TWI510480B - 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物 - Google Patents

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Elfatih Elzein
Robert Jiang
Rao Kalla
Tetsuya Kobayashi
Dmitry Koltun
Xiaofen Li
Ruben Martinez
Gregory Notte
Eric Parkhill
Thao Perry
Jeff Zablocki
Chandrasekar Venkataramani
Michael Graupe
Juan Guerrero
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Description

充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
本揭示案係關於新穎化合物及其在包括心血管疾病及糖尿病之各種疾病之治療中的用途。本揭示案亦係關於製備該等化合物之方法及含有該等化合物之醫藥組合物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2011年5月10日申請之美國臨時申請第61/484,500號及2011年6月30日申請之美國臨時申請第61/503,543號的優先權，其全部以引用的方式併入本文中。
晚鈉電流(INaL)為心臟肌細胞及神經元之快速Na+電流的維持分量。許多常見的神經病學及心臟病狀與異常INaL增強相關，其促進哺乳動物中之電功能障礙與收縮(contactile)功能障礙之發病。參見，例如心臟「晚鈉電流」的病理生理學及藥理學(Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac「Late Sodium Current」),Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。因此，選擇性地抑制哺乳動物中之INaL的化合物可用於治療該等疾病狀態。
INaL的選擇性抑制劑的一實例為RANEXA®，其為經FDA批准用於治療慢性安定性心絞痛的化合物。亦已經顯示RANEXA®可用於治療包括局部缺血、再灌注損傷、心 律不整、不安定性心絞痛的多種心血管疾病以及糖尿病。將需要提供選擇性地抑制哺乳動物中之INaL且具有與RANEXA®相同之超過峰值INa抑制作用之選擇性的新穎化合物。
因此，在一些實施例中，本發明提供充當晚鈉通道阻斷劑之新穎化合物。在一實施例中，提供式I之化合物： 其中：虛線表示任意地雙鍵；Y為-C(R5 )2 -或-C(O)-；X1 為N且X2 為N，X1 為N且X2 為CR3 或者X1 為CR3 且X2 為N，且虛線為雙鍵；或X1 為C(R3 )2 且X2 為NR4 、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 或者X1 與X2 皆為C(R3 )2 ，且虛線為單鍵；其限制條件為：當該虛線為單鍵且Y為-C(R5 )2 -時，則X1 與X2 皆為C(R3 )2 ；當該虛線為單鍵且Y為-C(O)-時，則X1 為C(R3 )2 ；且當該虛線為雙鍵時，Y為-C(O)-；Q為共價鍵或C2-4 伸炔基； R1 為C3-6 環烷基、C3-6 環烯基、芳基、雜環基或雜芳基；其中該等C3-6 環烷基、C3-6 環烯基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為-R6 、-C1-6 伸烷基-R6 、-L-R6 、-L-C1-6 伸烷基-R6 、-C1-6 伸烷基-L-R6 或-C1-6 伸烷基-L-C1-6 伸烷基-R6 ；L為-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2 -、-NR20 S(O)2 -、-S(O)2 NR20 -、-C(O)NR20 -或-NR20 C(O)-；其限制條件為當Y為-C(R5 )2 -時，則L為-C(O)-或-S(O)2 -且R2 為-L-R6 、-L-C1-6 伸烷基-R6 、-C1-6 伸烷基-L-R6 或-C1-6 伸烷基-L-C1-6 伸烷基-R6 ；R3 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、C3-6 環 烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等C3-6 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；或者當X1 為C(R3 )2 時，兩個R3 可與其所連接之碳原子接合在一起以形成C3-6 環烷基或雜環基；R4 為氫、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-S(O)2 -R20 、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等C3-6 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R5 各自獨立地為氫或C1-6 烷基；R6 為C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-S(O)2 -R20 、-N(R20 )-C(O)-R22 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-S(O)2 -R20 、-CN及-O-R20 ；其中該等C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：C1-6 烷基、鹵基、芳基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ； R20 及R22 在各情況下獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且其中該等C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、芳烷基、-N(R26 )(R28 )、胺基醯基、-NO2 、-S(O)2 -R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、芳基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該等芳烷基、雜環基或雜芳基任意地經C1-4 烷基、-CF3 、芳基或C3-6 環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-S(O)2 -R26 、-CN、C1-3 烷氧基、羥基甲基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及C3-6 環烷基；且R26 及R28 各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 、-OCF3 及C3-6 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
一些實施例提供在適合於晚鈉通道阻斷劑治療之哺乳動物中之疾病或病狀的治療中使用式I之化合物的方法。本揭示案之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物-溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥形式潛在地用作用於治療諸如以下之某些疾病的藥物：心血管疾病，諸如心房性及心室性心律不整、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭)、變異型(Prinzmetal’s)(變異)心絞痛、安定性及不安定性心絞痛、鍛鍊誘發之心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復發性局部缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病及間歇性跛行。該等疾病亦可包括糖尿病及與糖尿病有關之病狀，例如糖尿病性周邊神經病。該等疾病亦可包括影響神經肌肉系統導致疼痛、癲癇發作或麻痺之病狀。
在某些實施例中，本揭示案提供包含治療有效量之本揭示案之化合物(例如式I之化合物)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，本揭示案提供：
II-3 3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-4 3-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-6 3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-7 3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-苯氧基苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-10 3-((3-苯基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-12 3-((3-苄基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-13 3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-14 3-((5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-15 3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-16 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-17 3-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-18 3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-21 3-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-22 3-環丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-23 3-((4,5-二甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-24 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-25 3-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-26 3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-28 3-((2H-苯並[d][1,2,3]三唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-29 3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-32 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-33 1-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)環丙腈
II-34 3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-36 2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-4-腈
II-38 3-(哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-39 3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-40 3-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-41 3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-42 3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-44 3-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-47 3-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-50 1-(4-(4-側氧基-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-3,4-二氫苯並[d][1,2,3]三-6-基)苯基)環丙腈
II-51 2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-5-腈
II-52 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-53 3-(1-(3-(嘧啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-54 3-((5-(吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-55 1-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)環丙羧酸甲酯
II-56 3-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-57 3-((1-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-58 3-((1-((1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-59 3-(吡啶-3-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-60 3-(2-(4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-63 3-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-64 3-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-65 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-66 3-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-67 3-((5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-71 3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-72 4-側氧基-3-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸乙酯
II-73 6-(4-環丙基苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-75 3-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-79 3-(1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-80 3-((1-((嘧啶-2-基氧基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-84 3-(2,2-二甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-95 3-((2-甲基唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-96 3-((5-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-97 3-((4-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-98 3-((2-環丁基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-99 3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
II-100 3-((2-環丙基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
V-2 3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
V-11 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
V-12 6-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
VII-1 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮
III-2 2-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-3 2-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-5 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-6 2-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-8 2-苯乙基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-9 2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-10 2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-11 2-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-12 6-((1-側氧基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-2(1H)-基)甲基)吡啶甲腈
III-14 2-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-17 2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-18 2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-19 2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-20 2-((2-環丙基吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-22 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-23 2-((4-環丙基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-24 2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-25 2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-26 2-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-27 2-((4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-28 2-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-29 2-(2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-30 2-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-31 2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-32 2-(2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-34 2-(2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-35 2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-36 2-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-37 2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-38 2-(2-(1H-吡唑-1-基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-39 2-(2-(吡-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-40 2-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
III-41 2-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮
IV-3 3-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
IV-6 3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
IV-9 3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
VIII-1 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-3 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-7 2-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-13 2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-18 6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-19 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-20 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-21 3-苄基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-22 3-苄基-6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
VIII-23 3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮
X-1 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮
X-2 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮
X-3 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮
X-4 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮
X-5 3-(2-氯苄基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮
X-6 3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮
X-9 3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮
IX-1 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
IX-2 2-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
IX-3 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
IX-4 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
IX-5 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
IX-6 吡啶-2-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-7 嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-11 嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-17 噠-3-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-22 (7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-2-基)甲酮
IX-23 (7-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-2-基)甲酮
IX-24 (7-(4-氯-3-氟苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-2-基)甲酮
IX-25 (3-氟吡啶-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-26 (7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
IX-27 (1-異丙基-1H-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-28 (1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-29 2-(吡啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮
IX-30 2-(嘧啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮
IX-31 (2-異丙基嘧啶-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-32 嘧啶-4-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-33 嘧啶-5-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-34 (2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-36 (1H-吡唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-39 (1-甲基-1H-咪唑-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-41 N-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
IX-42 N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
IX-44 N-環丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
IX-48 N-(呋喃-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
IX-50 N-甲基-N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
IX-52 N-嗎啉基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-53 吡咯啶-1-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-56 (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-57 (1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-59 (4-氟-1H-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-77 N-環戊基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
IX-80 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-88 吖丁啶-1-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-89 N-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
IX-90 (3-甲基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-91 (3-羥基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-92 (3,3-二氟吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-93 (3-(吡啶-3-基氧基)吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-94 (3-氟吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-95 (3-氟吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-98 2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
IX-101 (R)-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-102 (S)-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-104 (3-(甲基磺醯基)吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-105 ((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-106 ((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-107 (3-甲基吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-108 (3-羥基吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-111 (3-胺基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-112 (3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-113 (3-(羥基甲基)吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-114 (R)-2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
IX-116 (1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-119 2-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
IX-122 吡咯啶-1-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
IX-123 N-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺
或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
 定義及通用參數
如在本說明書中所用，以下詞語及短語通常意欲具有如下陳述之含義，除非在使用其之上下文中指出另外含義。
術語「烷基」指具有1-20個碳原子，或1-15個碳原子，或1-10個碳原子，或1-8個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子之分支或未分支之飽和烴鏈單基。該術語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、正癸基、十四烷基及其類似基團之基團例示。
術語「經取代之烷基」指： 1)具有1、2、3、4或5個選自由以下基團組成之群的取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)之如上定義之烷基：烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、烷氧羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -環烷基、-SO2 -雜環基、-SO2 -芳基及-SO2 -雜芳基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自以下基團之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2；或 2)經1-10個獨立地選自氧、硫及NRa 之原子(例如1、2、3、4或5個原子)中斷之如上定義之烷基，其中Ra 選自氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基。所有取代基可任意地經以下基團進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2；或 3)具有1、2、3、4或5個如上定義之取代基且亦經1-10個如上定義之原子(例如1、2、3、4或5個原子)中斷的如上定義之烷基。
術語「低碳數烷基」指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之分支或未分支之飽和烴鏈單基。該術語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基及其類似基團之基團例示。
術語「經取代之低碳數烷基」指具有1-5個如對於經取代之烷基定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)的如上定義之低碳數烷基，或經1、2、3、4或5個如對於經取代之烷基定義之原子中斷的如上定義之低碳數烷基，或具有1、2、3、4或5個如上定義之取代基且亦經1、2、3、4或5個如上定義之原子中斷的如上定義之低碳數烷基。
術語「伸烷基」指在一些實施例中具有1-20個碳原子(例如1-10個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子)之分支或未分支的飽和烴鏈雙基。該術語由諸如亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基異構物(例如-CH2 CH2 CH2 -及-CH(CH3 )CH2 -)及其類似基團的基團例示。
術語「低碳數伸烷基」指在一些實施例中具有1、2、3、4、5或6個碳原子之分支或未分支的飽和烴鏈雙基。
術語「經取代之伸烷基」指具有1-5個如對於經取代之烷基定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)的如上定義之伸烷基。
術語「芳烷基」指共價鍵聯至伸烷基之芳基，其中芳基及伸烷基如本文中定義。「任意地經取代之芳烷基」指共價鍵聯至任意地經取代之伸烷基的任意地經取代之芳基 。該等芳烷基由苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基及其類似基團例示。
術語「芳烷氧基」指基團-O-芳烷基。「任意地經取代之芳烷氧基」指共價鍵聯至任意地經取代之伸烷基的任意地經取代之芳烷基。該等芳烷基由苄氧基、苯基乙氧基及其類似基團例示。
術語「烯基」指具有2-20個碳原子(在一些實施例中，2-10個碳原子，例如2-6個碳原子)且具有1-6個碳-碳雙鍵，例如1、2或3個碳-碳雙鍵的分支或未分支的不飽和烴單基。在一些實施例中，烯基包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl)，即-CH=CH2 )、1-伸丙基(或烯丙基，即-CH2 CH=CH2 )、伸異丙基(-C(CH3 )=CH2 )及其類似基團。
術語「低碳數烯基」指具有2-6個碳原子之如上定義之烯基。
術語「經取代之烯基」指具有1-5個如對於經取代之烷基定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)的如上定義之烯基。
術語「炔基」指在一些實施例中具有2-20個碳原子(在一些實施例中，2-10個碳原子，例如2-6個碳原子)且具有1-6個碳-碳參鍵、例如1、2或3個碳-碳參鍵的不飽和烴單基。在一些實施例中，炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，即-C≡CCH3 )及其類似基團。
術語「經取代之炔基」指具有1-5個如對於經取代之烷基定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基) 的如上定義之炔基。
術語「羥基」指基團-OH。
術語「烷氧基」指基團R-O-，其中R為烷基或-Y-Z，其中Y為伸烷基且Z為烯基或炔基，其中烷基、烯基及炔基如在本文中定義。在一些實施例中，烷氧基為烷基-O-且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基及其類似基團。
術語「低碳數烷氧基」指基團R-O-，其中R為任意地經取代之低碳數烷基。該術語由諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正己氧基及其類似基團的基團例示。
術語「經取代之烷氧基」指基團R-O-，其中R為經取代之烷基或-Y-Z，其中Y為經取代之伸烷基且Z為經取代之烯基或經取代之炔基，其中經取代之烷基、經取代之烯基及經取代之炔基如在本文中定義。
術語「環烷基」指具有單個環或多個縮合環的3-20個碳原子或3-10個碳原子的環狀烷基。該等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及其類似基團，或多環結構，諸如金剛烷基及雙環[2.2.1]庚烷基，或與芳基稠合的環狀烷基，例如二氫茚基及其類似基團，其限制條件為連接點穿過該環狀烷基。
術語「環烯基」指具有單個環或多個縮合環且具有至少一個雙鍵且在一些實施例中具有1-2個雙鍵的3-20碳原 子的環狀烷基。
術語「經取代之環烷基」及「經取代之環烯基」指具有1、2、3、4或5個選自由以下基團組成之群的取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)的環烷基或環烯基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -環烷基、-SO2 -雜環基、-SO2 -芳基及-SO2 -雜芳基。術語「經取代之環烷基」亦包括其中環烷基的環形碳原子中的一個或多個具有與其鍵結的側氧基的環烷基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自以下基團之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「環烷氧基」指基團環烷基-O-。
術語「經取代之環烷氧基」指基團經取代之環烷基-O-。
術語「環烯氧基」指基團環烯基-O-。
術語「經取代之環烯氧基」指基團經取代之環烯基-O-。
術語「芳基」指具有單個環(例如苯基)或多個環(例如聯苯基)或多個縮合(稠合)環(例如萘基、茀基及蒽基)的6-20個碳原子的芳族碳環基。在一些實施例中，芳基包括苯基、茀基、萘基、蒽基及其類似基團。
除非由對於芳基取代基之定義另外限制，否則該等芳基可任意地經1、2、3、4或5個選自由以下基團組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -環烷基、-SO2 -雜環基、-SO2 -芳基及-SO2 -雜芳基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自以下基團之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「芳氧基」指基團芳基-O-，其中該芳基如上定 義且包括亦如上定義之任意地經取代之芳基。術語「芳硫基」指基團R-S-，其中R如對於芳基所定義。
術語「雜環基」、「雜環」或「雜環的」指具有單個環或多個縮合環、在環內具有1-40個碳原子及1-10個選自氮、硫、磷及/或氧的雜原子及1-4個雜原子的飽和單基。
除非由對於雜環取代基之定義另外限制，否則該等雜環基可任意地經1-5個選自由以下基團組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -環烷基、-SO2 -雜環基、-SO2 -芳基及-SO2 -雜芳基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自以下基團之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。雜環的實例包括四氫呋喃基、N-嗎啉基、哌啶基及其類似基團。
術語「雜環氧基」指基團-O-雜環基。
術語「雜芳基」指包含單個環或多個環、在至少一個環內包含1-15個碳原子及1-4個選自氧、氮及硫之雜原子的基團。術語「雜芳基」為術語「芳族雜芳基」及「部分飽和之雜芳基」之總稱。術語「芳族雜芳基」指其中至少一個環為芳族而與連接點無關的雜芳基。芳族雜芳基的實例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。
術語「部分飽和之雜芳基」指具有相當於潛在芳族雜芳基之結構的雜芳基，其在該潛在飽和芳族雜芳基之芳族環中具有一個或多個雙鍵。部分飽和之雜芳基的實例包括二氫吡咯、二氫吡啶、基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基及其類似基團。
除非由對於雜芳基取代基之定義另外限制，否則該等雜芳基可任意地經1-5個選自由以下基團組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2 -烷基、-SO2 -環烷基、-SO2 -雜環基、-SO2 -芳基及-SO2 -雜芳基。除非由該定義 另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自以下基團之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。該等雜芳基可具有單個環(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(例如吲基、苯並噻唑或苯並噻吩基)。氮雜環基及雜芳基的實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、噠、吲哚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、酞、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、哢唑、哢啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩、異唑、吩、吩噻、咪唑啶、咪唑啉及其類似基團以及N-烷氧基-含氮雜芳基化合物。
術語「雜芳氧基」指基團雜芳基-O-。
術語「胺基」指基團-NH2 。
術語「經取代之胺基」指基團-NRR，其中R各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其限制條件為兩個R基團不皆為氫或基團-Y-Z，其中Y為任意地經取代之伸烷基且Z為烯基、環烯基或炔基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自以下基團之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為 烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「烷基胺」指R-NH2 ，其中R為任意地經取代之烷基。
術語「二烷基胺」指R-NHR，其中R各自獨立地為任意地經取代之烷基。
術語「三烷基胺」指NR3 ，其中R各自獨立地為任意地經取代之烷基。
術語「氰基」指基團-CN。
術語「疊氮基」指基團
術語「酮基」或「側氧基」指基團=O。
術語「羧基」指基團-C(O)-OH。
術語「酯」或「羧基酯」指基團-C(O)OR，其中R為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其可任意地經烷基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基或-S(O)n Ra 進一步取代，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「醯基」指示基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自由以下基團組成之群之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「羧基烷基」指基團-C(O)O-烷基或-C(O)O-環烷基，其中烷基及環烷基如在本文中定義且可任意地經以下基團進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「胺基羰基」指基團-C(O)NRR，其中R各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，或其中兩個R基團接合以形成雜環基(例如N-嗎啉基)。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自由以下基團組成之群之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「醯氧基」指基團-OC(O)-R，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自由以下基團組成之群之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「醯基胺基」指基團-NRC(O)R，其中R各自獨 立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自由以下基團組成之群之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「烷氧羰基胺基」是指基團-N(Rd )C(O)OR，其中R為烷基且Rd 為氫或烷基。除非由該定義另外限制，否則各烷基可任意地經1、2或3個選自由以下基團組成之群之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「胺基羰基胺基」是指基團-NRc C(O)NRR，其中Rc 為氫或烷基且R各自為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自由以下基團組成之群之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「硫醇」指基團-SH。
術語「硫羰基」是指基團=S。
術語「烷硫基」指基團-S-烷基。
術語「經取代之烷硫基」指基團-S-經取代之烷基。
術語「雜環硫基」指基團-S-雜環基。
術語「芳硫基」指基團-S-芳基。
術語「雜芳硫基」指基團-S-雜芳基，其中該雜芳基如上定義，包括亦如上定義之任意地經取代之雜芳基。
術語「亞碸」指基團-S(O)R，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。「經取代之亞碸」指基團-S(O)R，其中R為如本文定義之經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
術語「碸」指基團-S(O)2 R，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。「經取代之碸」指基團-S(O)2 R，其中R為如本文定義之經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
術語「胺基磺醯基」是指基團-S(O)2 NRR，其中R各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非由該定義另外限制，否則所有取代基都可任意地經1、2或3個選自由以下基團組成之群之取代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)n Ra ，其中Ra 為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「羥基胺基」指基團-NHOH。
術語「烷氧基胺基」指基團-NHOR，其中R為任意地經取代之烷基。
術語「鹵素」或「鹵基」指氟基、溴基、氯基及碘基。
「任意地」或「任意地地」意謂隨後描述之情況或事件可能發生或可能不發生且該描述包括其中該情況或事件發生的事例及其中該情況或事件不發生的事例。
「經取代之」基團包括其中單基取代基鍵結到經取代之基團之單個原子(例如形成分支)的實施例，且亦包括其中取代基可為鍵結到經取代之基團的兩個鄰近原子、由此在經取代之基團上形成稠合環的雙基橋連基團的實施例。
在本文將指定基團(部分)描述為連接至第二基團且未明確連接位點的情況下，該指定基團可在該指定基團的任何可用位點連接至該第二基團的任何可用位點。舉例而言，「經低碳數烷基取代之苯基」在沒有明確連接位點的情況下可使該低碳數烷基之任何可用位點連接至該苯基之任何可用位點。在此點上，「可用位點」為在此處該基團的氫可經取代基置換之基團的位點。
應理解，在如上定義之所有經取代之基團中，藉由將取代基用其本身的進一步取代基加以定義所得出的聚合物(例如，具有作為取代基之經取代之芳基的經取代之芳基，所述作為取代基之經取代之芳基本身經經取代之芳基取代等)並不意欲包括在本文中。亦不包括極大量之取代基，不管該等取代基相同，抑或不同。在該等情況下，該等 取代基之最大數量為三個。以上定義因此各自由例如經取代之芳基限於經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基的限制來約束。
指定式之化合物(例如式I之化合物，其亦包括式II、III、IV、V、VI、IA、IB、IC、ID、IIA、IIIA、IVA、IVB、VA、VIA、VIIA、VIIIA及IXA)意欲涵蓋本揭示案之化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之酯、異構物、互變異構物、溶劑合物、同位素、水合物、多晶型物及前藥。另外，本揭示案之化合物可具有一或多個不對稱中心，且可作為外消旋混合物或作為個別對映異構物或非對映異構物製得。在指定式之任何指定化合物中存在之立體異構物的數量視所存在之不對稱中心的數量而定(可能存在2n 種立體異構物，其中n為不對稱中心的數量)。個別立體異構物可藉由在合成之某一適當階段解析中間體之外消旋或非外消旋混合物或藉由經習知方法解析化合物來獲得。該等個別立體異構物(包括個別對映異構物及非對映異構物)以及立體異構物之外消旋及非外消旋混合物涵蓋在本發明之範疇內，除非另外明確指出，否則其全部意欲藉由本說明書之結構描繪。
「異構物」為具有相同分子式之不同化合物。異構物包括立體異構物、對映異構物及非對映異構物。
「立體異構物」為僅原子在空間中配置的方式不同的異構物。
「對映異構物」為彼此為不可重疊之鏡像的一對立體 異構物。一對對映異構物之1：1混合物為「外消旋」混合物。術語「(±)」用以適當時標明外消旋混合物。
「非對映異構物」為具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。
絕對立體化學根據Cahn Ingold Prelog R S系統說明。當化合物為純對映異構物時，在各對掌性碳處的立體化學可藉由R或S說明。絕對構型未知之經解析之化合物視其在鈉D線之波長下旋轉偏振光平面之方向(右旋或左旋)而標明(+)或(-)。
該等化合物中之一些作為互變異構異構物存在。互變異構異構物彼此平衡。舉例而言，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。與所顯示之互變異構物無關且與在互變異構物之間的平衡的性質無關，一般熟習此項技術者理解該等化合物包含醯胺互變異構物與亞胺酸互變異構物。因此，將含醯胺之化合物理解為包括其亞胺酸互變異構物。同樣，將含亞胺酸之化合物理解為包括其醯胺互變異構物。包含醯胺之互變異構物及包含亞胺酸之互變異構物的非限制性實例顯示如下：
術語「多晶型物」指結晶化合物之不同晶體結構。不同的多晶型物可由在晶體堆積中的差異(堆積多晶型)或在 相同分子之不同構象異構物之間堆積的差異(構象多晶型)產生。
術語「溶劑合物」指藉由組合式I或如本文揭示之任何其他式之化合物與溶劑形成之複合物。
術語「水合物」指藉由組合式I或本文揭示之任何式之化合物與水形成之複合物。
術語「前藥」指包括可在活體內轉化及/或可自分子之其餘部分分裂以提供活性藥物、其醫藥學上可接受之鹽或其生物學活性代謝物之化學基團的式I或本文揭示之任何式的化合物。
包括式I或本文揭示之任何式的本文指定之任何式或結構亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記之形式。同位素標記之化合物具有藉由本文指定之式描繪之結構，不同之處在於一或多個原子藉由具有經選擇之原子質量或質子數的原子置換。可併入本揭示案之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，諸如但不限於2 H(氘，D)、3 H(氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本揭示案之各種同位素標記之化合物例如為向其中併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等同位素標記之化合物。該等同位素標記之化合物可用於新陳代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正電子放射斷層攝影(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT)，包括藥物或基體組織分佈檢定法中或可用於患者之放射性治療中。
本揭示案亦包括式I或本文揭示之任何式的化合物，其中連接至碳原子的1-「n」個氫藉由氘置換，其中n為在該分子中氫的數量。該等化合物展示增加的抗新陳代謝性且因此可用於在投予哺乳動物時增加任何式I之化合物之半衰期。參見例如Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物可藉由此項技術熟知之方法合成，舉例而言藉由採用其中一或多個氫已經藉由氘置換的起始材料合成。
本揭示案之氘標記或經取代之治療化合物關於吸收、分佈、新陳代謝及排泄(ADME)可具有改良之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。經諸如氘之重同位素取代可提供由更大的新陳代謝穩定性而產生的某些治療優勢，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求。18 F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭示案之同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在流程中揭示之程序或在下述實例及製備中藉由用可易於得到之同位素標記之試劑取代未同位素標記之試劑來製備。此外，用重同位素、特別是氘(即2 H或D)取代可提供由更大的新陳代謝穩定性而產生的某些治療優勢，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求或治療指數的改良。應理解氘在此被認為是在式I或本文揭示之任何式之化合物中的取代基。
該重同位素、具體是氘的濃度可藉由同位素富集係數定義。在本揭示案之化合物中，未具體標明為特定同位素 之任何原子意欲表示該原子之任何穩定的同位素。除非另有說明，否則當位置具體標明為「H」或「氫」時，將該位置理解為具有處於其天然豐度同位素組成之氫。因此，在本揭示案之化合物中，具體標明為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
術語「治療」指向哺乳動物投予如本文揭示之化合物以：(i)預防疾病，即導致該疾病之臨床症狀不發展；(ii)抑制疾病，即阻止臨床症狀之發展；及/或(iii)減輕疾病，即導致臨床症狀消退。
在許多情況下，本揭示案之化合物能夠藉由胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
指定化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」指保留該指定化合物之生物有效性及性質且在生物學或其他方面並無不當之處的鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。源自無機鹼的鹽包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。源於有機鹼的鹽包括但不限於第一胺、第二胺及第三胺之鹽，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、二取代之環烷基胺、三取代之環烷基胺、環烯基胺、二 (環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、二取代之環烯基胺、三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合之二胺及三胺，其中在該胺上之至少兩個取代基不同且選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環及其類似基團。亦包括其中兩個或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環或雜芳基的胺。胺具有通式結構N(R30 )(R31 )(R32 )，其中單取代之胺在氮上的三個取代基(R30 、R31 及R32 )中的2個為氫，二取代之胺在氮上的三個取代基(R30 、R31 及R32 )中的1個為氫，而三取代之胺在氮上的三個取代基(R30 、R31 及R32 )中沒有一個為氫。R30 、R31 及R32 選自多種取代基，諸如氫、任意地經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基及其類似基團。上述胺指其中在氮上的一個、兩個或三個取代基係如在名稱中所列的化合物。舉例而言，術語「環烯基胺」指環烯基-NH2 ，其中「環烯基」如本文中定義。術語「二雜芳基胺」指NH(雜芳基)2 ，其中「雜芳基」係如本文中定義等。
合適胺之具體實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、胺丁三醇、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、 甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡萄胺、可可鹼、嘌呤、哌、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似物。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。源自無機酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。源自有機酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。
如本文中所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括隨便什麼稀釋劑、溶劑、分散介質、塗料、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及其類似物。對於醫藥學上之活性物質而言，該等介質及試劑的使用在此項技術中熟知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則亦涵蓋其在治療組合物中之使用。補充活性成分亦可併入該等組合物中。
術語「治療有效量」指在向需要治療之哺乳動物投予時足以實施如下定義之治療的量。該治療有效量將視正治療之受試者及疾病病狀、該受試者之體重及年齡、該疾病病狀之嚴重性、投予方式及其類似情況而不同，其可由一般熟習此項技術者容易地確定。
「冠狀動脈疾病」或「心血管疾病」指由例如以下任一種或一種以上引起的心血管的疾病：心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭及收縮性心臟衰竭)、急性心臟衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心肌梗塞、心 律不整、心絞痛(包括鍛鍊誘發之心絞痛、變異心絞痛、安定性心絞痛、不安定性心絞痛)、急性冠狀動脈症候群、糖尿病及間歇性跛行。
「間歇性跛行」意謂與周邊動脈疾病相關之疼痛。「周邊動脈疾病」或PAD為一類阻塞性周邊血管疾病(PVD)。PAD影響在心臟及腦外部之動脈。PAD之最常見症狀為在行走、登梯或鍛鍊時在臀、股或腓中之疼痛性痙攣。該疼痛稱作間歇性跛行。當列出症狀間歇性跛行時，意欲包括PAD與PVD兩者。
心律不整指任何異常心率。心博過緩指心率異常緩慢，而心博過速指心率異常快速。如本文中所用，心律不整之治療意欲包括治療心室上性心博過速，諸如心房纖維顫動、心房撲動、房室結折返性心博過速、心房性心博過速；及心室性心博過速(VT)，包括特發性心室性心博過速、心室纖維顫動、預激症候群及尖端扭轉性室性心博過速(Torsades de Pointes,TdP)。
命名
本揭示案之化合物的的名稱使用用於命名化合物之ACD/命名軟體(Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto)提供。其他化合物或基團可用常用名稱或系統或非系統名稱命名。本揭示案之化合物的命名及編號用式I之代表性化合物說明：
其命名為3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮。
式I之化合物
因此，在典型的實施例中，本揭示案提供充當鈉通道阻斷劑之化合物。在典型的實施例中，本揭示案係關於式I之化合物： 其中：虛線表示任意地雙鍵；Y為-C(R5 )2 -或-C(O)-；X1 為N且X2 為N，X1 為N且X2 為CR3 或者X1 為CR3 且X2 為N，且虛線為雙鍵；或X1 為C(R3 )2 且X2 為NR4 、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 或者X1 與X2 皆為C(R3 )2 ，且虛線為單鍵；其限制條件為：當該虛線為單鍵且Y為-C(R5 )2 -時，則X1 與X2 皆為 C(R3 )2 ；當該虛線為單鍵且Y為-C(O)-時，則X1為C(R3 )2 ；且當該虛線為雙鍵時，Y為-C(O)-；Q為共價鍵或C2-4 伸炔基；R1 為C3-6 環烷基、C3-6 環烯基、芳基、雜環基或雜芳基；其中該等C3-6 環烷基、C3-6 環烯基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -R20 、-S(O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為-R6 、-C1-6 伸烷基-R6 、-L-R6 、-L-C1-6 伸烷基-R6 、-C1-6 伸烷基-L-R6 或-C1-6 伸烷基-L-C1-6 伸烷基-R6 ；L為-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2 -、-NR20 S(O)2 -、-S(O)2 NR20 -、-C(O)NR20 -或-NR20 C(O)-；其限制條件為當Y為-C(R5 )2 -時，則L為-C(O)-或-S(O)2 -且R2 為-L-R6 、-L-C1-6 伸烷基-R6 、-C1-6 伸烷基-L-R6 或-C1-6 伸烷基-L-C1-6 伸烷基-R6 ；R3 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等C3-6 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；或者當X1 為C(R3 )2 時，兩個R3 可與其所連接之碳原子接合在一起以形成C3-6 環烷基或雜環基；R4 為氫、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-S(O)2 -R20 、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等C3-6 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R5 各自獨立地為氫或C1-6 烷基；R6 為C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )-S(O)2 -R20 、-N(R20 )-C(O)-R22 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-S(O)2 -R20 、-CN及-O-R20 ；其中該等C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且 其中該等C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：C1-6 烷基、鹵基、芳基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且其中該等C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、芳烷基、-N(R26 )(R28 )、胺基醯基、-NO2 、-S(O)2 -R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、芳基、C3-6 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其中該等芳烷基、雜環基或雜芳基任意地經C1-4 烷基、-CF3 、芳基或C3-6 環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-S(O)2 -R26 、-CN、C1-3 烷氧基、羥基甲基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及C3-6 環烷基；且R26 及R28 各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫 、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C3-6 環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-6 烷基、C3-6 環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 、-OCF3 及C3-6 環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式IA表示：
其中虛線、Q、Y、R1 、R2 、X1 及X2 如對於式I定義。
在某些實施例中，該式I之化合物由式ID表示：
其中Q、Y、R1 、R2 、X1 及X2 如對於式I定義。
在式I或IA的某些實施例中，Q為一鍵。
在式I或IA的某些實施例中，R2 為-R6 、-C1-6 伸烷基-R6 、-L-R6 、-L-C1-6 伸烷基-R6 或-C1-6 伸烷基-L-R6 ；L為-O-、-C(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR20 -或-C(O)NR20 -；其限制條件為當Y為-C(R5 )2 -時，L為-C(O)-或-S(O)2 - 且R2 為-L-R6 、-L-C1-6 伸烷基-R6 或-C1-6 伸烷基-L-R6 ；且R6 為C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-OR20 、-S(O)2 -R20 、-CN及-O-R20 ；其中該等C1-6 烷基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-C(O)-OR20 及-O-R20 ；且其中該雜芳基任意地經一、二或三個C1-6 烷基進一步取代。
在式I或IA的某些實施例中，R2 為
在式I或IA的某些實施例中，R1 為芳基或雜芳基。
在式I或IA的某些實施例中，R1 為芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R20 、C1-4 烷基、C3-6 環烷基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基或C3-6 環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由鹵基及-CN組成之群的取代基取代。
在式I或IA的某些實施例中，R1 為任意地經三氟甲氧基或三氟甲基取代之芳基或雜芳基。
在某些實施例中，該式I之化合物由式II表示：
其中Q及R2 如對於式I定義；A1 為芳基或雜芳基；n為0、1、2或3；且R10 為鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -R20 、-S(O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且 其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 。
在式I、IA或II的一些實施例中，Q為一鍵。
在式I、IA或II的一些實施例中，R2 為-R6 、-C1-6 伸烷基-R6 或-L-C1-6 伸烷基-R6 ；L為-O-、-C(O)-或-C(O)NR20 -；R6 為C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C3-6 環烷基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基、-C(O)-OR20 、-CN及-O-R20 ；其中該等C1-6 烷基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、C3-6 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及-O-R20 ；且其中該雜芳基任意地經一、二或三個C1-6 烷基進一步取代。
在式I、IA或II的一些實施例中，R2 為
在式II的一些實施例中，R10 為-O-R20 、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或雜環基；且 其中該等C1-4 烷基或C3-6 環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由鹵基及-CN組成之群的取代基取代。
在式II的一些實施例中，R10 為1-氰基環丙基、2,2,2-三氟乙氧基、4-氯苯氧基、環丙基、苯氧基、哌啶-1-基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在某些實施例中，該式I之化合物由式III表示：
其中R2 如對於式I定義；n為0、1、2或3；且R10 為鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -R20 、-S(O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 。
在式I、IA或III的一些實施例中，R2 為-C1-6 伸烷 基-R6 或-C1-6 伸烷基-L-R6 ；L為-O-；且R6 為芳基或雜芳基；其中該雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C3-6 環烷基、雜芳基、-CN及-O-R20 。
在式I、IA或III的一些實施例中，R2 為
在式III的一些實施例中，R10 為三氟甲氧基。
在某些實施例中，該式I之化合物由式IV表示：
其中R2 如對於式I定義；n為0、1、2或3；且R10 為鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -R20 、-S(O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 。
在式I、IA或IV的一些實施例中，R2 為-C1-6 伸烷基-R6 ；且R6 為雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-6 烷基取代。
在式I、IA或IV的一些實施例中，R2 為
在式IV的一些實施例中，R10 為三氟甲氧基。
在某些實施例中，該式I之化合物由式V表示：
其中R2 及R3 如對於式I定義；X2 為-O-或-S-；n為0、1、2或3；且R10 為鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -R20 、-S(O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 。
在式I、IA或V的一些實施例中，X2 為-O-。
在式I、IA或V的一些實施例中，X2 為-S-。
在式I、IA或V的一些實施例中，R2 為-C1-6 伸烷基-R6 ；且R6 為芳基或雜芳基；其中該等芳基或雜芳基任意地經一、二或三個鹵基取 代。
在式I、IA或V的一些實施例中，R2 為
在式I、IA或V的一些實施例中，R3 為氫或C1-6 烷基。
在式I、IA或V的一些實施例中，R3 為氫或甲基。
在式V的一些實施例中，R10 為三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些實施例中，該式I之化合物由式VI表示：
其中Q、Y及R2 如對於式I定義；n為0、1、2或3；且R10 為鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(O)2 -R22 、-S(O)2 -R20 、-S(O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 。
在式I、IA或III的一些實施例中，R2 為-C1-6 伸烷基-R6 、-L-R6 或-L-C1-6 伸烷基-R6 ；其限制條件為當Y為-C(R5 )2 -時，則R2 為-L-R6 或-L-C1-6 伸烷基-R6 ；L為-C(O)-、-S(O)2 -或-C(O)NR20 -；R6 為C3-6 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、-C(O)-OR20 及-O-R20 ；其中該C1-6 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-OR20 及-O-R20 。
在式I、IA或VI的一些實施例中，R2 為
在式VI的一些實施例中，R10 各自獨立地為氯、氟、三氟甲基及三氟甲氧基。
其他實施例
因此，在其他實施例中，本揭示案提供充當鈉通道阻斷劑之化合物。在典型的實施例中，本揭示案係關於式I之化合物：
其中：虛線表示任意地雙鍵；R1 係選自由環烷基、環烯基、芳基及雜芳基組成之群；其中該等環烷基、環烯基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN，oxo及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基，芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；Q係選自由共價鍵及C2-4 伸炔基組成之群；Y係選自由-C(R5 )2 -及-C(O)-組成之群；其限制條件為當Y為-C(R5 )2 -時，則R2 為-C(O)-R26 、-C(O)-O-R26 或-C(O)-N(R26 )(R28 )；X1 為N且X2 為N，X1 為N且X2 為CR3 ，或者X1 為CR3 且X2 為N，且虛線為雙鍵；或X1 為C(R3 )2 且X2 為NR4 ，X1 為C(R3 )2 且X2 為-O-，或X1 且X2 皆為C(R3 )2 ，且虛線為單鍵；R3 各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基； 其中該C1-15 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；或者當X1 為C(R3 )2 時，兩個R3 可與其所連接之碳原子接合在一起以形成環烷基或雜環基；R4 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；其中該C1-15 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一 步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R5 各自獨立地選自由氫及C1-15 烷基組成之群；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -15 烷基、C2 -15 烯基、C2 -15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1 -15 烷基、C2 -15 烯基、C2 -15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取 代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。在某些實施例中，該式I之化合物由式IA表示：
其中：虛線表示任意地雙鍵；R1 係選自由以下基團組成之群：環烷基、環烯基、芳基及雜芳基；其中該等環烷基、環烯基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-QR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自 由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；Q係選自由共價鍵及C2-4 伸炔基組成之群；Y係選自由-C(R5 )2 -及-C(O)-組成之群；其限制條件為當Y係選自由-C(R5 )2 -及-C(O)-組成之群；其限制條件為當Y為-C(R5 )2 -時，則R2 為-C(O)-R26 、-C(O)-O-R26 或-C(O)-N(R26 )(R28 )；X1 為N且X2 為N，X1 為N且X2 為CR3 ，或者X1 為CR3 且X2 為N，且虛線為雙鍵；或X1 為C(R3 )2 且X2 為NR4 ，X1 為C(R3 )2 且X2 為-O-，或者X1 且X2 皆為C(R3 )2 ，且虛線為單鍵；R3 各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；其中該C1-15 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基 及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；或者當X1 為C(R3 )2 時，兩個R3 可與其所連接之碳原子接合在一起以形成環烷基或雜環基；R4 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；其中該C1-15 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R5 各自獨立地選自由氫及C1-15 烷基組成之群；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之 群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式I或IA的一些實施例中，R1 為芳基或雜芳基； 其中該等芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：-O-CF3 、-O-R20 、C1-4 烷基、環烷基及雜環基；且其中該等烷基及環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由鹵基及-CN組成之群的取代基取代；且R20 在各情況下獨立地為C1-15 烷基或芳基；其中該烷基或芳基任意地經一、二或三個鹵基取代。
在式I或IA的一些實施例中，R1 係選自由以下基團組成之群：6-CF3 -吡啶-3-基、6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-苯氧基-苯基、4-OCF3 -苯基、4-環丙基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(1-氰基環丙基)苯基及2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基。
在式I或IA的一些實施例中，R2 為氫、C1-15 烷基、-C(O)-R26 、C1-4 烷氧基、環烷基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-4 烷基、烷氧基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、雜芳基、環烷基、苄基、芳基、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之 群：氫、C1-15 烷基及雜芳基；且其中該等烷基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、C1-15 烷基、苯基、-CF3 及雜芳基；且R26 為雜芳基。
在式I或IA的一些實施例中，R2 為氫、甲基、
在某些實施例中，該式I之化合物由式IIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷 氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式IIA的一些實施例中，R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基及雜環基。在許多實施例中，該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基部分經一、兩或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ； 其中該等烷基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜芳基及環烷基；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基及雜芳基；且其中該雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由-CN及雜芳基組成之群的取代基取代；其中該雜芳基任意地經環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：烷基、苯基、-CF3 及雜芳基。
式IIA之例示性R2 部分包括但不限於氫、
在式IIA的一些實施例中，R10 係選自由-OCF3 、環烷基及-O-R20 組成之群；且R20 為芳基。在許多實施例中，該環烷基任意地經-CN進一步取代。在許多實施例中，R20 任意地經鹵基取代。
式IIA之例示性R10 部分包括但不限於-OCF3 、環丙基、1-氰基環丙基、苯氧基及4-氯苯氧基。
式IIA之例示性化合物包括：6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮； 3-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-苯氧基苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-苯基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-苄基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-環丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((4,5-二甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((2H-苯並[d][1,2,3]三唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙腈；3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；1-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)環丙腈；3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並 [d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-4-腈；3-(哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-甲氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(丁-3-炔基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-羥基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；1-(4-(4-側氧基-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-3,4-二氫苯並[d][1,2,3]三-6-基)苯基)環丙腈；2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並 [d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-5-腈；6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(3-(嘧啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-(吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；1-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)環丙羧酸甲酯；3-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(吡啶-3-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；4-側氧基-3-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸乙酯，6-(4-環丙基苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((嘧啶-2-基氧基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2,2-二甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮； 3-((2-甲基唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((4-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((2-環丁基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；及3-((2-環丙基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式IIIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且 其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且 其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式IIIA的一些實施例中，R2 為氫或C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、芳基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )及-O-R20 ；且其中該等芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、雜芳基、環烷基、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由C1-15 烷基及雜芳基組成之群；且其中該等C1-15 烷基及雜芳基任意地經鹵基或環烷基取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由鹵基、C1-6 烷基及雜芳基組成之群的取代基取代。
式IIIA之例示性R2 部分包括但不限於氫、甲基、
式IIIA之例示性R10 部分包括-OCF3 。
式IIIA之例示性化合物包括：7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((1-側氧基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-2(1H)-基)甲基)苯甲腈；2-苯乙基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮； 2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；6-((1-側氧基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-2(1H)-基)甲基)吡啶甲腈；7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)酞-1(2H)-酮；2-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(3-羥基丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(3-(吡啶-2-基氧基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((2-環丙基吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基) 甲基)酞-1(2H)-酮；2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-環丙基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟 甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1H-吡唑-1-基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(吡-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；及2-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式IVA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R3 各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；其中該C1-15 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且 其中該等C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且 其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式IVA的一些實施例中，R2 為C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經雜芳基進一步取代；其中該雜芳基任意地經C1-6 烷基進一步取代。
式IVA之例示性R2 部分包括但不限於
式IVA之例示性R10 部分包括-OCF3 。
式IVA之例示性化合物包括：3-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；及3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式VA表示：
其中：A為雜芳基；n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基 、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代 ；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式VA的一些實施例中，A係選自由吡啶-3-基及嘧啶-5-基組成之群。
在式VA的一些實施例中，n為1。
在式VA的一些實施例中，R2 為氫或C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經雜芳基進一步取代；其中該雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由雜芳基及-O-R20 組成之群的取代基進一步取代；其中該雜芳基任意地經C1-6 烷基進一步取代；且R20 為雜芳基。
式VA之例示性R2 部分包括但不限於
在式VA的一些實施例中，R2 為-N(R20 )(R22 )、-O-R20 、C1-4 烷基或雜芳基；其中R20 及R22 在各情況下獨立地為C1-15 烷基，且該C1-15 烷基任意地經一、二或三個鹵基取代；或R20 及R22 連接至共同的氮原子，R20 及R22 可接合以形成雜環。在許多實施例中，R2 之該C1-15 烷基或雜芳基部分經一、二或三個獨立地選自由鹵基及C1-6 烷基組成之群的取代基進一步取代。
式VA之例示性R10 部分包括2,2,2-三氟乙氧基、-CF3 及哌啶-1-基。
式VA之例示性化合物包括：3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；及6-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式VIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、 雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R3 各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；其中該C1-15 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 ) 、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式VIA的一些實施例中，R2 為氫。
式VIA之例示性R10 部分包括-OCF3 。
在式VIA的一些實施例中，R3 為C1-15 烷基。式VI之例示性R3 部分包括甲基。
式VIA之例示性化合物包括4-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式VIIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基 、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式VIIA的一些實施例中，R2 為C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經-O-R20 進一步取代；其中R20 為雜芳基。
式VIIA之例示性R2 部分包括
式VIIA之例示性R10 部分包括-OCF3 。
式VIIA之例示性化合物包括3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式VIIIA表示：
其中：n為1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 炔基、鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自 由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R3 各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；其中該C1-15 烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；或兩個R3 可與其所連接之碳原子接合在一起以形成環烷基或雜環基；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且 其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。在式VIIA的一些實施例中，R2 為C1-15 烷基；其中該烷基任意地經雜芳基取代；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、 立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
式VIIA之例示性R2 部分包括
式VIIA之例示性R10 部分包括氫、-CF3 及-OCF3 。
式VIIIA之例示性化合物包括：3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮；3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮；2-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮；及2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式I之化合物由式IXA表示：
其中：n為1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)-OR20 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 係選自由以下基團組成之群：-C(O)-R26 、-C(O)-OR26 及-C(O)-N(R26 )(R28 )；Q係選自由共價鍵及C2-4 伸炔基組成之群；Y係選自由-C(R5 )2 -及-C(O)組成之群；R5 各自獨立地選自由氫及C1-15 烷基組成之群；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、C2-15 烯基、C2-15 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或 當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、經取代之胺基、胺基醯基、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基及雜芳基；且其中該等C1-15 烷基、環烷基、芳基或雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在式IXA的一些實施例中，R2 為C1-15 烷基；其中該烷基任意地經雜芳基取代；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
式IXA之例示性R2 部分包括
式IXA之例示性R10 部分包括氫、-CF3 及-OCF3 。
式IXA之例示性化合物包括：2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；2-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；2-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；吡啶-2-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮；或嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在一個實施例中，該等取代基中之至少一者(即，R1 、R2 、R3 中之至少一者)不為氫。
在其他實施例中，本揭示案提供式IR之化合物：
其中：虛線代表任意地雙鍵； R1 為芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；Q為共價鍵或C2-4 伸炔基；X1 為N且X2 為N，X1 為N且X2 為CR3 ，或者X1 為CH2 且X2 為NR4 ；R3 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、 環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R4 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基 任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；R25 在各情況下獨立地為共價鍵或任意地經一或兩個C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 伸烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式IB之化合物由式IC表示：
其中：虛線表示任意地雙鍵；R1 為芳基或雜芳基；其中該等芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、CN、-SF3 、-Si(CH3 )3 、-O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；Q為共價鍵或C2-4 伸炔基；X1 為N且X2 為N，X1 為N且X2 為CR3 ，或者X1 為CH2 且X2 為NR4 ；R3 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下 基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-OR20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R4 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、-NO2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；R25 在各情況下獨立地為共價鍵或任意地經一或兩個 C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 伸烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。在式IB或IC的一些實施例中，R1 為芳基或雜芳基；其中該等芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：-O-CF3 、-O-R20 、C1-4 烷基、環烷基及雜環基；且其中該等烷基及環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由鹵基及-CN組成之群的取代基取代；且R20 在各情況下獨立地為C1 -C15 烷基或芳基；其中該烷基或芳基任意地經一、二或三個鹵基取代。
在式IB或IC的一些實施例中，R1 係選自由以下基團組成之群：6-CF3 -吡啶-3-基、6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、4-苯氧基-苯基、4-OCF3 -苯基、4-環丙基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(1-氰基環丙基)苯基及2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基。
在式IB或IC的一些實施例中，R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一 、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、雜芳基、環烷基、苄基、芳基、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由氫、C1 -C15 烷基及雜芳基組成之群；且其中該等烷基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由鹵基、-CN、環烷基及雜芳基組成之群的取代基取代；其中該雜芳基任意地經環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、苯基、-CF3 及雜芳基。
在式IB或IC的一些實施例中，R2 為氫、甲基、
在某些實施例中，該式IB之化合物由式IIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ； R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基任 意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R20 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在式IIA的一些實施例中，R2 係選自由以下基團組成之群：氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、環烷基及雜環基。在許多實施例中，該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基部分經 一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜芳基及環烷基；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由氫、C1 -C15 烷基及雜芳基組成之群；且其中該雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由-CN及雜芳基組成之群的取代基取代；其中該雜芳基任意地經環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：烷基、苯基、-CF3 及雜芳基。
式IIA之例示性R2 部分包括但不限於氫、
在式IIA的一些實施例中，R10 係選自由以下基團組成之群：-OCF3 、環烷基及-O-R20 ；且R20 為芳基。在許多實施例中，該環烷基任意地經-CN進一步取代。在許多實施例中，R20 任意地經鹵基取代。
式IIA之例示性R10 部分包括但不限於-OCF3 、環丙基、1-氰基環丙基、苯氧基及4-氯苯氧基。
式IIA之例示性化合物包括： 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-苯氧基苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-苯基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-苄基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並 [d][1,2,3]三-4(3H)-酮；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-環丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((4,5-二甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((2H-苯並[d][1,2,3]三唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙腈；3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；1-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)環丙腈； 3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-4-腈；3-(哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-甲氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(丁-3-炔基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-羥基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮； 1-(4-(4-側氧基-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-3,4-二氫苯並[d][1,2,3]三-6-基)苯基)環丙腈；2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-5-腈；6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(3-(嘧啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-(吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；1-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)環丙羧酸甲酯；3-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(吡啶-3-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲 氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；4-側氧基-3-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸乙酯；6-(4-環丙基苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-((1-((嘧啶-2-基氧基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基) 苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；及3-(2,2-二甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式IB之化合物由式IIIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ； R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基 任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在式IIIA的一些實施例中，R2 為氫或C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、芳基、雜 芳基、-N(R20 )(R22 )及-O-R20 ；且其中該等芳基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、雜芳基、環烷基、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：C1 -C15 烷基及雜芳基；且其中該等烷基及雜芳基任意地經鹵基或環烷基取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、烷基及雜芳基。
式IIIA之例示性R2 部分包括但不限於氫、甲基、
式IIIA之例示性R10 部分包括-OCF3 。
式IIIA之例示性化合物包括：7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((1-側氧基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-2(1H)-基)甲基)苯甲腈；2-苯乙基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；6-((1-側氧基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-2(1H)-基)甲基)吡啶甲腈； 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)酞-1(2H)-酮；2-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(3-羥基丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(3-(吡啶-2-基氧基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((2-環丙基吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)酞-1(2H)-酮；2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-環丙基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-7-(4-(三氟 甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯 基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(1H-吡唑-1-基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(吡-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；2-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；及2-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式IB之化合物由式IVB表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選 自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在式IVB的一些實施例中，R2 為C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經雜芳基進一步取代；其中該雜芳基任意地經C1-6 烷基進一步取代。
式IVB之例示性R2 部分包括但不限於
式IVB之例示性R10 部分包括-OCF3 。
式IVB之例示性化合物包括：3-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；及3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式IB之化合物由式VA表示：
其中：A為雜芳基；n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代： 羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-O2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-(R20 )(R22 )、-CF3 、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N及-O-R20 ；且其中該C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在式VA的一些實施例中，A係選自由吡啶-3-基及嘧啶-5-基組成之群。
在式VA的一些實施例中，n為1。
在式VA的一些實施例中，R2 為氫或C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經雜芳基進一步取代；其中該雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：雜芳基及-O-R20 ；其中該雜芳 基任意地經C1-6 烷基進一步取代；且R20 為雜芳基。
式VA之例示性R2 部分包括但不限於
在式VA的一些實施例中，R2 為-N(R20 )(R22 )、-O-R20 、C1-4 烷基或雜芳基；其中R20 及R22 在各情況下獨立地為C1 -C15 烷基，且該烷基任意地經一、二或三個鹵基取代；或R20 及R22 連接至共同的氮原子，R20 及R22 可接合以形成雜環。在許多實施例中，R2 之該烷基或雜芳基部分經一、二或三個獨立地選自由鹵基及烷基組成之群的取代基進一步取代。
式VA之例示性R10 部分包括2,2,2-三氟乙氧基、-CF3 及哌啶-1-基。
式VA之例示性化合物包括：3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；及6-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式IA之化合物由式VIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 、-O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-O2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R3 為氫、C1-15 烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷氧基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；其中該等烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、C1-6 烷基 、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在式VIA的一些實施例中，R2 為氫。
式VIA之例示性R10 部分包括-OCF3 。
在式VIA的一些實施例中，R3 為C1-15 烷基。式VI之例示性R3 部分包括甲基。
式VIA之例示性化合物包括4-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在某些實施例中，該式IB之化合物由式VIIA表示：
其中：n為0、1、2或3；R10 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、-NO2 、CN、-SF5 、-Si(CH3 )3 -O-CF3 、-O-R20 、-S-R20 、-C(O)-R20 、C(O)OH、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-N(R20 )-C(O)-R22 、-N(R20 )-S(=O)2 -R26 、-S(=O)2 -R20 、-S(=O)2 -N(R20 )(R22 )、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、苯基、雜環基、雜芳基、C1-4 烷基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；R2 為氫、C1-15 烷基、C1-4 烷氧基、-C(O)-O-R26 、-C(O)-N(R26 )(R28 )、-N(R20 )-S(=O)2 -R20 、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、炔基、鹵基、-O2 、-O-CF3 、-O-CHF2 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、側氧基及-O-R20 ；其中該等烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜 芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-CF3 、-O-CF3 、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN及-O-R20 ；且其中該等C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、苄基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、-NO2 、-O-CF3 、-CF3 、-O-CHF2 、-N(R20 )(R22 )、-C(O)-R20 、-C(O)-O-R20 、-C(O)-N(R20 )(R22 )、-CN、-S(O)2 -R20 及-O-R20 ；R20 及R22 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、C1 -C15 烷基、C2 -C15 烯基、C2 -C15 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該等烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基及雜芳基任意地經一、二或三個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、C1-4 烷基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NH2 、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基任意地經C1-4 烷基或環烷基進一步取代；或當R20 及R22 連接至共同的氮原子時，R20 及R22 可接合以形成雜環或雜芳基環，其隨後任意地經一、二或三個 獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、苯基、苯氧基、苄氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、芳基醯胺、雜芳基醯胺、-NO2 、-SO2 R26 、-CN、C1-3 烷氧基、-CF3 、-OCF3 、芳基、雜芳基及環烷基；且R26 及R28 在各情況下獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基及環烷基；且其中該等烷基、苯基及環烷基可經1至3個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基進一步取代：羥基、鹵基、C1-4 烷氧基、-CF3 及-OCF3 ；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
在式VIIA的一些實施例中，R2 為C1-15 烷基。在許多實施例中，該烷基部分經-O-R20 進一步取代；其中R20 為雜芳基。
式VIIA之例示性R2 部分包括
式VIIA之例示性R10 部分包括-OCF3 。
式VIIA之例示性化合物包括3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、多晶型物及/或前藥。
其他實施例
在一些實施例中，藉由本揭示案提供之化合物有效治療已知響應晚鈉通道阻斷劑之投予的病狀或疾病，該等病狀或疾病包括但不限於心血管疾病，諸如心房性及心室性心律不整，包括心房性纖維顫動、變異型心絞痛、安定性心絞痛、不安定性心絞痛、在心臟、腎、肝及腦中之局部缺血及再灌注損傷、鍛鍊誘發之心絞痛、肺性高血壓、充血性心臟病，包括舒張性及收縮性心臟衰竭及心肌梗塞。在一些實施例中，藉由本揭示案提供之充當晚鈉通道阻斷劑之化合物可用於治療影響神經肌肉系統導致疼痛、搔癢、痙攣或麻痺之疾病，或可用於治療糖尿病或胰島素敏感性降低及諸如糖尿病性周邊神經病之與糖尿病有關之疾病狀態。
本揭示案之某些化合物亦可在調節神經元鈉通道即Nav 1.1.、1.2、1.7及/或1.8中具有足夠的活性，且可具有適當藥物動力學性質，以致其可對於中樞及/或周邊神經系統具有活性。因此，本揭示案之一些化合物亦可用於治療神經源之癲癇或疼痛或搔癢。
在一個實施例中，本揭示案提供一種治療可藉由用能夠降低晚鈉電流之試劑治療來減輕的在哺乳動物中之疾病狀態之方法，該方法包括對有需要之哺乳動物投予治療有效劑量之如上所述的式I之化合物。在另一實施例中，該疾病狀態為選自一或多種以下疾病之心血管疾病：心房性及心室性心律不整、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭)、變異 型心絞痛、安定性及不安定性心絞痛、鍛鍊誘發之心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復發性局部缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病、肺性高血壓及間歇性跛行。在另一實施例中，該疾病狀態為糖尿病或糖尿病性周邊神經病。在另一實施例中，該疾病狀態導致神經痛、癲癇、痙攣或麻痺中之一或多種。
在一個實施例中，本揭示案提供治療哺乳動物中之糖尿病的方法，其包括對有需要之哺乳動物投予治療有效劑量之如上所述之式I之化合物。糖尿病係一種特徵在於血糖過多、脂質、碳水化合物及蛋白質之代謝改變以及來自血管疾病之併發症之風險增加的疾病。糖尿病係日益上升之公共衛生問題，因為其與年齡增加及肥胖症有關。
存在兩種主要類型之糖尿病：1)I型，亦稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)及2)II型，亦稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。此兩種類型之糖尿病皆歸因於循環胰島素之數量不足以及周邊組織對於胰島素之響應降低。
I型糖尿病導因於身體無法製造胰島素，其為解鎖身體細胞之激素，可使葡萄糖進入並燃燒。I型糖尿病之併發症包括：心臟病及中風；視網膜病變(眼疾)；腎病(腎病變)；神經病變(神經損傷)；及良好皮膚、腳及口腔健康之保持。
II型糖尿病由身體不能產生足夠胰島素或細胞不能使用由身體自然產生之胰島素所引起。身體不能以最優之方式使用胰島素的病狀稱為胰島素抗性。II型糖尿病時常伴 有高血壓並且此狀況可導致心臟疾病。在患有II型糖尿病之患者中，壓力、感染及藥物(諸如皮質類固醇)亦可引起嚴重升高之血糖水準。在伴有脫水之情況下，在患有II型糖尿病之患者中的嚴重血糖升高可導致血液滲透壓增加(高滲狀態)。此狀況可導致昏迷。
已提出雷諾(ranolazine)(RANEXA®，一種INaL選擇性抑制劑)可為在糖尿病小鼠中引起β 細胞保存並且以葡萄糖依賴性方式增強胰島素分泌的抗糖尿病藥(參見Y.Ning等J Pharmacol Exp Ther.2011,337(1),50-8)。因此，涵蓋如本文中揭示之式I之化合物可用作用於治療糖尿病之抗糖尿病藥。
醫藥組合物及投藥
根據本揭示案提供之化合物通常以醫藥組合物形式投予。本揭示案因此提供醫藥組合物，該醫藥組合物含有作為活性成分之所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯中的一或多種及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑，包括惰性固體稀釋劑及填料、包括無菌水溶液及各種有機溶劑之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及助劑。醫藥組合物可單獨投予或與其他治療劑組合投予。該等組合物以在醫藥領域中熟知之方式製備(參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker & C.T.Rhodes編)。
醫藥組合物可藉由例如在彼等以引用之方式併入之專利及專利申請案中所描述的具有類似效用的任何經認可之試劑投予模式以單劑量或多劑量投予，該等經認可之模式包括直腸、口腔、鼻內及經皮路徑，動脈內注射、靜脈內、腹腔內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部投予，作為吸入劑投予或經由諸如血管支架或動脈插入圓柱形聚合體之浸漬或塗佈之裝置投予。
一種投藥模式為非經腸投藥，特別是藉由注射非經腸投藥。其中可併入本揭示案之新穎組合物以藉由注射投藥之形式包括含水或油之懸浮液，或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。在鹽水中之水溶液亦習知用於注射，但在本發明之情況下欠佳。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其合適之混合物)、環糊精衍生物及植物油。恰當之流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂的衣料、在分散液之情況下藉由保持所需粒度並且藉由使用界面活性劑來保持。預防微生物作用可藉由例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物之各種抗細菌劑及抗真菌劑來達成。
無菌注射溶液藉由將所需量之根據本揭示案之化合物根據需要連同如上列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中、接著過濾滅菌來製備。一般而言，分散液藉由將各種已殺菌之活性成分併入含有基礎分散介質及來自如上列舉之成分的所需要之其他成分的無菌媒劑來製備。在用於製 備無菌注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分加來自先前無菌過濾之溶液的任何額外所要成分的粉末。對於非經腸投藥而言，較佳地製備含有治療有效量(例如0.1至700 mg)之本文所述之化合物的無菌注射溶液。然而，應該理解化合物之實際投予量通常將由醫師根據相關情況、包括欲治療之病狀、選定之投藥路徑、實際投予之化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及響應、患者症狀之嚴重性及其類似情況來確定。
經口投藥為投予根據本發明之化合物之另一路徑。投藥可經由膠囊或腸溶包衣錠劑或其類似物進行。在製造包括至少一種本文所述之化合物的醫藥組合物的過程中，活性成分通常藉由賦形劑稀釋及/或封入可呈膠囊、藥袋、紙或其他容器形式之載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料(如上)形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、含片、藥袋、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物的軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝散劑形式。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可額外 包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
本揭示案之組合物可藉由使用本領域已知之程序調配成在向患者投藥之後提供活性成分之快速、持續或延緩的釋放。用於經口投藥之控制釋放藥物傳遞系統包括滲透泵系統及含有聚合物塗佈之貯器或藥物-聚合物基質調配物的可溶解系統。控制釋放系統的實例在美國專利第3,845,770號；第4,326,525號；第4,902514號；及第5,616,345號中給出。供本揭示案之方法用之另一調配物使用經皮傳遞裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用來以控制量提供本揭示案之化合物的連續或不連續輸注。用於傳遞醫藥試劑之經皮貼片之構造及用途在此項技術中熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可構造成用於醫藥試劑之連續、脈動或按需求傳遞。
該等組合物較佳以單位劑型調配。術語「單位劑型」指適合作為用於人類受試者及其他哺乳動物之單一劑量的實體離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效應之預定量的活性材料以及合適之醫藥賦形劑(例如錠劑、膠囊、安瓿)。該等化合物通常以醫藥學上有效之量投予。較佳地，對於經口投藥而言，各劑量單元含有1 mg-2 g之本文所述之化合物，且對於非經腸投藥而言，各劑量單元較佳含有0.1 mg-700 mg之本文所述之化合物化合物。然 而，應該理解化合物之實際投予量通常將由醫師根據相關情況、包括欲治療之病狀、選定之投藥路徑、實際投予之化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及響應、患者症狀之嚴重性及其類似情況來確定。
對於製備諸如錠劑之固體組合物而言，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當提到該等預調配組合物為均質時，其意謂活性成分均勻地分散在組合物中以致該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或另外混配以提供給予延長之作用的優勢的劑型或避免胃的酸性條件。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈在前者上的包膜的形式。該兩種組分可藉由用以抵抗在胃中崩解且容許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層隔開。對於該等腸溶層或包衣可使用多種材料，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
供吸入或吹入用之組合物包括在醫藥學上可接受之含水或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可含有如上所述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。較佳地，該等組合物藉由經口或鼻呼吸路徑投予以獲得局部或全身效應。在較佳醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化之溶液可自霧 化裝置直接吸入或該霧化裝置可連接至面罩(facemask tent)或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式傳遞調配物之裝置較佳地經口或鼻投予。
組合療法
藉由投予本揭示案之晚鈉通道阻斷劑治療之患者常展示受益於用其他治療劑之治療的疾病或病狀。該等疾病或病狀可具有心血管性質或可與肺部病症、代謝病症、腸胃病症及其類似病症有關。額外地，藉由投予本揭示案之晚鈉通道阻斷劑治療之一些冠狀動脈患者展示可受益於用作為抗生素、鎮痛劑及/或抗憂鬱劑及抗焦慮劑之治療劑的治療的病狀。
心血管劑組合療法
可受益於本揭示案之晚鈉通道阻斷劑與其他治療劑之組合治療的心血管有關疾病或病狀包括而不限於心絞痛，包括安定性心絞痛、不安定性心絞痛(UA)、鍛鍊誘發之心絞痛、變異心絞痛；心律不整；間歇性跛行；心肌梗塞，包括非-STE心肌梗塞(NSTEMI)；肺性高血壓，包括肺動脈高血壓；心臟衰竭，包括充血性(或慢性)心臟衰竭及舒張性心臟衰竭及具有保存之射血分數之心臟衰竭(舒張性功能障礙)、急性心臟衰竭；或復發性局部缺血。
適合治療心血管有關疾病或病狀之治療劑包括抗心絞痛藥、心臟衰竭劑、抗血栓形成劑、抗心律不整劑、抗高 血壓藥及降脂劑。
本揭示案之晚鈉通道阻斷劑與適合治療心血管有關病狀之治療劑的共同投藥允許患者當前接受之護理療法之標準提高。
抗心絞痛藥
抗心絞痛藥包括β-阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑及硝酸酯。β阻斷劑藉由降低心臟之工作負荷，引起心率降低及心臟收縮強度減少，從而降低心臟對氧氣的需要。β-阻斷劑之實例包括醋丁洛爾(acebutolol)(塞克塔爾(Sectral))、阿替洛爾(atenolol)(天諾敏(Tenormin))、倍他洛爾(betaxolol)(卡爾侖(Kerlone)、比索洛爾(bisoprolol)/氫氯噻(茲克(Ziac))、比索洛爾(bisoprolol)(澤貝塔(Zebeta))、卡替洛爾(carteolol)(卡洛爾(Cartrol))、艾司洛爾(esmolol)(酯洛爾(Brevibloc))、拉貝洛爾(labetalol)(柳胺芐心安(Normodyne、Trandate)、美托洛爾(metoprolol)(Lopressor、Toprol XL)、納多洛爾(nadolol)(康格爾(Corgard))、普萘洛爾(propranolol)(心得安(Inderal))、索他洛爾(sotalol)(貝塔匹斯(Betapace))及噻嗎洛爾(timolol)(噻嗎心安(Blocadren))。
硝酸酯使動脈及靜脈擴張，由此增加冠狀動脈血流量且降低血壓。硝酸酯之實例包括硝酸甘油、硝酸貼片、二硝酸異山梨醇酯及異山梨醇-5-一硝酸酯。
鈣通道阻斷劑防止鈣正常流入心臟及血管之細胞中而 導致血管鬆弛，由此增加血液及氧氣到心臟的供應。鈣通道阻斷劑之實例包括胺氯地平(amlodipine)(脈優(Norvasc)、Lotrel)、苄普地爾(bepridil)(Vascor)、硫氮酮(diltiazem)(恬爾心(Cardizem、Tiazac))、非洛地平(felodipine)(普侖定爾(Plendil))、硝苯地平(nifedipine)(心痛定(Adalat)、普莫卡因(Procardia))、尼莫地平(nimodipine)(尼膜同(Nimotop))、尼索地平(nisoldipine)(蘇拉(Sular))、維拉帕米(verapamil)(卡蘭(Calan)、異搏定(Isoptin)、維蘭(Verelan))及尼卡地平(nicardipine)。
心臟衰竭劑
用於治療心臟衰竭之藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、血管擴張劑及強心苷。利尿劑消除在組織及循環中之多餘流體，由此減輕心臟衰竭之許多症狀。利尿劑之實例包括氫氯噻、美托拉宗(metolazone)(沙洛索林(Zaroxolyn))、利尿磺胺(furosemide)(速尿(Lasix))、布美他尼(bumetanide)(便多(Bumex))、螺內酯(spironolactone)(安體舒通(Aldactone))及依普利酮(eplerenone)(依斯帕(Inspra))。
血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑藉由使血管擴張且降低血流阻力降低心臟上之工作負荷。ACE抑制劑之實例包括貝那普利(benazepril)(洛汀新(Lotensin))、卡托普利(captopril)(開博通(Capoten))、依那普利(enalapril)(瓦斯泰克(Vasotec))、福辛普利(fosinopril)(福辛普利鈉(Monopril))、賴諾普利(lisinopril)(普瑞維爾(Prinivil)、澤斯特爾 (Zestril))、莫西普利(moexipril)(優尼瓦克(Univasc))、培哚普利(perindopril)(阿瑟隆(Aceon))、喹那普利(quinapril)(恩久平(Accupril))、雷米普利(ramipril)(奧塔斯(Altace))及群多普利(trandolapril)(馬維克(Mavik))。
血管擴張劑藉由使血管鬆弛並擴張而降低血管上之壓力。血管擴張劑之實例包括肼屈(hydralazine)、二氮(diazoxide)、哌唑(prazosin)、可樂定(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)。ACE抑制劑、硝酸酯、鉀通道活化劑及鈣通道阻斷劑亦充當血管擴張劑。
強心苷為增加心臟收縮之力量的化合物。該等化合物增強心臟之抽吸能力且改良不規則之心跳活性。強心苷之實例包括洋地黃(digitalis)、地高辛(digoxin)及洋地黃毒苷(digitoxin)。
抗血栓形成劑
抗血栓形成劑抑制血液之凝塊能力。存在三種主要類型之抗血栓形成劑：血小板抑制劑、抗凝劑及血栓溶解劑。
血小板抑制劑抑制血小板之凝塊活性，由此降低在動脈中之凝塊。血小板抑制劑之實例包括乙醯水楊酸(aspirin(阿司匹林))、噻氯匹定(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)(Plavix® )、普拉格雷(prasugrel)(Effient® )、雙嘧達莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、潘生丁(persantine)苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、雙嘧達莫(dipyridamole)、吲哚美辛(indomethacin)及糖蛋白11b/111a抑制劑，諸如 阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)及埃替菲巴肽(eptifibatide)(Integrelin® )。β阻斷劑及鈣通道阻斷劑亦具有血小板抑制效應。
抗凝劑防止血栓長得較大且防止新凝塊形成。抗凝劑之實例包括比伐盧定(bivalirudin)(Angiomax® )、華法林(warfarin)(Coumadin® )、未分級肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素、達那肝素(danaparoid)、來匹盧定(lepirudin)及阿加曲班(argatroban)。
血栓溶解劑用以破壞存在之血栓。血栓溶解劑之實例包括鏈激酶、尿激酶及替奈普酶(tenecteplase)(TNK)及組織纖溶酶原激活劑(t-PA)。
抗心律不整劑
抗心律不整劑用以治療心率及節律之病症。抗心律不整劑之實例包括胺碘酮(amiodarone)、決奈達隆(dronedarone)、喹尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、利多卡因(lidocaine)及普羅帕酮(propafenone)。強心苷及β阻斷劑亦作為抗心律不整劑使用。
與胺碘酮及決奈達隆之組合具有特定重要性(參見美國專利申請公開案第20100056536號及美國專利申請公開案第20110183990號，其全部併入本文中)。
抗高血壓劑
抗高血壓劑用以治療高血壓，即其中血壓一貫地高於正 常之病狀。高血壓與心血管疾病之許多方面相關，包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及血栓形成。抗高血壓劑之實例包括α-1-腎上腺素能拮抗劑，諸如哌唑(prazosin)(脈甯平(Minipress))、甲磺酸多沙唑(doxazosin mesylate)(卡杜拉(Cardura))、鹽酸哌唑(脈甯平)、哌唑、多噻(polythiazide)(米尼茲德(Minizide))及鹽酸特拉唑(terazosin hydrochloride)(高特靈(Hytrin))；β-腎上腺素能拮抗劑，諸如普萘洛爾(propranolol)(心得安(Inderal))、納多洛爾(nadolol)(康格爾(Corgard))、噻嗎洛爾(timolol)(噻嗎心安(Blocadren))、美托洛爾(metoprolol)(美多心安(Lopressor))及吲哚洛爾(pindolol)(心得樂(Visken))；中樞性α-腎上腺素能受體激動劑，諸如鹽酸可樂寧(clonidine hydrochloride)(氯壓定(Catapres))、鹽酸可樂寧與氯噻酮(氯壓定、考比平(Combipres))、乙酸胍那苄(guanabenz Acetate)(氯壓胍(Wytensin))、鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)(斯米爾諾夫(Tenex))、甲基多巴(愛道美(Aldomet))、甲基多巴與氯噻(Aldoclor)、甲基多巴與氫氯噻(Aldoril)；組合之α/β-腎上腺素能拮抗劑，諸如拉貝洛爾(labetalol)(柳胺苄心安(Normodyne)、湍泰低(Trandate))、卡維地洛(Carvedilol)(考來格(Coreg))；腎上腺素能神經元阻斷劑，諸如胍乙啶(guanethidine)(依斯邁林(Ismelin))、利舍平(reserpine)(色巴息(Serpasil))；對中樞神經系統作用之抗高血壓劑，諸如可樂定(氯壓定)、甲基多巴(愛道美)、胍那苄(氯壓胍)；抗血管緊張素II劑；ACE抑制劑，諸如培 哚普利(Aceon)、卡托普利(開博通)、依那普利(Vasotec)、賴諾普利(普瑞維爾、澤斯特爾)；血管緊張素II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦西酯(Candesartan)(阿塔坎地(Atacand))、依普羅沙坦(Eprosartan)(特維坦(Teveten))、厄貝沙坦(Irbesartan)(阿瓦普羅(Avapro))、洛沙坦(Losartan)(科素亞(Cozaar))、替米沙坦(Telmisartan)(美嘉素(Micardis))、纈沙坦(Valsartan)(代文(Diovan))；鈣通道阻斷劑，諸如維拉帕米(verapamil)(卡蘭、異搏定)、硫氮酮(Cardizem)、硝苯地平(心痛定、普莫卡因)；利尿劑；直接血管擴張劑，諸如硝普鹽(nitroprusside)(尼普德(Nipride))、二氮(氯苯甲噻二IV(Hyperstat IV))、肼屈(肼苯噠)、米諾地爾(minoxidil)(洛寧(Loniten))、維拉帕米(verapamil)；及鉀通道活化劑，諸如阿普卡林(aprikalim)、比卡林(bimakalim)、色滿卡林(cromakalim)、依馬卡林(emakalim)、尼可地爾(nicorandil)及吡那地爾(pinacidil)。
降脂劑
降脂劑用以降低在血液中存在之膽固醇或脂肪糖的量。降脂劑之實例包括苯紮貝特(bezafibrate)(倍利脂(Bezalip))、環丙貝特(ciprofibrate)(卡比瑞克(Modalim))及斯達汀(statins)，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)(立普妥(Lipitor))、氟伐他汀(fluvastatin)(來適可(Lescol))、洛伐他汀(lovastatin)(莫維諾林(Mevacor)、樂瓦停(Altocor))、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)(立瓦羅(Livalo) 、匹塔瓦(Pitava))、普伐他汀(pravastatin)(利泊斯塔(Lipostat))、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)(冠脂妥(Crestor))及辛伐他汀(simvastatin)(舒降之(Zocor))。
在本發明中，呈現急性冠狀動脈病事件之患者常遭受繼發醫學病狀，諸如代謝病症、肺部病症、周邊血管性病症或腸胃病症中之一或多種。該等患者可受益於包括向患者投予本文揭示之化合物(例如式I)與至少一種治療劑之組合的組合療法之治療。
肺部病症組合療法
肺部病症指與肺有關之任何疾病或病狀。肺部病症之實例包括而不限於哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎及肺氣腫。
用以治療肺部病症之治療劑之實例包括支氣管擴張劑，包括β2激動劑及抗膽鹼能藥、皮質類固醇及電解質補充劑。用以治療肺部病症之治療劑的具體實例包括腎上腺素、特布他林(terbutaline)(特布他林(Brethaire)、博利康尼(Bricanyl))、舒喘寧(albuterol)(柳丁胺醇(Proventil))、沙美特羅(salmeterol)(使立穩(Serevent)、使立穩迪庫斯(Serevent Diskus))、茶鹼、異丙托溴銨(ipratropium bromide)(溴化異丙阿托品(Atrovent))、噻托溴銨(tiotropium)(思力華(Spiriva))、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)(甲強龍(Solu-Medrol)、甲基強的松龍(Medrol))、鎂及鉀。
代謝病症組合療法
代謝病症之實例包括而不限於糖尿病，包括I型及II型糖尿病；代謝症候群；血脂異常；肥胖症；葡萄糖耐受不良；高血壓；血清膽固醇升高及甘油三酸酯升高。
用以治療代謝病症之治療劑之實例包括如在以上部分「心血管劑組合療法」中所述之抗高血壓劑及降脂劑。用以治療代謝病症之額外治療劑包括胰島素、磺醯脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑及腸促胰島素模擬物。
周邊血管性病症組合療法
周邊血管性病症為與位於心臟及腦外部之血管(動脈及靜脈)有關之病症，包括例如周邊動脈疾病(PAD)，即當供應血液到內臟、手臂及腿之動脈由於動脈粥樣硬化而變得完全或部分堵塞時發展之病狀。
腸胃病症組合療法
腸胃病症指與胃腸道相關之疾病及病狀。腸胃病症之實例包括胃食管回流疾病(GERD)、炎症性腸病(IBD)、腸胃炎、胃炎及消化性潰瘍病及胰腺炎。
用以治療腸胃病症之治療劑的實例包括質子泵抑制劑，諸如泮托拉唑(pantoprazole)(潘克洛克(Protonix))、蘭索拉唑(lansoprazole)(普托平(Prevacid))、埃索美拉唑(esomeprazole)(耐適恩(Nexium))、奧美拉唑(omeprazole)(洛賽克(Prilosec))、雷貝拉唑(rabeprazole)；H2阻斷劑， 諸如甲腈咪胺(cimetidine)(泰胃美(Tagamet))、雷尼替丁(ranitidine)(甲胺呋硫(Zantac))、法莫替丁(famotidine)(保維堅(Pepcid))、尼紮替丁(nizatidine)(艾斯德(Axid))；前列腺素，諸如米索前列醇(misoprostoL)(米索普特(Cytotec))；硫糖鋁；及抗酸劑。
抗生素、鎮痛劑、抗憂鬱劑及抗焦慮劑組合療法
呈現急性冠狀動脈疾病事件之患者可展示受益於投予作為抗生素、鎮痛劑、抗憂鬱劑及抗焦慮劑之治療劑以及如本文揭示之化合物(例如式I)的病狀。
抗生素
抗生素為殺死包括細菌與真菌之微生物或阻止微生物生長的治療劑。抗生素劑之實例包括β-內醯胺抗生素，包括青黴素(penicillin)(阿莫西林(amoxicillin))；頭孢菌素(cephalosporin)，諸如頭孢唑林(cefazolin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)(賽鋒(Duricef))、頭孢胺苄(cephalexin)(先鋒黴素(Keflex))、頭孢環已烯(cephradine)(頭孢拉啶(Velosef))、頭孢克洛(cefaclor)(賜福樂素(Ceclor))、頭孢呋辛(cefuroxime axtel)(伏樂欣(Ceftin))、頭孢丙烯(cefprozil)(頭孢羅齊(Cefzil))、氯碳頭孢(loracarbef)(羅拉碳頭孢(Lorabid))、頭孢克肟(cefixime)(世福素(Suprax))、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)(萬辛(Vantin))、頭孢布烯(ceftibuten)(先力騰(Cedax))、頭孢地 尼(cefdinir)(希福尼(Omnicef))、頭孢曲松(ceftriaxone)(羅氏芬(Rocephin))、美羅培南(carbapenem)，及單環內醯胺類；四環素類，諸如四環素；大環內脂類抗生素，諸如紅黴素(erythromycin)；胺基糖苷類，諸如慶大黴素(gentamicin)、妥布黴素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)；喹諾酮類，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)；環肽類，諸如萬古黴素(vancomycin)、鏈陽性菌素(streptogramin)、多黏菌素(polymyxin)；林可胺類(lincosamide)，諸如克林黴素(clindamycin)；唑啶酮類(oxazolidinoes)，諸如利奈唑胺(linezolid)；及磺胺類抗生素，諸如磺胺異唑(sulfisoxazole)。
鎮痛劑
鎮痛劑為用於減輕疼痛之治療劑。鎮痛劑之實例包括鴉片劑(opiate)及嗎啡模擬物，諸如芬太尼(fentanyl)及嗎啡(morphine)；對乙醯胺基酚(paracetamol)；NSAID及COX-2抑制劑。考慮到本揭示案之晚鈉通道阻斷劑經由抑制NaV 1.7及1.8鈉通道治療神經痛之能力，與鎮痛劑組合特別受青睞。參見美國專利申請公開案20090203707。
抗憂鬱劑及抗焦慮劑
抗憂鬱劑及抗焦慮劑包括用於治療焦慮症、抑鬱症之藥劑以及用作鎮痛劑及安定劑之彼等藥劑。抗憂鬱劑及抗焦慮劑之實例包括苯二氮呯類(benzodiazepine)，諸如地西泮(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)及咪達唑侖(midazolam)； 苯二氮呯；巴比妥酸鹽(barbiturate)；格魯米特(glutethimide)；水合氯醛(chloral hydrate)；甲丙胺酯(meprobamate)；舍曲林(sertraline)(左洛複(Zoloft)、魯斯特奧(Lustral)、Apo-舍曲林(Apo-Sertral)、阿塞恩特(Asentra)、吉德莫(Gladem)、塞林伏特(Serlift)、復蘇樂(Stimuloton))；依地普侖(escitalopram)(樂斯普(Lexapro)、西普樂斯(Cipralex))；氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac)、薩拉法莫(Sarafem)、氟魯辛(Fluctin)、防特克斯(Fontex)、普羅德普(Prodep)、氟羅德普(Fludep)、魯萬(Lovan))；文拉法辛(venlafaxine)(怡諾思XR(Effexor XR)、怡諾思(Efexor))；西酞普蘭(citalopram)(西樂克斯(Celexa)、喜普妙(Cipramil)、泰和克恩(Talohexane))；帕羅西汀(paroxetine)(帕西爾(Paxil)、克憂果(Seroxat)、阿帕斯(Aropax))；曲唑酮(trazodone)(德塞爾(Desyrel))；阿米替林(amitriptyline)(艾拉維爾(Elavil))；及安非他酮(bupropion)(維克倦(Wellbutrin)、載班(Zyban))。
因此，本揭示案之一態樣提供包含本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及至少一種治療劑之組合物。在一替代實施例中，該組合物包含本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及至少兩種治療劑。在進一步替代的實施例中，該組合物包含本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及至少三種治療劑，本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及至少四種治療劑或本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及至少五種治療劑。
該等組合療法之方法包括共同投予含有本揭示案之晚 鈉通道阻斷劑及治療劑之單一調配物，基本同時投予包含本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及治療劑之一種以上調配物，及以任何順序連續投予本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及治療劑，其中，較佳地，存在本揭示案之晚鈉通道阻斷劑及治療劑同時發揮其治療效應之時期。
例示性化合物之合成
本揭示案之化合物可使用本文揭示之方法及其常規修正來製備，該等修正在考慮到本文之揭示內容及本領域熟知之方法時將顯而易見。除了本文中之教示以外，可使用習知及熟知之合成方法。本文所述之典型化合物，例如具有由一或多個式I描述之結構的化合物的合成可如在以下實例中所述來實現。若可得到，則可例如自Sigma Aldrich或其他化學品供應商購得試劑。
通用合成
根據本揭示案之化合物之典型實施例可使用如下所述之通用反應流程來合成。考慮到本文中之描述將顯而易見通用流程可藉由用具有類似結構之其他材料取代起始材料來改變，從而產生相應不同之產物。以下合成描述提供了可改變起始材料以提供相應產物的方法之許多實例。考慮到對其定義取代基之所要產物，通常可藉由檢查來確定必要之起始材料。起始材料通常自商業來源獲得或使用公開之方法合成。為了合成作為本發明之實施例之化合物，對 欲合成之化合物之結構進行檢查將鑒於本文提供之通用流程來提供對於各取代基之識別。考慮到本文中之實例，最終產物之識別通常將使得藉由簡單檢查法對必要之起始材料之識別顯而易見。
合成反應參數
本揭示案之化合物可以使用例如以下通用方法及程序自可購得之起始材料製備。應瞭解在給出典型或較佳之製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳之反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基團可能是必要的，以防止某些官能基經歷不希望之反應。在此項技術中熟知各種官能基之合適的保護基團以及保護及脫保護特定官能基之合適條件。舉例而言，許多保護基團描述於T.W.Greene及G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版，Wiley,New York及在其中提及之參考文獻中。
此外，本揭示案之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若需要，則該等化合物可作為純立體異構物、即作為個別對映異構物或非對映異構物或者作為立體異構物富集混合物來製備和分離。除非另有陳述，否則所有該等 立體異構物(及富集混合物)都包括在本發明之範疇內。純立體異構物(或富集混合物)可使用例如光學活性起始材料或此項技術中熟知之立體選擇性試劑來製備。或者，該等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析法、對掌性解析劑及其類似物來分離。
以下反應之起始材料為通常已知之化合物或可藉由已知程序和其顯而易見之修正來製備。舉例而言，許多起始材料自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce or Sigma(St.Louis,Missouri,USA)之商業供應商購得。其他材料可藉由在諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons，第5版，2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)之標準參考文本中描述之程序和其顯而易見之修正來製備。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」指在與其相關描述之反應的條件下為惰性之溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、氯化亞甲基(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似物)。除非指出相反情況，否則在本揭示案 之反應中使用之溶劑為惰性有機溶劑，且該等反應在較佳為氮氣之惰性氣體下進行。
術語「q.s.」意謂添加足以獲得所述功能之量，例如足以使溶液達到所希望之體積(即100%)之量。
式I之化合物的合成
式I之化合物通常藉由以下來製備：首先提供分子核1-2，其可為商業獲得的，例如7-溴酞-1(2H)-酮、6-溴酞-1(2H)-酮及其類似物或從頭合成，且隨後使用合適之偶聯條件連接所希望之-Q-R1 取代基(例如鈴木偶聯(Suzuki coupling))及使用合適之取代條件連接所希望之-R2 取代基。該等製程在以下流程1中顯示以合成式I之化合物(或式IA、IB、IC、ID、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、IVB、V、VA、VI、VIA、VIIA、VIIIA或IXA之化合物)。
一般而言，使式1-1之鹵代化合物，在該情況下為溴 代化合物，與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯在例如水性N,N-二甲基甲醯胺之惰性溶劑中在例如碳酸鉀或碳酸氫鈉之弱鹼存在下反應。該反應通常在例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)之具有適當配位體之金屬催化劑存在下在約120-170℃之溫度下進行約10分鐘至約1小時或在更低溫度(即90-110℃)下進行2至5天。當該反應基本完成時，式I之產物藉由習知方法分離。
應瞭解R2 取代基可經改變或在加成R1 部分之前(如在流程1中所示)或在加成R1 部分之後加成。R2 部分可在取代反應條件下用如在流程1中所示之式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基及其類似基團)偶聯至核1-2。典型之取代反應條件包括存在諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物之鹼、在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中及任意地在約100-150℃之高溫下或在微波中。並且，在其中R2 取代基含有雜芳基環之情況下，該雜芳基環可在加成-Q-R1 部分之前或在加成-Q-R1 部分之後合成並環化。
任意地核合成
在某些實施例中，該核可在加成-Q-R1 取代基之前或在加成-Q-R1 取代基之後合成並環化(流程2)。舉例而言，合成式2-8(即式II、IIA、VA及VIIA)之苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮化合物之該等替代路徑在以下流程2中顯示。
在一實施例中，式2-2之化合物使用碳酸雙(三氯甲基)酯自市售之式2-1化合物製備。式2-2之化合物與氨在諸如THF中之合適溶劑中之反應提供式2-3之化合物，該式2-3之化合物在諸如鹽酸之酸存在下在諸如含水二烷之合適溶劑系統中用亞硝酸鈉轉化為式2-4之化合物。式2-5之化合物可由式2-4之化合物經由與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯在典型偶聯反應條件下反應來提供。
典型之偶聯反應條件為諸如含水N,N-二甲基甲醯胺之惰性溶劑、存在例如碳酸鉀或碳酸氫鈉之弱鹼。該反應通常在例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)之具有適當配位體之金屬催化劑存在下在約120-170℃之溫度下進行約10分鐘至約1小時或在更低溫度(即90-110℃)下進行2至5天。當該反應基本完成時，式2-5之化合物可藉由習知方法分離。
在另一實施例中，式2-5之化合物可由式2-6之化合物提供。舉例而言，式2-6之化合物可在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式2-7之化合物。式2-7之化合物在諸如鹽酸之酸存在下在諸如含水二烷之合適溶劑系統中使用亞硝酸鈉環化以提供式2-5之化合物。
R2 部分可在取代反應條件下用如在流程1中所示之式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶聯至式2-5之化合物以提供式2-8之苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮化合物。典型之取代反應條件包括存在諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物之鹼、在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中及任意地在約100-150℃之高溫下或在微波中。
在其他實施例中，該核可在加成R2 取代基之前或在加成R2 取代基之後合成並環化(流程3)。舉例而言，合成式2-8(即式II、IIA、VA及VIIA)之苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮化合物之該替代路徑在以下流程3中顯示。
在流程3中，式3-1之醯胺可在包括但不限於使用諸如二異丙基乙胺之合適鹼的標準反應條件下使用式H2 N-R2 之經適當取代之第一胺由式2-6之相應酸來製備。另外，式2-6之酸可在與式H2 N-R2 之胺反應之前首先使用例如亞硫醯氯來轉化成相應醯基鹵。式3-1之化合物隨後在諸如鹽酸之酸存在下在諸如含水二烷之合適溶劑系統中使用亞硝酸鈉環化以提供式3-2之化合物。式3-2之化合物隨後在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式2-8之化合物。
在某些實施例中，該核可在加成R2 取代基之前或在加成R2 取代基之後合成並環化(流程4及5)。舉例而言，式4-4(例如式V及VIIIA)之2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮化合物之合成在以下流程4中顯示。
在流程4中，式4-2之化合物可在諸如對甲苯磺酸或鹽酸之酸存在下在諸如甲苯之合適溶劑系統中使用式4-5之試劑或其受保護型式經由環化由式4-1之相應醯胺製備 以提供式4-2之化合物。式4-2之化合物隨後可在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式4-3之化合物。R2 部分可在取代反應條件下用如流程1中所示之式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶聯至式4-3之化合物以提供式4-4之化合物。典型之取代反應條件包括存在諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物之鹼、在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中及任意地在約100-150℃之高溫下或在微波中。
在其他實施例中，式4-4(例如式V及VIIIA)之2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮化合物之一替代合成在以下流程5中顯示。
在流程5中，式5-2之醯胺可在包括但不限於使用諸如二異丙基乙胺之合適鹼的標準反應條件下使用式H2 N-R2 之經適當取代之第一胺由式5-1之相應酯來製備。式5-2之化合物隨後在諸如對甲苯磺酸或鹽酸之酸存在下在諸如甲苯之合適溶劑系統中使用式4-5之試劑或其受保護型式 環化以提供式5-3之化合物。式5-3之化合物隨後在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式4-4之化合物。
在另一實施例中，式6-4(例如式VI及IXA)之化合物可如在以下流程6中所示來合成。
在流程6中，式6-2之化合物可在諸如甲磺酸之酸存在下在冰浴中使用約1.5莫耳過量之疊氮化鈉由式6-1之相應2,3-二氫-1H-茚-1-酮來製備。式6-2之化合物隨後在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式6-3之化合物。R2 部分可在取代反應條件下用式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶聯至式6-3之化合物以提供式6-4之化合物。典型之取代反應條件包括存在諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物之鹼、在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中及任意地在約100-150℃之高溫下或在微波中。
在某些實施例中，該核可在加成-Q-R1 取代基之前或 在加成-Q-R1 取代基之後合成並環化(流程7)。舉例而言，式7-5(即式IV、IVA及IVB)之喹唑啉-4(3H)-酮化合物之合成的該等路徑在以下流程7中顯示。
在一實施例中，式7-2之化合物可由式7-1之化合物提供。舉例而言，式7-2之化合物在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式7-2之化合物。式7-2之化合物隨後使用過量之適當醯胺環化以提供式7-3之化合物。
在另一實施例中，式7-3之化合物由式7-1之化合物經式7-4之化合物來製備。式7-1之化合物與過量之適當醯胺之反應提供式7-4之化合物，其隨後經由在典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯反應而轉化成式7-3之化合物。典型之偶聯反應條件為諸如含水N,N-二甲基甲醯胺之惰性溶劑、在例如 碳酸鉀或碳酸氫鈉之弱鹼存在下。該反應通常在例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)之具有適當配位體之金屬催化劑存在下在約120-170℃之溫度下進行約10分鐘至約1小時或在更低溫度(即90-110℃)下進行2至5天。當該反應基本完成時，式7-3之化合物可藉由習知方法分離。
R2 部分可在取代反應條件下用如在流程1中所示之式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶聯至式7-3之化合物以提供式7-5之喹唑啉-4(3H)-酮化合物。典型之取代反應條件包括存在諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物之鹼、在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中及任意地在約100-150℃之高溫下或在微波中。
在其他實施例中，該核可在加成R2 取代基之前或加成R2 取代基之後合成並環化(流程8)。舉例而言，式7-5(即式IV及IVA)之喹唑啉-4(3H)-酮化合物之合成的該替代路徑在以下流程8中顯示。
在流程8中，式3-1之醯胺可根據上文中之流程3使用式H2 N-R2 之經適當取代之第一胺由式2-6之相應酸來製備。式3-1之化合物隨後使用原甲酸三乙酯(即(EtO)3 CR3 )或其經適當取代之衍生物環化以提供式8-1之化合物。式8-1之化合物隨後在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式7-5之喹唑啉-4(3H)-酮化合物。
或者，式7-4之化合物在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式8-2之化合物，該式8-2之化合物隨後可用如在流程1中所示之式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)進一步取代以提供式7-5之喹唑啉-4(3H)-酮化合物。
在另一實施例中，式9-3(例如式VI及IXA)之化合物可如在以下流程9中所示來合成。
式9-1之化合物可在典型之肽偶聯反應條件下用式LG-C(O)-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶聯至-C(O)-R2 部分以提供式9-2之化合物。典型之偶聯反應條件包括存在諸如六 氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓甲銨(HATU)與N-甲基嗎啉(NMM)及其類似物之活化劑在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中及任意地在約100-150℃之高溫下或在微波中。式9-1之化合物可購得或根據已知程序合成。式9-2之化合物隨後在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式9-3之化合物。
在另一實施例中，式10-4(例如式V)之2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮化合物之合成在以下流程10中顯示。
在流程4中，式10-2之化合物可使用式4-5之試劑或其受保護型式在諸如乙酸銨存在下在諸如甲苯之合適溶劑系統中經由環化由式10-1之相應醯胺製備以提供式10-2之化合物。式10-2之化合物隨後可在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式10-3之化合物。R2 部分可在取代反應條件下用式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶聯至式 10-3之化合物以提供式10-4之化合物。典型之取代反應條件包括存在諸如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物之鹼、在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中、在室溫下或任意地約100-150℃之高溫下或在微波中。
在某些實施例中，該核可為市售的或可在加成-Q-R1 及/或R2 取代基之前合成或環化。舉例而言，式11-3(例如式III、IIIA及VIA)之溴酞酮化合物的合成在以下流程11中顯示。
在流程11中，式11-1之化合物隨後可在如上文所述之典型偶聯反應條件下與式R1 Q-B(OH)2 之經適當取代之酸衍生物或其酸酯偶聯以提供式11-2之化合物。R2 部分可在取代反應條件下用如流程1中所示之式LG-R2 之適當試劑(其中LG為離去基團，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶聯至式11-2之化合物以提供式11-3之化合物。典型之取代反應條件包括存在諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物之鹼、在諸如N,N-二甲基甲醯胺之極性非質子溶劑中及任意地在約100-150℃之高溫下或在微波中。
亦應瞭解任何取代基的加成可導致生成許多異構產物 ，其任一種或全部都可使用習知技術分離並純化。
包括以下實例以說明本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解在以下實例中揭示之技術表示由本發明者發現在實施本發明中很好地起作用之技術，且因此可認為該等技術構成實施本發明較佳模式。然而，根據本揭示案，熟習此項技術者應瞭解可在不脫離本發明之精神及範疇之情況下對所揭示之具體實施例進行許多改變且仍獲得相似或類似之結果。
縮寫及簡稱表
實例 實例1 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-1)
在有力攪拌下經30分鐘之時間向市售化合物1-A(9.250 g，43.03 mmol)及亞硝酸鈉(8.909 g，129.11 mmol)在1,4-二烷(40 mL)中之混合物中逐滴添加2 N含水HCl(80 mL，160.00 mmol)，在此期間添加兩次水(在第10分鐘及第20分鐘，每次40 ml)。在添加完成之後，將反應混合物攪拌過夜，隨後用H2 O(200 mL)稀釋，超音處理，過濾，用H2 O(500 mL)洗滌，乾燥以提供作為1-B之所 希望的產物。LCMS m/z 226.0(M+H),228.0(M+H+2),anal HPLC>98%.1 H NMR(400 MHz；DMSO-d6 )δ 8.30(d,J =2.3 Hz,1H)；8.22(dd,J =8.6,2.0 Hz,1H)；8.10(d,J =9.0 Hz,1H)。
向1-B(1.130 g，5.0 mmol)及4-三氟甲基苯基酸(1.544 g，7.5 mmol)在DMF(30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.073 g，15.0 mmol)及H2 O(3 mL)。將反應混合物在乾燥氮氣氛下攪拌5分鐘。添加PdCl2 (dppf)(146 mg，0.20 mmol)，且將所得混合物在98℃下加熱直至1-B消失(LCMS)。將反應混合物冷卻，用EtOAc(70 mL)稀釋，經矽藻土層過濾，用在EtOAc中之20% DMF(100 mL)洗滌，轉移至分離漏斗中，將有機相用0.5 M K2 CO3 (50 mL，25.0 mmol)、30%含水NH4 Cl(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，乾燥並濃縮。向粗產物中添加在正己烷中之10% EtOAc(10 mL)，超音處理，過濾，用在正己烷中之10% EtOAc(20 mL)洗滌以提供作為化合物1之所希望的產物。MS m/z 308.0(M+H),HPLC純度>97%。1 H NMR匹配所希望之產物。將組合之濾液濃縮，經受具有含0.1% TFA之ACN/H2 O梯度(10%-90%)之吉爾森(Gilson's)逆相製備型HPLC以提供作為化合物II-1之所希望的產物。LCMS m/z 308.0(M+H),anal HPLC>99%。總組合產率為71%。1 H NMR(400 MHz；DMSO-d6 )δ 8.42(m,1H)；8.39(d,J =2.3 Hz,1H)；8.26(d,J =8.2 Hz,1H)；8.00(m,2H)；7.52(d,J =8.2 Hz,2H)。19 F NMR(400 MHz；DMSO-d6 )δ-57.2(s,3F)。
實例2 6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-1)
化合物V-1使用如對於化合物II-1所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例3 6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-4)
化合物V-4使用如對於化合物II-1所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例4 6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-7)
化合物V-7使用如對於化合物II-1所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例5 6-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-9)
化合物V-9使用如對於化合物II-1所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例6 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-20)
化合物II-20使用如對於化合物II-1所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例7 3-((5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-14)
在攪拌下向在Biotage微波管(20 mL容量)中的化合物1(2.446 g，7.96 mmol)、3-(氯甲基)-5-環丙基-1,2,4-二唑(1.660 g，10.47 mmol)在DMF(15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.881 g，13.61 mmol)及三乙胺(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，且隨後在120℃下經受微波加熱直至化合物1在LCMS中消失。將混合物冷卻，用在EtOAc中之20% DMF(50 mL)稀釋，過濾，用在EtOAc中之20% DMF(100 mL)洗滌。將組合之濾液在真空中濃縮，使大部分溶解在二氯甲烷(20 mL)中，過濾且使濾液在Universal管柱上經受Yamazen層析，用在正己烷中之梯度EtOAc溶離以在乾燥之後提供化合物14，anal HPLC 97%。將化合物II-14自EtOAc/正己烷中再結晶且乾燥以給出化合物II-14：MS m/z 430.1(M+H),452.1(M+Na)，分析HPLC純度>99%。
1 H NMR(400 MHz；DMSO-d6 )δ 8.46(m,2H)；8.35 (d,J =9.0 Hz,1H)；8.20(d,J =7.6 Hz,2H)；7.53(d,J =7.8 Hz,2H)；5.71(s,2H)；2.31(m,1H)；1.21(m,2H)；1.06(m,2H)。19 F NMR(400 MHz；DMSO-d6 )δ-57.2(s,3F)。
實例8 3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-2)
化合物V-2使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例9 3-((3-第三丁基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-2)
化合物II-2使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例10 3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-3)
化合物II-3使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例11 3-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-4)
化合物II-4使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例12 3-(1-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-5)
化合物II-5使用如對於化合物II-14所描述類似之程 序用適當起始材料來製備。
實例13 3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-6)
化合物II-6使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例14 3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-苯氧基苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-7)
化合物II-7使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例15 3-((3-((吡啶-2-基磺醯基)甲基)-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-8)
化合物II-8使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例16 3-((3-苯基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-10)
化合物II-10使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例17 N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙醯胺(化合物II-11)
化合物II-11使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例18 3-((3-苄基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-12)
化合物II-12使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例19 3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-13)
化合物II-13使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例20 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-16)
化合物II-16使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例21 3-((4,5-二甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-23)
化合物II-23使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例22 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-24)
化合物II-24使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例23 3-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-25)
化合物II-25使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例24 3-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-26)
化合物II-26使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例25 4-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)苯甲腈(化合物II-27)
化合物II-27使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例26 3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-29)
化合物II-29使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例27 2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙腈(化合物II-30)
化合物II-30使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例28 3-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-35)
化合物II-35使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例29 3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-42)
化合物II-42使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例30 3-((5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-8)
化合物V-8使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例31 3-(丁-3-炔基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-45)
化合物II-45使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例32 3-(1-(3-(嘧啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-53)
化合物II-53使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例33 3-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-66)
化合物II-66使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例34 3-((5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-67)
化合物II-67使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例35 3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-78)
化合物II-78使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例36 3-(1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-79)
化合物II-79使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例37 3-((3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-91)
化合物II-91使用如對於化合物II-14所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例38 3-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-56)
將在亞硫醯氯(8 mL)中之2-胺基-5-溴苯甲酸38-A(1.4 g，6.48 mmol)在70℃下攪拌2小時。在移除額外之溶劑之後，使殘餘物懸浮在甲苯中。隨後添加O-(三甲基甲矽烷基)羥胺(1.98 mL，16.2 mmol)且將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑且使殘餘物懸浮在濃鹽酸(2 mL)及H2 O(15 mL)中。隨後在冰浴中緩慢添加NaNO2 (0.89 g，12.96 mmol)在H2 O(5 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集且用H2 O洗滌以提供38-C。
向38-C(145 mg，0.6 mmol)及4-(三氟甲氧基)苯基酸(247 mg，1.2 mmol)在DMF(3.5 mL)中之攪拌懸浮液中添加NaHCO3 (302 mg，3.6 mmol)及H2 O(0.4 mL)。在氮氣氛下添加肆(三苯基膦)鈀(35 mg，5%)。將所得混合物置於處於140℃的微波上歷時20分鐘。將混合物用EtOAc稀釋，經矽藻土過濾且用EtOAc進一步洗滌。將濾液濃縮 且接著用HPLC純化以提供38-D。
向38-D(75 mg，0.232 mmol)在DMF(6 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (128 mg，0.928 mmol)，接著添加38-E(57 mg，0.348 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用H2 O洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥且在真空中蒸發。殘餘物隨後藉由管柱層析(EtOAc：己烷=2：3)純化以提供化合物II-56。
實例39 3-(吡啶-3-基甲氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-59)
化合物II-59使用如對於化合物II-56所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例40 3-(2-(4-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-60)
40-B之程序如對於化合物II-56之最後步驟描述。
向40-B(155 mg，0.44 mmol)在THF((10 mL)中之攪拌溶液中添加在礦物油(26 mg，0.66 mmol)中之60% NaH，接著添加2-氯嘧啶-4-腈(74 mg，0.53 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌過週末。將反應混合物用H2 O驟冷且用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。殘餘物隨後藉由HPLC純化以提供40-C。
在室溫下將鹽酸羥胺(147 mg，2.11 mmol)及K2 CO3 (292 mg，2.11 mmol)在EtOH(6 mL)中攪拌半小時。向該混合物中添加在EtOH(4 mL)中之40-C(160 mg，0.352 mmol)且將所得混合物在70℃下攪拌過夜。在過濾無機鹽之後，將濾液在真空中濃縮且直接用於下一步驟。
將環丙基甲醯氯(55 mg，0.528 mmol)在甲苯(3 mL)中之溶液逐滴添加至40-D(0.352 mmol)在吡啶(1 mL)及甲苯(2 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌兩天且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化以提供化合物II-60。
實例41 (R)-3-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(化合物II-68)
向化合物II-1(100 mg，0.325 mmol)及41-A(91 mg，0.488 mmol)在THF(8 mL)中之攪拌混合物中添加PPh3 (170 mg，0.65 mmol)。隨後逐滴添加在THF(2 mL)中之DEAD(113 mg，0.65 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜且用EtOAc稀釋且用H2 O洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且 在真空中蒸發。殘餘物隨後藉由HPLC純化以提供化合物II-68。
實例42 1-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)環丙腈(化合物II-33)
向圓底燒瓶中添加2-胺基-5-溴苯甲酸(2.31 mmol)及亞硫醯氯(2 mL)。將混合物在70℃下加熱2小時。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物溶解於15 mL CH2 Cl2 中。向該溶液中逐滴添加在CH2 Cl2 及2 mL DIEA中之1-胺基環丙腈氫氯酸鹽(2.78 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時且濃縮，隨後藉由製備型TLC用5%甲醇二氯甲烷混合物溶離來純化以提供42-A。
將42-A溶解於2 mL DMF中，接著逐滴添加在.5 M HCl(4 mL)中之NaNO2 (0.714 mmol)。在2小時之後，將反應混合物濃縮且藉由製備型TLC用5%甲醇及二氯甲烷之混合物純化以提供42-B。
42-B在先前描述之鈴木條件下用4-三氟甲氧基苯基酸偶聯以給出化合物II-33。
實例43 3-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-40)
向圓底燒瓶中添加2-胺基-5-溴苯甲酸(1.39 mmol)及在CH2 Cl2 (20 mL)中之CDI或EDCI-HCl(1.5當量)且將混合物在室溫下攪拌15分鐘，之後添加胺(1.3當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H2 O洗滌且將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且隨後在減壓下濃縮，之後藉由製備型TLC用5%甲醇-二氯甲烷混合物溶離來純化以提供43-A。
將43-A溶解於2 mL DMF中，接著逐滴添加在.5 M HCl(4 mL)中之NaNO2 (0.679 mmol)。在2小時之後，將反應混合物濃縮且藉由製備型TLC用5%甲醇及二氯甲烷之混合 物純化以提供43-B。
43-B在先前描述之鈴木條件下用4-三氟甲氧基苯基酸偶聯以給出化合物II-40。
實例44 3-((1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-34)
化合物II-34使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例45 1-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)環丙羧酸甲酯(化合物II-55)
化合物II-55使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例46 3-((1-((1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧 基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-58)
化合物II-58使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例47 3-((1-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-57)
化合物II-57使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例48 3-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-63)
化合物II-63使用如對於化合物II-40所描述類似之 程序用適當起始材料來製備。
實例49 3-((1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-64)
化合物II-64使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例50 3-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-70)
化合物II-70使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例51 3-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-75)
化合物II-75使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例52 3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-83)
化合物II-83使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例53 3-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙基胺基)嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-17)
化合物V-17使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例54 3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙基胺基)嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-18)
化合物V-18使用如對於化合物II-40所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例55 3-((1-((嘧啶-2-基氧基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-80)
在氮氣下將化合物II-75(0.367 mmol)溶解於無水THF中，接著添加NaH(0.551 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，之後添加2-氯嘧啶(0.735 mmol)。使所得混合物回流18小時。將反應用水中止。用二氯甲烷萃取，經Na2 SO4 乾燥且藉由製備型TLC純化以提供化合物II-80。
實例56 3-(2,2-二甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-84)
化合物II-84使用如對於化合物II-80所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例57 2-((1-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)嘧啶-4-腈(化合物II-88)
化合物II-88使用如對於化合物II-80所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例58 3-((1-((6-氯噠-3-基氧基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-89)
化合物II-89使用如對於化合物II-80所描述類似之 程序用適當起始材料來製備。
實例59 3-((1-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠-3-基氧基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-90)
化合物II-90使用如對於化合物II-80所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例60 2-(2,2-二甲基-3-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)丙氧基)嘧啶-4-腈(化合物II-92)
化合物II-92使用如對於化合物II-80所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例61 3-(3-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-93)
化合物II-93使用如對於化合物II-80所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例62 1-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)環丙甲酸(化合物II-62)
使化合物II-55(0.09 mmol)在1 M HCl(4 mL)及EtOH(4 mL)中回流72小時。將反應混合物濃縮且藉由製備型TLC純化以提供化合物II-62。
實例63 3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-41)
將2-(哌-1-基)嘧啶(3.96 mmol)及2-氯乙酸酐(4.36 mmol)組合且在EtOH(30 mL)中回流18小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，蒸發以提供63-A，其在未進一步純化之情況下用於下一步驟。
在氮氣下將先前製備之6-(4-三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(0.326 mmol)溶解於THF中。向其中添加NaH(0.977 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著添加63-A(0.489 mmol)。在18小時之後，將反應混合物用水驟冷且用二氯甲烷萃取且藉由製備型HPLC純化以給出化合物II-41。
實例64 3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-10)
化合物V-10使用如對於化合物II-41所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例65 2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(化合物II-48)
化合物II-48使用如對於化合物II-41所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例66 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-65)
化合物II-65使用如對於化合物II-41所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例67 3-((1-((4-甲基哌-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-31)
向圓底燒瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲酸(1.39 mmol)及在CH2 Cl2 (20 mL)中之CDI或EDCI-HCl(1.5當量)且將混合物在室溫下攪拌15分鐘，之後添加胺(1.3當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H2 O洗滌且將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且隨後在減壓下濃縮，之後藉由製備型TLC用5%甲醇-二氯甲烷混合物溶離來純化以提供67-B。
在0℃下向冷卻之0.5 M HCl(10 mL)中緩慢添加在5 mL水中之亞硝酸鈉(320 mg，4.62 mmol)且在該溫度下攪拌15分鐘。向該混合物中緩慢添加溶解於DMF(4 mL)中之該醯胺(880 mg，2.3 mmol)且在室溫下攪拌2小時。將沈澱物過濾，用水洗滌且乾燥，且將所獲得之產物照此用 於下一步驟。
向在微波小瓶中之溴化物67-C(1當量)、酸(1.2當量)及肆苯基膦鈀(10莫耳%)中添加DMF(2.5 mL)及2 N Na2 CO3 (0.3 ml)且在140℃下加熱12分鐘。在冷卻之後，經矽藻土過濾，濃縮且藉由製備型TLC/製備型HPLC純化。MSm/z (M+ )=474.2。
實例68 3-((1-((4-甲基哌-1-基)甲基)環丙基)甲基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-5)
化合物V-5使用如對於化合物II-31所描述類似之程序用適當起始材料來製備。MSm/z (M+ )=459.2。
實例69 6-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-3-((1-((4-甲基哌-1-基)甲基)環丙基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-6)
化合物V-6使用如對於化合物II-31所描述類似之程 序用適當起始材料來製備。MSm/z (M+ )=435.1。
實例70 1-(4-(4-側氧基-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-3,4-二氫苯並[d][1,2,3]三-6-基)苯基)環丙腈(化合物II-50)
向triazenone 70-A(2.0 g，10 mmol)在DMF(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.1 g，30 mmol)及溴乙醇(3.12 g，25 mmol)且在90℃下加熱16小時。在冷卻之後，過濾出碳酸鉀，用DMF洗滌且將濾液濃縮。將殘餘物用水處理，將沈澱物過濾，用水洗滌並乾燥且將烷基化triazenone 70-B照此用於下一步驟。
向triazenone醇70-B(1.5 g，5.5 mmol)及2-氯嘧啶(766 mg，6.67 mmol)在THF(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(在油中之60%分散液，333 mg，8.32 mmol)且在室溫下攪拌10分鐘，接著在80℃下加熱24小時。將反應混合物用水驟冷，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層用水、鹽 水洗滌且經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急驟層析純化供給產物70-C。
對於鈴木偶聯反應應用以下條件：向溴化物70-C(1當量)、酸或酸酯(1.2當量)及鹼碳酸鉀(3當量)在溶劑(比率為4：1：1之甲苯：異丙醇：水)中的懸浮液中添加鈀催化劑Pd(dppf)Cl2 (10莫耳%)且在80℃下加熱2-4小時。反應進行之後為LC，且在完成之後，將反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，將濾液濃縮且藉由製備型TLC/製備型純化。MSm/z (M+ )=410.8。
實例71 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-11)
化合物V-11使用如對於化合物II-50所描述類似之程序用適當起始材料來製備。MSm/z (M+ )=414.8。
實例72 6-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-12)
化合物V-12使用如對於化合物II-50所描述類似之程序用適當起始材料來製備。MSm/z (M+ )=431.2。
實例73 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-13)
化合物V-13使用如對於化合物II-50所描述類似之程序用適當起始材料來製備。MSm/z (M+ )=417.2。
實例74 6-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-14)
化合物V-14使用如對於化合物II-50所描述類似之程序用適當起始材料來製備。MSm/z (M+ )=446.1。
實例75 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(2-(2,2,2-三氟乙基胺基)嘧啶-5-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-15)
化合物V-15使用如對於化合物II-50所描述類似之程序用適當起始材料來製備。MSm/z (M+ )=445.1。
實例76 6-(2-N-嗎啉基嘧啶-5-基)-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-16)
化合物V-16使用如對於化合物II-50所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例77 3-(2-(5-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-85)
向在微波小瓶中之溴化物77-A(1當量)、酸(1.2當量)及肆苯基膦鈀(10莫耳%)中添加DMF(2.5 mL)及2 N Na2 CO3 (0.3 ml)且在140℃下加熱12分鐘。在冷卻之後，經矽藻土過濾，濃縮且藉由管柱層析純化。
向triazenone醇77-B(250 mg，0.71 mmol)及2-碘-5-溴嘧啶(242 mg，.85 mmol)在THF(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(在油中之60%分散液，50 mg，2.13 mmol)且在室溫下攪拌10分鐘，接著在80℃下加熱3小時。將反應混合物用水驟冷，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化供給產物77-C。
向在微波小瓶中之溴化物77-C(1當量)、酸(1.2當量)及肆苯基膦鈀(10莫耳%)中添加DMF(2.5 mL)及2 N Na2 CO3 (0.3 ml)且在140℃下加熱20分鐘。在冷卻之後，經矽藻土過濾，濃縮且藉由管柱層析純化。
實例78 3-(2-(5-(3,5-二甲基異唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-86)
化合物II-86使用如對於化合物II-85所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例79 3-(2-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-87)
化合物II-87使用如對於化合物II-85所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例80 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-1)
將7-溴酞酮(1.09 g，4.84 mmol)、4-三氟甲氧基苯基酸(1.20 g，5.81 mmol)、dppf(Pd)Cl2 (177 mg，0.242 mmol)、碳酸鉀(1.34 g，9.68 mmol)在脫氣甲苯(4 mL)、脫氣水(2 mL)及脫氣異丙醇(2 mL)中之混合物在90℃下加熱12小時。將層分離，且將有機層濃縮且將殘餘物藉由用己烷/乙酸乙酯濕磨來純化以提供呈白色粉末形式之7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮。C15 H9 F3 N2 O2 .307.2(M+1)。
實例81 2-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-2)
向7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(50 mg，0.163 mmol)、5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-二唑(47.5 mg，0.359 mmol)及碳酸鉀(68 mg，9.68 mmol)中之混合物中添加DMF(1 mL)且將反應物加熱至80℃過夜。將反應物用 EtOAC及水稀釋，將層分離且將有機層濃縮為油。殘餘物藉由急驟層析(Rf =0.32，1：1己烷/乙酸乙酯)純化以提供呈白色固體形式之2-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮。C19 H13 F3 N4 O3 .403.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.58(s,1H),8.48(d,J=2.0 Hz,1H),8.34(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),8.12(d,J=8.4 Hz,1H),7.98-8.02(m,2H),7.54(d,J=8.0 Hz,1H),5.67(s,2H),2.31(s,1H)。
實例82 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-5)
化合物III-5使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C20 H13 F3 N4 O2 .399.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.73(d,J=4.8 Hz,2H),8.51(s,1H),8.45(d,J=2.0 Hz,1H),8.30(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.95-7.99(m,2H),7.52(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(t,J=4.8 Hz,1H),5.55(s,2H)。
實例83 2-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯 基)酞-1(2H)-酮(化合物III-3)
化合物III-3使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C19 H13 F3 N4 O3 .403.0(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.53(s,1H),8.48(d,J=1.6 Hz,1H),8.32(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),8.10(d,J=8.0 Hz,1H),7.97-8.02(m,2H),7.54(d,J=7.6 Hz,1H),5.48(s,2H),2.56(s,1H)。
實例84 2-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-4)
化合物III-4使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C16 H11 F3 N2 O2 .321.2(M+1)。
實例85 2-苄基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-6)
化合物III-6使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C22 H15 F3 N2 O2 .397.1(M+1)。
實例86 2-((1-側氧基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-2(1H)-基)甲基)苯甲腈(化合物III-7)
化合物III-7使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C23 H14 F3 N3 O2 .422.1(M+1)。
實例87 2-苯乙基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-8)
化合物III-8使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C23 H17 F3 N2 O2 .411.0(M+1)。
實例88 2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-9)
化合物III-9使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C20 H15 F3 N4 O2 .401.0(M+1)。1 H NMR(DMSO)δ 8.43(d,J=2.0 Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.94-7.97(m,2H),7.52(d,J=8.0 Hz,2H),7.34-7.35(m,1H),6.14(t,J=1.6 Hz,1H),4.50-4.56(m,4H)。
實例89 2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-10)
化合物III-10使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H16 F3 N3 O2 .400.0(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.43-8.44(m,1H),8.43(s,1H),8.26(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.04(d,J=8.0 Hz,1H),7.95(dt,J=2.0,8.8 Hz,2H),7.51(d,J=7.6 Hz,2H),6.63(t,J=2.0 Hz,2H),5.89(t,J=2.0 Hz,2H),4.45(t,J=6.8 Hz,2H),4.32(t,J=6.8 Hz,2H)。
實例90 2-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-11)
化合物III-11使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C19 H13 F3 N4 O3 .403.1(M+1)。
實例91 6-((1-側氧基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-2(1H)-基)甲基)吡啶甲腈(化合物III-12)
化合物III-12使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C22 H13 F3 N4 O3 .423.1(M+1)。
實例92 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)酞-1(2H)-酮(化合物III-13)
化合物III-13使用如對於化合物III-2所描述類似之 程序用適當起始材料來製備。C25 H14 F6 N4 O3 .533.1(M+1)。
實例93 2-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-14)
化合物III-14使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H13 BrF3 N3 O3 .477.9(M+1)。
實例94 2-(3-羥基丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-15)
化合物III-15使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C18 H15 F3 N2 O3 .365.0(M+1)。
實例95 2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-17)
化合物III-17使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H17 F3 N4 O2 .415.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.40-8.44(m,2H),8.26(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),8.03(d,J=8.8 Hz,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,2H),7.46(d,J=2.0 Hz,1H),5.91(d,J=2.4 Hz,1H),4.48(t,J=1.6 Hz,2H),4.42(t,J=1.6 Hz,2H),2.06(s,3H)。
實例96 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)酞-1(2H)-酮(化合物III-21)
化合物III-21使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C22 H13 F6 N3 O2 .466.1(M+1)。
實例97 2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-25)
化合物III-25使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C25 H19 F3 N4 O2 .465.1(M+1)。
實例98 2-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-26)
化合物III-26使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C19 H14 F3 N5 O2 .401.9(M+1)。
實例99 2-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-35)
化合物III-35使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C20 H12 ClF3 N4 O2 .433.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.87(s,2H),8.52(s,1H),8.44(d,J=2.0 Hz,1H),8.30(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.09(d, J=8.0 Hz,1H),7.94-7.98(m,2H),7.51(d,J=7.6 Hz,2H),5.56(s,2H)。
實例100 3-(2-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-15)
化合物II-15使用如對於化合物III-2所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H15 F3 N4 O2 .413.0(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.38-8.44(m,3H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),8.00(dd,J=2.4,6.8 Hz,2H),7.65-7.70(m,1H),7.53(d,J=8.8 Hz,2H),7.30(d,J=7.6 Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),4.76(t,J=6.8 Hz,2H),3.30(m,2H)。
實例101 2-(3-(吡啶-2-基氧基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-16)
將2-(3-羥基丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(25 mg，0.069 mmol)、Cs2 CO3 (67 mg，0.21 mmol)及2-氟吡啶(100 μL)之混合物加熱至155℃過夜。將反應物濃縮且藉由逆相HPLC純化以提供呈白色固體形式之2-(3-(吡啶-2-基氧基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮。C23 H18 F3 N3 O3 .441.9(M+1)。
實例102 2-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-28)
化合物III-28使用如對於化合物III-16所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H15 F3 N4 O3 .451.1(M+23).1 H NMR(DMSO)δ 8.52(d,J=5.2 Hz,2H),8.45(s,2H),8.27(dd,J=1.6,8.4 Hz,1H),8.04(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(d,J=8.4 Hz,2H),7.51(d,J=8.4 Hz,2H),7.09(t,J=8.8 Hz,1H),4.73(t,J=5.2 Hz,2H),4.56(t,J=4.8 Hz,2H)。
實例103 2-(2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯 基)酞-1(2H)-酮(化合物III-29)
化合物III-29使用如對於化合物III-16所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C24 H19 F3 N4 O3 .468.8(M+1)。
實例104 2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-37)
化合物III-37使用如對於化合物III-16所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H14 ClF3 N4 O3 .463.0(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.63(s,2H),8.46(d,J=4.0 Hz,2H),8.27(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),8.04(d,J=8.0 Hz,1H),7.96(d,J=8.4 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,2H),4.73(t,J=4.8 Hz,2H),4.56(t,J=4.8 Hz,2H)。
實例105 2-(2-(吡-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-39)
化合物III-39使用如對於化合物III-16所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H15 F3 N4 O3 .428.9(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.44(s,2H),8.26(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),8.21(d,J=0.8 Hz,1H),8.15(d,J=2.8 Hz,1H),8.09(dd,J=1.2,2.4 Hz,1H),8.03(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(d,J=8.8 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,2H),4.76(t,J=5.2 Hz,2H),4.56(t,J=5.2 Hz,2H)。
實例106 2-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-40)
化合物III-40使用如對於化合物III-16所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C22 H16 F3 N3 O3 .427.9(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.45(d,J=3.6 Hz,2H),8.25(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.01-8.06(m,2H),7.95(d,J=9.2 Hz,2H),7.61-7.66(m,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,2H),6.88-6.93(m,1H),6.71(d,J=8.4 Hz,1H),4.68(t,J=5.6 Hz,2H),4.53(t,J=5.6 Hz,2H)。
實例107 2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-18)
向-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(52 mg，0.17 mmol)、2-(6-甲基吡啶-2-基)乙醇(30 mg，0.22 mmol)及三苯基膦(62 mg，0.24 mmol)在THF(1 mL)中之溶液中添加DEAD(37 μL，0.24 mmol)且將反應物攪拌過夜。將反應物濃縮且藉由逆相HPLC純化以提供2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮。C23 H18 F3 N3 O2 .426.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.45(s,2H),8.26(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.04(d,J=8.0 Hz,1H),7.97(t,J=1.6 Hz,1H),7.95(t,J=2.0 Hz,1H),7.50-7.57(m,3H),7.25(dd,J=4.8,8.8 Hz,2H),4.47(t,J=7.6 Hz,2H),3.15(t,J=7.6 Hz,2H),2.37(s,3H)。
實例108 2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-19)
化合物III-19使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C22 H17 F3 N4 O4 .459.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.29(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.97(d,J=8.4 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,2H),6.12(s,1H),5.36(s,2H),3.71(s,6H)。
實例109 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-22)
化合物III-22使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C22 H17 F3 N4 O2 .427.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.49(s,1H),8.46(d,J=2.0 Hz,1H),8.29(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.98(t,J=2.4 Hz,1H),7.96(t,J=2.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,2H),7.12(s,1H),5.44(s,2H),2.31(s,6H)。
實例110 2-((4-環丙基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-23)
化合物III-23使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C23 H17 F3 N4 O2 .439.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.49(s,1H),8.45(t,J=2.0 Hz,1H),8.43(s,1H),8.30(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.97(d,J=8.4 Hz,2H),7.52(d,J=8.4 Hz,2H),7.26(d,J=5.2 Hz,1H),5.43(s,2H),2.00-2.05(m,1H),0.94-0.98(m,2H),0.79-0.83(m,2H)。
實例111 2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-24)
化合物III-24使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C22 H19 F3 N4 O2 .429.1(M+1)。
實例112 2-((4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-27)
化合物III-27使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C24 H19 F3 N4 O3 .469.1(M+1)。
實例113
2-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-30)
化合物III-30使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H15 F3 N4 O3 .429.2(M+1)。
實例114 2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-31)
化合物III-31使用如對於化合物III-18所描述類似之 程序用適當起始材料來製備。C20 H14 BrF3 N4 O2 .479.0(M+1)。
實例115 2-(2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-32)
化合物III-32使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H17 F3 N4 O2 .415.1(M+1)。
實例116 2-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-36)
化合物III-36使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H15 F3 N4 O2 .413.0(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 9.04(s,1H),8.65(d,J=5.2 Hz,1H),8.43(d,J=7.2 Hz,2H),8.26(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.04(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(d,J=8.4 Hz,2H),7.52(d,J=8.4 Hz,2H),7.44(d,J=5.2 Hz,1H),4.54(t,J=7.6 Hz,2H), 3.24(t,J=7.6 Hz,2H)。
實例117 2-(2-(1H-吡唑-1-基)丙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-38)
化合物III-38使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C21 H17 F3 N4 O2 .415.1(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.43(d,J=1.6 Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.01(d,J=8.0 Hz,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,2H),7.68(d,J=2.0 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,2H),7.34(d,J=1.6 Hz,1H),6.13(t,J=2.0 Hz,1H)4.91-4.97(m,1H),4.39-4.49(m,2H),1.50(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例118 2-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-41)
化合物III-41使用如對於化合物III-18所描述類似之 程序用適當起始材料來製備。C24 H15 F3 N4 O3 .465.2(M+1)。
實例119 3-(2-(嘧啶-4-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-17)
化合物II-17使用如對於化合物III-18所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C20 H14 F3 N5 O2 .413.9(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 9.04(s,1H),8.67(d,J=4.8 Hz,1H),8.44(d,J=2.0 Hz,1H),8.41(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H),8.26(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,2H),7.48-7.54(m,3H),4.80(t,J=7.6 Hz,2H),3.33(t,J=7.6 Hz,2H)。
實例120 3-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-18)
化合物II-18使用如對於化合物II-17所描述類似之 程序用適當起始材料來製備。C20 H14 F3 N5 O2 .413.9(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.69(d,J=7.2 Hz,2H),8.45(d,J=2.0 Hz,1H),8.40(dd,J=2.0,8.8 Hz,1H),8.26(d,J=8.4 Hz,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,2H),7.53(d,J=8.8 Hz,2H),7.35(t,J=4.8 Hz,1H),4.84(t,J=6.8 Hz,2H),3.45(t,J=6.8 Hz,2H)。
實例121 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-52)
化合物II-52使用如對於化合物II-17所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C20 H13 F6 N5 O2 .469.9(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.42(d,J=2.0 Hz,1H),8.39(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),8.21(d,J=8.8 Hz,1H),7.94-8.01(m,3H),7.51(d,J=8.0 Hz,2H),6.62(d,J=2.0 Hz,1H),4.78(t,J=6.0 Hz,2H),4.68(t,J=6.0 Hz,2H)。
實例122 2-((2-環丙基吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-20)
將2-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(25 mg，0.053 mmol)、環丙基酸(14 mg，0.16 mmol)、dppf(Pd)Cl2(6 mg，0.0079 mmol)、碳酸鉀(29 mg，0.021 mmol)在脫氣二烷(1 mL)中之混合物在100℃下加熱3小時。將層分離，將有機層濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC純化以提供呈白色粉末形式之2-((2-環丙基吡啶-3-基)甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮。C24 H18 F3 N3 O2 .438.1(M+1)。
實例123 2-(2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-34)
將2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(35 mg，0.073 mmol)、2-甲氧基嘧啶-5-基酸(13 mg，0.087 mmol)、dppf(Pd)Cl2 (2.7 mg， 0.0037 mmol)、碳酸鉀(20 mg，0.015 mmol)在脫氣甲苯(1 mL)、脫氣水(0.5 mL)及脫氣異丙醇(0.5 mL)中之混合物在85℃下加熱3小時。將層分離，將有機層濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC純化以提供呈白色粉末形式之2-(2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮。C25 H19 F3 N6 O3 .509.2(M+1).1 H NMR(DMSO)δ 8.74(s,1H),8.38-8.44(m,2H),8.26(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,2H),7.84(s,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,2H),4.56(s,4H),3.87(s,3H)。
實例124 2-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物III-33)
化合物III-33使用如對於化合物III-34所描述類似之程序用適當起始材料來製備。C25 H18 F3 N5 O2 .478.2(M+1)。
實例125 3-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-44)
在氮氣氛下向化合物II-1(96 mg，0.31 mmol)、4,6-二甲氧基-2-嘧啶甲醇(64 mg，0.37 mmol)、三苯基膦(262 mg，1.00 mmol)在乾燥THF(3.0 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加在甲苯(205 μL，0.45 mmol)中之40重量%的DEAD。在完成之後，將反應混合物攪拌過夜，藉由30% NH4 Cl(1 mL)驟冷，在減壓下濃縮。
使粗混合物經受具有含0.1% TFA之ACN/H2 O梯度(10%-90%)之吉爾森逆相製備型HPLC以提供作為化合物II-44之額外所希望的產物。LCMS m/z 459.88(M+H),anal HPLC>97%.1 H NMR(400 MHz；丙酮-d6 )δ 8.53(d,J =2.0 Hz,1H)；8.44(dd,J =8.6及2.0 Hz,1H)；8.22(d,J =8.6 Hz,1H)；8.04(dd,J =6.6及2.4 Hz,2H)；7.54(m,2H)；6.00(s,1H)；5.69(s,2H)；3.76(s,6H).19 F NMR(400 MHz；丙酮-d6 )δ-59.03(s,3F)。
實例126 3-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-21)
化合物II-21使用如對於化合物II-44所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例127 3-((2H-苯並[d][1,2,3]三唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-28)
化合物II-28使用如對於化合物II-44所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例128 3-((5-(吡啶-2-基)異唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-47)
化合物II-47使用如對於化合物44所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例129 3-((5-(吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-54)
化合物II-54使用如對於化合物II-44所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例130 3-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羥基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-9)
向在Biotage微波管(5 mL容量)中之化合物II-1(75 mg，0.244 mmol)、130-A(100 mg，0.44 mmol)在DMF(3 mL)中之溶液中加入K2 CO3 (276 mg，2.0 mmol)。將反應混合物密封且經受在140℃下的微波加熱歷時20分鐘。將混合物冷卻，用在EtOAc中之20% DMF(20 mL)稀釋，用在EtOAc中之20% DMF(10 mL)洗滌。將組合之濾液真空濃 縮，使其大部分溶解在DMF(2 mL)中，經受具有含0.1% TFA之ACN/H2 O梯度(5%-95%)之吉爾森逆相製備型HPLC以提供作為化合物II-9之額外所希望的產物。LCMS m/z 496.0(M+H),anal HPLC>98%.1 H NMR(400 MHz；DMSO-d3)δ 8.48(s,1H)；8.41(m,1H)；8.28(m,1H)；8.02(m,2H)；7.72(m,1H)；7.53(m,4H)；5.99(m,1H)；5.46(m,1H)；4.51(m,2H).19 F NMR(400 MHz；DMSO-d3)δ-57.19(s,3F)。
實例131 3-(2-羥基-3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基)丙基)-6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物V-3)
化合物V-3使用如對於化合物II-9所描述類似之程序用適當起始材料來製備。
實例132 2,2-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-17)
化合物132-A之合成。向5-溴-2-羥基苯醯胺(1.0 g，4.6 mmol)在甲苯(25 mL)中之攪拌溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(1.0 g，9.5 mmol)及對甲苯磺酸(1.7 g，10.0 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱16小時。蒸發溶劑且殘餘物使用管柱層析純化。
化合物VIII-17在鈴木條件下由化合物132-A及4-三氟甲氧基酸來製備。對於該鈴木偶聯反應，應用以下條件：向化合物132-A(1當量)、經取代之酸或酸酯(1.2當量)及鹼碳酸氫鈉(3當量)在溶劑(比率為4：1之DMF：水)中的懸浮液中添加鈀催化劑Pd(dppf)Cl2 (10莫耳%)且在80℃下加熱2-4小時。反應進行之後為LC，且在完成之後，將反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮濾液，且藉由製備型TLC/製備型HPLC或管柱層析純化。
實例133 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-3)
133-A之合成。向DABAL-Me3 (1.0 g，(4 mmol)在15 mL THF中之攪拌溶液中添加2-甲基胺基吡啶(0.40 g，4 mmol)。將混合物在40℃下攪拌1小時。向該混合物中添加5-溴水楊酸酯且將混合物在回流下加熱16小時。將反應物冷卻至室溫且用含水HCl逐滴中止，隨後用2×25 mL EtOAc萃取。將有機層用10×2 mL水洗滌且經MgSO4 乾燥。除去溶劑且殘餘物使用管柱層析純化。
133-B之合成。與132-A之合成相同，使用對甲醛代替二甲氧基丙烷。
化合物VIII-3根據實例132在鈴木條件下由133-B及4-三氟甲氧基酸製備。
1 H-NMR(CDCl3 )δ 8.57(d,1H,J =5.6 Hz),8.19(d,1H,J =2.4 Hz),7.63-7.69(m,2H),7.59(dd,2H,J =6.4,2.0 Hz),7.44(d,1H,J =8.0 Hz),7.28(d,2H,J =8.4 Hz),7.23(t,1H,J =4.8 Hz),7.06(d,1H,J =8.0 Hz),5.40(s,2H),4.89(s,2H).MSm/z 401.0(M+H)。
實例134 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-1)
化合物VIII-1使用如對於化合物VIII-3所描述類似之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.51(d,1H,J =4.4 Hz),8.19(d,1H,J =2.4 Hz),7.80-7.88(m,4H),7.74(d,2H,J =8.8 Hz),7.47(d,1H,J =3.8 Hz),7.33(dd,1H,J =7.6,5.2 Hz),7.17(d,1H,J =8.8 Hz),5.45(s,2H),4.90(s,2H)；MSm/z 385.1(M+H)。
實例135 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物IX-1)
化合物IX-1使用在以上流程中所揭示之程序使用適當起始材料來製備。1 H-NMR(DMSO-d6)δ 8.75(d,2H,J =5.2 Hz),8.17(d,1H,J =2.4 Hz),7.78(m,3H)7.35-7.45(m,4H),4.93(s,1H),3.74-3.78(t,2H),3.07-3.10(t,2H).MSm/z 400.1(M+H)。
實例136 2-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物IX-2)
化合物IX-2使用如對於化合物IX-1所描述類似之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(DMSO-d6)δ 8.61(d,1H)),8.12(m,1H),7.82(m,1H)7.78-7.80(m,4H),7.42-7.54(m,4H)4.88(s,1H),3.62-3.70(t,2H),3.05-3.09(t,2H),MSm/z 399.1(M+H)。
實例137 3-((5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)-2-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-2)
化合物VIII-2使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例138 2-苯乙基-3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-4)
化合物VIII-4使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例139 2-苯乙基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-5)
化合物VIII-5使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例140 2-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-6)
化合物VIII-6使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例141 2-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-7)
化合物VIII-7使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z 416.0(M+H)。
實例142 2-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-8)
化合物VIII-8使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例143 2-苯乙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-9)
化合物VIII-9使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例144 2,2-二甲基-3-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-10)
化合物VIII-10使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z 429.1(M+H)。
實例145 2,2-二甲基-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-11)
化合物VIII-11使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例146
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)螺[苯並[e][1,3]-2,3'-氧雜環丁烷]-4(3H)-酮(化合物VIII-12)
化合物VIII-12使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例147 2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-13)
化合物VIII-13使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例148 2,2-二甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-14)
化合物VIII-14使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例149 3-((5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-2,2-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-15)
化合物VIII-15使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例150 2,2-二甲基-3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-16)
化合物VIII-16使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例151 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物IX-3)
化合物IX-3使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。
實例152 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物IX-4)
化合物IX-4使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.74(d,2H,J =4.8 Hz),8.09(d,1H,J =1.6 Hz),7.65-7.72(m,5H),7.35-7.37(m,2H),5.01(s,2H),3.82(t,2H,J =6.6 Hz),3.16(t,2H,J =6.6 Hz)；MSm/z 408.1(M+H)。
實例153 2-(嘧啶-2-基甲基)-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物IX-5)
化合物IX-5使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.74(d,2H,J =5.2 Hz),8.06(d,1H,J =1.2 Hz),7.61-7.65(m,3H),7.28-7.37(m,4H),7.53(d,1H,J =8.4 Hz),7.48(d,1H,J =8.4 Hz),7.32- 7.38(m,3H),5.01(s,2H),3.82(t,2H,J =6.6 Hz),3.15(t,2H,J =6.4 Hz)；MSm/z 424.1(M+H)。
實例154 吡啶-2-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-6)
向7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(500 mg，2.0 mmol)、吡啶-2-甲酸(322 mg，2.61 mmol)、HATU(992 mg，2.61 mmol)在DMF(2.5 mL)中之懸浮液中添加NMM(0.7 mL，6.0 mmol)且將所得溶液在23℃下攪拌3小時。隨後將反應混合物用水/乙腈(15：1)稀釋且隨後將所得油吸收至EtOAc中且用1 N HCl、NaHCO3 、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。將混合物過濾且濃縮以提供7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(吡啶-2-基)甲酮。
將4-(三氟甲基)苯基酸(90 mg，0.48 mmol)、(7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(吡啶-2-基)甲酮(100 mg，0.32 mmol)、碳酸鉀(87 mg，0.63 mmol)、PdCl2 (dppf)(23 mg， 0.03 mmol)在甲苯/乙醇/水(2 mL/1 mL/1 mL)中之混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘。隨後將混合物濃縮且層析(12 g SiO2 ，50% EtOAc/DCM)以提供標題化合物。
C22 H17 F3 N2 O之MS實驗值：(M+H)+ 383.11 H NMR(400MHz,dmso-d 6 )：旋轉異構物(~1.5：1)之混合物：主要旋轉異構物：δ 8.62(d,J =4.8 Hz,1H),7.96-7.91(m,3H)；7.89-7.42(m,6H)；7.31(m,1H)；4.89(s,2H)；3.65-3.62(m,2H)；2.91-2.88(m,2H)。
實例155 嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-7)
化合物IX-7使用對於化合物IX-6揭示之程序用嘧啶-2-甲酸代替吡啶-2-甲酸來製備。C21 H16 F3 N3 O之MS實驗值：(M+H)+ 384.1。1 H NMR(400MHz,dmso-d 6 )：旋轉異構物(~1.5：1)之混合物：主要旋轉異構物：δ 8.93(m,2H),7.96-7.91(m,3H)；7.91-7.55(m,6H)；7.32(m,1H)；4.90(s,2H)；3.44-3.41(m,2H)；2.86-2.848(m,2H)。
實例156 (1-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)( 嘧啶-2-基)甲酮(化合物IX-8)
化合物IX-8使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。C22 H18 F3 N3 O之MS實驗值：398.1(M+1)。
實例157 3-((2-甲基唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-95)
化合物II-95使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS 403.0(基峰，M+H+)；425.0(M+Na+)827.2(2M+Na+)。
實例158 3-((5-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-96)
化合物II-96使用在上文所揭示之程序用適當起始材 料來製備。MS 403.0(基峰，M+H+)；827.1(2M+Na+).1 H-NMR δ 8.54(d,1H)；8.26(d,1H)；8.17(dd,1H)；7.72(d,2H)；7.36(d,2H)；6.70(s,1H)；5.73(s,2H)；2.29(s,3H).19 F NMR δ-58.28(s)。
實例159 3-((4-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-97)
化合物II-97使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS 403.1(基峰，M+H+)；827.2(2M+Na+)。
實例160 3-((2-環丁基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-98)
化合物II-98使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS 443.1(基峰，M+H+)；907.2(2M+Na+)。
實例161 3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-99)
化合物II-99使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS 403.1(基峰，M+H+)；827.2(2M+Na+).1 H-NMR δ 8.54(d,1H)；8.24(d,1H)；8.13(dd,1H)；7.72(d,2H)；7.65(s,1H)；7.38(d,2H)；5.55(s,2H)；2.42(s,3H).19 F NMR δ-58.29(s)。
實例162 3-((2-環丙基唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-100)
化合物II-100使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR δ 8.52(d,1H)；8.24(d,1H)；8.12(dd,1H)；7.72(d,2H)；7.56(s,1H)；7.39(d,2H)；5.53(s,2H)；2.05(tt,1H)；2.06-1.98(m,4H).19 F NMR δ-58.29(s)。
實例163 3-((5-第三丁基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-101)
化合物II-101使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS 445.1(基峰，M+H+)；911.3(2M+Na+)。
實例164 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-11)
化合物IV-11使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)383.1(基峰，M+H+ )；787.2(2M+Na+ )。
實例165 3-((5-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-12)
化合物IV-12使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H NMR 8.49(d,1H)；8.33(s,1H)；8.02(dd,1H)；7.86(d,1H)；7.76-7.80(m,4H)；6.71(s,1H)；5.33(s,2H)；2.30(s,3H).19 F NMR-63.18(s).MS(ESI+)386.0(基峰，M+H+ )；793.2(2M+Na+ )。
實例166 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-13)
化合物IV-13使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H NMR 8.70(d,2H)；8.52(d,1H)；8.33(s,1H)；8.01(dd,1H)；7.92(d,1H)；7.69(d,2H)；7.35(d,2H)；7.23(t,1H)；5.48(s,2H).19 F NMR-58.31(s).MS(ESI+)399.0(基峰，M+H+ )；819.2(2M+Na+ )。
實例167 3-((5-甲基唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-14)
化合物IV-14使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H NMR 8.52(d,1H)；8.22(br s,1H)；7.99(dd,1H)；7.83(d,1H)；7.69(d,2H)；7.32(d,2H)；6.71(s,1H)；5.31(s,2H)；2.30(s,3H).19 F NMR-58.31(s).MS(ESI+)402.0(基峰，M+H+ )；825.2(2M+Na+ )。
實例168 3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-15)
化合物IV-15使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)391.0(M+H+ )；803.1(基峰，2M+Na+ )。
實例169 3-((5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-16)
化合物IV-16使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H NMR 8.51(d,1H)；8.18(s,1H)；7.99(dd,1H)；7.82(d,1H)；7.69(d,2H)；7.32(d,2H)；5.28(s, 2H)；2.19(quintet,1H)；1.22(d,4H).MS(ESI+)429.0(基峰，M+H+ )；879.2(2M+Na+ )。
實例170 3-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-17)
化合物IV-17使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)402.1(基峰，M+H+ )；825.2(2M+Na+ )。
實例171 3-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-18)
化合物IV-18使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)403.0(基峰，M+H+ )；827.1(2M+Na+ )。
實例172 3-((5-環丙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-19)
化合物IV-19使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)429.1(基峰，M+H+ )；879.2(2M+Na+ )。
實例173 3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-20)
化合物IV-20使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)401.1(基峰，M+H+ )；823.2(2M+Na+ )。
實例174 3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-21)
化合物IV-21使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)403.0(基峰，M+H+ )；827.1(2M+Na+ )。
實例175 3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-22)
化合物IV-22使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)403.0(基峰，M+H+ )；827.1(2M+Na+ )。
實例176 2-甲基-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-23)
化合物IV-23使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MS(ESI+)417.0(基峰，M+H+ )；855.1(2M+Na+ )。
實例177 3-((4-(羥基甲基)唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-24)
將500 mg 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、340 mg 2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯及220 mg碳酸鉀在5 mL DMA中之溶液在80℃下加熱16小時。將反應物用水及二氯甲烷稀釋，將水層用二氯甲烷洗滌，將組合之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物自乙腈中再結晶以製得呈白色固體形式之2-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-3(4H)-基)甲基)唑-4-甲酸甲酯化合物177-A(420 mg)。MSm/z (ESI)=446.0(基峰，M+H+ )；891.1(2M+H+ )；913.1(2M+Na+ )。
向2-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-3(4H)-基)甲基)唑-4-甲酸甲酯化合物177-A(200 mg)在THF(5 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(10 mg)且攪拌1小時。用飽和氯化銨中止並用二氯甲烷萃取。藉由在二氯甲烷中之0-5% MeOH的梯度層析純化且將所得3-((4-(羥基甲基)唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮化合物177-B(130 mg)提交至下一步驟。1 H NMR(δ,dmso-d6 ,400 MHz)：7.92(d,1H)；7.86(s,1H)；7.71(d,2H)；7.65(dd,1H)；7.38(d,2H)；7.03(br s,1H)；6.85(d,1H)；5.14(t,1H)；4.74(s,4H)；4.32(d, 2H).19 F NMR(δ,dmso-d6 ,376 MHz)：-57.29(s).MSm/z (ESI)=420.1(基峰，M+H+ )；861.2(2M+Na+ )。
將3-((4-(羥基甲基)唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮化合物177-B(120 mg)在乙酸乙酯(20 mL)中在碳上鈀(10%，120 mg)存在下攪拌16小時，隨後經Celite®過濾且藉由逆相(具有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化，接著在樹脂管柱上中和以製得44 mg呈白色固體形式之3-((4-(羥基甲基)唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮化合物IV-24。
1 H NMR(δ,CDCl3 ,400 MHz)：8.51(d,1H)；8.21(s,1H)；8.00(dd,1H)；7.83(d,1H)；7.70(d,2H)；7.59(s,1H)；7.27(d,2H)；5.33(s,2H)；4.58(s,2H)；1.90(br s,1H).19 F NMR(δ,CDCl3 ,376 MHz)：-58.31.MSm/z (ESI)=418.0(基峰，M+H+ )；857.2(2M+Na+ )。
實例178 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-25)
將6-溴喹唑啉-4(3H)-酮化合物178-A(1.0 g)、2-溴乙醇(1.1 g)及碳酸鉀(610 mg)在DMA(10 mL)中在80℃下加熱16小時。將反應物用水及二氯甲烷萃取(3次)，將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉且濃縮。將殘餘物用乙腈濕磨以產生呈白色固體形式之6-溴-3-(2-羥基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮化合物178-B(810 mg)。MSm/z (ESI)=268.9(基峰，79 Br-M+H+ )；270.9(81 Br-M+H+ )；290.9(79 Br-M+Na+ )；292.9(81 Br-M+Na+ )。
在冰浴中，將6-溴-3-(2-羥基乙基)喹唑啉-4(3H)-酮化合物178-B(400 mg)溶解於DMF(10 mL)中且按一份添加NaH(在油中之60%的懸浮液，120 mg)。在20分鐘之後，添加2-氯吡啶(250 mg)。在1小時之後，反應藉由添加水中止且過濾沈澱物，產生450 mg呈灰白色固體形式之6-溴-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮化合物178-C。MSm/z (ESI)=346.6(基峰，79 Br-M+H+ )；348.6(81 Br-M+H+ )；368.5(79 Br-M+Na+ )；370.5(81 Br-M+Na+ )；714.2(79 Br2 -2M+Na+ )；716.2(基峰，79 Br81 Br-2M+Na+ )； 718.3(81 Br2 -M+Na+ )。
將60 mg 6-溴-3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮化合物178-C(0.25 mmol)、53 mg4-(三氟甲氧基)苯基酸(0.38 mmol)、18 mg碳酸鉀(0.15 mmol)及3 mgPd(dppf)Cl2 在5 mL脫氣的9：1 DMF：水溶液中的混合物在90℃下加熱。在1小時之後，將反應混合物經矽藻土過濾且將濾液濃縮並藉由逆相(具有0.1% TFA的ACN/H2 O)純化，接著在樹脂管柱上中和以製得56 mg 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮化合物IV-25。
1 H NMR(δ,CDCl3 ,400 MHz)：8.51(d,1H)；8.47(d,2H)；8.20(s,1H)；7.98(dd,1H)；7.77(d,1H)；7.69(d,2H)；7.33(d,2H)；6.93(t,1H)；4.75(t,2H)；4.47(t,2H).19 F NMR(δ,CDCl3 ,376 MHz)：-58.31(s).MSm/z (ESI)=429.1[M+H]+ ,879.2[2M+Na]+ 。
實例179 3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-26)
化合物IV-26使用如對於化合物IV-25所描述類似之程序用適當起始材料來製備。1 H NMR(δ,CDCl3 ,400 MHz)：8.56(d,1H)；8.50(d,2H)；8.33(s,1H)；8.01(dd,1H)；7.84(d,1H)；7.80(d,2H)；7.74(d,2H)；6.98(t,1H)；4.78(t,2H)；4.50(t,2H).19 F NMR(δ,CDCl3 ,376 MHz)：-63.03(s).MSm/z (ESI)=413.1[M+H]+ ,847.2[2M+Na]+ 。
實例180 3-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-27)
向圓底燒瓶中添加2-胺基-5-溴苯甲酸(6.94毫莫耳)及在CH2 Cl2 (100 mL)中之CDI或EDCI-HCl(1.5當量)且將混合物在室溫下攪拌15分鐘，之後添加胺(1.4當量)。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H2 O洗滌且將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且隨後在減壓下濃縮，之後藉由biotage管柱層析用5%甲醇二氯甲烷混合物溶離來純化以提供1.35 g化合物180-A。
將化合物180-A(0.107 mmol)溶解於5 mL EtOH以及原甲酸三乙酯(0.7 mL)中。將反應混合物在100℃下加熱過夜以給出化合物180-B。隨後將混合物濃縮且不經進一步純化便用於下一步驟中。
使化合物180-B在先前描述之鈴木條件下與4-三氟甲氧基苯基酸偶聯以給出化合物IV-27。
1 H-NMR(DMSO)0.432-0.458(m,2H),0.677-0.702(m,2H),3.23(s,2H),4.05(s,2H),7.47-7.49(d,2H,J ,=8 Hz),7.76-7.78(d,1H,J ,=8 Hz),7.89-7.92(m,2H),8.138.16(m,1H),8.37-8.37(s,2H),MSm/z 391.1(M+ )。
實例181
3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-28)
向圓底燒瓶中添加在CH2 Cl2 (100 mL)中之5-溴靛紅酸酐(6.20毫莫耳)及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(12.4毫莫耳) 。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。處理及純化與上文對於化合物IV-27之合成所描述類似。
將化合物181-A溶解於5 mL EtOH以及原甲酸三乙酯中。如對於化合物IV-27所述，將反應混合物在100℃下加熱過夜以給出化合物181-B。
使化合物181-B在先前描述之鈴木條件下與4-三氟甲氧基苯基酸偶聯以給出化合物IV-28。MSm/z 393.1(M+ )。
實例182 3-(2,2-二甲基-3-(嘧啶-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-29)
將化合物IV-28(0.367毫莫耳)溶解於THF(10 mL)中。向其中添加NaH(0.551毫莫耳，在礦物油中之60%的分散液)。向該懸浮液中添加2-氯嘧啶(0.735毫莫耳)且使混合物回流24小時。用水中止且用二氯甲烷萃取。經Na2 SO4 乾燥且藉由製備型TLC以2：1己烷：乙酸乙酯溶離來純化以給出化合物IV-29。MSm/z 471.1(M+ )。
實例183 (1-甲基-1H-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-56)
化合物IX-56使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 386.1。
實例184 (1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-57)
化合物IX-57使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H NMR(400 MHz；CD3 OD)δ 7.65-7.77(m,4H)；7.61(s,2H)；7.51(m,2H)；7.29(m,1H)；4.95(m,2H)；3.96(m,2H)；3.02(m,2H).19 F NMR(400 MHz；CD3 OD)δ-64.40(s,3F).質量(M+H)+ 372.1。
實例185 (4-氟-1H-咪唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹 啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-59)
化合物IX-59使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 390.1。
實例186 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-80)
化合物IX-80使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 386.1.1 H NMR(400 MHz；dmso-d6 )δ7.45-7.95(m,7H)；7.24(s,1H)；7.32(m,1H)；7.13(m,1H)；5.10(s,1H)；4.84(m,1H)；3.79(m,3H)；2.92(m,4H).19 F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ-64.40(s,3F)。
實例187 2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)- 1,2,3,4-四氫異喹啉(化合物IX-98)
化合物IX-98使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 422.1。
實例188 (R)-2-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(化合物IX-114)
化合物IX-114使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 475.1。
實例189 (3-胺基-1H-1,2,4-三唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-111)
化合物IX-111使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 388.1。
實例190 (1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-116)
化合物IX-116使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 449.1。
實例191 2-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(化合物IX-119)
化合物IX-119使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 459.1。
實例192 (1-異丙基-1H-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4- 二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-27)
化合物IX-27使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 414.1。
實例193 (1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-28)
化合物IX-28使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 400.1。
實例194 2-(吡啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物IX-29)
化合物IX-29使用在上文所揭示之程序用適當起始材 料來製備。質量(M+H)+ 397.1。
實例195 2-(嘧啶-2-基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(化合物IX-30)
化合物IX-30使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 398.1。
實例196 (2-異丙基嘧啶-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-31)
化合物IX-31使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 426.1。
實例197 嘧啶-4-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-32)
化合物IX-32使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 384.1。
實例198 嘧啶-5-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-33)
化合物IX-33使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 384.1。
實例199 (2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-34)
化合物IX-34使用在上文所揭示之程序用適當起始材 料來製備。質量(M+H)+ 413.1。
實例200 (1H-吡唑-5-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-36)
化合物IX-36使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 372.1。
實例201 (1-甲基-1H-咪唑-4-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-39)
化合物IX-39使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量(M+H)+ 386.1。
實例202 嘧啶-2-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-11)
使用4-(三氟甲氧基)苯基酸代替4-(三氟甲基)苯基酸，遵循合成化合物1之類似程序獲得標題化合物。C21 H16 F3 N3 O2 之MS實驗值：(M+H)+ 400.11 H NMR(400MHz,dmso-d 6 )：旋轉異構物(~1.5：1)之混合物：主要旋轉異構物：δ 8.93(m,2H),7.80(d,J=8.4 Hz,2H)；7.96-7.91(m,6H)；4.89(s,2H)；3.44-3.41(m,2H)；2.85-2.848(m,2H)。
實例203 (化合物IX-17)
7-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯：向7-溴-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1.0 g，4.0 mmol)在DCM(18 mL)及2 M Na2 CO3 水溶液(5.0 mL，10.0 mmol)中之溶液中添加BOC-酸酐(1.0 g，4.6 mmol)在DCM(7 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時且隨後用水及DCM(1：1，100 mL)稀釋。隨後將有機相分離且用鹽水洗滌 ，乾燥(MgSO4 )且過濾。將溶劑蒸發且隨後在不經純化之情況下帶至下一步驟。
7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯：將4-(三氟甲基)苯基酸(987 mg，5.2 mmol)、7-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(1.2 g，4.0 mmol)、碳酸鉀(1.1 g，8.0 mmol)、PdCl2(dppf)(146 mg，0.2 mmol)在甲苯/乙醇/水(3 mL/1.5 mL/1.5 mL)中之混合物在壓力容器中在120℃下加熱2小時。隨後將混合物濃縮並層析(40 g SiO2 ，30% EtOAc/己烷)以提供標題化合物(1.4 g，經兩個步驟，產率92%)。
7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽：向7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(1.4 g，3.7 mmol)在DCM(3 mL)中之溶液中添加在二烷(4.6 mL，18.56 mmol)中之4.0 M HCl且在室溫下攪拌3小時。隨後添加二乙醚(200 mL)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後過濾且用二乙醚洗滌且乾燥以給出標題化合物(1.3 g)。
噠-3-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮：向7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(50 mg，0.16 mmol)、噠-3-甲酸(30 mg，0.24 mmol)、HATU(91 mg，0.24 mmol)在DMF(1.0 mL)中之懸浮液中添加NMM(0.05 mL，0.48 mmol)且將所得溶液在23℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物用水/乙腈(10：1)稀釋且隨後將所形成之固體用水、二乙醚洗滌並乾 燥以給出標題化合物。C21 H16 F3 N3 O之MS實驗值：(M+H)+ 384.11 H NMR(400MHz,dmso-d 6 )：旋轉異構物(~1.5：1)之混合物：主要旋轉異構物：δ 8.93(m,2H),7.96-7.91(m,3H)；7.91-7.55(m,6H)；7.32(m,1H)；4.90(s,2H)；3.44-3.41(m,2H)；2.86-2.848(m,2H)。
實例204 (7-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-2-基)甲酮(化合物IX-22)
使用2-氟-4-(三氟甲基)苯基酸代替4-(三氟甲基)苯基酸，遵循合成化合物II-1之類似程序獲得標題化合物。C21 H15 F4 N3 O之MS實驗值：402.1(M+1)。
實例205 (7-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-2-基)甲酮(化合物IX-23)
使用2-氟-4-氯苯基酸代替4-(三氟甲基)苯基酸，遵循合成化合物II-1之類似程序獲得標題化合物。 C20 H15 FN3 O之MS實驗值：368.1(M+1)。
實例206 (7-(4-氯-3-氟苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(嘧啶-2-基)甲酮(化合物IX-24)
使用3-氟-4-氯苯基酸代替4-(三氟甲基)苯基酸，遵循合成化合物II-1之類似程序獲得標題化合物。C20 H15 FN3 O的MS實驗值：368.1(M+1)。
實例207 (3-氟吡啶-2-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-25)
化合物IX-25使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。質量401.1(M+1)。
實例208 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮(化合物X-1)
化合物X-1使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.52(d,1H,J =5.2 Hz),8.30(s,1H),7.81-7.85(m,1H),7.75-7.77(m,3H),7.53(d,1H,J =8.4 Hz),7.48(d,1H,J =8.4 Hz),7.32-7.38(m,3H),4.99(s,2H),4.89(s,2H)；MS m/z 417.1(M+H)。
實例209 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮(化合物X-2)
將5-溴-2-巰基苯甲酸(466 mg，2.0 mmol)、聚甲醛(90 mg，3.0 mmol)及乙酸銨(308 mg，4.0 mmol)在甲苯(12 mL)中在120℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮且藉由HPLC純化以提供243-A(181 mg)。
化合物X-2使用上文揭示之程序製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.76(d,2H,J =5.2 Hz),8.27(s,1H),7.74-7.76(m,3H),7.49(d,1H,J =8.4 Hz),7.35-7.39(m,3H),5.11(s,2H),5.00(s,2H)；MSm/z .418.1(M+H)。
實例210 3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮(化合物X-3)
化合物X-3使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.53(d,1H,J =5.2 Hz),8.36(s,1H),7.75-7.87(m,6H),7.52(t,2H,J =7.8 Hz),7.34(t,1H,J =6.4 Hz),5.00(s,2H),4.90(s,2H)；MSm/z 401.0(M+H)。
實例211 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮(化合物X-4)
化合物X-4使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.76(d,2H,J =7.6 Hz),8.32(s,1H),7.75-7.86(m,5H),7.52(d,1H,J =8.0 Hz),7.37-7.39(m,1H),5.11(s,2H),5.01(s,2H)；
MSm/z 402.1(M+H)。
實例212 3-(2-氯苄基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮(化合物X-5)
化合物X-5使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.37(s,1H),7.87(d,2H,J =8.4 Hz),7.76-7.81(m,3H),7.50-7.56(m,2H),7.45(d,1H,J =7.6 Hz),7.30-7.40(m,2H),5.00(s,2H),4.85(s,2H)；MSm/z 434.0(M+H)。
實例213 3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮(化合物X-6)
化合物X-6使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.36(d,1H,J =4.4 Hz),8.33(s,1H),7.85(d,2H,J =8.0 Hz),7.75-7.80(m,3H),7.58-7.63(m,1H),7.50(d,1H,J =8.4 Hz),7.39-7.41(m,1H),5.10(s,2H),4.94(s,2H)；MSm/z 419.0(M+H)。
實例214 3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮(化合物X-9)
化合物X-9使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.36(d,1H,J =4.4 Hz),8.27(s,1H),7.73-7.76(m,3H),7.58-7.63(m,1H),7.47(d,1H,J =8.0 Hz),7.35-7.42(m,3H),5.09(s,2H),4.93(s,2H)；MSm/z 435.1(M+H)。
實例215 6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-18)
化合物VIII-18使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.76(d,2H,J =4.8 Hz),8.10(s,1H),7.80(d,1H,J =8.4 Hz),7.73(t,1H,J =7.6 Hz),7.55-7.61(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.21(d,1H,J =8.8 Hz),5.61(s,2H),5.04(s,2H)；MSm/z 404.0(M+H)。
實例216 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-19)
化合物VIII-19使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.76(d,2H,J =4.4 Hz),8.18(d,1H,J =2.4 Hz),7.89(dd,1H,J =8.6,2.2 Hz),7.83(d,2H,J =8.4 Hz),7.74(d,2H,J =8.4 Hz),7.38(t,1H,J =4.8 Hz),7.20(d,1H,J =8.8 Hz),5.60(s,2H),5.04(s,2H)；MSm/z 386.0(M+H)。
實例217 3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-20)
化合物VIII-20使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.76(d,2H,J =4.8 Hz),8.12(d,1H,J =2.4 Hz),7.83(dd,1H,J =8.6,2.2 Hz),7.72(d,2H,J =8.4 Hz),7.35-7.39(m,3H),7.17(d,1H,J =8.4 Hz),5.58(s,2H),5.04(s,2H)；MSm/z 402.0(M+H)。
實例218 3-苄基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-21)
化合物VIII-21使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.23(d,1H,J =2.4 Hz),7.87(dd,1H,J =8.6,2.2 Hz),7.83(d,2H,J =8.4 Hz),7.75(d,2H,J =8.0 Hz),7.29-7.39(m,5H),7.15(d,1H,J =8.8 Hz),5.29(s,2H),4.80(s,2H)；MSm/z 384.0(M+H)。
實例219 3-苄基-6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-22)
化合物VIII-22使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.15(s 1H),7.72-7.78(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.30-7.38(m,5H),7.136(d,1H,J =8.8 Hz),5.30(s,2H),4.80(s,2H)；MSm/z 402.0(M+H)。
實例220 3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮(化合物VIII-23)
化合物VIII-23使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.17(d,1H,J =2.4 Hz),7.81(dd,1H,J =8.4,2.4 Hz),7.73(d,2H,J =8.4 Hz),7.30-7.38(m,7H),7.13(d,1H,J =8.4 Hz),5.28(s,2H),4.80(s,2H)；MSm/z 400.0(M+H)。
實例221 N-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-41)
化合物IX-41使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：411(MH+ )。
實例222 N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-42)
化合物IX-42使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：397(MH+ )。
實例223 N-環丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-44)
化合物IX-44使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：361(MH+ )。
實例224 N-(呋喃-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-48)
化合物IX-48使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：401(MH+ ).1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 7.87(d,J=8Hz,2H),δ 7.80(d,J=8.4Hz,2H),δ 7.57-7.51(m,2H),δ 7.50(s,1H),δ 7.50(s,1H),δ 7.29(d,J=7.6Hz,1H),δ 7.09(t,J=5.6Hz,1H),δ 6.36(s,1H),δ 6.18(d,J=2.4Hz,1H),δ 4.60(s,2H),δ 4.26(d,J=5.6Hz,2H),δ 3.60(t,J=5.8Hz,2H),δ 2.82(t,J=5.8Hz,2H)。
實例225 N-環戊基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-77)
化合物IX-77使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：389(MH+ )。
實例226 N-甲基-N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-50)
化合物IX-50使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：411(MH+ )。
實例227 N-嗎啉基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-52)
化合物IX-52使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：391(MH+ )。
實例228 吡咯啶-1-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-53)
化合物IX-53使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：375(MH+ ).1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 7.87(d,J=8Hz,2H),δ 7.80(d,J=8.4Hz,2H),δ 7.56(s,1H),δ 7.53(d,J=7.6Hz,1H),δ 7.29(d,J=7.6Hz,1H),δ 4.45(s,2H),δ 3.46(t,J=5.6Hz,2H),δ 4.10-4.05(m,4H),δ 2.87(t,J=5.6Hz,2H),δ 1.81-1.73(m,4H)。
實例229 吖丁啶-1-基(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-88)
化合物IX-88使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：361(MH+ )。
實例230 N-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-89)
化合物IX-89使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：413(MH+ ).1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 8.74(d,J=4.8Hz,2H),δ 7.88(d,J=8Hz,2H),δ 7.80(d,J=8.0Hz,2H),δ 7.55(d,J=8.4Hz,1H),δ 7.52(s,1H),δ 7.36(t,J=4.8Hz,1H),δ 7.31(d,J=8.0Hz,1H),δ 7.18(t,J=5.4Hz,1H),δ 4.63(s,2H),δ 4.45(d,J=5.6Hz,2H),δ 3.65(t,J=5.8Hz,2H),δ 2.87(t,J=5.6Hz,2H)。
實例231 (3-甲基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-90)
化合物IX-90使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：389(MH+ )。
實例232 (3-羥基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-91)
化合物IX-91使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：391(MH+ )。
實例233 (3,3-二氟吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-92)
化合物IX-92使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：397(MH+ )。
實例234 (3-氟吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-94)
化合物IX-94使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：393(MH+ ).1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 7.88(d,J=8Hz,2H),δ 7.80(d,J=8.0Hz,2H),δ 7.58(s,1H),δ 7.54(d,J=7.2Hz,1H),δ 7.29(d,J=8.0Hz,1H),δ 5.31(d,J=52.8Hz,1H),δ 4.48(s,2H),δ 3.78-3.29(m,6H),δ 3.00-2.90(m,1H),δ 2.81(dt,J=16.4Hz,J’=5.0Hz,1H),δ 2.17-1.88(m,2H)。
實例235 (3-氟吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-95)
化合物IX-95使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：379(MH+ )。
實例236 (S)-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-102)
化合物IX-102使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：405(MH+ )。
實例237 (3-(甲基磺醯基)吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-104)
化合物IX-104使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：439(MH+ )。
實例238 ((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-105)
化合物IX-105使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：403(MH+ ).1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 7.88(d,J=8.4Hz,2H),δ 7.80(d,J=8.0Hz,2H),δ 7.59(s,1H),δ 7.54(d,J=7.2Hz,1H),δ 7.29(d,J=8.0Hz,1H),δ 4.50(d,J=16.4Hz,1H),δ 4.43(d,J=16.4Hz,1H),δ 3.99- 3.90(m,2H),δ 3.68(dt,J=13.2Hz,J’=4.8Hz,1H),δ 3.35-3.25(m,1H),δ 2.98-2.88(m,1H),δ 2.77(dt,J=16.8Hz,J’=4.8Hz,1H),δ 2.14-2.03(m,2H),δ 1.47-1.37(m,2H),δ 1.01(d,J=6.0Hz,6H)。
實例239 ((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-106)
化合物IX-106使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：403(MH+ )。
實例240 (3-甲基吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-107)
化合物IX-107使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：375(MH+ )。
實例241 (3-羥基吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-108)
將化合物291-A(0.050 g，0.16 mmol)、三乙胺(0.15 mL，1.08 mmol)溶解於THF(1 mL)中。在0℃下在攪拌下在氮氣的保護下添加在THF(1 mL)中之三光氣(0.052 g，0.18 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌數小時。添加吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(0.021 g，0.19 mmol)及三乙胺(0.15 mL)。將所得混合物攪拌過夜，濃縮且藉由製備型HPLC純化以提供化合物IX-108(0.021 g，35%)。
1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 7.88(d,J=8.4Hz,2H),δ 7.80(d,J=8.4Hz,2H),δ 7.59(s,1H),δ 7.54(d,J=7.6Hz,1H),δ 7.29(d,J=8.0Hz,1H),δ 5.58(d,J=6.4Hz,1H),δ 4.49(s,2H),δ 4.46-4.36(m,1H),δ 4.12(t,J=7.8Hz,2H),δ 3.71(q,J=4.5Hz,2H),δ 3.48(t,J=5.8Hz,2H),),δ 2.82(t,J=5.8Hz,2H).MSm/z ：377(MH+ )。
實例242 (3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-112)
化合物IX-112使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：391(MH+ )。
實例243 (3-(羥基甲基)吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-113)
化合物IX-113使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：391(MH+ )。
實例244 吡咯啶-1-基(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-122)
化合物IX-122使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：391(MH+ ).1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 7.77(d,J=8.8Hz,2H),δ 7.49(s,1H),δ 7.47(d,J=7.6Hz,1H),δ 7.43(d,J=8.4Hz,2H),δ 7.24(d,J=8.0Hz,1H),δ 4.43(s,2H),δ 3.46(t,J=5.8Hz,2H),δ 3.37-3.28(m,4H),δ 2.85(t,J=5.6Hz,2H),δ 1.81-1.73(m,4H)。
實例245 N-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺(化合物IX-123)
化合物IX-123使用在上文所揭示之程序用適當起始材料來製備。MSm/z ：429(MH+ )。
以下化合物使用上文揭示之程序使用適當起始材料製備。
3-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-19)
3-環丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-22)
3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-32)
2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-4-腈(化合物II-36)
4-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物II-37)
3-(哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三- 4(3H)-酮(化合物II-38)
3-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-39)
3-(2-甲氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-43)
3-(2-羥基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-46)
N-環丙基-2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙醯胺(化合物II-49)
2-(2-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)乙氧基)嘧啶-5-腈(化合物II-51)
3-((1-(苯氧基甲基)環丙基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-61)
3-(2-(4-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-69)
3-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-71)
4-側氧基-3-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸乙酯(化合物II-72)
6-(4-環丙基苯基)-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-73)
(S)-3-(4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(化合物II-74)
(R)-3-(吡咯啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-76)
(S)-3-(吡咯啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-77)
(S)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-81)
(R)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物II-82)
2-((1-((4-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)嘧啶-4-甲醯胺(化合物II-94)
6-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-1)
6-(3'-氯-4',6-二氟聯苯-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-2)
3-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-3)
3-((4-甲基-1,2,5-二唑-3-基)甲基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-4)
2-甲基-3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-5)
3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-6)
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-7)
3-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-8)
3-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-9)
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物IV-10)
4-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物VI-1)
2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)酞-1(2H)-酮(化合物VI-2)
3-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯並[d][1,2,3]三-4(3H)-酮(化合物VII-1)
(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(化合物IX-26)
(3-(吡啶-3-基氧基)吖丁啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-93)
(R)-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物IX-101)
實例246
製備含有以下成分之硬明膠膠囊：
將以上成分混合並填充至硬明膠膠囊中。
實例247
使用以下成分製備錠劑配方：
將組分共混並壓縮以形成錠劑。
實例248
製備含有以下組分的乾粉吸入劑調配物：
將活性成分與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入裝置中。
實例249
如下製備各自含有30 mg活性成分的錠劑：
使活性成分、澱粉及纖維素穿過20目數美國篩且充分混合。將聚乙烯吡咯啶酮的溶液與生成的粉末混合，隨後使其穿過16目美國篩。將如此製得的顆粒在50℃-60℃ 下乾燥且使其穿過16目美國篩。隨後將先前穿過30目數美國篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中，在混合之後將其在製錠機上壓縮以產生錠劑，各自重120 mg。
實例250
如下製得各自含有25 mg活性成分之栓劑：
使活性成分穿過60目數美國篩且使其懸浮在先前使用需要之最少熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入標稱容量為2.0 g之栓劑模具中且使其冷卻。
實例251
如下製得各自含有50 mg活性成分/5.0 mL劑量之懸浮液。
將活性成分、蔗糖及黃原膠共混，使其穿過10目數美國篩，且隨後與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉在水中之先前製得之溶液混合。將苯甲酸鈉、香料及著色劑用一些水稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以製得所需要之體積。
實例252
可以如下製備皮下調配物。
實例253
製備具有以下組成之可注射製劑：
實例254
製備具有以下組成之局部製劑：
將除水之外的所有上述成分組合且在攪拌下加熱至60℃。隨後在有力攪拌下在60℃下添加足量的水以使該等成分乳化，隨後添加適量水至100 g。
實例255
持續釋放組合物
如下製備本揭示案之持續釋放調配物：將化合物及 pH依賴性黏合劑及任何任意地賦形劑密切混合(乾混)。隨後將乾混之混合物在噴霧至乾混粉末中之強鹼水溶液存在下造粒。將顆粒乾燥、篩分、與任意地潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)混合且壓縮成錠劑。較佳之強鹼水溶液為鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀、較佳為氫氧化鈉在水中之溶液(任意地含有高達25%之與水不混溶之溶劑，諸如低級醇)。可以將所得錠劑用任意地成膜劑塗佈用於鑒別、掩味目的及改良吞咽容易性。該成膜劑通常將以錠劑重量之約1%-10%或約2%-4%的量存在。合適之成膜劑在此項技術中熟知且包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲基丁酯共聚物-Eudragit® E-Röhm.Pharma)及其類似物。該等成膜劑可以任意地含有著色劑、增塑劑及其他補充成份。
壓縮之錠劑較佳具有足以經受住8 Kp壓縮力之硬度。錠劑大小將主要視在錠劑中之化合物的量而定。該等錠劑將包括300-1100 mg之化合物遊離鹼。較佳地，該錠劑將包括400-600 mg、650-850 mg及900-1100 mg之化合物遊離鹼量。
為了影響溶解速率，控制濕式混合含化合物粉末之時間。較佳地，總粉末混合時間(即，粉末暴露於氫氧化鈉溶液的時間)將為1至10分鐘且較佳為2至5分鐘。在造粒之後，將粒子自造粒機中移出且放置於流化床乾燥器中以便在約60℃下乾燥。
實例256
活性試驗在以下實例中使用本文所述之方法及此項技術中熟知之方法進行。
鈉電流篩選檢驗：
晚鈉電流(晚INa)及峰值鈉電流(峰值INa)檢驗在自動電生理學平臺QPatch 16X(Sophion Bioscience,Copenhagen,Denmark)上進行，其使用全細胞膜片鉗技術來量測每次穿過至多16個細胞之細胞膜的電流。該檢驗使用自Millipore(Billerica,MA)購買之異源表現野生型人類心臟鈉通道hNav 1.5的HEK293(人類胚腎)細胞株。β亞單元不與Na通道α亞單元共同表現。將細胞用標準培養程序保持且穩定之通道表現用在培養基中之400 μg/mL遺傳黴素保持。將經分離以便在QPatch上使用之細胞在Detachin 1X(Genlantis,San Diego,USA)中在37℃下培育5分鐘以保證80-90%之細胞為單個的且不是細胞團之一部分。實驗在23-25℃下進行。
對於晚INa檢驗與峰值INa檢驗兩者，將串聯電阻補償設定為100%且自動進行串聯電阻及全細胞補償。將電流在25 kHz下數位化且對於晚INa檢驗及峰值INa檢驗分別在12 kHz及10 kHz下低通過濾。自動記錄經開放鈉通道之電流且將其儲存在Sophion Bioscience Oracle資料庫(Sophion Bioscience,Copehagen,Denmark)中。使用 QPatch檢驗及資料庫軟體進行分析且將資料彙集在Excel中。
化合物儲備物通常藉由Gilead Sample Bank在塑料小瓶中製成在二甲亞碸(DMSO)中之10 mM。在一些情況下，當化合物不溶於DMSO中時，它們在100%乙醇中製得。根據需要，將儲備物超音處理。用於篩選晚INa之胞外溶液由以下各物組成：140 mM NaCl、4 mM KCl、1.8 mM CaCl2 、0.75 mM MgCl2 及5 mM HEPES，其pH使用NaOH調節至7.4。用以灌注用於晚INa檢驗與峰值INa檢驗兩者之細胞內部的胞內溶液含有：120 mM CsF、20 mM CsCl、5 mM EGTA、5 mM HEPES，且pH用CsOH調節至7.4。在玻璃小瓶中將化合物在胞外溶液中稀釋至1 μM且隨後轉移至玻璃孔板中，之後機器人添加至細胞中。在用於量測基準電流之晚INa檢驗及峰值INa檢驗的各實驗的結尾使用的0Na胞外溶液含有：140 mM N-甲基-D-葡糖胺；4 mM KCl；1.8 mM CaCl2 ；0.75 mM MgCl2 ；5 mM HEPES且pH用HCl調節至7.4。
晚INa篩選檢驗：
對於晚INa檢驗，鈉通道藉由使細胞膜自-120 mV之保持電位歷時250毫秒(ms)去極化到-20 mV而每10秒(0.1 Hz)活化。響應-20 mV電壓階躍，典型hNav 1.5鈉電流迅速活化至峰值負電流，且隨後在3-4 ms內幾乎完全鈍化。
試驗所有化合物以確定其在阻斷晚鈉電流中之活性。晚INa藉由向胞外溶液中添加10 μM七氟菊酯(Tefluthrin)(擬除蟲菊酯(pyrethroid))產生，同時記錄鈉電流。為了證實使用自動篩選方法觀察到之晚INa 的阻斷，使用第二晚INa 增強劑(ATX-II)及手動膜片鉗方法。ATX-II與七氟菊酯佔據不同、不相重疊之結合位點且不同地改變Na+ 通道功能以增加晚INa 。已經發現至今所試驗的所有化合物都抑制藉由任一種晚INa 增強劑引起之增強的晚INa 。出於篩選之目的，將晚INa 定義為在階躍至-20 mV以活化鈉通道之後在225 ms與250 ms之間之平均電流。在確立全細胞記錄組態之後，經16-17分鐘之時間向各孔中添加晚INa 活化劑4次，以使得鈉電流的晚分量達到穩定值。隨後在晚INa 活化劑存在下經7或8分鐘之過程添加化合物(通常在1 μM下)3次。在暴露於第三次化合物添加的結尾進行量測，且使值相對於在兩次添加0Na-ECF之後自胞外溶液除去所有Na+ 時的電流水準進行正規化。結果記錄為晚INa 阻斷%。當在上文揭示之檢驗中用10 μM活化晚INa 之七氟菊酯試驗時，實例10之化合物II-3抑制(或降低)晚鈉電流53%(見表1，關於額外化合物資料)。
峰值INa篩選檢驗：
在數個其他檢驗中亦對於包括對峰值INa之效應的化合物效應來評估化合物。在用以降低晚INa 及峰值INa 之試驗化合物的濃度之間的良好區別有益於對降低晚INa 誘 發之電及機械功能障礙的所要效應與可以導致減慢或阻斷在心臟中之電刺激傳導的降低峰值INa 的不想要效應進行區別。預期式I之化合物可避免峰值INa 的顯著阻斷。因為在本文中使用之細胞中之峰值INa 可以極大，在記錄中引入假像，所以在浴中Na+ 之濃度可以降低至20 mM且添加非滲透性陽離子以補償被除去之Na+ 以保持溶液之莫耳滲透壓濃度及離子濃度(見下文之溶液詳述)。峰值INa之分析通常需要在確定由試驗化合物引起之峰值電流阻斷%之前對於耗散(rundown)進行校正。
發展單獨之峰值INa篩選檢驗允許評價化合物在低刺激頻率與高刺激頻率下對峰值INa之效應，以鑒別對於晚INa阻斷而不是對於峰值INa阻斷具有高度選擇性之化合物。使用0.1 Hz之低刺激頻率來確定在通道在靜止(封閉)狀態度過大部分時間時試驗化合物之效應且提供關於激勵阻斷(Tonic Block,TB)之資訊。使用較高刺激頻率(3 Hz)來在通道在活化及鈍化狀態度過更多時間時通道之阻斷且提供使用依賴性阻斷(UDB)之量測。使用依賴性阻斷指阻斷隨著通道活化頻率增加而積聚。由本發明之化合物引起之心臟峰值INa 阻斷隨著刺激頻率自0.1 Hz增加至1-5 Hz(在正常心臟中或在心博過速期間遇到之頻率)而增加。因此料想到由本發明之化合物引起之峰值INa 的降低在高心跳速率下(諸如在快速性心律失常期間的心跳速率)比在正常心跳速率下大。因此，本發明之化合物可降低由於在心律不整、特別是在局部缺血期間之心肌中之晚INa及異 常電活性及導電率引起之Na+ 及Ca2+ 過載。
選擇-100 mV之保持電位及3 Hz之刺激頻率以使得基準化合物在實驗條件下將具有小但可偵測之效應，允許直接比較新化合物與基準物。用於篩選峰值INa之胞外溶液由以下各物組成：20 mM NaCl、120 mM N-甲基-D葡糖胺、4 mM KCl、1.8 mM CaCl2 、0.75 mM MgCl2 及5 mM HEPES，其中pH使用HCl調節至7.4。用於峰值INa檢驗之胞內溶液與對於晚INa檢驗概述的胞內溶液(見上文)相同。
對於峰值INa檢驗，Na+ 通道藉由使細胞膜自-100 mV之保持電位經20 ms去極化到0 mV來活化。在確立全細胞記錄組態之後，以低頻率刺激(0.1 Hz)刺激通道開放7分鐘，以使得可監測(monotered)記錄且可評價記錄穩定化之程度。在該穩定期之後，使刺激頻率增加至3 Hz歷時2分鐘且隨後回到0.1 Hz。因為3 Hz刺激即使在不存在化合物之情況下也導致峰值電流少量降低，所以在不存在化合物時，對於各細胞使用該內部對照，以校正在存在化合物時得自3 Hz刺激的結果。在對照條件下之3 Hz刺激之後，允許細胞在添加化合物之前恢復200秒。以60秒之間隔添加以1或3 μM(視在1 μM下之晚INa阻斷%而定)試驗之試驗化合物，同時以0.1 Hz刺激通道開放以檢測TB之進展。在第三次化合物添加之後，施加320秒等待期以允許在第二期3 Hz刺激開始之前平衡。在第二期3 Hz刺激之前量測TB。TB與UDB藉由併入對於峰值INa 之耗散校正來分析且UDB藉由在不存在化合物之情況下補償刺激協定對於峰值INa之少許使用依賴性效應來計算。實例10之化合物II-3展示出19%之峰值INa TB及10%之峰值INa UDB，兩者都在1 μM下量測。此證明與阻斷峰值INa相比化合物II-3的阻斷晚INa的選擇性且提示化合物II-3在有效阻斷晚INa之濃度(見表1，關於額外化合物資料)下對經心臟之傳導(其藉由峰值INa驅動)顯示極小至沒有的效應。
hERG篩選檢驗：
亦對於阻斷hERG K+ 通道之效應來測試化合物。化合物抑制晚INa (更有效)與抑制hERG(不太有效)之IC50 值的至少3-5倍的區別、較佳10倍的區別指示化合物在降低晚INa 需要之濃度下不可能產生QT延遲及/或藥物性心律不整效應。
以AVIVA Biosciences(San Deigo,CA,USA)篩選化合物以試驗其阻斷hERG鉀通道之活性。hERG通道異源表現在CHO(中國倉鼠卵巢)細胞株中。將細胞用標準培養程序保持且穩定通道表現用在培養基中之500 μg/mL G418保持。收穫細胞以便在具有Accumax之PatchXpress 7000A自動膜片鉗(Innovative Cell Technologies,San Diego,CA)上試驗以分離單個細胞。
對於電生理學記錄使用以下溶液。外部溶液含有：2 mM CaCl2 ；2 mM MgCl2 ；4 mM KCl；150 mM NaCl；10 mM葡萄糖；10 mM HEPES(pH 7.4，用1 M NaOH；莫耳滲透壓濃度：~310 mOsm)。內部溶液含有：140 mM KCl、10 mM MgCl2 、6 mM EGTA、5 mM HEPES、5 mM ATP(pH用KOH調節至7.25；莫耳滲透壓濃度：~295 mOsm)。
當電壓自-80 mV保持電位首先經300 ms階躍至-50 mV且隨後經5秒階躍至+20 mV時使hERG通道活化。在+20 mV下，通道開放且隨後在很大程度上鈍化，因此電流相對較小。在自+20 mV回到-50 mV時，hERG電流因為鈍化被迅速除去而短暫地變得相當大，且隨後通道關閉。使用經300 ms首先階躍至-50 mV作為用於測量在通道活化之後階躍至-50 mV期間的峰值幅度的基準。在對照條件下及在添加化合物之後量測在-50 mV下之峰值尾電流，各細胞充當其自身的對照物。
將所有化合物製備為在玻璃小瓶中之10 mM DMSO儲備物。儲備溶液藉由有力渦旋及在室溫下超音處理約2分鐘來混合。對於試驗，使用中間稀釋步驟將化合物在玻璃小瓶中在純DMSO中稀釋且隨後進一步稀釋至在外部溶液中之工作濃度。在使用之前不超過20分鐘內製備稀釋物。
對於電生理學記錄，在達成全細胞組態之後，監測細胞90秒以評價穩定性且用外部溶液洗滌66秒。隨後每12秒且貫穿整個程序將上述之電壓協定應用到細胞。僅允許具有穩定之記錄參數且符合指定之健康標準的細胞進入化 合物添加程序。
首先將含有0.1% DMSO(媒劑)之外部溶液施加至細胞以確立對照峰值電流幅度。在允許電流穩定3至5分鐘之後，施用1 μM試驗化合物且隨後施用10 μM試驗化合物。各濃度之化合物添加4次且使細胞保持在試驗溶液中，直至化合物之效應達到穩態或歷時最多12分鐘。在添加試驗化合物之後，添加正對照物(1 μM西沙必利(Cisapride))且將對於該實驗而言>95%的電流阻斷視為有效。在外部溶液隔室中進行沖刷，直至電流恢復到穩態。資料使用DataXpress軟體及其相關SQL伺服器資料庫Clampfit(Molecular Devices,Inc.,Sunnyvale)及Origin 7(Originlab Corp.)分析。在上文揭示之檢驗中試驗時，實例10之化合物II-3在1 μM下抑制(或降低)hERG鉀通道活性15.5%且在10 μM下抑制(或降低)hERG鉀通道活性24.5%(見表2，關於額外化合物資料)。
化合物使用以上描述之檢驗方法來試驗。在晚INa檢驗及峰值INa檢驗中藉由試驗在1 μM濃度(及按要求之其他濃度)下之所列化合物獲得資料且對於hERG通道檢驗藉由試驗在1 μM及10 μM下之所列化合物獲得資料。
微粒體穩定性檢驗
微粒體穩定性檢驗通常如下進行。
格式：在三種不同物種中之15種化合物(及1種對照物-維拉帕米)，重複兩組
通用條件：
基質：3 μM
蛋白質濃度：0.5 mg/mL(對於狗、大鼠及人類肝微粒體而言)
輔助因子：1X NADPH-再生系統
時間點：2、12、25、45及65分鐘
反應組合物(在各培育孔中)：
5 μL化合物(150 μM儲備溶液，25：75 DMSO：H2 O)
25 μL NRS溶液
6.25 μL 20 mg/mL肝微粒體
213.75 μL 100 mM KPO4 ,pH 7.4
----------------------------------------------------------
250 μL總體積
TECAN程式：微粒體_穩定性(Microsomal_Stability)；微粒體_S9_標準(Microsome_S9_Standard)
樣品製備：在各時間點將25 μL添加至具有225 μL驟冷溶液(50% MeOH、25% ACN、25% H2 O及50 nM試驗化合物)之板中。在使板渦旋之後，離心30分鐘。
用於設置之「理想」數值： 複合板：取6 μL在DMSO中之10 mM儲備液且用394 μL 25：75 DMSO：H2 O稀釋以製得150 μM儲備溶液。使用高板且向第三行中額外添加300 μL 25：75 DMSO：H2 O用於標準定製程式。在使用之前均勻搖動。將該板放置於「冷卻堆疊1」中。
填充在TECAN背部之水壺且隨後開啟TECAN及相關冷卻系統。運行「沖洗」維護程式且使系統初始化。標準板：用緩衝液填充1個槽且放置於槽3中，用70% MeoH填充1個槽且放置於槽2中，用Quench填充1個槽且放置於槽1中。將一個高板貼標簽為「標準」且放置於位置1。將「複合板」放置於位置2。運行「微粒體_S9_標準」程式。
在完成標準程式之後，對於5個時間點各自對5個高板貼標簽且將其放置於在TECAN工作臺上之正確位置。完全用驟冷溶液填充3個「驟冷」槽至90%(位於在TECAN對面的冷凍機中)且將其放置於位置1、2及3中。經驟冷部分運行「微粒體_穩定性」程式(步驟1-52)。
在運行程式之驟冷填充部分的同時，製備微粒體及輔助因子。
微粒體溶液：取400 μL 20 mg/mL微粒體且將其添加至13,680 μL 100 mM KPO4 緩衝液中。使用8-通道，向在短板上之標明的兩行中添加650 μL的該溶液。順序應該為在行1及2中為狗微粒體，在行3及4中為大鼠微粒體，且在行5及6中為人類微粒體。在使用之前保持在冰上。將該板放置於在TECAN工作臺面上之恆溫箱1中。
輔助因子溶液：在15 mL管/10 mL玻璃小瓶中混合3000 μL溶液A、600 μL溶液B及2400 μL 100 mM KPO4 緩衝液且將溶液傾入「輔助因子」槽中且將其放置於位置3中。
移出驟冷槽且將輔助因子槽放置於「位置3」中。亦用70：30 MeOH：H2 O洗滌混合物填充另一槽且將其放置於「位置2」中。將原始複合板放置於「冷卻堆疊(coolstack)1」中。將96孔Costar檢驗塊放置於TeShake上。只要所有東西都恰當安置，則提交微粒體_穩定性腳本之剩餘部分(步驟53-312)
該等檢驗結果提示所試驗之化合物例如藉由抑制(或降低)晚鈉電流顯示出作為晚鈉電流調節劑之活性。下表1中顯示在1 μM濃度下抑制晚INa至少15%之彼等化合物的資料。
在上表中之檢驗結果提示所試驗之化合物例如藉由抑制(或降低)晚鈉電流顯示出作為晚鈉電流調節劑之活性。
在一些實施例中，式I之化合物之效應對於晚鈉電流具有特異性且顯示對於一或多種其他離子通道幾乎沒有活性。因此，在一些實施例中，具有降低晚鈉電流之活性之化合物亦展示對於峰值鈉電流幾乎沒有活性。在特定之實施例中，具有降低晚鈉電流之活性之化合物亦展示對於hERG鉀通道幾乎沒有活性。
L-型Ca2 +通道檢驗-通道試驗：
對於心臟L型Ca2+ 通道(hCav1.2，藉由人類CACNA1C基因編碼且與藉由人類CACNB2基因編碼之β2亞單元及藉由CACNA2D1基因編碼之α2β1共同表現)之阻斷篩選選定之化合物。Ca2+ 通道異源表現在CHO(中國倉鼠卵巢)細胞株中。細胞遵循標準細胞培養程序保持且穩定之通道表現用在培養基中之適當的選擇抗生素保持。藉由用漢克斯平衡鹽溶液(Hank’s Balanced Salt Solution)洗滌兩次，用胰蛋白酶處理細胞且使細胞在培養基中再懸浮(在20 mL 中4-6×106 個細胞)來收穫細胞以便在PatchXpress自動膜片鉗(7000A型，Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上試驗。允許在懸浮液中之細胞在設定在37℃下在濕潤的95%空氣、5% CO2 氣氛中之組織培養恆溫箱中恢復10分鐘。
對於電生理學記錄使用以下溶液。外部溶液含有(mM)：137 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2 、1 MgCl2 、10葡萄糖、10 HEPES(pH 7.4，用NaOH)。內部溶液含有(mM)：130天冬胺酸銫、5 MgCl2 、10 EGTA、4 ATP、0.5 GTP、10 HEPES(pH用N-甲基-D-葡糖胺調節至7.2)。
將媒劑應用至未處理細胞(n2，其中n=細胞數)歷時5-10分鐘之暴露間隔。各溶液更換一式四份地進行。在各實驗之結尾，添加飽和濃度之硝苯地平(10 μM)以阻斷hCav1.2電流。自總膜電流記錄中數位減去漏電流。
試驗化合物儲備溶液藉由添加二甲亞碸(DMSO)製備且冷凍儲存。將各試驗化合物DMSO儲備液在周圍室溫下超音處理(2510/5510型，Branson Ultrasonics,Danbury,CT)至少20分鐘以促進溶解。試驗化合物濃度藉由將儲備溶液稀釋至標準胞外生理鹽水溶液(見上文)中來每日新鮮製備。隨化合物添加之DMSO的最大%為0.1%。在裝載在PatchXpress上之前將所有試驗化合物及對照溶液放置於玻璃襯裡之96孔複合板中。
兩種濃度(1 μM、10 μM)之各試驗化合物經拋棄式聚乙烯微量吸管尖端以五(5)分鐘間隔施用至未處理細胞(n2，其中n=細胞數/濃度)。將各濃度之試驗化合物一式四份 地添加至細胞中。對各濃度試驗化合物的暴露的總持續時間為5分鐘。
使用由去極化試驗脈衝(持續時間：200 ms；幅度：10 mV)組成之刺激電壓起伏圖以10秒之間隔自-80 mV之保持電位量測hCav1.2(α1C/β2/α2δ)通道之起始及穩態阻斷。在階躍至10 mV期間量測峰值電流。
實施例257
阻斷心臟晚INa之本發明之化合物亦可介導包括在周邊神經系統疼痛纖維中之主要Na+ 通道同功異型物NaV 1.7及NaV 1.8之其他Na+ 通道同功異型物的UDB。阻斷該等通道之本發明之化合物亦可用於減少神經痛。
在特定之實施例中，與在一或多種其他離子通道中之活性相比，化合物將展示對於晚鈉電流調節活性之高選擇性。化合物之該選擇性可藉由測定如藉由上述檢驗所量測之由該化合物引起之晚鈉電流之降低百分數來確定。如上所述測定由該化合物引起之在諸如hERG鉀通道之一種其他離子通道活性中之降低百分數。該選擇性藉由採用(晚鈉電流之降低百分數)與(一種其他離子通道活性之降低百分數)之比率來確定。在此方面進行來量測活性之檢驗應該如上所述進行，其中化合物處於10 μM之濃度下(或如果溶解度之上限較小，則處於溶解度之上限下)。在特定之實施例中，當比較晚鈉電流之降低百分數與峰值鈉電流、hERG鉀通道電流中之一者的降低百分數時，本揭示案 之化合物之選擇性將為至少5：1，例如至少6：1、至少7：1、至少8：1、至少9：1、至少10：1、至少12：1、至少15：1、至少20：1或至少25：1。選擇性資料可基於在以上實例中提供之值計算。
證據支持河豚毒素敏感性Nav 1.7在疼痛發病機制中之作用。在該檢驗中，使用全細胞膜片鉗技術，如先前所述(Rajamani等，2009)試驗本發明之化合物對hNav 1.7(hNav 1.7+β1亞單元)峰值Na+ 電流(INa )之效應。細胞使用補充有10%熱鈍化胎牛血清、1%青黴素-鏈黴素、600 μg/mL遺傳黴素(Gibco-Invitrogen)、2 μg/mL殺稻瘟菌素(blastocydin)(Calbiochem,NJ,USA)之MEM(Gibco-Invitrogen,Carlsbad,CA)來連續保持，且在37℃下在於空氣中之5% CO2 的氣氛中孵育。為了記錄hNav1.7 INa ，將HEK293細胞用含有以下各物(mM)之胞外溶液灌注：140 NaCl、3 KCl、10 HEPES、10葡萄糖、1 MgCl2 、1 CaCl2 ，pH 7.4(用NaOH)。將膜片電極(Patch pipette)用含有以下各物(mM)之內部溶液填充：140 CsF、10 NaCl、1 EGTA、10 HEPES，pH 7.3(用CsOH)。
全細胞INa 如先前所述(Rajamani等，2009)使用Axopatch 200B放大器(Molecular Devices,Sunnyvale,USA)記錄。信號在5 kHz下過濾且在20 kHz下取樣。膜片電極使用矽酸硼玻璃(World Precision Instruments,Sarasota,USA)使用微電極拉製儀(micropipette puller)(Dagan Corporation,Minneapolis,USA)形成。在將該電極 連接至細胞且未對液接電位校正電壓之前，偏移電位為零。在所有記錄中，將達成75-80%之串聯電阻補償，因此產生約5 mV之最高電壓誤差且漏電流藉由P/-4減法消去。將使用pCLAMP 10.0軟體(Molecular Devices)以產生電壓鉗協定且獲取資料。在記錄電流之前保持細胞處於-100 mV或-120 mV之膜電位且用電極液滲析5-7分鐘，以避免在膜片破裂之前在最初的幾分鐘內在Na+ 通道門控內時間依賴性位移。在所有實驗中，實驗性溶液的溫度將使用CL-100雙極溫度控制器(Warner Instruments,Hamden,USA)保持在20±1℃下。
使用Clampfit及Microcal Origin(MicroCal,Northampton,USA)軟體分析資料。
實例258 材料及方法 人類Na V 1.1 cDNA之表現
如所述(Kahlig，2008)進行人類NaV 1.1之所有實驗。簡要地講，hNav1.1之表現藉由使用Qiagen Superfect試劑瞬時轉染(5.5 μg DNA對於α1 ：β1 ：β2 以質體質量比10：1：1轉染)來達成。將人類β1 及β2 cDNA選殖至含有側接內部核糖體進入位點(IRES)之標誌基因DsRed(DsRed-IRES2-hβ1 )或eGFP(eGFP-IRES2-hβ2 )的質體中。
電生理學
如先前所述(Kahlig，2008)，使用全細胞電壓鉗記錄量測WT及突變NaV 1.1通道之生物物理學性質。為了記錄hNav1.1 INa ，將HEK293細胞用含有以下各物(mM)之溶液灌注：145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2 、1 MgCl2 、10右旋糖、10 HEPES，pH 7.35且莫耳滲透壓濃度：310 mOsmol/kg。電極液含有(mM)：110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES，pH 7.35，莫耳滲透壓濃度：300 mOsmol/kg。在確立全細胞組態之後在量測電流之前允許細胞穩定10分鐘。補償串聯電阻90%以保證在數微秒內在<2 mV之電壓誤差下達到指令電位。漏電流藉由使用線上P/4程序減去且將所有電流在5 kHz下低通貝塞耳(Bessel)過濾且在50 kHz下數位化。
對於使用依賴性研究，將細胞自-120 mV之保持電位用去極化脈衝串(-10 mV，5 ms，300次脈衝，10 Hz及25 Hz)刺激。隨後將電流相對於響應在各頻率串下之第一脈衝記錄之峰值電流進行正規化。對於激勵阻斷研究，在數位減去在存在或不存在0.5 μM河豚毒素(TTX)之情況下記錄之電流之後響應於至-10 mV之200 ms去極化(0.2 Hz)來評估峰值電流及持續電流。在200 ms階躍之最後10 ms期間計算持續電流。資料分析使用Clampfit 9.2(Axon Instruments,Union City,CA,U.S.A.)、Excel 2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)及OriginPro 7.0(OriginLab,Northampton,MA,U.S.A.)軟體進行。結果以平均值±SEM呈現。
活體外藥理學
10 mM式I之化合物之儲備溶液在0.1 M HCl或DMSO中製備。在每一實驗日製備該式I之化合物於槽液中之新鮮稀釋液且根據需要再將pH在調節至7.35。在所有溶液中，最終DMSO濃度保持在0.1%下。向經鉗制之細胞直接施用灌注溶液使用灌注筆系統(Automate,Berkeley,CA)達成。直接細胞灌注使用250微米尖端藉由重力以350 μL/min之流速驅動。該系統將經鉗制之細胞隔絕在灌注流內且能夠在1秒內完成溶液更換。將經鉗制之細胞在確立全細胞組態之後立即開始連續灌注。在控制溶液灌注期間量測控制電流。任意地，濃度抑制曲線用希爾(Hill)方程擬合：I/Imax =1/[1+10^(logIC50 -I)*k]，其中IC50 為產生半數抑制之濃度且k為希爾陡度因子。
在電流記錄之前灌注含有本揭示案之化合物的溶液3分鐘以允許平衡(激勵)藥物阻斷。峰值電流之激勵阻斷自該穩態條件量測。峰值電流之使用依賴性阻斷自-120 mV之保持電位在脈衝串之脈衝數300(-10 mV，5 ms，300次脈衝，10 Hz)期間量測。對兩次順序脈衝串刺激取平均值以對於各記錄條件獲得平均電流跡線。
活體內藥理學
使用頸靜脈插管之雄性Sprague Dawley大鼠(250-350 g，Charles River Laboratories,Hollister,CA)來研究 本揭示案之化合物在活體內之腦穿透度。動物使用經制度動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee),Gilead Sciences批准。將每組三隻大鼠用在鹽水中之本揭示案之化合物以85.5 μg/kg/min靜脈內輸注。在1小時、2.5小時或5小時之後，將動物處死以便收集血漿及腦，且本揭示案之化合物的濃度藉由與串聯質譜偶聯之液相層析(LC-MS/MS)量測。將腦組織在1% 2 N HCl酸化5%氟化鈉中勻漿化(將最終勻漿稀釋3倍)。將血漿及腦勻漿樣品(50 μl)連同作為內標物之氘化D3-式I一起沈澱，渦旋並離心。在注射(10 μl)之前，將上清液(50 μL)轉移並用水(450 μl)稀釋。使用Shimadzu LC-10AD液相層析儀及具有由含有0.1%甲酸之水(溶液A)及乙腈(溶液b)組成的移動相在等度條件(75%溶液A，25%溶液B；流速0.300 ml/min)下進行的Luna C18(2)，3 μm，20×2.0 mm管柱來進行高效液相層析。質譜分析使用以陽離子模式在MRM躍遷428.1>98下操作之API3000質譜儀(Applied Biosystems,Foster City,CA)進行。對於各樣品以ng化合物/g腦除以ng化合物/ml血漿來計算腦：血漿比。
結果
使用上述方法，可以證明本揭示案之化合物具有抑制WT-Nav 1.1及與癲癇及偏頭痛症候群相關之NaV 1.1突變通道GEFS+、SMEI及FHM3小組之能力，提示本揭示 案之化合物優先阻斷藉由該等突變通道承載之異常增加之持續電流的能力。本揭示案之化合物跨越血腦屏障之能力亦可使用上述方法確立。
實例259 材料及方法 人類Na V 1.2 cDNA之表現
使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中穩定轉染之野生型(WT)cDNA來記錄INa 。除非另作說明，否則所有試劑均自Sigma-Aldrich(St Louis,MO,U.S.A.)購買。
電生理學
使用全細胞電壓鉗記錄來量測WT之生物物理學性質。簡要地講，電極液由以下各物(mM)組成：110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES，pH 7.35且莫耳滲透壓濃度：300 mOsmol/kg。槽(對照)溶液含有(mM)：145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2 、1 MgCl2 、10右旋糖、10 HEPES，pH 7.35且莫耳滲透壓濃度：310 mOsmol/kg。在確立全細胞組態之後在量測電流之前允許細胞穩定10分鐘。補償串聯電阻90%以保證在數微秒內在<2 mV之電壓誤差下達到指令電位。漏電流藉由使用線上P/4程序減去且將所有電流在5 kHz下低通貝塞耳過濾且在50 kHz下數位化。
為了清楚起見，將代表性勻變電流在50 Hz下離線 低通過濾。使用評價在反復刺激期間之通道活化、快速鈍化及利用率之特定電壓鉗協定。結果以平均值±SEM呈現。
峰值電流之激勵阻斷使用自-120 mV之保持電位至-10 mV(20 ms)之階躍(0.2 Hz)量測。峰值電流之使用依賴性阻斷自-120 mV之保持電位在脈衝串之脈衝數300(-10 mV，5 ms，300次脈衝，10 Hz或25 Hz)期間量測。對兩次順序脈衝串刺激取平均值以對於各記錄條件獲得平均電流跡線，隨後將其用於離線減法及分析。
對於使用依賴性研究，將細胞自-120 mV之保持電位用去極化脈衝串(-10 mV，5 ms，300次脈衝，10 Hz及25 Hz)刺激。隨後將電流相對於響應在各頻率串下之第一脈衝記錄之峰值電流進行正規化。對於激勵阻斷研究，評估響應於至-10 mV之200 ms去極化(0.2 Hz)的峰值電流。資料分析使用Clampfit 9.2(Axon Instruments,Union City,CA,U.S.A.)、Excel 2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)及OriginPro 7.0(OriginLab,Northampton,MA,U.S.A.)軟體進行。結果以平均值±SEM呈現。
活體外藥理學
10 mM式I之化合物之儲備溶液在0.1 M HCl或DMSO中製備。在每一實驗日製備該式I之化合物於槽液中之新鮮稀釋液且根據需要再將pH在調節至7.35。在所有溶液中，最終DMSO濃度保持在0.1%下。向經鉗 制之細胞直接施用灌注溶液使用灌注筆系統(Automate,Berkeley,CA)達成。直接細胞灌注使用250微米尖端藉由重力以350 μL/min之流速驅動。該系統將經鉗制之細胞隔絕在灌注流內且能夠在1秒內完成溶液更換。將經鉗制之細胞在確立全細胞組態之後立即開始連續灌注。在控制溶液灌注期間量測控制電流。
在電流記錄之前灌注溶液3分鐘以允許平衡(激勵)藥物阻斷。峰值電流之激勵阻斷自該穩態條件量測。對三種順序電流跡線取平均值以對於各記錄獲得平均電流。對於離線分析，利用平均電流跡線。峰值電流之使用依賴性阻斷自-120 mV之保持電位在脈衝串之脈衝數300(-10 mV，5 ms，300次脈衝，10 Hz)期間量測。對兩次順序脈衝串刺激取平均值以對於各記錄條件獲得平均電流跡線，隨後將其用於離線減法及分析。任意地，濃度抑制曲線用希爾方程擬合：I/Imax =1/[1+10^(logIC50 -I)*k]，其中IC50 為產生半數抑制之濃度且k為希爾陡度因子。
結果
使用以上檢驗，可以顯示本揭示案之化合物具有抑制WT-Nav 1.2之能力，證明本揭示案之化合物優先阻斷藉由該通道承載之異常增加之持續電流的能力。
*在1 μM下之抑制%
實施例260
在經麻醉之兔中之局部缺血誘發之ST段抬高
該研究試圖確定本發明之化合物在活體內兔模型中之抗缺血性效應。
方法：
雌性新西蘭兔(3.0-4.0 kg)自Western Oregon Rabbitry購買。將動物以12-小時亮和暗循環圈養且接受標準實驗室食物及水。所有實驗均根據由國家研究委員會(The National Research Council)出版之實驗室動物之照護及使 用指導及由Gilead Sciences,Inc之制度動物照護及使用委員會批准之實驗協定進行。
將兔用開他敏(ketamine)(35 mg/kg)及甲苯噻(xylazine)(5 mg/kg)肌肉內注射(im)來麻醉。進行氣管切開術且將氣管用氣管內導管插管。使用壓力控制動物通風機(Kent Scientific Corp.,Torrington,CT)用補充有氧氣之房間空氣使動物以40次/分鐘之呼吸速率及10 mmH2 O之峰值吸氣壓力通風，調節該房間空氣以保持血液氣體及pH在生理學範圍內(iSTAT臨診分析器，Heska Corp.；Waukesha,WI)。將左股動脈插管以量測血壓(BP)。血液樣品亦自股動脈中取出。將右外頸靜脈插管以便投予與藥物/媒劑。將針電極皮內插入四肢中以便記錄表面心電圖(ECG)。經由在第四肋間隙中切開暴露心臟(切割第四及/或第五肋骨以便清楚觀察手術)。打開心臟且使用4個牽引器形成心包托架。將由在其中具有6-0普羅綸(Prolene)聚丙烯縫線之5 cm PE-10配管製成之圈套器組成的冠狀動脈封閉器鬆散地圍繞左前下行動脈(LAD)起端放置。將用連接至小濾紙膜片之特氟隆(teflon)塗佈之銀線製成的兩個單極性電極連接在左心室之缺血區域及正常區域的表面上以記錄心外膜心電圖。將參比電極放置於頸的開放切口中。經由肛表監測動物之體溫且藉由調節手術臺之表面溫度將其保持在37-40℃。區域性局部缺血(15分鐘)藉由綁紮LAD誘發，接著藉由釋放綁紮線引起15分鐘再灌注。在實驗之結尾切除心臟且再綁紮LAD。缺血性區藉由用在鹽水中之 1%伊文思藍(Evans blue)灌注心臟顯現且計算為總心室重量之百分數。自分析中排除具有小於10%或大於25%之缺血性區的兔。將動物隨機分成媒劑組及試驗化合物組。將試驗化合物溶解於5% NMP、30% PG、45% PEG 400及20%去離子水(dH2 O)中。將試驗化合物作為iv丸劑以0.1 mg/kg、0.2 mg/kg及0.4 mg/kg給出。在給藥30分鐘之後，使心臟經受15分鐘之局部缺血，接著15分鐘之再灌注。
結果：
實例II-14之化合物劑量依賴性防止局部缺血誘發之ST升高。在0.3 μM及0.7 μM之實例II-14之化合物的血漿濃度下，ST段高度之曲線下面積(AUC)減小(相對於對照)19%及75%。在所研究之血漿濃度下，實例II-14之化合物對在局部缺血之前的血壓(BP)、心率(HR)及ECG間隔沒有顯著影響。資料提示實例II-14之化合物以劑量依賴方式防止局部缺血誘發之心肌電功能障礙。
實例261 兔心臟(RHEART)MAPD90 ATX 材料及方法
在該研究中使用重2.5-3.5 kg之新西蘭白色雌性兔。動物使用經Gilead Sciences,Palo Alto之制度動物照護及使用委員會批准。各個兔使用肌肉內投予6 mg/kg甲苯噻與40 mg/kg開他敏之混合物來鎮靜，且隨後藉由經邊 緣耳靜脈來靜脈內投予在1.5 ml鹽水中之15 mg/kg開他敏+4 mg/kg甲苯噻來麻醉。在麻醉完成之後，迅速打開胸腔。將心臟切除且放置於處於室溫下的改質之Krebs-Henseleit(K-H)溶液中。該K-H溶液含有(mmol/L)：NaCl 118、KCl 2.8、KH2 PO4 1.2、CaCl2 2.5、MgSO4 0.5、丙酮酸鹽2.0、葡萄糖5.5、Na2 EDTA 0.57及NaHCO3 25。將該溶液用95% O2 及5% CO2 連續供氣，使其升溫至36-36.5℃且調節pH至7.4。將主動脈迅速插入導管且心臟藉由Langendorff之方法使用滾柱泵(Gilson Minipuls3)用K-H溶液以20 mL/min之速率灌注。
冠狀動脈灌注壓力用Biopac MP 150壓力轉導器自主動脈導管之側孔量測且連續記錄。為了促進流體自左心室(LV)腔離開，將二尖瓣之葉用精密彈簧操控之剪刀修整。將右心房壁部分除去以允許接取右心室間隔。
徹底之AV阻斷藉由AV結區之熱消融誘發。自發室率(即，心室性逸搏性節律)在成功AV結摘除之後每分鐘搏動幾次。將雙極特氟隆塗佈之電極放置在右心室間隔上以使心臟起博。貫穿實驗使用Grass S48刺激劑，將在寬度為3 ms及3倍閾值幅度之電刺激以1 Hz之頻率傳送至起博電極。在人工心室起搏開始之後，允許心臟節律及灌注壓力延遲30-40分鐘以達成穩態，這是記錄優質單相動作電位(MAP)必要之實驗條件。
檢驗
實驗協定之總持續時間限於2.5小時，在此時間期間製劑展示優良穩定性。在其中獲得化合物濃度-響應資料之實驗中，將化合物在各濃度之間沒有沖刷期之情況下以依次增加之濃度投予。
在給定試驗藥物(或藥物濃度)之效應已經達成穩態之後記錄反應。連續左心室MAP及12-導聯仿心電圖(ECG)信號使用得自Harvard Apparatus,Inc.之電極記錄。將MAP電極放置於低於心房-心室瓣水準之心外膜左心室遊離壁上以記錄來自心臟左心室之底部的MAP信號。將電極信號放大且顯示在示波器上以便貫穿實驗目視監測。MAP持續時間(自去極化開始至100%再極化)貫穿各藥物輸注期使用屏幕上(on-screen)測徑規量測以保證對藥物之各響應在藥物濃度改變之前達成穩態。電信號保存在電腦硬碟上以便隨後分析。12-導聯仿ECG使用連接至Biopac放大器系統之隔離之心臟ECG設備(Harvard Apparatus)產生。MAP、ECG及冠狀動脈輸注壓力信號使用Biopac MP 150信號處理器實時適當地放大、過濾且數位化並顯示在電腦屏幕上。所有信號都保存在電腦硬碟上以便隨後分析。將原始MAP概況轉移至軟體程式Spike-II(Cambridge Electronic Design)中以量測在再極化完成90%之水準下MAP之持續時間(MAPD90 )。
資料分析
資料使用Prism版本5(Graph Pad Software，San Diego,CA)繪圖並分析且表示為平均值±SEM。在同一心臟中在介入前後量測差異顯著性藉由重複量測單因子變異分析(ANOVA)、接著學生-紐曼-柯爾檢驗(Student-Newman-Kaul’s test)來確定。當自在1 Hz下電起博之不同組之心臟獲得治療值時，使用具有重複量測之雙因子ANOVA。使用成對或不成對之學生檢驗來確定分別自相同或不同實驗獲得之兩個平均值之間的統計性差異(見表2中之結果)。

Claims (17)

  1. 一種下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物： 其中：X2 為-O-或-S-；R1 為C6-20 芳基任意地經一或二個獨立地選自由以下基團組成之群的取代基取代：鹵基、-O-R20 及C1-4 烷基；且其中該C1-4 烷基係任意地經三個鹵基取代；R2 為-C1-6 伸烷基-R6 ；R3 各自獨立地為氫或C1-6 烷基；R6 為C6-20 芳基或具有1-15個碳原子及1-4個選自氧、氮及硫之雜原子的雜芳基；其中該等C6-20 芳基或具有1-15個碳原子及1-4個選自氧、氮及硫之雜原子的雜芳基係任意地經鹵基取代；R20 在各情況下獨立地為氫或C1-6 烷基；其中該C1-6 烷基係任意地經三個鹵基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中R2 為、
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中R1 為經三氟甲氧基或三氟甲基取代之C6-20 芳基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中該化合物係由式V表示： 其中R2 及R3 係如申請專利範圍第1項中所定義；X2 為-O-或-S-；n為1或2；且R10 為鹵基、-O-R20 或C1-4 烷基；且其中該C1-4 烷基係任意地經三個鹵基取代。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中X2 為-O-。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中X2 為-S-。
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中R2 為
  8. 如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中R3 獨立地為氫或甲基。
  9. 如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中R10 為三氟甲基或三氟甲氧基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中該化合物為3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、2-甲基-3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、3-苄基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、 3-苄基-6-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮、3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮、3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮、3-(吡啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮、3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮、3-(2-氯苄基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮、3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮、或3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]噻-4(3H)-酮。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物，其中該化合物為3-(嘧啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2H-苯並[e][1,3]-4(3H)-酮。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異 構物或互變異構物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  13. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物於製造治療在哺乳動物中之可藉由用能夠降低晚鈉電流之試劑治療而減輕之疾病狀態的藥物之用途。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該疾病狀態為選自一或多種以下疾病之心血管疾病：心房性心律不整、心室性心律不整、充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭、安定性心絞痛、不安定性心絞痛、鍛鍊誘發之心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病、肺性高血壓及間歇性跛行。
  15. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該疾病狀態為糖尿病或糖尿病性周邊神經病。
  16. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該疾病狀態導致神經痛、癲癇、痙攣或麻痺中之一或多種。
  17. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物用於製造供治療心血管疾病之藥物之用途。
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