JP3531169B2 - 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 - Google Patents

縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はドパミンD2（以下,D2という。以降に述べる
ドパミン受容体サブタイプについてもこの略法に準ず
る。）受容体よりもD4受容体に高い親和性を有し、さら
にムスカリンM1、セロトニン−２（５−HT2）、アドレ
ナリンα１、α２受容体に対しても高い親和性を有する
新規な縮合ヘテロ環化合物に関する。本発明化合物は中
枢用剤，特に抗精神病薬として医療の分野で用いられ
る。
背景技術 D4受容体に親和性を有する中枢用剤について，たとえ
ば以下のような特許出願が公開されている。国際特許出
願公開WO94/10162号,WO94/21630号,WO94/21626号には,D
4受容体に親和性を有する三環系ヘテロ芳香族化合物類
が開示され，国際特許出願公開WO94/21627号,WO94/2162
8号,WO94/24105号には,D4受容体に親和性を有するイン
ドール誘導体などが開示され，国際特許出願公開WO94/2
0459号,WO94/20497号には,D4受容体に親和性を有するピ
ロリジン誘導体などが開示され，国際特許出願公開WO94
/21615号,WO94/22839号には,D4受容体に親和性を有する
ベンズイミダゾール誘導体などが開示されている。ま
た，国際特許出願公開WO94/10145号,WO94/20471号に
は，それぞれD4受容体に親和性を有するピラゾール誘導
体およびキノロン誘導体などが開示されている。
しかしこれらはいずれもD4受容体に選択的な作用を唱
ったものであり、本発明化合物のようにムスカリンM1、
セロトニン−２（５−HT2）、アドレナリンα１、α２
受容体への作用を併せ持ったものではない。
構造が類似した化合物としては，特表平６−507162に
は，縮合ヘテロ環構造を有するピペリジン，ピペラジ
ン，及び1,2,3,6−テトラハイドロピリジン誘導体が開
示されており，セロトニン（５−HT2）拮抗作用を有し
ている。
特開昭50−37799には，ピペラジン構造を有するプリ
ン誘導体が開示されており，ヒスタミン及びセロトニン
の遊離並びにその作用の抑制作用を有している。
DE−2139082には抗高血圧作用，及び鎮痛作用を有す
る４−（オメガ−（４−アリール−４−ピペラジニル）
アルコキシ）ピリミジン誘導体が開示されている。
DE−2139083には抗高血圧作用，及び鎮痛作用を有す
る４−（オメガ−（４−（オルト−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）アルキルアミノ）ピリミジン誘導
体が開示されている。
DE−2143780には抗高血圧作用，及び鎮痛作用を有す
るピペラジニルアルキルアミノピリジン誘導体が開示さ
れている。
EP−254,623には鎮痛作用を有するトリアゾロピリジ
ン誘導体が開示されている。
特開平７−300474にはセロトニン−1A（５−HT1A）受
容体に強い親和性を有するテトラハイドロキノキサリン
誘導体が開示されている。
しかしこれらは何れもD4受容体への作用を唱ったもの
ではない。
ドパミン受容体は，従来薬理学的手法によりリガンド
結合の性質，アデニル酸シクラーゼへの連関形態から２
つの受容体サブタイプに分類されることが認められてい
た「ネイチャー（Nature）第227巻,93頁（1979）］。す
なわち，促進性Ｇタンパク質を介してアデニル酸シクラ
ーゼを賦活してサイクリックAMPを産生するD1受容体型
と，抑制性Ｇタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ
を抑制し，サイクリックAMPの産生を抑制するD2受容体
型である。しかし，近年の分子生物学の革命的な発展に
伴って，ドパミン受容体は５つの異なる遺伝子がクロー
ニングされ,D1ファミリーに属するD1,D5受容体と,D2フ
ァミリーに属するD2,D3,D4受容体に分類されることが明
らかになった［トレンズ・イン・ファーマコロジカル・
サイエンシズ（Trends in Pharmacol.Sci.）第15巻,2
64頁（1994）］。
定型抗精神病薬であるハロペリドールはD4受容体より
D2受容体に高い親和性を示すが，錐体外路系副作用が少
なく陰性症状にも有効なクロザピンはD2受容体よりD4受
容体に10倍高い親和性を示すことが報告されている［ネ
イチャー（Nature）第350巻,610頁（1991），トレンズ
・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Trends
in Pharmacol.Sci.）第15巻,264頁（1994）］。しか
も，クロザピンの有効治療血漿中濃度はD4受容体への親
和性定数と相関することも報告されている［トレンズ・
イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Trends in
Pharmacol.Sci.）第15巻,264頁（1994）］。さらに，
ドパミン受容体の脳内分布にもサブタイプ間で差が認め
られ,D2受容体は線条体に最も多いのに対して,D4受容体
は情動機能を司る大脳皮質前頭葉に最も多く存在するこ
とが明らかになっている。したがって,D4受容体が精神
分裂病の病因，あるいは治療薬の作用部位に関わってい
る可能性が高いと考えられる。
一方、クロザピンはラットにおいて線状体や小脳では
D2受容体拮抗作用に比べムスカリン受容体拮抗作用が優
位であることも報告［ライフ・サイエンシズ（Life Sc
iences）第58巻,585頁（1996）］されており，ムスカリ
ン受容体拮抗作用もクロザピンの非定型抗精神病作用の
作用機作の一つと考えられている。また、臨床におい
て、定型抗精神病薬の投与によって生じる副作用の一つ
である錐体外路系副作用を軽減させる目的で、抗コリン
作用を有するトリヘキシフェニジル、プロサイクリジ
ン、ビペリデンなどのパーキンソン病薬が用いられてい
る。
さらに，臨床において定型抗精神病薬にセロトニン−
２（５−HT2）拮抗薬であるリタンセリンを併用する
と，陰性症状や不安などの感情障害が改善され，定型抗
精神病薬単独投与時に出現していた錐体外路系副作用も
軽減されることから,5−HT2拮抗作用は従来の定型抗精
神病薬の欠点を補うことが知られている。また，前臨床
試験においても,5−HT2拮抗薬はハロペリドールで惹起
されるカタレプシーを減弱させることが知られている。
また，クロザピンは各種受容体結合試験において，ド
パミン受容体以外の受容体たとえば５−HT2,ムスカリン
M1,アドレナリンα1,α2,ヒスタミンH1受容体に対して
も高い親和性を有することが知られており，これら種々
の受容体親和性プロファイルが，陰性症状への有効性お
よび錐体外路系副作用の軽減に役立っていると考えられ
る。従って,D4受容体のみならずムスカリンM1,5−HT2,
アドレナリンα1,α２受容体に対しても高い親和性を有
する化合物は錐体外路系副作用が少なく陽性および陰性
症状にも有効な抗精神病薬として期待できる。本発明は
D4受容体のみならずムスカリンM1,5−HT2,アドレナリン
α1,α２受容体に対しても高い親和性を有し，従来の定
型抗精神病薬に比べて陰性症状および陽性症状に対して
も有効であり，副作用の少ない化合物を提供することを
目的とする。
発明の開示 本発明者等は鋭意検討を行った結果，下記の一般式
（Ｉ）により表される新規縮合ヘテロ環化合物，その光
学異性体またはその医薬上許容しうる塩は,D2受容体よ
りもD4受容体に対し強い遮断作用を有するだけでなく，
ドパミン受容体以外の受容体たとえばムスカリンM1,セ
ロトニン−２（５−HT2），アドレナリンα1,α２受容
体に対しても高い親和性を有することを見出した。従っ
て、本発明化合物が急性期に特徴的な幻覚，妄想などを
中心とした陽性症状のみならず，感情鈍麻や無為，自閉
などの陰性症状に対しても効果を発揮する一方，従来の
定型抗精神病薬を投与した場合に見られる錐体外路症状
や内分泌異常といった副作用が軽減された有用な抗精神
病薬になり得ることを見出して本発明の完成に至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
一般式（Ｉ） 〔式中、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ、 Ｃ（R1）−Ｃ（R2）−Ｎ、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｃ（R2）、 Ｃ（R1）−Ｎ−Ｃ（R2）、および Ｎ−Ｎ−Ｃ（R1） のいずれかから選ばれる窒素原子を１〜２個有する含窒
素芳香６員環の一部を構成する。
R1、R2は同一または異なって水素、アルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、アリールアルキル、または置換基を有し
てもよいアリールもしくはヘテロアリールを示す。
Ａは任意の位置に置換基R3（R3は水素、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを
示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有する
直鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。
Ｙは存在しないか、または酸素原子、硫黄原子、SO、
SO2もしくはＮ−R4（R4は水素、アルキル、アリール、
ヘテロアリール、アリールアルキルまたはアシルを示
す。）を示す。
Ｂは任意の位置に置換基R3a（R3aは水素、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノ
を示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。
Ｚは酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、Ｎ−R5（R5は水
素、アルキルまたはアリールアルキルを示す。）、CH
（OH）、Ｃ＝ＯまたはCH2を示す。
Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アル
キレン鎖を示す。
Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）の群から選ばれる基を
示す。
（式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
す。
R7は水素またはアルキルを示す。
R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複
素環基を示す。
R9は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
炭素数３〜８のシクロアルキル、または置換基を有して
もよいアリールもしくはヘテロアリールを示す。ただ
し、式（２）においてＱ−ＴがCH2−Ｎのとき、R9は水
素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
R10はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
式（５）と（６）において点線と実線で表される結合
は単結合または二重結合を示す。
R11は水素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロア
ルキル、または置換基を有してもよいアリールもしくは
ヘテロアリールを示す。
R12はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
Ｗは酸素原子、硫黄原子またはＮ−R13（R13は水素原
子、アルキル、または置換基を有してもよいアリールも
しくはヘテロアリールを示す。）を示す。
R14は水素原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはニト
ロを示す。
Arは芳香環または芳香族複素環を示す。）〕 により表される縮合ヘテロ環化合物、その光学異性体ま
たはその医薬上許容しうる塩。
一般式（Ｉ）において、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ、 Ｃ（R1）−Ｃ（R2）−Ｎ、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｃ（R2）、および Ｃ（R1）−Ｎ−Ｃ（R2） のいずれかから選ばれる窒素原子を１〜２個有する含窒
素芳香６員環の一部を構成する。
R1、R2は同一または異なって水素またはアルキルを示
す。
Ａは任意の位置に置換基R3（R3は水素またはアルキル
を示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。
Ｙは存在しないか、または酸素原子または硫黄原子を
示す。
Ｂは任意の位置に置換基R3a（R3aは水素またはアルキ
ルを示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有
する直鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。
Ｚは酸素原子、Ｎ−R5（R5は水素またはアルキルを示
す。）またはCH2を示す。
Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アル
キレン鎖を示す。
Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）の群から選ばれる基を
示す。
（式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
す。
R7は水素またはアルキルを示す。
R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複
素環基を示す。
R9は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
炭素数３〜８のシクロアルキル、または置換基を有して
もよいアリールもしくはヘテロアリールを示す。ただ
し、式（２）においてＱ−ＴがCH2−Ｎのとき、R9は水
素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
R10はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
式（５）と（６）において点線と実線で表される結合
は単結合または二重結合を示す。
R11は水素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロア
ルキル、または置換基を有してもよいアリールもしくは
ヘテロアリールを示す。
R12はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
Ｗは酸素原子、硫黄原子またはＮ−R13（R13は水素原
子、アルキル、または置換基を有してもよいアリールも
しくはヘテロアリールを示す。）を示す。
R14は水素原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはニト
ロを示す。
Arは芳香環または芳香族複素環を示す。） である上記に記載の縮合ヘテロ環化合物、その光学異
性体またはその医薬上許容しうる塩。
一般式（Ｉ）において、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ、 Ｃ（R1）−Ｃ（R2）−Ｎ、および Ｎ−Ｃ（R1）−Ｃ（R2） のいずれかから選ばれる窒素原子を１〜２個有する含窒
素芳香６員環の一部を構成する。
R1、R2は同一または異なって水素またはアルキルを示
す。
Ａは任意の位置に置換基R3（R3は水素またはアルキル
を示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有す
る直鎖アルキレンを示す。
Ｙは存在しないか、または酸素原子または硫黄原子を
示す。
Ｂは任意の位置に置換基R3a（R3aは水素またはアルキ
ルを示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有
する直鎖アルキレンを示す。
Ｚは酸素原子、Ｎ−R5（R5は水素またはアルキルを示
す。）またはCH2を示す。
Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アル
キレン鎖を示す。
Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）の群から選ばれる基を
示す。
（式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
す。
R7は水素またはアルキルを示す。
R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複
素環基を示す。
R9は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
炭素数３〜８のシクロアルキル、または置換基を有して
もよいアリールもしくはヘテロアリールを示す。ただ
し、式（２）においてＱ−ＴがCH2−Ｎのとき、R9は水
素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
R10はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
式（５）と（６）において点線と実線で表される結合
は単結合または二重結合を示す。
R11は水素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロア
ルキル、または置換基を有してもよいアリールもしくは
ヘテロアリールを示す。
R12はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
Ｗは酸素原子、硫黄原子またはＮ−R13（R13はアルキ
ル、または置換基を有してもよいアリールもしくはヘテ
ロアリールを示す。）を示す。
R14は水素原子、アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロを示す。
Arは芳香環または芳香族複素環を示す。） である上記に記載の縮合ヘテロ環化合物、その光学異
性体またはその医薬上許容しうる塩。
一般式（Ｉ）において、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ、 で表され、窒素原子を２個有する含窒素芳香６員環の一
部を構成する。
R1は水素またはアルキルを示す。
Ａは炭素数１〜４個を有する直鎖アルキレンを示す。
Ｙは存在しないか、または酸素原子を示す。
Ｂは炭素数１〜４個を有する直鎖アルキレンを示す。
Ｚは酸素原子、Ｎ−R5（R5は水素またはアルキルを示
す。）またはCH2を示す。
Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アル
キレン鎖を示す。
Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）の群から選ばれる基を示す。
（式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
す。
R7は水素またはアルキルを示す。
R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複
素環基を示す。
R9はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
ルを示す。
R10は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロ
アリールを示す。
式（５）と（６）において点線と実線で表される結合
は単結合または二重結合を示す。
R11はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ま
たは置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリ
ールを示す。
R12は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロ
アリールを示す。
ＷはＮ−R13（R13は置換基を有してもよいアリールも
しくはヘテロアリールを示す。）を示す。
R14は水素原子、アルキル、トリフルオロメチル、ハ
ロゲンまたはシアノを示す。） である上記（１）に記載の縮合ヘテロ環化合物、その光
学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
以下の化合物群から選ばれる上記に記載の縮合ヘテ
ロ環化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しう
る塩。
４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン、 ４−（（２−（４−（2,3−ジクロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テト
ラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）−3,6−
ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチル）アミノ）
−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,
8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１
−ナフチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）
−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペリジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン、 ４−（（２−（４−（（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−
5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
−２−メチルキナゾリン、 ４−（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロ−２−メ
チルキナゾリン、 ４−（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン、 ４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−
ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,
8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（2,3−ジメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テト
ラハイドロキナゾリン、および ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン。
上記に記載の縮合ヘテロ環化合物、その光学異性体
またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる添加
剤からなる医薬組成物。
上記に記載の縮合ヘテロ環化合物、その光学異性体
またはその医薬上許容しうる塩からなる医薬。
抗精神病薬である上記に記載の医薬。
一般式（Ｉ）の縮合ヘテロ環化合物には、以下の５態
様が含まれる。
上記一般式（Ｉ）における各基の具体例は次の通りで
ある。
R1、R2におけるアルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル，ブチル，イソブチル，第３級ブチ
ル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，デシ
ル，ヘキサデシル，オクタデシルなどの炭素数１〜18の
アルキルを示し、炭素数１〜４個のアルキルが好まし
い。
アリールアルキルとはベンジル,2−フェニルエチル,3
−フェニルプロピル,2−メチル−２−フェニルエチル,3
−メチル−３−フェニルプロピル,4−クロロベンジル,2
−（４−クロロフェニル）エチル,3−（４−クロロフェ
ニル）プロピル,2−メチル−２−（４−クロロフェニ
ル）エチル,3−メチル−３−（４−クロロフェニル）プ
ロピルなどを示す。
置換基を有してもよいアリールまたはヘテロアリール
とは、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチ
ル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなどの置換
基１〜２個を有してもよいフェニル、ナフチル、チエニ
ル、フリル、ピリジルなどを示す。
Ａにおける任意の位置に置換基R3（R3は水素，アルキ
ル，ヒドロキシ，アルコキシ，アミノまたはアルキルア
ミノを示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を
有する直鎖または分枝鎖状アルキレンとは，式 CH（R3）、 CH2CH（R3）、 CH（R3）CH2、 CH（R3）CH2CH2、 CH2CH（R3）CH2、 CH2CH2CH（R3）、 CH（R3）CH2CH2CH2、 CH2CH（R3）CH2CH2、 CH2CH2CH（R3）CH2、 CH2CH2CH2CH（R3）、 などで表されるアルキレンが挙げられる。
R3におけるアルキルとしてはR1、R2におけるアルキル
と同様なものをあげることができる。
アルコキシとはメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，第３級ブトキ
シ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキ
シ，オクチルオキシなどの炭素数１〜８個のアルコキシ
を示し，炭素数１〜４個のアルコキシが好ましい。
アルキルアミノとはメチルアミノ，ジメチルアミノ，
エチルアミノ，ジエチルアミノ，プロピルアミノ，ジプ
ロピルアミノなどを示す。
R3としては水素またはアルキルが好ましく、特に水素
がよい。
Ｙにおいて、Ｎ−R4におけるR4のアルキルとはR1、R2
のアルキルと同様なものをあげることができる。アリー
ルとはフェニル、ナフチルを、ヘテロアリールとはチエ
ニル、フリル、ピリジルなどを挙げることができる。
アリールアルキルとしてはR1、R2のアリールアルキル
と同様なものをあげることができる。
アシルとしてはホルミル，アセチル，プロピオニル，
ベンゾイル，ベンジルカルボニルなどを挙げることがで
きる。
Ｂにおける任意の位置に置換基R3a（R3aは水素，アル
キル，ヒドロキシ，アルコキシ，アミノまたはアルキル
アミノを示す。）を有することのできる炭素数１〜４個
を有する直鎖または分枝鎖状アルキレンとは,Aと同様の
アルキレンが挙げられる。R3aにおけるアルキル，アル
コキシ，アルキルアミノはR3と同様のものが挙げられ
る。
Ｚにおいて、Ｎ−R5におけるR5のアルキル、アリール
アルキルとしてはR1、R2のアルキル、アリールアルキル
と同様なものを挙げることができる。
Ｄにおける炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖
状アルキレンとは，メチレン，エチレン，トリメチレ
ン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレ
ン，オクタメチレン，メチルメチレン，ジメチルメチレ
ン,1−メチルエチレン,2−メチルエチレン,1,1−ジメチ
ルエチレン,2,2−ジメチルエチレン，エチルメチレン，
ジエチルメチレン,1−エチルエチレン,2−エチルエチレ
ン,1−メチルトリメチレン,1,1−ジメチルトリメチレ
ン,2−メチルトリメチレン,2,2−ジメチルトリメチレ
ン,3−メチルトリメチレン,3,3−ジメチルトリメチレ
ン,1−エチルトリメチレン,2−エチルトリメチレン,3−
エチルトリメチレンなどを示す。
Ｒの式（１）〜（９）に示される基における各記号の
定義は次の通りである。
R7におけるアルキルとしてはR1、R2と同様なものを挙
げることができる。
R8における芳香族炭化水素基としてはフェニル、ナフ
チル、インデニル、アントラセニル、フルオレニル（１
−フルオレニル、９−フルオレニルなど）などの芳香族
炭化水素、および5,6,7,8−テトラハイドロ−１−ナフ
チル、インダン−４−イル，インダン−５−イルなどの
一部が飽和された芳香族炭化水素を示す。さらには1,2,
3,4−テトラハイドロ−１−ナフチル、1,2,3,4−テトラ
ハイドロ−２−ナフチル、インダン−１−イル，インダ
ン−２−イルなどの結合部位が飽和環に存在する芳香族
炭化水素であってもよい。
また、R8における複素環基とはピリジン、フラン、チ
オフェン、ピリミジン、イミダゾール、ピリダジン、チ
アゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾ
ールなどから導かれる置換基、およびベンゼン環と縮合
した1,2−ベンゾイソキサゾール、1,2−ベンゾイソチア
ゾール、インドール、１−ベンゾフラン、１−ベンゾチ
オフェン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノ
キサリン、キナゾリンなどから導かれる置換基を示し、
さらに、4,5,6,7−テトラハイドロ−１、２−ベンズイ
ソキサゾール、4,5,6,7−テトラハイドロ−１、２−ベ
ンズイソチアゾール、4,5,6,7−テトラハイドロインド
ール、4,5,6,7−テトラハイドロ−１−ベンゾフラン、
4,5,6,7−テトラハイドロ−１−ベンゾチオフェン、5,
6,7,8−テトラハイドロキノリン、5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリン、5,6,7,8−テトラハイドロシンノリ
ン、5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、3,4−ジヒド
ロ−2H−クロメン、2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラ
ン、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン、1,2,3,4
−テトラハイドロキノリン、1,2,3,4−テトラハイドロ
イソキノリン、2,3−ジヒドロ−1H−インドールなどの
ように一部が飽和されていてもよく、結合部位は芳香環
上にあっても飽和環上にあってもよい。
また1,2,3,4−テトラハイドロキノリン、1,2,3,4−テ
トラハイドロイソキノリン、2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドールなどのように窒素原子を含む環が飽和されている
場合、結合部位は窒素原子上にあってもよい。
これらの置換基とは、フッ素、塩素，臭素などのハロ
ゲン，トリフルオロメチルなどのハロアルキル，メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，第３級ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル，メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブト
キシ，イソブトキシ，第３級ブトキシ，ペンチルオキ
シ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，オクチルオキシ
などの炭素数１〜８のアルコキシ，ヒドロキシ，ニト
ロ，アミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノなどを示
し、芳香環上または飽和環上に１〜３個存在してもよ
い。
R9におけるアルコキシとしてはR3のアルコキシと同様
なものを挙げることができる。
R9、R10、R11、R12におけるアルキルとしてはR1、R2
のアルキルと同様なものを挙げることができる。炭素数
３〜８のシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルを示す。置換基を有してもよいアリ
ールまたはヘテロアリールとはR1、R2と同様のものが挙
げられる。
R13におけるアルキル、置換基を有してもよいアリー
ルまたはヘテロアリールとはR1、R2と同様のものが挙げ
られる。
R14におけるアルキルとはR1、R2と同様のものが挙げ
られる。アルコキシはR3と同様のものが挙げられる。ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルアミノに
おけるアルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの炭素
数１〜４のアルキルを意味する。ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素を示す。
Arにおける芳香環または芳香族複素環としてはベンゼ
ン、ナフタレン、チオフェン、フラン、ピリジンなどが
挙げられる。
一般式（Ｉ）の各基において、好ましい基は以下の通
りである。
X1−X2−X3としてはＮ−Ｃ（R1）−Ｎが好ましい。
R1、R2としては水素、アルキルまたはフェニルが好ま
しく、特に水素がよい。
Ａとしては炭素数１〜４個の直鎖アルキレン、特にエ
チレン、トリメチレン、テトラメチレンが好ましい。
Ｙとしては存在しないか、または酸素原子が好まし
く、特に存在しないのがよい。
Ｂとしてはメチレンが好ましい。−Ａ−Ｙ−Ｂ−とし
ては−CH2CH2CH2CH2−がよい。
Ｚは酸素原子、Ｎ−R5またはCH2が好ましく、特にＮ
−R5、またはCH2がよい。R5としては水素、アルキルが
好ましく、特に水素がよい。
Ｄはエチレン、トリメチレンが好ましい。
Ｒとしては式（１）〜（８）が好ましく、特に
（１）、（２）、（３）、（５）、（６）がよい。
Ｑ−Ｔとしては,CH2−CH、CH2−ＮまたはCH＝Ｃが好
ましい。
R7は水素が好ましい。
R8は置換基を有してもよいアリール、ヘテロアリール
または縮合ヘテロアリールが好ましい。
R9、R10は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基ま
たは複素環基が好ましい。
R11、R12は置換基を有してもよいアリールまたはヘテ
ロアリールが好ましい。
Ｗは酸素原子、硫黄原子またはＮ−R13が好ましく、
特にＮ−R13がよい。R13としては置換基を有してもよい
アリール、ヘテロアリールが好ましい。
R14はメチル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ルが好ましい。
一般式（Ｉ）において、好ましいものとして以下の化
合物が例示される（但し、括弧内の番号は実施例番号を
意味する。）。
（１） ４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テ
トラハイドロキナゾリン、 （４） ４−（（２−（４−（２−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テ
トラハイドロキナゾリン、 （５） ４−（（２−（４−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テ
トラハイドロキナゾリン、 （13） ４−（（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン、 （22） ４−（（２−（４−（2,3−ジクロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,
8−テトラハイドロキナゾリン、 （45） ４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）−
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチル）ア
ミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 （50） ４−（（２−（４−（６−フルオロ−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナ
ゾリン、 （66） ４−（（２−（４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−
5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 （72） ４−（（２−（４−（5,6,7,8−テトラハイド
ロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ア
ミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 （74） ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペリジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン、 （75） ４−（（２−（４−（（４−クロロフェニル）
フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 （77） ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペラジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロ−２−メチルキナゾリン、 （82） ４−（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン
−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロ−
２−メチルキナゾリン、 （85） ４−（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン
−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキ
ナゾリン、 （86） ４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ
−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−
5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 （93） ４−（（２−（４−（2,3−ジメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,
8−テトラハイドロキナゾリン、および （94） ４−（（２−（４−ジフェニルメチル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリン。
一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容しうる塩
としては無機酸（塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝
酸など）または有機酸（酢酸，プロピオン酸，コハク
酸，グリコール酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン
酸，マレイン酸，フマル酸，メタンスルホン酸，ベンゼ
ンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸，カンファースル
ホン酸，アスコルビン酸など）との酸付加塩が挙げられ
る。
一般式（Ｉ）の化合物および水和物あるいはその医薬
上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在す
る事もあるので、これらの水和物（1/2水和物、１水和
物、3/2水和物、２水和物、３水和物など）、溶媒和物
もまた本発明に包含される。また一般式（Ｉ）の化合物
が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異
性体が存在する。これらの光学異性体およびそのラセミ
体は本発明に包含される。
一般式（Ｉ）の化合物および一般式（Ｉ）に含まれる
本発明化合物は次の方法によって合成することができ
る。なお、下記反応式における各記号は特に示さない限
り前記と同義である。
1.一般式（Ｉ−１）の化合物： ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（J.Heterocyclic Chem.）第28巻、513頁（1991）お
よびテトラヘドロン（Tetrahedron）第23巻、2081頁（1
967）に記載の方法に従って一般式（11）の化合物が得
られる。一般式（11）の化合物を反応を妨げない溶媒
（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンな
ど）と過飽和にした炭酸水素ナトリウム水溶液または適
当な濃度の炭酸カリウム水溶液などの二相系溶媒中、も
しくは上記の反応を妨げない溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基を用
いて、クロロアセチルクロライドと室温で30分〜24時間
反応させることによって一般式（12）の化合物を得る。
一般式（12）の化合物と一般式（13）の化合物とを反応
を妨げない溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルイミ
ダゾール、アセトニトリルなど）中、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシド、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の塩基
を用いて室温から100℃で１〜24時間反応させることに
より一般式（14）の化合物を得る。一般式（14）の化合
物を反応を妨げない溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど）中、適当な
還元剤（ボラン、水素化アルミニウムリチウムなど）を
用いて−78℃から溶媒の還流温度で１〜24時間反応する
ことによって一般式（15）の化合物を得ることができ
る。
一般式（11）の化合物と一般式（16）の化合物（式
中、Ｊは塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキ
シ等の脱離基を示す。）とを反応を妨げない溶媒（ジメ
チルホルムアミド、ジメチルイミダゾール、アセトニト
リルなど）中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリ
ウム第３級ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン等の塩基を用いて室温から100
℃で１〜24時間反応させることにより一般式（17）の化
合物を得ることができる。
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（J.Heterocyclic Chem）第28巻、513頁（1991）に
記載の方法に従い、一般式（11）の化合物から一般式
（18）の化合物が得られ、一般式（18）の化合物から一
般式（19）の化合物が得られる。一般式（19）の化合物
と一般式（20）の化合物との混合物とを反応を妨げない
溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾール、
アセトニトリルなど）中、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、カリウム第３級ブトキシド、トリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の塩基を用いて室
温から100度で１〜24時間反応させることにより一般式
（17）の化合物を得ることができる。
一般式（19）の化合物と一般式（21）の化合物とを反
応を妨げない溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルイ
ミダゾール、アセトニトリルなど）中、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシド、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の塩
基を用いて室温から100℃で１〜24時間反応させること
により一般式（22）の化合物を得ることができる。
一般式（18）の化合物と一般式（16）の化合物とを反
応を妨げない溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルイ
ミダゾール、アセトニトリルなど）中、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシド、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の塩
基を用いて室温から100℃で１〜24時間反応させること
により一般式（23）の化合物を得ることができる。
一般式（19）の化合物と一般式（24）の化合物とを反
応を妨げない溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルイ
ミダゾール、アセトニトリルなど）中、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシド、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の塩
基を用いて室温から100℃で１〜24時間反応させること
により一般式（25）の化合物を得る。一般式（25）の化
合物を適当な溶媒（酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンなど）中、過酸化水素、過酢酸、第３級ブチルパー
オキサイド、クメンヒドロパーオキサイド、メタクロロ
過安息香酸などの酸化剤を加え、０℃から50℃を保つこ
とにより一般式（26）または一般式（27）の化合物が得
られる。
ベリヒテ（Chemische Berichte），第92巻,652頁（1
959年）記載の方法によって得られる一般式（28）の化
合物（Ｅは炭素数１から８の直鎖アルキレン鎖を示
す。）を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキ
シド、ベンゼン、トルエン、またはこれらの任意の混合
溶媒など）中、一般式（29）の化合物と室温〜溶媒の還
流温度で１〜24時間加熱撹拌することで、一般式（30）
の化合物を得ることが出来る。一般式（30）の化合物を
反応の進行を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはこ
れらの任意の混合溶媒など）中、一般式（13）の化合物
とトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シア
ノホスホン酸ジエチルなどの縮合剤と氷冷下または室温
で１〜24時間反応させることにより、一般式（31）の化
合物が得られる。なお、一般式（30）の反応性誘導体
（酸クロリド、アシルイミダゾールなど）を用いた場
合、反応の進行を阻害しない適当な溶媒（テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ま
たはこれらの任意の混合溶媒など）中、トリエチルアミ
ンなどの第３級アミンまたはピリジンなどの存在下、氷
冷下または室温で１〜24時間反応させることにより反応
は進行する。一般式（31）の化合物を反応の進行を阻害
しない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、トルエン、またはこれらの任意の混合溶媒など）
中、適当な還元剤（水素化アルミニウムリチウム、ボラ
ンなど）を用いて−78℃〜溶媒の還流温度で１〜24時間
反応させることにより、一般式（32）の化合物が得られ
る。
一般式（33）（式中、Ｅは前記と同義である。）の化
合物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ま
たはそれらの混合溶媒など）中、適当な還元剤（ボラン
（BH3）、水素化リチウムアルミニウムなど）を用いる
ことによって一般式（34）の化合物が得られる。一般式
（34）の化合物を無溶媒または反応の進行を阻害しない
適当な溶媒（クロロホルム、二塩化メチレン、ベンゼン
トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの任意の混
合溶媒など）中で、ハロゲン化剤（塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、五塩化リン臭化チオニル、三臭化リンな
ど）の存在下、０℃から溶媒の還流温度で反応させる
か、または反応の進行を阻害しない適当な溶媒（ジメチ
ルホルムアミド,1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン
（DMI），アセトニトリル、水またはこれらの任意の混
合溶媒など）中、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水酸
化ナトリウム，トリエチルアミン，ピリジン，ジメチル
アミノピリジン等の塩基を用いて、メタンスルホニルク
ロリド、パラ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリドなどを室温から100℃で１〜24時間
反応させることにより、一般式（35）の化合物（式中、
Ｊは前記と同義である。）が得られる。
一般式（35）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（ジメチルホルムアミド,DMI,アセトニトリル、
水またはこれらの任意の混合溶媒など）中、炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，トリエチルア
ミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジン等の塩基を用
いて、一般式（13）の化合物と室温から100℃で１〜24
時間反応させることにより、一般式（36）の化合物を得
ることができる。
2.一般式（Ｉ−２）の化合物： ファーマシューティカル・ブレッティン（Pharmaceut
ical Bull）第２巻、72頁（1954）に記載の方法に従っ
て一般式（37）の化合物が得られる。一般式（37）の化
合物と一般式（20）の化合物を反応を妨げない溶媒（ジ
メチルホルムアミド、ジメチルイミダゾール、アセトニ
トリルなど）中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カ
リウム第３級ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等の塩基を用いて室温から
100℃で１〜24時間反応させることにより一般式（38）
の化合物を得ることができる。
一般式（39）の化合物を氷酢酸中、過酸化水素と反応
させるかあるいは、二塩化メチレン、クロロホルムなど
の反応の進行を妨げない溶媒中、酸化剤（メタクロロ過
安息香酸、過酢酸、第三級ブチルパーオキシド、クメン
ヒドロパーオキシドなど）を用いて冷却下または加温
下、0.5〜24時間反応させることにより、一般式（40）
の化合物が得られる。一般式（40）の化合物をアセトニ
トリルなどの反応の進行を妨げない溶媒中、トリエチル
アミンなどの塩基の存在下、シアノホスホン酸ジエチル
と室温または加温下、反応させることにより、一般式
（41）の化合物が得られる。一般式（41）の化合物をエ
ーテル、テトラヒドロフランなどの反応の進行を妨げな
い溶媒中、ヨウ化メチルマグネシウムと、室温下または
加温下反応させることにより、一般式（42）の化合物が
得られる。
ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの反応の進行を妨げない溶媒中、炭酸ジエチル
を、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド、ナ
トリウムメトキシドなどの塩基の存在下、一般式（42）
の化合物と室温または加温下反応させることにより一般
式（43）の化合物が得られる。一般式（43）の化合物を
トリフルオロ酢酸中、トリエチルシランで還元すること
により、一般式（44）の化合物が得られる。一般式（4
4）の化合物を適当な溶媒中（エタノール、メタノー
ル、水、またはこれらの混合溶媒など）、酸（塩酸、硫
酸など）あるいはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）により
加水分解することにより、一般式（45）の化合物が得ら
れる。
一般式（45）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（テトラヒドロフラン、二塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、またはこれらの任意の混合溶媒など）
中、一般式（13）の化合物とトリエチルアミンなどの第
３級アミンの存在下、1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチルなどの
縮合剤と氷冷下または室温で１〜24時間反応させること
により、一般式（46）の化合物が得られる。なお、一般
式（45）の化合物の反応性誘導体（酸クロリド、アシル
イミダゾールなど）を用いた場合、反応の進行を阻害し
ない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、二塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、またはこれらの任意の混
合溶媒など）中、トリエチルアミンなどの第３級アミン
またはピリジンなどの存在下、氷冷下または室温で１〜
24時間反応させることにより反応は進行する。
一般式（46）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トル
エン、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、適当な
還元剤（水素化アルミニウムリチウム、ボランなど）を
用いて−78℃〜溶媒の還流温度で１〜24時間反応させる
ことにより、一般式（47）の化合物が得られる。
また一般式（45）の化合物は以下の方法によっても得
られる。
一般式（41）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（テトラヒドロフラン、二塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、またはこれらの任意の混合溶媒な
ど）中、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの還元
剤を用いて、−78〜室温で１から24時間反応させること
により、一般式（48）の化合物が得られる。反応の進行
を阻害しない適当な溶媒（ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ベンゼンまたはこれらの任意の混合
溶媒など）中、マロン酸と適当な塩基（水素化ナトリウ
ム、カリウム第三級ブトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、水酸化ナトリウムなど）の存在下、一般式（48）の
化合物を冷却下、または加温下反応させることにより、
一般式（49）の化合物が得られる。一般式（49）の化合
物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（酢酸エチル、
酢酸、メタノール、エタノールまたはこれらの任意の混
合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、ラネーニッ
ケル、酸化白金など）の存在下、常圧または加圧下、室
温または加温下、水素または蟻酸アンモニウムなどの還
元剤で還元を行うことにより、一般式（45）の化合物が
得られる。
また一般式（47）の化合物は以下の方法によっても得
られる。一般式（50）の化合物を反応の進行を阻害しな
い適当な溶媒（テトラヒドロフラン、エーテル、液体ア
ンモニア、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、塩
基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、
フェニルリチウム、メチルリチウム、ナトリウムアミド
など）の存在下、適当な保護基（テトラヒドロピラン、
メトキシメチル、トリメチルシリル基など）で保護し
た、２−ブロモエタノールを−78℃〜室温で反応させ
る。反応処理後さらに酸処理を加え、脱保護することに
より、一般式（51）の化合物が得られる。一般式（51）
の化合物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（トリフ
ルオロ酢酸、酢酸エチル、酢酸、メタノール、エタノー
ルまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、触媒（パラ
ジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金など）の存在
下、常圧または加圧下、室温または加温下、水素または
蟻酸アンモニウムなどの還元剤で還元を行うことによ
り、一般式（52）の化合物が得られる。
一般式（52）の化合物を無溶媒または反応の進行を阻
害しない適当な溶媒（クロロホルム、二塩化メチレン、
ベンゼントルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの
任意の混合溶媒など）中で、ハロゲン化剤（塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、五塩化リン臭化チオニル、三臭化
リンなど）の存在下、０℃から溶媒の還流温度で反応さ
せるか、または反応の進行を阻害しない適当な溶媒（ジ
メチルホルムアミド,DMI,アセトニトリル、水またはこ
れらの任意の混合溶媒など）中、炭酸カリウム，炭酸ナ
トリウム，水酸化ナトリウム，トリエチルアミン，ピリ
ジン，ジメチルアミノピリジン等の塩基を用いて、メタ
ンスルホニルクロリド、トシルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリドなどを室温から100℃で１〜24時間反応
させることによりことにより、一般式（53）の化合物が
得られる。
一般式（53）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（ジメチルホルムアミド,DMI,アセトニトリル、
水またはこれらの任意の混合溶媒など）中、炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム，トリエチルア
ミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジン等の塩基を用
いて、一般式（13）の化合物を室温から100℃で１〜24
時間反応させることにより一般式（47）の化合物を得る
ことができる。
3.一般式（Ｉ−３）の化合物： 一般式（54）の化合物を適当な触媒（ニッケル、ラネ
ーニッケル、パラジウム−炭素、酸化白金、鉄など）の
存在下、反応を妨げない溶媒（メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール、酢酸、またはそれらの任意の
混合溶媒など）中で水素添加することによって一般式
（55）の化合物を得る。一般式（55）の化合物を反応を
妨げない溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエンなど）と過飽和にした炭酸水素ナトリウム
水溶液または適当な濃度の炭酸カリウム水溶液などの二
相系溶媒中、もしくは上記の反応を妨げない溶媒中、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンな
どの塩基を用いて、クロロアセチルクロライドと室温で
30分〜24時間反応させることによって一般式（56）の化
合物を得る。一般式（56）の化合物と一般式（13）の化
合物とを反応を妨げない溶媒（ジメチルホルムアミド、
ジメチルイミダゾール、アセトニトリルなど）中、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシ
ド、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基を用いて室温から100℃で１〜24時間反応
させることにより一般式（57）の化合物を得る。
一般式（57）の化合物を反応を妨げない溶媒（テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テルなど）中、適当な還元剤（ボラン、水素化アルミニ
ウムリチウムなど）を用いて−78℃から溶媒の還流温度
で１〜24時間反応することによって一般式（58）の化合
物を得ることができる。
一般式（59）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（テトラヒドロフラン、エーテル、液体アンモニ
ア、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、塩基（リ
チウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、フェニ
ルリチウム、メチルリチウム、ナトリウムアミドなど）
の存在下、適当な保護基（テトラヒドロピラン、メトキ
シメチル、トリメチルシリル基など）で保護した、２−
ブロモエタノールを−78℃〜室温で反応させる。反応処
理後、さらに酸などを用いて脱保護することにより、一
般式（60）の化合物が得られる。一般式（60）の化合物
を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（トリフルオロ酢
酸、酢酸エチル、酢酸、メタノール、エタノールまたは
これらの任意の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−
炭素、ラネーニッケル、酸化白金など）の存在下、常圧
または加圧下、室温または加温下、水素または蟻酸アン
モニウムなどの還元剤で還元を行うことにより、一般式
（61）の化合物が得られる。
一般式（61）の化合物を無溶媒または反応の進行を阻
害しない適当な溶媒（クロロホルム、二塩化メチレン、
ベンゼントルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの
任意の混合溶媒など）中で、ハロゲン化剤（塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、五塩化リン臭化チオニル、三臭化
リンなど）の存在下、０℃から溶媒の還流温度で反応さ
せるか、または一般式（61）の化合物を反応の進行を阻
害しない適当な溶媒（ジメチルホルムアミド,DMI,アセ
トニトリル、水またはこれらの任意の混合溶媒など）
中、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウ
ム，トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基を用いて、メタンスルホニルクロリド、ト
シルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどを室温
から100℃で１〜24時間反応させることによりことによ
り、一般式（62）の化合物が得られる。
一般式（62）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（ジメチルホルムアミド,DMI,アセトニトリル、
水またはこれらの任意の混合溶媒など）中、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，トリエチルア
ミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジン等の塩基を用
いて、一般式（13）の化合物を室温から100℃で１〜24
時間反応させることにより一般式（63）の化合物を得る
ことができる。
4.一般式（Ｉ−４）の化合物： ファーマシューティカル・ブレッティン（Pharmaceut
ical Bull）第２巻、72頁（1954）に記載の方法に従
い、一般式（64）の化合物を得る。一般式（64）の化合
物を反応を妨げない溶媒（塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエンなど）と過飽和にした炭酸水素
ナトリウム水溶液または適当な濃度の炭酸カリウム水溶
液などの二相系溶媒中、もしくは上記の反応を妨げない
溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジンなどの塩基を用いて、クロロアセチルクロライ
ドと室温で30分〜24時間反応させることによって一般式
（65）の化合物を得る。一般式（65）の化合物と一般式
（13）の化合物とを反応を妨げない溶媒（ジメチルホル
ムアミド、ジメチルイミダゾール、アセトニトリルな
ど）中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム第
３級ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基を用いて室温から100℃で１
〜24時間反応させることにより一般式（66）の化合物を
得る。一般式（66）の化合物を反応を妨げない溶媒（テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテルなど）中、適当な還元剤（ボラン、水素化アル
ミニウムリチウムなど）を用いて−78℃から溶媒の還流
温度で１〜24時間反応することによって一般式（67）の
化合物を得ることができる。
5.一般式（Ｉ−５）の化合物： 一般式（68）の化合物を反応の進行を阻害しない適当
な溶媒（エタノール、メタノール、ブタノール、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒
など）中、塩基（酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ンなど）の存在下または非存在下、シアノ酢酸ヒドラジ
ドを反応させることにより、一般式（69）の化合物が得
られる。一般式（69）の化合物を無溶媒または反応の進
行を阻害しない適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロホルム、二塩化メチレンまたはこれらの任
意の混合溶媒など）中、オキシ塩化リン、塩化チオニ
ル、五塩化リンなどを室温または加温下反応させること
により一般式（70）の化合物が得られる。
一般式（70）の化合物をエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどの反応の進行を妨げない溶媒中、ヨウ化メチルマ
グネシウムと、室温下または加温下反応させることによ
り、一般式（71）の化合物が得られる。一般式（71）の
化合物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（トリフル
オロ酢酸、酢酸エチル、酢酸、メタノール、エタノール
またはこれらの任意の混合溶媒など）中、触媒（パラジ
ウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金など）の存在
下、常圧または加圧下、室温または加温下、水素または
蟻酸アンモニウムなどの還元剤で還元を行うことによ
り、一般式（72）の化合物が得られる。
一般式（13）の化合物と、ホルムアルデヒド水溶液ま
たはパラホルムアルデヒドの混合物を酢酸などの反応の
進行を妨げない溶媒中、加温、攪拌した後、一般式（7
2）の化合物を反応させることにより、一般式（73）の
化合物が得られる。一般式（73）の化合物を反応の進行
を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノールまた
はこれらの任意の混合溶媒など）中、還元剤（水素化ホ
ウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイ
ソプロピルアルミニウムヒドリドなど）を用いて、還元
することにより、一般式（74）の化合物が得られる。一
般式（74）の化合物を反応の進行を阻害しない適当な溶
媒（アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、トリメチル
クロロシラン、ヨウ化ナトリウムおよびアセトニトリル
を用いて、室温から溶媒の還流温度で反応させることに
より、一般式（74）の化合物が得られる。
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カ
ラムクロマト法などの常法により単離精製することがで
きる。得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえ
ば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、もしくは光
学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望
の光学活性体に分割することができる。個々のジアステ
レオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段
によって分離することができる。これらは光学活性な原
料化合物などを用いることによっても得られる。また、
立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより単
離することができる。
本発明の化合物、光学異性体またはその医薬上許容し
うる塩はD2受容体よりもD4受容体に対し強い遮断作用を
有するだけでなく、ドパミン受容体以外の受容体、たと
えばムスカリンM1、セロトニン−２（５−HT2）、アド
レナリンα１、α２受容体に対しても高い親和性を有す
る。従って、本発明化合物が精神分裂病の急性期に特徴
的な幻覚、妄想などを中心とした陽性症状のみならず、
感情鈍麻や無為、自閉などの陰性症状に対しても効果を
示す一方、D2受容体拮抗作用のみを有する従来の抗精神
病薬を投与した場合に見られる錐体外路症状や内分泌異
常といった副作用が軽減された抗精神病薬として有用で
ある。本発明化合物は精神分裂病などの疾患の治療薬と
して用いることができる。
本発明の縮合ヘテロ環化合物、その光学異性体または
その医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、本発
明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩
壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤な
ど）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠
剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、
エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射
剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的または非
経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方
法にしたがって製剤化することができる。本明細書にお
いて、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注
射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。
注射用調剤、たとえば無菌注射用水性懸濁物あるいは油
性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤および懸濁化
剤を用いて当該分野で知られた方法で調製することがで
きる。その無菌注射用調剤は、また、たとえば水溶液な
どの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるい
は溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であっ
てもよい。使用することのできるベヒクルあるいは溶剤
として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食
塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化
溶媒として無菌の不揮発性油も用いることができる。こ
のためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、
天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪
酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノある
いはジあるいはトリグリセリド類も包含される。直腸投
与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、た
とえば、ココアバターやポリエチレングリコール類とい
った常温では固体であるが、腸管の温度では液体で、直
腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造
することができる。経口投与用の固形投与剤型として
は、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上
記したものがあげられる。そのような剤型において、活
性成分化合物は少なくとも一つの添加物、たとえばショ
糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、
デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キ
チン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、
アラビアゴム類、セラチン類、コラーゲン類、カゼイ
ン、アルブミン、合成または半合成のポリマー類または
グリセリド類と混合することができる。そのような剤型
物は、また、通常の如く、さらなる添加物を含むことが
でき、たとえば不活性希釈剤、マグネシウムステアレー
トなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存
剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン
などの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘
味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあ
げられる。錠剤およびピル剤はさらにエンテリックコー
ティングされて製造されることもできる。経口投与用の
液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、
それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、たと
えば水を含んでいてもよい。
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食
事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わ
せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応
じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
る。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許
容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、そ
の１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、
投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には
皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約0.01〜50mg/
人／日、好ましくは0.01〜20mg/人／日投与され、また
経口的には約0.01〜150mg/人／日、好ましくは0.1〜100
mg/人／日投与されることが望ましい。
以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処方例およ
び実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらによ
り何ら限定されるものではない。
原料合成例１ ２−シアノシクロヘキサノン8.0gをホルムアミド100m
l中に溶解し、160℃で加熱した。反応液を室温まで冷却
し、飽和炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、クロロホルムで
３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、溶媒を減圧留去した。析出した結晶を濾取しイソ
プロピルアルコールで洗浄し、４−アミノ−5,6,7,8−
テトラハイドロキナゾリン5.1gを得た。融点216−220℃ 原料合成例２ ４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン10g
を35％塩酸200mlに溶解し、24時間加熱還流した。次い
で、反応液に炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。析出した結晶を濾
取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン8.5gを得た。融
点164−165℃ 原料合成例３ ４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン8.0gをオキシ塩化リン50mlに溶解し、３時間加熱還流
した。次いで、反応液を氷水中にあけ、炭酸カリウムを
加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留
去した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルエーテル
で洗浄し、４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナ
ゾリン6.6gを得た。融点78−80℃ 原料合成例４ ４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン7.0
gをクロロホルム100mlと炭酸カリウム水溶液100mlの二
相系溶媒に溶解し、氷冷下、激しく撹拌しながらクロロ
アセチルクロライド3.2mlを滴下した。次いで有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し溶媒を減圧留去し
た。生じた結晶を濾取し、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリン−４−イル）−２−クロロアセトアミド
8.2gを得た。融点220℃ 原料合成例５ ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液にアセトア
ミジン塩酸塩を加える。析出した塩を濾去後、濾液に２
−シアノシクロヘキサノンを加え、室温から溶媒の還流
温度で反応させる。次いで溶媒を減圧濾去し、炭酸カリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過し溶媒を減圧留去する。生じた
結晶を濾取し、４−アミノ−２−メチル−5,6,7,8−テ
トラハイドロキナゾリンを得る。
原料合成例６ ４−アミノ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを原料として、原料合成例２と同様に反応さ
せて４−ヒドロキシ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリンを得る。
原料合成例７ ４−ヒドロキシ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンを原料として、原料合成例３と同様に反
応させて４−クロロ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリンを得る。
原料合成例８ ２−シアノシクロヘプタノンを原料として、原料合成
例１と同様に反応させて４−アミノ−6,7,8,9−テトラ
ハイドロ−5H−シクロヘプタピリミジンを得る。
原料合成例９ ４−シアノチエピン−５−オンを原料として、原料合
成例１と同様に反応させて４−アミノ−5,6,8,9−テト
ラハイドロチエピノ〔4,5−ｄ〕ピリミジンを得る。
原料合成例10 ４−シアノオキセピン−５−オンを原料として、原料
合成例１と同様に反応させて４−アミノ−5,6,8,9−テ
トラハイドロオキセピノ〔4,5−ｄ〕ピリミジンを得
る。
原料合成例11 ４−アミノ−6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シクロ
ヘプタピリミジンを原料として、原料合成例４と同様に
反応させてＮ−（6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シク
ロヘプタピリミジン−４−イル）−２−クロロアセトア
ミドを得る。
原料合成例12 ４−アミノ−5,6,8,9−テトラハイドロチエピノ〔4,5
−ｄ〕ピリミジンを原料として、原料合成例４と同様に
反応させてＮ−（5,6,8,9−テトラハイドロチエピノ
〔4,5−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−クロロアセ
トアミドを得る。
原料合成例13 ４−アミノ−5,6,8,9−テトラハイドロオキセピノ
〔4,5−ｄ〕ピリミジンを原料として、原料合成例４と
同様に反応させてＮ−（5,6,8,9−テトラハイドロオキ
セピノ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−クロ
ロアセトアミドを得る。
原料合成例14 ４−アミノキノリンを酢酸に溶解し、酸化白金を加
え、水素添加する。次い反応液を濾過し、濾液に炭酸カ
リウムを加え、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し溶媒を減圧留去する。生じた結晶
を濾取し、４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロキノ
リンを得る。
原料合成例15 ４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを原
料として、原料合成例４と同様に反応させてＮ−（5,6,
7,8−テトラハイドロキノリン−４−イル）−２−クロ
ロアセトアミドを得る。
原料合成例16 ４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリン
を原料として、原料合成例４と同様に反応させてＮ−
（5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリン−４−イル）
−２−クロロアセトアミドを得る。
原料合成例17 Ｎ−メチル−１−アザ−４−シアノシクロヘプタン−
３−オンを原料として原料合成例１と同様に反応させる
ことにより４−アミノ−８−メチル−6,7,8,9−テトラ
ハイドロ−5H−アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジンを得
る。
原料合成例18 Ｎ−アセチル−１−アザ−４−シアノシクロヘプタン
−３−オンを原料として原料合成例１と同様に反応させ
ることにより８−アセチル−４−アミノ−6,7,8,9−テ
トラハイドロ−5H−アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジンを
得る。さらに原料合成例２と同様に反応させることによ
り８−アセチル−４−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラハ
イドロ−5H−アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジンを得る。
この化合物を原料として原料合成例３と同様に反応させ
ることにより、８−アセチル−４−クロロ−6,7,8,9−
テトラハイドロ−5H−アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジン
を得る。
原料合成例19 ４−アミノ−８−メチル−6,7,8,9−テトラハイドロ
−5H−アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジンを原料として原
料合成例４と同様に反応させることにより、Ｎ−（８−
メチル−6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−アゼピノ〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−クロロアセトアミ
ドを得る。
原料合成例20 ２−シアノシクロペンタノンを原料として原料合成例
１と同様に反応させることにより４−アミノ−6,7−ジ
ヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンを得る。
原料合成例21 ４−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリ
ミジンを原料として、原料合成例４と同様に反応させる
ことにより、Ｎ−（6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ
ピリミジン−４−イル）−２−クロロアセトアミドを得
る。
原料合成例22 ホルムアミジン塩酸塩42gと２−（３−カルボキシ−
１−プロピオニル）シクロヘキサノン10.4gをｎ−ブタ
ノール200mlに溶解させ、５時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルム：メタノール＝30:1流出分を
濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて
析出した結晶を濾取し、３−（5,6,7,8−テトラハイド
ロキナゾリン−４−イル）プロピオン酸3.3gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.84−1.91（4H,m）,2.70（2H,b
s）,2.87−2.92（4H,m）,3.00−3.05（2H,m）,8.85（1
H,s） 原料合成例23 アセトアミジン塩酸塩と２−（３−カルボキシ−１−
プロピオニル）シクロヘキサノンから原料合成例22と同
様にして３−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−メチル
キナゾリン−４−イル）プロピオン酸を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.83−1.88（4H,m）,2.64（3H,
s）,2.60−2.75（2H,m）,2.82−2.86（4H,m）,2.96−3.
02（2H,m） 原料合成例24 ホルムアミジン塩酸塩と３−（３−カルボキシ−１−
プロピオニル）−テトラハイドロ−4H−ピラン−４−オ
ンから原料合成例22と同様にして３−（7,8−ジヒドロ
−5H−ピラノ〔4,3−ｄ〕ピリミジン−４−イル）プロ
ピオン酸を得る。
原料合成例25 ホルムアミジン塩酸塩と３−（３−カルボキシ−１−
プロピオニル）−テトラハイドロ−4H−チオピラン−４
−オンから原料合成例22と同様にして３−（7,8−ジヒ
ドロ−5H−チオピラノ〔4,3−ｄ〕ピリミジン−４−イ
ル）プロピオン酸を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:2.64（2H,t,J＝6Hz）,2.93（2H,t,
J＝6Hz）,3.05（2H,t,J＝6Hz）,3.20（2H,t,J＝6Hz）,
3.81（2H,s）,8.88（1H,s） 原料合成例26 ホルムアミジン塩酸塩と２−（４−カルボキシ−１−
ブチリル）シクロヘキサノンから原料合成例22と同様に
して３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）酪酸を得る。
原料合成例27 ホルムアミジン塩酸塩と２−（３−カルボキシ−１−
プロピオニル）シクロペンタノンから原料合成例22と同
様にして３−（6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリ
ミジン−４−イル）プロピオン酸を得る。
原料合成例28 ホルムアミジン塩酸塩と２−（３−カルボキシ−１−
プロピオニル）シクロヘプタノンから原料合成例22と同
様にして３−（6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シクロ
ヘプタピリミジン−４−イル）プロピオン酸を得る。
原料合成例29 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸をテトラヒドロフランに溶解させ、氷
冷下でボラン（BH3）のテトラヒドロフラン溶液を加
え、その後加熱還流する。反応終了後10％塩酸水を加
え、更に加熱還流する。その後、反応液に氷冷下で炭酸
カリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付すことによって３−（5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリン−４−イル）プロパノールを得る。
この化合物をオキシ塩化リンに溶解させ、加熱還流す
る。反応終了後、反応液を氷水にあけ、炭酸カリウム水
溶液を加え、液性をアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことによって４−（３−クロロプロピル）−5,
6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
原料合成例30 ４−メチルキノリン1gをテトラヒドロフラン30mlに溶
解し、窒素雰囲気下、−78℃でリチウムジイソプロピル
アミドのヘキサン溶液（1.5M）4.7mlを滴下した。その
まま30分間撹拌した後、２−（２−ブロモエトキシ）テ
トラハイドロピラン1.5gのテトラヒドロフラン溶液10ml
を滴下した。そのまま２時間撹拌し、更に氷冷下で１時
間撹拌した。反応終了後、反応液に炭酸カリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得
られた残渣を酢酸20mlと水10mlの混合液に溶解し、40℃
で２時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧で留去
し、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム：メタノール＝30:1流出分を濃縮することで３−
（キノリン−４−イル）プロパノール0.6gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.96−2.19（3H,m）,3.20（2H,t,J
＝8Hz）,3.78（2H,t,J＝6Hz）,7.26（1H,d,J＝4Hz）,7.
51−7.61（1H,m）,7.68−7.76（1H,m）,8.03−8.16（1
H,m）,8.79（1H,d,J＝5Hz） 原料合成例31 酸化白金60mgをトリフルオロ酢酸3mlに懸濁させ、水
素気流下、室温で１時間水添した。反応液に３−（キノ
リン−４−イル）プロパノール290mgのトリフルオロ酢
酸溶液6mlを加え、室温で４時間激しく撹拌した。反応
終了後、酸化白金を濾去し、1M苛性ソーダ水を加え、液
性をアルカリ性とした。酢酸エチルで３回抽出し、飽和
食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝50:1
流出分を濃縮することで３−（5,6,7,8−テトラハイド
ロキノリン−４−イル）プロパノール170mgを得た。融
点58−60℃ 原料合成例32 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキノリン−４−イ
ル）プロパノール160mgをクロロホルム1mlに溶解させ、
氷冷下、塩化チオニル0.5mlを滴下した。その後室温で
３時間撹拌し、炭酸カリウム水溶液中に注いだ。反応液
を酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去し、４−
（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキ
ノリン140mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.77−1.95（4H,m）,1.97−2.12
（2H,m）,2.64−2.79（4H,m）,2.88−3.02（2H,m）,3.5
8（2H,t,J＝6Hz）,6.91（1H,d,J＝5Hz）,8.27（1H,d,J
＝5Hz） 原料合成例33 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.）第31巻、248頁（1966年）記載の方法に従っ
て得られる１−メチルイソキノリンを用いて、原料合成
例30と同様の操作で３−（イソキノリン−１−イル）プ
ロパノールを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:2.17（2H,q,J＝6Hz）,3.51（2H,t,
J＝6Hz）,3.75（2H,t,J＝6Hz）,7.53（1H,d,J＝5Hz）,
7.57−7.71（2H,m）,7.82（1H,d,J＝8Hz）,8.19（1H,d,
J＝8Hz）,8.39（1H,d,J＝5Hz） 原料合成例34 ３−（イソキノリン−１−イル）プロパノールを用い
て、原料合成例31と同様の操作で３−（5,6,7,8−テト
ラハイドロイソキノリン−１−イル）プロパノールを得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.72−1.89（4H,m）,1.94−2.06
（2H,m）,2.65−2.76（4H,m）,2.91（2H,t,J＝6Hz）,3.
70（2H,t,J＝4Hz）,6.84（1H,d,J＝5Hz）,8.15（1H,d,J
＝5Hz） 原料合成例35 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリン−１−
イル）プロパノールを用いて、原料合成例32と同様の操
作で１−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハ
イドロイソキノリンを得る。
原料合成例36 シクロヘキサン−1,2−ジオンとシアノ酢酸ヒドラジ
ドをエタノール中に溶解させ、酢酸カリウムを加えて加
熱環流する。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、得られ
た残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことで４−シアノ−３−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラハイドロシンノリンを得る。この化合物を二塩
化エチレンに溶解させ、オキシ塩化リンを加えて加熱環
流する。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、得られた残
渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付すことで３−クロロ−４−シアノ−5,6,7,8−テトラ
ハイドロシンノリンを得る。この化合物をテトラヒドロ
フランに溶解させ、−78℃でヨウ化メチルマグネシウム
のテトラヒドロフラン溶液を滴下する。その後、室温ま
で上昇させ、更に撹拌する。反応終了後、反応液に炭酸
カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことで
４−アセチル−３−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロ
シンノリンを得る。この化合物を酢酸に溶解させ、10％
パラジウム炭素を加えて50気圧で水素を添加する。反応
終了後、10％パラジウム炭素を濾去し、酢酸を減圧で留
去する。得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付すことで４−アセチル−5,6,7,8−
テトラハイドロシンノリンを得る。
実施例１ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド3.4gとＮ−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン塩酸塩3.5gをジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解し、炭酸カリウム4gとヨウ化カリウム1gを
加え室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去後，残渣に
水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、さらに溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン
−４−イル）−２−（４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）アセトアミド2.6gを得た。この化合
物2.6gをリチウムアルミニウムハイドライド1.3gのテト
ラヒドロフラン懸濁液50mlに０℃で加えた。室温で30分
間撹拌後、０℃に冷却し、反応液に酢酸エチルを滴下
し、さらに水を滴下した。生じた水酸化アルミニウムを
セライト濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後，残渣をイソプロピルアルコールで再結晶す
ることにより、４−（（２−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,
8−テトラハイドロキナゾリン1.7gを得た。融点121−12
3℃ 実施例２ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン0.8gとを実施例１と同様の操作で反
応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−
４−イル）−２−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ン−１−イル）アセトアミド1.1gを得た。さらにこの化
合物を実施例１と同様の操作で反応させ、４−（（２−
（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン
・１水和物0.5gを得た。融点88−90℃ 実施例３ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン0.9gとを実施例１と同様の操作
で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン−４−イル）−２−（４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）アセトアミド1.0gを得た。さら
にこの化合物を実施例１と同様の操作で反応させ、４−
（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイド
ロキナゾリン0.4gを得た。融点120−121℃ 実施例４ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（２−クロロ
フェニル）ピペラジン1.0gとを実施例１と同様の操作で
反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン
−４−イル）−２−（４−（２−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）アセトアミド1.2gを得た。さらにこ
の化合物を実施例１と同様の操作で反応させ、４−
（（２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン0.6gを得た。融点114−116℃ 実施例５ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（３−クロロ
フェニル）ピペラジン1.0gとを実施例１と同様の操作で
反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン
−４−イル）−２−（４−（３−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）アセトアミド1.0gを得た。さらにこ
の化合物を実施例１と同様の操作で反応させ、４−
（（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン0.3gを得た。融点97−99℃ 実施例６ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−ブロモフェ
ニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン
−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を
実施例１と同様の操作で反応させることによって、４−
（（２−（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例７ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−フェニルピペ
ラジン0.7gとを実施例１と同様の操作で反応させ、Ｎ−
（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イル）−
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセトアミ
ド1.0gを得た。さらにこの化合物を実施例１と同様の操
作で反応させ、４−（（２−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリン・１水和物0.2gを得た。融点88−90℃ 実施例８ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−クロロ−２
−メチルフェニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操
作で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾ
リン−４−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドを得
る。さらにこの化合物を実施例１と同様の操作で反応さ
せることによって、４−（（２−（４−（４−クロロ−
２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）
アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
る。
実施例９ Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−クロロ−２
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンとを実施例
１と同様の操作で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン−４−イル）−２−（４−（４−クロ
ロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を実施
例１と同様の操作で反応させることによって、４−
（（２−（４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−
5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例10 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操
作で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾ
リン−４−イル）−２−（４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドを得
る。さらにこの化合物を実施例１と同様の操作で反応さ
せることによって、４−（（２−（４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）
アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
る。
実施例11 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（２−ブロモフェ
ニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン
−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を
実施例１と同様の操作で反応させることによって、４−
（（２−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例12 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（３−ブロモフェ
ニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン
−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を
実施例１と同様の操作で反応させることによって、４−
（（２−（４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例13 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（１−ナフチ
ル）ピペラジン1.0gとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−
イル）アセトアミド1.2gを得た。さらにこの化合物を実
施例１と同様の操作で反応させ、４−（（２−（４−
（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン0.4gを得
た。融点150−152℃ 実施例14 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（３−フルオロフ
ェニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物
を実施例１と同様の操作で反応させることによって、４
−（（２−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンを得る。
実施例15 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド2.0gとＮ−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン1.9gとを実施例１と同様の操作
で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン−４−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）アセトアミド2.0を得た。さら
にこの化合物1.7gを実施例１と同様の操作で反応させる
ことによって、４−（（２−（４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,
7,8−テトラハイドロキナゾリン1.5gを得た。融点114−
115℃ 実施例16 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（２−フルオロフ
ェニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物
を実施例１と同様の操作で反応させることによって、４
−（（２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンを得る。
実施例17 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（４−トルイ
ル）ピペラジン0.8gとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（４−トルイル）ピペラジン−１−
イル）アセトアミド1.3gを得た。さらにこの化合物を実
施例１と同様の操作で反応させ、４−（（２−（４−
（４−トルイル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン0.4gを得
た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.94−2.12（4H,m）,2.47（3H,
s）,2.50−2.59（2H,m）,2.85−2.96（2H,m）,3.88−3.
98（2H,m）,4.06−4.91（10H,m）,7.45−7.52（4H,m）,
8.66（1H,s） 実施例18 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（３−メチルフェ
ニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を
実施例１と同様の操作で反応させることによって、４−
（（２−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例19 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−
イル）−２−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を
実施例１と同様の操作で反応させることによって、４−
（（２−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例20 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（４−メトキ
シフェニル）ピペラジン0.9gとを実施例１と同様の操作
で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン−４−イル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）アセトアミド0.9gを得た。さら
にこの化合物0.9gを実施例１と同様の操作で反応させる
ことによって、４−（（２−（４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,
7,8−テトラハイドロキナゾリン0.4gを得た。融点112−
113℃ 実施例21 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（３−メトキ
シフェニル）ピペラジン0.8gとを実施例１と同様の操作
で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン−４−イル）−２−（４−（３−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）アセトアミド0.9gを得た。さら
にこの化合物を実施例１と同様の操作で反応させ、４−
（（２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイド
ロキナゾリン0.2gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.96−2.10（4H,m）,2.49−2.59
（2H,m）,2.86−2.95（2H,m）,3.88−3.98（2H,m）,3.9
6（3H,s）,4.08−4.61（10H,m）,7.22−7.28（1H,m）,
7.59−7.63（2H,m）,8.66（1H,s） 実施例22 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（2,3−ジクロロ
フェニル）ピペラジンとを実施例１と同様の操作で反応
させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４
−イル）−２−（４−（2,3−ジクロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化
合物を実施例１と同様の操作で反応させることによっ
て、４−（（２−（４−（2,3−ジクロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テ
トラハイドロキナゾリンを得る。
実施例23 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−クロロ−３
−フルオロフェニル）ピペラジンとを実施例１と同様の
操作で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナ
ゾリン−４−イル）−２−（４−（４−クロロ−３−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
を得る。さらにこの化合物を実施例１と同様の操作で反
応させることによって、４−（（２−（４−（４−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン
を得る。
実施例24 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン200
mgとＮ−メチル−２−（４−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチルアミン120mgをジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、炭酸カリウム4gとヨウ化カリ
ウム1gを加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去
後、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、さら
に溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、油状物質を得た。これを
アセトン5mlに溶解し、塩酸−イソプロピルアルコール
溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、４−（Ｎ−（２
−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリン・塩酸塩・２水和物70mgを得た。融
点163−165℃ 実施例25 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−エチル−２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチルアミンとを実施例24と同様の操
作で反応させることによって、４−（Ｎ−（２−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−Ｎ−エチルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例26 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）プロピルアミンとを実施例24と同様
の操作で反応させることによって、４−（Ｎ−（２−
（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）−Ｎ−プロピルアミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリンを得る。
実施例27 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリ
ジン−１−イル）エチルアミンとを実施例24と同様の操
作で反応させることによって、４−（Ｎ−（２−（４−
（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例28 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−２−（４−（４−クロロフェニル）−3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチルアミンと
を実施例24と同様の操作で反応させることによって、４
−（Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）−3,6−
ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを
得る。
実施例29 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）プロピルアミンとを実施例24と同様の
操作で反応させることによって、４−（Ｎ−（３−（４
−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイド
ロキナゾリンを得る。
実施例30 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−３−（４−（４−クロロフェニル）−3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）プロピルアミン
とを実施例24と同様の操作で反応させることによって、
４−（Ｎ−（３−（４−（４−クロロフェニル）−3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）プロピル）−Ｎ
−メチルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンを得る。
実施例31 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−３−（４−（４−クロロフェニル）ピペリ
ジン−１−イル）プロピルアミンとを実施例24と同様の
操作で反応させることによって、４−（Ｎ−（３−（４
−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）プロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイド
ロキナゾリンを得る。
実施例32 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルアミンとを実施例24と同様の操
作で反応させることによって、４−（Ｎ−（４−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例33 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−４−（４−（４−クロロフェニル）ピペリ
ジン−１−イル）ブチルアミンとを実施例24と同様の操
作で反応させることによって、４−（Ｎ−（４−（４−
（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例34 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
Ｎ−メチル−４−（４−（４−クロロフェニル）−3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）ブチルアミンと
を実施例24と同様の操作で反応させることによって、４
−（Ｎ−（４−（４−（４−クロロフェニル）−3,6−
ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを
得る。
実施例35 ４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン300mgと１−（４−クロロフェニル）−４−（２−ク
ロロエチル）ピペラジン520mgを実施例24と同様の操作
で反応させることによって、４−（（２−（４−（４−
クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）オキ
シ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン400mgを得
た。融点139−140℃ 実施例36 ４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンと１−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロプ
ロピル）ピペラジンを実施例24と同様の操作で反応させ
ることによって、４−（（３−（４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）オキシ）−5,
6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例37 ４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンと１−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロブ
チル）ピペラジンを実施例24と同様の操作で反応させる
ことによって、４−（（４−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）オキシ）−5,6,7,
8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例38 ４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンと１−（２−クロロエチル）−４−（４−クロロフェ
ニル）ピペリジンを実施例24と同様の操作で反応させる
ことによって、４−（（２−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペリジン−１−イル）エチル）オキシ）−5,6,7,
8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例39 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン340
mgと３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピルアミン500mgとをジメチルホルムアミ
ド：トルエン＝1:1の10ml溶液に溶解し、炭酸カリウム1
gとヨウ化カリウム0.5gを加え50℃で24時間撹拌した。
溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、クロホルムで抽出
した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、さ
らに溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、４−（（３−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン240
mgを得た。融点125−127℃ 実施例40 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミンとを実施例39と同様の操作で反応させ
ることによって、４−（（４−（４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）−5,6,
7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例41 ４−クロロ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンとＮ−メチル−２−（４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミンとを実施例
24と同様の操作で反応させることによって、４−（Ｎ−
（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−5,
6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例42 ４−ヒドロキシ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンと１−（４−クロロフェニル）−４−
（２−クロロエチル）ピペラジンを実施例24と同様の操
作で反応させることによって、４−（（２−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）オ
キシ）−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾ
リンを得る。
実施例43 ４−クロロ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロキ
ナゾリンと３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピルアミンとを実施例39と同様の操
作で反応させることによって、４−（（３−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）
アミノ）−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロキナ
ゾリンを得る。
実施例44 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドと４−（４−クロロフェ
ニル）ピペリジンとを実施例１と同様の操作で反応させ
ることによって、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナ
ゾリン−４−イル）−２−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペリジン−１−イル）アセトアミドを得る。さら
にこの化合物を実施例１と同様の操作で反応させること
によって、４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）
ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−
テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例45 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド3.4gと４−（４−クロロ
フェニル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン3.0gとを実
施例１と同様の操作で反応させることによって、Ｎ−
（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イル）−
２−（４−（４−クロロフェニル）−3,6−ジヒドロ−2
H−ピリジン−１−イル）アセトアミド2.7gを得た。さ
らにこの化合物を実施例１と同様の操作で反応させるこ
とによって、４−（（２−（４−（４−クロロフェニ
ル）−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチ
ル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン1.3
gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.94−2.10（4H,m）,2.47−2.59
（2H,m）,2.82−3.16（4H,m）,3.52−3.66（1H,m）,3.7
0−3.90（2H,m）,3.91−4.15（2H,m）,4.30−4.50（3H,
m）,6.06−6.13（1H,m）,7.30−7.40（4H,m）,8.65（1
H,s） 実施例46 ４−クロロ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンと２−（４−（４−クロロフェニル）ピペリ
ジン−１−イル）エチルアミンとを実施例24と同様の操
作で反応させることによって、４−（（２−（４−（４
−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）ア
ミノ）−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾ
リンを得る。
実施例47 ４−クロロ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンと２−（４−（４−クロロフェニル）−3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチルアミンと
を実施例24と同様の操作で反応させることによって、４
−（（２−（４−（４−クロロフェニル）−3,6−ジヒ
ドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチル）アミノ）−２
−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
る。
実施例48 ４−クロロ−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン0.6gと２−（４−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチルアミン1.0gとを実施例24と
同様の操作で反応させることによって４−（（２−（４
−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）アミノ）−２−メチル−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン0.4gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.95−2.10（4H,m）,2.44−2.55
（2H,m）,2.70（3H,s）,2.78−2.90（2H,m）,3.88−3.9
9（2H,m）,4.11−4.61（10H,m）,7.57−7.69（4H,m） 実施例49 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.0gとＮ−（3,4−ジク
ロロフェニル）ピペラジン1.0gとを実施例１と同様の操
作で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾ
リン−４−イル）−２−（４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド1.2gを得た。
さらにこの化合物を実施例１と同様の操作で反応させ、
４−（（２−（４−（3,4−ジクロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリン0.6gを得た。融点140−141℃ 実施例50 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド3.0gと４−（６−フルオ
ロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジ
ン3.2gとを実施例１と同様の操作で反応させ、Ｎ−（5,
6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イル）−２−
（４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−
３−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド2.0gを
得た。さらにこの化合物2.0gを実施例１と同様の操作で
反応させることによって、４−（（２−（４−（６−フ
ルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペ
リジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テト
ラハイドロキナゾリン1.0gを得た。融点106−107℃ 実施例51 Ｎ−（6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シクロヘプタ
ピリミジン−４−イル）−２−クロロアセトアミドとＮ
−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩とを実施例
１と同様の操作で反応させ、Ｎ−（6,7,8,9−テトラハ
イドロ−5H−シクロヘプタピリミジン−４−イル）−２
−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を実施例１
と同様の操作で反応させることによって、４−（（２−
（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）アミノ）−6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シ
クロヘプタピリミジンを得る。
実施例52 Ｎ−（5,6,8,9−テトラハイドロチエピノ〔4,5−ｄ〕
ピリミジン−４−イル）−２−クロロアセトアミドとＮ
−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩とを実施例
１と同様の操作で反応させ、Ｎ−（5,6,8,9−テトラハ
イドロチエピノ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−
２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を実施例１
と同様の操作で反応させることによって、４−（（２−
（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）アミノ）−5,6,8,9−テトラハイドロチエピノ
〔4,5−ｄ〕ピリミジンを得る。
実施例53 Ｎ−（5,6,8,9−テトラハイドロオキセピノ〔4,5−
ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−クロロアセトアミド
とＮ−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩とを実
施例１と同様の操作で反応させ、Ｎ−（5,6,8,9−テト
ラハイドロオキセピノ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−４−イ
ル）−２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物を実
施例１と同様の操作で反応させることによって、４−
（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）アミノ）−5,6,8,9−テトラハイドロ
オキセピノ〔4,5−ｄ〕ピリミジンを得る。
実施例54 １−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリン
と２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミンとを実施例24と同様に反応させるこ
とによって、１−（（２−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,
8−テトラハイドロイソキノリンを得る。
実施例55 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリン−４−
イル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−クロロフ
ェニル）ピペラジン塩酸塩とを実施例１と同様の操作で
反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリ
ン−４−イル）−２−（４−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの
化合物を実施例１と同様の操作で反応させることによっ
て、４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラ
ハイドロイソキノリンを得る。
実施例56 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキノリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン塩酸塩とを実施例１と同様の操作で反
応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキノリン−４
−イル）−２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）アセトアミドを得る。さらにこの化合物
を実施例１と同様の操作で反応させることによって、４
−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイド
ロキノリンを得る。
実施例57 ４−クロロ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンと
２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エタンチオールとを実施例24と同様の操作で反応さ
せることによって、４−（（２−（４−（４−クロロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）チオ）−5,6,
7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例58 ４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）チオ）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンを酢酸に溶解し、氷冷下で30％過酸化水
素水を加える。次いで、反応液を亜硫酸水素ナトリウム
水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すことによって、４−
（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）スルフィニル）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリンを得る。
実施例59 ４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）チオ）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンを蟻酸に溶解し、氷冷下で30％過酸化水
素水を加える。次いで、反応液を亜硫酸水素ナトリウム
水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すことによって、４−
（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）スルホニル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンを得る。
実施例60 Ｎ−（８−メチル−6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−
アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−ク
ロロアセトアミドとＮ−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン塩酸塩とを実施例１と同様の操作で反応させ、Ｎ−
（８−メチル−6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−アゼピ
ノ〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセト
アミドを得る。さらにこの化合物を実施例１と同様の操
作で反応させることによって、４−（（２−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ア
ミノ）−８−メチル−6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−
アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジンを得る。
実施例61 ８−アセチル−４−クロロ−6,7,8,9−テトラハイド
ロ−5H−アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピリミジンと２−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル
アミンとを実施例24と同様の操作で反応させることによ
って、４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）アミノ）−８−アセチル−
6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−アゼピノ〔3,4−ｄ〕ピ
リミジンを得る。
実施例62 ４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを
クロロホルムと炭酸カリウム水溶液に溶解し、氷冷下２
−クロロプロピオニルクロライドを滴下する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。生じ
た結晶を濾取し、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナ
ゾリン−４−イル）−２−クロロプロピオニルアミドを
得る。この化合物とＮ−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン塩酸塩とを実施例１と同様の操作で反応させること
によって、Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン
−４−イル）−２−（４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピオニルアミドを得る。さらに
この化合物を実施例１と同様の操作で反応させることに
よって、４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−5,6,7,8−
テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例63 ４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン1.5
gと２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイドを
実施例62と同様の操作で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テ
トラハイドロキナゾリン−４−イル）−２−ブロモ−２
−メチルプロピオニルアミド1.5gを得た。この化合物と
Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩1.4gとを
実施例１と同様の操作で反応させ、Ｎ−（5,6,7,8−テ
トラハイドロキナゾリン−４−イル）−２−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチ
ルプロピオニルアミド0.5gを得た。さらにこの化合物を
実施例１と同様の操作で反応させ、４−（（２−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−
メチルプロピル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン0.1gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.75（6H,s）,1.96−2.12（4H,
m）,2.52−2.68（2H,m）,2.83−2.98（2H,m）,4.09−4.
58（10H,m）,7.52−7.71（4H,m）,8.70（1H,s） 実施例64 Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩をクロ
ロホルムと炭酸カリウム水溶液に溶解し、氷冷下２−ク
ロロプロピオニルクロライドを滴下する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。生じた結
晶を濾取し、４−（４−クロロフェニル）−１−（２−
クロロプロピオニル）ピペラジンを得る。この化合物と
４−アミノ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンをジ
メチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムを加えて反
応させる。反応終了後、溶媒を減圧留去し，炭酸カリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、生じ
た結晶を濾取し、４−（４−クロロフェニル）−１−
（２−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオニル）ピペラジンを得る。さらにこの化合
物を実施例１と同様の操作で反応させることによって、
４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル）−１−メチルエチル）アミノ）−5,6,7,8
−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例65 Ｎ−（6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン
−４−イル）−２−クロロアセトアミドとＮ−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を実施例１と同様にし
て反応させることによって、Ｎ−（6,7−ジヒドロ−5H
−シクロペンタピリミジン−４−イル）−２−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセト
アミドを得る。さらにこの化合物を実施例１と同様にし
て反応させることによって、４−（（２−（４−（４−
クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンを
得る。
実施例66 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン1.2gとを実施例１と
同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン−４−イル）−２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミ
ド1.3gを得た。さらにこの化合物1.3gを実施例１と同様
の操作で反応させ,4−（（２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ア
ミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン0.6gを得
た。融点109−111℃ 実施例67 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１−（2,5−ジク
ロロフェニル）ピペラジン1.5gとを実施例１と同様の操
作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン−４−イル）−２−（４−（2,5−ジクロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド1.4gを得た。
さらにこの化合物1.4gを実施例１と同様の操作で反応さ
せ,4−（（２−（４−（2,5−ジクロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テト
ラハイドロキナゾリン0.5gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.95−2.10（4H,m）,2.46−2.60
（2H,m）,3.85−4.02（2H,m）,4.10−4.64（10H,m）,7.
53−7.79（3H,m）,8.66（1H,s） 実施例68 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと４−（６−フルオ
ロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリジン1.5gとを
実施例１と同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テト
ラハイドロキナゾリン−４−イル）−２−（４−（６−
フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−
１−イル）アセトアミド1.4gを得た。さらにこの化合物
1.4gを実施例１と同様の操作で反応させ,4−（（２−
（４−（６−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）
ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−
テトラハイドロキナゾリン0.5gを得た。融点140−141℃ 実施例69 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと４−（５−メチル
−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリジン1.5gとを実
施例１と同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリン−４−イル）−２−（４−（５−メ
チル−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−
イル）アセトアミド1.2gを得た。さらにこの化合物1.2g
を実施例１と同様の操作で反応させ,4−（（２−（４−
（５−メチル−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン0.6gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.95−2.34（6H,m）,2.46（3H,
s）,2.39−2.64（4H,m）,2.82−2.96（2H,m）,3.10−3.
27（1H,m）,3.28−3.44（2H,m）,3.64−3.77（2H,m）,
4.03−4.18（2H,m）,4.22−4.38（2H,m）,7.18（1H,d,J
＝9Hz）,7.34（1H,s）,7.36（1H,d,J＝9Hz）,7.43（1H,
s）,8.66（1H,s） 実施例70 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１−（４−クロロ
フェニル）−２−メチルピペラジン1.2gとを実施例１と
同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリン−４−イル）−２−（４−（４−クロロフェ
ニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミ
ド1.3gを得た。さらにこの化合物1.3gを実施例１と同様
の操作で反応させ,4−（（２−（４−（４−クロロフェ
ニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ア
ミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン・１水和
物0.6gを得た。融点88−89℃ 実施例71 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと４−（（１−ベン
ゾチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン1.2gとを
実施例１と同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テト
ラハイドロキナゾリン−４−イル）−２−（４−（（１
−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−
１−イル）アセトアミド1.3gを得た。さらにこの化合物
1.1gを実施例１と同様の操作で反応させ,4−（（２−
（４−（（１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル）
ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−
テトラハイドロキナゾリン0.4gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.58−1.80（2H,m）,1.89−2.28
（7H,m）,2.44−2.56（2H,m）,2.81−2.91（2H,m）,2.9
6（2H,d,J＝7Hz）,3.00−3.22（2H,m）,3.52−3.66（2
H,m）,3.90−4.01（2H,m）,4.19−4.30（2H,m）,7.26−
7.36（2H,m）,7.68（1H,d,J＝7Hz）,7.75（1H,d,J＝8H
z）,7.53−7.79（1H,m）,8.62（1H,s） 実施例72 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１−（5,6,7,8−
テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン1.2gとを実
施例１と同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリン−４−イル）−２−（４−（5,6,7,
8−テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−
イル）アセトアミド1.3gを得た。さらにこの化合物1.1g
を実施例１と同様の操作で反応させ,4−（（２−（４−
（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン・２マレイン酸塩・１水和物0.6gを得
た。融点132−133℃ 実施例73 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１−（２−ナフチ
ル）ピペラジン1.2gとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ,N−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−（４−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル）アセトアミド1.1gを得た。さらにこの化合物1.1gを
実施例１と同様の操作で反応させ,4−（（２−（４−
（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン・1/5水和物
0.5gを得た。融点155−157℃ 実施例74 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと４−ジフェニルメ
チルピペリジン1.2gとを実施例１と同様の操作で反応さ
せ,N−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−（４−ジフェニルメチルピペリジン−１−イ
ル）アセトアミド1.1gを得た。さらにこの化合物1.1gを
実施例１と同様の操作で反応させ,4−（（２−（４−ジ
フェニルメチルピペリジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン・２フマル
酸塩・1/4水和物0.6gを得た。融点166−167℃ 実施例75 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１−（（４−クロ
ロフェニル）フェニルメチル）ピペラジン1.2gとを実施
例１と同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン−４−イル）−２−（４−（（４−ク
ロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イ
ル）アセトアミド1.1gを得た。さらにこの化合物1.1gを
実施例１と同様の操作で反応させ,4−（（２−（４−
（（４−クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジン
−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリン0.6gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.95−2.08（4H,m）,2.45−2.55
（2H,m）,2.83−2.93（2H,m）,3.70−4.06（7H,m）,4.2
2−4.41（4H,m）,7.49−7.54（9H,m）,8.60（1H,s） 実施例76 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−メチルキナゾ
リン−４−イル）−２−クロロアセトアミド1.5gと４−
（５−メチル−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリジ
ン1.2gとを実施例１と同様の操作で反応させ,N−（5,6,
7,8−テトラハイドロ−２−メチルキナゾリン−４−イ
ル）−２−（４−（５−メチル−１−ベンゾフラン−３
−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド1.3gを得
た。さらにこの化合物1.3gを実施例１と同様の操作で反
応させ,4−（（２−（４−（５−メチル−１−ベンゾフ
ラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ−２−メチルキナゾリ
ン0.5gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.92−2.07（4H,m）,2.07−2.30
（2H,m）,2.43−2.60（4H,m）,2.46（3H,s）,2.72（3H,
s）,2.78−2.88（2H,m）,3.11−3.26（1H,m）,3.26−3.
44（2H,m）,3.65−3.76（2H,m）,4.07−4.20（2H,m）,
4.24−4.36（2H,m）,7.18（1H,d,J＝9Hz）,7.34（1H,
s）,7.35（1H,d,J＝9Hz）,7.42（1H,s） 実施例77 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−メチルキナゾ
リン−４−イル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１−
ジフェニルメチルピペラジン1.2gとを実施例１と同様の
操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−
メチルキナゾリン−４−イル）−２−（４−ジフェニル
メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド1.3gを得
た。さらにこの化合物1.3gを実施例１と同様の操作で反
応させ,4−（（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン
−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロ−２−メチルキナゾリン0.8gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.92−2.06（4H,m）,2.39−2.41
（2H,m）,2.65（3H,s）,2.76−2.86（2H,m）,3.71−4.0
9（8H,m）,4.21−4.39（4H,m）,5.44（1H,s）,7.49−7.
69（10H,m） 実施例78 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキナ
ゾリン−４−イル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１
−（４−クロロフェニル）ピペラジン1.2gとを実施例１
と同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハイド
ロ−２−フェニルキナゾリン−４−イル）−２−（４−
（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセト
アミド1.3gを得た。さらにこの化合物1.3gを実施例１と
同様の操作で反応させ,4−（（２−（４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−
5,6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキナゾリン・1
/10水和物0.8gを得た。融点187−188℃ 実施例79 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキナ
ゾリン−４−イル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン1.2gとを実施例
１と同様の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハイ
ドロ−２−フェニルキナゾリン−４−イル）−２−（４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ア
セトアミド1.3gを得た。さらにこの化合物1.3gを実施例
１と同様の操作で反応させ,4−（（２−（４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミ
ノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキナゾ
リン0.6gを得た。融点151−152℃ 実施例80 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキナ
ゾリン−４−イル）−２−クロロアセトアミド1.5gと４
−（５−メチル−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペリ
ジン1.2gとを実施例１と同様の操作で反応させ,N−（5,
6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキナゾリン−４
−イル）−２−（４−（５−メチル−１−ベンゾフラン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド1.3g
を得た。さらにこの化合物1.3gを実施例１と同様の操作
で反応させ,4−（（２−（４−（５−メチル−１−ベン
ゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）
アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキ
ナゾリン・２マレイン酸塩1.0gを得た。融点208−209℃
（分解） 実施例81 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−フェニルキナ
ゾリン−４−イル）−２−クロロアセトアミド1.5gと１
−ジフェニルメチルピペラジン1.2gとを実施例１と同様
の操作で反応させ,N−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２
−フェニルキナゾリン−４−イル）−２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド1.3gを
得た。さらにこの化合物1.3gを実施例１と同様の操作で
反応させ,4−（（２−（４−ジフェニルメチルピペラジ
ン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハ
イドロ−２−フェニルキナゾリン・２マレイン酸塩・1/
2水和物0.8gを得た。融点122−124℃ 実施例82 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロ−２−メチルキナゾ
リン−４−イル）プロピオン酸0.6gと１−ジフェニルメ
チルピペラジン0.6gとをトリエチルアミン1.2mlの存在
下10mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、氷冷下でシ
アノホスホン酸ジエチル0.6mlを加えた。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をテトラヒドロ
フラン30mlに溶解させ、氷冷下で水素化アルミニウムリ
チウム0.5gを加えた。反応終了後、反応溶液に水：テト
ラヒドロフラン＝1:5の混液を加え、さらに酢酸エチル
を加えた。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、４−（３−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイド
ロ−２−メチルキナゾリン0.3gを得た。融点120−122℃ 実施例83 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−（４−クロロフェニル）ピ
ペラジン0.6gとを実施例82と同様にして反応させ、４−
（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン0.3gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.98−2.18（4H,m）,2.52−2.73
（2H,m）,2.82−3.01（2H,m）,3.12−3.31（4H,m）,3.6
5−3.87（2H,m）,4.00−4.55（8H,m）,7.53−7.72（4H,
m） 実施例84 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン0.6gとを実施例82と同様にして反応させ、４
−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナ
ゾリン0.3gを得た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:2.00−2.20（4H,m）,2.50−2.70
（2H,m）,2.90−3.00（2H,m）,3.15−3.35（4H,m）,3.7
0−3.85（2H,m）,4.10−4.50（8H,m）,7.37（2H,t,J＝8
Hz）,7.65−7.80（2H,m）,9.23（1H,s） 実施例85 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−ジフェニルメチルピペラジ
ン0.6gとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−
（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン・マレイン
酸塩・1/4水和物0.3gを得た。融点167−169℃ 実施例86 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−（5,6,7,8−テトラハイド
ロ−１−ナフチル）ピペラジン0.6gとを実施例82と同様
にして反応させ、４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラ
ハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン・２塩酸
塩・3/2水和物0.5gを得た。融点210−216℃ 実施例87 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−（２−クロロフェニル）ピ
ペラジン0.6gとを実施例82と同様にして反応させ、４−
（３−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ン0.3gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.84−1.89（4H,m）,1.90−2.04
（2H,m）,2.48−2.54（2H,m）,2.64（4H,bs）,2.71−2.
76（4H,m）,2.86（2H,bs）,3.06（4H,bs）,6.96（1H,d
t,J＝1,7Hz）,7.03（1H,dd,J＝1,7Hz）,7.22（1H,dt,J
＝1,7Hz）,7.34（1H,dd,J＝1,7Hz）,8.83（1H,s） 実施例88 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−（2,5−ジクロロフェニ
ル）ピペラジン0.6gとを実施例82と同様にして反応さ
せ、４−（３−（４−（2,5−ジクロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリン0.3gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.86−1.89（4H,m）,1.92−2.05
（2H,m）,2.49−2.54（2H,m）,2.64（4H,bs）,2.71−2.
74（4H,m）,2.82（2H,bs）,3.06（4H,bs）,6.97（1H,d
d,J＝2,8Hz）,6.92（1H,d,J＝2Hz）,7.26（1H,d,J＝8H
z）,8.84（1H,s） 実施例89 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン0.6gとを実施例82と同様にして反
応させ、４−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8
−テトラハイドロキナゾリン0.3gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.82−1.89（4H,m）,1.91−2.01
（2H,m）,2.47−2.52（2H,m）,2.59−2.63（4H,m）,2.7
1−2.78（4H,m）,2.88（2H,bs）,3.21−3.25（4H,m）,
7.02−7.10（3H,m）,7.30−7.37（1H,m）,8.84（1H,s） 実施例90 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸0.6gと１−（2,3−ジメチルフェニ
ル）ピペラジン0.6gとを実施例82と同様にして反応さ
せ、４−（３−（４−（2,3−ジメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリン・マレイン酸塩0.2gを得た。融点177−1
79℃ 実施例91 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（2,3−ジヒドロ−１−ベンゾ
フラン−７−イル）ピペラジンとを実施例82と同様にし
て反応させ、４−（３−（４−（2,3−ジヒドロ−１−
ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.78−2.05（6H,m）,2.49（2H,t,J
＝7Hz）,2.56−2.93（10H,m）,3.03−3.25（6H,m）,4.5
9（2H,t,J＝9Hz）,6.68−6.86（3H,m）,8.93（1H,s） 実施例92 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（５−クロロ−2,3−ジヒドロ
−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジ
ンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−（４
−（５−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−メチル−１−ベ
ンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.47（3H,d,J＝7Hz）,1.78−2.05
（6H,m）,2.48（2H,t,J＝7Hz）,2.53−2.66（4H,m）,2.
66−2.92（7H,m）,3.00−3.29（5H,m）,4.87−5.02（1
H,m）,6.62（1H,d,J＝2Hz）,6.75（1H,d,J＝2Hz）,8.83
（1H,s） 実施例93 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドと１−（2,3−ジメチル
フェニル）ピペラジンを原料として実施例１と同様の操
作で反応させ、４−（（２−（４−（2,3−ジメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,
6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例94 Ｎ−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）−２−クロロアセトアミドと１−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジンを原料として実施例１と同様の操作で反
応させ、４−（（２−（４−（ジフェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テト
ラハイドロキナゾリンを得る。
実施例95 ３−（7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ〔4,3−ｄ〕ピリミ
ジン−４−イル）プロピオン酸と１−（5,6,7,8−テト
ラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジンとを実施例82と
同様にして反応させ、４−（３−（４−（5,6,7,8−テ
トラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）
プロピル）−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ〔4,3−ｄ〕ピ
リミジンを得る。
実施例96 ３−（7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ〔4,3−ｄ〕ピリミ
ジン−４−イル）プロピオン酸と１−（ジフェニルメチ
ル）ピペラジンとを実施例82と同様にして反応させ、４
−（３−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ〔4,3−
ｄ〕ピリミジンを得る。
実施例97 ３−（7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ〔4,3−ｄ〕ピ
リミジン−４−イル）プロピオン酸と１−（ジフェニル
メチル）ピペラジンとを実施例82と同様にして反応さ
せ、４−（３−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）−7,8−ジヒドロ−5H−チオピ
ラノ〔4,3−ｄ〕ピリミジンを得る。
実施例98 ３−（7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ〔4,3−ｄ〕ピ
リミジン−４−イル）プロピオン酸と１−（5,6,7,8−
テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジンとを実施例
82と同様にして反応させ、４−（３−（４−（5,6,7,8
−テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ〔4,3
−ｄ〕ピリミジンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.68−1.84（4H,m）,2.00（2H,tt,
J＝7,7Hz）,2.40−3.02（20H,m）,3.19（2H,t,J＝6H
z）,3.87（2H,s）,6.82（1H,d,J＝7Hz）,6.87（1H,d,J
＝7Hz）,7.08（1H,dd,J＝7,7Hz）,8.89（1H,s） 実施例99 ４−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）酪酸と１−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−ナフ
チル）ピペラジンとを実施例82と同様にして反応させ、
４−（４−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−ナ
フチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−5,6,7,8−
テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.56−1.93（12H,m）,2.42−2.98
（20H,m）,6.83（1H,d,J＝7Hz）,6.88（1H,d,J＝7Hz）,
7.08（1H,dd,J＝7,7Hz）,8.83（1H,s） 実施例100 ４−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）酪酸と１−（ジフェニルメチル）ピペラジンとを実
施例82と同様にして反応させ、４−（４−（４−（ジフ
ェニルメチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−5,6,
7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.50−1.93（8H,m）,2.25−2.56
（10H,m）,2.56−2.74（4H,m）,2.78−2.91（2H,m）,4.
21（1H,s）,7.12−7.30（6H,m）,7.36−7.44（4H,m）,
8.81（1H,s） 実施例101 ３−（6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン
−４−イル）プロピオン酸と１−（5,6,7,8−テトラハ
イドロ−１−ナフチル）ピペラジンとを実施例82と同様
にして反応させ、４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラ
ハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン
を得る。
実施例102 ３−（6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン
−４−イル）プロピオン酸と１−（ジフェニルメチル）
ピペラジンとを実施例82と同様にして反応させ、４−
（３−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピ
リミジンを得る。
実施例103 ３−（6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シクロヘプタ
ピリミジン−４−イル）プロピオン酸と１−（5,6,7,8
−テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジンとを実施
例82と同様にして反応させ、４−（３−（４−（5,6,7,
8−テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シ
クロヘプタピリミジンを得る。
実施例104 ３−（6,7,8,9−テトラハイドロ−5H−シクロヘプタ
ピリミジン−４−イル）プロピオン酸と１−（ジフェニ
ルメチル）ピペラジンとを実施例82と同様にして反応さ
せ、４−（３−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）−6,7,8,9−テトラハイドロ−5
H−シクロヘプタピリミジンを得る。
実施例105 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（5,6,7,8−テトラハイドロキ
ナゾリン−４−イル）ピペラジンとを実施例82と同様に
して反応させ、４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.66−1.79（2H,m）,1.79−2.06
（8H,m）,2.43−2.62（8H,m）,2.67−2.92（8H,m）,3.3
1−3.45（4H,m）,8.53（1H,s）,8.83（1H,s） 実施例106 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−ベンジルピペリジンとを実施例
82と同様にして反応させ、４−（３−（４−ベンジルピ
ペリジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.25−2.00（3H,m）,2.38−2.58
（4H,m）,2.67−2.78（4H,m）,2.81−2.99（4H,m）,7.1
0−7.30（5H,m）,8.81（1H,s） 実施例107 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキナゾリンと４−ベンゾイルピペリジンをジメチル
ホルムアミド中に溶解させ、炭酸カリウム、ヨウ化メチ
ルを加えて70℃で反応させる。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、
４−（３−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）プ
ロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
る。
実施例108 ４−（３−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）
プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンをメ
タノール中に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ムを加える。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水
を加えてクロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付すことにより、４−（３−（４−
（フェニルヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）
プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
る。
実施例109 ジメチルスルホキシド中に水素化ナトリウムを加え、
50℃で１時間撹拌する。室温まで冷却し、臭化トリフェ
ニルホスホニウムを加え、更に30分撹拌する。４−（３
−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）プロピル）
−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを加え、室温で
反応させた後、氷水にそそぎ込む。水層を酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより、４−（３−（４−（１−フェニル）ビニル
ピペリジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリンを得る。
実施例110 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（メトキシ（フェニル）メチ
ル）ピペリジンとを実施例82と同様にして反応させ、４
−（３−（４−（メトキシ（フェニル）メチル）ピペリ
ジン−１−イル）プロピル−5,6,7,8−テトラハイドロ
キナゾリンを得る。
実施例111 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペラジンとを実施例82と同様
にして反応させ、４−（３−（４−（2,3−ジヒドロ−
1,4−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンを得る。
実施例112 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（５−クロロ−2,3−ジヒドロ
−１−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジンとを実施例
82と同様にして反応させ、４−（３−（４−（５−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピ
ペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリンを得る。
実施例113 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（フルオレン−９−イル）ピペ
ラジンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−
（４−（フルオレン−９−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン
を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.81−1.94（6H,m）,2.38−2.43
（6H,m）,2.62−2.6（8H,m）,2.81−2.83（2H,m）,4.83
（1H,s）,7.23−7.28（2H,t,J＝2Hz）,7.32−7.38（2H,
t,J＝7Hz）7.61−7.69（4H,dd,J＝7,13Hz）,8.00（1H,
s） 実施例114 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（ジフェニルアミノ）ピペラジ
ンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−（４
−（ジフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例115 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルア
ミノ）ピペリジンとを実施例82と同様にして反応させ、
４−（３−（４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）
ピペリジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラ
ハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.66−1.21（12H,m）,2.44（2H,t,
J＝7Hz）,2.67−2.76（4H,m）,2.77（3H,s）,2.81−2.9
1（2H,m）,2.95−3.07（2H,m）,3.50−3.67（1H,m）,6.
70（1H,t,J＝7Hz）,6.78（2H,d,J＝8Hz）,7.22（2H,dd,
J＝7,8Hz）,8.83（1H,s） 実施例116 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（１−フェニルエチル）ピペリ
ジンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−
（４−（１−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）
プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
る。
実施例117 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（１−ナフチル）ピペラジンと
を実施例82と同様にして反応させ、４−（３−（４−
（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−
5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例118 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（２−ナフチル）ピペラジンと
を実施例82と同様にして反応させ、４−（３−（４−
（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−
5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例119 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（1,2,3,4−テトラハイドロ−
１−ナフチル）ピペラジンとを実施例82と同様にして反
応させ、４−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハイドロ
−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−
5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.58−1.78（2H,m）,1.78−2.05
（8H,m）,2.31−2.92（18H,m）,3.73−3.85（1H,m）,7.
00−7.19（3H,m）,7.63−7.71（1H,m）,8.82（1H,s） 実施例120 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（1,2,3,4−テトラハイドロキ
ノリン−１−イル）ピペリジンとを実施例82と同様にし
て反応させ、４−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハイ
ドロキノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロ
ピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例121 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと１−（5,6,7,8−テトラハイドロ−
１−ナフチル）ピペラジン塩酸塩、及び炭酸ナトリウム
を水に懸濁させ、加熱還流した。反応終了後、反応液を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことで１
−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−ナフ
チル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−
テトラハイドロイソキノリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.6−2.0（10H,m）,2.4−2.9（20
H,m）,6.83（1H,d,J＝8Hz）,6.89（1H,d,J＝8Hz）,7.09
（1H,dd,J＝8Hz）,7.53（1H,d,J＝6Hz）,8.48（1H,d,J
＝6Hz） 実施例122 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと１−（ジフェニルメチル）ピペラジ
ンとを用いて実施例121と同様の操作で１−（３−（４
−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリンを得る。
実施例123 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリン130mgと１−（5,6,7,8−テトラハイドロ−
１−ナフチル）ピペラジン塩酸塩157mg、及び炭酸ナト
リウム217mgを水10mlに懸濁させ、１時間加熱還流し
た。反応終了後、反応液を酢酸エチルで２回抽出し、飽
和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。クロロホルム：メタノール＝
25:1流出分を濃縮することで４−（３−（４−（5,6,7,
8−テトラハイドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリン1
80mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.55−1.92（10H,m）,2.41−2.84
（14H,m）,2.88−2.98（6H,m）,6.78−6.95（3H,m）,7.
09（1H,t,J＝8Hz）,8.26（1H,d,J＝5Hz） 実施例124 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと１−（ジフェニルメチル）ピペラジンと
を用いて実施例123と同様の操作で４−（３−（４−
（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.67−1.91（6H,m）,2.32−2.58
（12H,m）,2.68（2H,t,J＝6Hz）,2.91（2H,t,J＝6Hz）,
4.22（1H,s）,6.87（1H,d,J＝5Hz）,7.12−7.29（6H,
m）,7.37−7.45（4H,m）,8.23（1H,d,J＝5Hz） 実施例125 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と1,2,3,4−テトラハイドロ−８−フ
ルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−γ−カルボリ
ンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−（1,
2,3,4−テトラハイドロ−８−フルオロ−５−（４−フ
ルオロフェニル）−γ−カルボリン−２−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.79−1.93（4H,m）,2.05−2.19
（2H,m）,2.65−2.94（12H,m）,3.74（2H,s）,6.83（1
H,dt,J＝3,9Hz）,7.01−7.38（6H,m）,8.85（1H,s）， 実施例126 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と1,2,3,4−テトラハイドロ−β−カ
ルボリンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３
−（1,2,3,4−テトラハイドロ−β−カルボリン−２−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.77−1.90（4H,m）,1.96−2.12
（2H,m）,2.70−2.89（10H,m）,3.69（2H,s）,7.04−9.
16（2H,m）,7.28−7.31（1H,m）,7.45（1H,bs）,8.85
（1H,s） 実施例127 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と1,2,3,4−テトラハイドロイソキノ
リンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−
（1,2,3,4−テトラハイドロイソキノリン−２−イル）
プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
た。1 H−NMR（CF3COOH）δ:1.80−1.90（4H,m）,2.20−2.38
（2H,m）,2.73−2.83（2H,m）,2.90−3.05（4H,m）,3.0
8−3.20（2H,m）,3.25−3.50（3H,m）,3.65−3.83（1H,
m）,4.30−4.42（1H,m）,4.50−4.68（1H,m）,7.20−7.
36（4H,m）,9.17（1H,s） 実施例128 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（ジフェニルメチレン）ピペリ
ジンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３−
（４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル）
プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得
る。
実施例129 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−（1,2,3,4−テトラハイドロキ
ノリン−２−イル）ピペリジンとを実施例82と同様にし
て反応させ、４−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハイ
ドロキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロ
ピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.54−1.72（2H,m）,1.79−2.04
（10H,m）,2.33−2.53（2H,m）,2.67−2.78（4H,m）,2.
79−2.94（6H,m）,2.95−3.08（2H,m）,3.77（2H,s）,
6.97−7.05（1H,m）,7.06−7.15（3H,m）,8.82（1H,s） 実施例130 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチレン）ピペリジンとを実施例82と同様にして反
応させ、４−（３−（４−（ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチレン）ピペリジン−１−イル）プロピル）−5,
6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例131 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と１−ベンジルピペラジンとを実施例
82と同様にして反応させ、４−（３−（４−ベンジルピ
ペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキナゾリン・マレイン酸塩を得た。融点190−192
℃（分解） 実施例132 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（（４−フルオロフェニル）フ
ェニルメチレン）ピペリジンとを実施例82と同様にして
反応させ、４−（３−（４−（（４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチレン）ピペリジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.73−1.99（6H,m）,2.30−2.53
（10H,m）,2.65−2.79（4H,m）,2.80−2.93（2H,m）,6.
90−7.17（5H,m）,7.15−7.33（4H,m）,8.82（1H,s） 実施例133 １−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−ナフチル）ピ
ペラジン塩酸塩と30％ホルムアルデヒド水、無水酢酸を
60℃で30分間加熱撹拌する。反応液に４−アセチル−5,
6,7,8−テトラハイドロシンノリンを加えて更に加熱撹
拌する。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、得られた残
渣に炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すこ
とで４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１
−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピオニル）−
5,6,7,8−テトラハイドロシンノリンを得る。この化合
物をメタノールとクロロホルムの混合溶媒に溶解し、氷
冷下で水素化ホウ素ナトリウムを加え、撹拌する。反応
終了後、溶媒を減圧で留去し、得られた残渣に炭酸カリ
ウム水を加え、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付すことで４−（１
−ヒドロキシ−３−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ
−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−
5,6,7,8−テトラハイドロシンノリンを得る。ヨウ化ナ
トリウムをアセトニトリルに溶解させ、塩化トリメチル
シランを加えて室温で10分間撹拌する。反応液に４−
（１−ヒドロキシ−３−（４−（5,6,7,8−テトラハイ
ドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロシンノリンを加え、加
熱還流する。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水、およ
び炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すこと
で４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−
ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,
8−テトラハイドロシンノリンを得る。
実施例134 １−（ジフェニルメチル）ピペラジン塩酸塩と４−ア
セチル−5,6,7,8−テトラハイドロシンノリンを用いて
実施例133と同様の操作で４−（３−（４−（ジフェニ
ルメチル）ピペラジン−１−イル）プロピオニル）−5,
6,7,8−テトラハイドロシンノリンを得る。この化合物
を用いて実施例133と同様の操作で４−（１−ヒドロキ
シ−３−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロシンノリ
ンを得る。この化合物を用いて実施例133と同様の操作
で４−（３−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−
１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロシン
ノリンを得る。
実施例135 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと１−（フルオレン−９−イル）ピペラジ
ンとを用いて実施例123と同様の操作で４−（３−（４
−（フルオレン−９−イル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得た。
融点151−153℃ 実施例136 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと１−（３−クロロフェニル）ピペラジン
とを用いて実施例123と同様の操作で４−（３−（４−
（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得る。
実施例137 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと１−（2,3−ジメチルフェニル）ピペラ
ジンとを用いて実施例123と同様の操作で４−（３−
（４−（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを
得る。
実施例138 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンとを用いて実施例123と同様の操作で４
−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキノリンを得る。
実施例139 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
とを用いて実施例123と同様の操作で４−（３−（４−
（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得る。
実施例140 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（ビス（４−フルオロフェニル）メ
チレン）ピペリジンとを用いて実施例123と同様の操作
で４−（３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8
−テトラハイドロキノリンを得る。
実施例141 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと１−（1,2,3,4−テトラハイドロ−１−
ナフチル）ピペラジンとを用いて実施例123と同様の操
作で４−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハイドロ−１
−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,
7,8−テトラハイドロキノリン・３マレイン酸塩を得
た。融点174−176℃（分解） 実施例142 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（1,2,3,4−テトラハイドロキノリ
ン−１−イル）ピペリジンとを用いて実施例123と同様
の操作で４−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハイドロ
キノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得た。融点1
38−140℃ 実施例143 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（５−メチル−１−ベンゾフラン−
３−イル）ピペリジンとを用いて実施例123と同様の操
作で４−（３−（４−（５−メチル−１−ベンゾフラン
−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル）−5,6,
7,8−テトラハイドロキノリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.73−1.93（8H,m）,1.99−2.18
（4H,m）,2.37−2.77（10H,m）,2.89−3.10（4H,m）,6.
92（1H,d,J＝5Hz）,7.05−7.13（1H,m）,7.30−7.41（3
H,m）,8.26（1H,d,J＝5Hz） 実施例144 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−β−カルボ
リンとを用いて実施例123と同様の操作で４−（３−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−β−カルボリン−２−イ
ル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを
得る。
実施例145 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−８−フルオ
ロ−５−（４−フルオロフェニル）−γ−カルボリンと
を用いて実施例123と同様の操作で４−（３−（1,2,3,4
−テトラハイドロ−８−フルオロ−５−（４−フルオロ
フェニル）−γ−カルボリン−２−イル）プロピル）−
5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.75−2.01（6H,m）,2.58−3.00
（12H,m）,3.73（2H,s）,6.79−7.37（8H,m）,8.28（1
H,d,J＝5Hz） 実施例146 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロイソキノリン
とを用いて実施例123と同様の操作で４−（３−（1,2,
3,4−テトラハイドロイソキノリン−２−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得る。
実施例147 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾ
リン−４−イル）ピペラジンとを用いて実施例123と同
様の操作で４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハイド
ロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.66−2.05（10H,m）,2.39−2.98
（16H,m）,3.41（4H,t,J＝5Hz）,6.91（1H,d,J＝5Hz）,
8.26（1H,d,J＝5Hz）,8.54（1H,s） 実施例148 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（1,2,3,4−テトラハイドロイソキ
ノリン−２−イル）ピペリジンとを用いて実施例123と
同様と操作で４−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハイ
ドロイソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）
プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリン・３マ
レイン酸塩を得た。融点194−196℃（分解） 実施例149 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ）ピペリジンとを用いて実施例123と同様の操作で４
−（３−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピ
ペリジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハ
イドロキノリンを得た。融点79−81℃ 実施例150 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−５−メチル
−γ−カルボリンとを用いて実施例123と同様の操作で
４−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−５−メチル−
γ−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,7,8−テ
トラハイドロキノリンを得る。
実施例151 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−γ−カルボ
リンとを用いて実施例123と同様の操作で４−（３−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−γ−カルボリン−２−イ
ル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノリンを
得る。
実施例152 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と1,2,3,4−テトラハイドロ−５−メ
チル−γ−カルボリンとを実施例82と同様にして反応さ
せ、４−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−５−メチ
ル−γ−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,7,8
−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例153 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と1,2,3,4−テトラハイドロ−γ−カ
ルボリンとを実施例82と同様にして反応させ、４−（３
−（1,2,3,4−テトラハイドロ−γ−カルボリン−２−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンを得る。
実施例154 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−γ−カ
ルボリンとを用いて実施例121と同様の操作で１−（３
−（1,2,3,4−テトラハイドロ−γ−カルボリン−２−
イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロイソキノ
リンを得る。
実施例155 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−５−メ
チル−γ−カルボリンとを用いて実施例121と同様の操
作で１−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−５−メチ
ル−γ−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,7,8
−テトラハイドロイソキノリンを得る。
実施例156 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−８−フ
ルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−γ−カルボリ
ンとを用いて実施例121と同様の操作で１−（３−（1,
2,3,4−テトラハイドロ−８−フルオロ−５−（４−フ
ルオロフェニル）−γ−カルボリン−２−イル）プロピ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリンを得る。
実施例157 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と1,2,3,4−テトラハイドロ−９−メ
チル−β−カルボリンとを実施例83と同様にして反応さ
せ、４−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−９−メチ
ル−β−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,7,8
−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例158 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−９−メチル
−β−カルボリンとを用いて実施例123と同様の操作で
４−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−９−メチル−
β−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,7,8−テ
トラハイドロキノリンを得る。
実施例159 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−９−メ
チル−β−カルボリンとを用いて実施例121と同様の操
作で１−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−９−メチ
ル−β−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,7,8
−テトラハイドロイソキノリンを得る。
実施例160 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と1,2,3,4−テトラハイドロ−９−フ
ェニル−β−カルボリンとを実施例82と同様にして反応
させ、４−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−９−フ
ェニル−β−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,
7,8−テトラハイドロキナゾリンを得る。
実施例161 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−９−フェニ
ル−β−カルボリンとを用いて実施例123と同様の操作
で４−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−９−フェニ
ル−β−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,7,8
−テトラハイドロキノリンを得る。
実施例162 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと1,2,3,4−テトラハイドロ−９−フ
ェニル−β−カルボリンとを用いて実施例121と同様の
操作で１−（３−（1,2,3,4−テトラハイドロ−９−フ
ェニル−β−カルボリン−２−イル）プロピル）−5,6,
7,8−テトラハイドロイソキノリンを得る。
実施例163 ３−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）プロピオン酸と４−（（１−フェニル）エチリデ
ン）ピペリジンとを実施例82と同様にして反応させ、４
−（３−（４−（（１−フェニル）エチリデン）ピペリ
ジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイド
ロキナゾリンを得る。
実施例164 ４−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロキノリンと４−（（１−フェニル）エチリデン）ピ
ペリジンとを用いて実施例123と同様の操作で４−（３
−（４−（（１−フェニル）エチリデン）ピペリジン−
１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキノ
リンを得る。
実施例165 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと４−（（１−フェニル）エチリデ
ン）ピペリジンとを用いて実施例121と同様の操作で１
−（３−（４−（（１−フェニル）エチリデン）ピペリ
ジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイド
ロイソキノリンを得る。
実施例166 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと１−（1,2,3,4−テトラハイドロ−
１−ナフチル）ピペラジンとを用いて実施例121と同様
の操作で１−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハイドロ
−１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−
5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリンを得る。
実施例167 １−（３−クロロプロピル）−5,6,7,8−テトラハイ
ドロイソキノリンと４−（1,2,3,4−テトラハイドロイ
ソキノリン−２−イル）ピペリジンとを用いて実施例12
1と同様の操作で１−（３−（４−（1,2,3,4−テトラハ
イドロイソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イ
ル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロイソキノリ
ンを得る。
実施例168 ４−（5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン−４−イ
ル）酪酸と１−（フルオレン−９−イル）ピペラジンと
を実施例82と同様にして反応させ、４−（４−（４−
（フルオレン−９−イル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48−1.92（10H,m）,2.30−2.53
（4H,m）,2.58−2.75（8H,m）,2.80−2.90（2H,m）,4.8
4（1H,s）,7.26（2H,m）,7.19−7.39（4H,m）,7.64（1
H,d,J＝7Hz）,7.68（1H,d,J＝7Hz）,8.80（1H,s） 実施例169 ４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
ンと１−（ジフェニルメチル）−４−（２−クロロエチ
ル）ピペラジンを用いて実施例24と同様の操作で４−
（（２−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−
イル）エチル）オキシ）−5,6,7,8−テトラハイドロキ
ナゾリンを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.60−1.86（6H,m）,2.20−2.70
（12H,m）,3.95（2H,t,J＝6Hz）,4.19（1H,s）,7.12−
7.32（6H,m）,7.32−7.46（4H,m）,7.92（1H,s） 製剤処方例１ 実施例１の化合物0.5部、乳糖25部、結晶セルロース3
5部およびコーンスターチ３部とをよく混和したのち、
コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合する。こ
の練合物を16メッシュで篩過し、オーブン中50℃で乾燥
後、24メッシュで篩過する。得られる練合粉体とコーン
スターチ８部、結晶セルロース11部およびタルク９部と
をよく混合したのち圧搾打錠して１錠当たり有効成分0.
5mg含有の錠剤を得る。
製剤処方例２ 実施例１の化合物1.0mgと塩化ナトリウム9.0mgを注射
用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、濾液を無
菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封することによ
り有効成分1.0mg含有注射剤を得る。
一般式（１）の化合物の優れた薬理活性は以下に示す
一連の試験によって証明される。
実験例1:D2受容体に対する親和性;3H−スピペロン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ（I.Cree
se）らの方法〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー，第46巻,377頁（1977）〕に準じて行っ
た。凍結保存したラット線条体から粗シナプス膜を調製
し、膜標本と3H−スピペロンを被験化合物存在下で37℃
で20分反応させた。反応終了後、ただちにワットマンGF
/Bフィルター（商品名）で吸引濾過しフィルター上の放
射能活性は液体シンチレーションカウンターで測定し
た。非特異的結合量は100μＭ（±）−スルピリド存在
下で求めた。試験化合物の50％抑制濃度（IC50）を非線
形回帰より算出し、阻害定数（Ki値）を求めた。
実験例2:D4受容体に対する親和性;3H−スピペロン結合 D4受容体発現細胞膜標本と3H−スピペロンを被験化合
物存在下で27℃、２時間インキュベートした。反応終了
後、ただちにワットマンGF/Bフィルター（商品名）で吸
引濾過し、フィルター上の放射能活性は液体シンチレー
ションカウンターで測定した。非特異的結合量は10μＭ
ハロペリドール存在下で求めた。試験化合物の50％抑制
濃度（IC50）を非線形回帰より算出し、阻害定数（Ki
値）を求めた。
実験例１、２の結果、本発明化合物のD4受容体に対す
るKi値は0.01〜1nMを示したが、D2受容体に対しては5nM
以上であった。従って、本発明化合物はD2受容体よりも
D4受容体により強い親和性を有することが確認された。
実験例3:5−HT2受容体に対する親和性;3H−ケタンセリ
ン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はレイセン（Leysen
J.E.）らの方法〔モレキュラー・ファーマコロジー，
第21巻,301頁（1982）〕に準じて行った。凍結保存した
ラット大脳皮質から粗シナプス膜を調製し、膜標本と3H
−ケタンセリンを被験化合物存在下で37℃,20分間イン
キュベートした。反応終了後、ただちにワットマンGF/B
フィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルター上の放
射能活性は液体シンチレーションカウンターで測定し
た。非特異的結合量は10μＭミアンセリン存在下で求め
た。試験化合物の50％抑制濃度（IC50）を非線形回帰よ
り算出し、阻害定数（Ki値）を求めた。
その結果、本発明化合物は５−HT2受容体に0.1〜100n
Mの強い親和性を示した。
実験例4:アドレナリンα１受容体に対する親和性;3H−
プラゾシン結合 粗シナプス膜調製および結合実験は〔ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，第55巻,323頁
（1979）〕に準じて行った。凍結保存したラット脳組織
から粗シナプス膜を調製し、膜標本と3H−プラゾシンを
被験化合物存在下で25℃,30分間インキュベートした。
反応終了後、ただちにワットマンGF/Bフィルター（商品
名）で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性は液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合量
は１μＭプラゾシン存在下で求めた。試験化合物の50％
抑制濃度（IC50）を非線形回帰より算出し、阻害定数
（Ki値）を求めた。
その結果、本発明化合物はα１受容体に0.1〜100nMの
強い親和性を示した。
実験例5:ムスカリンM1/M2受容体に対する親和性;3H−QN
B結合 粗シナプス膜調製および結合実験はヤマムラ、シュナ
イダー（Yamamura,Snyder）らの方法〔モレキュラー・
ファーマコロジー，第10巻,861頁（1974）〕に準じて行
った。凍結保存したラット大脳皮質から粗シナプス膜を
調製し、膜標本と3H−QNBを被験化合物存在下で37℃,12
分間インキュベートした。反応終了後、ただちにワット
マンGF/Bフィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルタ
ー上の放射能活性は液体シンチレーションカウンターで
測定した。非特異的結合量は１μＭアトロピン存在下で
求めた。試験化合物の50％抑制濃度（IC50）を非線形回
帰より算出し、阻害定数（Ki値）を求めた。
その結果、本発明化合物はムスカリンM1/M2受容体に
0.1〜100nMの強い親和性を示した。
実験例6:マウス抗メタンフェタミン作用（主効果） 実験には、雄性ddYマウス（20−30g、４週齢）を、１
群15匹として使用した。マウスに試験化合物を経口投与
１時間後に、メタンフェタミン1mg/kg生理食塩水溶液を
皮下投与して、直ちに、１対の赤外線ビームを装着した
内寸25×15×14（高さ）cmの測定装置内に置いた。観察
開始10から40分後までの30分間の赤外線ビームの遮断回
数を、メタンフェタミンで誘発される運動量亢進の指標
として、試験化合物の抑制作用のED50値を算出した。
その結果、本発明化合物は、ED50値が1.0mg/kg（p.
o.）以下の強い活性を示した。
実験例7:カタレプシー惹起作用（副作用） 実験には、雄性ddYマウス（20−30g、４週齢）を、１
群８匹として使用した。マウスに試験化合物を投与し
て、1,3,5および７時間後に、4cmの高さに水平方向に固
定したbarに前肢をかけ、体姿勢が約45度になるような
姿勢を保持する時間（カタレプシー時間）を、最高30秒
まで測定した。試験化合物のカタレプシー惹起作用の強
度は、各投与量での４測定ポイントのカタレプシー時間
を合計（sum値とする）して、その平均値が10秒となる
投与量を回帰してED10s値を算出することによって評価
した。
その結果、本発明化合物のED10s値は20mg/kg以上であ
り、カタレプシー惹起作用が弱いことが判明した。
実験例8:急性毒性 ５週齢のSD系雌性ラット４匹に本発明化合物50mg/kg
を経口投与したところ、何ら死亡例は観察されなかっ
た。
本発明の縮合ヘテロ環化合物、その光学異性体または
その医薬上許容しうる塩は、D2受容体よりもD4受容体に
対し強い遮断作用を有するだけでなく、ドパミン受容体
以外の受容体、例えばムスカリンM1、セロトニン−２
（５−HT2）、アドレナリンα１、α２受容体に対して
も高い親和性を有する。また、本発明化合物は、抗メタ
ンフェタミン作用等の抗精神病薬として必要な薬理作用
を示し、一方、錐体外路系副作用を知る上での指標とな
るマウスのカタレプシー惹起作用を検討したところ、非
常に弱い作用を示したことから、本発明化合物は主効果
と副作用の乖離が大きいことが明らかとなった。以上の
ことから、本発明化合物は精神分裂病の急性期に特徴的
な幻覚、妄想などを中心とした陽性症状のみならず、感
情鈍麻や無為、自閉などの陰性症状に対しても効果を示
す有用な抗精神病薬である。またD2受容体遮断作用のみ
を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる、
錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減された
安全性の高い抗精神病薬として有用である。本発明化合
物は精神分裂病などの疾患の治療薬として用いることが
できる。
本出願は、日本で出願された平成８年特許願第149620
号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包
含されるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 217/14 Ｃ０７Ｄ 217/14 217/22 217/22 237/28 237/28 239/74 239/74 239/86 239/86 239/91 239/91 401/06 401/06 405/12 405/12 405/14 405/14 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ 487/04 487/04 491/044 491/044 491/052 491/052 495/04 １１６ 495/04 １１６ (72)発明者 藤尾 雅和 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社創薬第二研究所内 (72)発明者 二村 隆史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社創薬第二研究所内 (56)参考文献 特開 昭53−116382（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/46 C07D 217/14 C07D 217/22 C07D 237/28 C07D 239/74 C07D 239/86 C07D 239/91 C07D 401/06 C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 491/044 C07D 491/052 C07D 495/04 A61K 31/47 A61K 31/495 A61K 31/50 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ、 Ｃ（R1）−Ｃ（R2）−Ｎ、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｃ（R2）、 Ｃ（R1）−Ｎ−Ｃ（R2）、および Ｎ−Ｎ−Ｃ（R1） のいずれかから選ばれる窒素原子を１〜２個有する含窒
    素芳香６員環の一部を構成する。 R1、R2は同一または異なって水素、アルキル、ヒドロキ
    シ、アミノ、アリールアルキル、または置換基を有して
    もよいアリールもしくはヘテロアリールを示す。 Ａは任意の位置に置換基R3（R3は水素、アルキル、ヒド
    ロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを示
    す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有する直
    鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。 Ｙは存在しないか、または酸素原子、硫黄原子、SO、SO
    2もしくはＮ−R4（R4は水素、アルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、アリールアルキルまたはアシルを示
    す。）を示す。 Ｂは任意の位置に置換基R3a（R3aは水素、アルキル、ヒ
    ドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを
    示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有する
    直鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。 Ｚは酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、Ｎ−R5（R5は水
    素、アルキルまたはアリールアルキルを示す。）、CH
    （OH）、Ｃ＝ＯまたはCH2を示す。 Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
    レン鎖を示す。 Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
    （６）、（７）、（８）、（９）の群から選ばれる基を
    示す。 （式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
    す。 R7は水素またはアルキルを示す。 R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複素
    環基を示す。 R9は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、炭
    素数３〜８のシクロアルキル、または置換基を有しても
    よいアリールもしくはヘテロアリールを示す。ただし、
    式（２）においてＱ−ＴがCH2−Ｎのとき、R9は水素原
    子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、または
    置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリール
    を示す。 R10はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
    は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
    ルを示す。 式（５）と（６）において点線と実線で表される結合は
    単結合または二重結合を示す。 R11は水素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアル
    キル、または置換基を有してもよいアリールもしくはヘ
    テロアリールを示す。 R12はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
    は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
    ルを示す。 Ｗは酸素原子、硫黄原子またはＮ−R13（R13は水素原
    子、アルキル、または置換基を有してもよいアリールも
    しくはヘテロアリールを示す。）を示す。 R14は水素原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロ
    メチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
    ルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロ
    を示す。 Arは芳香環または芳香族複素環を示す。） ただし、X1−X2−X3がＣ（R1）−Ｎ−Ｃ（R2）である場
    合、Ｚは硫黄原子、SO、SO2、Ｎ−R5（R5は水素、アル
    キルまたはアリールアルキルを示す。）、CH（OH）、Ｃ
    ＝ＯまたはCH2である。〕 により表される縮合ヘテロ環化合物、その光学異性体ま
    たはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ、 Ｃ（R1）−Ｃ（R2）−Ｎ、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｃ（R2）、および Ｃ（R1）−Ｎ−Ｃ（R2） のいずれかから選ばれる窒素原子を１〜２個有する含窒
    素芳香６員環の一部を構成する。 R1、R2は同一または異なって水素またはアルキルを示
    す。 Ａは任意の位置に置換基R3（R3は水素またはアルキルを
    示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有する
    直鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。 Ｙは存在しないか、または酸素原子または硫黄原子を示
    す。 Ｂは任意の位置に置換基R3a（R3aは水素またはアルキル
    を示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有す
    る直鎖または分枝鎖状アルキレンを示す。 Ｚは酸素原子、Ｎ−R5（R5は水素またはアルキルを示
    す。）またはCH2を示す。 Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
    レン鎖を示す。 Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
    （６）、（７）、（８）、（９）の群から選ばれる基を
    示す。 （式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
    す。 R7は水素またはアルキルを示す。 R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複素
    環基を示す。 R9は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、炭
    素数３〜８のシクロアルキル、または置換基を有しても
    よいアリールもしくはヘテロアリールを示す。ただし、
    式（２）においてＱ−ＴがCH2−Ｎのとき、R9は水素原
    子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、または
    置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリール
    を示す。 R10はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
    は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
    ルを示す。 式（５）と（６）において点線と実線で表される結合は
    単結合または二重結合を示す。 R11は水素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアル
    キル、または置換基を有してもよいアリールもしくはヘ
    テロアリールを示す。 R12はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
    は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
    ルを示す。 Ｗは酸素原子、硫黄原子またはＮ−R13（R13は水素原
    子、アルキル、または置換基を有してもよいアリールも
    しくはヘテロアリールを示す。）を示す。 R14は水素原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロ
    メチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
    ルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロ
    を示す。 Arは芳香環または芳香族複素環を示す。） ただし、X1−X2−X3がＣ（R1）−Ｎ−Ｃ（R2）である場
    合、ＺはＮ−R5（R5は水素またはアルキルを示す。）ま
    たはCH2である。 である請求の範囲１に記載の縮合ヘテロ環化合物、その
    光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ）において、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ、 Ｃ（R1）−Ｃ（R2）−Ｎ、および Ｎ−Ｃ（R1）−Ｃ（R2） のいずれかから選ばれる窒素原子を１〜２個有する含窒
    素芳香６員環の一部を構成する。 R1、R2は同一または異なって水素またはアルキルを示
    す。 Ａは任意の位置に置換基R3（R3は水素またはアルキルを
    示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有する
    直鎖アルキレンを示す。 Ｙは存在しないか、または酸素原子または硫黄原子を示
    す。 Ｂは任意の位置に置換基R3a（R3aは水素またはアルキル
    を示す。）を有することのできる炭素数１〜４個を有す
    る直鎖アルキレンを示す。 Ｚは酸素原子、Ｎ−R5（R5は水素またはアルキルを示
    す。）またはCH2を示す。 Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
    レン鎖を示す。 Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
    （６）、（７）、（８）、（９）の群から選ばれる基を
    示す。 （式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
    す。 R7は水素またはアルキルを示す。 R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複素
    環基を示す。 R9は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、炭
    素数３〜８のシクロアルキル、または置換基を有しても
    よいアリールもしくはヘテロアリールを示す。ただし、
    式（２）においてＱ−ＴがCH2−Ｎのとき、R9は水素原
    子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、または
    置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリール
    を示す。 R10はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
    は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
    ルを示す。 式（５）と（６）において点線と実線で表される結合は
    単結合または二重結合を示す。 R11は水素原子、アルキル、炭素数３〜８のシクロアル
    キル、または置換基を有してもよいアリールもしくはヘ
    テロアリールを示す。 R12はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
    は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
    ルを示す。 Ｗは酸素原子、硫黄原子またはＮ−R13（R13はアルキ
    ル、または置換基を有してもよいアリールもしくはヘテ
    ロアリールを示す。）を示す。 R14は水素原子、アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
    ロキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロを示す。 Arは芳香環または芳香族複素環を示す。） である請求の範囲１に記載の縮合ヘテロ環化合物、その
    光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）において、X1−X2−X3は、 Ｎ−Ｃ（R1）−Ｎ で表され、窒素原子を２個有する含窒素芳香６員環の一
    部を構成する。 R1は水素またはアルキルを示す。 Ａは炭素数１〜４個を有する直鎖アルキレンを示す。 Ｙは存在しないか、または酸素原子を示す。 Ｂは炭素数１〜４個を有する直鎖アルキレンを示す。 Ｚは酸素原子、Ｎ−R5（R5は水素またはアルキルを示
    す。）またはCH2を示す。 Ｄは炭素数１〜８個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
    レン鎖を示す。 Ｒは式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
    （６）、（７）、（８）の群から選ばれる基を示す。 （式中、Ｑ−ＴはCH2−Ｎ、CH2−CHまたはCH＝Ｃを示
    す。 R7は水素またはアルキルを示す。 R8は置換基を有してもよい芳香族炭化水素基または複素
    環基を示す。 R9はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、または
    置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリール
    を示す。 R10は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロア
    リールを示す。 式（５）と（６）において点線と実線で表される結合は
    単結合または二重結合を示す。 R11はアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、また
    は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロアリー
    ルを示す。 R12は置換基を有してもよいアリールもしくはヘテロア
    リールを示す。 ＷはＮ−R13（R13は置換基を有してもよいアリールもし
    くはヘテロアリールを示す。）を示す。 R14は水素原子、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
    ゲンまたはシアノを示す。） である請求の範囲１に記載の縮合ヘテロ環化合物、その
    光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
  5. 【請求項５】以下の化合物群から選ばれる請求の範囲１
    に記載の縮合ヘテロ環化合物、その光学異性体またはそ
    の医薬上許容しうる塩。 ４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン
    −１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
    ドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン
    −１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
    ドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
    −１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイ
    ドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−
    イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキ
    ナゾリン、 ４−（（２−（４−（2,3−ジクロロフェニル）ピペラ
    ジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラ
    ハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（４−クロロフェニル）−3,6−ジ
    ヒドロ−2H−ピリジン−１−イル）エチル）アミノ）−
    5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
    キサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
    ル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,
    8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−
    ナフチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−
    5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペリジン−１−
    イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキ
    ナゾリン、 ４−（（２−（４−（（４−クロロフェニル）フェニル
    メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,
    6,7,8−テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
    イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロ−
    ２−メチルキナゾリン、 ４−（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
    ル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロ−２−メチ
    ルキナゾリン、 ４−（３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
    ル）プロピル）−5,6,7,8−テトラハイドロキナゾリ
    ン、 ４−（３−（４−（5,6,7,8−テトラハイドロ−１−ナ
    フチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−5,6,7,8
    −テトラハイドロキナゾリン、 ４−（（２−（４−（2,3−ジメチルフェニル）ピペラ
    ジン−１−イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラ
    ハイドロキナゾリン、および ４−（（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
    イル）エチル）アミノ）−5,6,7,8−テトラハイドロキ
    ナゾリン。
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