JP5271909B2

JP5271909B2 - ２−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体

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Publication number: JP5271909B2
Application number: JP2009527606A
Authority: JP
Inventors: ルトウルノー，ジエフリー; チヤン，チユイ・シアン; ジヨキール，パトリツク; オールマイヤー，マイケル; ニーグ，イリーナ; リビエロ，クリストフアー・マーク; モーフイー，ジヨン・リチヤード; ナピア，スーザン・エリザベス; ホー，コツク−カン
Original assignee: エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー; フアーマコペイア・エル・エル・シー
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2027-09-10
Also published as: AR062734A1; CN101528703B; CN101528703A; EP2066640A4; MX2009002685A; US20080064678A1; JP2010502745A; EP2066640A2; EP2066640B1; CA2663193A1; WO2008033757A3; US7906504B2; WO2008033757A2; ATE523493T1

Description

本発明は、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの化合物の使用、特にＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。

視床下部−脳下垂体−副腎（ＨＰＡ）系は、ヒトおよび他の哺乳類における主たるストレス系である。様々な侵襲要因（および他の多数の刺激類）は、脳下垂体前葉からのホルモンＡＣＴＨ（副腎コルチコトロピンホルモン）の放出を引き起こす。ＡＣＴＨは体循環系に入り、副腎皮質に作用して、糖コルチコイドホルモン（主な内因性糖コルチコイドは、ヒトにおいてコルチゾルであり、齧歯類においてコルチコステロンである。）の合成および放出を促進する。糖コルチコイドは広い範囲の作用を及ぼし、この主たる目的は、侵襲要因に対する成功応答および最終的な順応のためのエネルギー源を可動化することである。

ヒトにおける異常に上昇したＨＰＡ系活性は、幾つかが病因学においてストレス関連である様々な精神障害の発生に関連付けられる。ＨＰＡ系活動亢進および正常な負のフィードバック調節方法の喪失を示唆する上昇コルチゾルレベルは、情動障害および種々の他の精神障害における共通の所見であり、診断ツールとして広く用いられている（Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１）。ＨＰＡ系の異常調節は慢性ストレスへの強い敏感性および劣った適応の反映であり、従って、慢性ストレスが情動疾病の発生において主たる役割を果たすことが一般に考えられる（ＳｐｅｒｒｙａｎｄＣａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶｄｉａｇｎｏｓｉｓｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６）。この中心的概念は慢性ストレスの動物モデルを用いる実験的証拠（着性のＨＰＡ作用は臨床環境において見られるＨＰＡ作用に非常に似ている。）（ＤｅＧｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９；ＰｌｏｔｓｋｙａｎｄＭｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００）によって支持されている。

ヒトおよびラットにおけるＡＣＴＨに関する主たる分泌促進物質は、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）およびＡＶＰ（アルギニンバソプレシン）である。ＨＰＡ系内で、これらのペプチドホルモンは、視床下部の傍室核（ＰＶＮ）の小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索突起は、ホルモン産物が下垂体門脈系に入る正中隆起の外部域に突き出て、ＡＣＴＨを製造するコルチコトロピン細胞を湿潤する。ＣＲＨおよびＡＶＰはコルチコトロピンにおいて相乗的に作用して、ラット（ＲｉｖｉｅｒａｎｄＶａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７）とヒト（ＤｅＢｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８）の両方においてＡＣＴＨ分泌を調節する。

脳下垂体コルチコトロピンでのＡＶＰの作用は、既知であり、クローン化されている（ヒト受容体：Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２）バソプレシンＶ_３（またはＶ_１ｂ）レセプタによって媒介される。ＣＲＨへの鈍化ＡＣＴＨ応答をデスモプレシン（ｄＤＡＶＰ、Ｖ_３親和力を有するＡＶＰ作動薬）の随伴投与によって回復させることができた鬱病患者の臨床研究の報告は、鬱病におけるＶ_３レセプタの関与を確認している（ＳｃｏｔｔａｎｄＤｉｎａｎ，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８）。非選択的ペプチドＶ_３拮抗薬による齧歯類の研究は、Ｖ_３レセプタが脳下垂体ＡＣＴＨ放出の制御において機能的役割を確かに果たしていることを示唆している（Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）。従って異常なＨＰＡ系の負のフィードバックメカニズムによって特徴付けられるＣＮＳ障害における脳下垂体ＡＣＴＨ放出および後続のＨＰＡ系機能異常を変調し正常化するためにバソプレシン拮抗薬は用いられる。

Ｖ_３レセプタに加えて、バソプレシンはまた、肝臓組織および血管組織で主として見られる末梢レセプタ、即ちＶ_１ａレセプタおよび腎臓組織で主として見られるＶ_２レセプタを活性化する。これらのレセプタにおける相互作用は、ＡＶＰの昇圧薬作用および坑利尿作用を媒介する。

Ｖ_１ａレセプタまたはＶ_２レセプタのために選択されている幾つかの非ペプチド低分子量拮抗薬が知られている（最近の総説に関しては、ＦｒｅｉｄｉｎｇｅｒａｎｄＰｅｔｔｉｂｏｎｅ，ＭｅｄｉｃｉｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，１９９７，１７，１−１６を参照すること）一方で、Ｖ_３レセプタに関する選択性により知られている非ペプチドリガンドは少数のみである（例えば国際公開第０１／５５１３０号パンフレットおよび国際公開第０４／００９５８５号パンフレット参照）。

国際公開第０１／５５１３０号国際公開第０４／００９５８５号

Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１ＳｐｅｒｒｙａｎｄＣａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶｄｉａｇｎｏｓｉｓｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６ＤｅＧｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９ＰｌｏｔｓｋｙａｎｄＭｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００ＲｉｖｉｅｒａｎｄＶａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７ＤｅＢｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２ＳｃｏｔｔａｎｄＤｉｎａｎ，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８

従って、安全であるとともに有効である更なる非ペプチドＶ_３選択的拮抗薬が必要とされている。

第１の態様において、本発明は、式Ｉの２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびＣ_３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびＣ_３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、またはＲ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^４はオキソイソキノリン環の６位または７位に位置する基であり、および

から選択され、
各Ｒ^５は独立してＨまたはＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^５の１つは、Ｒ^６またはＲ^７の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキル、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_６−１０アリールＣ_１−２アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は、Ｒ^６およびＲ^７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ^１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、また前記ヘテロ環式環は、２つの隣接炭素原子でフェニル環に縮合されていてもよく、
またはＲ^６およびＲ^７の１つはＲ^５の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ^６およびＲ^７の１つはＲ^８の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基であり、
またはＲ^８の１つはＲ^６およびＲ^７の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ^８の１つはＲ^９と合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ^９はＨまたはＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^９はＲ^８の１つと合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から３であり、
ＸはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２またはＮＲ^１２であり、
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシルまたはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ_６−１０アリールＣ_１−２アルキル基であり、
Ｙは、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２または（ＣＨ_２）_３であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの１つがＮであり、他はＣであることを条件として、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷはＣまたはＮであり、
Ｑ’、Ｔ’およびＶ’の１つがＯ、ＮまたはＳであり、他がＣであることを条件として、Ｑ’、Ｔ’およびＶ’は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。）
またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

本明細書で用いられるＣ_１−６アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。

本明細書で用いられるＣ_２−６アルケニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する分岐または非分岐のアルケニル基を表す。このような基の例はエテニルおよび３−メチルブチニルである。

本明細書で用いられるＣ_２−６アルキニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する分岐または非分岐のアルキニル基を表す。このような基の例はエチニルおよび３−メチルブチニルである。

本明細書で用いられるＣ_３−６シクロアルキルという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。

本明細書で用いられるＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキルという用語は、Ｃ_３−６シクロアルキル基で置換されているＣ_１−２アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルである。

本明細書で用いられるＣ_１−６アルキルオキシという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。

本明細書で用いられるＣ_３−６シクロアルキルオキシという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよび２−メチルシクロペンチルオキシである。同様に、Ｃ_４−_６シクロアルキルオキシという用語は、４から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。

本明細書で用いられるＣ_１−６アシルという用語は、１から６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、分岐、非分岐、飽和または不飽和であってもよい炭化水素を含むことが可能である。このような基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイルおよびピバロイルが挙げられる。マロン酸から誘導された基に似ているジカルボン酸から誘導された基もＣ_１−６アシルの定義内に含まれる。

本明細書で用いられるＣ_６−１０アリールという用語は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。このような基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

本明細書で用いられるＣ_６−１０アリールＣ_１−２アルキルという用語は、Ｃ_６−１０アリールで置換されているＣ_１−２アルキル基を表す。このような基の例には、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。

本明細書で用いられるハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素または沃素を表す。

本明細書で用いられるＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール環系という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む一環式または縮合二環式の５から１０員ヘテロアリール環系を表す。このような基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、ベンズチエニルおよびキノリニルが挙げられる。

本明細書で用いられる、Ｒ^６およびＲ^７が結合されている窒素とＲ^６およびＲ^７が合一することにより形成され、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^１０は前に定義された意味を有する。）の例には、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、テトラヒドロピリジンおよび４−メチルホモピペラジンが挙げられる。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_３−４アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキルまたはＣ_３−４シクロアルキルＣ_１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ^１は、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびＣ_３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびＣ_３−６シクロアルキルオキシは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。更なる実施形態において、Ｒ^２はフェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ^２は３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ^２は、クロロ、フルオロ、Ｃ_１−２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキルオキシ、Ｃ_１−４シクロアルキルオキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１つから３つの置換基で置換された３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ^２は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルから選択される置換フェニル環である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むとともにメチル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系である。更なる実施形態において、Ｒ^２は、クロロ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジルまたは６−インドリルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４は基

であり、
式中、Ｘ、ｍおよびＲ^５からＲ^７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^５はＨまたはメチルであり、ｍは３である。更なる実施形態において、Ｒ^４は、

から選択される基である。

式中、Ｒ^６およびＲ^７は前に定義されたような意味を有する。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４は基

であり、
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^６およびＲ^７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、ＸはＯまたはＣＨ_２であり、ＹはＣＨ_２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４は基

であり、
式中、ｎおよびＲ^５からＲ^７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^５はメチルであり、ｎは２である。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４は基

であり、
式中、Ｒ^６からＲ^９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^８およびＲ^９はＨである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４は基

であり、
式中、Ｑ’、Ｔ’、Ｖ’およびＲ^６からＲ^９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^８およびＲ^９は両方ともＨである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４は基

であり、
式中、Ｑ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＲ^６からＲ^９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^８およびＲ^９は両方ともＨである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４は、

から選択される基であり、
式中、Ｒ^６およびＲ^７は前に定義されたような意味を有する。

もう１つの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキル、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_６−１０アリールＣ_１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｒ^６およびＲ^７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から７員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく、Ｒ^１０は前に定義された意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｒ^６およびＲ^７が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する。

更なる実施形態において、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
から選択される、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミドまたはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物である。

本発明の化合物は、有機化学の分野で周知の方法によって調製される。例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓを参照すること。合成手順中、関わる任意の分子上の感応性または反応性基は場合によって保護することが必要および／または望ましい。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１において記載された保護基などの従来の保護基によって達成される。保護基は、当分野で周知の方法を用いて後続の都合のよい段階で場合により除去される。

Ｒ^４が基

であり、ＸがＯである式Ｉの化合物（以下で１０として示している。）は、スキーム１で示した一般的な５段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、極性非プロトン溶媒（例えばアセトニトリル）中で適するＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば二酢酸パラジウム）、トリアリールホスフィンリガンド（例えばトリ（ｏ−トリル）ホスフィン）および第三アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で式２の適切に官能化された２−ハロ安息香酸エステルを式３の適切に官能化されたスチレンと反応させて、結合生成物４を得る。Ｐは適する保護基、例えばメチルを表す。２−ハロ安息香酸２およびスチレン３は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。その後、エタノールなどの適する溶媒中で酸または塩基を用いてカルボン酸エステル４をカルボン酸５に加水分解する。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でパラジウム（ＩＩ）触媒、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酸化剤、例えばｐ−ベンゾキノンを用いてカルボン酸中間体５を後でイソクマリン６に環化する。こうして得られたイソクマリン６をグリシンアミド７と共に加熱して、後で脱保護されるイソキノリノン８を提供する。その後、例えば標準Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を用いて、即ち、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはＤＩＡＣの存在下で、遊離ヒドロキシル基を式９のアルコールにより官能化して、所望の生成物１０を提供する。式９のアルコールは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

式１１（式中、Ｌは適する脱離基である。）の化合物と適する塩基の存在下でヒドロキシイソキノリノン８のアルキル化によっても所望の生成物１０を調製することが可能である。適する塩基は、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セリウムなどの金属炭酸塩である。適する脱離基は、例えばメシレート基またはトシレート基もしくはハロゲン化物である（スキーム２）。式１１の化合物は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

もしくは、最初に３−ブロモ−１−クロロプロパンなどの適するジハロアルカンによるヒドロキシイソキノリノン８の塩基媒介アルキル化、次に式ＨＮＲ^６Ｒ^７のアミンによる求核置換を含む２工程手順によって所望の生成物１０を調製することも可能である（スキーム３）。ジハロアルカンおよび式ＨＮＲ^６Ｒ^７のアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

所望の生成物１０を調製することも可能である関連した三工程手順は、最初に３−ブロモプロパン−１−オールなどの適するハロアルカノールにより前述したヒドロキシイソキノリノン８をアルキル化し、次に、当業者に知られている種々の方法を用いてハロゲン化物またはメシレートなどの適する脱離基にヒドロキシル基を転化させ、最後に式ＨＮＲ^６Ｒ^７のアミンにより前記脱離基を置換して所望の生成物１０を提供することを含む（スキーム４）。２−ハロアルカノールは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

Ｒ^４が式

を有する基であり、ＸがＮＲ^１２である式Ｉの化合物（１３）は、当分野で周知の条件下でＰｄ_２（ｄｂａ）_３およびＢＩＮＡＰなどの適する触媒系の存在下で、Ｒ^４がトリフレートなどの適する反応性基である式Ｉの中間体を式１２のジアミンと反応させることにより調製することが可能である（スキーム５）。Ｒ^４がトリフレートである式Ｉの中間体は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物とピリジンでアルコール８を処理することにより当分野で周知の手順を用いて対応するアルコール８から容易に調製することが可能である。式１２のジアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

Ｒ^４が

であり、ＸがＯまたはＮＲ^１２である式１の化合物は、スキーム１−５において上で記載された手順および／または反応手順に似た方法を用いて調製することが可能である。

Ｒ^４が基

である式Ｉの化合物（１６）は、トリエチルアミンなどの塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２などの適する触媒およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどのトリアリールホスフィンリガンドの存在下で、式１４（式中、Ｌは、ハロゲン化物などの置換性基、もしくはハロゲン化物、メシレートまたはトシレートなどの置換性基に後で転化できるヒドロキシルなどの基である。）の末端アルケンとＲ^４がトリフレートなどの基である式Ｉの中間体を最初に反応させて、中間体１５を得ることにより調製することが可能である。その後、式ＨＮＲ^６Ｒ^７の脂肪族アミンでの脱離基Ｌの置換によってアミン１６をアルケン１５から生成させる。例えば炭素触媒上のパラジウムの存在下での不飽和アミン１６の水素添加によって対応する飽和誘導体１７を得ることが可能である（スキーム６）。式１４のアルケンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

Ｒ^４が基

である式Ｉの化合物（２３）は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などの適する触媒の存在下でＲ^４がトリフレートなどの適切に反応性の基である式Ｉの中間体を式１８または１９

（Ａ＝Ｂ（ＯＨ）_２またはＢ（ＯＲ）_２）のボロン酸またはエステルと結合させ、その後、当業者に熟知されている様々な方法によって所望のアミンに転化ことにより調製することが可能である。例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下でＲ^４がトリフレートである式Ｉの中間体とボロン酸エステル２０とが反応すると付加体２１を得ることが可能である。その後、ヒドロキシル基をハロゲン化物またはメシレートなどの脱離基に転化させた中間体２２に付加体２１を転化させることが可能である。その後、式ＨＮＲ^６Ｒ^７のアミンで化合物２２を次に処理して、所望の生成物２３を得ることが可能である（スキーム７）。式１８、１９、２０の化合物は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

もしくは、式Ｉの中間体とボロン酸エステル２４の反応によって付加体２５を得ることが可能である。その後、ナトリウムトリアセトキシボロ水素化物またはナトリウムシアノボロ水素化物などの適する還元剤の存在下でＨＮＲ^６Ｒ^７で処理すると、付加体２５を所望のアミン生成物２３に転化させることが可能である（スキーム８）。ボロン酸エステル２４は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

所望の生成物（２３）を得ることができる更なる方法は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）などの適する触媒およびＫＯＡｃなどの塩基の存在下でハロゲン化物またはトリフレートとビス（ピナコレート）二硼素の反応によって式Ｉ（Ｒ^４＝ハロゲン化物またはトリフレート）の中間体ハロゲン化物またはトリフレートを経由して調製された中間体ボロン酸エステル（２６）のカップリングを含む（スキーム９）。その後、スキーム７および８に示した手順に似た手順を用いて式２７または２８（Ａ＝ハロゲン化物またはトリフレート）のアリールハロゲン化物またはトリフレートと中間体ボロン酸エステル（２６）を結合させて、付加体２９および３０を提供することが可能であり、次にこれらを生成物２３に転化させる。

Ｒ^４が

から選択される基である式Ｉの化合物をスキーム７−９において上で記載されたのと同じ一般手順および／または反応手順を用いて調製することが可能である。

適するいずれかの順序で上において記載された一般手順および／または反応手順を用いて一般式Ｉのイソキノリノンを調製できることは当業者によって容易に理解される。例えば上で詳述された方法が前もって形成されたイソキノリノン中間体を用いる合成において後でＲ^４基を導入することを記載しているのに対して、ある場合には、Ｒ^４基をイソキノリノン環系の形成前に導入できることが分かる。

従って、Ｒ^４が式

を有する基であり、ＸがＯである式Ｉの化合物をスキーム１０で示したようにフェノール３１から５段階で調製することが可能である。フェノール３１は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製される。スキーム１から４において上で示された手順に似た手順を用いてフェノールをアルキル化して、アミノエーテル３２を提供することが可能である。その後、スキーム１で指示された方式に似た方式でアミノエーテル３２をスチレン３と結合させて、結合生成物３３を提供する。適する溶媒中で水性酸または水性塩基で処理すると、例えばエタノール中で塩酸を用いると、エステル基を加水分解させて、安息香酸中間体３４を得ることが可能である。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でパラジウム（ＩＩ）触媒、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酸化剤、例えばｐ−ベンゾキノンを用いて安息香酸中間体３４を後でイソクマリン３５に環化する。前に指示された手順（スキーム１参照）に似た手順を用いてイソクマリン３５をグリシンアミド７と後で反応させてイソキノリノン１０を得る。

Ｒ^４が式

を有する基であり、ＸがＳＯ_２である式Ｉの化合物を、例えばジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて対応するスルフィドの酸化によって調製することが可能である。

本発明は、例えば立体配置異性または幾何異性のゆえに得られる、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体のすべての立体異性形態もこの範囲内に含む。このような立体異性形態は鏡像異性体、ジアステレオ異性体、シス異性体およびトランス異性体などである。例えばＲ^１が２−メチルブチルである場合、化合物は一対の鏡像異性体として存在する。Ｒ^４がアルケン部分を含む場合、化合物の（Ｚ）と（Ｅ）の両方の立体異性体形態が可能である。式Ｉの化合物またはこれらの塩または溶媒和物の個々の鏡像異性体の場合、本発明は、実質的に他の鏡像異性体フリー、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満に対応付けられる実質的に他の鏡像異性体フリーの前述した立体異性体を含む。あらゆる比率の立体異性体の混合物、例えば２つの鏡像異性体の実質的に等量を含むラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。

キラル化合物に関して、純粋の立体異性体を得る不斉合成のための方法、例えばキラル誘発を伴う合成、キラル中間体から出発する合成、鏡像選択的酵素転化、キラル媒体上でクロマトグラフィを用いる立体異性体の分離は当分野で周知である。このような方法は、ＣｈｉｒａｌｉｔｙＩｎＩｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編，１９９２；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成に関する方法も当分野で周知である。

本発明は、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体のすべての同位体標識形態もこの範囲内に含む。例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉおよび^１８Ｆで同位体標識された化合物。標識された化合物は、種々の診断方法における診断ツール、放射線トレーサーまたは監視剤として、およびインビボレセプター撮像のために有用である。

遊離塩基としての形態を取った本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、医薬的に許容される塩として反応混合物から分離される。これらの塩は、有機酸または無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸による前記有機塩基の処理によっても得られる。

本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、水和形態を含む溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方で存在する。これらの形態も本発明の範囲内に包含される。

本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は非晶質形態としても存在する。多結晶形態も可能である。これらのすべての物理的形態は本発明の範囲内に含まれる。

更なる態様において、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体およびこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物は治療において有用である。そのようなものとして、本発明の化合物は、ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される疾病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。特に、化合物は、統合失調症、不安、ホットフラッシュ、麻薬中毒、神経性食欲不振症、ストレス関連障害およびアルツハイマー痴呆の治療のための薬剤の製造のために有用である。

更なる態様において、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、鬱病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に有用である治療における鬱状態は、気分エピソード、抑鬱障害、双極性障害および他の気分障害を含む、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，第四版，テキスト改訂，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤ．Ｃ．（２０００）において気分障害として分類された鬱状態である。

本発明は、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む、鬱病または前述した障害のいずれかを被る、または被りやすいヒトを含む哺乳類の治療のための方法を更に含む。

本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療効果を達成するために必要とされる量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、受容者の年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾病により異なる。

上述した障害のいずれかのために適する日用量は、０．００１から５０ｍｇ／受容者（例えばヒト）の体重ｋｇ／日の範囲内、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。日全体を通して適切な間隔で投与される分割された多回用量として所望の用量を与えてもよい。

活性成分を単独で投与することが可能である一方で、医薬製剤として活性成分を与えることは好ましい。従って、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ，２０００；（特にパート５：ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載された補助剤などの１種以上の医薬的に許容される補助剤と混合して本発明による２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を含む医薬組成物も提供する。適する補助剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版：編集者，Ａ．ＷａｄｅａｎｄＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物は、経口投与、経鼻投与、局所（頬、舌下および経皮を含む。）投与、非経口投与（皮下、静脈内および筋肉内を含む。）または直腸投与のために適する組成物を含む。

本発明による２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体と１種以上の医薬的に許容される補助剤の混合物を錠剤などの固体用量単位に詰め込んでもよい、またはカプセル剤または坐薬に加工してもよい。医薬的に適する液体によって、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態を取った注射製剤として、またはスプレー、例えば鼻スプレーまたは頬スプレーとして利用することも可能である。用量単位、例えば錠剤を作るために、充填剤、着色剤およびポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用は考慮されている。一般に、医薬的に許容されるいかなる添加剤も用いることが可能である。本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、即時放出および／または持続放出のための挿入物、パッチ、ジェルまたは他のあらゆる製剤における使用のためにも適する。

医薬組成物と共に調製し投与できる適する充填剤には、ラクトース、澱粉、セルロースおよびセルロース誘導体など、または適する量で用いられるこれらの混合物が挙げられる。

以下の実施例は本発明の化合物および化合物の合成方法を更に例示している。以下の節において、本発明の化合物のための前駆体および共通の中間体の合成を記載している。

手順Ｉ
中間体Ｉ．１：２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ａ）（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル

０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−グリシン（２０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１２．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）およびｉ−ブチルクロロホルメート（１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２分にわたり攪拌し、その後、ｉ−プロピルアミン（９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で１６時間にわたり攪拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、１ＮＨＣｌ（水性）（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（２４．５ｇ、９８ｍｍｏｌ、９８％）を得て、これを次の反応において更に精製せずに用いた。

（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステルに関するデータ。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。

ｂ）２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）を添加し、パールシェーカー内で５０ｐ．ｓ．ｉ．Ｈ_２（ｇ）下で１６時間にわたり振とうした。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、真空で溶媒を除去した。これは、無色透明油（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ、１００％）として２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）を得た。

２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）に関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒｓ，２Ｈ、アミンＮＨ_２）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。

同様に中間体Ｉ．２：２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミドを調製した。

手順ＩＩ
中間体ＩＩ．１：１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン

−４０℃に冷却された無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６８．２０ｇ、０．１９１ｍｏｌ）の攪拌された懸濁液にシリンジを経由してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、７１．２ｍＬ、０．１７８ｍｏｌ）を１５分にわたり添加した。その時点で、亜燐酸イリドの特徴的な黄色が持続した。反応混合物を１時間にわたって−１０℃に暖めて、反応を完了させた。その後混合物を−３０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０．００ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラを経由して１０分にわたり添加した。得られら混合物を１６時間にわたり周囲温度に暖めた。水（２００ｍＬ）の徐々の添加によって反応を抑制し、水相をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、黄色油として１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体ＩＩ．１）（８．６９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。

１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体ＩＩ．１）に関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

同様に、
中間体ＩＩ．２：２−メトキシ−６−ビニルピリジン（６−メトキシピコリンアルデヒドから）
中間体ＩＩ．３：１−クロロ−２−フルオロ−５−ビニルベンゼン（３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドから）
を調製した。

手順ＩＩＩ：方法Ａ
中間体ＩＩＩ．１：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ａ）２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル

無水アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２−ヨード−５−ヒドロキシ安息香酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，２６５１に記載された方法により調製）（２７．１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に炭酸セシウム（７３．８０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（３３．５ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた固体塊を破砕し、混合物を６５℃で１５時間にわたり加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（４００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）から酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル（１５．３９ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ、３０％）を得た。

２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルに関するデータ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ，５Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

ｂ）（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル

無水アセトニトリル（７５ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体Ｉ．１）（４．４９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル（１４．８９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にトリエチルアミン（８．２ｍＬ、５９．０６ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．１７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで５分にわたり散布し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で１３時間にわたり加熱し、濃縮して、暗褐色残留物として粗生成物（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルを得た。これを更に精製せずに用いた。

ｃ）（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸

ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（３：１：１ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中の粗（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルの攪拌された懸濁液に水酸化リチウム一水和物（４．９５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１５時間にわたり攪拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させ、溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、淡褐色粉末として２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルから（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（８．７５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。

ｄ）３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分にわたり散布し、その後、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｐ−ベンゾキノン（１７５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間にわたり攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＮａＯＨ（水性）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗残留物を精製して、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。

３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オンに関するデータ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

ｅ）Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド

３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（中間体Ｉ．２）（３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の純粋な混合物を１２０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水性）との間に分配した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９４％）を得た。これを更に精製せずに次の工程で用いた。

Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｆ）Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）

Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ、５ｍＬ）で処理し、室温で１時間にわたり攪拌した。混合物を真空で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。

Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

同様に、
中間体ＩＩＩ．２：２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１および中間体Ｉ．１から）
中間体ＩＩＩ．３：２−［７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロプルアセトアミド（中間体Ｉ．１および３−メトキシスチレンから）
中間体ＩＩＩ．４：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体Ｉ．２および３−メトキシスチレンから）
中間体ＩＩＩ．５：２−［７−ヒドロキシ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．２および中間体Ｉ．１から）
中間体ＩＩＩ．６：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−ヒドロキシ−３−（６メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．２および中間体Ｉ．２から）
を調製した。

手順ＩＩＩ：方法Ｂ
中間体ＩＩＩ．７：２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ａ）２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステル

無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（１７．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）および３−クロロビニルベンゼン（９．１７ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にトリメチルアミン（２０．１０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（２．８５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分にわたり散布し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で２１時間にわたり８５℃で加熱した。セライトを通して生成物混合物を濾過し、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させ、１ＮＨＣｌ（水性）（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、赤みがかった褐色の粘性油として粗２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを得た。これを更に精製せずに次の工程で用いた。

２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルに関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

ｂ）（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸

粗２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルをメタノール：ＴＨＦ：水（３：１：１［ｖ／ｖ］、４００ｍＬ）に懸濁させ、水酸化リチウム（１２．１０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２２時間にわたり攪拌し、真空で濃縮して淡褐色の固体を得た。粗生成物を水（４００ｍＬ）に再溶解させ、溶液を酢酸ジエチル（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、１ＮＨＣｌ（水性）でｐＨ２に酸性化させた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して黄褐色固体を得て、これをメタノールで粉末にし、濾過して、曇った白色の粉末として（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸（１５．４３ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルからの２工程に関して７４％）を得た。

（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸に関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ａｐｐｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

ｃ）３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン

無水ＴＨＦ（５２０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸（１５．００ｇ、５１．９５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分にわたり散布した。ｐ−ベンゾキノン（６．１８ｇ、５７．２０ｍｍｏｌ）、続けてビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１７時間にわたり攪拌した。１ＮＮａＯＨ（水性）（３７５ｍＬ）を添加し、得られた褐色固体をクロロホルム（４×２００ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体として３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン（１０．９６ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。

３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オンに関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｄ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

５０ｍＬの開放二口丸底フラスコ内で、化合物３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）（２．０２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、５当量）の純粋な混合物をアルゴン下で３日にわたり１２０℃に加熱し、毎日アリコート（２ｍＬ）中に無水ＥｔＯＨを添加して、反応混合物をほぐした。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって残留物を精製して、白色固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．９８５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。

２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（［Ｍ−Ｃ_３Ｈ_８Ｎ］^＋）、３８５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｅ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）

乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中の１Ｍ、２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後、冷却浴を取り除き、混合物を追加の１７．５時間にわたり攪拌し、その後、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（１５ｍＬ）の滴下によって抑制した。水性混合物をＩＰＡ：ＤＣＭ（１：３、ｖ／ｖ）（４×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＨから再結晶化して、白色固体として純粋の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（５３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６２％）を得た。

２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）に関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２（［Ｍ−Ｃ_３Ｈ_８Ｎ］^＋）、３７１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、７６３（［２Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

同様に、
中間体ＩＩＩ．８：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体Ｉ．２および３−クロロスチレンから）
中間体ＩＩＩ．９：２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１および３−フルオロスチレンから）
中間体ＩＩＩ．１０：２−（７−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１およびスチレンから）
中間体ＩＩＩ．１１：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．３および中間体Ｉ．２から）
を調製した。

本発明による実施例の合成

（実施例１）
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ａ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（３４７ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６７４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０．４８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で１８時間にわたり攪拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、０℃に冷却し、濾過した。沈殿物を冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、白色固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３８２ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。

２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．４６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，６Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（［Ｍ−Ｃ_３Ｈ_８Ｎ］^＋）、４４３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、９０７（［２Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

ｂ）メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル

乾燥ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３１９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、シリンジを経由してメタンスルホニルクロリド（６７μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間にわたり攪拌し、メタンスルホニルクロリド（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを添加し、攪拌を室温で３０分にわたり続けた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（水性）（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮して、曇った白色の固体として粗メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル（３１６ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。

メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステルに関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ−Ｃ_３Ｈ_８Ｎ］^＋）、５２１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｃ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）

乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｒ）３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル（３１０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液にＫ_２ＣＯ_３（４１２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１５０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で６時間にわたり加熱し、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ_４ＯＨ（水性）（１：１８．９：０．１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによる精製によって、２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）（１４６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。

２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）に関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒｄ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、２．６２−２．４６（ｂｒｍ，５Ｈ）、２．３６（ｄｄ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｂｒｍ，４Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、９９１（［２Ｍ＋Ｈ］^＋）、１０１３（［２Ｍ＋Ｎａ］^＋）。

以下の化合物（実施例２から２４）を似た方式で中間体ＩＩＩから調製した。

（実施例２）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．９およびジエチルアミンから）

（実施例３）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．９およびジメチルアミンから）

（実施例４）
２−［７−［（Ｓ）−３−（エチルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルエチルアミンから）

（実施例５）
２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．９およびピロリジンから）

（実施例６）
２−［３−（３−）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０／４７２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．７およびジメチルアミンから）

（実施例７）
２−［７−（（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびアゼチジンから）

（実施例８）
２−［７−［（Ｓ）−３−（イソブチルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルイソブチルアミンから）

（実施例９）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−ジエチルアミンから）

（実施例１０）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピロリジンから）

（実施例１１）
Ｎ−イソプロピル−２−［７−［（Ｓ）−３−（イソプロピルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルイソプロピルアミンから）

（実施例１２）
２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．９およびピペリジンから）

（実施例１３）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジメチルアミンから）

（実施例１４）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピペリジンから）

（実施例１５）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

無水アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で１６時間にわたり加熱した。ピロリジン（５３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および追加のＫ_２ＣＯ_３（２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で４８時間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ塩としてＮ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５）塩酸塩（４．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１３％）を得た。Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５）塩酸塩に関するデータ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、１０８０（［２Ｍ＋Ｈ］^＋）。

以下の化合物（実施例１６から３４）を類似の方式で中間体ＩＩＩから調製した。

（実施例１６）
２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．２およびピロリジンから）

（実施例１７）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６／５２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．８および４−ヒドロキシピペリジンから）

（実施例１８）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピロリジンから）

（実施例１９）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピペリジンから）

（実施例２０）
２−［７−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジエチルアミンから）

（実施例２１）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．７およびピペリジンから）

（実施例２２）
２−［７−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジメチルアミンから）

（実施例２３）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．６およびピロリジンから）

（実施例２４）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．８およびピロリジンから）

（実施例２５）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２／４８４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．７およびピロリジンから）

（実施例２６）
Ｎ−イソプロピル−２−［１−オキソ−３−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．１０およびピペリジンから）

（実施例２７）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．１１およびピペリジンから）

（実施例２８）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．１１およびピロリジンから）

（実施例２９）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．５およびピロリジンから）

（実施例３０）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．４およびピロリジンから）

（実施例３１）
２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６／５２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．７および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）

（実施例３２）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０／５４２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．８および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）

（実施例３３）
２−［７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．３および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）

（実施例３４）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．４および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）

（実施例３５）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル

０℃の乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後に、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間にわたり攪拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１ＮＨＣｌ（水性）（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体としてトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル（０．６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。これを更に精製せずに用いた。

トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４４４／４４６（［Ｍ−Ｃ_３Ｈ_８Ｎ］^＋）。

ｂ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

アセトン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、６０℃で１時間にわたり加熱した。混合物を０℃に冷却し、濾過によって２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを集め、更に精製せずに次の工程で用いた。

２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１／４６３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｃ）２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ_２（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で２時間にわたり攪拌した。溶液を真空で濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗残留物を精製して、黄色固体として２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステルからの二工程に関して２０％）を得た。

ｄ）２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にピペリジン（０．５ｍＬ）を添加し、これを２３℃で１８時間にわたり攪拌した。混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって粗残留物を精製して、淡いベージュ色の固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）塩酸塩（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３３％）のＨＣｌ塩を得た。

２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）塩酸塩に関するデータ：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．２−７．４（ｍ，１１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．５４（ｂｒｄ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒｔ，２Ｈ）、２．０−１．５（ｍ，６Ｈ）、１．１１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例３６を似た方式で調製した。

（実施例３６）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）（中間体ＩＩＩ．４およびピペリジン）

（実施例３７）
ヒトＶ_３レセプタを安定的に表現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を試験化合物（１０^−１０ｍｏｌ．Ｌ^−１から１０^−５ｍｏｌ．Ｌ^−１の最終検定濃度で）および［^３Ｈ］ＡＶＰ（２．５×１０^−９ｍｏｌ．Ｌ^−１の最終検定濃度で）で平衡まで培養した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は全体を通して０．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。氷冷燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄後、シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔＮＸＴ装置で数えた。

Ｓ字形用量反応曲線（非線形回帰、可変傾斜）を［^３Ｈ］ＡＶＰの％固有結合に対する試験化合物の濃度（ｍｏｌ．Ｌ^−１）としてプロットし、Ｋ_ｊ値を計算した。各決定を三回繰り返して行い、少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。

表１は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた結合活性を示している。

アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）による治療に反応して下垂体前葉コルチコトロピンからの副腎コルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を遮断する本発明の化合物の能力を測定することにより、生理的に適切な系の中でＶ_３拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力を決定した。

下垂体前葉コルチコトロピンをＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ成熟雌ラットから調製し、４８ウェルのプレートに接種した。化合物にさらす前に細胞を４日にわたり培養した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１０^−５ｍｏｌ．Ｌ^−１で調製した。細胞を試験化合物の用量応答に２０分にわたり供した（１０^−８ｍｏｌ．Ｌ^−１から１０^−５ｍｏｌ．Ｌ^−１）。検定におけるＤＭＳＯの最終濃度を０．３％で一定に保った。その後、細胞を３×１０^−９ｍｏｌ．Ｌ^−１ＡＶＰに１２０分にわたり供した。上澄み液を採取し、−２０℃で貯蔵した。その後ＡＣＴＨレベルを製造業者の指示（Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ（ＣａｔＮＯ．ＤＸ−ＳＤＸ０１８））に従いＥＬＩＳＡによって測定した。各処理を四回繰り返して行い、平均値を放出されたＡＣＴＨの量に関して得た。その後、ＡＣＴＨの基礎レベルに関して調節後に作動薬単独で拮抗作用の度合を放出されたＡＣＴＨの量の％として計算した。ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄプリズムを用いてデータに非線形（当てはめ）によりＳ字形用量反応（可変傾斜）曲線を当てはめることによりＡｐＩＣ_５０を計算した。各決定を少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。

表２は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた活性を示している。

Claims

式Ｉの２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ^２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびＣ_３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびＣ_３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、またはＲ^２は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環であり、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^４はオキソイソキノリン環の６位または７位に位置する基であり、および

から選択され、
各Ｒ^５は独立してＨまたはＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^５の１つは、Ｒ^６またはＲ^７の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ^６およびＲ^７は独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−２アルキル、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_６−１０アリールＣ_１−２アルキルであり、またはＲ^６およびＲ^７は、Ｒ^６およびＲ^７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ^１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、また前記ヘテロ環式環は、２つの隣接炭素原子でフェニル環に縮合されていてもよく、
またはＲ^６およびＲ^７の１つはＲ^５の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ^６およびＲ^７の１つはＲ^８の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基であり、
またはＲ^８の１つはＲ^６およびＲ^７の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ^８の１つはＲ^９と合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ^９はＨまたはＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^９はＲ^８の１つと合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ^１０はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アシルであり、
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から３であり、
ＸはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２またはＮＲ^１２であり、
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシルまたはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ_６−１０アリールＣ_１−２アルキル基であり、
Ｙは、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２または（ＣＨ_２）_３であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの１つがＮであり、他はＣであることを条件として、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷはＣまたはＮであり、
Ｑ’、Ｔ’およびＶ’の１つがＯ、ＮまたはＳであり、他がＣであることを条件として、Ｑ’、Ｔ’およびＶ’は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。）または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
Ｒ^１が、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
Ｒ^２が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルから選択される置換フェニル環である、請求項１または２に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
Ｒ^４が、オキソイソキノリン環の７位にある置換基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
Ｒ^４が、

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は前に定義された意味を有する。）から選択される基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
Ｒ^４が、

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は前に定義された意味を有する。）から選択される基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
Ｒ^６およびＲ^７が独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである請求項１から６のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
Ｒ^６およびＲ^７が、Ｒ^６およびＲ^７が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミドから選択される２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
治療において用いるための請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体であって、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［１−オキソ−３−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、及び
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
から成る群より選択される前記２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
１種以上の医薬的に許容される補助剤との混合物で、請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を含む医薬組成物であって、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体が、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［１−オキソ−３−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、及び
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
から成る群より選択される、前記医薬組成物。
ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体の使用であって、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体が、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［１−オキソ−３−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、及び
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
から成る群より選択される、前記使用。
薬剤がストレス関連障害または鬱病の治療または予防のためである、請求項１２に記載の使用。