EA028156B1 - Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов - Google Patents

Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов Download PDF

Info

Publication number
EA028156B1
EA028156B1 EA201391532A EA201391532A EA028156B1 EA 028156 B1 EA028156 B1 EA 028156B1 EA 201391532 A EA201391532 A EA 201391532A EA 201391532 A EA201391532 A EA 201391532A EA 028156 B1 EA028156 B1 EA 028156B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethoxy
alkyl
heteroaryl
compound
Prior art date
Application number
EA201391532A
Other languages
English (en)
Other versions
EA028156B9 (ru
EA201391532A1 (ru
Inventor
Бриттон Кеннет Корки
Эльфатих Эльзейн
Роберт Х. Цзян
Рао В. Калла
Тецуя Кобаяси
Дмитрий Колтун
Сяофэнь Ли
Рубен Мартинес
Грегори Нотт
Эрик К. Паркхилл
Тао Перри
Джефф Заблокки
Чандрасекар Венкатарамани
Майкл Грауп
Хуан Герреро
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201391532A1 publication Critical patent/EA201391532A1/ru
Publication of EA028156B1 publication Critical patent/EA028156B1/ru
Publication of EA028156B9 publication Critical patent/EA028156B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/04—1,2,3-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами натриевых каналов, и к их применению для лечения различных болезненных состояний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. В некоторых вариантах реализации структура соединений представлена формулой:где R, X, X, Y и Rявляются такими, как описано в настоящей заявке. Настоящее изобретение также относится к способам лечения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их применению для лечения различных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Уровень техники
Поздний натриевый ток (1каЕ) является долговременным компонентом быстрого Να+ тока в кардиомиоцитах и нейронах. Многие распространенные неврологические и сердечные патологические состояния связаны с аномальным повышением ΙΝί1Η, которое вносит вклад в патогенез как электрической, так и сократительной дисфункции у млекопитающих. См., например, Ра1йорйу§ю1о§у апб Рйагшасо1о§у о£ 1йе СагШас Ьа1е Зобшш Сиггеп!, Рйагшасо1о§у апб Тйегареийсз 119 (2008) 326-339. Соответственно, соединения, которые селективно ингибируют ΙΝ;1Ι. у млекопитающих, подходят для применения для лечения таких болезненных состояний.
Одним из примеров селективного ингибитора ΙΝ;1Ι. является ΚΑΝΕΧΆ® - соединение, одобренное ΡΌΑ (Рооб апб Огиц Абш1П181гайоп - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения хронической стабильной стенокардии. Также было показано, что ΚΆΝΕΧΑ® подходит для применения для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ишемии, реперфузионного повреждения, аритмии, нестабильной стенокардии, а также диабета. Было бы желательным обеспечение новых соединений, селективно ингибирующих ΙΝ;1Ι. у млекопитающих и характеризующихся той же селективностью в отношении пикового ингибирования ΙΝί1Η, что и ΚΆΝΕΧΑ®.
Краткое описание изобретения
Соответственно, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены новые соединения, которые действуют как блокаторы позднего натриевого канала. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы I
где пунктирная линия представляет собой возможно двойную связь;
Υ представляет собой -С(О)-;
X1 представляет собой N и X2 представляет собой Ν, или X1 представляет собой N и X2 представляет собой СК3, и пунктирная линия представляет собой двойную связь; или
X1 представляет собой С(К3)2 и Х2-О- или -3-, и пунктирная линия представляет собой одинарную связь;
К1 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
где указанные С6-20 арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-К20, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода; и где указанные С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил, возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -С^
К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6, -С1-6 алкенилен-О-К6; каждый из К3 независимо представляет собой водород, С1-6 алкил;
К6 представляет собой С6-20 арил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
где указанные С3-6 циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, галогена, С3-6 циклоалкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -ΟΝ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил или гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя галогенами или -О-К20;
К20 в каждом случае независимо представляет собой водород или С1-6 алкил; и где С1-6 алкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С3-6 циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 1 028156
В некоторых вариантах реализации предложен способ применения соединений формулы I для лечения заболевания или состояния у млекопитающего, которое поддается лечению при помощи блокатора позднего натриевого канала. Соединения согласно данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают потенциалом для применения в качестве лекарственных средств для лечения некоторых заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, например, предсердная и желудочковая аритмии, сердечная недостаточность (в том числе застойная сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, систолическая сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность), стенокардия Принцметала (вариантная), стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия, вызванная физическими нагрузками, застойное заболевание сердца, ишемия, рецидивирующая ишемия, реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, периферическая артериальная болезнь и перемежающаяся хромота. Такие заболевания также могут включать диабет и состояния, связанные с диабетом, например, диабетическую периферическую нейропатию. Такие заболевания также могут включать состояния, воздействующие на нейромышечную систему, приводящие к боли, конвульсиям или параличу.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения согласно данному изобретению (например, соединения Формулы I) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложены:
-((5 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
П-14
П-15
П-17
П-18
П-44
П-50
П-52
П-95
П-96
П-97
-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он
3-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
3-(2-(пиримидин-2-ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
-((4,6-д иметоксипиримидин-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
-(4-(4-оксо-3 -(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-3,4дигидробензо[й][1,2,3]триазин-6-ил)фенил)циклопропанкарбонитрил
6-(4-(трифторметокси)фенил)-3 -(2-(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 ил)этил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
3-((2-метилоксазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
-((5 -метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
3-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
- 2 028156
П-98
П-99
П-100 ν-и
У-12
ΙΙΙ-2
Ш-З
ΙΙΙ-5
ΙΙΙ-6
ΙΙΙ-8
ΙΙΙ-9
ΙΙΙ-10
ΙΙΙ-11
ΙΙΙ-12
ΙΙΙ-14
3-((2-циклобутилоксазол-4-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
3-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
3-((2-циклопропилоксазол-4-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он
-(2-(пиримидин-2-илоху)этил)-6-(6-(трифторметил)пир идин-3 ил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он
6-(2-(пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил)-3 -(2-(пиримидин-2илокси)этил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он
2-((3 -метил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-((5 -метил-1,2,4-оксад иазол-3 -ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-(пиримидин-2-илметил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он 2-бензил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он 2-фенэтил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он 2-(2-(1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он 2-(2-(1 Н-пиррол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-((4-метил-1,2,5 -оксадиазол-3 -ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
6-((1 -оксо-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-2( 1Н)ил)метил)пиколинонитрил
2-((2-бромпиридин-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)он
2-(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
2-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
2-((4,6-д иметоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-((2-циклопропилпирид ин-3 -ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
- 3 028156
Ш-22
Ш-23
Ш-24
Ш-25
Ш-26
Ш-27
Ш-28
Ш-29
Ш-30
Ш-31
Ш-32
Ш-34
Ш-35
Ш-36
Ш-37
Ш-38
Ш-39
Ш-40
Ш-41
2-((4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фтал азин1(2Н)-он
2-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-(2-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-(2-(1 -метил-1Н-бензо[с1]имидазол-2-ил )этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-(2-( 1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фтал азин1(2Н)-он
2-((4-(циклопропилметокси)пиримидин-2-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-(2-(пиримид ин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-((4-метоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
2-(2-(4-бром-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
2-(2-(5 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
2-(2-(4-(2-метоксипиримид ин-5 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
2-(2-(пиримид ин-4-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
2-(2-(1 Н-пиразол-1 -ил)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
2-(2-(пиразин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он 2-(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он
2-((5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
- 4 028156 νΐΙΙ-1 νιιι-з νΐΙΙ-7
VIII13
VIII18
VIII19
VIII20
VIII21
VIII22
VIII23
-(пирид ин-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е] [1,3] оксазин4(ЗН)-он
3-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин4(ЗН)-он
2- метил-3-(пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Нбензо[е] [ 1,3 ]оксазин-4(ЗН)-он
2,2-диметил-3-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Нбензо[е] [ 1,3 ]оксазин-4(ЗН)-он
6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3-(пиримидин-2-илметил)-2Нбензо[е] [ 1,3 ]оксазин-4(ЗН)-он
-(пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е] [ 1,3 ]оксазин4(ЗН)-он
3- (пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Нбензо[е] [ 1,3 ]оксазин-4(ЗН)-он
3-бензил-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(ЗН)-он
3-бензил-6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(ЗН)-он
Χ-1
Χ-2
Χ-3
Χ-4
3-бензил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(ЗН)-он
-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е] [ 1,3 ]тиазин4(ЗН)-он
3-(пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Нбензо[е] [ 1,3 ]тиазин-4(ЗН)-он
-(пирид ин-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е] [ 1,3 ]тиазин4(ЗН)-он
-(пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е] [ 1,3 ]тиазин4(ЗН)-он
Х-5 3-(2-хлорбензил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин-4(ЗН)-он
-((3 -фторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Нбензо[е] [ 1,3 ]тиазин-4(ЗН)-он
-((3 -фторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Нбензо[е] [ 1,3 ]тиазин-4(ЗН)-он или их фармацевтически приемлемая соль.
Подробное описание изобретения
1. Определения и общие параметры.
Следующие слова и фразы, используемые в настоящем описании, в целом имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда в контексте, в котором их используют, указано иное.
Термин алкил относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, или от 1 до 15 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 8 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.
Термин замещенный алкил относится к:
1) алкильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила,
- 5 028156 алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкила, -8О-циклоалкила, -80гетероциклила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-циклоалкила, -8О2-гетероциклила, -8О2арила и -8О2-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(0)пКа, где К3 представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п равняется 0, 1 или 2; или
2) алкильной группе, определенной выше, которая прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), независимо выбранными из кислорода, серы, ΝΚ'1. где Ка выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, СР3, амино, замещенным амино, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п равняется 0, 1 или 2; или
3) алкильной группе, как определено выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), определенными выше.
Термин низший алкил относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
Термин замещенный низший алкил относится к низшему алкилу, определенному выше, содержащему от 1 до 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, определенной выше, которая прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определенными для замещенного алкила, или к низшей алкильной группе, определенной выше, которая и содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, и прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определенными выше.
Термин алкилен относится к дирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, в некоторых вариантах реализации содержащей от 1 до 20 атомов углерода (например, 1-10 атомов углерода или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода). Этот термин представлен группами, такими как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, -СН2СН2СН2- и -СН(СН3)СН2-) и т.п.
Термин низший алкилен относится к дирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, в некоторых вариантах реализации содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин замещенный алкилен относится к алкиленовой группе, определенной выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных для замещенного алкила.
Термин аралкил относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен являются такими, как определено в настоящей заявке. Термин возможно замещенный аралкил относится к возможно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с возможно замещенной алкиленовой группой. Такие аралкильные группы представлены бензилом, фенилэтилом, 3-(4метоксифенил)пропилом и т.п.
Термин аралкилокси относится к -О-аралкильной группе. Термин возможно замещенный аралкилокси относится к возможно замещенной аралкильной группе, ковалентно связанной с возможно замещенной алкиленовой группой. Такие аралкильные группы представлены бензилокси, фенилэтилокси и т.п.
Термин алкенил относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, содержащей от 2 до 20 атомов углерода (в некоторых вариантах реализации, от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 6 атомов углерода) и содержащей от 1 до 6 углеродуглеродных двойных связей, например, 1, 2 или 3 углерод-углеродные двойные связи. В некоторых вариантах реализации алкенильные группы включают этенил (или винил, т.е. -СН=СН2), 1-пропилен (или аллил, т.е. -СН2СН=СН2), изопропилен (-С(СН2)=СН2) и т.п.
Термин низший алкенил относится к алкенилу, определенному выше, содержащему от 2 до 6 атомов углерода.
Термин замещенный алкенил относится к алкенильной группе, определенной выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных выше для замещенного алкила.
Термин алкенилен относится к дирадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной
- 6 028156 углеводородной группы, содержащей от 2 до 20 атомов углерода (в некоторых вариантах реализации, от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 6 атомов углерода) и содержащей от 1 до 6 углеродуглеродных двойных связей, например, 1, 2 или 3 углерод-углеродные двойные связи.
Термин алкинил относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, в некоторых вариантах реализации содержащего от 2 до 20 атомов углерода (в некоторых вариантах реализации, от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 6 атомов углерода) и содержащего от 1 до 6 углерод-углеродных тройных связей, например, 1, 2 или 3 углерод-углеродные тройные связи. В некоторых вариантах реализации алкинильные группы включают этинил (-С=СН), пропаргил (или пропинил, т.е. -С^ССН3) и т.п.
Термин замещенный алкинил относится к алкинильной группе, определенной выше, содержащей от 1 до 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных выше для замещенного алкила.
Термин алкинилен относится к дирадикалу ненасыщенного углеводорода, в некоторых вариантах реализации содержащего от 2 до 20 атомов углерода (в некоторых вариантах реализации, от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 6 атомов углерода) и содержащего от 1 до 6 углерод-углеродных тройных связей, например, 1, 2 или 3 углерод-углеродные тройные связи.
Термин гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН.
Термин алкокси относится к группе К-О-, в которой К представляет собой алкил или -Υ-Ζ, где Υ представляет собой алкилен и Ζ представляет собой алкенил или алкинил, где алкил, алкенил и алкинил являются такими, как определено в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации алкоксигруппы представляют собой алкил-О- и включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, 1,2-диметилбутокси и т.п.
Термин низший алкокси относится к группе К-О-, в которой К представляет собой возможно замещенный низший алкил. Этот термин представлен группами, такими как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п.
Термин замещенный алкокси относится к группе К-О-, в которой К представляет собой замещенный алкил или -Υ-Ζ, где Υ представляет собой замещенный алкилен и Ζ представляет собой замещенный алкенил или замещенный алкинил, где замещенный алкил, замещенный алкенил и замещенный алкинил являются такими, как определено в настоящей заявке.
Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода, или от 3 до 10 атомов углерода, содержащим одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или структуры с несколькими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептанил, или циклические алкильные группы, которые конденсированы с арильной группой, например, индаил и т.п., при условии, что присоединение проходит по циклической алкильной группе.
Термин циклоалкенил относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода, содержащим одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец и содержащим по меньшей мере одну двойную связь, в некоторых вариантах реализации от 1 до 2 двойных связей.
Термины замещенный циклоалкил и замещенный циклоалкенил относятся к циклоалкильным или циклоалкенильным группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -ЗО-алкила, -ЗО-циклоалкила, -ЗОгетероциклила, -ЗО-арила, -ЗО-гетероарила, -ЗО2-алкила, -ЗО2-циклоалкила, -ЗО2-гетероциклила, -ЗО2арила и -ЗО2-гетероарила. Термин замещенный циклоалкил также включает циклоалкильные группы, в которых один или более кольцевых атомов углерода циклоалкильной группы связаны с оксогруппой. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -З(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин циклоалкокси относится к группе циклоалкил-О-.
Термин замещенный циклоалкокси относится к группе замещенного циклоалкил-О-.
Термин циклоалкенилокси относится к группе циклоалкенил-О-.
Термин замещенный циклоалкенилокси относится к группе замещенного циклоалкенил-О-.
Термин арил относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил), несколько колец (например, бифенил) или несколько имеющих общую связь (конденсированных) колец (например, нафтил, флуоренил и антрил). В
- 7 028156 некоторых вариантах реализации арилы включают фенил, флуоренил, нафтил, антрил и т.п.
Если в определении заместителя арила отсутствуют иные ограничения, то такие арильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкила, -8О-циклоалкила, -80-гетероциклила, -80-арила, -80-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-циклоалкила, -8О2-гетероциклила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где К3 представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин арилокси относится к группе арил-О-, в которой арильная группа является такой, как определена выше, и включает возможно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин арилтио относится к группе К-8-, где К является таким, как определен для арила.
Термин гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический относится к монорадикальной насыщенной группе, содержащей одно кольцо или несколько конденсированных колец, содержащей от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, причем от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, находятся в кольце.
Если в определении гетероциклического заместителя отсутствуют иные ограничения, то такие гетероциклические группы могут быть замещены 1-5 заместителями (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкила, -8О-циклоалкила, -80-гетероциклила, -8О-арила, -8О-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-циклоалкила, -8О2-гетероциклила, -8О2-арила и -8О2гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2. Примеры гетероциклических заместителей включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и т.п.
Термин гетероциклоокси относится к группе -О-гетероциклил.
Термин гетероарил относится к группе, содержащей одно или несколько колец, содержащей от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы в по меньшей мере одном кольце. Термин гетероарил включает термины ароматический гетероарил и частично насыщенный гетероарил. Термин ароматический гетероарил относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим в не зависимости от места присоединения. Примеры ароматических гетероарилов включают пиррол, тиофен, пиридин, хинолин, птеридин.
Термин частично насыщенный гетероарил относится к гетероарилу, имеющему структуру, эквивалентную исходному ароматическому гетероарилу, в котором одна или более двойных связей в ароматическом кольце исходного ароматического гетероарила являются насыщенными. Примеры частично насыщенных гетероарилов включают дигидропиррол, хроман, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил и т.п.
Если в определении заместителя гетероарила отсутствуют иные ограничения, то такие гетероарильные группы могут быть замещены 1-5 заместителями (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкокси, циклоалкенилокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкила, -8О-циклоалкила, -8О-гетероциклила, -8О-арила, -8О-гетероарила, -8О2-алкила, -8О2-циклоалкила, -8О2-гетероциклила, -8О2-арила и -8О2-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могу содержать одно кольцо (например, пиридил или
- 8 028156 фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотриазол или бензотиенил). Примеры азотсодержащих гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также Ν-алкоксиазотсодержащие гетероарильные соединения.
Термин гетероарилокси относится к группе гетероарил-О-.
Термин амино относится к группе -ΝΗ2.
Термин замещенный амино относится к группе -ΝΚΚ, где каждый из К независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе К группы не являются водородом, или группы -Υ-Ζ, в которой Υ представляет собой возможно замещенный алкилен, а Ζ представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин алкиламин относится к группе Κ-ΝΗ2, в которой К представляет собой возможно замещенный алкил.
Термин диалкиламин относится к группе К-ΝΗΚ, в которой каждый из К независимо представляет собой возможно замещенный алкил.
Термин триалкиламин относится к группе ΝΚ3, в которой каждый из К независимо представляет собой возможно замещенный алкил.
Термин циано относится к группе -ΟΝ.
© Θ
Термин азидо относится к группе _ Ν=Ν=Ν
Термин кето или оксо относится к группе =О.
Термин карбокси относится к группе -С(О)-ОН.
Термин сложный эфир или сложный эфир карбоновой кислоты относится к группе -С(О)ОК, где К представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, которые могут быть дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, СР3, амино, замещенным амино, циано или -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин ацил обозначает группу -С(О)К, где К представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин карбоксиалкил относится к группам -С(О)О-алкил или -С(О)О-циклоалкил, где алкил или циклоалкил являются такими, как определено выше, и могут быть дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, СР3, амино, замещенным амино, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин аминокарбонил относится к группе -С(О)NКК, где каждый из К независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, или где обе К группы объединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п равняется 0, 1 или 2.
Термин ацилокси относится к группе -ОС(О)-К, где К представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и п равняется 0, 1 или 2.
Термин ациламино относится к группе -№К.С(О)К, где каждый из К независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероцикли- 9 028156 ла, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где К3 представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин алкоксикарбониламино относится к группе -Ν(Κ'ι)0(Ο)ΟΚ. где К представляет собой алкил, а К'1 представляет собой водород или алкил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то каждый алкил может быть дополнительно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и 8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин аминокарбониламино относится к группе -ΝΚΧ(Ο)ΝΚΚ, где Кс представляет собой водород или алкил, а каждый из К представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин тиол относится к группе -8Н.
Термин тиокарбонил относится к группе =8.
Термин алкилтио относится к группе -8-алкил.
Термин замещенный алкилтио относится к группе -8-замещенный алкил.
Термин гетероциклилтио относится к группе -8-гетероциклил.
Термин арилтио относится к группе -8-арил.
Термин гетероарилтиол относится к группе -8-гетероарил, где гетероарильная группа является такой, как определена выше, и включает возможно замещенные гетероарильные группы, также определенные выше.
Термин сульфоксид относится к группе -8(О)К, в которой К представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Термин замещенный сульфоксид относится к группе -8(О)К, в которой К представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные в настоящей заявке.
Термин сульфон относится к группе -8(О)2К, в которой К представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.
Термин замещенный сульфон относится к группе -8(О)2К, в которой К представляет собой замещенный алкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные в настоящей заявке.
Термин аминосульфонил относится к группе -8(Ό)2ΝΒΚ где каждый из К независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР3, амино, замещенного амино, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -8(О)пКа, где Ка представляет собой алкил, арил или гетероарил, и η равняется 0, 1 или 2.
Термин гидроксиамино относится к группе -ИНОН.
Термин алкоксиамино относится к группе -ИНОК, в которой К представляет собой замещенный алкил.
Термин галоген- относится к фтор-, бром-, хлор- и иод-.
Фраза пунктирная линия представляет собой двойную связь относится к соединениям формулы I, содержащим двойную связь между X1 и X2. Фраза пунктирная линия представляет собой одинарную связь относится к соединениям формулы I, содержащим одинарную связь между X1 и X2.
Термины возможный и возможно означают, что описываемое далее событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь места, и что описание включает случаи, в которых указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых они не имеют места.
Термин замещенная группа включает варианты реализации, в которых монорадикальный заместитель связан с одним атомом замещенной группы (например, с образованием ответвления), а также включает варианты реализации, в которых заместитель может представлять собой дирадикальную мостиковую группу, связанную с двумя соседними атомами замещенной группы, образуя кольцо, конденсированное с замещенной группой.
В случае, если данная группа (фрагмент) согласно настоящей заявке присоединена ко второй группе, и место присоединения не является очевидным, данная группа может быть присоединена любым доступным местом данной группы к любому доступному месту второй группы. Например, в фениле, замещенном низшим алкилом, в котором место присоединения не является очевидным, группа низшего алкила может любым доступным местом присоединяться к любому доступному месту фенильной группы. В данном смысле доступное место представляет собой место в группе, в котором атом водорода может быть замещен на заместитель.
- 10 028156
Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, полимеры, полученные из заместителей, которые сами содержат заместители, не включены в настоящую заявку (например, замещенный арил, содержащий замещенную арильную группу в качестве заместителя, который сам замещен замещенной арильной группой и т.д.). Также не включены бесконечные количества заместителей, независимо от того, являются ли заместители одинаковыми или разными. В таких случаях максимальное количество таких заместителей равно трем. Таким образом, каждое из приведенных выше определений ограничивается таким образом, что, например, замещенные арильные группы ограничиваются группой замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Соединение данной формулы (например, соединение формулы I, которое также включает формулы II, III, V, ΙΑ, ΙΒ, 1С, ΙΌ, ΙΙΑ, ΙΙΙΑ, УЛ) охватывает соединения согласно данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения согласно данному изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров. Количество стереоизомеров любого данного соединения данной формулы зависит от количества присутствующих асимметрических центров (существуют 2П возможных стереоизомеров, где η равняется количеству асимметричных центров). Индивидуальные стереоизомеры можно получать путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения при помощи традиционных способов. Если не указано иное, индивидуальные стереоизомеры (в том числе индивидуальные энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические или нерацемические смеси стереоизомеров, все из которых обозначены структурами, приведенными в настоящей заявке, включены в рамки настоящего изобретения.
Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют идентичную молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров является рацемической смесью. При необходимости для обозначения рацемической смеси используют термин (±).
Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга.
Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с К/3 системой Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена, как К или 3. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны Ό-линии натрия.
Некоторые из соединений существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, соединения, содержащие амидные группы, могут существовать в равновесии с таутомерными формами имидокислоты. Независимо от того, какой из таутомеров приводится, и независимо от природы равновесия между таутомерами, специалисту в данной области техники понятно, что соединения включают и амидный и имидокислотный таутомеры. Таким образом, соединения, содержащие амидные группы, включают свои имидокислотные таутомеры. Кроме того, соединения, содержащие фрагменты имидокислот, включают свои амидные таутомеры. Неограничивающие примеры таутомеров, содержащих фрагменты амида и имидокислоты, приведены ниже:
о он
Термин полиморфная форма относится к различным кристаллическим структурам кристаллического соединения. Различные полиморфные формы могут возникать в результате различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различий в упаковке между различными конформерами одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм).
Термин сольват относится к комплексу, образованному сочетанием соединения формулы I или любой формулы, приведенной в настоящей заявке, и растворителя.
Термин гидрат относится к комплексу, образованному сочетанием соединения формулы I или любой формулы, приведенной в настоящей заявке, и воды.
Термин пролекарство относится к соединениям формулы I или любой другой формулы, приведенной в настоящей заявке, которые содержат химические группы, которые в ΐη νίνο условиях могут быть превращены и/или могут быть отделены от остальной молекулы с получением активного лекарственного средства, к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений или к биологически активному метаболиту указанных соединений.
Также любая формула или структура, приведенная в настоящей заявке, в том числе формулы I или
- 11 028156 любой формулы, приведенной в настоящей заявке, представляет собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения обладают структурами, обозначенными формулами, приведенными в настоящей заявке, за исключением того, что один или более атомов замещены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, не ограничивающиеся такими как, 2Н (дейтерий, Ό), 3Н (тритий), С. 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 35§, 36С1 и 1251. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения, в состав которых входят радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С, также включены. Такие изотопно меченые соединения могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, детектирования или способов визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или для радиационного лечения пациентов.
Настоящее изобретение также включает соединения формулы I или любой формулы, приведенной в настоящей заявке, в которых от 1 до п атомов водорода, присоединенных к атому углерода, замещены на дейтерий, где п равняется количеству атомов водорода в молекуле. Такие соединения демонстрируют повышенную устойчивость к метаболизму и, следовательно, подходят для увеличения периода полувыведения любого соединения формулы I, вводимого млекопитающему. См., например, Ро81ет, ЭеШепит Ιδοΐορβ ЕГГесШ ίη 81иЙ1С5 οί Эгид Ме1аЬо118т,ТгепЙ8 РйаттасоЕ 8сЕ 5(12):524-527 (1984). Такие соединения получают при помощи способов, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием исходных соединений, в которых один или более атомов водорода замещены на дейтерий.
Меченые дейтерием или замещенные терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут иметь улучшенные свойства ΌΡΜΚ (лекарственного метаболизма и фармакокинетики, англ. йгид теШЬоПлп апй рйаттасоктейск), связанные с абсорбцией, распределением, метаболизмом и выведением (ΆΌΜΕ, англ. аЬкотрйоп, Й151г1Ьи11оп, те1аЬо1|5т апй ехсгеЕоп). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может приводить к некоторым терапевтическим преимуществам, возникающим в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенному периоду полувыведения ш У1уо или сниженной требуемой дозировке. Меченое 18Р соединение может подходить для ПЭТ или ОФЭКТ исследований. Изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, в целом, можно получать при помощи способов, описанных на схемах или в примерах и примерах получения, приведенных ниже, путем замещения не меченого изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может приводить к некоторым терапевтическим преимуществам, возникающим в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенному периоду полувыведения ш У1уо, сниженной требуемой дозировке или увеличению терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривают в качестве заместителя в соединении формулы I или любой формулы, приведенной в настоящей заявке.
Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, может быть определена при помощи фактора изотопного обогащения. В соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, не обозначенный в качестве конкретного изотопа, представляет собой стабильный изотоп данного атома. Если не указано иное, в том случае, если атом в определенном положении обозначен конкретно, как Н или водород, то считается, что в данной позиции находится водород в его природном изотопном составе. Соответственно, в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, конкретно обозначенный, как дейтерий (Ό), представляет собой дейтерий.
Термин лечение или излечение относится к введению соединения, приведенного в настоящей заявке, млекопитающему с целью:
(ί) предотвращения заболевания, приводящего к отсутствию развития клинических симптомов заболевания;
(ίί) ингибирования заболевания, приводящего к торможению развития клинических симптомов; и/или (ίίί) облегчения заболевания, приводящего к ослаблению клинических симптомов.
Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований вследствие присутствия амино и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных указанным.
Термин фармацевтически приемлемая соль данного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и которые не являются биологически или любым иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получать из неорганических или органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, такие как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный
- 12 028156 алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил) амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины. триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два заместителя амина являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя совместно с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Амины имеют общую структуру Ν(Κ )(К )(К ), где в монозамещенных аминах два из трех заместителей атома азота (К , К и К )
31 32 представляют собой водород, в дизамещенных аминах 1 из трех заместителей атома азота (К , К и К ) представляет собой водород, в то время как в тризамещенных аминах ни один из трех заместителей ато30 31 32 30 31 32 ма азота (К30, К31 и К32) не является водородом. К30, К31 и К32 выбраны из различных заместителей, таких как водород, возможно замещенный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.п. Указанные выше амины относятся к соединениям, в которых один, два или три заместителя атома азота являются такими, как приведены в названии. Например, термин циклоалкениламин относится к циклоалкенил-NΗ2, где циклоалкенил является таким, как определено в настоящей заявке. Термин дигетероариламин относится к NΗ(гетероарил)2, где гетероарил является таким, как определено в настоящей заявке, и т.д.
Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглутамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, формолин, Νэтилпиперидин и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получать из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, виноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, птолуолсульфокислоты, салициловой кислоты и т.п.
Термины фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, используемые в настоящей заявке, включают всевозможные разбавители, дисперсионные среды, оболочки, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты для задержки абсорбции и т.п. Способы использования такой среды или агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известны в данной области техники. Кроме случаев, когда традиционная среда или агент являются несовместимыми с активным ингредиентом, предполагается применение указанной среды или указанных агентов в терапевтических композициях. В композиции также могут входить дополнительные активные ингредиенты.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое является достаточным для эффективного лечения, определенного ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которые подвергаются лечению, от веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п. и может быть легко определено специалистом в данной области техники.
Термины коронарные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания относятся к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, вызванным одним или более факторами из, например, сердечной недостаточности (в том числе застойной сердечной недостаточности, диастолической сердечной недостаточности и систолической сердечной недостаточности), острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, стенокардии (в том числе стенокардии, вызванной физическими нагрузками, вариантной стенокардии, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии), острого коронарного синдрома, диабета и перемежающейся хромоты.
Термин перемежающаяся хромота означает боль, связанную с периферической артериальной болезнью. Периферическая артериальная болезнь или ПАБ является видом окклюзионной болезни периферических сосудов (БПС). ПАБ действует на артерии, находящиеся вне сердца и мозга. Наиболее распространенным симптомом ПАБ является проявление болезненных спазмов в тазобедренных суставах, бедренных костях или икроножных мышцах при ходьбе, подъеме по лестницам или физических нагрузках. Боль называют перемежающейся хромотой. Перечисляемые симптомы перемежающейся хромоты
- 13 028156 включают ПАБ и БПС.
Аритмия относится к любому аномальному сердечному ритму. Брадикардия относится к аномально медленному сердечному ритму, в то время как тахикардия относится к аномально быстрому сердечному ритму. Лечение аритмии, используемое в настоящей заявке, включает лечение наджелудочковой тахикардии, такой как мерцательная аритмия, трепетание предсердий, атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, предсердная тахикардия и желудочковые тахикардии (ЖТ), в том числе идиопатическая желудочковая тахикардия, мерцание желудочков, синдром преждевременного возбуждения и желудочковая тахикардия типа пируэт (ТйР).
2. Номенклатура.
Названия соединений согласно данному изобретению получены с применением программного обеспечения АСБ/Каше для составления названий химических соединений (Айуапсей Сйеш181гу Беуе1оршеп!, 1пс., Торонто). Другие соединения или радикалы могут быть названы общими названиями, систематическими или несистематическими названиями. Составление названия и нумерация групп соединений согласно данному изобретению проиллюстрированы с помощью типичного соединения формулы I
которое называется 3 -((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он.
3. Соединения формулы I.
Соответственно, в типовых вариантах реализации данного изобретения предложены соединения, которые действуют в качестве блокаторов натриевых каналов. Согласно типичным вариантам реализации данное изобретение относится к соединениям формулы I
где пунктирная линия представляет собой возможно двойную связь;
Υ представляет собой -С(О)-;
X1 представляет собой N и X2 представляет собой N или
X1 представляет собой N и X2 представляет собой СК3, и пунктирная линия представляет собой двойную связь; или
X1 представляет собой С(К3)2 и X2 представляет собой -О- или -Б-, и пунктирная линия представляет собой одинарную связь;
К1 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
где указанные С6-20 арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-К20, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода; и где указанные С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил, возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -СК;
К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6, -С1-6 алкенилен-О-К6;каждый из К3 независимо представляет собой водород или С1-6 алкил;
К6 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
где указанные С6-20 арил или гетероарил, возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, галогена, С3-6 циклоалкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -СК и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил или гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя галогенами или -О-К20;
К20 в каждом случае независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; и где С1-6 алкил, возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6 циклоалкила;
или к их фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации формулы I О представляет собой связь.
В некоторых вариантах реализации формулы I К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6, -С1-6 алкилен-О-К6.
В некоторых вариантах реализации формулы I К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6, -С1-6 алки- 14 028156 лен-О-К6.
- 15 028156
В некоторых вариантах реализации формулы I К1 представляет собой арил или гетероарил.
В некоторых вариантах реализации формулы I К1 представляет собой арил или гетероарил;
где указанные арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-К20, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и гетероциклила;
где указанные С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -ΟΝ.
В некоторых вариантах реализации формулы I К1 представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный трифторметокси или трифторметилом.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I представлено формулой II:
- 16 028156 где и К2 являются такими, как определено для формулы I;
А1 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
η равняется 1; и
К10 представляет собой -О-К20, С1-4 алкил, С3-6 циклоалкил или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода; и где указанные С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил, возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -СЫ.
В некоторых вариантах реализации формулы или формулы II 9 представляет собой связь.
В некоторых вариантах реализации формулы или формулы II К2 представляет собой -С1-6 алкиленК6 или -С1-6 алкилен-О-К6;
К6 представляет собой С3-6 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанные циклоалкил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, галогена, С3-6 циклоалкила, арила, гетероарила, -С(О)-ОК20, -СЫ и -О-К20;
где указанные С1-6 алкил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С3-6 циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила и -О-К20; и где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя С1-6 алкилами.
В некоторых вариантах реализации формулы I, или II К2 представляет собой
- 17 028156
В некоторых вариантах реализации формулы II К10 представляет собой -О-К20, С1-4 алкил, С3-6 циклоалкил или гетероциклил; и где указанные С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -СК.
В некоторых вариантах реализации формулы II К10 представляет собой 1-цианоциклопропил, 2,2,2трифторэтокси, 4-хлорфенокси, циклопропил, фенокси, пиперидин-1-ил, трифторметокси или трифторметил.
где К2 является таким, как определено для формулы I; п равняется 0, 1, 2 или 3; и
К10 представляет собой галоген, -КО2, ΟΝ, -8Р5, -81(СН3)3, -О-К 20 8-К20, -С(О)-К20, -С(О)-ОК20,
-8(О)2-К(К20)(К22), См ал-К(К20)(К22), -С(О)-К(К20)(К22),
-К(К20)-С(О)-К22, -К(К20)-8(О)2-К22, -8(О)2-К20 кил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С3-6 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил; и где указанные С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С3-6 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -КО2, арила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила, -К(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-К(К20)(К22), -СК и -О-К20.
В некоторых вариантах реализации формулы I, ГА или III К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6 или -С1-6 алкилен-Ь-К6;
Ь представляет собой -О-; и К6 представляет собой арил или гетероарил;
где указанный гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, галогена, С3-6 циклоалкила, гетероарила, -СК и -О-К20.
В некоторых вариантах реализации формулы I или III К2 представляет собой
В некоторых вариантах реализации формулы III К10 представляет собой трифторметокси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I представлено формулой V:
где К2 и К3 являются такими, как определено для формулы I; X2 представляет собой -О- или -8-;
- 18 028156 п равняется 0, 1, 2 или 3; и
К10 представляет собой галоген, -О-К20, -или С1-4 алкил; и где указанный С1-4 алкил, возможно замещен одним, двумя или тремя галогенами.
В некоторых вариантах реализации формулы I, или V X2 представляет собой -О-.
В некоторых вариантах реализации формулы I, или V X2 представляет собой -δ-.
В некоторых вариантах реализации формулы или V К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6; и К6 представляет собой арил или гетероарил;
где указанные арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя атомами галогена. В некоторых вариантах реализации формулы I или V К2 представляет собой
С1
В некоторых вариантах реализации формулы I или V К3 представляет собой водород или С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации формулы I или V К3 представляет собой водород или метил.
В некоторых вариантах реализации формулы V К10 представляет собой трифторметил или трифторметокси.
Другие варианты реализации
Соответственно, в других вариантах реализации данного изобретения предложены соединения, которые действуют в качестве блокаторов натриевых каналов.
Согласно типичным вариантам реализации данное изобретение относится к соединениям формулы I
где пунктирная линия представляет собой возможно двойную связь;
К1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила;
где указанные циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ΝΘ2, ΟΝ, -δΡ5, -81(СН3)3, -О-К20, -δ-К20, -С(О)-К20, С(О)-ОК20, -\(К;)(к·'·'). -С^-^К20)^22), -ЧСК^-ССОЕК22, -Ν(Η20)8(=О)2-К26, -8(=О)2-К20, -ЗЦОЕ-^К^ХК22), См алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -№2, арила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, ^(К20)^2), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С^У^К20)^22), -ΌΝ и -О-К20;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-!5 алкила, См алкокси, -С(О)-К26, -С(О)-ОК26,
28 20 20
-С^-^К )(К ), -Ν(Ι< )-8(=О)2-К , циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, С2-4 алкинила, галогена, ^О^ циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -Ν^20)^22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -СЮЕ^Е20)^22), <Ν, оксо и -О-К20;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, ^О2, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, аралкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -Ν^20)^22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-N(Ε20)(Ε22), ®Ν и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, С1-4 алкокси, аралкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, ^О^ -СР3, ^(К^ХК22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)^К^ХК22), <Ν, -8(О)2-К20 и -О-К20;
С выбран из группы, состоящей из ковалентной связи и С2-4 алкинилена;
Υ выбран из группы, состоящей из -С(К5)2- и -С(О)-; при условии, что если Υ представляет собой -С(К5)2-, то К2 представляет собой -С(О)-К26, -С(О)-О-К26 или -С^)^^26)^28);
X1 представляет собой Ν и X2 представляет собой Ν, X1 представляет собой Ν и X2 представляет собой СК3 или X1 представляет собой СК3 и X2 представляет собой Ν, и пунктирная линия представляет собой двойную связь; или
X1 представляет собой С(К3)2 и X2 представляет собой НК4, X1 представляет собой С(К3)2 и X2 представляет собой -О- или X1 и X2 оба представляют собой С(К3)2, и пунктирная линия представляет собой одинарную связь;
каждый из К3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
- 19 028156 где указанный С1-15 алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -Ν02, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, Ν(Κ20)(Κ22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-^К20)(К22), -ΌΝ и -О-К20;
где указанные циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -Ν02, С1-6 алкила, аралкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -Ν(Κ )(К ), -С(О)-К , -С(О)-ОК20, -С(О)-НК20)(К22), -0Ν и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, аралкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -N02, -Ν(Κ20)(Κ22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-НК20)(К22), -ΌΝ и -О-К20;
или если X1 представляет собой С(К3)2, то два К3 могут объединяться между собой и с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклоалкила или гетероциклила;
К4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1.15 алкила, С1-4 алкокси, -С(О)-ОК26, -С(0)Ν(Ρ )(К ), -^К )-8(=О)2-К , циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где указанный С1-15 алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -Ν02, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, НК20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-НК20)(К22), -ΌΝ и -О-К20;
где указанные циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -Ν02, С1-6 алкила, аралкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -^К )(К ), -С(О)-К , -С(О)-ОК20, -С(О)-НК20)(К22), -ΟΝ, и -О-К20; и где указанные С1.6 алкил, аралкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -Ν02, -НК20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-НК20)(К22), -ίΝ и -ОК20;
каждый из К5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-15 алкила;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-!5 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, С2-!5 алкенил, С2-!5 алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, замещенного амино, аминоацила, -Ν02, -8О2К26, -СН С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, -ОСН2СР3, -С(О)-NН2, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К20 и К22 присоединены к общему атому азота, то К20 и К22 могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, аралкила, арила, арилокси, аралкилокси, замещенного амино, аминоацила, -Ν02, -8О2К26, -СН С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, циклоалкила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, циклоалкил, арил или гетероарил может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и -ОСР3;
или к их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации формулы I К1 представляет собой арил или гетероарил;
где указанные арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -О-СР3, -О-К20, -С1-4 алкила, циклоалкила и гетероциклила; и где указанные алкил или циклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -СН и
К20 в каждом случае независимо представляет собой С1-15 алкил или арил;
где алкил или арил возможно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена.
В некоторых вариантах реализации формулы I К1 выбран из группы, состоящей из 6-СР3-пиридин3- ила, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ила, 4-феноксифенила, 4-ОСР3-фенила, 4-циклопропилфенила,
4- (4-хлорфенокси)фенила, 4-(1-цианоциклопропил)фенила и 2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ила.
В некоторых вариантах реализации формулы I К2 представляет собой водород, С1-15 алкил, -С(0)К26, С1-4 алкокси, циклоалкил или гетероциклил;
где указанные С1-15 алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С1-4 алкила, алкокси, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, -НК20)(К22), -С(О)-О-К20, -С(О)-НК20)(К22), -СN, оксо и -О-К20;
где указанные алкил, арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или
- 20 028156 тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1_4 алкила, С1-4 алкокси, гетероарила, циклоалкила, бензила, арила, -ΟΝ и -О-К20;
22
К и Кв каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила и гетероарила; и где алкил или гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ίΝ, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-15 алкила, фенила, -СР3 и гетероарила; и
К26 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах реализации формулы I К2 представляет собой водород, метил,
- 21 028156
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I представлено формулой ΙΙΑ
где η равняется 0, 1, 2 или 3;
К10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -Ν02, СЫ, -8Р5, -81(СН3)3, -О-К20, -8-К20, -С(О)-К20, С(О)-ОК20, -Ы(К20)(К22), -С(О)-Ы(К20)(К22), -Ы(К20)-С(О)-К22, -Ы(К20)-8(=О)2-К26, -8(=О)2-К20, -8(=О)2-Ы(К20)(К22), С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -Ν02, арила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -Ы(К20)(К22), С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, -С(О)-К26, -С(О)-ОК26,
ΊΛ ΧΊΟ ΧΊΟ ΧΊΟ
-С(О)-Ы(К )(К ), -Ы(К )-8(=О)2-К , циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, С2-4 алкинила, галогена, -Ν02, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ, оксо и -О-К20;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -Ν02, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, аралкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20; и
- 22 028156 где указанные С1-6 алкил, См алкокси, аралкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ИО2, -СР3, -И(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)И(К20)(К22), -СИ, -8(О)2-К20 и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, С2-15 алкенил, С2-15 алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, См алкила, замещенного амино, аминоацила, -ИО2, -8О2К26, -СИ, С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, -ОСН2СР3, -С(О)-ИН2, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или если К20 и К22 присоединены к общему атому азота, то К20 и К22 могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, аралкила, арила, арилокси, аралкилокси, замещенного амино, аминоацила, -ИО2, -8О2К26, -СИ, С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, циклоалкила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, циклоалкил, арил или гетероарил может быть дополнительно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и -ОСР3;
или фармацевтически приемлемой сольюарством указанных соединений.
В некоторых вариантах реализации формулы ΙΙΑ К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, циклоалкила и гетероциклила. Во многих вариантах реализации фрагмент алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, -И(К20)(К22), -С(О)-ОК20, -С(О)-И(К20)(К22), -СИ, окси и -О-К20;
где указанные алкил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, бензила, арила, гетероарила и циклоалкила;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила и гетероарила; и где гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СИ и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен циклоалкилом; или если К20 и К22 присоединены к общему атому азота, то К20 и К22 могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила, -ОСР3 и гетероарила.
К2 фрагменты формулы ΙΙΑ, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются
- 23 028156
К20 представляет собой арил. Во многих вариантах реализации циклоалкил возможно дополнительно замещен -СЫ. Во многих вариантах реализации К20 возможно замещен атомом галогена.
К10 фрагменты формулы ΙΙΑ, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются ими, -ОСР3, циклопропил, 1-цианоциклопропил, фенокси и 4-хлорфенокси.
Соединения формулы ΙΙΑ, приведенные в качестве примеров, включают
- 24 028156
6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -метил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((3 -метил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)метил)-6-(4феноксифенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-((3-фенилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с!][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((3 -бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-(2-(1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
-((5 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
- 25 028156
6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
-(2-(пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -фенил-1 Н-тетразол-1 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-циклопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-((4,5-диметилоксазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
-((3 -метилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -метилизоксазол-3 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((2Н-бензо[4][1,2,3]триазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-( 1Н-пиразол-1 -ил)этил)-6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
2- (4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-3(4Н)ил)ацетонитрил;
3- (2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
- 26 028156
-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3]триазин-3 (4Н)ил)циклопропанкарбонитрил;
3-((1-((2-метил-1Н-имид азол-1-ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
2- (2-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин-3 (4Н)ил)этокси)пиримидин-4-карбонитрил;
-(пипер идин-4-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
-(1 -(пиримид ин-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3- ((1 -(морфолинометил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-оксо-2-(4-(пиримид ин-2-ил)пиперазин-1 -ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-бензил-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-метоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
-((4,6-д иметоксипиримидин-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(бут-3 -инил)-6-(4-(тр ифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-(2-гидроксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(4-(4-оксо-3 -(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-3,4-дигидробензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-6ил)фенил)циклопропанкарбонитрил;
2-(2-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин-3 (4Н)ил)этокси)пиримидин-5-карбонитрил;
- 27 028156
6-(4-(трифторметокси)фенил)-3 -(2-(3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 ил)этил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-(1-(3-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксад иазол-3 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
метил 1 -((4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин-3 (4Н)· ил)метил)циклопропанкарбоксилат;
-(пиримидин-2-илметокси)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
3-((1 -((2-этил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-((1 Н-имидазол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(пиридин-3 -илметокси)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
3-(2-(4-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1 -(пирролидин-1 -илметил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-((3,5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3 -(2-оксо-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 ил)этил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -циклопропил-1,3,4-тиад иазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
- 28 028156
-((5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[б] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
-(3 -метокси-2,2-диметилпропил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
этил 4-оксо-З -(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-3 (4Н)· ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
6-(4-циклопропилфенил)-3-((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с!][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-(1-(3 -циклопропил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)эти л)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-((пиримидин-2-илокси)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-(2,2-диметил-3-(пиримидин-2-илокси)пропил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((2-метилоксазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с!][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((2-циклобутилоксазол-4-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3]триазин-4(ЗН)-он; и
3-((2-циклопропилоксазол-4-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I представлено формулой ΟΑ
ША
- 29 028156 где п равняется 0, 1, 2 или 3;
К1Г независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -КО2, СК, -8Р5, -81(СН3)3, -О-К20, -8-К20, -С(О)-К20, С(О)-ОК20, -К(К20)(К22), -С(О)-К(К20)(К22), -К(К20)-С(О)-К22, -К(К20)-8(=О)2-К26, -8(=О)2-К20, -8(=О)2-К(К20)(К22), См алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанный С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -КО2, арила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -К(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-К(К20)(К22), -СК и -О-К20;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, -С(О)-К26, -С(О)-ОК26, -С(О)-К(К )(К ), -К(К )-8(=О)2-К , циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, С2-4 алкинила, галогена, -КО2, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -К(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-К(К20)(К22), -СК, оксо и -О-К20;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -КО2, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, аралкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -К(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-ОК20, -С(О)-К(К20)(К22), -СК и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, С1-4 алкокси, аралкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -КО2, -СР3, -К(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)К(К20)(К22), -СК, -8(О)2-К20 и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, С2-15 алкенил, С2-15 алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, замещенного амино, аминоацила, -КО2, -8О2К26, -СК, С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, -ОСН2СР3, -С(О)-КН2, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, аралкила, арила, арилокси, аралкилокси, замещенного амино, аминоацила, -КО2, -8О2К26, -СК, С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, циклоалкила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, циклоалкил, арил или гетероарил может быть дополнительно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и -оср3;
или их фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации формулы ША К2 представляет собой водород или С1-15 алкил. Во многих вариантах реализации фрагмент алкил дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, арила, гетероарила, К(К20)(К22) и -О-К20; и где указанный арил или гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, гетероарила, циклоалкила, -СК и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из С1-15 алкила и гетероарила;
и где С1-15 алкил или гетероарил возможно замещен галогеном или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6 алкила и гетероарила.
К2 фрагменты формулы ША, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются ими, водород, метил,
- 30 028156
К10 фрагмент формулы ША, приведенный в качестве примера, включает -ОСР3.
Соединения формулы ША, приведенные в качестве примеров, включают 7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фтал азин1(2Н)-он;
2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин·
1(2Н)-он;
2-метил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
- 31 028156
2-(пиримидин-2-илметил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-бензил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-((1-оксо-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-2(1Н)-ил)метил)бензонитр ил;
2-фенэтил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-( 1Н-пиразол-1-ил )этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(2-(1 Н-пиррол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((4-метил-1;2;5-оксадиазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
6- ((1-оксо-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-2(1Н)-ил)метил)пиколинонитрил;
7- (4-(трифторметокси)фенил)-2-((5 -(3 -(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-З ил)метил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((2-бромпир идин-3 -ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(3 -гидроксипропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(3 -(пиридин-2-илокси)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он;
2-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-((4;6-диметоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-((2-циклопропилпиридин-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
7-(4-(трифторметокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)фталазин1(2Н)-он;
2-((4;6-диметилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
- 32 028156
2-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-(3; 5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-(1 -метил-1Н-бензо[<1]имидазол-2-ил )этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-( 1Н-1 ;2;4-триазол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((4-(циклопропилметокси)пиримидин-2-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((4-метоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-(4-бром-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он;
2-(2-(5 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он;
2-(2-(4-(пирид ин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(4-(2-метоксипиримид ин-5 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((5 -хлорпиримид ин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(2-(пиразин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он; и
2-((5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин·
1(2Н)-он;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I представлено формулой ΥΆ
- 33 028156
где А представляет собой гетероарил; η равняется 0, 1, 2 или 3;
К10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΟ2, ΟΝ, -δΡ5, -δΐ(ΟΗ3)3, -Ο-К20, -δ-К20, -С(О)-К20, С(О)-ОК20, -Ν(Κ20)(Κ22), -Ο(Θ)-Ν(Κ20)(Κ22), -Ν(Κ20)-Ο(Θ)-Κ22, -Ν(Κ20)-δ(=Ο)2-Κ26, -δ(=Ο)2-Κ20, -δ(=Ο)2-Ν(Κ20)(Κ22), С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ΝΟ2, арила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -Ν(Κ20)(Κ22), ^(Ο)-Κ20, ^(Ο)-ΟΚ20, ^(Ο)-^!20/!22), ^Ν и -Ο-К20;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1- 15 алкила, С1-4 алкокси, -С(())-К26, -С(())-(Ж26,
28 20 20
-ί'(Ο)-Ν(Κ )(К ), -Ν(Κ )-δ(=Ο)2-Κ , циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, С2-4 алкинила, галогена, -ΝΟ2, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -Ν(Κ20)(Κ22), -0())-1(2°. -^Ο-Ο-Κ20, ^(Ο^Ν^^χΚ22), -СЦ оксо и -Ο-К20;
где указанные С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ΝΟ2, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, аралкила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -Ν(Κ20)(Κ22), -((Ο)-ΙΚ', -^ΟΕΟΚ.20, -С(Θ)-N(Κ2°)(Κ22), -СТС и -Ο-К20; и где указанные С1-6 алкил, С1-4 алкокси, аралкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ΝΟ2, -СР3, -Ν(Κ20)(Κ22), -С(())-К20, -С^Ю-К20, -С(С))Ν(Κ20)(Κ22), -СН -δ(Ο)2-Κ20 и -Ο-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, С2-15 алкенил, С2-15 алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, замещенного амино, аминоацила, -ΝΟ2, -δΟ^26, -СН С1-3 алкокси, -СР3, ^СРз, ЮСН2СР3, ^(Ο^ΝΗ^ арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, алкила, аралкила, арила, арилокси, аралкилокси, замещенного амино, аминоацила, -ΝΟ2, -δΟ^26, -СН С1-3 алкокси, -СР3, ЮСР3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, циклоалкила, арила и гетероарила; и где С1-15 алкил, циклоалкил, арил или гетероарил может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и ЮСРз;
или их фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации формулы УА А выбран из группы, состоящей из пиридин-3-ила и пиримидин-5-ила.
В некоторых вариантах реализации формулы УА η равняется 1.
В некоторых вариантах реализации формулы УА К2 представляет собой водород или С1-15 алкил. Во многих вариантах реализации фрагмент алкил дополнительно замещен гетероарилом; где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероарила и -(Ж20; где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-6 алкилом; и К20 представляет собой гетероарил.
К2 фрагменты формулы УА, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются ими, Ν~Ο и
О о п ээ эп
В некоторых вариантах реализации формулы УА К представляет собой -^К )(К ), -Ο-К , С1-4 ал- 34 028156 кил или гетероарил; где К20 и К22 в каждом случае независимо представляют собой С1-15 алкил, и С1-15 20 22 алкил возможно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена; или если К и К присоединены к общему атому азота, то К20 и К22 могут объединяться с образованием гетероциклического кольца. Во многих вариантах реализации С1-15 алкильный или гетероарильный фрагмент К2 дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-6 алкила.
К10 фрагменты формулы УА, приведенные в качестве примеров, включают 2,2,2-трифторэтокси, СР3 и пиперидин-1-ил.
Соединения формулы УА, приведенные в качестве примеров, включают
3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3ил)бензо[б] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3ил)бензо[б] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он; и
6-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиримидин-2илоксил)этил)бензо[б] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он; или их фармацевтически приемлемую соль.
В других вариантах реализации данного изобретения предложены соединения формулы III
где пунктирная линия представляет собой возможно двойную связь; К1 представляет собой арил или гетероарил;
где указанные арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, СЫ, -8Р5, -81(СН3)3 -О-СР3, -О-К20, -8К20, -С(О)-К20, -С(О)ОН, -Ы(К20)(К22), -С(О)-Ы(К20)(К22), -Ы(К20)-С(О)-К22, -Ы(К20)-8(=О)2-К26, -8(=0)2К20, -8(=О)2-Ы(К20)(К22), С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, -О-СР3, -О-СНР2, фенила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20;
К2 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, -С(О)-ОК26, -С(О)-Ы(К26)(К28), -Ы(К20)8(=О)2-К20, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, алкинила, галогена, -ЫО2, -О-СР3, -О-СНР2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ, оксо и -О-К20;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, -СР3, -О-СР3, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, С1-4 алкокси, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, -О-СР3, -СР3, -О-СНР2, -Ы(К20)(К22), -С(о)-К20, -С(О)О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ, -8(О)2-К20 и -О-К20;
С) представляет собой ковалентную связь или С2-4 алкинилен;
X1 представляет собой Ы и X2 представляет собой Ы, X1 представляет собой Ы и X2 представляет собой СК3 или X1 представляет собой СН2 и X2 представляет собой ЫК4;
К3 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанный алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20;
где указанные циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена,
- 35 028156
ЭП 99 9П
-ΝΟ2, С1-6 алкила, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -Ν(Κ )(К ), -С(О)-К , -С(О)-О-К20, ^(Ο)-Ν(Κ.2θ)(Κ22), -СИ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -Ν(Κ20)(Κ22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-НК20)(К22), ^Ν и -О-К20;
К4 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, -С(О)-О-К26, -С(О)-НК26)(К28), -Ν(Κ20)8(=О)2-К20, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил;
где указанный алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^О2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, Ν(Κ20)(Κ22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-К(К20)(К22), -ΌΝ и -О-К20;
где указанные циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^О2, С1-6 алкила, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -Ν(Κ )(К ), -С(О)-К , -С(О)-ОК20, -С(О)-НК20)(К22), -εΝ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ГО2, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-И(К20)(К22), -ΟΝ и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1.|5 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, ^О2, -8О2К26, -СН
С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, -ОСН2СР3, -С(Ο)-NΗ2, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, алкила, бензила, фенила, фенокси, бензилокси, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, ^О2, -8О2К26, -СН С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, арила, гетероарила и циклоалкила;
К25 в каждом случае независимо представляет собой ковалентную связь или С1-С3 алкилен, возможно замещенный одной или двумя С1-С3 алкильными группами; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и циклоалкила; и где алкил, фенил или циклоалкил может быть дополнительно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и -ОСР3;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы III представлено формулой 1С:
где пунктирная линия представляет собой возможно двойную связь; К1 представляет собой арил или гетероарил;
где указанные арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^О2, ^Ν, -8Р5, -81(СН3)3, -О-СР3, -О-К20, -8К20, -С(О)-К20, -С(О)ОН, -НК20)(К22), -С(О)-НК20)(К22), -НК20)-С(О)-К22, -НК20)-8(=О)2-К26, -8(=О)2-К20, -8(=О)2-НК20)(К22), С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^О2, -О-СР3, -О-СНР2, фенила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -НК20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-НК20)(К22), ^Ν и -О-К20;
К2 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, -С(О)-О-К26, -С(О)-НК26)(К28), -НК20)8(=О)2-К20, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, алкинила, галогена, ^О2, -О-СР3, -О-СНР2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -НК20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-НК20)(К22), ^Ν, оксо и -О-К20;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополни- 36 028156 тельно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, -СР3, -О-СР3, Οι_6 алкила, С1.4 алкокси, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, С1-4 алкокси, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, -О-СР3, -СР3, -О-СНР2, -Ν(Κ20)(Κ22), -С(О)-К20, -С(О)О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ, -8(О)2-К20 и -О-К20;
О представляет собой ковалентную связь или С2-4 алкинилен;
X1 представляет собой N и X2 представляет собой Ν, X1 представляет собой N и X2 представляет собой СК3 или X1 представляет собой СН2 и X2 представляет собой ΝΚ4;
К3 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанный алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20;
где указанные циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, С1-6 алкила, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -Ы(К )(К ), -С(О)-К , -С(О)-ОК20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -\О, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20;
К4 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, -С(О)-О-К26, -С(О)-Ы(К26)(К28), -Ы(К20)8(=О)2-К20, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил;
где указанный алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20;
где указанные циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, С1-6 алкила, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -ОК20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -ЫО2, -8О2К26, -СЫ,
С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, -ОСН2СР3, -С(О)-ЫН2, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, алкила, бензила, фенила, фенокси, бензилокси, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -ЫО2, -8О2К26, -СЫ, С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, арила, гетероарила и циклоалкила;
К25 в каждом случае независимо представляет собой ковалентную связь или С1 -С3 алкилен, возможно замещенный одной или двумя С1 -С3 алкильными группами; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и циклоалкила; и где алкил, фенил или циклоалкил может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и -ОСР3;
или их фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации формулы III или 1С К1 представляет собой арил или гетероарил: где указанный арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -О-СР3, -О-К20, С1-4 алкила, циклоалкила и гетероциклила; и где указанные алкил или циклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -СЫ; и
К20 в каждом случае независимо представляет собой С1-15 алкил или арил;
где алкил или арил возможно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена.
- 37 028156
В некоторых вариантах реализации формулы III или 1С К1 выбран из группы, состоящей из 6-СР3пиридин-3-ила, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ила, 4-феноксифенила, 4-ОСР3-фенила, 4-циклопропилфенила, 4-(4-хлорфенокси)фенила, 4-(1-цианоциклопропил)фенила и 2-(пиперидин-1-ил)пиримидин5-ила.
В некоторых вариантах реализации формулы III или 1С К2 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, циклоалкил или гетероциклил;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, СН, оксо и -Оалкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, -Ν(Κ20)(Κ22) К20;
-С(О)-О-К20, -С(О)-Н(К20)(К22), где указанные алкил, арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, гетероарила, циклоалкила, бензила, арила, -СН и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила и гетероарила; и где алкил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -СН, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен циклоалкилом; или если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, фенила, -СР3 и гетероарила.
В некоторых вариантах реализации формулы III или !С К2 представляет собой водород, метил,
- 38 028156
В некоторых вариантах реализации соединение формулы III представлено формулой НА:
где п равняется 0, 1, 2 или 3;
К10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ^Ог, -СХ -8Т5, -81(СН3)3, -О-СР3, -О-К20,
-δ-К20, -С(О)-К20, -С(О)ОН, ХК20)(К22), -С(О)-ХК20)(К22), -ХК20)-С(О)-К22, -ХК20)-8(=ОХ-К26, -8(=О)220 20 22
К , -З^ОХ-ХК )(К ), С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^Ог, -О-СТ3, -О-СНТ2, фенила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -ХК20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-ХК20)(К22), -εΝ и -О-К20;
К2 представляет собой водород, С1_15 алкил, С1-4 алкокси, -С(О)-О-К26, -С(О)-ХК26)(К28), -ХК20)З(=О)2-К20, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, алкинила, галогена, -О-СР3, -О-СНТ2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, ^(К20)^22), -С(О)-К20, -СЮЕО-К20, -СЮЖК20)^22), -СЦ оксо и -О-К20;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, ^Ог, -СТ3, -О-СТ3, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -ХК20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-ХК20)(К22), ^Ν и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, С1-4 алкокси, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, ^Ог, -О-СТ3, -СТ3, -О-СНТ2, -ХК20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)О-К20, -С(О)-ХК20)(К22), -СЧ -8(О)2-К20 и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -ЗО2К26, -СХ,
С1-3 алкокси, -СТ3, -ОСТ3, -ОСН2СТ3, -С(Θ)-NΗ2, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, алкила, бензила, фенила, фенокси, бензилокси, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -^^ -ЗО2К26, -^, С1-3 алкокси, -СТ3, -ОСТ3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и циклоалкила; и где алкил, фенил или циклоалкил может быть дополнительно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СТ3 и -ОСТ3;
или их фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации формулы НА К2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С1-4 алкокси, циклоалкила и гетероциклила. Во многих вариантах реализации фрагмент алкил,
- 39 028156 алкокси, циклоалкил или гетероциклил дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, -Ν( К20)(1<'”к -С(О)-О-К20, -С'(0)-Ν( к'2'н1<”к -СЧ оксо и -О-К20;
где указанные алкил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, бензила, арила, гетероарила и циклоалкила;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила и гетероарила; и где гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ϋΝ и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, фенила, -СР3 и гетероарила.
Фрагменты К2 формулы ΙΙΑ, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются ими, водород,
В некоторых вариантах реализации формулы ΙΙΑ К10 выбран из группы, состоящей из -ОСР3, циклоалкила и -О-К20; и
К20 представляет собой арил.
Во многих вариантах реализации циклоалкил возможно дополнительно замещен -СИ Во многих вариантах реализации К20 возможно замещен атомом галогена.
- 40 028156
Фрагменты К10 формулы НА, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются ими, -ОСР3, циклопропил, 1-цианоциклопропил, фенокси и 4-хлорфенокси.
Соединения формулы ПА, приведенные в качестве примеров, включают
6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -метил-1,2,4-оксад иазол-3 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((3 -метил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)метил)-6-(4феноксифенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-((3-фенилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((3 -бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
- 41 028156
3-(2-(1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-(пирид ин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[6] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
-(2-(пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -фенил-1 Н-тетразол-1 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-циклопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [ά] [1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-((4,5-диметилоксазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
-((3 -метилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -метилизоксазол-3 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((2Н-бензо[<1][1,2,3]триазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
2-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[6][1,2,3]триазин-3(4Н)ил)ацетонитрил;
- 42 028156
3-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
1- (4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-3(4Н)ил)циклопропанкарбонитрил;
3-((1 -((2-метил-1 Н-имид азол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
2- (2-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-3(4Н)ил)этокси)пиримидин-4-карбонитрил;
-(пипер идин-4-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
-(1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3- ((1 -(морфолинометил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-оксо-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-бензил-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-(2-метоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((4,6-диметоксипиримидин-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(бут-3 -инил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
3-(2-гидроксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -(пиридин-2-ил)изоксазол-3 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(4-(4-оксо-3 -(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-3,4-дигидробензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-6ил)фенил)циклопропанкарбонитрил;
2-(2-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[4][1,2,3]триазин-3(4Н)ил)этокси)пиримидин-5-карбонитрил;
6-(4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)этил)бензо[4] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
- 43 028156
3-(1-(3-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -(пир идин-2-ил)-1,2,4-оксад иазол-3 -ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
метил 1 -((4-охо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин-3 (4Н)· ил)метил)циклопропанкарбоксилат;
-(пиримидин-2-илметокси)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
3-((1 -((2-этил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-((1 Н-имидазол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(пиридин-3 -илметокси)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин4(ЗН)-он;
3-(2-(4-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1 -(пирролидин-1 -илметил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-((3,5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3 -(2-оксо-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 ил)этил)бензо[<1] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -циклопропил-1,3,4-тиад иазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-((5 -циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(3 -метокси-2,2-диметилпропил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[с1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(1 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[<1][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
- 44 028156 этил 4-оксо-З -(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[д] [ 1,2,3 ]триазин-3 (4Н)ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
6-(4-циклопропилфенил)-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(1 -(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[д][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
3-((1-((пиримидин-2-илокси)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он; и
-(2,2-диметил-З -(пиримидин-2-илокси)пропил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он; или их фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы III представлено формулой ΙΙΙΑ
где η равняется 0, 1, 2 или 3;
К10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, -СЫ, -ЗР5, -З1(СН3)3 -О-СР3, -О-К20, -З-К20, -С(О)-К20, -С(О)ОН, Ы(К20)(К22), -С(О)-Ы(К20)(К22), -Ы(К20)-С(О)-К22, -Ы(К20)-З(=О)2-К26, -З(=О)2К , -З(=О)2-Ы(К )(К ), С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ЫО2, -О-СР3, -О-СНР2, фенила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20;
К2 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, -С(О)-О-К26, -С(О)-Ы(К26)(К28), -Ы(К20)З(=О)2-К20, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, алкинила, галогена, -ЫО2, -О-СР3, -О-СНР2, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ, оксо и -О-К20;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, -СР3, -О-СР3, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, бензила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)-О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ и -О-К20; и где указанные С1-6 алкил, С1-4 алкокси, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ЫО2, -О-СР3, -СР3, -О-СНР2, -Ы(К20)(К22), -С(О)-К20, -С(О)О-К20, -С(О)-Ы(К20)(К22), -СЫ, -З(О)2-К20 и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С4-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -ЫО2, -ЗО2К26, -СЫ,
С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, -ОСН2СР3, -С(О)-ЫН2, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или 20 22 20 22 если К и К присоединены к общему атому азота, то К и К могут объединяться с образованием
- 45 028156 гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, алкила, бензила, фенила, фенокси, бензилокси, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -ЫО2, -8О2К26, -СЫ, С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и циклоалкила; и где алкил, фенил или циклоалкил может быть дополнительно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и -ОСР3;
или их фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации формулы ША К2 представляет собой водород или С1-15 алкил. Во многих вариантах реализации фрагмент алкил дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, арила, гетероарила, -Ы(К20)(К22) и -О-К20; и где указанные арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, гетероарила и циклоалкила, -СЫ и -О-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из С1-15 алкила и гетероарила; и где алкил или гетероарил возможно замещены галогеном или циклоалкилом; или если К20 и К22 присоединены к общему атому азота, то К20 и К22 могут объединяться с образованием гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и гетероарила.
К2 фрагменты формулы ША, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются ими, водород, метил,
Фрагмент К10 формулы ША, приведенный в качестве примера, включает -ОСР3. Соединения формулы ША, приведенные в качестве примеров, включают
- 46 028156
7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((3-метил-1;2;4-оксадиазол-5-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-((5-метил-1;2;4-оксадиазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-метил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(пиримидин-2-илметил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-бензил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-((1-оксо-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-2(1Н)-ил)метил)бензонитр ил;
2-фенэтил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(1 Н-пиразол-1-ил )этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фтал азин-1(2Н)-он;
2-(2-(1 Н-пиррол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((4-метил-1;2;5-оксадиазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
6- ((1-оксо-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-2(1Н)-ил)метил)пиколинонитрил;
7- (4-(трифторметокси)фенил)-2-((5-(3-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((2-бромпир идин-3 -ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(3 -гидроксипропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(3 -(пиридин-2-илокси)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он;
2-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
- 47 028156
2-((4;6-диметоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-((2-циклопропилпиридин-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
7-(4-(трифторметокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)фталазин1(2Н)-он;
2-((4;6-диметилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-(3; 5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-(1 -метил-1Н-бензо[<1]имидазол-2-ил )этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-( 1Н-1 ;2;4-триазол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((4-(циклопропилметокси)пиримидин-2-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((4-метоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-(4-бром-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он;
2-(2-(5 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он;
- 48 028156
2-(2-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(4-(2-метоксипиримид ин-5-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-((5-хлорпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фтал азин-1 (2Н)-он;
2-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
2-(2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он;
2-(2-(пиразин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он;
2-(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он; и
2-((5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы III представлено формулой УА
где А представляет собой гетероарил; п равняется 0, 1, 2 или 3;
К10 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -СН -8Р5, -81(СН3)3 -О-СТ3, -Ο-К20,
-8-К20, -С(О)-К20, -С(О)ОН, Ν(Κ20)(Κ22), -С^ЖК20)^22), -Ν(Κ20)<(Ο)-Κ22, -Ν(Κ20)-8(=Ο)2-Κ26, -δ(=Ο)220 20 22
К , -8(=Ο)2-Ν(Κ )(К ), С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; и где указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -Ο-СР^ -Ο-СНР^ фенила, гетероциклила, гетероарила, С1-4 алкила, циклоалкила, -Ν(Κ20)(Κ22), <(Ο)-Κ20, <(Ο)-Ο-Κ20, ^(Ο)-Ν(Κ20)(Κ22), <Ν и -Ο-К20;
К2 представляет собой водород, С1-15 алкил, С1-4 алкокси, ^(Ο)-Ο-Κ26, ^(Ο)-Ν(Κ26)(Κ28), -Ν(Κ20)8(=Ο)2-Κ20, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, алкила, алкокси, алкинила, галогена, -Ο2, -Ο-СР^ -Ο-СНР^ арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, -(К20)(К22), -СР3, -СЮРК20, -ΟΟ^Ο-Η20, ^(Ο^Ν^^ΧΕ22), -Ν, оксо и -Ο-К20;
где указанные алкил, алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ΝΟ2, -Ο-СР^ С1-6 алкила, С1-4 алкокси, бензила, арила, гетероциклила, ге20
22 тероарила, циклоалкила, -^К20)(К22), -С(Ο)-К, -ΰ(Ο)-Ο-Χ, -СГОЖК)^), -Ν и -Ο-К где указанный С1-6 алкил, С1-4 алкокси, бензил, арил, гетероциклил, гетероарил или циклоалкил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, -ΝΟ2, -Ο-СР^ -СР3, -Ο-СНР^ -(К20)(К22), -С(())-К20, ^(Ο)-ΟК20, ^(Ο^Ν^20)^22), -СН ^(Ο)^20 и -Ο-К20;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-15 алкила, С2-15 алкенила, С2-15 алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и где алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -ΝΟ2, -δΟ^26, -СЫ, С1-3 алкокси, -СР3, ^СР3, ^СНСР^ ^(Ο^ΝΗ, арила, циклоалкила и гетероарила;
где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-4 алкилом или циклоалкилом; или
- 49 028156 если К20 и К22 присоединены к общему атому азота, то К20 и К22 могут объединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца, которое возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, алкила, бензила, фенила, фенокси, бензилокси, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламида, ариламида, гетероариламида, -ΝΌ2, -8О2К26, -СИ С1-3 алкокси, -СР3, -ОСР3, арила, гетероарила и циклоалкила; и
К26 и К28 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и циклоалкила; и где алкил, фенил или циклоалкил может быть дополнительно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкокси, -СР3 и -ОСР3;
или их фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах реализации формулы УЛ А выбран из группы, состоящей из пиридин-3-ила и пиримидин-5-ила.
В некоторых вариантах реализации формулы УА η равняется 1.
В некоторых вариантах реализации формулы УА К2 представляет собой водород или С1-15 алкил. Во многих вариантах реализации фрагмент алкил дополнительно замещен гетероарилом; где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероарила и -О-К20; где указанный гетероарил возможно дополнительно замещен С1-6 алкилом; и К20 представляет собой гетероарил.
К2 фрагменты формулы УА, приведенные в качестве примеров, включают, но не ограничиваются ими
В некоторых вариантах реализации формулы УА К2 представляет собой -Ν^Η20)^22), -О-К20, С1-4 алкил или гетероарил; где К20 и К22 в каждом случае независимо представляют собой С1-С15 алкил, и ал20 22 кил возможно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена; или если К и К присоединены к общему атому азота, то К20 и К22 могут объединяться с образованием гетероциклического кольца. В многих вариантах реализации алкильный или гетероарильный фрагмент К2 дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и алкила.
Фрагменты К10 формулы УА, приведенные в качестве примеров, включают 2,2,2-трифторэтокси, -ОСР3 и пиперидин-1-ил.
Соединения формулы УА, приведенные в качестве примеров, включают
-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)метил)-6-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пир идин-3 ил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он;
-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(ЗН)-он; и
6-(2-(пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил)-3 -(2-(пиримидин-2илокси)этил)бензо[й] [ 1,2,3 ]триазин-4(ЗН)-он; или их фармацевтически приемлемую соль.
4. Другие варианты реализации.
В некоторых вариантах реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются эффективными для лечения состояний или заболеваний, про которые известно, что они являются чувствительными к введению блокаторов поздних натриевых каналов, включающих, но, не ограничивающихся ими, сердечно-сосудистые заболевания, такие как, предсердная и желудочковая аритмии, в том числе мерцание предсердий, стенокардия Принцметала (вариантная), стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ишемия и реперфузионное повреждение сердца, почек, печени и мозга, стенокардия, вызванная физическими нагрузками, легочная гипертензия, застойное заболевание сердца, в том числе диастолическая и систолическая сердечная недостаточность, и инфаркт миокарда. В некоторых вариантах реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, которые функционируют в качестве блокаторов поздних натриевых каналов, можно применять для лечения заболеваний, воздействующих на нейромышечную систему и приводящих к проявлению боли, зуда, конвульсий или паралича; или для лечения диабета или пониженной чувствительности к инсулину и болезненных состояний, связанных с диабетом, таких как, диабетическая периферическая нейропатия.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению также могут обладать достаточной активностью при модуляции нейрональных натриевых каналов, т.е., Ναν1.1, 1.2, 1.5, 1.7 и/или 1.8, и могут обладать соответствующими фармакокинетическими свойствами, и, таким образом, они могут являться активными по отношению к центральной и/или периферической нервной системе. Следовательно, неко- 50 028156 торые соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться для лечения эпилепсии, боли или зуда нейропатического происхождения.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезненного состояния у млекопитающего, которое поддается лечению при помощи агента, способного снижать поздний натриевый ток, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективной дозы соединения формулы I, как описано выше. В другом варианте реализации болезненное состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из предсердной и желудочковой аритмии, сердечной недостаточности (в том числе застойной сердечной недостаточности, диастолической сердечной недостаточности, систолической сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности), стенокардии Принцметала (вариантной), стабильной и нестабильной стенокардии, стенокардии, вызванной физическими нагрузками, застойного заболевания сердца, ишемии, рецидивирующей ишемии, реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, периферической артериальной болезни и перемежающейся хромоты. В другом варианте реализации болезненное состояние представляет собой диабет или диабетическую периферическую нейропатию. В другом варианте реализации болезненное состояние приводит к проявлению одного или более симптомов из боли, эпилепсии, конвульсий или паралича.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения диабета у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективной дозы соединения формулы I, как описано выше. Сахарный диабет представляет собой заболевание, которое характеризуется гипергликемией; изменениями в метаболизме жиров, углеводов и белков; а также повышенным риском осложнений сосудистых заболеваний. Диабет является растущей проблемой общественного здравоохранения, т.к. связан со старением и ожирением.
Существует два основных типа сахарного диабета: 1) тип I, также известный как инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) и 2) тип II, также известный как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНЗСД). Оба типа сахарного диабета возникают из-за недостаточного количества циркулирующего инсулина и снижения ответной реакции периферических тканей на инсулин.
Диабет I типа является результатом нарушения выработки в организме инсулина, гормона, который отвечает за разблокирование клеток организма, позволяя глюкозе проникать в них и обеспечивать энергией. Осложнения диабета I типа включают болезнь сердца и инсульт; ретинопатию (глазную болезнь); болезнь почек (нефропатию); нейропатию (повреждение нервов); а также проблемы с поддержанием здоровья кожи, ног и полости рта.
Диабет II типа является результатом неспособности организма вырабатывать достаточное количество инсулина или неспособности клеток усваивать инсулин, который вырабатывается организмом. Состояние, при котором организм не способен оптимально усваивать инсулин, называется резистентность к инсулину. Диабет II типа часто сопровождается высоким кровяным давлением, что может способствовать развитию болезни сердца. Также воздействие стресса, инфекции и лекарственных средств (таких как кортикостероиды) на пациентов с диабетом II типа может приводить к сильному повышению содержания сахара в крови. Сильное повышение содержания сахара в крови у пациентов с диабетом II типа, сопровождаемое обезвоживанием, может приводить к возрастанию осмоляльности крови (гиперосмолярному состоянию). Данное состояние может приводить к коме.
Как полагают, ранолазин (КАХЕХА®, селективный ингибитор [ΝαΕ) может являться противодиабетическим средством, которое приводит к сохранению β-клеток и усиливает секрецию инсулина в зависимости от концентрации глюкозы у мышей с диабетом (см., Υ. Νίη§ с1 а1., 1 РЬагтасо1 Ехр ТЬег. 2011, 337(1), 50-8). Поэтому предполагается, что соединения формулы I, представленные в настоящей заявке, могут быть использованы в качестве противодиабетических средств для лечения диабета.
Фармацевтические композиции и способы введения.
Соединения, предложенные в соответствии с настоящим изобретением, обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Поэтому в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более из описанных соединений или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, а также одно или более фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, носители, в том числе инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, в том числе стерильные водные растворы и различные органические растворители, усилители проницаемости, солюбилизаторы и адъюванты. Фармацевтические композиции можно вводить индивидуально или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Такие композиции получают при помощи способов, хорошо известных в области фармацевтики (см., например, КепипдЮп'х РЬагтасеийса1 δ^ιη^ο Масе РиЫЫйпд Со., РЫ1а0е1рЫа, РА 17-е издание (1985); и Мойет РЬагтасеийск, Магсе1 Эеккег, кс. 3-е издание (под редакцией Ο.δ. Вапкег & С.Т. КЬойез).
Фармацевтические композиции можно вводить в виде одной или нескольких доз при помощи любых приемлемых способов введения агентов, имеющих аналогичное применение, например, описанных в патентах и заявках на патент, которые включены посредством ссылки, включающих ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способы, путем внутриартериальной инъекции, внутри- 51 028156 венного, интраперитонеального, парентерального, внутримышечного, подкожного, перорального, местного способов, в виде ингаляции или при помощи пропитанного или покрытого оболочкой устройства, например, такого как стент, или вводимого в артерию цилиндрического полимера.
Один из способов введения является парентеральным, в частности, путем инъекции. Формы, в которых новые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить путем инъекции, включают водные или масляные суспензии и эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, стерильные растворы в манните, декстрозе или воде и аналогичные фармацевтические носители. Также для инъекций обычно применяют водные растворы в солевом растворе, но в рамках настоящего изобретения они являются менее предпочтительными. Также можно применять этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и подходящие смеси указанных соединений), производные циклодекстрина и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, при помощи покрытия оболочкой, такой как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно достигать при помощи различных противобактериальных или противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.д.
Стерильные инъецируемые растворы получают путем введения соединения согласно настоящему изобретению в требуемом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости с последующей стерилизацией фильтрованием. В целом, дисперсии получают путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную среду дисперсии и другие требуемые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворв для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые приводят к получению порошка активного ингредиента и любого дополнительного целевого ингредиента, описанного ранее раствора, стерилизованного фильтрованием. Предпочтительно стерильные растворы для инъекций, предназначенные для парентерального введения, содержат терапевтически эффективное количество соединения, представленного в настоящей заявке, например от 0,1 до 700 мг. Однако следует понимать, что фактически вводимое количество соединения обычно определяется лечащим врачом с учетом существенных обстоятельств, включающих состояние, требующее лечения, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и ответную реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Пероральное введение представляет собой другой путь введения соединений согласно настоящему изобретению. Введение можно осуществлять при помощи капсул, таблеток с кишечнорастворимой оболочкой и т.д. При получении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящей заявке, активный ингредиент, как правило, разбавляют во вспомогательном веществе и/или помещают в носитель, который может находиться в капсуле, саше, бумажном или другом контейнере. Если вспомогательное вещество выступает в качестве разбавителя, оно может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого вещества (как определено выше), которое выступает в качестве носителя, вещества-носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть получены в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом состоянии или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать: смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с обеспечением быстрого, замедленного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту при помощи способов, известных в данной области техники. Системы для доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы с осмотическими насосами и системы, регулирующие растворение, содержащие покрытые полимерами резервуары или составы с матрицей лекарственное средство-полимер. Примеры систем с контролируемым высвобождением представлены в патентах США №№ 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; и 5,616,345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему изобретению применяют устройства для трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри можно применять для обеспечения непрерывной или дискретной инфузии соединений согласно настоящему изобретению в контролируемых количествах. Строение и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники. См., например, патенты США №№ 5,023,252, 4,992,445 и 5,001,139. Такие пластыри можно готовить для обеспечения непрерывной, пульсирующей доставки фар- 52 028156 мацевтических агентов или доставки по мере необходимости.
Композиции предпочтительно готовят в стандартной дозируемой форме. Термин стандартные дозируемые формы относится к физически дискретным единицам, подходящим для применения в стандартных дозировках у человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения целевого терапевтического действия, совместно с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, к таблеткам, капсулам, ампулам). В целом, соединения вводят в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно в случае перорального введения каждая стандартная доза содержит от 1 мг до 2 г или в качестве варианта от 100 до 500 мг соединения, описанного в настоящей заявке, а в случае парентерального введения предпочтительно от 0,1 до 700 мг или в качестве варианта от 0,1 до 100 мг соединения, описанного в настоящей заявке. Тем не менее, следует понимать, что фактически вводимое количество соединения обычно определяется врачом с учетом существенных обстоятельств, включающих состояние, требующее лечения, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и ответную реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Называя эти предварительные композиции гомогенными, понимают, что активный ингредиент равномерно диспергирован во всем объеме композиции таким образом, что композиция может быть легко разделена на равные эффективные стандартные дозируемые формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или смешаны другим образом с получением дозируемой формы, обладающей преимуществом длительного действия, или для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозируемые компоненты, причем последний находится в форме оболочки первого компонента. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который служит для противостояния разложению в желудке и обеспечивает безопасное прохождение внутреннего компонента в двенадцатиперстной кишке или его отложенное высвобождение. Для таких кишечнорастворимых слоев или оболочек можно применять ряд веществ, причем такие вещества включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, описанные выше. Предпочтительно, композиции вводят путем перорального или назального вдыхания для достижения местного или системного эффекта. Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с применением инертных газов. Распыляемые растворы можно ингалировать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство можно присоединять к маске для ингаляции или к аппарату искусственного дыхания с перемежающимся положительным давлением. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков можно вводить, предпочтительно перорально или назально, с применением устройств, которые доставляют состав соответствующим способом.
Комбинированная терапия
Пациенты, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, часто имеют заболевания или состояния, на которые лечение другими терапевтическими агентами оказывает благоприятное действие. Эти заболевания или состояния могут иметь сердечно-сосудистую природу или могут быть связаны с расстройствами функционирования легких, метаболическими расстройствами, желудочно-кишечными расстройствами и т.п. В дополнение, некоторые пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, имеют состояния, на которые может оказывать благоприятное действие лечение терапевтическими агентами, которые представляют собой антибиотики, анальгетики и/или антидепрессанты и успокоительные агенты.
Комбинированная терапия агентами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
Заболевания или состояния, связанные с сердечно-сосудистой системой, на которые комбинированное лечение блокаторами поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и другими терапевтическими агентами может оказывать благотворное действие, включают, без ограничений, стенокардию, в том числе стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию (НС), стенокардию, вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, аритмии, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, в том числе инфаркт миокарда без подъема δΤ-сегмента (ΝδΤΕΜΣ), легочную гипертензию, в том числе легочную артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, в том числе застойную (или хроническую) сердечную недостаточность или диастолическую сердечную недостаточность и сердечную недостаточность с сохранением фракции выброса (диастолическую дисфункцию), острую сер- 53 028156 дечную недостаточность или рецидивирующую ишемию.
Терапевтические агенты, подходящие для лечения заболеваний или состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают лекарственные средства против стенокардии, агенты против сердечной недостаточности, антитромботические средства, противоаритмические средства, антигипертензивные средства и гиполипидемические средства.
Совместное введение блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтических агентов, подходящих для лечения состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, позволяет улучшать стандартное лечение, которое получает пациент.
Средства против стенокардии
Средства против стенокардии включают бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Бета-блокаторы снижают потребность сердца в кислороде за счет снижения нагрузки, что приводит к понижению сердечного ритма и менее интенсивным сердечным сокращениям. Примеры бета-блокаторов включают ацебутолол (8ес1га1®), атенолол (Тепоттш®), бетаксолол (Кег1опе®), бисопролол/гидрохлортиазид (21ас®), бисопролол (2еЬе!а®), картеолол (Сат1то1®), эсмолол (Вгеу1Ь1ос®), лабеталол (Ыогтобупе®, ТгапбаЮ®), метопролол (Ьортеккот®, Торго1® X^), надолол (Согдагб®), пропранолол (1пбега1®), соталол (Ве!арасе®) и тимолол (В1осабгеп®).
Нитраты расширяют артерии и вены, тем самым, увеличивая коронарный кровоток и снижая кровяное давление. Примеры нитратов включают нитроглицерин, нитратные пластыри, изосорбида динитрат и изосорбид-5 -мононитрат.
Блокаторы кальциевых каналов предотвращают нормальный ток кальция в клетки сердца и кровеносных сосудов, что приводит к релаксации кровеносных сосудов и, тем самым, увеличивает подвод крови и кислорода к сердцу. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают амлодипин (Ыотуаке®, Бо1ге1®), бепридил (Уаксог®), дилтиазем (СагШ/еш®, На/ас®), фелодипин (Р1епНН®), нифедипин (Аба1а1®, Ргосатб1а®), нимодипин (Ы1то!ор®), нисолдипин (8и1аг®), верапамил (Са1ап®, 1корбп®, Уеге1ап®) и никардипин.
Агенты, применяемые для лечения сердечной недостаточности
Агенты, применяемые для лечения сердечной недостаточности, включают диуретики, ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), сосудорасширяющие средства и сердечные гликозиды. Диуретики удаляют избыток жидкостей из тканей и кровотока, тем самым, облегчая многие симптомы сердечной недостаточности. Примеры диуретиков включают гидрохлортиазид, метолазон (2атохо1уп®), фуросемид (Ьа81х®), буметанид (Витех®), спиронолактон (А1басЮпе®) и эплеренон (1пкрга®).
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) снижают нагрузку на сердце путем расширения кровеносных сосудов и снижения сопротивления кровотоку. Примеры ингибиторов АПФ включают беназеприл (Ьо1еп8ш®), каптоприл (Саро!еп®), эналаприл (Уако1ес®), фосиноприл (Мопорп1®), лизиноприл (Рпшуй®, 2е81гН®), моэксиприл (Ишуакс®), периндоприл (Асеоп®), квинаприл (Ассиртб®), рамиприл (АИасе®) и трандолаприл (Мау1к®).
Сосудорасширяющие средства снижают давление в кровеносных сосудах за счет их релаксации и расширения. Примеры сосудорасширяющих средств включают гидралазин, диазоксид, празосин, клонидин и метилдопа. Также в качестве сосудорасширяющих средств выступают ингибиторы АПФ, нитраты, активаторы кальциевых каналов и блокаторы кальциевых каналов.
Сердечные гликозиды представляют собой соединения, которые увеличивают силу сердечных сокращений. Эти соединения увеличивают пропускную способность сердца и снижают активность нерегулярных сердцебиений. Примеры сердечных гликозидов включают дигиталис, дигоксин и дигитоксин.
Антитромботические средства
Антитромботические средства ингибируют свертываемость крови. Существуют три основных типа антитромботических средств - ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты и тромболитические средства.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов ингибируют коагуляцию тромбоцитов, тем самым, снижая свертываемость крови в артериях. Примеры ингибиторов агрегации тромбоциов включают ацетилсалициловую кислоту (аспирин), тиклопидин, клопидогрел (Р1ау1х®), прасугрел (ЕГПеШ®), дипиридамол, цилостазол, персантина сульфинпиразон, дипиридамол, индометацин и ингибиторы гликопротеина 11Ь/111а, такие как абциксимаб, тирофибан и эптифибатид (1п1едте1ш®). Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов также обладают действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов.
Антикоагулянты предотвращают рост кровяных тромбов и образование новых тромбов. Примеры антикоагулянтов включают бивалирудин (Апдюшах®), варфарин (Сошпабт®), нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, данапароид, лепирудин и аргатробан.
Тромболитические средства действуют, разрушая существующие тромбы крови. Примеры тромболитических средств включают стрептокиназу, урокиназу и тенектеплазу (ТЫК) и тканевый активатор плазминогена (ί-РА).
Противоаритмические средства
Противоаритмические средства применяют для лечения нарушений частоты сердечных сокращений
- 54 028156 и сердечного ритма. Примеры противоаритмических средств включают амиодарон, дронедарон, хинидин, прокаинамид, лидокаин и пропафенон. Также в качестве противоаритмических средств применяют сердечные гликозиды и бета-блокаторы.
Комбинации с амиодароном и дронедароном представляют особый интерес (см. опубликованную заявку на патент США № 2010/0056536 и опубликованную заявку на патент США 2011/0183990, которые включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки).
Антигипертензивные средства
Антигипертензивные средства применяют для лечения гипертензии, состояния, при котором кровяное давление значительно выше нормального. Гипертензию связывают со многими аспектами сердечнососудистых заболеваний, включая застойную сердечную недостаточность, атеросклероз и образованием тромбов. Примеры антигипертензивных средств включают антагонисты альфа-1-адренергических рецепторов, такие как празосин (Μίηίρτβδδ®), доксазосина мезилат (Сатйита®), празосина гидрохлорид (Μίηίрте88®), празосин, политиазид (Μίηίζίάβ®) и теразосина гидрохлорид (Ηγΐτίη®); антагонисты бетаадренергических рецепторов, такие как пропранолол (1пйета1®), надолол (Согдагй®), тимолол (В1осайгеп®), метопролол (Ьорте88от®) и пиндолол (У18кеп®); агонисты центрального альфаадренорецептора, такие как клонидина гидрохлорид (Са1арге8®), клонидина гидрохлорид и хлорталидон (С1огрге8®, СотЫрте8®), гуанабенц ацетат (Ау1еп81п®). гуанфацина гидрохлорид (Тепех®), метилдопа (Л1йоте1®). метилдопа и хлортиазид (А1йос1ог®), метилдопа и гидрохлортиазид (АШогП®); объединенные антагонисты альфа/бета-адренергических рецепторов, такие как лабеталол Щогтойупе®, Ттапйа1е®), карведилол (Согед®); блокаторы адренергических нейронов, такие как гуанетидин (18те1ш®), резерпин (§етра811®), антигипертензивные средства, действующие на центральную нервную систему, такие как клонидин (Са1арге8®), метилдопа (АЫоте!®), гуанабенц (\Уу1еп81п®); средства против ангиотензина II; ингибиторы АПФ, такие как периндоприл (Асеоп®), каптоприл (Саро1еп®), эналаприл (Уа8о1ес®), лизиноприл (РтшМ1®, 2е81гВ®); антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как кандесартан (А!асапй®), эпросартан (Теуе1еп®), ирбесартан (Ауарто®), лосартан (Соζаа^®), телмисартан (М|сагй18®), валсартан (Эюуап®); блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил (Са1ап®, Еорйп®), дилтиазем (Сат^ет®), нифедипин (Айа1а1®, РтосатШа®); диуретики; прямые сосудорасширяющие средства, такие как нитропруссид (№ртМе®), диазоксид (Нурет81а1® IV), гидралазин (Арте8о1ше®), моноксидил (Ьопйеп®), верапамил; и активаторы калиевых каналов, такие как априкалим, бимакалим, кромакалим, эмакалим, никорандил и пинацидил.
Гиполипидемические средства
Гиполипидемические средства применяют для снижения количеств холестерина или жирных сахаров, присутствующих в крови. Примеры гиполипидемических средств включают безафибрат (Веζа1^ρ®), ципрофибрат (МойаИт®) и статины, такие как аторвастатин (ЫрИот®), флувастатин (Ье8со1®), ловастатин (Меуасот®, АИосот®), мевастатин, питавастатин (Ька1о®, РИауа®), правастатин (Ыро81а1®), розувастатин (Сте81от®) и симвастатин (2осот®).
Согласно настоящему изобретению пациент с острой ишемической болезнью сердца часто страдает от вторичных медицинских состояний, таких как одно или более состояние из метаболического расстройства, расстройства функционирования легких, расстройства периферических сосудов или желудочно-кишечного расстройства. Лечение этих пациентов при помощи комбинированной терапии, включающей введение пациенту соединения, приведенного в настоящей заявке (например, формулы I), в комбинации по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, может оказывать благоприятное действие.
Комбинированная терапия для лечения расстройств функционирования легких
Расстройство функционирования легких относится к любому заболеванию или состоянию, связанному с легкими. Примеры расстройств функционирования легких включают, без ограничений, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит и эмфизему.
Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения расстройств функционирования легких, включают бронхорасширяющие средства, в том числе агонисты β2 и антихолинэргические средства, кортикостероиды и электролитные присадки. Конкретные примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения расстройств функционирования легких, включают эпинефрин, тербуталин (ВтеШаие®, Впсапу1®), албутерол (РтоуепШ®), салметерол (ЗегсуеШ®, ЗегеуеШ Οί8ΐ<ιΐ8®), теофиллин, ипратропия бромид (А1тоуеп1®), тиотропий (§ршуа®), метилпреднизолон (§о1и-Мейто1®, Мейго1®), магний и калий.
Комбинированная терапия для лечения метаболических расстройств
Примеры метаболических расстройств включают, без ограничений, диабет, в том числе диабет I типа и II типа, метаболический синдром, дислипидемию, ожирение, непереносимость глюкозы, гипертензию, повышенное содержание холестерина в сыворотке и повышенное содержание триглицеридов.
Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения метаболических расстройств, включают антигипертензивные средства и гиполипидемические средства, описанные выше в разделе Комбинированная терапия агентами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Дополнительные терапевтические агенты, применяемые для лечения метаболических расстройств, включают инсулин, сульфо- 55 028156 нилмочевины, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и миметики инкретина.
Комбинированная терапия для лечения расстройств периферических сосудов
Расстройства периферических сосудов представляют собой расстройства, связанные с кровеносными сосудами (артериями и венами), расположенными вне сердца и мозга, в том числе, например, периферическую артериальную болезнь (ПАБ), состояние, которое развивается, если артерии, которые доставляют кровь во внутренние органы, руки и ноги, становятся полностью или частично заблокированными в результате атеросклероза.
Комбинированная терапия для лечения желудочно-кишечных расстройств
Желудочно-кишечные расстройства относятся к заболеваниям и состояниям, связанным с желудочно-кишечным трактом. Примеры желудочно-кишечных расстройств включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), воспалительную болезнь кишечника (ВБК), гастроэнтерит, гастрит, язвенную болезнь и панкреатит.
Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения желудочно-кишечных расстройств, включают ингибиторы протонной помпы, такие как пантопразол (Р1о1оп1х®), лансопразол (Ртеуаай®), эзомепразол (№хшт®), омепразол (Ртйокес®), рабепразол; блокаторы Н2, такие как циметидин (Тадате!®), ранитидин ^айас®), фамотидин (Рерай®), низатидин (Ах1й®); простагландины, такие как мисопростол (Су1о1ес®); сукралфат и антациды.
Комбинированная терапия антибиотиками, анальгетиками, антидепрессантами и успокоительными агентами.
Пациенты с острой ишемической болезнью сердца могут иметь состояния, на которые оказывает благоприятное действие введение терапевтического агента или агентов, представляющими собой антибиотики, анальгетики, антидепрессанты и успокоительные агенты, в комбинации с соединением, приведенном в настоящей заявке (например, формулы I).
Антибиотики
Антибиотики представляют собой терапевтические агенты, которые уничтожают или останавливают рост микроорганизмов, в том числе бактерий и грибов. Примеры антибиотиков включают βлактамные антибиотики, в том числе пенициллины (амоксициллин), цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефадроксил (ОппсеГ®), цефалексин (Кейех®), цефрадин ^е1о5еГ®), цефаклор (Сес1ог®), цефуроксима аксетил (Сейш®), цефпрозил (СеГ/П®), лоракарбеф (ЬотаЫй®), цефиксим (8иргах®), цефподоксима проксетил ^айш®), цефтибутен (Сейах®), цефдинир (ОтшсеГ®), цефтриаксон (КосерЫи®), карбапенемы и монобактамы; тетрациклины, такие как тетрациклин; макролидные антибиотики, такие как эритромицин; аминогликозиды, такие как гентамицин, тобрамицин, амикацин; хинолоны, такие как ципрофлоксацин; циклические пептиды, такие как ванкомицин, стрептограмины, полимиксины; линкозамиды, такие как клиндамицин; оксазолидиноны, такие как линезолид; и сульфамидные антибиотики, такие как сульфизоксазол.
Анальгетики
Анальгетики представляют собой терапевтические агенты, которые применяют для облегчения боли. Примеры анальгетиков включают опиаты и морфиномиметики, такие как фентанил и морфин; парацетамол; НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) и ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксогеназы-2). Из-за способности блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению излечивать нейропатическую боль путем ингибирования натриевых каналов Кау1.7 и 1.8 комбинации с анальгетиками являются объектом особенно пристального рассмотрения. См. опубликованную заявку на патент США 20090203707.
Антидепрессанты и успокоительные агенты
Антидепрессанты и успокоительные агенты включают агенты, применяемые для лечения тревожных расстройств, депрессии, а также агенты, применяемые в качестве седативных средств и транквилизаторов. Примеры антидепрессантов и успокоительных агентов включают бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и мидазолам; бензодиазепины; барбитураты; глутетимид; хлораль гидрат; мепробамат; сертралин (Ζοίοίΐ®, Ьи81га1®, Аро-8ет1та1®, Акейта®, О1айет®, 8етИй®, 8йти1о1оп®); эсциталопрам (Ьехарто®, С1рта1ех®); флуоксетин (Рго/ас®, 8агаГет®, Иисйп®, Ройех®, Ргойер®, Р1ийер®, Ьоуап®); венлафаксин (ЕГГехог® XК, ЕГехог®); циталопрам (Се1еха®, ОргатП®, Та1оНехапе®); пароксетин (Рахй®, 8егоха!®, Агорах®); тразодон (Эе5уге1®); амитриптилин (Е1ауй®) и бупропион (\Уе11Ьйпп®, ΖуЬаи®).
Соответственно в одном из аспектов настоящего изобретения предложена композиция, содержащая блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один терапевтический агент. В альтернативном варианте реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере два терапевтических агента. В других альтернативных вариантах реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере три терапевтических агента, блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере четыре терапевтических агента или блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей
- 56 028156 мере пять терапевтических агентов.
Способы комбинированной терапии включают совместное введение одного состава, содержащего блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, и терапевтического агента или агентов, по существу одновременное введение более, чем одного состава, содержащего блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, и терапевтического агента или агентов, и последовательное введение блокатора поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтического агента или агентов в любом порядке, при этом существует период времени, на котором блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты одновременно оказывают свое терапевтическое действие.
5. Синтез соединений, приведенных в примерах.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи способов, описанных в настоящей заявке, и их традиционных модификаций, которые очевидны из представленного описания, а также способов, хорошо известных в данной области техники. Традиционные и хорошо известные способы синтеза можно применять в дополнение к способам, приведенным в настоящей заявке. Синтез типовых соединений, описанных в настоящей заявке, например, соединений, имеющих структуры, представленные одной или более формулой I, можно проводить в соответствии со следующими примерами. При возможности реагенты можно получать из коммерческих источников, например, в 81дта Α16γΕ1ι или у других поставщиков химических реактивов.
Общие способы синтеза
В типовых вариантах реализации соединения в соответствии с настоящим изобретением можно синтезировать с применением общих схем реакций, описанных далее. С учетом представленного описания очевидно, что общие схемы можно изменять путем замены исходных веществ на другие вещества, имеющие аналогичные структуры, что приводит к получению продуктов с соответствующими различиями. Описания синтезов представлены в качестве многочисленных примеров влияния изменения исходных веществ на получение соответствующих продуктов. Необходимые исходные вещества, в целом, можно определять путем исследования целевого продукта, для которого определены заместители. Исходные вещества, как правило, получают из коммерческих источников или синтезируют при помощи опубликованных способов. При синтезе соединений, которые являются вариантам реализации настоящего изобретения, исследование структуры синтезируемого соединения приводит к определению особенностей каждого заместителя с учетом общих схем, приведенных в настоящей заявке. Особенности конечного продукта, в целом, делают очевидными особенности требуемых исходных веществ в результате простого исследования, которое представлено примерами в настоящей заявке.
Параметры реакций синтеза
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать из легко доступных исходным веществ, например, с использованием следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что, если не указано иное, в случаях, для которых приведены типичные или предпочтительные условия реакций (т.е., температуры реакций, времена, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также можно использовать другие условия реакций. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителя, причем такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники при помощи стандартных процедур оптимизации.
Кроме того, как понятно специалистам в данной области техники, для защиты некоторых функциональных групп от нежелательных реакций могут требоваться традиционные защитные группы. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для введения и снятия защиты для конкретных функциональных групп хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в Т. А. Отеепе апб О. М. АнЦ (1999) Рго1ес1шд Отоцрк ш Отдашс 8уйке818, 3-е издание, АПеу. Νον Υо^к, и приведенных там ссылках.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров. Соответственно, если требуется, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е., в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей с преимущественным содержанием одного из стереоизомеров. Если не указано иное, все такие стереоизомеры (и смеси с преимущественным содержанием одного из стереоизомеров) включены в объем настоящего изобретения. Чистые стереоизомеры (или смеси с преимущественным содержанием одного из стереоизомеров) могут быть получены с применением, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений можно разделять при помощи, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.п.
Исходные вещества для следующих реакций, как правило, являются известными соединениями или могут быть получены при помощи известных способов или их очевидных модификаций. Например, многие из исходных веществ доступны из коммерческих источников, таких как Α16γΕ1ι СЬетюа1 Со. (МПтеикее, АЕсопли υ3Α), Васкет (Тоггапсе, Са1Иогша, υ3Α), Етка-Скетсе или 81дта (8к Ьошз, Μίδ8ошг, υ3Α). Другие могут быть получены при помощи способов или их очевидных модификаций, описанных в справочниках, таких как Нехег апб Пехег'х КеадеШз £от Отдашс 8уп!ке818, Тома 1-15 (Пока АПеу,
- 57 028156 апд 8οηδ, 1991), Кодд^ СЬет^δΐ^у οί СагЬоп Сοтрοиηдδ, Тома 1-5, и 8ирр1етеп!а1 (ΕΙδονΐβΓ 8с1епсе РиЬΙΐδΗΘΓδ, 1989), Огдатс Кеасйот, Тома 1-40 (.1о1т ^йеу, апд 8οηδ, 1991), МагсЬ^ Адνаηсед Огдатс СЬетϊδΐΓγ, (.Ιοίιιι ^йеу, апд 8οιΐδ, 5-ое издание, 2001) и Ьагоск^ СотргеИечшх-е Огдатс Τϊ;ιιΐδίοπη;ιΐίοιΐδ (УСН РиЬГОЬещ 1пс., 1989).
Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителям, инертным в описываемых условиях реакции (включающим, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.) Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях согласно настоящему изобретению, являются инертными органическими растворителями, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.
Термин ς.δ. (достаточное количество) означает добавление количества, достаточного для обеспечения указанной функции, например, для доведения раствора до целевого объема (т.е., 100%).
Синтез соединений формулы I
Соединения формулы I, как правило, получают с обеспечением в начале молекулярного ядра 1-2, которое может быть получено из коммерческого источника, например, 7-бромфталазин-1(2Н)-он, 6бромфталазин-1(2Н)-он и т.п., или синтезировано де ιιονο, и с последующим присоединением желаемых О-К1 заместителей в подходящих условиях сочетания (например, реакции сочетания Сузуки) и желаемых -К2 заместителей в подходящих условиях замещения. Эти способы представлены далее на схеме 1 для синтеза соединения формулы I (или соединения формулы ТА, ГВ, !С, ГО, II, ПА, III, ША, У, УА).
В целом, галогенированное соединение формулы 1-1, в данном случае бромированное соединение, взаимодействует с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^В(ОН)2 или его боронатным эфиром в инертном растворителе, например, водном Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию, как правило, проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), при температуре примерно 120-170°С в течение от примерно 10 мин до примерно 1 ч или при более низкой температуре, т.е., 90-110°С, в течение 2-5 дней. После завершения реакции по существу продукт формулы I выделяют при помощи традиционных способов.
Очевидно, что заместитель К2 можно модифицировать или присоединять до (как показано на схеме 1) или после присоединения фрагмента К1. Фрагмент К2 можно связывать с ядром 1-2 в условиях реакции замещения с использованием соответствующего реагента формулы УГ-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.), как показано на схеме 1. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в микроволновом реакторе. Также в случае, когда заместитель К2 содержит гетероарильное кольцо, гетероарильное кольцо может быть синтезировано и циклизовано до или после добавления -Р-К1.
Возможный синтез ядра
В некоторых вариантах реализации ядро может быть синтезировано и циклизовано до или после присоединения заместителя -Р-К1 (схема 2). Например, такие альтернативные способы синтеза бензо[д][1,2,3]триазин-4(3Н)-онов формулы 2-8 (т.е., формулы II, ПА, УА и УПА) приведены далее на схеме 2.
- 58 028156
В одном из вариантов реализации соединения формулы 2-2 получают из коммерчески доступных соединений формулы 2-1 с использованием бис(трихлорметил)карбоната. Реакция соединений формулы 2-2 с аммиаком в подходящем растворителе, таком как ТГФ, приводит к образованию соединений формулы 2-3, которые превращают в соединения формулы 2-4 путем обработки нитритом натрия в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в подходящей системе растворителей, такой как водный раствор диоксана. Соединения формулы 2-5 можно получать из соединений формулы 2-4 при помощи реакции с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания.
Типичные условия реакции сочетания включают инертный растворитель, например, водный раствор Ы,Ы-диметилформамида, в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию обычно проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладием(П), при температуре примерно 120170°С в течение интервала времени от примерно 10 мин до примерно 1 ч или при более низкой температуре, т.е. 90-110°С, в течение 2-5 дней. Когда реакция по существу завершена, соединения формулы 2-5 могут быть выделены при помощи обычных способов.
В другом варианте реализации соединения формулы 2-5 можно получать из соединений формулы 2-6. Например, соединения формулы 2-6 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 2-7. Соединения формулы 2-7 циклизуют с получением соединений формулы 2-5 путем обработки нитритом натрия в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в подходящей системе растворителей, такой как водный раствор диоксана.
Фрагмент К2 можно присоединять к соединениям формулы 2-5 в условиях реакции замещения с использованием соответствующего реагента формулы УГ -К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.), как показано на схеме 1, с получением бензо[б][1,2,3] триазин-4(3Н)-онов формулы 2-8. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ы,Ы-диметилформамид, при возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в микроволновом реакторе.
В другом варианте реализации ядро может быть синтезировано и циклизовано до или после присоединения заместителя -К2 (схема 3). Например, такой альтернативный способ синтеза бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-онов формулы 2-8 (т.е., формулы II, НА, УА и УНА) приведен далее на схеме 3.
Схема 3
- 59 028156
Согласно схеме 3 амиды формулы 3-1 можно получать из соответствующей кислоты формулы 2-6 с применением соответствующего замещенного первичного амина формулы Н^-К2 в стандартных условиях реакции, включающих, но не ограничивающихся им, использование подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин. Кроме того кислоту формулы 2-6 сначала можно превращать в соответствующий галогенангидрид при помощи, например, тионилхлорида, до реакции с амином формулы Н^К2. Затем соединения формулы 3-1 циклизуют с получением соединений формулы 3-2 путем обработки нитритом натрия в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в подходящей системе растворителей, такой как водный раствор диоксана. Затем соединения формулы 3-2 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 2-8.
В некоторых вариантах реализации ядро может быть синтезировано и циклизовано до или после присоединения заместителя -К2 (схемы 4 и 5). Например, синтез 2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(3Н)-онов формулы 4-4 (т.е., формулы V и VIIIА) приведен далее на схеме 4.
Согласно схеме 4 соединения формулы 4-2 можно получать из соответствующего амида формулы 4-1 путем циклизации с применением реагента формулы 4-5 или его защищенного производного в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота или соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как толуол. Затем соединения формулы 4-2 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К19-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 4-3. Фрагмент К2 можно присоединять к соединениям формулы 4-3 в условиях реакции замещения с использованием соответствующего реагента формулы УГ-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.), как показано на схеме 1, с получением соединений формулы 4-4. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в микроволновом реактора
В других вариантах реализации альтернативный синтез 2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(3Н)-онов формулы 4-4 (например, формулы V и VIIIА) приведен далее на схеме 5.
- 60 028156
Согласно схеме 5 амиды формулы 5-2 можно получать из соответствующего сложного эфира формулы 5-1 с применением соответствующего замещенного первичного амина формулы Н2И-К2 в стандартных условиях реакции, включающих, но, не ограничивающихся им, использование подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин. Затем соединения формулы 5-2 циклизуют с получением соединений формулы 5-3 с применением реагента формулы 4-5 или его защищенного производного в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота или соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как толуол. Затем соединения формулы 5-3 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К2р-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 4-4.
В другом варианте реализации соединения формулы 6-4 (например, формулы VI и ΙλΑ) можно синтезировать, как приведено далее на схеме 6.
Согласно схеме 6 соединения формулы 6-2 можно получать из соответствующего 2,3-дигидро-1Нинден-1-она формулы 6-1 с применением 1,5 молярного избытка азида натрия в присутствии кислоты, такой как метансульфокислота, на ледяной бане. Затем соединения формулы 6-2 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 6-3. Фрагмент К2 можно присоединять к соединениям формулы 6-3 в условиях реакции замещения с использованием соответствующего реагента формулы УГ-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.), как показано на схеме 1, с получением соединений формулы 6-4. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как И,И-диметилформамид, при возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в микроволновом реакторе.
В некоторых вариантах реализации ядро может быть синтезировано и циклизовано до или после присоединения заместителя -Р-К1 (схема 7). Например, такие способы синтеза хиназолин-4(3Н)-онов формулы 7-5 (т.е., формулы Ιν, ΙνΑ и ΙνΒ) приведены далее на схеме 7.
В одном из вариантов реализации соединения формулы 7-2 можно получать из соединений формулы 7-1. Например, соединения формулы 7-2 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 7-2. Затем соединения формулы 7-2 циклизуют с использованием избытка соответствующего амида с получением соединений формулы 7-3.
В другом варианте реализации соединения формулы 7-3 получают из соединений формулы 7-1 при помощи способа с образованием промежуточных соединений формулы 7-4. Реакция соединений формулы 7-1 с избытком соответствующего амида приводит к образованию соединений формулы 7-4, которые затем превращают в соединения формулы 7-3 путем взаимодействия с соответствующим замещенным
- 61 028156 производным бороновой кислоты формулы К^-В^Н^ или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания. Типичные условия реакции сочетания включают инертный растворитель, например, водный раствор Ν,Ν-диметилформамида, в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию обычно проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладием(П), при температуре примерно 120-170°С в течение интервала времени от примерно 10 мин до примерно 1 ч или при более низкой температуре, т.е. 90-110°С, в течение 2-5 дней. Когда реакция по существу завершена, соединения формулы 7-3 могут быть выделены при помощи обычных способов.
Фрагмент К2 можно присоединять к соединениям формулы 7-3 в условиях реакции замещения с использованием соответствующего реагента формулы УГ-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.), как показано на схеме 1, с получением хиназолин4(3Н)-онов формулы 7-5. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в микроволновом реакторе.
В других вариантах реализации ядро может быть синтезировано и циклизовано до или после присоединения заместителя -К2 (схема 8). Например, такой альтернативный способ синтеза хиназолин4(3Н)-онов формулы 7-5 (т.е., формулы IV и ТУА) приведен далее на схеме 8.
Согласно схеме 8 амиды формулы 3-1 можно получать из соответствующей кислоты формулы 2-6 с применением соответствующего замещенного первичного амина формулы ΗΝ-К2, как описано в схеме 3, представленной выше в настоящей заявке. Затем соединения формулы 3-1 циклизуют с применением триэтилортоформиата (т.е., (ЕЮ)3СК3) или его соответствующего замещенного производного с получением соединений формулы 8-1. Затем соединения формулы 8-1 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В^Н^ или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением хиназолин-4(3Н)-онов формулы 7-5.
Альтернативно соединения формулы 7-4 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В^Н^ или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 8-2, которые затем дополнительно замещают К2 с использованием соответствующего реагента формулы УГ-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.), как показано на схеме 1, с получением хиназолин-4(3Н)-онов формулы 7-5.
В другом варианте реализации соединения формулы 9-3 (например, формулы У! и !ХА) можно синтезировать, как приведено далее на схеме 9.
Схема 9
θ 1 9_2 основание, 9.3 нагревание или микроволновое излучение
Соединения формулы 9-1 можно связывать с фрагментом -С(С))-К2 в типичных условиях реакции сочетания пептидов с использованием соответствующего реагента формулы УГ-С(С))-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.) с получением соединений формулы 9-2. Типичные условия реакции замещения включают присутствие активирующего агента, такого как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (НАТО) с Ν-метилморфолином (НММ) и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в мик- 62 028156 роволновом реакторе. Соединений формулы 9-2 могут быть приобретены или синтезированы при помощи известных способов. Затем соединения формулы 9-2 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К1Ц-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 9-3.
В другом варианте реализации синтез 2Н-бензо[е][1,3]тиазин-4(3Н)-онов формулы 10-4 (например, формулы V) приведен далее на схеме 10.
- 63 028156
Согласно схеме 10 соединения формулы 10-2 можно получать из соответствующего амида формулы 10-1 путем циклизации с применением реагента формулы 4-5 или его защищенного производного в присутствии ацетата аммония в подходящем растворителе, таком как толуол. Затем соединения формулы 102 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К1р-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 10-3. Фрагмент К2 можно присоединять к соединениям формулы 10-3 в условиях реакции замещения с использованием соответствующего реагента формулы УГ-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.) с получением соединений формулы 10-4. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при комнатной или возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в микроволновом реакторе.
В некоторых вариантах реализации ядро может быть получено из коммерческих источников или может быть синтезировано или циклизовано до присоединения заместителя -Р-К1 и/или -К2. Например, синтез бромфталазинонов формулы 11-3 (т.е., формулы III, ΙΙΙΑ и ΙνΑ) приведен далее на схеме 11.
Схема 11
Согласно схеме 11 соединения формулы 11-1 связывают с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^-В(ОН)2 или его бороновым эфиром в типичных условиях реакции сочетания, как описано выше в настоящей заявке, с получением соединений формулы 11-2. Фрагмент К2 можно присоединять к соединениям формулы 11-2 в условиях реакции замещения с использованием соответствующего реагента формулы УГ-К2 (где УГ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси и т.п.), как показано на схеме 1, с получением соединений формулы 113. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при возможно повышенной температуре примерно 100-150°С, или нагревание в микроволновом реакторе.
Также следует принять во внимание, что присоединение любого заместителя может приводить к получению ряда изомерных продуктов, некоторые или все из которых можно выделять и очищать при помощи обычных способов.
Следующие примеры приведены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации данного изобретения. Специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что способы, приведенные в следующих примерах, как обнаружили авторы данного изобретения, являются наиболее подходящими для применения в данном изобретении, и, следовательно, считаются предпочтительными. Тем не менее, с учетом настоящего описания специалисты в данной области техники понимают, что в некоторых приведенных вариантах реализации могут быть применены многие изменения, которые приводят к аналогичным или схожим результатам без отклонения от духа и объема данного изобретения.
- 64 028156
Список сокращений и аббревиатур.
Сокращение Значение
°С Градус Цельсия
анал. Аналитический
АТФ Аденозин-5'-трифосфат
АТХII Токсин Апешоша 8и1са1а
АЦН Ацетонитрил
вое дадеда-Бутоксикарбонил
КДИ 1,1 '-Карбонилдиимидазол
якх Яичник китайского хомячка
Су Циклогексан
а Дублет
аа Дублет дублетов
ОАВАЬ-Мез Аддукт бис(триметилалюминий)-1,4-диазабицикло[2.2.2] октана
ΌΕΑΟ Диэтилазодикарбоксилат
ДИПЭА Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ДМФ Диметилформамид
дмси Диметилсульфоксид
арр£ 1,1 '-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
а! Дублет триплетов
вкж Внеклеточная жидкость
ЕОС1 1 -Этил-3 -(3 -д иметиламинопропил)карбодиимид
ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭГТА Этиленгликоль тетрауксусная кислота
экв. Эквиваленты
ЕЮАс Этилацетат
ЕЮН Этанол
г Г раммы
0418 Г енетицин
ΓΤΦ Гуанозин-5'-трифосфат
гэпэс 4-(2-Гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота
НЕКС Г ей специфических калиевых каналов сердца человека
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч Часы
Гц Герц
1С50 Полумаксимальная ингибирующая концентрация
ΙΜΚ-32 Клеточная линия нейробластомы человека
УВПР Участок внутренней посадки рибосомы
МЕ Международная единица
I Константа связи
к§ Килограмм
кГц Килогерц
л Литр
ЖХМС Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
м Молярный
м Метр
т/ζ Отношение массы к заряду
М+ Пик, соответствующий массе вещества
М+Н Пик, соответствующий массе вещества с присоединенным ионом водорода
- 65 028156
Μ+Να Пик, соответствующий массе вещества с присоединенным ионом натрия
Ме Метил
мг Миллиграмм
МГц Мегагерц
мин Минута
мл Миллилитр
мМ Миллимолярный
мм Миллиметр
ммоль Миллимоль
мОсм Миллиосмоль
МРМ Магнитно-резонансная микроскопия
МУ Метаболическая устойчивость
мс Масс-спектрометрия
мс Миллисекунда
мВ Миллвольт
м/волн Микроволновое излучение
н. Нормальность
нмоль Наномоль
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс
пА Пикоампер
РН Фенил
преп. Препаративный
ς.8. Количество, достаточное для обеспечения указанной функции
КТ Фактор удерживания
кт Комнатная температура
с Секунда
8 Синглет
ско Среднеквадратическое отклонение
ΐ Триплет
ТВ Тоническая блокада
ТЭА Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Т етрагидрофуран
ТСХ Тонкослойная хроматография
ттх Тетродотоксин
нов Блокада каналов, находящихся в активированном состоянии
АУТ Дикий тип
δ Химический сдвиг
мкг Микрограмм
мкл Микролитр
мкМ Микромолярный
мкм Микрометр
мкмоль Микромоль
Примеры
Пример 1. 6-(4-(Трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-1)
К смеси коммерчески доступного соединения 1-А (9,250 г, 43,03 ммоль) и нитрита натрия (8,909 г, 129,11 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) по каплям при интенсивном перемешивании добавляли 2н. водный раствор НС1 (80 мл, 160,00 ммоль) в течение 30 мин, в течение которых дважды добавляли Н2О (по 40 мл на 10-ой и 20-ой мин). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем разбавляли Н2О (200 мл), диспергировали с помощью ультразвука, фильтровали, промывали Н2О (500 мл) и сушили с получением целевого продукта, 1-В. ЖХМС т/ζ 226,0 (М+Н), 228,0 (М+Н+2), анал.
- 66 028156
ВЭЖХ > 98%. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-д6) δ 8,30 (ά, 1= 2,3 Гц, 1Н); 8,22 (άά, 1= 8,6, 2,0 Гц, 1Н); 8,10 (ά, 1= 9,0 Гц, 1Н).
К раствору 1-В (1,130 г, 5,0 ммоль) и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,544 г, 7,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли К2СО3 (2,073 г, 15,0 ммоль) и Н2О (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин в атмосфере сухого Ν2. Добавляли ΡάΟ2(άρρί) (146 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь грели при 98°С до исчезновения 1-В (ЖХМС). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс (70 мл), фильтровали через слой целита, промывали 20% раствором ДМФ в ЕЮАс (100 мл), переносили в делительную воронку, органическую фазу промывали 0,5 М раствором К2СО3 (50 мл, 25,0 ммоль), 30% водным раствором N1ГС1 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали. К неочищенному продукту добавляли 10% раствор ЕЮАс в н-гексане (10 мл), диспергировали с помощью ультразвука, фильтровали, промывали 10% раствором ЕЮАс в н-гексане (20 мл) с получением целевого продукта, соединения 1, МС т/ζ 308,0 (М+Н), чистота, определенная при помощи ВЭЖХ > 97%. 1Н-ЯМР соответствовал целевому продукту. Объединенный фильтрат концентрировали, подвергали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с градиентом смесями АЦН/Н2О (от 10% до 90%), содержащими 0,1% ТФУ, на хроматографе Θίίδοπ'δ с получением дополнительного целевого продукта, соединения П-1. ЖХМС т/ζ 308,0 (М+Н), анал. ВЭЖХ > 99%. Общий выход составил 71%. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО^) δ 8,42 (т, 1Н); 8,39 (ά, 1= 2,3 Гц, 1Н); 8,26 (ά, 1= 8,2 Гц, 1Н); 8,00 (т, 2Н); 7,52 (ά, 1= 8,2 Гц, 2Н). 19Р-ЯМР (400 МГц; ДМСО^) δ -57,2(δ, 3Р).
Пример 2. 6-(6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение V1)
Соединение ν-1 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Н-1, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 3. 6-(2-Метоксипиримидин-5-ил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-4)
Соединение ν-4 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Н-1, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 4. 6-(2-(Трифторметил)пиримидин-5-ил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-7)
Соединение ν-7 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Н-1, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 5. 6-(2-(Диметиламино)пиримидин-5-ил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-9)
Соединение ν-9 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Н-1, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 6. 6-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение Н-20)
Соединение Н-20 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Н-1, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 7. 3-((5-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение Н-14)
- 67 028156
К раствору соединения 1 (2,446 г, 7,96 ммоль), 3-(хлорметил)-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазола (1,660 г, 10,47 ммоль) в ДМФ (15 мл) в пробирке для микроволнового реактора Вю1а§е (вместимостью 20 мл) при перемешивании добавляли карбонат калия (1,881 г, 13,61 ммоль) и триэтиламин (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем подвергали нагреву микроволновым излучением при 120°С до исчезновения соединения 1, определяемого при помощи ЖХМС. Смесь охлаждали, разбавляли 20% раствором ДМФ в ΕЮΑс (50 мл), фильтровали, промывали 20% раствором ДМФ в ΕίΟΑс (100 мл). Объединенный фильтрат концентрировали под вакуумом, большую часть растворяли в дихлорметане (20 мл), фильтровали и фильтрат подвергали хроматографии на системе Уаша/еп через колонку ишуегза1 с элюированием с градиентом смесями ΕίΟΑс в н-гексане с получением после высушивания соединения 14, анал. ВЭЖХ 97%. Соединение ΙΙ-14 перекристаллизовывали из смеси ΕЮΑс/н-гексан и сушили с получением соединения ΙΙ-14: МС т/ζ 430,1 (М+Н), 452,1 (М+Иа), чистота, определенная при помощи аналитической ВЭЖХ > 99%.
2Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-'6) δ 8,46 (т, 2Н); 8,35 (', 1= 9,0 Гц, 1Н); 8,20 (', I = 7,6 Гц, 2Н); 7,53 (', 1= 7,8 Гц, 2Н); 5,71 (δ, 2Н); 2,31 (т, 1Н); 1,21 (т, 2Н); 1,06 (т, 2Н). 19Р-ЯМР (400 МГц; ДМСО-'6) δ -57,2 (δ, 3Р).
Пример 8. 3-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)бензо ['][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-2)
Соединение ν-2 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 9. 3-((3-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо['] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-2)
Соединение ΙΙ-2 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 10. 3-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо['][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-3)
Соединение ΙΙ-3 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 11. 3-((5-Хлорпиримидин-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо['][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-4)
Соединение ΙΙ-4 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 12. 3-(1-(3-(Пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо ['][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-5)
- 68 028156
Соединение ΙΙ-5 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения 11-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 13. 3-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-6)
Соединение ΙΙ-6 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения 11-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 14. 3-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-феноксифенил)бензо[б][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-7)
Соединение ΙΙ-7 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 15. 3-((3-((Пиридин-2-илсульфонил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-8)
Соединение ΙΙ-8 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 16. 3-((3-Фенилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-10)
Соединение ΙΙ-10 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 17. Ы-(2,6-Диметилфенил)-2-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин3(4Н)-ил)ацетамид (соединение ΙΙ-11)
Соединение ΙΙ-11 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 18. 3-((3-Бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-12)
Соединение ΙΙ-12 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 19. 3-(2-(1Н-Пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)он (соединение ΙΙ-13)
- 69 028156
Соединение ΙΙ-13 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 20. 6-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)бензо[б] [ 1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-16)
Соединение ΙΙ-16 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 21. 3-((4,5-Диметилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][ 1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-23)
Соединение ΙΙ-23 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 22. 3-(Пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][ 1,2,3]триазин-4(3Н)он (соединение ΙΙ-24)
Соединение ΙΙ-24 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 23. 3-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-25)
Соединение ΙΙ-25 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 24. 3-((5-Метилизоксазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-26)
Соединение ΙΙ-26 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 25. 4-((4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)бензонитрил (соединение ΙΙ-27)
Соединение ΙΙ-27 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 26. 3-(2-(1Н-Пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)он (соединение ΙΙ-29)
Соединение ΙΙ-29 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 27. 2-(4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетонитрил
- 70 028156 (соединение П-30)
Соединение П-30 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 28. 3-((1Н-Имидазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-35)
Соединение П-35 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 29. 3-Бензил-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение II42)
Соединение П-42 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 30. 3-((5-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил) бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение У-8)
Соединение У-8 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 31. 3-(Бут-3-инил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-45)
Соединение П-45 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 32. 3-(1-(3-(Пиримидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил) бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-53)
Соединение П-53 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 33. 3-((5-Циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил) бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-66)
Соединение П-66 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 34. 3-((5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-67)
- 71 028156
Соединение П-67 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 35. 3-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)бензо[й][1,2,3]
Соединение П-78 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 36. 3-(1-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-79)
Соединение П-79 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 37. 3-((3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)бензо[й] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-91)
Соединение П-91 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-14, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 38. 3-(Пиримидин-2-илметокси)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)он (соединение П-56)
2-Амино-5-бромбензойную кислоту 38-А (1,4 г, 6,48 ммоль) в тионилхлориде (8 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После удаления избытка растворителя остаток суспендировали в толуоле. Затем добавляли О-(триметилсилил)гидроксиламин (1,98 мл, 16,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в концентрированном растворе НС1 (2 мл) и Н2О (15 мл). Затем на ледяной бане медленно добавляли раствор \а\О2 (0,89 г, 12,96 ммоль) в Н2О (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок собирали при помощи фильтрования и промывали Н2О с получением 38-С.
К суспензии 38-С (145 мг, 0,6 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (247 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) при перемешивании добавляли \аΗСО3 (302 мг, 3,6 ммоль) и Н2О (0,4 мл). В атмосфере Ν2 добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (35 мг, 5%). Полученную смесь выдерживали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали через целит и дополнительно промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали с последующей очисткой при помощи ВЭЖХ с получением 38-Ό.
- 72 028156
К раствору 38-Ό (75 мг, 0,232 ммоль) в ДМФ (6 мл) при перемешивании добавляли К2СО3 (128 мг, 0,928 ммоль), а затем 38-Е (57 мг, 0,348 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Органический слой сушили над №28О4 и выпаривали под вакуумом. Затем остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (ЕЮАс:гексан = 2:3) с получением соединения П-56.
Пример 39. 3-(Пиридин-3-илметокси)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[д][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-59)
Соединение П-59 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-56, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 40. 3 -(2-(4-(5-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [д] [1,2,3 ]триазин-4(3Н)-он (соединение П-60)
Способ получения 40-В аналогичен описанному для последней стадии получения соединения П-56.
К раствору 40-В (155 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) при перемешивании добавляли 60% раствор Νί-ιΙΙ в минеральном масле (26 мг, 0,66 ммоль), а затем 2-хлорпиримидин-4-карбонитрил (74 мг, 0,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение выходных. Реакцию гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4 и выпаривали под вакуумом. Затем остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением 40-С.
Гидроксидамин гидрохлорид (147 мг, 2,11 ммоль) и К2СО3 (292 мг, 2,11 ммоль) перемешивали в ЕЮН (6 мл) при комнатной температуре в течение получаса. К данной смеси добавляли 40-С (160 мг, 0,352 момль) в ЕЮН (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После отфильтровывания неорганических солей фильтрат концентрировали под вакуумом и использовали непосредственно на следующей стадии.
Раствор циклопропанкарбонилхлорида (55 мл, 0,528 ммоль) в толуоле (3 мл) по каплям добавляли к раствору 40-Ό (0,352 ммоль) в пиридине (1 мл) и толуоле (2 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение двух дней и концентрировали. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения П-60.
- 73 028156
Пример 41. (К)-трет-Бутил-3-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил) пирролидин-1-карбоксилат (соединение П-68)
К смеси соединения П-1 (100 мг, 0,325 ммоль) и 41-А (91 мг, 0,488 ммоль) в ТГФ (8 мл) при перемешивании добавляли РРБ3 (170 мг, 0,65 ммоль). Затем по каплям добавляли ΌΕΑΌ (113 мг, 0,65 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли ЕЮАс и промывали IΙ2Ο. Органический слой сушили над Nа28Ο4 и выпаривали под вакуумом. Затем остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения П-68.
Пример 42. 1-(4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)циклопропанкарбонитрил (соединение П-33)
В круглодонную колбу добавляли 2-амино-5-бромбензойную кислоту (2,31 ммоль) и тионилхлорид (2 мл). Смесь грели при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл СН2С12. К данному раствору по каплям добавляли гидрохлорид 1-аминоциклопропанкарбонитрила (2,78 ммоль) в СН2С12 и 2 мл ДИПЭА. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и концентрировали перед очисткой при помощи препаративной ТСХ с элюированием 5% смесью метанола в метиленхлориде с получением 42-А.
42-А растворяли в 2 мл ДМФ, а затем по каплям добавляли ΝΝΟ2 (0,714 ммоль) в 0,5 М НС1 (4 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с элюированием 5% смесью метанола в метиленхлориде с получением 42-В.
42-В связывали с 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой в условиях сочетания Сузуки, описанных ранее, с получением соединения П-33.
Пример 43. 3-((1-(Морфолинометил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-40)
В круглодонную колбу добавляли 2-амино-5-бромбензойную кислоту (1,39 ммоль) и КДИ или ЕБСКНО (1,5 экв.) в СН2С12 (20 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 15 мин перед добавлением
- 74 028156 амина (1,3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь промывали Н2О и органический экстракт сушили над Ка28О4, а затем концентрировали при пониженном давлении перед очисткой при помощи препаративной ТСХ с элюированием 5% смесью метанола в метиленхлориде с получением 43-А.
43-А растворяли в 2 мл ДМФ, а затем по каплям добавляли КаКО2 (0,679 ммоль) в 0,5 М НС1 (4 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с элюированием 5% смесью метанола в метиленхлориде с получением 43-В.
43-В связывали с 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой в условиях сочетания Сузуки, описанных ранее, с получением соединения П-40.
Пример 44. 3-((1 -((2-Метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси) фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-34)
Соединение П-34 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 45. Метил-1-((4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил) циклопропанкарбоксилат (соединение П-55)
Соединение П-55 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 46. 3-((1 -((1 Н-Имидазол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил) бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-58)
Соединение П-58 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 47. 3-((1 -((2-Этил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси) фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-57)
Соединение П-57 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 48. 3-((1-(Пирролидин-1-илметил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-63)
Соединение П-63 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 49. 3-((1-((3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси) фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-64)
Соединение П-64 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 50. 3-(3-Метокси-2,2-диметилпропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-70)
- 75 028156
Соединение ΙΙ-70 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 51. 3-((1-(Г идроксиметил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[д] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-75)
Соединение ΙΙ-75 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 52. 3-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-83)
Соединение ΙΙ-83 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 53. 3-((1-(Гидроксиметил)циклопропил)метил)-6-(2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-5ил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение Υ-17)
Соединение У-17 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 54. 3-(3-Г идрокси-2,2-диметилпропил)-6-(2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-5-ил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение Υ-18)
Соединение У-18 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-40, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 55. 3-((1-((Пиримидин-2-илокси)метил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил) бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-80)
Соединение ΙΙ-75 (0,367 ммоль) растворяли в безводном ТГФ в атмсофере азота, а затем добавляли ЫаН (0,551 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 10 мин, после которых добавляли 2-хлорпиримидин (0,735 ммоль). Полученную смесь кипятили в течение 18 ч. Реакцию гасили водой. Экстрагировали дихлорметаном, сушили над Ыа2ЗО4 и очищали при помощи преп. ТСХ с получением соединения ΙΙ-80.
Пример 56. 3-(2,2-Диметил-3-(пиримидин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[д] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-84)
- 76 028156
Соединение ΙΙ-84 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-80, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 57. 2-((1-((4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)циклопропил)метокси)пиримидин-4-карбонитрил (соединение ΙΙ-88)
Соединение ΙΙ-88 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-80, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 58. 3-((1-((6-Хлорпиридазин-3-илокси)метил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси) фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-89)
Соединение ΙΙ-89 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-80, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 59. 3-((1-((6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридазин-3-илокси)метил)циклопропил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-90)
Соединение ΙΙ-90 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-80, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 60. 2-(2,2-Диметил-3-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)феинл)бензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил) пропокси)пиримидин-4-карбонитрил (соединение ΙΙ-92)
Соединение ΙΙ-92 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-80, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 61. 3-(3-(2-Хлорпиримидин-4-илокси)-2,2-диметилпропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил) бензо[0][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-93)
Соединение ΙΙ-93 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-80, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 62. 1-((4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)циклопропанкарбоновая кислота (соединение ΙΙ-62)
Соединение ΙΙ-55 (0,09 ммоль) кипятили в 1 М растворе НС1 (4 мл) и ЕЮН (4 мл) в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ с получением соединения ΙΙ-62.
Пример 63. 3 -(2-Оксо-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)
- 77 028156 бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-41)
2-(Пиперазин-1-ил)пиримидин (3,96 ммоль) и 2-хлоруксусный ангидрид (4,36 ммоль) объединяли и кипятили в ΕΐΘΗ (30 мл) в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический экстракт сушили над №2ЗО4 и выпаривали с получением 63-А, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ранее полученный 6-(4-трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (0,326 ммоль) растворяли в ТГФ в атмосфере азота. К раствору добавляли №11 (0,977 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при кт, а затем добавляли 63-А (0,489 ммоль). Через 18 ч реакцию гасили водой, экстрагировали дихлорметаном и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения П-41.
Пример 64. 3-(2-Оксо-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3ил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-10)
Соединение ν-10 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-41, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 65. 2-(4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-№(4-(трифторметокси)фенил)ацетамид (соединение П-48)
Соединение П-48 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-41, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 66. 6-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-3-(2-оксо-2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-65)
Соединение П-65 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-41, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 67. 3-((1 -((4-Метилпиперазин-1 -ил)метил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-31)
- 78 028156
В круглодонную колбу добавляли 2-амино-5-бромбензойную кислоту (1,39 ммоль) и КДИ или ЕЭСТ-НС (1,5 экв.) в СН2С12 (20 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 15 мин перед добавлением амина (1,3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь промывали Н2О и органический экстракт сушили над №23О4, а затем концентрировали при пониженном давлении перед очисткой при помощи препаративной ТСХ с элюированием 5% смесью метанола в метиленхлориде с получением 67-В.
К охлажденному 0,5 М раствору НС1 (10 мл) при 0°С медленно добавляли нитрит натрия (320 мг, 4,62 ммоль) в 5 мл воды и смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. К данной смеси медленно добавляли амид (880 мг, 2,3 ммоль), растворенный в ДМФ (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, а полученный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
К смеси бромида 67-С (1 экв.), бороновой кислоты (1,2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мол.%) в пробирке для микроволнового реактора добавляли ДМФ (2,5 мл) и 2 н. раствор Ж2СО3 (0,3 мл) и грели при 140°С в течение 12 мин. После охлаждения раствор фильтровали через целит, концентрировали и очищали при помощи преп. ТХС/преп. ВЭЖХ. МС т/ζ (М+) = 474,2.
Пример 68. 3-((1-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение У-5)
Соединение У-5 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения 11-31, с использованием соответствующих исходных веществ. МС т/ζ (М+) = 459,2.
Пример 69. 6-(2-(Диметиламино)пиримидин-5-ил)-3-((1-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение У-6)
Соединение У-6 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-31, с использованием соответствующих исходных веществ. МС т/ζ (М+) = 435,1.
Пример 70. 1-(4-(4-Оксо-3-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-3,4-дигидробензо[б][1,2,3]триазин-6-ил) фенил)циклопропанкарбонитрил (соединение П-50)
К раствору триазенона 70-А (2,0 г, 10 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли карбонат калия (4,1 г, 30 ммоль) и бромэтанол (3,12 г, 25 ммоль) и грели при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения карбонат калия отфильтровывали, раствор промывали ДМФ и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водой, отфильтровывали осадок, промывали водой и сушили, а алкилированный триазенон 70-В использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору триазенонового спирта 70-В (1,5 г, 5,5 ммоль) и 2-хлорпиримидина (766 мг, 6,67 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 333 мг, 8,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем грели при 80°С в течение 24 ч. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки при помощи флэшхроматографии получали продукт 70-С.
Для проведения реакции сочетания Сузуки применяли следующие условия: к суспензии бромида 70-С (1 экв.), бороновой кислоты или боронатного эфира (1,2 экв.) и основного карбоната калия (3 экв.) в растворителе (толуол:изопропанол:вода в соотношении 4:1:1) добавляли палладиевый катализатор Рб(брр1)С12 (10 мол.%) и грели при 80°С в течение 2-4 ч. За протеканием реакции наблюдали при помощи ЖХ и после завершения реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом, филь- 79 028156 трат концентрировали и очищали при помощи преп. ТСХ/преп. ВЭЖХ. МС т/ζ (М+) = 410,8.
Пример 71. 3-(2-(Пиримидин-2-илокси)этил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензо['][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение ν-11)
Соединение ν-11 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-50, с использованием соответствующих исходных веществ. МС т/ζ (М+) = 414,8.
Пример 72. 6-(2-(Пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)бензо['][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение ν-12)
Соединение ν-12 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-50, с использованием соответствующих исходных веществ. МС т/ζ (М+) = 431,2.
Пример 73. 3-(2-(Пиримидин-2-илокси)этил)-6-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо['] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-13)
Соединение ν-13 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-50, с использованием соответствующих исходных веществ. МС т/ζ (М+) = 417,2.
Пример 74. 6-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)бензо ['][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-14)
Соединение ν-14 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-50, с использованием соответствующих исходных веществ. МС т/ζ (М+) = 446,1.
Пример 75. 3-(2-(Пиримидин-2-илокси)этил)-6-(2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-5-ил)бензо ['][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-15)
Соединение ν-15 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-50, с использованием соответствующих исходных веществ. МС т/ζ (М+) = 445,1.
Пример 76. 6-(2-Морфолинопиримидин-5-ил)-3-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)бензо['] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-16)
Соединение ν-16 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙ-50, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 77. 3 -(2-(5 -(1 Н-Пиразол-3 -ил)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо['][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-85)
- 80 028156
К смеси бромида 77-А (1 экв.), бороновой кислоты (1,2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мол.%) в пробирке для микроволнового реактора добавляли ДМФ (2,5 мл) и 2н. раствор Ыа2СО3 (0,3 мл) и грели при 140°С в течение 20 мин. После охлаждения раствор фильтровали через целит, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии.
К раствору триазенонового спирта 77-В (250 мг, 0,71 ммоль) и 2-иод-5-бромпиримидина (242 мг, 85 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 50 мг, 2,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем грели при 80°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Путем очистки при помощи преп. ТСХ получали продукт 77-С.
К смеси бромида 77-С (1 экв.), бороновой кислоты (1,2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мол.%) в пробирке для микроволнового реактора добавляли ДМФ (2,5 мл) и 2н. раствор Ыа2СО3 (0,3 мл) и грели при 140°С в течение 20 мин. После охлаждения раствор фильтровали через целит, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии.
Пример 78. 3-(2-(5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси) фенил)бензо[0][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-86)
Соединение П-86 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-85, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 79. 3-(2-(5-(Пиридин-3-ил)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [0][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-87)
Соединение П-87 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-85, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 80. 7-(4-(Трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-1)
Смесь 7-бромфталазинона (1,09 г, 4,84 ммоль), 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты (1,20 г, 5,81 ммоль), 0ррГ(Р0)С12 (177 мг, 0,242 ммоль) и карбоната калия (1,34 г, 9,68 ммоль) в дегазированном толуоле (4 мл), дегазированной воде (2 мл) и дегазированном изопропаноле (2 мл) грели при 90°С в течение 12 ч. Слои разделяли, органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи растирания со смесь гексан/этилацетат с получением 7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она в виде белого порошка. С15Н9Р3Ы2О2. 307,2 (М+1).
Пример 81. 2-((3 -Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он (соединение Ш-2)
К смеси 7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она (50 мг, 0,163 ммоль), 5-(хлорметил)-3метил-1,2,4-оксадиазола (47,5 мг, 0,359 ммоль) и карбоната калия (68 мг, 9,68 ммоль) добавляли ДМФ (1 мл) и реакционную смесь грели при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой, слои разделяли и органический слой концентрировали с получением маслянистой жидкости. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (К£ = 0,32, 1:1 смесь гексан/этилацетат) с получением 2-((3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она в виде белого
- 81 028156 твердого вещества. С19Нпр3Ы4О3. 403,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,58 (δ, 1Н), 8,48 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,34 (άά, I = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,12 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,98-8,02 (т, 2Н), 7,54 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 5,67 (δ, 2Н),
2,31 (δ, 1Н).
Пример 82. 2-(Пиримидин-2-илметил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение
ΙΙΙ-5)
Соединение ΙΙΙ-5 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С20Н13Б3Ы4О2. 399,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,73 (ά, I = 4,8 Гц, 2Н), 8,51 (δ, 1Н), 8,45 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,30 (άά, I = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,09 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,95-7,99 (т, 2Н), 7,52 (ά, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,40 (ί, I = 4,8 Гц, 1Н), 5,55 (δ, 2Н).
Пример 83. 2-((5 -Метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он (соединение ΙΙΙ-3)
Соединение ΙΙΙ-3 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С19Н13Р3Ы4О3. 403,0 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ
8.53 (δ, 1Н), 8,48 (ά, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,32 (άά, I = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,10 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,97-8,02 (т, 2Н),
7.54 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 5,48 (δ, 2Н), 2,56 (δ, 1Н).
Пример 84. 2-Метил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-4)
Соединение ΙΙΙ-4 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С16Н11Р3Ы2О2. 321,2 (М+1).
Пример 85 2-Бензил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-6)
Соединение ΙΙΙ-6 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С22Н15Б3Ы2О2. 397,1 (М+1).
Пример 86. 2-((1-Оксо-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-2(1Н)-ил)метил)бензонитрил (соединение ΙΙΙ-7)
Соединение ΙΙΙ-7 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С23Н14Б3Ы3О2. 422,1 (М+1).
Пример 87. 2-Фенэтил-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-8)
Соединение ΙΙΙ-8 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С23Н17Б3Ы2О2. 411,0 (М+1).
Пример 88. 2-(2-(1Н-Пиразол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-9)
Соединение ΙΙΙ-9 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С20Н15Б3Ы4О2. 401,0 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ
8,43 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,39 (δ, 1Н), 8,26 (άά, I = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (ά, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,94-7,97 (т, 2Н), 7,52 (ά, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,34-7,35 (т, 1Н), 6,14 (ί, I = 1,6 Гц, 1Н), 4,50-4,56 (т, 4Н).
Пример 89. 2-(2-(1Н-Пиррол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соедине- 82 028156 ние ΙΙΙ-10)
Соединение ΙΙΙ-10 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С21Н16Р3Ы3О2. 400,0 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,43-8,44 (т, 1Н), 8,43 (к, 1Н), 8,26 (бб, I = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,04 (б, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,95 (6ί, I = 2,0, 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (б, I = 7,6 Гц, 2Н), 6,63 (ί, I = 2,0 Гц, 2Н), 5,89 (ί, I = 2,0 Гц, 2Н), 4,45 (ί, I = 6,8 Гц, 2Н), 4,32 (ί, I = 6,8 Гц, 2Н).
Пример 90. 2-((4-Метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)он (соединение ΙΙΙ-11)
Соединение ΙΙΙ-11 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С19Н13Р3Ы4О3. 403,1 (М+1).
Пример 91. 6-((1-Оксо-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-2(1Н)-ил)метил)пиколинонитрил (соединение ΙΙΙ-12)
Соединение ΙΙΙ-12 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С22Н13Р3Ы4О3. 423,1 (М+1).
Пример 92. 7-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-((5-(3-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-13)
Соединение ΙΙΙ-13 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С25Н14Р6Ы4О3. 533,1 (М+1).
Пример 93. 2-((2-Бромпиридин-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-14)
Соединение ΙΙΙ-14 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С21Н13ВгР3Ы3О3. 477,9 (М+1).
Пример 94. 2-(3-Гидроксипропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ15)
Соединение ΙΙΙ-15 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С18Н15Р3Ы2О3. 365,0 (М+1).
Пример 95. 2-(2-(3 -Метил-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-он (соединение ΙΙΙ-17)
Соединение ΙΙΙ-17 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С21Н17Р3Ы4О2. 415,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,40-8,44 (т, 2Н), 8,26 (бб, > 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (б, I = 8,8 Гц, 1Н), 7,95 (б, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (б, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (б, I = 2,0 Гц, 1Н), 5,91 (б, I = 2,4 Гц, 1Н), 4,48 (ί, I = 1,6 Гц, 2Н), 4,42 (ί, I = 1,6 Гц, 2Н), 2,06 (к, 3Н).
Пример 96. 7-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)фталазин1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-21)
- 83 028156
Соединение Ш-21 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С22Н13Р6Н3О2. 466,1 (М+1).
Пример 97. 2-(2-(1-Метил-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он (соединение Ш-25)
Соединение Ш-25 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С25Н19Р3Н4О2. 465,1 (М+1).
Пример 98. 2-(2-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-26)
Соединение Ш-26 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С19Н14Р3Н5О2. 401,9 (М+1).
Пример 99. 2-((5-Хлорпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-35)
Соединение Ш-35 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С20Н12С1Р3Н4О2. 433,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,87 (δ, 2Н), 8,52 (δ, 1Н), 8,44 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,30 (άά, 1= 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,09 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,947,98 (т, 2Н), 7,51 (ά, I = 7,6 Гц, 2Н), 5,56 (δ, 2Н).
Пример 100. 3-(2-(Пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)он (соединение П-15)
Соединение П-15 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-2, с использованием соответствующих исходных веществ. С21Н15Р3Н4О2. 413,0 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,38-8,44 (т, 3Н), 8,26 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 8,00 (άά, 1= 2,4, 6,8 Гц, 2Н), 7,65-7,70 (т, 1Н), 7,53 (ά, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,30 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 4,76 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 3,30 (т, 2Н).
Пример 101. 2-(3-(Пиридин-2-илокси)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-16)
Смесь 2-(3-гидроксипропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она (25 мг, 0,069 ммоль), Сδ2СО3 (67 мг, 0,21 ммоль) и 2-фторпиридина (100 мкл) нагревали до 155°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(3(пиридин-2-илокси)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она в виде белого твердого вещества. С23Н18Р3Н3О3. 441,9 (М+1).
- 84 028156
Пример 102. 2-(2-(Пиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-28)
Соединение ΙΙΙ-28 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-16, с использованием соответствующих исходных веществ. Ο21Η15Ρ3Ν4Θ3. 451,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,52 (ά, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 8,45 (δ, 2Н), 8,27 (άά, 1= 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,09 (ί, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (ί, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 4,56 (ί, 1 = 4,8 Гц, 2Н).
Пример 103. 2-(2-(4-Циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил) фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-29)
Соединение ΙΙΙ-29 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-16, с использованием соответствующих исходных веществ. С24Н19Г^4О3. 468,8 (М+1).
Пример 104. 2-(2-(5-Хлорпиримидин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)он (соединение ΙΙΙ-37)
Соединение ΙΙΙ-37 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-16, с использованием соответствующих исходных веществ. С21Н14С1Г^4О3. 463,0 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,63 (δ, 2Н), 8,46 (ά, 1 = 4,0 Гц, 2Н), 8,27 (άά, 1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 4,73 (ί, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 4,56 (ί, 1 = 4,8 Гц, 2Н).
Пример 105. 2-(2-(Пиразин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-39)
Соединение ΙΙΙ-39 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-16, с использованием соответствующих исходных веществ. С21Н15Г^4О3. 428,9 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ
8,44 (δ, 2Н), 8,26 (άά, 1= 1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1 = 0,8 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 8,09 (άά, 1 = 1,2, 2,4 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 4,76 (ί, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 4,56 (ί, 1 = 5,2 Гц, 2Н).
Пример 106. 2-(2-(Пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-40)
Соединение ΙΙΙ-40 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения ΙΙΙ-16, с использованием соответствующих исходных веществ. С22Н16Г^3О3. 427,9 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ
8,45 (ά, 1 = 3,6 Гц, 2Н), 8,25 (άά, 1= 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,01-8,06 (т, 2Н), 7,95 (ά, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 7,61-7,66 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 6,88-6,93 (т, 1Н), 6,71 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,68 (ί, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 4,53 (ί, 1 = 5,6 Гц, 2Н).
Пример 107. 2-(2-(6-Метилпиридин-2-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение ΙΙΙ-18)
К раствору -(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она (52 мг, 0,17 ммоль), 2-(6-метилпиридин-2-ил)этанола (30 мг, 0,22 ммоль) и трифенилфосфина (62 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (1 мг) добавляли
- 85 028156
ΌΕΛΏ (37 мкл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она.
С^Н^Р^^^ 426,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,45 (8, 2Н), 8,26 (йй, 1= 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,04 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,97 (ΐ, I = 1,6 Гц, 1Н), 7,95 (ΐ, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,57 (т, 3Н), 7,25 (йй, I = 4,8, 8,8 Гц, 2Н), 4,47 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 3,15 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 2,37 (8, 3Н).
Пример 108. 2-((4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он (соединение Ш-19)
Соединение Ш-19 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^^^ 459,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,51 (§, 1Н), 8,47 (8, 1Н), 8,29 (йй, I = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,09 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,97 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 6,12 (8, 1Н), 5,36 (8, 2Н), 3,71 (8, 6Н).
Пример 109. 2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)он (соединение Ш-22)
Соединение Ш-22 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^^^ 427,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,49 (8, 1Н), 8,46 (й, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,29 (йй, I = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,09 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,98 (ΐ, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,96 (ΐ, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (й, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,12 (8, 1Н), 5,44 (8, 2Н), 2,31 (8, 6Н).
Пример 110. 2-((4-Циклопропилпиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он (соединение Ш-23)
Соединение Ш-23 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^^^ 439,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,49 (8, 1Н), 8,45 (ΐ, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,30 (йй, I = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,09 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,97 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,52 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,26 (й, I = 5,2 Гц, 1Н), 5,43 (8, 2Н), 2,00-2,05 (т, 1Н), 0,94-0,98 (т, 2Н), 0,79-0,83 (т, 2Н).
Пример 111. 2-(2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он (соединение Ш-24)
Соединение Ш-24 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^НщР^^^ 429,1 (М+1).
Пример 112. 2-((4-(Циклопропилметокси)пиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси) фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-27)
Соединение Ш-27 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^^^ 469,1 (М+1).
Пример 113. 2-((4-Метоксипиримидин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-30)
Соединение Ш-30 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18,
- 86 028156 с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^^. 429,2 (М+1).
Пример 114. 2-(2-(4-Бром-1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-31)
Соединение Ш-31 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^НмВгР^Ю^ 479,0 (М+1).
Пример 115. 2-(2-(5-Метил-1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-32)
Соединение Ш-32 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^Ю^ 415,1 (М+1).
Пример 116. 2-(2-(Пиримидин-4-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-36)
Соединение Ш-36 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^Ю^ 413,0 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 9,04 (δ, 1Н), 8,65 (д, I = 5,2 Гц, 1Н), 8,43 (д, I = 7,2 Гц, 2Н), 8,26 (дд, 1= 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, I = 5,2 Гц, 1Н), 4,54 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 3,24 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н).
Пример 117. 2-(2-(1Н-Пиразол-1-ил)пропил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-38)
Соединение Ш-38 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^^О^ 415,1 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,43 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,35 (δ, 1Н), 8,25 (дд, 1= 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,68 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 6,13 (ΐ, I = 2,0 Гц, 1Н) 4,91-4,97 (т, 1Н), 4,39-4,49 (т, 2Н), 1,50 (д, I = 7,2 Гц, 3Н).
Пример 118. 2-((5-(Пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он (соединение Ш-41)
Соединение Ш-41 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^Ю^ 465,2 (М+1).
Пример 119. 3-(2-(Пиримидин-4-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[д][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-17)
Соединение П-17 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-18, с использованием соответствующих исходных веществ. С^НмР^О^ 413,9 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 9,04 (δ, 1Н), 8,67 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 8,44 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,41 (дд, 1= 2,4, 8,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,48-7,54 (т, 3Н), 4,80 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 3,33 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н).
Пример 120. 3-(2-(Пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[д][1,2,3]триазин- 87 028156
4(3Н)-он (соединение П-18)
Соединение П-18 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-17, с использованием соответствующих исходных веществ. С^^ХО^ 413,9 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,69 (ά, 1= 7,2 Гц, 2Н), 8,45 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,40 (άά, 1= 2,0, 8,8 Гц, 1Н), 8,26 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (ά, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,53 (ά, 1= 8,8 Гц, 2Н), 7,35 (ΐ, I = 4,8 Гц, 1Н), 4,84 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 3,45 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н).
Пример 121. 6-(4-(Трифторметокси)фенил)-3-(2-(3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-1 -ил)этил)бензо И[1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-52)
Соединение П-52 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-17, с использованием соответствующих исходных веществ. ^^уРбХО^ 469,9 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,42 (ά, 1= 2,0 Гц, 1Н), 8,39 (άά, I = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,94-8,01 (т, 3Н), 7,51 (ά, I = 8,0 Гц, 2Н), 6,62 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 4,78 (ΐ, I = 6,0 Гц, 2Н), 4,68 (ΐ, I = 6,0 Гц, 2Н).
Пример 122. 2-((2-Циклопропилпиридин-3 -ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он (соединение Ш-20)
Смесь 2-((2-бромпиридин-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она (25 мг, 0,053 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (14 мг, 0,16 ммоль), άρρ£(Ρά)ϋ12 (6 мг, 0,0079 ммоль) и карбоната калия (29 мг, 0,021 ммоль) в дегазированном диоксане (1 мл) грели при 100°С в течение 3 ч. Слои разделяли, органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 2-((2-циклопропилпиридин-3-ил)метил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она в виде белого порошка. С^Н^Р^Оу 438,1 (М+1).
Пример 123. 2-(2-(4-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси) фенил)фталазин-1(2Н)-он (соединение Ш-34)
Смесь 2-(2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин-1(2Н)-она (35 мг, 0,073 ммоль), 2-метоксипиримидин-5-илбороновой кислоты (13 мг, 0,087 ммоль), άρρ£(Ρά)ϋ12 (2,7 мг, 0,0037 ммоль) и карбоната калия (20 мг, 0,015 ммоль) в дегазированном толуоле (1 мл), дегазированной воде (0,5 мл) и дегазированном изопропаноле (0,5 мл) грели при 85°С в течение 3 ч. Слои разделяли, органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(2-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)- 1Н-пиразол- 1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-она в виде белого порошка. С25Η19рз\6Θз. 509,2 (М+1). 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,74 (§, 1Н), 8,38-8,44 (т, 2Н), 8,26 (άά, I = 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,20 (§, 1Н), 8,03 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,94 (ά, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,84 (§, 1Н), 7,51 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 4,56 (§, 4Н), 3,87 (§, 3Н).
Пример 124. 2-(2-(4-(Пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он (соединение Ш-33)
Соединение Ш-33 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения Ш-34, с использованием соответствующих исходных веществ. С^Н^Р^ХО^ 478,2 (М+1).
Пример 125. 3-((4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^]
- 88 028156 [1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение П-44)
К охлажденному (0°С) раствору соединения П-1 (96 мг, 0,31 ммоль), 4,6-диметокси-2пиримидинметанола (64 мг, 0,37 ммоль), трифенилфосфина (262 мг, 1,00 ммоль) в сухом ТГФ (3,0 мл) по каплям в атмосфере азота добавляли 40 мас.%. ΌΕΑΌ в толуоле (205 мкл, 0,45 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи, реакцию галиси 30% раствором ΝΗ4Ο (1 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенную смесь подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с градиентом смесями АЦН/ΗΟ (от 10% до 90%), содержащими 0,1% ТФУ, на хроматографе Сйзоп'з с получением дополнительного целевого продукта, соединения П-44. ЖХМС т/ζ 459,88 (М+Н), анал. ВЭЖХ > 97%. 1Н-ЯМР (400 МГц; ацетон-й6) δ 8,53 (й, 1= 2,0 Гц, 1Н); 8,44 (йй, 1= 8,6 и 2,0 Гц, 1Н); 8,22 (й, 1= 8,6 Гц, 1Н); 8,04 (йй, 1= 6,6 и 2,4 Гц, 2Н); 7,54 (т, 2Н); 6,00 (8, 1н); 5,69 (з, 2Н); 3,76 (з, 6Н). 19Р-ЯМР (400 МГц; ацетон-й6) δ -59,03 (з, 3Р).
Пример 126. 3 -((5-Фенил-1 Н-тетразол-1 -ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [й][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение П-21)
Соединение П-21 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-44, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 127. 3 -((2Н-Бензо [й] [ 1,2,3]триазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [й] [1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-28)
Соединение П-28 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-44, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 128. 3-((5-(Пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-47)
Соединение 11-47 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-44, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 129. 3-((5-(Пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трофторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-54)
Соединение П-54 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-44, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 130. 3-(2-(2,4-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение П-9)
- 89 028156
К раствору соединения П-1 (75 мг, 0,244 ммоль), 130-А (100 мг, 0,44 ммоль) в ДМФ (3 мл) в пробирке для микроволнового реактора Вкладе (вместимостью 5 мл) добавляли К2СО3 (276 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь запаивали и подвергали нагреву микроволновым излучением при 140°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали, разбавляли 20% раствором ДМФ в ЕЮАс (20 мл), фильтровали и промывали 20% раствором ДМФ в ЕЮАс (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали под вакуумом, большую часть растворяли в ДМФ (2 мл) и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с градиентом смесями АЦН/Н2О (от 5% до 95%), содержащими 0,1% ТФУ, на хроматографе ОПкоп'к с получением дополнительного целевого продукта, соединения П-9. ЖХМС т/ζ 496,0 (М+Н), анал. ВЭЖХ > 98%. 1НЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) δ 8,48 (к, 1Н); 8,41 (т, 1Н ); 8,28 (т, 1Н); 8,02 (т, 2Н); 7,72 (т, 1Н); 7,53 (т, 4Н); 5,99 (т, 1Н); 5,46 (т, 1Н); 4,51 (т, 2Н). 19Р-ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6) δ -57,19 (к, 3Р).
Пример 131. 3-(2-Гидрокси-3-(2-метилбензо[й]тиазол-6-илокси)пропил)-6-(6-(2,2,2-трифторэтокси) пиридин-3-ил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ν-3)
Соединение V -3 получали при помощи способа, аналогичного описанному для соединения П-9, с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример 157. 3-((2-Метилоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-95)
Соединение П-95 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. МС 403,0 (основной пик, М+Н+); 425,0 (М+Ка+) 827,2 (2М+Ка+).
Пример 158. 3-((5-Метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [й] [ 1 ,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-96)
Соединение П-96 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. МС 403,0 (основной пик, М+Н+); 827,1 (2М+Ка+). 1НЯМР δ 8,54 (й, 1Н); 8,26 (й, 1Н); 8,17 (йй, 1Н); 7,72 (й, 2Н); 7,36 (й, 2Н); 6,70 (δ, 1Н); 5,73 (δ, 2Н); 2,29 (к, 3Н). 19Р-ЯМР δ -58,28 (к).
Пример 159. 3-((4-Метилизоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-97)
Соединение П-97 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. МС 403,1 (основной пик, М+Н+); 827,2 (2М+Ка+).
Пример 160. 3-((2-Циклобутилоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение П-98)
Соединение П-98 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. МС 443,1 (основной пик, М+Н+); 907,2 (2М+Ка+).
Пример 161. 3-((2-Метилоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-99)
Соединение П-99 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. МС 403,1 (основной пик, М+Н+); 827,2 (2М+Ка+). 1НЯМР δ 8,54 (й, 1Н); 8,24 (й, 1Н); 8,13 (йй, 1Н); 7,72 (й, 2Н); 7,65 (к, 1Н); 7,38 (й, 2Н); 5,55 (к, 2Н); 2,42 (к,
- 90 028156
3Н). 19Р-ЯМР δ -58,29 (δ).
Пример 162. 3-((2-Циклопропилоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]
Соединение ΙΙ-100 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР δ 8,52 (й, 1Н); 8,24 (й, 1Н); 8,12 (йй, 1Н); 7,72 (й, 2Н); 7,56 (δ, 1Н); 7,39 (й, 2Н); 5,53 (δ, 2Н); 2,05 (ίί, 1Н); 2,06-1,98 (т, 4Н). 19Р-ЯМР δ -58,29 (δ).
Пример 163. 3-((5-трет-Бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-101)
Соединение ΙΙ-101 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. МС 445,1 (основной пик, М+Н+); 911,3 (2М+Ыа+).
Пример 208. 3-(Пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин-4(3Н)-он (соединение Х-1)
Соединение Х-1 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СП3ОЭ) δ 8,52 (й, 1Н, 1= 5,2 Гц), 8,30 (δ, 1Н), 7,81-7,85 (т, 1Н), 7,75-7,77 (т, 3Н), 7,53 (й, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,48 (й, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,32-7,38 (т, 3Н), 4,99 (δ, 2Н), 4,89 (δ, 2Н); МС т/ζ 417,1 (М+Н).
Пример 209. 3-(Пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин4(3Н)-он (соединение Х-2)
5-Бром-2-меркаптобензойную кислоту (466 мг, 2,0 ммоль), параформальдегид (90 мг, 3,0 ммоль) и ацетат аммония (308 мг, 4,0 ммоль) перемешивали в толуоле (12 мл) при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи ВЭЖХ с получением 243-А (181 мг).
Соединение Х-2 получали при помощи способа, приведенного выше. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,76 (й, 2Н, 1= 5,2 Гц), 8,27 (δ, 1Н), 7,74-7,76 (т, 3Н), 7,49 (й, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,35-7,39 (т, 3Н), 5,11 (δ, 2Н), 5,00 (δ, 2Н); МС т/ζ, 418,1 (М+Н).
Пример 210. 3-(Пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин-4(3Н)-он (соединение Х-3)
Соединение Х-3 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,53 (й, 1Н, 1= 5,2 Гц), 8,36 (δ, 1Н),
7,75-7,87 (т, 6Н), 7,52 (ί, 2Н, 1= 7,8 Гц), 7,34 (ί, 1Н, 1= 6,4 Гц), 5,00 (δ, 2Н), 4,90 (δ, 2Н); МС т/ζ 401,0 (М+Н).
Пример 211. 3-(Пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин-4(3Н)- 91 028156 он (соединение Х-4)
Соединение Х-4 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,76 (ά, 2Н, 1= 7,6 Гц), 8,32 (δ, 1Н),
7,75-7,86 (т, 5Н), 7,52 (ά, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,37-7,39 (т, 1Н), 5,11 (δ, 2Н), 5,01 (δ, 2Н); МС т/ζ 402,1 (М+Н).
Пример 212. 3-(2-Хлорбензил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин-4(3Н)-он (соединение Х-5)
Соединение Х-5 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,37 (δ, 1Н), 7,87 (ά, 2Н, 1= 8,4 Гц),
7,76-7,81 (т, 3Н), 7,50-7,56 (т, 2Н), 7,45 (ά, 1Н, 1= 7,6 Гц), 7,30-7,40 (т, 2Н), 5,00 (δ, 2Н), 4,85 (δ, 2Н); МС т/ζ 434,0 (М+Н).
Пример 213. 3-((3-Фторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин4(3Н)-он (соединение Х-6)
Соединение Х-6 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,36 (ά, 1Н, 1= 4,4 Гц), 8,33 (δ, 1Н), 7,85 (ά, 2Н, 1= 8,0 Гц), 7,75-7,80 (т, 3Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,39-7,41 (т, 1Н), 5,10 (δ, 2Н), 4,94 (δ, 2Н); МС т/ζ 419,0 (М+Н).
Пример 214. 3-((3-Фторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]тиазин4(3Н)-он (соединение Х-9)
Соединение Х-9 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,36 (ά, 1Н, 1= 4,4 Гц), 8,27 (δ, 1Н), 7,73-7,76 (т, 3Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,47 (ά, 1Н, 1= 8,0 Гц), 7,35-7,42 (т, 3Н), 5,09 (δ, 2Н), 4,93 (δ, 2Н); МС т/ζ 435,1 (М+Н).
Пример 215. 6-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-3-(пиримидин-2-илметил)-2Н-бензо[е][1,3] оксазин-4(3Н)-он (соединение νΙΙΙ-18)
Соединение νΙΙΙ-18 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,76 (ά, 2Н, 1= 4,8 Гц), 8,10 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,73 (1, 1Н, 1= 7,6 Гц), 7,55-7,61 (т, 2Н), 7,37-7,39 (т, 1Н), 7,21 (ά, 1Н, 1= 8,8 Гц), 5,61 (δ, 2Н), 5,04 (δ, 2Н); МС т/ζ 404,0 (М+Н).
Пример 216. 3-(Пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(3Н)он (соединение νΙΙΙ-19)
Соединение νΙΙΙ-19 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СО3ОП) δ 8,76 (ά, 2Н, 1= 4,4 Гц), 8,18 (ά, 1Н, 1= 2,4 Гц), 7,89 (άά, 1Н, 1= 8,6, 2,2 Гц), 7,83 (ά, 2Н, 1= 8,4 Гц), 7,74 (ά, 2Н, 1= 8,4 Гц), 7,38 (1, 1Н, 1= 4,8 Гц), 7,20 (ά, 1Н, 1= 8,8 Гц), 5,60 (δ, 2Н), 5,04 (δ, 2Н); МС т/ζ 386,0 (М+Н).
Пример 217. 3-(Пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин4(3Н)-он (соединение νΙΙΙ-20)
- 92 028156
Соединение νΠΕ20 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 8,76 (й, 2Н, 1= 4,8 Гц), 8,12 (й, 1Н, 1= 2,4 Гц), 7,83 (йй, 1Н, 1= 8,6, 2,2 Гц), 7,72 (й, 2Н, 1= 8,4 Гц), 7,35-7,39 (т, 3Н), 7,17 (й, 1Н, 1= 8,4 Гц), 5,58 (8, 2Н), 5,04 (8, 2Н); МС т/ζ 402,0 (М+Н).
Пример 218. 3-Бензил-6-(4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(3Н)-он (соединение νΣΠ-21)
Соединение νΠΕ21 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 8,23 (й, 1Н, 1= 2,4 Гц), 7,87 (йй, 1Н, 1= 8,6, 2,2 Гц), 7,83 (й, 2Н, 1= 8,4 Гц), 7,75 (й, 2Н, 1= 8,0 Гц), 7,29-7,39 (т, 5Н), 7,15 (й, 1Н, 1= 8,8 Гц), 5,29 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н); МС т/ζ 384,0 (М+Н).
Пример 219. 3-Беюил-6-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(3Н)-он (соединение νΠΕ22)
Соединение νΠΕ22 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 8,15 (8 1Н), 7,72-7,78(т, 2Н), 7,56-7,61 (т, 2Н), 7,30-7,38 (т, 5Н), 7,136 (й, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 5,30 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н); МС т/ζ 402,0 (М+Н).
Пример 220. 3-Бензил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4(3Н)-он (соединение νΣΠ-23)
Соединение νΠΕ23 получали при помощи способа, приведенного выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ. 1Н-ЯМР (СП3ОЭ) δ 8,17 (й, 1Н, 1= 2,4 Гц), 7,81 (йй, 1Н, 1= 8,4, 2,4 Гц), 7,73 (й, 2Н, 1= 8,4 Гц), 7,30-7,38 (т, 7Н), 7,13 (й, 1Н, 1= 8,4 Гц), 5,28 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н); МС т/ζ 400,0 (М+Н).
Следующие соединения получали при помощи способов, приведенных выше в настоящей заявке, с использованием соответствующих исходных веществ.
3-(2-(4-Фторфенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-19)
3-Циклопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-22)
3-(2-(Пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение П-32)
2-(2-(4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[й][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)этокси)пиримидин-4карбонитрил (соединение 11-36)
- 93 028156 трет-Бутил-4-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)пиперидин-1карбоксилат (соединение ΙΙ-37)
38)
3-(Пиперидин-4-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-
3-(1-(Пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)он (соединение ΙΙ-39)
3-(2-Метоксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-43)
46)
3-(2-Гидроксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-
δЦиклопропил-2-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[ά][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид (соединение ΙΙ-49)
2-(2-(4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)этокси)пиримидин-5карбонитрил (соединение ΙΙ-51)
3-((1-(Феноксиметил)циклопропил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-61)
3-(2-(4-(2Н-Тетразол-5-ил)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3] триазин-4(3Н)-он (соединение ΙΙ-69)
3-(1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[б][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение ΙΙ-71)
Этил-4-оксо-3-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо[д][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)пиперидин-1- 94 028156 карбоксилат (соединение П-72)
6-(4-Циклопропилфенил)-3 -((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)бензо [ά] [ 1,2,3]триазин-4(3 Н)-он (соединение П-73)
(8)-трет-Бутил-3-(4-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)пирролидин1-карбоксилат (соединение П-74)
(К)-3-(Пирролидин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение
П-76)
(8)-3-(Пирролидин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^][1,2,3]триазин-4(3Н)-он (соединение
П-77)
(8)-3 -(1 -(2,2,2-Трифторэтил)пирролидин-3 -ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо [ά] [ 1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-81)
(К)-3-(1-(2,2,2-Трифторэтил)пирролидин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^][1,2,3]триазин4(3Н)-он (соединение П-82)
2-((1-((4-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)бензо^][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)метил)циклопропил) метокси)пиримидин-4-карбоксамид (соединение П-94)
Пример 246. Получали твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Количество
Ингредиент (мг в капсуле)
Активный ингредиент 30,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 5,0
Ингредиенты, перечисленные выше, смешивали и загружали в твердые желатиновые капсулы. Пример 247. Таблетки с соединениями формулы I получали, используя следующие ингредиенты:
- 95 028156
Ингредиент Количество (мг в таблетке)
Активный ингредиент 25,0
Микрокристаллическая целлюлоза 200,0
Коллоидный диоксид кремния 10,0
Стеариновая кислота 5,0
Компоненты перемешивали и прессовали с образованием таблеток.
Пример 248. Получали составы для порошковых ингаляторов, содержащие следующие компоненты:
Ингредиент %Масс.
Активный ингредиент 5
Лактоза 95
Активный ингредиент смешивали с лактозой и смесь загружали в порошковый ингалятор.
Пример 249. Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получали следующим образом:
Количество
Ингредиент (мг в таблетке)
Активный ингредиент 30,0 мг
Крахмал 45,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в стерильной воде) 4,0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1,0 мг
Итого 120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито 20 меш (стандарт США) и тщательно перемешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками, которые затем пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Полученные таким образом гранулы сушили при температуре от 50°С до 60°С и пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Затем к гранулам добавляли карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш (стандарт США), и после смешивания смеси прессовали на таблетировочном прессе с получением таблеток массой 120 мг каждая.
Пример 250. Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, получали следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент мг
Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито 60 меш (стандарт США) и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно растопленных с применением минимально необходимого количества тепла. Затем смесь выливали в форму для суппозиториев номинальной емкостью 2,0 г и давали остыть.
- 96 028156
Пример 251. Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента в 5,0 мл дозе, получали следующим образом:
Ингредиент
Активный ингредиент
Ксантовая камедь
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%)
Сахароза
Бензоат натрия
Ароматизатор и краситель
Количество
50,0 мг
4,0 мг
50,0 мг
1,75 г
10,0 мг
ς.ν.
до 5,0 мл
Очищенная вода
Активный ингредиент, крахмал и ксантовую камедь перемешивали и пропускали через сито 10 меш (стандарт США), а затем смешивали с предварительно приготовленным водным раствором смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия. При перемешивании добавляли бензоат натрия, ароматизатор и краситель, разбавленные в небольшом количестве воды. Затем добавляли количество воды, достаточное для доведения до требуемого объема.
Пример 252. Составы для подкожного введения могут быть получены в следующем виде:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент
5,0 мг
Кукурузное масло 1,0 мл
Пример 253. Получали инъекционные формы следующего состава:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент
Маннит, υδΡ (Фармакопея США)
Глюконовая кислота, иЗР
2,0 мг/мл мг/мл
д.з. достаточное количество до рН 5-6
Вода (дистиллированная, стерильная) д.з. достаточное количество до 1,0 мл
Газообразный азот, ΝΓ д.з. достаточное количество
Пример 254. Получали средства для местного применения следующего состава:
Ингредиент
Активный ингредиент
8рап 60
Тлуееп 60
Минеральное масло
Петролатум
Метилпарабен
Пропилпарабен
БГА (бутилированный оксианизол)
Граммы
0,2-10
2,0
2,0
5,0
0,10
0,15
0,05
0,01
Вода
д.8, достаточное количество до 100
- 97 028156
Все вышеперечисленные ингредиенты, за исключением воды, объединяли и при перемешивании нагревали до 60°С. При 60°С и интенсивном перемешивании добавляли количество воды, достаточное для эмульгирования ингредиентов, а затем добавляли воду в количестве, достаточном для доведения общей массы до 100 г.
Пример 255. Композиция для замедленного высвобождения
Ингредиент Диапазон %масс.
Активный ингредиент 50-95
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 1-35
Сополимер метакриловой кислоты
Гидроксид натрия
Г идроксипропилметилцеллюлоза
Стеарат магния
1-35
0,1-1,0
0,5-5,0
0,5-5,0
Составы для замедленного высвобождения согласно данному изобретению получали следующим образом: соединение, рН-зависимое связующее вещество и любые дополнительные наполнители тщательно перемешивали (путем сухого смешения). Затем смесь, полученную путем сухого смешения, гранулировали в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляли на перемешанный порошок. Гранулят сушили, просеивали, смешивали с дополнительными смазками (такими как тальк или стеарат магния) и прессовали в таблетки. Предпочтительными водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (возможно содержащие до 25% смешиваемых с водой растворителей, таких как низшие спирты). Полученные таблетки могут быть покрыты оболочкой дополнительного пленкообразующего агента для разделения частиц, маскировки вкуса и облегчения глотания. Пленкообразующий агент, как правило, присутствует в количестве примерно от 1 до 10% или примерно от 2 до 4% от массы таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области техники и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метилбутилметакрилатные сополимеры -Бибгадй® Е - Койт. Рйагта) и т.п. Эти пленкообразующие агенты могут содержать красители, пластификаторы и другие вспомогательные ингредиенты.
Прессованные таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную для выдерживания давления 8 Кр. Размер таблеток зависит, главным образом, от количества соединения в таблетке. Таблетки содержат от 300 до 1100 мг соединения в виде свободного основания. Предпочтительно таблетки содержат соединение в виде свободного основания в диапазоне 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.
Для воздействия на скорость растворения контролируют время, в течение которого порошок, содержащий соединение, подвергается мокрому смешиванию. Предпочтительно общее время смешения порошка, т.е., время, в течение которого порошок выдерживают в растворе гидроксида натрия, находится в диапазоне от 1 до 10 мин, предпочтительно от 2 до 5 мин. После грануляции частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку кипящего слоя для высушивания при примерно 60°С.
Пример 256. Исследования активности проводили согласно Примерам, приведенным далее, при помощи способов, описанных в настоящей заявке, а также способов, хорошо известных в данной области техники.
Скрининговые исследования натриевого тока
Исследования позднего натриевого тока (поздний Ща) и пикового натриевого тока (пиковый Ща) проводили на автоматизированной электрофизиологической платформе, ОРа1сИ 16X (8орЫоп Вюкшепсе, Сорепйадеп, Эептагк), в которой используется способ пэтч-клампа всей клетки для измерения токов, проходящих через клеточную мембрану до 16 клеток одновременно. В исследовании использовали клеточную линию НЕК293 (зародышевой почки человека), гетерологически экспрессирующую человеческий сердечный натриевый канал дикого типа, йЫау1.5, приобретенную в Мййроге (ВШепса, МА). Совместно с альфа-субъединицами Ыа канала не экспрессировали бета-субъединицы. Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур и стабильную экспрессию канала поддерживали при помощи 400 мкг/мл генетицина в питательной среде. Клетки, выделенные для использования в 9Ра^й, инкубировали в течение 5 мин в ^еίасй^п К (Оеп1апйк, 8ап Бхедо, И8А) при 37°С для обеспечения того, чтобы 80-90% клеток являлись индивидуальными и не были частью клеточного кластера. Эксперименты проводили при 23-25°С.
Для исследований позднего Ща и пикового Ща компенсацию добавочного сопротивления устанавливали на 100% и компенсацию добавочного сопротивления и компенсацию для целой клетки проводили в автоматическом режиме. Токи оцифровывали при 25 кГц и фильтровали при низких частотах при 12 кГц
- 98 028156 и 10 кГц для исследований позднего и пикового ΙΝα, соответственно. Токи через открытые натриевые каналы автоматически записывали и помещали в базу данных ЗорЫои В^щеисе Огас1е (ЗорЫои Вюбсеисе, Сорейадеи, Эеитагк). Анализ проводили при помощи исследования 0Ра1ск и программного обеспечения баз данных и собирали данные в Ехсе1.
Маточные растворы соединений в установленном порядке получали из банка образцов Сйеаб в стеклянных пробирках в концентрации 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях, если соединения не растворялись в ДМСО, их получали в 100% этаноле. При необходимости маточные растворы обрабатывали ультразвуком. Внеклеточный раствор для скрининга позднего ΙΝα состоял из: 140 мМ №С1, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12 и 0,75 мМ МдС12 и 5 мМ ГЭПЭС, а рН доводили до 7,4 при помощи №ЮН. Внутриклеточный раствор, используемый для перфузии внутрь клеток, для исследований позднего ΙΝ и пикового ΙΝ содержал: 120 мМ СδΡ, 20 мМ СδС1, 5 мМ ЭГТА и 5 мМ ГЭПЭС, а рН доводили до 7,4 при помощи СδОН. Соединения разбавляли во внеклеточном растворе до 1 мкМ в стеклянных пробирках, а затем переносили на планшеты со стеклянными лунками перед автоматизированным добавлением к клеткам. Внеклеточный раствор О№-1. используемый в конце каждого эксперимента при исследованиях позднего ΙΝ и пикового ΙΝ для измерения базового тока содержал 140 мМ Ν-метил-Э-глюкамин; 4 мМ КС1; 1,8 мМ СаС12; 0,75 мМ МдС12 и 5 мМ ГЭПЭС, а рН доводили до 7,4 при помощи НС1.
Скрининговое исследование позднего ΙΝα
Для исследования позднего ΙΝ натриевые каналы активировали каждые 10 секунд (0,1 Гц) путем деполяризации клеточной мембраны до -20 мВ в течение 250 миллисекунд (мс) при исходном потенциале -120 мВ. В ответ на скачок напряжения до -20 мВ, типичные натриевые токи Ν;·ι,,1.5 быстро активировались до пикового отрицательного тока, а затем практически полностью деактивировались в течение 3-4 мс.
Все соединения исследовали для определения их активности блокады позднего натриевого тока. Поздний ΙΝ получали путем добавления 10 мкМ тефлутрина (пиретроид) к внеклеточному раствору в процессе записи токов Ν;·ι. Для подтверждения блокады позднего ΙΝπ, наблюдаемого при проведении автоматизированного способа скрининга, использовали второй активатор позднего ΙΝ (АТХ-П) и ручной способ пэтч-клампа. АТХ-П и тефлутрин занимают различные, не перекрывающиеся участки связывания и по-разному изменяют функцию №+ канала, повышающую поздний Ι№. Было показано, что все соединения, исследованные к настоящему времени, ингибируют возрастание позднего ΙΝί1, вызванное любым из усилителей позднего Ι№. Для скрининга поздний ΙΝ определяли как среднее значение токов, записанных в диапазоне от 225 мс до 250 мс после скачка до - 20 мВ, используемого для активации каналов Ν;·ι. После установления конфигурации для снятия показаний целой клетки активатор позднего ΙΝ добавляли в каждую лунку 4 раза в течение 16-17 мин, таким образом, чтобы поздний компонент тока Ν;·ι достигал стабильного значения. Затем в присутствии активатора позднего ΙΝ трижды в течение 7 или 8 мин добавляли соединения (как правило, в концентрации 1 мкМ). Измерения проводили после окончания третьего добавления соединения и значения нормировали относительно уровня тока после полного удаления №+ из внеклеточного раствора после двух добавлений О№-1-ВК’Ж. Результаты представлены в виде процента блокады позднего ΙΝπ. При проведении приведенного выше исследования активации позднего ΙΝ с использованием 10 мкМ тефлутрина соединение ΙΙ-3 из примера 10 ингибировало (или снижало) поздний натриевый ток на 53% (см. табл. 1 для дополнительных данных).
Скрининговое исследование пикового ΙΝα
Также оценивали воздействие соединений в некоторых других исследованиях, включая воздействие на пиковый ΙΝπ. Четкое разделение между концентрациями исследуемого соединения при снижении позднего и пикового ΙΝ выгодно для разделения целевого воздействие на снижение электрических и механических дисфукций, вызванных поздним ΙΝπ, и нежелательного воздействия на пиковый ΙΝπ, которое может приводить к замедлению или блокированию проведения электрического возбуждения в сердце. Предполагается, что соединения формулы I позволяют избежать значительной блокады пикового ΙΝπ. Поскольку пиковый ΙΝ в клетках, используемых в настоящей заявке, может быть очень большим, что приводит к возникновению помех при снятии показаний, концентрацию №+ в растворе снижали до 20 мМ и добавляли непроницаемый катион для компенсации удаленных ионов №+ с целью поддержания осмолярности и ионной силы раствора (см. подробное описание растворов выше). Анализ пикового ΙΝπ, как правило, требует поправки на уменьшение количества ионов перед определением % блокады пикового тока исследуемыми соединениями.
С целью определения воздействия соединений на пиковый ΙΝ при низких и высоких частотах стимуляции для определения соединений, отличающихся высокой селективностью при блокаде позднего ΙΝπ, но не блокирующих пиковый Ι№, было разработано отдельное скрининговое исследование пикового ΙΝπ. Стимуляцию низкой частотой в 0,1 Гц использовали для определения воздействия исследуемого соединения в том случае, если канал находится большую часть времени в состоянии покоя (в закрытом состоянии) и позволяет получать информацию о тонической блокаде (ТВ). Стимуляцию высокой частотой (3 Гц) использовали для измерения блокады канала в том случае, если он большую часть времени находится в активированном и деактивированном состояниях и позволяет измерить блокаду каналов, находящихся в активированном состоянии (ЛОВ). Блокада каналов, находящихся в активированном состоянии, представляет собой накопление блокирования с увеличением частоты активации канала.
- 99 028156 представляет собой накопление блокирования с увеличением частоты активации канала. Блокада сердечного пикового ΙΝα соединениями согласно настоящему изобретению возрастало с увеличением частоты стимуляции с 0,1 до 1-5 Гц (частоты, наблюдаемые при нормальной работе сердца или при тахикардии). Поэтому предполагалось, что снижение пикового ΙΝα соединениями согласно настоящему изобретению будет больше при высоком сердечном ритме, как при тахикардии, чем при нормальном сердечном ритме. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут снижать Να' и Са2+ перегрузку, вызванную поздним ΙΝα, а также аномальной электрической активностью и электрической проводимостью в миокарде, которая является аритмичной, особенно при ишемии.
Исходный потенциал, равный -100 мВ, и частоту стимуляции, равную 3 Гц, выбирали таким образом, чтобы эталонное соединение проявляло слабый, но детектируемый эффект в условиях эксперимента, что дает возможность прямого сравнения новых соединений с эталоном. Внеклеточный раствор для скрининга пикового ΙΝα состоял из: 20 мМ №С1, 120 мМ Ν-метил-Э-глюкамина, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 0,75 мМ М§С12 и 5 мМ ГЭПЭС, а рН доводили до 7,4 при помощи НС1. Внутриклеточный раствор, использованный в исследовании пикового ΙΝα, являлся таким же, как описано для исследования позднего ΙΝα (см. выше).
В исследовании пикового ΙΝα каналы Να' активировали путем деполяризации клеточной мембраны до 0 мВ в течение 20 мс при исходном потенциале -100 мВ. После установления конфигурации для снятия показаний целой клетки каналы открывали путем стимуляции низкой частотой (0,1 Гц) в течение 7 мин таким образом, чтобы можно было отследить снятие сигнала и оценить степень, в которой стабилизируется снятие сигнала. После периода стабилизации частоту стимуляции увеличивали до 3 Гц на 2 мин, а затем возвращали к уровню в 0,1 Гц. Поскольку стимуляция частотой 3 Гц вызывает небольшое снижение пикового тока даже при отсутствии соединения, этот внутренний контроль применяли для каждой клетки, когда соединение отсутствует, для поправки результатов, полученных при стимуляции частотой 3 Гц, когда соединение присутствует. После стимуляции частотой 3 Гц в контролируемых условиях клетки оставляли для восстановления в течение 200 с перед добавлением соединения. Исследуемое соединение, исследуемое в концентрациях от 1 до 3 мкМ (в зависимости от % блокады позднего ΙΝα при концентрации 1 мкМ), добавляли 3 раза с интервалом в 60 с, стимулируя открытие каналов частотой 0,1 Гц для отслеживания прогрессирования ТВ. После третьего добавления соединения выжидали 320 с для установления равновесия перед второй стимуляцией частотой 3 Гц. ТВ измеряли перед второй стимуляцией частотой 3 Гц. ТВ и υΌΒ анализировали, вводя поправку на снижение концентрации ионов в случае пикового ΙΝα, а υΌΒ рассчитывали путем компенсации небольшого, зависящего от активирования каналов, воздействия стимуляции на пиковый ΙΝ в отсутствии соединения. Соединение ΙΙ-3 из примера 10 характеризуется ТВ пикового ΙΝ3, равным 19%, и υΌΒ, равным 10%, измеренными при концентрации 1 мкМ. Это демонстрирует селективность соединения ΙΙ-3 при блокаде позднего ΙΝ по сравнению с пиковым ΙΝ и позволяет предположить, что Соединение ΙΙ-3 должно характеризоваться минимальным эффектом или отсутствием эффекта на проводимость в сердце (которая управляется пиковым ΙΝ) при концентрациях, которые являются эффективными для блокады позднего ΙΝ (см. табл. 1 для дополнительных данных).
Скрининговое исследование ЬЕКС
Также проводили исследование воздействия соединений на блокаду К+ канала ЬЕКО. По меньшей мере 3-5-кратное различие, предпочтительно 10-кратное различие, между значениями Ιί'.\0 для соединений при ингибировании позднего ΙΝ (более сильное) и ЬЕКО (менее сильное) свидетельствует о том, что соединение вряд ли приведет к удлиненному интервалу ЦТ и/или проаритмогенным эффектам при концентрациях, необходимых для снижения позднего Ι№.
При помощи прибора ΛνΙΥΛ Βίοδοίοηοοδ (Баи Эсщо. СА, иБА) проводили скрининг соединений для исследования их активности в отношении блокады калиевого канала ЬЕКО. Канал ЬЕКО гетерологически экспрессируется в клеточной линии ЯКХ (яичник китайского хомячка). Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур и стабильную экспрессию канала поддерживали при помощи 500 мкг/мл 0418 в питательной среде. Клетки отбирали для исследования на автоматизированной платформе для пэтч-клампа ΡаίсЬXр^еδδ 7000А с применением Асситах ЦииоуаЬуе Се11 ТесЬηο1οд^еδ, Баи О1едо, СА) для выделения индивидуальных клеток.
Для снятия электрофизиологических показаний использовали следующие растворы. Внешний раствор содержал: 2 мМ СаС12; 2 мМ М§С12; 4 мМ КС1; 150 мМ №С1; 10 мМ глюкозы и 10 мМ ГЭПЭС (рН 7,4 с применением 1 М №ЮН, осмолярность ~310 мОсм). Внутренний раствор содержал: 140 мМ КС1, 10 мМ М§С12, 6 мМ ЭГТА, 5 мМ ГЭПЭС, 5 мМ АТФ (рН доводили до 7,25 при помощи КОН, осмолярность ~ 295 мОсм).
Каналы ЬЕКО активировали при помощи создания скачка напряжения сначала до -50 мВ в течение 300 мс при исходном потенциале -80 мВ, а затем до +20 мВ в течение 5 с. При +20 мВ каналы открывались, а затем преимущественно деактивировались, в результате чего токи были относительно небольшими. После возвращения к -50 мВ от +20 мВ токи ЬЕКО на коротки срок значительно возрастали в связи с быстрым снятием деактивации, а затем каналы закрывались. Первый скачок до -50 мВ в течение 300 мс использовали в качестве базовой линии для измерения пика амплитуды при скачке напряжения до -50 мВ
- 100 028156 после активации канала. Пиковый следовый ток при -50 мВ измеряли в контрольных условиях и после добавления соединения, при этом каждую клетку использовали в качестве внутреннего контроля.
Все соединения получали в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО в стеклянных пробирках. Маточные растворы смешивали путем интенсивного перемешивания и обработки ультразвуком в течение примерно 2 мин при комнатной температуре. Для исследования соединения разбавляли в стеклянных пробирках с проведением стадии промежуточного разбавления в чистом ДМСО, а затем дополнительно разбавляли до рабочих концентраций во внешнем растворе. Разбавления проводили не ранее, чем за 20 мин до применения.
Для снятия электрофизиологических показаний после определения конфигурации целой клетки, клетки исследовали в течение 90 с для определения стабильности и промывали внешним раствором в течение 66 с. Затем схему изменения напряжения, описанную выше, применяли к клеткам каждые 12 с на протяжении всего исследования. Только клетки со стабильными снимаемыми параметрами, удовлетворяющие конкретным гигиеническим критериям, отбирали для добавления соединения.
Внешний раствор, содержащий 0,1% ДМСО (носитель), добавляли в клетки сначала для определения контрольной амплитуды пикового тока. После стабилизации тока в течение 3-5 мин добавляли сначала 1 мкМ, а затем 10 мкМ исследуемых соединений. Соединение в каждой концентрации добавляли 4 раза и клетки выдерживали в исследуемом растворе до достижения стабильного воздействия соединения или не более в течение 12 мин. После добавления исследуемого соединения добавляли положительный контроль (1 мкМ цизаприд) и эксперименты с блокадой тока > 95% считали успешными. Промывку в ячейке с внешним раствором проводили до достижения восстановления устойчивого тока. Данные анализировали при помощи программного обеспечения ^аΐаXр^е88 и связывали с базой данных сервера δΡΝ а также при помощи С1атр£й (Мо1еси1аг Веу1се8, Шс., δиηηуνа1е) и Οΐ'ίμίη 7 (Οήβΐη^ Согр.) При проведении приведенного выше исследования соединение П-3 из примера 10 ингибировало (или снижало) активность калиевого канала ЬЕКОНа 15,5% при концентрации 1 мкМ и на 24,5% при концентрации 10 мкМ (см. табл. 2 для дополнительных данных).
Соединения исследовали при помощи способов, описанных выше. Данные получали путем исследования перечисленных соединений в концетрации 1 мкМ в исследованиях позднего и пикового ΣΝ3 (и в других концентрациях по мере необходимости) и в концентрациях 1 и 10 мкМ в исследовании канала ЬЕКО.
Исследование микросомальной устойчивости
Исследование микросомальной устойчивости, как правило, проводили следующим образом.
Формат: 15 соединений (и 1 контрольное - верапамил) в виде 3 различных образцов в двух экземплярах.
Общие условия.
Субстрат: 3 мкМ.
Концентрация белка: 0,5 мг/мл (для микросом печени собак, крыс и человека).
Кофактор: IX НАДФН-восстанавливающая система (никотинамидадениндинуклеотидфосфат в Н форме).
Моменты времени: 2, 12, 25, 45 и 65 мин.
Состав реакционной смеси (в каждой инкубационной лунке):
мкл соединения (150 мкМ маточный раствор, 25:75 ДМСО:Н2О) мкл Ν!δ (попго11 гаЪЪН 8егит - нормальная сыворотка кролика) раствора
6,25 мкл 20 мг/мл микросом печени
213,75 мкл 100 мкМ ^Ο^ рН 7,4
250 мкл общий объем.
ТЕСАN программа: Микросомальная устойчивость (М^с^о8ота1_δΐаЪ^1^ΐу); Стандарт микросом δ9 (М1сго8оте δ 9 δΐαηάΐΓά).
Подготовка образца: 25 мкл в каждый исследуемый момент времени планшет обрабатывали 225 мкл гасящего раствора (50% МеΘΗ, 25% АЦН, 25% IΙ2Ο и 50 нМ исследуемого соединения). Затем планшеты тщательно перемешивали и центрифугировали в течение 30 мин.
Идеальные параметры для применения для настройки.
Планшет с соединением: брали 6 мкл 10 мМ маточного раствора в ДМСО и разбавляли 394 мкл смеси 25:75 ДМСО:Н2О с получением 150 мкМ маточного раствора. Использовали планшет с высоким основанием и добавляли дополнительные 300 мкл смеси 25:75 ДМСО:Н2О в третью колонку для выполнения программы получения стандарта. Лунку встряхивали перед применением. Помещали данный планшет в соо^аск 1.
Заполняли сосуд для воды в задней части ТЕСАК а затем включали ТЕСАN и присоединенные системы охлаждения. Запускали программу технического обслуживания Промывка (Р1и8Ь) и давали системе прийти к исходному состоянию.
Стандартный планшет: емкость 1 заполняли буфером и помещали в емкость 3, емкость 1-70%
- 101 028156
ΜеΟН и помещали в емкость 2, емкость 1 - гасящим раствором и помещали в емкость 1. Один планшет с высоким основанием помечали, как Стандарты, и помещали в позицию 1. Помещали планшет с соединением в позицию 2. Запускали программу Стандарты микросом 89 (М1сгозоте_89_8!апйгйз).
После завершения стандартной программы помечали 5 планшетов с высоким основанием для каждого из 5 моментов времени и размещали их в соответствующих позициях на рабочей поверхности ТЕСАН Заполняли 3 емкости Гашение на 90% гасящим раствором (в холодильнике напротив ТЕСАН) и помещали в позиции 1, 2 и 3. Планшет с гасящим раствором обрабатывали с использованием программы Микросомальная устойчивость (стадии 1-52).
Пока проводилась стадия заполнения гасящим раствором, готовили микросомы и кофактор.
Микросомальные растворы: брали 400 мкл 20 мг/мл раствора микросом и добавляли к 13680 мкл 100 мМ КР(.)4 буфера. При помощи 8-канального дозатора добавляли 650 мкл данного раствора к двум промаркированным колонкам на планшете. Соблюдали следующий порядок: микросомы собак добавляли в колонки 1 и 2, микросомы крыс добавляли в колонки 3 и 4 и микросомы человека добавляли в колонки 5 и 6. До применения хранили во льду. Помещали данный планшет в инкубатор 1 рабочей поверхности ТЕСАН
Раствор кофактора: смешивали 3000 мкл Раствора А, 600 мкл Раствора В и 2400 мкл 100 мМ КР(.)4 буфера в 15 мл пробирке/10 мл стеклянной пробирке, заливали раствор в емкость Кофактор и помещали в позицию 3.
Удаляли емкости с гасящим раствором и помещали емкость с кофактором в позицию 3. Также еще одну емкость заполняли промывочной смесью 70:30 ΜеΟН:Н2Ο и помещали в позицию 2. Помещали планшет с исходным соединением в соо1з!аск 1. Помещали 96-луночный блок для исследований Соз1аг в Те8Наке. После завершения настройки проводили оставшиеся стадии программы Микросомальная устойчивость (М1сгозота1_81аЫШу) (стадии 53-312).
Результаты исследования показали, что исследуемые соединения способны выступать в качестве активных модуляторов позднего натриевого тока, например, путем ингибирования (или снижения) позднего натриевого тока. Ниже в табл. 1 приведены данные для тех соединений, которые ингибируют поздний ^а по меньшей мере на 15% при 1 мкМ концентрации.
Таблица 1
№ Поздний Ба 1 мкМ Пико вое ТВ 1 мкМ Пиковое иов 1 мкМ Период полувыв едения МС крыс Период полувыв едения МС собак Период полувыв едения МС человек а
П-З 53 19 10 249 303 336
П-4 41 9 4 135 61 270
П-6 43 144 123 164
П-7 75 10 4 10
II-10 21
II-12 21
II-13 67 25 36 149
II-14 68 7 1 375 284 236
II-15 71 19 23 33
II-16 76 102 31 74
II-17 61 11 7 24 50 101
II-18 66 15 13 49 74 130
П-21 70
П-22 21
П-23 23
П-24 60 19 24 324 219 >395
П-25 50 9 2 298 117 363
П-26 47 14 5 80 67 382
П-28 19
П-29 52 44 67 27 99 51
П-32 64 16 21 237 36 392
П-33 26
- 102 028156
П-34 48 27 34 2 2 2
П-36 43 7 8 108 124 157
П-38 33 298 68 >395
П-39 16
П-40 48 15 29 2 2 2
П-41 25 16 80 28
П-42 23
П-44 47 10 4 97 283 167
П-47 44 6 4 71 24 339
П-50 30 49 159 165
П-51 35 197 93 >395
П-52 32 118 76 319
П-53 29 >395 646 >395
П-54 52 5 8 176 28 329
П-55 58 7 3 2 2 14
П-56 22
П-57 38 2 4 2
П-58 25
П-59 22
П-60 32 >395 356 362
П-63 46 23 50 31 36 34
П-64 43 3 9 16 7 11
П-65 19
П-66 39 181 >395 >395
П-67 47 12 7 >395 270 >395
П-71 25 94 78 75
П-72 31 8 6 11
П-73 45 6 1 29 5 16
П-75 53 11 7 75 85 371
П-79 54
П-80 42 8 7 34 85 49
П-84 34 51 98 107
П-95 36 121 169 280
П-96 51 10 5 34 81 84
П-97 54 12 7 24 63 206
П-98 41 16 34 31
П-99 47 9 0 42 62 128
II-100 50 15 2 35 76 52
Ш-2 40 222 68 333
Ш-З 42 104 122 >395
Ш-5 44 56 66 30
Ш-6 18
Ш-8 19
Ш-9 57 15 15 81 27 100
III-10 33 18 18 41
III-11 30
III-12 21
III-14 39 55 77 251
- 103 028156
III-17 49 22 28 34
III-18 37 20 23 25
III-19 56 14 19 72 129 130
Ш-20 28 54 61 41
Ш-22 35 86 191 252
Ш-23 51 6 12 42 209 254
Ш-24 28 9 18 13
Ш-25 16
Ш-26 26
Ш-27 52 15 15 43 83 268
Ш-28 75 103 51 170
Ш-29 58 10 9 26 18 19
Ш-30 56 11 12 70 167 205
Ш-31 27
Ш-32 53 18 23 12 16 20
Ш-34 32 41 46 50
Ш-35 38 296 85 >395
Ш-36 39 32 31 46
Ш-37 50 7 4 96 37 157
Ш-38 52 9 11 24 31 54
Ш-39 47 7 0 30 14 44
Ш-40 51 4 2 62 56 152
Ш-41 24
ιν-з 37 219 54 366
ιν-6 49 12 7 190 158 280
ΐν-9 42 243 356 >395
ν-2 17
ν-11 22
ν-12 26 11 5 9
VII-1 55 7 1 44 114 >395
VIII-1 52 35 26 211 210 125
νΐΙΙ-3 58 21 12 227 164 285
νΐΙΙ-7 22 152 392 221
VIII-13 20
VIII-18 54
VIII-19 61
νΐΙΙ-20 62
νΐΙΙ-21 58
νΐΙΙ-22 45
νΐΙΙ-23 48
IX-1 32 150 157 >395
ΙΧ-2 40 106 88 65
ΙΧ-3 29 355 320 304
ΙΧ-4 20
ΙΧ-5 20
ΙΧ-6 62 28 37 272 313 54
- 104 028156
ΙΧ-7 46 12 17 >395 >395 >395
IX-11 44 17 22 348 332 145
IX-17 39 302 >395 257
ΙΧ-22 29
ΙΧ-23 27
ΙΧ-24 19
ΙΧ-25 57 28 33 170 97 320
ΙΧ-26 15
ΙΧ-27 18
ΙΧ-28 24
ΙΧ-29 45 10 12 48 138 33
ΙΧ-30 20
ΙΧ-31 25
ΙΧ-32 29
ΙΧ-33 21
ΙΧ-34 16
ΙΧ-36 20
ΙΧ-39 30 281 256 >395
ΙΧ-41 27
ΙΧ-42 25
ΙΧ-44 27
ΙΧ-48 31 37 149 80
ΙΧ-50 29 9 96 61
ΙΧ-52 26
ΙΧ-53 33 28 93 198
ΙΧ-56 28
ΙΧ-57 44 10 6 132 245 159
ΙΧ-59 17
ΙΧ-77 22
ΙΧ-80 40 7 197 170
ΙΧ-88 25
ΙΧ-89 33 192 177 125
ΙΧ-90 27
ΙΧ-91 16
ΙΧ-92 17
ΙΧ-93 15
ΙΧ-94 33
ΙΧ-95 25
ΙΧ-98 27
ΙΧ-101 15
IX-102 27
IX-104 20
IX-105 43 6 3 14 74 35
IX-106 21
IX-107 24
IX-108 30 302 370 245
ΙΧ-111 27
ΙΧ-112 18
- 105 028156
ΙΧ-113 17
ΙΧ-114 20
ΙΧ-116 29
ΙΧ-119 15
IX-122 36
IX-123 17
IX-124 40 106 88 65
Х-1 47 14 22 58 107 74
Х-2 55 14 17 137 164 142
Х-3 67 31 35 45 137 36
Х-4 52 27 25 122 126 103
Х-5 57 12 35 57 55 48
Х-6 69 35 32 46 120 38
Х-9 67 39 31 47 75 70
Результаты исследований, приведенные выше в таблице, подтверждают, что исследуемые соединения обладают активностью в качестве модуляторов позднего натриевого тока, например, за счет ингибирования (или снижения) позднего натриевого тока.
В некоторых вариантах реализации воздействие соединения формулы Ι является специфическим к позднему натриевому току и соединение демонстрирует небольшую активность или отсутствие активности в отношении одного или более других ионных каналов. Таким образом, в некоторых вариантах реализации соединение, обладающее активностью в отношении снижения позднего натриевого тока, также демонстрирует небольшую активность или отсутствие активности в отношении пикового натриевого тока. В отдельных вариантах реализации соединение, обладающее активностью в отношении снижения позднего натриевого тока, также демонстрирует небольшую активность или отсутствие активности в отношении калиевого канала йЕКО.
Исследование канала Са2+ Ь-типа - СЬапТе§Т
Проводили скрининг выбранных соединений для исследования блокады сердечного канала Са2+ Ьтипа (йСау 1,2, закодированного геном человека САСЫА1С и совместно экспрессирующимся с β-2 субъединицей, закодированной геном человека САСЫВ2 и α2δ1, закодированной геном САСЫА2Э1). Канал Са2+ геторологически экспрессируется клеточной линией ЯКХ (яичник китайского хомячка). Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур и стабильную экспрессию канала поддерживали в питательной среде при помощи выбора соответствующих антибиотиков. Клетки отбирали для исследования на автоматической платформе для пэтч-клампа ΡаίсйXр^еδδ (модель 7000А, Мо1еси1аг ^еν^сеδ, Зиппууа1е, СА) путем двукратной промывки сбалансированным солевым раствором Хэнка, обработки клеток трипсином и повторного суспендирования в питательной среде (4-6х106 клеток в 20 мл). Клетки в суспензии на 10 мин оставляли восстанавливаться в инкубаторе для тканевых культур при 37°С в увлажненной атмосфере 95% воздуха и 5% СО2.
Для снятия электрофизиологических показаний применяли следующие растворы. Внешний раствор содержал (мМ): 137 ЫаС1, 4 КС1, 1,8 СаС12, 1 МдС12, 10 глюкозы и 10 ГЭПЭС (рН 7,4 с применением ЫаОН). Внутренний раствор содержал (мМ): 130 аспартата Сδ, 5 МдС12, 10 ЭГТА, 4 АТФ, 0,5 ГТФ и 10 ГЭПЭС (рН доводили до 7,2 при помощи Ы-метил-Э-глюкамина).
Носитель добавляли к необработанным клеткам (п > 2, где η = количеству клеток) с интервалами в 5-10 мин. Все изменения растворов проводили в четырех экземплярах. В конце каждого эксперимента для блокады тока йСау 1,2 добавляли насыщенный раствор нифедипина (10 мкМ). Ток утечки программно вычитали из общего снятого мембранного тока.
Маточные растворы исследуемых соединений получали путем добавления диметилсульфоксида (ДМСО) и хранили замороженными. Каждый маточный раствор исследуемого соединения в ДМСО обрабатывали ультразвуком (модель 2510/5510, Вгагъоп ийтазошсз, ОапЬигу. СТ) при комнатной температуре в течение по меньшей мере 20 мин для облегчения растворения. Свежеприготовленные исследуемые соединения требуемых концентраций получали путем ежедневного разбавления маточных растворов стандартным внеклеточным физиологическим солевым раствором (см. выше). Максимальная доля ДМСО, добавляемое совместно с соединением, составляла 0,1%. Все исследуемые соединения и контрольные растворы помещали в эмалированные 96-луночные планшеты перед загрузкой в ΡаίсйXр^еδδ.
Каждое исследуемое соединение в двух концентрациях (1 и 10 мкМ) добавляли с интервалами в пять (5) минут при помощи одноразовых полиэтиленовых микропипеток к необработанным клеткам (п> 2, где п = количество клеток/исследуемая концентрация). Добавление исследуемого соединения в каждой
- 106 028156 концентрации к клеткам проводили в четырех экземплярах. Общая продолжительность воздействия исследуемого соединения в каждой концентрации составляла 5 мин.
Возникшую и устойчивую блокаду каналов ЬСа\' 1,2 (α1ί'.'/β2/α2δ) измеряли при помощи стимулирующей схемы изменения напряжения, состоящей из деполяризующих тестовых импульсов (продолжительность 200 мс; амплитуда 10 мВ) с интервалами в 10 с при исходном потенциале -80 мВ. Пиковый ток измеряли во время скачка до 10 мВ.
Пример 257.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые блокируют сердечный поздний ΣΝ3, также могут способствовать иЭВ других изоформ №+ каналов, включающих основные изоформы №+ каналов в болевые волокна периферической нервной системы, Ναν1.7 и 1.8. Соединения согласно настоящему изобретению, которые блокируют эти канал, также могут подходить для снижения нейропатической боли.
В некоторых вариантах реализации соединение демонстрирует высокую селективную активность в отношении модуляции позднего натриевого тока по сравнению с активностью в отношении одного или более других ионных каналов. Селективность соединения может быть определена путем определения процентного снижения позднего натриевого тока, вызванного соединением, измеренного в соответствии с исследованием, описанным выше. Процентное снижение активности в отношении одного из других ионных каналов, таких как калиевый канал ЬЕКС, вызванное соединением, определяли, как описано выше. Селективность определяли как отношение (процентного снижения позднего натриевого тока) к (процентному снижению активности в отношении одного из других ионных каналов). Исследования, проводимые для измерения активностей, следует проводить, как описано выше, с использованием соединения в концентрации 10 мкМ (или в концентрации, соответствующей верхнему пределу растворимости, если она меньше). В некоторых вариантах реализации селективность соединения согласно настоящему изобретению составляет по меньшей мере 5:1, например, по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1, по меньшей мере 9:1, по меньшей мере 10:1, по меньшей мере 12:1, по меньшей мере 15:1, по меньшей мере 20:1 или по меньшей мере 25:1, при сравнении процентного снижения позднего натриевого тока и процентного снижения одного из токов, выбранных из пикового натриевого тока и тока калиевого канала ЬЕКС. Селективность можно рассчитать на основе значений, представленных в Примерах, приведенных выше.
Данные подтверждают важную роль канала Ναν1.7, чувствительного к тетродотоксину, в патогенезе боли. В этом исследовании пэтч-кламп целой клетки применяли, как описано ранее (Рахамани (Ка_|аташ) с соавторами, 2009), для определения воздействия соединений согласно настоящему изобретению на пиковый №+ ток (ΣΝα) канала ΗΝαν1.7 человека (1ι№ιν1.7 + β1 субъединицы). Клетки непрерывно поддерживали при помощи ΜΕΜ (модифицированной среды Игла) (СЪсоб^Ьгодеп, СагЕЬгЛ. СА) с добавлением 10% термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки, 1% смеси пенициллин-стрептомицин, 600 мкг/мл генетицина (СЪсоП^Ьгодеп) и 2 мкг/мл бластоцидина (Са1ЪюсЬет, ΝΣ, И8А) и инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в воздухе. Для снятия ΣNа канала 1ι№ιν1 .7 клетки НЕК293 подвергали перфузии внеклеточным раствором, содержащим (в мМ): 140 №С1, 3 КС1, 10 ГЭПЭС, 10 глюкозы, 1 М§С12, 1 СаС12, ρΗ 7,4 (с добавлением \аОΗ). Пэтч-пипетки заполняли внутренним раствором, содержащим (в мМ): 140 СкР, 10 Νβα, 1 ЭГТА, 10 ГЭПЭС, ρΗ 7,3 (с добавлением СкОН).
Показания ΣNа для целой клетки снимали, как описано ранее (Рахамани (Ка)аташ) с соавторами, 2009), с применением амплификатора АxоρаΐсЬ 200В (Мо1еси1аг Оетюек, §иηηуνа1е, И8А). Сигналы фильтровали при 5 кГц и измеряли при 20 кГц. Пэтч-пипетки изготавливали из боросиликатного стекла (\УогИ Ргешкюп Σηкί^итеηΐк, 5агако1а, И8А) при помощи пуллера для микропипеток (Иадап Сог^эога11оп, Μ^ηηеаρо1^5. И8А). Смещение потенциала обнуляли перед прикреплением пипетки к клетке, а напряжения не корректировали с учетом потенциала на границе раздела жидкостей. Во всех случаях снятия показаний достигали 75-80% компенсации добавочного сопротивления, получая таким образом максимальную погрешность напряжения ~5 мВ, а токи утечки исключали путем Р/-4 вычитания. Для получения вольтклэмп протоколов и сбора данных использовали программное обеспечение ρίΎΛΜΡ 10.0 (Мо1еси1аг Эе\лсе5). Поддерживали мембранный потенциал клеток на уровне -100 или -120 мВ и диализировали путем добавления раствора при помощи пипетки в течение 5-7 мин перед снятием тока для избежания зависящих от времени сдвигов в воротном механизме №+ канала в течение нескольких первых минут после пробоя изолированного участка. Во всех экспериментах температуру экспериментальных растворов поддерживали на уровне 20±1°С при помощи двухфазного регулятора температуры СЬ-100 (ХУагпег Σηкίттеηΐк, Ηатάеη, И8А).
Данные анализировали при помощи программного обеспечения С1атρΣϊΐ аЫ М1сгоса1 Опщп (ΜΣсгоСа1, \о^ιЬатρΐоη, И8А).
Пример 258. Вещества и способы.
Экспрессия кДНК ΝΑν1.1 человека
Все эксперименты с каналом \аν1.1 человека проводили, согласно описанию (Калиг (КаЬЬд), 2008). Вкратце, экспрессии \аν1.1 достигали путем кратковременной трансфекции с применением реагента Ц1- 107 028156 адеп 8ирегГес1 (5,5 мкг ДНК трансфицировали с массовым соотношением плазмидов α1:β1:β2, равным 10:1:1). β! и β2 кДНК человека клонировали в плазмиды, содержащие маркерные гены Ωδ^ά (Ωδ^άΙΒΕ82-Ηβ|) или еСРР (еСΡР-IКЕ82-Ьβ2), фланкирующих на участке внутренней посадки рибосомы (ЖЕ5).
Электрофизиология
Вольткламп показания целой клетки использовали для измерения биофизических свойств \УТ и мутантных каналов Ναν1. 1, как описано ранее (Калиг (КаЬЪд), 2008). Для снятия ΙΝα канала ΗΝαν1.1 клетки НЕК293 подвергали перфузии раствором, содержащим (в мМ) 145 №С1, 4 КС1, 1,8 СаС12, 1 МдС12, 10 декстрозы и 10 ГЭПЭС с рН 7,35 и осмолярностью 310 мОсмоль/кг. Раствор, добавляемый через пипетку, содержал (в мМ) 110 СδΡ, 10 NаΡ, 20 СδС1, 2 ЭГТА и 10 ГЭПЭС с рН 7,35 и осмолярностью 300 мОсмоль/кг. После определения конфигурации целой клетки перед измерением тока клетки оставляли стабилизироваться на 10 мин. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для гарантирования достижения командного потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения < 2 мВ. Токи утечки вычитали при помощи обработки Р/4 в реальном времени, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и оцифровывали при 50 кГц.
Для исследования возможности применения клетки стимулировали при помощи последовательностей деполяризующих импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 и 25 Гц) при исходном потенциале 120 мВ. Затем токи нормировали относительно пикового тока, возникающего в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. В исследованиях тонической блокады пиковый и незатухающий токи, возникающие в ответ на 200 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц), оценивали после вычета токов, снятых в присутствии и при отсутствии 0,5 мкМ тетродоксина (ТТХ). Незатухающий ток рассчитывали во время последних 10 мс из стадии в 200 мс. Анализ данных проводили при помощи программного обеспечения С1атрГп 9.2 (Ахоп ПМгитепК Ишоп Сйу, СА, υ.8.Α), Ехсе1 2002 (ΜκΓΟδοΓΐ, 8еай1е, ^А, υ.8.Α.) и Ог1§1пРго 7.0 (Опд1пЬаЪ, Nο^ιЬатрΐοп, МА, υ.8.Α). Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО.
Фармакология ΐη уйго
Маточный раствор 10 мМ соединения формулы Ι получали в 0,1 М растворе НС1 или ДМСО. Свежее разбавление соединения формулы Ι в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента и по мере необходимости рН повторно доводили до 7,35. Конечную концентрацию ДМСО во всех растворах поддерживали на уровне 0,1%. Непосредственное добавление раствора для перфузии к зафиксированным клеткам проводили с применением системы РегГшюп РепсП (Αиΐοтаΐе, Вегке1еу, СΑ). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы в 250 микрон. Данная система изолирует зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора. В случае необходимости кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: Штах = ВВ+ЮЩодГСзо-Цхк], где Що представляет собой концентрацию, которая приводит к половинному ингибированию, а к представляет собой угловой коэффициент Хилла.
Перфузию растворов, содержащих соединения согласно настоящему изобретению, проводили в течение трех минут перед снятием токов для достижения равновесной (тонической) блокады при помощи лекарственного средства. Тоническую блокаду пикового тока измеряли в этом устойчивом состоянии. Блокаду пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого исследуемого состояния.
Фармакология ΐη νινο
Самцов крыс линии Спрага-Доули с канюлированной яремной веной (250-350 г, Οιηιΐοδ Куег ЬаЪониог^, Но1Ш1ег, СΑ) использовали для исследования проникновения в мозг соединений согласно настоящему изобретению ш νί\Ό. Использование животных одобрено комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных, СПеаП 8с1ет^. Трем крысам на группу внутривенно инфузировали соединение согласно настоящему изобретению в солевом растворе в количестве 85,5 мкг/кг/мин. Через 1, 2,5 или 5 ч животных умерщвляли для отбора плазмы и мозга, и концентрации соединения согласно настоящему изобретению измеряли при помощи жидкостной хроматографии, сопряженной с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Ткани мозга гомогенизировали в 5% фториде натрия, подкисленном 1% раствором 2н. НС1, (конечный гомогенат разбавляли в 3 раза). Образцы гомогенатов плазмы и мозга (50 мкл) осаждали совместно с дейтерированным Э3-соединением формулы Ι, используемым в качестве внутреннего стандарта, тщательно перемешивали и центрифугировали. Надосадочную жидкость (50 мкл) переносили и разбавляли водой (450 мкл) перед инъекцией (10 мкл). Высокоэффективную жидкостную хроматографию с использованием жидкостного хроматографа 81ιίιη;·ιάζιι БС-ЮЛЭ и колонки Ьипа С18(2), 3 мкм, 20x2,0 мм с подвижной фазой, состоящей из воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты
- 108 028156 (раствор А), и ацетонитрила (раствор В), проводили в изократических условиях (75% раствора А, 25% раствора В, скорость потока 0,300 мл/мин). Масс-спектрометрические анализы проводили на массспектрометре ΑΡΒ000 (Άрр1^еб В|о5\'51ет5, Ро81ет Сйу, С А) в режиме положительно заряженных ионов с МКМ переходом 428,1 > 98. Отношения содержания в мозге к содержанию в плазме рассчитывали для каждого образца в виде нг соединения/г мозга к нг соединения/мл плазмы.
Результаты
Путем применения описанных выше способов можно показать, что соединение согласно настоящему изобретению способно ингибировать АТ-Ыау1.1 и панель мутантных каналов N^1.1, связанных с эпилепсией и синдромами мигрени ΟΕΡδ+, ЗМЫ и РНМ3, что подтверждает способность соединений согласно настоящему изобретению предпочтительно блокировать аномально увеличенный незатухающий ток, переносимый через эти мутантные каналы. Также при помощи способов, описанных выше, может быть установена способность соединений согласно настоящему изобретению пересекать гематоэнцефалический барьер.
Пример 259. Вещества и способы.
Экспрессия кДНК Ν;ιν1.2 человека
Клетки яичника китайского хомячка (ЯКХ), стабильно трансфицированные кДНК дикого типа (АТ), использовали для снятия Ца. Если не указано иное, все реагенты приобретали в δίβΐηη-ΑΙάΓχΙι (δΐ Ьош5, МО, υ.δ.Α.).
Электрофизиология
Вольткламп показания целой клетки использовали для измерения биофизических свойств АТ. Вкратце, раствор, добавляемый через пипетку, состоял из (в мМ) 110 СкР, 10 ΝηΡ, 20 СкС1, 2 ЭГТА и 10 ГЭПЭС с рН 7,35 и осмолярностью 300 мОсмоль/кг. Промывочный (контрольный) раствор содержал (в мМ) 145 №С1, 4 КС1, 1,8 СаС12, 1 М§С12, 10 декстрозы и 10 ГЭПЭС с рН 7,35 и осмолярностью 310 мОсмоль/кг. После определения конфигурации целой клетки перед измерением тока клетки оставляли стабилизироваться на 10 мин. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для гарантирования достижения командного потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения < 2 мВ. Токи утечки вычитали при помощи обработки Р/4 в реальном времени, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и оцифровывали при 50 кГц.
Для повышения точности типичные линейные токи фильтровали независимо при низких частотах при 50 Гц. Использовали специфические способы проведения процедуры вольткламп, обеспечивающие активацию канала, быструю деактивацию и доступность в течение повторных стимуляций. Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО.
Измеряли тоническую блокаду пикового тока с использованием скачка до -10 мВ (20 мс) при исходном потенциале -120 мВ (0,2 Гц). Блокаду пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц или 25 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого исследуемого состояния, которые затем использовали в автономном режиме при вычитании и при проведении анализа.
Для исследования возможности применения клетки стимулировали при помощи последовательностей деполяризующих импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 и 25 Гц) при исходном потенциале 120 мВ. Затем токи нормировали относительно пикового тока, возникающего в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. Для исследований тонической блокады оценивали пиковый ток, возникающий в ответ на 20 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц). Анализ данных проводили при помощи программного обеспечения С1атрГп 9.2 ^хоп йЫгитепК Шпон Сйу, СΑ, υ.δ.Α), Ехсе1 2002 (Мюгокой, 8еай1е, АΑ, υ.δ.Α.) и ОпфпРго 7.0 (ОпфпГаЬ, ШПкатрЮп, ΜΑ, υ.δ.Α). Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО.
Фармакология ΐη νΐΐΓθ
Маточный раствор 10 мМ соединения формулы I получали в 0,1 М растворе НС1 или ДМСО. Свежее разбавление соединения формулы I в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента и по мере необходимости рН повторно доводили до 7,35. Конечную концентрацию ДМСО во всех растворах поддерживали на уровне 0,1%. Непосредственное добавление раствора для перфузии к зафиксированным клеткам проводили с применением системы РетГикюп Репсй (Αиΐотаΐе, Вегке1еу, СΑ). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы в 250 мкм. Данная система изолирует зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора.
Перфузию растворов проводили в течение трех минут перед снятием токов для достижения равновесной (тонической) блокады при помощи лекарственного средства. Тоническую блокаду пикового тока измеряли в этом устойчивом состоянии. Значения для трех последовательных остаточных токов усредняли с получением средних значений для каждого эксперимента. Средние значения остаточных токов
- 109 028156 использовали в автономном режиме при проведении анализа. Блокаду пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого исследуемого состояния, которые затем использовали в автономном режиме при вычитании и при проведении анализа. В случае необходимости кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: Мтах = 1/[1+10λ(1ο£^50-Ι)χΓ], где ГС50 представляет собой концентрацию, которая приводит к половинному ингибированию, а к представляет собой угловой коэффициент Хилла.
Результаты
Путем применения описанного выше исследования можно показать, что соединения согласно настоящему изобретению способны ингибировать ^Т-Иау1.2, что подтверждает способность соединений согласно настоящему изобретению предпочтительно блокировать аномально увеличенный незатухающий ток, переносимый через этот канал.
Таблица 2
№ Ν3ν1.5* ПОЗДН ИЙ- Ν3ν1.5* ПИКОВ ΟΕ-ΤΒ- Νην1.5* ПИКОВ ΟΕ-ϋϋΒ- ЗГЦ- Νηνί.ΐ* -СНА\ ΤΕ8Τ- ϋϋΒ-ΙΟ ГЦ- Νην1.2* -СНА\ ΤΕ8Τ- ϋϋΒ-ΙΟ ГЦ- ΚΗΕΑΚΤ ΜΑΡϋ90 ΑΤΧ* НЕКС*
П-3 II-14 II-17 II- 18 П-32 П-36 П-38 П-40 П-54 П-55 П-60 П-66 П-67 П-95 Ш-2 Ш-5 Ш-9 III- 19 Ш-28 Ш-35 ιν-6 ΐν-9 VIII-1 53 68 61 66 64 43 33 48 52 58 32 39 47 36 40 44 57 56 75 38 49 42 52 19 7 11 15 16 7 15 5 7 12 15 14 12 35 10 1 7 13 21 8 29 8 3 7 15 19 7 26 -6 19.5 21 7,9 -1 -θ,5 27.6 9.3 7.1 19.3 40,5 3.1 -6,5 4,4 -3,2 -0,7 16.9 10.9 8 -8,2 5 5.5 3.5 -6 28,8 7,1 8 16 -36 -56 -57 -28 -58 6 -53 -40 -84 16 < 10 42 30 45 21 58 81 23 31 23 41 < 10 13 37 23 51 17 < 10 < 10
νπι-з 58 21 12 3,1 11,7 -57 < 10
νΐΙΙ-7 22 12,1 18,2 < 10
νΐΙΙ-20 62 27 23 11 17,6 -62 < 10
IX-1 32 -5,9 3,8 -6 17
IX-124 40 2,6 7,5 -18
ΙΧ-3 29 2,9 -4,1 -26 14
ΙΧ-7 46 12 17 2,025 8,625 -45 < 10
IX-11 44 17 22
IX-17 39 1,5 10,4 -35 76
ΙΧ-25 57 28 32
ΙΧ-29 45 10 12
ΙΧ-3 9 30 1,5 16,8 -22 35
ΙΧ-57 44 10 6
IX-105 43 6 3
IX-108 30
* % ингибирования при концентрации 1 мкМ.
- 110 028156
Пример 260. Подъем сегмента 5Т, вызванный ишемией, у анестезированных кроликов.
Данное исследование было проведено с целью определения противоишемических эффектов соединений согласно настоящему изобретению в модели кролика ίη νινο.
Способы
Самок новозеландского кролика (3,0-4,0 кг) приобретали в \νοδΙοπι Огедоп КаЪЫйу. Животные содержались в условиях цикла с продолжительностью светлого и темного периода по 12 и получали стандартный лабораторный корм и воду. Все эксперименты проводили в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных, опубликованным Национальным научноисследовательским центром, и с экспериментальным протоколом, одобренным Институциональным комитетом по содержанию животных СПе;Л δ^ΐ'^δ. Шс.
Кроликов анестезировали кетамином (35 мг/кг) и ксилазином (5 мг/кг) путем внутримышечной инъекции (1т). Проводили трахеотомию и в трахею вводили эндотрахеальную трубку. Искусственную вентиляцию легких у животных осуществляли комнатным воздухом с добавлением кислорода с применением регулятора давления респиратора для животных (КеЫ БаепбПс Согр., ТогппдЮч СТ) при интенсивности дыхания 40 вдохов/мин и пиковом давлении на входе 10 тт Н2О, которое подбирали таким образом, чтобы сохранить величины газов крови и рН в пределах физиологической нормы (ЦЗТАТ сПтс апаГ^ег ^δ1<;·ι Согр.; ναιιΐ^δίκτ VI). Левую бедренную артерию канюлировали для измерения кровяного давления (КД). Также из левой бедренной артерии отбирали образцы крови. Правую яремную наружную вену канюлировали для введения лекарственного средства или носителя. Игольчатые электроды подкожно вставляли в конечности для снятия электрокардиограммы с поверхности тела (ЭКГ). Доступ к сердцу обеспечивали за счет надреза в 4-ом межреберном промежутке (4-ое и/или 5-ое ребра обрезали для хорошего операционного обзора). Раскрывали грудную клетку и при помощи 4 ретракторов образовывали перикардиальную раму. Окклюдер коронарной артерии, состоящий из 5 см ПЭ-10 трубки в виде петли с 6-0 Рго1епе полипропиленовой нитью внутри, размещали свободно вокруг начала левой передней нисходящей артерии (ЛПНА). Два однополюсных электрода, представляющие собой серебряный провод с тефлоновым покрытием, прикрепленный к небольшому листку фильтровальной бумаги, прикрепляли к поверхности ишемических и нормальных участков левого желудочка для снятия эпикардиальной электрокардиограммы. Электроды сравнения помещали в открытый надрез на шее. Температуру тела животного контролировали при помощи ректального термометра и поддерживали на уровне 37-40°С путем регулировки температуры поверхности операционного стола. Местную ишемию (15 мин) вызывали путем лигирования ЛПНА с последующей реперфузией в течение 15 мин, вызванной снятием лигатуры. В конце эксперимента сердце удаляли и ЛПНА повторно лигировали. Ишемический участок визуализировали путем введение в сердце 1% эванса синего в солевом растворе и рассчитывали в виде процентной доли от общего веса желудочка. Кроликов с ишемическим участком меньше, чем 10%, или больше, чем 25%, исключали из анализа. Животных случайным образом разделяли на группы, получающие носитель и исследуемое соединение. Исследуемые соединения растворяли в смеси 5% НМП (Νметилпирролидона), 30% ПГ (пропиленгликоли), 45% ПЭГ (полиэтиленгликоли) 400 и 20% деионизированной воды (άΗ2О). Исследуемое соединение вводили путем внутривенного болюсного введения в концентрациях 0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг. Через 30 мин после дозирования сердце подвергали 15 мин ишемии с последующей 15 мин реперфузией.
Результаты
Соединение из примера П-14 дозозависимым способом предотвращает подъем сегмента 5Т, вызванный ишемией. Площадь под кривой (ПИК) высоты сегмента 5Т снижалась (по сравнению с контрольным экспериментом) на 19% и 75% при концентрациях соединения из примера П-14 в плазме 0,3 и 0,7 мкМ. При исследуемых концентрациях в плазме соединение из примера П-14 не оказывало значительного влияния на кровяное давление (КД), сердечный ритм (СР) и интервалы ЭКГ до ишемии. Данные показали, что соединение из примера П-14 дозозависимым способом предотвращает возникновение миокардиальной электрической дисфункции, вызванной ишемией.
Пример 261. МАРИ90 АТХ сердца кролика (КНЕАКТ).
Вещества и способы
В данном исследовании использовали самок новозеландского белого кролика весом 2,5-3,5 кг. Использование животных было одобрено Институциональным комитетом по содержанию и использованию животных СПе;Л Бает^, Ра1о АНо. Каждого кролика усыпляли путем внутримышечного введения смеси 6 мг/кг ксилазина и 40 мг/кг кетамина, а затем анестезировали при помощи внутривеннного введения 15 мг/кг кетамина + 4 мг/кг ксилазина в 1,5 мл солевого раствора в краевую ушную вену. После завершения анестезии быстро вскрывали грудную клетку. Сердце вырезали и помещали в модифицированный раствор Кребса-Хенселейта (К-Н) при комнатной температуре. Раствор К-Н содержал (в ммоль/л): ΝαΟ 118, КС1 2,8, КН2РО4 1,2, СаС12 2,5, Мд5О4 0,5, пирувата 2,0, глюкозы 5,5, №2 ЭДТА 0,57 и NаΗСОз 25. Раствор непрерывно продували 95% О2 и 5% СО2, нагревали до 36-36,5°С и доводили рН до 7,4. Аорту быстро катетеризовали и сердце подвергали перфузии при помощи способа Лангендорфа с применением раствора К-Н со скоростью 20 мл/мин при помощи перистальтического насоса (ОШоп Μίηίριι1δ3).
Коронарное перфузионное давление измеряли и непрерывно записывали путем снятия показаний
- 111 028156 бокового отделения аортального катетера при помощи датчика давления Вюрас МР 150. Для облегчения выхода жидкости из камеры левого желудочка (ЛЖ) створки митрального клапана обрезали при помощи заостроенных пружинных ножниц. Стенку правого предсердия частично удаляли для обеспечения доступа к перегородке правого желудочка.
Полную АВ (атриовентрикулярную) блокаду вызывали термоабляцией узловой АВ области. Спонтанный желудочковый ритм (т.е., ритм желудочковой экстрасистолы) составлял несколько ударов в минуту после успешной абляции узловой АВ. Для стимуляции сердца на перегородку правого желудочка помещали биполярный электрод с тефлоновым покрытием. На протяжении эксперимента электрические стимулы продолжительностью 3 мс и с пороговой амплитудой, уменьшенной в 3 раза, подводили к электроду пейсмекера при частоте 1 Гц при помощи стимулятора Ста88 848. После начала стимуляции желудочков осуществляли задержку в 30-40 мин для того, чтобы сердечный ритм и перфузионное давление достигли устойчивого состояния, являющегося необходимым условием эксперимента для снятия монофазного потенциала действия (МПД) хорошего качества.
Исследование
Общая продолжительность согласно экспериментальному протоколу ограничена 2,5 ч, в течение которых лекарственное средство демонстрирует хорошую устойчивость. В экспериментах, в которых получали данные по зависимости ответа от концентрации соединения, соединение вводили в последовательно возрастающих концентрациях без периода отмывки от предыдущей концентрации.
Ответные реакции снимали после того, как воздействие исследуемого лекарственного средства (или концентрации лекарственного средства) достигало устойчивого состояния. Непрерывный МПД левого желудочка и сигналы псевдо-электрокардиограммы (ЭКГ), снятой в 12 отведениях, снимали при помощи электродов, приобретенных в Натуатй Аррага!и8, Шс. Для снятия МПД сигналов от основания левого желудочка сердца МПД электрод помещали на свободную эпикардиальную стенку левого желудочка на уровне, ниже предсердно-желудочковых клапанов. Сигналы электрода усиливали и отображали на экране осциллографа для визуального контроля на протяжении эксперимента. Продолжительность МПД (от начала деполяризации до 100% реполяризации) измеряли при помощи экранного циркуля на протяжении каждого периода инфузии лекарственного средства для гарантирования того, что каждая ответная реакция на лекарственное средство достигает устойчивого состояния до изменения концентрации лекарственного средства. Электронные сигналы сохраняли на жестком диске компьютера для дальнейшего анализа. Псевдо-ЭКГ, снятую в 12 отведениях, получали при помощи аппарата ЭКГ для изолированного сердца (Натуатй Аррага!и8), подключенного к усилителю Вюрас. Сигналы МПД, ЭКГ и коронарного перфузионного давления соответствующим образом усиливали, фильтровали, оцифровывали в реальном времени при помощи процессора для обработки сигналов Вюрас МР 150 и выводили на экран компьютера. Все сигналы сохраняли на жестком диске компьютера для дальнейшего анализа. Исходные профили МПД переносили в программу 8р1ке-П (СатЬпйде Е1ес!тотс Ие81дп) для измерения продолжительности нахождения МПД на уровне, при котором реполяризация завершается на 90% (МАРП90).
Анализ данных
Данные наносили на график, анализировали при помощи Рп8т версии 5 (СгарЬ Рай 8оП\уаге, 8ап И1едо, СА) и представляли в виде среднего значения ± СКО. Величину расхождений измерений до и после воздействия на сердце определяли путем повторных проведений однофакторного дисперсионного анализа (АNОVА) с последующим проведением теста Стьюдента-Ньюмана-Коула. При получении данных после лечения разных групп сердец, которые стимулировали частотой в 1 Гц, повторно проводили двухфакторный АNОVА. Для определения статистического различия между двумя средними значениями, полученными из одного или разных экспериментов, использовали парный или непарный ΐ-критерий Стьюдента, соответственно (см. результаты в табл. 2).

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где пунктирная линия представляет собой возможную двойную связь;
    Υ представляет собой -С(О)-;
    X1 представляет собой N и X2 представляет собой Ν, или
    X1 представляет собой N и X2 представляет собой СК3, и пунктирная линия представляет собой двойную связь; или
    X1 представляет собой С(К3)2 и X2 представляет собой -О- или -8- и пунктирная линия представляет собой одинарную связь;
    К1 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
    причем указанные С6-20 арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя замести- 112 028156 телями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -О-К20, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила, и гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода; и где указанные С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -С^
    К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6 или -С1-6 алкилен-О-К6; каждый из К3 независимо представляет собой водород или С1-6 алкил;
    К6 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
    где указанные С6-20 арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, галогена, С3-6 циклоалкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -ίΝ и -О-К20; и где указанный С1-6 алкил или гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя галогенами или -О-К20;
    К20 в каждом случае независимо представляет собой водород или С1-6 алкил; и где С1-6 алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6 циклоалкила;
    или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К2 представляет собой
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен трифторметокси или трифторметилом.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представлено формулой где К2 является таким, как определено в п.1;
    А1 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
    п равняется 1; и
    К10 представляет собой -О-К20, С1-4 алкил, С3-6 циклоалкил или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода; и где указанные С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -С^
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что
    К6 представляет собой гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
    - 113 028156 где указанный гетероарил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила и -Ο-К20.
  6. 6. Соединение по п.4, отличающееся тем, что К2 представляет собой
  7. 7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что К10 представляет собой 1-цианоциклопропил, пиперидин-1-ил, трифторметокси или трифторметил.
  8. 8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
    - 114 028156 или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  9. 9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
    2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)-
    - 115 028156
    2-((4-циклопропилпиримидин-2ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
    2-(2-(1 -метил-1Н-бензо[<1]имид азол-2ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-((4-(циклопропилметокси)пиримидин2-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2илокси)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-((4-метоксипиримидин-2-ил)метил)-7(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
    2-(2-(4-бром-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(5 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил)-7(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
    2-(2-(4-(2-метоксипиримидин-5 -ил)-1Нпиразол-1 -ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-((5 -хлорпиримидин-2-ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)7-(4-(трифторметокси)фенил)фталазин1(2Н)-он
    2-(2-( 1Н-пиразол-1 -ил)пропил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(пиразин-2-илокси)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он
    2-((5-(пир идин-2-ил)изоксазол-3 ил)метил)-7-(4(трифторметокси)фенил)фталазин-1 (2Н)он или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
    - 116 028156
  10. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представлено формулой V где К2 и К3 являются такими, как определено в п.1;
    X2 представляет собой -О- или -8-; п равняется 0, 1, 2 или 3; и
    К10 представляет собой галоген, -О-К20 или С1-4 алкил; и где указанный С1-4 алкил возможно замещен одним, двумя или тремя галогенами.
  11. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что X2 представляет собой -О-.
  12. 12. Соединение по п.10, отличающееся тем, что X2 представляет собой -8-.
  13. 13. Соединение по п.10, отличающееся тем, что К2 представляет собой -С1-6 алкилен-К6; и
    К6 представляет собой С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
    где указанные С6-20 арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, возможно замещены одним, двумя или тремя атомами галогена.
  14. 14. Соединение по п.10, отличающееся тем, что К2 представляет собой
  15. 15. Соединение по п.10, отличающееся тем, что К3 независимо представляет собой водород или метил.
  16. 16. Соединение по п.10, отличающееся тем, что К10 представляет собой трифторметил или трифторметокси.
  17. 17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    - 117 или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  20. 20. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, связанных с аномальным повышением позднего натриевого тока, содержащая соединение по любому из пп.1-19 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  21. 21. Способ лечения у млекопитающего болезненного состояния, которое поддается облегчению путем лечения при помощи агента, способного снижать поздний натриевый ток, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения по любому из пп.1-19.
  22. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что болезненное состояние выбрано из предсердной аритмии, желудочковой аритмии, застойной сердечной недостаточности, диастолической сердечной недостаточности, систолической сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, стенокардии, вызванной физическими нагрузками, застойного заболевания сердца, ишемии, рецидивирующей ишемии, реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, периферической артериальной болезни, легочной гипертензии, диабета, диабетической периферической невропатии и перемежающейся хромоты.
    - 118 028156
  23. 23. Способ по п.21, отличающийся тем, что болезненное состояние приводит к проявлению одного или более из: боли, эпилепсии, конвульсий или паралича.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания.
EA201391532A 2011-05-10 2012-05-08 Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов EA028156B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161484500P 2011-05-10 2011-05-10
US201161503543P 2011-06-30 2011-06-30
PCT/US2012/036976 WO2012154760A1 (en) 2011-05-10 2012-05-08 Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201391532A1 EA201391532A1 (ru) 2014-04-30
EA028156B1 true EA028156B1 (ru) 2017-10-31
EA028156B9 EA028156B9 (ru) 2018-01-31

Family

ID=46147042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391532A EA028156B9 (ru) 2011-05-10 2012-05-08 Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов

Country Status (21)

Country Link
US (3) US9115096B2 (ru)
EP (2) EP2707361B1 (ru)
JP (1) JP5934787B2 (ru)
KR (1) KR20140033377A (ru)
CN (2) CN103649056B (ru)
AR (1) AR086319A1 (ru)
AU (2) AU2012253653A1 (ru)
BR (1) BR112013028886A2 (ru)
CA (1) CA2834164A1 (ru)
EA (1) EA028156B9 (ru)
ES (2) ES2785475T3 (ru)
HK (2) HK1238627A1 (ru)
IL (1) IL229045A0 (ru)
MX (1) MX361350B (ru)
NZ (2) NZ716420A (ru)
PL (1) PL2707361T3 (ru)
PT (1) PT2707361T (ru)
SI (1) SI2707361T1 (ru)
TW (2) TWI577670B (ru)
UY (1) UY34062A (ru)
WO (1) WO2012154760A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102725290B (zh) * 2009-07-27 2016-03-09 吉利德科学股份有限公司 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
KR101911560B1 (ko) 2010-07-02 2018-10-24 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 이온 채널 조정제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
ES2785475T3 (es) * 2011-05-10 2020-10-07 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
CA2862670A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105793255B (zh) 2013-10-04 2018-11-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2934517C (en) * 2013-12-19 2018-10-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP3191459A1 (en) 2014-09-05 2017-07-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104530037B (zh) * 2015-01-21 2020-12-18 华东理工大学 一种具有杀线虫活性的三嗪杂环化合物及其制法和用途
WO2017034990A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of use of tetrahydroisoquinoline small molecules to bind and modulate pcsk9 protein activity
WO2017034994A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of use of novel phenylalanine small organic compounds to directly modulate pcsk9 protein activity
EP3337788A4 (en) 2015-08-21 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. PHENYLPIPERAZINE PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN / -KEXIN TYPE 9 P (CSK9) MODULATORS AND THEIR USE
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
DK3353177T3 (da) 2015-09-23 2020-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Tricykliske heterocykler til behandling af cancer
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
HUE051395T2 (hu) * 2015-12-09 2021-03-01 Cadent Therapeutics Inc Heteroaromás NMDA receptor modulátorok és alkalmazásaik
EP3386990B1 (en) 2015-12-09 2023-04-19 Novartis AG Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
WO2017147328A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
FI3548033T3 (fi) 2016-11-28 2024-07-10 Praxis Prec Medicines Inc Yhdisteitä ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
EP3558318B1 (en) 2016-12-22 2023-12-20 Novartis AG Nmda receptor modulators and uses thereof
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
KR20200020781A (ko) * 2017-06-14 2020-02-26 트레베나, 인코포레이티드. S1p1 활성을 조정하기 위한 화합물 및 그를 사용하는 방법
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
EP3746446B1 (en) 2018-01-31 2022-05-11 Mirati Therapeutics, Inc. Prc2 inhibitors
CN108276352B (zh) * 2018-03-13 2022-09-20 华东理工大学 一种具有杀线虫活性的含氮杂环化合物及其制法和用途
MX2020012838A (es) 2018-05-30 2021-07-16 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de los canales ionicos.
CR20210125A (es) 2018-08-03 2021-06-30 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del receptor nmda heteroaromático y usos de los mismos
KR102288434B1 (ko) * 2018-10-18 2021-08-12 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
WO2021026672A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Novartis Ag Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
EP4025211A4 (en) * 2019-09-05 2023-09-06 Trevena, Inc. METHODS OF TREATING EPILEPSY USING THESE
MX2022005766A (es) 2019-11-19 2022-08-08 Trevena Inc Compuestos y métodos para la preparación de compuestos moduladores de esfingosina 1-fosfato tipo 1 (s1p1).
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
EP4203952A1 (en) * 2020-08-28 2023-07-05 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN116265444A (zh) * 2021-12-16 2023-06-20 华东理工大学 杀线虫活性的化合物及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1182195A1 (en) * 1999-05-07 2002-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
WO2004094371A2 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic cyclopentyl tetrahydroisoquinoline and tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006095014A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 N.V. Organon 2- (4-0x0-4h-quinaz0lin-3-yl) acetamides and their use as vasopressin v3 antagonists
WO2008094909A2 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Xenon Pharmaceuticals Inc. Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US20090069300A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Wyeth Isoquinolinyl and isoindolinyl derivatives as histamine-3 antagonists

Family Cites Families (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2867616A (en) 1950-05-17 1959-01-06 Syntex Sa 7-dehydro diosgenin compounds and process for making same
US2867618A (en) * 1957-02-14 1959-01-06 Dow Chemical Co 3, 4-dihydro-2h-1, 3-benzoxazine
US2826575A (en) 1957-05-06 1958-03-11 Dow Chemical Co 3, 3'-alkylenebis
NL128591C (ru) 1965-07-02
US3441649A (en) 1966-08-18 1969-04-29 Univ Minnesota Suppression of cardiac ventricular fibrillation and cardiac arrhythmias with bretylium tosylate
US3594372A (en) 1968-08-13 1971-07-20 American Home Prod Pyrimido(4,5-e)(1,4)oxazepin-5-ones and derivatives thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4062881A (en) 1974-07-26 1977-12-13 Cincinnati Milacron Chemicals, Inc. Sulfide containing tin stabilizers
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
JPS5675428A (en) 1979-11-21 1981-06-22 Ayanori Takabe Hypoglycemic agent containing procainamide hydrochloride
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4812565A (en) 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4665181A (en) * 1984-05-17 1987-05-12 Pennwalt Corporation Anti-inflammatory phthalazinones
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
JPH061779Y2 (ja) 1989-11-13 1994-01-19 株式会社新潟鐵工所 合成樹脂成形機におけるホッパー下部の冷却水装置
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
EP0522606B1 (en) 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
US5939412A (en) 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ATE228115T1 (de) 1991-06-28 2002-12-15 Smithkline Beecham Corp Bizyklische fibrinogenantagonisten
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5663166A (en) 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH061779A (ja) * 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
US5773186A (en) 1996-02-19 1998-06-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat-sensitive recording material
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
CA2288172A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
US6417362B1 (en) * 1997-05-30 2002-07-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
AU9257998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 Unilever N.V. Method for enhancing the activity of an enzyme
BR9906905A (pt) 1998-01-21 2000-10-10 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processos para a preparação de um composto, para tratamento e/ou prevenção de ansiedade e para o tratamento e/ou prevenção de convulsões.
EP1054877A1 (en) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
TR200002427T2 (tr) 1998-02-18 2001-01-22 Neurosearch A/S Yeni bileşikler ve bunların pozitif ampa reseptör modülatörleri olarak kullanımı.
WO1999065904A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000061556A1 (fr) 1999-04-09 2000-10-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composes heterocycliques contenant de l'azote et composes de benamide et medicaments contenant ces composes
JP2003508585A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定した処方成分、それらの成分を使用する組成物および洗濯方法
AU6800600A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Bleach boosting components, compositions and laundry methods
WO2001016278A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
EP1206517A1 (en) 1999-08-27 2002-05-22 The Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
CN1384867A (zh) 1999-08-27 2002-12-11 宝洁公司 稳定性提高的配制组分、使用该组分的组合物和洗衣方法
TR200201062T2 (tr) 1999-08-27 2003-02-21 The Procter & Gamble Company Formülasyon bileşenlerinin denetimli kullanılabilirliği ve bundan yararlanılan bileşimler.
JP2003508586A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 迅速に作用する処方成分、それらの成分を使用する組成物および洗濯方法
EP1286994A1 (en) 2000-05-15 2003-03-05 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
DE60128476D1 (de) 2000-08-01 2007-06-28 Ono Pharmaceutical Co 3,4-dihydroisoquinolinderivat-verbindungen und diese verbindungen als aktiven inhaltsstoff enthaltende arzneimittel
AU2001288485A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Balekudru Devadas Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
EP1695716A2 (en) 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
ES2260415T3 (es) 2001-03-09 2006-11-01 Pfizer Products Inc. Triazolopiridinas como agentes antiimflamatorios.
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
JP4459621B2 (ja) 2001-11-13 2010-04-28 シェーリング コーポレイション Ｎｋ１アンタゴニスト
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
BR0313384A (pt) 2002-08-13 2005-07-12 Warner Lambert Co Derivados de cromona como inibidores de metaloproteinases de matriz
WO2004014866A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040242572A1 (en) * 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
JPWO2004026292A1 (ja) 2002-09-20 2006-01-12 株式会社ツムラ 鎮咳薬
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2004037997A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fragments and activity of rel protein in m. tuberculosis adn other uses thereof
CN100430386C (zh) 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
CA2504735C (en) 2002-11-07 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
NZ540468A (en) 2003-01-13 2008-03-28 Univ California Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress using an AMPA receptor potentiator
JP4209692B2 (ja) 2003-01-28 2009-01-14 株式会社日立製作所 図書管理システム及び書誌情報管理方法
AR044503A1 (es) 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
JP2006524641A (ja) 2003-04-25 2006-11-02 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたインドリンおよびインドール誘導体
WO2004101509A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Case Western Reserve University Functionalized benzoxazines, polymers and copolymers thereof
EP1646614A4 (en) 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
JP2006528155A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物の、ヒト男性患者の抗不整脈事象治療及び／又は予防のための使用
JP4808156B2 (ja) 2003-08-05 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存型イオンチャネルの阻害剤としての縮合ピリミジン化合物
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
RU2006121487A (ru) 2003-12-18 2007-12-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ЖИВОТНЫХ С ПОМОЩЬЮ ИНГИБИТОРОВ р38 МАР-киназы
CN102558082B (zh) 2004-03-05 2015-09-30 日产化学工业株式会社 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
AU2005272627A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US7625888B2 (en) 2004-08-23 2009-12-01 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN101076527B (zh) 2004-09-13 2011-11-30 默沙东公司 三环酰苯胺螺乙内酰脲cgrp受体拮抗剂
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
EP1874753A2 (en) 2005-04-14 2008-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and methods
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
US8168655B2 (en) 2005-05-17 2012-05-01 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
BRPI0611948A2 (pt) 2005-06-17 2010-10-13 Wyeth Corp compostos úteis como inibidores de serotonina e agonistas de antagonista de 5-ht1a
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
US8932641B2 (en) 2005-08-26 2015-01-13 Amnos Co., Ltd. Dried amnion and method for drying treatment of amnion
WO2007038138A2 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7482360B2 (en) 2005-09-23 2009-01-27 Schering Corporation Fused tetracyclic mGluR1 antagonists as therapeutic agents
WO2007047604A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AU2006316646A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam bicyclic CGRP receptor antagonists
US7851464B2 (en) 2005-11-18 2010-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
BRPI0619966A2 (pt) 2005-12-16 2011-10-25 Alcon Inc controle de pressão intra-ocular usando agentes de modulação de alk5
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
AU2007233709A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
JP2009539988A (ja) 2006-06-12 2009-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルの調節因子として有用なチエノピリミジン
WO2008005338A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008005457A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors
WO2008007661A1 (fr) 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
JO2868B1 (en) * 2006-08-22 2015-03-15 رانبكسي لابوراتوريز ليمتد Inhibitors of metabolic protein protein enzyme
MX2009003650A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
MX2009004426A (es) 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
JP5583406B2 (ja) 2006-10-28 2014-09-03 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
EP2128134A1 (en) * 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
CA2670651A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Cv Therapeutics, Inc. Reduction of cardiovascular symptoms
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
AU2008219723A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
US8247403B2 (en) 2007-03-07 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzoxazepine derivatives and use thereof
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
WO2008128086A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Cv Therapeutics, Inc. Ranolazine for enhancing insulin secretion
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
EP2170337A4 (en) 2007-06-28 2013-12-18 Abbvie Inc NEW TRIAZOLOPYRIDAZINE
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
WO2009026444A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2008343062B2 (en) 2007-12-19 2013-03-07 Genentech, Inc. 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
US20110112079A1 (en) 2008-01-09 2011-05-12 Thomas Craig J Phosphodiesterase inhibitors
EA201070914A1 (ru) 2008-02-06 2011-04-29 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Применение ранолазина для лечения боли
RU2010137862A (ru) 2008-02-13 2012-03-20 ЭЙСАЙ Ар энд Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP) Производное бициклоамина
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2009137462A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
EP2297140A4 (en) 2008-06-06 2012-05-02 Abbott Lab NOVEL 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US8569298B2 (en) 2008-06-17 2013-10-29 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
JP2011527708A (ja) 2008-07-11 2011-11-04 ニュメディックス 減少した抗菌活性および神経保護作用の利点を有するテトラサイクリン誘導体
EP2314583B1 (en) 2008-08-12 2015-02-25 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and agricultural or horticultural bactericidal agent
US20110190511A1 (en) 2008-08-18 2011-08-04 Im&T Research, Inc. Methods For Preparing Fluoroalkyl Arylsulfinyl Compounds And Fluorinated Compounds Thereto
US20100056536A1 (en) 2008-09-04 2010-03-04 Charles Antzelevitch Method of treating atrial fibrillation
US20100113461A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2010056527A2 (en) 2008-10-30 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
WO2010056865A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Quinoline derivatives as ion channel modulators
WO2010068461A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Gilead Palo Alto, Inc. Co-administration of ranolazine and cardiac glycosides
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
WO2010077686A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Isoindolinone and related analogs as sirtuin modulators
JP5271069B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 三和シヤッター工業株式会社 開閉装置
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20100305093A1 (en) 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
CN102725290B (zh) 2009-07-27 2016-03-09 吉利德科学股份有限公司 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
EP2845592A1 (en) 2009-09-28 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
WO2011042920A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Decode Genetics Ehf Genetic variants indicative of vascular conditions
WO2011056985A2 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2011075607A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
KR101911560B1 (ko) 2010-07-02 2018-10-24 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 이온 채널 조정제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012019071A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012037105A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
WO2012036233A1 (ja) * 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
NZ609200A (en) 2010-09-21 2015-01-30 Purdue Pharma Lp Buprenorphine analogs
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2012071509A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
JP5675428B2 (ja) 2011-02-25 2015-02-25 サンドビック株式会社 ベルトプレス装置
KR20140032383A (ko) 2011-03-21 2014-03-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3k p110 델타에 대하여 선택적인 벤즈옥사제핀 화합물 및 이의 사용 방법
ES2785475T3 (es) * 2011-05-10 2020-10-07 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos
GB2507884B (en) 2011-06-03 2019-10-23 Signpath Pharma Inc Liposomal mitigation of drug-induced long QT syndrome and potassium delayed-rectifier current
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
US9040691B2 (en) 2011-07-01 2015-05-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as ALK1 inhibitors
AU2012312266A1 (en) 2011-09-21 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CA2862670A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8969588B2 (en) 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
EP2861254B1 (en) 2012-06-13 2020-04-29 Acesion Pharma ApS Pharmaceutical compositions for combination therapy
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
CA2881544A1 (en) 2014-02-13 2015-08-13 Anna Chiu Solid forms of a late sodium current inhibitor
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1182195A1 (en) * 1999-05-07 2002-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
WO2004094371A2 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic cyclopentyl tetrahydroisoquinoline and tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2006048727A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
WO2006095014A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 N.V. Organon 2- (4-0x0-4h-quinaz0lin-3-yl) acetamides and their use as vasopressin v3 antagonists
WO2008094909A2 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Xenon Pharmaceuticals Inc. Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US20090069300A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Wyeth Isoquinolinyl and isoindolinyl derivatives as histamine-3 antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOACHIM RUDOLPH ET AL: "Quinazolinone Derivatives as Orally Available Ghrelin Receptor Antagonists for the Treatment of Diabetes and Obesity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 50, no. 21, 18 October 2007 (2007-10-18), pages 5202-5216, XP55030959, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm070071+Scheme 1; page 5203 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016202535A1 (en) 2016-05-12
TWI577670B (zh) 2017-04-11
JP2014517833A (ja) 2014-07-24
AR086319A1 (es) 2013-12-04
EP3275870A1 (en) 2018-01-31
SI2707361T1 (sl) 2017-12-29
BR112013028886A2 (pt) 2016-08-09
US9115096B2 (en) 2015-08-25
CN105693645B (zh) 2018-10-09
MX2013012798A (es) 2014-04-10
ES2785475T3 (es) 2020-10-07
PT2707361T (pt) 2017-11-28
PL2707361T3 (pl) 2018-01-31
NZ617987A (en) 2016-02-26
CN103649056A (zh) 2014-03-19
EA028156B9 (ru) 2018-01-31
CN105693645A (zh) 2016-06-22
CN105693645A8 (zh) 2017-03-01
TWI510480B (zh) 2015-12-01
MX361350B (es) 2018-12-04
AU2012253653A1 (en) 2013-05-02
US20160362421A1 (en) 2016-12-15
HK1238627A1 (zh) 2018-05-04
EA201391532A1 (ru) 2014-04-30
AU2016202535B2 (en) 2017-08-17
TW201311661A (zh) 2013-03-16
NZ716420A (en) 2017-05-26
CN103649056B (zh) 2016-04-27
ES2648820T3 (es) 2018-01-08
US20120289493A1 (en) 2012-11-15
US20150329558A1 (en) 2015-11-19
WO2012154760A1 (en) 2012-11-15
EP2707361A1 (en) 2014-03-19
HK1249902A1 (zh) 2018-11-16
EP2707361B1 (en) 2017-08-23
EP3275870B1 (en) 2020-02-05
TW201623278A (zh) 2016-07-01
IL229045A0 (en) 2013-12-31
KR20140033377A (ko) 2014-03-18
JP5934787B2 (ja) 2016-06-15
CA2834164A1 (en) 2012-11-15
US9682998B2 (en) 2017-06-20
US9403782B2 (en) 2016-08-02
UY34062A (es) 2013-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028156B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
EA026385B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
EA027356B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
EA025095B1 (ru) Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов
CA2934517C (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EA025824B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
US9920018B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
KALLA et al. Patent 2934517 Summary
GRAUPE et al. Patent 2934456 Summary
OA20251A (en) Fused benzoxazepinones as ion channel modulators

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU