml을 부가하고 용액을 동결건조시켜 생성물의 하이드로클로라이드를 수득한다.
이러한 공정에 따라서 다음 생성물들을 언급한 아민 및 카보닐 성분으로부터 하이드로클로라이드로서 수득하였다(표 1).
Figure 112008006526854-PCT00044
Figure 112008006526854-PCT00045
Figure 112008006526854-PCT00046
Figure 112008006526854-PCT00047
Figure 112008006526854-PCT00048
Figure 112008006526854-PCT00049
Figure 112008006526854-PCT00050
Figure 112008006526854-PCT00051
Figure 112008006526854-PCT00052
Figure 112008006526854-PCT00053
환원성 아민화 반응을 위한 일반적 공정 B:
6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(10) 150mg(0.46 mmol)을 메탄올 10mL에 용해시켰다. 분자체 4 A, 트리에틸 아민 92.3mg(0.57 mmol), 아세트산 273.8mg(4.56 mmol) 및 상응하는 알데히드 0.57 mmol을 부가한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 86.0mg(1.37mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을, 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 일부 경우에, 완전한 전환을 달성하기 위해 혼합물을 70℃까지 가열하는 것이 필요하였다. 생성물의 분리를 위해, 용액을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 1N NaOH 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 모노-알킬화 또는 비스-알킬화 생성물이 수득된다면, 이를 분취용 HPLC로 정제하거나 메탄올성 HCl로부터 침전시켰다.
수득된 트리플루오로아세테이트를 2N HCl/메탄올 중에서 교반하고, 증발시키고, 물에 용해시키고, 동결건조시켜 목적 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다.
Boc-보호된 생성물을 0.1% TFA를 함유하는 HPLC-생성물 분획을 증발시키는 동안 또는 2N HCl/메탄올 중에서 후속적으로 교반하는 동안에 탈보호시켰다.
이러한 공정에 따라서, 다음의 생성물들을 아민(10) 및 언급한 알데히드로부터 하이드로클로라이드로서 수득하였다(표 2).
Figure 112008006526854-PCT00054
Figure 112008006526854-PCT00055
Figure 112008006526854-PCT00056
Figure 112008006526854-PCT00057
Figure 112008006526854-PCT00058
Figure 112008006526854-PCT00059
7-브로모-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드 (93)
Figure 112008006526854-PCT00060
화합물(92)로부터 출발하여, 표제 화합물을 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드 (5)에 대해 기술한 방법에 따라서 수득하였다. Rt = 0.93분 (방법 C). 검출된 질량: 242.2/244.2 (M+H+).
7-브로모-1-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (94)
Figure 112008006526854-PCT00061
7-브로모-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(93)로부터 출발하여, 목적 생성물을 1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 합성하였다. Rt = 1.70분 (방법 C). 검출된 질량: 260.0/262.0 (M+H+).
7-브로모-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (95)
Figure 112008006526854-PCT00062
7-브로모-1-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(94) 12.9g(49.5mmol)을 아세트산 250mL에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트 38.7g(0.5 mol)을 부가한 후, 용액을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 부었다. 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 9.91g(83%)을 수득하였다. Rt = 1.15분(방법 C). 검출된 질량: 242.2/244.1 (M+H+).
7-브로모-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (96)
Figure 112008006526854-PCT00063
7-브로모-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(95) 9.66g(39.9mmol)을 디메틸 아세트아미드 180ml에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 1.92g(48.0 mmol)을 부가하였다. 1시간 후, 실온에서 디메틸 아세트아미드 25mL중의 4-메톡시 벤질클로라이드 7.50g(48.0 mmol)의 용액을 부가하였다. 혼합물을, 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 암색 오일 16.8g을 조 생성물로서 수득하고, 이를 메탄올 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 6.56g을 황색 고체로서 수득하였다. 모액을 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 2.62g을 추가로 수득하였다. Rt = 1.71분 (방법 C). 검출된 질량: 362.3/364.3 (M+H+).
6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (97)
Figure 112008006526854-PCT00064
시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 135mg(0.625 mmol)을 디메틸 아세트아미드 2.5mL에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 30mg(0.75 mmol)을 부가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 7-브로모-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(96) 181mg(0.5 mmol)을 부가하고 지속적으로 교반하였다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 3시간 후에 추가로 수소화나트륨(60%) 30 mg을 부가하였다. 밤새 교반한 후, 아세트산 2ml에 이어서 2N HCl 2ml를 부가하고, 혼합물을 Boc-그룹의 탈보호가 완료될 때까지 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 마지막으로 분취용 HPLC로 정제하여 생성물 83mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 1.31분 (방법 B). 검출된 질량: 457.2/459.2 (M+H+).
6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (98)
Figure 112008006526854-PCT00065
6-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 트리플루오로아세테이트(97) 62mg(0.11 mmol)을 TFA 2ml에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐 내에서 2시간 동안 140℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 2N HCl에 용해시키고 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 2N HCl로 추출하고, 합한 수용액을 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 용결건조시켰다. 마지막으로 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 8mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.86분 (방법 B). 검출된 질량: 337.1/339.1 (M+H+).
6-트랜스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (99)
Figure 112008006526854-PCT00066
트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 7-브로모-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(96)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (97)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 합성하였다. Rt = 1.34분 (방법 B). 검출된 질량: 457.2/459.2 (M+H+).
6-트랜스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (100)
Figure 112008006526854-PCT00067
6-트랜스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(99)으로부터 출발하여, 목적 생성물을 6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(98)에 대해 기술한 방법으로 제조하였다. 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 분리시켰다. Rt = 0.88분 (방법 B). 검출된 질량: 337.1/339.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(101)
Figure 112008006526854-PCT00068
1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 7-브로모-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (95)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 제조하였다. Rt = 1.11분 (방법 C). 검출된 질량: 198.2 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (102)
Figure 112008006526854-PCT00069
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (101)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 7-브로모-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(96)에 대해 기술한 프로토콜에 따라서 제조하였다. Rt = 1.66분 (방법 C). 검출된 질량: 318.3 (M+H+).
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (103)
Figure 112008006526854-PCT00070
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(101) 14.74g(74.6 mmol)을 톨루엔 150ml에 용해시켰다. 탄산은을 톨루엔 150ml에 용해시켰다. 탄산은 30.86g(111.9 mmol) 및 벤질 브로마이드 15.31g(89.5 mmol)을 부가한 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 마지막으로 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 11.63g을 수득하였다. Rt = 2.51분 (방법 B). 검출된 질량: 288.1/290.1 (M+H+).
Fe(acac)3 촉매하에 아릴클로라이드 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(102) 및 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(103)와 그리냐르 시약과의 반응을 위한 일반적 공정.
각각의 아릴클로라이드 2 mmol 및 철(III) 아세틸아세톤 35.3mg(0.1 mmol)을 THF 24ml에 용해시키고 NMP 2ml를 부가하였다. 0℃에서, 2.4mmol의 그리냐르 시약을 아르곤하에 시린지를 통해서 부가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 일부 경우에서는 또 다른 0.6mmol의 그리냐르 시약을 부가하고, 10분 동안 지속적으로 교반하였다.
N-PMB-보호된 화합물의 경우에, M HCl에 부어서 반응을 퀀칭(quench)시켰다. O-벤질 보호된 유사체를 포화 NH4Cl-용액에 부어서 퀀칭시켰다.
혼합물을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 마지막으로 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 7-알킬화 유도체를 수득하였다.
이러한 공정에 따라서, 다음의 생성물들을 언급한 아릴클로라이드 및 그리냐르 시약으로부터 수득하였다(표 3).
Figure 112008006526854-PCT00071
6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (109)
Figure 112008006526854-PCT00072
시스 4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 58mg(0.38 mmol)을 디메틸 아세트아미드 10mL에 용해시켰다. 아르곤하에, 수소화나트륨(60%) 38mg(0.96 mmol)을 부가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-프로필-2H-이소퀴놀린-1-온(105) 100mg(0.31 mmol)의 용액을 부가한 후, 이 용액을 80℃에서 교반하였다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 동량의 4-아미노사이클헥산올 하이드로클로라이드 및 수소화나트륨을 2회 부가하고, 온도를 110℃로 증가시켰다. 완전한 전환 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 분취용 HPLC로 정제한 후, 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 분리시켰다. Rt = 1.14분 (방법 C). 검출된 질량: 421.6 (M+H+).
다음의 화합물들을 6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-프로필-2H-이소퀴놀린-1-온 (109)에 대해 기술한 프로토콜에 의해 트리플루오로아세테이트로서 제조하였다(표 4).
Figure 112008006526854-PCT00073
N-PMB-보호된 이소퀴놀리논(109), (110) 및 (111)의 탈보호
보호된 출발 화합물을, 완전한 전환이 관찰될 때까지 마이크로웨이브 오븐 내 TFA 중에서 140℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 탈보호된 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하고, 이를 2N HCl에 용해시키고 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시킨 후, 화합물을 HCl-염으로서 분리시켰다.
O-벤질 보호된 이소퀴놀리논(112)의 탈보호
4-(1-벤질옥시-7-사이클로프로필-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(112)을, 전환이 완료될 때까지 실온에서 2N HCl 중에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. 생성물을 2N HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시킨 후, 생성물을 HCl-염으로서 분리시켰다.
화합물(109) 내지 (112)를 탈보호시킨 후, 다음 화합물이 HCl 염으로서 분리되었다(표 5).
Figure 112008006526854-PCT00074
환원성 아민화를 위한 일반적 공정 C:
6-트랜스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(14) 82mg(0.25 mmol)을 트리메톡시 메탄 3mL에 용해시켰다. 상응하는 알데히드 또는 케톤 0.25 mmol을 (THF 0.2mL 중에 용해된 형태로 또는 고체로서) 부가하고 이어서 트리에틸아민 48mg(0.375 mmol)을 부가하였다. 실온에서 1시간 후, 용액을 -10℃까지 냉각시키고, DMF 1.5ml 중의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 265mg(1.25 mmol)의 용액을 부가하고 이어서 아세트산 73.5mg(1.225 mmol)을 부가하였다. 0℃에서 30분 후, 용액을 실온에서 밤새 정치시켰다. 후처리를 위해, 물 0.5ml을 부가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 5 내지 6M HCl 용액 1.0mL에 용해시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 물 2.0ml을 부가한 후, 용액을 동결건조시켜 목적 생성물을 HCl-염으로서 수득하였다.
하기 표 6에 기재된 화합물들이 상기 방법에 따라서 합성되어 HCl 염으로서 수득되었다.
Figure 112008006526854-PCT00075
Figure 112008006526854-PCT00076
6-[시스-4-(사이클로프로필메틸-아미노)-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온 (125)
Figure 112008006526854-PCT00077
화합물(125)를, 사이클로프로판 카보알데히드 및 시스-6-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(28)을 출발 물질로서 사용하여 이미 기술한 일반적 방법을 사용함으로써 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 1.04분 (방법 B). 검출된 질량: 313.2 (M+H+).
7-벤질설파닐-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (126)
Figure 112008006526854-PCT00078
7-브로모-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(96) 500mg(1.38 mmol), 트리부틸주석 벤질티올레이트 627.3mg(1.52 mmol), 새로이 건조된 불화칼륨 96.2mg(1.66 mmol) 및 크산트포스(XANTPHOS) 24.0mg(0.041 mmol)을 NMP 5ml에 용해시키고 실온에서 15분 동안 교반하였다. Pd2dba3 19.0mg(0.021 mmol)을 부가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 또 다른 0.01mmol의 Pd2dba3을 부가하고 100℃에서 지속적으로 교반하였다. 5시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 5% KF-용액으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하고 여과하였다. 여액을 분리시키고, 유기 ㅏ상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 층을 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. Rt = 1.83분 (방법 C). 검출된 질량: 406.5 (M+H+).
6-(4-아미노-시스-사이클로헥실옥시)-7-벤질설파닐-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (127)
Figure 112008006526854-PCT00079
시스 4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드 90mg(0.59 mmol)을 디메틸 아세트아미드 10ml에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 59.3mg(1.48 mmol)을 부가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸 아세트아미드 20mL중의 7-벤질설파닐-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(126) 200mg(0.49 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 또 다른 1.2 당량의 시스 4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드 및 2.5당량의 수소화나트륨을 부가하고, 온도를 160℃까지 증가시켰다. 8시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 분리시켰다. Rt = 1.18분 (방법 C). 검출된 질량: 501.6 (M+H+).
N-{4-[7-벤질설파닐-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-시스-사이클로헥실}-아세트아미드 (128)
Figure 112008006526854-PCT00080
6-(4-아미노-시스-사이클로헥실옥시)-7-벤질설파닐-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(127) 45mg(0.073 mmol)을 디클로로메탄 5ml에 용해시키고, 트리에틸아민 14.8mg(0.146 mmol)을 부가하였다. 0℃에서, 아세틸클로라이드 6.9mg(0.088 mmol)을 부가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 디클로로메탄을 부가하고, 용액을 2N HCl 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 조 생성물로서 분리시키고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. Rt = 1.53분 (방법 C). 검출된 질량: 543.6 (M+H+).
6-(4-아세틸아미노-시스-사이클로헥실옥시)-4-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 (129)
Figure 112008006526854-PCT00081
N-{4-[7-벤질설파닐-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-사이클로헥실}-아세트아미드(128)(조 생성물) 37mg을 디클로로메탄 5ml에 용해시켰다. 0℃에서, 아세트산 16.4mg(0.273 mmol), 물 4.9mg(0.273 mmol) 및 설퍼릴 클로라이드(디클로로메탄 중의 1M) 273㎕(0.273 mmol)을 부가하였다. 30분 후, 에틸 아세테이트를 부가하고, 용액을 중탄산나트륨 용액(2%), 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 이렇게 수득된 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. Rt = 1.55분 (방법 C). 검출된 질량: 553.5 (M+H+).
N-{4-[4-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-7-설파모일-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-시스-사이클로헥실}-아세트아미드(130)
Figure 112008006526854-PCT00082
THF 2ml 중의 6-(4-아세틸아미노-시스-사이클로헥실옥시)-4-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드(129)(조 생성물) 29mg의 용액에 33% 암모니아 수용액 2ml를 부가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. Rt = 1.22분 (방법 C). 검출된 질량: 534.5 (M+H+).
6-(4-아미노-시스-사이클로헥실옥시)-4-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-7-설폰산 아미드 (131)
Figure 112008006526854-PCT00083
N-{4-[4-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-7-설파모일-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-시스-사이클로헥실}-아세트아미드(130)(조 생성물) 32mg을 에탄올 5ml 및 2N HCl 15ml에 용해시키고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 6N HCl에 용해시키고, 20시간 동안 지속적으로 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수용액을 증발시키고, 표제 화합물을 HCl-염 (조 생성물)으로서 분리시켰다. Rt = 1.00분 (방법 C). 검출된 질량: 492.5 (M+H+).
6-(4-아미노-시스-사이클로헥실옥시)-4-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-7-설폰산 아미드 (132)
Figure 112008006526854-PCT00084
조 화합물(131)을 트리플루오로아세트산 15mL에 용해시키고 마이크로웨이브 조건하에 3시간 동안 140℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. Rt = 0.90분 (방법 B). 검출된 질량: 372.3 (M+H+).
1-벤질옥시-7-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일옥시)-이소퀴놀린 (133)
Figure 112008006526854-PCT00085
디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 1.26g(8.34 mmol)을 디메틸 아세트아미드 50mL에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 695.2mg(17.4 mmol)을 부가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸 아세트아미드 50ml 중의 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(103) 2.0g(6.95 mmol)을 부가하고, 실온에서 지속적으로 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 조 생성물 3.30g을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. Rt = 2.05분 (방법 C). 검출된 질량: 426.5 (M+H+).
7-클로로-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (134)
Figure 112008006526854-PCT00086
1-벤질옥시-7-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일옥시)-이소퀴놀린 (133, 조 생성물) 3.30g을 실온에서 6N HCl/아세톤(1:2) 30mL 중에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. Rt = 1.34분 (방법 B). 검출된 질량: 292.0 (M+H+).
7-클로로-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(134)으로부터 출발하여, 다음 화합물들을 환원성 아민화 반응을 위한 일반적 공정 B와 유사하게 하이드로클로라이드로서 합성하였다(표 7).
Figure 112008006526854-PCT00087
6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (137)
Figure 112008006526854-PCT00088
a) 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
0℃에서, 아세톤 80ml 중의 3-플루오로-4-메틸-신남산 10.0g(55.5 mmol)의 용액에 아세톤 10mL 중의 트리에틸아민 6.74g(66.6 mmol)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 7.83g(72.2 mmol)을 후속적으로 부가하였다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 9.5ml 중의 나트륨 아지드 4.0g(61.1 mmol)의 용액을 부가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 200ml에 붓고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 디페닐에테르 40ml을 부가하고, 클로로포름을 진공하에 조심스럽게 제거하였다. 이어서, 잔사를 245℃까지 미리 가열한 디페닐에테르 50ml에 적가하였다. 부가를 완료한 후, 이를 230 내지 250℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 150℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헵탄 270ml에 붓고 얼음 욕조에서 추가로 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 4.1g을 수득하였다.
b) 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
DMF 80mL 중의 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 9.17g(51.8 mmol)의 용액에 탄산세슘 20.2g(62.1 mmol)에 이어서 4-메톡시벤질클로라이드 8.92g(56.9 mmol)을 부가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 600ml에 붓고 1시간 동안 교반한 다음, 침전된 생성물을 흡인하여 분리시켰다. 모액으로부터 추가의 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(80:20)로 크로마토그래피하여 분리시켰다. 합한 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 8.39g을 수득하였다.
c) 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
디메틸아세트아미드 20ml 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 1.48g(9.75 mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%) 1.95g(48.77 mmol)을 부가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸아세트아미드 30ml 중의 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 2.90g(9.75 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙수 300ml에 붓고, 침전된 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 먼저, 나머지 출발 물질을 에틸 아세테이트/헵탄(2:1)으로 용출시키고, 마지막으로 목적 생성물을 메탄올로 용출시켜 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 1.98g을 수득하였다.
d) 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 2.64g(6.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 15.3g(134.5 mmol)을 마이크로웨이브 오븐 내에서 2시간 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 과량의 트리플루오로아세트산을 진공하에 증류시키고, 잔사를 1M 염산 130ml로 희석시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한 다음, 이를 동결건조시켜 이소프로판올로부터 재결정화된 하이드로클로라이드를 수득하였다. 이로써 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(137) 1.1g이 하이드로클로라이드로서 수득되었다. Rt = 0.92분 (방법 B). 검출된 질량: 273.22 (M+H+).
6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (138)
Figure 112008006526854-PCT00089
a) 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드
0℃에서, 메틸렌 클로라이드 300ml 및 에탄올 38ml 중의 사이클로헥사논 옥심 30.0g(0.265 mol)의 용액에 3급-부틸-하이포아염소산염 34.5g(0.318 mol)을 천천히 부가하였다. 수득된 암청색 용액을 -20℃까지 냉각시킨 다음, 1,3-사이클로헥사디엔 31.9g(0.398 mol)을 부가하고, 혼합물을 청색이 소멸될 때까지 냉동고내에서 2일 동안 5℃에서 저장하였다. 반응 혼합물을 이의 용적의 50%까지 농축시킨 다음, 디에틸 에테르 600ml을 천천히 부가하였다. 밤새 교반한 후, 수득된 침전물을 흡인하여 분리시켜, 2-옥사-3-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 하이드로클로라이드 29.0g을 수득하였다. 상기 물질 5.0g(0.045 mol)을 2bar 수소압에서 산화백금 3.0g(0.013 mol)으로 수소화시켰다. 7시간 후, 촉매를 여과하고, 디옥산 중의 4M 염산 20ml의 용액을 부가하였다. 증발 후, 잔사를 30ml 이소프로판올로부터 재결정화시켜 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 3.1g을 수득하였다.
b) 6-(시스-4-아미노사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 2.55g(16.8 mmol) 및 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(137, 단계 b) 5.0g(16.8 mmol)로부터, 실시예 137 단계 c 및 d에서 기술한 바와 같이 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 0.98g을 제조하였다. Rt = 0.99분 (방법 B). 검출된 질량: 273.18 (M+H+).
6-(시스-4-에틸아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (139)
Figure 112008006526854-PCT00090
6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(138) 0.2g(0.65 mmol), 트리에틸아민 69mg(0.68 mmol) 및 아세트알데히드 35mg(0.78 mmol)을 무수 메탄올 13ml 중에서 4시간 동안 5℃에서 가열하였다. 수소화붕소나트륨 37mg(0.97 mol)을 부가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 아민의 불완전한 전환이 관찰되었기 때문에, 동량의 아세트알데히드 및 수소화붕소나트륨을 2시간 이내에 다시 연속적으로 부가하였다. 2시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 염산으로 산성화시키고, 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔사를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 탄산칼륨으로 포화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하여, 6-(시스-4-에틸아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(139) 145mg을 수득하였다. Rt = 0.89분 (방법 A). 검출된 질량: 301.20 (M+H+).
6-(시스-4-이소부틸아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (140)
Figure 112008006526854-PCT00091
0.2 (0.65 mmol)의 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(138) 및 이소부티르알데히드로부터, 실시예 139과 유사한 방식으로 6-(4-이소부틸아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 151mg을 수득하였다. Rt = 1.10분 (방법 A). 검출된 질량: 329.20 (M+H+).
실시예 139 및 140과 유사한 방식으로 다음의 화합물들을 각각의 아민 및 알데히드로부터 제조하였다(표 8).
Figure 112008006526854-PCT00092
6-(시스-4-디에틸아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (146)
Figure 112008006526854-PCT00093
메틸렌 클로라이드 5ml 중의 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(실시예 138) 150mg(0.49 mmol), 아세트산 38mg(0.63 mmol), 아세트알데히드 43mg(0.97 mmol), 분자체 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 515mg(2.4 mmol)로 이루어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 용액 10ml에 부가하고 메틸렌 클로라이드와 이소프로판올의 혼합물로 2회 추출하였다. 건조 및 증발 후, 6-(시스-4-디에틸아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(146) 122mg을 수득하였다. Rt = 0.99분 (방법 B). 검출된 질량: 329.17 (M+H+).
6-(시스-4-이소프로필아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (147)
Figure 112008006526854-PCT00094
실시예 146과 유사한 방식으로, 6-(시스-4-이소프로필아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(147) 121 mg을 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(138) 150mg(0.49 mmol)을 아세톤과 반응시켜 수득하였다. Rt = 1.07분 (방법 B). 검출된 질량: 315.13 (M+H+).
2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아미드 (148)
Figure 112008006526854-PCT00095
트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 25g을 무수 디옥산 250mL에 현탁시키고, 나트륨 메틸레이트 용액 30mL(메탄올 중의 30%, 1당량)을 부가하였다. 에틸 트리플루오로아세테이트 39.3mL를 부가하고, 반응 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 0.1N HCl 50mL에 용해시키고, 디클로로메탄:이소프로판올 3:1로 수차례 추출하였다. 합한 유기 층을 0.1N HCl에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 화합물(148) 29.0g을 수득하였다. Rt = 0.69분 (방법 C). 검출된 질량: 212.2 (M+H+).
2,2,2-트리플루오로-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-아세트아미드 (149)
Figure 112008006526854-PCT00096
2,2,2-트리플루오로-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아미드(148) 5g을 디메틸 아세트아미드 25mL에 용해시키고, 95% 수소화나트륨 625 mg을 부가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 요오도메탄 1.64mL를 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 완료되면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸 3급-부틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 1회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시켜 디메틸 아세트아미드의 나머지를 제거함으로써, 생성물 4.0g을 수득하였다. Rt = 0.95분 (방법 C). 검출된 질량: 226.2 (M+H+).
트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 (150)
Figure 112008006526854-PCT00097
2,2,2-트리플루오로-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-아세트아미드(149) 2g을 1N HCl 10mL에 현탁시키고, 전환이 완료될 때까지 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 가열하였다. 수득된 용액을 동결건조시키고, 잔사를 물에 용해시키고 다시 2회 동결건조시켜, 4-메틸아미노-사이클로헥산올(150) 1.45g을 수득하였다. Rt = 0.13분 (방법 C). 검출된 질량: 130.3 (M+H+).
2-(트랜스-4-메톡시-벤질)-6-(4-메틸아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (151)
Figure 112008006526854-PCT00098
수소화나트륨(95%) 630mg을 디메틸 아세트아미드 40mL에 현탁시켰다. 디메틸 아세트아미드 40mL에 용해된 4-메틸아미노-사이클로헥산올(150) 1.45g을 적가하고, 15분 후에, 또 다른 디메틸 아세트아미드 40mL에 용해된 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(177) 2.4g을 부가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 혼합물에 붓고, 메틸-3급-부틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 물을 부가하고, 조 생성물을 동결건조시켜 디메틸 아세트아미드의 나머지를 제거하였다. 수득된 생성물은 추가의 전환을 위해 충분히 순수하다. Rt = 1.24분 (방법 B), 검출된 질량: 393.2 (M+H+).
6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (152)
Figure 112008006526854-PCT00099
2-(4-메톡시-벤질)-6-(4-메틸아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(151) 2.46g을 TFA 15mL에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐 내에서 2시간 동안 150℃에서 가열하였다. 메탄올을 부가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 용액을 1N HCl에 용해시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 1N HCl로 2회 추출하고, 합한 HCl 층을 동결건조시키고, 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시켜 6-(4-메틸아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(152) 1.31g을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.81분 (방법 B). 검출된 질량: 273.2 (M+H+).
다음의 두 생성물을, 화합물(148)의 알킬화에 적절한 알킬 할라이드를 사용하여 화합물(152)의 합성에 대해 기술한 바와 동일한 반응 순서에 의해 하이드로클로라이드로서 수득하였다.
6-(트랜스-4-에틸아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (153)
Figure 112008006526854-PCT00100
Rt = 0.85분 (방법 B). 검출된 질량: 287.1 (M+H+).
6-(트랜스-4-이소프로필아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (154)
Figure 112008006526854-PCT00101
Rt = 1.16분 (방법 B). 검출된 질량: 315.2 (M+H+).
환원성 아민화 반응을 위한 일반적 공정 D:
화합물(153)(또는 다른 일치환된 이소퀴놀로논-아민) 250mg을 디클로로메탄 8mL 및 DMF 6mL에 용해시킨다. 3당량의 알데히드, 1.3당량의 아세트산, 300mg의 분자체 및 3당량의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 부가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N NaOH 5mL 및 디클로로메탄 25mL에 붓고, 이소프로판올 10mL를 부가한다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 이소프로판올:디클로로메탄 1:3으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 증발 건조시키고, 잔사를 HPLC로 정제하고, 마지막으로 2N HCl을 부가하고 이어서 동결건조시켜상응하는 HCl 염으로 전화시킨다.
다음의 화합물들은 상기 공정에 따라서 제조되고 유리 염기 또는 하이드로클로라이드로서 수득되었다(표 9).
Figure 112008006526854-PCT00102
Figure 112008006526854-PCT00103
Figure 112008006526854-PCT00104
Figure 112008006526854-PCT00105
Figure 112008006526854-PCT00106
6-플루오로-이소퀴놀리논(176)
Figure 112008006526854-PCT00107
티오닐 클로라이드 4.8mL(90.3 mmol, 1.5당량)을 클로로포름 44mL 및 DMF 1ml 중의 3-플루오로 신남산 10g(60.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 증류시켜 미가공 산 클로라이드 11.4g을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제없이 사용하였다.
산 클로라이드를 아세톤 45mL에 용해시켰다. 0℃에서, NaN3 8.03g(123.5 mmol, 2당량)을 적가하였다. 이어서, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 물 41mL를 부가하였다. 반응물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로포름 55mL를 부가하였다. 혼합물을 물 80mL으로 추출하고 염수 40mL로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 디페닐 에테르 14mL를 부가하고, 클로로포름의 대부분을 진공하에 제거하였다(가열 없이). 클로로포름이 완전히 제거되지 않아야 한다.
아지드, 디페닐 에테르 및 잔류 클로로포름을 함유하는 용액을 260℃에서 15분 이내에 디페닐 에테르 97ml 중의 트리부틸 아민 10mL의 용액에 적가하였다. 부가 동안에 격렬한 반응이 관찰될 수 있다. 반응물을 260℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, n-헵탄 270mL를 부가하였다. 침전된 생성물을 여과하고 에테르로 세척하여 표제 화합물 5.65g을 수득하였다. MS (DCI) 검출된 질량: 164.0 (M+H+).
6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (177)
Figure 112008006526854-PCT00108
p-메톡시벤질클로라이드(1.24 mmol, 1.1당량) 169㎕을 DMF 3mL 중의 6-플루오로-이소퀴놀리논(176)(1.13 mmol) 200 mg 및 Cs2CO3(1.36 mmol, 1.2당량) 368 mg의 현탁액에 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 위에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 300mg을 수득하였다. LCMS 방법 B, 체류 시간 1.76분, 검출 질량 284.14 [M+H]+
4-에틸-6,7-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (178)
Figure 112008006526854-PCT00109
4-에틸-6,7-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(178)을, 출발 물질로서 (3,4-디플루오로-페닐)-펜트-2-엔산을 사용하여, 화합물(176)의 합성에 대해 기술한 바와 동일한 방법에 의해 수득하였다. Rt = 1.46분 (방법 B). 검출된 질량: 210.1 (M+H+). 사용된 아크릴산은 문헌[참조: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90]에 기술된 바와 유사한 방식으로 상응하는 알데히드로부터 합성하였다.
6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-4-에틸-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (179)
Figure 112008006526854-PCT00110
6-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-4-에틸-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (179)을, 출발 물질로서 화합물(178)을 사용하여, 화합물(137) 전환(단계 b, c 및 d)에 대해 기술한 바와 유사한 반응 순서에 의해 하이드로클로라이드로서 합성하였다. Rt = 0.97분 (방법 B). 검출된 질량: 305.2 (M+H+).
LC/MS-방법:
방법 A:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2
구배: ACN+0,05% TFA : H2O + 0.05% TFA
5:95(0분)→95:5(3.4분)→95:5(4.4분)
유속 1 mL/분
방법 B:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2
구배: ACN+0,05% TFA : H2O + 0.05% TFA
5:95(0분)→95:5(2.5분)→95:5(3.0분)
유속 1 mL/분
방법 C:
정지상: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
4:96(0분)→95:5(2.0분)→95:5(2.4분)
유속 1 mL/분
방법 D:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2.1
구배: Grad ACN+0.08% FA:H2O+0.1%FA (Formic Acid)
5:95 (0분)→95:5 (2.5분)→95:5 (3분)
유속 1.3 mL/분
Rho 키나제 억제의 측정
Rho-키나제 억제를 측정하기 위해, IC50 값을 다음 프로토콜에 따라서 측정하였다:
완충액: 25mM Tris pH7.5; 0.02% BSA; 5% 글리세롤; 0.008% Triton X100; 2% DMSO, 1mM DTT; 1mM MgCl2; 0.5μCi/웰 ν33P ATP
효소: ROCKII 또는 ROKα (Upstate, Catalog # 14-451) 0.1 ng/㎕
반응 혼합물 40μM 중의 ATP의 최종 농도
상기한 완충액(ATP 비함유)을 이용하여 0.25μM까지 희석시킨 바이오티닐화된 기질
1. 10㎕ Tris 완충액(± 억제제)
2. 효소 용액 30㎕을 부가한다.
3. 30㎕의 혼합 기질/ATP/ATP33
4. 20분 동안 실온에서 항온처리한다.
5. 30㎕의 50 mM EDTA를 이용하여 반응을 중단시킨다.
6. 50㎕의 중단된 용액을 스트렙타비딘 플레쉬 플레이트 플러스, Perkin Elmer, SMP 103A로 옮긴다.
7. 실온에서 30분 동안 항온처리한다.
8. 300㎕의 PBS/0.1% Tween 20으로 4회 세척한다.
9. 웰 내의 방사성을 측정하였다.
다음의 생성물/화합물을 상기 기술한 실시예에서 수득된 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 검정으로 시험한 결과, 다음의 활성이 측정되었다.
Figure 112008006526854-PCT00111
소정의 활성은 다음과 같이 IC50(pIC50)의 네가티브 10진 대수(negative decadal logarithm)로서 표시한다:
+: pIC50 ≤3.0
++: 3.0 ≤pIC50 < 4.0
+++ 4.0 ≤pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≤pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≤pIC50

Claims (52)

  1. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체.
    화학식 I
    Figure 112008006526854-PCT00112
    화학식 Ia
    Figure 112008006526854-PCT00113
    상기 화학식 I 및 Ia에서
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, [(C1-C6)알킬렌]0-1-(C3-C8)사이클로알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-(C5-C10)헤테로사이클릴, [(C1-C6)알킬렌]0-1-(C6-C10)아릴, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)(C2-C6)알케닐, C(O)-(C2-C6)알키닐, C(O)-[(C1-C6)알킬렌]0-1-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-[(C1-C6)알킬렌]0-1-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)-[(C1-C6)알킬렌]0-1-(C6-C10)아릴이고,
    R2는 H, (C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-R', [(C1-C6)알킬렌]0-1-O-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-O-R', [(C1-C6)알킬렌]0-1-NH2, [(C1-C6)알킬렌]0-1-NH(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬렌]0-1-N[(C1-C6)알킬]2, [(C1-C6)알킬렌]0-1-CH[R']2, [(C1-C6)알킬렌]0-1-C(O)-R', [(C1-C6)알킬렌]0-1-C(O)NH2, [(C1-C6)알킬렌]0-1-C(O)NH-R' 또는 [(C1-C6)알킬렌]0-1-C(O)N[R']2이며,
    R3은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" 또는 NH-C(O)-R"이고,
    R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이며,
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R6 및 R6'은 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R' 또는 (C1-C6)알킬렌- C(O)N[R']2이며,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, O-[(C1-C6)알킬렌]0-1-R', (C2-C6)알케닐, R', (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R9는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이며,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    L은 O 또는 O-(C1-C6)알킬렌이며,
    여기서, R'은 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고,
    R"는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', 또는 (C1-C6)알킬렌-NRxRy이며,
    Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬 렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2, 또는 (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이고,
    여기서, 잔기 R4, R5, R7 및 R8에서, 1개의 알킬 또는 알킬렌 수소 원자는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 알킬 또는 알킬렌은 1회 이상 할로겐화될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112008006526854-PCT00114
    상기 화학식 II에서,
    R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, n 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 IIa
    Figure 112008006526854-PCT00115
    상기 화학식 IIa에서,
    R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, n 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, R6'이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 비치환되거나, (C1-C4)알킬 또는 할로겐에 의해 치환되고, 아릴은 비치환되거나 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬 또는 SO2-(C1-C4)알킬에 의해 치환되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'이 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H이고, R6'이 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'이 H인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 (C5-C6)헤테로아릴인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 할로겐인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C2)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 페닐, (C5-C6)헤테로아 릴, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고, R8이 H인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 H인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 Cl, F, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  34. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, (C1-C6)알킬 또는 NHR"인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, (C1-C4)알킬, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, (C1-C4)알킬, 하나 이상의 N 원자를 함유하는 NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 사이클헥실 환의 4-위치 (여기서, R6, R6' 및 R9 , n 및 L은 제1항에서 정의된 바와 같다)에 결합되거나,
    L이 사이클로헥실 환의 3-위치
    Figure 112008006526854-PCT00117
    (여기서, R6, R6' 및 R9, n 및 L은 제1항에서 정의된 바와 같다)에 결합되는 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 사이클로헥실 환의 4-위치에 결합되는 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 O인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 사이클로헥실 환의 4-위치에 결합된, O-메틸렌, O-에틸렌 또는 O인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 O인 화합물.
  45. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2 또는 NHR"이고;
    R4가 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이며;
    R5가 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고;
    R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', 또는 (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2이며;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', NH2, NH-R', NH-SO2-(C1- C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고;
    R9가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이며;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    L이 O 또는 O-(C1-C3)알킬렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체.
  46. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C2)알킬렌-R' 또는 NHR"이고;
    R4가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C2)알킬렌-R'이며;
    R5가 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, NH2, NH-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬 또는 C(O)N[(C1-C6)알킬]2이고;
    R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌-R'이며;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케 닐, R', (C2-C3)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C3)알킬렌-R', NH-R', NH-SO2-(C1-C6)알킬, 또는 SO2-NH2이고;
    R9가 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이며;
    n이 0 또는 1이고;
    L이 O 또는 O-메틸렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체.
  47. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C2)알킬렌-R' 또는 NHR"이고;
    R4가 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C2)알킬렌-R'이며;
    R5가 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 NH-R'이고;
    R6이 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R6'이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C3)알킬렌-R'이고;
    R7 및 R8이 서로 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케 닐, R', (C2-C3)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C3)알킬렌-R', NH-SO2-(C1-C6)알킬 또는 SO2-NH2이며;
    R9가 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고;
    n이 0이며;
    L이 O인 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태 및/또는 생리학적 기능성 유도체.
  48. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태.
  49. 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태의 용도.
  50. Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개성 인산화와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태의 용도.
  51. 고혈압, 폐 고혈압, 안구 고혈압, 망막병증, 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 폐색 동맥 질환(PAOD), 관상동맥심장질환, 협심증, 심장 비대, 심부전, 허혈 질환, 허혈성 장기 부전(말단 장기 손상), 폐섬유증, 간섬유증, 간부전, 신장병증, 신부전, 신장섬유증, 신장 사구체경화증, 장기 비대, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증 또는 암 발생 및 진행의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태의 용도.
  52. 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 입체이성체 형태의 유효량, 생리학적으로 허용되는 부형제 및 담체 및 경우에 따라 추가의 첨가제 및/또는 기타 활성 성분을 포함하는 의약.
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