JP2003277384A - 縮合ニ環式ピリジン誘導体 - Google Patents

縮合ニ環式ピリジン誘導体

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JP2003277384A
JP2003277384A JP2002084760A JP2002084760A JP2003277384A JP 2003277384 A JP2003277384 A JP 2003277384A JP 2002084760 A JP2002084760 A JP 2002084760A JP 2002084760 A JP2002084760 A JP 2002084760A JP 2003277384 A JP2003277384 A JP 2003277384A
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JP2002084760A
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Shigeki Seto
茂樹 瀬戸
Asao Tanioka
麻生 谷岡
Makoto Ikeda
真 池田
Shigeru Izawa
成 伊澤
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 タキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１受容
体拮抗作用を有する新規な縮合ニ環式ピリジン誘導体を
提供する。 【解決手段】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換基（隣接する
２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよ
い）を有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は含窒
素環を示し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示
す。）で表される縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明はタキキニン受容体拮
抗作用を有する新規な縮合ニ環式ピリジン誘導体又はそ
の薬理学上許容される塩及びその医薬用途に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】タキキニン（サブスタンスＰ、ニューロ
キニンＡ、ニューロキニンＢ）は、神経ペプチドの総称
であり、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロ
キニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）、ニ
ューロキニン３（ＮＫ３））に結合することによって様
々な生理活性を発現することが知られている。その中で
サブスタンスＰは、中枢及び末梢の一次知覚ニューロン
の伝達物質として働く他、利尿亢進作用、神経細胞興奮
作用、血管透過性亢進作用、血管拡張作用、平滑筋収縮
作用、免疫作用等の生理活性を有し、種々の病態（頻
尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛
み、中枢神経系疾患等）に深く関与していると考えられ
ている。従って、上記の様な種々の病態の予防及び治療
薬として優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１
受容体拮抗作用を有し、かつ優れた安全性、薬効の持続
性等を有する化合物の開発が望まれている。
【０００３】現在、ＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合
物として次の化合物等が開示されている。
【０００４】（１）ＥＰ−Ａ−４２９３６６号明細書に
は式：
【０００５】
【化１１】
【０００６】で表される化合物等が開示されている。
【０００７】（２）ＷＯ９１／０９８４４号明細書には
式：
【０００８】
【化１２】
【０００９】で表される化合物等が開示されている。
【００１０】（３）ＥＰ−Ａ−５３２４５６号明細書に
は式：
【００１１】
【化１３】
【００１２】で表される化合物等が開示されている。
【００１３】（４）ＥＰ−Ａ−５２２８０８号明細書に
は式：
【００１４】
【化１４】
【００１５】で表される化合物等が開示されている。
【００１６】（５）ＷＯ９３／０１１６９号明細書には
式：
【００１７】
【化１５】
【００１８】で表される化合物等が開示されている。
【００１９】（６）特開平８−６７６７８号公報には
式：
【００２０】
【化１６】
【００２１】（式中、Ａ環及びＢ環は、同素又は複素環
で、その少なくとも一方が複素環；Ｃ環はベンゼン環；
ＲはＨ又は炭化水素残基；Ｘ及びＹの一方が−ＮＲ1−
（Ｒ1はＨ又は炭化水素残基）又は−Ｏ−、他方が−Ｃ
Ｏ−又は−ＣＳ−、あるいは一方が−Ｎ＝、他方が＝Ｃ
Ｒ2−（Ｒ2はＨ、ハロゲン、炭化水素残基、アミノ基又
はヒドロキシル基）；ｎは１又は２を示す。）で表され
る化合物又はその塩が開示されている。
【００２２】（７）特開平９−１０４６７４号公報には
式：
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｘは水素原子又は酸素原子を、Ｙ
はアルキル化又はアシル化されていてもよい窒素原子又
は酸素原子を、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級
アルカノイル基、窒素原子を含むアルキル基、カルバモ
イル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、（４−フェニルピペ
ラジン−1−イル）メチル基を、Ｒ2は水素原子、低級ア
ルキル基、水酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノ
イル基、低級アルコキシ基を示す。又Ａ環及びＢ環は置
換基を有していてもよいベンゼン環を示す。）で表され
る化合物が開示されている。
【００２５】（８）特開平９−２６３５８７号公報には
式：
【００２６】
【化１８】
【００２７】（式中、Ｍ環は、部分構造−Ｘ＝Ｙ＜とし
て−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜又は−ＣＳ−Ｎ＜を有する
複素環；Ｒａ及びＲｂは共に結合してＡ環を形成する
か、あるいは同一又は異なって水素原子又はＭ環におけ
る置換基；Ａ環及びＢ環は、それぞれ置換基を有してい
てもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換
基を有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有してい
てもよい同素又は複素環；Ｚ環は置換されていてもよい
環；及びｎは１ないし６の整数を示す。）で表される化
合物が開示されている。
【００２８】（９）特開平１１−２４６５５９号公報に
は式：
【００２９】
【化１９】
【００３０】（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ基；Ｒ1は
水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル
基；Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基；Ａ環及びＢ環
は同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼ
ン環；ｎは１又は２を示す。）で表される化合物が開示
されている。
【００３１】（１０）特開２０００−１３９８３４号公
報には式：
【００３２】
【化２０】
【００３３】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水
素原子又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を示し、Ｒ3は水素原
子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルカルボニ
ル基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルスルホ
ニル基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、
置換されていてもよいアリールメチル基及びアルコキシ
カルボニル基を示し、Ａ環はそれぞれ独立して選ばれた
１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合
して環を形成していてもよい）を有していてもよい同素
又は複素環を示し、Ｂ環は１〜５個の置換基（隣接する
２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよ
い）を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｃ環は１〜
３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して
環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン
環を示す。）で表される化合物が開示されている。
【００３４】（１１）特開２０００−２４７９５７号公
報には式：
【００３５】
【化２１】
【００３６】（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ1は水素原
子など；Ｒ2及びＲ2´は水素原子など；Ｒ3は水素原子
など；Ｒ4は水素原子など；Ｒ5は水素原子など；Ｒ6は
水素原子など；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−など；ｎは
０〜４の整数；ｍは１又は２を示す。）で表される化合
物が開示されている。
【００３７】（１２）ＷＯ００５０４０１号明細書には
式：
【００３８】
【化２２】
【００３９】（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ1は水素原
子など；Ｒ2は水素原子など；Ｒ3は水素原子など；Ｒ4
は水素原子など；Ｒ5は水素原子など；Ｒ6は水素原子な
ど；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−など；ｎは０〜４の整
数；ｍは１又は２を示す。）で表される化合物が開示さ
れている。
【００４０】（１３）ＷＯ００７３２７９号明細書には
式：
【００４１】
【化２３】
【００４２】（式中、Ｒ1は水素原子など；Ｒ2は水素原
子など；Ｒ3は水素原子など；Ｒ4及びＲ4´は水素原子
など；Ｒ5は低級アルキル基など；ｎは０〜２の整数；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4´´）−などを示す。）で表さ
れる化合物が開示されている。
【００４３】（１４）ＷＯ００７３２７８号明細書には
式：
【００４４】
【化２４】
【００４５】（式中、Ｒ1は水素原子など；Ｒ2は水素原
子など；Ｒ3は水素原子など；Ｒ4及びＲ4´は水素原子
など；Ｒ5は低級アルキル基など；Ｒ6は水素原子など；
ｎは０〜２の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4´´）−な
どを示す。）で表される化合物が開示されている。
【００４６】
【発明が解決しようとする課題】現在、前記した種々の
病態に対する予防又は治療薬として、タキキニン受容体
に対して優れた拮抗作用（特にＮＫ１受容体拮抗作用）
を有し、かつ安全性、持続性、体内動態、薬理作用等の
点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見
出されていない。
【００４７】本発明の目的は、タキキニン受容体に対し
て優れた拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する
新規な化合物を見出し、タキキニン受容体が関与する種
々の病態（頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気
道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に対する予防又は治
療剤を提供することにある。
【００４８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式（１）
【００４９】
【化２５】
【００５０】（式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換
基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成し
ていてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は含窒素環を示し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又
は３を示す。）で表される縮合ニ環式ピリジン誘導体又
はその塩がタキキニン受容体に対して優れた拮抗作用
（特にＮＫ１受容体拮抗作用）を有することを見出し、
これらに基づき本発明を完成した。
【００５１】即ち、本発明は、（I）下記一般式（１）
【００５２】
【化２６】
【００５３】（式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、
又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のア
ルキル基、或いはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれ
ぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個
の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を
有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜
３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素
環を示し；さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル
基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミ
ル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又
はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜
Ｃ6のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置
換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル
カルボニルアミノ基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル
アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オ
キソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
【００５４】
【化２７】
【００５５】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）
を有していてもよく；ｍは1又は２を示し；ｎは２又は
３を示す。）で表される縮合ニ環式ピリジン誘導体又は
その塩、
【００５６】（II）下記一般式（１ａ）
【００５７】
【化２８】
【００５８】（式中、Ａ環は、ハロゲン原子、又はハロ
ゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル
基、或いはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれぞれ独
立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換
基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有して
いてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示
し；さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒ
ドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置
換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のア
ルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1
〜Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボ
ニルアミノ基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ
基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ
基、６員の芳香族複素環式基、又は式
【００５９】
【化２９】
【００６０】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）
を有していてもよく；ｎは２又は３を示す。）で表され
る前記（I）記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその
塩、
【００６１】（III）前記一般式（１ａ）において、Ｃ
環が、式
【００６２】
【化３０】
【００６３】（式中、Ｒ1は、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ
6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカ
ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ルカルバモイル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜
Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニ
ルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ
基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ
基、６員の芳香族複素環式基、又は式
【００６４】
【化３１】
【００６５】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。））で表される前記（II）記
載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００６６】（IV）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環
が、式
【００６７】
【化３２】
【００６８】（式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）q−
を示し；ｑは０、１又は２を示す。）で表される基を示
す前記（II）記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその
塩、
【００６９】（V）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環
が、式
【００７０】
【化３３】
【００７１】（式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のア
ルキル基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル
基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバ
モイル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基を示し；
ｒは１又は２を示す。）で表される基を示す前記（II）
記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩、
【００７２】（VI）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環
が、式
【００７３】
【化３４】
【００７４】（式中、Ｒ2´は、アセチル基又はメチル
スルホニル基を示し；ｒは１又は２を示す。）で表され
る前記（II）記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその
塩、
【００７５】（VII）前記一般式（１ａ）において、Ｃ
環が、式
【００７６】
【化３５】
【００７７】である前記（II）記載の縮合ニ環式ピリジ
ン誘導体又はその塩、
【００７８】（VIII）前記一般式（１ａ）において、ｎ
が３である前記（VII）記載の縮合ニ環式ピリジン誘導
体又はその塩、
【００７９】（IX）前記（I）〜（VIII）のいずれか１
項に記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効
成分として含有することを特徴とするタキキニン受容体
拮抗剤、
【００８０】（X）前記（I）〜（VIII）のいずれかに記
載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分と
して含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤、
【００８１】（XI）前記（I）〜（VIII）のいずれかに
記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分
として含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱
機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、
【００８２】（XII）前記（I）〜（VIII）のいずれかに
記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分
として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クロー
ン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、
【００８３】（XIII）前記（I）〜（VIII）のいずれか
に記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成
分として含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法
剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与
の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、
【００８４】（XIV）前記（I）〜（VIII）のいずれかに
記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分
として含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭
痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤に関する。
【００８５】
【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。Ａ環及びＢ環について 前記式（１）中、Ａ環及びＢ環は同一又は異なって、１
〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合し
て環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼ
ン環を示す。Ａ環及びＢ環の置換基は、環のうち置換可
能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１
〜３個程度であっても良い。また、隣接する２個の置換
基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ環及び
Ｂ環の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ 1〜Ｃ6のアルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基が挙げられる。
【００８６】ここで、「ハロゲン原子」には、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
【００８７】「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
1〜Ｃ6のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、tert−ブチル基、フルオロメチル基、
クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１
−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロ
エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等が挙げられる。
【００８８】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert
−ブトキシ基等が挙げられる。
【００８９】「隣接する２個の置換基が結合して互いに
形成していてもよい環」には
【００９０】
【化３６】
【００９１】等が挙げられる。
【００９２】Ａ環について 好ましいＡ環としては、例えば、式
【００９３】
【化３７】
【００９４】（式中、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は、同一または
異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を示す。）が
挙げられる。
【００９５】更に好ましいＡ環としては、式
【００９６】
【化３８】
【００９７】が挙げられる。
【００９８】Ｂ環について 好ましいＢ環としては、例えば、式
【００９９】
【化３９】
【０１００】（式中、Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または
異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を示す。）が
挙げられる。
【０１０１】更に好ましいＢ環としては、式
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】が挙げられる。
【０１０４】Ｃ環について Ｃ環は、置換基を有していてもよく、窒素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘ
テロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示
す。前記「窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５〜７員の含窒素環」には、例えば、窒素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族複素環（例
えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾ
ール、テトラゾール環など）、或いは、窒素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の非芳香族複素
環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジ
ン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、
テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロ
イミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロオキサゾ
ール、ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラ
ジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホ
モピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリ
ジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオ
キサゾール環など）などが含まれる。
【０１０５】「Ｃ環が有していてもよい置換基」として
は、例えば、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアル
キルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6
のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホ
ニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6の
アルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族
複素環式基、又は式
【０１０６】
【化４１】
【０１０７】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）で表される基等が挙げられ
る。
【０１０８】ここで、「Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基」として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基等が挙げられる。
【０１０９】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert
−ブトキシ基等が挙げられる。
【０１１０】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基」とし
ては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙
げられる。
【０１１１】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基」と
しては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基等が挙げられる。
【０１１２】「モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカ
ルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチ
ルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロ
ピルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ヘキ
シルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチ
ルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソ
プロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジ
ヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
【０１１３】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基」とし
ては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロ
ピルスルホニル基等が挙げられる。
【０１１４】「モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルア
ミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、
プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチル
アミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルア
ミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等が挙
げられる。
【０１１５】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ
基」としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ
基、ブチリルアミノ基等が挙げられる。
【０１１６】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ
基」としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシ
カルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられ
る。
【０１１７】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ
基」としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスル
ホニルアミノ基等が挙げられる。
【０１１８】「６員の芳香族複素環式基」としては、ピ
リジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基
等が挙げられる。
【０１１９】「式
【０１２０】
【化４２】
【０１２１】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）で表される基」としては、
アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリ
ノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチルピ
ペラジノ基、ホモピペラジノ基、２−オキソピロリジノ
基、３−オキソモルホリノ基、２−オキソモルホリノ基
等が挙げられる。
【０１２２】好ましいＣ環として、例えば、式
【０１２３】
【化４３】
【０１２４】等が挙げられる。更に好ましいＣ環とし
て、例えば、式
【０１２５】
【化４４】
【０１２６】等が挙げられる。特にＣ環が、式
【０１２７】
【化４５】
【０１２８】であるのが好ましい。
【０１２９】ｍについて ｍは１又は２を示し、１であるのが好ましい。
【０１３０】ｎについて ｎは２又は３を示し、３であるのが好ましい。
【０１３１】本発明の好ましい化合物として、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−（モルホリン−１−イル）−６−オキソ−７−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３２】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４
−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３
−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３３】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−６−オ
キソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−
ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３４】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−
オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジ
ン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３５】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オ
キソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−
ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３６】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３
−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３７】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（４−カルバモイルピペリジン−
１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,
３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３８】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（４−エトキシカルボニルピペリ
ジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１３９】９−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン
−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１４０】９−（４−アセチルピペラジン−１−イ
ル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３
−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１４１】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−［４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニ
ル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１４２】９−（４−アセチルホモピペラジン−１−
イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３
−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１４３】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２，４−ジクロロフェニル）−
６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペ
リジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
【０１４４】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピ
ペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
等が例示できる。
【０１４５】塩について 本発明化合物が塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上
許容な塩が例示できる。
【０１４６】さらに本発明化合物又はその塩は、水和物
又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的
に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（１）
で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩が形成
する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範
囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテ
ル等が挙げられる。
【０１４７】本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の
他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれ
る。
【０１４８】本発明化合物は、種々の合成法によって製
造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の
代表的な製造法について説明する。
【０１４９】
【化４６】
【０１５０】（第一工程）本工程は、化合物（ａ）（Ｒ
8はヒドロキシル基、ハロゲン原子、１−イミダゾリル
基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキ
シ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等を
示す。）と化合物（ｂ）（Ｂ環は前記に同じ。）を縮合
させて、化合物（ｃ）（Ｂ環は前記に同じ。）を製造す
る工程である。本工程の縮合反応においてＲ8がヒドロ
キシル基の場合に用いられる縮合剤としては、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド
（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶
媒に溶かした溶液として添加される。
【０１５１】本縮合反応において塩基を用いる場合に
は、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ
炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレ
ン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる
溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメ
トキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いら
れる。
【０１５２】本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施す
ることができる。本工程の縮合反応においてＲ8がハロ
ゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ
基、コハク酸イミドイルオキシ基等で表されるカルボン
酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸
の活性エステルの場合では、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下でＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒
中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理すること
により実施することができる。
【０１５３】本工程の縮合反応においてＲ8がＣ1〜Ｃ6
のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等のエステル残基の
場合、トリメチルアルミニウム又はテトライソプロポキ
シチタン等の存在下又は非存在下で、あるいはｐ−トル
エンスルホン酸等、又はナトリウムメトキシド、カリウ
ム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の酸又は塩基
触媒の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キ
ノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で１５〜１５０℃で
３０分から４８時間処理することにより実施することが
できる。
【０１５４】（第ニ工程）本工程は、化合物（ｃ）（Ｂ
環は前記に同じ。）を環化して化合物（ｄ）（Ｂ環は前
記に同じ。）を製造する工程である。本工程は、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウ
ム等の無機塩基の存在下又は非存在下でメタノール、エ
タノールプロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒
中で５０〜１００℃で３０分から４８時間処理すること
により実施することができる。
【０１５５】（第三工程）本工程は、化合物（ｄ）（Ｂ
環は前記に同じ）と化合物（ｅ）（Ａ環は前記に同じ。
Ｙはハロゲン原子、ＯＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はハロゲン原子で
置換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルキル基）、Ｂ（Ｒ
10）2（Ｒ10は水酸基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基またはＣ1
〜Ｃ6のアルコキシ基またはＲ10は互いに結合して環を
形成していても良い。））をパラジウム又はニッケル錯
体等の遷移金属触媒下におけるクロスカップリング反応
により、化合物（ｆ）（Ａ環及びＢ環は前記に同じ）を
製造する工程である。
【０１５６】本反応は、反応に関与しない不活性な溶媒
を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノー
ル又は水等が例示できる。これらの溶媒は単独であるい
は任意の比で混合して用いられる。
【０１５７】本反応に用いられるパラジウム錯体として
は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセト
ナトパラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム等が例示できる。本反応に用いられるニ
ッケル錯体としては、ビス（アセチルアセトナト）ニッ
ケル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル又
はテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル等が
例示できる。これらのパラジウム又はニッケル錯体は、
化合物（ｄ）に対して０．００１〜１当量、好適には
０．０１〜０．１当量の範囲で用いられる。本反応にお
いてパラジウム又はニッケル錯体に対するリガンドを用
いる場合には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、１，２
−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
等が例示できる。これらのリガンドは、パラジウム又は
ニッケル錯体に対して０．２〜５当量、好適には０．３
〜３当量の範囲で用いられる。本反応は適当な塩基の存
在下に行うことが好ましく、例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の
有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三
カリウム等の無機塩基が例示できる。これらの塩基は化
合物（ｄ）に対して１〜２０当量、好適には２〜１０当
量の範囲で用いられる。本工程のクロスカップリング反
応は、１５〜１５０℃、好適には５０〜１２０℃で３０
分〜２４時間処理することにより実施することができ
る。
【０１５８】（第四工程）本工程は、化合物（ｆ）（Ａ
環及びＢ環は前記に同じ）のピリジン環の窒素を酸化し
て、化合物（ｇ）（Ａ環及びＢ環は前記に同じ）を製造
する工程である。本工程は化合物（ｆ）に対して、過酸
化物（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、
過酢酸等）を１〜１０等量、好適には１〜２等量を用い
て−２０℃〜８０℃、好適には０〜３０℃で３０分〜７
２時間処理することにより実施することができる。用い
る溶媒には、例えばジクロロメタン、トルエン、酢酸エ
チル、ジメトキシエタン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
等が例示できる。
【０１５９】（第五工程）本工程は化合物（ｇ）（Ａ環
及びＢ環は前記に同じ。）のＮ−オキシドを足がかりに
して、Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す。）を導入して化合
物（ｈ）を製造する工程である。本工程は例えばＺが塩
素原子の場合、クロル化剤として、例えばオキシ塩化リ
ン、ピバロイルクロリド、オキザリルクロリド等を化合
物（ｇ）に対して１〜２０等量、好適には２〜１０等量
用いて、１５〜１２０℃、好適には８０〜１２０℃で３
０分〜２４時間処理することにより実施することができ
る。本反応に塩基を用いる場合には、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリ
ジン等が例示できる。溶媒を用いる場合、反応に関与し
ない不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタン、キシレ
ン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用
いられる。
【０１６０】（第六工程）本工程は、化合物（ｈ）
（Ｚ，Ａ環及びＢ環は前記に同じ）と化合物（ｉ）を反
応させて、化合物（ｊ）（Ｒ1、Ｒ2、Ａ環及びＢ環は前
記に同じ）を製造する工程である。本反応は、化合物
（ｉ）を化合物（ｈ）に対して１〜２０当量用いて塩基
の存在下あるいは非存在下で８０〜２００℃、好適には
１２０〜１５０℃で３０分〜２４時間処理することによ
り実施することができる。塩基を用いる場合、適当な塩
基として例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又は
リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用
いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、キシレン、トルエン、エタノ
ール又は水等が用いられる。
【０１６１】本発明化合物（１）は通常の分離手段（例
えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によ
って単離、精製することができる。又、得られた化合物
が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれ
に準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造
することができる。
【０１６２】本発明化合物（１）もしくはその塩は、タ
キキニン受容体拮抗剤、ＮＫ１受容体拮抗剤、頻尿、尿
失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療
剤、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防
又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術
後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘
発される嘔吐の予防又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法
剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与
の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、
喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の
治療剤として有用である。
【０１６３】本発明化合物（１）もしくはその塩は、単
独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に
医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容され
る担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カル
シウム、炭酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、
ステアリン酸等）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸等）、崩壊剤
（例えば、タルク、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、
マンニトール、ラクトース等の水溶液等）等と混合し、
通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、アンプル剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経
口的に投与することができる。投与量は本発明化合物
（１）又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症
状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して
本発明化合物（１）又はその塩として０．０００１〜３
００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は
数回に分割して投与する。
【０１６４】
【実施例】以下、試験例、実施例および参考例に基づい
て本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物
（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が
含まれているので、原料化合物の製造例についても参考
例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載
の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させても良い。
【０１６５】＜参考例１＞
【０１６６】
【化４７】
【０１６７】リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒ
ドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（１４．６ｍ
Ｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈して、
−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（６９．５ｍＬ、
１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を加えた後、−２０℃
で３０分間撹拌して調整した。）に、２−クロロ−３−
ヨ−ドピリジン（２３．８ｇ）のテトラヒドロフラン
（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた後、５時間撹拌
した。反応液に炭酸ガスを１時間バブリングした後、水
を加えて室温まで昇温した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００
ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした後、テトラヒドロフラン
−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）で抽出して、無水硫酸ナ
トリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に酢
酸エチルを加えて結晶化させて、結晶を濾取すると、２
−クロロ−４−ヨ−ドニコチン酸が得られた（２２．７
ｇ、８１％）。 MS(EI)m/z:283(M+)
【０１６８】＜参考例２＞
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】塩化チオニル（２０ｍＬ）に２−クロロ−
４−ヨ−ドニコチン酸（参考例１の化合物；８．４０
ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え
て１００℃で３時間撹拌した。反応液を減圧留去して黄
色残渣を得た。
【０１７１】３−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルアミノ）プロパノール（特開平９−２６３
５８５に記載の方法により調整した；１０．７ｇ）及び
トリエチルアミン（２０．６ｍＬ）をテトラヒドロフラ
ン（１５０ｍＬ）に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒド
ロフラン（５０ｍＬ）溶液を氷冷下で加えて、更に１時
間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて
酢酸エチルで抽出して、抽出液を無水硫酸ナトリウム上
乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
３：１）にて精製すると、Ｎ−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−４−ヨ−ドニコチン酸アミドが得
られた（１５．４ｇ、９２％）。 MS(EI)m/z:566(M+)
【０１７２】＜参考例３＞
【０１７３】
【化４９】
【０１７４】Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−４−ヨ−ドニコチン酸アミド（参考例２の化
合物；１．７４ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、
炭酸カリウム（２．１２ｇ）を加えて６時間加熱還流し
た。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：２）にて精製すると、５−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ
−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−
ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られ
た（９５０ｍｇ、７１％）。 MS(EI)m/z:438(M+)
【０１７５】＜参考例４＞
【０１７６】
【化５０】
【０１７７】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−クロロ−６−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン（参考例３の化合物；６５０ｍ
ｇ）にフェニルボロン酸（２７０ｍｇ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５．５ｍ
ｇ）、トルエン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍ
Ｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）
を加えてアルゴン気流下で５時間加熱還流した。反応液
を酢酸エチルで希釈して、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製す
ると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］
オキサゾシンが得られた（４２７ｍｇ、６０％）。 MS(EI)m/z:480(M+)
【０１７８】＜参考例５＞
【０１７９】
【化５１】
【０１８０】参考例４と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロ
ロ−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考
例３の化合物；３００ｍｇ）及び２−クロロフェニルボ
ロン酸（１６０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニ
ル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得
られた（２９１ｍｇ、８３％）。 MS(FAB+)m/z:515(M+H+)
【０１８１】＜参考例６＞
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】参考例４と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロ
ロ−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考
例３の化合物；３００ｍｇ）及び２−フルオロフェニル
ボロン酸（１４４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフ
ェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
が得られた（３０５ｍｇ、８７％）。 MS(EI)m/z:498(M+)
【０１８４】＜参考例７＞
【０１８５】
【化５３】
【０１８６】参考例４と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロ
ロ−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考
例３の化合物；３００ｍｇ）及び２−メチルフェニルボ
ロン酸（１３９ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニ
ル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得
られた（３３０ｍｇ、９８％）。 MS(EI)m/z:494(M+)
【０１８７】＜参考例８＞
【０１８８】
【化５４】
【０１８９】参考例４と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロ
ロ−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考
例３の化合物；３００ｍｇ）及び２，４−ジクロロフェ
ニルボロン酸（１９５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２，４−ジ
クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキ
サゾシンが得られた（３１４ｍｇ、８４％）。 MS(FAB+)m/z:549(M+H+)
【０１９０】＜参考例９＞
【０１９１】
【化５５】
【０１９２】参考例４と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロ
ロ−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考
例３の化合物；３００ｍｇ）及び２，４−ジフルオロフ
ェニルボロン酸（１６１ｍｇ）から、５−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］
オキサゾシンが得られた（３１８ｍｇ、９０％）。 MS(EI)m/z:516(M+)
【０１９３】＜参考例１０＞
【０１９４】
【化５６】
【０１９５】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン（参考例４の化合物；３２７ｍ
ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した後、３−クロ
ロ過安息香酸（２３５ｍｇ）を加えて室温で２４時間撹
拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝３：１）にて精製する
と、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オ
キサゾシン ８−オキシドが得られた（１４８ｍｇ、４
４％）。 MS(FAB+)m/z:497(M+H+)
【０１９６】＜参考例１１＞
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】実施例１０と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，
５］オキサゾシン（参考例５の化合物；２８５ｍｇ）か
ら、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン ８−オキシドが得られた
（２５３ｍｇ、８６％）。 MS(FAB+)m/z:531(M+H+)
【０１９９】＜参考例１２＞
【０２００】
【化５８】
【０２０１】実施例１０と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン（参考例６の化合物；２９５ｍ
ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン ８−オキシド
が得られた（２６８ｍｇ、８８％）。 MS(EI)m/z:514(M+)
【０２０２】＜参考例１３＞
【０２０３】
【化５９】
【０２０４】実施例１０と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，
５］オキサゾシン（参考例７の化合物；３６０ｍｇ）か
ら、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン ８−オキシドが得られた
（２５９ｍｇ、７０％）。 MS(EI)m/z:510(M+)
【０２０５】＜参考例１４＞
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】実施例１０と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例８の化合物；３０
０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２，４−ジクロロフェニル）−
６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン ８−オキ
シドが得られた（２７８ｍｇ、９０％）。 MS(FAB+)m/z:565(M+H+)
【０２０８】＜参考例１５＞
【０２０９】
【化６１】
【０２１０】実施例１０と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例９の化合物；３０
０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−
ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン ８−オ
キシドが得られた（２８７ｍｇ、９３％）。 MS(FAB+)m/z:533(M+H+)
【０２１１】＜参考例１６＞
【０２１２】
【化６２】
【０２１３】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン ８−オキシド（参考例１０の
化合物；１４３ｍｇ）をオキシ塩化リン（２ｍＬ）に加
えて１時間加熱還流した。溶媒を留去すると、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−クロロ−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，
５］オキサゾシンが得られた（１４７ｍｇ、９９％）。 MS(EI)m/z:514(M+)
【０２１４】＜参考例１７＞
【０２１５】
【化６３】
【０２１６】参考例１６と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，
５］オキサゾシン ８−オキシド（参考例１１の化合
物；２４５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−クロ
ロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾ
シンが得られた（２５４ｍｇ、１００％）。 MS(FAB+)m/z:549(M+H+)
【０２１７】＜参考例１８＞
【０２１８】
【化６４】
【０２１９】参考例１６と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］
［１，５］オキサゾシン ８−オキシド（参考例１２の
化合物；２５８ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−
フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オ
キサゾシンが得られた（２６８ｍｇ、１００％）。 MS(EI)m/z:532(M+)
【０２２０】＜参考例１９＞
【０２２１】
【化６５】
【０２２２】参考例１６と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，
５］オキサゾシン ８−オキシド（参考例１３の化合
物；２４３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メチ
ルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾ
シンが得られた（２５２ｍｇ、１００％）。 MS(EI)m/z:528(M+)
【０２２３】＜参考例２０＞
【０２２４】
【化６６】
【０２２５】参考例１６と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン ８−オキシド（参考例１
４の化合物；２６５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−
（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］
［１，５］オキサゾシンが得られた（２７４ｍｇ、１０
０％）。 MS(FAB+)m/z:583(M+H+)
【０２２６】＜参考例２１＞
【０２２７】
【化６７】
【０２２８】参考例１６と同様の方法により、５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン ８−オキシド（参考例１
５の化合物；２７７ｍｇ）から、５−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２８７ｍｇ、
１００％）。 MS(EI)m/z:550(M+)
【０２２９】＜実施例１＞
【０２３０】
【化６８】
【０２３１】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−クロロ−６−オキソ−７−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１６の
化合物；７５．０ｍｇ）及びモルホリン（２ｍＬ）の混
合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈して水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）に
て精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（モルホリン−１−イル）−６−
オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシン
が得られた（４７．３ｍｇ、５７％）。 MS(EI)m/z:565(M+)
【０２３２】＜実施例２＞
【０２３３】
【化６９】
【０２３４】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキ
サゾシン（参考例１６の化合物；７５．０ｍｇ）及び４
−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（６７．６ｍ
ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−
（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３
−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５５．５ｍ
ｇ、６０％）。 MS(EI)m/z:632(M+)
【０２３５】＜実施例３＞
【０２３６】
【化７０】
【０２３７】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１７の化合物；１
００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジ
ン（８４．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニ
ル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサ
ゾシンが得られた（５７．２ｍｇ、４７％）。 MS(EI)m/z:666(M+)
【０２３８】＜実施例４＞
【０２３９】
【化７１】
【０２４０】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；１
００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジ
ン（８４．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニ
ル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサ
ゾシンが得られた（５１．０ｍｇ、４２％）。 MS(EI)m/z:650(M+)
【０２４１】＜実施例５＞
【０２４２】
【化７２】
【０２４３】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；１
００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジ
ン（８４．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニ
ル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサ
ゾシンが得られた（４８．０ｍｇ、３９％）。 MS(EI)m/z:646(M+)
【０２４４】＜実施例６＞
【０２４５】
【化７３】
【０２４６】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；７
９．４ｍｇ）及び４−ヒドロキシピペリジン（３０．４
ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３
−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４７．４ｍ
ｇ、５３％）。 MS(EI)m/z:593(M+)
【０２４７】＜実施例７＞
【０２４８】
【化７４】
【０２４９】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；７
９．４ｍｇ）及び４−カルバモイルピペリジン（３８．
５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（４−カルバモイルピペリジン−
１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,
３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４４．０
ｍｇ、４７％）。 MS(EI)m/z:620(M+)
【０２５０】＜実施例８＞
【０２５１】
【化７５】
【０２５２】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；７
９．４ｍｇ）及び４−エトキシカルボニルピペリジン
（４７．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−（４−エトキシカルボニ
ルピペリジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニ
ル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得
られた（５３．０ｍｇ、５４％）。 MS(EI)m/z:649(M+)
【０２５３】＜実施例９＞
【０２５４】
【化７６】
【０２５５】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；７
９．４ｍｇ）及び３−（アセチルアミノ）ピロリジン
（３８．５ｍｇ）から、９−［３−（アセチルアミノ）
ピロリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニ
ル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得
られた（４９．５ｍｇ、５３％）。 MS(EI)m/z:620(M+)
【０２５６】＜実施例１０＞
【０２５７】
【化７７】
【０２５８】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；７
９．４ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（３８．５ｍ
ｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）
−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５１．４ｍ
ｇ、５５％）。 MS(EI)m/z:620(M+)
【０２５９】＜実施例１１＞
【０２６０】
【化７８】
【０２６１】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；７
９．４ｍｇ）及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペ
ラジン（５５．９ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（ｔ−ブト
キシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−７−（２−
メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オキ
サゾシンが得られた（５８．４ｍｇ、５７％）。 MS(EI)m/z:678(M+)
【０２６２】＜実施例１２＞
【０２６３】
【化７９】
【０２６４】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−
ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；７
９．４ｍｇ）及び１−アセチルホモピペラジン（４２．
７ｍｇ）から、９−（４−アセチルホモピペラジン−１
−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,
３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４６．６
ｍｇ、４９％）。 MS(EI)m/z:634(M+)
【０２６５】＜実施例１３＞
【０２６６】
【化８０】
【０２６７】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３
−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２０の化合物；
１００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリ
ジン（８０．０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−７−（２，４−ジクロロ
フェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１
−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］［１，５］オ
キサゾシンが得られた（４３．２ｍｇ、３６％）。 MS(EI)m/z:700(M+)
【０２６８】＜実施例１４＞
【０２６９】
【化８１】
【０２７０】実施例１と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロ
ロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,
３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２１の化合
物；１００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピ
ペリジン（８３．８ｍｇ）から、５−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリ
ジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］
［１，５］オキサゾシンが得られた（４５．７ｍｇ、３
８％）。 MS(EI)m/z:668(M+)
【０２７１】次に本発明化合物について、有用性を裏付
ける成績を試験例によって示す。 ＜試験例＞（１）ＮＫ１受容体拮抗試験 Ｓ．Ｄｉｏｎらの方法（「ライフサイエンシーズ(Life
Sciences)」４１巻、２２６９頁（１９８７年））を一
部改変して用いた。
【０２７２】モルモットを打撲後、頸動脈より脱血し回
腸を摘出した。摘出した回腸は、マグヌス管内に１ｇの
負荷をかけて懸垂した。標本の反応は等張性に記録し
た。栄養液は、Ｔｙｒｏｄｅ液を用い、Ｏ2９５％、Ｃ
Ｏ2５％の混合ガスを通気、液温は３２℃とした。実験
は、モルモット回腸をマグヌス管内に懸垂後、２０分間
平衡化した後開始した。被検化合物非存在下のサブスタ
ンスＰの濃度反応曲線をコントロールとした。被検化合
物のＮＫ１受容体拮抗作用は、少なくとも３濃度の被検
化合物を１０分間前処置し、その後累積的に適用したサ
ブスタンスＰの濃度反応曲線より求めた。Ｋｂ値は、Ｓ
ｃｈｉｌｄの方法（「ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー(Brit. J. Pharmacol.)」１４
巻、４８頁（１９５９年））により求め、その結果を表
１に記した。
【０２７３】Ｔｙｒｏｄｅ液の組成は以下の通りとし
た。ＮａＣｌ；１３６．９，ＫＣｌ；２．７，ＣａＣｌ
2・２Ｈ2Ｏ；２．５，ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ；１．０，Ｎ
ａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；０．４，ＮａＨＣＯ3；１１．
９，ｇｌｕｃｏｓｅ；１１．１（ｍｍｏｌ／Ｌ）
【０２７４】
【表１】
【０２７５】表１より、本発明化合物（１）又はその塩
が、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を示すことが分かる。
【０２７６】
【発明の効果】本発明は新規な縮合二環式ピリジン誘導
体又はその塩に、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特
に優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有することを見出した
ものである。また、本発明化合物及びその塩は、毒性も
低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、
タキキニン受容体拮抗剤及び排尿障害治療剤等として高
い有用性を有するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 11/06 11/06 11/14 11/14 13/10 13/10 19/02 19/02 25/04 25/04 29/00 １０１ 29/00 １０１ 29/02 29/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (72)発明者 伊澤 成 栃木県宇都宮市双葉２−12−12 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE09 FF06 GG08 HH02 HH07 HH08 UU01 4C086 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA59 ZA62 ZA66 ZA71 ZA81 ZA96 ZB15 ZB21

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン
    原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、或
    いはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して
    選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互
    いに結合して環を形成していてもよい）を有していても
    よいベンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原
    子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ
    原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；さ
    らに、Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキ
    シル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜
    Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の
    Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキ
    ルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6
    のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルア
    ミノ基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ
    1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員
    の芳香族複素環式基、又は式 【化２】 （式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
    素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されて
    いる炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複
    素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していて
    もよく；ｍは1又は２を示し；ｎは２又は３を示す。）
    で表される縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 下記一般式（１ａ） 【化３】 （式中、Ａ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置
    換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、或いはＣ1
    〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれ
    た１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結
    合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベ
    ンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原子、硫
    黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を
    含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；さらに、
    Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル
    基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6の
    アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニ
    ル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜
    Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルス
    ルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のア
    ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ
    基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜
    Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の
    芳香族複素環式基、又は式 【化４】 （式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
    素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されて
    いる炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複
    素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していて
    もよく；ｎは２又は３を示す。）で表される請求項１記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化５】 （式中、Ｒ1は、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキ
    シ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、
    Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
    或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイ
    ル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキル
    アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ
    1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のア
    ルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複
    素環式基、又は式 【化６】 （式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
    素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されて
    いる炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複
    素環を示す。））で表される請求項２記載の縮合ニ環式
    ピリジン誘導体又はその塩。
  4. 【請求項４】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化７】 （式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）q−を示し；ｑは
    ０、１又は２を示す。）で表される基を示す請求項２記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩。
  5. 【請求項５】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化８】 （式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ホ
    ルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6
    のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモ
    ノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基又は
    Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基を示し；ｒは１又は２
    を示す。）で表される基を示す請求項２記載の縮合ニ環
    式ピリジン誘導体又はその塩。
  6. 【請求項６】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化９】 （式中、Ｒ2´は、アセチル基又はメチルスルホニル基
    を示し；ｒは１又は２を示す。）で表される請求項２記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩。
  7. 【請求項７】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化１０】 である請求項２記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はそ
    の塩。
  8. 【請求項８】 前記一般式（１ａ）において、ｎが３で
    ある請求項７記載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその
    塩。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれか１項に記載
    の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分とし
    て含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分と
    して含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分と
    して含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機
    能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分と
    して含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン
    病を含む消化器疾患の予防又は治療剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分と
    して含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法剤、
    妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副
    作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ニ環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分と
    して含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭
    痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤。
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