KR20140033377A - 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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브리튼 케네스 콜키
엘파티 엘제인
로버트 에이치 지앙
라오 브이 칼라
데츠야 고바야시
드미트리 콜툰
샤오펀 리
루벤 마르티네즈
그레고리 노트
에릭 큐 파크힐
타오 페리
제프 자블로키
찬드라세카르 벤카타라마니
미하엘 그라우페
후안 게레로
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Abstract

본 발명의 개시는 나트륨 채널 억제제인 화합물 및 심혈관계 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환 상태의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 화합물의 구조는 하기 화학식 I 로 제시된다:
Figure pct00464

[식 중, Q, R1, X1, X2, Y 및 R2 는 본원에 기재된 바와 같음].
본 개시는 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 {FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS SODIUM CHANNEL MODULATORS}
본 출원은 2011 년 5 월 10 일자 제출된 미국 가출원 제 61/484,500 호 및 2011 년 6 월 30 일자 제출된 제 61/503,543 호의 우선권 주장 출원으로서, 이의 전부는 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 개시는 신규한 화합물 및 심혈관계 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시는 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
후기 (late) 나트륨 전류 (INaL) 은 심근세포 및 뉴런의 급속한 Na+ 전류의 지속 성분이다. 다수의 일반적인 신경학적 및 심장 증상들은 비정상적인 INaL 상승과 관련이 있고, 이는 포유동물에서 전기적 및 수축성 기능 장애 둘 모두의 발병의 원인이 된다. 예를 들어, [Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339] 참조. 따라서, 포유동물에서 INaL 을 선택적으로 억제하는 화합물이 상기와 같은 질환 증상의 치료에 유용하다.
INaL 의 선택적 억제제의 일례는 RANEXA® 으로, 이는 만성 안정 협심증의 치료를 위해 FDA 에 의해 승인된 화합물이다. RANEXA® 는 또한 허혈증, 재관류 손상, 부정맥, 불안정 협심증 및 당뇨병을 포함하는 각종 심혈관계 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 포유동물에서 INaL 을 선택적으로 억제하고, 피크 (peak) INa 억제에 있어서 RANEXA® 와 같은 동일한 선택성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 개시는 후기 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00001
[식 중,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
Y 는 -C(R5)2- 또는 -C(O)- 이고;
X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CR3 이고 X2 는 N 이며, 점선은 이중 결합이거나; 또는
X1 은 C(R3)2 이고 X2 는 NR4, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이거나, 또는 X1 및 X2 는 모두 C(R3)2 이며, 점선은 단일 결합이고;
단:
점선이 단일 결합이고, Y 가 -C(R5)2- 인 경우; X1 및 X2 는 모두 C(R3)2 이고; 및
점선이 이중 결합인 경우; Y 는 -C(O)- 이고;
Q 는 공유 결합 또는 C2 -4 알키닐렌이고;
R1 은 C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6, -C2 -6 알케닐렌-R6, -C2 -6 알키닐렌-R6, -L-R6, -L-C1-6 알킬렌-R6, -C1 -6 알킬렌-L-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -NR20S(O)2-, -S(O)2NR20-, -C(O)NR20- 또는 -NR20C(O)- 이고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, L 은 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고, 및 R2 는 -L-R6, -L-C1 -6 알킬렌-R6, -C1 -6 알킬렌-L-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 X1 이 C(R3)2 인 경우, 2 개의 R3 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 C3 -6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R4 는 수소, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R5 는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R6 은 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, -N(R26)(R28), 아미노아실, -NO2 , -S(O)2-R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, 아릴, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -4 알킬, -CF3, 아릴 또는 C3 -6 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2 , -S(O)2-R26, -CN, C1 -3 알콕시, 히드록시메틸, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3, -OCF3 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
일부 구현예는 후기 나트륨 채널 차단제에 의해 치료될 수 있는 포유동물에서의 질환 또는 증상의 치료에서, 화학식 I 의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본 개시의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물 형태는 특정한 질환, 예컨대 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환 및 간헐성 파행증과 같은 심혈관계 질환의 치료에서 약제로서 사용될 수 있다. 상기와 같은 질환에는 또한 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 증상, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증이 포함될 수 있다. 상기와 같은 질환에는 또한 통증, 발작 또는 마비를 일으키는 신경근계에 영향을 주는 증상이 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 본 개시의 화합물 (예컨대 화학식 I 의 화합물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
II -3 3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -4 3-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -6 3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -7 3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-페녹시페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -10 3-((3-페닐이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -12 3-((3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -13 3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -14 3-((5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -15 3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -16 6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -17 3-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -18 3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -21 3-((5-페닐-1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -22 3-시클로프로필-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -23 3-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -24 3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -25 3-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -26 3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -28 3-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -29 3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -32 3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -33 1-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)시클로프로판카르보니트릴
II -34 3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -36 2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴
II -38 3-(피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -39 3-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -40 3-((1-(모르폴리노메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -41 3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -42 3-벤질-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -44 3-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -47 3-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -50 1-(4-(4-옥소-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)페닐)시클로프로판카르보니트릴
II -51 2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴
II -52 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -53 3-(1-(3-(피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -54 3-((5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -55 메틸 1-((4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트
II -56 3-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -57 3-((1-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -58 3-((1-((1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -59 3-(피리딘-3-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -60 3-(2-(4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -63 3-((1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -64 3-((1-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -65 6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -66 3-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -67 3-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -71 3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -72 에틸 4-옥소-3-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
II -73 6-(4-시클로프로필페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -75 3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -79 3-(1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -80 3-((1-((피리미딘-2-일옥시)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -84 3-(2,2-디메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -95 3-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -96 3-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -97 3-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -98 3-((2-시클로부틸옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -99 3-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
II -100 3-((2-시클로프로필옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
V-2 3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
V-11 3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
V-12 6-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
VII -1 3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
III -2 2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -3 2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -5 2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -6 2-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -8 2-페네틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -9 2-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -10 2-(2-(1H-피롤-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -11 2-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -12 6-((1-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-2(1H)-일)메틸)피콜리노니트릴
III -14 2-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -17 2-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -18 2-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -19 2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -20 2-((2-시클로프로필피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -22 2-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -23 2-((4-시클로프로필피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -24 2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -25 2-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -26 2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -27 2-((4-(시클로프로필메톡시)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -28 2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -29 2-(2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -30 2-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -31 2-(2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -32 2-(2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -34 2-(2-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -35 2-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -36 2-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -37 2-(2-(5-클로로피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -38 2-(2-(1H-피라졸-1-일)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -39 2-(2-(피라진-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -40 2-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
III -41 2-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
IV -3 3-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
IV -6 3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
IV -9 3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
VIII -1 3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -3 3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -7 2-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -13 2,2-디메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -18 6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -19 3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -20 3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -21 3-벤질-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -22 3-벤질-6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
VIII -23 3-벤질-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
X-1 3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
X-2 3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
X-3 3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
X-4 3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
X-5 3-(2-클로로벤질)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
X-6 3-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
X-9 3-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
IX -1 2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
IX -2 2-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
IX -3 2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
IX -4 2-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
IX -5 2-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
IX -6 피리딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -7 피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -11 피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -17 피리다진-3-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -22 (7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리미딘-2-일)메타논
IX -23 (7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리미딘-2-일)메타논
IX -24 (7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리미딘-2-일)메타논
IX -25 (3-플루오로피리딘-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -26 (7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메타논
IX -27 (1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -28 (1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -29 2-(피리딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논
IX -30 2-(피리미딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논
IX -31 (2-이소프로필피리미딘-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -32 피리미딘-4-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -33 피리미딘-5-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -34 (2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -36 (1H-피라졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -39 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -41 N-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
IX -42 N-페닐-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
IX -44 N-시클로프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
IX -48 N-(푸란-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
IX -50 N-메틸-N-페닐-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
IX -52 모르폴리노(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -53 피롤리딘-1-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -56 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -57 (1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -59 (4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -77 N-시클로펜틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
IX -80 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -88 아제티딘-1-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -89 N-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
IX -90 (3-메틸피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -91 (3-히드록시피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -92 (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -93 (3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -94 (3-플루오로피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -95 (3-플루오로아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -98 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
IX -101 (R)-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -102 (S)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -104 (3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -105 ((2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -106 ((2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -107 (3-메틸아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -108 (3-히드록시아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -111 (3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -112 (3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -113 (3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -114 (R)-tert-부틸 2-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
IX -116 (1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -119 에틸 2-(4-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트
IX -122 피롤리딘-1-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
IX -123 N-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드.
발명의 상세한 설명
1. 정의 및 일반 한정
본 명세서에서 사용된 바, 하기 단어 및 구절은 이들이 달리 언급되는 것으로 사용되는 문맥의 범위를 제외하고는, 일반적으로 하기 설정된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20, 또는 탄소수 1 내지 15, 또는 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1 내지 8, 또는 탄소수 1 내지 6, 또는 탄소수 1 내지 4 의 1 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 의미한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로 아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서는, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa (여기서, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택되는 1-10 개의 원자 (예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa, (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10 개의 원자 (예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 1 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 또는 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "알킬렌" 은 일부 구현예에서, 탄소수 1 내지 20 (예컨대 탄소수 1-10 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) 의 2 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 일부 구현예에서, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 2 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기를 의미한다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 의미하고, 여기서 아릴 및 알킬렌 본원에서 정의된 바와 같다. "임의로 치환된 아르알킬" 은 임의로 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의로 치환된 아릴기를 의미한다. 상기와 같은 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "아르알킬옥시" 는 -O-아르알킬기를 의미한다. "임의로 치환된 아르알킬옥시" 는 임의로 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의로 치환된 아르알킬기를 의미한다. 상기와 같은 아르알킬기는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등으로 예시된다.
용어 "알케닐" 은 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 1 가의 분지 또는 비분지된 불포화 탄화수소기를 의미한다. 일부 구현예에서, 알케닐기에는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉 -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등이 포함된다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 의미한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
용어 "알케닐렌" 은 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 2 가의 분지 또는 비분지된 불포화 탄화수소기를 의미한다.
용어 "알키닐" 은 일부 구현예에서, 1 내지 6 개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 1 가의 불포화 탄화수소를 의미한다. 일부 구현예에서, 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등이 포함된다.
용어 "치환된 알키닐" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다.
용어 "알키닐렌" 은 일부 구현예에서, 1 내지 6 개의 탄소-탄소 삼중 결합 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 2 가의 불포화 탄화수소를 의미한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실" 은 -OH 기를 의미한다.
용어 "알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 알킬 또는 -Y-Z 이고, 여기서 Y 는 알킬렌이고, Z 는 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같음) 를 의미한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.
용어 "저급 알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 임의로 치환된 저급 알킬임) 를 의미한다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 치환된 알킬 또는 -Y-Z 이고, 여기서 Y 는 치환된 알킬렌이고, Z 는 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이고, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 20, 또는 탄소수 3 내지 10 의 시클릭 알킬기를 의미한다. 상기와 같은 시클로알킬기에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조 또는 아다만타닐 및 바이시클로[2.2.1]헵타닐과 같은 다중 고리 구조 또는 아릴기와 융합된 시클릭 알킬기, 예를 들어 인다닐 (단, 상기 부착 지점은 상기 시클릭 알킬기 전체에 걸침) 등이 포함된다.
용어 "시클로알케닐" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리 및 하나 이상의 이중 결합 및 일부 구현예에서, 1 내지 2 개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 20 의 시클릭 알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 의미한다. 용어 "치환된 시클로알킬" 에는 또한 시클로알킬기의 하나 이상의 환형 탄소 원자가 이에 결합된 옥소기를 갖는 시클로알킬기가 포함된다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알콕시" 는 시클로알킬-O- 기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알콕시" 는 치환된 시클로알킬-O- 기를 의미한다.
용어 "시클로알케닐옥시" 는 시클로알케닐-O- 기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알케닐옥시" 는 치환된 시클로알케닐-O- 기를 의미한다.
용어 "아릴" 은 단일 고리 (예컨대, 페닐) 또는 다중 고리 (예컨대, 바이페닐) 또는 다중 축합 (융합된) 고리 (예컨대, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴) 를 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴에는 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등이 포함된다.
아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 아릴-O- 기 (여기서, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 를 의미하고, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기가 포함된다. 용어 "아릴티오" 는 R-S- 기 (여기서, R 은 아릴에 대하여 정의된 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리 및 상기 고리 내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 탄소수 1 내지 40 의 1 가의 포화기를 의미한다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예로는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클로옥시" 는 -O-헤테로시클릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 1 내지 15 의 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴" 은 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분적으로 포화된 헤테로아릴" 을 총칭한다. 용어 "방향족 헤테로아릴" 은 부착 지점에 관계없이, 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 의미한다. 방향족 헤테로아릴의 예로는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘이 포함된다.
용어 "부분적으로 포화된 헤테로아릴" 은 기본 방향족 헤테로아릴의 방향족 고리 내 하나 이상의 이중 결합이 포화된 기본 방향족 헤테로아릴과 동일한 구조를 갖는 헤테로아릴을 의미한다. 부분적으로 포화된 헤테로아릴의 예로는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 등이 포함된다.
헤테로아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 상기와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예로는, 비제한적으로, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐 아니라, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함된다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.
용어 "아미노" 는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 두 개의 R 은 모두 수소 또는 -Y-Z 기 (여기서, Y 는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z 은 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임) 가 아님) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민" 은 R-NH2 (여기서, R 은 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "디알킬 아민" 은 R-NHR (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "트리알킬 아민" 은 NR3 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "시아노" 는 -CN 기를 의미한다.
용어 "아지도" 는
Figure pct00002
기를 의미한다.
용어 "케토" 또는 "옥소" 는 =O 기를 의미한다.
용어 "카르복시" 는 -C(O)-OH 기를 의미한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 는 -C(O)OR 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미하고, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (여기서, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬기를 의미하고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, 이는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나 또는 두 개의 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노) 를 형성함) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 -OC(O)-R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노" 는 -N(Rd)C(O)OR 기 (여기서, R 은 알킬이고, Rd 는 수소 또는 알킬임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 각각의 알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐아미노" 는 -NRcC(O)NRR 기 (여기서, Rc 는 수소 또는 알킬이고, 각각의 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올" 은 -SH 기를 의미한다.
용어 "티오카르보닐" 은 =S 기를 의미한다.
용어 "알킬티오" 는 -S-알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴티오" 는 -S-헤테로시클릴기를 의미한다.
용어 "아릴티오" 는 -S-아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 -S-헤테로아릴기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. "치환된 술폭시드" 는 -S(O)R 기 (여기서, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "술폰" 은 -S(O)2R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. "치환된 술폰" 은 -S(O)2R 기 (여기서, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "아미노술포닐" 은 -S(O)2NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시아미노" 는 -NHOH 기를 의미한다.
용어 "알콕시아미노" 는 -NHOR 기 (여기서, R 은 임의로 치환된 알킬임) 를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.
구절 "점선은 이중 결합임" 은 X1 과 X2 사이에 이중 결합을 갖는 화학식 I 의 화합물을 의미한다. 구절 "점선은 단일 결합임" 은 X1 과 X2 사이에 단일 결합을 갖는 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
"임의적" 또는 "임의로" 는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있다는 것을 의미하고, 상기 기재에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우가 포함된다.
"치환된" 기에는 1 가의 치환기가 상기 치환된 기의 단일 원자에 결합되는 구현예 (예컨대 분지의 형성) 및, 또한 치환기가 치환된 기의 2 개의 인접한 원자에 결합되어 상기 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성하는 2 가 브릿지기 일 수 있는 구현예가 포함된다.
제시된 기 (부분) 가 두번째 기에 부착된 것으로 본원에 기재되어 있고, 부착 위치가 분명하지 않는 경우, 상기 제시된 기는 상기 두번째 기의 임의의 가능한 위치에 대하여 상기 제시된 기의 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다. 예를 들어, "저급 알킬-치환된 페닐" 에서, 부착 위치가 명확하지 않은 경우, 이는 페닐기의 임의의 가능한 위치에 대하여 부착된 임의의 가능한 위치의 저급 알킬기를 가질 수 있다. 상기 관점에서, "가능한 위치" 는 상기 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 위치에 있는 기의 위치이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의함으로써 이르게 되는 중합체 (예컨대, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴 등) 는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다고 이해된다. 또한, 상기 치환기가 동일하거나 상이한 경우, 무한한 수의 치환기가 포함되는 것은 아니다. 상기와 같은 경우, 상기와 같은 치환기의 최대수는 3 이다. 따라서, 각각의 상기 정의는 한계에 의해 제한되고, 예를 들어, 치환된 아릴기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
제시된 화학식의 화합물 (예컨대, 화학식 I 의 화합물, 이는 또한 화학식 II, III, IV, V, VI, IA, IB, IC, ID, IIA, IIIA, IVA, IVB, VA, VIA, VIIA, VIIIA 및 IXA 를 포함함) 은 본 개시의 화합물 및 상기와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 다형체 및 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 라세미 혼합물 또는 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 제시된 화학식의 임의의 제시된 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 의존한다 (2n 개의 입체이성질체가 가능하고, 여기서 n 은 비대칭 중심의 수임). 상기 개별적인 입체이성질체는 중간체의 라세미 또는 비(非)라세미 혼합물을 상기 합성의 일부 적당한 단계에서 분해함으로써 또는 상기 화합물을 통상적인 방법에 의해 분해함으로써 수득될 수 있다. 상기 개별적인 입체이성질체 (개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 본 발명의 개시의 범위에 속하고, 이들 모두는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서의 구조에 의해 설명되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체에는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다.
"입체이성질체" 는 단지 원자가 공간에 배열되어 있는 방식이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체" 는 서로 거울상이 아닌 둘 이상의 비대칭 원자를 갖는 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn Ingold Prelog R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 입체이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S 로 명시될 수 있다. 이의 절대 배치가 공지되어 있지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광 평면을 회전시키는 방향 (우선성- 또는 좌선성) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 지정된다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이루고 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형을 이루면서 존재할 수 있다. 제시되는 호변이성질체와 관계없이 및 호변이성질체 사이의 평형의 특성에 관계없이, 상기 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 모두를 포함하는 것으로 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 상기 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 상기 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 아미드-포함 및 이미드산-포함 호변이성질체의 비제한적 예는 하기에 제시된다:
Figure pct00003
용어 "다형체" 는 결정성 화합물의 상이한 결정 구조를 의미한다. 상기 상이한 다형체는 결정 패킹에서의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형체 사이의 패킹에서의 차이 (형태 다형성) 를 야기할 수 있다.
용어 "용매화물" 은 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 기타 화학식의 화합물과 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 "수화물" 은 화학식 I 또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물과 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 "전구약물" 은 생체내에서, 분자의 나머지로부터 전환 및/또는 분할되어 활성 약물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생물학적으로 활성인 대사물질을 제공할 수 있는 화학기를 포함하는, 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물을 의미한다.
화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식을 포함하는 본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 동위원소 라벨된 형태 및 라벨되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 라벨된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다.　 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (듀테륨, D), 3H (트리튬), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 이 포함된다. 본 발명의 개시의 각종 동위원소 라벨된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C 가 혼입된다. 상기와 같은 동위원소 라벨된 화합물은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미지화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 단층촬영술 (SPECT) 및 약물 또는 기질 조직 분포 검정 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시에는 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n" 개의 수소가 듀테륨에 의해 대체된 (여기서, n 은 분자 내 수소의 수임), 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물이 포함된다. 상기와 같은 화합물은 포유동물에 투여되는 경우, 대사작용에 대한 증가된 내성을 나타내고, 따라서 임의의 화학식 I 의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 상기와 같은 화합물은 예를 들어 하나 이상의 수소가 듀테륨에 의해 대체된 출발 물질을 이용하여, 당업계에 공지된 방법에 의해 합성된다.
본 개시의 듀테륨 라벨된 또는 치환된 치료적 화합물은 흡수, 분배, 대사 및 배출 (ADME) 과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 듀테륨과 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 유도하는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 18F 라벨된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시의 동위원소 라벨된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 라벨되지 않은 제제를 용이하게 이용가능한 동위원소 라벨된 제제로 대체함으로써, 반응식 또는 하기 기재된 실시예 및 제조에 개시된 절차대로 수행하여 제조될 수 있다. 나아가, 더 무거운 동위원소, 특히 듀테륨 (즉, 2H 또는 D) 으로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량 또는 치료 지수에서의 개선을 유도하는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 맥락에서 듀테륨은 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
상기와 같은 더 무거운 동위원소, 특히 듀테륨의 농도는 동위원소 농축 인자 (isotopic enrichment factor) 에 의해 정의될 수 있다. 본 개시의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 특히 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 여겨진다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 특히 "H" 또는 "수소" 로서 지정된 경우, 상기 위치는 이의 자연 존재 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시의 화합물에서, 특히 듀테륨 (D) 으로 지정된 임의의 원자는 듀테륨을 나타내는 것으로 여겨진다.
용어 "치료" 또는 "치료하는 것" 은 하기 목적을 위하여, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 징후가 발전되지 않도록 유도함;
(ii) 질환의 억제, 즉, 임상적 징후의 발전을 제어함; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉, 임상적 징후의 퇴보를 유도함.
다수의 경우, 본 개시의 화합물은 이와 유사한 아미노 및/또는 카르복실기 또는 기들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 제시된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적으로나 또는 그 반대로 바람직하지 않지 않은 제시된 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래된 염에는, 비제한적으로, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이중치환된 시클로알킬 아민, 삼중치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이중치환된 시클로알케닐 아민, 삼중치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (여기서, 상기 아민 상의 둘 이상의 치환기는 상이하고, 이는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 의 염이 포함된다. 또한, 2 개 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32) 이고, 여기서 단일치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 2 개를 수소로서 갖고, 이중치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 1 개를 수소로서 갖는 반면, 삼중치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는다. R30, R31 및 R32 는 각종 치환기, 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 상기 언급한 아민은 질소 상의 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기가 명칭으로 나열된 바와 같은 화합물을 의미한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민" 은 시클로알케닐-NH2 이고, 여기서 "시클로알케닐" 은 본원에서 정의된 바와 같다. 용어 "디헤테로아릴아민" 은 NH(헤테로아릴)2 이고, 여기서 "헤테로아릴" 은 본원에서 정의된 바 등과 같다.
적합한 아민의 구체예로는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 클루코사민, N-알킬클루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유래된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 에는 임의의 및 모든 희석제, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 제제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 혼화성이 없는 경우를 제외하고는, 치료적 조성물 내에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 은 상기와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되는 경우, 하기 정의된 바와 같은 치료가 유효한 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료될 개체 및 질환 증상, 개체의 체중 및 연령, 질환 증상의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업계의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
"관상동맥 질환" 또는 "심혈관 질환" 은 예를 들어, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전 및 수축성 심부전 포함), 급성 심부전, 허혈증, 재발성 허혈증, 심근경색증, 부정맥, 협심증 (운동 유도 협심증, 변종 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증 포함), 급성 관상동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐성 파행증 중 임의의 하나 또는 하나 이상으로부터 발생하는 심장맥관구조의 질환을 의미한다.
"간헐성 파행증" 은 말초 동맥 질환과 관련된 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD 는 폐색성 말초 혈관계 질환 (PVD) 의 한 유형이다. PAD 는 심장 및 뇌의 외부 동맥에 영향을 미친다. PAD 의 가장 일반적인 징후는 도보, 계단 오르기 또는 운동시 둔부, 대퇴부 또는 종아리의 통증성 경련이다. 상기 통증은 간헐성 파행증으로 불린다. 징후가 간헐성 파행증으로 언급되는 경우, 이는 PAD 및 PVD 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
부정맥은 임의의 비정상적인 심박수를 의미한다. 서맥 (bradycardia) 은 비정상적으로 느린 심박수를 의미하는 반면, 빈맥 (tachycardia) 은 비정상적으로 빠른 심박수를 의미한다. 본원에서 사용된 바, 부정맥의 치료는 심실상성 빈맥, 예컨대 심방 세동, 심방 조동, AV 회귀성 빈맥, 심방 빈맥 및 심실 빈맥 (VT) (특발성 심실 빈맥, 심실 세동, 조기흥분 증후군 및 Torsade de Pointes (TdP) 포함) 의 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
2. 명명법
본 발명의 개시의 화합물의 명칭은 화학적 화합물의 명명을 위한 ACD/Name 소프트웨어 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto) 를 사용하여 제공된다. 기타 화합물 또는 라디칼은 일반명, 또는 학명 또는 비(非)학명으로 명명될 수 있다. 본 개시의 화합물의 명명 및 넘버링은 3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐) 벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온으로 명명되는, 하기 대표적인 화학식 I 의 화합물로 예시된다:
Figure pct00004
3. 화학식 I 의 화합물
따라서, 대표적인 구현예에서, 본 발명의 개시는 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 대표적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00005
[식 중,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
Y 는 -C(R5)2- 또는 -C(O)- 이고;
X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CR3 이고 X2 는 N 이며, 점선은 이중 결합이거나; 또는
X1 은 C(R3)2 이고 X2 는 NR4, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이거나, 또는 X1 및 X2 는 모두 C(R3)2 이며, 점선은 단일 결합이고;
단:
점선이 단일 결합이고, Y 가 -C(R5)2- 인 경우; X1 및 X2 는 모두 C(R3)2 이고; 및
점선이 이중 결합인 경우; Y 는 -C(O)- 이고;
Q 는 공유 결합 또는 C2 -4 알키닐렌이고;
R1 은 C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서, 상기 C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6, -C2 -6 알케닐렌-R6, -C2 -6 알키닐렌-R6, -L-R6, -L-C1-6 알킬렌-R6, -C1 -6 알킬렌-L-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -NR20S(O)2-, -S(O)2NR20-, -C(O)NR20- 또는 -NR20C(O)- 이고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, L 은 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고, 및 R2 는 -L-R6, -L-C1 -6 알킬렌-R6, -C1 -6 알킬렌-L-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
또는 X1 가 C(R3)2 인 경우, 2 개의 R3 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 C3 -6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R4 는 수소, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R5 는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R6 은 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, -N(R26)(R28), 아미노아실, -NO2, -S(O)2-R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, 아릴, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -4 알킬, -CF3, 아릴 또는 C3 -6 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -S(O)2-R26, -CN, C1 -3 알콕시, 히드록시메틸, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3, -OCF3 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IA 로 표시된다:
Figure pct00006
[식 중, 점선, Q, Y, R1, R2, X1 및 X2 는 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같음].
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 ID 로 표시된다:
Figure pct00007
[식 중, Q, Y, R1, R2, X1 및 X2 는 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같음].
화학식 I 또는 IA 의 특정 구현예에서, Q 는 결합이다.
화학식 I 또는 IA 의 특정 구현예에서, R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6, -L-R6, -L-C1-6 알킬렌-R6, -C1 -6 알킬렌-L-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R6 이다.
화학식 I 또는 IA 의 특정 구현예에서, R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6, -L-R6, -L-C1-6 알킬렌-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-R6 이고;
L 은 -O-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR20- 또는 -C(O)NR20- 이고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, L 은 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고, R2 는 -L-R6, -L-C1 -6 알킬렌-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-R6 이고; 및
R6 은 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, 할로, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -S(O)2-R20, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)-OR20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 C1 -6 알킬로 임의로 추가로 치환된다.
화학식 I 또는 IA 의 특정 구현예에서, R2 는 하기와 같다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
화학식 I 또는 IA 의 특정 구현예에서, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 IA 의 특정 구현예에서, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -O-R20, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 IA 의 특정 구현예에서, R1 은 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 II 로 표시된다:
Figure pct00013
[식 중, Q 및 R2 는 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같고;
A1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨].
화학식 I, IA 또는 II 의 일부 구현예에서, Q 는 결합이다.
화학식 I, IA 또는 II 의 일부 구현예에서, R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6 또는 -L-C1-6 알킬렌-R6 이고;
L 은 -O-, -C(O)- 또는 -C(O)NR20- 이고;
R6 은 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, 할로, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-OR20, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 C1 -6 알킬로 임의로 추가로 치환된다.
화학식 I, IA 또는 II 의 일부 구현예에서, R2 는 하기와 같다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
화학식 II 의 일부 구현예에서, R10 은 -O-R20, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 II 의 일부 구현예에서, R10 은 1-시아노시클로프로필, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 4-클로로페녹시, 시클로프로필, 페녹시, 피페리딘-1-일, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 III 으로 표시된다:
Figure pct00017
[식 중, R2 는 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I, IA 또는 III 의 일부 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-R6 이고;
L 은 -O- 이고; 및
R6 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, 할로, C3 -6 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I, IA 또는 III 의 일부 구현예에서, R2 는 하기와 같다:
Figure pct00018
Figure pct00019
화학식 III 의 일부 구현예에서, R10 은 트리플루오로메톡시이다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IV 로 표시된다:
Figure pct00020
[식 중, R2 는 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨].
화학식 I, IA 또는 IV 의 일부 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R6 이고; 및
R6 은 헤테로아릴이고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -6 알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I, IA 또는 IV 의 일부 구현예에서, R2 는 하기와 같다:
Figure pct00021
.
화학식 IV 의 일부 구현예에서, R10 은 트리플루오로메톡시이다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 V 로 표시된다:
Figure pct00022
[식 중, R2 및 R3 은 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같고;
X2 는 -O- 또는 -S- 이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨].
화학식 I, IA 또는 V 의 일부 구현예에서, X2 는 -O- 이다.
화학식 I, IA 또는 V 의 일부 구현예에서, X2 는 -S- 이다.
화학식 I, IA 또는 V 의 일부 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R6 이고; 및
R6 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
화학식 I, IA 또는 V 의 일부 구현예에서, R2 는 하기와 같다:
Figure pct00023
화학식 I, IA 또는 V 의 일부 구현예에서, R3 은 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I, IA 또는 V 의 일부 구현예에서, R3 은 수소 또는 메틸이다.
화학식 V 의 일부 구현예에서, R10 은 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 VI 로 표시된다:
Figure pct00024
[식 중, Q, Y 및 R2 는 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨].
화학식 I, IA 또는 III 의 일부 구현예에서, R2 는 -C1 -6 알킬렌-R6, -L-R6 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R6 이고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, R2 는 -L-R6 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
L 은 -C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)NR20- 이고;
R6 은 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, 할로, -C(O)-OR20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
화학식 I, IA 또는 VI 의 일부 구현예에서, R2 는 하기와 같다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
화학식 VI 의 일부 구현예에서, 각각의 R10 은 독립적으로 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시이다.
다른 구현예
따라서, 다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 대표적인 구현예에서, 본 개시는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00028
[식 중,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
R1 은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
Q 는 공유 결합 및 C2 -4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -C(R5)2- 및 -C(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, R2 는 -C(O)-R26, -C(O)-O-R26 또는 -C(O)-N(R26)(R28) 이고;
X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CR3 이고 X2 는 N 이며, 점선은 이중 결합이거나; 또는
X1 은 C(R3)2 이고 X2 는 NR4 이며, X1 은 C(R3)2 이고 X2 는 -O- 이거나, 또는 X1 및 X2 둘 모두는 C(R3)2 이며, 점선은 단일 결합이고;
각각의 R3 은 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
또는 X1 이 C(R3)2 인 경우, 2 개의 R3 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R4 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R5 는 수소 및 C1 -15 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00029
[식 중,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
R1 은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
Q 는 공유 결합 및 C2 -4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -C(R5)2- 및 -C(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, R2 는 -C(O)-R26, -C(O)-O-R26 또는 -C(O)-N(R26)(R28) 이고;
X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CR3 이고 X2 는 N 이며, 점선은 이중 결합이거나; 또는
X1 은 C(R3)2 이고 X2 는 NR4 이며, X1 은 C(R3)2 이고 X2 는 -O- 이거나, 또는 X1 및 X2 둘 모두는 C(R3)2 이며, 점선은 단일 결합이고;
각각의 R3 은 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
또는 X1 가 C(R3)2 인 경우, 2 개의 R3 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R4 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R5 는 수소 및 C1 -15 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1-4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 I 또는 IA 의 일부 구현예에서, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -O-CF3, -O-R20, C1 -4 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R20 은 각각의 경우 독립적으로 C1 -15 알킬 또는 아릴이고;
여기서 상기 알킬 또는 아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 IA 의 일부 구현예에서, R1 은 6-CF3-피리딘-3-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일, 4-페녹시-페닐, 4-OCF3-페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐, 4-(1-시아노시클로프로필)페닐 및 2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 IA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R26, C1-4 알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -4 알킬, 알콕시, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 벤질, 아릴, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴은 할로, -CN, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 할로, C1 -15 알킬, 페닐, -CF3 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 은 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 IA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소, 메틸,
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
이다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00034
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1-4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IIA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환되고;
여기서 상기 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 -CN 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 알킬, 페닐, -CF3 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 IIA 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 수소,
Figure pct00035
Figure pct00036
가 포함된다.
화학식 IIA 의 일부 구현예에서, R10 은 -OCF3, 시클로알킬 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R20 은 아릴이다. 다수의 구현예에서, 상기 시클로알킬은 -CN 으로 임의로 추가로 치환된다. 다수의 구현예에서, R20 은 할로로 임의로 치환된다.
화학식 IIA 의 대표적인 R10 부분에는, 비제한적으로, -OCF3, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 페녹시 및 4-클로로페녹시가 포함된다.
화학식 IIA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-페녹시페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-페닐이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-페닐-1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-시클로프로필-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세토니트릴;
3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
1-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)시클로프로판카르보니트릴;
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴;
3-(피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-(모르폴리노메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-벤질-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-메톡시에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(부트-3-이닐)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-히드록시에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
1-(4-(4-옥소-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)페닐)시클로프로판카르보니트릴;
2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴;
6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(3-(피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
메틸 1-((4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트;
3-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(피리딘-3-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
에틸 4-옥소-3-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
6-(4-시클로프로필페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((피리미딘-2-일옥시)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2,2-디메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((2-시클로부틸옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온; 및
3-((2-시클로프로필옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IIIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00037
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IIIA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소 또는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22) 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 C1 -15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬 및 헤테로아릴은 할로 또는 시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 할로, C1 -6 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 IIIA 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 수소, 메틸,
Figure pct00038
Figure pct00039
이 포함된다.
화학식 IIIA 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 IIIA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((1-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-2(1H)-일)메틸)벤조니트릴;
2-페네틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-피롤-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
6-((1-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-2(1H)-일)메틸)피콜리노니트릴;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온;
2-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(3-히드록시프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(3-(피리딘-2-일옥시)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((2-시클로프로필피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-시클로프로필피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-(시클로프로필메톡시)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(5-클로로피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-피라졸-1-일)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피라진-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온; 및
2-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IVA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00040
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3 은 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IVA 의 일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 헤테로아릴로 추가로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 임의로 추가로 치환된다.
화학식 IVA 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
Figure pct00041
.
화학식 IVA 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 IVA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
3-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 VA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00042
[식 중,
A 는 헤테로아릴이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 VA 의 일부 구현예에서, A 는 피리딘-3-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VA 의 일부 구현예에서, n 은 1 이다.
화학식 VA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소 또는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 헤테로아릴로 추가로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -6 알킬로 임의로 추가로 치환되고; 및 R20 은 헤테로아릴이다.
화학식 VA 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
Figure pct00043
.
화학식 VA 의 일부 구현예에서, R2 는 -N(R20)(R22), -O-R20, C1 -4 알킬 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R20 및 R22 는 각각의 경우 독립적으로 C1 -15 알킬이고, 상기 C1 -15 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의로 치환되거나; 또는 R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 다수의 구현예에서, 상기 R2 의 C1 -15 알킬 또는 헤테로아릴 부분은 할로 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환된다.
화학식 VA 의 대표적인 R10 부분에는 2,2,2-트리플루오로에톡시, -CF3 및 피페리딘-1-일이 포함된다.
화학식 VA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온; 및
6-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 VIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00044
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3 은 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 VIA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소이다.
화학식 VIA 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 VIA 의 일부 구현예에서, R3 은 C1 -15 알킬이다. 화학식 VIA 의 대표적인 R3 부분에는 메틸이 포함된다.
화학식 VIA 의 대표적인 화합물에는 4-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물이 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 VIIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00045
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 VIIA 의 일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 -O-R20 으로 추가로 치환되고, 여기서 R20 은 헤테로아릴이다.
화학식 VIIA 의 대표적인 R2 부분에는
Figure pct00046
가 포함된다.
화학식 VIIA 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 VIIA 의 대표적인 화합물에는 3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물이 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 VIIIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00047
[식 중,
n 은 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록실, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3 은 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 2 개의 R3 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 VIIIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물의 일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이고;
여기서 상기 알킬은 헤테로아릴로 임의로 치환된다.
화학식 VIIIA 의 대표적인 R2 부분에는 하기가 포함된다:
Figure pct00048
.
화학식 VIIIA 의 대표적인 R10 부분에는 수소, -CF3 및 -OCF3 가 포함된다.
화학식 VIIIIA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
2-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온; 및
2,2-디메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IXA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00049
[식 중,
n 은 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 -C(O)-R26, -C(O)-OR26 및 -C(O)-N(R26)(R28) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q 는 공유 결합 및 C2 -4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -C(R5)2- 및 -C(O) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5 는 수소 및 C1 -15 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1-4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, C1-15 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1-15 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IXA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물의 일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이고;
여기서 상기 알킬은 헤테로아릴로 임의로 치환된다.
화학식 IXA 의 대표적인 R2 부분에는 하기가 포함된다:
Figure pct00050
.
화학식 IXA 의 대표적인 R10 부분에는 수소, -CF3 및 -OCF3 가 포함된다.
화학식 IXA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
피리딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논; 또는
피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물.
일 구현예에서, 상기 치환기 중 하나 이상 (즉, R1, R2, R3 중 하나 이상) 은 수소가 아니다.
다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 화학식 IB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00051
[식 중,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3 -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
Q 는 공유 결합 또는 C2 -4 알키닐렌이고;
X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CH2 이고 X2 는 NR4 이며;
R3 은 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R4 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R25 는 각각의 경우 독립적으로 공유 결합 또는 1 개 또는 2 개의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
특정 구현예에서, 화학식 IB 의 화합물은 화학식 IC 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00052
[식 중,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
Q 는 공유 결합 또는 C2 -4 알키닐렌이고;
X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CH2 이고 X2 는 NR4 이며;
R3 은 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R4 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R25 는 각각의 경우 독립적으로 공유 결합 또는 1 개 또는 2 개의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IB 또는 IC 의 일부 구현예에서, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 -O-CF3, -O-R20, C1 -4 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R20 은 각각의 경우 독립적으로 C1-C15 알킬 또는 아릴이고;
여기서 상기 알킬 또는 아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
화학식 IB 또는 IC 의 일부 구현예에서, R1 은 6-CF3-피리딘-3-일, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일, 4-페녹시-페닐, 4-OCF3-페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐, 4-(1-시아노시클로프로필)페닐 및 2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IB 또는 IC 의 일부 구현예에서, R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 벤질, 아릴, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴은 할로, -CN, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 할로, 알킬, 페닐, -CF3 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 IB 또는 IC 의 일부 구현예에서, R2 는 수소, 메틸,
Figure pct00053
Figure pct00054
이다.
특정 구현예에서, 화학식 IB 의 화합물은 화학식 IIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00055
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IIA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환되고;
여기서 상기 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 헤테로아릴은 -CN 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립
으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 알킬, 페닐, -CF3 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 IIA 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 수소,
Figure pct00056
Figure pct00057
가 포함된다.
화학식 IIA 의 일부 구현예에서, R10 은 -OCF3, 시클로알킬 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 R20 은 아릴이다. 다수의 구현예에서, 상기 시클로알킬은 -CN 으로 임의로 추가로 치환된다. 다수의 구현예에서, R20 은 할로로 임의로 치환된다.
화학식 IIA 의 대표적인 R10 부분에는, 비제한적으로, -OCF3, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 페녹시 및 4-클로로페녹시가 포함된다.
화학식 IIA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-페녹시페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-페닐이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-페닐-1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-시클로프로필-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세토니트릴;
3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
1-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)시클로프로판카르보니트릴;
3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴;
3-(피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-(모르폴리노메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-벤질-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-메톡시에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(부트-3-이닐)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-히드록시에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
1-(4-(4-옥소-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)페닐)시클로프로판카르보니트릴;
2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴;
6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(3-(피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
메틸 1-((4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트;
3-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(피리딘-3-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
에틸 4-옥소-3-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
6-(4-시클로프로필페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-((1-((피리미딘-2-일옥시)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온; 및
3-(2,2-디메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 IB 의 화합물은 화학식 IIIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00058
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IIIA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소 또는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 히드록실, 아릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22) 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 C1-C15 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴은 할로 또는 시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 할로, 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 IIIA 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 수소, 메틸,
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
이 포함된다.
화학식 IIIA 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 IIIA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((1-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-2(1H)-일)메틸)벤조니트릴;
2-페네틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-피롤-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
6-((1-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-2(1H)-일)메틸)피콜리노니트릴;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온;
2-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(3-히드록시프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(3-(피리딘-2-일옥시)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((2-시클로프로필피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-시클로프로필피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-(시클로프로필메톡시)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(5-클로로피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(1H-피라졸-1-일)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피라진-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
2-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온; 및
2-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 IB 의 화합물은 화학식 IVB 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00062
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 IVB 의 일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 헤테로아릴로 추가로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 임의로 추가로 치환된다.
화학식 IVB 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
Figure pct00063
.
화학식 IVB 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 IVB 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
3-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 IB 의 화합물은 화학식 VA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00064
[식 중,
A 는 헤테로아릴이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -O2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -(R20)(R22), -CF3, -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -N, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -N 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 VA 의 일부 구현예에서, A 는 피리딘-3-일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VA 의 일부 구현예에서, n 은 1 이다.
화학식 VA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소 또는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 헤테로아릴로 추가로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -6 알킬로 임의로 추가로 치환되고; 및 R20 은 헤테로아릴이다.
화학식 VA 의 대표적인 R2 부분에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
Figure pct00065
.
화학식 VA 의 일부 구현예에서, R2 는 -N(R20)(R22), -O-R20, C1 -4 알킬 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R20 및 R22 는 각각의 경우 독립적으로 C1-C15 알킬이고, 상기 알킬은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의로 치환되거나; 또는 R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 다수의 구현예에서, 상기 R2 의 알킬 또는 헤테로아릴 부분은 할로 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환된다.
화학식 VA 의 대표적인 R10 부분에는 2,2,2-트리플루오로에톡시, -CF3 및 피페리딘-1-일이 포함된다.
화학식 VA 의 대표적인 화합물에는 하기가 포함된다:
3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온; 및
6-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물.
특정 구현예에서, 화학식 IA 의 화합물은 화학식 VIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00066
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -O2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -N 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R3 은 수소, C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬은 히드록실, 알콕시, 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 VIA 의 일부 구현예에서, R2 는 수소이다.
화학식 VIA 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 VIA 의 일부 구현예에서, R3 은 C1 -15 알킬이다. 화학식 VIA 의 대표적인 R3 부분에는 메틸이 포함된다.
화학식 VIA 의 대표적인 화합물에는 4-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물이 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 IB 의 화합물은 화학식 VIIA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure pct00067
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -O2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, (R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
화학식 VIIA 의 일부 구현예에서, R2 는 C1 -15 알킬이다. 다수의 구현예에서, 상기 알킬 부분은 -O-R20 로 추가로 치환되고; 여기서 R20 은 헤테로아릴이다.
화학식 VIIA 의 대표적인 R2 부분에는
Figure pct00068
가 포함된다.
화학식 VIIA 의 대표적인 R10 부분에는 -OCF3 가 포함된다.
화학식 VIIA 의 대표적인 화합물에는 3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물이 포함된다.
4. 추가 구현예
일부 구현예에서, 본 발명의 개시에 의해 제공되는 화합물은 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 반응하는 것으로 공지된 하기의 증상 또는 질환의 치료에 효과적이다: 비제한적으로, 심혈관계 질환, 예컨대 심방 및 심실 부정맥 (심방 세동 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌의 허혈증 및 재관류 손상, 운동 유도 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심장 질환 (확장성 및 수축성 심부전 포함) 및 심근경색증. 일부 구현예에서, 후기 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 본 발명의 개시에 의해 제공되는 화합물은 통증, 가려움증, 발작 또는 마비를 야기하는 신경근계에 영향을 주는 질환의 치료, 또는 당뇨병 또는 감소된 인슐린 감수성 및 당뇨병과 관련된 질환 증상, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시의 특정 화합물은 또한 뉴런 나트륨 채널을 조절하는 충분한 활성, 즉, Nav 1.1., 1.2, 1.5, 1.7 및/또는 1.8 을 보유할 수 있고, 중추 및/또는 말초신경계에 대한 활성을 가질 수 있는 적절한 약동학적 특성을 가질 수 있다. 결과적으로, 본 개시의 일부 화합물은 또한 신경병적 요인의 간질 또는 통증 또는 가려움증의 치료에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량를 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 제제를 이용한 치료에 의해 경감시킬 수 있는 질환 증상의 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 질환 증상은 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행증 중 하나 이상으로부터 선택되는 심혈관계 질환이다. 다른 구현예에서, 상기 질환 증상은 당뇨병 또는 당뇨병성 말초 신경병증이다. 추가 구현예에서, 상기 질환 증상은 신경병증성 통증, 간질, 발작 또는 마비 중 하나 이상을 야기한다.
일 구현예에서, 본 개시는 상기 기재된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 당뇨병의 치료 방법을 제공한다. 진성 당뇨병은 고혈당증; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변형된 대사작용; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 증가된 위험을 특징으로 하는 질환이다. 당뇨병은 연령 및 비만의 증가 둘 모두와 관련되어 있기 때문에, 증대하는 공중 보건 문제이다.
진성 당뇨병에는 2 가지 주요 유형이 있다: 1) 제 1 형 (Type I), 또한 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM) 으로서 공지됨, 및 2) 제 2 형 (Type II), 또한 인슐린 독립성 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM) 으로서 공지됨. 두 가지 유형의 진성 당뇨병 모두 불충분한 양의 인슐린 순환 및 인슐린에 대한 말초 조직의 반응성 감소 때문이다.
제 1 형 당뇨병은 포도당을 유입하고 이를 연료로서 공급하게 하는 호르몬인, 신체의 세포를 "여는 (unlock)" 인슐린을 생성하는 신체의 결함에서 야기된다. 제 1 형 당뇨병의 합병증에는 심장 질환 및 뇌졸중; 망막증 (안구 질환); 신장 질환 (신장병); 신경병증 (신경 손상); 뿐 아니라 양호한 피부, 족부 및 구강 건강의 유지가 포함된다.
제 2 형 당뇨병은 충분한 인슐린을 생성하는 신체의 불능 또는 신체에 의해 자연적으로 생성되는 인슐린을 사용하는 세포의 불능에서 야기된다. 신체가 인슐린을 최적으로 사용할 수 없는 상태를 인슐린 저항성이라고 부른다. 제 2 형 당뇨병은 고혈압이 동반되고, 이는 심장 질환을 일으킬 수 있다. 제 2 형 진성 당뇨병을 앓는 환자에서, 스트레스, 감염 및 투약 (예컨대 코르티코스테로이드) 은 또한 심각하게 상승된 혈당 수준을 유도할 수 있다. 제 2 형 당뇨병을 앓는 환자에서의 탈수를 동반한, 심각한 혈당 상승은 혈중 삼투농도의 증가 (고삼투압 상태) 를 유도할 수 있다. 상기 증상은 혼수상태를 유도할 수 있다.
라놀라진 (ranolazine) (RANEXA®, INaL 의 선택적 억제제) 이 당뇨병 마우스에서 β-세포 보존을 야기하고, 포도당-의존성 방식으로 인슐린 분비를 증대시키는 항당뇨병제일 수 있다고 제안되었다 (참조, Y. Ning et al. J Pharmacol Exp Ther. 2011, 337(1), 50-8). 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 당뇨병의 치료를 위한 항당뇨병제로서 사용될 수 있다고 고려된다.
약학적 조성물 및 투여
본 발명의 개시에 따라 제공되는 화합물은 통상적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 개시는 활성 성분으로서, 하나 이상의 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전제 포함), 희석제 (살균 수용액 및 각종 유기 용매 포함), 투과 촉진제, 용해제 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 상기와 같은 조성물은 약학 업계에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (참조, 예컨대, Remington's Phamaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
상기 약학적 조성물은 흡입제로서 동맥 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로, 또는 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치, 예를 들어, 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통해, 직장, 구강, 비강 및 경피성 경로를 포함하는, 예를 들어 참고로서 인용된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 효용성을 갖는 제제의 임의의 승인된 투여 방식에 의해, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은 특히 주사에 의한 비경구적인 방식이다. 본 발명의 개시의 신규한 조성물의 형태는 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 뿐 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 살균 수용액 및 유사한 약학적 비히클과 함께 수성 또는 오일성 현탁액 또는 에멀젼을 포함하는 주사에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 염수 중의 수용액이 또한 통상적으로 주사용으로 사용되지만, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린유도체 및 식물유가 또한 이용될 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.
무균 주사용액은 본 발명의 개시에 따른 화합물을 상기 열거된 바와 같은 각종 기타 성분을 포함하는 적절한 용매 중에 요구되는 양으로 혼입하고, 요구되는 경우, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균된 활성 성분을 염기성 분산액 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 기타 성분을 함유하는 무균 비히클 내에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다. 바람직하게는, 비경구적 투여를 위한, 멸균 주사용액은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량, 예컨대, 0.1 내지 700 mg 을 함유하는 것으로 제조된다. 하지만, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 증상, 선택된 투여의 경로, 실제 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 포함된다. 상기 부형제가 희석제로서 간주되는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 필 (pill), 분말, 로렌지, 사셰, 카셰 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 상기 제형에는 추가로 하기가 포함될 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본 개시의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템 및 삼투 펌프 시스템이 포함된다. 상기 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770; 4,326,525; 4,902514; 및 5,616,345 호에 제시되어 있다. 본 발명의 개시의 방법에 사용을 위한 또 다른 제형은 경피성 전달 장치 ("패치 (patch)") 를 이용한다. 상기와 같은 경피성 패치는 제어된 양으로의 본 발명의 개시의 화합물의 연속 또는 불연속 투입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약학적 제제의 전달의 위한 경피성 패치의 구조 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 참조, 예컨대, 미국 특허 제 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 호. 상기와 같은 패치는 약학적 제제의 연속적, 박동성 또는 수요성 전달을 위해 구성될 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태" 는 인간 개체 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 바람직한 치료적 효과를 생성하도록 계산된 선결된 양의 활성 물질을 적합한 약학적 부형제 (예컨대, 정제, 캡슐, 앰플) 와의 조합으로 함유한다. 상기 화합물은 일반적으로 약학적으로 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여를 위하여, 각각의 투여량 단위는 본원에 기재된 화합물을 1 mg 내지 2 g, 또는 대안적으로는, 또는 100 mg 내지 500 mg 함유하고, 비경구적 투여를 위하여, 본원에 기재된 화합물을 바람직하게는 0.1 mg 내지 700 mg, 또는 대안적으로는 0.1 mg 내지 100 mg 함유한다. 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 증상, 선택된 투여의 경로, 실질적으로 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다고 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 함께 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 사전제형 조성물을 형성한다. 상기 사전제형 조성물이 균일한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있어, 상기 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여량 형태, 예컨대 정제, 필 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 개시의 정제 또는 필은 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위하여, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위하여 코팅되거나 혼합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 필은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 상기 외부 투여량 성분은 내부 투여량 성분을 덮는 봉투 형태이다. 상기 2 가지 성분은 위에서의 분해를 견디고, 내부 성분이 십이지장 내로 온전히 통과하거나 또는 방출이 지연될 수 있도록 하기 위한 것으로 간주되는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 각종 물질이 상기와 같은 장용층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 상기와 같은 물질에는 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 주입을 위한 조성물에는 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액 및 분말이 포함된다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무되는 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 또는 분무 장치가 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
조합 치료법
본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료되는 환자는 종종 기타 치료제를 이용한 치료에서 유용한 질환 또는 증상을 나타낸다. 상기 질환 또는 증상은 심혈관 관련일 수 있거나 또는 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등과 관련될 것일 수 있다. 추가로, 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료되는 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제 및/또는 항우울제 및 항불안제인 치료제를 이용한 치료에서 유용할 수 있는 증상을 나타낸다.
심혈관제 조합 치료법
본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제와 기타 치료제와의 조합 치료에서 유용할 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 증상에는, 비제한적으로, 협심증 (안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동 유도 협심증, 변종 협심증 포함), 부정맥, 간헐성 파행증, 심근경색증 (비(非)-STE 심근경색증 (NSTEMI) 포함), 폐고혈압 (폐 동맥 고혈압 포함), 심부전 (울혈성 (또는 만성) 심부전 및 확장성 심부전 및 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (확장성 기능 장애), 급성 심부전 포함) 또는 재발성 허혈증이 포함된다.
심혈관 관련 질환 또는 증상의 치료를 위한 적합한 치료제에는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 혈압강하제 및 지질저하제가 포함된다.
본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제와 심혈관 관련 증상의 치료에 적합한 치료제와의 동시 투여는 환자가 현재 받고있는 치료법의 표준을 상승시킨다.
항협심증제
항협심증제에는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제 및 니트레이트가 포함된다. 베타 차단제는 감소된 심박수 및 덜 격렬한 심장 수축을 야기하는 이의 작업부하를 감소시킴으로써 심장의 산소 요구를 감소시킨다. 베타-차단제의 예로는 아세부톨롤 (acebutolol) (Sectral®), 아테놀롤 (atenolol) (Tenormin®), 베탁솔롤 (betaxolol) (Kerlone®), 비소프롤롤 (bisoprolol)/히드로클로로티아지드 (Ziac®), 비소프롤롤 (Zebeta®), 카르테올롤 (carteolol) (Cartrol®), 에스몰롤 (esmolol) (Brevibloc®), 라베탈롤 (labetalol) (Normodyne®, Trandate®), 메토프롤롤 (metoprolol) (Lopressor®, Toprol® XL), 나돌롤 (nadolol) (Corgard®), 프로프라놀롤 (propranolol) (Inderal®), 소탈롤 (sotalol) (Betapace®) 및 티몰롤 ( timolol) (Blocadren®) 이 포함된다.
니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시켜, 관상동맥 혈류를 증가시키고, 혈압을 감소시킨다. 니트레이트의 예로는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트가 포함된다.
칼슘 채널 차단제는 심장으로의 혈액 및 산소의 공급을 증가시킴으로써 혈관의 이완을 야기하는 심장 및 혈관의 세포 내로의 칼슘의 정상적 흐름을 방지한다. 칼슘 채널 차단제의 예로는 암로디핀 (amlodipine) (Norvasc®, Lotrel®), 베프리딜 (bepridil) (Vascor®), 딜티아젬 (diltiazem) (Cardizem®, Tiazac®), 펠로디핀 (felodipine) (Plendil®), 니페디핀 (nifedipine) (Adalat®, Procardia®), 니모디핀 (nimodipine) (Nimotop®), 니솔디핀 (nisoldipine) (Sular®), 베라파밀 (verapamil) (Calan®, Isoptin®, Verelan®) 및 니카르디핀 (nicardipine) 이 포함된다.
심부전제
심부전의 치료를 위해 사용되는 제제에는 이뇨제, ACE 억제제, 혈관확장제 및 강심배당체 (cardiac glycoside) 가 포함된다. 이뇨제는 조직 및 순환계에서의 과도한 유체를 제거하여, 다수의 심부전 증상들을 경감시킨다. 이뇨제의 예로는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (metolazone) (Zaroxolyn®), 푸로세미드 (furosemide) (Lasix®), 부메타니드 (bumetanide) (Bumex®), 스피로놀락톤 (spironolactone) (Aldactone®) 및 에플레레논 (eplerenone) (Inspra®) 이 포함된다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 혈관을 확장시키고 혈류에 대한 저항성을 감소시킴으로써 심장에 대한 작업부하를 감소시킨다. ACE 억제제의 예로는 베나제프릴 (benazepril) (Lotensin®), 캡토프릴 (captopril) (Capoten®), 에날라프릴 (enalapril) (Vasotec®), 포시노프릴 (fosinopril) (Monopril®), 리시노프릴 (lisinopril) (Prinivil®, Zestril®), 모엑시프릴 (moexipril) (Univasc®), 페린도프릴 (perindopril) (Aceon®), 퀴나프릴 (quinapril) (Accupril®), 라미프릴 (ramipril) (Altace®) 및 트란돌라프릴 (trandolapril) (Mavik®) 이 포함된다.
혈관확장제는 혈관을 이완 및 확장시킴으로써 혈관에 대한 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예로는 히드랄라진 (hydralazine), 디아족시드 (diazoxide), 프라조신 (prazosin), 클로니딘 (clonidine) 및 메틸도파 (methyldopa) 가 포함된다. ACE 억제제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성제 및 칼슘 채널 차단제가 또한 혈관확장제로서 작용한다.
강심배당체는 심장 수축의 힘을 증가시키는 화합물이다. 상기 화합물은 심장의 펌핑 능력을 강화시키고, 불규칙적인 심장박동 활성을 개선한다. 강심배당체의 예로는 디지탈리스 (digitalis), 디곡신 (digoxin) 및 디지톡신 (digitoxin) 이 포함된다.
항혈전제
항혈전제는 혈액의 응고 능력을 억제한다. 항혈전제에는 3 가지 주요 유형이 있다 - 혈소판 억제제, 항응고제 및 혈전용해제.
혈소판 억제제는 혈소판의 응고 활성을 억제하여, 동맥에서의 응고를 감소시킨다. 혈소판 억제제의 예로는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘 (ticlopidine), 클로피도그렐 (clopidogrel) (Plavix®), 프라수그렐 (prasugrel (Effient®), 디피리다몰 (dipyridamole), 실로스타졸 (cilostazol), 페르산틴 술핀피라존 (persantine sulfinpyrazone), 디피리다몰 (dipyridamole), 인도메타신 (indomethacin) 및 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 예컨대 아브식시마브 (abciximab), 티로피반 (tirofiban) 및 엡티피바티드 (eptifibatide) (Integrelin®) 가 포함된다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제가 또한 혈소판-억제 효과를 갖는다.
항응고제는 혈액 응고물이 더 커지는 것을 방지하고, 새로운 응고물이 형성되는 것을 방지한다. 항응고제의 예로는 비발리루딘 (bivalirudin) (Angiomax®), 와파린 (warfarin) (Coumadin®), 분할되지 않은 헤파린 (heparin), 저분자량 헤파린, 다나파로이드 (danaparoid), 레피루딘 (lepirudin) 및 아르가트로반 (argatroban) 이 포함된다.
혈전용해제는 존재하는 혈액 응고물을 부수는 작용을 한다. 혈전용해제의 예로는 스트렙토키나아제 (streptokinase), 유로키나아제 (urokinase) 및 테넥테플라아제 (tenecteplase) (TNK) 및 조직 플라스미노겐 활성제 (t-PA) 가 포함된다.
항부정맥제
항부정맥제 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다 항부정맥제의 예로는 아미오다론 (amiodarone), 드로네다론 (dronedarone), 퀴니딘 (quinidine), 프로카인아미드 (procainamide), 리도카인 (lidocaine) 및 프로파페논 (propafenone) 이 포함된다. 강심배당체 및 베타 차단제가 또한 항부정맥제로서 사용된다.
아미오다론 및 드로네다론의 조합에 특별히 관심이 모아진다 (참조, 미국 특허 출원 공보 제 2010/0056536 호 및 미국 특허 출원 공보 제 2011/0183990 호, 이의 전부는 본원에 참조로서 인용됨).
혈압강하제
혈압강하제 혈압이 정상보다 지속적으로 높은 상태인, 고혈압을 치료하기 위해 사용된다. 고혈압은 심혈관계 질환 (울혈성 심부전 포함), 죽상동맥경화증 및 응고물 형성의 다수의 측면과 관련된다. 혈압강하제의 예로는 알파-1-아드레날린성 길항제, 예컨대 프라조신 (prazosin) (Minipress®), 독사조신 (doxazosin) 메실레이트 (Cardura®), 프라조신 염산염 (Minipress®), 프라조신 폴리티아지드 (Minizide®) 및 테라조신 (terazosin) 염산염 (Hytrin®); 베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로파놀롤 (propranolol) (Inderal®), 나돌롤 (nadolol) (Corgard®), 티몰롤 (timolol) (Blocadren®), 메토프롤롤 (metoprolol) (Lopressor®) 및 핀돌롤 (pindolol) (Visken®); 중추 알파-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 클로니딘 (clonidine) 염산염 (Catapres®), 클로니딘 염산염 및 크로르탈리돈 (chlorthalidone) (Clorpres®, Combipres®), 구아나벤즈 (guanabenz) 아세테이트 (Wytensin®), 구안파신 (guanfacine) 염산염 (Tenex®), 메틸도파 (Aldomet®), 메틸도파 및 클로로티아지드 (Aldoclor®), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (Aldoril®); 조합된 알파/베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 라베탈롤 (labetalol) (Normodyne®, Trandate®), 카르베딜롤 (carvedilol) (Coreg®); 아드레날린성 뉴런 차단체, 예컨대 구아네티딘 (guanethidine) (Ismelin®), 레세르핀 (reserpine) (Serpasil®); 중추 신경계-작용 항고혈압제, 예컨대 클로니딘 (Catapres®), 메틸도파 (Aldomet®), 구아나벤즈 (Wytensin®); 안지오텐신 II 길항제; ACE 억제제, 예컨대 페린도프릴 (perindopril) (Aceon®), 캅토프릴 ( captopril) (Capoten®), 에날라프릴 (enalapril) (Vasotec®), 리시노프릴 (lisinopril) (Prinivil®, Zestril®); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (candesartan) (Atacand®), 에프로사르탄 (eprosartan) (Teveten®), 이르베사르탄 (irbesartan) (Avapro®), 로사르탄 (losartan) (Cozaar®), 텔미사르탄 (telmisartan) (Micardis®), 발사르탄 (valsartan) (Diovan®); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (verapamil) (Calan®, Isoptin®), 딜티아젬 (diltiazem) (Cardizem®), 니페디핀 (nifedipine) (Adalat®, Procardia®); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루씨드 (nitoprusside) (Nipride®), 디아족시드 (diazoxide) (Hyperstat® IV), 히드랄라진 (hydralazine) (Apresoline®), 미녹시딜 (minoxidil) (Loniten®), 베라파밀 (verapamil); 및 칼륨 채널 활성제, 예컨대 아프리칼림 (aprikalim), 비마칼림 (bimakalim), 크로마칼림 (cromakalim), 에마칼림 (emakalim), 니코란딜 (nicorandil) 및 피나시딜 (pinacidil) 이 포함된다.
지질저하제
지질저하제는 혈액 내 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 저하시키는데 사용된다. 지질저하제의 예로는 베자피브레이트 (bezafibrate) (Bezalip®), 시프로피브레이트 (ciprofibrate) (Modalim®) 및 스타틴 (statin), 예컨대 아토르바스타틴 (atorvastatin) (Lipitor®), 플루바스타틴 (fluvastatin) (Lescol®), 로바스타틴 (lovastatin) (Mevacor®, Altocor®), 메바스타틴 (mevastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin) (Livalo®, Pitava®), 프라바스타틴 (pravastatin) (Lipostat®), 로수바스타틴 (rosuvastatin) (Crestor®) 및 심바스타틴 (simvastatin) (Zocor®) 이 포함된다.
본 발명에서, 급성 관상동맥 질환을 앓는 환자는 종종 2 차 의학적 증상, 예컨대 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관계 장애 또는 위장 장애 중 하나 이상으로 고통받는다. 상기와 같은 환자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예컨대, 화학식 I) 을 하나 이상의 치료제와의 조합으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 조합 치료법의 치료로부터 효과를 얻을 수 있다.
폐 장애 조합 치료법
폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 증상을 의미한다. 폐 장애에는, 비제한적으로, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지염 및 폐기종이 포함된다.
폐 장애를 치료하기 위한 치료제의 예로는 기관지확장제 (베타2 작용제 및 항콜린제 포함), 코르티코스테로이드 및 전해질 공급제가 포함된다. 폐 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 구체예로는 에피네프린 (epinephrine), 테르부탈린 (terbutaline) (Brethaire®, Bricanyl®), 알부테롤 (albuterol) (Proventil®), 살메테롤 (salmeterol) (Serevent®, Serevent Diskus®), 테오필린 (theophylline), 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide) (Atrovent®), 티오트로퓸 (tiotropium) (Spiriva®), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone) (Solu-Medrol®, Medrol®) 마그네슘 및 칼륨이 포함된다.
대사 장애 조합 치료법
대사 장애의 예로는, 비제한적으로, 당뇨병 (제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 포함), 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 포도당 불내증, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세리드가 포함된다.
대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예로는 상기 "심혈관제 조합 치료법" 단락에 기재된 바와 같은 혈압강하제 및 지질저하제가 포함된다. 대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 부가적인 치료제에는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (biguanide), 알파-글루코시다아제 억제제 및 인크레틴 (incretin) 모방체가 포함된다.
말초 혈관계 장애 조합 치료법
말초 혈관계 장애는 심장 및 뇌의 외부에 위치한 혈관 (동맥 및 정맥) 과 관련된 장애이며, 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD), 혈액을 내부 장기, 팔 및 다리로 공급하는 동맥이 죽상동맥경화증의 결과로서 완전히 또는 부분적으로 차단된 경우에 발생하는 증상을 포함한다.
위장 장애 조합 치료법
위장 장애는 위장관과 관련된 질환 및 증상을 의미한다. 위장 장애의 예로는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환 및 췌장염이 포함된다.
위장 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예로는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 펜토프라졸 (pantoprazole) (Protonix®), 란소프라졸 (lansoprazole) (Prevacid®), 에소메프라졸 (esomeprazole) (Nexium®), 오메프라졸 (omeprazole) (Prilosec®), 라베프라졸 (rabeprazole); H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (cimetidine) (Tagamet®), 라니티딘 (ranitidine) (Zantac®), 파모티딘 (famotidine) (Pepcid®), 니자티딘 (nizatidine) (Axid®); 프로스타글란딘 (prostaglandin), 예컨대 미소프로스톨 (misoprostol) (Cytotec®); 수크랄페이트 (sucralfate); 및 제산제가 포함된다.
항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제 조합 치료법
급성 관상동맥 질환 사례로 제시되는 환자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예컨대, 화학식 I) 과의 조합으로 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 치료제들의 투여로부터 효과가 있는 증상을 나타낼 수 있다.
항생제
항생제는 박테리아 및 균류 모두를 포함하는 미생물의 성장을 사멸 또는 중단시키는 치료제이다. 항생제의 예로는 페니실린 (아목시실린 (amoxicillin)), 세팔로스포린 (cephalosporin), 예컨대 세파졸린 (cefazolin), 세푸록심 (cefuroxime), 세파드록실 (cefadroxil) (Duricef®), 세팔렉신 (cephalexin) (Keflex®), 세프라딘 (cephradine) (Velosef®), 세파클로르 (cefaclor) (Ceclor®), 세푸록심 악스텔 (axtel) (Ceftin®), 세프프로질 (cefprozil) (Cefzil®), 로라카르베프 (loracarbef) (Lorabid®), 세픽심 (cefixime) (Suprax®), 세프포독심 프록세틸 (cefpodoxime proxetil) (Vantin®), 세프티부텐 (ceftibuten) (Cedax®), 세프디니르 (cefdinir) (Omnicef®), 세프트리악손 (ceftriaxone) (Rocephin®), 카르바페넴 (carbapenem) 및 모노박탐 (monobactam) 을 포함하는 β-락탐 항생제; 테트라시클린, 예컨대 테트라시클린; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신 (erythromycin); 아미노글리코시드, 예컨대 젠타마이신 (gentamicin), 토브라마이신 (tobramycin), 아미카신 (amikacin); 퀴놀론 (quinolone), 예컨대 시프로플록사신 (ciprofloxacin); 시클릭 펩티드, 예컨대 반코마이신 (vancomycin), 스트렙토그라민 (streptogramin), 폴리믹신 (polymyxin); 린코사미드, 예컨대 클린다마이신 (clindamycin); 옥사졸리디논, 예컨대 리네졸리드 (linezolid); 및 술파 항생제, 예컨대 술피속사졸이 포함된다.
진통제
진통제는 통증을 완화하기 위해 사용되는 치료제이다. 진통제의 예로는 오피에이트 (opiate) 및 모르핀 유사작용제, 예컨대 펜타닐 (fentanyl) 및 모르핀; 파라세타몰 (paracetamol); NSAID 및 COX-2 억제제가 포함된다. NaV 1.7 및 1.8 나트륨 채널의 억제를 통한, 신경병증성 통증의 치료를 위한 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제의 능력에 있어서, 진통제와의 조합이 특히 고려된다. 참조, 미국 특허 출원 공보 20090203707.
항우울제 및항불안제
항우울제 및 항불안제에는 불안 장애, 우울증을 치료하기 위해 사용되는 제제 및 진정제 및 안정제로서 사용되는 것들이 포함된다. 항우울제 및 항불안제의 예로는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜 (diazepam), 로라제팜 (lorazepam) 및 미다졸람 (midazolam); 엔조디아제핀; 바르비투레이트 (barbiturate); 글루테티미드 (glutethimide); 클로랄 수화물; 메프로바메이트 (meprobamate); 세트랄린 (sertraline) (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®); 에스시탈로프람 (escitalopram) (Lexapro®, Cipralex®); 플루옥세틴 (fluoxetine) (Prozac®, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); 벤라팍신 (venlafaxine) (Effexor® XR, Efexor®); 시탈로프람 (citalopram) (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); 파록세틴 (paroxetine) (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); 트라조돈 (trazodone) (Desyrel®); 아미트립틸린 (amitriptyline) (Elavil®); 및 부프로피온 (bupropion) (Wellbutrin®, Zyban®) 이 포함된다.
따라서, 본 개시의 일 측면은 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 대안적인 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 둘 이상의 치료제를 포함한다. 추가의 대안적인 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 3 개 이상의 치료제, 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 4 개 이상의 치료제, 또는 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 5 개 이상의 치료제를 포함한다.
조합 치료법의 방법에는 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 함유하는 단일 제형의 동시 투여, 필수적으로 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 포함하는 하나 이상의 제형의 동시 투여 및 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들의 임의의 순서로의 연속 투여가 포함되고, 여기서 바람직하게는 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들이 동시에 이의 치료적 효과를 나타내는 기간이 존재한다.
5. 예시 화합물의 합성
본 개시의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 본 개시에 의해 제공되는 명백할 수 있는 이의 일반적 변형 및 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시 이외에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 대표적인 화합물, 예컨대 하나 이상의 화학식 I 에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이용가능한 경우, 시약은 예컨대 Sigma Aldrich 또는 기타 화학물질 공급업체로부터 구입될 수 있다.
일반 합성
본 발명의 개시에 따른 화합물의 대표적인 구현예는 하기 기재된 일반 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 출발물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환하여 일반 반응식을 변경시키고, 이에 따라 상이한 생성물을 수득할 수 있다는 것은 본 명세서에 의해 명백하게 제시될 것이다. 하기 합성에 대한 설명은 출발물질을 변경하여 해당 생성물을 제공할 수 있는 방법의 다수의 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적하는 생성물이 제공되는 경우, 필수적인 출발물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발물질은 통상적으로 시판되는 원료로부터 수득되거나 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명의 구현예인 화합물의 합성을 위하여, 합성될 화합물 구조 검사는 본원에 제시된 일반 반응식의 관점에서 각각의 치환기의 정체성을 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체성은 일반적으로 본원의 실시예에서 제시된 검사의 단순 공정에 의해 필수적인 출발물질의 정체성을 명백하게 할 것이다.
합성 반응 매개변수
본 개시의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 통상의 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 일반적인 최적화 절차에 따라 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업계의 기술자에게 명백할 수 있는 바와 같이, 통상적인 보호기가 바람직하지 않은 반응을 거치는 것으로부터 특정한 관능기를 보호하기 위하여 필수적일 수 있다. 각종 관능기를 위한 적합한 보호기 뿐 아니라, 특정한 관능기의 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
나아가, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 요구되는 경우, 상기와 같은 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-강화된 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 상기와 같은 입체이성질체 (및 강화된 혼합물) 은 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 강화된 혼합물) 는 당업계에 널리 공지된, 예를 들어 광학 활성 출발물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로는, 상기와 같은 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발물질은 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA) 와 같은 공급업체로부터 수득가능하다. 다른 것들은 하기 표준 참고문헌에 기재된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다: 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compound, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 이와 함께 관련되어 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미한다 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함). 반대로 언급되지 않는 한, 본 발명의 개시의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 상기 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 수행된다.
용어 "q.s." 는 지정된 기능을 달성하기 위해, 예컨대 용액을 바람직한 부피 (즉, 100%) 로 만들기 위해 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
화학식 I 의 화합물은 통상적으로 우선 분자 코어 1- 2 를 제공함으로써 제조되는데; 상기 분자 코어는, 예를 들어 7-브로모프탈라진-1(2H)-온, 6-브로모프탈라진-1(2H)-온 등으로 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 처음부터 합성한 후, 적합한 커플링 조건 (예컨대, 스즈키 (Suzuki) 커플링) 을 사용하여 바람직한 -Q-R1 치환기 및 적합한 치환 조건을 사용하여 바람직한 -R2 치환기를 부착시켜 합성한다. 상기 공정은 화학식 I 의 화합물 (또는 화학식 IA, IB, IC, ID, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, IVB, V, VA, VI, VIA, VIIA, VIIIA 또는 IXA 의 화합물) 의 합성을 위한 하기 반응식 1 에 제시되어 있다.
Figure pct00069
일반적으로, 화학식 1- 1 의 할로겐화 화합물, 상기의 경우 브롬화 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 온화한 염기, 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨 존재 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 반응시킨다. 상기 반응은 통상적으로 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 존재 하에서, 약 120-170℃ 의 온도에서, 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 또는 보다 낮은 온도, 즉, 90-110℃ 에서, 2 내지 5 일 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
R2 치환기는 R1 부분의 첨가 전 (반응식 1 에 제시된 바와 같음) 또는 후에 변형 또는 첨가될 수 있다고 이해될 것이다. 상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 상기 코어 1-2 와 커플링시킬 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다. 또한, 상기 R2 치환기가 헤테로아릴 고리를 함유하는 경우, 상기 헤테로아릴 고리를 -Q-R1 부분의 첨가 전 또는 후에 합성 및 고리화할 수 있다.
임의적 코어 합성
특정 구현예에서, 상기 코어를 -Q-R1 치환기의 첨가 전 또는 후에 (반응식 2) 합성 및 고리화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2- 8 의 벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 화합물 (즉, 화학식 II, IIA, VA 및 VIIA) 의 합성을 위한 대안적인 경로는 하기 반응식 2 에 제시되어 있다.
Figure pct00070
일 구현예에서, 시판되는 화학식 2- 1 의 화합물로부터 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트를 사용하여 화학식 2- 2 의 화합물을 제조한다. 화학식 2- 2 의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 암모니아와 반응시켜 화학식 2- 3 의 화합물을 수득하고, 이를 적합한 용매계, 예컨대 수성 디옥산 중에서, 산, 예컨대 염산의 존재 하에서 아질산나트륨과 반응시켜 화학식 2- 4 의 화합물로 전환시킨다. 화학식 2- 4 의 화합물을 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 반응시켜, 화학식 2-5 의 화합물을 제공할 수 있다.
통상적인 커플링 반응 조건은 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 및 온화한 염기, 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨의 존재이다. 상기 반응은 통상적으로 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 의 존재 하에서, 약 120-170℃ 의 온도에서, 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 또는 보다 낮은 온도, 즉 90-110℃ 에서 2 내지 5 일 동안 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 2- 5 의 화합물을 통상적인 수단에 의해 단리할 수 있다.
다른 구현예에서, 화학식 2- 6 의 화합물로부터 화학식 2- 5 의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2- 6 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 2- 7 의 화합물을 수득한다. 화학식 2- 7 의 화합물을 적합한 용매계, 예컨대 수성 디옥산 중에서, 산, 예컨대 염산의 존재 하에서, 아질산나트륨을 사용하여 고리화하여, 화학식 2- 5 의 화합물을 수득한다.
상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 2- 5 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 2- 8 의 벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
다른 구현예에서, 상기 코어를 R2 치환기의 첨가 전 또는 후에 (반응식 3) 합성 및 고리화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2- 8 의 벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 화합물 (즉, 화학식 II, IIA, VA 및 VIIA) 의 합성을 위한 상기와 같은 대안적인 경로는 하기 반응식 3 에 제시되어 있다.
Figure pct00071
반응식 3 에서, 화학식 2- 6 의 해당 산을 비제한적으로, 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 사용을 포함하는 표준 반응 조건 하에서, 화학식 H2N-R2 의 적절하게 치환된 1 차 아민과 반응시켜, 화학식 3- 1 의 아미드를 제조할 수 있다. 또한, 화학식 2- 6 의 산을 우선, 화학식 H2N-R2 의 아민과의 반응 전에, 예를 들어 티오닐클로라이드를 사용하여 해당 산 할라이드로 전환시킬 수 있다. 그 후, 화학식 3- 1 의 화합물을 적합한 용매계, 예컨대 수성 디옥산 중에서, 산, 예컨대 염산의 존재 하에서, 아질산나트륨을 사용하여 고리화시켜, 화학식 3- 2 의 화합물을 수득한다. 그 후, 화학식 3- 2 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 2- 8 의 화합물을 수득한다.
특정 구현예에서, 상기 코어를 R2 치환기의 첨가 전 또는 후에 (반응식 4 및 5) 합성 및 고리화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 4-4 (예컨대, 화학식 V 및 VIIIA) 의 2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 화합물의 합성은 하기 반응식 4 에 제시되어 있다.
Figure pct00072
반응식 4 에서, 화학식 4- 1 의 해당 아미드를 적합한 용매계, 예컨대 톨루엔 중에서, 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산 또는 염산의 존재 하에서, 화학식 4-5 또는 이의 보호된 형태의 시약을 사용하여 고리화하여, 화학식 4- 2 의 화합물을 수득함으로써 화학식 4- 2 의 화합물을 제조할 수 있다. 그 후, 화학식 4- 2 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜 화학식 4-3 의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 4-3 화합물과 커플링시켜, 화학식 4-4 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
다른 구현예에서, 화학식 4-4 (예컨대, 화학식 V 및 VIIIA) 의 2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 화합물의 대안적인 합성은 하기 반응식 5 에 제시되어 있다.
Figure pct00073
반응식 5 에서, 화학식 5- 1 의 해당 에스테르를, 비제한적으로 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 사용을 포함하는 표준 반응 조건 하에서, 화학식 H2N-R2 의 적절하게 치환된 1 차 아민을 사용하여 반응시켜, 화학식 5- 2 의 아미드를 제조할 수 있다. 그 후, 화학식 5- 2 의 화합물을 적합한 용매계, 예컨대 톨루엔 중에서, 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산 또는 염산의 존재 하에서, 화학식 4-5 또는 이의 보호된 형태의 시약을 사용하여 고리화하여, 화학식 5- 3 의 화합물을 수득할 수 있다. 그 후, 화학식 5- 3 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링하여, 화학식 4- 4 의 화합물을 수득할 수 있다.
다른 구현예에서, 화학식 6-4 (예컨대, 화학식 VI 및 IXA) 의 화합물을 하기 반응식 6 에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00074
반응식 6 에서, 화학식 6- 1 의 해당 2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 얼음 배쓰 내에서, 산, 예컨대 메탄술폰산의 존재 하에서, 약 1.5 몰 과량의 나트륨 아지드와 반응시켜, 화학식 6- 2 의 화합물을 제조할 수 있다. 그 후, 화학식 6- 2 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 6- 3 의 화합물을 수득한다. R2 부분을 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 6- 3 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 6- 4 의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
특정 구현예에서, 상기 코어를 -Q-R1 치환기의 첨가 전 또는 후에 (반응식 7) 합성 및 고리화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 7- 5 의 퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 (즉, 화학식 IV, IVA 및 IVB) 의 합성을 위한 상기와 같은 경로는 하기 반응식 7 에 제시되어 있다.
Figure pct00075
일 구현예에서, 화학식 7- 1 의 화합물로부터 화학식 7- 2 의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 7- 2 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 7- 2 의 화합물을 수득한다. 그 후, 화학식 7- 2 의 화합물을 과량의 적절한 아미드를 사용하여 고리화하여, 화학식 7- 3 의 화합물을 수득한다.
다른 구현예에서, 화학식 7- 1 의 화합물로부터 화학식 7- 4 의 화합물을 거쳐, 화학식 7- 3 의 화합물을 제조한다. 화학식 7- 1 의 화합물을 과량의 적절한 아미드와 반응시켜 화학식 7- 4 의 화합물을 수득하고, 이를 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 반응시켜, 화학식 7- 3 의 화합물로 전환시킨다. 통상적인 커플링 반응 조건은 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 및 온화한 염기, 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨의 존재이다. 상기 반응은 통상적으로 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 존재 하에서, 약 120-170℃ 의 온도에서, 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 또는 보다 낮은 온도, 즉 90-110℃ 에서, 2 내지 5 일 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 7- 3 의 화합물을 통상적인 수단에 의해 단리할 수 있다.
상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 7- 3 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 7- 5 의 퀴나졸린-4(3H)-온 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
다른 구현예에서, 상기 코어를 R2 치환기의 첨가 전 또는 후에 (반응식 8) 합성 및 고리화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 7- 5 의 퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 (즉, 화학식 IV 및 IVA) 의 합성을 위한 상기와 같은 대안적인 경로는 하기 반응식 8 에 제시되어 있다.
Figure pct00076
반응식 8 에서, 화학식 2- 6 의 해당 산을 상기 반응식 3 에 따른 화학식 H2N-R2 의 적절하게 치환된 1 차 아민과 반응시켜, 화학식 3- 1 의 아미드를 제조할 수 있다. 그 후, 화학식 3- 1 의 화합물을 트리에틸 오르토메이트 (즉, (EtO)3CR3) 또는 이의 적절하게 치환된 유도체를 사용하여 고리화하여, 화학식 8- 1 의 화합물을 수득한다. 그 후, 화학식 8- 1 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 7- 5 의 퀴나졸린-4(3H)-온 화합물을 수득한다.
대안적으로는, 화학식 7- 4 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 8-2 화합물을 수득하고, 이를 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 사용하여 R2 로 추가로 치환하여, 화학식 7- 5 의 퀴나졸린-4(3H)-온 화합물을 수득할 수 있다.
다른 구현예에서, 화학식 9-3 (예컨대, 화학식 VI 및 IXA) 의 화합물을 하기 반응식 9 에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00077
화학식 9- 1 의 화합물을 화학식 LG-C(O)-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 통상적인 펩티드 커플링 반응 조건 하에서, -C(O)-R2 부분에 커플링시켜, 화학식 9- 2 의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 커플링 반응 조건에는 활성화제, 예컨대 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) 및 N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다. 화학식 9- 1 의 화합물은 구입하거나 공지된 절차에 따라 합성할 수 있다. 그 후, 화학식 9- 2 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 9-3 화합물을 수득한다.
다른 구현예에서, 화학식 10-4 (예컨대, 화학식 V) 의 2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온 화합물의 합성은 하기 반응식 10 에 제시되어 있다.
Figure pct00078
반응식 10 에서, 화학식 10- 1 의 해당 아미드를 적합한 용매계, 예컨대 톨루엔 중에서, 암모늄 아세테이트의 존재 하에서, 화학식 4- 5 의 시약 또는 이의 보호된 형태를 사용하여 고리화하여, 화학식 10- 2 의 화합물을 수득함으로써 화학식 10-2 의 화합물을 제조할 수 있다. 그 후, 화학식 10- 2 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 10- 3 의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 R2 부분을 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 10- 3 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 10- 4 의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 실온 또는 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
특정 구현예에서, 상기 코어를 상업적으로 입수하거나 또는 -Q-R1 및/또는 R2 치환기의 첨가 전에 합성 또는 고리화할 수 있다. 예를 들어, 화학식 11-3 (예컨대, 화학식 III, IIIA 및 VIA) 의 브로모프탈라지논 화합물의 합성은 하기 반응식 11 에 제시되어 있다.
Figure pct00079
반응식 11 에서, 화학식 11- 1 의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 통상적인 커플링 반응 조건 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 커플링시켜, 화학식 11- 2 의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 R2 부분을 반응식 1 에 제시된 바와 같은 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 11- 2 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 11- 3 의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
임의의 치환기의 첨가는 다수의 이성질체 생성물의 생성을 유도할 수 있고, 이의 일부 또는 전부는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다고 이해될 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 수행이 제대로 기능하도록 하기 위하여 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내기 때문에, 이의 실행을 위해 바람직한 방식으로 구성된 것으로 고려될 수 있다고 당업계의 기술자는 이해해야 한다. 하지만, 당업계의 기술자는 본 발명의 개시를 고려하여, 개시된 특정 구현예에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고, 이는 본 발명의 목적 및 범위에서 벗어나지 않는 한 비슷한 또는 유사한 결과를 나타낼 수 있다고 이해해야 한다.
약어 및 두문자어의 목록
약어 의미
℃ 섭씨 온도
anal 분석용
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
ATX II 아네모니아 술카타 (Anemonia sulcata) 독소
ACN 아세토니트릴
BOC tert-부톡시카르보닐
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
CHO 중국 햄스터 난소
Cy 시클로헥산
d 이중항
dd 이중항의 이중항
DABAL-Me3 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 부가물
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dt 삼중항의 이중항
ECF 세포외액
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
equiv/eq 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
G418 게네티신 (Geneticin)
GTP 구아노신-5'-트리포스페이트
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)
hERG 인간 에테르-a-go-go 관련 유전자
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
hrs/h 시간
Hz 헤르츠
IC50 절반 최대 억제 농도
IMR-32 인간 신경아세포종 세포주
IRES 내부 리보솜 유입 부위
IU 국제 단위
J 커플링 상수
Kg 킬로그램
kHz 킬로헤르츠
L 리터
LCMS/LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
M 몰농도
m 미터
m/z 질량 대 전하 비
M+ 질량 피크
M+H 질량 피크와 수소의 합
M+Na 질량 피크와 나트륨의 합
Me 메틸
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
min 분
ml/mL 밀리리터
mM 밀리몰농도
mm 밀리미터
mmol 밀리몰
mOsmol 밀리오스몰 (Milliosmole)
MRM 자기 공명 현미경법
MS 대사 안정성
MS 질량 분석법
ms 밀리세컨드
mV 밀리볼트
MW/mw 마이크로파
N 노르말
nmol 나노몰
NMR 핵 자기 공명
pA 피코앰프
Ph 페닐
prep 제조용
q.s. 언급된 기능을 달성하기 위해 충분한 양
Rf 체류 인자
RT/rt/R.T 실온
s 초
s 단일항
SEM 평균의 표준 오차
t 삼중항
TB 토닉 차단 (Tonic Block)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TTX 테트로도톡신 (Tetrodotoxin)
UDB 용도 의존성 차단 (Use Dependent Block)
WT 야생형
δ 화학적 이동
㎍ 마이크로그램
μL/㎕ 마이크로리터
μM 마이크로몰농도
μm 마이크로미터
μmol 마이크로몰
실시예
실시예 1
6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -1)
Figure pct00080
1,4-디옥산 (40 mL) 중의 시판용 화합물 1-A (9.250 g, 43.03 mmol) 및 아질산나트륨 (8.909 g, 129.11 mmol) 의 혼합물에, 격렬하게 교반하면서 2N 수성 HCl (80 mL, 160.00 mmol) 을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였고, 이 기간 동안 H2O 를 2 회 첨가하였다 (10 분 및 20 분째에 각각 40 mL 씩). 첨가의 완결 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, H2O (200 mL) 로 희석하고, 음파처리하고, 여과하고, H2O (500 mL) 로 세정하고, 건조시켜, 목적하는 생성물을 1- B 로서 수득하였다. LCMS m/z 226.0 (M+H), 228.0 (M+H+2), 분석용 HPLC > 98%.
Figure pct00081
DMF (30 mL) 중의 1-B (1.130 g, 5.0 mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (1.544 g, 7.5 mmol) 의 용액에, K2CO3 (2.073 g, 15.0 mmol) 및 H2O (3 mL) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 무수 N2 분위기 하에서 5 분 동안 교반하였다. PdCl2(dppf) (146 mg, 0.20 mmol) 을 첨가하고, 1-B 가 사라질 때까지 (LCMS) 상기 수득한 혼합물을 98℃ 에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (70 mL) 로 희석하고, 셀리트의 층을 통하여 여과하고, EtOAc 중의 20% DMF (100 mL) 로 세정하고, 분별 깔대기로 옮기고, 유기상을 0.5M K2CO3 (50 mL, 25.0 mmol), 30% 수성 NH4Cl (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물에, n-헥산 중의 10% EtOAc (10 mL) 를 첨가하고, 음파처리하고, 여과하고, n-헥산 중의 10% EtOAc (20 mL) 로 세정하여, 목적하는 생성물을 화합물 1 로서 수득하였다, MS m/z 308.0 (M+H), HPLC 순도 > 97%. 1H NMR 은 상기 목적하는 생성물과 일치하였다. 상기 조합한 여과액을 농축시키고, 0.1% TFA 함유 ACN/H2O (10% 내지 90%) 구배를 사용하여 길슨 (Gilson) 역상 제조용 HPLC 에 적용시켜, 부가적인 목적하는 생성물을 화합물 II - 1 로서 수득하였다. LCMS m/z 308.0 (M+H), 분석용 HPLC > 99%. 총 조합 수율은 71% 였다.
Figure pct00082
실시예 2
6-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-1)
Figure pct00083
적절한 출발물질로 화합물 II -1 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-1 을 제조하였다.
실시예 3
6-(2- 메톡시피리미딘 -5-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-4)
Figure pct00084
적절한 출발물질로 화합물 II -1 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V- 4 를 제조하였다.
실시예 4
6-(2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-7)
Figure pct00085
적절한 출발물질로 화합물 II -1 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-7 을 제조하였다.
실시예 5
6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-9)
Figure pct00086
적절한 출발물질로 화합물 II -1 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V- 9 를 제조하였다.
실시예 6
6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -20)
Figure pct00087
적절한 출발물질로 화합물 II -1 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -20 을 제조하였다.
실시예 7
3-((5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -14)
Figure pct00088
Biotage 마이크로파 튜브 (20 mL 용량) 내 DMF (15 mL) 중의 화합물 1 (2.446 g, 7.96 mmol), 3-(클로로메틸)-5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸 (1.660 g, 10.47 mmol) 의 용액에, 탄산칼슘 (1.881 g, 13.61 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 화합물 1 이 LCMS 에서 사라질때 까지 120℃ 에서 마이크로파 가열에 적용하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 중의 20% DMF (50 mL) 로 희석하고, 여과하고, EtOAc 중의 20% DMF (100 mL) 로 세정하였다. 상기 조합한 여과액을 진공에서 농축시키고, 주로 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 상기 여과액을 n-헥산 중의 EtOAc 구배로 용리하면서 Universal 컬럼 상의 야마젠 (Yamazen) 크로마토그래피에 적용시키고, 건조한 후, 화합물 14 를 수득하였다: 분석용 HPLC 97%. 화합물 II - 14 를 EtOAc / n-헥산으로부터 재결정하고, 건조시켜, 화합물 II - 14 를 수득하였다: MS m/z 430.1 (M+H), 452.1 (M+Na), 분석용 HPLC 순도 >99%.
Figure pct00089
실시예 8
3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-2)
Figure pct00090
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V- 2 를 제조하였다.
실시예 9
3-((3- tert -부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -2)
Figure pct00091
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 2 를 제조하였다.
실시예 10
3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤 조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -3)
Figure pct00092
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -3 을 제조하였다.
실시예 11
3-((5- 클로로피리미딘 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -4)
Figure pct00093
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 4 를 제조하였다.
실시예 12
3-(1-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메 톡시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -5)
Figure pct00094
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 5 를 제조하였다.
실시예 13
3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤 조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -6)
Figure pct00095
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -6 을 제조하였다.
실시예 14
3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4- 페녹시페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -7)
Figure pct00096
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -7 을 제조하였다.
실시예 15
3-((3-((피리딘-2- 일술포닐 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메 톡시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -8)
Figure pct00097
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -8 을 제조하였다.
실시예 16
3-((3- 페닐이속사졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리 아진-4(3H)-온 (화합물 II -10)
Figure pct00098
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -10 을 제조하였다.
실시예 17
N-(2,6- 디메틸페닐 )-2-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리아 진-3(4H)-일) 아세트아미드 (화합물 II -11)
Figure pct00099
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -11 을 제조하였다.
실시예 18
3-((3-벤질-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤 조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -12)
Figure pct00100
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 12 를 제조하였다.
실시예 19
3-(2-(1H- 피라졸 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -13)
Figure pct00101
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -13 을 제조하였다.
실시예 20
6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -16)
Figure pct00102
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -16 을 제조하였다.
실시예 21
3-((4,5- 디메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -23)
Figure pct00103
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -23 을 제조하였다.
실시예 22
3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -24)
Figure pct00104
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 24 를 제조하였다.
실시예 23
3-((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리 아진-4(3H)-온 (화합물 II -25)
Figure pct00105
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 25 를 제조하였다.
실시예 24
3-((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리 아진-4(3H)-온 (화합물 II -26)
Figure pct00106
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -26 을 제조하였다.
실시예 25
4-((4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 메틸 ) 벤조니트릴 (화합물 II -27)
Figure pct00107
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -27 을 제조하였다.
실시예 26
3-(2-(1H- 피라졸 -1-일)에틸)-6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -29)
Figure pct00108
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 29 를 제조하였다.
실시예 27
2-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 아세토니트릴 (화합물 II -30)
Figure pct00109
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -30 을 제조하였다.
실시예 28
3-((1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -35)
Figure pct00110
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 35 를 제조하였다.
실시예 29
3-벤질-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -42)
Figure pct00111
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 42 를 제조하였다.
실시예 30
3-((5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-8)
Figure pct00112
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-8 을 제조하였다.
실시예 31
3-( 부트 -3- 이닐 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -45)
Figure pct00113
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 45 를 제조하였다.
실시예 32
3-(1-(3-(피리미딘-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -53)
Figure pct00114
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -53 을 제조하였다.
실시예 33
3-((5- 시클로프로필 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -66)
Figure pct00115
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -66 을 제조하였다.
실시예 34
3-((5- 시클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -67)
Figure pct00116
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -67 을 제조하였다.
실시예 35
3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤조 [ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -78)
Figure pct00117
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -78 을 제조하였다.
실시예 36
3-(1-(3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -79)
Figure pct00118
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 79 를 제조하였다.
실시예 37
3-((3- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -91)
Figure pct00119
적절한 출발물질로 화합물 II -14 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -91 을 제조하였다.
실시예 38
3-(피리미딘-2- 일메톡시 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -56)
Figure pct00120
티오닐 클로라이드 (8 mL) 중의 2-아미노-5-브로모벤조산 38-A (1.4 g, 6.48 mmol) 를 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 제거한 후, 잔류물을 톨루엔 중에 현탁시켰다. 그 후, O-(트리메틸실릴)히드록실아민 (1.98 mL, 16.2 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 농축 HCl (2 mL) 및 H2O (15 mL) 중에 현탁시켰다. 그 후, H2O (5 mL) 중의 NaNO2 (0.89 g, 12.96 mmol) 의 용액을 얼음 배쓰 내에서 천천히 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O 로 세정하여, 38- C 를 수득하였다.
DMF (3.5 mL) 중의 38-C (145 mg, 0.6 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (247 mg, 1.2 mmol) 의 교반된 현탁액에, NaHCO3 (302 mg, 3.6 mmol) 및 H2O (0.4 mL) 를 첨가하였다. N2 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (35 mg, 5%) 을 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 140℃ 에서 20 분 동안 마이크로파 상에 두었다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하고, EtOAc 로 추가로 세정하였다. 상기 여과액을 농축시키고, 이어서 HPLC 로 정제하여 38- D 를 수득하였다.
DMF (6 mL) 중의 38-D (75 mg, 0.232 mmol) 의 교반된 용액에, K2CO3 (128 mg, 0.928 mmol), 이어서 38-E (57 mg, 0.348 mmol) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, H2O 로 세정하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 그 후, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 헥산 = 2 : 3) 로 정제하여, 화합물 II -56 을 수득하였다.
실시예 39
3-(피리딘-3- 일메톡시 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리 아진-4(3H)-온 (화합물 II -59)
Figure pct00121
적절한 출발물질로 화합물 II -56 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 59 를 제조하였다.
실시예 40
3-(2-(4-(5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-(트 리플루오로 메톡시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -60)
Figure pct00122
40- B 로의 절차는 화합물 II -56 에 대한 마지막 단계에 기재된 바와 같다.
THF (10 mL) 중의 40-B (155 mg, 0.44 mmol) 의 교반된 용액에, 미네랄 오일 중의 60% NaH (26 mg, 0.66 mmol), 이어서 2-클로로피리미딘-4-카르보니트릴 (74 mg, 0.53 mmol) 을 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 60℃ 에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 그 후, 상기 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 40- C 를 수득하였다.
히드록실아민 염산염 (147 mg, 2.11 mmol) 및 K2CO3 (292 mg, 2.11 mmol) 을 EtOH (6 mL) 중에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, EtOH (4 mL) 중의 40-C (160 mg, 0.352 mmol) 를 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 무기 염을 여과한 후, 상기 여과액을 진공에서 농축시키고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
톨루엔 (3 mL) 중의 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (55 mg, 0.528 mmol) 의 용액을 피리딘 (1 mL) 및 톨루엔 (2 mL) 중의 40-D (0.352 mmol) 의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 에서 2 일 동안 교반하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 화합물 II -60 을 수득하였다.
실시예 41
(R)- tert -부틸 3-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 II -68)
Figure pct00123
THF (8 mL) 중의 화합물 II -1 (100 mg, 0.325 mmol) 및 41-A (91 mg, 0.488 mmol) 의 교반된 혼합물에, PPh3 (170 mg, 0.65 mmol) 를 첨가하였다. 그 후, THF (2 mL) 중의 DEAD (113 mg, 0.65 mmol) 를 적가하였다. 상기 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 로 희석하고, H2O 로 세정하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 그 후, 상기 잔류물을 HPLC 로 정제하여, 화합물 II -68 을 수득하였다.
실시예 42
1-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 시클로프로판카르보니트릴 (화합물 II -33)
Figure pct00124
둥근 바닥 플라스크에, 2-아미노-5-브로모벤조산 (2.31 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (2 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 15 mL 의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 상기 용액에, CH2Cl2 중의 1-아미노시클로프로판 카르보니트릴 염산염 (2.78 mmol) 및 2 mL 의 DIEA 를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 농축시킨 후, 5% 메탄올 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용리하면서 제조용 TLC 로 정제하여, 42- A 를 수득하였다.
42- A 를 2 mL DMF 중에 용해시키고, 이어서 0.5 M HCl (4 mL) 중의 NaNO2 (0.714 mmol) 를 적가하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 5% 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 혼합물을 이용하여 제조용 TLC 로 정제하여, 42- B 를 수득하였다.
42- B 를 상기 기재된 스즈키 조건 하에서 4-트리플루오로메톡시페닐보론산과 커플링시켜, 화합물 II -33 을 수득하였다.
실시예 43
3-((1-( 모르폴리노메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )벤조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -40)
Figure pct00125
둥근 바닥 플라스크에, 2-아미노-5-브로모벤조산 (1.39 mmol) 및 CH2Cl2 (20 mL) 중의 CDI 또는 EDCI-HCl (1.5 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 아민 (1.3 당량) 을 첨가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O 로 세정하고, 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨 후, 5% 메탄올 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용리하면서 제조용 TLC 로 정제하여, 43- A 를 수득하였다.
43- A 를 2 mL DMF 중에 용해시키고, 이어서 0.5 M HCl (4 mL) 중의 NaNO2 (0.679 mmol) 를 적가하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 5% 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 혼합물을 이용하여 제조용 TLC 로 정제하여, 43- B 를 수득하였다.
43- B 를 상기 기재된 스즈키 조건 하에서 4-트리플루오로메톡시페닐보론산과 커플링시켜, 화합물 II - 40 을 수득하였다.
실시예 44
3-((1-((2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -34)
Figure pct00126
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 34 를 제조하였다.
실시예 45
메틸 1-((4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트 (화합물 II -55)
Figure pct00127
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 55 를 제조하였다.
실시예 46
3-((1-((1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -58)
Figure pct00128
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -58 을 제조하였다.
실시예 47
3-((1-((2-에틸-1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -57)
Figure pct00129
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -57 을 제조하였다.
실시예 48
3-((1-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -63)
Figure pct00130
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -63 을 제조하였다.
실시예 49
3-((1-((3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플 루오로메톡시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -64)
Figure pct00131
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 64 를 제조하였다.
실시예 50
3-(3- 메톡시 -2,2-디메틸프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리 아진-4(3H)-온 (화합물 II -70)
Figure pct00132
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -70 을 제조하였다.
실시예 51
3-((1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤 조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -75)
Figure pct00133
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 75 를 제조하였다.
실시예 52
3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -83)
Figure pct00134
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -83 을 제조하였다.
실시예 53
3-((1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미 노)피리미딘-5-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-17)
Figure pct00135
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-17 을 제조하였다.
실시예 54
3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 )피리미딘-5-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-18)
Figure pct00136
적절한 출발물질로 화합물 II -40 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-18 을 제조하였다.
실시예 55
3-((1-((피리미딘-2- 일옥시 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메 톡시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -80)
Figure pct00137
화합물 II -75 (0.367 mmol) 를 질소 하에서 무수 THF 중에 용해시키고, 이어서 NaH (0.551 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 2-클로로피리미딘 (0.735 mmol) 을 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응액을 물로 켄칭하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 제조용 TLC 로 정제하여, 화합물 II -80 을 수득하였다.
실시예 56
3-(2,2-디메틸-3-(피리미딘-2- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -84)
Figure pct00138
적절한 출발물질로 화합물 II -80 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 84 를 제조하였다.
실시예 57
2-((1-((4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메톡시 )피리미딘-4- 카르보니트릴 (화합물 II -88)
Figure pct00139
적절한 출발물질로 화합물 II -80 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -88 을 제조하였다.
실시예 58
3-((1-((6- 클로로피리다진 -3- 일옥시 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -89)
Figure pct00140
적절한 출발물질로 화합물 II -80 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 89 를 제조하였다.
실시예 59
3-((1-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3- 일옥시 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -90)
Figure pct00141
적절한 출발물질로 화합물 II -80 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -90 을 제조하였다.
실시예 60
2-(2,2-디메틸-3-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 프로폭시 )피리미딘-4- 카르보니트릴 (화합물 II -92)
Figure pct00142
적절한 출발물질로 화합물 II -80 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 92 를 제조하였다.
실시예 61
3-(3-(2- 클로로피리미딘 -4- 일옥시 )-2,2-디메틸프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -93)
Figure pct00143
적절한 출발물질로 화합물 II -80 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -93 을 제조하였다.
실시예 62
1-((4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 메틸 ) 시클로프로판카르복실산 (화합물 II -62)
Figure pct00144
화합물 II -55 (0.09 mmol) 를 1 M HCl (4 mL) 및 EtOH (4 mL) 중에서 72 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 제조용 TLC 로 정제하여, 화합물 II - 62 를 수득하였다.
실시예 63
3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -41)
Figure pct00145
2-(피페라진-1-일)피리미딘 (3.96 mmol) 및 2-클로로아세트산 무수물 (4.36 mmol) 을 조합하고, EtOH (30 mL) 중에서 18 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세정하였다. 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 63- A 를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
사전에 제조한 6-(4-트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (0.326 mmol) 을 질소 하에서 THF 중에 용해시켰다. 상기에, NaH (0.977 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 63-A (0.489 mmol) 를 첨가하였다. 18 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 화합물 II -41 을 수득하였다.
실시예 64
3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-6-(6-( 트리플루오로메 틸)피리딘-3-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-10)
Figure pct00146
적절한 출발물질로 화합물 II -41 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-10 을 제조하였다.
실시예 65
2-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일)-N-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 아세트아미드 (화합물 II -48)
Figure pct00147
적절한 출발물질로 화합물 II -41 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -48 을 제조하였다.
실시예 66
6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -65)
Figure pct00148
적절한 출발물질로 화합물 II -41 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 65 를 제조하였다.
실시예 67
3-((1-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로 메톡시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -31)
Figure pct00149
둥근 바닥 플라스크에, 2-아미노-5-브로모벤조산 (1.39 mmol) 및 CH2Cl2 (20 mL) 중의 CDI 또는 EDCI-HCl (1.5 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 아민 (1.3 당량) 을 첨가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O 로 세정하고, 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨 후, 5% 메탄올 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용리하면서 제조용 TLC 로 정제하여, 67- B 를 수득하였다.
냉각된 0.5M HCl (10 mL) 에, 5 mL 의 물 중의 아질산나트륨 (320 mg, 4.62 mmol) 을 0℃ 에서 천천히 첨가하고, 상기 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, DMF (4 mL) 중의 아미드 (880 mg, 2.3 mmol) 를 천천히 용해시키고, 실온에서 2 시간 종안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 상기 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
마이크로파 바이알 내의 브로마이드 67-C (1 당량), 보론산 (1.2 당량) 및 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (10 mol%) 에, DMF (2.5 mL) 및 2N Na2CO3 (0.3 ml) 를 첨가하고, 140℃ 에서 12 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 셀리트를 통해 여과하고, 농축시키고, 제조용 TLC/제조용 HPLC 로 정제하였다. MS m/z (M+) = 474.2.
실시예 68
3-((1-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(6-( 트리플루오로 메틸)피리딘-3-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-5)
Figure pct00150
적절한 출발물질로 화합물 II -31 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V- 5 를 제조하였다. MS m/z (M+) = 459.2.
실시예 69
6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-3-((1-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 시클 로프로필) 메틸 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-6)
Figure pct00151
적절한 출발물질로 화합물 II -31 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-6 을 제조하였다. MS m/z (M+) = 435.1.
실시예 70
1-(4-(4-옥소-3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-3,4- 디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진 -6-일) 페닐 ) 시클로프로판카르보니트릴 (화합물 II -50)
Figure pct00152
DMF (20 mL) 중의 트리아제논 70-A (2.0 g, 10 mmol) 의 용액에, 탄산칼슘 (4.1 g, 30 mmol) 및 브로모에탄올 (3.12 g, 25 mmol) 을 첨가하고, 90℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 탄산칼슘을 여과해내고, DMF 로 세정하고, 여과액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 상기 알킬화된 트리아제논 70- B 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
THF (20 mL) 중의 트리아제논 알코올 70-B (1.5 g, 5.5 mmol) 및 2-클로로 피리미딘 (766mg, 6.67 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 333 mg, 8.32 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 80℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 70- C 를 수득하였다.
스즈키 커플링 반응을 위하여, 하기 조건을 적용하였다: 용매 (4:1:1 비의 톨루엔:이소프로판올:물) 중의 브로마이드 70-C (1 당량), 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (1.2 당량) 및 염기 탄산칼슘 (3 당량) 현탁액에, 팔라듐 촉매 Pd(dppf)Cl2 (10 mol%) 를 첨가하고, 80℃ 에서 2-4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 진행을 LC 로 관찰하고, 종결 후, 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 상기 여과액을 농축시키고, 제조용 TLC/제조용 HPLC 로 정제하였다. MS m/z (M+) = 410.8.
실시예 71
3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 V-11)
Figure pct00153
적절한 출발물질로 화합물 II -50 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-11 을 제조하였다. MS m/z (M+) = 414.8.
실시예 72
6-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 V-12)
Figure pct00154
적절한 출발물질로 화합물 II -50 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V- 12 를 제조하였다. MS m/z (M+) = 431.2.
실시예 73
3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-5-일) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 V-13)
Figure pct00155
적절한 출발물질로 화합물 II -50 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-13 을 제조하였다. MS m/z (M+) = 417.2.
실시예 74
6-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)벤조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-14)
Figure pct00156
적절한 출발물질로 화합물 II -50 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V- 14 를 제조하였다. MS m/z (M+) = 446.1.
실시예 75
3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 )피리미딘-5-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-15)
Figure pct00157
적절한 출발물질로 화합물 II -50 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V- 15 를 제조하였다. MS m/z (M+) = 445.1.
실시예 76
6-(2- 모르폴리노피리미딘 -5-일)-3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸) 벤조 [d][1,2,3]트 리아 진-4(3H)-온 (화합물 V-16)
Figure pct00158
적절한 출발물질로 화합물 II -50 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-16 을 제조하였다.
실시예 77
3-(2-(5-(1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -85)
Figure pct00159
마이크로파 바이알 내의 브로마이드 77-A (1 당량), 보론산 (1.2 당량) 및 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (10 mol%) 에, DMF (2.5 mL) 및 2N Na2CO3 (0.3 ml) 를 첨가하고, 140℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 셀리트를 통해 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
THF (20 mL) 중의 트리아제논 알코올 77-B (250 mg, 0.71 mmol) 및 2-요오도-5-브로모 피리미딘 (242 mg, 0.85 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 50 mg, 2.13 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 80℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 제조용 TLC 로 정제하여, 생성물 77-C 를 수득하였다.
마이크로파 바이알 내의 브로마이드 77-C (1 당량), 보론산 (1.2 당량) 및 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (10 mol%) 에, DMF (2.5 mL) 및 2N Na2CO3 (0.3 ml) 를 첨가하고, 140℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각 후, 셀리트를 통해 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 78
3-(2-(5-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루 오로메톡시) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -86)
Figure pct00160
적절한 출발물질로 화합물 II -85 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -86 을 제조하였다.
실시예 79
3-(2-(5-(피리딘-3-일)피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -87)
Figure pct00161
적절한 출발물질로 화합물 II -85 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -87 을 제조하였다.
실시예 80
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -1)
Figure pct00162
탈기된 톨루엔 (4 mL), 탈기된 물 (2 mL) 및 탈기된 이소프로판올 (2 mL) 중의 7-브로모프탈라지논 (1.09 g, 4.84 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산 (1.20 g, 5.81 mmol), dppf(Pd)Cl2 (177 mg, 0.242 mmol), 탄산칼슘 (1.34 g, 9.68 mmol) 의 혼합물을 90℃ 에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 층을 분리하고, 상기 유기층을 농축시키고, 상기 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 분쇄함으로써 정제하여, 7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온을 백색 분말로서 수득하였다. C15H9F3N2O2 307.2 (M+1).
실시예 81
2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프 탈라진-1(2H)-온 (화합물 III -2)
Figure pct00163
7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온 (50 mg, 0.163 mmol), 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (47.5 mg, 0.359 mmol) 및 탄산칼슘 (68 mg, 9.68 mmol) 의 혼합물에, DMF (1mL) 를 첨가하고, 상기 반응액을 80 ℃ 까지 밤새 가열하였다. 상기 반응액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 상기 층을 분리하고, 상기 유기층을 오일로 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Rf = 0.32, 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. C19H13F3N4O3 403.1 (M+1).
Figure pct00164
실시예 82
2-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -5)
Figure pct00165
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 5 를 제조하였다. C20H13F3N4O2 399.1 (M+1).
Figure pct00166
실시예 83
2-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프 탈라진-1(2H)-온 (화합물 III -3)
Figure pct00167
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -3 을 제조하였다. C19H13F3N4O3 403.0 (M+1).
Figure pct00168
실시예 84
2- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -4)
Figure pct00169
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 4 를 제조하였다. C16H11F3N2O2 321.2 (M+1)
실시예 85
2-벤질-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -6)
Figure pct00170
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -6 을 제조하였다. C22H15F3N2O2 397.1 (M+1).
실시예 86
2-((1-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -2(1H)-일) 메틸 ) 벤조니 트릴 (화합물 III -7)
Figure pct00171
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -7 을 제조하였다. C23H14F3N3O2 422.1 (M+1).
실시예 87
2- 페네틸 -7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -8)
Figure pct00172
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -8 을 제조하였다. C23H17F3N2O2 411.0 (M+1).
실시예 88
2-(2-(1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -9)
Figure pct00173
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 9 를 제조하였다. C20H15F3N4O2 401.0 (M+1).
Figure pct00174
실시예 89
2-(2-(1H-피롤-1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -10)
Figure pct00175
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -10 을 제조하였다. C21H16F3N3O2 400.0 (M+1).
Figure pct00176
실시예 90
2-((4- 메틸 -1,2,5- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프 탈라진-1(2H)-온 (화합물 III -11)
Figure pct00177
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -11 을 제조하였다. C19H13F3N4O3 403.1 (M+1).
실시예 91
6-((1-옥소-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -2(1H)-일) 메틸 ) 피콜리 노니트릴 (화합물 III -12)
Figure pct00178
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 12 를 제조하였다. C22H13F3N4O3 423.1 (M+1).
실시예 92
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 메틸 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -13)
Figure pct00179
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -13 을 제조하였다. C25H14F6N4O3 533.1 (M+1).
실시예 93
2-((2- 브로모피리딘 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -14)
Figure pct00180
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 14 를 제조하였다. C21H13BrF3N3O3 477.9 (M+1).
실시예 94
2-(3-히드록시프로필)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -15)
Figure pct00181
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 15 를 제조하였다. C18H15F3N2O3 365.0 (M+1).
실시예 95
2-(2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -17)
Figure pct00182
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -17 을 제조하였다. C21H17F3N4O2 415.1 (M+1).
Figure pct00183
실시예 96
7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -21)
Figure pct00184
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -21 을 제조하였다. C22H13F6N3O2 466.1 (M+1).
실시예 97
2-(2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -25)
Figure pct00185
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 25 를 제조하였다. C25H19F3N4O2 465.1 (M+1).
실시예 98
2-(2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -26)
Figure pct00186
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -26 을 제조하였다. C19H14F3N5O2 401.9 (M+1).
실시예 99
2-((5- 클로로피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -35)
Figure pct00187
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 35 를 제조하였다. C20H12ClF3N4O2 433.1 (M+1).
Figure pct00188
실시예 100
3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트 리아진-4(3H)-온 (화합물 II -15)
Figure pct00189
적절한 출발물질로 화합물 III -2 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 15 를 제조하였다. C21H15F3N4O2 413.0 (M+1).
Figure pct00190
실시예 101
2-(3-(피리딘-2- 일옥시 )프로필)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -16)
Figure pct00191
2-(3-히드록시프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온 (25 mg, 0.069 mmol), Cs2CO3 (67 mg, 0.21 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (100 ㎕) 의 혼합물을 155 ℃ 까지 밤새 가열하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여, 2-(3-(피리딘-2-일옥시)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온을 백색 고체로서 수득하였다. C23H18F3N3O3 441.9 (M+1).
실시예 102
2-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -28)
Figure pct00192
적절한 출발물질로 화합물 III -16 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -28 을 제조하였다. C21H15F3N4O3 451.1 (M+23).
Figure pct00193
실시예 103
2-(2-(4- 시클로프로필피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -29)
Figure pct00194
적절한 출발물질로 화합물 III -16 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 29 를 제조하였다. C24H19F3N4O3 468.8 (M+1).
실시예 104
2-(2-(5- 클로로피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -37)
Figure pct00195
적절한 출발물질로 화합물 III -16 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -37 을 제조하였다. C21H14ClF3N4O3 463.0 (M+1).
Figure pct00196
실시예 105
2-(2-(피라진-2- 일옥시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -39)
Figure pct00197
적절한 출발물질로 화합물 III -16 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 39 를 제조하였다. C21H15F3N4O3 428.9 (M+1).
Figure pct00198
실시예 106
2-(2-(피리딘-2- 일옥시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -40)
Figure pct00199
적절한 출발물질로 화합물 III -16 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -40 을 제조하였다. C22H16F3N3O3 427.9 (M+1).
Figure pct00200
실시예 107
2-(2-(6- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -18)
Figure pct00201
THF (1 mL) 중의 7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온 (52 mg, 0.17 mmol), 2-(6-메틸피리딘-2-일)에탄올 (30 mg, 0.22 mmol) 및 트리페닐포스핀 (62 mg, 0.24 mmol) 의 용액에, DEAD (37 ㎕, 0.24 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응액을 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여, 2-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온을 수득하였다. C23H18F3N3O2 426.1 (M+1).
Figure pct00202
실시예 108
2-((4,6- 디메톡시피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -19)
Figure pct00203
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 19 를 제조하였다. C22H17F3N4O4 459.1 (M+1).
Figure pct00204
실시예 109
2-((4,6-디메틸피리미딘-2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라 진-1(2H)-온 (화합물 III -22)
Figure pct00205
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 22 를 제조하였다. C22H17F3N4O2 427.1 (M+1).
Figure pct00206
실시예 110
2-((4- 시클로프로필피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -23)
Figure pct00207
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -23 을 제조하였다. C23H17F3N4O2 439.1 (M+1).
실시예 111
2-(2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프 탈라진-1(2H)-온 (화합물 III -24)
Figure pct00209
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 24 를 제조하였다. C22H19F3N4O2 429.1 (M+1).
실시예 112
2-((4-( 시클로프로필메톡시 )피리미딘-2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -27)
Figure pct00210
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -27 을 제조하였다. C24H19F3N4O3 469.1 (M+1).
실시예 113
2-((4- 메톡시피리미딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -30)
Figure pct00211
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -30 을 제조하였다. C21H15F3N4O3 429.2 (M+1).
실시예 114
2-(2-(4- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈 라진-1(2H)-온 (화합물 III -31)
Figure pct00212
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -31 을 제조하였다. C20H14BrF3N4O2 479.0 (M+1).
실시예 115
2-(2-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -32)
Figure pct00213
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III - 32 를 제조하였다. C21H17F3N4O2 415.1 (M+1).
실시예 116
2-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -36)
Figure pct00214
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -36 을 제조하였다. C21H15F3N4O2 413.0 (M+1).
Figure pct00215
실시예 117
2-(2-(1H- 피라졸 -1-일)프로필)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -38)
Figure pct00216
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -38 을 제조하였다. C21H17F3N4O2 415.1 (M+1).
Figure pct00217
실시예 118
2-((5-(피리딘-2-일) 이속사졸 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -41)
Figure pct00218
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -41 을 제조하였다. C24H15F3N4O3 465.2 (M+1).
실시예 119
3-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -17)
Figure pct00219
적절한 출발물질로 화합물 III -18 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -17 을 제조하였다. C20H14F3N5O2 413.9 (M+1).
Figure pct00220
실시예 120
3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -18)
Figure pct00221
적절한 출발물질로 화합물 II -17 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -18 을 제조하였다. C20H14F3N5O2 413.9 (M+1).
Figure pct00222
실시예 121
6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3-(2-(3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)에틸) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -52)
Figure pct00223
적절한 출발물질로 화합물 II -17 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 52 를 제조하였다. C20H13F6N5O2 469.9 (M+1).
Figure pct00224
실시예 122
2-((2- 시클로프로필피리딘 -3-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -20)
Figure pct00225
탈기된 디옥산 (1 mL) 중의 2-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온 (25 mg, 0.053 mmol), 시클로프로필 보론산 (14 mg, 0.16 mmol), dppf(Pd)Cl2 (6 mg, 0.0079 mmol), 탄산칼슘 (29 mg, 0.021 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 층을 분리하고, 상기 유기층을 농축시키고, 상기 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, 2-((2-시클로프로필피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온을 백색 분말로서 수득하였다. C24H18F3N3O2 438.1 (M+1).
실시예 123
2-(2-(4-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로 메톡시) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -34)
Figure pct00226
탈기된 톨루엔 (1 mL), 탈기된 물 (0.5 mL) 및 탈기된 이소프로판올 (0.5 mL) 중의 2-(2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온 (35 mg, 0.073 mmol), 2-메톡시피리미딘-5-일보론산 (13 mg, 0.087 mmol), dppf(Pd)Cl2 (2.7 mg, 0.0037 mmol), 탄산칼슘 (20 mg, 0.015 mmol) 의 혼합물을 85℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 층을 분리하고, 상기 유기층을 농축시키고, 상기 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, 2-(2-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온을 백색 분말로서 수득하였다. C25H19F3N6O3 509.2 (M+1).
Figure pct00227
실시예 124
2-(2-(4-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 III -33)
Figure pct00228
적절한 출발물질로 화합물 III -34 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 III -33 을 제조하였다. C25H18F3N5O2 478.2 (M+1).
실시예 125
3-((4,6- 디메톡시피리미딘 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -44)
Figure pct00229
무수 THF (3.0 mL) 중의 화합물 II -1 (96 mg, 0.31 mmol), 2-피리미딘메탄올-4,6-디메톡시 (64 mg, 0.37 mmol), 트리페닐포스핀 (262 mg, 1.00 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에, 질소 분위기 하에서 톨루엔 (205 ㎕, 0.45 mmol) 중의 40 wt% 의 DEAD 를 적가하였다. 완결 후, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 30% NH4Cl (1 mL) 로 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다.
상기 미정제 혼합물을 0.1% TFA 함유 ACN/H2O (10% 에서 90%) 의 구배를 이용하여 길슨 (Gilson) 역상 제조용 HPLC 에 적용시켜, 부가적인 목적하는 생성물을 화합물 II - 44 로서 수득하였다. LCMS m/z 459.88 (M+H), 분석용 HPLC > 97%.
Figure pct00230
실시예 126
3-((5- 페닐 -1H- 테트라졸 -1-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -21)
Figure pct00231
적절한 출발물질로 화합물 II -44 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -21 을 제조하였다.
실시예 127
3-((2H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )벤조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -28)
Figure pct00232
적절한 출발물질로 화합물 II -44 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -28 을 제조하였다.
실시예 128
3-((5-(피리딘-2-일) 이속사졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤 조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -47)
Figure pct00233
적절한 출발물질로 화합물 II -44 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II -47 을 제조하였다.
실시예 129
3-((5-(피리딘-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -54)
Figure pct00234
적절한 출발물질로 화합물 II -44 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 II - 54 를 제조하였다.
실시예 130
3-(2-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )벤조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -9)
Figure pct00235
Biotage 마이크로파 튜브 (5 mL 용량) 내 DMF (3 mL) 중의 화합물 II -1 (75 mg, 0.244 mmol), 130-A (100 mg, 0.44 mmol) 의 용액에, K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고, 140℃ 에서 20 분 동안 마이크로파 가열에 적용시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 중의 20% DMF (20 mL) 로 희석하고, 여과하고, EtOAc 중의 20% DMF (10 mL) 로 세정하였다. 상기 조합한 여과액을 진공에서 농축시키고, 대부분 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 0.1% TFA 함유 ACN/H2O (5% 에서 95%) 의 구배를 이용하여 길슨 (Gilson) 역상 제조용 HPLC 에 적용시켜, 부가적인 목적하는 생성물을 화합물 II - 9 로서 수득하였다. LCMS m/z 496.0 (M+H), 분석용 HPLC > 98%.
Figure pct00236
실시예 131
3-(2-히드록시-3-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 )프로필)-6-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 V-3)
Figure pct00237
적절한 출발물질로 화합물 II -9 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 V-3 을 제조하였다.
실시예 132
2,2-디메틸-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -17)
Figure pct00238
화합물 132- A 의 합성. 톨루엔 (25 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈아미드 (1.0 g, 4.6 mmol) 의 교반된 용액에, 2,2-디메톡시프로판 (1.0 g, 9.5 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (1.7 g, 10.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
스즈키 조건 하에서 화합물 132-A 및 4-트리플루오로메톡시보론산으로부터 화합물 VIII -17 을 제조하였다. 상기 스즈키 커플링 반응을 위하여, 하기 조건을 적용하였다: 용매 (4:1 의 비의 DMF:물) 중의 화합물 132-A (1 당량), 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (1.2 당량) 및 염기 탄산수소나트륨 (3 당량) 의 현탁액에, 팔라듐 촉매 Pd(dppf)Cl2 (10 mol%) 를 첨가하고, 80℃ 에서 2-4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 진행을 LC 로 확인하고, 종결 후, 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과액을 농축시키고, 제조용 TLC/제조용 HPLC 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 133
3-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사 진-4(3H)-온 (화합물 VIII -3)
Figure pct00239
133- A 의 합성. 15 mL THF 중의 DABAL-Me3 (1.0 g, 4 mmol) 의 교반된 용액에, 2-메틸아미노피리딘 (0.40 g, 4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 5-브로모살리실레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 실온까지 냉각시키고, 수성 HCl 을 적가하여 켄칭한 후, 25 mL EtOAc 로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 2 mL 물로 10 회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
133- B 의 합성. 디메톡시프로판 대신 파라 포름알데히드를 사용하여, 132-A 의 합성과 동일하게 수행하였다.
실시예 132 에 따른 스즈키 조건 하에서, 133-B 및 4-트리플루오로메톡시보론산으로부터 화합물 VIII -3 을 제조하였다.
Figure pct00240
실시예 134
3-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -1)
Figure pct00241
적절한 출발물질로 화합물 VIII -3 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 VIII -1 을 제조하였다.
Figure pct00242
실시예 135
2-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴 놀린-1(2H)-온 (화합물 IX -1)
Figure pct00243
적절한 출발물질로 상기 반응식에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-1 을 제조하였다.
Figure pct00244
실시예 136
2-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀 린-1(2H)-온 (화합물 IX -2)
Figure pct00245
적절한 출발물질로 화합물 IX -1 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 IX - 2 를 제조하였다.
Figure pct00246
실시예 137
3-((5- 시클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-2- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -2)
Figure pct00247
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-2 를 제조하였다.
실시예 138
2- 페네틸 -3-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -4)
Figure pct00248
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-4 를 제조하였다.
실시예 139
2- 페네틸 -3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[ e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (화합물 VIII -5)
Figure pct00249
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII -5 를 제조하였다.
실시예 140
2- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -6)
Figure pct00250
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-6 을 제조하였다.
실시예 141
2- 메틸 -3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][ 1,3]옥사진-4(3H)-온 (화합물 VIII -7)
Figure pct00251
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII -7 을 제조하였다. MS m/z 416.0 (M+H).
실시예 142
2- 메틸 -3-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -8)
Figure pct00252
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-8 을 제조하였다.
실시예 143
2- 페네틸 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -9)
Figure pct00253
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII - 9 를 제조하였다.
실시예 144
2,2-디메틸-3-((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H-벤 조[e][1,3]옥 사진-4(3H)-온 (화합물 VIII -10)
Figure pct00254
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-10 을 제조하였다. MS m/z 429.1 (M+H).
실시예 145
2,2-디메틸-3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -11)
Figure pct00255
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-11 을 제조하였다.
실시예 146
6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 스피로 [ 벤조 [e][1,3]옥사진-2,3'- 옥세탄 ]-4(3H)-온 (화합물 VIII -12)
Figure pct00256
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII - 12 를 제조하였다.
실시예 147
2,2-디메틸-3-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -13)
Figure pct00257
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-13 을 제조하였다.
실시예 148
2,2-디메틸-3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤 조[ e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -14)
Figure pct00258
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII - 14 를 제조하였다.
실시예 149
3-((5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-2,2-디메틸-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -15)
Figure pct00259
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-15 를 제조하였다.
실시예 150
2,2-디메틸-3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -16)
Figure pct00260
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-16 을 제조하였다.
실시예 151
2-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀 린-1(2H)-온 (화합물 IX -3)
Figure pct00261
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -3 을 제조하였다.
실시예 152
2-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-((4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에티닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 IX -4)
Figure pct00262
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-4 를 제조하였다.
Figure pct00263
실시예 153
2-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-((4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-3,4- 디히드 로이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 IX -5)
Figure pct00264
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-5 를 제조하였다.
Figure pct00265
실시예 154
피리딘-2-일(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -6)
Figure pct00266
DMF (2.5 mL) 중의 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 염산염 (500 mgs, 2.0 mmol), 피리딘-2-카르복실산 (322 mgs, 2.61 mmol), HATU (992 mgs, 2.61 mmol) 의 현탁액에, NMM (0.7 mL, 6.0 mmol) 을 첨가하고, 상기 수득한 용액을 23℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물/아세토니트릴 (15:1) 로 희석하고, 상기 수득한 오일을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl, NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시켰다 (MgSO4). 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켜, (7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리딘-2-일)메타논을 수득하였다.
톨루엔/에탄올/물 (2 mL/1 mL/1 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (90 mgs, 0.48 mmol), (7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리딘-2-일)메타논 (100 mgs, 0.32 mmol), 탄산칼슘 (87 mgs, 0.63 mmol), PdCl2(dppf) (23 mgs, 0.03 mmol) 의 혼합물을 마이크로파 하에서 120℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2 12 g, 50% EtOAc/DCM) 에 적용하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS 측정치: C22H17F3N2O (M+H)+ 383.1.
Figure pct00267
실시예 155
피리미딘-2-일(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -7)
Figure pct00268
피리딘-2-카르복실산 대신 피리미딘-2-카르복실산로 화합물 IX -6 에 대하여 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -7 을 제조하였다. MS 측정치: C21H16F3N3O (M+H)+ 　384.1.
Figure pct00269
실시예 156
(1- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)(피리미딘-2-일) 메타논 (화합물 IX -8)
Figure pct00270
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-8 을 제조하였다. MS 측정치: C22H18F3N3O 398.1 (M+1).
실시예 157
3-((2- 메틸옥사졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리아 진-4(3H)-온 (화합물 II -95)
Figure pct00271
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 II-95 를 제조하였다. MS 403.0 (기준 피크, M+H+); 425.0 (M+Na+) 827.2 (2M+Na+).
실시예 158
3-((5- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리아 진-4(3H)-온 (화합물 II -96)
Figure pct00272
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 II-96 을 제조하였다. MS 403.0 (기준 피크, M+H+); 827.1 (2M+Na+).
Figure pct00273
실시예 159
3-((4- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리아 진-4(3H)-온 (화합물 II -97)
Figure pct00274
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 II-97 을 제조하였다. MS 403.1 (기준 피크, M+H+); 827.2 (2M+Na+).
실시예 160
3-((2- 시클로부틸옥사졸 -4-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -98)
Figure pct00275
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 II -98 을 제조하였다. MS 443.1 (기준 피크, M+H+); 907.2 (2M+Na+).
실시예 161
3-((2- 메틸옥사졸 -4-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리아 진-4(3H)-온 (화합물 II -99)
Figure pct00276
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 II-99 를 제조하였다. MS 403.1 (기준 피크, M+H+); 827.2 (2M+Na+).
Figure pct00277
실시예 162
3-((2- 시클로프로필옥사졸 -4-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -100)
Figure pct00278
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 II-100 을 제조하였다.
Figure pct00279
실시예 163
3-((5- tert - 부틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -101)
Figure pct00280
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 II-101 을 제조하였다. MS 445.1 (기준 피크, M+H+); 911.3 (2M+Na+).
실시예 164
3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -11)
Figure pct00281
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-11 을 제조하였다. MS (ESI+) 383.1 (기준 피크, M+H+); 787.2 (2M+Na+).
실시예 165
3-((5- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -12)
Figure pct00282
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV - 12 를 제조하였다.
Figure pct00283
실시예 166
3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -13)
Figure pct00284
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-13 을 제조하였다.
Figure pct00285
실시예 167
3-((5- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -14)
Figure pct00286
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-14 를 제조하였다.
Figure pct00287
실시예 168
3-((1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 IV -15)
Figure pct00288
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-15 를 제조하였다. MS (ESI+) 391.0 (M+H+); 803.1 (기준 피크, 2M+Na+).
실시예 169
3-((5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -16)
Figure pct00289
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-16 을 제조하였다.
Figure pct00290
실시예 170
3-((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -17)
Figure pct00291
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-17 을 제조하였다. MS (ESI+) 402.1 (기준 피크, M+H+); 825.2 (2M+Na+).
실시예 171
3-((5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -18)
Figure pct00292
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV -18 을 제조하였다. MS (ESI+) 403.0 (기준 피크, M+H+); 827.1 (2M+Na+).
실시예 172
3-((5- 시클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -19)
Figure pct00293
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-19 를 제조하였다. MS (ESI+) 429.1 (기준 피크, M+H+); 879.2 (2M+Na+).
실시예 173
3-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -20)
Figure pct00294
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-20 을 제조하였다. MS (ESI+) 401.1 (기준 피크, M+H+); 823.2 (2M+Na+).
실시예 174
3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -21)
Figure pct00295
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-21 을 제조하였다. MS (ESI+) 403.0 (기준 피크, M+H+); 827.1 (2M+Na+).
실시예 175
3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -22)
Figure pct00296
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-22 를 제조하였다. MS (ESI+) 403.0 (기준 피크, M+H+); 827.1 (2M+Na+).
실시예 176
2- 메틸 -3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -23)
Figure pct00297
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IV-23 을 제조하였다. MS (ESI+) 417.0 (기준 피크, M+H+); 855.1 (2M+Na+).
실시예 177
3-((4-( 히드록시메틸 ) 옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴 나졸린-4(3H)-온 (화합물 IV -24)
Figure pct00298
5 mL 의 DMA 중의 500 mg 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, 340 mg 의 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 및 220 mg 탄산칼슘의 용액을 80℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 수성층을 디클로로메탄으로 세정하고, 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정하여, 메틸 2-((4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 화합물 177- A 를 백색 고체로서 수득하였다 (420 mg). MS m/z (ESI) = 446.0 (기준 피크, M+H+); 891.1 (2M+H+); 913.1 (2M+Na+).
THF (5 mL) 중의 메틸 2-((4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 화합물 177-A (200 mg) 의 용액에, 수소화붕소 리튬 (10 mg) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 중의 0 에서 5% MeOH 의 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하고, 수득한 3-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 화합물 177-B (130 mg) 를 다음 단계에 적용하였다.
Figure pct00299
에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 3-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 화합물 177-B (120 mg) 를 탄소 상의 팔라듐 (10%, 120 mg) 의 존재 하에서 16 시간 동안 교반한 후, 셀리트를 통해 여과하고, 역상 (ACN/H2O, 0.1% TFA 포함) 으로 정제하고, 이어서 수지 컬럼 상에서 중성화시켜, 44 mg 의 3-((4-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 IV - 24 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00300
실시예 178
3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -25)
Figure pct00301
6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 178-A (1.0 g), 2-브로모에탄올 (1.1 g) 및 탄산칼슘 (610 mg) 을 DMA (10 mL) 중에서, 80℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응액을 물 및 디클로로메탄 (3 회) 으로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하여, 6-브로모-3-(2-히드록시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 178-B (810 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (ESI) = 268.9 (기준 피크, 79Br-M+H+); 270.9 (81Br-M+H+); 290.9 (79Br-M+Na+); 292.9 (81Br-M+Na+).
얼음 배쓰 내에서, 6-브로모-3-(2-히드록시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 178-B (400 mg) 를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, NaH (오일 중의 60% 현탁액, 120 mg) 를 한번에 첨가하였다. 20 분 후, 2-클로로피리딘 (250 mg) 을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응액을 물의 첨가로 켄칭하고, 침전물을 여과하여, 450 mg 의 6-브로모-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 178- C 를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (ESI) = 346.6 (기준 피크, 79Br-M+H+); 348.6 (81Br-M+H+); 368.5 (79Br-M+Na+); 370.5 (81Br-M+Na+); 714.2 (79Br2-2M+Na+); 716.2 (기준 피크, 79Br81Br-2M+Na+); 718.3 (81Br2-M+Na+).
5 mL 의 탈기된 9:1 DMF:물 용액 중의 60 mg 의 6-브로모-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 178-C (0.25 mmol), 53 mg 의 4-(트리플루오로메톡시)페닐 보론산 (0.38 mmol), 18 mg 의 탄산칼슘 (0.15 mmol) 및 3 mg 의 Pd(dppf)Cl2 의 혼합물을 90℃ 에서 가열하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 상기 여과액을 농축시키고, 역상 (ACN/H2O, 0.1% TFA 포함) 으로 정제하고, 이어서 수지 컬럼 상에서 중성화시켜, 56 mg 의 3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 화합물 IV - 25 를 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 179
3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -26)
Figure pct00303
적절한 출발물질로 화합물 IV -25 에 대하여 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 화합물 IV -26 을 제조하였다.
Figure pct00304
실시예 180
3-((1-( 히드록시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴 나졸린-4(3H)-온 (화합물 IV -27)
Figure pct00305
둥근 바닥 플라스크에, 2-아미노-5-브로모벤조산 (6.94 mmole) 및 CH2Cl2 mL) 중의 CDI 또는 EDCI-HCl (1.5 당량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 아민 (1.4 당량) 을 첨가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O 로 세정하고, 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 5% 메탄올 메틸렌 클로라이드 혼합물로 용리하면서 biotage 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.35 g 의 화합물 180- A 를 수득하였다.
화합물 180-A (0.107 mmol) 를 5 mL EtOH 중에 용해시키고, 이어서 트리에틸오르토포르메이트 (0.7 mL) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 가열하여, 화합물 180- B 를 수득하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 180-B 를 상기 기재된 스즈키 조건 하에서 4-트리플루오로메톡시페닐보론산과 커플링시켜, 화합물 IV-27 을 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 181
3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -28)
Figure pct00307
둥근 바닥 플라스크에, CH2Cl2 (100 mL) 중의 5-브로모이사토산 무수물 (6.20 mmole) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (12.4 mmole) 을 첨가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리 및 정제는 화합물 IV - 27 의 합성에 대하여 상기 기재된 바와 유사하였다.
화합물 181- A 를 5 mL EtOH 중에 용해시키고, 이어서 트리에틸오르토메이트를 첨가하였다. 화합물 IV -27 에 대하여 기재된 바와 같이, 상기 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 가열하여, 화합물 181- B 를 수득하였다.
화합물 181- B 를 상기 기재된 스즈키 조건 하에서, 4-트리플루오로메톡시페닐보론산과 커플링시켜, 화합물 IV -28 을 수득하였다. MS m/z 393.1 (M+).
실시예 182
3-(2,2-디메틸-3-(피리미딘-2- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -29)
Figure pct00308
화합물 IV -28 (0.367 mmole) 을 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기에, NaH (0.551 mmole, 미네랄 오일 중의 60% 분산액) 를 첨가하였다. 상기 현탁액에, 2-클로로피리미딘 (0.735 mmole) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리하면서 제조용 TLC 로 정제하여, 화합물 IV - 29 를 수득하였다. MS m/z 471.1 (M+).
실시예 183
(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소 퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -56)
Figure pct00309
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -56 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 386.1.
실시예 184
(1H- 이미다졸 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -57)
Figure pct00310
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -57 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 372.1.
Figure pct00311
실시예 185
(4- 플루오로 -1H- 이미다졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -59)
Figure pct00312
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-59 를 제조하였다. Mass (M+H)+ 390.1.
실시예 186
(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4-디 히드로이소퀴 놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -80)
Figure pct00313
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-80 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 386.1.
Figure pct00314
실시예 187
2-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일술포닐 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (화합물 IX -98)
Figure pct00315
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-98 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 422.1.
실시예 188
(R)- tert -부틸 2-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르보닐) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 IX -114)
Figure pct00316
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX - 114 를 제조하였다. Mass (M+H)+ 475.1.
실시예 189
(3-아미노-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -111)
Figure pct00317
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -111 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 388.1.
실시예 190
(1- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드 로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -116)
Figure pct00318
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-116 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 449.1.
실시예 191
에틸 2-(4-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르보닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)아세테이트 (화합물 IX -119)
Figure pct00319
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-119 를 제조하였다. Mass (M+H)+ 459.1.
실시예 192
(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로 이소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -27)
Figure pct00320
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -27 을 제조하였다 Mass (M+H)+ 414.1.
실시예 193
(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이 소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -28)
Figure pct00321
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-28 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 400.1.
실시예 194
2-(피리딘-2-일)-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 에타논 (화합물 IX -2)
Figure pct00322
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-29 를 제조하였다. Mass (M+H)+ 397.1.
실시예 195
2-(피리미딘-2-일)-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 에타논 (화합물 IX -30)
Figure pct00323
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-30 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 398.1.
실시예 196
(2- 이소프로필피리미딘 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이 소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -31)
Figure pct00324
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-31 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 426.1.
실시예 197
피리미딘-4-일(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -32)
Figure pct00325
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-32 를 제조하였다. Mass (M+H)+ 384.1.
실시예 198
피리미딘-5-일(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -33)
Figure pct00326
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -33 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 384.1.
실시예 199
(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -34)
Figure pct00327
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-34 를 제조하였다. Mass (M+H)+ 413.1.
실시예 200
(1H- 피라졸 -5-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -36)
Figure pct00328
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX -36 을 제조하였다. Mass (M+H)+ 372.1.
실시예 201
(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -39)
Figure pct00329
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-39 를 제조하였다. Mass (M+H)+ 386.1.
실시예 202
피리미딘-2-일(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -11)
4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 대신 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여 화합물 1 의 합성과 유사한 절차에 따라, 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS 측정치 C21H16F3N3O2 (M+H)+ 　400.1.
Figure pct00331
실시예 203
(화합물 IX -17)
Figure pct00332
7-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DCM (18 mL) 및 2M Na2CO3 수용액 (5.0 mL, 10.0 mmol) 중의 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 염산염 (1.0 g, 4.0 mmol) 의 용액에, DCM (7 mL) 중의 BOC-무수물 (1.0 g, 4.6 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 및 DCM (1:1, 100 mL) 으로 희석하였다. 그 후, 상기 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: 톨루엔/에탄올/물 (3 mL/1.5 mL/1.5 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (987 mgs, 5.2 mmol), 7-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 4.0 mmol), 탄산칼슘 (1.1 g, 8.0 mmol), PdCl2(dppf) (146 mgs, 0.2 mmol) 의 혼합물을 압력 용기 내에서 120℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (40 g 의 SiO2, 30% EtOAc/헥산) 에 적용시켜, 상기 표제 화합물 (1.4 g, 92%, 2 단계에 걸친 수율) 을 수득하였다.
7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염: DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1.4 g, 3.7 mmol) 의 용액에, 디옥산 중의 4.0M HCl (4.6 mL, 18.56 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 디에틸에테르 (200 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜, 상기 표제 화합물 (1.3 g) 을 수득하였다.
피리다진-3-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논: DMF (1.0 mL) 중의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 (50 mgs, 0.16 mmol), 피리다진-3-카르복실산 (30 mgs, 0.24 mmol), HATU (91 mgs, 0.24 mmol) 의 현탁액에, NMM (0.05 mL, 0.48 mmol) 을 첨가하고, 상기 수득한 용액을 23℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물/아세토니트릴 (10:1) 로 희석하고, 상기 형성된 고체를 물, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS 측정치 C21H16F3N3O (M+H)+ 　384.1.
Figure pct00333
실시예 204
(7-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)(피리미딘-2-일) 메타논 (화합물 IX -22)
Figure pct00334
4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 대신 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 화합물 II - 1 의 합성과 유사한 절차에 따라, 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS 측정치 C21H15F4N3O 402.1 (M+1).
실시예 205
(7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)(피리미딘-2-일) 메타논 (화합물 IX -23)
Figure pct00335
4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 대신 2-플루오로-4-클로로페닐보론산을 사용하여 화합물 II - 1 의 합성과 유사한 절차에 따라, 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS 측정치 C20H15FN3O 368.1 (M+1).
실시예 206
(7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)(피리미딘-2-일) 메타논 (화합물 IX -24)
Figure pct00336
4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 대신 3-플루오로-4-클로로페닐보론산을 사용하여 화합물 II - 1 의 합성과 유사한 절차에 따라, 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS 측정치 C20H15FN3O 368.1 (M+1).
실시예 207
(3- 플루오로피리딘 -2-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -25)
Figure pct00337
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-25 를 제조하였다. Mass 401.1 (M+1).
실시예 208
3-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]티아진 -4(3H)-온 (화합물 X-1)
Figure pct00338
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 X-1 을 제조하였다.
Figure pct00339
실시예 209
3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]티 아진-4(3H)-온 (화합물 X-2)
Figure pct00340
5-브로모-2-메르캅토벤조산 (466 mg, 2.0 mmol), 파라포름알데히드 (90 mg, 3.0 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (308 mg, 4.0 mmol) 를 톨루엔 (12 mL) 중에서, 120℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC 로 정제하여, 243-A (181 mg) 를 수득하였다.
상기 개시된 절차를 사용하여 화합물 X-2 를 제조하였다.
Figure pct00341
실시예 210
3-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]티아진 -4(3H)-온 (화합물 X-3)
Figure pct00342
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 X-3 을 제조하였다.
Figure pct00343
실시예 211
3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]티아 진-4(3H)-온 (화합물 X-4)
Figure pct00344
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 X- 4 를 제조하였다.
Figure pct00345
실시예 212
3-(2- 클로로벤질 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]티아진 -4(3H)-온 (화합물 X-5)
Figure pct00346
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 X-5 를 제조하였다.
Figure pct00347
실시예 213
3-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e ][1,3]티아진-4(3H)-온 (화합물 X-6)
Figure pct00348
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 X-6 을 제조하였다.
Figure pct00349
실시예 214
3-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]티아진 -4(3H)-온 (화합물 X-9)
Figure pct00350
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 X-9 를 제조하였다.
Figure pct00351
실시예 215
6-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(피리미딘-2- 일메틸 )-2H- 벤조[ e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (화합물 VIII -18)
Figure pct00352
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII -18 을 제조하였다.
Figure pct00353
실시예 216
3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -19)
Figure pct00354
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII - 19 를 제조하였다.
Figure pct00355
실시예 217
3-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥 사진-4(3H)-온 (화합물 VIII -20)
Figure pct00356
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-20 을 제조하였다.
Figure pct00357
실시예 218
3-벤질-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -21)
Figure pct00358
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-21 을 제조하였다.
Figure pct00359
실시예 219
3-벤질-6-(2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -22)
Figure pct00360
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-22 를 제조하였다.
Figure pct00361
실시예 220
3-벤질-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2H- 벤조[e][1,3]옥사진 -4(3H)-온 (화합물 VIII -23)
Figure pct00362
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 VIII-23 을 제조하였다.
Figure pct00363
실시예 221
N-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복 사미드 (화합물 IX -41)
Figure pct00364
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-41 을 제조하였다. MS m/z: 411 (MH+).
실시예 222
N- 페닐 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복사미드 (화합물 IX -42)
Figure pct00365
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-42 를 제조하였다. MS m/z: 397 (MH+).
실시예 223
N- 시클로프로필 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-카 르복 사미드 (화합물 IX -44)
Figure pct00366
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX - 44 를 제조하였다. MS m/z: 361 (MH+).
실시예 224
N-(푸란-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-카 르복 사미드 (화합물 IX -48)
Figure pct00367
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-48 을 제조하였다. MS m/z: 401 (MH+).
Figure pct00368
실시예 225
N- 시클로펜틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-카르복사미드 (화합물 IX -77)
Figure pct00369
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-77 을 제조하였다. MS m/z: 389 (MH+).
실시예 226
N- 메틸 -N- 페닐 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-카 르복 사미드 (화합물 IX -50)
Figure pct00370
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-50 을 제조하였다. MS m/z: 411 (MH+).
실시예 227
모르폴리노 (7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -52)
Figure pct00371
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-52 를 제조하였다. MS m/z: 391 (MH+).
실시예 228
피롤리딘 -1-일(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -53)
Figure pct00372
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-53 을 제조하였다. MS m/z: 375 (MH+).
Figure pct00373
실시예 229
아제티딘 -1-일(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -88)
Figure pct00374
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-88 을 제조하였다. MS m/z: 361 (MH+).
실시예 230
N-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복사미드 (화합물 IX -89)
Figure pct00375
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX - 89 를 제조하였다. MS m/z: 413 (MH+).
Figure pct00376
실시예 231
(3- 메틸피롤리딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -90)
Figure pct00377
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-90 을 제조하였다. MS m/z: 389 (MH+).
실시예 232
(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -91)
Figure pct00378
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-91 을 제조하였다. MS m/z: 391 (MH+).
실시예 233
(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -92)
Figure pct00379
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX - 92 를 제조하였다. MS m/z: 397 (MH+).
실시예 234
(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -94)
Figure pct00380
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX - 94 를 제조하였다. MS m/z: 393 (MH+).
Figure pct00381
실시예 235
(3- 플루오로아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -95)
Figure pct00382
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-95 를 제조하였다. MS m/z: 379 (MH+).
실시예 236
(S)-(2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -102)
Figure pct00383
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-102 를 제조하였다. MS m/z: 405 (MH+).
실시예 237
(3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -104)
Figure pct00384
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX - 104 를 제조하였다. MS m/z: 439 (MH+).
실시예 238
((2R,5R)-2,5- 디메틸피롤리딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -105)
Figure pct00385
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-105 를 제조하였다. MS m/z: 403 (MH+).
Figure pct00386
실시예 239
((2R,5S)-2,5- 디메틸피롤리딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -106)
Figure pct00387
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-106 을 제조하였다. MS m/z: 403 (MH+).
실시예 240
(3- 메틸아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -107)
Figure pct00388
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-107 을 제조하였다. MS m/z: 375 (MH+).
실시예 241
(3- 히드록시아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소 퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -108)
Figure pct00389
화합물 291-A (0.050 g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.08 mmol) 을 THF (1mL) 중에 용해시켰다. 질소를 보호하기 위해, THF (1mL) 중의 트리포스겐 (0.052 g, 0.18 mmol) 을 0℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하였다. 아제티딘-3-올 염산염 (0.021 g, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL) 을 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 화합물 IX -108 (0.021 g, 35%) 을 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 242
(3-히드록시-3- 메틸아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히 드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -112)
Figure pct00391
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-112 를 제조하였다. MS m/z: 391 (MH+).
실시예 243
(3-( 히드록시메틸 ) 아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드 로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -113)
Figure pct00392
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-113 을 제조하였다. MS m/z: 391 (MH+).
실시예 244
피롤리딘 -1-일(7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -122)
Figure pct00393
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-122 를 제조하였다. MS m/z: 391 (MH+).
Figure pct00394
실시예 245
N-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복사미드 (화합물 IX -123)
Figure pct00395
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 IX-123 을 제조하였다. MS m/z: 429 (MH+).
적절한 출발물질로 상기 본원에 개시된 절차를 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다.
3-(2-(4- 플루오로페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리아 진-4(3H)-온 (화합물 II -19)
Figure pct00396
3- 시클로프로필 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -22)
Figure pct00397
3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리 아진-4(3H)-온 (화합물 II -32)
Figure pct00398
2-(2-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 에톡 시)피리미딘-4- 카르보니트릴 (화합물 II -36)
Figure pct00399
tert -부틸 4-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (화합물 II -37)
Figure pct00400
3-(피페리딘-4-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -38)
Figure pct00401
3-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 (화합물 II -39)
Figure pct00402
3-(2- 메톡시에틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -43)
Figure pct00403
3-(2- 히드록시에틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -46)
Figure pct00404
N- 시클로프로필 -2-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 아세트아미드 (화합물 II -49)
Figure pct00405
2-(2-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 에톡시 )피리미딘-5- 카르보니트릴 (화합물 II -51)
Figure pct00406
3-((1-( 페녹시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -61)
Figure pct00407
3-(2-(4-(2H- 테트라졸 -5-일)피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -69)
Figure pct00408
3-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페리딘-4-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -71)
Figure pct00409
에틸 4-옥소-3-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (화합물 II -72)
Figure pct00410
6-(4- 시클로프로필페닐 )-3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 ) 벤조 [d][1,2,3]트 리 아진-4(3H)-온 (화합물 II -73)
Figure pct00411
(S)- tert -부틸 3-(4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 II -74)
Figure pct00412
(R)-3-( 피롤리딘 -3-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -76)
Figure pct00413
(S)-3-( 피롤리딘 -3-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -77)
Figure pct00414
(S)-3-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )벤조[ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -81)
Figure pct00415
(R)-3-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -4(3H)-온 (화합물 II -82)
Figure pct00416
2-((1-((4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일) 메틸 ) 시클로프로필 ) 메톡시 )피리미딘-4- 카르복사미드 (화합물 II -94)
Figure pct00417
6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -1)
Figure pct00418
6-(3'- 클로로 -4',6- 디플루오로바이페닐 -3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -2)
Figure pct00419
3-((4- 메틸 -1,2,5- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -3)
Figure pct00420
3-((4- 메틸 -1,2,5- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -4)
Figure pct00421
2- 메틸 -3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -5)
Figure pct00422
3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -6)
Figure pct00423
6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -7)
Figure pct00424
3-(2-히드록시-3-(2- 메톡시페녹시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 IV -8)
Figure pct00425
3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -9)
Figure pct00426
6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-3-((5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아 졸-3-일) 메틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온 (화합물 IV -10)
Figure pct00427
4- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 VI -1)
Figure pct00428
2-(2-(1H- 피라졸 -1-일)에틸)-4- 메틸 -6-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐 ) 프탈라진 -1(2H)-온 (화합물 VI -2)
Figure pct00429
3-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-((4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 ) 벤조 [ d][1,2,3]트리아진 -4(3H)-온 (화합물 VII -1)
Figure pct00430
(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)(1,3,5-트리메틸-1H- 피라졸 -4-일) 메타논 (화합물 IX -26)
Figure pct00431
(3-(피리딘-3- 일옥시 ) 아제티딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -93)
Figure pct00432
(R)-(3-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4- 디 히드로이소퀴놀린-2(1H)-일) 메타논 (화합물 IX -101)
Figure pct00433
실시예 246
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
양
성분 ( mg /캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
실시예 247
하기 성분을 사용하여 정제 제형을 제조하였다:
양
성분 ( mg /정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정질 200.0
콜로이드 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분들을 배합하고, 압축하여, 정제를 형성하였다.
실시예 248
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입제 제형을 제조하였다:
성분 중량 %
활성 성분 5
락토오스 95
상기 활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 상기 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가하였다.
실시예 249
각각 30 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
양
성분 ( mg /정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈(멸균수 중의 10% 용액) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1.0 mg
총 120 mg
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 mesh U.S. 체에 통과시키고, 철저하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 상기 수득한 분말과 혼합하고, 이를 16 mesh U.S. 체에 통과시켰다. 상기와 같이 수득된 과립을 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시키고, 16 mesh U.S. 체에 통과시켰다. 그 후, 사전에 No. 30 mesh U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제기 상에서 압축하여, 각각 120 mg 무게의 정제를 수득하였다.
실시예 250
각각 25 mg 의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg
상기 활성 성분을 No. 60 mesh U.S. 체에 통과시키고, 최소한으로 요구되는 열을 사용하여 사전에 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 몰드 내에 붓고, 냉각시켰다.
실시예 251
각각 5.0 mL 용량 당 50 mg 의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)
미세결정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
향미제 및 색소 원하는 만큼
정제수 5.0 mL
상기 활성 성분, 수크로오스 및 잔탄검을 배합하고, No. 10 mesh U.S. 체에 통과시킨 후, 사전에 제조된 물 중의 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합하였다. 상기 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 색소를 교반하면서, 약간의 물을 첨가하여 희석하였다. 그 후, 충분한 물을 첨가하여, 요구되는 용량으로 제조하였다.
실시예 252
피하 주사 제형을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수유 1.0 mL
실시예 253
하기 조성을 갖는 주사용 제제를 제조하였다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/ml
만니톨, USP 50 mg/ml
글루콘산, USP 충분량 (pH 5-6)
물 (증류수, 멸균) 1.0 ml 까지 충분량
질소 Gas, NF 충분량
실시예 254
하기 조성을 갖는 국소 제제를 제조하였다:
성분 그램 ( gram )
활성 성분 0.2-10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
페트롤레이텀 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화된 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 까지 충분량
물을 제외한 상기 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 60℃ 까지 가열하였다. 그 후, 격렬하게 교반하면서 충분한 양의 물을 60℃ 에서 첨가하여, 상기 성분을 유화시키고, 물을 충분한 양으로 100 g 까지 첨가하였다.
실시예 255
서방형 조성물
성분 중량 범위 %
활성 성분 50-95
미세결정질 셀룰로오스 (충전제) 1-35
메타크릴산 공중합체 1-35
수산화나트륨 0.1-1.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0
마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0
본 개시의 서방형 제형을 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 추가적인 부형제를 철저하게 혼합하였다 (건조-배합). 그 후, 상기 건조-배합된 혼합물을 강염기 수용액의 존재 하에서 과립화하고, 이를 상기 배합된 분말 내에 분무하였다. 상기 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의의 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합하고, 정제 내에 압축시켰다. 바람직한 강염기 수용액은 물 (임의로 25% 이하의 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알코올 함유) 중의 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 용액이다. 상기 수득한 정제는 식별, 미각 차폐의 목적으로 및 삼키는 것을 용이하게 개선하기 위하여 임의의 필름 형성제로 코팅할 수 있다. 상기 필름 형성제는 통상적으로 상기 정제 중량의 약 1% 내지 10%, 또는 약 2% 내지 4% 의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 적합한 필름 형성제는 당업계에 널리 공지되어 있고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit®E - Rohm. Pharma) 등이 포함된다. 이러한 필름 형성제는 임의로 착색제, 가소제 및 기타 보조 성분을 함유할 수 있다.
상기 압축된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 상기 정제 크기는 주로 정제 내 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다. 상기 정제는 300 내지 1100 mg 의 화합물 유리 염기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 400-600 mg, 650-850 mg 및 900-1100 mg 범위의 양으로 화합물 유리 염기를 포함할 수 있다.
용해율에 영향을 주기 위하여, 상기 화합물 함유 분말이 습식 혼합되는 시간을 조절하였다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉 상기 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10 분 및 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위일 수 있다. 이어서, 상기 입자를 과립기로부터 제거하고, 건조를 위해 약 60℃ 에서 유동층 건조기 내에 위치시켜 과립화하였다.
실시예 256
활성 시험을 당업계에 널리 공지되어 있고, 본원에 기재된 방법을 사용하여 하기 실시예에서 수행하였다.
나트륨 전류 스크리닝 검정:
후기 나트륨 전류 (후기 INa) 및 피크 나트륨 전류 (피크 INa) 검정을 한 번에 16 개 이하의 세포의 세포막을 통한 전류를 측정하는 전체 세포 패치 클램프 기술을 이용한 자동화 전기생리학 플랫폼, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Copenhagen, Denmark) 상에서 수행하였다. 상기 검정은 야생형 인간 심장 나트륨 채널, hNav1.5 (Millipore (Billerica, MA) 로부터 구입함) 을 이종으로 발현하는 HEK293 (인간 배아 신장) 세포주를 사용하였다. 어떠한 베타 하위단위도 Na 채널 알파 하위단위와 동시에 발현되지 않았다. 세포를 표준 조직 배양 절차를 통해 유지시키고, 안정한 채널 발현을 배양 매질 중의 400 ㎍/mL 게네티신 (Geneticin) 을 이용하여 유지시켰다. 상기 세포 중 80-90% 가 단일 세포이고, 세포 클러스터의 일부가 아니라는 것을 입증하기 위하여, QPatch 상에서의 사용을 위해 단리된 세포를 Detachin 1X (Genlantis, San Diego, USA) 중에서, 37℃ 에서 5 분 동안 인큐베이션시켰다. 실험을 23-25℃ 에서 수행하였다.
후기 INa 및 피크 INa 검정 모두에 대하여, 직렬 저항 보상을 100% 로 설정하고, 직렬 저항 및 전체-세포 보상을 자동화로 수행하였다. 전류를 25 kHz 에서 디지털화하고, 각각 후기 및 피크 INa 검정을 위하여, 12 kHz 및 10 kHz 에서 저역 (low-pass) 필터하였다. 개방된 나트륨 채널을 통한 전류는 자동으로 기록되고, Sophion Bioscience Oracle database (Sophion Bioscience, Copehagen, Denmark) 에 저장되었다. 분석은 QPatch 검정 및 데이터베이스 소프트웨어를 사용하여 수행하였고, 데이터는 Excel 로 저장하였다.
화합물 저장 용액은 통상적으로 플라스틱 바이알 내에 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM 로 Gilead Sample Bank 에서 제조하였다. 일부의 경우, 화합물이 DMSO 중에 용해되지 않는 경우, 이는 100% 에탄올로 제조하였다. 필요한 경우, 저장 용액을 음파처리하였다. 후기 INa 스크리닝을 위한 세포외 용액은 하기와 같이 이루어져 있다: 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2 및 5 mM HEPES (pH 는 NaOH 를 이용하여 7.4 로 조정됨). 후기 INa 및 피크 INa 검정 모두에 대하여, 세포의 내부로 관류하기 위해 사용되는 세포내 용액은 하기를 함유하고 있다: 120 mM CsF, 20 mM CsCl, 5 mM EGTA, 5 mM HEPES (pH 는 CsOH 를 이용하여 7.4 로 조정됨). 화합물을 유리 바이알 내 세포외 용액 중에 1 μM 로 희석한 후, 유리 웰 플레이트로 옮기고, 상기 세포에 자동으로 첨가하였다. 기준선 전류를 측정하기 위하여, 후기 INa 및 피크 INa 검정에 대하여 각각의 실험 말기에 사용된 0Na 세포외 용액은 하기를 함유하고 있다: 140 mM N-메틸-D-클루카민; 4 mM KCl; 1.8 mM CaCl2; 0.75 mM MgCl2; 5 mM HEPES (pH 는 HCl 을 이용하여 7.4 로 조정됨).
후기 INa 스크리닝 검정:
후기 INa 검정을 위하여, -120 mV 의 보유 전위로부터 250 밀리초 (ms) 동안 -20 mV 까지 세포막을 감극시킴으로써, 나트륨 채널을 매 10 초 (0.1 Hz) 마다 활성화시켰다. -20 mV 전압 단계에 대응하여, 통상적인 hNav1.5 나트륨 전류는 피크 음의 전류로 빠르게 활성화된 후, 3-4 ms 내에 거의 완전하게 비활성화된다.
모든 화합물을 후기 나트륨 전류를 차단하는 이의 활성을 측정하기 위하여 실험하였다. Na 전류를 기록하면서, 10 μM 테플루트린 (Tefluthrin) (피레트로이드) 을 세포외 용액에 첨가함으로써 후기 INa 를 발생시켰다. 자동화 스크리닝 방법을 사용하여 관찰된 후기 INa 의 차단을 확인하기 위하여, 부차적인 후기 INa 증폭제 (ATX-II) 및 수동 패치 클램프 방법을 사용하였다. ATX-II 및 테플루트린을 별도로, 겹치지 않는 결합 부위에 위치시키고, Na+ 채널 기능을 상이하게 변경시켜 후기 INa 를 증가시켰다. 지금까지 실험된 모든 화합물은 후기 INa 증폭제에 의해 야기된 증폭된 후기 INa 를 억제하는 것으로 확인되었다. 스크리닝의 목적을 위하여, 후기 INa 는 Na 채널을 활성화시키기 위한 -20 mV 까지의 단계화 후, 225 ms 내지 250 ms 의 평균 전류로 정의된다. 전체 세포 기록 배치를 확립한 후, Na 전류의 후기 성분이 안정한 값에 이르도록 하기 위하여, 후기 INa 활성제를 16-17 분에 걸쳐 각각의 웰에 4 회 첨가하였다. 그 후, 화합물 (통상적으로 1 μM) 을 후기 INa 활성제의 존재 하에서, 7 또는 8 분 동안 3 회에 걸쳐 첨가하였다. 3 번째 화합물 첨가 종료시에 측정을 수행하였고, 측정치를 0Na-ECF 2 회 첨가 후 모든 Na+ 가 세포외 용액으로부터 제거되었을 때의 전류 수준으로 정규화하였다. 결과는 후기 INa 의 차단% 로서 기록하였다. 후기 INa 를 활성화하는 10 μM 테플루트린을 이용한 상기 개시된 검정으로 시험한 경우, 실시예 10 의 화합물 II-3 은 후기 나트륨 전류를 53% 억제 (또는 감소) 시켰다 (부가적인 화합물 데이터는 표 1 참조).
피크 INa 스크리닝 검정:
화합물을 또한 피크 INa 에 대한 이의 효과를 포함하는 몇몇의 기타 검정에서의 이들의 효과에 대하여 평가하였다. 후기 및 피크 INa 를 감소시키는 시험 화합물의 농도 사이에서의 우수한 분리는 피크 INa 를 감소시키는 바람직하지 않은 효과로부터 후기 INa-유도 전기적 및 기계적 기능 장애를 감소시키는 바람직한 효과를 분리할 수 있는 이점이 있고, 이는 심장에서의 전기적 자극 전도의 차단 또는 감속을 유도할 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 피크 INa 의 유의한 차단을 방지하는 것으로 고려된다. 본원에서 사용된 세포 내 피크 INa 가 매우 넓을 수 있기 때문에, 기록에서 가공치를 도입하여, 배쓰 내 Na+ 의 농도를 20 mM 까지 감소시킬 수 있고, 비투과성 양이온을 첨가하여, 용액 (하기 용액 상세설명 참조) 의 이온 강도 및 삼투성을 유지하기 위해 제거된 Na+ 를 보상할 수 있다. 피크 INa 의 분석은 일반적으로 시험된 화합물에 의한 피크 전류의 %차단을 측정하기 전에, 축소를 위해 보정이 요구된다.
개별적인 피크 INa 스크리닝 검정은 후기 INa 차단에 대한 선택성은 높지만, 피크 INa 를 차단하지 않는 화합물을 규명하기 위하여, 저 및 고 자극 주파수 모두에서 피크 INa 에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해 개발되었다. 0.1 Hz 의 저 자극 주파수는 채널이 휴지 (닫힌) 상태에서 대부분의 시간을 소비하는 경우 시험 화합물의 효과를 측정하고, 토닉 차단 (Tonic Block (TB)) 에 대한 정보를 제공하기 위해 사용하였다. 고 자극 주파수 (3Hz) 는 활성화 및 비활성화된 상태에서 대부분의 시간을 소비하는 경우의 채널의 차단을 측정하고, 용도-의존성 차단 (Use-Dependent Block (UDB)) 의 측정을 제공하기 위해 사용하였다. 용도-의존성 차단은 채널 활성화의 증가된 주파수를 갖는 차단의 축적을 의미한다. 본 발명의 화합물에 의한 심장 피크 INa 의 차단은 0.1 내지 1-5 Hz (정상의 심장 또는 빈맥에서 확인되는 주파수) 의 자극 주파수의 증가로 증가시켰다. 따라서, 본 발명의 화합물에 의한 피크 INa 의 감소는 정상적인 심박수에서보다, 예컨대 빈박성부정맥에서 보다 커질 것으로 예상된다. 결과로서, 본 발명의 화합물은 후기 INa 및 부정맥, 특히 허혈증인 심근에서의 비정상적인 전기적 활성 및 전기적 전도에 의한 Na+ 및 Ca2 + 과부하를 감소시킬 수 있다.
벤치마크 (benchmark) 화합물이 실험 조건 하에서 효과의 검출이 가능하지만 작을 수 있기 때문에, 신규한 화합물과 벤치마크 화합물의 직접적인 비교를 가능하게 하기 위하여, -100 mV 보유 전위 및 3 Hz 자극 주파수를 선택하였다. 피크 INa 스크리닝을 위한 세포외 용액은 하기로 구성되어 있다: 20 mM NaCl, 120 mM N-메틸-D 클루카민, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2 및 5 mM HEPES (pH 는 HCl 을 이용하여 7.4 로 조정됨). 피크 INa 검정을 위해 사용된 세포내 용액은 후기 INa 검정 (상기 참조) 을 위해 설계된 것과 동일하였다.
피크 INa 검정을 위하여, Na+ 채널을 -100 mV 의 보유 전위로부터 20 ms 동안 0 mV 까지 세포막을 감극시킴으로써 활성화시켰다. 전체 세포 기록 배치를 확립한 후, 채널을 개방하기 위해 7 분 동안 저 주파수 자극 (0.1 Hz) 으로 자극하여, 기록을 모니터링하고, 안정화된 기록에 대한 범위를 평가할 수 있었다. 이러한 안정화 기간 후, 상기 자극 주파수는 2 분 동안 3 Hz 까지 증가된 후, 다시 0.1 Hz 로 되돌아왔다. 3 Hz 자극은 화합물의 부재 하에서도 피크 전류의 약간의 감소를 야기하기 때문에, 화합물이 존재하지 않는 경우 이러한 내부 대조군을 각각의 세포에 대하여 사용하여, 화합물이 존재하는 경우 3 Hz 자극으로부터의 결과를 보정하였다. 대조군 조건 하의 3 Hz 자극 이후에, 화합물을 첨가하기 전 200 초 동안 상기 세포를 회복시킬 수 있었다. 1 또는 3 μM (1 μM 에서의 후기 INa 의 % 차단에 의존함) 로 시험된 시험 화합물을 채널을 개방하기 위해 0.1 Hz 에서 자극하면서, 60 초 간격으로 3 회 첨가하여, TB 의 진행을 모니터링하였다. 3 번째 화합물 첨가 후, 320 초 기다림 기간을 부가하여 3 Hz 자극의 2 번째 기간이 시작되기 전에 평형에 이르도록 하였다. 3 Hz 자극의 2 번째 기간 전에, TB 를 측정하였다. TB 및 UDB 모두 피크 INa 에 대한 감축 보정을 수행하여 분석하였고, UDB 는 화합물의 부재 하에서 피크 INa 에 대한 자극 프로토콜의 작은 용도-의존성 효과를 보상하여 계산하였다. 실시예 10 의 화합물 II-3 은 TB 에서 19% 및 UDB 에서 10% 의 피크 INa 를 나타내었고, 상기 둘 모두 1 μM 에서 측정되었다. 이는 피크 INa 와 비교하여 후기 INa 를 차단하는 화합물 II-3 의 선택성을 입증하고, 화합물 II-3 이 후기 INa 를 효과적으로 차단하는 농도 (부가적인 화합물 데이터는 표 1 참조) 에서 심장 (피크 INa 에 의해 유도됨) 을 통한 전도에 대한 효과가 없거나 미미해야 한다는 것을 시사한다.
hERG 스크리닝 검정:
화합물을 hERG K+ 채널을 차단하는 이의 효과에 대하여 시험하였다. 후기 INa (더 강력한) 및 hERG (덜 강력한) 를 억제하는 화합물의 IC50 값의 3-5-배 이상의 분리, 바람직하게는 10 배 분리는 후기 INa 를 감소시키는데 요구되는 농도에서 QT 연장 및/또는 부정맥 유발 효과를 야기하지 않을 것 같다는 것을 나타낸다.
화합물을 hERG 칼륨 채널을 차단하는 이의 활성을 시험하기 위해, AVIVA Biosciences (San Deigo, CA, USA) 에서 스크리닝하였다. 상기 hERG 채널은 CHO (Chinese Hamster Ovary) 세포주 내에서 이종 발현되었다. 세포를 표준 조직 배양 절차를 이용하여 유지하고, 안정 채널 발현을 배양 매질 내에서 500 ㎍/mL G418 을 이용하여 유지시켰다. 세포를 시험을 위해 Accumax (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) 가 장착된 PatchXpress 7000A 자동화 패치 클램프 상에서 수확하여, 단일 세포를 단리하였다.
하기 용액을 전기생리학적 기록을 위해 사용하였다. 외부 용액은 하기를 함유하고 있다: 2 mM CaCl2; 2 mM MgCl2; 4 mM KCl; 150 mM NaCl; 10 mM 포도당; 10 mM HEPES (pH 7.4, 1M NaOH 포함; 삼투몰농도, ~310 mOsm). 내부 용액은 하기를 함유하고 있다: 140 mM KCl, 10 mM MgCl2, 6 mM EGTA, 5 mM HEPES, 5 mM ATP (pH 는 1M KOH 을 이용하여 7.25 로 조정됨; 삼투몰농도 ~295 mOsm).
전압을 우선 -80 mV 보유 전위로부터 300 ms 동안 -50 mV 까지 단계화한 후, 5 초 동안 +20 mV 까지 단계화한 경우, hERG 채널이 활성화되었다. +20 mV 에서, 상기 채널이 개방된 후, 대부분 불활성화되었고, 그 결과 전류는 상대적으로 작아졌다. +20 mV 에서 -50 mV 까지 회복되면, 불활성화가 빠르게 제거된 후, 상기 채널이 폐쇄되기 때문에 hERG 전류는 일시적으로 더 커졌다. 300 ms 동안 -50 mV 으로의 첫번째 단계를 채널 활성화 후 -50 mV 까지의 단계 동안 피크 진폭을 측정하기 위한 기준선으로 사용하였다. -50 mV 에서의 피크 말단 전류를 대조군 조건 하에서 및 화합물의 첨가 후 모두 측정하였고, 각각의 세포를 이의 고유의 대조군으로서 간주하였다.
모든 화합물을 유리 바이알 내에 10 mM DMSO 저장 용액으로서 제조하였다. 저장 용액을 실온에서 약 2 분 동안 음파처리 및 격렬한 볼텍싱에 의해 혼합하였다. 시험을 위해, 화합물을 순수한 DMSO 중에서의 중간 희석 단계를 사용하여 유리 바이알 내에서 희석하는 중간 단계를 사용하여 희석한 후, 외부 용액 중에서 작용 농도까지 추가로 희석하였다. 희석액은 사용 20 분 이내에 제조하였다.
전기생리학적 기록을 위하여, 전체-세포 배치를 확립한 후, 세포를 안정성을 평가하기 위해 90 초 동안 모니터링하고, 66 초 동안 외부 용액으로 세정하였다. 그 후, 상기 기재된 전압 프로토콜을 12 초 마다 전체 절차에 걸쳐 세포에 적용하였다. 안정 기록 매개변수를 갖고, 특정한 건강 기준을 충족시키는 세포만이 화합물 첨가 절차에 진입할 수 있었다.
0.1% DMSO (비히클) 함유 외부 용액을 대조군 피크 전류 진폭을 확립하기 위해 세포에 우선 적용하였다. 3 내지 5 분 동안 전류를 안정화시킨 후, 1 μM 및 그 후 10 μM 의 시험 화합물을 적용하였다. 각각의 농도의 화합물을 4 회 첨가하고, 상기 화합물의 효과가 안정 상태에 이를 때까지 또는 최대 12 분 동안 세포를 시험 용액 중에 보관하였다. 시험 화합물의 첨가 후, 양의 대조군 (1 μM 시사프리드 (Cisapride)) 을 첨가하였고, 유효한 것으로 간주되는 실험을 위해서는 >95% 의 전류를 차단해야 했다. 전류의 회복이 안정 상태에 이를 때까지 외부 용액 구획 내 세척을 수행하였다. 데이터를 DataXpress 소프트웨어 및 이의 관련 SQL 서버 데이터베이스, Clampfit (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale) 및 Origin 7 (Originlab Corp.) 을 사용하여 분석하였다. 상기 개시된 검정에서 시험한 경우, 실시예 10 의 화합물 II-3 은 hERG 칼륨 채널의 활성을 1 μM 에서 15.5% 및 10 μM 에서 24.5% 만큼 억제 (또는 감소) 시켰다 (부가적인 화합물 데이터는 표 2 참조).
화합물을 상기 기재된 검정 방법을 사용하여 시험하였다. 후기 및 피크 INa 검정을 위해서는 1 μM 농도에서 (및 요구되는 경우 다른 농도) 및 hERG 채널 검정을 위해서는 1 μM 및 10 μM 에서 상기 나열된 화합물을 시험하여 데이터를 수득하였다.
마이크로솜 안정성 검정
상기 마이크로솜 안정성 검정은 일반적으로 하기와 같이 수행하였다.
구성방식: 중복 세트로의 3 개의 상이한 종의 15 개의 화합물 (및 1 개의 대조군 - 베라파밀)
일반 조건:
기질: 3 μM
단백질 농도: 0.5 mg/mL (개, 래트 및 인간 간 마이크로솜에 대하여)
보조인자: 1X NADPH-재생 시스템
시간 지점: 2, 12, 25, 45 및 65 분
반응 조성물 (각각의 인큐베이션 웰 내):
5 μL 화합물 (150 μM 저장 용액, 25:75 DMSO:H2O)
25 μL NRS 용액
6.25 μL 20 mg/mL 간 마이크로솜
213.75 μL 100 mM KPO4, pH 7.4
------------------------------------------------------------------
250 μL 총 부피
TECAN 프로그램: Microsomal_Stability; Microsome_S9_Standard
샘플 제조: 각각의 시간 지점에서서 25 μL 를 225 μL 켄칭 용액 (50 % MeOH, 25 % ACN, 25 % H2O 및 50 nM 시험 화합물) 을 포함하는 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 볼텍싱한 후, 30 분 동안 원심분리하였다.
설정을 위해 사용한 "이상적인" 숫자:
화합물 플레이트: 6 μL 의 DMSO 중의 10 mM 저장 용액를 취하고, 이를 394 μL 의 25:75 DMSO:H2O 로 희석하여, 150 μM 저장 용액을 제조하였다. 톨 (tall) 플레이트를 사용하고, 표준-설정 프로그램을 위해 3 번째 컬럼에 부가적인 300 μL 의 25:75 DMSO:H2O 를 첨가하였다. 사용 전에 진탕하였다. 상기 플레이트를 "쿨스택 1 (coolstack 1)" 에 위치시켰다.
TECAN 의 후방에 있는 물 저그를 채운 후, TECAN 및 관련 냉각 시스템을 작동시켰다. "플러시 (Flush)" 유지 프로그램을 작동시키고, 시스템을 초기화하였다.
표준 플레이트: 1 개의 트로프 (trough) 를 완충액으로 충전하여 트로프 3 에 위치시키고, 1 개의 트로프를 70% MeOH 로 충전하여 트로프 2 에 위치시키고, 1 개의 트로프를 켄치 (Quench) 로 충전하여 트로프 1 에 위치시켰다. 하나의 톨 플레이트를 "표준 (Standard)" 으로서 라벨링하고, 포지션 (position) 1 에 위치시켰다. "화합물 플레이트" 를 포지션 2 에 위치시켰다. "Miicrosome_S9_Standrds" 프로그램을 작동시켰다.
표준 프로그램을 완결한 후, 각각의 5 개 시간 지점에 대하여 5 개의 톨 플레이트를 라벨링하고, 이를 TECAN 카운터톱 (countertop) 상의 정확한 위치에 위치시켰다.
3 개의 "켄치" 트로프를 90% 켄칭 용액 (TECAN 맞은편 냉각기에 위치함) 으로 90% 충전하고, 이를 포지션 1, 2 및 3 에 위치시켰다. "Miicrosome_Stability" 프로그램을 켄칭 부분 (단계 1-52) 을 통해 작동시켰다.
상기 프로그램의 켄칭 충전 부분이 작동하는 동안, 마이크로솜 및 보조인자를 제조하였다.
마이크로솜 용액: 400 μL 의 20 mg/mL 마이크로솜을 취하여, 13,680 μL 의 100 mM KPO4 완충액에 첨가하였다. 8-채널을 사용하여, 650 μL 의 상기 용액을 쇼트 (short) 플레이트 상의 지정된 2 개의 컬럼에 첨가하였다. 컬럼 1 및 2 에 개 마이크로솜, 컬럼 3 및 4 에 래트 마이크로솜 및 컬럼 5 및 6 에 인간 마이크로솜의 순서로 하였다. 사용 전에 얼음 상에서 보존하였다. 상기 플레이트를 TECAN 카운터톱 상의 인큐베이터 1 에 위치시켰다.
보조인자 용액: 15 mL 튜브/10 mL 유리 바이알 내에 3000 μL 용액 A, 600 μL 용액 B 및 2400 μL 100 mM KPO4 완충액을 혼합하고, "보조인자 (Cofactot)" 트로프 내에 붓고, 포지션 3 에 두었다.
상기 켄칭 트로프를 제거하고, 상기 보조인자 트로프를 "포지션 3" 에 위치시켰다. 또한, 또 다른 트로프를 70:30 MeOH:H2O 세정 혼합물로 채우고, "포지션 2" 에 위치시켰다. 원래 화합물 플레이트를 "쿨스택 1" 에 위치시켰다. 96-웰 Costar 검정 블록을 TeShake 상에 위치시켰다. 모든 사항이 정확하게 설정되면, Microsomal_Stability 스크립트 (단계 53-312) 의 남아있는 부분을 실행시켰다.
상기 검정 결과는 시험된 화합물이 예를 들어 후기 나트륨 전류를 억제 (또는 감소) 시킴으로써, 후기 나트륨 전류의 조절자로서의 활성을 나타냈다고 제안한다. 1 μM 농도에서 15% 이상 후기 INa 를 억제하는 화합물들에 대한 데이터를 하기 표 1 에 제시하였다.
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
상기 표에 제시된 검정 결과는 후기 나트륨 전류를 억제 (또는 감소) 시킴으로써, 후기 나트륨 전류의 조절자로서의 활성을 나타냈다고 제안한다.
일부 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 효과는 후기 나트륨 전류에 대하여 특이적이고, 하나 이상의 다른 이온 채널에 대하여 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 후기 나트륨 전류를 감소시키는 활성을 갖는 화합물은 또한 피크 나트륨 전류에 대하여 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않을 것이다. 특정 구현예에서, 후기 나트륨 전류를 감소시키는 활성을 갖는 화합물은 또한 hERG 칼륨 채널에 대하여 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않을 것이다.
L-형 Ca2 + 채널 검정 - Chan 시험 ( ChanTest ):
선택된 화합물을 심장 L-형 Ca2 + 채널 (hCav1.2, 인간 CACNA1C 유전자에 의해 인코딩되고, 베타 2 하위단위와 함께 공동발현됨, 인간 CACNB2 유전자 및 alpha2delta1 에 의해 인코딩됨, CACNA2D1 유전자에 의해 인코딩됨) 의 차단에 대해 스크리닝하였다. 상기 Ca2 + 채널은 CHO (중국 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary)) 세포주에서 이종 발현되었다. 세포를 하기 표준 조직 배양 절차로 유지시키고, 안정한 채널 발현을 배양 매질 내에서 적절하게 선택된 항생제를 이용하여 유지시켰다. 세포를 행크 균형 염용액 (Hank's Balanced Salt Solution) 으로 2 회 세정하고, 상기 세포를 트립신으로 처리하고, 상기 세포를 배양 매질 중에 재현탁 (20 mL 중 4-6 x 106 세포) 시킴으로써, PatchXpress 자동화 패치 클램프 (Model 7000A, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상에서 시험을 위해 수확하였다. 현탁액 중의 세포를 95% 대기, 5% CO2 분위기 하, 37℃ 로 설정된 조직 배양 인큐베이터 내에서 10 분 동안 회복시켰다.
하기 용액을 전기생리학적 기록을 위해 사용하였다. 상기 외부 용액은 하기를 함유하고 있다 (mM): 137 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 포도당, 10 HEPES (pH 7.4, NaOH 포함). 상기 내부 용액은 하기를 함유하고 있다 (mM): 130 Cs 아스파테이트, 5 MgCl2, 10 EGTA, 4 ATP, 0.5 GTP, 10 HEPES (pH 는 N-메틸-D-클루카민을 이용하여 7.2 로 조정됨).
비히클을 5-10 분의 노출 간격 동안 순수한 세포 (n ≥ 2, 여기서 n = 세포수) 에 적용하였다. 각각의 용액 교환을 4 중으로 수행하였다. 각각의 실험의 종료시에, 포화 농도의 니페디핀 (nifedipine) (10 μM) 을 hCav1.2 전류를 차단하기 위해 첨가하였다. 누설 (leak) 전류를 막 전류 기록의 합으로부터 디지털방식으로 감하였다.
시험 화합물 저장 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 의 첨가에 의해 제조하고, 동결 보관하였다. 각각의 시험 화합물 DMSO 저장 용액을 용해를 용이하게 하기 위하여 주위 온도에서 20 분 이상 동안 음파처리하였다 (Model 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT). 저장 용액을 표준 세포외 생리식염수 용액 (상기 참조) 내에서 희석함으로써 시험 화합물 농축액을 매일 새롭게 제조하였다. 화합물이 첨가된 DMSO 의 최대 % 는 0.1% 였다. 모든 시험 화합물 및 대조군 용액을 PatchXpress 상에 로딩하기 전, 유리를 입힌 96-웰 화합물 플레이트에 위치시켰다.
2 가지 농도 (1, 10 μM) 의 각각의 시험 화합물을 5 분 간격으로 일회용 폴리에틸렌 마이크로피펫 팁을 통하여 순수한 세포 (n ≥ 2, 여기서 n = 세포수/농도) 에 적용하였다. 각각의 시험 화합물 농축액을 4 중으로 세포에 첨가하였다. 각각의 시험 화합물 농축액에 노출된 총 기간은 5 분이었다.
hCav1.2 (α1C/β2/α2δ 채널) 의 개시 및 안정 상태 차단을 -80 mV 보유 전위로부터 10 s 간격으로 시험 펄스 (기간, 200 ms; 진폭, 10 mV) 를 감극시키는 것으로 이루어진 자극 전압 패턴을 사용하여 측정하였다. 10 mV 로의 단계 동안에 피크 전류를 측정하였다.
실시예 257
심장 후기 INa 를 차단하는 본 발명의 화합물은 또한 말초신경계 통증 섬유, NaV1.7 및 1.8 에서, 주요 Na+ 채널 동형 단백질을 포함하는 다른 Na+ 채널 동형 단백질의 UDB 를 중재할 수 있다. 상기 채널을 차단하는 본 발명의 화합물은 또한 신경병증성 통증을 감소시키는데 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 다른 이온 채널에서의 활성과 비교하여, 후기 나트륨 전류 조절 활성에 대한 높은 선택성을 나타낼 수 있다. 화합물의 선택성은 상기 기재된 검정에 의해 측정되는 바와 같이, 상기 화합물에 의한 후기 나트륨 전류의 %감소를 측정함으로써 측정할 수 있다. 상기 화합물에 의한 임의의 기타 이온 채널 활성, 예컨대 hERG 칼륨 채널에서의 %감소를 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 선택성은 (후기 나트륨 전류의 %감소) 대 (임의의 기타 이온 채널 활성의 %감소) 의 비로 측정하였다. 이러한 관점에서 활성을 측정하기 위해 수행된 검정은 10 μM (이보다 낮은 경우, 또는 용해도의 상한에서) 농도의 화합물을 이용하여 상기 기재된 바와 같이 수행되어야 한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물의 선택성은 후기 나트륨 전류의 %감소 대 임의의 피크 나트륨 전류, hERG 칼륨 채널 전류의 %감소를 비교하여, 5:1 이상, 예컨대 6:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 10:1 이상, 12:1 이상, 15:1 이상, 20:1 이상 또는 25:1 이상일 것이다. 선택성 데이터는 상기 실시예에 제공된 값을 기준으로 계산할 수 있었다.
증거는 통증의 발병에서의 테트로도톡신 (tetrodotoxin)-감응성 Nav1.7 의 역할을 지지한다. 전체-세포 패치-클램프 기술을 사용하는 상기 검정에서, hNav1.7 (hNav1.7+β1 하위단위) 피크 Na+ 전류 (INa) 에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 사전에 기재된 바와 같이 시험하였다 (Rajamani et al, 2009). 세포를 10% 열 불활성화된 소태아 혈청이 보충된 MEM (Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA), 1% 페니실린-스트렙토마이신, 600 ㎍/mL 게네티신 (Gibco-Invitrogen), 2 ㎍/mL 블라스토시딘 (blastocydin) (Calbiochem, NJ, USA) 을 사용하여 계속 유지시키고, 대기 중의 5% CO2 분위기 하 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 기록을 위하여, hNav1.7 INa, HEK293 세포를 하기를 함유한 세포외 용액 (mM) 에 따랐다: 140 NaCl, 3KCl, 10 HEPES, 10 포도당, 1 MgCl2, 1 CaCl2, pH 7.4 (NaOH 함유). 패치 피펫을 하기를 함유한 내부 용액 (mM) 으로 충전하였다: 140 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES, pH 7.3 (CsOH 함유).
전체-세포 INa 를 AxoPztch 200B 증폭기 (Molecular Devices, Sunnyvale, USA) 를 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 (Rajamani et al, 2009) 기록하였다. 신호를 5 kHz 에서 필터하고, 20 kHz 에서 샘플링하였다. 패치 피펫은 마이크로피펫 풀러 (puller) (Dagan Corporation, Minneapolis, USA) 를 사용하는 보로실리케이트 유리 (World Precision Instruments, Sarasota, USA) 를 사용하여 형성하였다. 오프셋 전위는 피펫을 세포에 부착시키기 전에 0 으로 조정하고, 전압은 액체 접합 전위에 대하여 보정하지 않았다. 모든 기록에서, 75-80% 의 직렬 저항 보상을 달성하여 ~5 mV 의 최대 전압 에러를 수득하였고, 누설 전류는 P/-4 삭감에 의해 무효화하였다. pCLAMP 10.0 소프트웨어 (Molecular Devices) 를 사용하여 전압 클램프 프로토콜를 발생시키고, 데이터를 획득할 수 있었다. -100 또는 -120 mV 의 막 전위에서 세포를 유지시키고, 패치 파열 후 처음 몇 분 내 Na+ 채널 게이팅에서의 시간-의존성 이동을 피하기 위하여, 전류를 기록하기 전 5-7 분 동안 피펫 용액으로 투석하였다. 모든 실험에서, 실험 용액의 온도는 CL-100 양극성 온도 조절기 (Warner Instruments, Hamden, USA) 를 사용하여 20±1℃ 로 유지시킬 수 있었다.
Clampfit 및 Microcal Origin (MicroCal, Northampton, USA) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
실시예 258
물질 및 방법
인간 Na V 1 .1 cDNA 의 발현
인간 NaV1.1 을 이용한 모든 실험은 (Kahlig, 2008) 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 간략하게, hNav1.1 의 발현은 Qiagen Superfect 시약 (5.5 ㎍ 의 DNA 를 α1:β1:β2 에 대하여 10:1:1 의 플라스미드 질량비로 트랜스펙트시킴) 을 사용한 일시적 트랜스펙션을 통해 달성하였다. 인간 β1 및 β2 cDNA 를 내부 리보솜 유입점 (IRES) 측면에 있는 마커 유전자를 함유한 플라스미드 DsRed (DsRed-IRES2-hβ1) 또는 eGFP (eGFP-IRES2-hβ2) 로 복제하였다.
전기생리학
전체-세포 전압-클램프 기록을 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 (Kahlig, 2008), 돌연변이 NaV1.1 채널 및 WT 의 생물물리학 특성을 측정하였다. hNav1.1 INa 기록을 위하여, HEK293 세포를 하기를 함유한 용액 (mM) 에 따랐다: 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로스, 10 HEPES, pH 7.35 및 삼투몰농도 310 mOsmol/kg. 상기 피펫 용액은 하기를 함유하고 있다 (mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, pH 7.35 및 삼투몰농도 300 mOsmol/kg. 전류를 측정하기 전, 세포를 전체-세포 배치를 확립한 후 10 분 동안 안정화시켰다. 직렬 저항을 90% 보상하여, 명령 전위가 전압 오차 < 2 mV 로 마이크로초 내에 이르렀다는 것을 보장하였다. 누설 전류를 온라인 P/4 절차를 사용하여 삭감하고, 모든 전류를 5 kHz 에서 저역 Bessel 필터하고, 50 kHz 에서 수치화하였다.
용도-의존성 연구를 위하여, -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 및 25 Hz) 을 감극시킴으로써 세포를 자극시켰다. 그 후, 전류를 각각의 주파수 트레인에서의 처음 펄스에 대응하여 기록된 피크 전류로 정규화하였다. 토닉 차단 연구를 위하여, 피크 및 지속 전류를 -10 mV (0.2 Hz) 로의 200 ms 감극화에 대응하여 평가하였고, 이어서 0.5 μM 테트로도톡신 (TTX) 의 존재 및 부재 하에서 기록된 전류를 디지털방식으로 삭감하였다. 지속 전류는 200 ms 단계 중 마지막 10 ms 동안에 계산하였다. 데이터 분석은 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.) 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과를 평균±SEM 으로서 표시하였다.
시험관내 약리학
화학식 I 의 화합물의 10 mM 저장 용액을 0.1 M HCl 또는 DMSO 중에서 제조하였다. 배쓰 용액 내 화학식 I 의 화합물의 새로운 희석액을 매 실험일마다 제조하였고, pH 는 필요한 경우 7.35 로 재조정하였다. 최종 DMSO 농도는 모든 용액에서 0.1% 로 유지시켰다. 클램프된 세포로의 관류 용액의 직접 적용은 Perfusion Pencil 시스템 (Automate, Berkeley, CA) 을 사용하여 달성하였다. 직접 세포 관류는 250 미크론 팁을 사용하여 350 ㎕/분의 유속으로 중력에 의해 추진되었다. 상기 시스템은 관류 스트림 내에서 클램프된 세포를 격리시키고, 1 초 내에 완전한 용액 변화를 가능하게 하였다. 상기 클램프된 세포를 전체-세포 배치를 확립한 직후 연속적으로 관류시켰다. 대조군 용액을 관류하는 동안, 대조군 전류를 측정하였다. 적절한 경우, 농도 억제 곡선을 하기 Hill 방정식을 이용하여 피팅하였다: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], 여기서 IC50 은 50% 억제가 달성되는 농도이고, k 는 Hill 기울기 인자임.
본 개시의 화합물을 함유한 용액을 전류 기록 전 3 분 동안 관류시켜, (토닉) 약물 차단이 평형을 이루게 하였다. 피크 전류의 토닉 차단을 상기 안정 상태 조건으로부터 측정하였다. 피크 전류의 용도-의존성 차단을 -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10Hz) 동안 측정하였다. 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 각각의 기록 조건에 대한 평균 전류 기록을 수득하기 위해 평균을 내었다.
생체내 약리학
경정맥 캐뉼러 삽입 수컷 Sprague Dawley 래트 (250 - 350g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) 를 생체 내에서 본 개시의 화합물의 뇌 침투를 연구하기 위해 사용하였다. 동물 사용은 Institutional Animal Care 및 Use Committee, Gilead Sciences 에서 승인을 받았다. 그룹 당 3 마리의 래트에 염수 중의 본 개시의 화합물을 85.5 ㎍/kg/분으로 정맥 주사로 주입하였다. 1, 2.5 또는 5 시간 후, 동물을 플라즈마 및 뇌 수집을 위해 희생시키고, 본 개시의 화합물의 농도를 동시 질량 분석기가 장착된 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS) 로 측정하였다. 뇌 조직을 1% 2N HCl 산성화된 5% 나트륨 플루오라이드 (최종 균질액을 3-배 희석함) 중에서 균질화시켰다. 플라즈마 및 뇌 균질액 샘플 (50 ㎕) 을 내부 표준으로서 중수소화된 D3-화학식 I 과 함께 침전시키고, 볼텍싱하고, 원심분리하였다. 상청액 (50 ㎕) 을 옮기고, 주사 (10 ㎕) 전 물 (450 ㎕) 로 희석하였다. 고성능 액체 크로마토그래피는 등용매 조건 (75% 용액 A, 25% 용액 B; 유속 0.300 ml/분) 하에서 수행되는 0.1% 포름산 (용액 A) 및 아세토니트릴 (용액 B) 을 함유하는 물로 이루어진 이동상을 갖는 Luna C18(2), 3 ㎛, 20 x 2.0 mm 컬럼 및 Shimadzu LC-10AD 액체 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다. 질량 분석은 MRM 전이 428.1 > 98 를 갖는 양이온 방식으로 작동하는 API3000 질량 분석계 (Applied Biosystems, Foster City, CA) 를 사용하여 수행하였다. 뇌-대-플라즈마 비는 각각의 샘플에 대하여, ng 화합물/ml 프라즈마로 나눈 ng 화합물/g 뇌 로서 계산하였다.
결과
상기 방법을 사용하여, 본 개시의 화합물이 WT-Nav1.1 및 간질 및 편두통 증상과 관련된 Na-V1.1 돌연변이 채널 GEFS+, SMEI 및 FHM3 의 패널을 억제하는 능력을 갖는다는 것을 입증할 수 있었고, 이는 상기 돌연변이 채널에 의해 전달되는 비정상적으로 증가된 지속 전류를 우선적으로 차단하는 본 개시의 화합물의 능력을 제안한다. 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 본 개시의 화합물의 능력 또한 상기 방법을 사용하여 확립할 수 있었다.
실시예 259
물질 및 방법
인간 Na V 1 .2 cDNA 의 발현
중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에 안정하게 트랜스펙트된 야생형 (WT) cDNA 를 사용하여 INa 를 기록하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 시약은 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, U.S.A.) 로부터 구입하였다.
전기생리학
전체-세포 전압-클램프 기록을 WT 의 생물물리학 특성을 측정하기 위해 사용하였다. 간략하게, 상기 피펫 용액은 (mM) 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투몰농도 300 mOsmol/kg) 으로 이루어져 있다. 상기 배쓰 (대조군) 용액은 하기를 함유하고 있다 (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로스, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투몰농도 310 mOsmol/kg). 전류를 측정하기 전, 세포를 전체-세포 배치의 확립 후 10 분 동안 안정화시켰다. 직렬 저항을 90% 보상하여, 명령 전위가 전압 오차 < 2 mV 로 마이크로초 내에 이르렀다는 것을 보장하였다. 누설 전류를 온라인 P/4 절차를 사용하여 삭감하고, 모든 전류를 5 kHz 에서 저역 Bessel 필터하고, 50 kHz 에서 수치화하였다.
명확하게 하기 위하여, 대표적인 램프 전류를 50 Hz 에서 오프라인으로 저역 필터하였다. 채널 활성화, 신속한 비활성화 및 이용률을 평가하는 특정한 전압-클램프 프로토콜을 반복 자극 동안 사용하였다. 결과를 평균 ± SEM 으로 표시하였다.
피크 전류의 토닉 차단을 -120 mV (0.2 Hz) 의 보유 전위로부터 -10 mV (20 ms) 까지의 단계를 사용하여 측정하였다. 피크 전류의 용도-의존성 차단을 -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 Hz 또는 25 Hz) 동안 측정하였다. 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 각각의 기록 조건에 대하여 평균 전류 기록을 수득하기 위해 평균을 낸 후, 이를 오프라인 삭감 및 분석을 위해 사용하였다.
용도-의존성 연구를 위하여, -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 및 25 Hz) 을 감극시킴으로써 세포를 자극시켰다. 그 후, 전류를 각각의 주파수 트레인에서의 처음 펄스에 대응하여 기록된 피크 전류로 정규화하였다. 토닉 차단 연구를 위하여, 피크 전류를 -10 mV (0.2 Hz) 로의 20 ms 감극화에 대응하여 평가하였다. 데이터 분석을 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.) 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과를 평균±SEM 으로서 표시하였다.
시험관내 약리학
화학식 I 의 화합물의 10 mM 저장 용액을 0.1 M HCl 또는 DMSO 중에서 제조하였다. 배쓰 용액 내 화학식 I 의 화합물의 새로운 희석액을 매 실험일마다 제조하였고, pH 는 필요한 경우 7.35 로 재조정하였다. 최종 DMSO 농도는 모든 용액에서 0.1% 로 유지시켰다. 클램프된 세포로의 관류 용액의 직접 적용은 Perfusion Pencil 시스템 (Automate, Berkeley, CA) 을 사용하여 달성하였다. 직접 세포 관류는 250 미크론 팁을 사용하여 350 ㎕/분의 유속으로 중력에 의해 추진되었다. 상기 시스템은 관류 스트림 내에서 클램프된 세포를 격리시키고, 1 초 내에 완전한 용액 변화를 가능하게 하였다. 상기 클램프된 세포를 전체-세포 배치를 확립한 직후 연속적으로 관류시켰다. 대조군 용액을 관류하는 동안, 대조군 전류를 측정하였다.
용액을 전류 기록 전 3 분 동안 관류시켜, (토닉) 약물 차단이 평형을 이루게 하였다. 피크 전류의 토닉 차단을 상기 안정 상태 조건으로부터 측정하였다. 3 개의 순차적 전류 기록을 각각의 기록에 대한 평균 전류를 수득하기 위하여 평균을 내었다. 상기 평균 전류 기록을 오프라인 분석을 위해 사용하였다. 피크 전류의 용도-의존성 차단을 -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10Hz) 동안 측정하였다. 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 각각의 기록 조건에 대하여 평균 전류 기록을 수득하기 위해 평균을 낸 후, 이를 오프라인 삭감 및 분석을 위해 사용하였다. 적절한 경우, 농도 억제 곡선을 하기 Hill 방정식을 이용하여 피팅하였다: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], 여기서 IC50 은 50% 억제가 달성되는 농도이고, k 는 Hill 기울기 인자임.
결과
상기 검정을 사용하여, 본 개시의 화합물이 WT-Nav1.2 을 억제하는 능력을 갖고, 이는 상기 채널에 의해 전달되는 비정상적으로 증가된 지속 전류를 우선적으로 차단하는 본 개시의 화합물의 능력을 입증하는 것으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
실시예 260
마취된 토끼에서의 허혈증-유도 ST 분절 상승
본 연구는 생체내 토끼 모델에서 본 발명의 화합물의 항허혈 효과를 측정하기 위해 수행하였다.
방법
암컷 뉴질랜드 토끼 (3.0-4.0 kg) 를 Western Oregon Rabbitry 로부터 구입하였다. 동물을 12-시간 명암 주기 상에서 수용하고, 표준 실험실 음식 및 물을 공급하였다. 모든 실험은 The National Research Council 에서 출판된 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 에 따라 및 Gilead Sciences, Inc 의 Institutional Animal Care Committee 에 의해 승인된 실험 프로토콜을 이용하여 수행하였다.
토끼를 케타민 (35 mg/kg) 및 자일라진 (5 mg/kg) 근육내 주사 (im) 로 마취시켰다. 기관절개를 수행하고, 기관에 기관내 삽관을 이용하여 관을 삽입하였다. 상기 동물을 생리학적 범위 내 혈액 기체 및 pH (iSTAT clinic analyzer, Heska Corp.; Waukesha, WI) 를 유지하기 위해 조정된, 40 스트로크/분의 호흡 속도 및 10 mmH2O 의 피크 흡기 압력으로 압력 제어 동물 환풍기 (Kent Scientific Corp., Torrington, CT) 를 사용하여 산소가 보충된 실내 공기로 환기시켰다. 혈압 (BP) 측정을 위해 왼쪽 대퇴부 동맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 혈액 샘플을 또한 대퇴부 동맥으로부터 취하였다. 약물/비히클 투여를 위해 오른쪽 외부 경정맥에 캐눌러를 삽입하였다. 표면 심전도 (ECG) 의 기록을 위해 팔다리에 피하로 바늘 전극을 삽입하였다. 4 번째 늑간격 (수술 시야 확보를 위해 4 번째 및/또는 5 번째 갈비뼈를 절단함) 에서의 절개를 통해 심장을 노출시켰다. 가슴을 개방하고, 4 개의 견인장치를 사용하여 심막 크래들을 형성하였다. 그 안에 6-0 프롤렌 폴리프로필렌 봉합선을 갖는 5 cm PE-10 배관으로 이루어진 올가미 (snare) 로 구성된 관상동맥 동맥 교합기를 이의 원래 위치에서 왼쪽 전방으로 하강하는 동맥 (LAD) 주변에 느슨하게 위치시켰다. 심외막 심전도를 기록하기 위해, 여과지의 작은 패치에 부착된 테플론 코팅된 은 와이어로 이루어진 2 개의 단극성 전극을 좌심실의 허혈 및 정상 영역의 표면 상에 부착시켰다. 기준 전극을 목의 개방된 절개 내에 위치시켰다. 상기 동물의 체온을 직장 체온계를 통해 모니터링하고, 수술용 탁자의 외부 온도를 조정하여 37-40℃ 로 유지시켰다. LAD 를 결찰시킨 후, 결찰을 풀어서 야기되는 15 분의 재관류로 국소적 허혈 (15 분) 을 유도하였다. 심장을 상기 실험의 종료시에 제거하고, LAD 를 재결찰시켰다. 염수 중의 1% Evans blue 를 심장에 관류하여 상기 허혈 영역을 가시화하고, 총 심실 중량% 로서 계산하였다. 10% 미만 또는 25% 초과의 허혈 영역을 갖는 토끼를 분석에서 제외시켰다. 동물을 비히클 및 시험 화합물 군으로 무작위로 지정하였다. 시험 화합물을 5% NMP, 30% PG, 45% PEG 400 및 20% 탈이온수 (dH2O) 중에 용해시켰다. 시험 화합물을 정맥내 볼루스로서 0.1, 0.2 및 0.4 mg/kg 으로 제공하였다. 투여 30 분 후, 심장을 15 분의 허혈 및 이어서 15 분의 재관류에 적용시켰다.
결과
실시예 II-14 의 화합물은 허혈증-유도 ST 상승을 투여량-의존적으로 방지하였다. ST 분절 높이에 대한 곡선 하 영역 (AUC) 은 실시예 II-14 의 화합물의 0.3 및 0.7 μM 플라즈마 농도에서 (대조군과 비교해서) 19% 및 75% 감소되었다. 연구된 플라즈마 농도 수준에서, 실시예 II-14 의 화합물은 허혈 전 혈압 (BP), 심박수 (HR) 및 ECG 간격에 대하여 유의한 효과를 나타내지 않았다. 상기 데이터는 실시예 II-14 의 화합물이 투여량-의존성 방식으로 허혈증-유도 심근 전기적 기능 장애를 방지한다는 것을 제안한다.
실시예 261
토끼 심장 ( RHEATR ) MAPD 90 ATX
물질 및 방법
체중 2.5-3.5 kg 의 뉴질랜드 화이트 암컷 토끼를 본 연구에 사용하였다. 동물 사용은 Gilead Sciences, Palo Alto 의 Institutional Animal Care 및 Use Committee 에서 승인을 받았다. 각각의 토끼를 6 mg/kg 자일라진 40 mg/kg 케타민의 혼합물의 근육내 투여를 사용하여 진정시킨 후, 가장자리 귀 정맥을 통한 1.5 ml 염수 중의 15 mg/kg 케타민 + 4 mg/kg 자일라진의 정맥내 투여로 마취시켰다. 마취를 완결한 후, 흉부를 신속하게 개방하였다. 심장을 제거하여, 개질된 Krebs-Henseleit (K-H) 용액 중 실온에서 위치시켰다. 상기 K-H 용액은 하기를 함유하고 있다 (mmol/L): NaCl 118, KCl 2.8, KH2PO4 1.2, CaCl2 2.5, MgSO4 0.5, 피루베이트 2.0, 포도당 5.5, Na2EDTA 0.57 및 NaHCO3 25. 상기 용액에 연속적으로 95% O2 및 5% CO2 의 기체를 채우고, 36-36.5℃ 로 가온하고, pH 7.4 로 조정하였다. 상기 대동맥에 신속하게 카테터를 꽂고, 20 mL/분의 속도의 K-H 용액을 이용한 Langendorff 방법으로, 롤러 펌프 (Gilson Minipuls3) 를 사용하여 심장에 관류하였다.
관상동맥 관류압을 대동맥 카테터의 측면 포트로부터 Biopac MP 150 압력 변환기를 이용하여 측정하고, 연속적으로 기록하였다. 좌심실 (LV) 의 챔버로부터 유체의 방출을 용이하게 하기 위하여, 승모판의 리플릿 (leaflet) 을 미세한 스프링 핸들 가위를 이용하여 잘라내었다. 우심방 벽을 우심실 격막에 이르도록 부분적으로 제거하였다.
완전한 AV 차단을 AV 노드 영역의 열소작 (thermoablation) 에 의해 유도하였다. 자발적 심실 박동율 (즉, 심실 일탈 리듬) 은 성공적인 AV 노드 제거 후, 분 당 수회의 비트였다. 양극성 테플론-코팅된 전극을 심장의 속도를 유지하기 위하여 우심실 격막 상에 위치시켰다. 3 ms 너비 및 3-배 역치 진폭의 전기적 자극을 Grass S48 자극장치를 사용하여 실험 전반에 걸쳐 1 Hz 의 주파수로 페이싱 (pacing) 전극에 전달하였다. 심실 페이싱 후, 30-40 분 지연시켜 심장 리듬 및 관류압이 우수한 품질의 단상성 활동 전위 (MAP) 를 기록하기 위한 필수적인 실험 조건인, 안정 상태에 이르도록 하였다.
검정
상기 실험 프로토콜의 총 기간을 상기 제제가 우수한 안정성 나타내는 기간인, 2.5 시간으로 제한하였다. 화합물 농도-반응 데이터를 수득한 실험에서, 상기 화합물을 농도 사이에 워시아웃 없이 연속적으로 농도를 증가시켜 투여하였다.
제시된 시험 약물 (또는 약물 농도) 의 효과가 안정 상태에 도달한 후, 반응을 기록하였다. 연속적 좌심실 MAP 및 12-유도 유사-심전도 (ECG) 신호를 Harvard Apparatus, Inc 로부터 입수한 전극을 사용하여 기록하였다. MAP 전극을 심방-심실 판막의 수준 아래 심외막 좌심실 유리된 (free) 막 상에 위치시켜, 심장 좌심실의 기준으로부터 MAP 신호를 기록하였다. 전극 신호를 실험 전반에 걸쳐 가시적으로 모니터링 하기 위해 오실로스코프 상에서 증폭 및 디스플레이하였다. 상기 MAP 기간 (탈분극의 시작에서부터 100% 재분극까지) 을 약물 농도를 변화시키기 전 약물에 대한 반응이 안정 상태에 이르렀다는 것을 보장하기 위하여, 각각의 약물 투입 기간에 걸쳐 온-스크린 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 전기적 신호를 후속 분석을 위해 컴퓨터 하드 디스크에 저장하였다. 상기 12-유도 유사-ECG 를 Biopac 증폭기 시스템에 부착된 단리된-심장 ECG 장치 (Harvard Apparatus) 를 사용하여 발생시켰다. MAP, ECG 및 관상동맥 관류압 신호를 적절하게 증폭시키고, 필터하고, Biopac MP 150 신호 처리기를 사용하여 실시간으로 수치화하고, 컴퓨터 스크린 상에 디스플레이하였다. 모든 신호를 후속 분석을 위해 컴퓨터 하드 디스크에 저장하였다. 본래의 MAP 프로파일을 소프트웨어 프로그램 Spike-II (Cambridge Electronic Design) 에 옮겨, 재분극이 90% 완료된 수준 (MAPD90) 에서의 MAP 의 기간을 측정하였다.
데이터 분석
데이터를 Prism version 5 (Graph Pad Software, San Diego, CA) 를 사용하여 그래프화 및 분석하고, 평균±SEM 으로서 표시하였다. 동일한 심장에서의 중재 전 및 후 측정치의 차이의 유의성을 일원 분산 분석 (ANOVA) 및 이어서 Student-Newman-Kaul 시험의 반복 측정에 의해 측정하였다. 처리값이 1 Hz 에서 전기적으로 페이스된 (paced) 심장의 상이한 군으로부터 수득된 경우, 이원 ANOVA 의 반복 측정을 사용하였다. paired 또는 un-paired student t test 를 사용하여, 각각 동일 또는 상이한 실험으로부터 수득된 2 개의 평균 값 사이의 통계적 차이를 측정하였다 (표 2 결과 참조).

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00446

    [식 중,
    점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
    Y 는 -C(R5)2- 또는 -C(O)- 이고;
    X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CR3 이고 X2 는 N 이며, 점선은 이중 결합이거나; 또는
    X1 은 C(R3)2 이고 X2 는 NR4, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이거나, 또는 X1 및 X2 는 모두 C(R3)2 이며, 점선은 단일 결합이고;
    단:
    점선이 단일 결합이고, Y 가 -C(R5)2- 인 경우; X1 및 X2 는 모두 C(R3)2 이고; 및
    점선이 이중 결합인 경우; Y 는 -C(O)- 이고;
    Q 는 공유 결합 또는 C2 -4 알키닐렌이고;
    R1 은 C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
    여기서, 상기 C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6, -C2 -6 알케닐렌-R6, -C2 -6 알키닐렌-R6, -L-R6, -L-C1-6 알킬렌-R6, -C1 -6 알킬렌-L-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
    L 은 -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -NR20S(O)2-, -S(O)2NR20-, -C(O)NR20- 또는 -NR20C(O)- 이고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, L 은 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고, 및 R2 는 -L-R6, -L-C1 -6 알킬렌-R6, -C1 -6 알킬렌-L-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
    각각의 R3 은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    또는 X1 이 C(R3)2 인 경우, 2 개의 R3 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 C3 -6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    R4 는 수소, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    각각의 R5 는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6 은 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -N(R20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -6 알킬, 할로, 아릴, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    R20 및 R22 는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, -N(R26)(R28), 아미노아실, -NO2, -S(O)2-R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, 아릴, C3 -6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -4 알킬, -CF3, 아릴 또는 C3 -6 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
    R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 아미노, 아미노아실, -NO2, -S(O)2-R26, -CN, C1 -3 알콕시, 히드록시메틸, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    R26 및 R28 은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3, -OCF3 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중 Q 는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중 R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6, -L-R6, -L-C1 -6 알킬렌-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-R6 이고;
    L 은 -O-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR20- 또는 -C(O)NR20- 이고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, L 은 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고, 및 R2 는 -L-R6, -L-C1 -6 알킬렌-R6 또는 -C1 -6 알킬렌-L-R6 이고; 및
    R6 은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, 할로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -S(O)2-R20, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C(O)-OR20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 헤테로아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 C1 -6 알킬로 임의로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 식 중 R2 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00447

    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450

    Figure pct00451
  5. 제 1 항에 있어서, 식 중 R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -O-R20, C1 -4 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 중 R1 은 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 ID 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00452

    [식 중, R1, Q, Y, X1, X2 및 R2 는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00453

    [식 중, Q 및 R2 는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    A1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
    R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고; 및
    여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬, C3 -6 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨].
  9. 제 8 항에 있어서, 식 중 Q 는 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, 식 중
    R2 는 -R6, -C1 -6 알킬렌-R6 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
    L 은 -O-, -C(O)- 또는 -C(O)NR20- 이고;
    R6 은 C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 C3 -6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, 할로, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-OR20, -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 헤테로아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 C1 -6 알킬로 임의로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, 식 중 R2 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00454

    Figure pct00455

    Figure pct00456
  12. 제 8 항에 있어서, 식 중 R10 은 -O-R20, C1 -4 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; 및
    여기서 상기 C1 -4 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬은 할로 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서, 식 중 R10 은 1-시아노시클로프로필, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 4-클로로페녹시, 시클로프로필, 페녹시, 피페리딘-1-일, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-페녹시페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((3-페닐이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-페닐-1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-시클로프로필-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    1-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)시클로프로판카르보니트릴
    3-((1-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴
    3-(피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((1-(모르폴리노메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-벤질-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    1-(4-(4-옥소-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)페닐)시클로프로판카르보니트릴
    2-(2-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)에톡시)피리미딘-5-카르보니트릴
    6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(1-(3-(피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    메틸 1-((4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트
    3-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((1-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((1-((1H-이미다졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(피리딘-3-일메톡시)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((1-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(2-옥소-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    에틸 4-옥소-3-(4-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
    6-(4-시클로프로필페닐)-3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((1-((피리미딘-2-일옥시)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2,2-디메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((2-시클로부틸옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((2-시클로프로필옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    6-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온
    3-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-벤질-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-페네틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(1H-피롤-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    6-((1-옥소-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-2(1H)-일)메틸)피콜리노니트릴
    2-((2-브로모피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((2-시클로프로필피리딘-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((4-시클로프로필피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((4-(시클로프로필메톡시)피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((4-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(5-클로로피리미딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(1H-피라졸-1-일)프로필)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(피라진-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온
    2-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프탈라진-1(2H)-온.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    3-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
    3-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
    3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 V 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00457

    [식 중, R2 및 R3 은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    X2 는 -O- 또는 -S- 이고;
    n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
    R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이고; 및
    여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨].
  18. 제 17 항에 있어서, 식 중 X2 는 -O- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17 항에 있어서, 식 중 X2 는 -S- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 17 항에 있어서, 식 중 R2 는 -C1 -6 알킬렌-R6 이고; 및
    R6 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 17 항에 있어서, 식 중 R2 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00458
    .
  22. 제 17 항에 있어서, 식 중 R3 은 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 17 항에 있어서, 식 중 R10 은 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    2-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    2,2-디메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(피리미딘-2-일메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    3-벤질-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    3-벤질-6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    3-벤질-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
    3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
    3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
    3-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
    3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
    3-(2-클로로벤질)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
    3-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
    3-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 VI 으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00459

    [식 중, Q, Y 및 R2 는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    n 은 0, 1, 2 또는 3 이고; 및
    R10 은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이고; 및
    여기서 상기 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨].
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 R2 는 -C1 -6 알킬렌-R6, -L-R6 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R6 이고; 단, Y 가 -C(R5)2- 인 경우, R2 는 -L-R6 또는 -L-C1 -6 알킬렌-R6 이고;
    L 은 -C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)NR20- 이고;
    R6 은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, 할로, -C(O)-OR20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 C1 -6 알킬은 아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 25 항에 있어서, 식 중 R2 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462
  28. 제 25 항에 있어서, 식 중 각각의 R10 은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
    2-(피리딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
    2-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
    2-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
    2-(피리미딘-2-일메틸)-7-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
    피리딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    피리다진-3-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리미딘-2-일)메타논
    (7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리미딘-2-일)메타논
    (7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피리미딘-2-일)메타논
    (3-플루오로피리딘-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메타논
    (1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    2-(피리딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논
    2-(피리미딘-2-일)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논
    (2-이소프로필피리미딘-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    피리미딘-4-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    피리미딘-5-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (1H-피라졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    N-벤질-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
    N-페닐-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
    N-시클로프로필-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
    N-(푸란-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
    N-메틸-N-페닐-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
    모르폴리노(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    피롤리딘-1-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    N-시클로펜틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
    (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    아제티딘-1-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    N-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
    (3-메틸피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-히드록시피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3,3-디플루오로아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-플루오로피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-플루오로아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
    (R)-(3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (S)-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    ((2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    ((2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-메틸아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-히드록시아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    (R)-tert-부틸 2-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
    (1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    에틸 2-(4-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트
    피롤리딘-1-일(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논
    N-(피리미딘-2-일메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    3-(피리미딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    피리미딘-2-일(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    3-((5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d][1,2,3]트리아진-4(3H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체인 화합물.
  33. 하기 화학식 IB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물:
    Figure pct00463

    [식 중,
    점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
    R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, CN, -SF5, -Si(CH3)3 -O-CF3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -4 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 히드록실, 알킬, 알콕시, 알키닐, 할로, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -CF3, -O-CF3, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 히드록실, 할로, -NO2, -O-CF3, -CF3, -O-CHF2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    Q 는 공유 결합 또는 C2 -4 알키닐렌이고;
    X1 은 N 이고 X2 는 N 이며, X1 은 N 이고 X2 는 CR3 이거나, 또는 X1 은 CH2 이고 X2 는 NR4 이며;
    R3 은 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 알킬은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    R4 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 상기 알킬은 할로, -NO2, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
    여기서 상기 C1 -6 알킬, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-O-R20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    R20 및 R22 는 각각의 경우 독립적으로 수소, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C2-C15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
    R20 및 R22 가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 결합하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬 아미드, 아릴 아미드, 헤테로아릴 아미드, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25 는 각각의 경우 독립적으로 공유 결합 또는 1 개 또는 2 개의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고; 및
    R26 및 R28 은 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    여기서 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  35. 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 작용제로의 치료에 의해 경감시킬 수 있는 포유동물에서의 질환 상태의 치료 방법으로, 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 질환 상태는 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행증 중 하나 이상으로부터 선택되는 심혈관계 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 질환 상태는 당뇨병 또는 당뇨병성 말초 신경병증인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 질환 상태는 신경병증성 통증, 간질, 발작 또는 마비 중 하나 이상을 야기하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 심혈관계 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  41. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 부가적인 활성 약학적 제제 및 하나 이상의 담체를 포함하는 조성물.
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