JP2007501258A - 電位依存型イオンチャネルの阻害剤としての縮合ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、電位依存型ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療においてこの組成物を使用する方法を提供する。
Naチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞における活動電位の発生に最も重要である。このNaチャネルは、興奮性組織(脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道が挙げられる)において主要な役割を果たす。従って、このNaチャネルは、種々の疾患状態(例えば、癲癇(Moulard,B.およびD.Bertrand(2002)「Epilepsy and sodium channel blockers」Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85〜91を参照のこと)、疼痛(Waxman,S.G.、S.Dib−Hajjら(1999)「Sodium channels and pain」Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7635〜9およびWaxman、S.G.、T.R.Cumminsら(2000)「Voltage−gated sodium channnels and the molecular pathogenesis of pain:a review」J Rehabil Res Dev 37(5):517〜28を参照のこと)、筋緊張症(Meola,G.およびV.Sansone(2000)「Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies」Neurol Sci 21(5):S953〜61ならびにMankodi,AおよびC.A.Thornton (2002)「Myotonic syndromes」Curr Opin Neurol 15(5):545〜52を参照のこと)、運動失調(Meisler,M.H.、J.A.Kearneyら(2002)、「Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy」Novartis Found Symp 241:72〜81を参照のこと)、多発性硬化症(Black,J.A.、S.Dib−Hajjら(2000)「Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis」Proc Natl Acad Sci USA 97(21):11598〜602、およびRenganathan,M.、M.Gelderblomら(2003)「Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells」Brain Res 959(2):235〜42を参照のこと)、過敏性腸(Su,X、R.E.Wachtelら(1999)「Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia」Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180〜8、およびLaird,J.M.、V.Souslovaら(2002)「Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)−null mice」J Neurosci 22(19):8352〜6を参照のこと)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura,N.、S.Sekiら(2001)「The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS) in a rat model of visceral pain」J Neurosci 21(21):8690〜6を参照のこと)ならびに一群の精神医学的障害(例えば、不安症および抑うつ症)(Hurley,S.C.(2002)「Lamotrigine update and its use in mood disorders」Ann Pharmacother 36(5):860〜73を参照のこと))において、重要な役割を果たす。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位依存型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることが、現在見出されている。これらの化合物は、一般式I、またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する:
(1.本発明の化合物の概要)
本発明は、電位依存型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する:
pは、0、1または2である;
X1、X2、X3およびX4は、原子価および安定性が許容するとき、それぞれ別個に、NR3、C=O、CHR4、S、O、S=OまたはSO2から選択される;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
RXの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNから選択される;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R3、R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である。
a)R2が、必要に応じて置換したインダゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
b)R2が、必要に応じて置換したピラゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
c)R2が1,2,4−トリアゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
d)pが1であるとき:
i)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−モルホリノであり、環Aが非置換フェニルであるとき、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ、以下ではない:
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3およびCHCH3;
2)CH2、CH2、CH2およびS;
3)CH2、S、CH2およびS;
4)CH2、CH2、SおよびCH2;
5)CH2、CHMe、SおよびCH2;または
6)CHMe、CH2、N(CH2)PhおよびCH2;
ii)環Aがイミダゾール−1−イルであるとき、R1は、水素ではなく、そしてR2は、CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OHまたは−CH2(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ではない;
iii)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであるとき:
1)X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
2)X1、X2およびX4がCH2であり;そしてX3がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iv)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであり、X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、3−NO2Ph、4−ピリジニルまたは非置換フェニルではない;
v)X1、X2、X3またはX4の1個がNR3であり、そしてX1、X2、X3またはX4の他のものが、それぞれ、CH2であり、そしてR1およびR2が、それぞれ、Me、H、CH2Phまたは(CH2)2NMe2であるとき、環Aは、6位置で置換されたピリド−2−イルではない;
vi)X1、X2およびX3が、それぞれ、CH2であり、X4がSであり、R1がHであり、そしてR2が−CH2≡CHであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
vii)X1がNMeであり、X2、X3およびX4が、それぞれ、CH2であり、R1がHであり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
viii)X1、X2およびX4が、それぞれ、CH2であり、X3がSであり、R1およびR2が、それぞれ、Meであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
e)pが0であるとき:
i)X1がCH2であり、X2がNR3であり、X3がC=Oであるか;またはX1がC=Oであり、X2がCHR4であり、そしてX3がNR3であるか;またはX2がNR3であり、X2がC=Oであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1がCH2であり、X2がOであり、そしてX3がC=Oであるとき、そのとき、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルまたは−CH2CH2Clであるとき、またはR1およびR2が、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジニル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピロリジニルを形成するとき、環Aは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはピロリジニルではない;
ii)X1がCHR4であり、X2がSO2であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、一緒になって、ピペラジニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iii)X1およびX2がCHR4であり、X3がOであり、R1が水素であり、そしてR2が−C(=O)CH3であるとき、環Aは、置換フリルではない;
iv)X2がSであり、X2がCHR4であり、X3がCHR4であるか;またはX1がCHR4であり、X2がSであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1およびX2がCHR4であり、そしてX3がSであるとき、環Aは、必要に応じて置換したN−連結モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルではないか、または非置換フェニルまたはシクロプロピルではない;
v)X1がCHR4であり、X2がNR3であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、6−メチル−2−ピリジルではない;
vi)X1がNR3であり、X2がC=Oであり、X2がNR3であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
vii)X1およびX2がCHR4であり、X3がNR3であり、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない。
a)X1、X2、X3およびX4の各々がCHR4であり、そしてpが0または1であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
b)X1、X2、X3およびX4の各々がCHR4であり、そして環Aが置換または非置換ピペリジニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
c)X1、X2、X3およびX4の各々がCHR4であり、R1が水素であり、そしてR2が1H−インダゾール−3−イル、7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イルまたは5−メチル−1H−ピラゾリルであり、そして環Aが非置換フェニル基またはオルト位置でClまたはCF3で置換したフェニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;そして
d)5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−2,7−ジフェニル−および5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−7,7−ジメチル−2−フェニル−は、除外される。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
ある実施形態では、本発明は、pが0または1である化合物を提供する。他の実施形態では、pは、0である。あるいは、pは、1である。あるいは、ある実施形態では、pは、2である。
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
xは、0〜6である;
pは、0、1または2である;そして
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である。
a)pが0または1であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
b)環Aが置換または非置換ピペリジニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
c)R1が水素であり、そしてR2が1H−インダゾール−3−イル、7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イルまたは5−メチル−1H−ピラゾリルであり、そして環Aが非置換フェニル基またはオルト位置でClまたはCF3で置換したフェニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;そして
d)5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−2,7−ジフェニル−および5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−7,7−ジメチル−2−フェニル−は、除外される。
(i)環Aは、ピロリル、ピリジル、フルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルオキシフェニル、ヒドロキシ−フルオロフェニル、メトキシフェニル、フェニル−リン酸二ナトリウム塩、メチルピペリジル、エチル−カルバミン酸フェニルエステルである;
(ii)xは、0〜2であり、そしてR4は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルカルボニルオキシまたはカルボ(C1〜4アルコキシ)であり、該C1〜4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている;
(iii)R1は、水素、C1〜4アルキルまたはベンジルであり、そしてR2は、C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル、2−(2’−テトラヒドロフラニル)メチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルまたはイミダゾール−5−イル−エチルである;または
(iii)R1およびR2は、一緒になって、環を形成し、該環は、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(C1〜4アルキル)スルホニルピペラジニルから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−O−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択され、該C1〜4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルまたはカルボキシで置換されている。
(i)環Aは、1−ピロリル、2−ピリジル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−アシルオキシフェニル、2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、フェニル−2−リン酸二ナトリウム塩、または4−メチルピペリジル、2−エチル−カルバミン酸フェニルエステルである
(ii)xは、0であるか、またはxは、1であり、そしてR4は、6−メチル、7−メチル、8−ヒドロキシまたは2−t−ブチルカルボニルオキシであるか、またはxは、2であり、そしてR4は、6−カルボキシメチルおよび7−カルボキシメチルである;
(iii)R1は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、そしてR2は、メチル、エチル、ジメチルアミノエチル、2−(2’−テトラヒドロフラニル)メチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、メチルアミノエチル、イミダゾール−5−イル−エチルである;または
(iii)R1およびR2は、一緒になって、4−メトキシピペリジニル、N−ピロリジニル、3−トリフルオロメチル−1−ピロリジニル、4−ブチルスルホニル−ピペラジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチルピペリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−モルホリニル、4−メチルスルホニルピペラジニル、4−エチルスルホニルピペラジニル、4−イソプロピルスルホニルピペラジニル、N−ピペリジニル、3−ジエチルアミノカルボニル−1−ピペリジニル、4−オキソ−ピペリジニル、3−アミノカルボニル−ピペリジニル、4−メチルピペラジニルまたは4−カルボキシエチル−ピペラジニルを形成する。
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式III、III−A、III−BまたはIII−Cに従って定義され、そしてR1、R2、R4またはxの1個またはそれ以上、または全部は、さらに、以下の基の1個またはそれ以上、または全部に従って、定義される:
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、5員または6員のアリール環、3員〜7員の飽和または部分不飽和環、または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、N、OまたはSから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、N、OまたはSから選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる;そして
b.xは、0、1または2であり、そしてR4は、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される。
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチルまたはn−ブチルである;そして
b.xは、0、1または2であり、そして各R4は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される。
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチルまたはn−ブチルである;
b.xは、0、1または2であり、そして各R4は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される;
c.R7は、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルたまはベンジルオキシから選択される。
(i)R7は、ヒドロキシである;
(ii)R1およびR2は、両方共に、C1〜4アルキル、好ましくは、メチルであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリニル環またはモルホリニル環を系伊勢する;そして
(iii)xは、0である。
pは、0、1または2である;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ別個に、原子価および安定性が許容するとき、NR3、C=O、CHR4、S、O、S=OまたはSO2から選択されるが、但し、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ、同時にCHR4とはならない;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
RXの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNから選択される;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R3、R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である。
a)R2が、必要に応じて置換したインダゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
b)R2が、必要に応じて置換したピラゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
c)R2が1,2,4−トリアゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
d)pが1であるとき:
i)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−モルホリノであり、環Aが非置換フェニルであるとき、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ、以下ではない:
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3およびCHCH3;
2)CH2、CH2、CH2およびS;
3)CH2、S、CH2およびS;
4)CH2、CH2、SおよびCH2;
5)CH2、CHMe、SおよびCH2;または
6)CHMe、CH2、N(CH2)PhおよびCH2;
ii)環Aがイミダゾール−1−イルであるとき、R1は、水素ではなく、そしてR2は、CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OHまたは−CH2(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ではない;
iii)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであるとき:
1)X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
2)X1、X2およびX4がCH2であり;そしてX3がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iv)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであり、X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、3−NO2Ph、4−ピリジニルまたは非置換フェニルではない;
v)X1、X2、X3またはX4の1個がNR3であり、そしてX1、X2、X3またはX4の他のものが、それぞれ、CH2であり、そしてR1およびR2が、それぞれ、Me、H、CH2Phまたは(CH2)2NMe2であるとき、環Aは、6位置で置換されたピリド−2−イルではない;
vi)X1、X2およびX3が、それぞれ、CH2であり、X4がSであり、R1がHであり、そしてR2が−CH2≡CHであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
vii)X1がNMeであり、X2、X3およびX4が、それぞれ、CH2であり、R1がHであり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
viii)X1、X2およびX4が、それぞれ、CH2であり、X3がSであり、R1およびR2が、それぞれ、Meであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
e)pが0であるとき:
i)X1がCH2であり、X2がNR3であり、X3がC=Oであるか;またはX1がC=Oであり、X2がCHR4であり、そしてX3がNR3であるか;またはX2がNR3であり、X2がC=Oであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1がCH2であり、X2がOであり、そしてX3がC=Oであるとき、そのとき、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルまたは−CH2CH2Clであるとき、またはR1およびR2が、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジニル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピロリジニルを形成するとき、環Aは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはピロリジニルではない;
ii)X1がCHR4であり、X2がSO2であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、一緒になって、ピペラジニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iii)X1およびX2がCHR4であり、X3がOであり、R1が水素であり、そしてR2が−C(=O)CH3であるとき、環Aは、置換フリルではない;
iv)X2がSであり、X2がCHR4であり、X3がCHR4であるか;またはX1がCHR4であり、X2がSであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1およびX2がCHR4であり、そしてX3がSであるとき、環Aは、必要に応じて置換したN−連結モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルではないか、または非置換フェニルまたはシクロプロピルではない;
v)X1がCHR4であり、X2がNR3であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、6−メチル−2−ピリジルではない;
vi)X1がNR3であり、X2がC=Oであり、X2がNR3であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
vii)X1およびX2がCHR4であり、X3がNR3であり、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない。
式IVの好ましい実施形態では、yは、0〜2である。式IVの他の好ましい実施形態では、yは、0であり、そして環Aは、置換されていない。
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、5員または6員のアリール環、3員〜7員の飽和または部分不飽和環、または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる;
b.R3の各存在は、別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−S(O)2N(R’)2から選択される;そして
c.R4の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−SO2N(R’)2から選択される。
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチル、またはn−ブチルである;
b.R3の各存在は、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである;そして
c.R4の各存在は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される。
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチル、またはn−ブチルである;
b.R3の各存在は、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである;
c.R4の各存在は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される;そして
d.R7は、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される。
スキームB:C7_アザ_6の調製および精巧化
スキームC:C5−アザ_6の調製および精巧化
スキームD:C8−アザ_6の調製および精巧化
スキームE:C5_オキサ_6化合物
スキームF:C6_オキサ_6化合物
スキームG:C7_オキサ_6化合物
スキームH:C8_オキサ_6化合物
以下のスキームIは、C5_チア_6化合物の調製を描写している:
スキームI:C5_チア_6化合物
スキームJ:C6_チア_6化合物
スキームL:C8_チア_6化合物
以下のスキームMは、C6_チア_5化合物の調製を描写している:
スキームM:C6_チア_5化合物
スキームN:C6_オキサ_5化合物
スキームP:二環式β−ケトエステルの調製および精巧化
スキームS:ディールス−アルダー反応
スキームT:ディールス−アルダー反応
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、電位依存型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って、本化合物は、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害(例えば、不安および鬱病)、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症を含むがこれらに限定されない疾患、障害および病気を治療するのに有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、1つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
さらに他の局面において、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害(例えば、不安および鬱病)、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁症を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。特定の好ましい実施形態において、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害(例えば、不安および鬱病)、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁症のうちの1つ以上を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な量である。
(方法)
(A)Micromass MUX LCT 4チャネルLC/MS、Waters 60Fポンプ、Gilson 215 4プローブオートサンプラー、Gilson 849インジェクションモジュール、1.5mL/分/カラムの流速、10〜99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA)の勾配、Phenomenex Luna 5u C18カラム(50×4.60mm)、Waters MUX Lav−2488 UV検出器、Cedex 75 ELSD検出器。
A)化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位依存型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のNaVを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、細胞を、膜貫通電位に感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、化学的手段または電気的手段のいずれかにより刺激し、ブロックされていないチャネルからNaV依存性膜電位の変化を引き起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出し、そして測定した。アンタゴニストを、刺激に応答した、減少した膜電位として検出した。この光学的膜電位アッセイでは、GonzalezおよびTsienにより記載された電位感受性FRETセンサー(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」 Biophys J 69(4):1272−80、ならびにGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of Cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」 Chem Biol 4(4):269−277を参照のこと)を蛍光変化を計測するための計測器(例えば、電位/イオンプローブリーダー(VIPR(登録商標))と組み合せて利用した。(Gonzalez,J.E.、K.Oadesら(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」 Drug Discov Today 4(9):431−439を参照のこと)。
VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV1.2型電位依存型NaVを内生的に発現するCHO細胞を、96ウェルのポリリシン被覆プレートに、1ウェル当り60,000細胞で挿種する。他のサブタイプを、目的のNaVを発現する細胞株において、類似の様式で実施する。
1)アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を225μLのBath溶液#2(BS#2)で2回洗浄する。
2)15μMのCC2−DMPE溶液を、5mMのクマリンストック溶液と10%プルロニック(Pluronic)127とを1:1で混合することにより調製し、次いでこの混合物を、適量のBS#2に溶解する。
3)Bath溶液を、96ウェルのプレートから取り除いた後、この細胞を、80μLのCC2−DMPE溶液とともに充填する。プレートを暗条件で、室温で30分間インキュベートする。
4)細胞を、クマリンで染色し、その間に、BS#2中の15μLのオキソノール溶液を調製する。DiSBAC2(3)に加えて、この溶液は、0.75mMのABSC1および30μLのベラトリジン(10mM EtOHストックから調製される、Sigma#V−5754)を含むべきである。
5)30分後、CC2−DMPEを取り除き、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。前述のように、残量は、40μLであるべきである。
6)Bath溶液を取り除く際に、細胞を80μLのDiBAC2(3)溶液とともに装填し、その後、DMSOに溶解させた試験化合物を、各ウェルに対して所望の試験濃度に達するように、薬物添加プレートから添加し、そして十分に混合する。ウェル中の容量は、おおよそ121μLであるはずである。次いで、細胞を20〜30分間インキュベートする。
7)一旦インキュベートが完了すると、細胞を、ナトリウムのアッドバックプロトコルを使用してVIPR(登録商標)でアッセイする準備が整う。120μLのBath溶液#1を、NaV依存性脱分極を促進するために添加した。200μLのテトラカインを、NaVチャネルのブロックに関するアンタゴニストのポジティブコントロールとして使用した。
データを、460nmおよび580nmのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
溶液[mM]
Bath溶液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHを使用してpH7.4
Bath溶液#2:TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHを使用してpH7.4(最終K濃度は約5mM)
CC2−DMPE:DMSO中の5mMストック溶液として調製し、そして−20℃で保管する。
DiSBAC2(3):DMSO中の12mMストックとして調製し、そして−20℃で保管する。
ABSC1:蒸留水中の200mMストックとして調製し、そして室温で保管する。
CHO細胞を、10%FBS(ウシ胎仔血清、適格;GibcoBRL#16140−071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL#15140−122)を補充したDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium;GibcoBRL#10569−010)中で増殖させる。細胞を、90%の湿度および10%のCO2で、通気キャップフラスコ(vented cap flask)内で100%コンフルエントまで増殖させる。これらを、通常、スケジューリングニーズに依存して、トリプシン処理により1:10、1:20に分割し、次の分割の前に2〜3日間増殖させる。
以下は、NaV1.3阻害活性を、光学的膜電位法#2を使用してどのように測定するかの例である。他のサブタイブを、目的のNaVを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
乾燥DMSO中の100mg/mL プルロニックF−127(Sigma#P2443)
乾燥DMSO中の10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00−100−010)
乾燥DMSO中の10mM CC2−DMPE(Aurora#00−100−008)
H2O中の200mM ABSCl
10mM HEPES(Gibco#15630−080)を補充したハンクス平衡塩類溶液(Hyclone #SH30268.02)
(充填プロトコル)
(2× CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE)
10mMのCC2−DMPEを、当量の10%プルロニックとともにボルテックスし、次に、10mM HEPESを含有する必要量のHBSS中でボルテックスする。各細胞プレートは、5mLの2× CC2−DMPEを必要とする。50μLの2× CC2−DMPEを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、10μMの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて30分間染色する。
必要量の10mM DISBAC2(3)を、50mlの円錐管に添加し、作成されるべき各々のmL溶液について1μLの10%プルロニックを混合し、共にボルテックスする。次いで、HBSS/HEPESを添加して、2×溶液を作製する。最後に、ABSClを添加する。
(アッセイ緩衝液#1)
140mMのNaCl、4.5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、10mMのグルコース、pH7.40、330mOsm
プルロニックストック(1000×):乾燥DMSO中の100mg/mL プルロニック127
オキソノールストック(3333×):乾燥DMSO中の10mM DiSBAC2(3)
クマリンストック(1000×):乾燥DMSO中の10mM CC2−DMPE
ABSClストック(400×):水中の200mM ABSCl
(アッセイプロトコル)
1.アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する
2.電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を3秒間送達する。2秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。5秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対するの緩和を試験する。
データを、460nmおよび580nmのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
パッチクランプ電気的生理学を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価するために使用した。ラットニューロンを、後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で2〜10日間培養物中で維持した(培養培地は、B27、グルタミン、および抗生物質を補充したNeurobasalAからなる)。小さな直径のニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)は、視覚的に同定され、増幅器に接続された先端の細いガラス電極(Axon Instruments)で精査される。この「電圧固定」モードは、−60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価するために使用されている。さらに、「電流固定」モードは、電流流入に対する活動電位発生をブロックすることにおける、化合物の効力を試験するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効率プロフィールの規定に貢献している。
TTX抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してDRG細胞体から記録した。記録を、室温(約22℃)で、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約15分間平衡化した。電流を2〜5kHzの間で低域濾過し、10kHzにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、60〜70%補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位(−7mV)は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム(gravity driven fast perfusion)(SF−77;Warner Instruments)を使用して細胞に適用した。
細胞内溶液(mM単位で):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
細胞を、全細胞の構成において、Multiplamp 700A増幅器(Axon Inst)で電流固定した。ホウケイ酸ピペット(4〜5MOhm)を、150mMのK−グルコン酸、10mMのNaCl、0.1mMのEGTA、10mMのHepes、2mMのMgCl2(KOHを使用してpH7.34に緩衝化)で満たした。細胞を、140mMのNaCl、3mMのKCl、1mMのMgCl、1mMのCaCl、および10mMのHEPESで洗浄した。形成物をシールする前に、ピペット電位をゼロにした;取得中は、液間電位を、補正しなかった。記録は、室温で行った。
A)化合物のCaV阻害特性をアッセイするための光学的方法
本発明の化合物は、電位依存型カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のCaVを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、この細胞を、膜貫通電位に対して感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物を、マイクロタイタープレートに添加した。この細胞を、電気的手段で刺激し、非ブロック化チャネルからのCaV依存性膜電位の変化を起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出および測定した。アンタゴニストを、刺激に対して減少した膜電位として検出した。光学的膜電位アッセイでは、GonzalezおよびTsienによって記載された電位感受性FRETセンサー(Gonzalez、J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」、Biophys J 69(4):1272−80、およびGonzalez、J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」、Chem Biol 4(4):269−77を参照のこと)を、蛍光変化を計測するための計測器(例えば、電位/イオンプローブリーダー(VIPR(登録商標)))と組み合せて利用した(Gonzalez,J.E.、K.Oadesら(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」 Drug Discov Today 4(9):431−439を参照のこと)。
以下は、CaV2.2阻害活性を、光学的膜電位法を使用してどのように計測するかの例である。他のサブタイブを、目的のCaVを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
乾燥DMSO中の100mg/mL プルロニックF−127(Sigma #P2443)
乾燥DMSO中の10mM DiSBAC6(3)(Aurora #00−100−010)
乾燥DMSO中の10mM CC2−DMPE(Aurora #00−100−008)
H2O中の200mM アシッドイエロー17(Aurora #VABSC)
H2O中の370mM 塩化バリウム(Sigma Cat#B6394)
(Bath X)
160mM NaCl(Sigma Cat#S−9888)
4.5mM KCl(Sigma Cat#P−5405)
1mM MgCl2(Fluka Cat#63064)
10mM HEPES(Sigma Cat #H−4034)
NaOHを使用してpH7.4。
(2× CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE)
10mMのCC2−DMPEを、当量の10%プルロニックとともにボルテックスし、次に、10mM HEPESを含有する必要量のHBSS中でボルテックスする。各細胞プレートは、5mLの2× CC2−DMPEを必要とする。50μLの2× CC2−DMPEを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、10μMの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて30分間染色する。
両色素を一緒に、当量の10%プルロニック(DMSO中)とともにボルテックスする。必要量のBath X中で、β−シクロデキストリンとボルテックスする。各々の96ウェル細胞プレートは、5mLの2× CC2DMPEを必要とする。プレートを、Bath Xを含む、ELx405で洗浄し、1ウェルあたり50μLの残量にする。50μLの2× CCD2DMPEおよびDISBAC6(3)を各ウェルに添加する。暗条件下、室温にて30分間染色する。
Bath Xを含む容器にアシッドイエロー17を添加する。十分に混合する。溶液を10分間静置する。370mMのBaCl2中でゆっくりと混合する。この溶液を、化合物プレートを溶媒和するために使用し得る。化合物プレートは、1.5×薬物濃度で作成され、通常の2×ではないことに留意する。CC2で染色したプレートを再度洗浄し、50μLの残量にする。100μL/ウェルのAY17溶液を添加する。暗条件下、室温にて15分間染色する。プレートに対し光学的読み取り装置で、実行する。
アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する
電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を3〜5秒間送達する。2秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。5秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対するの緩和を試験する。
データを、460nmおよび580nmのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
パッチクランプ電気的生理学を、HEK293細胞において発現されるカルシウムチャネルブロッカーの効力を評価するために使用した。CaV2.2を発現するHEK293細胞は、視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続される先端の細いのガラス電極で精査されている。この「電圧固定」様式を、−100mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効力プロフィールの規定に寄与している。
CaV2.2カルシウム電流を、種々のパッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してHEK293から記録した。記録を、室温(約22℃)で、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約15分間平衡化した。電流を2〜5kHzの間で低域濾過し、10kHzにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、60〜70%補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位(−7mV)は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム(gravity driven fast perfusion)(SF−77;Warner Instruments)を使用して細胞に適用した。
細胞内溶液(mM単位で):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
Claims (146)
- 式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
pは、0、1または2である;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ別個に、NR3、C=O、CHR4、S、O、S=OまたはSO2から選択される;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
RXの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNから選択される;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R3、R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である;
但し:
a)R2が、必要に応じて置換したインダゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
b)R2が、必要に応じて置換したピラゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
c)R2が1,2,4−トリアゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
d)pが1であるとき:
i)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−モルホリノであり、環Aが非置換フェニルであるとき、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ、以下ではない:
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3およびCHCH3;
2)CH2、CH2、CH2およびS;
3)CH2、S、CH2およびS;
4)CH2、CH2、SおよびCH2;
5)CH2、CHMe、SおよびCH2;または
6)CHMe、CH2、N(CH2)PhおよびCH2;
ii)環Aがイミダゾール−1−イルであるとき、R1は、水素ではなく、そしてR2は、CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OHまたは−CH2(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ではない;
iii)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであるとき:
1)X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
2)X1、X2およびX4がCH2であり;そしてX3がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iv)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであり、X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、3−NO2Ph、4−ピリジニルまたは非置換フェニルではない;
v)X1、X2、X3またはX4の1個がNR3であり、そしてX1、X2、X3またはX4の他のものが、それぞれ、CH2であり、そしてR1およびR2が、それぞれ、Me、H、CH2Phまたは(CH2)2NMe2であるとき、環Aは、6位置で置換されたピリド−2−イルではない;
vi)X1、X2およびX3が、それぞれ、CH2であり、X4がSであり、R1がHであり、そしてR2が−CH2≡CHであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
vii)X1がNMeであり、X2、X3およびX4が、それぞれ、CH2であり、R1がHであり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
viii)X1、X2およびX4が、それぞれ、CH2であり、X3がSであり、R1およびR2が、それぞれ、Meであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
e)pが0であるとき:
i)X1がCH2であり、X2がNR3であり、X3がC=Oであるか;またはX1がC=Oであり、X2がCHR4であり、そしてX3がNR3であるか;またはX2がNR3であり、X2がC=Oであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1がCH2であり、X2がOであり、そしてX3がC=Oであるとき、そのとき、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルまたは−CH2CH2Clであるとき、またはR1およびR2が、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジニル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピロリジニルを形成するとき、環Aは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはピロリジニルではない;
ii)X1がCHR4であり、X2がSO2であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、一緒になって、ピペラジニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iii)X1およびX2がCHR4であり、X3がOであり、R1が水素であり、そしてR2が−C(=O)CH3であるとき、環Aは、置換フリルではない;
iv)X2がSであり、X2がCHR4であり、X3がCHR4であるか;またはX1がCHR4であり、X2がSであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1およびX2がCHR4であり、そしてX3がSであるとき、環Aは、必要に応じて置換したN−連結モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルではないか、または非置換フェニルまたはシクロプロピルではない;
v)X1がCHR4であり、X2がNR3であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、6−メチル−2−ピリジルではない;
vi)X1がNR3であり、X2がC=Oであり、X2がNR3であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
vii)X1およびX2がCHR4であり、X3がNR3であり、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
さらに、但し、
a)X1、X2、X3およびX4の各々がCHR4であり、そしてpが0または1であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
b)X1、X2、X3およびX4の各々がCHR4であり、そして環Aが置換または非置換ピペリジニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
c)X1、X2、X3およびX4の各々がCHR4であり、R1が水素であり、そしてR2が1H−インダゾール−3−イル、7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イルまたは5−メチル−1H−ピラゾリルであり、そして環Aが非置換フェニル基またはオルト位置でClまたはCF3で置換したフェニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;そして
d)5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−2,7−ジフェニル−および5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−7,7−ジメチル−2−フェニル−は、除外される、
化合物。 - pが、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されており、ここで、R7およびR8が、上で定義したとおりである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、CH−MeまたはN−(C1〜4アルキル)、N−ベンジルである;
pは、0、1または2である;
R1は、メチルであり、そしてR2は、フラン−2−イルメチル、ジメチルアミノエチルまたはメチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペリジニル、4−C1〜4アルコキシピペリジニル、モルホリニル、4−カルボキシ−C1〜4アルキルピペラジニルまたは4−C1〜4アルキルスルホニルピペラジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニル、リン酸フェニル−2−二ナトリウムまたはピロリルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、CH−MeまたはN−Meである;
pは、1である;
R1は、メチルであり、そしてR2は、フラン−2−イルメチルまたはメチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニルまたは4−C1〜4アルキルスルホニルピペラジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、CH−Meである;
pは、1である;
R1は、メチルであり、そしてR2は、フラン−2−イルメチルまたはメチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、ピペリジニル、4−メチルピペリジニルまたは4−C1〜4アルキルスルホニルピペラジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、CH−Meである;
pは、1である;
R1およびR2は、一緒になって、4−メチルピペリジニルまたは4−C1〜4アルキルスルホニルピペラジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシまたは2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1およびX2は、CH2であり、X4は、CHOHまたはCH2であり、そしてX3は、CH2、CH−MeまたはC(O)−Meである;
pは、1である;
R1は、メチルであり、そしてR2は、メチルまたはメチルアミノエチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、1−ピペリジニル、1−ピペラジニルまたは4−メチルピペラジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニルまたは1−ピロリルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、CH2またはCH−Meである;
pは、1である;
R1は、メチルであり、そしてR2は、メチルまたはメチルアミノエチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、1−ピペラジニルまたは4−メチルピペラジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニルまたは1−ピロリルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1およびX4は、CH2であり、X2は、CH2、CHMeまたはC(O)OMeであり、そしてX3は、N−ベンジル、N−(3−メトキシベンジル)、N−(4−カルボキシメチルベンジル)、CH2またはCH−Meである;
pは、1である;
R1は、メチルまたはベンジルであり、そしてR2は、メチルまたはジメチルアミノエチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、1−ピペラジニル、1−ピペリジニル、4−カルボキシエチルピペラジニル、4−C1〜4アルキルスルホニルピペラジニル、4−メチルピペリジニル、4−メトキシピペリジニル、4−メチルピペラジニル、3−ジエチルアミノカルボニルピペリジニルまたはモルホリニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニルまたは1−ピロリルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、N−ベンジル、N−(3−メトキシベンジル)、N−(4−カルボキシメチルベンジル)、CH2またはCH−Meである;
pは、1である;
R1は、メチルまたはベンジルであり、そしてR2は、メチルまたはジメチルアミノエチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、1−ピペラジニル、1−ピペリジニル、4−カルボキシエチルピペラジニル、4−C1〜4アルキルスルホニルピペラジニル、4−メチルピペリジニル、4−メトキシピペリジニル、3−ジエチルアミノカルボニルピペリジニルまたはモルホリニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニルまたは1−ピロリルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、N−ベンジル、N−(3−メトキシベンジル)、N−(4−カルボキシメチルベンジル)またはCH−Meである;
pは、1である;
R1は、メチルまたはベンジルであり、そしてR2は、メチルまたはジメチルアミノエチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、4−C1〜4アルキルスルホニルピペラジニル、4−メチルピペリジニルまたは3−ジエチルアミノカルボニルピペリジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニルまたは2−メトキシフェニルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、N−(3−メトキシベンジル)またはCH−Meである;
pは、1である;
R1およびR2は、両方共に、メチルである;または
R1およびR2は、一緒になって、4−メチルスルホニルピペラジニルまたは4−エチルスルホニルピペラジニルを形成する;そして
環Aは、2−ヒドロキシフェニルまたは2−メトキシフェニルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
X1、X2およびX4は、CH2であり、そしてX3は、CH2またはCH−Meであり、pは、1であり、R1およびR2は、それぞれ、メチルであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、1−ピペラジニルを形成し、そして環Aは、2−ヒドロキシフェニルまたは1−ピロリルである、
化合物。 - 式I’の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
xは、0〜6である;
pは、0、1または2である;そして
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である;
但し:
a)pが0または1であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
b)環Aが置換または非置換ピペリジニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;
c)R1が水素であり、そしてR2が1H−インダゾール−3−イル、7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル、5,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イルまたは5−メチル−1H−ピラゾリルであり、そして環Aが非置換フェニル基またはオルト位置でClまたはCF3で置換したフェニル基であるとき、少なくとも1個のR4は、水素以外のものである;そして
d)5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−2,7−ジフェニル−および5(6H)−キナゾリノン、4−アニリノ−7,8−ジヒドロ−7,7−ジメチル−2−フェニル−は、除外される、
化合物。 - 式I−Bを有する、請求項16に記載の化合物。
- 請求項17に記載の化合物であって、ここで:
(i)環Aは、ピロリル、ピリジル、フルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルオキシフェニル、ヒドロキシ−フルオロフェニル、メトキシフェニル、フェニル−リン酸二ナトリウム塩、メチルピペリジル、エチル−カルバミン酸フェニルエステルである;
(ii)xは、0〜2であり、そしてR4は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルカルボニルオキシまたはカルボ(C1〜4アルコキシ)であり、該C1〜4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている;
(iii)R1は、水素、C1〜4アルキルまたはベンジルであり、そしてR2は、C1〜4アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル、2−(2’−テトラヒドロフラニル)メチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルまたはイミダゾール−5−イル−エチルである;または
(iv)R1およびR2は、一緒になって、環を形成し、該環は、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(C1〜4アルキル)スルホニルピペラジニルから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−O−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択され、該C1〜4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルまたはカルボキシで置換されている、
化合物。 - 請求項17に記載の化合物であって、ここで:
(i)環Aは、1−ピロリル、2−ピリジル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−アシルオキシフェニル、2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、フェニル−2−リン酸二ナトリウム塩、または4−メチルピペリジル、2−エチル−カルバミン酸フェニルエステルである
(ii)xは、0であるか、またはxは、1であり、そしてR4は、6−メチル、7−メチル、8−ヒドロキシまたは2−t−ブチルカルボニルオキシであるか、またはxは、2であり、そしてR4は、6−カルボキシメチルおよび7−カルボキシメチルである;
(iii)R1は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、そしてR2は、メチル、エチル、ジメチルアミノエチル、2−(2’−テトラヒドロフラニル)メチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、メチルアミノエチル、イミダゾール−5−イル−エチルである;または
(vii)R1およびR2は、一緒になって、4−メトキシピペリジニル、N−ピロリジニル、3−トリフルオロメチル−1−ピロリジニル、4−ブチルスルホニル−ピペラジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチルピペリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−モルホリニル、4−メチルスルホニルピペラジニル、4−エチルスルホニルピペラジニル、4−イソプロピルスルホニルピペラジニル、N−ピペリジニル、3−ジエチルアミノカルボニル−1−ピペリジニル、4−オキソ−ピペリジニル、3−アミノカルボニル−ピペリジニル、4−メチルピペラジニルまたは4−カルボキシエチル−ピペラジニルを形成する、
化合物。 - 請求項17に記載の化合物であって、ここで:
(i)環Aは、2−ピリジル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−アシルオキシフェニル、2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニル、2−メトキシフェニルまたは4−メチルピペリジルである;
(ii)xは、0であるか、またはxは、1であり、そしてR4は、6−メチル、7−メチルまたは8−ヒドロキシである;
(iii)R1は、メチル、エチルまたはベンジルであり、そしてR2は、メチル、エチル、ジメチルアミノエチルまたは2−(2’−テトラヒドロフラニル)メチルであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、4−メトキシピペリジニル、N−ピロリジニル、4−ブチルスルホニル−ピペラジニル、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−モルホリニル、4−メチルスルホニルピペラジニル、4−エチルスルホニルピペラジニル、N−ピペリジニル、3−ジエチルアミノカルボニル−1−ピペリジニルまたは4−カルボキシエチル−ピペラジニルを形成する、
化合物。 - 請求項17に記載の化合物であって、ここで:
(i)環Aは、2−ピリジル、2−ヒドロキシフェニル、2−アシルオキシフェニル、2−ヒドロキシ−6−フルオロフェニルまたは4−メチルピペリジルである;
(ii)xは、0であるか、またはxは、1であり、そしてR4は、7−メチルである;
(iii)R1は、メチルであり、そしてR2は、メチルまたは2−(2’−テトラヒドロフラニル)メチルであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、4−ブチルスルホニル−ピペラジニル、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、4−モルホリニル、4−メチルスルホニルピペラジニル、4−エチルスルホニルピペラジニル、4−ピペリジニルまたは4−カルボキシエチル−ピペラジニルを形成する、
化合物。 - 環Aが、2−ヒドロキシフェニルであり、R1およびR2が、一緒になって、1−ピペリジニル環を形成し、xが、1であり、そしてR4が、7−メチルである、請求項17に記載の化合物。
- R1またはR2のいずれも、水素ではなく、そしてR1およびR2が、それぞれ別個に、5員または6員のアリール環、3員〜7員の飽和または部分不飽和環、または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基から選択され、該アリール環が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、該飽和または部分不飽和環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項15または16に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ別個に、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であり、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項23に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ別個に、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であるとき、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項24に記載の化合物。
- R1およびR2基が、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチルまたはn−ブチルである、請求項25に記載の化合物。
- 請求項15または16に記載の化合物であって、ここで:
(i)R1またはR2の一方は、水素であり、そしてR1またはR2の他方は、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または
(ii)R1またはR2の一方は、水素であり、そしてR1またはR2の他方は、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であり、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、
化合物。 - R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環が、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素または酸素から選択される、請求項15または16に記載の化合物。
- R1およびR2が、一緒になって、必要に応じて置換したピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)またはモルホリン−4−イル(ee)である、請求項30に記載の化合物。
- zが、0〜2である、請求項31に記載の化合物。
- zが、0である、請求項31に記載の化合物。
- R5が、別個に、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項30に記載の化合物。
- R5が、別個に、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項34に記載の化合物。
- R6が、別個に、水素、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項28に記載の化合物。
- R6が、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルから選択される、請求項36に記載の化合物。
- 請求項15または16に記載の化合物であって、ここで:
xは、0、1または2である;そして
各R4は、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、
化合物。 - 各R4が、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項38に記載の化合物。
- R4の2個の存在が、一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の飽和または部分不飽和環を形成し、該飽和または部分不飽和環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項15または16に記載の化合物。
- 環Aが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラノイル、ベンゾフラノイルまたはトリアジニル環であり、各々が、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている、請求項15または16に記載の化合物。
- yが、0〜2である、請求項43に記載の化合物。
- yが、0であり、そして環Aが、置換されていない、請求項44に記載の化合物。
- R7基が、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項15または16に記載の化合物。
- R7が、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項46に記載の化合物。
- R8が、別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項15または16に記載の化合物。
- R8が、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルである、請求項48に記載の化合物。
- R1またはR2のいずれも、水素ではなく、そしてR1およびR2が、それぞれ別個に、5員または6員のアリール環、3員〜7員の飽和または部分不飽和環、または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基から選択され、該アリール環が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、該飽和または部分不飽和環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項51に記載の化合物。
- R1およびR2の両方が、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であり、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項51に記載の化合物。
- R1およびR2が、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であるとき、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項51に記載の化合物。
- R1およびR2基が、必要に応じて置換したエチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチルまたはn−ブチルである、請求項54に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が、水素であり、そしてR1またはR2の他方が、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項51に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が、水素であり、そしてR1またはR2の他方が、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であり、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項51に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環が、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素または酸素から選択される、請求項51に記載の化合物。
- R1およびR2が、一緒になって、必要に応じて置換したピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)またはモルホリン−4−イル(ee)である、請求項60に記載の化合物。
- zが、0〜2である、請求項61に記載の化合物。
- zが、0であり、そして前記環が、置換されていない、請求項62に記載の化合物。
- R5が、別個に、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項61に記載の化合物。
- R5が、別個に、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項64に記載の化合物。
- R6が、別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項51に記載の化合物。
- R6が、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルである、請求項67に記載の化合物。
- xが、0、1または2であり、そして各R4が、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項51に記載の化合物。
- 各R4が、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項51に記載の化合物。
- R4の2個の存在が、一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の飽和または部分不飽和環を形成し、該飽和または部分不飽和環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項51に記載の化合物。
- yが、0〜2である、請求項51に記載の化合物。
- yが、0であり、そして環Aが、置換されていない、請求項72に記載の化合物。
- R7が、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項51に記載の化合物。
- R7が、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項74に記載の化合物。
- 式III−Bを有する、請求項76に記載の化合物。
- 式III−Aを有する、請求項76に記載の化合物。
- 請求項78に記載の化合物であって、ここで:
xは、0であり、R7は、ヒドロキシであり、R1およびR2は、両方共に、C1〜4アルキルであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する、
化合物。 - xが、0であり、R7が、ヒドロキシであり、R1およびR2が、両方共に、メチルであるか、またはR1およびR2が、一緒になって、ピロリジルまたはピペリジニル環を形成する、請求項79に記載の化合物。
- xが、0であり、R7がヒドロキシであり、R1およびR2が、両方共に、メチルであるか、またはR1およびR2が、一緒になって、ピロリジル環を形成する、請求項80に記載の化合物。
- 請求項76に記載の化合物であって、ここで:
a)R1およびR2は、それぞれ別個に、5員または6員のアリール環、3員〜7員の飽和または部分不飽和環、または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、N、OまたはSから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、N、OまたはSから選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる;そして
b)xは、0、1または2であり、そしてR4は、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、
化合物。 - 請求項76に記載の化合物であって、ここで:
a)R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチルまたはn−ブチルである;そして
b)xは、0、1または2であり、そして各R4は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、
化合物。 - 請求項76に記載の化合物であって、ここで:
a)R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチルまたはn−ブチルである;
b)xは、0、1または2であり、そして各R4は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される;
c)R7は、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルたまはベンジルオキシから選択される、
化合物。 - 式III−Cを有する、請求項76に記載の化合物:
(i)R7は、ヒドロキシである;
(ii)R1およびR2は、両方共に、C1〜4アルキル、好ましくは、メチルであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリニル環またはモルホリニル環を系伊勢する;そして
(iii)xは、0である、
化合物。 - 式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
pは、0、1または2である;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ別個に、原子価および安定性が許容するとき、NR3、C=O、CHR4、S、O、S=OまたはSO2から選択されるが、但し、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ、同時にCHR4とはならない;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
RXの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNから選択される;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R3、R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である;
但し:
a)R2が、必要に応じて置換したインダゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
b)R2が、必要に応じて置換したピラゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
c)R2が1,2,4−トリアゾール−3−イルであるとき、R1は、水素ではない;
d)pが1であるとき:
i)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−モルホリノであり、環Aが非置換フェニルであるとき、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ、以下ではない:
1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3およびCHCH3;
2)CH2、CH2、CH2およびS;
3)CH2、S、CH2およびS;
4)CH2、CH2、SおよびCH2;
5)CH2、CHMe、SおよびCH2;または
6)CHMe、CH2、N(CH2)PhおよびCH2;
ii)環Aがイミダゾール−1−イルであるとき、R1は、水素ではなく、そしてR2は、CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OHまたは−CH2(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ではない;
iii)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであるとき:
1)X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
2)X1、X2およびX4がCH2であり;そしてX3がSであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iv)R1およびR2が、窒素原子と一緒になって、N−ピペリジニルであり、X1、X2およびX3がCH2であり、そしてX4がSであるとき、環Aは、3−NO2Ph、4−ピリジニルまたは非置換フェニルではない;
v)X1、X2、X3またはX4の1個がNR3であり、そしてX1、X2、X3またはX4の他のものが、それぞれ、CH2であり、そしてR1およびR2が、それぞれ、Me、H、CH2Phまたは(CH2)2NMe2であるとき、環Aは、6位置で置換されたピリド−2−イルではない;
vi)X1、X2およびX3が、それぞれ、CH2であり、X4がSであり、R1がHであり、そしてR2が−CH2≡CHであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
vii)X1がNMeであり、X2、X3およびX4が、それぞれ、CH2であり、R1がHであり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
viii)X1、X2およびX4が、それぞれ、CH2であり、X3がSであり、R1およびR2が、それぞれ、Meであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
e)pが0であるとき:
i)X1がCH2であり、X2がNR3であり、X3がC=Oであるか;またはX1がC=Oであり、X2がCHR4であり、そしてX3がNR3であるか;またはX2がNR3であり、X2がC=Oであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1がCH2であり、X2がOであり、そしてX3がC=Oであるとき、そのとき、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルまたは−CH2CH2Clであるとき、またはR1およびR2が、一緒になって、必要に応じて置換されたピペラジニル、モルホリノ、ピペリジニルまたはピロリジニルを形成するとき、環Aは、必要に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはピロリジニルではない;
ii)X1がCHR4であり、X2がSO2であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、一緒になって、ピペラジニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;
iii)X1およびX2がCHR4であり、X3がOであり、R1が水素であり、そしてR2が−C(=O)CH3であるとき、環Aは、置換フリルではない;
iv)X2がSであり、X2がCHR4であり、X3がCHR4であるか;またはX1がCHR4であり、X2がSであり、そしてX3がCHR4であるか;またはX1およびX2がCHR4であり、そしてX3がSであるとき、環Aは、必要に応じて置換したN−連結モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルではないか、または非置換フェニルまたはシクロプロピルではない;
v)X1がCHR4であり、X2がNR3であり、X3がCHR4であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、6−メチル−2−ピリジルではない;
vi)X1がNR3であり、X2がC=Oであり、X2がNR3であり、そしてR1およびR2が、両方共に、メチルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
vii)X1およびX2がCHR4であり、X3がNR3であり、R1が水素であり、そしてR2が非置換フェニルであるとき、環Aは、非置換フェニルではない;そして
さらに、但し、pが1であるとき、X1、X2、X3およびX4は、それぞれ、同時にCHR4とはならないか、またはpが0であるとき、X1、X2およびX3は、それぞれ、同時にCHR4とはならない、
化合物。 - pが、0または1である、請求項86に記載の化合物。
- X1、X2、X3またはX4の1個または2個が、NR3、S、O、S=OまたはSO2であり、そして残りが、それぞれ、CHR4である、請求項86に記載の化合物。
- 式IV−I、式IV−J、式IV−K、式IV−Lまたは式IV−Mを有し、ここで、該イオウ環原子が、スルホキシまたはスルホニルで置き換えられる、請求項89に記載の化合物。
- R1またはR2のいずれも、水素ではなく、そしてR1およびR2が、それぞれ別個に、5員または6員のアリール環、3員〜7員の飽和または部分不飽和環、または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基から選択され、該アリール環が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、該飽和または部分不飽和環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項86に記載の化合物。
- R1およびR2の両方が、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であり、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項86に記載の化合物。
- R1およびR2が、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であるとき、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられ、好ましいR1およびR2基が、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチルまたはn−ブチルである、請求項92に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が、水素であり、そしてR1またはR2の他方が、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項86に記載の化合物。
- R1またはR2の一方が、水素であり、そしてR1またはR2の他方が、必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基であり、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる、請求項94に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環が、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素または酸素から選択される、請求項86に記載の化合物。
- R1およびR2が、一緒になって、必要に応じて置換したピロリジン−1−イル(ff)、ピペリジン−1−イル(dd)、ピペラジン−1−イル(cc)またはモルホリン−4−イル(ee)である、請求項98に記載の化合物。
- zが、0〜2である、請求項99に記載の化合物。
- zが、0であり、そして前記環が、置換されていない、請求項100に記載の化合物。
- R5が、別個に、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項86に記載の化合物。
- R5が、別個に、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項102に記載の化合物。
- R6が、別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項86に記載の化合物。
- R6が、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである、請求項104に記載の化合物。
- R4が、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−SO2N(R’)2から選択される、請求項86に記載の化合物。
- R4が、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項86に記載の化合物。
- R3が、別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−S(O)2N(R’)2から選択される、請求項86に記載の化合物。
- R3が、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである、請求項108に記載の化合物。
- 環Aが、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている、請求項86に記載の化合物。
- 環Aが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラノイル、ベンゾフラノイルまたはトリアジニル環であり、各々が、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている、請求項110に記載の化合物。
- R7が、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6−アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−SO2N(R’)2から選択される、請求項86に記載の化合物。
- R7が、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、請求項113に記載の化合物。
- R8が、別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−S(O)2N(R’)2−から選択される、請求項113に記載の化合物。
- R8が、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである、請求項115に記載の化合物。
- 請求項89に記載の式IV−Aの化合物であって、ここで:
R1は、水素またはメチルであり、そしてR2は、メチル、5−メチル−ピラゾール−3−イル、5−フルオロ−ベンゾピラゾール−3−イルまたはベンゾピラゾール−3−イルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、水素、アシル、1−オキソ−2−メトキシ−エチル、1−オキソ−プロピル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンジルであり、そして環Aは、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシ、好ましくは、メトキシで置換されているか、または環Aは、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−3−イルである、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Aの化合物であって、ここで:
R1は、水素またはメチルであり、そしてR2は、メチル、5−メチル−ピラゾール−3−イル、5−フルオロ−ベンゾピラゾール−3−イルまたはベンゾピラゾール−3−イルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、水素またはベンジルであり、そして環Aは、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシ、好ましくは、メトキシで置換されているか、または環Aは、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−3−イルである、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Aの化合物であって、ここで:
R1は、水素またはメチルであり、そしてR2は、メチル、5−メチル−ピラゾール−3−イル、5−フルオロ−ベンゾピラゾール−3−イルまたはベンゾピラゾール−3−イルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、水素またはベンジルであり、そして環Aは、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシまたはC1〜4アルコキシ、好ましくは、メトキシで置換されている、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Bの化合物であって、ここで:
R1は、水素またはメチルであり、R2は、メチルまたは5−フルオロベンゾイミダゾール−3−イル、5−メチルイミダゾール−3−イルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、水素、C1〜4アルキル、必要に応じてカルボキシ−C1〜4アルキルで置換したベンジル、C1〜4アルキルスルホニル、アシル、メチルカルボキシエチル、C1〜4アルキルカルボニル、メトキシメチルカルボニルまたはベンゾイルであり、そして環Aは、フェニルであり、該フェニルは、2−ヒドロキシ、2−トリフルオロメチル、4−メチル、4−カルボン酸、4−トリフルオロメチルオキシまたは2−C1〜4アルコキシ、好ましくは、メトキシで置換されている、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Aの化合物であって、ここで:
R1は、水素またはメチルであり、R2は、メチルまたは5−フルオロベンゾイミダゾール−3−イルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、C1〜4アルキル、必要に応じてカルボキシ−C1〜4アルキルで置換したベンジル、C1〜4アルキルスルホニル、アシル、メチルカルボキシエチル、C1〜4アルキルカルボニルまたはベンゾイルであり、そして環Aは、フェニルであり、該フェニルは、2−ヒドロキシ、2−トリフルオロメチルまたは2−C1〜4アルコキシ、好ましくは、メトキシで置換されている、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Bの化合物であって、ここで:
R1およびR2は、それぞれ、メチルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、C1〜4アルキル、必要に応じてカルボキシ−C1〜4アルキルで置換したベンジル、C1〜4アルキルスルホニルまたはベンゾイルであり、そして環Aは、フェニルであり、該フェニルは、2−ヒドロキシまたは2−C1〜4アルコキシ、好ましくは、メトキシで置換されている、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Bの化合物であって、ここで:
R1およびR2は、それぞれ、メチルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、C1〜4アルキル、または必要に応じてカルボキシ−C1〜4アルキルで置換したベンジルであり、そして環Aは、フェニルであり、該フェニルは、2−ヒドロキシまたは2−C1〜4アルコキシ、好ましくは、メトキシで置換されている、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Bの化合物であって、ここで:
R1およびR2は、それぞれ、メチルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、C1〜4アルキル、必要に応じてカルボキシ−C1〜4アルキルで置換したベンジル、C1〜4アルコキシであり、そして環Aは、2−ヒドロキシフェニルまたは2−C1〜4アルコキシフェニルである、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Bの化合物であって、ここで:
R1およびR2は、それぞれ、メチルであり、X1、X3およびX4は、それぞれ、CH2であり、R3は、必要に応じてカルボキシ−C1〜4アルキルで置換したベンジル、C1〜4アルコキシであり、そして環Aは、2−ヒドロキシフェニルである、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Mの化合物であって、ここで:
R1は、水素またはメチルであり、そしてR2は、メチル、ベンゾイミダゾール−3−イル、5−メチル−イミダゾール−3−イルであり、環Aは、2−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニルまたはフェニルである、
化合物。 - 請求項89に記載の式IV−Mの化合物であって、ここで:
R1は、水素またはメチルであり、そしてR2は、メチル、ベンゾイミダゾール−3−イル、5−メチル−イミダゾール−3−イルであり、環Aは、2−トリフルオロメチルフェニルまたはフェニルである、
化合物。 - 請求項131に記載の化合物であって、ここで:
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、5員または6員のアリール環、3員〜7員の飽和または部分不飽和環、または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、N、OまたはSから選択され、ここで、該C1〜4脂肪族基内の1個またはそれ以上のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、NR、O、(CO)O、O(CO)、NR(CO)、(CO)NR、SO2(NR)または(NR)SO2で置き換えられる;
b.R3の各存在は、別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−CH2OR’、−CH2SR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−S(O)2N(R’)2から選択される;そして
c.R4の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、NO2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、OR’、−CH2OR’、SR’、−CH2SR’、COOR’、−NRCOR’、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)2OR’、−(CH2)2SR’、−COR’、−CON(R’)2、SO2R’または−SO2N(R’)2から選択される、
化合物。 - 請求項131に記載の化合物であって、ここで:
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチル、またはn−ブチルである;
b.R3の各存在は、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである;そして
c.R4の各存在は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、
化合物。 - 請求項131に記載の化合物であって、ここで:
a.R1およびR2は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したメチル、エチル、シクロプロピル、n−プロピル、プロペニル、シクロブチル、(CO)OCH2CH3、(CH2)2OCH3、CH2(CO)OCH2CH3、CH2(CO)OCH3、CH(CH3)CH2CH3、またはt−ブチル、またはn−ブチルである;
b.R3の各存在は、別個に、H、Me、CF3、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、SO2N(CH3)2、または必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである;
c.R4の各存在は、別個に、H、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される;そして
d.R7は、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、NO2、−COOH、NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−(CH2)2OCH3、−CO(C1〜C4アルキル)、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(CH3)2、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される、
化合物。 - 請求項1または15に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントとを含有する、医薬組成物。
- 急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害(例えば、不安および鬱病)、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症、内臓痛、骨関節炎疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後痛または癌疼痛から選択される疾患、障害または病気を治療するかその重篤度を軽減する方法であって、該患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する、方法:
pは、0、1または2である;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ別個に、NR3、C=O、CHR4、S、O、S=OまたはSO2から選択される;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
RXの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNから選択される;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R3、R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である、
方法。 - 前記化合物が、請求項1または15に記載されている、請求項136に記載の方法。
- 前記疾患、病気または障害が、電位依存型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進に関係している、請求項136に記載の方法。
- 前記疾患、病気または障害が、電位依存型カルシウムチャネルの活性化または機能亢進に関係している、請求項136に記載の方法。
- 前記疾患、病気または障害が、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛である、請求項139に記載の方法。
- 前記疾患、病気または障害が、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛である、請求項136に記載の方法。
- 前記疾患、病気または障害が、激痛または難治性疼痛、急性痛、術後痛、背痛または癌疼痛である、請求項136に記載の方法。
- 以下におけるNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9またはCaV2.2活性の1つまたはそれ以上を阻害する方法:
(a)患者;または
(b)生体試料;
該方法は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、該患者に投与するかまたは該生体試料と接触させる工程を包含する:
pは、0、1または2である;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ別個に、NR3、C=O、CHR4、S、O、S=OまたはSO2から選択される;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、または必要に応じて置換した基であり、該基は、C1〜6脂肪族、5員〜6員のアリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環から選択され、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2により形成される任意の環は、一緒になって、それぞれ別個に、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、0個〜4個の−R5の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R6で置換されている;
環Aは、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式アリール環または3員〜7員の飽和または部分不飽和環であり、該アリール環は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該飽和または部分不飽和環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子において、−R7の0個〜5個の存在で置換されており、そして1個またはそれ以上の置換可能窒素原子において、−R8で置換されている;
R4、R5およびR7の各存在は、別個に、Q−RXである;ここで、Qは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置き換えられている;
RXの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNから選択される;
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択される;
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該基は、C1〜8脂肪族、C6〜10アリール、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環から選択され、該ヘテロアリール環は、5個〜10個の環原子を有し、そして該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有するか、またはここで、RおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、5員〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
R3、R6またはR8の各存在は、別個に、R’、−COR’、−CO2(C1〜6脂肪族)、−CON(R’)2または−SO2R’である、
方法。 - 前記化合物が、請求項1または15に記載されている、請求項143に記載の方法。
- 前記化合物が、表1から選択される、請求項136または143に記載の方法。
- 表1から選択される、化合物。
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