BR112019004982A2 - 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e seu uso. - Google Patents

Abstract

1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e seu uso. o presente pedido se refere a novas 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas, a processos para sua preparação, a seu uso, isoladamente ou em combinações para o tratamento e/ou a prevenção de doenças e a seu uso para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças, em particular, para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios cardiovasculares e/ou distúrbios renais.

Description

1-ARILNAFTIRIDINA-3-CARBOXAMIDAS 7-SUBSTITUÍDAS E SEU USO [001] O presente pedido se refere a novas 1-arilnaftiridina-3carboxamidas 7-substituidas, a processos para sua preparação, a seu uso, isoladamente ou em combinações para o tratamento e/ou a prevenção de doenças e a seu uso para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças, em particular, para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios cardiovasculares e/ou distúrbios renais.

[002] Os receptores muscarinérgicos são aqueles que são posicionados na membrana e, como ligandos endógenos, podem ligar o neurotransmissor de acetilcolina (ACh) (receptores de acetilcolina), mas também ser ativados por muscarina. Há cinco subtipos desses receptores acoplados à proteína G (M1-M5) que são expressados em quase todos os tipos de tecido no organismo humano. Eles são encontrados no sistema nervoso central e no periférico, além de muitos órgãos do sistema nervoso vegetative.

[003] O tipo M2 (M2R) é expressado de forma predominante no coração. No nivel celular, o estimulo de M2R pelo agonista acetilcolina provoca a inibição de adenilciclase e a ativação do canal de potássio retificador de influxo (canal IKACh, GIRK: Canal K+ retificador de influxo ativado pela proteína G; também Kir3.x) . Isso aumenta a condutividade do potássio, que leva à hiperpolarização das células musculares. Assim sendo, as células se tornam mais difíceis de despolarizar, o que leva a um efeito cronotrópico e dromotrópico e, portanto, a quedas da frequência cardíaca. M2R é o principal mediador do controle parassimpático da função cardíaca, que é controlada pelo nervo vago. O nervo vago direito reduz a frequência cardíaca via nó sinusial; o nervo vago esquerdo predominantemente aumenta o tempo de condução atrioventricular via nó atrioventricular (nó AV). De modo geral, a influência do nervo vago na frequência cardíaca em repouso é predominante comparada ao nervo simpático. Os efeitos de estimulo de M2R são opostos aos do estimulo beta-adrenérgico.

[004] A ativação do receptor M2 pelo agonista acetilcolina endógeno, mas também por análogos sintéticos, como carbacol, oxotremorin-M ou iperoxo (Schrage et al., Biochem. Pharmacol.

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2014, 90(3), 307-319), é efetuada pela ligação do agonista ao que é chamado local de ligação ortostérica do receptor e uma alteração resultante em conformação do receptor ou estabilização da conformação do receptor ativo. Os agonistas do receptor de muscarina que ocorrem naturalmente incluem, bem como o agonista acetilcolina endógena (ACh), vários alcalóides de planta como arecolina, muscarina e também pilocarpina (Neubig et al., Pharmacol Rev., 2003, 55, 597-606). O local de ligação ortostérica de todos os receptores de acetilcolina é altamente de maneira evolucionária conservada e tem uma sequência elevada e homologia estrutural entre os vários subtipos. Portanto, muitos dos agonistas conhecidos são não selecionados em relação aos vários subtipos dos receptores de acetilcolina muscarinicos (Kruse et al., Mol Pharmacol., 2013, 84(4), 528-540). O M2R tem, tanto um local de ligação ortostérico como um local de ligação alostérico também (Gregory et al., Current Neuropharmacol., 2007, 5(3), 157-167). O modulador alostérico mais antigo conhecido é galamina (Clark and Mitchelson, Br. J. Pharmac., 1976, 58, 323-331) .

[005] Os moduladores alostéricos têm diferenças distintas dos ligandos ortostéricos convencionais. O próprio modulador alostérico não tem influência direta na ativação do receptor. Em vez disso, a ligação alostérica resulta na modulação da afinidade de ligação e/ou efetividade do agonista ortostérico. O efeito de um modulador alostérico pode, dessa maneira, ser exibido apenas na presença de um ligando endógeno. Isso resulta na especificidade em termos de espaço e tempo no efeito alostérico (Conn et al., Nat. Rev. Drug Disc., 2009, 8, 41-54; Conn et al, Nat. Rev. Drug. Disc., 2014, 13, 692-708) . Além disso, o efeito de um modulador alostérico é autolimitativo quando ele estabiliza a ligação do agonista em concentrações elevadas. Por sua vez, isso resulta, em principio, em um perfil de segurança farmacológico comparado aos agonistas, pois os efeitos tóxicos causados pela ativação em excesso do receptor são limitados (Christopoulos, Mol. Pharmacol., 2014, 86, 463478) .

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3/421 [006] A influência mútua de ligandos alostéricos e ortostéricos em termos de afinidade e atividade intrínseca, que é referida como cooperatividade, é determinada por ambos os ligandos. No caso de um modulador alostérico positivo de M2R, os efeitos de ACh (ligando ortostérico) são aprimorados (cooperatividade positiva). Devido à sua capacidade de modular as conformações do receptor na presença de um ligando ortostérico, os ligandos alostéricos podem promover ajuste fino de efeitos farmacológicos (Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. , 2009, 331, 340-348) . No caso do modulador alostérico positivo de M2R, isso sugere um perfil de efeito vantajoso, um risco reduzido de efeitos colaterais e um ponto inicial para o desenvolvimento de mais ligandos seletivos de subtipo comparado a um agonista completo.

[007] A estrutura do cristal do ligando LY2119620 de M4R e M2R alostérico positivo (3-amino-5-cloro-N-ciclopropil-4-metil-6-[2(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetóxi]tieno[2,3-b]piridina-2carboxamida) no complexo com M2R foi publicada. O local de ligação alostérico de M2R é espacialmente adjacente a, mas claramente delimitado do, local de ligação ortostérico e, comparado aos outros subtipos do receptor muscarínico, exibe conservação menor, isto é, tem diferenças maiores na sequência (Kruse et al., Nature, 2013, 504, 101-106). LY2119620 foi descrito como um modulador alostérico positivo M2R/M4R não seletivo (Croy et al., Molecular Pharmacology, julho de 2014 86, 1, 106-115; Schober et al., Molecular Pharmacology, julho de

2014 86, 1, 116-123) .

[008] M2R como constituinte do sistema nervoso autônomo desempenha uma função importante na patogênese e progressão de distúrbios cardiovasculares. O desequilíbrio autonômico caracterizado pelo enfraquecimento vago (parassimpático) e dominância do sistema nervoso simpático está estritamente correlacionado ao aumento da morbidez e mortalidade. O significado clínico e prognóstico do desequilíbrio autonômico é bem documento em várias doenças cardiovasculares, inclusive insuficiência cardíaca (HF), doenças de ritmo cardíaco, isquemia/reperfusão (I/R), hipertensão (He et al., Br. J.

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Pharmacol. 2014, Epub) e doença crônica dos rins (Ranpuria et al., Nephrol Dial Transplant. 2008, 23 (2), 444-4499) .

Particularmente no caso de pacientes tendo comorbidades, como diabetes, o desequilíbrio autonômico pode contribuir para o aumento da morbidez e mortalidade (Vinik et al., Diabet Med., 2011, 28(6), 643-651). As disfunções de reflexo barorreceptor, como crise hipertensiva ou variabilidade em pressão sanguínea elevada, como sinais de um sistema nervoso autônomo disfuncional, sempre acompanham a fase aguda de derrame isquêmico ou hemorrágico (Sykora et al., Stroke, 2009, 40(12), 678-682) .

[009] A observação frequente de comorbidade entre as doenças cardiovasculares e psicológicas, como entre insuficiência cardíaca e depressão, é provavelmente baseada em patomecanismos comuns que acompanham o desequilíbrio autonômico (Halaris et al. , Mod Trends Pharmacopsychiatri., 2013, 28, 144-161) . Ο estresse crônico desloca o equilíbrio homeostático do sistema nervoso autônomo. O tom vago reduzido contribui para o status pró-inflamatório, com deficiência da regulação do neurotransmissor, especialmente transmissão serotonérgica. Outros distúrbios psicológicos também foram conectados à desregulação autonômica, por exemplo, déficit de atenção/distúrbio de hiperatividade (ADHD) , que é caracterizado pela perda de inibição, falta de autocontrole emocional, desatenção e hiperatividade (Rash and Aguirre-Camacho, Atten Defic Hyperact Disord., 2012, 4(4), 167-177).

[010] O aumento da atividade parassimpática por meio de um modulador alostérico positivo, incluindo efeitos antiinflamatórios esperados, elevação do monóxido de nitrogênio (NO) , regulação do estado redox, melhora da função mitocondrial e da regulação do cálcio, pode constituir um novo princípio terapêutico, especialmente em o caso dos distúrbios cardiovasculares. Existem numerosos indicadores de que a modulação da atividade parassimpática pode ser considerada um alvo potencial de terapia no caso de insuficiência cardíaca crônica. A estimulação do nervo vago em cães que se recuperaram

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5/421 de infarto do miocárdio reduziu significativamente a incidência de morte súbita cardíaca e mortalidade em ratos que sofrem de insuficiência cardíaca crônica (De Ferrari, J. Cardiovasc. Transi. Res. , 2014, 7 (3) , 310-320) . Em um modelo de cão com insuficiência cardíaca (FEVE 35%) e um estimulador vagai implantado, foi demonstrado que, no grupo de tratamento comparado ao grupo simulado, houve melhora significativa na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e redução na fração de ejeção. Os volumes sistólico e diastólico finais (LVEV, LVEDV) ocorreram, assim como uma redução significativa na frequência cardíaca em 3 meses. O efeito descrito do VNS foi aditivo à administração do betabloqueador (De Ferrari, J. Cardiovasc. Transi. Res., 2014, 1(3), 310-320). O nível de plasma para TNF-α e IL-6 e expressão da proteína do miocárdio foi reduzido por simulação vagai nesse modelo animal, que sugere que o reforço do sistema nervoso parassimpático, bem como os efeitos na remodelagem LV, também tem efeitos positivos nas citocinas pró-inflamatórias.

[011] Com base em dados experimentais pré-clínicos, os primeiros estudos clínicos sobre a estimulação vagai em pacientes com insuficiência cardíaca crônica já foram realizados, como já estabelecido no tratamento da epilepsia e depressão. O efeito do reforço do sistema parassimpático via estimulação direta do nervo vago (VNS) foi avaliado em um estudo de observação não aleatório com 32 pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE), e os resultados sugerem que a estimulação vagai tem um efeito favorável na qualidade de vida, resistência e remodelação do VE (De Ferrari GM et al. , Eur. Heart J., 2011, 32, 847-855). No estudo de viabilidade multicêntrico aberto

ANTHEN-HF, a segurança, compatibilidade e eficácia da estimulação vagai em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática crônica estável com fração de ejeção reduzida (HFrEF) foram examinados além do tratamento padrão (Premchand RK et al., J. Card. Fall., 2014, 20(11), 808-816). A estimulação contínua do nervo vago empregada neste estudo levou a uma melhora na fração de ejeção, na variabilidade da frequência

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6/421 cardíaca, na classe NHYA e na qualidade de vida. 0 primeiro estudo clinico controlado com placebo, NECTAR-HF, por outro lado, não mostrou nenhum efeito significativo da estimulação do nervo vago sobre a função cardíaca dos pacientes HF após 6 meses (Zannad et al., Eur. Heart J. , 2015, 36(7) , 425-433) . A única melhoria foi na qualidade de vida. O estudo INOVATE-HF com 650 pacientes HF não foi capaz de mostrar nenhum efeito desse tratamento em relação à mortalidade e hospitalização. (Gold et al., J Am Coll Cardiol., 2016, Mar 29. pii: 30735-1097(16)324044. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.525) . Qualidade de vida e distância a pé foram significativamente melhoradas.

[012] Assim como o risco de infecção e os riscos potenciais de uma intervenção cirúrgica, o tratamento por meio de estimulação elétrica do nervo vago é limitado por efeitos colaterais como disfonia, tosse e dor orofaringea (Premchand RK et al., J. Card. Fail., 2014, 20(11), 808-816). O reforço assistido por medicação do sistema nervoso parassimpático por um efeito direto em M2R podería constituir uma nova opção de terapia.

[013] A fibrilação atrial é o distúrbio de ritmo cardíaco persistente mais comum, e sua prevalência aumenta com a idade (Chen et al., Circ. Res. , 2014, 114 (9), 1500-1515). A fibrilação atrial e a insuficiência cardíaca ocorrem com frequência juntamente em um relacionamento benéfico mutuamente. Assim, a prevalência de fibrilação atrial aumenta com a gravidade clínica da insuficiência cardíaca (Maisel and Stevenson, Am. J. Cardiol., 2003, 91, (suppl) 2D-8D). Dados clínicos sugerem que pacientes em que a insuficiência cardíaca é acompanhada por fibrilação atrial têm um mau prognóstico. A letalidade (letalidade total, morte súbita e falha na bomba) e morbidade (hospitalização) foram consideradas significativamente aumentadas neste grupo de pacientes.

[014] No tratamento da fibrilação atrial, existem duas estratégias de tratamento distintas: o gue é chamado de controle de frequência com ajuste e se possível a normalização da frequência ventricular, e o que é chamado de controle de ritmo, compreendendo medidas destinadas a estabelecer ou manter um

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7/421 ritmo sinusoidal. Um tratamento eficaz consiste em uma combinação de medidas assistidas e não assistidas por medicação ou medidas de intervenção (Levalter T, Fortbildungsprogramm Pharmazie, 2011, 5, 106-127).

[015] Para o controle do ritmo assistido por medicação após a cardioversão, são utilizados betabloqueadores, antiarritmicos da classe I e da classe III de acordo com o distúrbio cardíaco subjacente e o grau de comprometimento da função de bombeamento ventricular esquerdo. Em pacientes com fibrilação atrial permanente e em pacientes oligossintomáticos (frequentemente mais velhos) com fibrilação atrial persistente ou paroxistica, o controle simples da frequência com retenção e tolerância à fibrilação atrial é frequentemente a terapia de escolha. São usados principalmente medicamentos que afetam o periodo refratário ou a capacidade de condução do nó AV. Em principio, esse efeito pode ser alcançado por estimulação do M2R, que desempenha o papel fisiológico chave neste ponto, por exemplo, com a ajuda de um modulador alostérico positivo. Os medicamentos disponíveis até o momento são betabloqueadores, digitalina, antagonistas de cálcio e, em casos individuais, amiodarona, que são usados levando-se em consideração o estilo de vida, o distúrbio cardíaco subjacente e quaisquer distúrbios secundários. Especialmente em pacientes com função de bombeamento do ventriculo esquerdo reduzida e insuficiência cardíaca grave, as opções para terapia assistida por medicação são inadequadas. Os antagonistas de cálcio são contraindicados neste grupo de pacientes. Como os estudos mais recentes demonstraram, o tratamento com digoxina leva ao aumento da mortalidade de pacientes com fibrilação atrial (Leong-Sit and Tang, Curr. Opin. Cardiol., 2015, Epub). Para betabloqueadores, a falta de eficácia em pacientes com fibrilação atrial e insuficiência cardíaca foi demonstrada em uma metanálise (LeongSit and Tang, Curr. Opin. Cardiol., 2015, Epub). A demanda médica por novos tratamentos eficientes e seguros para controle de taxa é correspondentemente alta. Isso poderia ser conseguido por estimulação de M2R assistida por medicação.

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8/421 [016] O problema abordado pela presente invenção é o de identificar e fornecer novas substâncias que constituem potentes moduladores alostéricos positivos do receptor muscarinico M2 e, dessa forma, são adequados para tratamento e/ou prevenção, particularmente de desordens cardiovasculares e/ou desordens renais.

[017] Os 4-oxo-l,4-di-hidroquinolino-3-ácidos carboxilicos substituídos por 1-benzil foram descritos como moduladores alostéricos do receptor muscarinico Ml para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, como Alzheimer e esquizofrenia. (Scammells et al., ACS Chem. Neurosci., 2013, 4 (7), 1026-1048;

Mistry et al. , J. Med. Chem. 2013, 56, 5151-5172) . Entre outros documentos, o EP 0945435 BI descreve derivados do ácido piridonacarboxílico com atividade antibacteriana. Os documentos WO 2002/085886-A2, WO 2003/050107-Al e WO 2005/026145-A2 reivindicam derivados do ácido quinolonocarboxílico substituídos por 7-piperidina, e WO 2005/026165-Al e WO 2005/049602-Al, vários derivados de ácido quinolonacarboxílico substituídos por 7-pirrolidina e EP 1650192-A1, derivados do ácido 7azetidinilquinolonocarboxilico específicos tendo atividade antimicrobiana/antibacteriana. Os documentos WO 2005/009971-Al e JP 2005012561 descrevem derivados de quinolona que podem ser utilizados como inibidores da agregação de plaquetas. O documento WO 2015/189560-Al descreve derivados de 1,4-dihidroquinolina como agonistas de NPRC para o tratamento de distúrbios cardiovasculares. Derivados do ácido quinolonacarboxílico como moduladores de MCT são descritos no documento WO 2016/081464-Al, em particular para o tratamento de distúrbios tumorais e processos inflamatórios.

[018] A presente invenção se refere a compostos da fórmula geral

X.

Ar

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9/421 em que [019] X representa halógeno, [020] R¹ representa hidrogênio, ou representa -NR⁴R⁵, em que [021] R⁴ representa hidrogênio, metil, (C2-C4) -alquil ou (C₃C₆)-cicloalquil, em que (C₂-C₄)-alquil pode ser substituído por hidróxi ou até trissubstituido por flúor e [022] R⁵ representa (Cq-Cg) -alquil, (C₃-C₆)-cicloalquil, heterociclil com 3 a 6 membros saturado ou (C₃-C₄) alquilsulfonil, em que (Cq-Cg) -alquil, (C₃-C₆) =cicloalquil e heterociclil saturado com 3 a 6 membros podem ser trissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em metil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi, hidróxicarbonil, oxo, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi e ciano e, além disso, até tetrassubstituidos por flúor, ou [023] R⁴ and R⁵juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo monociclico de 3 a 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ou heterociclo biciclico de 6 a 10 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes adicionais do grupo que consiste em N, O, S, SO e SO2 como membros do anel, em que o heterociclo monociclico com 3 a 6 membros e o biciclico com 6 a 10 membros podem cada um ser substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente uns dos outros selecionados no grupo que consiste em (Ci-C4)-alquil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi, hidróxicarbonil, oxo, (Ci-C3)-alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ciano, (Ci-C3) -alcóxicarbonil, aminocarbonil, mono- (Ci-C3) -alquilaminocarbonilóxi, -NHC (=0) R^14A, -CH2NHC (=0) R^14B e -OC(=O)R¹⁵ e adicionalmente até tetrassubstituido por flúor, em que (Ci-C₄) -alquil pode ser mono ou dissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi e (C₃-C₃)-alcóxi e até tetrassubstituido por flúor, [024] R^14A e R^14b independentemente um do outro representa (C₃-C₃)alquil ou ciclopropil, e nas quais [025] R¹⁵ representa C₃-C₄)-alquil, [026] R² representa um grupo da fórmula

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ou *—L—Ar* em que [027] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [028] R^6A representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, [029] R^6b representa hidrogênio, (C1-C4)-alquil, ciclopropil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, metdximetil ou trifluorometóximetil, [030] R⁷ representa (Cx-Cg) -alquil ou (C3-C5) -cicloalquil que é até tetrassubstituido por flúor, em que (Cp-Cg) -alquil pode ser substituído por amino, hidróxi, (Cp-Cg)-alcóxi e até pentassubstituído por flúor, em que (GR —Cg) -alcóxi pode ser até pentassubstituído por flúor,

[031]	L1	representa	uma ligação	ou um grupo	da fórmula -
C (R8aR	8E) _	(C (R9AR9B) ) m—, <	em que
[032]	m	representa	0 ou 1,
[033]	R8a	representa	hidrogênio ou	metil,
[034]	R8b	representa	hidrogênio,	metil,	trifluorometil,

pentafluoroetil ou trifluorometóximetil, [035] R^9A e R^9b cada um independentemente um do outro representa hidrogênio ou metil, [036] Ar representa fenil, em que fenil pode ser mono a trissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em flúor, cloro, (Ci-C₃)-alquil, difluorometóximetil, trifluorometóximetil e trifluorometil, ou representa um carbociclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 5 a 10 membros que pode conter um ou dois outros heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo que consiste em N e/ou O como membros do anel, em que o carbociclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 10 membros pode ser até trissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em (Cx-C₃) -alquil,

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11/421 trifluorometil e (C1-C4) -alcóxicarbonil e, além disso, até tetrassubstituído por flúor, [037] Ar¹ representa um grupo da fórmula

em que [038] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, [039] R^3a representa flúor, cloro, trifluorometil ou metil, [040] R^3b representa hidrogênio ou flúor e [041] R^3c representa hidrogênio, flúor, cloro ou metil, ou representa um anel de piridina que é ligado via átomo de carbono do anel, em que o anel de piridina pode ser mono ou dissubstituído por flúor, cloro, ciano, metil ou trifluorometil, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos e seus sais.

[042] Os compostos inventivos são os compostos da fórmula (I) e os sais, solvatos e solvatos de seus sais, os compostos que são abrangidos pela fórmula (I) e fazem parte das fórmulas mencionadas abaixo e os sais, solvatos e solvatos de seus sais e os compostos que são abrangidos pela fórmula (I) e que são citados abaixo e seus sais, solvatos e solvatos de seus sais, se os compostos que são abrangidos pela fórmula (I) e são mencionados abaixo ainda não forem sais, solvatos e solvatos dos sais.

[043] Os compostos de acordo com a invenção são igualmente Nóxidos dos compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e solvatos de seus sais.

[044] Os sais preferenciais no contexto da presente invenção são sais aceitáveis fisiologicamente dos compostos da invenção. Estão também incluídos os sais que não são eles próprios adequados para aplicações farmacêuticas mas que podem ser usados, por exemplo, para o isolamento, purificação ou armazenamento dos compostos da invenção.

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12/421 [045] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção contendo um átomo de nitrogênio suficientemente básico em uma cadeia ou em um anel, como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, ou ácido mineral, como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido bissulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como ácido fórmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido pirúvico, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-(4-hidróxibenzoil) benzoico, ácido canfórico, ácido cinâmico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido diglucônico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido piválico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido itacônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido paratoluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido 2naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido lático, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido algínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido D-glucônico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido gluco-heptanoico, ácido glicerofosfórico, ácido aspártico, ácido sulfosalicílico ou ácido tiociânico, por exemplo.

[046] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto suficientemente ácido da presente invenção é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina primária, secundária ou terciária orgânica com 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,

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monoetanolamina,	dietanolamina,	trietanolamina, diciclo-
hexilamina, dimetilaminoetanol,	dietilaminoetanol,	tris
(hidróximetil)	aminometano, procaína, dibenzilamina,	N-
metilmorfolina,	arginina, lisina,	1,2-etilenodiamina,	N-
metilpiperidina,	N-metilglucamina,	N, N-dimetilglucamina,	N-
etilglucamina,	1,6-hexanodiamina,	glucosamina, sarcosina,
serinol, 2-amino	-1,3-propanodiol, 3	-amino-1,2-propanodiol,	4-

amino-1,2,3-butanotriol ou um sal com ion de amônio quaternário com 1 a 20 átomos de carbono, tais como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra (n-propil) amônio, tetra (n-butil) amônio, N-benzil-N, N, N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.

[047] Os especialistas na técnica reconhecerão que é possível que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados sejam preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalino terrosos e álcali dos compostos acídicos da presente invenção são preparados pela reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.

[048] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.

[049] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida. Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como hidrocloreto, trifluoroacetato, sal de sódio ou x HCI, x CF3COOH, x Na⁺, por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria desse não sendo especificada. Isso se aplica de maneira análoga aos casos nos quais os intermediários de síntese ou compostos de exemplo ou seus sais foram obtidos como

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14/421 solvatos, por exemplo, hidratos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos.

[050] Os solvatos no contexto da invenção são descritos como formas dos compostos da invenção que formam um complexo no estado sólido ou liquido pela coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma especifica dos solvatos na qual a coordenação é feita com água. Os solvatos preferenciais no contexto da presente invenção são hidratos.

[051] Os compostos podem, dependendo de sua estrutura, existir em diferentes formas estereoisoméricas, ou seja, na forma de isômeros de configuração ou outra, se apropriado, com isômeros conformativos (enantiômeros e/ou diastereômeros, incluindo aqueles no caso de atropisômeros). Portanto, a presente invenção inclui enantiômeros e diastereômeros e suas respectivas misturas. É possível isolar os constituintes homogêneos de maneira estereoisomérica a partir dessas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros de maneira conhecida. É dado preferência ao emprego de métodos cromatográficos para essa finalidade, especificamente cromatografia HPLC em fases de separação aquirais ou quirais. No caso de ácidos carboxilicos como intermediários ou produtos finais, a separação é também alternativamente também possível via sais diastereoméricos usando bases de aminas quirais.

[052] No contexto da presente invenção, o termo enantiomericamente puro é compreendido como o composto em questão em relação à configuração absoluta dos centros quirais está presente em um excesso enantiomérico superior a 95%, preferencialmente, superior a 98 %. O excesso enantiomérico, ee, é calculado aqui avaliando um cromatograma de análise por HPLC em uma fase quiral por meio da fórmula a seguir:

Enantiômero 1 (percentual da área) - Enantiômero 2 (percentual da área)

Enantiômero 1 (percentual da área) - Enantiômero 2 (percentual da área) ee = x 100%.

[053] Se os compostos da invenção puderem ocorrer nas formas tautoméricas, a presente invenção incluirá todas as formas tautoméricas.

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15/421 [054] A presente invenção também inclui todas as variáveis isotópicas adequadas dos compostos da invenção. Uma variável isotópica de um composto de acordo com a invenção pode ser compreendida aqui como um composto no qual pelo menos um átomo dentro do composto, de acordo com a invenção, foi trocado por outro átomo com o mesmo número atômico, mas com uma massa atômica diferente da massa atômica que ocorre normalmente ou predominantemente na natureza (fração não natural). A expressão fração não natural significa uma fração desse isótopo superior à sua frequência natural. As frequências naturais de isótopos a serem empregadas nesta conexão podem ser encontradas em Isotopic Compositions of the Elements 1997, Pure

Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto da invenção, incluem hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, p o -i o fluor, cloro, bromo e iodo, como H (deuterio) , H (tntio) , C, ¹⁴C, ¹⁵N ¹⁷O q 32 p

P,

35g 36g ³⁶C1 ⁸²Br 123j124p 129p ¹³¹I. As isotópicas particulares de um composto de acordo com a invenção, especialmente aqueles nos quais um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficos, por exemplo, para exame do mecanismo de ação ou distribuição do ingrediente ativo no corpo; devido à fácil capacidade de preparação e detecção de modo comparativo, os compostos especialmente rotulados com isótopos ³H ou ¹⁴C são adequados para esta finalidade. Além disso, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério pode proporcionar benefícios terapêuticos em particular como consequência de estabilidade metabólica do composto, por exemplo, uma extensão da meia vida no corpo ou uma redução na dose ativa exigida; essas modificações dos compostos da invenção, podem, portanto, possivelmente também constituir uma representação preferencial da presente invenção. Em relação ao tratamento e/ou profilaxia das doenças aqui especificadas, a(s) variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I) contém(êm) preferencialmente deutério (compostos contendo deutério da fórmula geral (I)).

Variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) em que

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16/421 um ou mais isótopos radioativos, como ³H ou ¹⁴C foram incorporados são benéficos, por exemplo, em estudos de distribuição de tecidos de medicamentos e/ou substratos. Devido à sua fácil incorporação e detectabilidade, esses isótopos são particularmente preferenciais. É possível incorporar isótopos emissores de positrons como ¹⁸F ou ³¹C em um composto da fórmula geral (I) . Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são adequadas para uso de aplicações de geração de imagens in vivo. Compostos contendo deutério e contendo ¹³C da fórmula geral (I) podem ser usados no escopo de estudos préclínicos ou clínicos em análises de espectrometria de massa (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131) . As variáveis isotópicas dos compostos, de acordo com a invenção podem ser preparadas pelos processos comumente usados conhecidos pelos especialistas na técnica, por exemplo, pelos métodos descritos abaixo e pelos procedimentos descritos nos exemplos funcionais, por meio do uso de modificações isotópicas correspondentes dos reagentes e/ou compostos iniciais.

[055] As variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) podem em geral ser preparadas por processos conhecidos pelos especialistas na técnica, como descrito nos esquemas e/ou exemplos aqui descritos, substituindo um reagente por uma variante isotópica do reagente, de um modo preferido, um reagente contendo deutério. De acordo com os locais de deuteração desejados, é possível em alguns casos incorporar o deutério do D2O diretamente nos compostos ou em reagentes que podem ser usados para a síntese desses compostos. (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J. , 2007, 13, 4052). Outro reagente útil para incorporação de deutério em moléculas é o gás deutério. Uma rota rápida para incorporação de deutério é a deuteração catalítica de ligações olefínicas (H. J.

Leis	et	al. ,	Curr,	Org.	Chem.	, 1998, 2,	131; J. R. Morandi et
al. ,	J.	Org.	Chem.	, 1969	, 34	(6), 1889) e	ligações acetilênicas
(N.	H.	Khan,	J.	Am.	Chem.	Soc., 1952	, 74 (12), 3018; S.

Chandrasekhar et al. , Tetrahedron, 2011, 52, 3865) . Para troca direta de hidrogênio por deutério em hidrocarbonetos contendo

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17/421 grupos funcionais, também é possível utilizar catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt e Rh) na presença de gás deutério (J. G. Atkinson et al., US Patent 3966781). Vários reagentes deuterados e unidades de síntese estão comercialmente disponíveis em empresas como, por exemplo, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA. Informações adicionais relacionadas à técnica anterior com relação à troca de deutério-hidrogênio podem ser encontradas, por exemplo, em Hanzlik et al. , J. Org. Chem., 1990, 55, 39923997; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Blophys. Res. Commun., 1989, 160, 844; P. J. Reider et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 3326-3334; M. Jarman et al., Carcinogenesis ,1993, 16(4), 683688; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., 2000, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1519-1520; K. Kassahun et al., WO 2012/112363.

[056] O termo composto contendo deutério da fórmula geral (1) é definido como um composto da fórmula geral (I) na qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um ou mais átomos de deutério e em que a frequência de deutério em cada posição deuterada no composto do geral a fórmula (I) é superior à frequência natural do deutério, que é de cerca de 0,015%. Mais particularmente, em um composto contendo deutério da fórmula

geral	(D	, a	frequência	de deutério	em todas as posições
deuteradas	no	composto	da	fórmula geral	(I) é superior a 10	-6 ,
20%,	30%,	40%,	50%, 60%	r	70% ou 80%, de	preferência superior	a
90%,	95%,	96%	ou 97%,	ai	nda mais preferencialmente superior	a
98%	ou	99%,	nesta (s)		posição(ões).	Será evidente que	a

frequência de deutério em cada posição deuterada é independente da frequência de deutério em outras posições deuteradas.

[057] A incorporação seletiva de um ou mais átomos de deutério em um composto da fórmula geral (I) pode alterar as propriedades físico-químicas (por exemplo, a acidez (C. L. Perrin, et ai., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759; C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidade [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin em Advances in

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Physical Organic Chemistry, 44, 144; C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula , e causar alterações na proporção do composto original em relação aos metabólitos ou às quantidades de metabólitos formados. Essas mudanças podem levar a benefícios terapêuticos específicos e, portanto, são preferíveis sob circunstâncias particulares. Taxas reduzidas de metabolismo e troca metabólica, onde a proporção de metabólitos é alterada, foram relatadas (D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A. E. Mutlib et al. , Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Essas alterações na exposição a composto original e metabólitos podem ter consequências importantes em relação farmacodinâmica, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (I) . Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito indesejado ou tóxico e aumenta a formação de um metabólito desejado (por exemplo, Nevirapina: A. M. Sharma et al. , Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Uetrecht et al. , Chemical Research in Toxicology,

2008, 21, 9, 1862; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol.

Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102) . Em outros casos, o principal efeito da deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os potenciais benefícios clínicos incluiríam a capacidade de manter uma exposição sistêmica semelhante com níveis de pico diminuídos e níveis mínimos aumentados. Isso pode resultar em menores efeitos colaterais e maior eficácia, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto em questão.

Indiplon (A. J. Morales et al. , Abstract 285, The 15^th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics, San Diego, CA, October 12-16, 2008), ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) são exemplos para este efeito de deutério. Foram ainda relatados outros casos em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento da exposição do fármaco sem alterar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo, Rofecoxib:

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F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993) . Fármacos deuterados que apresentam esse efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, menor número de doses ou dosagem mais baixa para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir menores cargas metabólicas.

[058] Um composto da fórmula geral (I) pode ter vários locais potenciais de ataque para o metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos anteriormente sobre as propriedades fisicoquimicas e perfil metabólico, podem ser selecionados compostos contendo deutério de fórmula geral (I) com um certo padrão de uma ou mais trocas de hidrogênio-deutério. Particularmente, o(s) átomo(s) de deutério do(s) composto(s) contendo deutério da fórmula geral (I) está/estão ligados a um átomo de carbono e/ou está/estão localizados nas posições do composto da fórmula geral (I), que são locais de ataque para metabolizar enzimas, como por exemplo citocromo P₄₅o.

[059] No contexto da presente invenção, a menos que especificado de outra forma, os substituintes são definidos como a seguir: [060] Por si só alquil e Alq e alquil em alcóxi, alquilsulfonil, alquilaminocarbonilóxi e alcóxicarbonil são um radical de alquil linear ou ramificado que tem em geral 1 a 6 e preferencialmente 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono, como exemplo e com preferência metil, etil, n-propil, isopropil, tert-butil, isobutil (2-metilprop-l-il), n-pentil e n-hexil.

[061] Alcóxi é, por exemplo, e preferencialmente, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, tert-butóxi, n-butóxi, n-petóxi e nhexóxi.

[062] Alquilaminocarbonilóxi é um radical de alquilaminocarbonilóxi que tem um ou dois substituintes de alquil (escolhidos de forma independente) . (Cq-Cs) Alquilaminocarbonolóxi é, por exemplo, um radical de monoalquilaminocarbonilóxi que tem 1 a 3 átomos de carbono ou um radical de dialquilaminocarbonilóxi que tem 1 a 3 átomos de carbono em cada substituinte de alquil. Exemplos preferenciais incluem: metilaminocarbonilóxi, etilaminocarbonilóxi, n

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20/421 propilaminocarbonilóxi, isopropilaminocarbonilóxi, tertbutilaminocarbonilóxi, n-pentilaminocarbonilóxi, nhexilaminocarbonilóxi, N, N-dimetilaminocarbonilóxi, N, Ndietilaminocarbonilóxi, N-etil-N-metilaminocarbonilóx1, N-metilN-n-prop11aminocarbon11óx1, N-isopropil-N-npropilaminocarbonilóxi, N-tert-butil-N-metilaminocarbonil, Netil-N-n-pentilaminocarbonil e N-n-hexil-Nmetilaminocarbonilóxi.

[063] Alquilsulfonil no contexto da invenção e um radical de alquil de cadeia reta ou ramificada que tem 1 a 4 átomos de carbono e está ligado via grupo de sulfonil. Exemplos preferenciais incluem: metilsulfonil, etilsulfonil, npropilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil e tertbutilsulfonil.

[064] A título de exemplo e preferencialmente, alcóxicarbonil é metóxicarbonil, etóxicarbonil, n-propóxicarbonil, isopropóxicarbonil e tert-butóxicarbonil.

[065] Carbociclo no contexto da invenção é um carbociclo saturado mono, poli ou esperocíclico, preferencialmente mono ou bicíclico que tem um total de 3 a 6 átomos de anel. Um carbociclo saturado monocíclico é referido de forma sinônima como cicloalquil. Exemplos incluem: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptenil, cicloheptadienil, espiro[2.3]hexil, espiro[2.4]heptil, espiro[2.5]octil, biciclo[l.l.l]pentil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil, triciclo[3.3.1.13,7]decil. É preferencial o cicloalquil monocíclico tendo 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos preferenciais incluem: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, biciclo[2.2.1]heptil e biciclo[1.1.1]pent-l-il.

[066] Heterociclil é um radical heterocíclico não aromático mono, poli ou espirocíclico, preferencialmente mono, bi ou espirocíclico que tem geralmente 3 a 10 átomos do anel e até 3, preferencialmente até 2 heteroátomos e/ou grupos hétero do grupo que consiste em N, O, S, SO e SO2. Para os propósitos da invenção presente, o heterociclo bicíclico abrange os radicais de

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21/421 heterociclil biciclicos espirociclicos. Os radicals de heterociclil podem ser saturados ou parcialmente insaturados. É dada preferência a radicais de heterociclil saturados monociclicos de 4 a 6 membros possuindo um átomo de nitrogênio e aqueles que têm um outro heteroátomo do grupo que consiste em N e 0, e também a radicais de heterociclil saturados bi- ou espirociclicos de 6 a 7 membros tendo um átomo de nitrogênio. Exemplos preferenciais incluem: azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, tetra-hidropirimidina, azabiciclo[3.1.0]hexil, azaspiro[2.4]heptil e 2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il.

[067] O halógeno representa flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente flúor ou cloro.

[068] Na fórmula do grupo em que R¹, R², Ar¹ ou L¹ pode representar, o ponto da linha marcada pelo símbolo #²; *, ** e *** não representa um átomo de carbono ou um grupo de CH₂, mas é parte da ligação ao respectivo átomo ao qual R¹, R², Ar¹ e L¹, respectivamente, está ligado.

[069] Quando os radicais nos compostos da invenção são substituídos, os radicais podem ser mono ou polissubstituidos, exceto se especificado de outra forma. No contexto da presente invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez são definidos de maneira independente uns dos outros. Quando os radicais nos compostos da invenção são substituídos, os radicais podem ser mono ou polissubstituidos, exceto se especificado de outra forma. A substituição por um ou por dois substituintes idênticos ou diferentes é preferencial.

[070] No contexto da presente invenção, o termo tratamento ou tratar inclui inibição, retardo, verificação, alivio, atenuação, restrição, redução, supressão, repelência ou cura de uma doença, uma condição, uma desordem, um ferimento ou um problema de saúde ou do desenvolvimento, curso ou progressão desses estados e/ou sintomas desses estados. O termo terapia é compreendido como sinônimo do termo tratamento.

[071] Os termos prevenção, profilaxia e impedimento são usados como sinônimos no contexto da presente invenção e se

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22/421 referem à evitação ou redução do risco de contrair, sentir, sofrer de ou ter uma doença, uma condição, uma desordem, um ferimento ou um problema de saúde ou um desenvolvimento ou avanço desses estados e/ou os sintomas desses estados.

[072] O tratamento ou a prevenção de uma doença, uma condição, uma desordem, um ferimento ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.

[073] É dada preferência, no contexto da invenção, aos compostos da fórmula (I) em que [074] X representa flúor, cloro ou bromo, [075] R¹ representa hidrogênio, ou representa NR⁴R⁵, em que [076] R⁴ representa hidrogênio, metil ou etil e [077] R⁵ representa (C1-C3) -alquil que é até tetrassubstituido por flúor, em que (C1-C3) -alquil pode ser substituído por hidróxi, ou [078] R⁴ and R⁵juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros, saturado ou heterociclo bicíclico de 6 a 9 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes adicionais do grupo que consiste em N e O como membros do anel, em que o heterociclo monocíclico com 6 a 9 membros e o bicíclico com 6 a 9 membros podem cada um ser substituídos por 1 a 4 substituintes independentemente uns dos outros selecionados no grupo que consiste em (C1-C4)-alquil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi, oxo, (C1-C3)-alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, (C1-C3) -alcóxicarbonil, (C1-C3)alquilaminocarbonilóxi e -OC(=O)R¹⁵ e adicionalmente até tetrassubstituido por flúor, em que (C1-C4) -alquil pode ser mono ou dissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi e (Cx-Cs) -alcóxi e até tetrassubstituido por flúor e em que [079] R¹⁵ representa Cx-C₄)-alquil, [080] R² representa um grupo da fórmula

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em que [081] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [082] R^6A representa hidrogênio ou (Οχ-Ο₄)-alquil, [083] R^6b representa metil, etil, isopropil, ciclopropil, monofluorometil, difluorometil ou trifluorometil e [084] R⁷ representa (C1-C4) -alquil que é até pentassubstituido por flúor, (C3-C5) -cicloalquil que é até tetrassubstituido por flúor, metóximetil ou trifluorometóxi metil,

Ί p A p p, [085] L representa uma ligação ou um grupo da formula -CR R -, em que

Q 71 [086] R representa hidrogênio, [087] R representa hidrogênio, metil, trifluorometil, pentafluoroetil ou trifluorometóximetil, [088] Ar representa fenil, em que fenil pode ser mono a trissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em flúor e cloro, ou representa um carbociclo biciclico de 5 a 7 membros ou heterociclo monociclico de 5 ou 6 membros que contém um átomo de nitrogênio como membro do anel, em que o carbociclo biciclico de 5 a 7 membros ou o heterociclo monociclico de 5 ou 6 membros pode em cada caso ser substituído por (C1-C4)-alcóxicarbonil e além disso até tetrassubstituido por flúor, [089] Ar¹ representa um grupo da fórmula

em que [090] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, [091] R^3A representa flúor, cloro, trifluorometil ou metil,

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24/421 [092] R^3b representa hidrogênio ou flúor e [093] R^3c representa hidrogênio, flúor, cloro ou metil, ou representa um anel de piridina que é ligado via átomo de carbono do anel, em que o anel de piridina pode ser mono ou dissubstituido por flúor, cloro ou ciano, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[094] É dada preferência particular, no contexto da presente invenção, aos compostos da fórmula (I) em que [095] X representa flúor, cloro ou bromo, [096] R¹ representa NR⁴R⁵, em que [097] R⁴ representa metil ou etil, e [098] R⁵ representa metil, 2-hidróxietil ou 2-hidróxipropil, ou representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

O (R ou

Y em que [099] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, [100] R¹⁰ representa flúor, metil, hidróxi, hidróximetil, metóxicarbonil ou acetilóxi, [101] p representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso de os substituintes R¹⁰ ocorrerem mais de uma vez, seus significados poderão em cada caso ser idênticos ou diferentes, [102] Y¹ representa -NH-, -NÍCHs)- ou -O-, [103] R representa um grupo da formula

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F em que [104] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [105] R^6A representa hidrogênio, metil ou etil, [106] R^6b representa metil, etil, trifluorometil, isopropil ou ciclopropil e [107] R⁷ representa metil, etil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, isopropil, isobutil, metóximetil, trifluorometóximetil ou ciclopropil, [108] R¹¹ representa hidrogênio, [109] R representa metoxicarbonil, [110] R¹³ representa hidrogênio ou tert-butóxicarbonil, [111] L¹ representa uma ligação ou um grupo da fórmula -CR^8AR^8B-, em que

Q 71 [112] R representa hidrogênio,

Ar [113] R representa hidrogênio, metil ou trifluorometil, [114] Ar representa fenil, em que fenil pode ser mono a dissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em flúor e cloro, [115] Ar¹ representa um grupo da fórmula

F

em que [116] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, [117] R^3a representa flúor ou cloro, e [118] R^3c representa hidrogênio ou flúor, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

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26/421 [119] É dada preferência muito particular, no contexto da presente invenção, aos compostos da fórmula (I) em que [120] X representa flúor, [121] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

em que [122] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, [123] R² representa um grupo da fórmula

em que [124] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [125] R^7A representa trifluorometil, etil ou ciclopropil, [126] R^7b representa metil ou etil, [127] R^7c representa trifluorometil ou pentafluoroetil, [128] Ar¹ representa um grupo da fórmula

F F em que [129] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[130] É dada preferência muito particular, no contexto da presente invenção, aos compostos da fórmula (I) em que [131] X representa flúor, [132] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

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em que marca o ponto [134] R² representa um ligação ao restante da molécula, po da fórmula

CF

F

F—CF

CF

CH

CF.

H.C CH,

CH cf₃

em que marca o ponto

F F de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [136] Ar¹ representa um grupo da fórmula

F F em que [137] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[138] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [139] X representa flúor, [140] R¹ representa um heterociclo, ligado por um átomo de nitrogênio da fórmula

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em que [141] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula [142] R¹⁰ representa flúor metil hidróxi hidróximetil metóxicarbonil ou acetilóxi [143] p representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso de os substituintes R¹⁰ ocorrerem mais de uma vez, seus significados poderão em cada caso ser idênticos ou diferentes representa um grupo da fórmula

CH₃ em que marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida representa um grupo da fórmula [146] Ar¹

em que [147] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[148] A presente invenção também fornece compostos da fórmula geral (I)

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em que [149] X representa halógeno, [150] R¹ representa hidrogênio ou representa -NR⁴R⁵, em que [151] R⁴ representa hidrogênio, metil, (C2-C4) -alquil ou (C3Cg)-cicloalquil, em que (C2-C4)-alquil pode ser substituído por hidróxi ou até três vezes por flúor, e [152] R⁵ representa (Ci-Cg) -alquil, (Cs-Cg)-cicloalquil, heterociclil com 3 a 6 membros saturado ou (C1-C4) alquilsulfonil, em que (Ci-Cg) -alquil, (Cs-Cg) =cicloalquil e heterociclil saturado com 3 a 6 membros podem ser substituídos até três vezes por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em metil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi, hidróxicarbonil, oxo, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi e ciano e, além disso, até quatro vezes por flúor, ou [153] R⁴ and R⁵juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo monociclico de 3 a 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ou heterociclo biciclico de 6 a 10 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes adicionais do grupo que consiste em N, O, S, SO e/ou SO2 como membros do anel, em que o heterociclo monociclico com 3 a 6 membros e o biciclico com 6 a 10 membros podem cada um ser substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente uns dos outros selecionados no grupo que consiste em (C1-C4)-alquil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi, hidróxicarbonil, oxo, (C1-C3)-alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ciano, (C1-C3) -alcóxicarbonil, aminocarbonil, mono- (C1-C3) -alquilaminocarbonilóxi, -NHC (=0) R^14A, -CH2NHC (=0) R^14B, -OC(=O)R¹⁵ e adicionalmente até tetrassubstituido por flúor, em que (C1-C4) -alquil pode ser mono ou dissubstituido por

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30/421 substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi e (C1-C3)-alcóxi e até tetrassubstituido por [154] R^14A e R^14b independentemente um do outro representa (C1-C3) alquil ou ciclopropil, e em que

155]	Ris	representa C1-C4)-alquil,
156]	R2	representa um grupo da fórmula
R6j	R63
		ou —L-Ad
*	Έ7

em que
[157] *	marca o	ponto de ligação	ao átomo	de nitrogênio da
metade da	amida,
[158] R6A	representa	hidrogênio,	met11,	etil, n-propil,
isopropil,	tert-butil, isobutil,	(2-metil-prop-l-il) ou
ciclopropil,
[159] R6b	representa	hidrogênio,	met11,	etil, n-propil,

isopropil, tert-butil, isobutil, (2-metil-prop-l-il), ciclopropil, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, metóximetil ou trifluorometóximetil, [160] R⁷ representa (Cg-Cg) -alquil ou (C3-C5) -cicloalquil que é até tetrassubstituido por flúor, em que (Cg-C₆) -alquil pode ser substituído por amino, hidróxi, (Cx-Cg)-alcóxi e até pentassubstituido por flúor, em que (Cg-Cg) -alcóxi pode ser até pentassubstituido por flúor

[161]	L1	representa	uma ligação	ou um grupo	da fórmula -
C (R8aR	8E) _	(C (R9AR9B) ) m—, <	em que
[162]	m	representa	0 ou 1,
[163]	R8a	representa	hidrogênio ou	metil,
[164]	R8b	representa	hidrogênio,	met11,	trifluorometil,

pentafluoroetil ou trifluorometóximetil,

[165]	R9a e	R9b um independentemente	do	outro	representa
hidrogênio	ou metil,
[166]	Ar2	representa fenil, em que	fenil	pode	ser mono a

trissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em flúor, cloro, (C1-C3)-alquil,

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31/421 difluorometóximetil, trifluorometóximetil e/ou trifluorometil, ou representa um carbociclo ou heterociclo monociclico, biciclico ou triciclico com 5 a 10 membros que pode conter um ou dois outros heteroátomos idênticos ou diferentes do grupo que consiste em N e/ou S como membros do anel, em que o carbociclo ou heterociclo monociclico, biciclico ou triciclico de 5 a 10 membros pode ser até trissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em (Gq-C₃) -alquil, trifluorometil, (Cq-CO -alcóxicarbonil e, além disso, até tetrassubstituido por flúor, [167] Ar¹ representa um grupo da fórmula

em que [168] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, [169] R^3a representa flúor, cloro, trifluorometil ou metil, [170] R representa hidrogênio ou fluor e [171] R^3c representa hidrogênio, flúor, cloro ou metil, ou representa um anel de piridina que é ligado via átomo de carbono do anel, em que o anel de piridina pode ser mono ou dissubstituido por flúor, cloro, ciano, metil ou trifluorometil, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos e seus sais.

[172] No contexto da presente invenção é dada preferência aos compostos da fórmula (I), em que [173] X representa flúor, [174] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

HO

HO em que

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marca o ponto de ligação ao restante da molécula, [175] ** marca o ponto de ligação ao re [176] R representa um grupo da formula cf₃ em que [177] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [178] Ar¹ representa um grupo da fórmula

F

F em que [179] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[180] No contexto da presente invenção é dada preferência aos compostos da fórmula (I), em que [181] X representa flúor, [182] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

HO

HO em que marca o ponto de ligação ao restante da molécula, representa um grupo da fórmula em que

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33/421 [185] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [186] Ar¹ representa um grupo da fórmula

F em que [187] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[188] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [189] X representa flúor ou cloro, [190] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [191] X representa flúor, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos ou seus sais.

[192] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [193] X representa cloro, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos ou seus sais.

[194] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [195] X representa bromo, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos ou seus sais.

[196] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [197] R¹ representa NR⁴R⁵, em que [198] R⁴ representa metil ou etil, e [199] R⁵ representa metil, 2-hidróxietil ou 2-hidróxipropil, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sais.

[200] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual

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34/421 [201] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

em que [202] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, [203] R¹⁰ representa flúor, metil, hidróxi, hidróximetil, metóxicarbonil ou acetilóxi, [204] p representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso de os substituintes R¹⁰ ocorrerem mais de uma vez, seus significados ser idênticos

-NH-, -N(CH₃)N-óxidos e poderão em cada caso [205] Y¹ representa solvatos, sais dos sais.

[206] Uma outra representação abrange os compostos da fórmula ou diferentes, ou -O-, e os N-óxidos, sais, solvatos dos N-óxidos ou seus particular da presente invenção (I) na gual [207] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

em que [208] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e os

N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N óxidos e seus sais.

[209] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [210] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

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HO

OH

HO

HO em que [211] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos e seus sais.

[212] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [213] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

HO

H em que [214] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e Nóxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos e seus sais.

[215] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [216] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

HO em que [217] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e Nóxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos e seus sais.

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36/421 [218] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [219] R¹ representa trans-(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il da fórmula

HO,,,^HO em que [220] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[221] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [222] R¹ representa cis-(R,S)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il da fórmula

HO em que [223] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[224] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [225] R¹ representa um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

OH

I /S. ** </ N-

HO^/ em que [226] ** marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sais.

[227] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [228] R² representa um grupo da fórmula

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em que [229] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [230] R^6A representa hidrogênio, metil ou etil, [231] R^6b representa metil, etil, trifluorometil, isopropil ou ciclopropil e [232] R⁷ representa metil, etil, difluorometil, trifluorometil,

2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, isopropil, isobutil, metóximetil, trifluorometóximetil ou ciclopropil, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos ou seus sais.

[233] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [234] R representa um grupo da formula

em que [235] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [236] R^6A representa hidrogênio, metil ou etil, [237] R^6b representa metil, etil, trifluorometil, isopropil ou tert-butil ou ciclopropil e [238] R⁷ representa metil, etil, difluorometil, trifluorometil,

2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, isopropil, isobutil, metóximetil, trifluorometóximetil ou ciclopropil, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos e seus sais.

[239] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [240] R² representa um grupo da fórmula *—L—Ar² em que

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38/421 [241] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida,

Ί Q 7\ Q ΤΞ) [242] L representa uma ligação ou um grupo da formula -CR R em que [243] R^8A representa hidrogênio, [244] R^8b representa hidrogênio, metil ou trifluorometil, [245] Ar² representa um grupo da fórmula t

#' em que [246] #⁷ marca o ponto de ligação ao restante da molécula, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sais.

[247] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [248] R² representa um grupo da fórmula em que [249] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [250] R^7A representa trifluorometil, etil ou ciclopropil, [251] R^7b representa metil ou etil, [252] R^7c representa trifluorometil ou pentafluoroetil, e os Nóxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sais.

[253] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [254] R representa um grupo da formula

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em que [255] * marca metade da amida

H.C CH.

ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da

N-óxidos, sals, solvatos, sais dos Ne solvatos dos N-óxidos ou seus sals.

Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da formula (I) na qual representa um grupo da formula [257] R²

Η Η

em que [258] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos Nóxidos e solvatos dos N-óxidos e seus sais.

[259] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual p

[260] R representa um grupo da formula

em que

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40/421 [261] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos Nóxidos e solvatos dos N-óxidos e seus sais.

[262] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [263] R² representa um grupo da fórmula

em que [264] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [265] R^7a representa trifluorometil, etil ou ciclopropil, e os Nóxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sais.

[266] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [267] R² representa um grupo da fórmula _fV^CF3 em que [268] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, [269] R^7b representa metil ou etil, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos ou seus sais.

[270] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [271] R representa um grupo da formula ^H3^C _v ^CH3 em que [272] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida,

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41/421 [273] R^7c representa trifluorometil ou pentafluoroetil, e os Nóxidos, sais, solvatos, sals dos Ν-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sals.

[274] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da formula (I) na gual [275] R² representa (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il da formula

Ç^F3

em que [276] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e sals, solvatos e solvatos dos sals.

[277] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da formula (I) na qual [278] R² representa (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil

ÇF₃

em que [279] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e sals, solvatos e solvatos dos sals.

[280] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da formula (I) na qual [281] R² representa um grupo da formula

em que [282] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e sals, solvatos e solvatos dos sals.

[283] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da formula (I) na qual [284] R representa um grupo da formula

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em que [285] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[286] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [287] R representa um grupo da formula

em que [288] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[289] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [290] R representa um grupo da formula

[291] * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[292] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [293] R² representa 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[294] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na qual [295] R representa 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

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43/421 [296] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [297] R² representa 1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[298] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [299] R² representa 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

[300] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [301] Ar¹ representa um grupo da fórmula

F em que [302] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sais.

[303] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [304] Ar¹ representa um grupo da fórmula

Cl

F em que [305] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sais.

[306] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) na gual [307] Ar¹ representa um grupo da fórmula

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 86/481

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F

F em que [308] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e os N-dxidos, sals, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sals.

[309] Uma outra representação particular da presente invenção abrange os compostos da formula (I) na gual [310] Ar¹ representa um grupo da formula em que [311] *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e os N-dxidos, sals, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos Nóxidos ou seus sals.

[312] As definições do radical individual especificadas nas respectivas combinações ou combinações preferenciais de radicais são, independentemente das respectivas combinações dos radicais especificados, substituídas conforme desejado pelas definições de radical de outras combinações.

[313] É dada preferência muito particular às combinações de duas ou mais das variações e representações preferenciais citadas anteriormente.

[314] As definições de radicais especificadas como preferenciais, particularmente preferenciais e muito particularmente preferenciais, aplicam-se tanto aos compostos da fórmula (I) como, correspondentemente, a todos os intermediários .

[315] A invenção também fornece um processo para preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizada por [A] um composto da fórmula (II-A)

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Ί na qual X, R e Ar tem os significados fornecidos acima, e [316] Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro, reagir com um composto de fórmula (III)

D 1_____|_| .

(III) em que R tem o significado apresentado acima e onde R¹ não representa hidrogênio, para produzir a carboxamida da fórmula (I-A) de acordo com a invenção

em que X, R¹, R² e Ar¹ têm os significados apresentados acima e em que R¹ não representa hidrogênio, ou [B] um composto da fórmula (IV)

na qual X, R¹ e Ar¹ têm os significados fornecidos acima, reage

O

R-—NH p com um composto da fórmula (V) ² (V) em que R tem significado apresentado acima, para produzir a carboxamida da fórmula (I) de acordo com a invenção

O

N

Ar ^R N H

Ί 2 em que X, R , R e

Ar¹ têm os significados fornecidos acima se apropriado, os compostos da fórmula assim obtidos são separados nos seus enantiômeros e/ou diastereômeros e/ou

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46/421 convertidos com os solventes (i) apropriados e/ou bases (ii) bases ou ácidos em seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

[317] A reação (II-A) + (III) (I-A) pode ser executada via reação de substituição nucleofilica ou via reação de acoplamento mediada por metal de transição.

[318] A reação de substituição nucleofilica é preferencialmente executada na presença de uma base. Bases adequadas para a etapa do processo (II-A) + (III) (I-A) são as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Elas preferencialmente incluem hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonates de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, como carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, alcóxidos de metais alcalinos, como tert-butóxido de litio tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio, hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio ou aminas orgânicas, como N, N-diisopropiletilamina (DIPEA), 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). É dada preferência ao uso de N, N-diisopropiletilamina (DIPEA). A reação é executada geralmente a uma temperatura que varia de 0°C a +100 °C, preferencialmente de +23°C a +80°C.

[319] Solventes inertes para a etapa do processo (II-A) + (III) (I-A) são, por exemplo, éteres, como dietil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, halohidrocarbonetos, como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes, como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, dimetil sulfóxido, N,Ndimetilformamida (DMF), N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). É igualmente possível usar as misturas dos solventes citados. É dada preferência ao uso de dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP).

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47/421 [320] Em uma representação preferencial, a reação de acoplamento mediada por metal de transição para a etapa do processo (II-A) + (III) (I-A) é executada na presença de um catalisador de paládio. Os catalisadores de paládio adequados são, por exemplo, acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), bis (trifenilfosfina)cloreto de paládio(II), bis (acetonitrila)cloreto de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) , tris(dibenzilidenoacetona)cloreto de paládio(0) ou[1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(II), opcionalmente em combinação com um ligando de fosfina adequado, por exemplo, trifenilfosfina, tri-tert-butilfosfina, 2-diciclo-hexilfosfino2',4',6'-triisopropilbifenil (X-Phos), 2-diciclo-hexilfosfino2',6'-dimetóxibifenil (S-Phos), 1,2,3,4,5 -pentafenil-1'-(ditert-butilfosfino)ferroceno(Q-Phos), 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno(Xantphos), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftil(BINAP), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino) bifenil ou 2-di-tert-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil.

[321] A reação de acoplamento catalisada por paládio (II-A) + (III) (I-A) geralmente é executada na presença de uma base. Bases adequadas s especialmente carbonates de metais alcalinos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, fosfatos de metal alcalino, como fosfato de sódio ou fosfato de potássio, fluoretos de metal alcalino, como fluoreto de potássio ou fluoreto de césio ou tert-butóxidos de metal alcalino, como tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio. A reação é executada em um solvente inerte, por exemplo tolueno, 1,2-dimetóxietano, tetra-hidrofurano, 1,4dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO), N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA) ou suas misturas, dentro de uma variação de temperatura de +80°C a +200°C, preferivelmente a + 80 °C a + 150 °C, onde o aquecimento por meio de um aparelho de micro-ondas pode ser vantajoso.

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48/421 [322] É dada preferência ao uso, para esta reação de acoplamento, de um sistema catalisador/ligando/base que consiste em acetato de paládio(II), 4,5-bis(difenilfosfino)-9, 9dimetilxanteno (Xantphos) e carbonato de césio ou carbonato de potássio e 1,4-dioxano como solvente.

[323] A reação de acoplamento (II-A) + (III) (IA) pode, em uma outra representação preferencial, também ser realizada com o auxilio de um catalisador de cobre (I), como óxido, brometo ou iodeto de cobre (I), na presença de um ligando de cobre, como trans-N, N'-dimetil-1,2-ciclo- hexanodiamina, 8-hidróxiquinolina ou 1,10-fenantrolina, e de uma base de carbonato inorgânico ou orgânico, como carbonato de potássio, carbonato de césio ou bis(tetraetilamônio) carbonato. Solventes inertes adequados para esta reação são, em particular, tolueno, xileno, 1,4-dioxano, acetonitrila, dimetilsulfóxido (DMSO), N, N-dimetilformamida (DMF) ou suas misturas, opcionalmente com adição de água. É dada preferência ao uso de um sistema que consiste em iodeto de cobre (I), trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina e carbonato de potássio em dimetilformamida. A reação é executada geralmente a uma temperatura que varia de +50°C a +200°C, preferencialmente de +60°C a +150°C.

[324] A reação de acoplamento (IV) + (V) (I) [formação de amida] pode ser efetuada por via direta com o auxilio de um agente de condensação ou ativação ou por fase intermédia de um cloreto de carbonil, éster carboxílico ou carbonil imidazolida que pode ser obtido de (IV).

[325] São adequados para uso como agentes de condensação ou agentes de ativação, por exemplo, carbodiimidas, como N, N'dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida hidrocloreto (EDC), derivados de fosgênio, como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), cloroformato de isopropil ou cloroformato de isobutil, compostos de 1,2-oxazólio, como 2etil-5-fenil-l,2-oxazólio 3-sulfato ou 2-tert-butil-5metilisoxazólio perclorato, compostos de acilamino, como 2-

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49/421 etóxi-l-etóxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina, α-clorenaminas, como 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-l-en-l-amina, derivados de 1,3,5-triazina, 4-(4,6-dimetóxi-l,3,5-triazin-2-il)-4metilmorfolinio cloreto, compostos de fósforo, como anidrido npropanofosfônico (T3P, PPACA), dietil cianofosfonato, difenilfosforil azida (DPPA), bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosforil cloreto, benzotriazol-1-ilóxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato ou benzotriazol-1 ilóxitris(pirrolidino)fosfônio hexafluorofosfato (PyBOP) ou compostos de urônio, como 0- (benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU), 0-(benzotriazol-lil ) -N, N, N ', N ' -tetrametilurônio hexafluorofosfato (HBTU), O-(1H6-clorobenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TCTU), 0-(7azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) ou 2-(2-oxo-l-(2H)-piridil)-1,1,3,3tetrametilurônio tetrafluoroborato (TPTU), opcionalmente em combinação com outros auxiliares tais como 1-hidróxibenzotriazol (HOBt) ou N-hidróxisuccinimida (HOSu), e também como bases de carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou bases de aminas terciárias, como trietilamina, N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpiperidina (NMP), N, N-diisopropiletilamina (DIPEA), piridina ou 4-N,Ndimetilaminopiridina (DMAP). Agentes condensadores ou ativadores usados com preferência são 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N' , N'tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) em combinação com N,Ndiisopropiletilamina (DIPEA) e também n-anidrido propanofosfônico (T3P, PPACA) em combinação com N,Ndiisopropiletilamina (DIPEA).

[326] Os compostos da fórmula (II-A) podem ser preparados pela reação de um composto de ácido carboxilico da fórmula (VI-A)

O O

(VI-A)

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50/421 em que X, Hal e Ar¹ têm os significados fornecidos acima, com um composto da fórmula (V)

R—NH, ,_{TTX 2} ² (V) em que R tem o significado apresentado acima, para produzir a carboxamida da fórmula (II-A) de acordo com a invenção

Hal

O O

N

Ar ^R N H (II-A) p -I na qual X, Hal, R e Ar tem os significados fornecidos acima.

[327] Os compostos da fórmula (I-B) podem ser preparados analogamente à reação (VI-A) + (V) (II-A) pela reação de um composto de ácido carboxilico da fórmula (VI-B).

O

O

X

OH

N

Ar (VI-B) em que X e

Ar¹ têm os significados fornecidos acima, com um composto da fórmula (V)

R—NH, ,_{TTX 2} ² (V) em que R tem o significado apresentado acima, para produzir a carboxamida da fórmula (I-B) de com a invenção acordo

O

O

X

N

Ar ^R N H na qual

X, R² e Ar¹ têm os significados fornecidos acima.

[328] A reação de acoplamento (VI-A) + (V) —> (II-A) ou (VI-B) (IB) [formação da amida] pode ser efetuada por uma rota direta com a ajuda de um agente de condensação ou ativação ou por meio do estágio intermediário de um cloreto de carbonil, éster carboxilico ou carbonil imidazolida obtido de (VI), analogamente aos estados e (IV) + (V) -A· (I) . Se HATU reação de acoplamento para reagentes já descritos para a reação for usado como agente de ativação na produzir (II-A), é possível que seja

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51/421 obtido um produto definido individual da fórmula geral (II-A), ou então uma mistura com um aduto HATU. Um aduto HATU no presente contexto refere-se a um composto pseudo-haleto em que o substituinte Hal na fórmula geral (II-A) é substituído pelo grupo 3H-[1,2,3] triazol[4,5-b]piridina-3-ol, também referido como l-hidróxi-7-azabenzotriazol. Uma mistura de um composto de halógeno de fórmula geral (II-A) e um aduto HATU pode também ser usada, analogamente à reação descrita, como reagente para a reação adicional (depois de (I) ou (VIII)).

[329] No caso de um regime de reação de duas fases via cloretos de carbonil ou imidazolidas de carbonil obtidos a partir de (VI), o acoplamento com o componente amina (V) é realizado na presença de uma base habitual, por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio, trietilamina, DIPEA, N-metilmorfolina (NMM), N-metilpiperidina (NMP), piridina, 2,6-dimetilpiridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN), metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio, tert-butóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio ou hidreto de sódio ou hidreto de potássio.

[330] As próprias carbonilimidazolidas são obtidas por métodos conhecidos por reação de (VI) com N,N'-carbonildiimidazol (CDI) em temperatura elevada (+60°C a + 150°C) em um solvente correspondentemente relativamente elevado em ponto de ebulição, como N,N-dimetilformamida (DMF). A preparação dos cloretos de carbonil é realizada de um modo habitual tratando (VI) com cloreto de tionil ou cloreto de oxalil em um solvente inerte, como diclorometano ou THF.

[331] Solventes inertes para as reações de acoplamento mencionadas são - de acordo com o método utilizado - por exemplo, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tertbutil éter, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxietano ou bis (2-metóxietil) éter, hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno, xileno, pentano, hexano ou ciclohexano, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno ou

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52/421 solventes polares apróticos, como acetona, metil etil cetona, acetato de etila, acetonitrila, butironitrila, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), N, N-dimetilformamida (DMF), N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidinona (NMP). Também é possível usar misturas desses solventes. É dada preferência ao uso de N,N-dimetilformamida (DMF) e diclorometano (DCM) em combinação com trietilamina. Os acoplamentos são geralmente conduzidos em um intervalo de temperatura de 0°C a + 130°C, preferencialmente a + 20°C a + 30°C.

[332] Dependendo do respectivo padrão de substituição, os compostos da fórmula (IV-A) podem ser preparados pela reação de [C] um composto da fórmula (VII-A)

O O

em que X, Hal e Ar¹ têm os significados fornecidos acima, e [333] T representa (C1-C4)-alquil ou benzil em uma primeira

D 1_____|_| etapa com um composto da fórmula (III) (III) em que R tem o significado apresentado acima e onde R¹ não representa hidrogênio, para produzir um composto da fórmula (VIII-A)

O O

(VIII-A) em que X, T, R¹ e Ar¹ têm os significados apresentados acima e em que R¹ não representa hidrogênio, e opcionalmente, em uma segunda etapa, remoção do radical éster T para produzir o ácido carboxílico da fórmula (IV-A) de acordo com a invenção.

(IV-A)

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53/421 em que X, R¹ e Ar¹ têm os significados apresentados acima e em que R¹ não representa hidrogênio, ou [D] um composto da fórmula (VI-A)

OH

Hal

Ar (VI-A) em que X, Hal e Ar¹ têm os significados fornecidos acima, com um D 1_____|_| .

composto da fórmula (III) (III) em que R tem o significado apresentado acima e onde R¹ não representa hidrogênio, para produzir ácido carboxilico da fórmula (IV-A) de acordo com a invenção

ΌΗ

Ar (IV-A) em que X, R¹ e Ar¹ têm os significados apresentados acima e em que R¹ não representa.

[334] A reação (VII-A) + (III) (VIII-A) [rota C] ou a reação (VI-A) + (III) (IV-A) [rota D] pode ser realizada por meio de uma reação de substituição nucleofilica ou uma reação de acoplamento mediada por metal de transição analogamente aos estados e reagentes já descritos para a reação (II-A) + (III) (IA) .

[335] Em uma representação preferencial, a reação é conduzida de acordo com a rota C como uma reação de substituição nucleofilica na presença de uma base, sendo dada preferência ao uso de N,Ndiisopropiletilamina (DIPEA). É dada preferência ao uso de dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) ou acetonitrila como solvente.

[336] Em uma representação preferencial, a reação é conduzida de acordo com a rota D como uma reação de acoplamento mediada por metal de transição na presença de um catalisador de paládio adequado. É dada preferência ao uso de um sistema de acetato de

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54/421 paládio (II) em combinação com 4,5-bis (difenilfosfino)-9, 9dimetilxanteno (xantfos) , carbonato de césio ou carbonato de potássio e 1,4-dioxano como solvente.

[337] A remoção do grupo éster T na etapa do processo (VIII-A) (IV-A) é realizada por métodos comuns, tratando o éster em um solvente inerte com um ácido ou uma base, com a conversão do sal do ácido carboxílico inicialmente formado na última variante para o ácido carboxílico livre por tratamento subsequente com ácido. No caso dos tert-butil ésteres, a divagem do éster é preferencialmente efetuada com um ácido. Os ésteres de benzil podem alternativamente também ser clivados por hidrogenação (hidrogenólise) na presença de um catalisador adequado, por exemplo, paládio em carvão ativado.

[338] Os solventes adequados para essas reações são a água e os solventes orgânicos habituais para a divagem do éster. Estes incluem, em particular, alcoóis, como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol ou tert-butanol, éteres, como dietil éter, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou 1,2-dimetóxietano ou outros solventes, como diclorometano, acetonitrila, N,Ndimetilformamida ou dimetil sulfóxido. É igualmente possível usar misturas destes solventes. No caso de uma hidrólise básica de éster, é dado preferência ao uso de misturas de água com tetra-hidrofurano.

[339] Bases adequadas para uma reação de hidrólise são as bases inorgânicas habituais. Estes especialmente incluem hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonates de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio.

[340] Ácidos adequados para a hidrólise do éster são geralmente ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, brometo de hidrogênio/ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluorometanossulfônico ou suas

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55/421 misturas, opcionalmente com adição de água. É dada preferência ao uso de ácido clorídrico aquoso (18 por cento) em uma mistura de água/tetra-hidrofurano.

[341] A divagem do éster é geralmente conduzida em um intervalo de temperatura entre -20°C a +100°C, preferencialmente 23°C a +120°C.

[342] Dependendo do padrão de substituição particular, os compostos da fórmula (VI-A) e da fórmula (VIII-A) podem ser preparados por analogia com processos conhecidos (ver, por exemplo, EP 0607825 Al, p. 25- 26), pela reação de um derivado de 2,6-dicloronicotinoilacrilato de fórmula (IX-A)

Hal

O-T

Cl (IX-A) em que X,

Hal e T têm os significados fornecidos acima e [343] Y representa um grupo de salda, como dimetilamino, metóxi ou e em uma primeira fase, de preferência na presença de uma base adequada, com um composto de aminopiridina da fórmula

Ar—NH, (X) ² (X) em que Ar¹ tem o significado apresentado acima e depois, em uma segunda etapa, pela reação na presença de uma base adequada para produzir o composto de éster da fórmula (VIIA)

Hal

O

O

O-T

N

Ar (VII-A) em que

X, Hal, Ar¹ e

T têm as definições fornecidas acima, e depois opcionalmente converter o composto de éster (VII) sob condições de hidrólise em uma etapa adicional para o composto de ácido carboxilico (VI-A)

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(VI-A)

Hal em que X, Hal e Ar¹ têm os significados fornecidos acima, sob as condições de reação conhecidas na literatura.

[344] Os compostos da fórmula (VI-B) e da fórmula (VII-B) podem ser preparados analogamente à reação (IX-A) + (X) (VII-A) (VI-A) por reação, analogamente a processos conhecidos (ver, por exemplo, EP 0607825 Al, p. 25-26), um derivado de 2,6dicloronicotinoilacrilato da fórmula (IX)

X.

o—T ^{N Cl Y} (IX-A) em que X e T têm as definições fornecidas acima e [345] Y representa um grupo de salda, como dimetilamino, metóxi ou etóxi e em uma primeira fase, de preferência na presença de uma base adequada, com um composto de aminopiridina da fórmula

Ar—NH, ₁ (X) (X) em que Ar tem o significado apresentado acima, e depois, em uma segunda etapa, pela reação na presença de uma base adequada para produzir o composto de éster da fórmula (VII-B)

O-T

Ar (VII-B) em que X, Ar¹ e T têm os significados fornecidos acima, e depois opcionalmente converter o composto de éster (VII) sob condições de hidrólise em uma etapa adicional para o composto de ácido carboxilico (VI-B)

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(VI-B) em que X e Ar¹ têm os significados fornecidos acima, sob as condições de reação conhecidas na literatura.

[346] Os compostos da fórmula (IX) são conhecidos na literatura (ver, por exemplo, EP 0607825 Al) ou podem ser preparados em analogia a processos conhecidos na literatura. Os compostos das fórmulas (III), (V) e (X) estão disponíveis comercialmente ou são descritos como tal na literatura, ou podem ser preparados de uma forma óbvia para o especialista na técnica, em analogia aos modos publicados na literatura. Inúmeros métodos detalhados e dados de literatura para a preparação dos respectivos materiais iniciais podem também ser encontrados na Parte Experimental na seção relativa à preparação dos compostos iniciais e intermediários.

[347] A separação de estereoisômeros (enantiômeros e/ou diastereômeros) dos compostos inventivos da fórmula (I) pode ser alcançada por métodos usuais familiares aos especialistas na técnica. É dada preferência à prática de métodos cromatográficos em fases de separação aquiral ou quiral para este propósito. A separação dos compostos da invenção nos enantiômeros e/ou diastereômeros correspondentes pode, se apropriado, ser também conduzida na fase inicial dos intermediários (II), (IV) ou (VIII), que então reagem mais na forma separada de acordo com a sequência da reação descrita acima. Para essa separação dos estereoisômeros dos intermediários, a preferência é igualmente dada à prática de métodos cromatográficos em fases de separação aquiral ou quiral. Como alternativa, a separação pode também ser efetuada por meio de sais diastereoméricos dos ácidos carboxilicos da fórmula (IV) com bases de amina quirais.

[348] A preparação dos compostos da invenção pode ser ilustrada a titulo de exemplo pelos seguintes esquemas de reação:

Esquema 1

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Ο Ο ο ο

Cl^x^^XN'^XX*CI ΌΗ₃ a) CI-'^N'^CI 9 ^b) ^0Η₃

[a) : trietil ortoformato, anidrido acético; b) : DIPEA, DCM, em seguida, K2CO3; c) : Ácido clorídrico concentrado a 18%, THF, água].

Esquema 2

Cl

[a): HATU, DIPEA, DMF ou T3P, DIPEA, EtOAc; b): Pd(OAc)₂, xantfos, K2CO3, 1,4-dioxano; c) : DIPEA, DMF; d) : (COCl)2z cat. DMF, THF; e): NaH, DMF ou trietilamina, DCM].

Esquema 3

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59/421

Cl

N

Ar

DIPEA concentrado a

Esquema 4

Cl

H0,„„

NH xHCI

HO

HO ch₃

HO

H 0/,,,

0

N

Ar

1. b)

2. c) ch₃

H₂N—R

HO

H0,,„

N

Ar

N-R²

H

DMF;

b) aq.

LiOH

THF ou ácido cloridrico

THF agua;

HATU

DIPEA

DMF, RT].

ο O

OH

N

Ar

H

HO’’

OH xHCI

c)

O

O

HO··

OH

N

Ar

d)

H₂N—R

O

O

HO'·

N

Ar

R²

HO [a) : Pd (OAc)

2, xantfos

c) DIPEA, DMF; d) HATU

Esquema 5

O

K₂CO₃

DIPEA

HO

HO

OH

N

Ar

b)

H₂N—R

O

O

N

Ar ✓R

N

H

1,4-dioxano; b)

HATU, DIPEA, DMF;

DMF] .

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[a) : trietil ortoformato, anidrido acético; b) : DIPEA, DCM e depois K2CO3; c) : aq. LiOH, THF ou ácido clorídrico concentrado a 18%, THF, água; d) : HATU, DIPEA, DMF ou solução T3P, DIPEA, MeCN; e) : DIPEA, DMF; f) : NBS, cat. AIBN, MeCN] .

[349] Outros compostos inventivos da formula (I) podem, se apropriados, também ser preparados por transformações de grupos funcionais de radicais ou substituintes individuais, especialmente os listados em R e R , a partir de outros compostos da fórmula (I) ou seus precursores obtidos pelos processos acima. Essas transformações são conduzidas por métodos habituais familiares do especialista na técnica e incluem, por exemplo, reações como reações de substituição nucleofilicas ou eletrofilicas, reações de acoplamento mediadas por metais de transição, reações de preparação e adição de compostos metálicos (por ex., compostos de Grignard ou litio organilos), reações de oxidação e redução, hidrogenação, halogenação (por exemplo,

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61/421 fluoração, bromação), desalogenação, aminação, alquilação e acilação, formação de ésteres carboxilicos, carboxamidas e sulfonamidas, divagem de ésteres e hidrólise, e introdução e remoção de protetores temporários grupos.

[350] A invenção refere-se, em outro aspecto, a intermediários da fórmula geral (II)

s da formula geral (IV)

O ^OH (IV) e Ar¹ têm os significados fornecidos acima para os fórmula (I) .

p -I em que X, R e Ar tem os significados fornecidos acima para os compostos da fórmula (I) e [351] Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro.

[352] A invenção refere-se, em um aspecto adicional, a intermediáric

O b

em que X, R¹ compostos da [353] A invenção refere-se, em um aspecto adicional, ao uso de um composto da fórmula geral (II)

em que X, R² e Ar¹ têm os significados fornecidos acima para os compostos da fórmula (I) e [354] Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro, ou um composto da fórmula geral (IV)

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(IV) em que X, R¹ e Ar¹ têm os significados fornecidos acima para os compostos da formula (I), para a preparação de um composto da formula geral (I) conforme definido acima.

[355] Os compostos, de acordo com a invenção, mostram um espectro útil imprevisível da atividade farmacológica e farmacocinética.

[356] Portanto, eles são adequados para uso como medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de doenças em humanos e animais. Os compostos da invenção têm propriedades farmacológicas valiosas e podem ser usados para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios em humanos e animais.

[357] De acordo com a invenção, os compostos são moduladores alostéricos positivos do receptor muscarinico M2 e são, portanto, adequados para tratamento e/ou prevenção de distúrbios e processos patológicos, especialmente distúrbios cardiovasculares e/ou distúrbios renais, em que o receptor M2 está envolvido na desregulação do sistema nervoso autônomo ou um desequilíbrio entre a atividade da porção simpática e parassimpática do sistema nervoso autônomo.

[358] A presente invenção fornece todos os moduladores alostéricos positivos do receptor M2 muscarinico. Os moduladores alostéricos têm diferenças distintas dos ligandos ortostéricos convencionais. 0 efeito de um modulador alostérico é autolimitativo quando ele estabiliza a ligação do agonista em concentrações elevadas. Além disso, o efeito de um modulador alostérico pode ser exibido apenas na presença de um ligando endógeno. 0 próprio modulador alostérico não tem influência direta na ativação do receptor. Isso causa a especificidade do efeito alostérico em termos de espaço e tempo. A influência mútua de ligandos alostéricos e ortostéricos em termos de afinidade e atividade intrínseca, que é referida como

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63/421 cooperatividade, é determinada pelos dois ligandos. No caso de um modulador alostérico positivo, os efeitos do ligando ortostérico são aprimorados (cooperatividade positiva). Devido à sua capacidade de modular as conformações do receptor na presença de um ligando ortostérico, os ligandos alostéricos podem promover ajuste fino de efeitos farmacológicos.

[359] No contexto da presente invenção, as desordens do sistema cardiovascular ou desordens cardiovasculares se referem a , por exemplo, aos seguintes distúrbios: insuficiência cardíaca aguda e crônica, hipertensão arterial, doença cardíaca coronariana, angina pectoris estável e instável, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, choque, aterosclerose, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, arritmias atrial e ventricular, taquicardia, ataques transitórios e isquêmicos, derrame, préeclâmpsia, doenças cardiovasculares inflamatórias, doenças vasculares periféricas e cardíacas, doenças de perfusão periférica, hipertensão pulmonar arterial, espasmos das artérias coronárias e artérias periféricas, tromboses, doenças tromboembólicas, desenvolvimento de edema, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal e edema relacionado à insuficiência cardíaca e restenose, como tratamentos após trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia coronária transluminal (PTCA), transplantes do coração e cirurgias de ponte de safena, danos micro- e macrovasculares (vasculite), lesão de reperfusão, trombose arterial e venosa, microalbuminuria, insuficiência do miocárdio, disfunção endotelial, doenças vasculares periféricas e cardíacas, doenças de perfusão periférica, edema relacionado à insuficiência cardíaca, níveis elevados de fibrinogênio e LDL de baixa densidade e concentrações elevadas de ativador/inibidor de plasminogênio 1 (PAI 1).

[360] No contexto da presente invenção, o termo insuficiência cardíaca também inclui tipos de doenças mais específicos ou relacionados, como insuficiência cardíaca severamente descompensada, insuficiência cardíaca do lado direito, insuficiência global, cardiomiopatia dilatada, defeitos

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64/421 congênitos do coração, defeitos na válvula do coração, insuficiência cardíaca associada a defeitos na válvula do coração, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, estenose tricúspide, insuficiência tricúspide, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos da válvula combinada do coração, inflamação do miocárdio (miocardite), miocardite crônica, miocardite aguda, miocardite viral, insuficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, doenças de depósito cardíacas , insuficiência cardiaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), insuficiência cardiaca diastólica e insuficiência cardiaca com fração de ejeção reduzida (HfrEF), insuficiência cardiaca sistólica.

[361] No contexto da presente invenção, o termo arritmia atrial e ventricular também inclui tipos de doença mais específicos ou relacionados, como: fibrilação atrial, fibrilação atrial paroxística, fibrilação atrial intermitente, fibrilação atrial permanente, flutter atrial, arritmia sinusoidal, taquicardia sinusoidal , heterotopia passiva, heterotopia ativa, sistoles de escape, extrassistoles, distúrbios de condução de impulso, síndrome do seio doente, seio carotideo hipersensivel, taquicardias, taquicardia por reentrada nodal AV, taquicardia por reentrada atrioventricular, síndrome de WPW (WolffParkinson-White) , taquicardia de Mahaim, via de condução acessória oculta, taquicardia de reentrada juncional permanente, taquicardia atrial focal, taquicardia ectópica juncional, taquicardia por reentrada atrial, taquicardia ventricular, flutter ventricular, fibrilação ventricular, morte súbita cardiaca.

[362] No contexto da presente invenção, o termo doença cardiaca coronária também abrange tipos de doença mais específicos ou relacionados, como: doença cardiaca isquêmica, angina de peito estável, síndrome coronária aguda, angina de peito instável, NSTEMI (infarto do miocárdio com elevação não ST) , STEMI (infarto do miocárdio de elevação ST), lesão do músculo cardíaco isquêmico, disfunção do ritmo cardíaco e infarto do miocárdio.

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65/421 [363] De acordo com a invenção, os compostos são também adequados para profilaxia e/ou tratamento de doença policistica hepática (PCKD) e para a síndrome de secreção ADH inapropriada (SIADH).

[364] Os compostos da invenção também são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de doenças renais, em particular, de insuficiência renal aguda e crônica e falha renal aguda e crônica.

[365] No contexto da presente invenção, o termo insuficiência renal aguda abrange manifestações agudas de doença renal, falha renal e/ou insuficiência renal com e sem a necessidade de diálise e também doenças renais básicas ou relacionadas, como hipoperfusão renal, hipotensão intradialitica, deficiência do volume (por ex., desidratação, perda de sangue), choque, glomerulonefrite, síndrome hemolitico-urêmica (SHU), catástrofe vascular (trombose arterial ou venosa ou embolia), embolia por colesterol, doença de Bence-Jones aguda no caso de plasmocitoma, obstruções de efluxo supravesicular ou subvesicular agudas, doenças renais imunológicas, como rejeição de transplante de rim, doenças renais induzidas do complexo imune, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou doenças renais agudas que podem ser caracterizadas pela necessidade de diálise, incluindo no caso de resseções parciais do rim, desidratação por meio de diurese forçada, elevação descontrolada da pressão sanguinea com hipertensão maligna, obstrução do trato urinário e infecção e amiloidose, doenças sistêmicas com fatores glomerulares, como doenças sistêmicas reumatológicas-imunológicas, por exemplo, lúpus erimatoso, trombose da artéria renal, trombose da veia renal, nefropatia analgésica e acidose tubular renal e doenças renais intersticiais agudas induzidas por agente de contraste de raios X e por medicamento.

[366] No contexto da presente invenção, o termo insuficiência renal crônica abrange manifestações crônicas de doença renal, de falha do rim e/ou insuficiência renal com e sem a necessidade de diálise e também doenças renais básicas ou relacionadas, como hipoperfusão renal, hipotensão intradialitica, uropatia

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66/421 obstrutiva, glomerulopatia, proteinúria gromenular e tubular, edema renal, hematúria, glomerulonefrite primária, secundária e crônica, glomerulonefrite membranosa e membranoproliferativa, sindrome de Alport, glomeruloesclerose, doenças tubulointersticial, doenças nefropáticas, como doença renal primária e congênita, inflamação renal, doenças renais imunológicas, como rejeição de transplante renal, doenças renais induzidas de complexo imune, nefropatia diabética e não diabética, pielonefrite, cisto renal, nefroesclerose, nefroesclerose hipertensiva e sindrome defrótica, que pode ser caracterizada por diagnóstico, por exemplo, pela creatinina e/ou excreção de água reduzida, concentrações anormais de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina elevada no sangue, atividade alterada de enzimas renais, por exemplo, glutamil sintetase, osmolaridade de urina ou volume de urina alterado, microalbuminúria elevada, macroalbuminúria, lesões glomerulares e arteriolares, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou necessidade de diálise e também para carcinomas da célula renal, após resseções parciais do rim, desidratação por meio de diurese forçada, elevação descontrolada da pressão sanguinea co hipertensão maligna, obstrução do trato urinário e infecção e amiloidose e doenças sistêmicas com fatores glomerulares, como doenças sistêmicas reumatológicas-imunológicas, por exemplo, lúpus erimatoso e estenose da artéria renal, trombose da artéria renal, trombose da veia renal, nefropatia analgésica e acidose tubular renal. Além disso, doenças renais intersticiais agudas induzidas por agente de contraste de raios X e por medicamento, sindrome metabólica e dislipidemia. A presente invenção também abrange o uso dos compostos de acordo com a invenção para tratamento e/ou profilaxia de sequela de insuficiência renal, por exemplo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, uremia, anemia, distúrbios eletroliticos (por exemplo, hipercalemia, hiponatremia) e doenças no osso e metabolismo de carboidrato.

[367] Além disso, de acordo com a invenção, os compostos também são adequados para tratamento e/ou profilaxia de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar

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67/421 (PH), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sindrome da angústia respiratória aguda (SARA), lesão aguda do pulmão (ALI), de deficiência antitripsina alfa 1 (AATD), fibrose pulmonar, enfisema pulmonar (por exemplo, enfisema pulmonar causado pela fumaça do cigarro), fibrose cistica (CF) sindrome coronária aguda (ACS), inflamações do músculo do coração (miocardite) e outras doenças cardíacas autoimunes (pericardite, endocardite, valvulite, aortite, cardiomiopatias), choque cardiogênico, aneurismas, sépsis (SIRS), falência múltipla de órgãos (MODS, MOF) , doenças inflamatórias do rim, doenças crônicas intestinais (IBD, Doença de Crohn, UC) , pancreatite, peritonite, doenças reumatoides, doenças inflamatórias da pela e doenças inflamatórias do olho.

[368] Os compostos, de acordo com a invenção, podem também ser usados para tratamento e/ou profilaxia de doenças asmáticas de gravidade variável com características intermitentes ou persistentes (asma refrataria, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrinseca, asma induzida por medicamento ou poeira), várias formas de bronquite (bronquite crônica, bronquite infecciosa, bronquite eosinofilica), bronquiolite obliterante, bronquiectasia, pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, doenças relacionadas e anteriores do pulmão, tosse e gripes (tosse inflamatória crônica, tosse iatrogênica), inflamação da mucosa nasal (incluindo rinite relacionada ao medicamento, rinite vasomotora e rinite alérgica sazonal, por exemplo, febre do feno) e pólipo.

[369] Os compostos descritos na presente invenção são também compostos ativos para o controle de distúrbios do sistema nervoso central caracterizados por perturbações do sistema NO/cGMP. Em particular, eles são adequados para melhorar a percepção, concentração, aprendizagem ou memória após deficiências cognitivas, como aquelas que ocorrem em particular em associação com situações/doenças/sindromes como comprometimento cognitivo leve, dificuldades associadas à aprendizagem e memória associadas à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral,

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68/421 acidente vascular cerebral, demência após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-AVC), trauma craniocerebral póstraumático, deficiências gerais de concentração, deficiências de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e memória, doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy e demência com degeneração dos lobos frontais incluindo sindrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose amiotral (ELA), doença de Huntington, desmielinização, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld-Jacob, demência por HIV, esquizofrenia com demência ou a psicose de Korsakoff. São também adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, como estados de ansiedade, tensão e depressão, distúrbios bipolares, disfunções sexuais relacionadas com CNS e perturbações do sono e para controlar perturbações patológicas da ingestão de alimentos, estimulantes e substâncias que causam dependência.

[370] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são também adequados para o tratamento e profilaxia de desordens urológicas, como: incontinência urinária, em particular incontinência por esforço, incontinência de urgência, incontinência de reflexo e incontinência por transbordamento, hiperatividade do detrusor, hiperatividade do detrusor neurogênico, hiperatividade do detrusor idiopático, hiperplasia benigna da próstata (sindrome de BPH) , sintomas do trato urinário inferior (LUTS).

[371] Os compostos de acordo com a invenção são ainda adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios gastroenterológicos, como distúrbios do esôfago, emese, acalasia, doença do refluxo gastroesofágico, distúrbios estomacais, como gastrite, distúrbios do intestino, como diarréia, constipação, síndrome de malassimilao, síndrome da perda do ácido biliar, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica e síndrome do intestino irritável.

[372] Os compostos de acordo com a invenção são ainda adequados para o tratamento e/ou prevenção de estados de dor, como

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69/421 distúrbios da menstruação, dismenorreia, endometriose, parto prematuro, tocólise.

[373] Devido a seu perfil de propriedades bioquímicas e farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção são também especialmente adequados para o tratamento e/ou prevenção de insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, arritmia atrial e ventricular, insuficiência renal e nefropatia.

[374] Os compostos da invenção podem também ser usados para tratamento e/ou profilaxia do fenômeno de Raynaud primário e secundário, de deficiências da microcirculação, claudicação, neuropatias periféricas e autonômicas, neuropatias diabéticas, microangiopatias diabéticas, retinopatia diabética, úlceras diabéticas nas extremidades, gangrena, síndrome CREST, eritematose, onicomicose, distúrbios reumáticos e para promover a cicatrização de feridas.

[375] Os compostos da invenção são também adequados para tratamento e/ou prevenção de distúrbios oftalmológicos, por exemplo glaucoma, degeneração macular relacionada à idade (AMD), AMD seca (não exsudativa), AMD molhada (exsudativa, neovascular), neovascularização da coroide (CNV), retinopatia diabética, alterações atróficas no epitélio pigmentar da retina (RPE), alterações hipertrófleas no epitélio pigmentar da retina, edema macular, edema macular diabético, oclusão da veia retiniana, oclusão da veia retiniana da coroide, edema macular devido à oclusão da veia retiniana, angiogênese na frente do olho, por exemplo angiogênese da córnea, por exemplo, após ceratite, transplante de córnea ou queratoplastia, angiogênese da córnea devido à hipoxia (como resultado do uso extensivo de lentes de contato), conjuntiva em pterigio, edema sub-retiniano e edema intrarretiniano. Além disso, os compostos da invenção são adequados para o tratamento e/ou prevenção de pressão intraocular elevada como resultado de hifema traumático, edema periorbital, retenção viscoelástica pós-operatória ou inflamação intraocular.

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70/421 [376] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de hepatite, neoplasmas, osteoporose, glaucoma e gastroparesia.

[377] Além disso, os compostos da invenção são também adequados para controlar o fluxo sanguíneo cerebral e são agentes eficazes para controlar a enxaqueca. Eles também são adequados para a profilaxia e controle de sequelas de infarto cerebral (Apoplexia cerebri), como derrame, isquemias cerebrais e trauma cranioencefálico. Os compostos da invenção também podem ser usados para controlar a dor, as neuralgias e o zumbido.

[378] As doenças bem caracterizadas acima mencionadas em seres humanos também podem ocorrer com etiologia comparável em outros mamíferos e podem do mesmo modo ser tratadas com os compostos da presente invenção.

[379] No contexto da presente invenção, o termo tratamento ou tratar inclui inibição, retardo, verificação, alívio, atenuação, restrição, redução, supressão, repelência ou cura de uma doença, uma condição, uma desordem, um ferimento ou um problema de saúde ou do desenvolvimento, curso ou progressão desses estados e/ou sintomas desses estados. O termo terapia é compreendido como sinônimo do termo tratamento.

[380] Os termos prevenção, profilaxia e impedimento são usados como sinônimos no contexto da presente invenção e se referem à evitação ou redução do risco de contrair, sentir, sofrer de ou ter uma doença, uma condição, uma desordem, um ferimento ou um problema de saúde ou um desenvolvimento ou avanço desses estados e/ou os sintomas desses estados.

[381] O tratamento ou a prevenção de uma doença, uma condição, uma desordem, um ferimento ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.

[382] A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, especialmente dos distúrbios acima mencionados.

[383] A presente invenção oferece ainda o uso dos compostos da invenção para produção de um medicamento para tratamento e/ou

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71/421 prevenção de doenças, especialmente as doenças citadas anteriormente.

[384] A presente invenção proporciona ainda um medicamento que compreende pelo menos um dos compostos da invenção para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios, especialmente dos distúrbios acima mencionados.

[385] A presente invenção oferece ainda o uso dos compostos da invenção em um método para tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente as doenças citadas anteriormente.

[386] A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento e/ou prevenção de distúrbios, especialmente dos distúrbios acima mencionados, utilizando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção.

[387] A presente invenção oferece ainda o os compostos, de acordo com a invenção, para uso em um método para tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente as doenças citadas anteriormente.

[388] Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos, se necessário, em conjunto com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas, desde que essa combinação não cause efeitos colaterais indesejáveis e inaceitáveis. Portanto, a presente invenção também fornece medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos da invenção e um ou mais medicamentos adicionais, especialmente para o tratamento e/ou a prevenção dos distúrbios mencionados anteriormente. Os exemplos preferenciais dos ingredientes ativos da combinação adequados para essa finalidade incluem:

• fármacos hipotensores, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas da angiotensina All, inibidores de ACE, inibidores de NEP, inibidores da vasopeptidase, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores dos receptores alfa, bloqueadores dos receptores beta, antagonistas dos receptores mineralocorticoides, e inibidores de rho quinase e os diuréticos;

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72/421 • antiarritmicos, a titulo de exemplo e com preferência bloqueadores dos canais de sódio, bloqueadores dos receptores beta, bloqueadores dos canais de potássio, antagonistas do cálcio, bloqueadores dos canal If, digitalina, parassimpatoliticos (vagoliticos) , simpatomiméticos e outros antiarritmicos, como adenosina, agonistas dos receptores da adenosina e vernacalant;

• compostos com um efeito inotrópico positivo, por exemplo, glicosideos cardíacos (digoxina), agonistas beta-adrenérgicos e dopaminérgicos, como isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina ou dobutamina;

• antagonistas do receptor da vasopressina, a titulo de exemplo e com preferência conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 ou BAY 86-8050, e também os compostos descritos em WO 2010/105770, W02011/104322 e WO 2016/071212;

• peptideos natriuréticos, por exemplo, peptideo natriurético atrial (ANP), peptideo natriurético do tipo B (BNP, nesiritida), peptideo natiurético do tipo C (CNP) ou urodilatina;

• ativadores de miosinas cardiais, por exemplo, omecamtiv mecarbil (CK-1827452);

• sensibilizadores de cálcio, por exemplo, levosimendano;

• compostos que modulam o metabolismo energético do coração, a titulo de exemplo e com preferência etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina, agonistas do receptor Al de adenosina totais ou parciais, como GS-9667 (conhecido anteriormente como CVT-3619), capadenosona, neladenosona e BAY 1067197;

• compostos que modulam a frequência cardíaca, por exemplo, ivabradina;

• compostos que inibem a degradação de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) e/ou monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especialmente inibidores PDE 5, como sildenafil,

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73/421 vardenafil e tadalafil, udenafil, desantafil, avanafil, mirodenafil, lodenafil ou PF-00489791;

• antitrombóticos, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos inibidores da agregação de plaquetas, os anticoagulantes ou as substâncias profibrinoliticas;

• agentes broncodilatadores, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos agonistas do receptor beta-adrenérgico, como especialmente albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, formoterol ou salmeterol, ou do grupo dos anticolinérgicos, como especialmente o brometo de ipratrópio;

• agentes anti-inflamatórios, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos glicocorticoides, como especialmente prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triancinolona, dexametasona, beclometasona, betametasona, flunisolida, budesonida ou fluticasona e também anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), como, em particular, ácido acetilsalicilico (Aspirina), ibuprofeno e naproxeno, derivados do 5-ácido aminossalicilico, antagonistas de leucotrieno, inibidores de TNF-alfa e antagonistas do receptor de quimioquinas, como inibidores de CCR1, 2 e/ou 5;

• modificadores do metabolismo lipidico, por exemplo, e com preferência do grupo de agonistas do receptor da tiroide, inibidores da síntese do colesterol, sendo exemplos preferenciais os inibidores de HMG-CoA reductase ou inibidores da síntese do esqualeno, dos inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-δ, inibidores da absorção do colesterol, inibidores da lipase, adsorventes de ácidos biliares poliméricos, inibidores da reabsorção de ácidos biliares e antagonistas da lipoproteina (a) ;

• compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, a titulo de exemplo e com preferência do grupo dos inibidores de quinase, especialmente do grupo dos inibidores de tirosinaquinase e/ou serina/treonina-quinase;

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74/421 • compostos que inibem a degradação e a alteração da matriz extracelular, a titulo de exemplo e com inibidores preferenciais das metaloproteases de matriz (MMPs), especialmente inibidores de quimase, estromelisina, colagenases, gelatinases e agrecanases (neste contexto particularmente de MMP-1, MMP- 3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 e MMP-13) e da metaloelastase (MMP12) e neutrófilo elastase (HNE), como sivelestat ou DX-890;

• compostos que bloqueiam a ligação da serotonina a seu receptor a titulo de exemplo e com antagonistas preferidos do receptor 5HT_2b;

• nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, dinitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN-1 e NO inalatório;

• Estimuladores de ciclase de guanilato solúvel independentes de NO, mas hemoindependentes, como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 e WO 2012/059549;

• ativadores de ciclase de guanilato solúvel independentes de NO e hemoindependentes, como especialmente os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510;

• compostos que aumentam a sintese de cGMP, por exemplo, moduladores de sGC, como, a titulo de exemplo e com preferência, riociguat, cinaciguat, vericiguat ou BAY 1101042;

• análogos de prostaciclina, a titulo de exemplo e com preferência iloprost, beraprost, treprostinil ou epoprostenol;

• compostos que inibem a epóxido hidrolase solúvel (sEH), por exemplo, N,N'-diciclo-hexilureia, 12-(3-adamantan-lilureido)ácido dodecanoico ou l-adamantan-l-il-3-{5-[2-(2-etóxi etóxi)etóxi]pentil}ureia;

• compostos ativos que modulam o metabolismo da glucose, por exemplo, insulinas, biguanidas, tiazolidinodionas,

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75/421 sulfonilureias, acarbose, inibidores de DPP4, análogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT-1.

[389] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são utilizados em combinação com um inibidor de quinase, a titulo de exemplo e com preferência bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, axitinib, telatinib, imatinib, brivib, pazopanib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamina, leflunomida, BMS-3354825 ou Y-27632.

[390] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são usados em combinação com um antagonista do receptor de serotonina, a titulo de exemplo e com preferência PRX-08066.

[391] Os agentes antitrombóticos são preferencialmente entendidos como significando compostos do grupo dos inibidores da agregação de plaquetas, os anticoagulantes ou as substâncias profibrinoliticas.

[392] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de agregação de plaqueta, a titulo de exemplo e com preferência aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamole.

[393] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, a titulo de exemplo e com preferência dabigatran, ximelagatran, melagatran, bivalirudina ou clexano.

[394] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista GPIIb/IIIa, a titulo de exemplo e com preferência tirofiban ou abciximab.

[395] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor do fator Xa, a titulo de exemplo e com preferência rivaroxabana, edoxabana (DU-176b), apixaban,

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76/421 otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YN-150, KFA-1982, EMD-503982, MCN-17, mL N-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.

[396] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).

[397] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista da vitamina K, a titulo de exemplo e com preferência da cumarina.

[398] Os agentes hipotensores são preferencialmente entendidos como compostos do grupo de antagonistas do cálcio, antagonistas da angiotensina All, inibidores de ACE, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores dos receptores alfa, bloqueadores dos receptores beta, antagonistas do receptor mineralocorticoide, inibidores da rho quinase e diuréticos.

[399] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, a titulo de exemplo e com preferência nifedipina, amlodipina, verapamil ou diltiazem.

[400] Em	uma representação preferencial	da invenção,	os
compostos	da invenção são administrados em	combinação com	um
bloqueador do receptor alfa-1 a titulo preferência a prazosina.	de exemplo e	com
[401] Em	uma representação preferencial	da invenção,	os
compostos	da invenção são administrados em	combinação com	um
bloqueador	de receptor beta, a titulo	de exemplo e	com

preferência propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

[402] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em

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77/421 combinação com um antagonista da angiotensina Ail, a titulo de exemplo e com preferência losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embursatan, irbesartan, olmesartan, eprosartan ou azilsartan ou um antagonista duplo de angiotensina Aii/inibidor

de NEP, por	exemplo, e	com	preferência	Entresto (LCZ696,
valsartan /	sacubitril).
[403] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos	de	acordo com	a	invenção são	administrados	em
combinação	com	um inibidor	de	ACE, a titulo	de exemplo e	com
preferência	enalapril,	captopril, lisinopril, ramipril,

delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

[404] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos de acordo da invenção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, a titulo de exemplo e com preferência bosentan, darusentan, ambrisentan, avosentan, macitentan, atrasentan ou sitaxsentan.

[405] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos,	de	acordo com a	invenção são	administrados	em
combinação	com	um antagonista TGFbeta, a titulo de exemplo e	com
preferência	pir	fenidona ou fresolimumab.
[406] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos,	de	acordo com a	invenção são	administrados	em
combinação	com	um antagonista TNFalfa, a titulo de exemplo e	com
preferência	adalimumab.
[407] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos c	ia i	nvenção são administrados em	combinação com	um
inibidor de renina, a titulo	de exemplo	e com preferência
aliscireno,	SPP	-600 ou SPP-800.
[408] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos,	de	acordo com a	invenção são	administrados	em
combinação	com	inibidores HIF-	PH, a titulo	de exemplo e	com
preferência	mol	idustat ou roxadustat.
[40 9] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos c	ia i	nvenção são administrados em	combinação com	um
antagonista	do	receptor de mineralocorticoides, a titulo	de

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exemplo e	com	preferência por	espironolactona	ou eplerenona,
f inerenona.
[410] Em	uma	representação	preferencial da	invenção, os
compostos	de	acordo com a	invenção são administrados em
combinação	com	um inibidor de rho quinase, a titulo de exemplo e

com preferência fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF -66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A ou BA-1049.

[411] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um diurético, por exemplo, furosemida, torasemida, bumetanida e piretanida, com diuréticos poupadores de potássio, por exemplo, amilorida e triamterene, com antagonistas de aldosterona, por exemplo, espironolactona, canrenoato de potássio e eplerenona, e também diuréticos tiazidicos, por exemplo hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida e indapamida.

[412] Os modificadores do metabolismo lipidico são preferencialmente entendidos como significando compostos do grupo dos inibidores da CETP, agonistas do receptor da tiroide, inibidores da sintese do colesterol, como inibidores da HMG-CoA reductase ou inibidores da sintese do esqualeno, os inibidores da ACAT, inibidores da MTP, PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-δ agonistas, inibidores da absorção de colesterol, adsorventes de ácidos biliares poliméricos, inibidores de reabsorção de ácidos biliares, inibidores de lipase e antagonistas da lipoproteina (a) .

[413] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, a titulo de exemplo e com preferência de torcetrapib (CP-529 414), anacetrapib, vacina JJT-705 ou CETP (Avant).

[414] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor da tiroide, a titulo de exemplo e com preferência D-tiroxina, 3,5,3'-tri-iodotironina (T3) , CGS 23425 ou axitiromo (CGS 26214).

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79/421 [415] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor da HMG-CoA reductase da classe das estatinas, a título de exemplo e com preferência lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.

[416] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de síntese de esqualeno, a título de exemplo e com preferência BMS-188494 ou TAK-475.

[417] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor ACAT, a título de exemplo e com preferência avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe ou SMP-797.

[418] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, a título de exemplo e com preferência de implitapide, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.

[419] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agonista PPAR-gama, a título de exemplo e com preferência

pioglitazona ou	rosiglitazona.
[420] Em	uma	representação	preferencial	da	invenção,	os
compostos	de	acordo com a	invenção são	administrados	em
combinação	com	um agonista PPAR-δ, a título	de	exemplo e	com
preferência	GW	501516 ou BAY 68	-5042.
[421] Em	uma	representação	preferencial	da	invenção,	os

compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, a título de exemplo e com preferência ezetimiba, tiqueside ou pamaqueside.

[422] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, a título de exemplo e com preferência orlistat.

[423] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um

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80/421 adsorvedor polimérico de ácidos biliares, a titulo de exemplo e com preferência colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.

[424] Em uma representação preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácidos biliares, a titulo de exemplo e com preferência inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo AZD7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

[425] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos c	ia i	nvenção são administrados em	combinação com	um
antagonista	da	lipoproteina	(a), a titulo	de exemplo e	com
preferência	gemcabeno-cálcio (CI-1027) ou ácido nicotinico.
[426] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos,	de	acordo com a	invenção são	administrados	em
combinação	com	moduladores s	GC, a titulo	de exemplo e	com
preferência	rio	ciguat, cinaciguat, vericiguat	ou BAY 1101042.
[427] Em	uma	representação	preferencial	da invenção,	os
compostos	de	acordo com a	invenção são	administrados	em
combinação	com	um ingrediente	ativo que modula o metabolismo	da
glucose, a	titulo de exemplo	e com preferência insulina,	uma
sulfonilureia,	acarbose, inibi	dores de DPP4,	análogos de GLP-1
ou inibidor	de	SGLT-1.

[428] Dada preferência particular combinações dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais outros ingredientes ativos selecionados do grupo consistindo em ingredientes hipotensivos ativos, ingredientes antiarritmicos ativos, antagonistas do receptor da vasopressina, inibidores de PDE 5, inibidores da agregação de plaquetas, ativadores de sGC e estimuladores de sGC.

[429] A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem pelo menos um composto da invenção, geralmente juntos com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados e para uso nas finalidades citadas anteriormente.

[430] Os compostos da invenção podem atuar sistemicamente e/ou localmente. Para essa finalidade, eles podem ser administrados

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81/421 de maneira adequada, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent.

[431] Os compostos da invenção podem ser administrados nas formas de administração adequadas para essas rotas de administração.

[432] As formas adequadas de administração para administração oral são aquelas que funcionam de acordo com a arte antecedente e liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de modo modificado e que contêm os compostos da invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo, tabletes (tabletes não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao suco gástrico ou de dissolução retardada ou insolúveis que controlam a liberação do composto da invenção), tabletes ou peliculas/oblatos que se desintegram rapidamente na cavidade oral, peliculas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas gelatinosas rígidas ou maleáveis), tabletes revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

[433] A administração parenteral pode evitar uma etapa de absorção (por ex., ocorre de maneira intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinhal ou intralombar) ou incluindo-se uma absorção (por ex., ocorre de maneira intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para a administração parenteral incluem preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.

[434] Para outras vias de administração, exemplos adequados são as formas de medicamentos inaláveis (incluindo inaladores de pó, nebulizadores, aerossóis medidos), gotas nasais, soluções ou sprays; tabletes, peliculas/oblatos ou cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas para agitação), suspensões lipofilicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos

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82/421 transdérmicos (por ex., adesivos), leite, pastas, espumas, pós para borrifar, implantes ou stents.

[435] As administrações oral e parenteral são preferenciais, especialmente administração oral, intravenosa e intrapulmonar (inalante).

[436] Os compostos da invenção podem ser convertidos para as formas de administração citadas. Isso pode ser feito de maneira conhecida misturando-se com excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Esses excipientes incluem portadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por ex., polietileno glicóis líquidos, emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, dodecilssulfato de sódio, oleato polióxissorbitano) , ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina) , estabilizantes (por ex., antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por ex., pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e corretivos de sabores e/ou odores.

[437] De modo geral, tem sido comprovadamente vantajoso, no caso de administração parenteral, administrar quantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferencialmente aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg, de peso corporal para alcançar resultados eficientes. No caso da administração oral, a dosagem é de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferencialmente aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg e mais preferencialmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

[438 No entanto, pode ser necessário, em alguns casos, desviar das quantidades determinadas, especificamente em função do peso corporal, via de administração, resposta individual ao ingrediente ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo no qual a administração ocorre. Portanto, em alguns casos, pode ser suficiente administrar com menos do que a quantidade mínima mencionada anteriormente, enquanto que, em outros casos, o limite máximo mencionado deve ser excedido. No caso da administração de maiores quantidades, pode ser recomendável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.

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83/421 [439] Os exemplos funcionais a seguir ilustram a invenção. A invenção não está restrita aos exemplos.

A. Exemplos

Abreviações e acrônimos:

GP	Procedimento geral
abs.	absoluto
AIBN	azobis(isobutironitrila)
aq.	aquosa, solução aquosa
br.	amplo (em sinal NMR)
Ex.	Exemplo
Bu	butil
c	concentração
aprox.	cerca, aproximadamente
cat.	catalítico
GDI	carbonildi-imidazole
CI	ionização quimica (em MS)
d	dubleto (em NMR)
d	dia (s)
DCM	diclorometano
dd	dubleto de dubletos (em NMR)
de	excesso diastereomérico
DEA	dietilamina
dest.	destilado
DIPEA	N,N-diisopropietilamina
DMAP	4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF	N,N-dimetilformamida
DMSO	dimetil sulfóxido
dt	dubleto de tripletos (em NMR)
ee	excesso enantiomérico
EI	ionização de impacto de elétron (em MS)
ent	enantioméricamente puro, enantiômero

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84/421

eq.	equivalente(s)
ESI	ionização por electrospray (em MS)
Et	etil
GC	cromatográfia de gás
GC/MS	espectrometria de massa acoplada à cromatográfia de gás
h	hora(s)
HATU	O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν, Ν, N ' , N ' tetrametilurônio hexafluorofosfato
HPLC	cromatográfia liquida de alta eficiência, alta pressão
conc.	concentrado (no caso de uma solução)
LC	cromatográfia liquida
LC/MS	espectrometria de massa acoplada à cromatográfia liquida
lit.	literatura (referência)
m	multipleto (em NMR)
M	molar (em solução)
Me	met 11
min	minuto (s)
MS	espectrometria de massa
NBS	l-bromopirrolidina-2,5-diona
NMR	espectrometria por ressonância magnética nuclear
q (ou quart)	quarteto (em NMR)
qd	quarteto de dubletos (em NMR)
quant.	quantitativo (em rendimento quimico)
quint	quinteto (em NMR)
rac	racêmico, racemato
RP	fase reversa (em HPLC)

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85/421

RT	temperatura ambiente
Rt	tempo de retenção (em HPLC, LC/MS)
s	singleto (em NMR)
sept	septeto (em NMR)
SFC	cromatografia em liquido supercritico
t	tripleto (em NMR)
tBu	tert-butil
td	tripleto de dubletos (em NMR)
TFA	ácido trifluoroacético
THF	tetra-hidrofurano
UV	espectrometria ultravioleta
cf.	ver
v/V	proporção de volume a volume (de uma solução)
Xantfos	9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
tog.	j untamente

Métodos de HPLC e LC/MS:

Método 1:

[440] Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 1 de água + 0,25 ml de concentração de ácido fórmico 99%, fase móvel Β: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de concentração de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% A 1,2 min 5% A 2,0 min 5% A; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,40 ml/min; Detecção UV: 208 - 400 nm.

Método 2:

[441] Instrumento MS: Waters (Micromass) QM; instrumento HPLC: Agilent série 1100; coluna Agilent ZORBAX Extend-C18 3,0 x 50 mm 3,5 micron; fase móvel A: 1 1 de água + 0,01 mol de carbonato de amônio, fase móvel Β: 1 1 de acetonitrila; gradiente: 0,0 min 98% A 0,2 min 98% A 3,0 min 5% A-^ 4,5 min 5% A ; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,75 ml/min; Detecção UV: 210 nm

Método 3:

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86/421 [442] Tipo de instrumento MS: Thermo Scientific FT-MS; instrumento tipo UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; coluna: Waters, HSST3, 2,1 x 75 mm, C18 1,8 pm; fase móvel A: 1 1 de água + ácido fórmico 0,01%; fase móvel B: 1 1 de acetonitrila +, ácido fórmico a 0,01%; gradiente: 0,0 min 10% B

2,5 min 95% B 3,5 min 95% B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,90 ml/min; Detecção UV: 210 nm/caminho de integração ideal 210-300 nm.

Método 4:

[443] Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 1 de água + 0,25 ml de concentração de ácido fórmico 99%, fase móvel B: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de concentração de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 95% A 6, 0 min 5% A 7,5 min 5% A; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,35 ml/min; Detecção UV: 210 - 400 nm.

Método 5:

[444] Instrumento: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290;

coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2,1 mm; fase móvel A: 1 1 de água + 0,25 ml de concentração de ácido fórmico 99%, fase móvel B: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de concentração de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% A 0,3 min 90% A

1,7 min 5% A 3,0 min 5% A forno: 50°C; taxa de fluxo: 1,20 ml/min; Detecção UV: 205 - 305 nm.

Método 6:

[445] Instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; coluna: Restek

RTX-35, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; taxa de fluxo de hélio constante: 1,20 ml/min; forno: 60°C; entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min 300°C (manter durante 3,33 min) .

Detalhes adicionais:

[446] As porcentagens no exemplo e descrições de teste a seguir são, exceto se indicado de outra maneira, porcentagens por peso; as partes são partes por peso. As proporções de solvente, as proporções de diluição e os dados de concentração para as soluções de liquido/liquido em cada caso são baseadas no volume.

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87/421 [447] No caso de purificações dos compostos da invenção por HPLC preparatório pelos modos descritos em que os eluentes contêm aditivos, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia, os compostos da invenção podem ser obtidos na forma de sal, por exemplo, como trifluoroacetato, formato ou sal de amônio, se os compostos da invenção contiverem uma funcionalidade suficientemente básica ou acidica. Esse sal pode ser convertido na base livre ou ácido correspondente por vários métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.

[448] Os valores de pureza são geralmente baseados em integrações de pico correspondentes no cromatograma de LC/MS, mas podem também ter sido determinados com a ajuda do espectro de 1H NMR. Se não for indicada pureza, a pureza geralmente será de 100% de acordo com a integração automatizada do pico no cromatograma de LC/MS ou a pureza não foi determinada explicitamente.

[449] Rendimentos declarados em % da teoria são geralmente corrigidos para pureza se uma pureza <100% for indicada. Em lotes contendo solventes ou contaminados, o rendimento formal pode ser >100%; nestes casos, o rendimento não é corrigido por solvente ou pureza.

[450] As descrições dos padrões de acoplamento dos sinais de 1H NMR que se seguem foram, em alguns casos, tomadas diretamente das sugestões do ACD SpecManager (ACD/Labs Release 12.00, versão de produto 12.5) e não foram necessariamente escrutinadas rigorosamente. Além destes dados de 1H NMR, podem existir sinais ampliados adicionais - devido à dinâmica molecular predominante (em particular no intervalo de 2,50 - 4,20 ppm) - que não são indicados separadamente. Em alguns casos, as sugestões do SpecManager foram ajustadas manualmente. As descrições manualmente ajustadas ou atribuídas em geral são baseadas na aparência ótica dos sinais em questão e não necessariamente correspondem a uma interpretação estrita, fisicamente correta. Em geral, o deslocamento quimico se refere ao centro do sinal em questão. No caso de multipletos amplos, é dado um intervalo. Sinais obscurecidos por solvente ou água foram temporariamente

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88/421 atribuídos ou não foram listados. Sinais significativamente ampliados - causados, por exemplo, por rotação rápida de partes moleculares ou por troca de prótons - foram também atribuídos temporariamente (frequentemente referidos como um multipleto amplo ou singleto amplo) ou não estão listados.

[451] Os dados de NMR de exemplos selecionados são apresentados na forma de listas de pico de NMR. Para cada pico de sinal, primeiro o valor de δ no ppm, e depois a intensidade do sinal entre parênteses. 0 valor de δ/pares de número de intensidade de sinal para diferentes picos de sinal são listados com separação entre si por vírgulas. A lista de picos para um exemplo, portanto, assume a seguinte forma: δχ (intensidadex) , δ₂ (intensidade₂) , ... , δχ (intensidadex) , ... , δ_η (intensidade_n) .

[452] A intensidade dos sinais nítidos está relacionada com a altura dos sinais em um exemplo impresso de um espectro NMR em cm e mostra as relações reais das intensidades dos sinais em comparação com outros sinais. No caso de sinais amplos, vários picos ou o centro do sinal e sua intensidade relativa podem ser mostrados em comparação ao sinal mais intenso no espectro. As listas de picos de ^ΧΗ NMR são similares às impressões de ^ΧΗ NMR convencional e, dessa forma, geralmente contêm todos os picos listados em uma interpretação de NMR convencional. Além disso, como as impressões de ^ΧΗ NMR convencional, elas podem mostrar sinais de solvente, sinais de estereoisômeros dos compostos alvo, que igualmente são fornecidos pela invenção e/ou picos de impurezas. Os picos de estereoisômeros dos compostos alvo e/ou picos de impurezas geralmente têm uma intensidade menor na média do que os picos dos compostos de destino (por exemplo, com uma pureza > 90%). Esses estereoisômeros e/ou impurezas podem ser comuns para o processo de preparação em particular. Seus picos podem, dessa forma, ajudar na identificação da reprodução de nosso processo de preparação com referência a impressões digitais de subprodutos. Um especialista, que calcula os picos dos compostos alvo pelos métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD ou uso de valores esperados avaliados de maneira empírica), pode, se necessário, isolar os picos dos compostos alvo, usando

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89/421 como opção os filtros de intensidade adicionais. Esse isolamento seria similar à seleção de pico em questão na interpretação de NMR convencional. Uma descrição detalhada dos dados de NMR na forma de listas de pico pode ser encontrada na publicação Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications (cf. Banco de dados de Divulgação de Pesquisa n° 605005, 2014, 1 de agosto de 2014 ou http://www.researchdisclosure.com/searchingdisclosures) . Na rotina de escolha de pico descrito no Banco de Dados de Divulgação de Pesquisa n° 605005, o parâmetro MinimumHeight (altura minima) pode ser definido entre 1% e 4%. Dependendo do tipo da estrutura química e/ou dependendo da concentração do composto a ser analisado, pode ser recomendado definir o parâmetro MinimumHeight para valores < 1%.

[453] Pontos de fusão e intervalos de ponto de fusão, se indicados, não estão corrigidos.

[454] Todos os reagentes ou reagentes cuja preparação não é descrita explicitamente a seguir foram comprados comercialmente de fontes geralmente acessíveis. Para todos os outros reagentes ou reagentes cuja preparação também não é descrita a seguir e que não foram comercialmente obtidos ou foram obtidos de fontes que não são geralmente acessíveis, é feito uma referência à literatura publicada em que a sua preparação é descrita.

Procedimentos gerais

GP1 [455] N,N-Diisopropiletilamina (1,4-1,5 eq., Ou 2,4-3,0 eq. quando a amina foi usada na forma de hidrocloreto) e HATU (1, ΟΙ, 65 eq.) foram adicionados a uma solução do ácido carboxílico correspondente (1 eq. ) em DMF (0,08-0,12 M) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Subsequentemente, a amina apropriada (1,04-1,5 eq.) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 0,15-2 h. A reação foi então finalizada pela adição de água e ácido clorídrico aquoso 1M. O precipitado foi separado por filtração, misturado em DCM, secado em sulfato de magnésio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Como alternativa, a acidificação foi seguida por extração com acetato de etila,

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90/421 secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio, filtração e remoção do solvente sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de fase normal (silica gel, fase móvel: misturas de ciclohexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou por RP-HPLC preparatório (gradiente de água/acetonitrila). Como alternativa, a mistura da reação foi diluida com um pouco de acetonitrila, água e ácido fórmico, e a solução bruta obtida foi purificada por RP-HPLC (gradiente de água/acetonitrila). Outras alternativas para o processamento, se realizadas, são descritas com o respectivo experimento.

GP2 [456] Carbonato de potássio ou carbonato de césio (1,5-2,5 eq.) foi cozido em um reator sob pressão reduzida. O recipiente foi resfriado até a temperatura ambiente e preenchido com argônio. Foram adicionados acetato de paládio (0,1-0,36 eq.), 9,9dimetil-4,5-bis (difenilfosfino) xanteno (Xantfos, 0,18-0,36 eq.) e dioxano (0,04-0,12 M) e a suspensão foi desgaseifiçada em um fluxo de argônio à temperatura ambiente por 10 min. Subsequentemente, foram adicionadas amida (1,0-10 eq.) e 7cloro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina (1,0 eq.) apropriadas. A mistura foi agitada a 80-110°C durante 1 h (ou até a conversão estar completa por HPLC analítico ou cromatografia de camada fina com misturas de fase móvel apropriadas) . A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, e todos os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida ou alternativamente a mistura da reação foi vertida em água, o pH foi ajustado no pH 1 com ácido clorídrico aquoso 1M, a mistura foi extraída com acetato de etila, as fases orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de fase normal (fase móvel: misturas de ciclohexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou por RP-HPLC preparatório (gradiente de água/acetonitrila). Como alternativa, a mistura da reação foi

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91/421 diluída com um pouco de acetonitrila, água e ácido fórmico ou TFA, e a solução bruta obtida foi purificada por RP-HPLC (gradiente de água/acetonitrila). Outras alternativas para o estudo, se realizadas de forma diferente, são descritas com o respectivo experimento.

GP3 [457] A amina apropriada (1,2 eq.) e DIPEA (1,5-3,5 eq.) foram adicionados a uma solução de 7-cloro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina apropriada em DMF (0,10-0,22 M). A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi subsequentemente, após tratamento com água e extração com o solvente orgânico apropriado, purificado por cromatografia de fase normal (fase móvel: misturas de ciclohexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou por RP-HPLC preparatório (água/gradiente de acetonitrila). Como alternativa, a mistura da reação foi diluida com um pouco de acetonitrila, água e ácido fórmico, e a solução bruta obtida foi purificada por RP-HPLC (gradiente de água/acetonitrila). Outras alternativas para o processamento, se realizadas, são descritas com o respectivo experimento.

COMPOSTOS E INTERMEDIÁRIOS INICIAIS:

Exemplo IA

Etil 7-cloro-l-(2,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxilato

O O

[458] 21,8 ml (125 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 6,00 g (17,8 mmol) de etil 2-[ (2, 6-dicloro-5fluoropiridin-3-il)carbonil]-3-etóxiacrilato (preparação descrita em US4840954 A, Exemplo G, etapa 1, página 7) e 3,23 g (24,9 mmol) de 2,6-difluoroanilina em 30 ml de diclorometano, e

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92/421 a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. 2,47 g (17,8 mmol) de carbonato de potássio foram depois adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com 200 ml de diclorometano e lavada duas vezes com 150 ml de ácido clorídrico aquoso 1 Μ. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com 80 ml de tert-butil metil éter e o precipitado foi filtrado com sucção e lavado com 10 ml de tert-butil metil éter. Isso produziu 3,22 g (45% de possibilidade, 95,7%puro) do composto titular.

[459] LC-MS (Método 1): R_t = 0,96 min; MS (ESIpos) : m/z = 383 [M+H]+.

⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H) , 7.50-7.43 (m, 2H) , 4.25 (q, 2H) , 1.26 (t, 3H) .

Exemplo 2A

7-Cloro-l-(2,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxílico

[460] 3,22 g (8,41 mmol) de etil 7-cloro-l-(2,6-difluorofenil) 6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato foram inicialmente carregados em 25,2 ml de água, 25,2 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado a 36 por cento e 25,2 ml de THF foram adicionados, e a mistura foi agitada a 110°C por 4 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado com sucção, lavada duas vezes com 30 ml de água e secada sob alto vácuo. Isso produziu 4,1 g (quantitativo, 96,8% puro) do composto titular.

[461] LC-MS (Método 1) : R_t = 0,96 min; MS (ESIpos) : m/z = 355 [M+H]⁺.

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NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.70 (s, 1H), 9.25 (s, 1H),

8.76 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H) , 7.51-7.43 (m, 2H) . Exemplo 3A

7-Cloro-l-(2,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-N-[(2S)-1,1,1trifluorobutan-2-il)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

F

[462] De acordo com o GP1, 1,00 g (2,82 mmol) de ácido 7-cloro

1- (2,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8 naftiridina-3-carboxilico reagiu com 553 mg (3,38 mmol) de (2S)—

1,1,1-trifluorobutan-2-amina hidrocloreto na presença de 1,29 g (3,38 mmol) de HATU e 1,96 mL (11,3 mmol) de DI PEA em 20 mL de DMF. A solução da reação foi agitada por 1 min. e adicionada a uma mistura de água, ácido clorídrico aquoso IM e acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraida quatro vezes com 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em um pouco de acetato de etila e purificado por cromatografia de fase normal (ciclohexano/acetato de etila, 5:1) . As frações foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir de acetonitrila durante a noite. Isso produziu 331 mg (25% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[463] LC-MS (Método 3): R_t = 2,32 min; MS (ESIpos) : m/z = 464 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.84 (d, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.72 (d, 1H) , 7.80-7.72 (m, 1H) , 7.51-7.44 (m, 2H) , 4.85-4.71 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H), 0.98 (t, 3H).

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Exemplo 4A

Etil 7-cloro-l-(2,4,6-trifluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato

[464] 43,5 ml (250 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 12,0 g (35,7 mmol) de etil 2-[(2,6-dicloro-5fluoropiridin-3-il)carbonil]-3-etóxiacrilato (US4840954 A, Exemplo G, etapa 1, página 7) e 7,35 g (49,9 mmol) de 2,4,6trif luoroanilina em 60 ml de diclorometano, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Subsequentemente, 4,93 g (35,7 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com 200 ml de diclorometano e lavada três vezes com 150 ml de ácido clorídrico aquoso 1 Μ. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com 100 ml de tert-butil metil éter e o precipitado foi filtrado com sucção e lavado três vezes com 20 ml de tert-butil metil éter e secado sob alto vácuo. Isso produziu 8,80 g (58% de possibilidade, 94,6% puro) do composto titular.

[465] LC-MS (Método 1): R_t = 1,01 min; MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+.

NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.28 (t, 3H) .

Exemplo 5A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-ácido carboxílico

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[466] 8,80 g (21,9 mmol) de etil 7-cloro-l-(2,4,6trifluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxilato foram inicialmente carregados em 66,2 ml de água, 66,2 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado a 36 por cento e 66,2 ml de THF foram adicionados, e a mistura foi agitada a 110°C por 4 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado quatro vezes com 40 ml de água e secada sob alto vácuo. Isso produziu 7,37 g (89% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[467] LC-MS (Método 3): R_t = 1,84 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]⁺.

⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.67 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H).

Exemplo 6A

7-[ (3R, 4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

[468] Em temperatura ambiente, 5,89 ml (33,8 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 3,60 g (9,66 mmol) de 7cloro-1- (2,4,6-trifluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l, 8

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96/421 naftiridina-3-ácido carboxilico e 1,48 g (10,6 mmol) de (3R,4R)pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto em 50 mL de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 1 h. Adicionou-se então 150 ml de água e 100 ml de ácido clorídrico 1M aquoso, e o precipitado formado foi removido por filtração com sucção. O precipitado foi lavado com água e secado em condições de vácuo elevado. Isso produziu 3,96 g (93% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[469] LC-MS (Método 3): R_t = 1,23 min; MS (ESIpos) : m/z = 440 [M+H]+.

⁷H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (d, 1H) , 7.64-7.54 (m, 2H) , 5.30-5.14 (m, 2H) , 4.09-3.64 (m, 4H) , 3.28-3.21 (m, 0.6H, parcialmente sob ressonância de água), 3.15-3.01 (m, 1H).

Exemplo 7A

6-Fluoro-7-[(4S)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

[470] De acordo com o GP2, 100 mg (268 pmol) de 7-cloro-l(2,4,6-trifluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8- naftiridino-3-ácido carboxilico reagiram com 32,6 mg (322 pmol) de (4S)-4-hidróxipirrolidin-2-ona na presença de 92,7 mg (671 pmol) de carbonato de potássio, 6,0 mg (27 pmol) de acetato de paládio e 33 mg (54 pmol) de Xantphos em 2,4 ml de dioxano a 90°C durante 1 h. A mistura da reação foi diluida com 1 ml de ácido clorídrico 1 M aquoso e 1 ml de DMSO e purificada diretamente por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC) . Isso produziu 61,7 mg (42% de possibilidade, 80% puro) do composto titular.

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97/421 [471] LC-MS (Método 3): R_t = 1,19 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

Exemplo 8A

7-[(3S,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

[472] Em temperatura ambiente, 280 μΐ (1,61 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 240 mg (644 pmol) de 7-cloro-l(2,4,6-trifluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8- naf tiridina-3-ácido carboxilico e 73,0 mg (708 ol) de (3R,4R)pirrolidina-3,4-diol em 3,3 mL de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 1 h. Diluiu-se a mistura da reação com 0,4 ml de ácido clorídrico 1 M aquoso e 1 ml de acetonitrila e purificou-se diretamente por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC). Isso produziu 232 mg (74% de possibilidade, 94,4% puro) do composto titular.

[473] LC-MS (Método 1): R_t = 0,69 min; MS (ESIpos) : m/z = 440 [M+H]+.

^XH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (d, 1H) , 7.64-7.55 (m, 2H) , 5.33-5.10 (m, 2H) , 4.10-3.63 (m, 4H) , 3.29-3.20 (m, 0.8H, parcialmente sob ressonância da água), 3.15-3.00 (m, 1H).

Exemplo 9A

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

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98/421

[474] Em temperatura ambiente, 409 (2,35 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 250 mg (671 oi) de 7-cloro-l(2,4,6-trifluorofenil) -6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico e 103 mg (738 oi) de cispirrolidina-3,4-diol hidrocloreto em 3,5 mL de DMF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 1 h. A mistura da reação foi acidificada com 7 ml de ácido clorídrico 1 M aquoso, foram adicionados 15 ml de água, e o precipitado foi removido por filtração com sucção. O residue foi lavado com água e liofilizado. Isso produziu 256 mg (86% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[475] LC-MS (Método 1): R_t = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.

NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.0 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.05 (d, IH) , 7.63-7.54 (m, 2H) , 5.15-4.89 (m, 2H) , 4.13-3.86 (m, 3H), 3.61 (br. s, IH), 3.21 (br. s, IH), 3.04 (br. s, IH). Exemplo 10A

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

[476] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di hidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (800 mg, 2,15 mmol)

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99/421 foi inicialmente carregado em 8 ml de DMF, (3S)-pirrolidin-3-ol (206 mg, 2,36 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi adicionada à água e foram adicionados ácido hidrocloridrico 1M e acetato de etila. A fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e concentradas. O produto foi agitado com acetonitrila, filtrado, lavado com um pouco de acetonitrila gelada e secado. Isso produziu 770 mg (85% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[477] LC-MS (Método 1): R_t = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.22), 0.008 (2.03), 1.909 (0.87), 2.074 (16.00), 3.222 (0.71), 3.875 (0.53), 4.309 (0.50), 5.024 (1.35), 7.565 (2.70), 7.586 (4.97), 7.608 (2.81), 8.037 (5.77), 8.068 (5.70), 9.043 (10.89), 15.025 (9.55).

Exemplo 11A

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-7-(3H[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-1-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

F

O

N

N

F

F [478] De acordo com o GP1, 500 mg (1,34 mmol) 7-cloro-l-(2, 6difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3ácido carboxilico reagiu com 283 mg (1,61 mmol) de (IS)—Ιοί cl opr opi 1 — 2 , 2 , 2 — t r i f luor oe t anamina hidrocloreto na presença de 612 mg (1,61 mmol) de HATU e 935 μΐ (5,37 mmol) de DIPEA em 10 mL de DMF. A solução da reação foi agitada em temperatura

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100/421 ambiente durante lhe adicionada a uma mistura de água e acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída quatro vezes com 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 50 ml de tampão pH 7 e duas vezes com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A substância foi dissolvida em acetato de etila e aplicada a silica gel e purificada por cromatografia de fase normal (gradiente de ciclo-hexano-acetato de etila) . As frações foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir de acetonitrila durante a noite. Isso produziu 534 mg (66% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[479] LC-MS (Método 3): R_t = 2,21 min; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]⁺.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.01 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.88 (d, 1H) , 8.74 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.Οδό.97 (m, 2H) , 4.42-4.37 (m, 1H) , 1.28-1.17 (m, 1H) , 0.71-0.51 (m, 3H), 0.36-0.28 (m, 1H).

Exemplo 12A

6-Fluoro-4-oxo-7-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-N[(23)-1,1,1-trifluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

F

F [480] De acordo com o GP1, 500 mg de (1,34 mmol) 7-cloro-l-(2,6 difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3 ácido carboxílico reagiram com 263 mg (1,61 mmol) de (3)-1,1,1trifluorobutan-2-amina hidrocloreto na presença de 612 mg (1,61 mmol) de HATU e 935 (5,37 mmol) de DIPEA em 9,5 mL de DMF A

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101/421 solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e adicionada a uma mistura de água e acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída quatro vezes com 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 50 ml de tampão pH 7 e duas vezes com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A substância foi dissolvida em acetato de etila e aplicada a silica gel e purificada por cromatografia de fase normal (gradiente de ciclohexano-acetato de etila). As frações foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida, e o residue foi liofilizado a partir de acetonitrila durante a noite. Isso produziu 522 mg (66% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[481] LC-MS (Método 3): R_t = 2,19 min; MS (ESIpos) : m/z = 582 [M+H]⁺.

NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.85 (d, 1H), 8.97 (s, 1H) , 8.87 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.Οδό.96 (m, 2H) , 4.81-4.66 (m, 1H) , 1.94-1.81 (m, 1H) , 1.73-1.59 (m, 1H) , 0.96 (t, 3H) .

Exemplo 13A tert-Butil 4-[6-{[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]carbamoil}-3-fluoro-5-oxo-8-(2,4, 6trifluorofenil)-5,8-di-hidro-l,8-naftiridin-2-il]piperazina-1carboxilato

[482] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6- fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (60,0 mg, 122 pmol) foi inicialmente

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102/421 carregada em 1,2 ml de acetonitrila, tert-butil piperazina-1carboxilato (45,3 mg, 243 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (74 pl, 430 pmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e usada sem mais purificação na etapa seguinte. Isso produziu 113 mg do composto desejado (rendimento quantitativo, pureza de cerca de 69%).

[483] LC-MS (Método 3): R_t = 2,61 min; MS (ESIpos) : m/z = 644 [M+H]⁺

Exemplo 14A tert-Butil (2S)-4-[6-{[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]carbamoil}-3-fluoro-5-oxo-8-(2,4, 6trifluorofenil)-5,8-di-hidro-l,8-naftiridin-2-il]-2metilpiperazina-l-carboxilato

[484] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6- fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (60,0 mg, 122 pmol) foi inicialmente carregada em 1,2 ml de DMF, (2S)-2-metilpiperazina-l-carboxilato de tert-butil (34,1 mg, 170 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (74, 430 oi), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A solução da reação foi misturada em acetato de etila e extraída três vezes com uma solução semissaturada de cloreto de amônio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas uma vez com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 82 mg do composto desejado (91% de possibilidade, pureza de 90%).

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103/421 [485] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,64 min; MS (ESIpos) : m/z = 658 [M+H]⁺

Exemplo 15A

Etil 7-cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato

O O

[486] 21,8 ml (125 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 6,00 g (17,8 mmol) de etil 2-[ (2, 6-dicloro-5fluoropiridin-3-il)carbonil]-3-etóxiacrilato (US4840954, 1989, Exemplo G, etapa 1, página 7) e 3,25 g (25,0 mmol) de 2- amino 3,5-difluoropiridina em 30 ml de diclorometano, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. 2,47 g (17,8 mmol, 1 eq.) de carbonato de potássio foram depois adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Um outro equivalente de carbonato de potássio foi então adicionado, e a mistura foi novamente aquecida sob refluxo durante a noite. Foi adicionado mais um equivalente de carbonato de potássio e continuou-se a agitação da mistura sob refluxo durante mais 3 dias. A mistura foi diluída com 200 ml de diclorometano e lavada duas vezes com 200 ml de ácido clorídrico aquoso IM. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com 80 ml de tert-butil metil éter e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com 10 ml de tert-butil metil éter e secado sob alto vácuo. Isso produziu 3,73 g (54% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[487] LC-MS (Método 1): R_t = 0,93 min; MS (ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+.

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104/421 ⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.92 (s, IH), 8.66 (d, IH),

8.56 (d, IH) , 8.44-8.37 (m, IH), 4.26 (q, 2H), 1.28 (t, 3H) . Exemplo 16A

7-Cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-1,8-naftiridina-3-ácido carboxílico

[488] 3,60 g (9,38 mmol) de etil 7-cloro-l-(3,5-difluoropiridin-

2-il)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato inicialmente carregados em 28,3 ml de água, 28,3 ml de ácido clorídrico aquoso a 36% e 28,3 ml de THF foram adicionados e a mistura foi agitada a 110°C durante 4 horas. Subsequentemente, duas vezes em cada caso foram adicionados sucessivamente 28,3 mL de ácido clorídrico aquoso a 36% e a mistura foi agitada a 110°C durante 2 dias. A mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e secado sob alto vácuo. Isso produziu 3,25 g (96% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[489] LC-MS (Método 1): R_t = 0,90 min; MS (ESIpos) : m/z = 356 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.71 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H).

Exemplo 17A

1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxílico

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105/421

[490] Em temperatura ambiente, 2,57 ml (14,8 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 1,50 g (4,22 mmol) de 7cloro-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-

1,8-naftiridina-3-ácido carboxílico e 648 mg (4,64 mmol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto em 21 ml de DMF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 h. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M aquoso e depois diluída com 100 ml de água e 50 ml de acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 50 ml de solução de tampão pH 7 e uma vez com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com 20 ml de tert-butil metil éter e decantado, e o precipitado foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 1,41 g (78% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[491] LC-MS (Método 3): R_t = 1,07 min; MS (ESIpos) : m/z = 423 [M+H]+.

NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.02 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.66-8.61 (m, IH) , 8.41-8.34 (m, IH) , 8.07 (d, IH) , 5.34-5.06 (m, 2H) , 4.14-3.59 (m, 4H) , 3.44-3.20 (m, IH, parcialmente sob ressonância da água), 3.19-3.01 (m, IH).

Exemplo 18A

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3ácido carboxílico

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106/421

[492] De acordo com GP3, 81 mg (928 pmol) de (S)-3-pirrolidinol e 0,514 ml (2,95 mmol) de DIPEA foram adicionados a 300 mg (843 pmol) de 7-cloro-l-(3,5-difluoropiridina-2-il)-6-fluoro-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico em 3,1 ml de DMF, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Outros 20 mg (232 pmol) de (S) -3-pirrolidinol foram então adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi diluida com água e purificada diretamente por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC) . Isso produziu 244 mg (72% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[493] LC-MS (Método 3): R_t = 1,36 min; MS (ESIpos) : m/z = 407 [M+H]⁺.

Exemplo 19A

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidróxiazetidin-l11)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

[494] Em temperatura ambiente, 857 μΐ (4,92 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 500 mg (1,41 mmol) de 7-cloro-l(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico e 169 mg (1,55 mmol) de 3hidróxiazetidina hidrocloreto em 7 ml de DMF. A mistura foi

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107/421 agitada em temperatura ambiente durante mais 2,5 h. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M aquoso e diluida com 30 ml de água e 30 ml de acetato de etila. O precipitado foi filtrado com sucção (primeira fração do produto). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 15 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 15 ml de tampão pH 7 e uma vez com 15 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi agitado com 10 ml de tert-butil metil éter e decantado, e o precipitado foi seco sob alto vácuo (segunda fração do produto) . Isso produziu 476 mg (86% de possibilidade, 99% puro) do composto titular no total.

[495] LC-MS (Método 3): R_t = 1,35 min; MS (ESIpos) : m/z = 393 [M+H]⁺.

NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H) , 8.39-8.31 (m, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 5.80 (d, 1H) , 4.81-3.50 (m, 5H) .

Exemplo 20A

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidróxi-3metilazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

[496] Em temperatura ambiente, 857 μΐ (4,92 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 500 mg (1,41 mmol) de 7-cloro-l(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-ácido carboxilico e 191 mg (1,55 mmol) de 3metilazetidin-3-ol hidrocloreto em 7 ml de DMF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 h. A mistura foi

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108/421 acidificada com ácido clorídrico 1 M aquoso e diluída com 40 ml de água, e o precipitado foi removido por filtração com sucção. O precipitado foi lavado com 5 ml de água três vezes e secado em condições de vácuo elevado. Isso produziu 534 mg (93% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[497] LC-MS (Método 3): R_t = 1,43 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]⁺.

NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H) , 8.39-8.32 (m, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 5.72 (s, 1H) ,

4.48-3.49 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) .

Exemplo 21A

Etil (2Z)-2- [ (2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)carbonil]-3etóxiacrilato

O O

ch₃ [498] Etil 3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato (19,5 g, 69,6 mmol) e trietil ortoformato (23,1 ml, 140 mmol) foram inicialmente carregados em anidrido acético (46 ml, 490 mmol), e a mistura foi agitada a 140°C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e reagiu nas etapas subsequentes sem mais tempo de processamento. A conversão quantitativa foi assumida.

[499] LC-MS (Método 1): R_t = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]⁺

Exemplo 22A

Etil 7-cloro-l-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l, 4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxilato (mistura de atropisômero)

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109/421

[500] Sob argônio, etil (2Z)-2-[(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-311)carbonil]-3-etóxiacrilato (24,0 g, 71,4 mmol) e 2-cloro-4,6difluoroanilina (16,3 g, 100 mmol) foram inicialmente carregados em 120 ml de diclorometano e foi adicionada N, Ndiisopropiletilamina (87 ml, 500 mmol) à temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Carbonato de potássio (9,87 g, 71,4 mmol) foi então adicionado, e a mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura da reação foi resfriada, diluida com 300 ml de diclorometano e lavada três vezes em cada caso com 180 ml de ácido clorídrico IM. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A suspensão assim obtida foi agitada em 150 ml tert-butil metil éter. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em silica gel (fase móvel: ciclohexano/acetato de etila 10/1 em seguida, 5/1 em seguida, 2/1). Isso produziu 13,75 g do composto desejado (46% de possibilidade, pureza de 99%).

[501] LC-MS (Método 3): R_t = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺

Exemplo 23A

7-Cloro-l-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (mistura de atropisômero)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 152/481

110/421

Cl [502] Etil 7-cloro-l- (2-cloro-4,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato (6,00 g, 99 % pure, 14,2 mmol) foi suspenso em 43 ml de THF. Água (43 ml) e ácido clorídrico cone. (43 ml) foram adicionados, e a mistura foi deixada em agitação a uma temperatura de banho de 110 °C durante 4 h. A maior parte do solvente orgânico foi removida sob pressão reduzida. 20 ml de água foram adicionados à suspensão, e o precipitado formado foi filtrado. Isso produziu 5,12 g do composto desejado (92% de possibilidade, pureza de 99%).

[503] LC-MS (Método 3): R_t = 1,93 min; MS (ESIpos) : m/z = 389 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01), 0.008 (2.85), 2.327 (0.79), 2.671 (0.75), 7.752 (1.44), 7.758 (2.19), 7.774 (2.10), 7.782 (6.12), 7.794 (2.31), 7.805 (5.86), 7.816 (1.78), 8.760 (8.43), 8.778 (8.40), 9.250 (16.00), 13.654 (2.73).

Exemplo 24A

7-Cloro-l-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[(IS)-1-ciclopropil2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero)

Cl

N

N

Cl

F

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 153/481

111/421 [504] 7-Cloro-1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4- di-hidro-1,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (mistura de atropisômero), 1,50 g, 3,85 mmol) foram inicialmente carregados em 34 ml de DMF. HATU (1,47 g, 3,85 mmol) e N, Ndiisopropiletilamina (1,6 mL, 9,3 mmol) foram adicionados, e a mistura foi previamente agitada em temperatura ambiente durante 30 min. (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina hidrocloreto (745 mg, 4,24 mmol) foi então adicionado, e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 min. A reação foi processada diretamente, sem monitoramento da reação. A mistura foi adicionada a 340 ml de água. Os sólidos que precipitaram foram filtrados e secados sob alto vácuo. Isso produziu 2,13 g do composto desejado (62% de possibilidade, pureza de 57%).

[505] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,46 min; MS (ESIpos) : m/z = 510 [M+H]⁺

Exemplo 25A

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico (mistura de atropisômero)

[506] Em temperatura ambiente, 2,57 ml (14,8 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 500 mg (1,29 mmol) de 7cloro-1- (2-cloro-4,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-ácido carboxilico (mistura de atropisômero) e 648 mg (4,64 mmol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto em 21 ml de DMF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 12 h. A mistura foi agitada em 100 ml de água, e o precipitado foi filtrado com sucção. O precipitado foi lavado

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 154/481

112/421 com água e secado em condições de vácuo elevado. Isso produziu 463 mg (78% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[507] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,30 min; MS (ESIpos) : m/z = 456 [M+H]+.

NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.04 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.07 (d, IH) , 7.80-7.69 (m, IH) , ) , 5.22 (br. s, 2H) , 4.09-3.64 (m, 4H) , 3.28-3.17 (m, IH) , 3.11-2.94 (m, IH) .

Exemplo 2 6A

1-(2,6-Difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

O

O

HO

OH [508] Em temperatura ambiente, 1,72 ml (9,87 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 1,00 g (2,82 mmol) de 7cloro-1-(2,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-ácido carboxilico e 433 g (3,10 mmol) de (3R,4R)pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto em 15,4 ml de DMF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 h. A mistura foi então acidificada com ácido clorídrico 1 M aquoso e diluida com 200 ml de água e 100 ml de acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 25 ml de tampão pH 7 e uma vez com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 1,03 g (87% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[509] LC-MS (Método 3): R_t = 1,19 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.04 (s, IH), 9.01 (s, IH),

8.08 (d, IH), 7.78-7.68 (m, IH),), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.28-5.14

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113/421 (m, 2H) , 4.09-3.62 (m, 4H) , 3.26-3.15 (m, 1H) ,

3.08-2.96 (m,

1H) .

Exemplo 27A

Etil

11)carbonil]acrilato (2Z)-3-etóxi-2-[(2,5,6-tricloropiridin-3Cl

Cl

Cl

Etil

C h₃

3-OXO-3-(2,5,6-tricloropiridin-3-il) propanoato (1,6 g, 5,40 mmol) e (dietóxi-metóxi) etano (1,80 ml, 1,3 mmol) foram inicialmente carregados e anidrido acético (3,31 ml, 35,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 140°C durante a noite. A mistura foi concentrada e reagiu sem qualquer outra purificação adicional (assumiu-se conversão a 100%) .

Exemplo 28A

Etil

6,7-dicloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxilato

[511] Sob argônio, etil (2Z)-3-etóxi-2-[ (2,5,6-tricloropiridin-

3-11)carbonil]acrilato (assumido: 1,90 g, 5,39 mmol) do precursor e 2,4,6-trifluoroanilina (1,11 g, 7,54 mmol) foram inicialmente carregados em 50 ml de diclorometano. N,Ndiisopropiletilamina (6,6 ml, 38 mmol) foi adicionada, e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Foi então adicionado carbonato de potássio (745 mg, 5,39 mmol), e a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura da reação foi diluída com 120 ml de diclorometano e

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 156/481

114/421 lavada duas vezes com 40 ml de ácido clorídrico 1M, secada e concentrada. O resíduo foi purificado em silica gel (fase móvel ciclohexano/acetato de etila = 4:1). As frações que contêm o produto foram concentradas. Isso produziu 0,298 g (13% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[512] LC-MS (Método 1): R_t = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

Exemplo 29A

6,7-Dicloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico

[513] 292 mg de etil 6,7-dicloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato (700 pmol) foram inicialmente carregados em THF (4,0 mL, 49 mmol), etanol (2,0 mL, 34 mmol) e água (1,0 mL) e, em temperatura ambiente, acidificado com ácido clorídrico conc. (aprox. 2 ml) e depois agitado a 110°C durante 4 dias. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob alto vácuo durante a noite. Isso produziu 253 mg (90% de possibilidade, 97% puro) do composto titular.

[514] LC-MS (Método 3): R_t = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.

Exemplo 30A

6-Cloro-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

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115/421

OH

Ο

Ο

[515] 253 mg de 6,7-dicloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (97% puro, 631 pmol) foram dissolvidos em DMF (6,0 ml, 78 mmol) . (3R,4R)pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto (99,8 mg, 97% puro, 694 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (384 μΐ, 2,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com 20 ml de água, 5 ml de ácido clorídrico IN e 20 ml de acetato de etila. As fases orgânicas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída três vezes com 20 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 20 ml de tampão (pH 7) e 20 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Isso produziu 172 mg (57% de possibilidade, 95% puro) do composto titular.

[516]	LC-MS (Método	3) : Rt	= 1,33	min; MS	(ESIpos): m/	z = 456
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.150	(0.50),	0.008	(4.41),
0.146	(0.53),	1.157	(0.75),	1.175	(1.58),	1.193	(1.14)	, 1.211
(0.80)	, 1.229	(0.63)	, 1.263	(0.54)	, 1.988	(2.86) ,	2.327	(0.86),
2.366	(0.56),	2.670	(1.04) ,	2.710	(0.65) ,	2.731	(7.25)	, 2.891
(9.16)	, 3.940	(5.63)	, 4.003	(0.85)	, 4.021	(1.18),	4.038	(1.09),
4.056	(0.63) ,	4.176	(0.54),	4.194	(0.51),	5.210	(10.86)	, 5.216
(10.51	), 5.754	(0.55	), 7.582	(5.35)	, 7.604	(9.75),	7.626	(5.44),
7.952	(1.08),	8.314	(15.84),	9.065	(16.00),	14.776	(6.50)

Exemplo 31A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-ccloreto de carbonil

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116/421

[517] A uma solução de 300 mg (805 pmol) de 7-cloro-6-fluoro-4 oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3 ácido carboxílico em 6 ml de THF foram adicionados 180 ul (2,40 mmol) de cloreto de tionil, e a mistura foi agitada sob refluxo durante mais 3 h e depois todos os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (a conversão foi considerada quantitativa).

Exemplo 32A

7-Cloro-N- (2,6-diclorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[518] Em temperatura ambiente, 340 μΐ (2,40 mmol) de trietilamina e 156 mg (963 pmol) de 2,6-dicloroanilina foram adicionados a uma solução de 314 mg (803 pmol) de 7-cloro-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-cloreto de carbonil em 20 ml de diclorometano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e a 50°C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada e recuperada em diclorometano, lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso 1 M, secada em sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 159/481

117/421 foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/O,1% de ácido fórmico). Isso produziu 255 mg (61% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[519] LC-MS (Método 1): R_t = 1,28 min; MS (ESIpos) : m/z = 516 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (5.02),

0.008 (4.03), 0.146 (0.49), 1.245 (0.63), 1.260 (0.75), 1.275 (0.44), 2.073 (11.19), 2.328 (0.67), 2.367 (0.63), 2.524 (2.42),

2.670 (0.76), 2.710 (0.70), 2.891 (0.41), 7.381 (3.22), 7.402 (6.06), 7.422 (4.60), 7.596 (16.00), 7.608 (4.71), 7.616 (13.09), 7.629 (7.60), 7.652 (4.03), 8.767 (6.42), 8.786 (6.40),

9.250 (10.90), 11.287 (9.23).

Exemplo 33A

Etil 2- [ (2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]-3(dimetilamino)acrilato

[520] Em temperatura ambiente, foram adicionados 1,34 ml (15,39 mmol) de cloreto de oxalilo e 4 gotas de DMF a 2,0 g (10,42 mmol) de ácido 2,5-dicloronicotinico em 27 ml de diclorometano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução límpida foi então concentrada, foi adicionado tolueno, e a mistura foi novamente concentrada (duas vezes). O intermediário obtido foi dissolvido em 67 ml de tolueno e foram adicionados 2,17 mL (15,60 mmol) de trietilamina e 1,94 g (13,54 mmol) de etil (2E)-3-(dimetilamino) acrilato. A mistura foi agitada a 90°C durante 2,5 h, filtrada e evaporada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (solvente: ciclohexano/acetato de etila = 1:1). Isso produziu 4,10 g (rendimento quantitativo, aproximadamente 95% puro) do composto titular.

[521] LC-MS (Método 1): R_t = 0,76 min; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 160/481

118/421

Exemplo 34A

Etil 6-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxilato

O O

[522] 770 μΐ (7,60 mmol) de 2,4-difluoroanilina em 3,8 ml de THF foram adicionados a uma solução de 2,00 g (6,31 mmol) de etil [(2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]-3-(dimetilamino)acrilato em 15 ml de etanol, e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi retirado em 20 ml de DMF e foram adicionados 1,31 g (9,48 mmol) de carbonato de potássio. A suspensão foi agitada a 100°C durante 1 h, subsequentemente resfriada até a temperatura ambiente e adicionada a 50 ml de água. O precipitado foi filtrado e lavado três vezes com água. Isso produziu 1,06 g (46% de possibilidade, 91% puro) do composto titular que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[523] LC-MS (Método 1) : R_t = 0,99 min; MS (ESIpos) : m/z = 365 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ ppm = 8.80 (d, 1 H) , 8.78 (s, 1 H) , 8.59 (d, 1 H) , 7.80 - 7.88 (m, 1 H) , 7.57 - 7.65 (m, 1 H) , 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 4.24 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H) .

Exemplo 35A

6-Cloro-l-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-ácido carboxílico

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 161/481

119/421

[524] 127 mg (3,02 mmol) de mono-hidrato de hidróxido de litio foram adicionados a uma suspensão de 1,10 g (3,02 mmol) de etil 6-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-carboxilato em 10 ml de THF e 3,6 ml de água, e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura fol diluida com 20 ml de THF e 20 ml de água, e o pH foi ajustado para o pH 1 com ácido clorídrico aquoso IM. Fol adicionado acetato de etila, e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 0,90 g (86% de possibilidade, 97% puro) do composto titular.

[525] LC-MS (Método 1) : R_t = 0,96 min; MS (ESIpos) : m/z = 337 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ ppm = 13.98 (br s, 1 H) , 9.10 (s, 1 H) , 8.95 (d, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 7.80 - 7.89 (m, 1 H) , 7.58 7.67 (m, 1 H), 7.26 - 7.47 (m, 1 H).

Exemplo 36A

6-Cloro-l-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-cloreto de carbonil

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 162/481

120/421 [526] Foram adicionados 58 μΐ (670 pmol) de cloreto de oxalil e DMF (quantidades catalíticas) a uma solução de 150 mg (446 pmol) de 6-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8- naf tiridina-3-ácido carboxilico em 3 ml de THF. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e sob refluxo por mais uma hora. Subsequentemente, todos os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (a conversão foi considerada quantitativa).

Exemplo 37A

7-Cloro-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

[527] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-l- (2,4,6- trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (100 mg, 268 pmol) em 2,5 ml de acetonitrila e (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto (51,8 mg, 295 pmol) e N, Ndiisopropiletilamina (190 μΐ, 1,1 mmol) foram adicionados. A solução de T3P (anidrido ciclico de ácido propilfosfônico, 50% em acetato de etila, 190 μΐ, 320 pmol) foi adicionada. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura da reação, e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob alto vácuo. Isso produziu 145 mg do composto desejado (rendimento quantitativo).

[528] LC-MS (Método 3): R_t = 2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.74), 0.146 (0.69), 0.335 (4.38), 0.348 (3.99), 0.359 (2.50), 0.567 (5.66), 0.579

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 163/481

121/421

(6.91)	, 0.590	(7.00),	0.624	(1.67),	0 . 651	(2.50),	0.670	(4.11),
0.687	(2.47),	1.224	(2.32),	1.237	(3.75),	1.245	(3.07)	, 1.257
(3.55)	, 1.268	(2.06) ,	2.328	(1.49) ,	2.366	(1.19),	2.669	(1.43),
2.710	(1.01),	4.370	(2.03),	4.391	(3.66),	4.411	(3.61)	, 4.433
(1.94)	, 5.754	(2.89) ,	7.602	(6.41) ,	7.624 (	12.45),	7.647	(6.50),
8.709	(9.33),	8.728 i	[9.33),	9.157	(16.00),	9.972	(6.97)	, 9.996

[529] A uma solução de 2,00 g pentafluorobutan-2-ona em 10 n adicionados, a 0 ° C, 5,40 ml (18 (6.88) .

Exemplo 38A

N-Benzil-1,1,1,2,2-pentafluorobutan-3-amina (racemato) ch₃ f

Jk^{F H} f f (12,2 mmol) de 3,3,4,4,4.1 de diclorometano foram ,3 mmol) de tetraisopropóxido de titânio e 2,66 ml (24,4 mmol) de benzilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 90 minutos antes de ser novamente resfriada a 0°C. Subsequentemente, foram adicionados 2,14 g (34,1 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio, 36 mL de metanol e peneira molecular de 3 Â. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante mais 2 dias. Uma pequena quantidade de água e acetato de etila foi adicionada, e a solução da reação foi filtrada. O filtrado foi lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residue foi purificado duas vezes por meio de cromatográf ia de fase normal (acetato de etila/ciclohexano 1/20) e foram obtidos 1,65 g (48% do possibilidade; 91% de pureza) do composto titular.

[530] LC-MS (Método 6) : R_t = 2,17 min; MS (ESIpos) : m/z = 254 [M+H]⁺.

NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.28-7.36 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H) , 3.83 (dd, 1H) , 3.72 (dd, 1H) , 3.22-3.30 (m, 1H) , 2.432.48 (m, 1H), 1.20 (d, 3H) .

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122/421

Exemplo 3 9A

1,1,1,2,2-Pentafluorobutan-3-amina hidrocloreto (racemato)

ÇH₃ f [531] A uma solução de 1,50 g (5,92 mmol) de N-benzil-1,1,1,2,2pentafluoropentan-3-amina em 27,4 ml de metanol foram adicionados 150 mg de paládio em carvão (10%), e a hidrogenação foi efetuada sob pressão normal e à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura da reação foi então filtrada através de um filtro Millipore, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O receptor contendo o solvente destilado foi transferido para um frasco e misturado com ácido clorídrico aquoso 4N em dioxano e concentrado novamente. O residue foi agitado com dietil éter, e o precipitado foi filtrado com sucção e secado sob alto vácuo. Isso produziu 456 mg (39% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.21 (br. s, 3H), 4.40-4.29 (m, 1H), 1.41 (d, 3H).

Exemplo 40A

N-Benzil-1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-amina (racemato)

F F [532] A uma solução de 2,00 g (11,4 mmol) de 1,1,1,2,2pentafluoropentan-3-ona em 10 ml de diclorometano foram adicionados, a 0°C, 5,03 ml (17,0 mmol) de tetraisopropóxido de titânio e 2,48 ml (22,7 mmol) de benzilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 90 minutos antes de ser novamente resfriada a 0°C. Subsequentemente, foram adicionados 2,00 g (31,8 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio, 36 mL de metanol e peneira molecular de 3 Â. A mistura foi aquecida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 165/481

123/421 até à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 dias. A solução da reação foi misturada com um pouco de água e acetato de etila e filtrada. 0 filtrado foi lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase normal (acetato de etila/ciclohexano 1/20) e foram obtidos 989 mg (25% do possibilidade; 76% de pureza) do composto titular.

[533] LC-MS (Método 1): R_t = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]^{+ X}H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.21-7.36 (m, 5H), 3.73-3.85 (m, 2H) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 1.63-1.75 (m, 1H) , 1.49-1.61 (m,

1H) , 1.15-1.20 (m, 1H), 0.96 (t, 3H) .

Exemplo 41A

1,1,1,2,2-Pentafluoropentan-3-amina hidrocloreto (racemato)

F NH₂ x HCI [534] 75 mg de paládio em carvão (10%) foram adicionados a uma solução de 980 mg (2,75 mmol, 75% puro) do composto do Exemplo 40A em 11,3 ml de metanol, e a mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro Millipore, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O receptor contendo o solvente destilado foi transferido para um frasco, foi adicionado ácido clorídrico aquoso 4 M em dioxano e a mistura foi novamente concentrada. O resíduo foi agitado com dietil éter, e o precipitado foi filtrado com sucção e secado sob alto vácuo. Isso produziu 379 mg (65% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (br. s, 3H), 4.16-4.28 (m, 1H), 1.67-1.94 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

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Exemplo 41B

Etil 7-cloro-4-oxo-l - (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxilato

[535] A uma solução de 12,1 g (38,0 mmol) de etil 2-[(2,6dicloropiridin-3-il)carbonil]-3-etóxiacrilato (CAS 157373-27-8) e 7,83 g (53,2 mmol) de 2,4,6-trifluoroanilina em 60,5 mL de DCM foram adicionados 46,4 mL (266 mmol) de DIPEA, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Subseguentemente, foram adicionados 5,26 g (38,0 mmol) de carbonato de potássio, e a mistura foi aguecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com 200 ml de DCM e lavada duas vezes com 150 ml de ácido clorídrico aguoso 1 Μ. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A suspensão obtida foi agitada com 80 ml de tert-butil metil éter e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com 10 ml de tert-butil metil éter e secado sob alto vácuo. Isso produziu 8,60 g (58% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[536] LC-MS (Método 1): R_t = 0,97 min; 383 [M+H]⁺.

Exemplo 41C 7-cloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxílico

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[537] 8,60 g (22,5 mmol) de etil 7-cloro-4-oxo-l- (2,4,6- trifluorofenil) -1,4-di-hidro-l,8- naftiridina-3-carboxilato (Exemplo 100A) foram inicialmente carregados em 67,7 ml de água, 67,7 ml de ácido clorídrico aquoso a 36% e 67,7 ml de THF foram adicionados, e a mistura foi agitada a 110°C durante 4,5 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e secado sob alto vácuo. Isso produziu 7,87 g (98% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[538] LC-MS (Método 1) : R_t = 0,95 min; MS (ESIpos) : m/z = 355 [M+H] ⁺.

⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H),

8.78 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H).

Exemplo 42A

6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-ácido carboxilico

O O

OH [539] Em temperatura ambiente, 840 μΐ (4,80 mmol) de DIPEA foram adicionados a uma solução de 600 mg (1,61 mmol) de 7-cloro-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8- naftiridina-3-ácido carboxilico e 200 μΐ (2,30 mmol) de morfolina em 8,0 ml de DMF. A mistura foi agitada em temperatura

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126/421 ambiente durante a noite. A mistura da reação foi diluída com acetonitrila, um pouco de água e ácido fórmico, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/O,1% de ácido fórmico). Isso produziu 658 mg (97% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[540] LC-MS (Método 3): R_t = 1,76 min; MS (ESIpos) : m/z = 424 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), 0.146 (0.51), 2.328 (0.72), 2.367 (0.64), 2.671 (0.77), 2.711 (0.64), 3.558 (12.72), 3.570 (14.98), 3.602 (16.00), 3.615 (13.62), 5.754 (1.56), 7.568 (4.70), 7.591 (8.79), 7.613 (4.66), 8.159 (7.09), 8.192 (7.01), 9.099 (13.11), 14.766 (1.97).

Exemplo 43A

7-Cloro-6-fluoro-N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

[541] 3,8 mL (6,40 mmol) de 2,4, 6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6 trióxido (T3P, 50% em DMF) foram adicionados em gotas a uma solução de 600 mg (1,61 mmol) de 7cloro-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico, 296 mg (1,77 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-amina e 840 (4,80 mmol) de DIPEA em 14 mL de acetato de etila. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura da reação foi despejada em água e acetato de etila, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido num pouco de acetonitrila, filtrado em um filtro

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Millipore e purificado em três execuções por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 414 mg (49% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[542] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,47 min; MS (ESIpos) : m/z = 522 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.77), -0.008 (7.00),

0.146 (0.77), 2.073 (0.49), 2.328 (0.60), 2.367 (0.60), 2.671 (0.69), 2.711 (0.60), 6.375 (0.60), 6.394 (1.45), 6.412 (2.11),

6.418 (2.09), 6.437 (2.25), 6.454 (1.48), 6.472 (0.55), 7.616 (5.90), 7.638 (11.25), 7.660 (5.93), 8.756 (9.74), 8.774 (9.85),

9.288 (16.00), 10.694 (6.45), 10.720 (6.28).

Exemplo 44A

7-Cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N-(1, 1, 1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Cl N [543] 1,7 ml (2,80 mmol) de 2,4,6-tripropil-l, 3,5,2,4, 6- trioxatrifosforinano 2,4,6-trióxido (T3P, 50% em acetato de etila) foram adicionados em gotas a uma solução de 250 mg (703 pmol) de 7-cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-4-oxo1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico, 129 mg (773 pmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-amina e 370 μΐ (2,10 mmol) de DIPEA em 10 ml de acetato de etila. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Foram adicionados 50 ml de água à mistura da reação. O precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e secado sob alto vácuo. Isso produziu 259 mg (69% de possibilidade, 94% puro) do composto titular.

[544] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,34 min; MS (ESIpos) : m/z = 505 [M+H]⁺

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	-NMR	(4	0 0 Mt	iz, DMS(	D-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(1.14) ,	0.146	(1	.21) ,
0.	931	(1.	84) ,	0.949	(3.59),	0.967	(1.98)	, 1.175	(0.70)	r	1.243
(2	.59)	, 1	.260	(2.64) ,	1.273	(1.61),	1.298	(0.51),	1.487	(1	• 14) ,
1.	496	(1.	19) ,	1.668	(0.58),	1.988	(0.51)	, 2.328	(1.28)	r	2.366
(0	. 93)		. 670	(1.21),	2.710	(0.89),	6.406	(1.45),	6.424	(2	• 05) ,
6.	448	(2.	17) ,	6.467	(1.38),	8.399	(2.33)	, 8.405	(2.89)	r	8.426
(4	.48)	, 8	.443	(2.54),	8.449	(2.66),	8.615	(0.49) ,	8.682	(10	• 68) ,
8.	688	(9.	63) ,	8.753	(9.52) ,	8.772	(9.52)	, 8.922	(0.42)	r	9.184

(1.75), 9.217 (16.00), 9.284 (0.44), 10.705 (5.78), 10.731 (5.69) .

Exemplo 45A

7-Cloro-4-oxo-N- [1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

F [545] 1,6 ml (2,80 mmol) de 2,4, 6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano 2,4,6-trióxido (T3P, 50% em acetato de etila) foram adicionados em gotas a uma solução de 250 mg (705 pmol) de 7-cloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-ácido carboxílico, 166 mg (775 pmol) de 1, 1, 1,2,2-pentafluoropentan-3-amina hidrocloreto (racemato) e 490 pl (2,80 mmol) de DIPEA em 7,0 ml de acetato de etila. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Foram adicionados 50 ml de água à mistura da reação. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Todas as fases orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 360 mg (89% de possibilidade, 90% puro) do composto titular.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 171/481

129/421 [546] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,45 min; MS (ESIpos) : m/z = 514 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -0.149	(0.93) ,	-0.008	(7.96),
0.008	(8.00),	0.146	(0.79) ,	0.834 (0.71)	, 0.852	(1.07)	, 0.950
(1.23)	, 0.968	(0.79)	, 1.180	(0.89), 1.234	(2.12),	1.266	(0.69),
1.285	(0.99),	1.302	(0.54),	1.410 (15.56)	, 1.427	(15.60)	, 1.497
(0.62)	, 2.328	(1.15)	, 2.367	(0.93), 2.671	(1.07) ,	2.711	(0.83),
4.998	(0.77),	5.020	(1.35),	5.044 (1.59)	, 5.062	(1.61)	, 5.086
(1.31)	, 5.107	(0.69)	, 7.596	(6.17), 7.618	(11.61) ,	7.640	(6.35),
7.648	(2.20),	7.754	(0.50),	7.773 (12.55)	, 7.794	(13.00)	, 7.811
(1.47)	, 7.832	(1.53), 8.741 (12.74),	8.762	(12.37),	8.772
(1.71)	, 8.793	(1.37)	, 9.057	(0.40), 9.143	(16.00),	9.273	(1.69),
9.986	(6.15),	10.010	(5.94).

Exemplo 4 6A

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[l,l,l,2,2pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

[547] De acordo com GP3, 360 mg (700 pmol) de 7-cloro-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 81,9 mg (586 ol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto e 430 μΐ (2,50 mmol) de DIPEA em 4 ml de DMF. Foi adicionado ácido clorídrico IN, e a mistura da reação foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico) . Isso produziu 242 mg (60% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 172/481

130/421 [548] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,86 min; MS (ESIpos) : m/z = 581 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.008	(2.01) ,	0.946	(7.17),
0.965	(16.00),	0.983	(7.77),	1.618	(0.90) ,	1.636	(1.25)	, 1.644
(1.05)	, 1.652	(1.50),	1.662	(1.35),	1. 671	(1.20),	1.679	(1.40),
1.697	(1.00),	1.920	(1.30),	2.073	(0.80),	2.329	(0.80)	, 2.368
(0.70)	, 2.524	(2.46) ,	2.671	(0.85),	2.711	(0.75),	3.055	(2.76) ,
3.087	(3.71),	3.239	(2.36) ,	3.262	(1.76),	3.353	(3.76)	, 3.606
(2.06)	, 3.627	(1.71),	3.929	(3.46) ,	4.050	(3.46) ,	4.826	(0.80),
4.850	(1.15),	4.876	(1.10),	4.902	(0.85) ,	5.144	(4.97)	, 5.152
(4.97)	, 5.235	(5.02),	5.244	(4.87) ,	6.770	(7.32),	6.792	(7.52),
7.544	(2.71),	7.566	(4.82) ,	7.584	(2.76) ,	8.268	(8.58)	, 8.290
(8.13)	, 8.815	(14.50),	10.470	(4.97)	, 10.495 (4.76)

Exemplo 47A

7-Cloro-4-oxo-N- [3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

[549] 1,6 ml (2,80 mmol) de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4, 6- trioxatrifosforinano 2,4,6-trióxido (T3P, 50% em acetato de etila) foram adicionados em gotas a uma solução de 250 mg (705 pmol) de 7-cloro-4-oxo-l-(2,4, 6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-ácido carboxílico, 155 mg (775 pmol) de cloridrato de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-amina (racemato) e 490 ul (2,80 mmol) de DIPEA em 7,0 mL de acetato de etila. A agitação continuou a 80°C durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido

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131/421 fórmico) . Isso produziu 325 mg (83% de possibilidade, 90% puro) do composto titular.

[550] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,37 min; MS (ESIpos) : m/z = 500 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (16.00), 0.008 (8.86), 0.146 (1.23), 0.849 (0.84), 0.942 (1.10),

0.959 (0.65), 1.233 (1.59), 1.283 (0.62), 1.409 (11.07), 1.426 (10.77), 1.487 (0.55), 2.327 (1.53), 2.366 (1.43), 2.524 (9.70),

2.670 (1.62), 2.710 (1.46), 5.020 (0.94), 5.042 (1.20), 5.060 (1.20), 5.086 (1.01), 7.595 (4.38), 7.617 (8.11), 7.639 (4.35), 7.772 (8.18), 7.793 (8.31), 7.811 (0.97), 7.832 (1.04), 8.741 (8.18), 8.761 (7.89), 8.772 (1.07), 8.793 (0.88), 9.142 (10.90), 9.272 (1.14), 9.985 (4.28), 10.009 (4.19).

Exemplo 4 8A

7-[ (3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros) [551] De acordo com GP3, 325 mg (650 pmol) de 7-cloro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato) reagiram com 76,1 mg (545 oi) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol e hidrocloreto 400 μΐ (2,30 mmol) de DIPEA em 3,7 ml de DMF. Foi adicionado ácido clorídrico IN, e a mistura da reação foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 239 mg (65% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 174/481

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[552]	LC-MS (Método	3) : Rt	= 1,76	min; MS	(ESIpos): m/z =	567
[M+H]+ i-H-NMR	(400 MHz, DMSO	>-d6) δ	[ppm]:	1.388 (15.08),	1.401	(16.	00) ,
2.672	(0.88),	3.053	(3.67),	3.086	(4.68) ,	3.601	(3.82)	, 3	. 929
(6.14)	, 4.052	(6.04),	5.005	(2.33)	, 5.146	(6.42) ,	5.237	(6.	35) ,
6.768	(5.34),	6.790	(5.44),	7.564	(8.09),	8.261	(5.29)	, 8	.283
(5.16)	, 8.808	(8.64) ,	10.549	(4.91)	, 10.573	(4.81) .

Exemplo 4 9A

7-Cloro-4-oxo-N- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) -1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[553] 1,6 ml (2,80 mmol) de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano 2,4,6-trióxido (T3P, 50% em acetato de etila) foram adicionados em gotas a uma solução de 250 mg (705 pmol) de 7-cloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-ácido carboxilico, 127 mg (775 pmol) de 1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-amina hidrocloreto e 490 μΐ (2,80 mmol) de DIPEA em 7,0 ml de acetato de etila. A mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura da reação foi diluída com 50 ml de água. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e secado. Isso produziu 297 mg (88% de possibilidade, 97% puro) do composto titular.

[554] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,34 min; MS (ESIpos) : m/z = 464 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0,062 (0, 91), -0, 008 (0, 99), 0, 008 (1, 16), 1, 653 (16, 00), 7,597 (1,19), 7, 618 (2,22), 7, 641 (1,22), 7,767 (2,50), 7,788 (2, 63), 8,746 (2,59), 8,767 (2,51), 9, 080 (3, 17), 10, 101 (2,55) .

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133/421

Exemplo 50A

7-[ (3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- (1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

[555] De acordo com GP3, 297 mg (666 pmol) de 7-cloro-4-oxo-N(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 102 mg (733 ol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto e 410 μΐ (2,30 mmol) de DIPEA em 6,0 ml de DMF. Foram adicionados 20 ml de água e ácido clorídrico aquoso IN à mistura da reação. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e secado. Isso produziu 272 mg (77% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[556] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,73 min; MS (ESIpos) : m/z = 531 [M+H]⁺

i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] :	-0.008	(1.79) ,	0.008	(1.49) ,
1.634	(16.00) ,	2.073 (5.68),	3.052	(0.77),	3.083	(1.03)	, 3.226
(0.66)	, 3.235	(0.76), 3.257	(0.63) ,	3.268	(0.68) ,	3.348	(1.35),
3.593	(0.56),	3.603 (0.65),	3.621	(0.52) ,	3.630	(0.49)	, 3.923
(0.97)	, 4.046	(0.97), 6.759	(1.98) ,	6.782	(2.03) ,	7.545	(0.73),
7.567	(1.31),	7.585 (0.74),	8.266	(2.23),	8.289	(2.10)	, 8.739
(3.50)	, 10.653	(2.89) .

Exemplo 51A

7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 176/481

134/421

[557] 26 ml (45,0 mmol) de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P, 50% em acetato de etila) foram adicionados em gotas a uma solução de 4,00 g (11,3 mmol) de 7-cloro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1,8-naftiridina-3-ácido carboxilico, 2,18 g (12,4 mmol) de (IS)— l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina hidrocloreto e 7,9 ml (45,0 mmol) de DIPEA em 110 ml de acetato de etila. A agitação continuou a 80°C durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a mistura da reação foi diluída com 150 ml de água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. Isso produziu 5,30 g (95% de possibilidade, 96% puro) do composto titular.

[558] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,33 min; MS (ESIpos) : m/z = 476 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	-0.149	(0.55),	-0.062	(4.39) ,
0.008	(4.02) ,	0.146	(0.52),	0.322	(1.81)	, 0.335	(3.73)	, 0.348
(3.42)	, 0.361	(1.95),	0.370	(1.38),	0.566	(5.17),	0.580	(6.61),
0.589	(5.43),	0.609	(2.33),	0.623	(1.38)	, 0.645	(1.67)	, 0.652
(2.21)	, 0.666	(3.50),	0.679	(1.90) ,	0 . 688	(2.13),	0.694	(2.24),
0.716	(0.40),	0.850	(0.43),	0.934	(1.01)	, 1.157	(1.38)	, 1.175
(2.70)	, 1.193	(1.52),	1.202	(0.83),	1.215	(1.55),	1.223	(2.13),
1.235	(3.76) ,	1.244	(3.07),	1.256	(3.56)	, 1.265	(2.10)	, 1.275
(1.49)	, 1.282	(1.41),	1.300	(0.57),	1.486	(0.80),	1.989	(4.83),
2.329	(1.01),	2.367	(0.89),	2.524	(4.77)	, 2.671	(1.03)	, 2.711
(0.83)	, 4.003	(0.43),	4.021	(1.18),	4.039	(1.15),	4.056	(0.40),
4.243	(0.49) ,	4.261	(0.40),	4.341	(0.60)	, 4.361	(1.87)	, 4.382
(3.22)	, 4.403	(3.04),	4.424	(1.61),	4.444	(0.43),	7.594	(6.32),
7.617	(11.78),	7.639	(6.18),	7.699	(0.43)	, 7.776	(11.69)	, 7.797

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 177/481

135/421 (12.21), 8.748 (12.18), 8.769 (11.75), 8.940 (0.46), 9.126 (16.00), 10.025 (6.55), 10.049 (6.26).

Exemplo 52A

N- [(lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

[559] De acordo com GP3, 5,30 g (11,1 mmol) de 7-cloro-N-[ (IS) l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 1,87 g (13,4 mmol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto e 6,8 ml (39,0 mmol) de DIPEA em 50 ml de DMF. Foram adicionados 400 ml de água e ácido clorídrico aquoso IN à mistura da reação. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. Isso produziu 5,47 g (91% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[560]	LC-MS (Método 3) : Rt =	= 1,71	min; MS (ESIpos) : m/z = 543
[M+H]+ i-H-NMR	(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.74),	-0.061	(4	• 97) ,
-0.008	(6.91),	0.008	(5.18),	0.146	(0.66)	, 0.324	(1.75)	r	0.334
(2.68)	, 0.346	(2.68) ,	0.358	(2.07) ,	0.370	(1.01),	0.510	(I	.88) ,
0.522	(2.81),	0.535	(2.49) ,	0.547	(2.58)	, 0.556	(2.24)	r	0.567
(2.75)	, 0.578	(2.32),	0.588	(2.16) ,	0.598	(1.73),	0.612	(I	.10) ,
0.626	(1.37),	0.636	(1.52),	0.647	(2.47)	, 0.657	(2.16)	r	0.662
(2.11)	, 0.670	(2.03),	0.682	(1.01),	0 . 691	(0.72) ,	0.944	(I	.48) ,
1.165	(0.82) ,	1.177	(1.44),	1.186	(1.99)	, 1.198	(3.15)	r	1.206
(2.49)	, 1.218	(3.32),	1.231	(2.32),	1.238	(1.99),	1.263	(I	.33) ,
1.398	(0.59),	2.328	(0.85),	2.367	(0.78)	, 2.524	(2.62)	r	2.670
(0.80)	, 2.711	(0.68) ,	2.731	(3.21),	2.891	(3.89),	3.056	(3	.25) ,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 178/481

136/421

3.088 (	4.25),	3.230	(2.62) ,	3.239	(2.98) ,	3.261	(2.35)	r	3.272
(2.32) ,	3.353	(4.10),	3.600	(2.37),	3.609	(2.71),	3.627	(2	.20) ,
3.637 (	1.99) ,	3.927	(3.89),	4.050	(3.89),	4.356	(1.39)	r	4.377
(2.41),	4.398	(2.39) ,	4.418	(1.25),	5.145	(3.74),	5.233	(3	.53) ,
6.772 (	8.20),	6.794	(8.43),	7.543	(3.17),	7.566	(5.60)	r	7.583
(3.19),	7.953	(0.51),	8.271 i	(9.72) ,	8.293 (	9.13),	8.798	(16	.00) ,
10.558	(5.71),	10.582	(5.45) .
Exemplo	53A

1, 1, 1,2,2-Pentafluoro-N-[ (IS)-1-feniletil]pentan-3-imina

[561] 1, 1, 1,2,2-Pentafluoropentan-3-ona (50,0 g, 284 mmol) fol inicialmente carregado em 2 1 de dietil éter resfriado a 0°C. (IS)-1-feniletanamina (34,4 g, 284 mmol) e trietilamina (79 ml, 570 mmol) foram adicionados rapidamente e a uma temperatura interna de 0°C cloreto de titânio (IV) (1 M em tolueno, 140 ml, 140 mmol) foi subseguentemente adicionado lentamente em gotas. Ο banho de gelo foi então removido, e a mistura foi aguecida até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi subseguentemente aguecida sob refluxo durante 1 hora e, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante a noite. Kieselguhr foi adicionada à mistura da reação, a mistura foi agitada durante lhe depois filtrada através de kieselguhr e a kieselguhr foi lavado cuidadosamente com dietil éter. O filtrado foi concentrado à temperatura do banho de água a 20 °C. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Isso produziu 79 g (rendimento guantitativo) do composto titular.

Exemplo 54A 1,1,1,2,2-Pentafluoro-N-[(IS)-1-feniletil]pentan-3 amina hidrocloreto (enantiomericamente puro)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 179/481

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[562] 1,1,1,2,2-pentafluoro-N-[ (IS)-1-feniletil] pentan-3-imina (79 g, 283 mmol) foi inicialmente carregado em 640 ml de diclorometano, 130 ml de DMF e peneira molecular de 3Â foram então adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada a -50 e foi adicionado lentamente triclorossilano (86 mL, 850 mmol) em gotas. Após 30 min e a uma temperatura interna de -70°C a -50°C, a mistura foi finalizada primeiro com solução saturada de bicarbonate de sódio e depois com bicarbonato de sódio sólido até atingir um pH de 7. Diclorometano foi adicionado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, 200 mL de cloreto de hidrogênio em dietil éter (solução 2 M) foram adicionados depois e o produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida. Isso produziu 48,6 g (54% de possibilidade) do composto titular.

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.82 (br. s, 1H), 7.26 -7.60 (m, 5H) , 4.13 (br. s, 1H) , 3.20 (br. s, 1H) , 1.40-1.77 (m, 5H) , 0.80 (t, 3H).

Exemplo 55A

1,1,1,2,2-Pentafluoropentan-3-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro)

[563] Foram dissolvidos 48,6 g (153 mmol) de 1,1,1,2,2pentafluoro-N-[(IS)-1-feniletil]pentan-3-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro, do Exemplo 54A) em 250 ml de etanol, 4,86 g de hidróxido de paládio (II) (20% em carbono) foram adicionados, e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 180/481

138/421 e pressão normal durante a noite. 0 precipitado foi filtrado e lavado completamente, e o filtrado foi concentrado cuidadosamente. Isso produziu 31,7 g (97% de possibilidade) do composto titular.

NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.16 (br. s, 3H), 4.12-4.28 (m, 1H), 3.47 (br. s, 1H), 1.69-1.96 (m, 2H) , 1.06 (t, 3H) . Exemplo 5 6A

3,3,4,4,4-Pentafluoro-N-[ (IS)-1-feniletil]butan-2-imina

H

F

F [564] A 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ona (200 g, 1,23 mol) foi inicialmente carregada em 6,4 1 de dietil éter e resfriada a 40°C. (IS)-1-feniletanamina (160 ml 1,2 mol) e trietilamina (340 ml, 2,5 mol) foram adicionadas rapidamente e a uma temperatura interna de 0°C cloreto de titânio (IV) (1 M em tolueno, 620 ml, 620 mmol) foi subsequentemente adicionado lentamente em gotas. O banho de gelo foi então removido, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi subsequentemente aquecida sob refluxo durante 1 hora e, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado Celite à mistura da reação, a mistura foi agitada durante lhe depois filtrada através de Celite e o Celite foi lavado cuidadosamente com dietil éter. O filtrado foi concentrado à temperatura do banho de água a 25°C. Ciclohexano foi adicionado ao residue, e o residue foi filtrado mais uma vez através de Celite e lavado com ciclohexano. O filtrado foi concentrado à temperatura do banho de água a 25°C. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Isso produziu 289 g (88% de possibilidade) do composto titular.

Exemplo 57A

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3,3,4,4,4-Pentafluoro-Ν-[ (IS)-1-feniletil]butan-2-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro) [565] A 3,3,4,4,4-pentafluoro-N-[ (IS)-1-feniletil]butan-2-imina (239 g, 901 mmol) foi inicialmente carregada em 1,9 1 de diclorometano, 420 ml de DMF e peneira molecular de 3Â foram então adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura de -50°C e triclorossilano (270 ml, 2,7 moles) foi lentamente adicionado em gotas. Após 30 min e a uma temperatura interna de -70°C a -50°C, a mistura foi cuidadosamente finalizada com solução de hidróxido de sódio semiconcentrada até um pH de 7 ter sido atingido. Diclorometano foi adicionado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, 2,2 1 de cloreto de hidrogênio em dietil éter (solução 2 M) foram adicionados depois e o produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida. Isso produziu 192 g (70% de possibilidade) do composto titular.

[566] LC-MS (Método 1): R_t = 1,22 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [MHC1+H]⁺

Exemplo 58A

3,3,4,4,4-Pentafluorobutan-2-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro)

F F xHCI [567] Foram dissolvidos 192 g (632 mmol) de 3,3,4,4,4pentafluoro-N-[(IS)-1-feniletil]butan-2-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro, do Exemplo 57A) em 1,2 1 de etanol, 19,2 g de hidróxido de paládio (II) (20% em carbono) foram

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140/421 adicionados, e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente e pressão normal durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavado completamente, e o filtrado foi concentrado cuidadosamente. Isso produziu 117 g (93% de possibilidade) do composto titular.

NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.29 (br. s, 3H), 4.22-4.44 (m, 1H) , 1.42 (d, H) .

Exemplo 5 9A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il] -1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-

[568] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (200 mg, 537 pmol) foi inicialmente carregado em 1,3 ml de acetonitrila e 1,1,1,2,2pentafluoropentano-3-amina hidrocloreto (racemato, 138 mg, 644 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (370 μΐ, 2,1 mmol) foram adicionados seguidos por 380 μΐ (50% puro, 640 pmol) de solução T3P (anidrido ciclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila). A solução da reação foi agitada durante a noite e, em seguida, foi adicionada água. A mistura foi liberada de acetonitrila e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 282 mg do composto desejado (97% de possibilidade, pureza de 98%).

[569] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,53 min; MS (ESIpos) : m/z = 532 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 183/481

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Exemplo 60A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il] -1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (enantiomericamente puro)

[570] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di hidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (5,00 g, 13,4 mmol) foi inicialmente carregado em 33 ml de acetonitrila. 3,44 g, (16,1 mmol) de 1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro, do Exemplo 55A) e N,Ndiisopropiletilamina (9,3 ml, 54 mmol) foram adicionados. Solução de T3P (anidrido ciclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila, 9,5 ml, 50% puro, 16 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura da reação. Uma suspensão viscosa foi formada. Ela foi acidificada com ácido clorídrico diluida e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido foi filtrado, depois lavado com água e secado sob alto vácuo. Isso produziu 6,69 g do composto (84% de possibilidade, pureza de 90%) .

[571] LC-MS (Método 5) : R_t = 1,67 min; MS (ESIpos) : m/z = 532 [M+H]⁺

Exemplo 61A tert-Butil 4-[3-fluoro-5-oxo-6-{ [1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3il]carbamoil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,8-di-hidro-l, 8naftiridin-2-il]-2-(hidróximetil)piperazina-l-carboxilato (mistura de diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 184/481

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[572] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-

11]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-3carboxamida (enantiomericamente pura do Exemplo 60A, 200 mg, 90% pura, 338 pmol) foi inicialmente carregada em 1,7 ml de DMF e N,N-diisopropiletilamina (590 μΐ, 3,4 mmol) e tert-butil (2(hidróximetil)piperazina-l-carboxilato (80,5 mg, 372 pmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução da reação foi misturada com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (fase móvel: ciclohexano/acetato de etila = 2/1). Isso produziu 204 mg do composto desejado (85% de possibilidade, pureza de 100%) como uma mistura de diastereômero de dois diastereômeros.

[573] LC-MS (Método 5) : R_t = 1,62 min; MS (ESIpos) : m/z = 712 [M+H]⁺

Exemplo 62A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-

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143/421 [574] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (200 mg, 537 pmol) foi inicialmente carregado em 1,3 ml de acetonitrila. 1,1,1,2,2pentafluorobutan-3-amina hidrocloreto (racemato, 129 mg, 644 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (370 μΐ, 2,1 mmol) foram adicionados, seguidos por 380 μΐ (50% puro, 640 pmol) de solução de T3P (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila). A solução da reação foi agitada durante a noite. A solução da reação foi adicionada a água e precipitada. O sólido foi filtrado e secado sob alto vácuo durante a noite.

Isso produziu 250 mg do composto (76% de possibilidade, pureza de 84%).

[575] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,45 min; MS (ESIpos) : m/z = 518 [M+H]⁺

Exemplo 63A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2il)-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

[576] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di- hidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (1,50 g, 4,03 mmol) foi inicialmente carregado em 38 ml de acetonitrila. 3,3,4,4,4pentafluoro-2-metilbutan-2-amina hidrocloreto (1,12 g, 5,23 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (3,5 mL, 20 mmol) foram adicionados, seguido de 3,6 mL (50% solução de T3P pura, 6,0 mmol) (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila) . A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi então adicionada água à mistura da reação. Sob pressão reduzida, a solução foi

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144/421 liberada quase completamente a partir de acetonitrila e, gradualmente, precipitou um sólido por evaporação. 0 sólido obtido foi lavado com água. 0 sólido foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 1,96 g do composto desejado (91% de possibilidade, 99% puro).

[577] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,50 min; MS (ESIpos) : m/z = 532 [M+H]⁺

Exemplo 64A

Etil (2Z)-2-[(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)carbonil]-3etóxiacrilato

O O

ch₃ [578] Etil 3-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-3-oxopropanoato (500 mg, 1,79 mmol) e (dietóxi-metóxi) etano (590 μΐ, 3,6 mmol) foram inicialmente carregados em anidrido acético (1,2 ml, 12 mmol) e agitados a 140°C durante a noite. A solução da reação foi concentrada e, sem mais purificação, reagiu ainda na etapa seguinte.

[579] LC-MS (Método 1): R_t = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]⁺

Exemplo 65A

Etil 7-cloro-6-fluoro-1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-l,4di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato

O

O

F

Cl

ch₃ [580] Etil (2Z)-2-[ (2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)carbonil]

3-etóxiacrilato (9,36 g, 27,8 mmol) e 4-fluoro-2,6

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145/421 dimetilanilina (4,65 g, 33,4 mmol) foram inicialmente carregados em 47 ml de diclorometano e foi adicionada N, Ndiisopropiletilamina (34 ml, 194,9 mmol) à temperatura ambiente (exotérmica). A solução da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Subsequentemente, carbonato de potássio (3,85 g, 27,84 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura da reação foi resfriada, diluida com diclorometano e lavada com ácido clorídrico 1 M até a cor mudar. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e secada sob alto vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (fase móvel: ciclohexano/acetato de etila: 5/1 a ciclohexano/acetato de

etila:	3/1). Isso produziu	6, 47 g	do composto desejado (	58-	% de
possib	ilidade, pureza de 99%	) .
[581]	LC-MS (Método 3) : Rt	= 2,00	min; MS	(ESIpos): m/z	=	393
[M+H]+
i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(0.95), 0.008	(0.	78) ,
1.254	(2.75), 1.271 (5.79),	1.289	(2.77),	1.975 (16.00),	2	.523
(0.61)	, 4.205 (0.87), 4.222	(2.65)	, 4.240	(2.61), 4.258	(0.	82) ,
5.754	(3.81), 7.188 (2.22),	7.211	(2.23),	8.543 (1.72),	8	.561

(5.10).

Exemplo 66A

7-Cloro-6-fluoro-1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-ácido carboxilico

[582] Etil 7-cloro-6-fluoro-1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-4-oxo

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxilato (6,47 g, 99 % puro, 16,3 mmol) foi suspenso em 49 ml de THF. 49 ml de água e 49 ml de ácido clorídrico conc. foram adicionados, e a mistura foi

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146/421 deixada em agitação a uma temperatura de banho de 110 °C durante 4 h. A maior parte do THF foi removida sob pressão reduzida. Com resfriamento com gelo, 100 ml de água foram adicionados à fase aquosa. Um sólido precipitado. O precipitado foi filtrado e enxaguado três vezes com água. Isso produziu 5,35 g do composto desejado (89% de possibilidade, pureza de 99%).

[583] LC-MS (Método 1) : R_t = 1,03 min; MS (ESIpos) : m/z = 365 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.957 (16.00), 1.975 (0.43), 7.195 (2.23), 7.218 (2.20), 8.775 (1.30), 8.794 (1.29), 8.871 (2.87) .

Exemplo 67A

7-Cloro-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-l(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8-naftiridina3-carboxamida

[584] 7-cloro-6-fluoro-l-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-l,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (1,00 g, 2,74 mmol) foi inicialmente carregado em 25,5 ml de acetonitrila e foram adicionados (1S)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina hidrocloreto (530 mg, 3,02 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,9 ml, 11 mmol), seguidos por 1,9 ml (3,29 mmol) de solução de T3P (anidrido ciclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila). A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto (144 mg, 823 pmol), 0,32 ml (1,1 mmol) de solução de T3P (anidrido ciclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila) e N,Ndiisopropiletilamina (0,48 ml, 2,74 mmol) foram adicionados. A

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147/421 agitação da solução da reação foi continuada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi subsequentemente liberada de acetonitrila e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e secadas sob alto vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatográfia em coluna (silica gel, fase móvel: diclorometano/ciclohexano 7,5/1). Isso produziu 1,05 g (99% puro, 78% de possibilidade) do composto desejado.

[585] LC-MS (Método 1) : R_t = 1,28 min; MS (ESIpos) : m/z = 486 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.25), 0.339 (0.87), 0.353 (0.89), 0.364 (0.51), 0.554 (0.81), 0.567 (1.37), 0.582 (1.20), 0.601 (0.63), 0.610 (0.52), 0.651 (0.46), 0.666 (0.81), 0.671 (0.70), 0.684 (0.55), 1.219 (0.47), 1.231 (0.87), 1.240 (0.65), 1.251 (0.75), 1.264 (0.44), 1.957 (16.00), 4.361 (0.43),

4.382 (0.73), 4.402 (0.73), 4.422 (0.40), 5.754 (3.95), 7.193 (3.42), 7.216 (3.43), 8.709 (7.53), 8.726 (2.88), 10.138 (1.51),

10.162 (1.49) .

Exemplo 68A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il) -1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (enantiomericamente puro)

[586] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (500 mg, 1,34 mmol) foi inicialmente carregado em 5 ml de acetonitrila. 3,3,4,4,4Pentafluorobutan-2-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro) (321 mg, 1,61 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (930 μΐ, 5,4 mmol) foram adicionados. Solução de T3P (solução de anidrido

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148/421 propanofosfônico a 50% em acetato de etila) (950 μΐ, 50% pura, 1,6 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi adicionada a água. A acetonitrila foi evaporado, e o resíduo foi extraído com diclorometano três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 785 mg (99% de possibilidade, 88% puro) do composto titular.

[587]	LC-MS (Método	5) : Rt	= 1, 60	min; MS	(ESIpos): m/z =	= 518
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149 (	1.04),	-0.008	(8	.48) ,
0.008	(8.27),	0.146	(1.00),	0.891	(0.71),	0.910	(0.58)	r	1.157
(2.01)	, 1.175	(4.01)	, 1.193	(2.59) ,	1.244	(2.51),	1.259	(2	• 92) ,
1.356	(0.67) ,	1.411	(14.66),	1.429	(14.62),	, 1.455	(0.92)	r	1.473
(0.84)	, 1.511	(2.26)	, 1.528	(2.21),	1.864	(0.50),	1.988	(6	.56) ,
2.328	(1.46) ,	2.367	(1.80),	2.671	(1.50),	2.711	(1.75)	r	4.003
(0.58)	, 4.021	(1.50)	, 4.039	(1.55),	4.057	(0.54),	5.000	(0	• 71) ,
5.022	(1.34),	5.045	(1.59),	5.065	(1.55),	5.088	(1.25)	r	5.109
(0.67)	, 7.270	(0.58)	, 7.337	(0.71),	7.347	(0.71),	7.367	(I	.21) ,
7.385	(1.13),	7.401	(1.50),	7.418	(0.84) ,	7.467	(0.75)	r	7.490
(0.58)	, 7.604	(6.02)	, 7.626	(11.07),	, 7.648	(5.81),	8.412	(0	.50) ,
8.574	(0.46) ,	8.687	(0.92) ,	8.702	(10.11),	8.721	(9.78)	r	8.750
(0.50)	, 9.055	(1.21)	, 9.173	(16.00),	, 9.877	(0.46) ,	9.896	(0	.50) ,
9.938	(5.89),	9.961	(5.68).
Exemplo 69A
1-tert	-butil	2-	-etil	(2R,	3S)-3-hidróxipirrolidina	-1,2-

dicarboxilato

ch₃ [588] Etil (3S)-3-hidróxi-D-prolinato (1,13 g, 7,08 mmol) foi inicialmente carregado em 50 ml de diclorometano. Trietilamina (3,0 ml, 21 mmol) e di-tert-butil dicarbonato (1,8 ml, 7,8 mmol)

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149/421 foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. 0 residue foi misturado com acetato de etila e lavado duas vezes com ácido clorídrico IM. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. Isso produziu 1,3 g (57% de possibilidade, 80% puro) do composto titular.

7H NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	1.152 (	0.77),	1.170 i	[1.65)
1.178 (	[1. 69) ,	1.188 (0.96),	1.195 i	(3.23),	1.213	(1.56),	1.32
(16.00)	, 1.383	(8.03), 1.988	(0.75),	3.266	(0.62) ,	3.294 i	[0.42)
3.404 (	:0.44) ,	3.409 (0.43),	3.423 i	(0.42),	4.019	(0.41),	4.03
(0.44),	4.046	(0.70), 4.064	(0.85),	4.082 (	[0.46) ,	4.111 i	[0.57)
4.129 (	[0.54) ,	4.150 (1.28),	4.156 i	(0.42),	4.167	(1.45),	4.43
(0.46) ,	4.449	(0.53), 5.398 (	1.16), 5	.410 (1	. 11) .
Exemplo	70A
tert-butil	(2S,3S)-3-hidróxi-2-	(hidróximetil)	pirrolidina-1
carboxilato

[589] Sob argônio, 1-tert-butil 2-etil (2R,3S)-3hidróxipirrolidina-1,2-dicarboxilato (1,30 g, 5,01 mmol) foi inicialmente carregado em 20 mL de THF e resfriado a 0°C. Foi adicionado boro-hidreto de litio (10 mL, 2,0 M, 20 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi resfriada até 0 °C, e uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada. Diclorometano foi adicionado, e a mistura foi separada em um cartucho Extrelut. A fase orgânica foi concentrada por evaporação, e o residue foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 506 mg (37% de possibilidade, 80% puro) do composto titular.

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150/421

7H NMR

(400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.391 (16.00), 1.409 (2.86),

1.860 (0.40), 3.601 (0.62), 3.608 (0.58), 3.615 (0.78), 3.629 (0.46), 3.633 (0.42) .

Exemplo 7ΙΑ (2S,3S)-2-(hidróximetil)pirrolidin-3-ol hidrocloreto

HOz	?-OH NH ' .ci

[590] 1-tert-butil 2-etil (2R,3S)-3-hidróxipirrolidina-l,2dicarboxilato (506 mg, 1,95 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de ácido clorídrico aquoso 4N em dioxano e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi

concentrada por evaporação	e o residue	foi secado sob alto
vácuo. Isso produziu composto titular.	38 0 mg	(127% de	possibilidade	>, 80% f	mro) do
7H NMF	: (400	MHz, ]	DMSO-d6)	δ [ppm]:	0.149	(1.17),	-	0.008
(10.39)	, 0.008	(8.46)	, 0.146	(1.12),	0.912	(0.42),	1.130	(0	• 62) ,
1.180	(0.99),	1.235	(1.17),	1.259	(1.59),	1.276	(1.51)	r	1.292
(1.07) ,	1.308	(0.84) ,	1.356	(3.67),	1.596	(1.31),	1.847	(3	.37) ,
1.857	(3.45),	1.862	(3.72) ,	1.872	(5.90),	1.876	(5.04)	r	1.881
(5.11),	1.884	(4.79) ,	1.891	(4.81),	1.895	(5.01),	1.900	(4	.59) ,
1.954	(1.36),	1.974	(3.15),	1.985	(4.12),	1.998	(5.48)	r	2.008
(7.59) ,	2.032	(4.96),	2.042	(3.97),	2.055	(1.89),	2.067	(I	• 84) ,
2.073	(2.08),	2.090	(0.97) ,	2.104	(1.54),	2.115	(2.06)	r	2.139
(1.81),	2.148	(1.44),	2.182	(0.84) ,	2.328	d . 96) ,	2.367	(I	• 04) ,
2.524	(1.24),	2.666	d.02) ,	2.670	(1.44),	2.675	(0.99)	r	2.711
(0.45) ,	3.150	(3.84),	3.161	(5.23),	3.174	(6.15),	3.187	(6	.55) ,
3.201	(5.83),	3.212	(6.23),	3.236	(5.95),	3.241	(5.93)	r	3.260
(3.82),	3.306	(6.40) ,	3.322	(7.64) ,	3.343	(6.05),	3.364	(2	• 90) ,
3.450	(8.83),	3.462	(8.88),	3.474	(8.33),	3.490	(7.32)	r	3.502
(6.38) ,	3.609	(10.64), 3.6	>31 (10.	54) ,	3.638	(14.78),		3.660
(13.59)	, 3.680	(3.32)	, 3.699	(3.27),	3.708	(2.68) ,	3.712	(3	.00) ,
3.733	(11.88),	3.746	(12.38)	, 3.762	(9.30)	, 3.774	(9.13)	r	4.073
(4.22) ,	4.106	(5.66),	4.266	(4.34),	4.274	(4.49) ,	4.300	(16	.00) ,

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151/421

4.669 (2.95), 4.678 (4.94), 5.329 (0.72), 7.112 (1.49), 7.240 (1.56), 7.368 (1.41), 8.748 (2.90), 9.193 (1.39), 9.383 (1.81), 10.016 (0.45).

Exemplo 72A

Etil 3-(2,6-dicloropiridin-3-il)-3-oxopropanoato

[591] Sob argônio, 1500 ml de THF foram inicialmente carregados e foi adicionado 2,6-ácido dicloronicotinico (200 g, 1,04 mol).

4-Dimetilaminopiridina (63,6 g, 521 mmol) e 1,1'carbonildiimidazol (253 g, 1,56 mol) foram adicionados um pouco de cada vez (evolução do gás). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Um precipitado foi formado (suspensão 1) Em outro frasco, o potássio 3-etóxi-3oxopropanoato (266 g, 1,56 mol) foi inicialmente carregado em 1000 ml de THF e foi adicionado cloreto de magnésio (179 g, 1,87 mol). A suspensão foi agitada a 50°C durante 24 horas (suspensão 2) . A suspensão 2 foi subseguentemente adicionada à suspensão 1 e agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi agitada em 5 1 de gelo e aproximadamente 20 1 de água a ajustada no pH 4 usando aproximadamente 500 ml ácido cloridrico/água (1:1). A mistura foi subseguentemente extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução de NaCl concentrado a 10%. As fases foram separadas, secadas em sulfato de magnésio, concentradas por evaporação e secadas sob alto vácuo. Isso produziu 255 g do composto desejado (93,5% de possibilidade).

[592] LC-MS (Método 1): R_t = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]⁺

Exemplo 73A

Etil (2Z)-2- [ (2,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]-3-etóxiacrilato

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152/421

Ο Ο

ch₃ [593] Etil-3-(2,6-dicloropiridin-3-il)-3-oxopropanoato (4 g, 15 mmol) e (dietóxi-metóxi)etano (5 ml, 30 mmol) foram inicialmente carregados e anidrido acético (11,7 ml, 99 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a 140°C durante 24 horas, após resfriamento, a mistura foi concentrada por evaporação. Isso produziu 5,3 g do composto desejado (109% de possibilidade).

Exemplo 74A

N - b e n z i 1 -1, 1 - d i c i c 1 o p r o p i 1 m e t a n i m i n a

[594] A diciclopropilmetanona (13 ml, 110 mmol) foi inicialmente carregada em 430 ml de dietil éter e resfriada a ~40°C. 1~ Fenilmetanamina (12 ml, 110 mmol) e trietilamina (32 ml, 230 mmol) foram adicionados rapidamente, e cloreto de titânio (IV) (57 ml, 57 mmol, 1M em tolueno) foi adicionado lentamente em gotas a uma temperatura interna de 0°C. O banho de gelo foi então removido, e a mistura foi deixado que a mistura aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob refluxo durante 1 h. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 h. O celite foi então adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 η. A mistura foi removida por filtração através de celite, lavando repetidamente com dietil éter. A uma temperatura de banho de 30 °C, o f iltrado foi cuidadosamente concentrado por evaporação. Isso produziu 18,86 g do composto desejado (73% de possibilidade, pureza de 88%).

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153/421

7Η NMF	t (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.542	(1.44),	0.550	(3.04),
0.558	(4.43),	0.562	(2.41),	0.565	(2.73),	0.571	(3.30)	f	0.578
(5.02)	, 0.585	(2.16) ,	0.664	(2.05),	0.671	(4.51),	0.67 8	(3	.98) ,
0.68 3	(5.39),	0.690	(3.22),	0.700	(1.42),	0.830	(0.46)	f	0.839
(1.51)	z 0.843	(2.02),	0.851	(8.62),	0.855	(8.05),	0 · ò ó 3	(8	.85) ,
0.868	(9.08),	0.877	(5.06),	0.881	(2.92),	0.887	(7.68)	f	0.894
(1.79)	, 0.901	(0.41),	0.907	(0.50),	0 . 922	(0.49) ,	0.956	(1	. 93) ,
0.966	(4.42),	0.971	(4.39) ,	0.97 9	(4.47),	0.984	(4.15)	r	0.996
(1.28)	, 1.18 6	(0.70),	1.198	(1.38),	1.206	(1.44),	1.218	(2	• 55) ,
1.230	(1.31),	1.238	(1.20),	1.250	(0.55),	1.929	(0.78)	f	1.942
(1.59)	, 1.949	(1.59),	1.954	(0.98),	1. 9 63	(3.02),	1.971	(0	.92) ,
1.975	(1.51),	1.984	(1.44),	1.9 97	(0.66),	2.10 4	(0.65)	f	2.115
(1.21)	, 2.122	(1.09),	2.128	(0.77),	2.134	(2.24),	2.142	(0	.78) ,
2.147	(1.20),	2.153	(1.01),	2.166	(0.60),	2.299	(7.88)	f	3.217
(0.51)	, 3.313	(4.75),	4.582	(16.00),	7.142	(0.84),	7.162	(1	.77) ,
7.174	(1.38),	7.180	(2.56) ,	7.191	(2.64),	7.202	(1.07)	r	7.208
(1.78)	, 7.212	(1.21),	7.230	(1.81),	7.235	(0.73),	7.249	(2	• 09) ,
7.2 55	(1.43),	7.260	(2.42),	7.268	(1.78),	7.276	(10.04)	f	7.282
(12.94	), 7.289	(1.48)	, 7.299	(6.19),	7.303	(2.61),	7.315	(0	. 93) ,
7.318 (1.58). Exemplo 75A N-benzil-l,1-d:	iciclopropil-2,	2,2-trifluoroetanamina	nidrot		reto

[595] A N-benzil-1,1-diciclopropilmetanimina (35,4 g, 89% de pureza, 158 mmol) foi inicialmente carregada em uma mistura de 320 ml de acetonitrila e 70 ml de DMF e resfriada a 0°C. Foi adicionado difluoreto de hidrogênio e potássio (39,5 g, 506 mmol) a 0°C e foi adicionado TFA (22 mL, 280 mmol) à mistura st 0°C. Trimetil (trifluorometil) silano (82 ml, 550 mmol) foi então adicionado gota a gota. A mistura da reação foi agitada à

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154/421 temperatura ambiente durante 4 h. A solução dst reação foi resfriada a 0°C e foram adicionados difluoreto de hidrogênio e potássio (9,26 g, 119 mmol) e trimetil (trifluorometil) silano (18 mL, 120 mmol) . A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado difluoreto de hidrogênio e potássio (9,26 g, 119 mmol), ácido trif luoroacético (4,9 mL, 63 mmol) e trimetil (trifluoromet.il) silano (12 mL, 79 mmol), e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 3,5 h. Foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (23 mL, 160 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 2,5 h. A solução aquosa saturada de carbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas. HCI 4 M em dioxano (400 m.L, 1,6 mol) foi adicionado ao filtrado, e a mistura foi concentrada em um evaporador giratório a uma temperatura do banho de água de 30 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (ciclohexano/diclorometano 20/1 a ciclo-hexano/diclorometano 10/1).

Isso produziu 10,64 possibilidade, pureza de [596j LC-MS (Método 1): HC1+H]^T

1H NMR (400 MHz, DMSQ(1.56), 0.591 (10.1 (1.06), 1.091 (6.01),

2.367 (0.46), 2.571 (0.55), 3.615 (0.68),

7.375 (16.00), 7.502 Exemplo 76A g do composto

9%)

R_t = 1,31 min; MS d6) delta [ppm]:

0.750 (13.34),

1.236 (1.18), 1.906

0.49), 2.589 (0.63)

4.212 (4.68), 5.107

7.66).

desejado (22% de

ESIpos): m/z = 270 [M-0.008 (1.25), 0.008

0.876 (1.90), 0.952 (0.42), 2.329 (0.82),

2.671 (0.80), 2.711 (0.66), 7.358 (13.21),

1,l-Diciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina hidrocloreto

xHCI

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155/421 [597]

N-benzil-1,l-diciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloret (10,6 g, 34,8 mmo .1) f o i inicialmente carregado em 200 ml de etanol, e ácido clorídrico IM em etanol (170 ml) e paládio em carvão ativado (3,70 g, 10% puro) foram adicionados. A mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante 60 min. A mistura foi filtrada através de celite, foi adicionado ácido clorídrico 4 M em dioxano (87 mL, 350 mmol), e a mistura foi concentrada por evaporação a uma temperatura do banho de água a 30 °C. Foi adicionado dietil éter ao resíduo, a mistura foi agitada durante 10 min e o sólido obtido foi filtrado. Isso produziu 6,39 g do composto desejado (84% de possibilidade) que reagiram ainda sem purificação adicional.

[598] LC-MS (Método 1): R_t = 0,49 min; MS (ESIpos): m/z = 180 [MHC1+H]^{T 7}Η NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: 0.489 (2.34), 0.502 (4.38), 0.512 (7.72), 0.524 (12.33), 0.535 (11.32), 0.546 (9.58), 0.557 (10.43), 0.569 (9.17), 0.581 (11.40), 0.591 (13.47),0.603 (8.94), 0.614 (4.93), 0.626 (3.21), 0.778 (2.86), 0.791 (6.70), 0.803 (9.45), 0.815 (13.47), 0.827 (13.55), 0.838 (11.65), 0.850 (13.01), 0.862 (13.43), 0.874 (9.35), 0.886 (6.06),0.899 (2.37), 1.056 (4.75), 1.070 (9.13), 1.078 (10.15),1.091 (16.00), 1.099 (6.84), 1.105 (8.35), 1.113 (7.66), 1.126 (3.14), 8.942 (2.96) .

Exemplo 77A

N-benzil-1,l-diciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina hidrocloreto

HN

F xHCI [599] Sob argônio, a N-benzil-l,l-diciclopropilmetanimina (4,00 g, 20,1 mmol) foi inicialmente carregada em uma mistura de 40 ml

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156/421 de acetonitrila e 8,9 ml de DMEⁿ e resfriada a 0°C. Foi adicionado difluoreto de hidrogênio e potássio (5,02 g, 64,2 mmol) a 0°C e foi adicionado TFA (2,8 mL, 36 mmol) à mistura a 0°C. Trimetil(pentafluoroetil)silano (12 ml, 70 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi agitada a 60°C durante 7,5 h. 20 ml de acetonitrila e 4,5 ml de DMF foram adicionados, e a mistura foi resfriada a 0°C. A 0°C, foram adicionados difluoreto de hidrogênio e potássio (1,88 g, 24,1 mmol), TFA (770, 10 mmol) e trimetil (pentafluoroetil) silano (5,3 mL, 30 mmol) e a agitação continuou em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada solução aquosa saturada de carbonato de sódio e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas. HCI 4 M em dioxano (50 mL, 200 mmol) foi adicionado ao filtrado, e a mistura foi concentrada por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (fase móvel: ciclohexano/diclorometano: 20/1). As frações do produto foram combinadas, foi adicionado HCI 4 M em dioxano (50 mL, 200 mmol) , e a mistura foi concentrada por evaporação a uma temperatursi do banho de água de 30 °C. Isso produziu 2,14 g do composto desejado (30% de possibilidade, pureza de 99%).

[600] LC-MS (Método 1): R_t = 1,39 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [MHC1+H]⁺

IH NMR (400	MHz,	DMSO~d6)	delta	[ppm]:	0.008	(1.21),	0.331
(1.50)	, 0.354	(4.75)	, 0.3 6.5	(5.92)	, 0.3'76	(5.94),	0.385	(4.06) ,
0.397	(2.65),	0.450	(2.43),	0.461	(3.95),	0.470	(6.34) ,	0.482
(6.37)	, 0.491	(5.64)	, 0.502	(3.07)	, 0.515	(2.14),	0.648	(6.10),
0.65 9	(6.45) ,	0.668	(6.49),	0.68 0	(7.00),	0.69 0	(6.84) ,	0.703
(4.80)	, 0.909	(2.14)	, 0.930	(4.98)	, 0.944	(7.05) ,	0.957	(4.27),
0.978	(1.50),	2.329	(0.40),	3.568	(11.42),	4.046	(14.52),	7.0 64
(0.43)	, 7.098	(0.47)	, 7.128	(0.48)	, 7.194	(2.29) ,	7.212	(5.53),
7.229	(4.28),	7.279	(6.89),	7.298	(16.00),	7.316	(12.69),	7.331

(13.22), 7.349 (5.73).

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157/421

Exemplo 78A

1, 1 - D i c i c, 1 op r op i 1. -2,2

- p e n t a f 1 u o r o p r o p a n -1 - a m i n a hidrocloreto xHCI [601Ί Sob argônio, 90 ml de etanol, 45 ml de ácido clorídrico 1M em etanol e 964 mg (10%) de paládio em carbono ativado foram adicionados a N-benzil-1,l-diciclopropil-2,2,3,3,3 -cloridrato de pentafluoropropan-l-amina (3,22 g, 9,06 mmol). A mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante 45 min. A mistura foi filtrada através de celite, lavando bem com etanol, 23 ml de ácido clorídrico 4M em dioxano foram adicionados, e a mistura foi concentrada por evaporação a uma temperatura do banho de água de 30 °C. Foi adicionado dietil éter ao residue, a mistura foi agitada durante 10 min e o sólido obtido foi filtrado. O produto reagiu sem purificação adicional. Isso produziu 1,64 g do composto desejado (68% de possibilidade).

1H NMR	(400 MHz, DMSO-	do) δ	[ppm] : -0.15 0	(1.30),	-0	.008
(13.14),	0.008	(11.58),	0.146	(1.12), 0.540	(12.55),	0	.550
(12.29),	0.572	(11.02),	0.605	(12.52), 0.791	(12.35),	0	. 875
(10.67),	1.060	(4.89) ,	1 .080	(11.64), 1.094	(16.00),	1	. 12 8
(3.30),	2.328 (2	.12), 2.3	66 (0.8	0), 2.670 (2.12),	2.710	(0.	65) ,
8.767 (1	. 97) .
Exemplo	7 Q Δ
N-[(E)—c	icl-oprop.:	LImetilenc	í] -2-met.	i I. p r o p a η o - 2 - s u 1 f i	namida

(Enantiômero 1)

O

II

[602] Sob argônio, (S) -2-metilpropano-2-sulfinamida (8,65 g, 71,3 mmol) foi inicialmente carregada em 430 ml de diclorometano e ciclopropanocarbaldeido (11 ml, 140 mmol) e sulfato de cobre

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158/421 (II) anidrico (34,2 g, 214 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a

noite. A mistura da	reação	foi :	filtrada	através	de celite,
lavada com dietil éter, e	o fi	itrado	foi concentrado por
evaporação e secado ;	sob alts	0 vá Cl	io. Isso	produziu	15,3 g do
composto desejado	(9 9%	de	possibil	idade, pureza de
aproximadamente 80%).
[603] LC-MS (Método 1	) : Rt -	0,73	min; MS	(ESIpos):	m/z = 174
[M+H]+
ΊΗ NMR (400 MHz, DMSO	-do) δ	[ppm]:	0.952 (	0.47), 0.	958 (0.76),
0.964 (0.55), 0.967 (	0.45),	0.970	(0.53),	1.041 (0	.67), 1.055
(1.45), 1.061 (0.80),	1.068 (	0.56),	1.070 i	'0.52), 1.	082 (1.02),
1.092 (16.00), 5.751 C	1.54), 7	.389 (	0.82), 7	.409 (0.82	) ·

Exemplo 80A

N- [ l-ciclopropil-2,2,3,3, 3-pentaf luoropropil 1 -2-m.etilpropano-2sulfinamida (Diastereômero 1)

[604] Em uma glove box (caixa de luvas), N-[ (E) ciclopropilmetileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Enantiomero 1) (5,00 g, 28,9 mmol) foi, em conjunto com. fluoreto de tetrametilamônio (6,45 g, 69,3 mmol), inicialmente carregada sob argônio. Após 14 h, o recipiente da reação foi removido da glove box, foram adicionados 110 ml de THE e, a -55°C, uma solução de trimet.il (pentafluoroetil) silano (13 ml, 72 mmol), dissolvida em 170 ml de THF, foi adicionada lentamente à mistura. Depois de a adição ter terminado, a mistura foi agitada durante 30 min e 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 165 ml de água foram adicionados cuidadosamente a -30 °C. A fase aquosa foi extraída duas vezes com tert-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas, em cada caso, uma vez com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. O produto bruto foi purificado em silica gel

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159/421 (fase móvel: ciclohexano 100%/acetato de etila 2/1). Isso produziu 4,9 g do composto desejado (58% de possibilidade, > 95%) .

[605] LC-MS (Método 1) : R_t = 0,92 min; MS (ESIpos) : m/z = 294 [M+H]⁺

Exemplo 81A l-Ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina hidrocloreto (Enantiômero 1)

F F [606] N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-2metilpropano-2-sulfinamida (Diastereômero 1) (4,10 g, 14,0 mmol) foi inicialmente carregado em 130 ml de dietil éter e 25 ml de metanol. Ácido clorídrico 2 N em dietil. éter (130 m.L, 250 mmol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 η. A uma temperatura do banho de água de 30 °C, a mistura da reação foi substancialmente concentrada por evaporação. O resíduo foi agitado com 10 ml de acetonitrila, filtrado e lavado com algumas gotas de acetonitrila. Isso produziu 2,1 g do composto desejado (65% de possibilidade, pureza de 98%).

[607] LC-MS (Método 1): R_t = 0,31 min; MS (ESIpos): m/z = 190 [MHC1+H]^{+ T}H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: 0.543 (2.57), 0.556 (4.32),

0.569 (5.47), 0.584 (3.62), 0.604 (0.54), 0.669 (0.44), 0.685 (1.59), 0.699 (3.25), 0.718 (8.78), 0.733 (16.00), 0.748 (15.55), 0.759 (5.58), 0.767 (3.55), 1.019 (0.99), 1.038 (2.50),

1.045 (5.40), 1.050 (3.89), 1.064 (3.94), 1.077 (3.57), 1.103 (14.10), 1.270 (0.53), 2.330 (0.40), 2.363 (0.83), 3.167 (10.46), 3.671 (6.50), 3.685 (5.12), 3.697 (4.27), 3.712 (3.56),

3.723 (7.42), 3.739 (2.98), 3.751 (2.86), 3.765 (2.47), 4.059 (0.82), 9.207 (10.25) .

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160/421

Exemplo 82A

N-[(E)-ciclopropilmetileno]-2-metilpropano-2-su.lfinamida (Enantiômero 2)

[608] Sob argônio, (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida (13,0 g, 107 mmol) foi inicialmente carregada em. 640 ml de diclorometano e ciclopropanocarbaldeido (15,0 g, 214 mmol) e sulfato de cobre (II) anidrico (51,2 g, 321 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi filtradêii através de celite, lavada com dietil éter, e o filtrado foi concentrado por evaporação e secado sob alto vácuo. Isso produziu 18,9 g do composto desejado (100% de possibilidade, pureza de aproximadamente 98%).

[609] LC-MS [M+H]+	(Método 1) : Rt :	= 0,72 '	min; MS	(ESIpos): m/z = 174
Ml NMR (400	MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0, 952 (	0,48), 0,958 (0,77),
0, 964 (0,57)	, 0,967 (0,47),	0,969	(0,54),	1,055 (0,76), 1, 061
(0, 80), 1, 061	3 (0,57), 1,070	(0,53),	1,081 C	L, 07), 1,092 (16, 00),
7,389 (0,83),	. 7,409 (0,82).
Exemplo 83A

N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentailuoropropil]-2-metilpropano-2sulfinamida (Diastereômero 2)

glove

N- [ (E)“ciclopropilmetileno]-2 metilpropano-2-sulfinamida (Enantiômero 2) (5,10 g, 98% de pureza, 28,8 mmol) foi, em conjunto com fluoreto de tetrametilamônio (6,45 g, 69,2 mmol), inicialmente carregada sob argônio. Após 14 h, o recipiente da reação foi removido da caixa de luvas, foram adicionados 110 ml de THE e, a -55°C, uma

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161/421 solução de trimetil (pentafluoroetil) silano (13 ml, 72 mmol), dissolvida em 170 ml de THF, foi adicionado lentamente à mistura. Depois de a adição ter terminado, a mistura foi agitada durante 30 min e 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 165 ml de água foram adicionados cuidadosamente a 30 °C. A fase aquosa foi extraída duas vezes com tert-butil metil éter. As fases orgânicas combinadas foram, lavadas, em cada caso, uma vez com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. O produto bruto foi purificado em silica gel (fase móvel: ciclohexano 100%/acetat.o de etila 2/1). Isso produziu 5,8 g do composto desejado (69% de possibilidade, [611] LC-MS (Método 1) : R_t = 0,92 min; MS (ESIpos) : m/z = 294 [M+H]⁺

Exemplo 84A l-Ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina xHCI

F F

N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-2 metilpropano-2-sulfinamida (Diastereômero 2) (5,00 g, 17,0 mmol) foi inicialmente carregado em 150 ml de dietil éter e 31 ml de metanol. Ácido clorídrico 2 N em dietil éter (150 mL, 2,0 M, 300 mmol) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h. A uma temperatura do banho de água de 30 °C, a solução da reação foi substancialmente concentrada por evaporação. O residue foi agitado com 10 ml de acetonitrila, filtrado e lavado com algumas gotas de acetonitrila. Isso produziu 2,5 g do composto desejado (64% de possibilidade, pureza de 98%).

[613] LC-MS (Método 1): R_t = 0,33 min; MS (ESIpos): m/z = 190 [M-

HC1+H]⁺

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162/421

τΗ NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:	-0.008	(1.70),	0.00 8	(1.55),
0.549	(4.38),	0.5 65	(4.26), 0.574	(3.54)	, 0.586	(2.02)	f	0.688
(2.56) ,	0.706	(9.75)	, 0.723 (16.	00) ,	0.743	(10.93),		0 . '1 65
(2.53),	0.783	(0.7 0) ,	1.014 (0.92),	1.029	(1.97),	1.046	(3	• 89) ,
1.058	(3.39),	1.072	(2.94), 1.086	(1.64)	, 1.103	(0.6 6)	Λ	2.329
(0.53),	2.671	(0.54),	3.669 (2.3 6),	3.68 3	(2.43),	3.695	(2	. 47) ,
3.710	(2.40),	3.722	(2.51), 3.737	(2.41)	, 3.748	(2.39)	f	3.763
(2.17),	9.0 63	(5.76) .
Exemplo	' 85A

N-[(IE)-2,2-dimetilpropilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (E a ant .1 ô me r o 1)

O

II

[614] Sob argônio, (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (15,0 g, 124 mmol) foi inicialmente carregada em 650 ml de diclorometano e pivalaldeido (27 ml, 250 mmol) e sulfato de cobre (II) anidrico (59,3 g, 371 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A

mistura	foi	agitada a	temperatura ambiente	durante 4 dias. A
mistura	da	reação foi	filtrada através de	celite, lavada com
dietil	éter	, e o fil	trado foi concentrado	por evaporação e

secado sob alto vácuo. Isso produziu 22,7 g do composto desejado (97% de possibilidade).

[615] LC-MS (Método 1): R_t = 0,93 min; MS (ESIpos) : m/z = 190 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: 1.013 (0.56), 1.079 (2.03), 1.102 (15.53), 1.113 (1.97), 1.120 (16.00), 1.271 (1.00), 7.814 (1.55).

Exemplo 86A

2-Metii-N-[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-il]propano2-sulfinamida (Diastereômero 1)

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163/421

[616] Em uma glove box, N-[(IE)-2,2-dimetilpropilideno]-2metilpropano-2-sulf inamida. (Enantiômero 1) (3,50 g, 18,5 mmol) foi, em conjunto com fluoreto de tetrametilamônio (4,13 g, 44,4 mmol), inicialmente carregada sob argônio. Após 14 h, ο recipiente da reação foi removido da glove box, foram adicionados 56 ml de THE e, a -78°C, uma solução de trimetil (pentafluoroetil) silano (8,1 ml, 46 mmol), dissolvida em 82 ml de THF, foi adicionada lentamente à mistura. A mistura da reação foi agitada a -78°C durante 3,5 h. A aproximadamente -50°C, a solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a água foram adicionadas à solução da reação. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas, em cada caso, uma vez com água e solução aguosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, concentrada por evaporação.

resíduo foi purificado por silica gel (fase móvel: ciclohexano, em seguida, clohexano/acetato de etila: 5/1). Isso produziu

4,25 g do composto desejado (73% de possibilidade, pureza de

98%, > 95%) .

[617] LC-MS (Método 4) : R_t = [M+H]^{+ Ί}Η NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ

1.054 (0.45), 1.058 (0.43), (16.00), 1.201 (1.02), 2.519

3,30 min; MS (ESIpos) : m/z = 310 [ppm]: -0.008 (1.33), 0.008 (0.58),

1.104 (7.77), 1.106 (7.67), 1.178 (0.54), 2.524 (0.57), 5.114 (0.43),

5.137 (0.41) .

Exemplo 87A

1,1,1,2,2-Pentaf luoro-4,4-dimet.ilpentan-3-amina hidrocloreto (Enantiômero 1)

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164/421

xHCI [618] 2-Metil-N- [1,1,1,2,2-pentaf luoro-4,4-dimetilpentan-3- il]propano-2-sulfinamida (Diastereômero 1) (4,14 g, 98 % de pureza, 13,1 mmol) foi inicialmente carregado em 240 ml de dietil éter e 48 ml de metanol. Ácido clorídrico 2 N em dietil. éter (240 mL, 480 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 2,5 h. A uma temperatura do banho de água de 35 °C, a solução da reação foi substancialmente concentrada por evaporação. O resíduo foi agitado com cerca de 5 ml de dietil éter e filtrado, e o resíduo foi secado. Foram adicionados 20 ml de solução de hidróxido de potássio a 20%, e a mistura foi extraídêii três vezes com diclorometano. Foi adicionado ácido clorídrico

N em dietil. éter às fases orgânicas combinadas, e a mistura roí oncentrada cor evaporação a uma temperatura de banho de 35°C e secada sob alto vácuo. Isso produziu 2,94 g do composto desejado (89% de possibilidade), que foram usados sem purificação adicional para a etapa seguinte.

[619] LC-MS (Método 1): R_t = 0,81 min; MS (ESIpos): m/z = 206 [MHC1+H]⁷

Exemplo 88A

N-[(1E)-2,2-dimetilpropilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Enantiômero 2)

O

II

[620] Sob argônio, (R) -2-metilpropano-2-sulfinamida (15,0 g, 124 mmol) foi inicialmente carregada em. 650 ml de diclorometano e pivalaldeído (27 ml, 250 mmol) e sulfato de cobre (II) anídrico (59,3 g, 371 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Foi adicionado mais sulfato de cobre (24,7 g, 155 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 207/481

165/421 reação foi filtrada através de celite, lavada com dietil éter, e o filtrado foi concentrado por evaporação e secado sob alto vácuo. Isso produziu 20,15 g do composto desejado (86% de possibilidade).

[621J LC-MS (Método 1) : R_t = 0,94 min; MS (ESIpos) : m/z = 190 [M+H] ^{+ 1}H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: 1.078 (14.51), 1.102 (16.00), 1.113 (1.88), 1.120 (15.93), 1.270 (1.08), 5.290 (0.56), 7.814 (1.44) .

Exemplo 8 9A

2-Metil-N-[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-il]propano2-suifinamida (Diastereômero 2) h₃c o

II

CH₃ ./^CH3 [622] Sob argônio para secagem, o frasco e o fluoreto de tetrametilamônio foram colocados em uma glove box durante a sulfinamida (Enantiômero 2) (4,38 g, 80% de pureza, 18,5 mmol), em conjunto com fluoreto de tetrametilamônio (4,13 g, 44,4 mmol), foi inicialmente carregada sob argônio em uma glovebox. Após 14 h, o recipiente da reação foi removido da caixa de luvas, foram adicionados 56 ml de THE e, a -78°C, uma solução de trimetil (pentafluoroetil) silano (8,1 ml, 46 mmol), dissolvida em 82 ml de THF, foi adicionado lentamente à mistura. A mistura da reação foi agitada st -70°C durante 3 h e depois, descongelando lentamente, foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água foram adicionados cuidadosamente à solução da reação. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas, em cada caso, uma vez com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. O residue foi purificado em silica gel (fase

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166/421 móvel: 100% ciclohexano, em seguida, ciclohexano/acetato de etila: 2/1) . Isso produziu 3,81 g do composto desejado (65% de possibilidade, pureza de 98%, > 90%).

[623] LC-MS (Método 4): R_t = 3,30 min; MS (ESIpos) : m/z - 310 [M+H]⁺

-^τΗ NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: 1.054 (0.40), 1.059 (0.42), 1.104 (7.59), 1.106 (7.75), 1.178 (16.00), 1.201 (1.05), 5.113 (0.42) .

Exemplo 90A

1,1,1,2,2-Pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-amina hidrocloreto (Enantiômero 2)

xHCI [624] 2-Metil-N-[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3- il]propano-2-sulfinamida (Diastereômero 2) (3,73 g, 12,0 mmol) foi inicialmente carregado em 220 ml de dietil éter e 44 ml de metanol. Ácido clorídrico 2 N em dietil éter (220 mL, 440 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada temperatura ambiente durante 2,5 h. A uma temperatura do banho de água de 35°C, a solução da reação foi substancialmente concentrada por evaporação. O resíduo foi agitado com dietil éter e secado sob vácuo elevado. Isso produziu 2,48 g do composto desejado (81% de possibilidade, pureza de 95%).

[625] LC-MS (Método 1): R_t = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 206 [MHC1+H]⁺

Exemplo 91 A.

7-Cloro-N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6-fluoro4-oxo-l- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-nidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (Enantiômero 1)

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167/421

[626] 7-Cloro-o-fluoro-4-oxo-l- (2,4, 6-trifluorofenil) -1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (300 mg, 805 pmol) fol inicialmente carregado em 7,5 ml de acetonitrila. 1-Ciclopropil-

2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-amina hidrocloreto (Enantiômero 1) (204 mg, 98 % de pureza, 886 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (560 μΐ, 3,2 mmol) foram adicionados. A solução de T3P (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila, 570 μΐ, 97 0 μιηοΐ) foi adicionada à mistura. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água e secado sob alto vácuo. Isso produziu 439 mg do composto desejado (99% de possibilidade, pureza de 99%).

[627] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,53 min; MS (ESIpos) : m/z = 544 [M+H]⁺

Ί Η NMR	(400 MHz, DMSO	-do) δ	[ppm]:	-0 .	149	(1.22),	— 0φ0 0 8	(9	.36) ,
0.008	(8.14),	0.146	(0.95),	0.328	(Ι-	83)	, 0.338	(2.78)	f	0.350
(2.78)	, 0.363	(2.07),	0.373	(1.05),	ο	542	(2.14),	0.554	(3	.12) ,
0.566	(2.71),	0.580	(2.58),	0.589	(2	34)	, 0.600	(2.68)	Λ	0.612
(2.54)	, 0.622	(2.10),	0.668	(1.29) ,	0	688	(2.51),	0.699	(2	• 31) ,
0.712	(2.14),	0.734	(0.81),	1.243	(0	85)	, 1.264	(1.7 6)	I	1.276
(2.64)	, 1.285	(2.07),	1.297	(2.58),	2	073	(0.58),	2.328	(1	.53) ,
2.3 67	(1.05),	2.670	(1.56),	2.711	(ο	88)	, 4.442	(0.68)	ΐ	4.466
(1.63)	, 4.488	(2.00),	4.507	(2.03),	4	53 0	(1.63),	4.554	(0	. 64) ,
7.602	(5.39),	7.624	(10.27),	7.646	(5	.42)	, 8.719	(9.63)	r	8.738
(9.63)	, 9.167	(16.00),	10.048	(5.32)	r	.0.072 (5.32)

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168/421

Exemplo 92A

7-Cloro-N-[ l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil 1 -6-fluoro

4-oxo-l- (2,4, 6-trifluorofenil) -1,4-di-nidro-l, 8-naf tiridina-3carboxamida (Enantiômero 2)

F [628] 7-Cloro-6-fluoro-4-οχθ-l - (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (300 mg, 805 pmol) foi inicialmente carregado em 7,5 ml de acetonitrila. 1-Ciclopropil-

2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-amina hidrocloreto (Enantiômero 2) (204 mg, 98 % de pureza, 886 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (560 μΐ, 3,2 mmol) foram adicionados. A solução de T3P (anidrido

cíclico de ác	ido propanofosf	ônico,	5 0 % em	acetato	de etila, 57 0
μ 1, 97 0 pmo 1)	foi. adicionada	à mistura. A	solução	da reação foi
agitada em temperatur	a ambiente durante a	RO J	_te. E	Ai adicionada
água à	mistura, e o s	ólido precipitado foi	fi:	Itradc	) e lavado com
a g u a a	: secado	sob ai-	to vácuo. Isso	produziu	422 mg do composto
desejado (96%	de poss:	Ibilidade, pureza de /	L 0 0 %	) .
[629]	LC-MS (Método .	3) : Rt =	= 2,52	min; MS (ESIpoí	s) : m/z = 54 4
[M+H]4
H-I NMR	(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0 .	93) , -	-0.008 (7.99),
0.008	(6.97),	0.146	(0.89),	0.316	(0.84)	, 0	.32 8	(2.12), 0.338
(3.25)	, 0.351	(3.23),	0.3 63	(2.48),	0.374	(1,	.19) ,	0.530 (0.88),
0.542	(2.44),	0.553	(3.54),	0.566	(3.10)	, 0	.57 9	(2.86), 0.589
(2.57)	, 0.600	(3.16),	0.611	(2.79) ,	0.622	(2.	.43) ,	0.633 (2.04),
0.64 6	(1.15),	0.667	(1.46) ,	0.678	(1.71)	, o	. 68 8	(2.81), 0.700
(2.63)	, 0.713	(2.41),	0.721	(1.24),	0.734	(0.	• 78),	1.243 (0.60),
1.256	(1.20),	1.264	(1.77),	1.276	(2.90)	, 1	.285	(2.34), 1.296
(2.85)	, 1.308	(1.57),	1.317	(1.00),	1.329	(0.	• 42) ,	2.074 (2.03),
2.328	(0.75),	2.3 67	(0.58),	2.671	(0.77)	, 2	.711	(0.55), 4.442

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169/421 (0.77), 4.466 (1.97), 4.488 (2.26), 4.508 (2.30), 4.530 (1.93),

4.554 (0.71), 7.601 (5.75), 7.623 (11.11), 7.646 (5.82), 8.719 (9.38), 8.738 (9.40), 9.167 (16.00), 10.048 (6.22), 10.072 (6.0 9) .

Exemplo 93A

7-Cloro-N-(1,l-diciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-6-fluoro-4oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

[630] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluoro-fenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (100 mg, 268 ol), 1,1diciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (63,7 mg, 295 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (160 μΐ, 940 qmol) foram inicialmente carregados em 2,4 ml de acetato de etila. Solução de T3P (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila; 630, 1, 1 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas combinadas foram extraídas novamente duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 212/481

170/421 filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 101 mg do

compos	to	desejado (7 (	3% de possibilidade, pi	ireza de	99%) .
[631]	LC	-MS (Método	1) : Rt = 1,33 min; MS (ESIpos) : m/z	- 534
[M+H]+
1H NMR	(400	MHz,	DMSO-d6) δ [ppm]:	-0.149	(1-44),	-0.008
(11.48),	0.00	8 (10	.40), 0.146 (1.35),	0.486	(1.29) ,	0.499
(2.28)	f '	3.50 9	(4.55)	, 0.521 (5.24), 0.532	(5.99),	0.544	(3.36),
0.554	(2	.88) ,	0.57 8	(1.80), 0.589 (3.87)	, 0.603	(4.52),	0.610
(5.81)	i	0.625	(7.01)	, 0.636 (5.63), 0.646	(6.26),	0.658	(7.40),
0.671	(6	.17) ,	0.683	(5.48), 0.697 (5.66)	, 0.707	(5.99),	0.720
(4.25)	f 1	3.730	(2.79)	, 0.744 (1.02), 1.234	(1.17),	1.527	(1.98),
1.541	(4	.13) ,	1.548	(4.34), 1.563 (7.58)	, 1.577	(4.04),	1.58 4
(3.72)	z	1.597	(1.59)	, 2.323 (1.65), 2.328	(2.22),	2.366	(1.05),
2.523	(5	.48) ,	2.665	(1.77), 2.670 (2.40)	, 2.710	(1.17),	5.754
(0.48)	f	7.599	(5.6	6), 7.621 (10.64),	7.643	(5.84),	8.754
(10.37	)	8.773	(10.4(	3), 9.117 (16.00), 9.409 (12.46).

Exemplo 94A

7-Cloro-N-(1,l-diciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-6fluoro-4-oxo-l- (2,4, 6-trifluorofenil) -1,4-di-hidro-l., 8naftiridina-3-carboxamida

[632] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (140 mg, 376 pmol), 1,l-diciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-amina hidrocloreto (110 mg, 413 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (230 μΐ, 1,3 mmol) foram inicialmente carregados em acetato de etila. Solução de T3P (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila; 890 μΐ, 1,5 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. Foi adicionada água, e a

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171/421 mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/águai com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas combinadas foram extraídas novamente duas vezes com diclorometano. As fases aquosas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso

produziu 88	mg do	composto desejado (	4 0% de	possibiü	dade,
pureza	de 99%)	•
[6331	LC-MS (Método	1) : Rt	= 1,44	min; MS (ESIpo	s) : m/	z =	= 584
[M+H]+
Hi NMR	(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.61),	-0.008	(4	• 76) ,
0.0 0 8	(4.40),	0.146	(0.56),	0.489	(1.21)	, 0.501	(2.46)	f	0.511
(3.85)	, 0.524	(5.52),	0.537	(5.23),	0.546	(3.52),	0.559	(2	.46) ,
0.5 97	(1.64),	0.609	(3.74),	0.624	(4.52)	, 0.631	(6.04)	f	0.645
(6.88)	, 0.657	(5.30),	0.668	(6.10),	0.681	(6.68),	0.695	(5	.21) ,
0.70 8	(1.89),	0.737	(2.53),	0.751	(5.27)	, 0.763	(5.87)	f	0.774
(4.85)	, 0.786	(3.29) ,	0.800	(1.19) ,	1.233	(0.96),	1.58 9	(1	. 67) ,
1.604	(3.78),	1.611	(4.10),	1.625	(6.63)	, 1.639	(3.88)	r	1.660
(1.40)	, 2.328	(0.83),	2.367	(0.48),	2.671	(0.90) ,	2.710	(0	.50) ,
5.7 55	(0.47),	7.5 97	(5.68),	7.619	(10.97)	, 7.641	(5.82)	f	8.759
(9.67)	, 8.778	(9.61),	9.126	(16.00),	9.386	(11.83) .
Exemplo 95A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-nidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (Enantiômero 1)

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172/421

[634] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (300 mg, 805 grnol) foi inicialmente carregado em 7,5 ml de acetonitrila. 1,1,1,2,2Pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-amina hidrocloreto (Enantiômero 1) (214 mg, 100 % de pureza, 886 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (560 μΐ, 3,2 mmol) foram adicionados. A solução de T3P (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila, 570 μΐ, 970 μιηοΐ) foi adicionada. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado mais 1, 1, 1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3amina hidrocloreto (Enantiômero 1) (97 mg, 403 ol) à solução da reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Mais 1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-amina hidrocloreto (Enantiômero 1) (97 mg, 403 ol) , N, Ndiisopropiletilamina (280, 1,6 mmol) e um T3P solução (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila; 285 ui, 480 pmol) foram, adicionados à solução da reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução da reação foi diluída com diclorometano e lavada das vezes com água. As fases aquosas combinadas foram extraídas novamente com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. O resíduo foi purificado por silica gel (fase móvel: gradiente de ciclohexano/acetato de etila 4% a 32%) . Isso produziu 318 mg do composto desejado (71% de possibilidade, pureza de 100%).

[635] LC-MS (Método 5) : R_t = 1,72 min; MS (ESIpos) : m/z = 560 [M+H]⁷

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173/421

Exemplo 9 6A

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (Enantiômero 2)

[636] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (300 mg, 805 pmol) foi inicialmente carregado em 7,5 ml de acetonitrila. 1,1,1,2,2Pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-amina hidrocloreto (Enantiômero 2) (214 mg, 100 % de pureza, 886 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (560 pl, 3,2 mmol) foram adicionados. A solução de T3P (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila, 57 0 pl, 97 0 pmol) fo.i adicionada. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado mais 1, 1, 1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3amina hidrocloreto (Enantiômero 2) (97 mg, 403 ol) à solução da reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Mais 1, 1, 1,2,2-pent.afluoro-4,4-dimetilpentan-3-amina. hidrocloreto (Enantiômero 2) (97 mg, 403 ol) , N, Ndiisopropiletilamina (280, 1,6 mmol) e um T3P solução (anidrido cíclico de ácido propanofosfônico, 50% em acetato de etila; 285 ui, 480 pmol) foram adicionados à solução da reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução da reação foi diluída com diclorometano e lavada das vezes com água. As fases aquosas combinadas foram extraídas novamente com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. O resíduo foi purificado por silica gel (fase móvel: gradiente de

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174/421 ciclohexano/acetato de etila 4% si 32%) . Isso produziu 373 mg do composto desejado (82% de possibilidade, pureza de 99%).

[637] LC-MS (Método 5) : R_t 1,73 min; MS (ESIpos) : m/z = 560 [M+H]⁺

Exemplo 97A

7-Cloro-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente puro) cr n

N

F [638] 16,5 ml (28,2 mmol) de 2,4, 6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano 2,4,6-trióxido (T3P, 50% em acetato de etila) foram adicionados em gotas a uma solução de 2,50 g (7,05 mmol) de 7-cloro-4-oxo-l-(2,4, 6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-ácido carboxílico, 1,55 g (7,75 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-amina hidrocloreto (enantiomericamente puro) e 3,7 ml (21,1 mmol) de DIPEA em 70 ml de acetato de etila. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada por evaporação e despejada em água. O precipitado foi filtrado, dissolvido em DCM, secado em sulfato de sódio e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Isso produziu 3,35 g (95% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[639] LC-MS (Método 3): R_t = 2,34 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), 0.146 (0.85),

0.928 (1.24), 0.943 (1.22), 1.175 (0.71), 1.244 (1.98), 1.259 (2.16), 1.274 (1.27), 1.409 (15.77), 1.426 (16.00), 1.488 (0.94), 1.988 (1.17), 2.328 (1.68), 2.367 (1.01), 2.670 (1.82),

2.711 (1.04), 4.998 (0.81), 5.020 (1.36), 5.043 (1.68), 5.062

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175/421 (1.73), 5.086 (1.43), 5.107 (0.78), 7.595 (5.78), 7.618 (11.30),

7.640 (5.82), 7.773 (10.54), 7.794 (11.10), 8.741 (11.23), 8.761 (10.77), 9.142 (15.95), 9.986 (6.05), 10.010 (5.92).

Exemplo 98A

7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente puro)

F [640] De acordo com GP3, 5,00 g (10,0 mmol) de 7-cloro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente puro) reagiram com 1,36 g (11,0 mmol) de (3S)-pirrolidin-3-ol hidrocloreto e 7,0 ml (40,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 37 ml of dimetilformamida. A mistura da reação foi despejada em água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e concentradas por evaporação. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase normal (gradiente de ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 4,99 g (88% de possibilidade, 97% puro) do composto titular.

[641] :	LC-MS (Método	D : Rt	= 1,04	min; MS	(ESIpos): m/	z = 551
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.51),	0.147	(0.51),
1.157	(0.52),	1.175	(1.05),	1.193	(0.49) ,	1.385	(14.87)	, 1.402
(14.89)	, 1.788	(0.91)	, 1.921	(1.77),	, 1.989	(2.75),	2.329	(0.83),
2.367	(0.42) ,	2.671	(0.79) ,	2.711	(0.44),	3.051	(1.08)	, 3.083
(1.84) ,	3.163	(2.28),	3.185	(2.68) ,	3.518	(2.49) ,	3.534	(2.97) ,
4.021	(0.47),	4.039	(0.47),	4.270	(1.69),	4.387	(1.43)	, 4.961
(2.74),	4.984	(1.50),	5.007	(1.64) ,	5.052	(3.17),	6.744	(1.70),

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176/421

6.773 (2.76), 6.798 (2.07), 7.530 (3.28), 7.553 (6.61), 7.575 (3.83), 8.265 (3.13), 8.286 (2.86), 8.805 (16.00), 10.551 (6.33), 10.575 (6.15).

EXEMPLOS DE PROCESSAMENTO:

Exemplo 1

1- (2,6-Difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]6-fluoro-4-oxo-N- (4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

[642] De acordo com o GP1, 99,9 mg de (237 pmol) de 1-(2,6difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6- fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 40,1 mg (284 pmol) de (4,4,4-trifluoro-2metilbutan-2-amina na presença de 108 mg (284 pmol) de HATU e 103 pl (593 pmol) de DIPEA em 2,4 ml de DMF A mistura da reação foi purificada diretamente por HPLC preparatório [a UV max: 265 nm, coluna: Cromatorex 018, 10, 125 x 30 mm, solvente: acetonitrila/gradiente de ácido fórmico a 0,05% (0 a 3 min 10% acetonitrila, a 15 min 90% acetonitrila e mais 3 min 90% acetonitrila)]. As frações do produto foram combinadas, liberadas do solvente e liofilizadas. Isso produziu 107 mg (82% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[643] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,76 min; MS (ESIpos) : m/z = 545 [M+H]⁺.

⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H) , 7.47-7.36 (m, 2H), 5.18 (br. s, 2H), 4.09-3.51 (br. m, 4H), 3.27-2.86 (m, 4H).

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Exemplo 2

N-[(lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-l-(2,6difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[644] De acordo com o GP1, 99,9 mg (237 pmol) de 1-(2,6difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6- fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 49,9 mg (284 pmol) de (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto na presença de 108 mg (284 pmol) de HATU e 103 μΐ (593 pmol) de DIPEA em 2,4 ml de DMF. A mistura da reação foi purificada diretamente por HPLC preparatório [a UV max: 265 nm, coluna: Cromatorex C18, 10, 125 x 30 mm, solvente: acetonitrila/gradiente de ácido fórmico a 0,05% (0 a 3 min 10% acetonitrila, a 15 min 90% acetonitrila e mais 3 min 90% acetonitrila)]. As frações do produto foram combinadas, liberadas do solvente e liofilizadas. Isso produziu 100 mg (77% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[645] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,77 min; MS (ESIpos) : m/z = 543 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (d, IH), 8.78 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.76-7.67 (m, IH) , 7.46-7.38 (m, 2H), 5.19 (br. s, 2H) , 4.45-4.32 (m, IH) , 4.11-3.53 (br. m, 4H) , 3.27-2.89 (m,

2H), 1.27-1.16 (m, IH), 0.70-0.49 (m, 3H), 0.38-0.28 (m, IH). Exemplo 3

1-(2,6-Difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]6-fluoro-4-oxo-N- [ (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida

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F

[646] De acordo com o GP1, 100 mg (237 pmol) de 1-(2,6difluorofenil)-7- [ (3R, 4R) -3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6- fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 46,6 mg (285 pmol) de (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2amina hidrocloreto na presença de 108 mg (285 pmol) de HATU e 103 μΐ (593 pmol) de DIPEA em 2,4 ml de DMF. A mistura da reação foi diluída com 2 ml de ácido clorídrico aquoso e purificada por HPLC preparatório [a UV max: 265 nm, coluna: Cromatorex C18, 10, 125 x 30 mm, solvente: acetonitrila/gradiente de ácido fórmico a 0,05% (0 a 3 min 10% acetonitrila, a 15 min 90% acetonitrila e mais 3 min 90% acetonitrila) ] . As frações do produto foram combinadas, liberadas do solvente e liofilizadas. Isso produziu 32,7 mg (26% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[647] LC-MS (Método 1): R_t = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 5.19 (br. s, 2H) , 4.81-4.67 (m, 1H) , 4.10-3.56 (br. m, 4H) , 3.27-2.90 (m,

2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 0.97 (t, 1H).

Exemplo 4

1-(2,6-Difluorofenil)-6-fluoro-7-[ (2-hidróxietil) (metil)amino]4-oxo-N-[ (2S)-1,1, 1-trifluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 221/481

179/421

[648] De acordo com GP3, 50,0 mg (108 pmol) de 7-cloro-l-(2, 6difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2-]-

1.4- di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 8,91 mg (119 pmol) de 2-(metilamino) etanol na presença de 66 μΐ (0,38 mmol) de DIPEA em 0,5 ml de DMF A mistura foi diluida com acetonitrila, água e 0,2 ml de ácido clorídrico aquoso e a solução bruta foi purificada por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC). As frações do produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 37,9 mg (70% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[649] LC-MS (Método 3): R_t = 1,97 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.33 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.01 (d, 1H) , 7.75-7.65 (m, 1H) , 7.45-7.37 (m, 2H) , 4.80-4.67 (m, 2H) , 3.51-3.35 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H) , 1.94-1.82 (m, 1H) , 1.71-1.58 (m, 1H), 0.97 (t, 3H).

Exemplo 5

N- (Biciclo[l.l.l]pent-l-il)-1-(2,6-difluorofenil) - 7-[ (3R,4R)-

3.4- di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 222/481

180/421

[650] De acordo com o GP1, 100 mg (237 pmol) de 1-(2,6difluorofenil)-7- [ (3R, 4R) -3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6- fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 34,1 mg (285 pmol) de biciclo[1,1,1]pentan-l-amina hidrocloreto na presença de 108 mg (285 pmol) de HATU e 103 μΐ (593 pmol) de DIPEA em 2,4 ml de DMF. A mistura da reação foi diluida com 2 ml de ácido clorídrico aquoso e purificada duas vezes por HPLC preparatório [a UV max: 265 nm, coluna: Cromatorex C18, 10, 125 x 30 mm, solvente:

acetonitrila/gradiente de ácido fórmico a 0,05% (0 a 3 min 10% acetonitrila, a 15 min 90% acetonitrila e mais 3 min 90% acetonitrila)]. As frações do produto foram combinadas, liberadas do solvente e liofilizadas. Isso produziu 3 mg (2% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[651] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,65 min; MS (ESIpos) : m/z = 487 [M+H]⁺.

Exemplo 6

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[(2S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 223/481

181/421

F

N

H

HO.....

HO

F

N

N

F

F

CH₃

F [652] De acordo com GP3, 417 mg (717 pmol) de 6-fluoro-4-oxo-7(1-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1-ilóxi)-N-[ (2S)-1,1,1- trifluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida reagiram com 120 mg (861 pmol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto na presença de 437 μΐ (2,51 mmol) de DIPEA em 7,25 ml de DMF. A solução da reação foi adicionada a 80 ml de água e acidificada com 2 ml de ácido clorídrico IM aquoso, e o precipitado foi removido por filtração com sucção e lavado com água. O residue foi misturado em 6 ml de acetonitrila e purificado por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC). As frações do produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida, e o residue foi liofilizado a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 296 mg (74% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[653] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,78 min; MS (ESIpos) : m/z = 549 [M+H]⁺.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 4.82-4.67 (m, 1H) , 4.13-3.54 (br. m, 4H) , 3.28-2.95 (m, 2H) , 1.94-1.81 (m, 1H) , 1.72-1.57 (m, 1H), 0.97 (t, 1H) .

Exemplo 7

N-[ (lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 224/481

182/421

F

[654] De acordo com o GP1, 1,00 g (2,28 mmol) de 7-[ (3R,4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 480 mg (2,73 mmol) de (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto na presença de 1,04 g (2,73 mmol) de HATU e 991 μΐ (5,69 mmol) de DIPEA em 23 ml de DMF. A mistura foi então acidificada com ácido clorídrico IM aquoso e diluida com 200 ml de água e 100 ml de acetato de etila. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 60 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de tampão pH 7 e com 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia de fase normal (ciclohexano/acetato de etila) e as frações foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 1,05 g (83% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[655] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,81 min; MS (ESIpos) : m/z = 561 [M+H]⁺.

XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.48 (d, IH) ,	8.83 (s,	IH) ,
8.02	(d, IH), 7	.62-7.52	(m, 2H), 5.20 (br. s, 2H),	4.45-4.31	(m,
IH) ,	4.11-3.55	(br. m,	4H) , 3.29-2.95 (m, 2H) ,	1.26-1.14	(m,
IH) ,	0.70-0.48 i	(m, 3H) ,	0.38-0.28 (m, IH).

Exemplo 8

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 225/481

183/421 di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereomeros)

[656] De acordo com o GP1, 2,77 g (6,31 mmol) de 7-[ (3R,4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 1,51 g (7,57 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2amina hidrocloreto (racemato) na presença de 2,88 g (7,57 mmol) de HATU e 3,84 ml (22,1 mmol) de DIPEA em 30 ml de DMF A solução da reação foi subsequentemente adicionada em gotas a uma mistura de 3 ml de ácido clorídrico 1M aquoso e 300 ml de água gelada. O precipitado formado foi filtrado, secado e purificado por cromatografia de fase normal (ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 2,40 g (65% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[657] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,84 min; MS (ESIpos) : m/z = 585 [M+H]⁺.

[658] 2,40 g do composto titular (mistura diastereomérica) foram separados por SFC quiral nos diastereômeros (SFC preparatório: coluna Daicel Chiralpak AD, 5 pm, 250x30 mm; fase móvel: dióxido de carbono a 85%, isopropanol a 15%; temperatura: 38°C; taxa de fluxo: 130 ml/min; pressão: 140 bar; detecção de UV: 210 nm.) [659] Isto produziu (na sequência de eluição da coluna) 1,15 g do diastereômero 1 do Exemplo 9 (99% de) Rt = 3,23 min, 1,09 g do diastereômero 2 do Exemplo 10 (94% de) Rt = 4,79 min.

[660] [SFC analítico: coluna Daicel Chiralpak AD-3, 3 pm, 100 x 4,6 mm; na fase móvel: dióxido de carbono a 90%, isopropanol a 10%; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; pressão: 130 bar; detecção de UV: 220nm].

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 226/481

184/421 [661] 0 diastereômero 1 foi re-purifiçado por cromatografia de fase normal (ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 903 mg (24% de possibilidade, 99% de pureza) do composto do Exemplo 9.

[662] O diastereômero 2 foi re-purificado por cromatografia de fase normal (ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 912 mg (25% de possibilidade, 99% de pureza) do composto do Exemplo 10.

Exemplo 9

7-[ (3R, 4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-11]-1-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [663] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,84 min; MS (ESIpos) : m/z = 585 [M+H]⁺.

⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (d, 1H) , 7.62-7.53 (m, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.11-3.55 (br. m, 4H), 3.29-2.95 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) .

Exemplo 10

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-11]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [664] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,84 min; MS (ESIpos) : m/z = 585 [M+H]⁺.

⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.10-4.93 (m, 1H) , 4.11-3.57 (br. m, 4H), 3.29-2.96 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) .

[665] Os seguintes exemplos de trabalho foram preparados analogamente ao Exemplo 8 de acordo com GP1:

Exemplo	Nome de IUPAC Estrutura LC-MS (método): tempo de retenção; massa detectada 7H NMR amina usada (rendimento, pureza)
11	7-[(3R,4S)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-il]-1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 227/481

185/421

LC-MS (Método 1): R_t = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.63), 0.882

(15.82), 0.898 (15.97), 0.940 (15.69),	0.956	(16.00),
1.527	(0.65) ,	1.562	(2.61),	1.590	(2.10) ,	1	. 640	(2.07),
1.650	(3.07) ,	1.676	(3.98),	1.703	(1.66),	2	.328	(0.72) ,
2.366	(0.49) ,	2.524	(2.17),	2.670	(0.75),	2	.710	(0.47) ,
3.070	(0.79) ,	3.696	(0.83),	3.904	(1.68) ,	4	.017	(1.18) ,
4.815	(1.32),	4.838	(1.35),	4.857	(0.78) ,	5	.201	(2.98) ,
7.554	(2.23),	7.558	(2.44),	7.575	(4.26) ,	7	.580	(4.31) ,
7.597	(2.46) ,	7.993	(6.91),	8.025	(6.83),	8 .	847	(12.23) ,

10.316 (4.89), 10.340 (4.71) .

(2S)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-amina hidrocloreto (75% de possibilidade, 99% puro)

N-(biciclo[l.l.l]pent-l-il)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

O O

LC-MS (Método 1): R_t = 0,91 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 228/481

186/421

	NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.98), 2.094 (16.00), 2.477 (2.52), 2.519 (0.42), 5.188 (0.90), 7.557 (0.60), 7.579 (1.03), 7.599 (0.60), 7.949 (1.39), 7.981 (1.36), 8.696 (2.25), 10.195 (1.71). biciclo[l.l.l]pentan-1-amina hidrocloreto (69% de possibilidade, 100% puro)
13	7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il) -1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida H3C CHo na ΗΟΐ·( ί ί VJ F^J^T H0 I T F LC-MS (Método 3): Rt = 1,8 min; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.480 (16.00), 2.902 (0.72), 2.932 (2.07), 2.963 (2.01), 2.992 (0.69), 3.908 (0.59), 5.192 (1.67), 7.552 (1.20), 7.573 (2.17), 7.595 (1.21), 7.980 (2.69), 8.012 (2.63), 8.724 (4.96), 10.086 (3.27). 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina hidrocloreto (92% de possibilidade, 100% puro)
14	7-[(3R,4S)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-il]-1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 229/481

187/421

LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:	-0.008	(2.52)	, 0.008
(2.37)	, 0.882 (15.72), 0.898 (15	.79), 0	. 940	(15.66),
0.956	(16.00), 1.528	(0.63) ,	1.534	(0.59),	1.555	(1.28),
1.563	(2.58), 1.571	(1.29) ,	1.591	(2.06) ,	1.640	(1.99),
1.650	(2.98), 1.676	(3.84),	1.704	(1.62),	1.713	(1.08) ,
2.329	(0.42), 2.524	(1.33),	2.671	(0.45),	3.070	(0.76) ,
3.694	(0.77), 3.912	(1.65),	4.018	(1.13),	4.816	(1.26) ,
4.839	(1.29), 4.858	(0.73),	5.201	(4.77),	7.556	(3.83),
7.578	(6.91), 7.599	(3.80),	7.994	(7.11),	8.026	(6.94),
8.848	(12.19), 10.318	(4.80)	, 10.342 (4.57)	•
(2R)-1	,1,1-trifluoro-	4-metilpentan-	2-amina	hidrocloreto

(73% de possibilidade, 97% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) 1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

LC-MS (Método 3): R_t = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.45), 0.008

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 230/481

188/421

(1.92) ,	0.900	(14.25), 0.918 (16.00), 0.924 (14.85),
0.941	(14.39)	, 1.098	(14 .	84), 1.	.115 (14.90),	1.731
(0.46) ,	1.747	(1.23),	1.764	(1.75),	1.778	(1.69),	1.795
(1.13),	1.811	(0.41),	2.328	(0.43),	2.519	(1.74),	2.524
(1.27) ,	2.671	(0.43),	3.070	(0.46),	3.269	(0.67) ,	3.276
(0.53),	3.680	(0.48),	3.887	(2.02),	3.903	(2.66) ,	3.908
(2.44),	3.921	(2.64) ,	3.938	(2.04) ,	3.954	(1.12),	5.191
(3.01) ,	7.550	(2.38) ,	7.571	(4.17),	7.592	(2.37) ,	7.992
(5.69) ,	8.024	(5.64) ,	8.711	(9.43),	9.868	(3.38) ,	9.890
(3.30) .

(2R)-3-metilbutan-2-amina (75% de possibilidade, 99% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N[(2 S)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

LC-MS (Método 3): R_t = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.40), 0.901 (14.31), 0.918 (16.00), 0.925 (14.98), 0.942 (14.43),

1.099	(14.84)	, 1.116	(14 .	86), 1.731	(0.49) ,	1.748
(1.30),	1.765	(1.85),	1.778	(1.73), 1.795	(1.14),	3.063
(0.51),	3.680	(0.53),	3.888	(2.11), 3.904	(2.84) ,	3.922
(2.79) ,	3.939	(2.15),	5.194	(4.39), 7.550	(2.81) ,	7.572
(4.99) ,	7.593	(2.71),	7.994	(6.12), 8.026	(6.00),	8.713
(11.30)	, 9.870	(3.57),	9.892	(3.45).

(2 S)-3-metilbutan-2-amina (77% de possibilidade, 100% puro)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 231/481

189/421

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N[(2 S)-l-metóxi-3-metilbutan-2-il ]-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

LC-MS (Método 3): R_t = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.71), 0.008

(1.47), 0.912	(10.53), 0.929 (10.84),	1.903	(0.49) ,
1.920	(0.75),	1.936	(0.74),	1. 953	(0.46) ,	3.269	(16.00),
3.352	(0.72) ,	3.365	(0.83),	3.377	(1.17),	3.390	(1.12),
3.439	(1.10) ,	3.453	(1.22) ,	3.464	(0.76) ,	3.477	(0.70),
3.919	(0.46) ,	3.965	(0.52),	3.980	(0.91) ,	3.994	(0.99),
4.002	(1.00),	4.017	(0.87) ,	5.192	(1.07) ,	7.553	(0.86),
7.573	(1.56),	7.594	(0.86),	8.000	(2.37) ,	8.031	(2.31) ,
8.723	(4.24),	9.926	(1.34) ,	9.949	(1.29) .
(2S) -1	-metóxi-	3-metilbutan-2	-amina	hidrocloreto

(87% de possibilidade, 99% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-1- (2,4,6-trifluorofenil)-N-[ (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 232/481

190/421

F. ^F 0 0 U U F><Vir N^C H 3 II 1 1] h HO./'J1 N f \— F^A^F H0 ü T F LC-MS (Método 1): Rt = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.40), 1.366 (15.93), 1.383 (16.00), 2.328 (0.75), 2.367 (0.46), 2.670 (0.72), 2.710 (0.46), 3.065 (0.82), 3.692 (0.82), 3.906 (1.71), 4.011 (1.21), 4.842 (0.45), 4.861 (1.18), 4.882 (1.82), 4.902 (1.87), 4.920 (1.20), 5.199 (4.80), 7.555 (2.86), 7.577 (5.42), 7.598 (2.83), 7.990 (8.04), 8.022 (7.89), 8.837 (14.74), 10.383 (5.19), 10.406 (4.90) . (2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (77% de possibilidade, 99% puro)

19

N-[(IR)-1-ciclopropiletil]-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida o o ch3 'hYV μη HOh< | I VJ F^/k/F H0 L J F LC-MS (Método 3): Rt = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.68), -0.008 (6.67) , 0.008 (5.02), 0.146 (0.68), 0.218 (1.10), 0.229 (1.68) , 0.241 (2.46), 0.249 (2.36), 0.261 (1.43), 0.266

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 233/481

191/421

(1.39) ,	0.278	(2.30),	0.287	(2.75), 0.299	(1.94) ,	0.310
(1.26) ,	0.322	(0.55),	0.394	(0.65), 0.402	(0.65) ,	0.414
(1.85),	0.425	(2.27),	0.435	(2.59), 0.447	(3.11) ,	0.461
(2.75) ,	0.469	(2.01) ,	0.482	(1.59), 0.491	(0.62) ,	0.940
(0.45),	0.952	(0.87) ,	0.960	(1.30), 0.972	(2.27) ,	0.980
(1.46) ,	0.992	(2.14) ,	1.004	(1.10), 1.012	(0.74) ,	1.215
(15.87),	1.231 (16.00), 2	.327 (1.13),	2.366 (1	.00) ,
2.523 (3	• 85) ,	2.670 (1	.23) ,	2.710 (1.10),	3.064 (0	.55) ,
3.482 (0	• 42) ,	3.498 (1	.39) ,	3.518 (2.56),	3.535 (2	.49) ,
3.553 (1	.33) ,	3.571 (0	.49) ,	3.679 (0.62),	3.917 (1	.39) ,
5.189 (4	.15) ,	7.546 (3	• 17) ,	7.568 (5.73),	7.589 (3	.21) ,
7.975 (6 9.884 (3	.25) , . 92) .	8.007 (6	.19) ,	8.708 (10.85),	9.864 (4	• 05) ,

(IR)-1-ciclopropiletanamina (76% de possibilidade, 100% puro)

N- [ (IS)-1-ciclopropiletil]-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

LC-MS	(Método	3) : Rt = 1,62	min; MS	(ESIpos): m/z	= 507
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	0.149	(0.42) ,	-0.008
(4.00)	, 0.008	(2.96), 0.146	(0.42) ,	0.207	(0.46) ,	0.218
(1.12)	, 0.229	(1.67), 0.241	(2.46) ,	0.249	(2.39) ,	0.261
(1.42)	, 0.266	(1.39), 0.278	(2.32),	0.287	(2.75),	0.299
(1.93)	, 0.310	(1.19), 0.321	(0.56),	0.394	(0.60) ,	0.402
(0.67)	, 0.414	(1.84), 0.425	(2.23),	0.435	(2.56) ,	0.448
(3.05)	, 0.456	(1.96), 0.461	(2.72) ,	0.470	(1.98) ,	0.482

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 234/481

192/421

(1	. 60)	, 0.491	(0	. 60)	, 0.502	(0.44)	, 0.940	(0.44)	, 0.952
(0	.88)	, 0.960	(1	.26)	, 0.972	(2.25)	, 0.980	(1.44)	, 0.984
(1	.40)	, 0.992	(2	.16)	, 1.005	(1.09)	, 1.012	(0.74)	, 1.215
(15.91	), 1.232	(16	00) , 2	.328 (0.61),	2.367	(0.60) ,
2 .	524	(2.23),	2 .	670	(0.65) ,	2.710	(0.58),	3.073	(0.54) ,
3.	484	(0.40),	3.	501	(1.35) ,	3.520	(2.49) ,	3.537	(2.46) ,
3.	556	(1.30),	3.	573	(0.44) ,	3.673	(0.56),	3.909	(1.32),
5.	190	(4.47),	7 .	547	(2.51) ,	7.568	(4.49) ,	7.589	(2.51),
7 .	976	(6.25),	8 .	008	(6.18),	8.709	(10.70),	9.864	(4.05),
9.	884	(3.89) .

(IS)-1-ciclopropiletanamina (77% de possibilidade, 100% puro)

N-(diciclopropilmetil)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

F

LC-MS (Método	1) : Rt =	= 0, 94	min; MS	(ESIpos): m/z	= 533
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-	d6) δ	[ppm]: -	0.149	(1.11),	-0.008
(9.56),	0.008	(7.59) ,	0.146	(1.11),	0.299	(15.57),	0.311
(15.27)	, 0.322	(4.14),	0.370	(2.56) ,	0.393	(6.91),	0.415
(5.85),	0.452	(4.99),	0.472	(6.31),	0.498	(1.92) ,	1.016
(2.82) ,	1.029	(5.25),	1.036	(3.41),	1.049	(4.99),	1.061
(2.60) ,	2.328	(2.22) ,	2.367	(1.11) ,	2.670	(2.13) ,	2.710
(1.07) ,	3.221	(2.22) ,	3.239	(4.44) ,	3.261	(4.74) ,	3.280
(2.86) ,	3.903	(1.79) ,	5.189	(5.16),	7.545	(3.50) ,	7.568
(6.27) ,	7.588	(3.58),	7.988	(9.09),	8.020	(8.75),	8.709
(16.00)	, 9.892	(5.03),	9.914	(4.82) .

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 235/481

193/421

1,1-diciclopropilmetanamina (61% de possibilidade, 99% puro)

N-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

F

LC-MS (Método 1): Rt = 0,93 min; MS	(ESIpos): m/z	= 531
[M+H]+ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(1.57),	0.008
(1.50), 1.434	(16.00), 2.073	(0.74),	2.328	(0.48),	2.670
(0.52), 3.910	(0.55), 5.192	(1.49),	6.277	(0.88),	6.420
(1.62), 6.562	(0.73), 7.554	(1.10),	7.577	(1.94) ,	7.597
(1.10), 7.987	(2.44), 8.019	(2.41),	8.750	(4.28) ,	10.232
(3.14).

1,1-difluoro-2-metilpropan-2-amina hidrocloreto (57% de possibilidade, 100% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

LC-MS (Método 3): R_t = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 549

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 236/481

194/421 [M+H]⁺

7H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(0.89), 0.008
(0.56),	1.633	(16.00), 2.520	(0.82) ,	2.524	(0.74), 3.908
(0.50),	5.194	(1.18), 7.557	(0.97),	7.579	(1.58), 7.600
(0.89),	8.008	(2.21), 8.040	(2.14) ,	8.775	(3.54), 10.561
(2.95) .

1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina hidrocloreto (63% de possibilidade, 100% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-N-(2,4dimetilpentan-3-il)-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

LC-MS (Método 3): R_t = 1,87 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.92), 0.008

(0.71), 0.865	(13.39), 0.877 (15.46), 0.881	(16.00),
0.893	(13.11),	1.810	(0.43)	, 1.827	(1.26) ,	1.844	(2.06) ,
1.860	(2.00) ,	1.877	(1.16),	2.524	(0.55),	3.640	(0.71),
3.656	(1.27) ,	3.666	(0.90) ,	3.672	(0.89),	3.681	(1.31),
3.697	(0.75),	3.911	(0.57) ,	5.198	(1.63),	7.550	(1.24),
7.572	(2.16) ,	7.592	(1.23) ,	8.013	(3.06),	8.045	(2.98) ,
8.727	(5.38),	9.761	(1.66) ,	9.786 (1.59) .

2,4-dimetilpentan-3-amina (57% de possibilidade, 100% puro)

N- (2-ciclopropilpropan-2-il)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 237/481

195/421

F

LC-MS	(Método	3) : Rt = 1,79	min; MS	(ESIpos): m/z	= 521
[M+H]+
aH NMF	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0,397	(5,62) ,	0,414
(4,00)	, 1,290	(0,69), 1,311	(16,00) ,	1,325	(0,79) ,	5, 187
(1,10)	, 7,550	(0,76), 7,572	(1,33) ,	7,593	(0,73),	7, 993
(1,77)	, 8,024	(1,73), 8, 680	(3,16) ,	9, 863	(2,07) .

2-ciclopropilpropan-2-amina (95% de possibilidade, 100% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-N-[(2)-1-(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (mistura de diastereômeros)

F

LC-MS (Método 3): Rt = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]⁺

aH NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(2.02) ,	0.008
(1.73),	0.922	(6.79), 0.941	(16.00),	0.959	(7.44) ,	1.550
(0.56) ,	1.568	(0.97), 1.585	(1.26),	1.603	(1.40),	1.622
(0.89) ,	1.633	(0.55), 1.651	(1.04) ,	1.663	(1.19),	1.669
(1.15),	1.682	(1.27), 1.698	(0.74) ,	1.716	(0.46) ,	2.074
(1.63),	2.328	(0.45), 2.524	(1.32),	2.671	(0.43),	3.069
(0.51),	3.685	(0.52), 3.911	(1.21) ,	4.148	(2.09) ,	4.162

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 238/481

196/421

(2.31) ,	4.176	(3.98),	4.183	(4.11) ,	4.194	(4.10),	4.211
(2.53) ,	5.193	(3.51),	7.552	(2.57) ,	7.574	(4.50),	7.595
(2.53),	7.995	(6.24) ,	8.026	(6.06),	8.762	(10.71),	9.985
(2.62) ,	10.005	(2.44) .

1-(trifluorometóxi)butan-2-amina hidrocloreto (racemato) (54% de possibilidade, 100% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-N-[ (3)-1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (mistura de diastereômeros)

F

LC-MS (Método 3): R_t = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.944	(7.18),	0.962
(16.00)	, 0.981	(7.74) ,	1.619	(0.90) ,	1.638	(1.31),	1.654
(1.50),	1.663	(1.39),	1.673	(1.34) ,	1.681	(1.41),	1.699
(1.00),	1.922	(1.31),	2.329	(0.58) ,	2.672	(0.66),	3.079
(0.81),	3.693	(0.86),	3.905	(1.75) ,	4.012	(1.22),	4.852
(1.12),	4.879	(1.06),	5.208	(3.80) ,	7.557	(3.27) ,	7.579
(5.89) ,	7.599	(3.25),	8.005	(7.21) ,	8.037	(7.04) ,	8.850

(14.56), 10.377 (4.69), 10.402 (4.39).

1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-amina hidrocloreto (racemato) (85% de possibilidade, 99% puro)

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(2metilpentan-3-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l , 8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 239/481

197/421

F

LC-MS	(Método	3) : Rt =	1,80 min; MS	(ESIpos): m/z	= 523
[M+H]+ NMF	l (400 MHz, DMSO-	-d6) δ [ppm]:	0.008	(1.53),	0.851
(4.76)	, 0.869	(11.65)	, 0.	878 (11	.15) ,	0.888 (7	.46) ,
0.896	(16.00)	, 0.915	(10	.32), 1	.380	(0.55),	1.397
(0.79)	, 1.414	(1.00),	1.436	(1.06),	1.454	(0.71),	1.538
(0.78)	, 1.550	(0.92) ,	1.568	(1.02) ,	1.584	(0.72),	1.602
(0.49)	, 1.794	(0.89),	1.810	(1.24) ,	1.824	(1.23),	1.840
(0.80)	, 2.328	(0.45),	3.680	(0.42),	3.764	(0.53),	3.777
(0.93)	, 3.788	(1.29) ,	3.799	(1.63),	3.811	(1.29) ,	3.822
(0.87)	, 3.834	(0.59),	3.907	(0.94) ,	5.199	(2.67),	7.551
(2.01)	, 7.573	(3.53),	7.594	(1.96),	7.999	(4.29) ,	8.031
(4.21)	, 8.716	(8.19), 9.768	(2.51) ,	9.792	(2.39) .

2-metilpentan-3-amina hidrocloreto (racemato) (31% de possibilidade, 100% puro)

Exemplo 29

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(2metilpentan-3-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [666] 37 mg de 7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6- fluoro-4-oxo-N-(2-metilpentan-3-il)-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak OXH, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 35°C, detecção: 265 nm). Diastereômero 1: 13 mg (>99% de)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 240/481

198/421 [667] R_t = 6,27 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak 0X-

H, 1 ml/min; 5 - H pm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 75% isohexano/25% isopropanol + 0,2% de DEA; detecção: 265 nm].

[668] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,80 min; MS (ESIpos) : m/z = 523 [M+H]⁺

Exemplo 30

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(2metilpentan-3-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

I, 8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [669] 37 mg de 7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-N-(2-metilpentan-3-il)-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak OXH, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 35°C, detecção: 265 nm). Diastereômero 2: 13 mg (>99% de) [670] R_t = 7,35 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak OX-

H, 1 ml/min; 5 - H pm, 250 x 4,6 mm; fase móvel: 75% isohexano/25% isopropanol + 0,2% de DEA; detecção: 265 nm].

[671] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,80 min; MS (ESIpos) : m/z = 523 [M+H]⁺

Exemplo 31

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[(2)1-(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [672] 218 mg de 7-[ (3R, 4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-N-[ (2)-1-(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4, 6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak ID, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 85% n-heptano /15% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 30°C, detecção: 220 nm). Diastereômero 1: 63,7 mg (99% de)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 241/481

199/421 [673] R_t = 5,50 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak ID, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% propanol; detecção: 220 nm].

[674] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,78 min; MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H]⁺

Exemplo 32

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[(2)1-(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [675] 218 mg de 7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-N-[ (2)-1-(trifluorometóxi)butan-2-11]-1-(2,4, 6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak ID, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 85% n-heptano /15% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 30°C, detecção: 220 nm). Diastereômero 2: 64,2 mg (97,6% de) [676] R_t = 6,23 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak ID, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% propanol; detecção: 220 nm].

[677] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,78 min; MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H]⁺

Exemplo 33

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[(3)-

1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [678] 292 mg de 7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-N-[ (3)-1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros) foram separados em diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 85% n-heptano /15% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 30°C, detecção: 220 nm). Diastereômero 1: 111,6 mg (>99% de)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 242/481

200/421 [679] R_t = 6,10 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IA, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol; detecção: 265 nm].

[680] LC-MS (Método 3): R_t = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]⁺

Exemplo 34

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[(3)-

1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [681] 292 mg de 7-[ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-N-[ (3)-1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros) foram separados em diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 85% n-heptano /15% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 30°C, detecção: 220 nm). Diastereômero 2: 110,1 mg 99,5% de) [682] R_t = 6,76 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IA, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol; detecção: 265 nm].

[683] LC-MS (Método 3): R_t = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]⁺

Exemplo 35 (3R,4R)-l-[3-Fluoro-5-oxo-6-{ [ (23)-1,1,1-trifluorobutan-211]carbamoil}-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5,8-di-hidro-l,8naftiridin-2-il]-4-hidróxipirrolidin-3-il acetato [684] (7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

N- [ (23)-1,1,1-trifluorobutan-2-11]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 243/481

201/421 di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (60,0 mg, 109 pmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml) e dimetilaminopiridina (1,34 mg, 10,9 pmol ) foi adicionado. A 0°C, cloreto de acetil (5,4 pl, 77 pmol) foi adicionado em gotas, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada, e o resíduo foi misturado em acetonitrila e purificado por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC). As frações do produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 25,9 mg (39% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[685] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,07 min; MS (ESIpos) : m/z = 591 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	-0.149 i	(0 .90) ,	-0.008	(7.72),
0.008	(6.90),	0.146	(0.88),	0.952	(2.34),	0.971	(5.26) ,	0.989
(2.57),	1.625	(0.47),	1.642	(0.53),	1. 651	(0.53),	1.661 i	(0.51),
1.668	(0.53),	1.685	(0.41),	1.852	(0.41),	1.871	(0.49) ,	1.881
(0.58) ,	1.897	(0.45),	1.990	(16.00),	2.328	(0.68) ,	2.523 i	(1.81),
2.670	(0.68) ,	2.710	(0.41),	4.139	(0.45),	4.738	(0.51),	4.951
(0.41) ,	5.607	(0.94) ,	7.555	(1.38),	7.577	(2.51),	7.599 i	(1.40),
8.036 (	2.20),	8.067 (	2.20),	8.858 (	5.18) ,	10.300	(1.75),	10.324

(1.68) .

[686] As seguintes reações foram preparadas analogamente ao

Exemplo 1 de acordo com GP1:

Exemplo	Nome de IUPAC Estrutura LC-MS (método): tempo de retenção; massa detectada XH NMR amina usada (rendimento, pureza)
36	7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro4-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluorobutan-2-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 244/481

202/421

LC-MS (Método 3): R_t = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z =

549 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.60), -

0 .	008	(5.32),	0.008	(4.91) ,	0.147	(0.57),	0.950
(7	.28)	, 0.969	(16.00	), 0.987	(7.85),	1.604	(1.06),
1 .	622	(1.40),	1.629	(1.28),	1.639	(1.74),	1.647
(1	.55)	, 1.657	(1.47)	, 1.664	(1.70),	1.682	(1.28),
1 .	851	(1.32),	1.860	(1.51),	1.868	(1.47),	1.879
(1	.74)	, 1.885	(1.51)	, 1.895	(1.32) ,	1.904	(1.13),
1 .	914	(0.98) ,	2.328	(1.36),	2.366	(0.94) ,	2.524
(4	. 68)	, 2.670	(1.43)	, 2.710	(0.98),	3.067	(0.79) ,
3.	691	(0.87) ,	3.906	(1.81),	4.012	(1.25),	4.735
(1	.43)	, 4.754	(1.36)	, 5.200	(4.83),	7.558	(3.89),
7 .	580	(6.87),	7.601	(3.89),	7.999	(7.58),	8.030
(7	.51)	, 8.840	(13.	17), 10	.329 (5	.21) ,	10.353

(5.02) .

(2R)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina hidrocloreto (69% de possibilidade, 99% puro)

6-cloro-N-[(IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-Ί[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 245/481

203/421

Cl

HO ιHO

N

Ε

F

LC-MS

577,11

NMR (1.41) (1.79) (2.55) (1.98) (1.31) (0.98) (1.45) (1.31) (2.02) (5.71) (1.19) (6.78)

10.356

(Método	3) : Rt	= 1,89 min; MS (ESIpos):	m/z =
[M+H]+
(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]: -0.008	(1.73),	0.008
0.320	(1.55),	0.330	(2.59), 0.342	(2.48),	0.353
0.365	(1.00),	0.522	(1.67), 0.534	(2.52),	0.547
0.553	(2.84) ,	0.571	(2.95), 0.580	(2.20),	0.591
0.601	(1.63),	0.615	(0.97), 0.630	(1.27),	0.639
0.650	(2.61),	0.660	(2.01), 0.667	(1.80),	0.685
0.693	(0.58) ,	1.170	(0.48), 1.182	(1.01),	1.190
1.203	(2.41) ,	1.212	(1.79), 1.223	(2.40),	1.235
1.244	(0.87) ,	2.329	(0.60), 2.367	(0.41),	2.524
2.671	(0.70) ,	2.711	(0.47), 3.683	(0.57),	3.930
4.342	(1.32) ,	4.363	(2.25), 4.384	(2.19) ,	4.405
5.188	(9.80),	5.196	(9.81), 7.564	(3.82),	7.585
7.607	(3.80)	, 8.284 (16.00), 8	.856 (13.94),
(5.25),	10.379	(5.07)	•

(IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina hidrocloreto (81% de possibilidade, 99% puro)

6-cloro-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4oxo-N-[ (2 S)-1,1,1-trifluorobutan-2-11]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 246/481

204/421

LC-MS (Método 3): R_t = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008

(1.59), 0.951	(7.25), 0.970 (16.00),	0.988	(7.86) ,
1.609	(1.08),	1.626	(1.45),	1.633	(1.27)	, 1.644	(1.73),
1.652	(1.56),	1.662	(1.48),	1.669	(1.66)	, 1.687	(1.24),
1.832	(0.43),	1.850	(1.31),	1.860	(1.52)	, 1.869	(1.52),
1.879	(1.75),	1.885	(1.54),	1.895	(1.33)	, 1.904	(1.13),
1.913	(0.96),	2.328	(0.61) ,	2.367	(0.50)	, 2.524	(1.95),
2.671	(0.63) ,	2.711	(0.53) ,	3.671	(0.56)	, 3.930	(5.75),
4.735	(1.45) ,	4.750 (1.	34), 5.	185	(13.17),	5.192
(13.00	), 7.566 (4.	26) , 7	.588 (7	• 94) ,	7.610	(4.20),
8.279	(13.40)	, 8.865 (12.	98), 1C	) .212	(5.29) ,	10.236

(4.98) .

(2S) -1, 1, 1-trifluorobutan-2-amina hidrocloreto (72% de possibilidade, 99% puro)

1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[ (2) 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 247/481

205/421

LC-MS (Método 3): R_t = 1,71 min; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.43), -

0.008	(4.17)	, 0.008	(3.	72) ,	0.146	(0.45),	1.389
(16.00	), 1.405 (15	.88)	, 3	.328	(0.93) ,	2.367	(0.71),
2.524	(2.99),	2.670	(0.	91) ,	2.711	(0.68), 3.067	(0.88),
3.691	(1.06),	3.918	(3.	12) ,	4.976	(1.14), 4.997	(1.93) ,
5.018	(2.30) ,	5.041	(2.	36) ,	5.063	(2.17), 5.084	(1.55) ,
5.102	(1.09),	5.200	(5.	07) ,	7.997	(7.54), 8.028	(7.69) ,
8.329	(2.76)	, 8.351	(5.	01) ,	8.373	(2.71) ,	8.616
(11.67	), 8.622 (10	. 91)	, 8	. 837	(7.39) ,	8.844	(8.07) ,

10.451 (7.34), 10.475 (7.07) .

3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-amina hidrocloreto (racemato) (78% de possibilidade, 99% puro)

1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1trifluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-3carboxamida (mistura de atropisômeros) ο o ^Fy^F

LC-MS (Método	3) : Rt = 1,83	min; MS	(ESIpos): m/z	= 565
[M+H]+
7H NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.008	(1.02) ,	0.949
(4.31),	0.958	(5.08), 0.967	(9.96),	0.977	(9.85),	0.985
(5.50),	0.995	(4.62), 1.603	(0.66),	1.614	(0.80) ,	1.621
(1.07) ,	1.638	(1.64), 1.648	(1.55) ,	1.657	(1.71) ,	1.664
(1.33) ,	1.674	(1.24), 1.681	(0.93) ,	1.692	(0.76) ,	1.852
(1.27) ,	1.862	(1.49), 1.870	(1.55) ,	1.880	(1.71) ,	1.898

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	(1.31), 1.905 (1.13), 1.915 (0.91), 2.328 (0.73), 2.366 (0.58), 2.524 (2.35), 2.670 (0.78), 2.710 (0.62), 3.018 (0.87), 3.220 (0.93), 3.693 (0.95), 3.891 (1.82), 4.013 (1.37), 4.734 (1.57), 4.750 (1.47), 5.202 (4.19), 7.686 (0.84), 7.693 (1.27), 7.709 (1.69), 7.717 (2.44), 7.728 (3.11), 7.732 (3.15), 7.740 (3.53), 7.751 (3.53), 7.763 (2.35), 8.004 (7.55), 8.035 (7.54), 8.794 (16.00), 10.347 (3.64), 10.351 (3.73), 10.371 (3.57), 10.375 (3.55) . (2S) -1, 1, 1-trifluorobutan-2-amina hidrocloreto (83% de possibilidade, 100% puro)
41	1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7 - [ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros) O O H oC f' li μπ HOh< i I ho I J F LC-MS (Método 3): Rt = 1,85 min; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+ 9H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0,008 (1,27), 0,008 (0, 95), 1, 634 (16, 00), 2,524 (0, 91), 3, 894 (0,45), 5,193 (1,23), 7,709 (0,41), 7,717 (0,65), 7,726 (0,67), 7,732 (0,70), 7,739 (0,91), 7,749 (0,72), 7,764 (0,59), 8,012 (1, 99), 8, 044 (1, 97), 8,723 (3, 93), 10,582 (2,93) . 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina (96% de possibilidade, 99% puro)
42	1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[(IS)-1-ciclopropil- 2,2,2-trifluoroetil]-7 - [ (3R,4R)-3,4-di- hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 249/481

207/421

atropisômeros) hidrocloreto

1,8-naftiridina-3-carboxamida

F

F

HOiHO

F

N

F (mistura de

LC-MS	(Método 3) : Rt	= 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 577
[M+H]+ ΝΜΞ	I (400	MHz, DMSO-d6)	δ [ppm] : -0.14 9 (0	.75), -
0.008	(7.24),	0.008	(5.85),	0.146	(0.80), 0.317	(1.19),
0.328	(2.21),	0.340	(2.61),	0.351	(2.36), 0.363	(1.54),
0.374	(0.62) ,	0.526	(2.24),	0.543	(2.26), 0.555	(2.21),
0.565	(2.36) ,	0.575	(2.54),	0.586	(2.24), 0.596	(1.92) ,
0.610	(1.29) ,	0.624	(1.02) ,	0.634	(1.34), 0.644	(1.92) ,
0.655	(2.24),	0.668	(1.99),	0.677	(1.49), 1.167	(0.47) ,
1.179	(1.00),	1.187	(1.42),	1.199	(2.44), 1.209	(1.87) ,
1.220	(2.44) ,	1.232	(1.34) ,	1.241	(0.85), 1.253	(0.42) ,
2.327	(1.12) ,	2.366	(0.77) ,	2.523	(3.66), 2.665	(0.95) ,
2.670	(1.24) ,	2.710	(0.82) ,	3.015	(0.85), 3.221	(0.90) ,
3.687	(0.95) ,	3.894	(1.79) ,	4.013	(1.37), 4.340	(0.80) ,
4.359	(1.64) ,	4.378	(2.12),	4.399	(1.64), 4.418	(0.75) ,
5.199	(4.33) ,	7.684	(0.85),	7.691	(1.39), 7.701	(1.37) ,
7.707	(1.59) ,	7.715	(2.76) ,	7.724	(2.84), 7.730	(2.86) ,
7.737	(3.66) ,	7.747	(3.09),	7.761	(2.36), 8.008	(7.12),
8.039	(7.07)	8.78,	5 (16.(	)0), 10	.486 (4.95),	10.510

(4.70) .

(IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina (81% de possibilidade, 99% puro)

1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS) -1ciclopropiletil]-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-lPetição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 250/481

208/421

11]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (mistura de atropisômeros)

LC-MS (Método 3): R_t = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO-	-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(6.44) ,	0.008
(2.37),	0.217	(1.40),	0.228	(2.02),	0.240	(2.94) ,	0.251
(2.63) ,	0.264	(1.75),	0.277	(2.10) ,	0.285	(2.72) ,	0.292
(2.28) ,	0.305	(1.58),	0.401	(0.92) ,	0.412	(1.75) ,	0.422
(2.76) ,	0.433	(3.20),	0.443	(3.59) ,	0.453	(3.51) ,	0.459
(2.85),	0.467	(3.11),	0.479	(1.88),	0.487	(1.23) ,	0.959
(1.27),	0.964	(1.45),	0.971	(2.02),	0.977	(2.10) ,	0.984
(1.93) ,	0.991	(1.93) ,	0.996	(1.71) ,	1.004	(1.14) ,	1.213
(12.01)	, 1.220	(11.79), 1.	230 (11.	88) , 1	.236 (10	.48) ,

2.328	(1.01),	2.366	(0.75), 2.519	(5.57)	, 2.670	(1.01) ,
2.710	(0.70),	3.008	(0.70), 3.488	(1.14)	, 3.507	(2.24) ,
3.524	(2.98) ,	3.540	(2.10), 3.560	(1.05)	, 3.669	(0.75) ,
3.894	(1.75) ,	5.186	(5.92), 7.676	(1.01)	, 7.682	(1.40) ,
7.693	(1.71) ,	7.698	(1.84), 7.706	(2.54)	, 7.717	(3.07) ,
7.722	(3.07) ,	7.729	(3.42), 7.739	(2.98)	, 7.751	(2.15) ,
7.980	(7.80)	, 8.011 (7.63), 8	653	(16.00),	9.881
(3.29)	, 9.887	(3.20)	, 9.902 (3.16),	9.90(	5 (2.94) .

(S)-1-ciclopropiletanamina (84% de possibilidade, 99% puro)

1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[(1R)-1ciclopropiletil]-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-lil]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (mistura de atropisômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 251/481

209/421

LC-MS (Método 3): R_t = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(1.78),
(1.48) ,	0.218	(1.23),	0.229	(2.01) ,	0.240	(2.94) ,
(2.71),	0.265	(1.58),	0.279	(2.08) ,	0.286	(2.81) ,
(2.36) ,	0.307	(1.73),	0.328	(0.45),	0.392	(0.43) ,
(0.78) ,	0.413	(1.63),	0.423	(2.69) ,	0.434	(3.19),
(3.77) ,	0.454	(3.59),	0.459	(2.86) ,	0.467	(3.19),
(2.03),	0.487	(1.31),	0.501	(0.65) ,	0.959	(1.18) ,
(1.36),	0.972	(1.93) ,	0.977	(2.11),	0.984	(1.88) ,
(2.01),	0.997	(1.81) ,	1.004	(1.23) ,	1.010	(1.05) ,

(11.53), 1.220 (12.21), 1.229 (12.16), 1.236	(11
2.328	(0.53),	2.367	(0.48),	2.524	(1.93) ,	2.671	(0
2.711	(0.50),	3.006	(0.70),	3.227	(0.78) ,	3.486	(1
3.505	(2.36) ,	3.522	(3.27),	3.539	(2.36) ,	3.558	(1
3.575	(0.40),	3.677	(0.78),	3.898	(1.76) ,	5.188	(5
7.676	(0.85),	7.684	(1.66),	7.692	(1.36),	7.700	(1
7.707	(3.09),	7.715	(2.56) ,	7.730	(3.99),	7.738	(2
7.749	(2.66),	7.754	(2.44),	7.979	(8.26) ,	8.011	(8
8.653	(16.00) ,	9.886	(3.74)	, 9.904	(3.77).

523 .008 .252 .294 .402 .445 .480 . 964 . 992 .213

68) ,

60) ,

16) ,

18) ,

70) ,

63) ,

84) ,

16) , (R)-1-ciclopropiletanamina (91% de possibilidade, 99% puro)

Exemplo 45

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[ (2)-3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (diastereômero 1)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 252/481

210/421 [687] 486 mg de 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2)-3,3,4,4,4- pentafluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak IE, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% nheptano /30% isopropanol + 0,2% dietilamina; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 270 nm).

Diastereômero 1: 172,5 mg (>99% de) [688] R_t = 4,82 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IE, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol + 0,2% de dietilamina; detecção: 220 nm].

Exemplo 46

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[ (2)-3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (diastereômero 2) [689] 486 mg de 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ] -6-fluoro-4-oxo-N-[ (2)-3,3,4,4,4- pentafluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak IE, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% nheptano /30% isopropanol + dietilamina; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 270 nm).

Diastereômero 2: 160,3 mg (>99% de) [690] R_t = 7,11 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IE, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol + 0,2% de dietilamina; detecção: 220 nm].

Exemplo 47

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1trifluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 1) [691] 103 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 253/481

211/421 trifluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak) IG, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 75% n-heptano /25% isopropanol + 0,2% dietilamina; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 30°C, detecção: 265 nm).

Atropisômero 1: 38 mg (>99% de) [692] R_t = 4,71 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IG, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 70% isohexano/30% isopropanol + 0,2% de dietilamina; detecção: 265 nm].

Exemplo 48

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1trifluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2) [693] 103 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1- trifluorobutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak) IG, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 75% n-heptano /25% isopropanol + 0,2% dietilamina; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 30°C, detecção: 265 nm).

Atropisômero 2: 40 mg (>99% de) [694] R_t = 5,95 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IG, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 70% isohexano/30% isopropanol + 0,2% de dietilamina; detecção: 265 nm].

Exemplo 49

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 1) [695] 119 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separadas nos atropisômeros por

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 254/481

212/421

HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna YMC Chiralart Amilose SA, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% isopropanol +

0,2% dietilamina; taxa de fluxo 30 ml/min; temperatura: 30°C,

detecção: 265	nm) .
Atropisômero	1: 26 mg (>	99% de)
[696] Rt =	4,86 min	[HPLC analítico: coluna	YMC Chiralart
Amilose SA,	1 ml/min;	5, 2 5 0 x 4, 6 mm; fase	móvel: 70%	n-
heptano/30%	isopropanol	+ 0,2% de dietilamina;	detecção:	265
nm] .
Exemplo 50
1- (2-Cloro-4,	6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-
hidróxipirrol	idin-l-il]-	6-fluoro-4-oxo-N-(1,1,1-tr	ifluoro-2-

metilpropan-2-il)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2) [697] 119 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separadas nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna YMC Chiralart Amilose SA, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% isopropanol + 0,2% dietilamina; taxa de fluxo 30 ml/min; temperatura: 30°C, detecção: 265 nm).

Atropisômero 2: 25 mg (99% de) [698] Rt = 5,42 min [HPLC analítico: coluna YMC Chiralart

Amilose SA, 1 ml/min; 5, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 70% nheptano/30% isopropanol + 0,2% de dietilamina; detecção: 265 nm] .

Exemplo 51

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 1) [699] 103 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-1ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidina-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 255/481

213/421 separadas nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak) AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano/20% etanol; taxa de fluxo 25 ml/min; temperatura: 40°C, detecção: 210 nm).

Atropisômero 1: 30 mg (99% de) [700] R_t = 6,04 min [HPLC analitico: coluna Daicel® Chiralpak AI, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 235 nm].

Exemplo 52

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-[(IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2) [701] 103 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-1ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidina-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separadas nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak) AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano/20% etanol; taxa de fluxo 25 ml/min; temperatura: 40°C, detecção: 210 nm).

Atropisômero 2: 30 mg (89% de) [702] R_t = 7,33 min [HPLC analitico: coluna Daicel® Chiralpak AI, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 235 nm].

Exemplo 53

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-(3hidróxi-3-metilazetidin-l-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 256/481

214/421

F [703] 50 mg de N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6- fluoro-4-oxo-7-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ildxi)-1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (84,3 pmol) foram dissolvidos em DMF (980 μΐ) . 3metilazetidin-3-ol hidrocloreto (20,8 mg, 169 ol) e N, Ndiisopropiletilamina (51, 290 ol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. 0,3 ml de ácido clorídrico 1 N e 1 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, RP-HPLC C18). As frações do produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 36,2 mg (78% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[704]	LC-MS (Método	D : Rt	= 1,13	min; MS	(ESIpos): m/	z =	= 545
[M+H]+
i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(2.92) ,	0.008	(2	.80) ,
0.314	(0.84) ,	0.325	(1.33),	0.337	(1.27) ,	0.349	(1.02)	r	0.360
(0.50)	, 0.512	(0.90)	, 0.522	(1.35),	0.535	(1.27),	0.545	(1	.38) ,
0.564	(1.40),	0.574	(1.14),	0.585	(1.02) ,	0.594	(0.87)	r	0.608
(0.52)	, 0.625	(0.77)	, 0.634	(0.73),	0 . 645	(1.26) ,	0.656	(1	.01) ,
0.667	(0.95) ,	1.177	(0.55),	1.185	(0.79),	1.198	(1.31)	r	1.206
(0.92)	, 1.218	(1.38)	, 1.230	(0.71),	1.382 (	16.00),	2.328	(0	• 67) ,
2.367	(0.45),	2.670	(0.60) ,	2.711	(0.41),	3.896	(0.45)	r	4.350
(0.73)	, 4.372	(1.28)	, 4.394	(1.17),	4.413	(0.68) ,	5.673	(9	.48) ,
7.535	(2.55),	7.557	(4.79) ,	7.579	(2.54),	8.000	(4.69)	r	8.028
(4.62)	, 8.835	(8.40),	, 10.440	(2.87) ,	10.464	(2.65) .

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 257/481

215/421

Exemplo 54

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-(-3hidróxiazetidin-l-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida

F [705] 50 mg de N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-7-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi) -1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (84,3 pmol) foram dissolvidos em DMF (980 μΐ). Azetidin-3-ol hidrocloreto (18,5 mg, 169 ol) e N, Ndiisopropiletilamina (51, 290 ol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. 0,3 ml de ácido clorídrico 1 N e 1 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, RP-HPLC C18). As frações do produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 32,2 mg (71% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[706] LC-MS (Método 1): R_t = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	0.149	(0.55),	-0.008	(6.99),
0.008	(4.19) ,	0.146 (0.49),	0.314	(2.27)	, 0.324	(3.51)	, 0.337
(3.32)	, 0.348	(2.57), 0.360	(1.23),	0.511	(2.49) ,	0.522	(3.55),
0.534	(3.29) ,	0.545 (3.63),	0.563	(3.70)	, 0.573	(2.93)	, 0.584
(2.64)	, 0.594	(2.21), 0.608	(1.40),	0 . 624	(1.96),	0.634	(1.95),
0.644	(3.27),	0.655 (2.74),	0.660	(2.57)	, 0.667	(2.47)	, 0.676
(1.25)	, 0.689	(0.81), 1.164	(0.76) ,	1.176	(1.47) ,	1.185	(2.06) ,
1.197	(3.32),	1.205 (2.49),	1.217	(3.15)	, 1.229	(1.72)	, 1.238
(1.19)	, 1.250	(0.49), 2.328	(0.85),	2.366	(0.70),	2.524	(4.17),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 258/481

216/421

2.670 (0.85), 2.710 (0.57), 3.821 (1.08), 4.330 (1.23), 4.350 (2.42), 4.371 (3.53), 4.392 (3.34), 4.412 (1.87), 4.501 (0.94),

4.517 (2.23), 4.528 (3.61), 4.544 (3.31), 4.555 (1.74), 4.571 (0.57), 5.741 (9.80), 5.757 (9.35), 7.532 (5.86), 7.555 (10.75),

7.577 (5.65), 7.992 (9.11), 8.020 (8.88), 8.832 (16.00), 10.439 (6.76), 10.462 (6.37) .

Exemplo 55

N-[ (lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-[ (2hidróxietil)(metil)amino]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

F [707] 80 mg de N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6- fluoro-4-oxo-7-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (135 pmol) foram dissolvidos em DMF (980 μΐ) . 2(metilamino)etanol (20,3 mg

270 pmol)

N,Ndiisopropiletilamina (82, 470 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 0,2 mL de ácido clorídrico 1 N e 2 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC). As frações do produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 45,1 mg (62% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[708] LC-MS (Método 1): R_t = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (7.20), 0.146 (0.77), 0.319 (1.97), 0.329 (3.20), 0.341 (3.09), 0.353

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 259/481

217/421

(2	.45)	, 0.365	(1.17),	0.513	(2.13),	0.525	(3.31),	0.538	(2	. 91) ,
0.	548	(3.25),	0.567	(3.33),	0.577	(2.75),	0.588	(2.40)	r	0.598
(2	. 05)	, 0.612	(1.25),	0.626	(1.68) ,	0 . 636	(1.63),	0.647	(2	• 93) ,
0.	657	(2.53),	0.663	(2.40),	0.670	(2.37),	0.679	(1.15)	r	0.691
(0	.80)	, 1.166	(0.59),	1.178	(1.23),	1.187	(1.81),	1.199	(3	• 04) ,
1.	208	(2.21),	1.219	(2.99),	1.231	(1.63),	1.240	(1.12)	r	1.252
(0	.48)	, 2.327	(1.49) ,	2.366	(1.23),	2.523	(5.39),	2.669	(1	• 60) ,
2 .	710	(1.20),	3.076	(9.76),	3.442	(6.83),	3.470	(5.87)	r	4.331
(0	.40)	, 4.351	(1.63),	4.373	(2.85),	4.393	(2.80),	4.414	(1	.49) ,
4 .	713	(2.96),	4.725	(6.51),	4.738	(3.01),	7.539	(5.52)	r	7.561

(10.56), 7.583 (5.60), 7.994 (9.63), 8.028 (9.44), 8.849 (16.00), 10.436 (6.37), 10.459 (6.16).

Exemplo 56

N-(Diciclopropilmetil)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7(3-hidróxi-3-metilazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

F [709] 50 mg de 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3hidróxi-3-metilazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8- naftiridina-3-ácido carboxilico (123 pmol) foram dissolvidos em DMF (980 μΐ). HATU (56,2 mg, 148 pmol), Ν, Ndiisopropiletilamina (54, 308 pmol) e 1,1diciclopropilmetanamina (15,1 mg, 135 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. 0,1 ml de ácido clorídrico 1 M e 1 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC). As frações do produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 260/481

218/421 produziu 48,7 mg (78% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[710] LC-MS (Método 1): R_t = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(3.14),	0.008	(2.56) ,
0.300	(6.52) ,	0.387 (1.96),	0.397	(2.30),	0.416	(1.48)	, 0.455
(1.94)	, 0.475	(2.68), 1.031	(2.06) ,	1.044	(2.01) ,	1.382	(16.00),
2.323	(0.44),	2.328 (0.58),	2.524	(1.88),	2.670	(0.60)	, 3.235
(1.02)	, 3.254	(2.27), 3.276	(2.41) ,	3.928	(0.72) ,	5.676	(6.09),
7.985	(4.45),	8.014 (4.40),	8.292	(1.04) ,	8.298	(1.18)	, 8.316
(1.67)	, 8.319	(1.81), 8.337	(1.07) ,	8.343	(1.16),	8.591	(5.22),
8.597	(4.96),	8.753 (9.26),	9.856 (2	.93), 9	.878 (2.	87) .

Exemplo 57

6-Fluoro-7-[(2S)-2-(hidróximetil)piperidin-l-il]-4-oxo-N-[(2S)1,1,1-trifluorobutan-2-11]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

[711] 50 mg de 6-fluoro-4-oxo-7-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-

b]piridin-3-ilóxi)-N-[ (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2-11]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (86,0 pmol) foram dissolvidos em DMF (980 μΐ). (2S)-piperidin-2ilmetanol (19,8 mg, 172 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (52 μΐ, 300 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. 0,3 mL de ácido clorídrico 1 M e 1 mL de acetonitrila mistura da reação foram adicionados, e o produto foi purificado por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, RP-HPLC C18) . As frações do produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 261/481

219/421 acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 37,3 mg (77% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[712]	LC-MS (Método	3) : Rt	= 2,25	min; MS	(ESIpos): m/z =	= 561
[M+H]+ i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149 (	0.55),	-0.008	(4	.87) ,
0.008	(4.03) ,	0.146	(0.52),	0.948	(7.19) ,	0.967	(16.00)	r	0.985
(7.82)	, 1.344	(1.09)	, 1.376	(1.34),	1.471	(1.90) ,	1.530	(3	• 44) ,
1.549	(5.64),	1.577	(2.47),	1.606	(1.34),	1.624	(1.56)	r	1.631
(1.36)	, 1.641	(1.83)	, 1.649	(1.65),	1. 659	(1.59),	1.666	(I	• 77) ,
1.684	(1.47),	1.703	(0.91) ,	1.723	(1.95),	1.740	(1.83)	r	1.832
(0.43)	, 1.851	(1.31)	, 1.861	(1.54),	1.869	(1.56),	1.879	(I	• 74) ,
1.886	(1.54),	1.896	(1.34),	1.905	(1.15),	1.914	(0.98)	r	2.367
(0.70)	, 2.519	(3.11)	, 2.524	(2.47),	2.711	(0.66),	2.925	(I	• 07) ,
2.955	(1.99),	2.988	(1.07) ,	3.479	(1.00),	3.495	(1.47)	r	3.506
(2.47)	, 3.520	(2.63)	, 3.536	(1.90) ,	3.559	(1.20),	3.574	(2	• 02) ,
3.588	(1.77),	3.616	(0.68) ,	3.855	(1.79),	3.888	(1.68)	r	4.288
(2.04)	, 4.662	(3.01)	, 4.676	(6.53),	4.689	(2.97) ,	4.737	(I	• 41) ,
4.758	(1.32),	7.531	(1.43),	7.535	(1.41),	7.550	(3.99)	r	7.555
(4.15)	, 7.573	(4.28)	, 7.578	(3.88),	7.597	(1.36),	8.001	(8	• 41) ,
8.036	(8.14) ,	8.869	(13.96),	10.274	(5.15),	10.298	(4.94)
Exemplo 58

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-[ (2S)-2(hidróximetil)piperidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida [713] 50 mg de N-[(IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6 fluoro-4-oxo-7-(IH-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-l-ilóxi)-1 (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3 carboxamida 50 mg de N-[(IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 262/481

220/421

6-fluoro-4-oxo-7-(3H-[1,2,3]triazol[ 4,5-b]piridin-3-ilóxi)-1(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (84,3 pmol) foram dissolvidos em DMF (980 μΐ). (2S)— piperidin-2-ilmetanol (19,4 mg, 169 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (51 μΐ, 290 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. 0,3 mL de ácido cloridrico 1 N e 1 ml de acetonitrila foram adicionados à mistura da reação, e o produto foi purificado por HPLC preparatório (acetonitrila/água com ácido fórmico, C18 RP-HPLC). As frações do produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 36,5 mg (75% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[714] LC-MS (Método 1): R_t = 1,21 min; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]⁺

i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.72) ,	-0.008	(6.54) ,
0.008	(5.08),	0.147	(0.62) ,	0.318	(1.64)	, 0.330	(2.51)	, 0.342
(2.47)	, 0.353	(1.96),	0.516	(1.76)	, 0.528	(2.59) ,	0.539	(2.36) ,
0.550	(2.63) ,	0.568	(2.76) ,	0.579	(2.15)	, 0.589	(2.00)	, 0.599
(1.66)	, 0.613	(1.02) ,	0.628	(1.49)	, 0.637	(1.40),	0.648	(2.51),
0.659	(2.08),	0.664	(1.98) ,	0.670	(1.96)	, 1.189	(1.51)	, 1.201
(2.61)	, 1.209	(1.87) ,	1.221	(2.57)	, 1.233	(1.44),	1.377	(1.34),
1.472	(2.00),	1.532	(3.55),	1.551	(5.84)	, 1.577	(2.55)	, 1.723
(1.98)	, 1.740	(1.87) ,	2.328	(1.13)	, 2.367	(0.70),	2.524	(3.19),
2.670	(1.08),	2.711	(0.70),	2.924	(1.10)	, 2.954	(2.10)	, 2.987
(1.15)	, 3.479	(1.00),	3.495	(1.47)	, 3.506	(2.59) ,	3.520	(2.74),
3.536	(1.95),	3.574	(2.08),	3.587	(1.85)	, 3.859	(1.95)	, 3.892
(1.79)	, 4.286	(2.17),	4.352	(1.30)	, 4.373	(2.30),	4.394	(2.32),
4.414	(1.25),	4.662	(2.95),	4.675	(6.42)	, 4.688	(2.87)	, 7.533
(1.59)	, 7.547	(3.89),	7.553	(4.38)	, 7.569	(4.48),	7.576	(3.85),
7.590	(1.53),	8.006 (	8.95),	8.041	(8.61) ,	8.860 i	(16.00),	10.414
(5.44)	, 10.437	(5.10).

Exemplo 59

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-[ (4S)-4hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

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221/421

[715] De acordo com GP1, 61,7 mg (80% puro, 113 pmol) de 6 fluoro-7-[ (4S)-4-hidrdxi-2-oxopirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4, 6 trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 29,7 mg de (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto (169 ol) na presença de 64,4 mg (169 pmol) de HATU e 98 pl (560 pmol) de DIPEA em 3,0 ml de DMF.

A mistura da reação foi diluída com 0,5 ml de ácido clorídrico aquoso e purificada por HPLC preparatório [a UV max: 265 nm, coluna: Cromatorex C18, 10, 125 x 30 mm, solvente:

acetonitrila/gradiente de ácido fórmico a 0,05% (0 a 3 min 10% acetonitrila, a 15 min 90% acetonitrila e mais 3 min 90% acetonitrila)]. As frações do produto foram combinadas, liberadas do solvente e liofilizadas. Isso produziu 27,2 mg (43% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[716] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,80 min; MS (ESIpos) : m/z = 559 [M+H]⁺

Exemplo 60

N-tert-Butil-7-(dimetilamino)-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 264/481

222/421 [717] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naf tiridina-3-ácido carboxilico (120 mg, 322 pmol) foi inicialmente carregado em 2,4 ml de DMF, HATU (147 mg, 386 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (200 μΐ, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada 2-metilpropan-2-amina (41 μΐ, 390 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Após 5 min, água foi adicionada à mistura da reação. A suspensão resultante foi deixada em repouso durante a noite. Na manhã seguinte, um sólido que poderia ser removido por filtração com sucção havia se formado. Esse residue foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol: 100/0 a 100/1). Isso produziu 23 mg (16% de possibilidade) do composto desejado.

[718] LC-MS (Método 3): R_t = 2,32 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺

Exemplo 61

7-(Dimetilamino)-6-fluoro-N-(2-metilbutan-2-il)-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[719] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (120 mg, 322 pmol) foi inicialmente carregado em 2,4 ml de DMF, HATU (147 mg, 386 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (200 μΐ, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada 2-metilbutan-2-amina (45 μΐ, 390 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Após 5 min, água foi adicionada à mistura da reação. A suspensão resultante foi deixada em repouso durante a noite. Na manhã

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 265/481

223/421 seguinte, um sólido que podería ser removido por filtração com sucção havia se formado. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol: 100/0 a 100/1). Isso produziu 19 mg (13% de possibilidade) do composto desejado.

[720] LC-MS (Método 3): R_t = 2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺

Exemplo 62

7-(Dimetilamino)-6-fluoro-4-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

F [721] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (120 mg, 322 pmol) foi inicialmente carregado em 2,4 ml de DMF, HATU (147 mg, 386 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (200 μΐ, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada 1, 1, 1-Trifluoro-2-metilpropan-2-amina (49,1 mg, 386 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Após 5 min, água foi adicionada à mistura da reação. A suspensão resultante foi deixada em repouso durante a noite. Na manhã seguinte, um sólido que podería ser removido por filtração com sucção havia se formado. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol: 100/0 a 100/1). Isso produziu 30 mg (19% de possibilidade) do composto desejado.

[722] LC-MS (Método 3): R_t = 2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺

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224/421

Exemplo 63

7-(Dimetilamino)-6-fluoro-4-oxo-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutan2-11)-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

F [723] 7-cloro-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (120 mg, 322 pmol) foi inicialmente carregado em 2,4 ml de DMF, HATU (147 mg, 386 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (200 μΐ, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina hidrocloreto (68,6 mg, 386 pmol) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Após 5 min, água foi adicionada à mistura da reação. A suspensão resultante foi deixada em repouso durante a noite. Na manhã seguinte, um sólido gue podería ser removido por filtração com sucção havia se formado. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; fase móvel: gradiente de diclorometano/metanol: 100/0 a 100/1). Isso produziu 24 mg (15% de possibilidade) do composto desejado.

[724] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,42 min; MS (ESIpos) : m/z = 505 [M+H]⁺

Exemplo 64

N-[ (lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-{ [ (2S)-2hidróxipropil] (metil) amino}-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

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225/421

[725] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-carboxamida (60,0 mg, 122 pmol) foi inicialmente carregada em 1,2 ml de DMF, (2S)-1-(metilamino)propan-2-ol (21,7 mg, 243 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (74 μΐ, 430 pmol) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Fol adicionado acetonitrila/água, e a solução da reação fol purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram combinadas e concentradas até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano e extraído duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 47 mg do composto desejado (70% de possibilidade).

[726] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,15 min; MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]⁺

9H	NMR	(400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]: -	0.149 (	0.68),	-0.059	(5.17),
-0	.008	(4.04) ,	0.008	(3.41),	, 0.146	(0.41),	0.318	(1.61)	, 0.328
(2	.49) ,	0.340	(2.44),	0.352	(1.95),	0.364	(0.96),	0.512	(1.71),
0.	523 i	[2.54) ,	0.535	(2.29) ,	0.547	(2.57),	0.555	(1.96)	, 0.566
(2	• 64) ,	0.576	(2.19) ,	0.586	(1.99),	0.597	(1.62),	0.611	(1.01),
0.	625 i	[1.41),	0.636	(1.41),	0.646	(2.39) ,	0.656	(2.07)	, 0.662
(2	.01) ,	0.670	(2.00),	0.678	(1.03),	0 . 690	(0.76) ,	0.834	(7.90) ,
0.	849 i	[7.89) ,	1.166	(0.69),	1.178	(1.23),	1.186	(1.66)	, 1.198
(2	• 72) ,	1.207	(1.98) ,	1.219	(2.71),	1.231	(1.99),	1.251	(0.59),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 268/481

226/421

2.074	(0.65) ,	2.329	(0.46) ,	2.671	(0.42),	3.160	(4.79) ,	3.460
(2.29)	, 3.490	(1.88)	, 3.705	(1.53),	4.354	(1.31),	4.375 i	[2.27) ,
4.396	(2.20),	4.417	(1.17),	4.738	(5.75),	4.750	(5.64),	5.755
(2.37)	, 7.561	(3.16)	, 7.582	(5.63),	7.603	(3.10),	7.989 i	[8.41),
8.023	(8.17) ,	8.841	(16.00),	10.441	(5.22) ,	10.464	(5.04) .

Exemplo 65

N-[ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[etil (2hidróxipropil) amino]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

[727] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8- naftiridina-3-carboxamida (80,0 mg, 162 pmol) foi inicialmente carregada em 1,6 ml de acetonitrila, 1-(etilamino)propan-2-ol (33,4 mg, 324 pmol; racemato) e N, N-diisopropiletilamina (99 μΐ, 570 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O residue foi misturado com acetato de etila, e água foi adicionada. A fase aquosa foi acidifiçada com ácido clorídrico 1 M e extraida duas vezes. A fase orgânica foi extraida uma vez com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Isso produziu 76 mg do composto desejado (82% de possibilidade).

[728] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,23 min; MS (ESIpos) : m/z = 561 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 269/481

227/421

7H NMR	(400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]: -	0.149	(0.87) ,	-0.008	(7	.43) ,
0.008	(7.19) ,	0.146 (0.84),	0.329	(2.28)	, 0.342	(2.25)	r	0.514
(1.80),	0.525	(2.61), 0.549	(2.52),	0.568	(2.61),	0.577	(2	.19) ,
0.588	(2.07) ,	0.626 (1.32),	0.647	(2.43)	, 0.851	(6.17)	r	1.013
(5.51),	1.157	(1.05), 1.175	(2.52),	1.185	(1.74),	1.197	(2	• 94) ,
1.206	(2.22),	1.217 (2.82),	1.238	(1.89)	, 1.988	(3.09)	r	2.328
(1.86),	2.367	(0.93), 2.670	(1.86),	2.711	(1.05),	3.061	(0	• 93) ,
3.418	(2.19) ,	3.455 (2.55),	3.575	(1.14)	, 3.710	(1.59)	r	4.021
(0.84) ,	4.039	(0.81), 4.350	(1.20),	4.370	(2.22),	4.391	(2	.22) ,
4.412	(1.17),	4.736 (4.04),	4.748	(3.96)	, 7.566	(3.06)	r	7.588
(5.51),	7.607	(3.12), 7.996	(8.21),	8.031	(8.03),	8.843	(16	.00) ,
10.439	(5.21),	10.463 (5.00).

Exemplo 66

Ν-[ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[etil (2hidróxipropil) amino]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [729] 69 mg de N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7[etil(2-hidróxipropil)amino]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak ADH, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm). Diastereômero 1: 30 mg (>99% de) [730] R_t = 1,37 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak AD, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol; detecção: 220 nm].

[731] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,25 min; MS (ESIpos) : m/z = 561 [M+H]⁺

7H NMR	(400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]:	-0.008	(1.84),	0.008	(1.52),
0.321	d . 83),	0.331	(2.88),	0.343	(2.85),	0.355	(2.22)	, 0.367
(1.10),	0.503	(0.76) ,	0.515	d.97) ,	0.526	(2.98) ,	0.539	(2.67),
0.550	(2.97) ,	0.557	(2.12),	0.568	(3.14),	0.578	(2.48)	, 0.589
(2.26) ,	0.599	d.84) ,	0.613	(1.18),	0 . 627	d . 69) ,	0.637	(1.61),
0.648	(2.73),	0.659	(2.37),	0.664	(2.19) ,	0.670	(2.15)	, 0.680
(1.11),	0.684	(1.10),	0.692	(0.80),	0.852	(6.50),	0.863	(6.50),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 270/481

228/421

1.012	(5.79) ,	1.165	(0.66),	1.177	(1.26)	, 1.185	(1.75)	r	1.198
(2.95)	, 1.206	(2.09) ,	1.218	(2.89) ,	1.230	(1.55),	1.238	(1	• 05) ,
1.250	(0.45),	2.328	(0.82) ,	2.333	(0.60)	, 2.367	(0.56)	r	2.519
(3.02)	, 2.524	(2.34),	2.666	(0.58),	2.670	(0.80),	2.675	(0	.58) ,
2.710	(0.51),	3.075	(0.94) ,	3.419	(2.44)	, 3.454	(2.73)	r	3.578
(1.05)	, 3.708	(1.64) ,	4.347	(1.48),	4.368	(2.54),	4.389	(2	.50) ,
4.410	(1.34),	4.735	(4.60) ,	4.747	(4.46)	, 7.566	(3.23)	r	7.587
(5.73)	, 7.606	(3.23),	7.996	(9.12),	8.031	(8.91) ,	8.843	(16	.00) ,
10.440	(6.11),	10.463	(5.86).

Exemplo 67

Ν-[ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[etil (2hidróxipropil) amino]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [732] 69 mg de N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7[etil(2-hidrdxipropil)amino]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak ADH, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm). Diastereômero 2: 30 mg (>99% de) [733] R_t = 2,31 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak AD, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol; detecção: 220 nm].

[734] LC-MS (Método 3) : Rt = 2,25 min; MS (ESIpos) : m/z = 561 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]:	0.318	(1.80),	0.328	(2.83) ,
0.	340	(2.58),	0.514	(1.98) ,	0.525	(3.01),	0.537	(2.55)	r	0.548
(2	.78)	, 0.567	(2.79) ,	0.576	(2.35),	0.588	(2.12) ,	0.626	(1	.52) ,
0.	647	(2.48),	0.657	(2.17) ,	0.851	(6.26),	1.013	(5.57)	r	1.177
(1	.33)	, 1.185	(1.71),	1.198	(2.72) ,	1.218	(2.67),	1.230	(1	.43) ,
2 .	328	(1.15),	2.671	(1.04) ,	3.063	(1.04) ,	3.420	(2.39)	r	3.453
(2	. 67)	, 3.585	(1.11),	3.711	(1.63),	4.350	(1.49) ,	4.371	(2	.39) ,
4 .	393	(2.19) ,	4.413	(1.31),	4.737	(4.38),	4.749	(4.05)	r	7.567
(3	.32)	, 7.588	(5.50),	7.607	(2.95),	7.997	(7.99),	8.032	(7	.81) ,
8.	844	(16.00) ,	10.440	(5.11),	10.463	(5.00)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 271/481

229/421

Exemplo 68

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]-6-fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-11)-4oxo-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida trifluoroacetato (mistura de atropisômeros)

[735] -Cloro-1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-1 ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura atropisômica, pureza de 57%, 90,0 mg, 176 pmol) foi inicialmente carregada em 1,7 mL de DMF, ácido etanodioico 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (1:1) (46,7 mg, 247 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (150 μΐ, 880 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Acetonitrila/água foram adicionadas, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . (Fração 1) . As frações do produto foram combinadas e concentradas até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano e extraído duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 74 mg do composto desejado (60% de possibilidade, pureza de 98%).

[736] LC-MS (Método 3): R_t = 2,28 min; MS (ESIpos): m/z = 573 [MTFA+H]⁺

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 0.006 (0.44), 0.313 (0.41), 0.322 (0.73), 0.331 (0.87), 0.341 (0.77), 0.350 (0.49), 0.524 (0.72), 0.536 (0.69), 0.544 (0.68), 0.552 (0.50), 0.561 (0.59),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 272/481

230/421

0.571	(0.77),	0.580	(0.71),	0.587	(0.60) ,	0.597	(0.45),	0	. 635
(0.46)	, 0.644	(0.64)	, 0.652	(0.79) ,	0 . 663	(0.77),	0.672 i	:o.	54) ,
1.188	(0.50),	1.197	(0.83),	1.205	(0.69),	1.213	(0.78),	1	.222
(0.48)	, 2.073	(6.12)	, 2.519	(0.49) ,	4.339	(0.49) ,	4.355 i	:o.	83) ,
4.372	(0.98) ,	4.388	(0.77),	4.649	(16.00),	7.680	(0.58),	7	. 686
(0.77)	, 7.699	(1.02)	, 7.704	(1.35),	7.718	(0.63) ,	7.724 i	:i.	34) ,
7.745	(1.11),	7.999	(2.73),	8.022	(2.68) ,	8.777	(6.49),	10	.453
(1.61)	, 10.471	(1.53:	) .

Exemplo 69

7-[3,3-Bis(hidróximetil) azetidin-l-il]-1-(2-cloro-4,6difluorofenil)-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros)

F [737] 1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-[(IS)-l-ciclopropil-2,2,2- trifluoroetil]-6-fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-11)-4oxo-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida trifluoroacetato (mistura atropisômica, 70,0 mg, 102 pmol) foi inicialmente carregado em ácido trifluoroacético (640 μΐ, 8,3 mmol ), 640 μΐ de água e 0,2 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi recuperado em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 273/481

231/421 produziu 60 mg do composto desejado (98% de possibilidade, pureza de 98%).

[738] LC-MS (Método 3): R_t = 1,91 min; MS (ESIpos) : m/z = 591 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]: -	0.149	(0.88),	-0.008	(7.82) ,
0.008	(6.52) ,	0.146	(0.86),	0.312	(0.99)	, 0.323	(1.77)	, 0.334
(2.13)	, 0.346	(1.93) ,	0.358	(1.22),	0.523	(1.69),	0.538	(1.80),
0.561	(1.93) ,	0.572	(2.02) ,	0.583	(1.74)	, 0.593	(1.49)	, 0.606
(1.08)	, 0.621	(0.83),	0.631	(1.13),	0 . 641	(1.55),	0.652	(1.82) ,
0.667	(1.60) ,	0.675	(1.19),	0.687	(0.69)	, 1.162	(0.44)	, 1.175
(0.80)	, 1.183	(1.16),	1.195	(1.99),	1.205	(1.55),	1.215	(1.96),
1.227	(1.22),	1.235	(1.13),	2.073	(0.77)	, 2.328	(1.16)	, 2.366
(0.80)	, 2.523	(4.37),	2.670	(1.30),	2.710	(0.94) ,	3.465	(15.72),
3.479	(16.00),	4.118	(0.91)	, 4.333	(0.66)	, 4.353	(1.33)	, 4.373
(1.77)	, 4.392	(1.35),	4.411	(0.64) ,	4.831	(5.11),	4.844	(12.10),
4.858	(5.06),	7.667	(1.27),	7.673	(1.82)	, 7.690	(2.10)	, 7.697
(3.45)	, 7.713	(3.43),	7.720	(3.87),	7.731	(2.57),	7.742	(1.71),
7.967	(6.38) ,	7.996 (6.33),	8.758 (14.51),	10.481	(4.03),	. 10.505

(3.90) .

Exemplo 70

7-[3,3-Bis(hidróximetil) azetidin-l-il]-1-(2-cloro-4,6difluorofenil)-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 1) [739] 55 mg de 7-[3,3-bis (hidróximetil)azetidin-l-il]-1-(2- cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di- hidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (mistura atropisômica) foram separadas nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak OX- H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% etanol + 0,2% dietilamina; taxa de fluxo 20 ml/min;

temperatura: 23°C, detecção: 220 nm). As frações que contêm o produto foram concentradas a 30°C.

Atropisômero 1: 22 mg (>99% estereoquimicamente puro)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 274/481

232/421 [740] R_t = 4,16 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak OX, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 90% n-hexano/20% etanol + 0,2% de dietilamina; detecção: 220 nm].

[741]	LC-MS (Método	3) : Rt	= 1, 90	min; MS (ESIpos) : m/z =	= 591
[M+H]+
7H NMR	. (400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]: -	-0.149	(0.82) ,	-0.008	(7	.57) ,
0.008	(6.50),	0.146	(0.85),	0.312	(1.26) ,	0.322	(2.17)	r	0.335
(2.11)	, 0.346	(1.65)	, 0.358	(0.85),	0.508	(1.45),	0.519	(2	.22) ,
0.531	(1.98) ,	0.543	(2.14),	0.561	(2.22),	0.571	(1.81)	r	0.582
(1.59)	, 0.593	(1.32)	, 0.606	(0.80),	0 . 621	(1.15),	0.631	(1	.15) ,
0.642	(1.95),	0.652	(1.73),	0.664	(1.54),	1.099	(0.82)	r	1.118
(1.51)	, 1.135	(0.71)	, 1.182	(1.26) ,	1.194	(2.14),	1.202	(1	.56) ,
1.214	(2.14),	1.226	(1.21),	1.234	(1.13) ,	2.327	(1.56)	r	2.366
(0.91)	, 2.523	(4.89)	, 2.670	(1.54),	2.710	(0.91) ,	2.820	(0	• 41) ,
3.465	(15.78)	, 3.479	(16.00)	, 4.131	(0.93)	, 4.348	(1.13)	r	4.370
(1.92)	, 4.392	(1.84)	, 4.411	(0.99),	4.831	(5.19),	4.844	(12	.24) ,
4.857	(5.10),	7.666	(1.29) ,	7.673	(1.92) ,	7.690	(2.17)	r	7.697
(3.49)	, 7.713	(3.60)	, 7.720	(3.95),	7.731	(2.66),	7.967	(7	.27) ,
7.996	(7.03),	8.758	(15.86),	10.482	(4.56) ,	10.506	(4.42)

Exemplo 71

7-[3,3-Bis(hidróximetil) azetidin-l-il]-1-(2-cloro-4,6difluorofenil)-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2) [742] 55 mg de 7-[3,3-bis (hidróximetil)azetidin-l-il]-1-(2- cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di- hidro-1,8-naftiridina-3carboxamida (mistura atropisômica) foram separadas nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak OX- H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano /20% etanol + 0,2% dietilamina; taxa de fluxo 20 ml/min;

temperatura: 23°C, detecção: 220 nm). As frações que contêm o produto foram concentradas a 30°C.

Atropisômero 2: 22 mg (>98,5% estereoquimicamente puro)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 275/481

233/421 [743] R_t = 6,25 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak OX, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 90% n-hexano/20% etanol + 0,2% de dietilamina; detecção: 220 nm].

[744] LC-MS (Método 3): R_t = 1,90 min; MS (ESIpos) : m/z = 591 [M+H]⁺

7H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]: -	0.149	(0.93) ,	-0.008	(8.98) ,
0.008 (6.74),	0.146	(0.86),	0.323	(1.38)	, 0.333	(2.14)	, 0.346
(2.11), 0.359	(1.59)	, 0.370	(0.79) ,	0.513	(1.52),	0.525	(2.14),
0.538 (1.90),	0.552	(1.76) ,	0.560	(1.66)	, 0.572	(2.11)	, 0.582
(1.80), 0.593	(1.66)	, 0.604	(1.35),	0 . 616	(0.90) ,	0.630	(1.00),
0.640 (1.17),	0.651	(1.83),	0.661	(1.73)	, 0.675	(1.62)	, 0.696
(0.55), 1.101	(1.42)	, 1.119	(2.80) ,	1.137	(1.35),	1.175	(0.90) ,
1.183 (1.31),	1.196	(2.18) ,	1.205	(1.56)	, 1.216	(2.11)	, 1.228
(1.24), 2.323	(1.42)	, 2.327	(1.83),	2.366	(1.52),	2.523	(5.46) ,
2.670 (1.73),	2.710	(1.35),	2.825	(0.59)	, 2.843	(0.59)	, 3.465
(15.86), 3.479 (16	.00), 4	.127 (0	• 90) ,	4.333	(1.14),	4.354
(1.90), 4.374	(1.87)	, 4.395	(1.00),	4.830	(5.36),	4.844	(12.75),
4.857 (5.22),	7.667	(1.24),	7.673	(1.90)	, 7.690	(2.14)	, 7.697
(3.46), 7.713	(3.52)	, 7.720	(3.84),	7.732	(2.63) ,	7.967	(7.02),
7.995 (6.88),	8.758	(15.14),	10.480	(4.53),	, 10.503	(4.32)

Exemplo 72

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N-[(IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetil]-6-fluoro-7-{[(2S)-2-hidróxipropil](metil)amino}4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros)

[745]

7-Cloro-l-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-[ (IS)-1 ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero, pureza

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 276/481

234/421 de 57%, 90,0 mg, 176 pmol) foi inicialmente carregada em 1,8 ml de DMF, (2S)-1-(metilamino)propan-2-ol (31,4 mg, 353 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (110 μΐ, 620 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi adicionada a água e o sólido resultante foi agitado durante cerca de 30 min e depois foi removido por filtração, lavado com água e secado sob alto vácuo. O residue foi purificado por cromatografia em camada espessa (fase móvel: ciclohexano/acetato de etila = 2/1) . Isso produziu 31 mg do composto desejado (31% de possibilidade, pureza de 98%).

[746]	LC-MS (Método 3) : Rt	= 2,20	min; MS	(ESIpos): m/z = 563
[M+H]+
7H NMR	. (400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]: -	-0.149 (	0.69),	-0.008	(7.05),
0.008	(5.36),	0.146	(0.72) ,	0.314	(1.84) ,	0.325	(3.49)	, 0.336
(4.05)	, 0.348	(3.84)	, 0.360	(2.56) ,	0.525	(3.62),	0.545	(3.56),
0.552	(3.49) ,	0.563	(3.49) ,	0.573	(4.02) ,	0.584	(3.59)	, 0.593
(3.12)	, 0.607	(2.03)	, 0.623	(1.53),	0 . 632	(2.09) ,	0.642	(2.90) ,
0.653	(3.59),	0.667	(3.34),	0.676	(2.68) ,	0.807	(11.54)	, 0.822
(7.64)	, 1.165	(0.78)	, 1.178	(1.59),	1.185	(2.34),	1.198	(4.02) ,
1.207	(2.99),	1.218	(3.84),	1.230	(2.12),	1.238	(1.43)	, 1.250
(0.65)	, 2.073	(0.53)	, 2.328	(1.72),	2.366	(1.03),	2.524	(4.96),
2.670	(1.81),	2.710	(1.06),	3 . 011	(1.40),	3.175	(6.49)	, 3.422
(2.50)	, 3.447	(2.50)	, 3.470	(1.72),	3.681	(2.50),	4.339	(1.31) ,
4.359	(2.68) ,	4.378	(3.27),	4.397	(2.46) ,	4.418	(1.09)	, 4.723
(5.02)	, 4.730	(6.80)	, 4.735	(5.99),	4.743	(5.68),	7.690	(1.28),
7.697	(2.00),	7.708	(2.56) ,	7.713	(2.50),	7.721	(4.05)	, 7.736
(6.83)	, 7.743	(5.74), 7.	757 (6.	11) , 7	. 995 i	(13.35),	8.029
(13.13	), 8.791	(14 .	07), 8.	795 (16	.00), 10.460	(7.42) ,	10.484

(7.14) .

Exemplo 73

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil) -7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-N-(2-metilbutan-2-il)-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 277/481

235/421

[747]

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico (80,0 mg, 176 pmol) fol inicialmente carregado em 1,2 ml de DMF, foram adicionados HATU (80,1 mg, 211 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (110, 610 pmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. 2-metilbutan-2-amina (18,4 mg, 211 pmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 58 mg do composto desejado (62% de possibilidade, pureza de 99%).

[748] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,82 min; MS (ESIpos) : m/z = 525 [M+H]⁺

Exemplo 74

N-tert-Butil-1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 278/481

236/421

[749]

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico (100 mg, 219 pmol) foi inicialmente carregado em 3,1 ml de DMF, HATU (100 mg, 263 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (130 μΐ, 770 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada 2-metilpropan-2-amina (19,3 mg, 263 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida e o residue foi extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraidas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 86 mg do composto desejado (76% de possibilidade, pureza de 99%).

[750] LC-MS (Método 3): R_t = 1,71 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺

Exemplo 75

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il) -7- [ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(2-metilbutan-2-il)-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 279/481

237/421

[751] 1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ] -6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-ácido carboxilico (57,0 mg, 135 pmol) foi inicialmente carregado em 1,4 ml de DMF, foram adicionados HATU (61,6 mg, 162 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (94 μΐ, 540 pmol) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Foi adicionada 2-metilbutan-2-amina (24, 200 pmol), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram consideravelmente concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi tornado básico com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 55 mg do composto desejado (82% de possibilidade, pureza de 98%).

[752] LC-MS (Método 3): R_t = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺

Exemplo 76

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-N-(3-metilpentan-3-il)-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 280/481

238/421

[753] 1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ] -6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-ácido carboxílico (57,0 mg, 135 pmol) foi inicialmente carregado em 1,4 ml de DMF, HATU (61,6 mg, 162 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (140 μΐ, 810 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. 3-metilpentan-3-amina (27,9 mg, 202 pmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram consideravelmente concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi tornado básico com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 51 mg do composto desejado (74% de possibilidade, pureza de 98%).

[754] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,74 min; MS (ESIpos) : m/z = 506 [M+H]⁺

Exemplo 77

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-N-(3-etilpentan-3-il)6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 281/481

239/421

[755] 7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (75,0 mg, 81% puro, 138 pmol) foi inicialmente carregado em 1,9 ml de DMF, 3-etilpentano-3-amina (19,1 mg, 166 pmol), N,N-diisopropiletilamina (84 pl, 480 pmol) e HATU (63,1 mg, 166 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram consideravelmente concentradas sob pressão reduzida, e o residue aquoso foi tornado básico com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 59 mg do composto desejado (78% de possibilidade, pureza de 98%).

[756] -MS (Método 5) : R_t = 1,41 min; MS (ESIpos) : m/z = 537 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]:	-0.008	(1.80),	0.008	(1.47),
0.768 (	6.83),	0.786 (	16.00),	0.805	(7.41),	1.699	(1	. 98)	, 1.718
(6.06),	1.736	(5.80),	1.755	(1.82) ,	2.328	(0.52),	2 .	366	(0.40),
2.670 i	[0.59) ,	4.030 i	(0.92) ,	4.991	(0.91) ,	7.545	(1	.37)	, 7.567
(2.66),	7.589	(1.38),	7.979	(2.75),	8 . 011	(2.73),	8 .	667	(4.92) ,

9.612 (2.83) .

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 282/481

240/421

Exemplo 78

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(3metilpentan-3-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida

[757] 7-[ (3R, 4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3ácido carboxílico (75,0 mg, 81% puro, 138 pmol) foi inicialmente carregado em 1,9 ml de DMF, cloridrato de 3-metilpentano-3-amina (22,8 mg, 166 pmol) , N, N-diisopropiletilamina (84 μΐ, 480 pmol) e HATU (63,1 mg, 166 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado acetonitrila/água/TFA, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel:

acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram consideravelmente concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo aguoso foi tornado básico com solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 63 mg do composto desejado (85% de possibilidade, pureza de 98%).

[758]	LC-MS (Método 5	) : Rt =	= 1,35	min; MS	(ESIpos	) : m/z	= 523
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO·	-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(1.46) ,	0.008 (	[1.29) ,
0.814	(6.64), 0.833 (	15.52),	0.851	(7.27),	1.234	(0.50),	1.279
(16.00	), 1.613 (0.42),	1.631	(1.48)	, 1.649	(1.89),	1.665 (	[2.44),
1.684	(1.96), 1.703 (	[0.49) ,	1.769	(0.57),	1.787	(2.03),	1.806
(2.32)	, 1.822 (1.86),	1.841	(1.35),	2.073	(8.37),	2.328 (	[0.49) ,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 283/481

241/421

2.523 (1.67), 2.670 (0.52), 4.031 (1.20), 4.989 (1.19), 7.546 (1.83), 7.568 (3.46), 7.590 (1.84), 7.977 (3.61), 8.008 (3.53), 8.669 (6.19), 9.728 (3.98).

Exemplo 79

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(2metilbutan-2-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida

[759] 7-[ (3R, 4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (75,0 mg, 81% puro, 138 pmol) foi inicialmente carregado em 1,9 ml de DMF, 2-metilbutan-2-amina (19 μΐ, 170 pmol) , N, N-diisopropiletilamina (84 μΐ, 480 pmol) e HATU (63,1 mg, 166 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram consideravelmente concentradas sob pressão reduzida, e o residue aquoso foi tornado básico com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e extraida duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 63 mg do composto desejado (88% de possibilidade, pureza de 98%).

[760] LC-MS (Método 5) : R_t = 1,29 min; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.52), 0.848 (1.75), 0.867 (4.17), 0.885 (1.87), 1.341 (16.00), 1.703

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 284/481

242/421 (0.53), 1.722 (1.62), 1.740 (1.54), 1.759 (0.45), 2.073 (3.41),

2.518 (0.96), 2.523 (0.79), 4.032 (0.61), 4.989 (0.60), 5.754 (0.54), 7.547 (0.88), 7.569 (1.67), 7.591 (0.89), 7.970 (1.66),

8.001 (1.63), 8.673 (2.83), 9.810 (2.01).

Exemplo 80

N-tert-Butil-7-[(3R,4S)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro4-oxo-l- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

HO

F [761] 7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (75,0 mg, 81% puro, 138 pmol) foi inicialmente carregado em 1,9 ml de DMF, 2-metilpropan-2-amina (17 μΐ, 170 pmol) , N, N-diisopropiletilamina (84 μΐ, 480 pmol) e HATU (63,1 mg, 166 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente ao longo do fim de semana. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o residue foi dissolvido em diclorometano/um pouco de metanol. A fase orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 42 mg do composto desejado (60% de possibilidade, pureza de 98%).

[762] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,72 min; MS (ESIpos) : m/z = 495 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 285/481

243/421

aH NMR	(400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]:	0.008 (	1.47),	1.388	(16.00),
2.073 i	[1.33), 4.028 (0.44),	4.989	(0.44) ,	7.547	(0.61)	, 7.569
(1.21),	7.591 (0.63), 7.957	(1.13),	7.989	(1.12),	8.679	(2.13) ,

9.865 (1.33) .

Exemplo 81

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-7(piperazin-l-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

[763] 4 - [ 6 —{ [ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]carbamoil}3-fluoro-5-oxo-8-(2,4,6-trifluorofenil)-5 tert-butil, 8-dihidro-1, 8-naftiridin-2-il]piperazina-l-carboxilato (113 mg, 69% puro, 121 pmol) foi inicialmente carregado em 0,72 ml de diclorometano, ácido trifluoroacético (360 μΐ, 4,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados acetonitrila/água/TFA, e o produto foi purificado por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: metanol/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações que contêm o produto foram substancialmente concentradas. O residue foi misturado em acetato de etila, e a fase aquosa foi tornada básica usando solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A fase aquosa foi extraida três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia em camada espessa (fase móvel: diclorometano/amônia 2M em metanol = 20/1) . Isso produziu 43 mg do composto desejado (65% de possibilidade, pureza de 99%).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 286/481

244/421 [764] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,36 min; MS (ESIpos) : m/z = 544 [M+H]⁺

7H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]:	-0.149	(0.64) ,	-0.008	(6.43) ,
0.	008	(5.61),	0.146	(0.68) ,	0.319	(2.04)	, 0.329	(3.29)	r	0.342
(3	.21)	, 0.353	(2.50)	, 0.365	(1.25)	, 0.504	(0.82) ,	0.516	(2	.18) ,
0.	528	(3.29) ,	0.541	(3.07),	0.550	(3.43)	, 0.568	(3.57)	r	0.578
(2	.79)	, 0.589	(2.54)	, 0.599	(2.07)	, 0.613	(1.29) ,	0.628	(1	.86) ,
0.	638	(1.71) ,	0.648	(3.14),	0.659	(2.61)	, 0.665	(2.43)	r	0.671
(2	.39)	, 0.680	(1.18)	, 0.693	(0.79)	, 1.170	(0.64) ,	1.182	(1	.32) ,
1.	190	(1.89),	1.202	(3.18),	1.211	(2.32)	, 1.223	(3.18)	r	1.235
(2	. 07)	, 1.243	(1.29)	, 1.256	(0.57)	, 2.073	(0.96),	2.328	(1	.21) ,
2 .	367	(1.04) ,	2.524	(4.82) ,	2.663	(12.39)	, 2.675	(16.00)	r	2.687

(12.50), 2.710 (1.39), 3.440 (12.39), 3.452 (15.11), 3.464 (11.71) , 4.333 (0.43), 4.353 (1.64), 4.374 (2.89), 4.395 (2.86),

4.415 (1.54), 5.754 (0.43), 7.555 (5.61), 7.577 (10.82), 7.599 (5.71) , 8.060 (9.39), 8.094 (9.29), 8.876 (15.57), 10.387 (6.43), 10.411 (6.29) .

Exemplo 82

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-[ (3S)-3metilpiperazin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l , 8-naftirIdina-3-carboxamida ο o ^F>k^F

F [765] tert-Butil (2S)-4-[ 6-{ [ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2- trifluoroetil]carbamoil}-3-fluoro-5-oxo-8-(2,4, 6trifluorofenil)-5,8-di-hidro-l,8-naftiridin-2-il]-2metilpiperazina-l-carboxilato (81,5 mg, 90% puro, 112 pmol) fol carregado em 0,66 ml de diclorometano, ácido trifluoroacético (330 μΐ, 4,3 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A solução da reação fol

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 287/481

245/421 diluída com diclorometano e lavada três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações que contêm o produto foram substancialmente concentradas. O resíduo foi misturado em acetato de etila, e a fase aquosa foi tornada básica usando solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia em camada espessa (fase móvel: diclorometano/solução de amônia 2 N em metanol = 20/1). Isso produziu 26,3 mg do composto desejado (40% de possibilidade, pureza de 95%) .

[766] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,40 min; MS (ESIpos) : m/z = 558 [M+H]⁺

7H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]: -	0.149	(0.92) ,	-0.008	(8.28),
0.008	(6.83),	0.146 (0.92),	0.320	(1.78)	, 0.330	(2.85)	, 0.342
(2.76)	, 0.354	(2.17), 0.365	(1.07) ,	0.516	(1.90) ,	0.527	(2.85) ,
0.540	(2.64) ,	0.549 (2.97),	0.568	(3.09)	, 0.578	(2.40)	, 0.588
(2.20)	, 0.599	(1.81), 0.613	(1.10),	0 . 628	(1.60) ,	0.638	(1.54),
0.648	(2.73),	0.659 (2.29),	0.664	(2.11)	, 0.670	(2.11)	, 0.680
(1.10)	, 0.693	(0.80), 0.837 (15.	47) ,	0.852	(16.00),	0.919
(0.53)	, 1.169	(0.62), 1.182	(1.22),	1.190	(1.75),	1.202	(2.82),
1.210	(2.08),	1.222 (2.82),	1.234	(1.99)	, 1.242	(1.16)	, 1.255
(0.53)	, 2.119	(0.42), 2.302	(2.94) ,	2.323	(1.22),	2.328	(1.34),
2.366	(0.74),	2.524 (4.36),	2.573	(3.06)	, 2.605	(1.51)	, 2.666
(0.95)	, 2.670	(1.28), 2.675	(0.92) ,	2.711	(0.74),	2.805	(2.64) ,
2.834	(2.05) ,	2.965 (1.40),	2.972	(1.57)	, 2.998	(2.52)	, 3.027
(1.57)	, 3.869	(3.06), 3.896	(3.06),	3.972	(2.43),	4.004	(2.29) ,
4.355	(1.45),	4.375 (2.52),	4.397	(2.49)	, 4.417	(1.37)	, 7.577
(4.93)	, 7.599	(9.26), 7.622	(4.96),	7.630	(1.75),	8.053	(8.55),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 288/481

246/421

8.088 (8.37), 8.890 (14.58), 8.913 (0.50), 10.390 (5.67), 10.414 (5.34).

Exemplo 83

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

[767] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-carboxamida (1,20 g, 2,43 mmol) foi inicialmente carregada em 23 ml de DMF, ácido etanodioico 2-oxa-6azaspiro [3.3] heptano (1:1) (644 mg, 3,40 mmol) e N, Ndiisopropiletilamina (2,1 ml, 12 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à solução da reação, e o sólido precipitado resultante foi filtrado e secado sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (fase móvel: 100% diclorometano a diclorometano/metanol = 100/1). Isso produziu 1,0 g do composto desejado (73% de possibilidade, pureza de 99%) .

[768] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,20 min; MS (ESIpos) : m/z = 557 [M+H]⁺

Exemplo 84

7-[3,3-Bis(hidróximtil)azetidin-l-il]-N-[ (IS)-1-ciclopropil2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) 1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

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247/421

[769] N-[ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-(2oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4, 6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (65,0 mg, 117 pmol) foi inicialmente carregada em ácido trifluoroacético (730 μΐ, 9,5 mmol), 730 μΐ de água e 730 μΐ de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi recuperado em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 45 mg do composto desejado (66% de possibilidade, pureza de 99%).

[770] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,86 min; MS (ESIpos) : m/z = 575 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.42) ,	-0.008	(3	.70) ,
0.008	(3.30),	0.146	(0.41),	0.316	(1.31)	, 0.326	(2.15)	r	0.338
(2.07)	, 0.350	(1.69),	0.362	(0.80),	0.510	(1.45),	0.521	(2	.09) ,
0.534	(1.89),	0.545	(2.18),	0.553	(1.61)	, 0.564	(2.23)	r	0.575
(1.72)	, 0.585	(1.64) ,	0.595	(1.33),	0 . 609	(0.83),	0.624	(1	• 13) ,
0.634	(1.13),	0.645	(1.97) ,	0.655	(1.70)	, 0.668	(1.59)	r	1.163
(0.46)	, 1.175	(0.92) ,	1.183	(1.27),	1.195	(2.15),	1.204	(1	.50) ,
1.215	(2.10),	1.228	(1.24),	1.236	(1.21),	2.074	(10.78)	r	2.328
(0.75)	, 2.366	(0.47),	2.670	(0.66),	2.710	(0.41),	3.475	(15	• 83) ,
3.488	(16.00),	4.130	(0.94),	, 4.349	(1.22)	, 4.369	(1.91)	r	4.390

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 290/481

248/421 (1.84), 4.410 (0.97), 4.835 (5.32), 4.848 (12.45), 4.861 (5.07),

5.754 (4.77), 7.532 (3.99), 7.554 (7.54), 7.576 (3.92), 7.963 (6.93), 7.992 (6.79), 8.808 (12.92), 10.463 (4.45), 10.487 (4.20) .

Exemplo 85 tert-Butil 4-[ ({ 7 —[ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridin-3-il}carbonil)amino]-3,3-difluoropiperidina-lcarboxilato

F [771] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1-(2,4, 6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (50,0 mg, 73% puro, 83,1 pmol) foi inicialmente carregado em 1,2 ml de DMF, HATU (37,9 mg, 99,7 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (36 μΐ, 210 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. 4amino-3,3-difluoropiperidina-l-carboxilato de tert-butil (23,6 mg, 99,7 pmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente durante 2 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida e o residue foi extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraidas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 291/481

249/421 sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 48 mg do composto desejado (87% de possibilidade, pureza de 99%).

[772]	LC-MS (Método	3) : Rt	= 1,81	min; MS (ESIpos): m/z	= 658
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-dg) δ	[ppm]:	-0.008	(0.48), 1.157 (	[0.55) ,
1.175	(1.10), 1.193	(0.55),	1.427	(16.00)	, 1.988 (2.06),	4.021
(0.59)	, 4.038 (0.53)	, 5.192	(0.56),	7.572	(0.73), 7.995 (	[0.80) ,
8.026	(0.78), 8.807	(1.58),	10.314 (	0.54) ,	10.337 (0.51) .

Exemplo 86

Metil 4-[ ({7 — [ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8-naftiridin-3il}carbonil)amino]biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato

O O

F [773] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (50,0 mg, 98% puro, 112 pmol) foi inicialmente carregado em 1,6 ml de DMF, HATU (50,9 mg, 134 pmol) e N, Ndiisopropiletilamina (49 μΐ, 280 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Metil 4-aminobiciclo[2.2.1]heptano-l-carboxilato (22,6 mg, 134 pmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente durante 2 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 292/481

250/421 solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 52 mg do composto desejado (78% de possibilidade, pureza de 99%).

[774] LC-MS	(Método 3	) : Rt =	1, 68	min; MS	(ESIpos	) : m/	z = 591
[M+H]+
1H NMR (400	MHz, CLOROFÓRMIO	-d) δ	[ppm]:	-0.008	(0.56)	, 0.008
(0.54), 1.584	(6.18),	1.725 (	0.82),	1.751 (	[1.60) ,	1.765	(1.06),
1.903 (0.99),	1.917 i	(1.54),	1.943	(0.96),	2.006	(0.84)	, 2.083
(0.44), 2.124	(3.16),	2.138 (	3.63),	2.155 (	'4.94) ,	2.279	(1.00),
3.693 (16.00)	, 4.255	(2.00),	6.860	(1.01),	6.880	(1.82)	, 6.899
(1.04), 7.997	(1.62),	8.029 (1	• 61) ,	8.522 (3	.08), 10	.228	(2.05) .

Exemplo 87

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-N-(3-etilpentan-3-il)6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

[775] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (50,0 mg, 73% puro, 83,1 pmol) foi inicialmente carregado em 1,2 ml de DMF, HATU (37,9 mg, 99,7 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (36 μΐ, 210 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado 3-etilpentan-3-amina (11,5 mg, 99,7 pmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel:

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 293/481

251/421 gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 36 mg do composto desejado (80% de possibilidade, pureza de 99%).

[776] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,99 min; MS (ESIpos) : m/z = 537 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.97), 0.008 (0.75),

0.770	(6.80),	0.789	(16.00) ,	0.807	(7.33)	, 1.702	(1.95)	, 1.720
(5.99)	, 1.739	(5.74),	1.757	(1.74),	2.524	(0.69),	3.918	(0.49) ,
5.191	(1.51),	7.549	(1.11),	7.571	(1.93)	, 7.592	(1.09)	, 7.991
(2.75)	, 8.023	(2.69) ,	8.671 (	4.76) ,	9.621	(2.85) .

Exemplo 88

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(3metilpentan-3-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida

[777] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1-(2,4, 6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (40,0 mg, 73% puro, 66,5 pmol) foi inicialmente carregado em 0,93 de DMF, HATU (30,3 mg, 79,8 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (29 μΐ, 170 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado 3-metilpentano-3-amina hidrocloreto (11,0 mg, 79,8

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 294/481

252/421 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida e o residue foi extraido duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 29 mg do composto desejado (83% de possibilidade, pureza de 99%) .

[778] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,88 min; MS (ESIpos) : m/z = 523 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]:	0.008 (	2.16),	0.817	(6.77),
0.835 (	15	.54) ,	0.854 i	[7.44),	1.282	(16.00),	1.616	(0.41)	i, 1.634
(1.39),	1	. 652	(1.86),	1.668	(2.36) ,	1.687 (	[1.89) ,	1.705	(0.53),
1.773	(0.	62) ,	1.791 (	2.07),	1.809	(2.44),	1.826	(1.91)	, 1.844
(1.39),	3	. 908	(0.77),	5.190	(2.41),	7.550 (	[1.66) ,	7.572	(3.01),
7.593	(1.	62) ,	7.990 (	3.59),	8.022	(3.54),	8.673	(6.67)	, 9.737

(4.26) .

Exemplo 89

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(2metilbutan-2-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida

[779] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 295/481

253/421 carboxilico (50,0 mg, 73% puro, 83,1 pmol) foi inicialmente carregado em 1,2 ml de DMF, HATU (37,9 mg, 99,7 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (36 μΐ, 210 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. 2metilbutan-2-amina (12 μΐ, 100 pmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 34 mg do composto desejado (80% de possibilidade, pureza de 99%).

[780] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,76 min; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.67), 0.851 (1.89),

0.869 (4.29), 0.888 (1.90), 1.343 (16.00), 1.706 (0.62), 1.724 (1.70), 1.743 (1.61), 1.761 (0.47), 3.909 (0.41), 5.186 (1.22),

7.551 (0.86), 7.573 (1.45), 7.593 (0.83), 7.982 (1.87), 8.014 (1.83), 8.676 (3.26), 9.818 (2.08).

Exemplo 90 N-tert-Butil-7-[ (3R, 4R) -3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

H

F

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 296/481

254/421 [781] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (60,0 mg, 73% puro, 99,7 pmol) foi inicialmente carregado em 1,4 ml de DMF, HATU (45,5 mg, 120 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (43 μΐ, 250 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada 2-metilpropan-2-amina (8,75 mg, 120 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram muito substancialmente concentradas sob pressão reduzida e o residue foi extraido duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraidas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 26 mg do composto desejado (52% de possibilidade, pureza de 99%).

[782] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,66 min; MS (ESIpos) : m/z = 495 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0,008 i	(1,87) ,	1,245 (0,76),
1,260 (	[0, 86), 1,275 (0,48),	1,390	(16,00) ,	5, 185	(0,79), 7,551
(0,52) ,	7,573 (0, 92), 7,594	(0,53) ,	7, 970	(1,13) ,	8,002 (1,11),
8, 682 (	2,04) , 9, 872 (1,36) .
Exemplo	91

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N(4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 297/481

255/421

[783] De acordo com o GP1, 80,0 mg (182 pmol) de 7-[ (3R, 4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 45,3 mg (255 pmol) de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan2-amina hidrocloreto na presença de 83,1 mg (219 pmol) de HATU e 95 pl (550 pmol) de DIPEA em 730 pl de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 88,9 mg (87% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[784] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,84 min; MS (ESIpos) : m/z= 563 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.08 (s, 1 H) , 8.72(s, 1

H) , 7.98 (d, 1 H) , 7.53 - 7.61 (m, 2 H) , 4.87 - 5.10 (m, 2 H) ,

3.83 - 4.11 (m, 3 H) , 3.48 - 3.69 (m, 1 H) , 3.12 - 3.27(m, 1

H), 2.87 - 3.09 (m, 3 H), 1.48 (s, 6 H).

Exemplo 92

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (misturade diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 298/481

256/421 [785] De acordo com o GP1, 150 mg (341 pmol) de 7-[ (3R, 4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 95,4 mg (478 pmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2amina hidrocloreto (racemato) na presença de 156 mg (410 pmol) de HATU e 180 μΐ (1,00 mmol) de DIPEA em 1,4 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 149 mg (75% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[786]	LC-MS	(Método 3) :	Rt = 1,87	min; MS (ESIpos): m/z	= 585
[M+H]+
i-H-NMR	(400	MHz, DMSO-d6	) : δ [ppm]	= 10.46 (d, 1 H), 8.84	(s, 1
H) , 8 .	00 (d,	1 H), 7.53	- 7.61 (m,	2 H) , 4.89 - 5.12 (m,	3 H) ,
3.85 -	4.12	(m, 3 H) , 3	.47 - 3.70	(m, 1 H) , 2.91 - 3.28	(m, 2
Η) , 1 .	39 (d,	3 H) .
[787]	14 6 mg	do composto	titular (mistura diastereomérica)	foram

separados por HPLC quiral em diastereômeros (HPLC preparatório:

coluna Daicel Chiralcel	OX-H, 5 pm,	250x30	mm;	fase móvel:	80%
n-heptano, 20% etanol;	temperatura:	25°C;	taxa de fluxo:	40
ml/min; Detecção UV: 265	nm. )
[788] Isso produziu (na	sequência de	eluição	da	coluna) 56,0	mg
de diastereômero 1 (99	% de) Rt =	6,40	min	e 55,8 mg	de
diastereômero 2 (98% de)	Rt = 8,57 min
[789] [HPLC analítico: coluna Daicel	OX-3, 3	pm,	50x4,6 mm; fase

móvel: 80% isohexano, 20% etanol; detecção UV: 220 nm].

[790] O diastereômero 1 foi adicionalmente purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico, produzindo 41,0 mg (21% de possibilidade, 100% puro) do composto titular do Exemplo 93.

[791] O diastereômero 2 foi adicionalmente purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico, produzindo 42,0 mg (21% de possibilidade, 100% puro) do composto titular do Exemplo 94.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 299/481

257/421

Exemplo 93

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [792] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,89 min; MS (ESIpos) : m/z = 585 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.54 - 7.61 (m, 2 H) , 4.91 - 5.10 (m, 3 H) ,

3.84 - 4.12 (m, 3 H) , 3.43 - 3.67 (m, 1 H) , 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 2.88 - 3.11 (m, 1 H), 1.39 (d, 3 H).

Exemplo 94

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [793] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,89 min; MS (ESIpos) : m/z = 585 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.54 - 7.61 (m, 2 H) , 4.92 - 5.09 (m, 3 H) ,

3.85 - 4.11 (m, 3 H) , 3.42 - 3.68 (m, 1 H) , 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 2.92 - 3.11 (m, 1 H), 1.39 (d, 3 H).

Exemplo 95

7-[(3R,4 S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[1(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

H

F [794] De acordo com o GP1, 120 mg (273 pmol) de 7-[ (3R, 4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 74,0 mg (382 pmol) de 1-(trifluorometóxi)butan-2

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 300/481

258/421 amina hidrocloreto (racemato) na presença de 125 mg (328 pmol) de HATU e 140 μΐ (820 pmol) de DIPEA em 1,1 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/O,1% de ácido fórmico). Isso produziu 103 mg (65% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[795] LC-MS (Método 1) : R_t = 0,99 min; MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H]⁺

^-H-NMR	(400 MHz,	DMSO-d6)	: δ [ppm] =	9.99	(br d, 1 H) , 8.76 (s,
1 H) ,	8.00 (d, 1	H), 7.53	- 7.61 (m,	2 H) ,	4.79 - 5.20 (m, 2 H),
4.11 -	4.23 (m,	3 H) , 3.	77 - 4.10 (	m, 3	H) , 3.43 - 3.74 (m, 1
H) , 2 .	85 - 3.26	(m, 2 H) ,	1.52 - 1.73	(m,	2 H), 0.94 (t, 3 H) .
[796]	100 mg do	composto	titular (mistura	diastereomérica) foram

separados por HPLC quiral em diastereômeros (HPLC preparatório:

coluna Chiralpak AD-H,	5 pm, 250x30 mm; fase	móvel:	80%	n-
heptano, 20% etanol;	temperatura: 25°C; taxa	de	fluxo:	40
ml/min; Detecção UV: 265	nm. )
[797] Isso produziu (na	sequência de eluição da	coluna)	23, 6	mg
de diastereômero 1 (99%	de) Rt = 10,77 min e	13,5	mg	(9%	de
possibilidade, 100% puro	) do diastereômero 2 (98%	; de)	Rt	= 12	,40

min.

[798] [HPLC analitico: coluna Chiraltek AD-3, 3 pm, fase móvel: 80% isohexano, 20% etanol; detecção UV: 220 nm].

[799] O diastereômero 1 foi adicionalmente purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/O,1% de ácido fórmico, produzindo 4,30 mg (3% de possibilidade, 100% puro) do composto titular do Exemplo 96.

Exemplo 96

7-[ (3R,4 S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N- [1(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [800] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,87 min; MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H]⁺ i-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.98 (br d, 1 H) , 8.76 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 4.91 - 5.07 (m, 2 H) , 4.13 - 4.22 (m, 3 H) , 3.82 - 4.10 (m, 3 H) , 3.44 - 3.66 (m, 1

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 301/481

259/421

Η), 3.12 - 3.29 (m, 1 Η), 2.93 - 3.11 (m, 1 Η), 1.63 - 1.72 (m,

Η), 1.53 - 1.63 (m, 1 Η), 0.94 (t, 3 Η).

Exemplo 97

- [ (3R, 4S') - 3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N- [ 1(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [801] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,87 min; MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.99 (br d, 1 H) , 8.76 (s,

H) , 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.90 - 5.08 (m, 2 H), 4.13 - 4.23 (m, 3 H) , 3.79 - 4.10 (m, 3 H) , 3.45 - 3.69 (m, 1 H) , 3.11 - 3.27 (m, 1 H) , 2.86 - 3.11 (m, 1 H) , 1.53 - 1.72 (m,

H), 0.94 (t, 3 H).

Exemplo 98

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[(2S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

F

F

O

O

F [802] De acordo com o GP1, 50,0 mg (114 pmol) de 7-[(3R,4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 26,1 mg (159 pmol) de (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2amina hidrocloreto na presença de 51,9 mg (137 pmol) de HATU e 59 μΐ (340 pmol) de DIPEA em 460 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 47,2 mg (76% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[803] LC-MS (Método 1): R_t = 0,98 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 302/481

260/421 i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.33 (d, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.54 - 7.61 (m, 2 H) , 4.84 - 5.23 (m, 2 H) , 4.67 - 4.83 (m, 1 H) , 3.81 - 4.16 (m, 3 H) , 3.42 - 3.70 (m, 2 H) , 2.95 - 3.14 (m, 1 H) , 1.83 - 1.93 (m, 1 H) , 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).

Exemplo 99

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-[(2R) - 3metilbutan-2-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida

F

[804] De acordo com o GP1, 50,0 mg (114 pmol) de 7-[(3R,4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 13,9 mg (159 pmol) de (2R)-3-metilbutan-2-amina na presença de 51,9 mg (137 pmol) de HATU e 59 μΐ (340 pmol) de DIPEA em 460 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 21,6 mg (37% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[805] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,74 min; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.87 (d, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.53 - 7.60 (m, 2 H) , 4.88 - 5.10 (m, 2 H) ,

3.80 - 4.16 (m, 4 H) , 3.47 - 3.72 (m, 1 H) , 3.12 - 3.27 (m, 1 H) , 2.88 - 3.11 (m, 1 H) , 1.72 - 1.81 (m, 1 H) , 1.10 (d, 3 H) , 0.93 (d, 3 H) , 0.91 (d, 3 H) .

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 303/481

261/421

Exemplo 100

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-[(2S) - 3metilbutan-2-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida ^H3^{C CH}3

O

O

HO

F [806] De acordo com o GP1, 50,0 mg (114 pmol) de 7-[ (3R, 4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 13,9 mg (159 pmol) de (2S)-3-metilbutan-2-amina na presença de 51,9 mg (137 pmol) de HATU e 59 μΐ (340 pmol) de DIPEA em 460 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 52,0 mg (90% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[807] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,74 min; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.87 (d, 1 H) , 8.71 (s, 1

H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.53 - 7.60 (m, 2 H) , 4.79 - 5.23 (m, 2 H) ,

3.81 - 4.10 (m, 4 H) , 3.44 - 3.71 (m, 1 H) , 2.86 - 3.23 (m, 2

H) , 1.72 - 1.81 (m, 1 H) , 1.10 (d, 3 H) , 0.93 (br d, 3 H) , 0.91 (br d, 3 H) .

Exemplo 101

N-[(lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[(3R,4S)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 304/481

262/421

F

Ο

Ο

Ν'

Η

ΗΟ

ΗΟ

F [808] De acordo com ο GP1, 50,0 mg (114 pmol) de 7-[ (3R, 4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 28,0 mg (159 pmol) de (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto na presença de 51,9 mg (137 pmol) de HATU e 59 μΐ (340 pmol) de DIPEA em 460 μΐ de DMF. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 36,9 mg (58% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[809] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,85 min; MS (ESIpos) : m/z= 561 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.47 (d, 1 H) , 8.83(s, 1

H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.53 - 7.61 (m, 2 H) , 4.91 - 5.09 (m, 2 H) ,

4.33 - 4.43 (m, 1 H) , 3.86 - 4.14 (m, 3 H) , 3.39 - 3.67(m, 1

H) , 3.13 - 3.27 (m, 1 H) , 2.92 - 3.12 (m, 1 H) , 1.16 - 1.25 (m, 1 H), 0.50 - 0.69 (m, 3 H), 0.29 - 0.37 (m, 1 H).

Exemplo 102

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-[(2S) -1metóxi-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

F

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 305/481

263/421 [810] De acordo com o GP1, 30,0 mg (68,3 pmol) de 7-[(3 S ,4S)3, 4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 11,2 mg (95,6 pmol) de (2S)-l-metóxi-3-metilbutan-

2- amina na presença de 31,2 mg (81,9 pmol) de HATU e 36 μΐ (200 pmol) de DIPEA em 270 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico) . Isso produziu 32,1 mg (87% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[811] LC-MS (Método 3): R_t = 1,64 min; MS (ESIpos): m/z= 539 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.93 (d, 1 H) , 8.72(s, 1

H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.53 - 7.61 (m, 2 H) , 4.82 - 5.15 (m, 2 H) ,

3.81 - 4.14 (m, 4 H) , 3.50 - 3.73 (m, 1 H) , 3.34 - 3.49(m, 3

H) , 3.13 - 3.24 (m, 1 H) , 2.88 - 3.10 (m, 1 H) , 1.87 - 1.97 (m, 1 H) , 0.92 (d, 6 H) .

Exemplo 103

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-N-(2,4-dimetilpentan-

3- 11)-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

H

F [812] De acordo com o GP1, 30,0 mg (68,3 pmol) de 7-[ (3R,4-3,4di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 11,0 mg (95,6 pmol) de 2,4-dimetilpentan-3-amina na presença de 31,2 mg (81,9 pmol) de HATU e 36 μΐ (200 pmol) de DIPEA em 270 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 306/481

264/421

Isso produziu 29,1 mg (79% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[813] LC-MS (Método 3): R_t = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z= 537 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.76 (d, 1 H) , 8.72(s, 1

H) , 8.02 (d, 1 H) , 7.53 - 7.60 (m, 2 H) , 4.91 - 5.07 (m, 2 H) ,

3.80 - 4.15 (m, 3 H) , 3.48 - 3.74 (m, 2 H) , 2.89 - 3.28(m, 2

H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 0.88 (dd, 12 H).

Exemplo 104

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-[2metilpentan-3-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (misturade diastereômeros)

H

F [814] De acordo com o GP1, 100 mg (228 pmol) de 7-[(3R,4-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4, 6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com

32,2 mg (319 pmol) de 2-metilpentan-3-amina na presença de 104 mg (273 pmol) de HATU e 120 μΐ (680 pmol) de DIPEA em 920 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 68,5 mg (58% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[815] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,85 min; MS (ESIpos) : m/z= 523 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.77 (d, 1 H) , 8.71(s, 1

H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.53 - 7.61 (m, 2 H) , 4.90 - 5.09 (m, 2 H) ,

3.86 - 4.16 (m, 3 H) , 3.72 - 3.85 (m, 1 H) , 3.41 - 3.69(m, 1

H) , 3.13 - 3.28 (m, 1 H) , 2.90 - 3.12 (m, 1 H) , 1.77 - 1.87 (m,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 307/481

265/421

Η), 1.51 - 1.62 (m, 1 Η), 1.35 - 1.47 (m, 1 Η), 0.84 - 0.92 (m, 9 Η) .

[816] 65,0 mg do composto titular (mistura diastereomérica) foram separados por HPLC quiral em diastereômeros (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralcel OX-H, 5 pm, 250x20 mm; fase móvel: 80% n-heptano, 20% etanol; temperatura: 23°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção UV: 220 nm.) [817] Isso produziu (na sequência de eluição da coluna) 26,1 mg de (22% de possibilidade, 100% de pureza) do diastereômero 1 do Exemplo 105 (99% de) Rt = 11,82 min e 32,0 mg (27% de possibilidade, 100% de pureza) do diastereômero 2 do Exemplo 106 (99% de) Rt = 15,94 min.

[818] [HPLC analítico: coluna Chiraltek OX-3, 3 pm, fase móvel: 80% n-heptano, 20% etanol; detecção de UV: 220 nm].

Exemplo 105

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-[2metilpentan-3-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1)

[819]	LC-MS	(Método 3	) :	Rt = 1,8 9	min; MS (ESIpos) :	m/ z	= 523
[M+H]+
i-H-NMR	(400	MHz, DMSO-	-d6	) : δ [ppm]	= 9.77 (d, 1 H),	8.71	(s, 1
H) , 8 .	00 (d,	1 H) , 7.	53	- 7.60 (m,	2 H) , 4.91 - 5.07	(m,	2 H) ,
3.85 -	4.15	(m, 3 H) ,	3	.76 - 3.83	(m, 1 H) , 3.43 -	3.64	(m, 1
H) , 3.	11-3	.28 (m, 1	H)	, 2.92 - 3	.10 (m, 1 H), 1.77	- 1.	8 6 (m,
1 H) ,	1.51 -	- 1.61 (m,	1	H), 1.36	- 1.47 (m, 1 H), 0	. 84	- 0.92

(m, 9 H) .

Exemplo 106

7-[ (3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N- [2metilpentan-3-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [820] LC-MS (Método 3): R_t = 1,89 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400	MHz	, DMSO-d6): δ [ppm]	=	9.77	(d, 1 H) ,	8.71	(s, 1
H) ,	8 .	00 (d,	1	H) , 7.48 - 7.66 (m,	2	H) ,	4.88 - 5.11	(m,	2 H) ,
3.86 -	4.15	(m,	3 H) , 3.76 - 3.83	(m	, 1	H), 3.44 -	3.69	(m, 1
H) ,	3.	13-3	.29	(m, 1 H) , 2.87 - 3.	11	(m,	1 H), 1.76	- 1.	8 6 (m,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 308/481

266/421

Η), 1.51 - 1.62 (m, 1 Η), 1.29 - 1.47 (m, 1 Η), 0.84 - 0.93 (m, 9 Η) .

Exemplo 107

6-Fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- (4,4,4trifluoro-2-metilbutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

F [821] De acordo com o GP1, 50,0 mg (118 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 23,1 mg (130 pmol) de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina hidrocloreto na presença de 53,9 mg (142 pmol) de HATU e 82 μΐ (470 pmol) de DIPEA em 750 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 51,0 mg (79% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[822] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,06 min; MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.09 (s, 1 H) , 8.72 (s, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) , 7.56 (t, 2 H) , 4.95 - 5.04 (m, 1 H) , 4.18 4.37 (m, 1 H) , 3.34 - 4.01 (m, 3 H) , 3.06 - 3.27 (m, 1 H) , 2.95 (q, 2 H), 1.72 - 1.98 (m, 2 H), 1.48 (s, 6 H).

Exemplo 108 N-[(lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-[(3S)-3hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 309/481

267/421

F [823] De acordo com o GP1, 50,0 mg (118 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 22,8 mg (130 pmol) de (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto na presença de 53,9 mg (142 pmol) de HATU e 82 μΐ (470 pmol) de DIPEA em 750 μΐ de DMF. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 50,3 mg (78% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[824] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,07 min; MS (ESIpos) : m/z = 545 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.48 (d, 1 H) , 8.83 (s, 1

H) ,	8.01	(d,	1	H) , 7.53 - 7.60 (m,	2 H) ,	4.97 - 5.04 (m,	1 H)
4.21	- 4	.43	(m,	2 H) ,	3.34 - 4.03	(m, 3	H), 3.01	- 3.29	(m,
H) ,	1.74	- 1.	98	(m, 2	H) , 1.16 - 1 .	25 (m,	1 H) , 0.	50 - 0.	69 (m

H), 0.30 - 0.37 (m, 1 H) .

Exemplo 109

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[1(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 310/481

268/421 [825] De acordo com o GP1, 100 mg (236 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidrdxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com

50,3 mg (260 pmol) de 1-(trifluorometdxi)butan-2-amina hidrocloreto (racemato) na presença de 108 mg (283 pmol) de HATU e 160 μΐ (940 pmol) de DIPEA em 1,5 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna:

acetonitrila/água/0, 1%	de ácido fórmico).	Isso produziu 89,3 mg
(67% de possibilidade,	100% I	mro) do composto titular.
[826]	LC-MS	(Método 3	) : Rt	= 2,08 min; MS (ESIpos): m/z	= 563
[M+H]+
^-H-NMR	(400	MHz,	DMSO-	d6) : δ	[ppm] = 10.00	(br d, 1 H) , 8.	75 (s,
1 H) ,	8.00	(d,	1 H) ,	7.56	(br t, 2 H) ,	4.95 - 5.04 (m,	1 H) ,
4.24 -	4.35	(m,	1 H) ,	4.12	- 4.24 (m, 3	H) , 3.33 - 4.07	(m, 3
H) , 3.	02 -	3.29	(m, 1	Η) , 1.	74 - 2.00 (m,	2 H), 1.55 - 1 .	73 (m,
2 H) ,	0.94	(t, 3	H) .
[827]	88,0	mg	do composto	titular (mistura diastereomérica)
foram	separados	por	HPLC	quiral nos	diastereomeros	(HPLC

preparatório: coluna Daicel Chiralpak IE 5 250x20 mm; fase móvel: 85% n-heptano, 15% etanol + 0,2% de DEA; temperatura: 23°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção UV: 220 nm.) [828] Isso produziu (na sequência de eluição da coluna) 22,6 mg de (17% de possibilidade, 95% de pureza) do diastereômero 1 do Exemplo 110 (99% de) Rt = 11,90 min e 24,7 mg (19% de possibilidade, 95% de pureza) do diastereômero 2 do Exemplo 111 (93% de) Rt = 13,32 min.

[829] [HPLC analítico: coluna Daicel Chiralpak IE-3, 3 pm,

50x4,6 mm; na fase móvel: 90% n-heptano, 10% etanol + 0,2% de DEA; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção UV: 220nm].

Exemplo 110

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[1(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [830] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,08 min; MS (ESIpos) : m/z = 563 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 311/481

269/421 i-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.00 (d, 1 H) , 8.75 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.56 (br t, 2 H) , 4.96 - 5.03 (m, 1 H) , 4.23 - 4.36 (m, 1 H) , 4.13 - 4.22 (m, 3 H) , 3.36 - 4.04 (m, 2 H) , 2.96 - 3.29 (m, 1 H) , 1.74 - 2.00 (m, 2 H) , 1.54 - 1.73 (m, 2 H) , 0.94 (t, 3 H) .

Exemplo 111

6-Fluoro-7-[ (3S) -3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- [1(trifluorometóxi)butan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [831] LC-MS (Método 3) : Rt = 2,08 min; MS (ESIpos) : m/z= 563 [M+H]⁺ i-H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.00 (d, 1 H) , 8.75(s, 1

H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.53 - 7.59 (m, 2 H) , 4.96 - 5.03 (m, 1 H) ,

4.23 - 4.35 (m, 1 H) , 4.13 - 4.22 (m, 3 H) , 3.33 - 4.01(m, 3

H) , 3.05 - 3.29 (m, 1 H) , 1.73 - 1.99 (m, 2 H) , 1.54 - 1.72 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H).

Exemplo 112

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros) [832] De acordo com o GP1, 100 mg (236 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 51,9 mg (260 pmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-amina hidrocloreto (racemato) na presença de 108 mg (283 pmol) de HATU e 160 μΐ (940 pmol) de DIPEA em 1,5 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna:

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 312/481

270/421 acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico). Isso produziu 107 mg (80% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[833] LC-MS (Método 3) :	Rt	= 2,10	min;	MS	(ESIpos):	m/z =	569
[M+H]+
i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6	) :	δ [ppm]	= 10	.47	(d, 1 H),	8.84 (	s, 1
H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.56	(t	, 2 Η) ,	4.95	- 5	.08 (m, 2	H) , 4 .	19 -
4.37 (m, 1 H) , 3.34 - 4.	06	(m, 3 Η)	, 3.	01 -	3.28 (m,	1 H) ,	1.73

-1.98 (m, 2 H), 1.39 (d, 3 H).

[834] 105 mg do composto titular (mistura diastereomérica) foram separados por SFC quiral nos diastereômeros (SFC preparatório: coluna Chiralpak AD, 250x20 mm; fase móvel: dióxido de carbono a 80%, isopropanol a 20%; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 60 ml/min; Detecção UV: 210 nm.) [835] Isso produziu (na sequência de eluição da coluna) 39,2 mg de (29% de possibilidade, 100% de pureza) do diastereômero 1 do Exemplo 113 (99% de) Rt = 2,07 min e 32,8 mg (25% de possibilidade, 100% de pureza) do diastereômero 2 do Exemplo 114 (99% de) Rt = 2,59 min.

[836] [SFC analítico: coluna AD; fase móvel: 80% dióxido de carbono, 20% isopropanol; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; Detecção UV: 210 nm].

Exemplo 113

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1, 8-naftiridina-3-carboxamida	(diastereômero	D
[837] LC-MS	(Método 3) :	Rt =	2,11 min; MS	(ESIpos):	m/ z	= 569
[M+H]+
i-H-NMR (400	MHz, DMSO-d6[	) : δ	[ppm] = 10.47	(d, 1	H) ,	8.84	(s, 1
H) , 8.00 (d,	1 H), 7.57	(br t	, 2 H), 4.95 -	5.08	(m,	2 H)	, 4.21
- 4.37 (m,	1 H), 3.36 -	4.05	(m, 3 H) , 3.	01 -	3.27	(m,	1 H) ,

1.72 - 1.98 (m, 2 H), 1.39 (d, 3 H).

Exemplo 114

6-Fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 313/481

271/421 [838] LC-MS (Método 3): R_t = 2,11 min; MS (ESIpos) : m/z= 569 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.47 (d, 1 H) , 8.84(s, 1

H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.53 - 7.60 (m, 2 H) , 4.96 - 5.07 (m, 2 H) ,

4.26 - 4.34 (m, 1 H) , 3.34 - 3.98 (m, 3 H) , 3.00 - 3.26(m, 1

H), 1.70 - 2.01 (m, 2 H), 1.39 (d, 3 H) .

Exemplo 115

6-Fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-(2S)-1,1,1trifluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

F [839] De acordo com o GP1, 50,0 mg (118 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com

21,3 mg (130 pmol) de (2S)-1,1, 1-trifluorobutan-2-amina hidrocloreto na presença de 53,9 mg (142 pmol) de HATU e 82 μΐ (470 pmol) de DIPEA em 750 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico). Isso produziu 46,8 mg (74% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[840] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,05 min; MS (ESIpos) : m/z= 533 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.34 (d, 1 H) , 8.83(s, 1

H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.53 - 7.61 (m, 2 H) , 4.96 - 5.05 (m, 1 H) ,

4.68 - 4.79 (m, 1 H) , 4.19 - 4.39 (m, 1 H) , 3.33 - 4.04(m, 3

H) , 3.02 - 3.28 (m, 1 H) , 1.72 - 1.97 (m, 3 H) , 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 314/481

272/421

Exemplo 116

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-N-[2-metilpentan-311]-4-oxo-l- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

H

F [841] De acordo com o GP1, 100 mg (236 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com

35,8 mg (260 pmol) de 2-metilpentan-3-amina hidrocloreto (racemato) na presença de 108 mg (283 pmol) de HATU e 160 μΐ (940 pmol) de DIPEA em 1,5 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 90,1 mg (75% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[842] LC-MS (Método 3): R_t = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.78 (d, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.56 (br t, 2 H) , 4.96 - 5.03 (m, 1 H) , 4.20 - 4.38 (m, 1 H) , 3.35 - 4.05 (m, 4 H) , 3.01 - 3.30 (m, 1 H) ,

1.73 - 1.98 (m, 3 H) , 1.51 - 1.62 (m, 1 H) , 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 0.84-0.92 (m, 9 H).

[843] 99 mg do composto titular (mistura diastereomérica) foram separados por HPLC quiral nos diastereômeros (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak AY-H 5 pm 250x20 mm; fase móvel: 70% nheptano, 30% etanol + 0,2% de DEA; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção UV: 260 nm.) [844] Isso produziu (na sequência de eluição da coluna) 21,0 mg de (17% de possibilidade, 100% de pureza) do diastereômero 1 do Exemplo 117 (97% de) Rt = 4,45 min e 23,0 mg (19% de

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 315/481

273/421 possibilidade, 100% de pureza) do diastereômero 2 do Exemplo 118 (76% de) Rt = 7,56 min.

[845] [HPLC analitico: coluna Daicel Chiralpak AY-H 5 pm 250x4,6 mm; fase móvel: 70% isohexano, 30% etanol + 0,2% de DEA;

temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção UV: 260 nm] .

Exemplo 117

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-N-[2-metilpentan-3il]-4-oxo-l- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina3-carboxamida (diastereômero 1) [846] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,10 min; MS (ESIpos) : m/z= 507 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.78 (d, 1 H) , 8.71(s, 1

H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.53 - 7.59 (m, 2 H) , 4.98 - 5.01 (m, 1 H) ,

4.26 - 4.32 (m, 1 H) , 3.36 - 4.10 (m, 4 H) , 2.99 - 3.27(m, 1

H) , 1.76 - 1.94 (m, 3 H) , 1.52 - 1.60 (m, 1 H) , 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 0.84-0.92 (m, 9 H).

Exemplo 118

6-Fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-N- [2-metilpentan-3il]-4-oxo-l- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-

3-carboxamida (diastereômero 2)
[847] LC-MS	(Método 3) : Rt =	= 2,11	min; MS (ESIpos) :	m/ z	= 507
[M+H]+
i-H-NMR (400	MHz, DMSO-d6) : δ	[ppm]	= 9.78 (d, 1 H),	8.71	(s, 1
H) , 8.00 (d,	1 H), 7.53 - 7.	60 (m,	2 H), 4.96 - 5.02	(m,	1 H) ,
4.24 - 4.34	(m, 1 H) , 3.33	- 4.08	(m, 3 H) , 3.07 -	3.29	(m, 1

H) , 1.75 - 1.96 (m, 3 H) , 1.51 - 1.63 (m, 1 H) , 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 0.83-0.92 (m, 9 H).

Exemplo 119

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-N-[(2S)-3-metilbutan2-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 316/481

274/421

h₃c ch₃

HO

F [848] De acordo com o GP1, 50,0 mg (118 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

I, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com

II, 3 mg (130 pmol) de (2S)-3-metilbutan-2-amina na presença de

53,9 mg (142 pmol) de HATU e 62 μΐ (350 pmol) de DIPEA em 750 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 45,2 mg (78% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[849] LC-MS (Método 3): R_t = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺

1- H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.88 (d, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 7.56 (br t, 2 H) , 4.95 - 5.03 (m, 1 H) , 4.19 - 4.37 (m, 1 H) , 3.33 - 4.10 (m, 4 H) , 3.01 - 3.26 (m, 1 H), 1.70 - 1.96 (m, 3 H), 1.10 (d, 3 H), 0.88 - 0.95 (m, 6 H).

Exemplo 120

6-Fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-N- [ (2R)-3-metilbutan-

2- 11]-4-oxo-l - (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8- naftiridina-3-carboxamida

HO [850] De acordo com o GP1, 50,0 mg (118 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 317/481

275/421

11,3 mg (130 pmol) de (2R)-3-metilbutan-2-amina na presença de

53,9 mg (142 pmol) de HATU e 62 pl (350 pmol) de DIPEA em 750 pl de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico). Isso produziu 45,8 mg (79% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[851]	LC-MS	(Método 3) :	Rt =	1, 99	min; MS	(ESIpos):	m/ z	= 493
[M+H]+
i-H-NMR	(400	MHz,	DMSO-d6	) : δ	[ppm]	= 9.88	(d, 1 H) ,	8.70	(s, 1
H) , 7 .	99 (d,	1 H)	, 7.56	(br 11	, Ί H)	, 4.96	- 5.03 (m,	1 H)	, 4.21
- 4.37	(m,	1 H) ,	3.36 -	4.11	(m,	4 H) , 3	.02 - 3.28	(m,	1 H) ,
1.71 -	1.97	(m, 3	H) , 1.1	0 (d,	3 H) ,	0.88 -	0.96 (m, 6	H) .

Exemplo 121

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-N-[(2R)-l-metóxi-3metilbutan-2-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida

[852] De acordo com o GP1, 50,0 mg (118 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com

20,0 mg (130 pmol) de (2R)-l-metóxi-3-metilbutan-2-amina hidrocloreto na presença de 53,9 mg (142 pmol) de HATU e 62 pl (350 pmol) de DIPEA em 750 pl de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 45,5 mg (74% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[853] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,88 min; MS (ESIpos) : m/z = 523 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.94 (d, 1 H) , 8.72 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 7.52 - 7.60 (m, 2 H) , 4.94 - 5.05 (m, 1 H) ,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 318/481

276/421

4.29 (br s, 1 H) , 3.96 - 4.03 (m, 1 H) , 3.50 - 3.94 (m, 2 H) ,

3.34 - 3.49 (m, 3 H) , 3.27 (s, 3 H) , 2.90 - 3.24 (m, 1 H) , 1.74 -1.99 (m, 3 H), 0.92 (d, 6 H).

Exemplo 122

N- (2,4-Dimetilpentan-3-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin1-il]-4-oxo-l - (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

HO [854] De acordo com o GP1, 50,0 mg (118 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1.4- di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 15,0 mg (130 pmol) de 2,4-dimetilpentan-3-amina na presença de

53,9 mg (142 pmol) de HATU e 62 pl (350 pmol) de DIPEA em 750 pl de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/O, 1% de ácido fórmico). Isso produziu 50,7 mg (82% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[855] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,19 min; MS (ESIpos) : m/z = 521 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9.77 (d, 1 H) , 8.72(s, 1

H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.56 (br t, 2 H) , 4.96 - 5.03 (m, 1 H) ,4.21

- 4.36 (m, 1 H) , 3.37 - 3.98 (m, 4 H) , 3.01 - 3.27 (m, 1H) ,

1.74 - 1.96 (m, 4 H), 0.88 (dd, 12 H).

Exemplo 123

7-[ (3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1.4- di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 319/481

277/421

Ο

HO

HO h₃c ch₃

Ο

N

F

F [856] De acordo com o GP1, 100 mg (228 pmol) de 7-[ (3R, 4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 36,4 mg (250 pmol, 97% puro) de 1, 1, 1-trifluoro-3metilbutan-2-amina (racemato) na presença de 104 mg (273 pmol) de HATU e 160 μΐ (910 pmol) de DIPEA em 2,0 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 52,0 mg (41% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[857] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,94 min; MS (ESIpos) : m/z = 563 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.53 (d, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.58 (br t, 2 H) , 4.92 - 5.08 (m, 2 H) , 4.71 - 4.81 (m, 1 H) , 3.86 - 4.12 (m, 3 H) , 3.47 - 3.68 (m, 1 H) , 2.88 - 3.25 (m, 2 H) , 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H) , 0.96 (d, 3 H) .

Exemplo 124

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida h₃c o o \ ch₃

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 320/481

278/421 [858] De acordo com o GP1, 50,0 mg (114 pmol) de 7-[ (3R, 4S)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 15,9 mg (125 pmol) de 1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-amina na presença de 51,9 mg (137 pmol) de HATU e 59 μΐ (340 pmol) de DIPEA em 1,0 ml de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 45,0 mg (72% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[859] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,87 min; MS (ESIpos) : m/z= 549 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.55 (s, 1 H) , 8.77(s, 1

H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.54 - 7.61 (m, 2 H) , 4.89 - 5.10 (m, 2 H) ,

3.79 - 4.14 (m, 3 H) , 3.44 - 3.67 (m, 1 H) , 3.12 - 3.28(m, 1

H), 2.87 - 3.12 (m, 1 H), 1.63 (s, 6 H).

Exemplo 125

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

F [860] De acordo com o GP1, 20,0 mg (47,2 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 6,60 mg (52,0 pmol) de 1, 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina na presença de 21,6 mg (56,7 pmol) de HATU e 25 μΐ (140 pmol) de DIPEA em 420 μΐ de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 18,0 mg (72% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 321/481

279/421 [861] LC-MS (Método 1): R_t = 1,10 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.56 (s, 1 H) , 8.77 (s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.53 - 7.61 (m, 2 H) , 4.96 - 5.03 (m, 1 H) , 4.20 - 4.35 (m, 1 H) , 3.37 - 4.07 (m, 3 H) , 2.98 - 3.26 (m, 1 H), 1.74 - 2.00 (m, 2 H), 1.63 (s, 6 H).

Exemplo 126

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[1,1,1trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

F [862] De acordo com o GP1, 65,0 mg (154 pmol) de 6-fluoro-7[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 24,6 mg (169 pmol, 97% puro) de 1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2amina (racemato) na presença de 70,1 mg (184 pmol) de HATU e 80 pl (460 pmol) de DIPEA em 1,3 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 54,0 mg (64% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[863] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,16 min; MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.54 (d, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.04 (d, 1 H) , 7.54 - 7.60 (m, 2 H) , 4.97 - 5.04 (m, 1 H) , 4.71 - 4.82 (m, 1 H) , 4.24 - 4.36 (m, 1 H) , 3.33 - 4.10 (m, 3 H) , 2.97 - 3.27 (m, 1 H) , 2.20 - 2.28 (m, 1 H) , 1.71 - 2.00 (m, 2 H), 1.03 (d, 3 H), 0.96 (d, 3 H).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 322/481

280/421

Exemplo 127

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- [3,3,4,4,4-pentafluorobutan-211]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

F [864] De acordo com o GP1, 100 mg (246 pmol) de 1-(3,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7- [ (3S) -3-hidróxipirrolidin-l-

11]-4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 54,0 mg (271 pmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2amina hidrocloreto (racemato) na presença de 112 mg (295 pmol) de HATU e 170 μΐ (980 pmol) de DIPEA em 2,2 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 100 mg (74% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[865] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,98 min; MS (ESIpos) : m/z = 552 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H) , 8.83 (d, 1 H) , 8.61 (d, 1 H) , 8.30 - 8.37 (m, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 4.93 5.09 (m, 2 H) , 4.20 - 4.39 (m, 1 H) , 3.35 - 4.06 (m, 3 H) , 3.01 - 3.28 (m, 1 H), 1.73 - 1.98 (m, 2 H), 1.39 (br d, 3 H).

[866] 98,0 mg do composto titular (mistura diastereomérica) foram separados por HPLC guiral nos diastereômeros (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak IE 5 250x20 mm; fase móvel: 70% n-heptano, 30% etanol + 0,2% de DEA; temperatura: 35°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção UV: 265 nm.) [867] Isso produziu (na seguência de eluição da coluna) 46,0 mg de diastereômero 1 (99% de) R_t = 8,64 min e 47,0 mg de diastereômero 2 (99% de) R_t = 12,08 min.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 323/481

281/421 [868] [HPLC analítico: coluna Daicel Chiralpak IE, 5 pm 250x4,6 mm; fase móvel: 70% n-heptano, 30% etanol + 0,2% de DEA; temperatura: 35°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção UV: 265 nm] .

[869] O diastereômero 1 foi adicionalmente purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico, produzindo 40,0 mg (30% de possibilidade, 100% puro) do composto titular do Exemplo 128.

[870] O diastereômero 2 foi adicionalmente purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico, produzindo 42,0 mg (31% de possibilidade, 100% puro) do composto titular do Exemplo 129.

Exemplo 128

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- [3,3,4,4,4-pentafluorobutan-211]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1)

[871] LC-MS	(Método 3) : Rt	= 1, 97	min;	MS	(ESIpos): m/z	= 552
[M+H]+
i-H-NMR (400	MHz, DMSO-d6):	δ [ppm]	= 10	.46	(d, 1 H), 8.83	(d, 1
H), 8.60 -	8.63 (m, 1 H) ,	8.31 - 8.	.37	(m, :	L H) , 8.00 (d,	1 H) ,
4.95 - 5.08	(m, 2 H), 4.22	- 4.36	(m,	1 H)	, 3.36 - 4.04	(m, 3
H), 2.95 -	3.27 (m, 1 H),	1.73 - 1	. 96	(m,	2 H) , 1.39 (br	d, 3

H) .

Exemplo 129

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- [3,3,4,4,4-pentafluorobutan-211]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2)

[872]	LC-MS	(Método 3	) : Rt	= 1,97 min; MS	(ESIpos)	•	m/z =	552
[M+H]+
^-H-NMR	(400	MHz, DMSO-	d6) : δ	[ppm] =	10.46	(br d, 1	H)	, 8.83	(d,
1 H) ,	8.61	(d, 1 H) , 8	.30 -	8.38 (m,	1 H) ,	8.00 (d,	1	H) , 4 .	93 -
5.10 (	m, 2	H), 4.22 -	4.37	(m, 1 H) ,	3.36	- 4.07 (m	r	3 H) ,	2.96
- 3.29	(m,	1 H), 1.73	- 1.98	(m, 2 H)	, 1.39	(br d, 3	H)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 324/481

282/421

Exemplo 130

N- (2,6-Diclorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

F [873] De acordo com GP3, 255 mg (494 pmol) de 7-cloro-N-(2, 6- diclorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 75,8 mg (543 pmol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto e 300 μΐ (1,70 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 5 ml de dimetilformamida. O produto cru foi diluído com um pouco de acetonitrila e purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/O,1% de ácido fórmico). Isso produziu 216 mg (75% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[874] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,82 min; MS (ESIpos) : m/z = 583 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.947 (0.79), 1.257 (3.15),

2.328 (0.67), 2.366 (0.53), 2.671 (0.73), 2.710 (0.55), 2.731 (4.61), 2.890 (5.57), 3.054 (1.06), 3.705 (0.95), 3.912 (1.83),

4.029 (1.36), 5.216 (3.69), 7.360 (2.39), 7.380 (4.91), 7.400 (3.33), 7.562 (3.25), 7.581 (16.00), 7.601 (11.10), 7.952 (0.78), 8.062 (4.69), 8.093 (4.59), 8.929 (8.31), 11.845 (8.05). Exemplo 131

N-[l-(2-Clorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ] -6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 325/481

283/421

[875] De acordo com o GP1, 100 mg (228 pmol) de 7-[ (3R, 4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 52,5 mg (250 pmol) de 1-(2-clorofenil)-2,2,2trif luoroetanamina (racemato) na presença de 104 mg (273 pmol) de HATU e 120 μΐ (680 pmol) de DIPEA em 1,4 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 104 mg (71% de possibilidade, 98% puro) do composto titular.

[876] LC-MS (Método 1): R_t = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]⁺

i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	-0.149	(0.55),	-0.008	(5.54),
0.	146	(0.64) ,	2.074	(0.71),	2.329	(1.11),	2.367	(0.95)	, 2.671
(1	.20)	, 2.711	(0.93) ,	3.064	(1.11) ,	3.696	(1.09),	3.897	(2.04),
4 .	021	(1.60) ,	5.203	(4.37),	6.404	(0.75),	6.423	(2.53)	, 6.445
(3	.43)	, 6.465	(2.39) ,	7.484	(1.62),	7.499	(4.37),	7.503	(4.83) ,
7 .	517	(4.54),	7.522	(4.79) ,	7.533	(3.68),	7.551	(7.45)	, 7.566
(7	. 05)	, 7.589	(4.65) ,	7.607	(12.96),	7.627	(7.80),	8.050	(8.75),
8.	082	(8.62) ,	8.861 (16.00),	11.447	(5.70),	11.470	(5.39)

Exemplo 132

N- (2,6-Diclorobenzil)-7-[ (3R, 4R) - 3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il] 6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 326/481

284/421

HO

F [877] De acordo com o GP1, 100 mg (228 pmol) de 7-[ (3R, 4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com

44, 1 mg (250 pmol) de

1-(2,6diclorofenil)metanamina na presença de 104 mg (273 pmol) de HATU e 120 μΐ (680 pmol) de DIPEA em 1,4 ml de DMF. O produto bruto foi purificado por

HPLC preparatório (coluna:

acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 121 mg (89% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[878] LC-MS (Método 1) : R_t = 1,00 min; MS (ESIpos) : m/z = 597 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (5.53), 0.008 (3.79), 0.146 (0.53), 2.367 (0.81), 2.519 (3.30), 2.524 (2.91), 2.711 (0.74), 3.046 (0.63), 3.671 (0.60), 3.903 (1.44),

4.809 (10.37), 4.823 (10.16), 5.181 (4.47), 7.379 (3.42), 7.398 (5.05), 7.401 (5.23), 7.420 (5.84), 7.525 (16.00), 7.545 (12.28), 7.569 (5.33), 7.591 (3.09), 7.953 (7.16), 7.985 (6.98),

8.782 (12.02), 10.219 (2.47), 10.232 (4.91), 10.245 (2.14).

Exemplo 133

6-Cloro-N- (2,6-diclorofenil)-1-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

Cl

F

F

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 327/481

285/421 [879] Uma solução de 79,4 mg (490 pmol) de 2,6-dicloroanilina em

1,0 ml de DMF foi adicionada a uma solução de 158 mg (446 pmol) de

6-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naf tiridina-3-cloreto de carbonil em 1,0 ml de DMF e 19,6 mg (490 pmol) de hidreto de sódio em óleo mineral) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h.

A reação foi finalizada por adição de água ácido fórmico o produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna:

ácido fórmico). Isso produziu 36,0 mg (16% de possibilidade, 93% puro) do composto titular.

LC-MS (Método 1) : R_t

1,24 min; MS (ESIpos):

480 [M+H] i-H-NMR (400

MHz, DMSO-d6): δ [ppm]

11.41 (s, 1 H)

9.02

H) , 8.92 (d, 1 H) , 8.81 (d, 1 H) , 7.85 - 7.94 (m, 1

H) , 7.57

7.67 (m, 3 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H).

Exemplo 134

6-Cloro-N-[1-(2-clorofenil) -2,2,2-trifluoroetil]-1-(2,4difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

Cl

F

De acordo com o GP1, 150 mg (446 pmol) de 6-cloro-l-(2,4difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 140 mg (668 pmol) de 1-(2-clorofenil) 2,2,2-trifluoroetanamina (racemato) na presença de 203 mg (535 pmol) de HATU e 230 μΐ (1,30 mmol) de DIPEA em 1,5 ml de DMF. O produto bruto foi purificado por

HPLC preparatório (coluna:

fórmico) . Isso produziu 197 mg (83% de possibilidade puro) do composto titular.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 328/481

286/421 [882] LC-MS (Método 1): R_t = 1,37 min; MS (ESIpos) : m/z = 528 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 11.03 (d, 1 H) , 8.96 (s, 1 H) , 8.90 (d, 1 H) , 8.80 (d, 1 H) , 7.74 - 7.91 (m, 1 H) , 7.48 7.67 (m, 5 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 6.43 - 6.53 (m, 1 H).

Exemplo 135

6-Cloro-l-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-N-[1(trifluorometóxi) propan-2-11]-1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-3carboxamida (racemato)

Cl

F

F [883] De acordo com o GP1, 150 mg (446 pmol) de 6-cloro-l-(2,4- difluorofenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 120 mg (668 pmol) de 1(trifluorometóxi)propan-2-amina hidrocloreto (racemato) na presença de 203 mg (535 pmol) de HATU e 310 μΐ (1,80 mmol) de DIPEA em 1,5 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 159 mg (77% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[884] LC-MS (Método 1): R_t = 1,21 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] =9.69 (d, 1 H) , 8.86-8.89 (m, 2 H) , 8.73 (d, 1 H) , 7.81 - 7.89 (m, 1 H) , 7.62 (ddd, 1 H) , 7.33 - 7.39 (m, 1 H) , 4.33 - 4.42 (m, 1 H) , 4.16 - 4.23 (m, 2 H) , 1.27 (d, 3 H) .

Exemplo 136

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7 - [ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N- [1,1,1-trifluoro-3

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 329/481

287/421 metilbutan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

[885] De acordo com o GP1, 200 mg de (83% puro, 364 pmol) de 1- (2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidinl-il] -6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 58,3 mg (97%, 401 pmol) de (1,1,1trifluoro-3-metilbutan-2-amina na presença de 166 mg (437 pmol) de HATU e 190 μΐ (1,10 mmol) de DIPEA em 3,2 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna:

acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 210 mg (100% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[886] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,95 min; MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.42) ,	0.008	(3.45),
0.146	(0.45),	0.953 (9.63),	0.962	(10.81),	0.969	(10.83)	, 0.979
(9.65)	, 1.019	(9.50),	1.025	(9.91),	1.036	(10.14),	1.042	(9.33),
2.224	(1.64) ,	2.234	(1.74),	2.241	(2.15),	2.251	(2.15)	, 2.267
(1.51)	, 2.285	(0.59),	2.328	(0.63) ,	2.367	(0.54),	2.524	(2.19) ,
2.670	(0.65) ,	2.711	(0.54),	2.732	(2.24),	2.891	(2.92)	, 3.015
(0.96)	, 3.225	(0.99),	3.687	(1.01),	3.893	(1.99),	4.013	(1.51),
4.747	(1.32),	4.769	(1.91) ,	4.789	(1.28),	5.201	(5.09)	, 5.754
(5.44)	, 7.688	(0.85),	7.695	(1.33),	7.710	(1.74) ,	7.719	(2.68) ,
7.728	(2.97) ,	7.734	(3.17),	7.742	(3.82) ,	7.751	(3.28)	, 7.765
(2.51)	, 8.041	(7.79)	8.073 (7.	68), 8.	.802 (16.00),	10.536
(3.12)	, 10.545	(3.29) ,	10.561	(3.10)	, 10.569 (3.09)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 330/481

288/421

Exemplo 137

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [887] 52,0 mg de 7-[ (3R, 4S)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralcel OXH, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 80% n-heptano/20% etanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm). Diastereômero 1: 19,5 mg (> 99% ee) [888] R_t = 1,30 min [HPLC: coluna Daicel OX-3; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm].

[889] O diastereômero 1 foi adicionalmente purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico, produzindo 14,0 mg (100% puro) do composto titular.

[890] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,96 min; MS (ESIpos) : m/z = 563 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -0.149 (0.79),	-0.008	(7.62),
0.008	(5.42) ,	0.146	(0.71),	0.953 (15.75)	, 0.970	(16.00)	r	1.017
(13.54)	, 1.034 (13.	74), 2.	.203 (0.62),	2.221	(1.58),		2.230
(1.66),	2.237	(2.09) ,	2.247	(2.12), 2.254	(1.55),	2.264	(1	• 47) ,
2.328	(1.13),	2.366	(1.21),	2.523 (4.06)	, 2.670	(1.19)	r	2.710
(1.24),	3.036	(0.62) ,	3.406	(0.90), 3.583	(0.68) ,	3.803	(0	.45) ,
3.821	(0.45),	4.034	(2.34),	4.738 (1.24)	, 4.747	(1.35)	r	4.761
(1.83),	4.770	(1.89),	4.783	(1.30), 4.793	(1.19),	5.004	(2	.00) ,
7.556	(3.89),	7.577	(7.37),	7.600 (3.87)	, 8.025	(7.37)	r	8.057
(7.37) ,	8.845	(13.43)	, 10.514	(4.94), 10.540 (4.77)	•
Exemple	> 138

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [891] 52,0 mg de 7-[ (3R, 4S)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6- fluoro-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 331/481

289/421 (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralcel 0XH, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 80% n-heptano/20% etanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm). Diastereômero 2: 21,5 mg (90,4% ee) [892] R_t = 1,77 min [HPLC: coluna Daicel OX-3; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm].

[893] O diastereômero 2 foi adicionalmente purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico), produzindo 15,0 mg (100% puro) do composto titular.

[894] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,97 min; MS (ESIpos) : m/z = 563 [M+H]⁺

i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	0.149	(0.48) ,	-0.008	(4.54),
0.008	(3.45),	0.146	(0.46) ,	0.930	(3.74),	0.949	(12.03)	, 0.953
(15.89	), 0.970	(16.C	)0), 1.	017 (13	.01) ,	1.034	(13.22)	, 2.204
(0.59)	, 2.221	(1.53),	2.231	(1.58),	2.238	(2.01),	2.248	(2.01),
2.255	(1.48),	2.264	(1.41),	2.281	(0.53),	2.328	(0.69)	, 2.367
(0.75)	, 2.451	(0.77),	2.468	(2.26) ,	2.524	(2.47),	2.671	(0.75),
2.711	(0.78),	3.023	(0.62) ,	3.594	(0.64) ,	3.951	(0.80)	, 4.039
(2.22)	, 4.738	(1.17),	4.747	(1.32),	4.761	(1.74),	4.771	(1.76) ,
4.784	(1.25),	4.793	(1.16),	5.006	(1.69),	7.556	(3.68)	, 7.578
(6.92)	, 7.600	(3.70),	8.026	(7.19) ,	8.057	(7.07) ,	8.266	(0.77),
8.846	(12.46) ,	10.515	(4.82) ,	. 10.540	(4.65)

Exemplo 139

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[1,1,1trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 1) [895] 54,0 mg de 6-fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4- oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4, 6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak IE, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% n-heptano /30% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 270 nm). Diastereômero 1: 21,5 mg (> 99% ee)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 332/481

290/421 [896] R_t = 2,20 min [HPLC: coluna Daicel IE-3; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol; detecção: 220 nm].

[897] LC-MS (Método 1): R_t = 1,13 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.42),	-0.008	(3.86),
0.008 (	[3.14),	0.955 (15.68),	0.971	(16.00)	, 1.018	(13.42)	, 1.036
(13.72)	, 1.234	(0.52), 1.814	(0.98)	, 2.205	(0.64) ,	2.222	(1.58),
2.231	(1.64) ,	2.239 (2.10),	2.248	(2.10)	, 2.255	(1.60)	, 2.265
(1.50),	2.282	(0.54), 2.328	(0.88),	, 2.366	(0.72) ,	2.524	(2.80) ,
2.670	(0.94) ,	2.710 (0.76),	3.841	(0.46)	, 4.299	(1.22)	, 4.739
(1.24),	4.748	(1.36), 4.762	(1.78),	, 4.ΊΊ1	(1.82) ,	4.785	(1.30),
4.794	(1.20),	5.015 (1.18),	7.549	(2.90)	, 7.570	(5.35)	, 7.591
(3.08),	8.024	(7.85), 8.056 (7.	69) , 8	.843 (13.18),	10.526
(4.95) ,	10.551	(4.79) .
Exemple	> 140

6-Fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[1,1,1trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (diastereômero 2) [898] 54,0 mg de 6-fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]-1-(2,4, 6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak IE, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% n-heptano /30% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 270 nm). Diastereômero 2: 19,5 mg (96,8% ee) [899] R_t = 3,41 min [HPLC: coluna Daicel IE-3; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% isopropanol; detecção: 220 nm].

[900] LC-MS (Método 1): R_t = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]⁺

i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: 0.008	(2.57),	0.858	(0.51),
0.954	(15.74)	, 0.971	(16.00), 1.018 (13	.62), 1	. 035	(13.86),
1.233	(0.75),	1.827	(1.03),	2.204 (0.66),	2.222	(1.61)	, 2.232
(1.70) ,	2.239	(2.10),	2.248	(2.14), 2.255	(1.59),	2.265	(1.52),
2.282	(0.58),	2.329	(0.88),	2.367 (0.58),	2.670	(0.86)	, 2.711
(0.56),	3.814	(0.49) ,	4.294	(1.27), 4.739	(1.29) ,	4.748	(1.37),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 333/481

291/421

4.763	(1.82) ,	4.771	(1.85),	4.786	(1.26) ,	4.794	(1.24), 5.008
(2.70)	, 7.549	(4.18)	, 7.571	(7.89) ,	7.593	(4.22),	8.025 (7.63),
8.057	(7.57),	8.843	(13.71),	10.527	(4.93) ,	10.552	(4.78) .

Exemplo 141

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N- (1,1-difluoro-2-metilpropan-2- il) - 7-[ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros)

F [901] De acordo com o GP1, 100 mg de (83% puro, 182 pmol) de 1(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidinl-il] -6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 30,1 mg (97% puro, 200 pmol) de 1,1difluoro-2-metilpropan-2-amina hidrocloreto na presença de 83,1 mg (219 pmol) de HATU e 130 μΐ (730 pmol) de DIPEA em 1,6 ml de

DMF 0	produto bruto foi purificado	por HPLC preparatório
(coluna:	ace	tonitrila/água/0, 1% de	ácido	fórmico). Isso produziu
97,0 mg	(97%	de possibilidade, 100%	puro)	do	composto titul	ar.
[902] LC	-MS	(Método 3) : Rt = 1,80	min;	MS	(ESIpos): m/z	= 547
[M+H]+
i-H-NMR (	400	MHz, DMSO-d6) δ [ppm]	: 10.25 (	s, 1 H) , 8.70	(s, 1
H), 8.01	(d,	1 H) , 7.68 - 7.79 (m,	, 2 H) ,	6	.25 - 6.58 (m,	1 H) ,
5.19 (br	s,	2 H) , 3.79 - 4.06 (m,	3 H) ,	3	.56 - 3.78 (m,	1 H) ,
3.12 - 3	.28	(m, 1 H), 2.93-3.11 (	m, 1 H)	r	1.43 (s, 6 H).

Exemplo 142

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N- (1,1-difluoro-2-metilpropan-2il) - 7-[ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 1)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 334/481

292/421 [903] 97,0 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-(1,1-difluoro-

2-metilpropan-2-il)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separadas nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvel: 75% n-heptano /25% isopropanol + 0,2% DEA; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 35°C, detecção: 220 nm). Atropisômero 1: 34,4 mg (> 99% ee) [904] R_t = 9,05 min [HPLC: coluna Daicel Chiralpak IA, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% n-hexano/20% Isopropanol + 0,2% de DEA; detecção: 235 nm].

[905] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,76 min; MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]^{+ X}H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 10.25 (s, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.68 - 7.77 (m, 2 H) , 6.22 - 6.58 (m, 1 H) , 5.19 (br s, 2 H) , 3.79 - 4.08 (m, 3 H) , 3.59 - 3.78 (m, 1 H) , 3.15 3.28 (m, 1 H), 2.89 - 3.10 (m, 1 H), 1.44 (s, 6 H).

Exemplo 143

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-N- (1,1-difluoro-2-metilpropan-2il)-7-[ (3R, 4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2) [906] 97,0 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-N-(1,1-difluoro-

2- metilpropan-2-il)-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separadas nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvel: 75% n-heptano /25% isopropanol + 0,2% DEA; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 35°C, detecção: 220 nm). Atropisômero 2: 5,50 mg (> 99% ee) [907] R_t = 13,64 min [HPLC: coluna Daicel Chiralpak IA, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% n-hexano/20% Isopropanol + 0,2% de DEA; detecção: 235 nm].

[908] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,76 min; MS (ESIpos) : m/z = 547 [M+H]^{+ a}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.25 (s, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 7.67 - 7.77 (m, 2 H) , 6.25 - 6.58 (m, 1 H) ,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 335/481

293/421

5.14 - 5.24 (m, 2 Η), 3.78 - 4.08 (m, 3 Η), 3.57 - 3.77 (m, 1 Η), 3.12 - 3.27 (m, 1 Η), 2.92 - 3.11 (m, 1 Η), 1.43 (s, 6 Η). Exemplo 144

7- [ (3R, 4R) -3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l-(2,4, 6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[909] De acordo com GP3, 80,0 mg (153 pmol) de 7-cloro-6-fluoro-

N-(1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 23,5 mg (169 pmol) de (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto e 93 μΐ (540 pmol) de DIPEA em 1,5 ml de DMF. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 88,0 mg (98% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[910] LC-MS (Método 3): R_t = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	0.149	(0.63) ,	-0.008	(5.64),
0.008	(4.87) ,	0.146 (0.63),	2.073	(0.88)	, 2.328	(0.91)	, 2.367
(0.67)	, 2.670	(0.95), 2.711	(0.67) ,	3.081	(1.16),	3.708	(1.16),
3.903	(2.10),	4.025 (1.68),	5.208	(3.85)	, 6.280	(0.49)	, 6.297
(1.23)	, 6.316	(1.75), 6.340	(1.86),	6.358	(1.23),	7.569	(3.78),
7.590	(6.79),	7.611 (3.78),	8.033	(8.96)	, 8.065	(8.79)	, 8.969

(16.00), 11.296 (5.95), 11.321 (5.67).

Exemplo 145

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 336/481

294/421

[911] De acordo com GP3, 249 mg (493 pmol) de 7-cloro-l-(3,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-11)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 75,8 mg (543 pmol) de (3R, 4R) -pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto e 300 μΐ (1,70 mmol) de DIPEA em 5 ml de DMF. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 197 mg (70% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[912]	LC-MS (Método 3): Rt = 1,79	min; MS	(ESIpos): m/	z = 572
[M+H]+
i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:	-0.150	(0.81),	0.146	(0.81),
0.950	(1.31),	0.966 (1.16), 2.327	(1.26) ,	2.367	(1.26)	, 2.670
(1.46)	, 2.710	(1.26), 3.060 (0.86),	3.717	(0.96),	3.905	(2.68) ,
4.017	(1.92) ,	5.118 (0.91), 5.207	(3.43),	6.309	(1.56)	, 6.328
(2.32)	, 6.351	(2.37), 6.369 (1.56),	8.034	(6.06),	8.066	(6.21),
8.340	(2.37),	8.346 (2.78), 8.367	(4.74),	8.384	(2.47)	, 8.390
(2.68)	, 8.633	(8.98), 8.933 (16.	00), 11	. .291	(7.32),	11.317

(7.07) .

Exemplo 146

6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-4-oxo-N- [3,3,4,4,4-pentafluorobutan2-11]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (racemato)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 337/481

295/421

[913] De acordo com o GP1, 100 mg (236 pmol) de 6-fluoro-7(morfolin-4-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 51,9 mg (260 pmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-amina hidrocloreto (racemato) na presença de 108 mg (283 pmol) de HATU e 120 pl (710 pmol) de DIPEA em 2,3 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 86,0 mg (64% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[914] LC-MS (Método 3): R_t = 2,33 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.35), -0.008 (14.16), 0.008 (14.02), 0.146 (1.44), 1.389 (12.85), 1.407

(12.72), 1.988	(0.85), 2.327	(2.07), 2.366	(1.84) ,	2.523	(7	. 64) ,
2.670 (2.20),	2.710 (1.84),	3.506 (8.45),	3.517	(14.92)	r	3.529
(14.38), 3.596 (15.28), 3.	608 (16.00),	3.619	(9.17),		3.741
(0.58), 4.038	(0.40), 5.015	(1.39), 5.034	(1.35),	7.550	(5	• 12) ,
7.572 (9.75),	7.594 (5.12),	8.103 (8.94),	8.137	(8.76)	r	8.711
(0.49), 8.907	(15.60), 10.344	(5.26), 10.368	(5.17)	•
Exemplo 147

N-[(lS)-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-(morfolin-411)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-

3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 338/481

296/421

[915] De acordo com o GP1, 80,0 mg (189 pmol) de 6-fluoro-7- (morfolin-4-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 36,5 mg (208 pmol) de (IS)-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetanamina hidrocloreto na presença de 86,2 mg (227 pmol) de HATU e 99 μΐ (570 pmol) de DIPEA em 1,8 ml de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/O,1% de ácido fórmico). Isso produziu 91,9 mg (89% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[916] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,33 min; MS (ESIpos) : m/z = 545 [M+H]⁺

i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -	0.149	(0.68) ,	-0.008	(8.06) ,
0.008	(4.92) ,	0.146 (0.68), 0.320	(1.83)	, 0.330	(2.93)	r	0.343
(2.81) ,	0.354	(2.06), 0.366 (1.15),	0.508	(0.77),	0.521	(1	• 90) ,
0.532	(2.93) ,	0.545 (2.88), 0.551	(3.23)	, 0.570	(3.35)	r	0.579
(2.48),	0.590	(2.25), 0.600 (1.83),	0 . 614	(1.12) ,	0.630	(1	.52) ,
0.640	(1.50),	0.650 (3.00), 0.660	(2.32)	, 0.667	(2.08)	r	0.672
(2.01) ,	0.686	(1.10), 0.694 (0.68),	1.172	(0.59),	1.185	(1	.19) ,
1.193	(1.64) ,	1.205 (2.76), 1.214	(2.11)	, 1.225	(2.69)	r	1.237
(1.52) ,	1.246	(1.01), 1.258 (0.45),	2.073	(1.10),	2.328	(0	• 82) ,
2.367	(0.94) ,	2.524 (3.40), 2.670	(0.91)	, 2.710	(1.01)	r	3.509
(8.88) ,	3.520	(15.46), 3.532 (14	• 62) ,	3.549	(1.52),		3.600
(15.77)	, 3.61.	’ (16.00), 3.622 (9	• 04) ,	4.353	(1.50),		4.374
(2.60) ,	4.396	(2.48), 4.415 (1.36),	7.550	(5.06),	7.573	(9	• 77) ,
7.595	(5.15),	7.603 (1.62), 8.112	(8.78)	, 8.146	(8.62)	r	8.896
(14.52)	, 10.361	. (5.67), 10.384 (5.51)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 339/481

297/421

Exemplo 148

6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-4-oxo-N- [1,1,1,2,2-pentafluoropentan3 — i1]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (racemato)

[917] De acordo com o GP1, 100 mg (236 pmol) de 6-fluoro-7(morfolin-4-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 55,5 mg (260 pmol) de 1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-amina hidrocloreto (racemato) na presença de 108 mg (283 pmol) de HATU e 120 μΐ (710 pmol) de DIPEA em 2,3 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 108 mg (78% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[918] LC-MS (Método 3): R_t = 2,42 min; MS (ESIpos) : m/z = 583 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400	MHz, DMSO-d6)	δ [ppm]:	0.149	(1.17),	-0.008
(10.68)	, 0.008 (8.9	>7), 0.	146 (1.22),	0.943	(7.08),	0.962
(16.00)	, 0.980	(7.66)	, 1.157	(0.90)	, 1.175	(1.80),	. 1.193	(0.95) ,
1.234	(0.41),	1.624	(0.86),	1.642	(1.22)	, 1.650	(1.13)	, 1.659
(1.44),	1.669	(1.31),	1.677	(1.26) ,	, 1.685	(1.44),	1.703	(0.99),
1.907	(1.44),	1.988	(3.20),	2.328	(1.35)	, 2.366	(1.89)	, 2.523
(5.00),	2.670	(1.58),	2.710	(1.94) ,	3.508	(6.76),	3.519	(12.21),
3.531 (	[11.85) ,	3.547	(1.58),	3.597	(12.57)	, 3.610	(12.94)	, 3.620
(7.35),	4.021	(0.81),	4.038	(0.72),	, 4.831	(0.86),	4.857	(1.08),
4.883	(1.08),	4.907	(0.86),	7.551	(4.01)	, 7.573	(7.80)	, 7.595
(4.10) ,	8.113	(6.94	), 8.147 (6.	85) , 8	.914 (11.67),	10.266
(4.42),	10.291	(4.28)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 340/481

298/421

Exemplo 149

6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-4-oxo-N- (1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

F [919] De acordo com o GP1, 80,0 mg (189 pmol) de 6-fluoro-7(morfolin-4-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 34,0 mg (208 pmol) de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina hidrocloreto na presença de 86,2 mg (227 pmol) de HATU e 99 pl (570 pmol) de DIPEA em 1,8 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 87,6 mg (87% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[920] LC-MS (Método 3): R_t = 2,34 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.83), 0.008 (2.66),

1.636 (16.00), 2.073 (1.35), 2.670 (0.47), 2.710 (0.42), 3.504 (2.00), 3.514 (3.57), 3.526 (3.45), 3.596 (3.60), 3.609 (3.83),

3.619 (2.21), 7.552 (1.12), 7.574 (2.09), 7.596 (1.15), 8.115 (1.92), 8.149 (1.92), 8.840 (3.18), 10.452 (2.69).

Exemplo 150

N- (1,1-Difluoro-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-

4-oxo-l- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 341/481

299/421

F [921] De acordo com o GP1, 80,0 mg (189 pmol) de 6-fluoro-7(morfolin-4-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 30,3 mg (208 pmol) de 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-amina hidrocloreto na presença de 86,2 mg (227 pmol) de HATU e 99 μΐ (570 pmol) de DIPEA em 1,8 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 128 mg (guantitativo, 100% puro) do composto titular.

[922] LC-MS (Método 1): R_t = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.008	(2.62) ,	1.439	(16.00),
2.073	(1.40),	2.328 (0.43),	2.670	(0.45)	, 3.500	(2.43)	, 3.510
(4.30) ,	3.522	(4.05), 3.595	(4.20),	3.607	(4.50),	3.618	(2.59) ,
6.277	(0.88),	6.419 (1.63),	6.562	(0.74)	, 7.550	(1.32)	, 7.572
(2.49) ,	7.594	(1.34), 8.095	(2.20),	8.129	(2.19) ,	8.817	(3.74),

10.135 (2.90) .

Exemplo 151

6-Fluoro-7-(morfolin-4-il)-4-oxo-N-[(2S)-l,l,1-trifluorobutan-211]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 342/481

300/421 [923] De acordo com o GP1, 80,0 mg (189 pmol) de 6-fluoro-7(morfolin-4-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 34,0 mg (208 pmol) de (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina hidrocloreto na presença de 86,2 mg (227 pmol) de HATU e 99 μΐ (570 pmol) de DIPEA em 1,8 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 83,0 mg (82% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[924] LC-MS (Método 1): R_t = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.951 (7.27), 0.969 (16.00), 0.988 (7.90), 1.611 (1.05), 1.629 (1.46), 1.635 (1.29), 1.646 (1.77), 1.654 (1.58), 1.664 (1.52), 1.671 (1.69), 1.689 (1.27),

1.835 (0.42), 1.854 (1.32), 1.864 (1.52), 1.872 (1.57), 1.882 (1.75), 1.889 (1.54), 1.899 (1.38), 1.907 (1.15), 1.917 (0.96),

2.074 (0.67), 3.510 (8.13), 3.520 (14.34), 3.532 (13.50), 3.549 (1.33), 3.600 (14.03), 3.612 (14.78), 3.622 (8.39), 4.742 (1.52), 4.762 (1.43), 7.554 (4.14), 7.576 (8.01), 7.598 (4.19), 8.107 (6.29), 8.141 (6.26), 8.906 (11.53), 10.220 (4.83), 10.244 (4.71) .

Exemplo 152

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- [ (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2il] -1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

F

F [925] De acordo com o GP1, 45,0 mg (111 pmol) de 13,5- difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-lil] -4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 19,9 mg (122 pmol) de (2S)-1,1,1-trifluorobutan-2

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 343/481

301/421 amina hidrocloreto na presença de 50,5 mg (133 pmol) de HATU e 77 μΐ (440 pmol) de DIPEA em 1,0 ml de DMF. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 42,0 mg (74% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[926] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,95 min; MS (ESIpos) : m/z = 516 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.48), -0.008 (16.00), 0.008 (9.38), 0.146 (1.14), 0.959 (6.81), 0.975 (6.86), 0.992 (2.91), 1.637 (1.30), 1.883 (2.23), 2.328 (1.72), 2.523 (6.83), 2.670 (1.32), 3.342 (1.11), 4.303 (1.46), 4.741 (1.40),

4.995 (2.89), 5.004 (2.91), 7.988 (5.03), 8.020 (5.01), 8.315 (1.59), 8.321 (1.72), 8.342 (2.65), 8.365 (1.51), 8.617 (5.62),

8.837 (15.23), 10.328 (3.10), 10.353 (2.89).

Exemplo 153 N-[(lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-l-(3,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-lil] -4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

F

F [927] De acordo com o GP1, 45,0 mg (111 pmol) de 13,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l- il] -4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 21,4 mg (122 pmol) de (IS)-l-ciclopropil-2,2,2trifluoroetanamina hidrocloreto na presença de 50,5 mg (133 pmol) de HATU e 77 μΐ (440 pmol) de DIPEA em 1,0 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 45,0 mg (77% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 344/481

302/421

[928]	LC-MS i	(Método	3) : Rt	= 1, 97	min; MS	(ESIpos) : m/	z =	528
[M+H]+
i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(1.00) ,	0.008	(9.	61) ,
0.147	(1.11),	0.339	(2.15),	0.537	(2.19) ,	1.200	(2.37)	, 1	.220
(2.40)	, 1.894	(1.33)	, 2.073	(6.17)	, 2.328	(2.12),	2.523	(6.	89) ,
2.670	(2.26) ,	2.710	(1.15),	4.295	(1.69),	4.394	(2.30)	, 4	.412
(2.37)	, 4.994	(3.62)	, 7.994	(6.31)	, 8.026	(6.39),	8.318	(2.	08) ,
8.339	(3.55),	8.356	(1.79) ,	8.611	(6.67),	8.828	(16.00),	10	.464

(2.69) , 10.481 (2.76) .

Exemplo 154

1- (3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3- hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-

2- 11) -1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[929] De acordo com o GP1, 45,0 mg (111 pmol) de 1-(3,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-[ (3S)-3-hidróxipirrolidin-l-

11]-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 15,5 mg (122 pmol) de 1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-amina na presença de 50,5 mg (133 pmol) de HATU e 58 μΐ (330 pmol) de DIPEA em 1,0 ml de DMF O produto bruto foi purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 42,0 mg (74% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[930] LC-MS (Método 3): R_t = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]^{+ X}H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 10.56 (s, 1 H) , 8.78 (s, 1 H) , 8.61 (d, 1 H) , 8.30 - 8.37 (m, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 4.99 (br d, 1 H) , 4.20 - 4.38 (m, 1 H) , 3.35 - 4.05 (m, 1 H) , 3.00 - 3.28 (m, 1 H) , 1.72 - 1.97 (m, 2 H), 1.63 (s, 6 H) .

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 345/481

303/421

Exemplo 155

7-[(3R,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[ (2R) -1, 1,1-trifluorobutan-2-11]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

[931] De acordo com o GP1, 30,0 mg (68,3 pmol) de 7-[(3R, 4S)-

3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico reagiram com 13,4 mg (81,9 pmol) de (2R)-1,1,1-trifluorobutan-2amina hidrocloreto na presença de 31,2 mg (81,9 pmol) de HATU e 42 μΐ (240 pmol) de DIPEA em 1,0 ml de DMF. Ácido clorídrico IN aquoso e acetonitrila foram adicionados ao produto bruto, o qual foi depois purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico). Isso produziu 29,5 mg (78% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[932] LC-MS (Método 3): R_t = 1,84 min; MS (ESIpos) : m/z = 549 [M+H]⁺

i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(1.76) ,	0.008	(1.54) ,
0.949	(7.24),	0.967	(16.00),	0.985	(7.83),	1.603	(1.05)	, 1.621
(1.44)	, 1.628	(1.26)	, 1.638	(1.72),	1.646	(1.56),	1.656	(1.48) ,
1.663	(1.68) ,	1.681	(1.24),	1.831	(0.43),	1.850	(1.28)	, 1.859
(1.50)	, 1.868	(1.50)	, 1.878	(1.72),	1.884	(1.52),	1.894	(1.32),
1.903	(1.14),	1.913	(0.97) ,	2.328	(0.55),	2.367	(0.41)	, 2.524
(1.78)	, 2.671	(0.57)	, 2.711	(0.41),	3.027	(0.59),	3.212	(0.67) ,
3.589	(0.59),	4.036	(2.41),	4.733	(1.44),	4.753	(1.34)	, 5.003
(2.13)	, 7.555	(3.93)	, 7.577	(7.42),	7.599	(3.91),	7.988	(7.40),
8.019	(7.36) ,	8.838	(12.76),	10.322	(5.21),	10.346	(4.97)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 346/481

304/421

Exemplo 156

7-[(3S,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[ (2R) -1, 1,1-trifluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

[933] De acordo com o GP1, 30,0 mg (68,3 pmol) de 7-[(3S, 4S)3, 4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico reagiram com 13,4 mg (81,9 pmol) de (2R)-1,1,1-trifluorobutan-2amina hidrocloreto na presença de 31,2 mg (81,9 pmol) de HATU e 42 μΐ (240 pmol) de DIPEA em 690 μΐ de DMF. Ácido cloridrico IN aquoso e acetonitrila foram adicionados ao produto bruto, o qual foi depois purificado por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0, 1% de ácido fórmico) . Isso produziu 30,6 mg (81% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[934] LC-MS (Método 3): R_t = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺

7H	-NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.47) ,	0.146	(0.47),
0.	951	(7.20),	0.969	(16.00),	0.987	(7.86) ,	1.604	(1.09)	, 1.622
(1	.40)	, 1.639	(1.71)	, 1.647	(1.56),	1. 664	(1.67),	1.683	(1.25),
1.	851	(1.21),	1.860	(1.56),	1.868	(1.48),	1.879	(1.67)	, 1.896
(1	.36)	, 1.913	(0.93)	, 2.328	(1.48),	2.366	(1.21),	2.523	(4.71),
2 .	6 6 9	(1.44),	2.710	(1.13),	3.070	(0.86),	3.698	(0.86)	, 3.906
(1	.75)	, 4.735	(1.52)	, 5.203	(3.70),	7.559	(3.04),	7.579	(5.37),
7 .	599	(2.92) ,	7.999	(8.02) ,	8.031	(7.82) ,	8.840	(14.75),	10.329

(5.14) , 10.353 (4.87) .

Exemplo 157

6-Bromo-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 347/481

305/421 di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereomeros)

[935] À temperatura ambiente, 160 mg (896 pmol) de 1bromopirrolidina-2,5-diona (NBS) e 10,0 mg (60,9 pmol) de 2,2'- (E)-diazeno-1,2-diilbis (2-metilpropanonitrila (AIBN) foram adicionados a uma solução de 242 mg (417 pmol) de 7-[(3R,4R)-

3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[1,1,1,2,2pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1, 8-naftiridina-3-carboxamida em 5,0 ml de acetonitrila. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada, concentrada até a metade do seu volume (sob pressão reduzida) e purificada por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 103 mg (37% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[936] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,08 min; MS (ESIpos) : m/z = 659 [M+H]⁺

i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -	-0.149	(0.81),	-0.008	(6.76),
0.	008	(6.78) ,	0.146	(0.81),	0.943	(7.54),	0.961	(16.00),	0.979
(8	. 14)	, 1.620	(1.01),	1.656	(1.75),	1 . 664	(1.68) ,	1.682	(1.66),
1.	6 9 9	(1.15) ,	1.920	(1.87) ,	2 . 111	(0.55),	2.328	(1.01),	2.367
(0	. 85)	, 2.524	(3.23),	2.671	(1.01),	2.711	(0.76) ,	3.733	(1.22),
3.	929	(8.99),	4.826	(1.18),	4.851	(1.54),	4.877	(1.54),	4.901
(1	. 13)	, 5.188	(2.81),	7.567	(3.67),	7.588	(6.46),	7.608	(3.46) ,
8.	473	(13.99) ,	8.881	(15.40),	10.242	(5.19)	, 10.266	(5.10)

Exemplo 158

6-Bromo-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 348/481

306/421 di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

HO

F

F

F [937] Em temperatura ambiente, 161 mg (907 pmol) de 1- bromopirrolidina-2,5-diona (NBS) e 10,0 mg (60,9 pmol) de AIBN foram adicionados a uma solução de 239 mg (422 pmol) de 7[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida em 7,1 ml de acetonitrila. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada, concentrada até a metade do seu volume (sob pressão reduzida) e purificada por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 175 mg (64% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[938] LC-MS (Método 3): R_t = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.75), 0.146 (0.50), 1.386 (15.73), 1.404 (16.00), 2.074 (4.75), 2.329 (0.69), 2.367 (0.52), 2.671 (0.69), 2.711 (0.53), 3.421 (1.36),

3.734 (1.34), 3.930 (9.47), 4.966 (0.78), 4.986 (1.47), 5.008 (1.78), 5.028 (1.79), 5.052 (1.47), 5.073 (0.82), 5.185 (9.07),

7.565 (3.88), 7.586 (6.91), 7.607 (3.78), 8.453 (1.24), 8.462 (11.09), 8.466 (10.96), 8.876 (15.27), 9.513 (0.44), 9.518 (0.44), 10.318 (5.44), 10.342 (5.29).

Exemplo 159

6-Bromo-7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 349/481

307/421

[939] À temperatura ambiente, 196 mg (1,10 mmol) de 1bromopirrolidina-2,5-diona (NBS) e 10,0 mg (60,9 pmol) de AIBN foram adicionados a uma solução de 272 mg (513 pmol) de Ί[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l , 8-naftiridina-3-carboxamida em 8,0 ml de acetonitrila. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura da reação foi resfriada, concentrada até a metade do seu volume (sob pressão reduzida) e purificada por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido fórmico). Isso produziu 128 mg

(41% de possibilidade,	100%	puro) do	composto titular.
[940]	LC-MS (Método 3	) : Rt	= 1, 95	min; MS	(ESIpos): m/z	= 609
[M+H]+
i-H-NMR	(400 MHz, DMSO-	-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(2.95), 0.008 (	[2.81) ,
1.632	(16.00), 2.523	(1.40)	, 3.928	(1.71),	5.176 (2.24),	5.184
(2.24)	, 7.567 (0.69),	7.587	(1.17),	7.607	(0.66), 8.463 (	[0.44),
8.473	(4.19), 8.807 (3	.19) ,	10.425 (	2.53) .

Exemplo 160

6-Bromo-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-

3.4- di-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1.4- di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 350/481

308/421

[941] À temperatura ambiente, 39 mg (219 pmol) de 1bromopirrolidina-2,5-diona (NBS) e 3,00 mg (18,4 pmol) de AIBN foram adicionados a uma solução de 100 mg (184 pmol) de N[(lS)l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida em 6,7 ml de acetonitrila. A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h, foram depois adicionados mais 15 mg (84,3 pmol) de NBS, e a solução foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura da reação foi resfriada, concentrada até a metade do seu volume (sob pressão reduzida) e purificada por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/0,1% de ácido

fórmico)	Isso produziu 90,0 mg (	7 9% de	possibilidade,	100%
puro) do	composto titular.
[942] LC	:-MS	(Método 3) : Rt	= 1,02 min; MS	(ESIpos	) : m/z	= 621
[M+H]+
i-H-NMR (	400	MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.342	(4.23),	0.556 (	5.62),
0.660 (^	l. 02	), 1.219 (3.63),	3.424	(2.52),	3.736	(2.56) ,	3.933
(12.28),	4 .	382 (3.45), 5.	188 (16	.00) ,	7.587 (	8.46) ,	8.473
(9.13) ,	8.863 (9.13), 10.338	(4.81),	10.361	(5.05) .
Exemplo	161
6-Fluoro	-7- (	2-oxa-6-azaspiro	[3.3]hept	-6-11)-	-4-oxo-N-	[1,1,1,	2,2-

pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 351/481

309/421

[943] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3

11]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (racemato, 282 mg, 531 pmol) foi inicialmente carregada em 3, 6 ml de DMF, ácido etanodioico 2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptano (1:1) (141 mg, 743 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (560 μΐ, 3,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Mais ácido etanodioico 2-oxa6-azaspiro [3.3]heptano (1:1) (30,1 mg, 159 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (93 μΐ, 530 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura, e o sólido precipitado foi filtrado e depois purificado em uma coluna de silica gel (fase móvel: ciclohexano/acetato de etila = 2/1) . Isso produziu 199 mg do composto desejado (62% de possibilidade, pureza de 98%).

[944] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,35 min; MS (ESIpos) : m/z = 595 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), 0.146 (0.63),

0.935 (3.05), 0.953 (6.63), 0.971 (3.23), 1.235 (0.77), 1.630 (0.56), 1.647 (0.70), 1.656 (0.65), 1.673 (0.63), 1.692 (0.45),

1.915 (0.59), 2.085 (0.97), 2.327 (0.90), 2.366 (1.04), 2.670 (0.99), 2.710 (1.06), 4.209 (0.47), 4.656 (16.00), 4.843 (0.56),

4.870 (0.50), 7.542 (1.67), 7.565 (3.27), 7.587 (1.69), 7.991 (2.57), 8.020 (2.57), 8.844 (4.63), 10.339 (1.90), 10.364 (1.85) .

Exemplo 162

6-Fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il) - 4-oxo-N-[3,3,4,4,4 pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro

1,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 352/481

310/421

[945] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-

11]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (racemato, 250 mg, 482 pmol) foi inicialmente carregada em 3,3 ml de DMF, ácido etanodioico 2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptano (1:1) (128 mg, 675 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (500 μΐ, 2,9 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Mais ácido etanodioico de 2oxa-6-azaspiro [3.3]heptano (1:1) (27,4 mg, 145 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (84 μΐ, 480 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente, durante a noite. Foi adicionada água à mistura da reação, e o sólido precipitado foi removido por filtração. O sólido foi purificado em uma coluna de silica gel (fase móvel: ciclohexano/acetato de etila = 2/1) . Isso produziu 165 mg do composto desejado (58% de possibilidade, pureza de 99%).

[946] LC-MS (Método 3): R_t = 2,26 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]⁺ i-H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0, 008 (2,46), 0, 008 (2,00),

1,379 (4,40), 1,397 (4,88), 2,524 (1,24), 2,670 (0,42), 4,654 (16,00), 5,001 (0,45), 5,022 (0,45), 7,541 (1,69), 7,563 (3,22),

7,586 (1,72), 7, 982 (2,85), 8, 011 (2,85), 8,838 (4, 94), 10,417 (1, 91), 10,441 (1, 84) .

Exemplo 163

6-Fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il) - 4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluoro-2-metilbutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 353/481

311/421

F [947] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluoro-2metilbutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8- naftiridina-3-carboxamida (300 mg, 564 pmol) foi carregada inicialmente em 5,4 ml de DMF, ácido etanodioico 2-oxa-6azaspiro [3.3]heptano (1:2) (97,6 mg, 338 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (490 μΐ, 2,8 mmol) foram adicionados, e a mistura foi depois agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução da reação foi adicionada à água, resultando na formação de um precipitado fino. A suspensão aquosa foi depois acidificada com ácido clorídrico 1 N. O precipitado foi lavado completamente com água e secado em condições de vácuo elevado. Isso produziu 340 mg do composto desejado (94% de possibilidade, pureza de 93%).

[948] LC-MS (Método 3) : R_t = 2,32 min; MS (ESIpos) : m/z = 595 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.38), 0.008 (2.11), 1.674 (15.31), 2.328 (0.46), 2.524 (1.28), 2.670 (0.46), 4.653 (16.00), 7.541 (1.72), 7.563 (3.03), 7.585 (1.72), 8.001 (3.03), 8.030 (3.00), 8.774 (5.32), 10.529 (3.97).

Exemplo 164

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-il) -1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 354/481

312/421

[949] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (30,0 mg, 68,3 pmol) foi inicialmente carregado em 0,47 ml de DMF. HATU (31,2 mg, 81,9 pmol), N,Ndiisopropiletilamina (59 pl, 340 pmol) e 3,3,4,4,4-pentafluoro-

2- metilbutan-2-amina hidrocloreto (1:1) (19,0 mg , 88,8 pmol) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi ajustada para cerca de pH neutro com ácido clorídrico 1 Μ. O sólido precipitado foi filtrado, absorvido em acetonitrila/água/TFA e purificado por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA). As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o residue foi recuperado em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraidas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 31 mg do composto desejado (75% de possibilidade, pureza de 99%).

[950] LC-MS (Método 1): R_t = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.680 (16.00), 3.903 (0.72), 4.012 (0.50), 5.198 (1.65), 7.555 (1.28), 7.576 (2.37), 7.597 (1.30), 8.014 (2.65), 8.045 (2.62), 8.778 (4.80), 10.565 (4.02). Exemplo 165

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 355/481

313/421

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-N-(2,3,3-trimetilbutan-2-il)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

[951] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-

1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (60,0 mg, 137 pmol) foi inicialmente carregado em 0,93 ml de DMF. HATU (62,3 mg, 164 pmol), N,N-diisopropiletilamina (71 pl, 410 pmol) e 2,3,3-trimetilbutan-2amina (20,5 mg, 178 pmol) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h. Foram adicionados acetonitrila/água/TFA, e a mistura da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o residue foi recuperado em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram re-extraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 34 mg do composto desejado (47% de possibilidade, pureza de 95%).

[952] LC-MS (Método 1): R_t = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 1.039 (16.00), 1.411 (11.99), 7.551 (0.52), 7.573 (0.93), 7.594 (0.52), 8.034 (1.09), 8.066 (1.08), 8.678 (1.90), 10.097 (1.36).

Exemplo 166

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 356/481

314/421

7-[3,3-Bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-il) -1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[953] 6-Fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-il)-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-il) -1-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (100 mg, 93% pura, 156 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de acetonitrila, foram adicionados 1 ml de água e 1 ml de ácido trifluoroacético, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o residue foi dissolvido em diclorometano/um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram extraídas novamente duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 66 mg do composto desejado (68% de possibilidade, pureza de 98%).

[954] LC-MS (Método 3): R_t = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.676 (16.00), 3.471 (7.03), 3.484 (7.17), 4.127 (0.45), 4.834 (2.20), 4.847 (5.01), 4.861 (2.14), 7.532 (1.56), 7.553 (2.96), 7.575 (1.60), 7.973 (2.48), 8.001 (2.43), 8.754 (4.63), 10.561 (3.80).

Exemplo 167

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 357/481

315/421

7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo-N[ (IS)-1-feniletil]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

[955] 7-[(3R,4R)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxílico (150 mg, 341 pmol) foi inicialmente carregado em 3,0 ml de DMF. HATU (156 mg, 410 pmol) , N, N-diisopropiletilamina (300 μΐ, 1,7 mmol) e (IS)-1-feniletanamina (53 μΐ, 410 pmol) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Foram adicionados acetonitrila/água/TFA, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, gradiente de fase móvel: acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram combinadas e liberadas de acetonitrila, e o resíduo foi tornado básico com solução aguosa saturada de bicarbonate de sódio e extraído duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 159 mg do composto desejado (84% de possibilidade, pureza de 98%).

[956] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,74 min; MS (ESIpos) : m/z = 543 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008 i	[1.38) ,	0.008	(1.36),
1.486 (	14.29),	1.503 (14.41)	, 2.328	(0.50),	2.671	(0.55)	, 3.058
(0.57),	3.675	(0.57), 3.908	(1.33),	5.126 (	[0.59) ,	5.143	(2.31),
5.162	(3.54),	5.180 (4.40),	5.195	(4.16) ,	7.244	(1.38)	, 7.261
(3.28),	7.273	(1.45), 7.278	(2.64) ,	7.282 (	[1.66) ,	7.341	(3.02),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 358/481

316/421

7.361	(8.77),	7.379	(16	.00) ,	7.384	(11.89)	, 7.401	(3.16), 7.405
(1.95)	, 7.545	(3.57)	, 7	.567	(6.49),	7.588	(3.54),	7.992 (6.78),
8.023	(6.63),	8.726	(12 .	10) ,	10.325	(4.28),	10.345	(4.11) .

Exemplo 168

7-[3,3-Bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

F [957] 6-Fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-N- [3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida (racemato, 165 mg, 284 pmol) foi inicialmente carregada em 1,8 ml de ácido trifluoroacético, 1,8 ml de água e 1,8 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o residue foi recuperado em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 140 mg do composto desejado (82% de possibilidade, pureza de 99%).

[958] LC-MS (Método 3): R_t = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.12), 0.008 (3.62), 0.146 (0.50), 1.177 (0.47), 1.234 (1.73), 1.381 (9.75), 1.398 (9.79), 2.328 (0.67), 2.367 (0.63), 2.524 (2.11),

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317/421

2.670	(0.78),	2.711	(0.73),	3.472	(15.61),	3.485	(16.00),	4	. 124
(0.93)	, 4.835	(4.98)	, 4.848	(11.73)	, 4.862	(4.96),	4.958 (	:o.	48) ,
4.981	(0.84) ,	5.004	(0.99),	5.023	(1.01),	5.047	(0.86),	5	.067
(0.48)	, 5.754	(2.05)	, 7.532	(3.90)	, 7.554	(7.40),	7.576 (	[3.	99) ,
7.954	(6.69),	7.983	(6.62),	8.819	(12.01),	10.450	(4.38),	10	.474

(4.27) .

Exemplo 169

7-[3,3-Bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero A) [959] 69 mg de 7-[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-11]-1-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato) foram separados nos enantiômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% n-heptano /30% isopropanol; taxa de fluxo: 19 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 240 nm).

Enantiômero A: 66 mg (> 99% ee) [960] R_t = 4,45 min [HPLC: coluna Daicel® Chiralcel OD-H, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 70% n-heptano/30% isopropanol; detecção: 240 nm].

Exemplo 170

7-[3,3-Bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-11]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero B) [961] 69 mg de 7-[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-11]-1-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato) foram separados nos enantiômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 70% n-heptano /30% isopropanol; taxa de fluxo: 19 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 240 nm).

Enantiômero B: 68 mg (> 99% ee) [962] R_t = 5,99 min [HPLC: coluna Daicel® Chiralcel OD-H, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 70% n-heptano/30% isopropanol; detecção: 240 nm].

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Exemplo 171

7-[3,3-Bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato)

[963] 6-Fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-N- [1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato, 199 mg, 335 pmol) foi inicialmente carregada em 2,1 ml de ácido trifluoroacético, 2,1 ml de água e 2,1 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi recuperado em diclorometano e lavado duas vezes com solução aguosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aguosas combinadas foram reextraidas com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 168 mg do composto desejado (81% de possibilidade, pureza de 99%).

[964] LC-MS (Método 3): R_t = 1,98 min; MS (ESIpos) : m/z = 613 [M+H]⁺

7H NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.008 (	2.65),	0.939	(6.29),
0.957 (	:14.00), 0.975	(6.81),	1.157	(2.65) ,	1.175	(5.29)	, 1.193
(2.72),	1.235 (0.88),	1.615	(0.76) ,	1.632 (	;i. 09),	1.640	(0.98) ,
1.649	(1.31), 1.658	(1.20),	1.667	(1.11),	1.675	(1.24)	, 1.694
(0.90) ,	1.917 (1.16),	1.989	(9.69),	2.329 (	:0.43),	2.670	(0.50),
2.711 (	0.40), 3.473 (	15.68),	3.486	(16.00),	4.003	(0.99)	, 4.021

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 361/481

319/421

(2.61)	, 4.039	(2.63) ,	4.057	(1.15),	4.133 i	(0.97) ,	4 .	838	(5.71),
4.851	(12.52),	4.864	(5.69),	4.897	(0.77),	7.533	(3	. 62)	, 7.555
(6.94)	, 7.577	(3.68),	7.585	(1.23),	7.964 i	(5.89) ,	7 .	993	(5.83),
8.826	(10.47),	10.373	(4.13),	10.397	(3.99).

Exemplo 172

7-[3,3-Bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero A) [965] 209 mg de 7-[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-

4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato) foram separados nos enantiômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 90% n-heptano /10% etanol; taxa de fluxo: 19 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 240 nm).

Enantiômero A: 84 mg (98,5% ee) [966] R_t = 14,72 min [HPLC: coluna Daicel® Chiralpak AD-H, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 90% n-heptano/10% etanol; detecção: 240 nm].

Exemplo 173

7-[3,3-Bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero B) [967] 209 mg de 7-[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-

4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (racemato) foram separados nos enantiômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 90% n-heptano /10% etanol; taxa de fluxo: 19 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 240 nm).

Enantiômero B: 75 mg (96,8% ee) [968] R_t = 17,24 min [HPLC: coluna Daicel® Chiralpak AD-H, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 90% n-heptano/10% etanol; detecção: 240 nm].

Exemplo 174

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 362/481

320/421

6-Fluoro-7-[3-(hidróximetil)piperazin-l-il]-4-oxo-N-[1,1,1,2,2pentafluoropentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

tert-Butil [969]

4- [3-fluoro-5-oxo-6-{ [1,1,1,2,2pentafluoropentan-3-il]carbamoil}-8-(2,4,6-trifluorofenil) - 5, 8di-hidro-1,8-naftiridin-2-il]-2-(hidróximetil)piperazina-1carboxilato (mistura de diastereômero, 204 mg, 287 pmol) foi inicialmente carregado em 1,6 ml de diclorometano, ácido trifluoroacético (780 pl, 10 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Ο diclorometano foi evaporado, e o residue foi purificado por HPLC-preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% TFA). As frações do produto foram concentradas, e o residue foi dissolvido em diclorometano/um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 63 mg do composto desejado (48% de possibilidade, pureza de 96%) como uma mistura de diastereômero de dois diastereômeros.

[970]	LC-MS	(Método 3) : Rt	= 1,55	min; MS	(ESIpos): m/z	= 612
[M+H]+
NMR	(400	MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149 (	0.55), -	0.008 (	[4.61) ,
0.008	(4.48)	i, 0.146 (0.55),	0.943	(7.10) ,	0.961 (	16.00),	0.980
(7.69)	, 1.142 (0.40), 1.622	(0.93) ,	1 . 640	(1.25),	1.647 (	[1.10) ,
1.656	(1.48)	), 1.666 (1.36),	1.675	(1.28),	1.683	(1.48),	1.701

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 363/481

321/421

(1.02), 1.924	(1.29), 2.086	(2.96), 2.324	(2.65) ,	2.368	(0.70),
2.574	(3.33),	2.604	(1.48),	2.637	(2.57),	2.668	(3.19)	, 2.694
(1.65)	, 2.711	(0.60)	, 2.842	(2.77)	, 2.872	(2.22),	2.971	(1.32),
2.997	(2.27),	3.025	(1.22),	3.145	(1.00),	3.159	(1.89)	, 3.172
(2.80)	, 3.186	(3.63)	, 3.200	(1.94)	, 3.214	(2.01),	3.228	(3.54),
3.241	(2.90) ,	3.254	(1.74),	3.268	(1.00),	3.952	(2.22)	, 3.984
(2.08)	, 4.040	(2.55)	, 4.071	(2.43)	, 4.599	(3.14),	4.612	(6.76),
4.625	(3.03),	4.829	(0.86),	4.856	(1.10),	4.881	(1.12)	, 4.906
(0.83)	, 5.755	(1.89)	, 7.513	(1.39)	, 7.541	(4.86) ,	7.564	(4.85),
7.592	(1.36),	8.058	(7.61),	8.092	(7.46) ,	8.894	(13.63),	10.304
(4.75)	, 10.329	(4.58)

Exemplo 175

N-[ (lS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-l-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[971] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6- fluoro-1-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (80,0 mg, 165 pmol) foi inicialmente carregada em 1,6 ml de DMF, (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto (25,3 mg, 181 pmol) foi adicionado seguido por N,Ndiisopropiletilamina (0,17 ml, 0,99 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados à solução da reação. O precipitado formado foi filtrado e secado sob alto vácuo. Isso produziu 76 mg do composto desejado (84% de possibilidade, pureza de 99%).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 364/481

322/421 [972] LC-MS (Método 3) : Rt = 1,86 min; MS (ESIpos) : m/z = 553 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.324	(0.76) ,	0.334	(1.15),
0.347	(1.18) ,	0.358 (0.93),	0.370	(0.45),	0.503	(0.84)	r	0.514
(1.21),	0.527	(1.01), 0.537	(0.84) ,	0.548	(0.87) ,	0.567	(1	• 07) ,
0.578	(1.01),	0.588 (0.93),	0.600	(0.76),	0.612	(0.48)	r	0.625
(0.56),	0.635	(0.65), 0.646	(1.01),	0 . 656	(0.98) ,	0.670	(0	• 90) ,
1.174	(0.48),	1.183 (0.70),	1.194	(1.18),	1.203	(0.87)	r	1.215
(1.12),	1.227	(0.67), 1.235 (0.	59) , 1	. 940 i	(16.00) ,		1.951
(15.83)	, 2.328	(0.42), 2.670	(0.45),	3.883	(0.67) ,	4.342	(0	• 62) ,
4.363	(1.04) ,	4.384 (1.04),	4.404	(0.56),	5.171	(2.64)	r	7.164
(4.63) ,	7.188	(4.66), 8.009	(3.34),	8.041	(3.28),	8.429	(7	.55) ,
10.623	(2.41),	10.646 (2.30) .

Exemplo 176

N-[ (IS) - l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7 - [2(hidrdximetil)-4-metilpiperazin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

[973] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6- fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (100 mg, 203 pmol) foi inicialmente carregada em 2 ml de DMF, [ 4-metilpiperazin-2-il]metanol (30,5 mg, 95% puro, 223 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,177 ml, 1,01 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado acetonitrila/água/TFA, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do

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323/421 produto foram combinadas e liberadas da acetonitrila. 0 resíduo foi tornado básico com o uso de solução aquosa de bicarbonate de sódio e extraído três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A fração foi repurificada por cromatográfia em camada espessa (fase móvel: diclorometano/metanol = 10/1). Isso produziu 48 mg do composto desejado (39% de possibilidade, pureza de 98%) como uma mistura de diastereômero de dois diastereômeros.

[974] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,38 min; MS (ESIpos) : m/z = 588 [M+H]⁺

NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.007	(1.35),	0.006	(0.98) ,
0.335	(0.88) ,	0.340	(0.92) ,	0.345	(0.84)	, 0.350	(0.72)	, 0.519
(0.80)	, 0.529	(1.19),	0.539	(1.05),	0.547	(0.88),	0.555	(0.82) ,
0.571	(0.99),	0.579	(0.93) ,	0.588	(0.79)	, 0.597	(0.67)	, 0.633
(0.54)	, 0.642	(0.71),	0.650	(0.98) ,	0 . 654	(0.82) ,	0.659	(0.97) ,
0.662	(0.95) ,	0.670	(0.94) ,	0.676	(0.47)	, 0.679	(0.47)	, 1.188
(0.47)	, 1.195	(0.69),	1.204	(1.16),	1.211	(0.85),	1.220	(1.14),
1.230	(0.71),	1.236	(0.54),	1.837	(0.54)	, 1.844	(0.67)	, 1.861
(1.09)	, 1.867	(1.10),	1.884	(0.69),	1.891	(0.56),	1.989	(0.93) ,
1.996	(1.01) ,	2.012	(1.03),	2.019	(0.90) ,	2.113	(16.00)	, 2.516
(1.06)	, 2.520	(0.93) ,	2.524	(0.85),	2.697	(1.08),	2.719	(1.00),
2.830	(1.56),	2.853	(1.45),	3.028	(0.41)	, 3.051	(0.73)	, 3.076
(0.41)	, 3.594	(1.65),	3.606	(2.39) ,	3.618	(1.66),	3.784	(0.85),
3.811	(0.80),	4.261	(0.89),	4.359	(0.58)	, 4.376	(0.98)	, 4.393
(0.95)	, 4.409	(0.52),	4.700	(0.98) ,	4.710	(1.87) ,	4.720	(0.93) ,
7.518	(0.66),	7.541	(1.37),	7.552	(0.92)	, 7.564	(1.39)	, 7.586
(0.64)	, 8.032	(4.28),	8.060	(4.10),	8.869	(7.42) ,	10.394	(2.60) ,

10.413 (2.45) .

Exemplo 177

N-[(IR)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-l-(4-fluoro2,6-dimetilfenil)-7-[(4S)-4-hidróxi-2-oxopirrolidin-l-il]-4-oxo1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

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F [975] Carbonato de potássio (34,1 mg, 0,28 mmol) foi inicialmente carregado e secado por aguecimento do recipiente. Sob argônio, acetato de paládio (II) (4 mg, 0,02 mmol) e 9,9dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (16 mg, 0,03 mmol) foram adicionados, seguidos por dioxano desgaseifiçado (1,8 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. 7-Cloro-N-[ (IR)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-l(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina3-carboxamida (80,0 mg, 165 pmol) e (4S)-4-hidróxipirrolidin-2ona (20,0 mg, 198 pmol) foram adicionadas, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A solução da reação foi filtrada e foram adicionados acetonitrila/TFA/água, resultando na precipitação de um sólido. A solução da reação foi extraida duas vezes com diclorometano. O residue foi purificado em uma coluna de silica gel (fase móvel: diclorometano/metanol = 30/1) . O residue foi liberado de diclorometano e repurificado por cromatografia em camada espessa (fase móvel:

diclorometano/metanol = 20/1). Isso produziu um total de 7 mg do composto desejado (8% de possibilidade, pureza de 99%).

[976]	LC-MS (Método 3	) : Rt	= 1,88	min; MS	(ESIpos): m/z	=	551
[M+H]+
aH NMR	. (400 MH	z, DMSO-	-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(2.34),	0.008 (	;i.	96) ,
0.348	(1.04) ,	0.361 (	0.95),	0.372	(0.65) ,	0.383	(0.41),	0	. 541
(0.62)	, 0.553	(0.94) ,	0.569	(1.18),	0.586	(1.28),	0.596 (	:o.	84) ,
0.607	(0.75),	0.617 (	0.61),	0.644	(0.46),	0.653	(0.48),	0	. 664
(1.03)	, 0.674	(0.74),	0.681	(0.68) ,	1.141	(1.13),	1.207 (	:o.	41) ,
1.216	(0.57),	1.228 (	1.04) ,	1.236	(1.08),	1.248	(1.04) ,	1	.260
(0.64)	, 1.268	(0.44)	, 1.948 (15	.80), 1	. 952 (	16.00) ,	2	.117

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 367/481

325/421

(0.51), 2.278	(1.13)	, 2.326	(1.59),	2.523	(1.30) ,	2.808	(1.25),
2.824 (1.27),	2.852	(1.11),	2.868	(1.11),	3.338	(1.55)	, 3.704
(1.16), 3.717	(1.45)	, 3.731	(1.26) ,	3.744	(1.08),	4.358	(1.48),
4.379 (1.07),	4.399	(0.86),	4.420	(0.46),	5.318	(3.02)	, 5.327
(2.97), 7.181	(2.48)	, 7.204	(2.52),	8.530	(2.92) ,	8.554	(2.87),
8.690 (7.03),	10.281	d.93) ,	10.304	(1.87) .

Exemplo 178

7-[(3S,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[(23)-1,1,1-trifluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

[977] 7-[ (3S,4S)-3,4-Di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (30,0 mg, 68,3 pmol) foi dissolvido em 0,7 ml de DMF, HATU (31 mg, 0,08 mmol) e DIPEA (42 pl, 0,24 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. (S)-1,1,1-Trifluoro-2-butilamina hidrocloreto (13,4 mg, 81,9 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 0,5 ml de ácido clorídrico 1 N e 1 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água). Isso produziu 24,3 mg (99% puro, 64% de possibilidade) do composto desejado.

[978] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,78 min; MS (ESIpos) : m/z = 549 [M+H]⁺

7H NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(2.33) ,	0.008	(2.22),
0.950	(7.18),	0.969	(16.00),	0.987	(7.85),	1.604	(1.08)	, 1.622
(1.42),	1.629	(1.29)	, 1.639	(1.73),	1 . 647	(1.54),	1.657	(1.50),
1.664	d . 69) ,	1.682	(1.29) ,	1.851	(1.31),	1.861	(1.48)	, 1.869

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 368/481

326/421

(1.52)	, 1.879	(1.73),	1.886	(1.50),	1.895	(1.33),	1.904	(1.12),
1.914	(0.95) ,	2.328	(0.76) ,	2.367	(0.82) ,	2.524	(3.03)	, 2.670
(0.85)	, 2.711	(0.87) ,	3.073	(0.80),	3.695	(0.85) ,	3.904	(1.80),
4.014	(1.23),	4.734	(1.42),	4.755	(1.35),	5.201	(4.80)	, 7.558
(3.87)	, 7.580	(6.82),	7.601	(3.79) ,	7.999	(7.53),	8.031	(7.41),
8.841	(12.89),	10.329	(5.19),	10.353	(5.00).

Exemplo 179

N- [ (IS)-l-Ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-7-[3(hidróximetil)-4-metilpiperazin-l-il ]-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

[979] 7-Cloro-N-[(lS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8- naftiridina-3-carboxamida (100 mg, 203 pmol) foi inicialmente carregada em 2 ml de DMF, [ l-metilpiperazin-2-il ] metanol dihidrocloreto (47,6 mg, 95% puro, 223 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (0,25 ml, 1,42 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado acetonitrila/água/TFA, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de TFA) . As frações do produto foram combinadas e liberadas da acetonitrila. O resíduo foi tornado básico com o uso de solução aquosa de bicarbonate de sódio e extraído três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A fração foi repurificada por cromatografia em

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 369/481

327/421 camada espessa (fase móvel: diclorometano/metanol = 10/1). Isso produziu 80 mg do composto desejado (66% de possibilidade, pureza de 98%).

[980]	LC-MS (Método	3) : Rt	= 1,37	min; MS	(ESIpos): m/z =	= 588
[M+H]+ NMF	i (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(2.54),	0.008	(2	• 44) ,
0.320	(0.70),	0.330	(1.13),	0.343	(1.11),	0.354	(0.86)	r	0.366
(0.43)	, 0.517	(0.75)	, 0.528	(1.13),	0.541	(1.03),	0.550	(I	• 17) ,
0.569	(1.20),	0.579	(0.95) ,	0.589	(0.86),	0.600	(0.71)	r	0.614
(0.44)	, 0.629	(0.61)	, 0.638	(0.58),	0.649	(1.05),	0.659	(0	• 90) ,
0.665	(0.84) ,	0.671	(0.81),	0.685	(0.41),	1.183	(0.45)	r	1.191
(0.64)	, 1.203	(1.10)	, 1.212	(0.80),	1.223	(1.09),	1.235	(0	• 67) ,
1.244	(0.41),	1.932	(0.57),	1.940	(0.71),	1.948	(0.92)	r	1.957
(0.94)	, 1.965	(0.73)	, 1.973	(0.61) ,	2.079	(0.61) ,	2.101	(I	.15) ,
2.108	(1.16),	2.130	(0.70),	2.137	(0.62) ,	2.179	(16.00)	r	2.524
(0.77)	, 2.697	(1.34)	, 2.727	(1.23),	2.849	(0.99),	2.874	(I	.10) ,
2.882	(1.17),	2.907	(0.98) ,	3.107	(0.61) ,	3.134	(1.08)	r	3.162
(0.62)	, 3.212	(0.61)	, 3.228	(0.90) ,	3.241	(1.15),	3.254	(I	• 03) ,
3.270	(0.72) ,	3.481	(0.67) ,	3.492	(0.98) ,	3.504	(0.87)	r	3.520
(0.82)	, 3.531	(0.54)	, 3.949	(0.97) ,	3.978	(0.88),	4.146	(I	• 17) ,
4.179	(1.10),	4.355	(0.56),	4.376	(1.00),	4.397	(0.97)	r	4.417
(0.50)	, 4.505	(1.26)	, 4.518	(2.74),	4.531	(1.23),	7.499	(0	• 64) ,
7.528	(1.83),	7.540	(0.75),	7.551	(1.81),	7.580	(0.61)	r	8.071

(3.31), 8.105 (3.22), 8.876 (5.71), 10.386 (2.30), 10.410 (2.21) .

Exemplo 180

1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-(dimetilamino)-6-fluoro-N(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 370/481

328/421

[981] 7-Cloro-1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-6-fluoro-4-oxo-l,4 di-hidro-1,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (250 mg, 642 pmol), 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-amina (118 mg, 707 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (340 μΐ, 1,9 mmol) foram inicialmente carregadas em 6,5 ml de acetato de etila, solução de T3P (2,4,6tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (1,5 ml, 50% puro, 2,6 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Mais 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-amina (53,6 mg, 321 pmol), N, N-diisopropiletilamina (57 μΐ, 0,32 mmol) e solução de T3P (2,4, 6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido) (188 μΐ, 50% puro, 325 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Mais 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-amina (60 mg, 359 pmol) e solução de T3P (2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6trióxido) (750 μΐ, 50% de pureza, 1,3 mmol) foram adicionados à mistura da reação, e a agitação continuou a 80°C. A mistura foi adicionada à água e acetato de etila e as fases foram separados. A fase aquosa foi reextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em um evaporador giratório. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água + 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas. O produto bruto foi repurificado por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água + 2% de ácido fórmico). Isso produziu 4 mg (100% puro, 1% de possibilidade) do composto desejado.

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 371/481

329/421 [982] LC-MS (Método 3): R_t = 1,33 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]⁺

	NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.008 (	2.86),	2.328	(0.40),
2 .	367 (	0.43),	3.019 (	16.00) ,	3.023	(15.23) ,	6.302	(0.75)	, 6.320
(0	• 99) ,	6.345	(1.00),	6.363	(0.65) ,	7.699 (	[1.01) ,	7.706	(1.39),
7 .	722	(1.62),	7.729	(2.54),	7.745	(2.44),	7.752	(2.62)	, 7.762
(1	.88) ,	7.773	(1.09),	8.037	(4.69),	8.071 (	[4.62) ,	8.948	(8.99),
11	.276	(3.01),	11.301	(2.88) .

Exemplo 181

7-(3,4-Di-hidróxipiperidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

[983] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2il)-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (150 mg, 290 pmol) (enantiomericamente puro) foi inicialmente carregada em 2,9 ml de N,N-dimetilformamida, e trans-piperidina-3,4-diol hidrocloreto (49,0 mg, 319 pmol) e

N, N-diisopropiletilamina (230 μΐ, 1,3 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 55°C durante 8 horas. A mistura da reação foi resfriada, diluida com acetonitrila e purificada por RP-HPLC preparatório (coluna: Reprosil 125x30; 10μ, taxa de fluxo: 50 ml/min, acetonitrila/água, 0,1% de ácido fórmico). Os solventes foram concentrados por evaporação sob pressão reduzida, e o residue foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 105 mg (61% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[984] LC-MS (Método 3): R_t = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (6.10),

O. 008 (6.04), 0.146 (0.75), 1.230 (1.66), 1.389 (12.14), 1.406

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 372/481

330/421 (12.23), 1.771 (1.42), 1.782 (1.57), 1.791 (1.57), 1.814 (1.30),

2.329 (0.82), 2.367	(0.63), 2.671 (0.91), 2.711 (0.63), 3.292
(4.47), 3.350 (2.26),	, 3.367 (1.51), 3.447 (2.63), 3.530 (1.48),
3.549 (1.69), 3.773	(2.87), 3.806 (2.51), 4.892 (7.52), 4.901
(7.61), 4.970 (0.63),	, 4.999 (7.34), 5.010 (8.15), 5.034 (1.30),
5.058 (1.12), 7.554	(4.32), 7.576 (7.67), 7.597 (4.26), 8.022

(8.51), 8.057 (8.39), 8.889 (16.00), 10.392 (5.55), 10.416 (5.37).

Exemplo 182

7-(3,4-Di-hidróxipiperidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1,8-naftiridina-3-carboxamida (Diastereômero 1) [985] 105 mg de 7-(3,4-di-hidróxipiperidin-l-il)-6-fluoro-4-oxoN- (3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak IF, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano/ 20% etanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm).

Diastereômero 1: 46,5 mg (>99% de) [986] R_t = 1,411 min [HPLC: coluna Daicel® Chiralpak IF-3, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm].

[987] O material obtido foi repurificado por HPLC preparatório (coluna: Reprosil 125x30; 10 μ, taxa de fluxo: 50 ml/min, acetonitrila/água, 0,1% de ácido fórmico). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi secado sob alto

vácuo. Isso produziu

36 mg (21% de possibilidade, 100% puro) do

composto titular.

[988] LC-MS (Método

3) : Rt = 1,92 min; MS (ESIpos) : m/z = 599

[M+H]^{+ 7}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.88), -0.008 (7.15),

0.008 (7.01), 0.146

(0.88), 1.205 (1.69), 1.230 (1.76), 1.238

(1.66), 1.389 (13.36), 1.406 (13.46), 1.762 (1.52), 1.771 (1.66), 1.781 (1.80), 1.804 (1.52), 1.814 (1.37), 2.324 (0.74),

2.328 (1.02), 2.666

(0.81), 2.670 (1.13), 2.675 (0.85), 2.711

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 373/481

331/421

(0.39)	, 3.272	(4.09)	, 3.283	(4.58)	, 3.351	(2.54),	3.368	(1.73),
3.419	(1.06),	3.445	(3.03),	3.527	(1.62),	3.548	(1.80)	, 3.571
(1.27)	, 3.773	(3.07)	, 3.778	(3.24)	, 3.805	(2.85) ,	4.890	(8.88),
4.899	(8.92) ,	4.969	(0.70),	4.997	(9.23),	5.007	(9.73)	, 5.033
(1.41)	, 5.057	(1.16)	, 5.077	(0.60)	, 7.555	(4.44),	7.577	(7.72),
7.598	(4.37),	8.023	(9.59),	8.057	(9.41) ,	8.889	(16.00),	10.392

(6.13), 10.415 (5.89) .

Exemplo 183

7-(3,4-Di-hidróxipiperidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-

1,8-naftiridina-3-carboxamida (Diastereômero 2) [989] 105 mg de 7-(3,4-di-hidróxipiperidin-l-il)-6-fluoro-4-oxoN- (3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômero) foram separados nos diastereômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel Chiralpak IF, 5) 250 x 20 mm, fase móvel: 80% n-heptano/ 20% etanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 25°C, detecção: 210 nm).

Diastereômero 2: 46,7 mg (98,6% de) [990] R_t = 1,818 min [HPLC: coluna Daicel® Chiralpak IF-3, 1 ml/min; 3 pm, 50 x 4,6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm].

[991] O material obtido foi repurificado por HPLC preparatório (coluna: Reprosil 125x30; 10 μ, taxa de fluxo: 50 ml/min, acetonitrila/água, 0,1% de ácido fórmico). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 38 mg (22% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[992] LC-MS (Método 1): R_t = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]⁺

7H	NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -0.149	(0.53),	-0.008	(4.75),
0.	008	(4.93) ,	0.146 (0.53),	1.141 (1.14)	, 1.205	(1.62)	, 1.229
(1	• 72) ,	1.388	(13.04), 1.	405 (13.14),	1.771	(1.42),	1.781
(1	• 62) ,	1.791	(1.77), 1.814	(1.42), 1.824	(1.34),	2.117	(0.53),
2 .	328	(1.19),	2.670 (1.21),	3.270 (3.77)	, 3.292	(4.95)	, 3.348
(2	.43) ,	3.365	(1.69), 3.448	(2.91), 3.530	(1.54),	3.552	(1.79) ,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 374/481

332/421

3.774 (3.24), 3.800 (2.86), 4.891 (8.24), 4.901 (8.32), 4.999 (8.47), 5.009 (9.30), 5.034 (1.34), 5.058 (1.19), 5.077 (0.66),

7.554 (4.73), 7.576 (8.44), 7.598 (4.65), 8.022 (9.48), 8.056 (9.15), 8.889 (16.00), 10.391 (5.79), 10.415 (5.69).

Exemplo 184

6-Fluoro-7-[(2R)-2-(hidróximetil)pirrolidin-1-il]-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente puro)

F [993] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2il]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (70,0 mg, 135 pmol) (enantiomericamente pura) foi inicialmente carregada em 1,4 ml de N,N-dimetilformamida e (2R)pirrolidin-2-ilmetanol (15,0 mg, 149 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (82 μΐ, 470 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 55°C durante 8 horas. A mistura da reação foi resfriada, diluida com acetonitrila e RP-HPLC preparatório (coluna: Reprosil 125x30; 10 μ, taxa de fluxo: 50 ml/min, acetonitrila/água, 0,1% de ácido fórmico). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o residue foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 51 mg (65% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[994] LC-MS (Método 1): R_t = 1,17 min; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]⁺

7H	NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(3.44),	0.008	(3	.51) ,
0.	146	(0.41) ,	1.386	(13.38),	1.403	(13.45)	, 1.811	(3.37)	r	1.927
(3	• 17) ,	. 2.329	(0.89)	, 2.367	(0.93) ,	2.670	(0.96),	2.711	(0	• 96) ,
3.	263	(2.00),	3.276	(3.17),	3.290	(3.65),	3.598	(0.62)	r	4.634
(0	• 62) ,	4.966	(0.65)	, 4.986	(1.17) ,	5.009	(1.38),	5.029	(1	.34) ,
5.	053	(1.17),	5.073	(0.62) ,	7.500	(1.51),	7.525	(6.09)	r	7.548

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 375/481

333/421 (6.23), 7.573 (1.62), 7.982 (8.77), 8.015 (8.57), 8.846 (16.00),

10.451 (5.85), 10.474 (5.68).

Exemplo 185

6-Fluoro-7-[(2R)-2-(hidróximetil)piperidin-1-il]-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente puro)

F [995] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-

11)-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (70,0 mg, 135 pmol) (enatiomericamente pura) foi inicialmente carregada em 1,4 ml de N,N-dimetilformamida e (2R)piperidin-2-ilmetanol (17,1 mg, 149 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (82 μΐ, 470 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 55°C durante 18 horas. A mistura da reação foi resfriada, diluida com acetonitrila e purificada por RP-HPLC preparatório (coluna: Reprosil 125x30; 10 μ, taxa de fluxo: 50 ml/min, acetonitrila/água, 0,1% de ácido fórmico). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o residue foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 47 mg (58% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[996] LC-MS (Método 3): R_t = 1,22 min; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺

7H NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.42),	-0.008 (3.95),
0.008	(4.02) ,	0.146	(0.46) ,	1.388	(14.45)	, 1.406	(14.10),	1.470
(2.22)	, 1.520	(3.70)	, 1.529	(4.02)	, 1.549	(6.66),	1.577	(2.64) ,
1.721	(2.29) ,	1.741	(2.15),	2.328	(1.06)	, 2.367	(1.02) ,	2.671
(1.02)	, 2.711	(0.99)	, 2.919	(1.27)	, 2.949	(2.36) ,	2.981	(1.27),
3.475	(1.13),	3.492	(1.83),	3.503	(2.85)	, 3.518	(3.10),	3.533
(2.15)	, 3.558	(1.37)	, 3.574	(2.36)	, 3.587	(2.04) ,	3.852	(2.15),
3.885	(1.97) ,	4.287	(2.43),	4.660	(3.42)	, 4.673	(7.47),	4.687

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 376/481

334/421 (3.31), 4.967 (0.63), 4.988 (1.16), 5.010 (1.34), 5.030 (1.37),

5.055 (1.16), 5.076 (0.67), 7.533 (1.73), 7.546 (4.16), 7.553 (4.83), 7.569 (4.83), 7.576 (4.30), 7.589 (1.69), 7.996 (9.37),

8.031 (9.13), 8.870 (16.00), 10.399 (5.92), 10.423 (5.67).

Exemplo 186

6-Fluoro-7-[4-hidróxi-4-(hidróximetil)piperidin-l-il]-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente pura)

F [997]

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2 il]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (70,0 mg, 135 pmol) (enantiomericamente pura) foi inicialmente carregada em 1,4 ml de N,N-dimetilformamida e 4(hidróximetil)piperidin-4-ol hidrocloreto (24,9 mg, 149 pmol) e

N, N-diisopropiletilamina (110 μΐ, 610 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 55°C durante 8 horas. A mistura da reação foi resfriada, diluida com acetonitrila e purificada por RP-HPLC prep. (coluna: Reprosil 125x30; 10 μ, taxa de fluxo: 50 ml/min, acetonitrila/água, 0,1% de ácido fórmico). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o residue foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 55 mg (66% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[998] LC-MS (Método 3): R_t = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), -0.008 (8.27), 0.008 (7.14), 0.146 (0.92), 1.311 (4.72), 1.345 (6.17), 1.388 (13.79), 1.405 (13.76), 1.504 (2.72), 1.534 (4.37), 1.567 (2.07), 2.328 (1.00), 2.367 (1.00), 2.670 (1.00), 2.711 (0.89),

3.142 (11.28), 3.156 (11.34), 3.249 (2.98), 3.280 (5.93), 3.891 (4.66), 3.923 (4.28), 4.324 (14.08), 4.562 (3.31), 4.576 (7.56),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 377/481

335/421

4.590 (3.25), 4.968 (0.65), 4.989 (1.15), 5.009 (1.39), 5.033 (1.45), 5.055 (1.18), 5.076 (0.65), 7.558 (5.37), 7.580 (10.13), 7.603 (5.34), 8.036 (9.12), 8.070 (8.86), 8.886 (16.00), 10.389 (6.11), 10.413 (5.85) .

Exemplo 187

7-[4,4-bis(hidróximetil)piperidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-11)-1-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente pura)

[999] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-211)-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (70,0 mg, 135 pmol) (enantiomericamente pura) foram inicialmente carregadas em 1,4 ml de N,N-dimetilformamida e piperidin-4,4-diildimetanol hidrocloreto (27,0 mg, 149 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (110 μΐ, 610 pmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 55°C durante 8 horas. A mistura da reação foi resfriada, diluída com acetonitrila e RP-HPLC preparatório (coluna: Reprosil 125x30; 10 μ, taxa de fluxo: 50 ml/min, acetonitrila/água, 0,1% de ácido fórmico). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi secado sob alto vácuo. Isso produziu 45 mg (53% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[1000] LC-MS (Método 3): R_t = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]⁺

NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.58),	0.008	(4.01),
0.146	(0.58),	1.347	(6.26),	1.361	(7.91) ,	1.375	(6.74)	, 1.387
(9.36),	. 1.404	(8.55)	, 2.328	(0.61) ,	2.367	(0.68) ,	2.671	(0.66),
2.710	(0.68) ,	3.271	(14.94),	3.285	(16.00)	, 3.507	(5.81)	, 3.520
(7.20) ,	. 4.405	(4.49)	, 4.419	(9.86),	4.432	(4.11) ,	4.967	(0.48),
4.988	(0.76) ,	5.009	(0.91) ,	5.031	(0.89),	5.054	(0.76)	, 7.555

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 378/481

336/421 (3.37), 7.577 (6.24), 7.600 (3.27), 8.020 (5.48), 8.055 (5.27),

8.873 (9.38), 10.399 (3.85), 10.424 (3.63).

Exemplo 188

6-Fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-7-[(2R)-2(hidróximetil)piperidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[1001] 7-Cloro-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (50,0 mg, 95,8 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, (2R)-piperidin-2-ilmetanol (12,1 mg, 105 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (58 pl, 340 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 8 horas. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de ácido fórmico). As frações do produto foram combinadas e concentradas por evaporação. Isso produziu 43 mg do composto desejado (74% de possibilidade, pureza de 100%) .

[1002] LC-MS (Método 3): R_t = 2,37 min; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]⁺

	NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	1.378	(1.60) ,	1.476	(2	.24) ,
1.	534	(3.84),	1.555	(6.73),	1.725	(2.33),	1.743	(2.24)	r	2.328
(1	• 90) ,	2.366	(0.52),	2.670	(2.12) ,	2.710	(0.80),	2.930	(1	.23) ,
2 .	960	(2.27),	2.992	(1.32),	3.494	(1.75),	3.506	(2.83)	r	3.520
(3	.01) ,	3.535	(1.97) ,	3.578	(2.30),	3.866	(2.09) ,	3.899	(1	• 97) ,
4 .	298	(2.43),	4.679	(2.73),	4.692	(5.59),	4.705	(2.76)	r	6.325
(1	.75) ,	6.347	(1.84) ,	7.547	(1.75),	7.567	(4.82) ,	7.583	(4	.88) ,
7 .	604	(1.81),	8.034	(8.97) ,	8.068	(8.60) ,	8.541	(0.64)	r	8.995

(16.00), 11.231 (5.71), 11.256 (5.44).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 379/481

337/421

Exemplo 189

6-Fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-7-[ 4-hidróxi-4(hidróximetil)piperidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[1003] 7-Cloro-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4oxo-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (50,0 mg, 95,8 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, 4-(hidróximetil)piperidin-4-ol hidrocloreto (18,6 mg, 95% de pureza, 105 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (75 μΐ, 430 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 8 horas. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC

preparatório	(coluna	RP18,		fase móvel:	gradiente	de
acetonitrila/água com	adição	de	0,1% de ácido fórmico).	As
frações do	produto	foram	combinadas e	concentradas	por
evaporação.	Isso produziu 30	mg	do composto	desejado (50%	de

possibilidade, pureza de 100%) .

[1004]	LC-MS	(Método	3) : Rt	= 2,05	min; MS	(ESIpos): m/z =	= 617
[M+H]+
7H NMR	(400 MHz, DMSO	>-d6) δ	[ppm]:	-0.149 (0.46),	-0.008	(5	• 62) ,
0.008	(3.80),	0.146	(0.44),	1.320	(4.64) ,	1.353	(5.97)	r	1.505
(2.67),	1.515	(3.07),	1.538	(4.37),	1.546	(4.30),	1.570	(2	.28) ,
1.580	(1.92) ,	2.329	(0.77),	2.671	(0.81) ,	3.146	(11.34)	r	3.160
(11.17)	, 3.262	(3.24)	, 3.291	(7.90) ,	, 3.569	(0.46) ,	3.907	(4	.70) ,
3.940	(4.16) ,	4.332	(14.24),	4.565	(3.63),	4.579	(8.00)	r	4.593
(3.38),	6.307	(1.30),	6.331	(1.78),	6.348	(1.80),	6.367	(I	.23) ,
7.573	(5.26) ,	7.595	(9.59),	7.617	(5.06),	8.073	(9.13)	r	8.107
(8.75) ,	9.009	(16.00),	, 11.219	(5.76)	, 11.244	(5.41)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 380/481

338/421

Exemplo 190

1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)-7-[(2R)-2-(hidróximetil)piperidin-l-il]4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[1005] 7-Cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (50,0 mg, 99,1 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, (2R)-piperidin-2-ilmetanol (12,6 mg, 109 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (8,6 μΐ, 50 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 8 horas. Mais (2R)-piperidin-2-ilmetanol (5,7 mg, 50 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (8,6 μΐ, 50 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de ácido fórmico). As frações do produto foram combinadas e concentradas por evaporação. Isso produziu 37 mg do composto desejado (63% de

possibilidade,	pureza (Método	de 3) :	99%) Rt	= 2,26	min; MS	(ESIpos): m/z	= 584
[1006]	LC-MS
[M+H]+ 7H NMR	(400 MHz, DMSO·	-d6	) δ	[ppm]:	-0.149 (	0.99),	-0.008 (	:7.81) ,
0.008	(7.07) ,	0.146	(0.	93) ,	1.339	(1.30) ,	1.525	(9.67),	1.545
(8.81),	1.616	(2.67),	1.	647	(2.17),	1.745	(3.97),	2.328 (	:1.86) ,
2.367	(0.68) ,	2.670	(1.	98) ,	2.711	(0.68) ,	2.921	(2.17),	2.954
(1.61) ,	3.002	(1.74),	3.	031	(0.99),	3.473	(1.74),	3.489 (	:3.22) ,
3.500	(6.02),	3.515	(7.	75) ,	3.529	(6.20) ,	3.581	(2.54),	3.859
(4.59) ,	3.892	(4.28),	4 .	286	(3.16),	4.660	(3.10),	4.697 (	'4.90) ,
6.300	(1.05),	6.317	(2.	67) ,	6.335	(3.78),	6.360	(3.91),	6.378

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 381/481

339/421 (2.60), 6.397 (0.99), 8.037 (9.92), 8.071 (10.23), 8.339 (4.53),

8.357 (4.09), 8.629 (16.00), 8.635 (15.32), 8.956 (9.80), 11.224 (12.84), 11.250 (12.34) .

Exemplo 191

7-[4,4-bis(hidróximetil)piperidin-l-il]-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

[1007] 7-Cloro-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4oxo-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (50,0 mg, 95,8 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, piperidin-4,4-diildimetanol hidrocloreto (20,2 mg, 95% de pureza, 105 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (75 μΐ, 430 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 8 horas. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de ácido fórmico). As frações do produto foram combinadas e concentradas por evaporação. Isso produziu 52 mg do composto desejado (85% de

possibilidade,	pureza (Método	de 100% 3) : Rt	) . = 2,07	min; MS	(ESIpos) : m/z = 631
[1008]	LC-MS
[M+H]+
aH NMR	(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]:	1.354 ('	7.76),	1.368	(10.28),
1.382	(8.05),	2.328 (	1.17),	2.670	(1.30),	3.276	(15.51)	, 3.285
(16.00)	, 3.520	(7.34),	3.534	(9.74) ,	4.423	(5.58),	6.287	(0.42),
6.304	(1.10),	6.329	(1.52),	6.347	(1.61),	6.365	(1.05)	, 7.571
(4.40) ,	7.592	(8.22),	7.614	(4.45),	8.058	(7.63),	8.092	(7.49) ,
8.996 (	13.58),	11.232	(5.36),	11.258	(5.09).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 382/481

340/421

Exemplo 192

6-Fluoro-7-[3-hidróxi-3-(hidróximetil)piperidin-l-il]-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

[1009] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2il]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (100 mg, 94% de pureza, 182 pmol) (enantiomericamente pura) foi inicialmente carregada em 2 ml de DMF, 3-(hidróximetil)piperidin-3-ol (26,2 mg, 200 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (110 pl, 640 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de ácido fórmico). As frações do produto foram concentradas por evaporação. Isso produziu 88 mg do composto desejado (79% de possibilidade, pureza de 100%) .

[1010] LC-MS (Método 3): R_t = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]⁺

1H NMR (400	MHz,	DMSO-d6)	δ	[ppm]:	-0.149 (1.00),	-0.008
(14.16)	, 0.008 (7.	76), 0.	146	(0.	. 94) ,	1.273	(2.39) ,		1.387
(15.20)	, 1.404 (15	.48), 1.	,599 (1	.18) ,	1.628	(4.19) ,		1.655
(4.40) ,	2.328	(1.52)	, 2.670	d.	59) ,	2.901	d.97) ,	3.105	d	.39) ,
3.132	(4.12),	3.149	(6.34) ,	3.	164	(4.43)	, 3.177	(1.49)	r	3.192
(1.28),	3.770	(2.53)	, 3.803	(2.	25) ,	3.834	(2.81),	3.868	(2	.35) ,
4.241	(10.29),	4.655	(3.15),	4 .	.669	(6.20)	, 4.683	(2.84)	r	4.988
(1.25),	5.013	(1.42)	, 5.032	d.	42) ,	5.056	(1.18),	7.556	(3	• 71) ,
7.566	(4.71),	7.579	(4.68) ,	7 .	598	(2.01)	, 7.971	(7.48)	r	8.005
(7.34) ,	8.875	(16.00)	, 10.424	(5	• 44) ,	10.447 (5.23)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 383/481

341/421

Exemplo 193

6-Fluoro-7-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-(hidróximetil)pirrolidin-l-il]4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-il)-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

HO

HO

F

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluoro-2metilbutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (100 mg, 188 pmol) foi inicialmente carregada em 1,9 ml de DMF, (2S,3S)-2-(hidróximetil)pirrolidin-

3- ol hidrocloreto (37,6 mg, 244 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (150 μΐ, 850 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 12 horas. A mistura da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de 0,1% de ácido fórmico). As frações do produto foram combinadas e concentradas por evaporação. Isso produziu 93 mg do composto desejado (81% de possibilidade, pureza de 100%) .

[1012] LC-MS (Método 3): R_t = 2,08 min; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]^{+ 9}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0,008 (3,03), 0,008 (2,80), 1, 681 (16, 00), 1, 953 (1,23), 1, 969 (1,25), 2,073 (0,51), 3,478 (1, 10), 4,273 (0, 92), 5, 176 (1, 16), 5, 185 (1, 14), 7,531 (1, 06), 7,550 (1, 89), 7,570 (1, 10), 7, 993 (2, 68), 8,026 (2, 62), 8,783 (5,55) , 10,556 (4,22) .

Exemplo 194

6-Fluoro-7-[(2S,3S)-3-hidróxi-2-(hidróximetil)pirrolidin-l-il]-

4- oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il) -1-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente pura)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 384/481

342/421

HO.

ΗΟι-

F

F [1013]

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2il]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (80,0 mg

155 pmol) foi inicialmente carregada em

1,5 ml de

DMF (2S,3S)-2- (hidróximetil)pirrolidin-3-ol hidrocloreto (30,9 mg

201 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (120 pl, 700 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 12 horas. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna

RP18 fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de de ácido fórmico). As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação.

Isso produziu 75 mg do composto desejado pureza de 100%).

[1014] LC-MS (Método 3): R_t = 1,98 min;

(81% de possibilidade

MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]

	NMR (400	MHz, DMSO-d6)	δ	[ppm]:	-0.149	(1.46) ,	-0.008
(11	.75)	, 0.00(	3 (11 .	23), 0.	146	(1.43),	1.386	(12.95)		1.403
(13	.01)	, 1.953	(3.41)	, 1.970	(3	.44), 2.328	(1.14),	, 2.367	(0	• 42) ,
2.670	(1.17),	2.711	(0.42) ,	3.	481 (3.05)	, 4.272	(2.50)	r	4.964
(0.	62) ,	4.986	(1.10),	. 5.006	(1.	33), 5.028	(1.30),	5.051	(1	• 14) ,
5.072	(0.58),	5.185	(2.82) ,	7 .	531 (2.89)	, 7.552	(5.16)	r	7.569
(2.	86) ,	7.976	(7.30),	8.008	(7.(	D8), 8.032	(0.42) ,	8.848	(16	.00) ,
10 .	446	(5.71),	10.470	(5.52).

Exemplo 195

7-[4,4-bis(hidróximetil)piperidin-l-il]-1-(3,5-difluoropiridin

2-il)-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l, 4 di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 385/481

343/421

[1015] 7-Cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naitiridina-3-carboxamida (50,0 mg, 99,1 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, piperidin-4,4-diildimetanol hidrocloreto (20,8 mg, 95% de pureza, 109 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (78 μΐ, 450 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante a noite. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%). As frações do produto foram combinadas e concentradas por evaporação. Isso produziu 36 mg do composto desejado (59% de possibilidade, pureza de 99%).

[1016]	LC-MS	(Método	3) : Rt	= 1, 96	min; MS	(ESIpos)	: m/ z =	614
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	1,364 (	[0,66) ,	1,	378 (	;i,	01) ,
1,393 i	(0,69),	3,278	(1,57),	3,291	(1,64) ,	3,312	(16	, 00) ,	3	, 529
(0,79) ,	4,413	(0,47),	4,427	(1,05) ,	4,440	(0,47),	8,	061 (	: o,	74) ,
8, 095 i	(0,72),	8, 636	(0,86) ,	8, 642	(0,82) ,	8, 958	d,	64) ,	11	, 226

(0,46), 11,251 (0,44) .

Exemplo 196

6-Fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-7-(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 386/481

344/421

[1017] 7-Cloro-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4oxo-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (100 mg, 100% de pureza, 192 pmol) foi inicialmente carregada em 2,1 ml de DMF, ácido etanodioico 2-oxa-6azaspiro[3.3]heptane (1:2) (71,8 mg, 249 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (120 μΐ, 670 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 18 horas. A solução da reação foi deixada em repouso em temperatura ambiente durante o final de semana. Em seguida, a mistura foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%). As frações do produto foram combinadas e concentradas por evaporação. Isso produziu 89 mg do composto desejado (79% de possibilidade, pureza de 99%).

[1018] LC-MS (Método 3): R_t = 2,31 min; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.33), 0.008 (2.26), 4.656 (16.00), 6.297 (0.41), 6.316 (0.57), 6.339 (0.61), 7.556 (1.64), 7.578 (2.94), 7.600 (1.63), 8.020 (2.85), 8.049 (2.83), 8.965 (4.77), 11.258 (1.92), 11.284 (1.84).

Exemplo 197

1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)-7-[(2R)-2-(hidróximetil)pirrolidin-l-il]4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 387/481

345/421

HO

F

Ο

O F

F

N

Ν'

F

In

7-Cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (50,0 mg, 99,1 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (11 μΐ, 99% de pureza, 110 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (60 μΐ, 350 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante a noite. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%) . As frações do produto foram combinadas, liberadas do solvente e liof ilizadas. Isso produziu 30 mg (52% de possibilidade, 98% puro) do composto titular.

[1020] LC-MS (Método 3): R_t = 2,17 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.37), 0.146 (1.76), 1.820 (7.75), 1.934 (7.70), 2.328 (2.31), 2.670 (2.69), 2.711 (0.66), 3.160 (2.09), 3.576 (1.54), 4.710 (1.43), 6.309 (2.91),

6.328 (4.23), 6.352 (4.40), 6.369 (2.97), 8.021 (10.28), 8.054 (10.17), 8.284 (2.97), 8.309 (3.30), 8.335 (3.68), 8.353 (1.87), 8.557 (1.87), 8.612 (16.00), 8.939 (11.22), 8.954 (9.68), 11.287 (12.70) , 11.312 (12.10) .

Exemplo 198

1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)-7-[4-hidróxi-4-(hidróximetil)piperidin-1il]-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 388/481

346/421

[1021] 7-Cloro-l-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-N(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (50,0 mg, 99,1 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, 4-(hidrdximetil)piperidin-4-ol hidrocloreto (19,2 mg, 95% de pureza, 109 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (78 pl, 450 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante a noite. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%). As frações do produto foram combinadas e liberadas do solvente. O resíduo foi purificado por cromatográfia em silica gel (fase móvel: diclorometano a acetato de etila). As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas por evaporação e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 22,3 mg (37% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

[1022]	LC-MS	(Método	D : Rt	= 1,02	min; MS	(ESIpos): m/z	= 600
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO-	-d6) δ	[ppm]: -	-0.149 (	0.70),	-0.008 (	:6.17),
0.008	(5.68),	0.146	(0.70),	1.235	(0.55),	1.284	(0.76) ,	1.298
(1.40) ,	1.312	(1.56),	1.347	(3.39),	1.383	(2.11),	1.491 (	:i. io),
1.524	(1.89),	1.543	(1.89),	1.566	(1.92) ,	1.598	(0.89),	2.041
(1.13),	2.328	(1.01),	2.366	(0.43),	2.670	(1.13),	2.710 (	:o.52) ,
3.147 (	10.11)	, 3.162	(10.20)	, 3.233	(1.01),	3.266	(2.08),	3.912
(2.81) ,	4.329	(12.64) ,	. 4.564	(2.93) ,	4.578	(6.81),	4.592 (	:2.96) ,
6.318	(0.98) ,	6.343	(1.50),	6.360	(1.59),	6.379	(1.04) ,	8.076
(7.76) ,	8.110	(7.60) ,	8.354	(1.74),	8.360	(2.05) ,	8.382 (	:3.11) ,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 389/481

347/421

8.399 (1.92), 8.405 (2.02), 8.638 (8.98), 8.645 (8.52), 8.969 (16.00), 11.212 (5.31), 11.238 (5.07).

Exemplo 199

6-Fluoro-N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) -7-[ (2R)-2(hidróximetil)pirrolidin-l-il]-4-oxo-l-(2,4, 6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

F [1023] 7-Cloro-6-fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (50,0 mg, 95,8 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF, (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (11 μΐ, 99% de pureza, 110 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (58 μΐ, 340 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 55°C durante 8 horas. A solução da reação foi resfriada e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%) . As frações do produto foram combinadas e liberadas do solvente. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%). As frações do produto foram combinadas e liberadas do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (gradiente de acetato de etila/ciclohexano). Após concentração por evaporação, o resíduo foi repurificado por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de ácido fórmico a 0,1%). As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas por evaporação e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. Isso produziu 14,2 mg (25% de possibilidade, 99% puro) do composto titular.

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348/421

[1024]	LC-MS	(Método	3) : Rt	= 2,27	min; MS	(ESIpos) : m/	z =	587
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSO	>-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.99) ,	0.146	(0.	93) ,
1.821	(3.92),	1.933	(3.51),	2.328	(1.13) ,	2.367	(0.90)	, 3	. 670
(1.25)	, 2.711	(0.87) ,	3.346	(1.19),	3.603	(0.64) ,	4.641	(0.	64) ,
6.299	(1.39),	6.317	(2.03),	6.341	(2.15),	6.360	(1.36)	, 7	.518
(1.74)	, 7.540	(6.68),	7.563	(6.85),	7.587	(1.92) ,	8.020	(8.	68) ,
8.052	(8.57),	8.974 (16.00),	11.291	(6.45),	11.316	(6.16),

Exemplo 200

6-Fluoro-7-[6-nidróxi-l,4-diazepan-l-il]-4-oxo-N-(3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro

1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

F [1025] 1,4-Diazepan-6-ol di-hidrobrometo (37,6 mg, 135 pmol) foi inicialmente carregado em 0,2 6 ml de DMF e N,Ndiisopropiietiiamina (170 ui, 970 pmol) . 7-Cloro-6~fluoro-4-oxoN- (3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente pura) (100 mg, 193 pmol) foi dissolvida em 0,79 ml. de DMF e adicionada lentamente em gotas à primeira mistura e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução dst reação foi diluída com acetonitrila, água e TFA e purificada por HPLC preparatório (coluna RP1.8, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 391/481

349/421 filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 37 mg do composto desejado (32% de possibilidade, pureza de 99%).

[1026]	LC-MS (Método 3): Rt	= 1,43 min; MS (ESIpos): m/	z = 5 98
[M+H]+
M-I NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -0.149	(1.01), -	0.008	(8.78),
0.008	(8.35), 0.146 (1.01),	0.853 (0.86)	, 1.234	(1.21)	, 1.387
(11.18)	, 1.404 (11.23), 2	.156 (0.61),	2.328 (	1.59),	2.366
(0.56),	2.570 (3.81), 2.670	(4.29), 2.697	(1.59),	3.627	(1.89),
3.854	(1.84), 3.878 (1.67),	4.729 (1.49)	, 4.989	(0.98)	, 5.010
(1.09) ,	5.033 (1.14), 5.754	(11.43), 7.541	(3.56),	7.547	(3.63),
7.564	(4.21), 7.584 (1.51),	7.993 (7.97)	, 8.027	(7.80)	, 8.868

(16.00), 10.414 (4.90), 10.438 (4.79).

Exemplo 201

N- [ l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1)

F [1027] 7-Cloro-N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1) (100 mg, 184 pmol) foi inicialmente carregada em 1 ml de DMF. (3R,4R)-pirrolidina-3,4diol hidrocloreto (30,8 mg, 221 pmol) foi adicionado, N,Ndiisopropiletilamina (160 μΐ, 920 pmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 392/481

350/421 e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 103 mg do composto desejado (90% de possibilidade, pureza de 98%) .

[1028] Enantiômero 1: ee > 97%, R_t = 7,703 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 4,6 mm; 1 ml/min, 30°C; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm].

[1029] LC-MS (Método 1) : R_t = 1,06 min; MS (ESIpos) : m/z = 611 [M+H]⁺

3Η	NMR	. (400 MH	z, DMSO	-d6) δ	[ppm]: -	0.14 9 (	[0.56) ,	-0.008	(4.36) ,
0.	008	(4.16) ,	0.146	(0.52),	0.3 0 8	(0.79),	0.32 0	(1.84)	, 0.332
(2	. 92)	, 0.345	(3.15),	0.357	(2.45),	0.369	(1.11) ,	0.486	(0.8 6) ,
0.	4 97	(2.37),	0.509	(3.34),	0.521	(2.94),	0.533	(2.22)	, 0.545
(1	.02)	, 0.566	(1.01),	0.57 6	(1.14),	0.587	(2.39) ,	0.599	(2.71),
0 .	60 9	(2.26) ,	0.62 0	(1.96),	0.633	(1.13),	0.650	(1.29)	, 0.67 0
(2	.35)	, 0.683	(2.68) ,	0.696	(2.09) ,	0.717	(0.67),	1.207	(0.50),
1.	219	(1.14),	1.227	(1.75),	1.240	(2.91) ,	1.249	(2.16)	, 1.260
(2	.69)	, 1.272	(1.47),	1.281	(0.95),	2.328	(0.94),	2.3 67	(0.61),
9	670	(0.98) ,	2.711	(0.58),	3.066	(1.02) ,	3.700	(1.05)	, 3.906
(2	.19)	, 4.022	(1.54),	4.434	(0.6 7) ,	4.457	(1.66),	4.479	(2.15),
4 .	501	(2.09) ,	4.522	(1.69),	4.545	(0.63),	5.202	(4.77)	, 7.556
(3	.48)	, 7.577	(6.29),	7.5 97	(3.4 8) ,	8 . 011	(9.15),	8.043	(8.9 9) ,
8.	838	(16.00),	10.542	(6.29), 10.566	(6.04) .

Exemplo 202

N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-7-[(3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2)

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351/421

F [1030] 7-Cloro-N-[l-ciclopropil~2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6fluor0-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2) (100 mg, 184 pmol) fol inicialmente carregada em 1 ml de DMF. (3R,4R)-pirrolidina-3,4diol hidrocloreto (30,8 mg, 221 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (160 μΐ, 920 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em

t e mp e r a t u r a a mb i e n t e	durante	a	noite	Água/acetonitrila/TFA
foram adicionados, e a	solução	da	reação	foi purificada por HPLC
preparatório (coluna	RP18,		fase	móvel: gradiente de
acetonitrila/água com	a d i ç a o	de	TEA a	0,1%) . As frações do

produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 105 mg do composto desejado (92% de possibilidade, pureza de 98%).

[1031] Enantiômero 2: ee > 96,5%. R_t = 6,54 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IA, 5 μπι, 250 x 4, 6 mm; 1 ml/min, 30°C;

fase móvel: 80% isohexano/20% etanol	; detecç	:ão: 22 0	nm] .
[1032]	LC-MS (Método 1): Rt = 1,06	min; MS	(ESIpo:	s) : m/	z = 611
[M+H]+
τΗ NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:	-0.149	(0.68),	0.146	(0.64),
0.308	(0.75), 0.321 (1.88), 0.333	(2.90),	0.345	(3.19)	, 0.357
(2.48),	0.369 (1.09), 0.487 (0.83),	0.499	(2.31),	0.511	(3.27),
0.523	(2.86), 0.534 (2.19), 0.547	(1.02) ,	0.566	(0.95)	, 0.588
(2.37),	0.600 (2.70), 0.609 (2.25),	0 . 621	(1.97),	0.634	(1.13),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 394/481

352/421

0.65 0	(1.24) ,	0.671	(2.36) ,	0.684	(2.66) ,	0.696	(2.08)	, 0.718
(0.67)	, 1.206	(0.50),	1.227	(1.70),	1.239	(2.83),	1.249	(2.23),
1.260	(2.64),	1.271	(1.51),	1.293	(0.42),	2.328	(0.94)	, 2.367
(0.42)	, 2.671	(0.99),	2.710	(0.41),	3.074	(1.03),	3.691	(1.09),
3.903	(2.19) ,	4.017	(1.59),	4.432	(0.64),	4.455	(1.67)	, 4.477
(2.14)	, 4.498	(2.12),	4.520	(1.69),	4.544	(0.63),	5.203	(5.43),
7.555	(4.56) ,	7.577	(8.2 9) ,	7.598	(4.45),	8.012	(8.76)	, 8.044
(8.61)	, 8.838	(16.00),	10.543	(6.02)	, 10.56E	> (5.80)

Exemplo 203

N-(1,l-diciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-7-[(3R, 4R)-3, 4-dihidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

F [1033] 7-Cloro-N-(1,l-diciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (70,0 mg, 131 umol) foi inicialmente carregada em 0,7 ml de DMF. (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol hidrocloreto (22,0 mg, 157 pmol) e N, N-diisopropiletilamina (110 μΐ, 660 μιηοΐ) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 395/481

353/421 produziu 71 mg do composto desejado (88% de possibilidade,

pureza de 98%)	(Método 1) : Rt	- 1,04	min; MS (ESIpos) : m/z = 601
[1034]	LC-MS
[M+H]+
M-I NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.68), -	0.008	(5.38),
0,008	(4.77),	0.146 (0.65),	0.458	(1.16)	, 0.469	(2.08)	, 0.481
(3.81)	, 0.493	(4.94), 0.505	(5.07),	0.516	(3.30),	0.52 7	(2.52),
0.552	(1.70),	0.564 (3.47),	0.57 8	(4.05)	, 0.586	(5.38)	, 0.600
(4.90)	, 0.608	(3.68), 0.622	(4.87) ,	0 . 633	(4.05) ,	0.645	(5.89),
0.658	(4.94),	0.672 (1.97),	0.68 5	(2.55)	, 0.699	(4.87)	, 0.710
(5.55)	, 0.723	(4.26), 0.733	(2.72),	0.747	(1.02),	1 .175	(0.65) ,
1.518	(1.60) ,	1.533 (3.51),	1.54 0	(3.74)	, 1.553	(6.26)	, 1.567
(3.51)	, 1.574	(3.17), 1.589	(1.36),	1. 988	(1.16),	2.086	(5.69),
2.32 8	(1.09),	2.367 (0.71),	2.670	(1.23)	, 2.711	(0.78)	, 3.072
(0.95)	, 3.684	(1.02), 3.901	(2.04),	4.021	(1.67),	5.198	(4.36) ,
5.754	(3.34),	7.553 (3.88),	7.575	(6.98)	, 7.595	(3.91)	, 8.034
(9.12)	, 8.066	(8.99), 8.776	(16.00),	9.878	(11.85) .

Exemplo 204

N- [ l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6-fluoro-7-(2-oxa6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1)

[1035] 7-Cloro-N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8 nattiridina-3-carboxamida (enantiômero 1) (150 mg, 276 pmol) foi inicialmente carregada em 1,5 ml de DMF e N,Ndiisopropiletilamina (480 μΐ, 2,8 mmol) e ácido etanodioico 2oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (1:2) (59,6 mg, 207 pmol) foram adicionados em temperatursi ambiente.

A solução da reação foi

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 396/481

354/421 agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). Isso

produziu 160	mg do	compost	o desejado (94% de ;	possibili	dade,
pureza	de 98%)	•
[1036]	LC-MS	(Método	1) : Rt	= 1,21	min; MS (ESIpo	s) : m/z =	= 607
[M+H]7
M-I NMR	(400 MHz, DMSO	-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.97),	-0.008 (7	.80) ,
0.146	(0.88),	0.310	(0.64),	0.32 3	(0.97)	, 0.3 3 5	(0.97),	0.346
(0.82)	, 0.493	(0.74),	0.5 0 4	(1.09),	0.517	(0.92),	0.528 (0	.70) ,
0.580	(0.80),	0.593	(0.86),	0.680	(0.88)	, 1.222	(0.58),	1.234
(1.01)	, 1.254	(0.88),	2.073	(9.20),	2.327	(1.58),	2.366 (0	.74),
2.670	(1.58),	2.710	(0.74),	4.272	(0.43)	, 4.446	(0.70),	4.468
(0.86)	, 4.489	(0.82) ,	4.511	(0.64),	4.655	(16.00),	7.541 (1	.70) ,
7.563	(3.25),	7.585	(1.73),	7.999	(2.88)	, 8.027	(2.85),	8.833
(5.07)	, 10.507	(1.95),	10.531	(1.91)

Exemplo 205

- [ 3,3 - b i s (h i d r ó x i me t i 1.) aze t i d 1. n -1 - i 1 ] - N - [ 1 - c i c 1 o p r o p i 1. 2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1)

F [1037] N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6-fluoro-7(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l, 8-naf tiridina.-3-carboxamida (enantiômero 1) (150 mg, 247 pmol) foi inicialmente carregada em ácido trifluoroacético (1,5 ml, 20 mmol), 1,5 ml de água e 1,5 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada em

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 397/481

355/421 temperatura ambiente durante 2 dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso

produziu um	total de 115	mg do	composto desejado	(7 3 % de
possibi	.1 idade,	pureza de 98%)
[1038]	LC-MS	(Método 3) : Rt	- 1,99	min; MS (ESIpo	s) : m/	z ;	- 62 5
[M+H]4
-τΗ NMR	(400 Mi	íz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.47) ,	0.146	(0	. 44) ,
0.304	(0.53),	0.316 (1.31),	0.328	(2.04),	0.34 0	(2.20)	r	0.352
(1.72) ,	0.365	(0.74), 0.483	(0.59),	0.495	(1.58),	0.507	(2	.26) ,
0.519	(1.97) ,	0.531 (1.51),	0.542	(0.72),	0.563	(0.67)	r	0.585
(1.65) ,	0 /	(1.87), 0.607	(1.59),	0 . 618	(1.38),	0.630	(0	.76),
0.648	(0.85),	0.669 (1.65),	0.682	(1.90),	0.694	(1.43)	f	0.715
(0.46) ,	1.223	(1.12), 1.235	(1.99),	1.245	(1.56),	1.256	(1	.80) ,
1.268	(1.01),	2.329 (0.50),	2.671	(0.54),	3.475 (	15.57)	f	3.488
(16.00)	, 4.131	(1.02), 4.425	(0.49) ,	4.448	(1.17),	4.470	(1	.51) ,
4.492	(1.47),	4.514 (1.19),	4.537	(0.49),	4.838	(4.89)	f	4.851
(11.09)	, 4.864	(4.84), 7.532	(3.57),	7.554	(6.85),	7.57 6	(3	.60) ,
7.971 i	(5.68),	8.000 (5.62),	8.814 (]	.0.62),	10.540	(4.12),	1	0.564

(3.97) .

Exemplo 206

N-[l-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]-6-fluoro-7-(2-oxa6-azaspiro[3.3]hept-6-11)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l ,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 398/481

356/421

7-Cloro-N-[1-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]- 6

4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamid (enantiômero 2) (15 0 mg, 2 7 6 pmo1) fol inicialmente

?.ar regada em 1,5 de DMF e N,Ndiisopropiletilamina (480 μΐ, 2,8 mmol) (1:2) mg, pmo 1) fol adicionado em temperatui ambiente .

reação foi em temperatura durante noite .

adicionados foi purificada por HPLC preparatory

RP18, fase móvel:

de [M+H] de acet mg do (400 MHz

0.347 (0.94), 0.529 (0.72)

0.613 (0.6 3)

0.646 (0.68) (0.48)

2.073 (0.86) ,

7.563 (3.20) (4.83), 10.508

Exemplo 207 com adição de mposto desejado (9 p o s s i b i1idade mm;

MS (ES (0.80) (0.40) (1.69) [ppm]:

0.505 . 98)

7.999

0.5 92 (0.89) (0.73)

41)

0.680 (0.8 8), 0.692

1.255 (0.87)

4.4 68

4.656 (16.0 0), (2.70), 8.028 (1.95), 10.532 (1.89).

[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-1

7.541 (2.69) ciclopropil tafluoropropil]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 399/481

357/421 trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2)

F [1041] N- [ 1-ciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil]- 6-fluoro-7(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2) (145 mg, 239 umol) foi inicialmente carregada em 1,5 ml de ácido trifluoroacético, 1,5 ml de água e 1,5 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada em. temperatura ambiente durante 2 dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/águsi com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu um total de 109 mg do composto desejado (72% de possibilidade, pureza de 98%) .

[1042] r M _L pr 1 +	LC-MS	(Método	3) : Rt	= 1,99 min; MS (ESIpos): m/z =	62 5
rJ.T .Π. J 3Η NMP	i (400	MH z,	DMSO~d6)	δ [ppm]:	-0.149	(1.39),	-0	. 0 0 8
(10.57)	, 0.0	08 (10	.54), 0.	146 (1.26),	0.315	(1.31),	0	. 327
(2.02),	0.33 9	(2.27)	, 0.351	(1.72), 0.364	(0.76) ,	0.494	(1.	61) ,
0.506	(2.27),	0.518	(1.97),	0.530 (1.58)	, 0.562	(0.68)	, 0	. 5 8 5
(1.64) ,	0.597	(1.88)	, 0.606	(1.5 6), 0.616	(1.37),	0.630	(0.	7 6) ,
0.648	(0.85),	0.668	(1.64) ,	0.681 (1.91)	, 0.693	(1.47)	, 1	.222
(1.17),	1.235	(2.13)	, 1.244	(1.56), 1.255	(1.86),	1.267	(I.	01) ,

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 400/481

358/421

2.32 8	(1.50),	2.367	(0.98), 2.670	(1.31)	, 2.710	(0.82), 3.473
(15.78)	, 3.486 (16.	00), 4.138 (1	.01) ,	4.424	(0.46), 4.448
(1.17),	4.470	(1.53),	4.492 (1.50),	4.512	(1.15),	4.536 (0.49),
4.836 !	(5.16) ,	4.850	(11.96), 4.863	(5.00)	, 7.531	(3.88), 7.553
(7.18) ,	7.575	(3.74),	7.970 (6.53),	7.999	(6.39),	8.813 (11.85),
10.539	(4.31),	10.563	(4.01) .
Exemplo	208

N-(1,l-diciclopropil~2,2, 3,3,3-pentafluoropropil)-7-[(3R,4R)-

3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6- trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

[1043] 7-Cloro-N-(1,1-diciclopropil-2,2,3,3,3pentafiuoropropil)-6-fluoro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (65,0 mg, ill pmol) foi inicialmente carregada em 0,61 ml de DMF. (3R,4R)-pirrolidina-

3,4-diol hidrocloreto (18,6 mg, 134 umol) e N,N diisopropiletilamina (97 ul, 560 pmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi diluída com acetato de etila, extraída duas vezes com água e lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. O residuo foi purificado por cromatografia em camada espessa (fase móvel: diclorometano/m.etanol: 30/1). Isso produziu 39 mg do composto desejado (52% de possibilidade, pureza de 97%).

[1044] LC-MS (Método 3): R_t = 2,11 min; MS (ESIpos): m/z - 651 [M+H]⁺

LH NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: -0.149 (1.39), -0.008 (11.73), 0.146 (1.28), 0.458 (1.22), 0.481 (3.72), 0.494 (5.46),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 401/481

359/421

0.507	(4.88),	0.516	(3.66),	0.530	(2	18) ,	0.573	(1.63)	, 0.585
(3.57)	, 0.607	(5.78)	, 0.621	(5.05),	0	642	(5.31),	0.653	(4.70),
0.665	(6.0 4) ,	0.67 8	(4.62),	0.7 4 6	(2	09) ,	0.7 5 9	(4.73)	, 0.771
(5.6 9)	, 0.782	(4.94)	, 0.795	(3.37),	1	236	(0.41),	1.583	(1.57),
1.603	(4.07),	1.618	(6.21) ,	1.633	(3	80) ,	1.652	(1.34)	, 2.328
(1.48)	, 2.367	(1.02)	, 2.670	(1.48),	2	711	(0.96),	2.731	(2.90) ,
2.891	(3.72) ,	3.0 69	(1.13),	3.692	(1	13) ,	3.902	(2.38)	, 4.017
(1.66)	, 5.202	(4.79)	, 7.551 (4.24),	7	57 3	(7.64),	7.594	(4.18),
7.952	(0.46) ,	8.036	(9.03),	8.068	(8.	94) ,	8.781	(16.00)	, 9.849

(11.73).

Exemplo 209

N-(1, l-diciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-6-fluoro-7-(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-11)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dih 1 d r o -1, 8 - n a f t i r 1 d i n a - 3 - c a r b o x a m 1 d a

F [1045] 7-Cloro-N-(1,l-diciclopropil-2, 2,2-trifluoroetil)-6fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (110 mg, 206 pmol) foi inicialmente carregada em 1,1 ml de DMF e N, N-diisopropiletilamina (360 μΐ, 2,1 mmol) e ácido etanodioico 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (1:2) (44,6 mg, 155 pmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 402/481

360/421 reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 103 mg do composto desejado (83% de possibilidade, pureza de 99%).

[1046] LC-MS	(Método	1) : Rt	= 1,24	min; MS (ESIpo	s) : m/z	= 597
[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	0.008	(1.2 9) ,	0.467	(0	• 73),
0.477 (1.28),	0.489	(1.66),	0.501	(1.73)	, 0.512	(1.08),		0.523
(0.83), 0.549	(0.55),	0.561	(1.16),	0.575	(1.38),	0.583	(1	. 83) ,
0.597 (2.14),	0.612	(1.47),	0.621	(1.72)	, 0.635	(2.11),		0.648
(1.72), 0.661	(0.65) ,	0.674	(0.8 7) ,	0.688	(1.65),	0.699	(1	.84) ,
0.711 (1.41),	0.723	(0.91),	1.157	(0.53)	, 1.175	(1.07),		1.193
(0.55), 1.234	(0.46) ,	1.511	(0.59),	1.526	(1.23),	1.533	(1	.33) ,
1.547 (2.25),	1.561	(1.23),	1.5 68	(1.10)	, 1.582	(0.48),		1.989
(1.96), 4.021	(0.56),	4.039	(0.57),	4.653	(16.00),	7.540	(1	. 63) ,
7.562 (3.02),	7.584	(1.63),	8.022	(2.63)	, 8.052	(2.62),		8.7 7 4
(4.75), 9.847	(3.87).
Exemplo 210
7- [3,3-bis (hidróxim.etd	.1) aze t i	din-l-i	1]-N-C	.., 1 - dicic	lopropi	Τ-
2,2,2-trifluoroetil)-í	'-fluoro	-4-oxo-	1~ (2,4	6-triflu	orofeni	Ι )	-
1,4-di-hidro-l	,8-naftiridina-	3-carbo	xamida

F [1047] N- (1,l-diciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)-6-fluoro-7- (2oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (101 mg, 169 pmol) foi inicialmente carregada em 1,1 ml de ácido trifluoroacético, 1,1 ml de água e 1,1 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 403/481

361/421

RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O residue· foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate· de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação.

Isso produziu	7 3 mg do composto des	;e j ado	(69% de	possibili	dade,
pureza	de 98%)	•
[1048]	LC-MS	(Método	3): Rt = 2,04	min; MS (ESIpos): m/	z --	= 615
[M+H]+
3Η NMR	(400 MHz, DMSQ-~d6) δ [ppm] : ·	-0.150	(0.53),	-0.008	(5	.14) ,
0.008	(3.74),	0.146	(0.41), 0.477	(2.86)	, 0.490	(3.72)	Λ	0.501
(3.85),	0.52 3	(2.02)	, 0.549 (1.30),	0.5 60	(2.71),	0.575	(3	.25) ,
0.583	(4.07) ,	0.597	(4.09), 0.617	(3.56)	, 0.638	(4.71)		0.651
(3.83),	0 · 6 ó 4	(1.54)	, 0.679 (1.91),	0 . 693	(3.58),	0.70 4	(4	.17) ,
0.716	(3.19),	0.727	(2.12), 1.233	(0.56)	, 1.398	(0.74)	f	1.513
(1.40) ,	1.52 8	(3.00)	, 1.535 (3.25),	1.549	(5.10),	1.5 63	(2	. 94) ,
1.570	(2.49) ,	1.584	(1.01), 2.073	(0.82)	, 2.328	(1.36)	f	2.366
(0.60) ,	2.67C	) (1.15), 2.710 (0.	43) ,	3.4 7 2	(15.94),		3.485
(16.00)	, 4.11	.9 (1.	05), 4.834 (4.	.67) ,	4.847	(11.54),		4.861
(4.71) ,	7.530	(4.15)	, 7.551 (7.26),	7.573	(4.17),	7.992	(8	. 12) ,
8.021 (	7.88) ,	8.752	(14.09), 9.875 (9.11).

Exemplo 211

N-(1,l-diciclopropil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-6~fluoro~7-(2oxa-6-azaspiro[3.3 jhept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)1,4 - d i - h i d r o -1, 8 - n a f t i r i d i n a - 3 - c a r b o x a m. i d a

F

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 404/481

362/421 [1049] 7-Cloro-N-(1,l-diciclopropil-2,2,3,3,3pentafluoropropil)-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (100 mg, 171 pmol) foi inicialmente carregada em 0,93 ml de DMF e N,Ndiisopropiletilamina (300 pl, 1,7 mmol) e ácido etanodioico 2oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (1:2) (37,0 mg, 128 pmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação.

O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 7« mg ao composto desejado (70% de possibilidade, pureza de 99%).

[1050] LC-MS (Método 1) : R_t = 1,29 min; MS (ESIpos) : m/z = 647 [M+H]⁺

-^τΗ NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.023 (0.56),

-0.008	(5.12),	0.008	(4.77),	0
(1.56)	, 0.503	(1.47),	0.52 4	(0
0.603	(1.73),	0.617	(1.90) ,	0
(1.83)	, 0.666	(1.34),	0.733	(0
0.769	(1.41),	0.783	(0.97),	1
(0.48)	, 1.596	(1.18),	1.611	(1
2.328	(0.74),	2.366	(0.55),	2
(0.79)	, 2.710	(0.54),	4.653	(16
7.581	(1.69),	8.025	(3.04),	8
(3.56)	•
Exemplo 212

.14 6	(0.63),	0.476	(1.08)	f	0.489
6 9),	0.569	(0.47),	0.5 81	(1	.08) ,
62 8	(1.56),	0.640	(1.72)	f	0.654
65) ,	0.747	(1.38),	0.759	(1	.65) ,
175	(0.44),	1.234	(0.81)	f	1.575
90) ,	1 . 625	(1.10),	1.988	(0	.81) ,
523	(1.79),	2.665	(0.58)	Λ	2.670
.00) ,	7.538	(1.67),	7.55 9	(3	. 03) ,
054	(2.96) ,	8.777	(5.19)	f	9.818

7-[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-N-(1,1-diciclopropil

2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-6-fluoro-4-oxo-l- (2,4,6 t r i f .1 u o r o f e n _i 1 )-1,4- d i - h _i dr o -1, 8 - n a f t i r i d i n a - 3 - c a rb o x ami da

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 405/481

363/421

F [1051] Ν-(1,l-diciclopropil-2,2, 3,3,3-pentafluoropropil)-6fluoro-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (75, 0 mg, 116 pmol) foi inicialmente carregada em 0,73 ml de ácido trif luoroacético, 0,73 ml de águêit e 0,73 ml de acetonitrila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol, e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 44 mg do composto desejado (56% de possibilidade, pureza de 98%).

[1052] LC-MS (Método 3) : R_t [M+H]⁺

2,16 min; MS (ESIpos): m/z = 665 ⁷Η NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: -0.150 (0.64), -0.008 (5.04),

0.008 (4.74), 0.146 (0.55), 0.491 (3.45), 0.504 (3.22), 0.526 (1.41), 0.582 (2.36), 0.604 (3.62), 0.618 (3.82), 0.645 (3.27),

0.658 (3.89), 0.671 (2.90), 0.752 (2.98), 0.764 (3.70), 0.776 (3.18), 1.235 (0.62), 1.599 (2.63), 1.614 (4.19), 1.627 (2.53),

2.328 (1.31), 2.368 (0.64), 2.670 (1.41), 2.710 (0.52), 3.471 (15.83), 3.484 (16.00), 4.132 (1.04), 4.835 (5.06), 4.849 (12.18), 4.862 (4.99), 7.528 (3.94), 7.551 (6.85), 7.572 (3.84),

7.995 (7.42), 8.024 (7.12), 8.757 (13.07), 9.846 (7.81).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 406/481

364/421

Exemplo 213

6-Fluoro-7- (2-oxa -6-azaspiro [3.3] hept -6-11) -4-oxo-N- [ 1, 1, 1,2,2pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1) h₃c o o

CH₃ ch₃ dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1) (150 mg, 268 pmol) foi inicialmente carregada em 1,5 ml de DMF e N,Ndiisopropiletilamina (470 μΐ, 2,7 mmol) e ácido etanodioico 2oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (1:2) (57,9 mg, 201 pmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água/acetonitrila/TFA. foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 123 mg do composto desejado (72% de possibilidade, pureza de 98%).

[1054] LC-MS (Método 1): R_t = 1,31 min; MS (ESIpos) : m/z = 623 [M+H]⁺

LH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.102 (16.00), 4.657 (10.77),

4.678 (0.51), 4.708 (0.42), 4.753 (0.44), 4.780 (0.42), 7.539

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 407/481

365/421 (1.26), 7.561 (2.36), 7.583 (1.24), 8.032 (2.26), 8.061 (2.18),

8.856 (4.05), 10.687 (1.25), 10.713 (1.19).

Exemplo 214

7- [3, 3-bis (hidróximetil) azetidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentaf luoro-4,4-dimetilpentan-3-il] -1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomero 1)

[1055] 1,6 ml de acetonitrila, 1,6 ml de água e 1,6 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados a 6-fluoro-7-(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept.-6-.il)-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentaf luo.ro-4,4dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-nidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1) (120 mg, 98% de pureza, 189 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A solução da reação foi purificada diretamente por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TEA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O residuo foi. dissolvido em. diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate· de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu um total de 102 mg do composto desejado (83% de possibilidade, pureza de 98%).

[1056] LC-MS (Método 1) : R_t = 1,14 min; MS (ESIpos) : m/z = 641 [M+H]⁺

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 408/481

366/421

τΗ 'NMR	(400 MHz, DMSO·	-do) δ	[ppm]:	-0.008	(1.02),	0.00 8	(0.91),
1.10 4	(16.00), 2.328	(0.56),	2.670	(0.54),	3.472	(5.03)	, 3.486
(5.11),	4.680 (0.43),	4.707	(0.43),	4.7 54	(0.46) ,	4.780	(0.45),
4.839	(1.68), 4.853 i	í 4.0 5) ,	4.866	(1.67) ,	7.530	(1.27)	, 7.552
(2.42),	7.574 (1.30),	8.004	(2.43),	8.033	(2.39) ,	8.837	(4.32),
10.716	(1.34), 10.742	(1.24) .

Exemplo 215

6-Fluoro-7- (2-oxa~6~azaspiro [3.3] hept-6-il) -4-oxo-N- [1, 1, 1,2,2pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-il]-1-(2,4, 6-trifluorofenil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2)

[1057] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[l,l,l,2,2-pentafluoro-4,4dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2) (150 mg, 268 pmol) foi inicialmente carregada em 1,5 ml de DMF e N,Ndiisopropiletilamina (470 μΐ, 2,7 mmol) e ácido etanodioico 2oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (1:2) (57,9 mg, 201 μιηοΐ) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com. adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação.

O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 409/481

367/421 evaporação. Isso produziu 122 mg do composto desejado (72% de possibilidade, pureza de 98%).

[1058]	LC-MS (	Método	1) : Rt	= 1,31 min; PIS	(ESIpos):	: m/ z =	62 3
[M+H]+
MI NMR	(400 MH	z, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0,008	(0,66), 0,	0 0 8	(0,	52) ,
1, 102	(16,00),	2,524	(0,75),	4, 65 6	(10,99),	4, 678 (0	,52)	. 4	,706
(0,4 6) ,	4,7 52	(0,45),	4,778	(0,43),	7,53 9	(1,20), 7,	5 61	(2,	29) ,
7,583	(1,22),	8,032	(2,18) ,	8,061	(2,14) ,	8,856 (3,	81) ,	10	,686
(1,28) ,	10,713	(1,22)	•
Exemplo 216

7-[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2)

[1059] 1,6 ml de acetonitrila, 1,6 ml de água e 1,6 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados a 6-fluoro-7-(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2) (120 mg, 98% de pureza, 189 pmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A solução da reação foi purificada diretamente por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas

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368/421 vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu um total de 9’7 mg do composto desejado (79% de possibilidade, pureza de 98%).

[1060]	LC-MS	(Método 1) : Rt	= 1,14	min; MS	(ESIpoí	s) : m/	z =	641
[M+H]+
FH NMR	(400 P	IHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(0.78),	0.008	(0.	79) ,
1.105	(16.00)	, 3.473 (5.01),	, 3.486	(5.13),	4.681	(0.40)	Δ r	.7 07
(0.41) ,	4.754	(0.42), 4.781	(0.42) ,	4.839	(1.70),	4.853	(4.	02) ,
4 * õ 6 6	(1.66),	7.530 (1.22),	7.552	(2.31),	7.574	(1.21)	, 8	. 004
(2.16) ,	8.03	3 (2.10), 8.8	38 (3.	89), 1.0	.716 (1	.29) ,	1.0	.742

(1.23).

Exemplo 217

7-[ (3R, 4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetil.pentan-3-il ]-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1)

F [1061] 7-C.loro -6-f luoro-4-oxo-N- [ 1, 1, 1,2,2-pentafluoro-4,4 dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-nidro-l,8 naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 1) (100 mg, 179 pmol) foi inicialmente carregada em 0,97 ml de DMF. (3R,4R)-pirrolidina-

3,4-diol hidrocloreto (29,9 mg, 214 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (160 μΐ, 890 μπιοί) foram adicionados, e mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com. adição de TFA a 0,1%) . As

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369/421 frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e um. pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. 0 resíduo foi purificado em silica gel (fase móvel: isocrático: diclorometano/metanol = 50/1). Isso produziu 69 mg do composto desejado (60% de possibilidade, pureza de 98%).

Enantiômero 1: de > 88%. R_t = 5,356 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 4, 6 mm; 1 ml/m.in, 70°C; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm].

[1062] LC-MS (Método 1): R_t = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 627 [M+H]⁺

LH NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ [ppm]: -0.008 (1.17), 0.008 (0.96), 1.109 (16.00), 2.523 (0.73), 3.903 (0.47), 4.761 (0.41), 4.787 (0.41), 5.205 (0.97), 7.554 (0.90), 7.576 (1.58), 7.596 (0.88), 8.044 (2.11), 8.076 (2.07), 8.861 (3.54), 10.720 (1.27), 10.747 (1.22) .

Exemplo 218

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N [1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4-dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6 t r i f I. u o r o f e n 1.1 )-1,4- d i - h 1. dr o -1, 8 - n a f t i r i d i n a - 3 - c a rb o x ami da (enantiômero 2)

F [1063] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-[1,1,1,2,2-pentafluoro-4,4dimetilpentan-3-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida (enantiômero 2) (100 mg, 179 pmol) foi

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 412/481

370/421 inicialmente carregada em 0,97 ml de DMF. (3R,4R)-pirrolidina-

3,4-diol hidrocloreto (29,9 mg, 214 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (160 μΐ, 890 pmol) foram adicionados, e mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água/acetonitrila/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com. adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O residuo foi dissolvido em diclorometano e um pouco de metanol e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram, reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. O resíduo foi purificado por silica gel (fase móvel: isocrático: diclorometano/metanol = 50/1). Isso produziu 72 mg do composto desejado (63% de possibilidade, pureza de 98%).

Enantiômero 2: de > 88,5%. R_t = 4, 677 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 4,6 mm; 1 ml/min, 70°C; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm] .

[1064]	LC-MS (Método 1) : Rt	= 1,11	min; MS (ESIpo:	3) : m/z = 62 7
[M+H]3
-τΗ NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008 (1.06),	0.00 8	(0.99),
1.10 9	(16.00), 2.074 (0.	44) ,	2.523	(0.76), 3.912	(0.47)	, 4.713
(0.41) ,	4.760 (0.42), 4.	7 8 8	(0.41) ,	5.208 (1.00),	7.554	(0.82),
7.575	(1.47), 7.595 (0 /	79) ,	8.044	(2.15), 8.076	(2.10)	, 8.861
(3.89) ,	10.720 (1.28), 10	.746	(1.21)	•
Exemple	> 219

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l(2,4,6-trifluorofenil)-N-[ (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 413/481

371/421

Ο

Ο

N CH,

H ³

F

F

[1065] 7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo

1- (2,4,6-trif1 ml de DMF (95,2 mg, 250 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (160 pl, 910 pmol) foram adicionados (2R)-1,1,1-trifluoropropan(25 pl adi lução da foi agitada em temperatu durante noite .

Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a purificada por HPLC preparatory

RP18, fase móvel:

com de

As frações do produto mbinado por evaporação.

com aquosas foi dissolvido aquosa saturada bicarbonate lavado duas de sódio.

vezes ombinadas or am reextraidas com diclorometano.

orgânicas mbinadas foram secadas em ulfato de sódio iltradas adas por evaporação produziu 74 mg do compo desejado (60% de de 98%) .

LC-MS (Método 1) : R_t min; MS (ESIpos): m/z

H-I NMR [ppm]

-0.008 (3.06)

0.008 (2.77) (400 MHz, DMSO-d6)

1.3 65	(15.90) ,	1.383	(16.00), 2.328	(0.77	), 2.366 (0.83), 2.670
(0.83)	, 2.710	(0.77),	3.068	(0.77),	3.690	(0.81), 3.899	(1.	79) ,
4.009	(1.19),	4.861	(1.19),	4.881	(1.83)	, 4.902 (1.85)	f	. 921
(1.15)	, 4.939	(0.42) ,	5.196	(3.96),	7.55 6	(3.94), 7.578	(7.	04) ,
7.599	(3.87),	7.988 (	7.81),	8.020 (r	7.73),	8.837 (13.58),	10	.382
(5.10)	, 10.4 0 5	(4.90) .

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 414/481

372/421

Exemplo 220

7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N(2,2,2-trif luoroetil) -1- (2,4 , 6-trif luorofenil) -1,4-di-hidro-l, 8naftiridina-3-carboxamida

[1067] 7-[(3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-ácido carboxilico (80,0 mg, 182 umol) foi inicialmente carregado em 1,4 ml de DMF, HATU (83,1 mg, 219 umol) e N,Ndiisopropiletilamina (140 ul, 820 pmol) foram adicionados e 2,2,2-trifluoretanamina (21,6 mg, 219 pmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada espessai (fase móvel: diclorometano/metanol = 10/1). Isso produziu 34 mg do composto desejado (35% de possibilidade, pureza de 98%).

[1068]	LC-MS	(Método	D : Rt	= 0,83	min; MS (ESIpo;	s) : m/	z = 521
[M+H]+
7Η NMR	(400 MHz, DMS	O-d6) δ	[ppm]:	2.074 (1.03),	2.328	(0.64),
2.3 67	(0.59),	2.670	(0.55),	2.711	(0.56), 3.058	(0.83)	, 3.6 7 7
(0.89),	3.902	(1.78),	4.192	(1.23),	4.217 (3.82),	4.233	(4.22),

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 415/481

373/421

4.241	(3.96),	4.257	(3.78),	4.282	(1.17),	5.196	(5.02), 7.556
(3.74)	, 7.578	(6.60),	7.599	(3.65),	7.995	(8.81),	8.026 (8.46),
8.838	(16.00),	10.299	(2.67),	10.316	(5.50),	10.332	(2.37) .

Exemplo 221

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-ilj-6-fluoro-4-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisomeros)

[1069]

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-di hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxilico (mistura de atropisômero) (326 mg, 715 pmol) foi inicialmente carregado em 3,1 ml de DMF, HATU (299 mg, 787 gmol) e N,N-diisopropiletilamina (500 μΐ, 2,9 mmol) foram, adicionados e 2,2,2-tr.i.fluoret.anam.ina (62 μ.1, 790 μιηοΐ) foi adicionado. A. solução da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados, e a solução da reação foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O residue foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 200 mg do composto desejado (49% de possibilidade, pureza de 95%).

[1070] LC-MS (Método 3) : R_t = 1,59 min; MS (ESIpos) : m/z = 537 [M+H]⁷

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 416/481

374/421

τΗ NMR	. (400 MH	:z, DMSO	-do) δ	[ppm]:	-0.008	(1.90) ,	0.00 8	(1.89),
2.073	(6.60),	2.328	(0.43),	2.366	(0.46)	, 2.670	(0.51)	, 2.710
(0.4 9)	, .3.014	(0.51),	3.22 8	(0.52),	3.692	(0.57),	3.897	(1.15),
4.011	(0.80),	4.192	(0.87),	4.216	(2.57)	, 4.233	(2.83)	, 4.241
(2.64)	, 4.257	(2.58),	4.282	(0.7 9) ,	5.196	(3.43),	5.754	(16.00),
7.685	(0.54),	7.692	(0.86),	7.702	(0-91)	, 7.708	(0.98)	, 7.716
(1.72)	, 7.725	(1.81),	7.731	(1.85),	7.738	(2.30),	7.748	(2.06) ,
7.7 62	(1.52),	7.998 (	5.32),	8.030 (	5.2 9) ,	8.788	(10.64) ,	10.315
(1.72)	, 10.331	(3.64),	10.347	(1.65)

Exemplo 222 [1071 ] 1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil) -

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 1)

197 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-(2,2,2-trif luoroet.il)-

1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak) IA, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 75% n-heptano / 25% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 40°C, detecção: 220 nm) .

Atropisômero 1: 84 mg (pureza estereoquímica 99%) [1072] R_t = 10,527 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak

IA, 1 ml/min;	5 pm, 250 x 4,6 mm; f	ase móvel: 80%	n-hexanο /	20%
isopropanol +	0,2% de DEA; detecção:	235 nm]	•
LC-MS (Método	3) : Rt = 1,5 9 min; MS	(ESIpos)	: m/z =	537 [M+H] ’
ΊΗ NMR (400 N	1Hz, DMSO-d6) δ [ppm] :	-0.008	(0.86),	0.0 0 8	(0.	79) ,
2.073 (16.00)	, 2.328 (0.48), 2.670	(0.47),	3.896	(0.71)		. 192
(0.56), 4.216	(1.54), 4.233 (1.68),	4.241	(1.55),	4.257	(1 .	50) ,
4.282 (0.44),	5.195 (1.82), 7.685	(0.64),	7.691	(0.96)	, 7	.708
(1.10), 7.715	(1.58), 7.738 (2.03),	7.763	(1.24),	Ύ O) Q Q	(3.	81) ,
8.030 (3.71),	8.788 (8.47), 10.315	(1.09),	10.332	(2.20),	10	. 34 8

(0.96) .

Exemplo 223

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-

1,4-di-hidro-l., 8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 417/481

375/421 [1073] 197 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-1-il ]-6-fluoro-4-oxo-N-(2,2,2trifluoroetil)-1,4-di-nidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak) IA, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 75% n-heptano / 25% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 40 °C, detecção: 220 nm) . Atropisômero 2: 84 mg (pureza estereoquimica 99%) [1074] R_t = 13,695 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak

IA, 1	ml/min;	5 pm, 250 x 4,	6 mm; í	:ase móvel: 80% n	-hexano / 20%
isop.ro	panol +	0,2% de DEA; detecção	: 2 35 nm.] .
[1075]	LC-MS	(Método 3) : Rt	= 1,59	min; MS (ESIpos	3) : m/z = 537
[M+H]3
-τΗ NMR	. (400 MHz, DMSO-d6) ò	[ppm]:	-0.008 (0.69), 2	.073 (16.00),
2.328	(0.42) ,	2.670 (0.40),	3.902	(0.66), 4.192	(0.49), 4.216
(1.51)	, 4.233	(1.61), 4.241	(1.49)	, 4.257 (1.48),	4.281 (0.45),
5.196	(2.26) ,	7.695 (0.64),	7.702	(0.93), 7.717	(0.95), 7.725
(2.09)	, 7.730	(1.75), 7.740	(1.30)	, 7.751 (1.78),	7.761 (0.81),
7.998	(3.70),	8.030 (3.57),	8.789	(8.25), 10.315 (	1.05), 10.331

(2.13), 10.347 (0.95).

Exemplo 224

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros)

hidróxipirrolidir idro il]

4-d.inaftiridina-3-ácido carboxilico (mistura

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 418/481

376/421 mg, 439 pmol) foi inicialmente carregado em 1,9 ml de DMF, HATU (184 mg, 483 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (310 μΐ, 1,8 mmol) foram adicionados e (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (48 μΐ, 480 pmol) foi adicionada. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a solução da reação foi agitada brevemente. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob alto vácuo. Isso produziu 240 mg do

composto desejado (97% de possibilidade, pureza de	98%)
[1077]	LC-MS	(Método	3)	: Rt	= 1,72	min; MS (ESIpos): m/z =	551
[M+H]+
3Η NMR	(400 Ml·	4z, DMSO	-d6) ò	[ppm]:	0.936 (16.00),	0.951 (15.	00) ,
1.3 64	(9.71) ,	1.370	(9.	62) ,	1.382	(9.80), 2.327	(1.73), 2	.366
(1.96),	2.409	(2.10),	2 .	.669	(1.69),	2.690 (5.70),	2.710 (1.	60) ,
2.961	(1.78),	3.889	(1.	73) ,	4.880	(2.05), 5.196	(4.88), 7	.715
(2.23),	7.749	(3.69),	7 «	993	(7.79) ,	8.025 (7.52),	8.790 (11.	94) ,
10.401	(4.06) ,	10.425	(4	.33) .

Exemplo 225

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il 1-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 1) [1078] 238 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralcel OX-H, 5 pm, 250 X 20 mm; fase móvel: 75% n-heptano / 25% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 45°C, detecção: 220 nm). Atropisômero 1: 82 mg (pureza estereoquímica >99%) [1079] R_t = 5,024 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak

OX-H, 1 ml/min; 5 pm, 250 x	4,6 mm; fase móvel: 75	+ isonexano /
25% 2-propanol; detecção:	220	nm; 3 0 ° C] .
[1080] LC-MS (Método 3):	Rt	= 1,71 min; MS (ESIpos	5) : m/z = 551
[M+H]+
-τΗ NMR (400 MHz, DMSO~d6)	5	[ppm]: -0.008 (1.60),	0.008 (2.07),
1.365 (15.87), 1.382 (16.	00)	, 2.328 (0.50), 2.670	(0.58), 2.710

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 419/481

377/421

(0.44)	, 3.008	(0.82)	, 3.226	(0.85),	3.685	(0.85),	3.8 97	(1.62) ,
4.007	(1.21),	4.842	(0.45),	4.8 61	(1.19) ,	4.880	(1.7 9)	, 4.901
(1.84)	, 4.920	(1.18)	, 4.939	(0.42) ,	5.196	(4.26) ,	7.684	(1.4 6) ,
7.691	(2.04),	7.707	(2.51),	7.714	(3.53),	7.730	(1.57)	, 7.738
(4.02)	, 7.749	(2.24)	, 7.765	(2.80),	7.771	(1.97),	7.994	(7.83),
8.02 6	(7.66) ,	8.790	(15.94),	10.404	(5.16),	10.427	(4.94)

Exemplo 226

I- (2~Cloro-4, 6-difluorofenil)-Ί-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N- [ (2S) -1, 1, 1trifluoropropan-2-ilj-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2) [1081] 238 mg de 1-(2~cloro~4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[ (2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralcel OX-H, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 75% n-heptano / 25% isopropanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 45°C, detecção: 220 nm). Atropisômero 2: 97 mg (pureza estereoquímica >99%) [1082] R_t = 5,970 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak

OX-H,	1 ml/min;	5 pm, 250 x 4,6 mm; fase	móvel: 75% isohexano /
2 5% 2-	-propanol;	detecção: 220 n	m; 30°C].
[1083	] LC-MS (]M	íétodo 3) : Rt =	1,72 min;	MS (ESIpos): m/z = 551

[M+H]⁺

Ml NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:	-0.008	(1.15),	0.008	(1.11),
1.371	(15.90),	1.388 (16.00), 3.040	(0.78),	3.214	(0.7 9)	, 3.687
(0.79) ,	3.892	(1.56), 4.007 (1.16),	4.842	(0.43),	4.861	(1.15),
4.881	(1.74),	4.901 (1.80), 4.920	(1.14),	4.93 8	(0.4 0)	, 5.197
(5.26) ,	7.696	(1.32), 7.703 (2.00),	7.719 (2.02),	7.726	(5.20),
7.740	(2.37) ,	7.750 (4.75), 7.761	(1.73),	7.993	(7.49)	, 8.025
(7.38) ,	8.788	(14.24), 10.401 (5.13)	, 10.425 (4.92)

Exemplo 227

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[(2R)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 420/481

378/421

[ 10 84] 1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il ]-6-fluoro~4-oxo~l,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-ácido carboxílico (mistura de atropisômero) (200 mg, 439 pmol) foi inicialmente carregado em 1,9 ml de DMF, HATU (184 mg, 483 umol) e N,N-diisopropiletilamina (310 μΐ, 1,8 mmol) foram adicionados e (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (48 μΐ, 480 pmol) foi adicionada. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a solução da reação foi agitada brevemente. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob alto vácuo. Isso produziu 237 mg do composto desejado (96% de possibilidade, pureza de 98%).

[1085]	LC-MS	(Método 3) : Rt	= 1,72 '	min; MS (ESIpos) : m/'	z = 551
[M+H]+
3Η NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: 0	.936 (16.00),	0.951	(14.58),
1.369	(6.83),	1.382 (6.68),	2.327	(0.76), 2.366	(0.73)	, 2.410
(2.10) ,	2.427	(2.17), 2.671	(0.62),	2.690 (1.63),	2.709	(0.51),
2.945	(1.23),	2.961 (1.57),	2.978	(1.45), 3.695	(0.70)	, 3.897
(1.41) ,	4.861	(0.87), 4.880	(1.32),	4.899 (1.29),	5.194	(3.33),
7.717	(1.99),	7.741 (2.83),	7.992	(3.63), 8.024	(3.64)	, 8.788
(6.15),	10.401	(2.85), 10.424	(2.73) .
Exemple	' 228
1-(2-Cl	oro-4,6	- d i f .1 u o r o f e n _i 1)	-7-[(3R,	4R)-3,4-di-

hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[(2R)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (a t r op i s ôme r o 1) [1086] 235 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[(2R)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 421/481

379/421 (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por HPLC quiral. (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak IE, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 80% n-heptano / 20% etanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 40°C, detecção: 220 nm).

Atropisômero 1: 89,4 mg (pureza estereoguimica >99%) [1087] R_t = 6,076 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak IE, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm; temperatura: 30°C].

[1088]	LC-MS	(Método 3): Rt	= 1,73	min; MS	(ESIpo	s) : m/	z = 551
[M+H]+
3Η NMF	: (400 1'	1Hz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(1.70),	0.008	(1.45),
1.3 64	(14.98)	, 1.382 (15.05)	, 2.328	(0.41),	, 2.361'	(0.45)	, 2.690
(1.41)	, 2.711	(0.46), 3.032	(0.73),	3.212	(0.75),	3.686	(0.73),
3.899	(1.50),	4.005 (1.04),	4.842	(0.41),	4.861	(1.09)	, 4.880
(1.66)	, 4.900	(1.68), 4.920	(1.05),	5.196	(4.33),	7.694	(1.34),
7.701	(2.01),	7.717 (2.15),	7.724	(4.15),	7.7 31	(3.32)	, 7.7 41
(2.73)	, 7.747	(3.08), 7.753	(3.30),	7.763	(1.74),	7.993	(7.70),
8.024	(7.55),	8.790 (16.00),	10.402	(4.83) ,	10.425	(4.63).

Exemplo 229

1- (2-Cloro-4,6-difluorofenil)-7-[ (3R,4R)-3,4-dihidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-4-oxo-N-[(2R)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (atropisômero 2) [1089] 235 mg de 1-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-7-[(3R,4R)-3,4di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo-N-[(2R)-1,1,1trifluoropropan-2-il]-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de atropisômero) foram separados nos atropisômeros por

HPLC quiral (HPLC preparatório: coluna Daicel® Chiralpak TE, 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvel: 80% n-heptano / 20% etanol; taxa de fluxo 15 ml/min; temperatura: 40°C, detecção: 220 nm).

Atropisômero 2: 95,7 mg (pureza estereoguimica >99%) [1090] R_t = 7,196 min [HPLC analítico: coluna Daicel® Chiralpak

IE, 1 ml/min; 5 pm, 250 x 4, 6 mm; fase móvel: 80% isohexano/20% etanol; detecção: 220 nm; temperatura: 30°C].

[1091] LC-MS (Método 3): R_t = 1,73 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]⁺

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380/421

τΗ NMR	(400 MH	z, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(1.62),	0.00 8	(1.	41) ,
1.244 (	:0.79) ,	1.258 (0.97),	1.272	(0.54),	1.37 0	(15.93)	, 1	.388
(16.00)	, 2.366	(0.45), 2.710	(0.46) ,	3.012	(0.80),	3.240	(0.	83) ,
3.692	(0.82),	3.892 (1.67),	4.008	(1.18),	4.842	(0.44)	f	.861
(1.18),	4.880	(1.76), 4.901	(1.80),	4.920	(1.17),	4.938	(0.	42) ,
5.196	(3.63),	7.686 (1.44),	7.693	(2.00),	7.709	(2.44)	Λ 7	.716
(3.55),	7.740	(4.63), 7.748	(2.20),	7.758	(2.62),	7.762	(2.	72) ,
7.769 (	1.86),	7.993 (7.82),	8.024 (	7.71),	8.788 (	15.55),	10	.401
(5.16) ,	10.424	(4.94) .

Exemplo 230

7-[3,3-bis(hidróximetil)azetidin-l-il]-6-fluoro-N-(1, 1, 1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l, 8-naftiridina-3-carboxamida

[1092] 6-Fluoro-N-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-7-(2-oxa6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-4-oxo-l-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-dihidro-l , 8-naftiridina-3-carboxamida (88,0 mg, 99% de pureza, 149 pmol) foi inicialmente carregada em 930 μΐ de acetonitrila, 930 μΐ de água e 930 μΐ de ácido trifluoroacético foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi purificada por HPLC preparatório (coluna: acetonitrila/água/ácido fórmico a 0,1%). As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em um pouco de diclorometano e lavado três vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso produziu 56,0 mg do composto desejado (62% de possibilidade, pureza de 100%) .

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 423/481

381/421 [1093] LC-MS (Método 3): R_t = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (7.60),

0.008 (7.41), 0.146 (0.92), 1.157 (0.56), 1.175 (1.07),1.193 (0.56), 1.989 (1.96), 2.328 (0.67), 2.367 (0.42), 2.671 (0.73),

2.711 (0.44), 3.475 (15.50), 3.489 (16.00), 4.021 (0.69),4.039 (0.67), 4.142 (1.21), 4.842 (5.05), 4.855 (11.74), 4.868 (4.99),

6.294 (0.86), 6.312 (1.25), 6.336 (1.32), 6.354 (0.84),7.546 (3.66), 7.568 (6.71), 7.590 (3.68), 7.991 (6.48), 8.020 (6.43),

8.945 (11.99), 11.295 (4.16), 11.320 (4.05).

Exemplo 231

N- [ (IS)-l-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-7(pirrolidin-l-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8naftiridina-3-carboxamida

F

F [1094] De acordo com GP3, 80,0 mg (162 pmol) de 7-cloro-N-[(IS)1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]-6-fluoro-4-oxo-l-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida reagiram com 27 pl (320 pmol) de pirrolidina e 110 pl (650 pmol) de N,N-diisopropiletilamina em 1,0 ml de dimetilformamida. 0 produto bruto foi diluido com um pouco de acetonitrila e purificado por HPLC preparatório (coluna:

acetonitrila/água/ácido fórmico a 0,1%). Isso produziu 51,1 mg (59% de possibilidade, aproximadamente 96% puro) do composto titular.

[1095] LC-MS (Método 5) : R_t = 1,66 min; MS (ESIpos) : m/z = 529 [M+H]⁺

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), 0.146 (0.41),

0.319 (1.90), 0.329 (3.08), 0.342 (3.03), 0.353 (2.43), 0.365

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 424/481

382/421

(1.16)	, 0.500	(0.75)	, 0.512	(2.08),	0.523	(3.11),	0.536 i	(2.78) ,
0.547	(3.13),	0.555	(2.37),	0.566	(3.17),	0.576	(2.59) ,	0.587
(2.34)	, 0.597	(1.95)	, 0.611	(1.18),	0 . 626	(1.63),	0.636 i	(1.55),
0.647	(2.81),	0.657	(2.44),	0.663	(2.34),	0.670	(2.33),	0.682
(1.12)	, 0.691	(0.77)	, 1.166	(0.55),	1.178	(1.16),	1.187 i	(1.72),
1.198	(2.98) ,	1.208	(2.16) ,	1.219	(2.96) ,	1.231	(1.96),	1.239
(1.14)	, 1.252	(0.47)	, 1.840	(8.25),	2.329	(0.52),	2.671 i	(0.59) ,
4.334	(0.42) ,	4.353	(1.62),	4.374	(2.83),	4.396	(2.79) ,	4.416
(1.47)	, 7.536	(5.42)	, 7.558	(10.40),	7.580	(5.46) ,	7.975 i	(7.58) ,
8.007	(7.54),	8.821	(16.00),	10.476 i	(6.10),	10.500	(5.89).

Exemplo 232

6-Bromo-7-[(3S)-3-hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4pentafluorobutan-2-il]-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro1,8-naftiridina-3-carboxamida (enantiomericamente puro)

o o ch₃ f [1096] Em temperatura ambiente, 3,47 g (19,5 mmol) de 1bromopirrolidina-2,5-diona (NBS) e 41,0 mg (250 pmol) de 2,2'(E)-diazeno-1,2-diilbis(2-metilpropanonitrila) (AIBN) foram adicionados à solução de 4,99 g (9,07 mmol) de 7—[(3S)—3— hidróxipirrolidin-l-il]-4-oxo-N-[3,3,4,4,4-pentafluorobutan-211]-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3 carboxamida (enantiomericamente pura) em 120 ml de acetonitrila. A mistura foi agitada a 60°C durante 50 minutos. A mistura da reação foi resfriada, concentrada à metade de seu volume original por evaporação e despejada em água e diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase normal (gradiente de ciclohexano/acetato

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 425/481

383/421 de etila) . Isso produziu 2,75 g (48% de possibilidade, 100% puro) do composto titular.

[1097]	LC-MS	(Método	D : Rt	= 1,22	min; MS	(ESIpos): m/	z = 629
[M+H]+
NMR	(400 MHz, DMSC	)-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(2.11),	0.008	(1.87) ,
1.386	(9.88),	1.403	(10.35),	1.793	(1.40),	1.849	(1.45)	, 1.861
(0.98) ,	1.872	(1.33),	2.074	(0.47),	2.328	(0.74),	2.670	(0.92) ,
3.461	(1.15),	3.580	(1.46) ,	4.271	(2.45),	4.980	(3.99)	, 4.987
(4.14),	5.029	(1.16),	5.052	(0.98) ,	7.550	(3.37),	7.573	(5.83),
7.594	(3.28),	8.456	(16.00	), 8.871 (12.	06), 1C	) . 322	(4.09) ,
10.346	(4.07) .
Exemple	> 233

7-[ (3R,4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il] -6-fluoro-N-[3-metil-l(trifluorometóxi)butan-2-il]-4-oxo-l-(2,4, 6-trifluorofenil) -1,4di-hidro-1, 8-naf tiridina.-3-carboxamida (mistura de diastereomeros)

[1098] 7-[ (3R, 4R)-3,4-di-hidróxipirrolidin-l-il]-6-fluoro-4-oxo1 amina() 2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3ácido carboxilico (75,0 mg, 171 pmol) foi inicialmente carregado em 1,3 ml de DMF, HATU (77,9 mg, 205 pmol) e N,Ndiisopropiletilamina (130 μΐ, 770 μιηοΐ) foram adicionados e 3metil-1-(trifluorometóxi)butan-2-amina hidrocloreto (racêmico) (42,5 mg, 205 pmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi adicionado, e a solução da reação foi extraída três vezes com água, e as fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 426/481

384/421 evaporação. Acetonitrila/água/TFA foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%). As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 68,6 mg do composto desejado (66% de possibilidade, pureza de 97%).

[1099] LC-MS	(Método	3) : Rt	- 1,91	min; MS	(ESIpoí	s) : m/z =	593
[M+H]+
-τΗ NMR (400 M:	Hz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.008	(1.44),	0.00 8	(1.	38) ,
0.960 (15.75),	. 0.977	(16.00)	, 1.939	(0.91),	. 1.956	(1.47)	, 1	. 973
(1.41), 1.989	(0.85)	, 2.328	(0.4 6) ,	2.524	(1.29) ,	2.67 0	(0.	53) ,
3.073 (0.42),	3.679	(0.45),	3.915	(0 « ó)	4.115	(0.89)	f	. 128
(1.21), 4.146	(2.56)	, 4.170	(3.20),	4.181	(1.89),	4.200	(2 .	19) ,
4.214 (2.11),	4.225	(1.36),	4.239	(0.74),	5.196	(2.32)	, 7	. 553
(1.98), 7.575	(3.41)	, 7.596	(1.90),	8.014	(4.52),	8.045	(4 .	4 6) ,
8.768 (7.51),	10.088	(2.55),	10.109	(2.43).
Exemplo 234
6 - F1 u o r o - 7 - (3 -	met il-2	:,4-dioxo	-1,3,7-	triazasp	>iro [4.4]	non-7-	-il)	-4-

oxo-N-(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6trifluorofenil)-1,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3 [1100]

4-pentafluorobutan-2il)-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-nidro-l,8-naftiridina-3Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 427/481

385/421 carboxamida (enantiomericamente pura) (30,0 mg, 57,9 pmol) fol inicialmente carregada em 0,32 ml de DMF. 3-Metil-l,3,7triazaspiro[4.4]nonano-2,4-diona hidrocloreto (racêmico) (14,3 mg, 69,5 pmol) foi adicionado, N,N-diisopropiletilamina (50 μΐ, 290 pmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução da reação foi diluída com acetonitrila/água/TFA e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com. solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aguosas combinadas foram reextraídas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 35 mg do composto desejado (90% de possibilidade, pureza de 97%).

[1101]	LC-MS	(Método 3): Rt	= 2,01	min; MS ;	(ESIpos	i) : m/	z = 651
[M+H]+
3Η NMR	(400 M]	Hz, DMSO-d6) δ	[ppm]:	-0.149	(0.	51), -	0.008	(4.35),
0.146	(0.48),	1.387 (4.65),	1.404	(4.66)	r	. 054	(0.50)	, 2.247
(0.51) ,	2.328	(0.89), 2.670	(0.90),	2.839	(16	.00) ,	4.989	(0.42),
5.012	(0.48),	5.030 (0.50),	5.053	(0.42)	17	! .754	(2.25)	, 7.540
(1.30),	7.562	(2.34), 7.583	(1.26)	, 8.057	(2	.81) ,	8.089	(2.79) ,
8.645 (	3.24) ,	8.862 (4.26), 1	.0.407	(2.00),	10 .	431 (1	..94) .

Exemplo 235

7-(2,4-Dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]non-7-il)-6-fluoro-4-oxo-N(3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-il)-1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,4di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida (mistura de diastereômeros)

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 428/481

386/421

F [ 1102] 7-Cloro-6-fluoro-4-oxo-N-(3,3,4,4,4-pentaf luorobut.an-2il)-1- (2,4,6-trifluorofenil)-1,4-di-nidro-l,8-naftiridina-3carboxamida (enantiomericamente pura) (75,0 mg, 145 pmol) foi inicialmente carregada em 0,79 ml de DMF. 1,3,7Triazaspiro[4.4] nona.no-2,4-diona hidrocloreto (racêmico) (33,3 mg, 174 pmol) foi adicionado, N,N-diisopropiletilamina (130 pl, 720 pmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada âi temperatura ambiente durante 2 dias. A solução da reação foi diluída com acetonitrila/água/TFA. e purificada por HPLC preparatório (coluna RP18, fase móvel: gradiente de acetonitrila/água com adição de TFA a 0,1%) . As frações do produto combinado foram concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. As fases aquosas combinadas foram reextraidas duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. Isso produziu 81 mg do composto desejado (87% de possibilidade, pureza de 99%).

[1103]	LC-MS (	Método 3) : Rt	= 1,88 min; PIS (ESIpos) : m/	z = 637
[M+H]+
Ί Η NMR	(400 MHz, DMSO-d6) δ	[ppm]: -0.064	(0.65), -0.008	(2.78),
0.008	(2.31),	1.235 (0.44),	1.387 (14.93)	, 1.404 (14.88)	, 2.063
(1.52)	, 2.236	(1.54), 2.324	(0.96), 2.328	(1.26), 2.367	(0.89),
2.523	(2.50),	2.670 (1.12),	2.675 (0.84)	, 2.710 (0.77)	, 3.589
(0.68)	, 4.967	(0.72), 4.989	(1.28), 5.012	(1.52), 5.031	(1.56),
5.056	(1.2 6) ,	5.075 (0.68),	7.545 (5.71),	7.567 (10.68)	, 7.589
(5.69)	, 8.053	(9.66), 8.0	85 (9.42),	8.390 (11.36),	8.865

(16.00), 10.409 (6.74), 10.433 (6.48), 10.876 (9.42).

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 429/481

387/421

B. AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA FARMACOLÓGICA [1104] A atividade farmacológica dos compostos da invenção pode ser demonstrada por estudos in vitro e in vivo como conhecido pelo especialista na técnica. Os exemplos de aplicação que se seguem descrevem a ação biológica dos compostos da invenção, sem restringir a invenção a estes exemplos.

Abreviações e acrônimos:

E>Max	número de locais de ligação específica do radioligante
CAFTY	Tyrode sem cálcio
CHO	ovário de hamster chinês
CRE	elemento de resposta de cAMP
DMEM	Meio eagle modificado Dulbecco
DMSO	dimetil sulfóxido
FCS	soro de bezerro fetal
FRET	transferência de energia de ressonância por fluorescência
GIRK1/4	Canal de potássio retificador interno acoplado à proteína G, membro 1/4
HEPES	hidróxietilpiperazina-ácido etanossulfônico
HTRF	fluorescência homogênea resolvida no tempo
Kd	constante de dissociação de equilíbrio
Ki	constante de inibidor de equilíbrio
kOff	taxa de dissociação
kon	taxa de associação
nM	nanomolar
MEM	meio essencial mínimo
μΐ	microlitros
μΜ	micromolar
ml	millilitros
mM	millimolar
mtClytin	clytin mitocondrial
min	minutos
NMS	N-Me-scopolamina
PAM	modulador alostérico positivo

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PEI	polietilenimina
Pen/Strep	penicilina/estreptomicina
s	segundos

B-l. Teste de ativação de M2-GIRK1/4 funcional [1105] Tanto a ativação do receptor M2 por agonistas ortostéricos isolados como o aumento alostérico da ativação induzida ortostaticamente por moduladores alostéricos positivos (PAMs) podem ser determinados por meio de um teste de atividade GIRK1/4 funcional à base de células. A ligação de agonistas ortostéricos (ligando endógeno: acetilcolina) ao receptor M2 conduz a ativação do receptor ou a uma alteração na conformação do receptor na forma de um desvio no equilíbrio a favor da conformação do receptor ativo. A ligação dos agonistas ortostéricos ao receptor M2 e consequentemente a sua ativação pode ser reforçada por moduladores alostéricos positivos que se ligam não ao local de ligação ortostérica dos agonistas, mas a um local de ligação alostérico separado.

[1106] A alteração induzida pelo agonista na conformação do receptor M2 resulta em uma ativação da proteína Ga. A ativação da subunidade Ga leva, por sua vez, à dissociação e, portanto, à liberação das subunidades 6βγ da subunidade Ga e à ativação de cascatas separadas de transdução de sinal downstream. O complexo heterodimérico 6βγ liberado liga-se ao canal de potássio GIRK1/4 e induz uma ativação ou abertura de canal controlada por ligando (Reuveny et al. , Nature, July 1994, 370, 143-146) . Em condições fisiológicas, o resultado é um efluxo seletivo de potássio da célula ao longo do gradiente eletroquímico. A exportação de carga positiva leva à diminuição do potencial de transmembrana e, portanto, à hiperpolarização da célula. A extensão da hiperpolarização pode, portanto, ser considerada como uma medida da ativação do receptor M2.

[1107] A célula de teste utilizada é uma linhagem celular CHODUKX recombinante que foi estavelmente transfectada com cDNA que codifica para o receptor M2 humano e com cDNA que codifica para ambas as subunidades GIRK1/4 (CHO-DUKX-M2-GIRK). O potencial

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389/421 transmembrânico, ou as alterações relativas no potencial transmembrânico em função da adição de substância ou ativação de M2, são determinados por meio de um corante sensível à voltagem (FLIPR Membrane Potential Assay Kit Blue, Molecular Devices # R8034) e a medição de células fluorescência usando um instrumento proprietário de imagem de fluorescência.

B-l.l. Determinação da potência alostérica das substâncias de teste (valor de EC₅₀) [1108] As substâncias de teste são dissolvidas em dimetilsulfóxido (DMSO) a uma concentração de 10 mM e diluídas em série com DMSO nas etapas de 1: 3,16 para uma análise de

dose/atividade	de 10	pontos. De	acordo com	as concentrações	de
ensaio desejadas, as	substâncias	são	pré-diluídas em tampão	de
carregamento (	composição: 0,6 ml	de	Kit de	Ensaio Potencial	de
Membrana FLIPR	Azul	(10 mg/ml) ,	0, 6	ml de	Negro Brilhante	(10
mg/ml), CaC12	2 mM	e KC1 2 mM	ad	5 0 ml.	Gluconato de sódio
Tyrode (PAA, #	T21-155)).
[1109] As células	repórter cultivadas	em meio MEM alfa

(suplementado com 10% FCS, 2% Glutamax, 1 mg / ml de genticina) foram semeadas com 2000 células (medição após 48 horas) ou 4000 células (medidas após 24 horas) em 30 μΐ por 384 poços em placas de cultura celular Greiner CLEAR/preto (# 781092) e incubadas a 37°C durante 24 h ou 48 h. O meio de semeadura consistiu em meio MEM alfa (suplementado com FCS a 5%, Glutamax a 2%, sem genticina).

[1110] Para a medição particular, o meio foi removido, e as células foram carregadas com o corante sensível à tensão durante pelo menos 6 minutos à temperatura ambiente (30 μΐ de tampão de carga por 384 poços) . Isto foi seguido, em uma primeira medida, pela determinação da fluorescência para o potencial transmembrana em repouso por um período de 5 segundos. Posteriormente, foram adicionados 10 pL em cada caso das substâncias de teste diluídas em tampão de carga, seguido de uma segunda medição para determinar o potencial transmembranar durante um período de 50 segundos em incrementos de 1 s. Por fim, as células foram misturadas com 10 μΐ de solução agonista

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390/421 (acetilcolina dissolvida em tampão de carga). A acetilcolina foi utilizada na concentração correspondente ao EC₂q, gue havia sido determinado em um teste preliminar. A ativação ou hiperpolarização de GIRK1/4 mediada por M2 foi então monitorada em uma terceira medição durante um periodo de 60 segundos. O valor de EC₅₀ (grau de potência alostérica do composto de teste) e a eficiência (medida do aumento do efeito de acetilcolina a uma concentração de acetilcolina EC₂₂) foram determinados com a ajuda de uma função logística de 4 parâmetros (função de Hill). B-1.2. Determinação da cooperatividade positiva (fator a) [1111] As substâncias de teste foram dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM e diluídas em série com DMSO nas etapas de 1: 3,16 para uma análise de dose/atividade de 10 pontos. De acordo com as concentrações de teste desejadas, as substâncias foram pré-diluidas em tampão de carga (vide acima).

[1112] As células repórter cultivadas em meio MEM alfa (suplementado com 10% FCS, 2% Glutamax, 1 mg / ml de genticina) são semeadas com 2000 células (medição após 48 horas) ou 4000 células (medidas após 24 horas) em 30 μΐ por 384 poços em placas de cultura celular Greiner CLEAR/preto (# 781092) e incubadas a 37°C durante 24 h ou 48 h. O meio de semeadura consistiu em meio MEM alfa (suplementado com FCS a 5%, Glutamax a 2%, sem genticina).

[1113] Para a medição particular, o meio foi removido, e as células foram carregadas com o corante sensível à tensão durante pelo menos 6 minutos à temperatura ambiente (30 μΐ de tampão de carga por 384 poços). Isto foi seguido, em uma primeira medição, pela determinação do potencial transmembranar em repouso por um periodo de 5 segundos em incrementos de 1 segundo. Em seguida, são adicionados 10 pL em cada caso das substâncias de teste diluídas em tampão de carga, seguido de uma segunda medição para determinar o potencial transmembranar durante um periodo de 50 segundos em incrementos de 1 segundo.

[1114] Por fim, as células são misturadas com 10 μΐ de solução agonista (acetilcolina dissolvida em tampão de carga). Em contraste com a determinação CE_SO das substâncias de teste (vide

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B-l.l), no entanto, isso não é feito usando uma concentração de acetilcolina; em vez disso, cada concentração da substância de teste é combinada com uma curva dose-resposta de 8 pontos de acetilcolina. Para a série de diluição de acetilcolina, o agonista é pré-diluido em série em tampão de carga de acordo com as concentrações finais desejadas, começando com uma concentração final máxima de 3 μΜ nas etapas de 1:3.16. A ativação ou hiperpolarização de GIRK1/4 mediada por M2 é monitorada em uma terceira medida durante um periodo de 60 segundos em incrementos de 1 segundo. O desvio da curva doseresposta da acetilcolina na presença de concentrações crescentes da substância em estudo é analisado e quantificado por meio do GraphPad PRISM (desvio alostérico EC50) . O fator α determinado é uma medida da força e direção do efeito alostérico. Valores de α> 1 refletem uma diminuição do valor de CE50 ou um aumento na potência do agonista (acetilcolina) na presença de alostéricos e cooperatividade média positiva entre ortostéricos (acetilcolina) e alostéricos (substância de teste). A cooperatividade positiva é a marca registrada de um modulador alostérico positivo. Por outro lado, valores de α <1 são indicativos de cooperatividade negativa entre ortostéricos e alostéricos e, portanto, caracterizam moduladores alostéricos negativos. Valores de a = 1 significam ausência de cooperatividade entre ortostérico e alostérico, significando que as afinidades de ligação de ortostérico e alostérico ao receptor não afetam um ao outro. Quanto maior a magnitude do valor de a, maior a extensão da cooperatividade entre ortostérico e alostérico.

[1115] A Tabela 1 abaixo lista, para exemplos de trabalho individuais, os valores de EC50 e de eficiência assim determinados e os valores de α deste ensaio (em alguns casos como valores médios de duas ou mais determinações individuais independentes) :

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Tabela 1

Ex. No .	Atividade do receptor EC50 [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
1	0, 021	92	35
2	0,0355	96
3	0,038	97
4	0,038	89
5	0,069	99
6	0,00617	94	58
7	0,00564	93	57
8	0,0043	96
9	0,00199	91	39
10	0,00527	99	70
11	0,0058	100	60
12	0,02	90	40
13	0,0062	94	49
14	0,0055	100	49
15	0,00915	96	41
16	0,00845	99	42
17	0,0795	83
18	0,0205	99	43
19	0,016	98
20	0,013	92
21	0,003	100
22	0,01	95	42
23	0,0055	100	41
24	0,00135	100	57
25	0,00405	95	45
26	0,00403	100

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Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
27	0,00258	92
28	0,00315	100
29	0,0025	100
30	0,0026	100
31	0,00415	100	37
32	0,0043	100	54
33	0,00175	100	50
34	0,0012	100	53
35	0,0029	100
36	0,005	92	51
37	0,006	100	38
38	0,0101	100
39	0,0205	100
40	0,0023	98
41	0,0033	100	37
42	0,004	100
43	0,0075	100
44	0, 012	100
45	0,00847	100	62
46	0,051	100
47	0,048	81
48	0,0018	78	42
49	0,068	74
50	0,0025	60
51	0,036	81
52	0,0013	83
53	0,016	100	30

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Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
54	0,025	100	30
55	0,025	96
56	0,035	100
57	0,0785	89
58	0, 104	90
59	0,0915	97
60	0,0036	100
61	0,0022	94
62	0,0041	88
63	0,0039	92
64	0, 012	96
65	0,03	89	14
66	0,035	92
67	0,01	95
68	0,032	92
69	0,0059	100
70	0,1	86
71	0,0042	94	26
72	0, 011	89
73	0,0027	94
74	0,0039	95
75	0,087	100
76	0,029	100
77	0,0016	100
78	0,0028	100
79	0,0093	99
80	0, 024	100

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Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
81	0,15	87
82	0, 14	65
83	0, 044	94
84	0,00835	88	39
85	0,033	100
86	0, 014	95
87	0,0014	100
88	0,0022	100
89	0,00475	100	44
90	0,0185	95	30
91	0,0065	100
92	0,0066	100
93	0, 012	100
94	0,0047	100	34
95	0,0155	100
96	0,016	96
97	0,013	97
98	0,0143	98	50
99	0,0355	96
100	0,0315	100
101	0,0135	100
102	0,295	92
103	0,0081	100
104	0,013	97
105	0,0075	97
106	0,0072	100
107	0,00355	92

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Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
108	0,0054	96	47
109	0,0077	100
110	0,019	100
111	0,0072	99
112	0,00425	100	33
113	0,002	100	35
114	0,007	94
115	0,00665	98	53
116	0,0035	97
117	0,0069	99
118	0,0028	100
119	0,0087	100
120	0,0105	96
121	0,125	100
122	0,00355	100
123	0,0031	100
124	0,018	100
125	0, 012	97
126	0,0039	97
127	0,013	92
128	0,0098	90
129	0,066	95
130	0,0023	96
131	0,0046	100
132	0,01	99
133	1, 6	81
134	1,83	55

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397/421

Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
135	2, 61	75
136	0,0028	84
137	0,0033	91
138	0,0076	84
139	0,0034	100
140	0,0053	95
141	0,0034	97
142	0,039	99
143	0,0015	94	40
144	0,0045	98	67
145	0,0112	100	86
146	0, 012	100
147	0,016	94
148	0,0187	96
149	0, 021	92
150	0, 024	93
151	0, 024	100
152	0,053	100
153	0,048	99
154	0,097	100
155	0, 011	100
156	0, 011	100
157	0,0026	100
158	0,0037	100
159	0,0071	100	45
160	0,0073	100	38
163	0,025	93

Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 440/481

398/421

Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
164	0,002	100	45
165	0,0024	100	48
166	0,0044	100	31
167	0,0074	95
168	0,004	86
169	0,0038	99	34
170	0,0081	100	38
171	0,0013	95
172	0,0033	94	35
173	0,0025	99	39
175	0,073	83
176	0, 11	91
177	0,53	77
178	0, 017	99
179	0, 027	100
180	0,0085	86
181	0,0130	83
182	0,0088	100	27
183	0,0423	96
184	0,0045	90	24
185	0,0064	83	13
186	0,0058	87	20
187	0,0099	90	25
188	0,026	97
189	0,03	100
190	0,0835	100
191	0,048	100

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399/421

Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
192	0,1275	100
193	0,0325	100
194	0,0315	94
195	0,058	100
196	0,063	100
197	0,051	100
198	0,033	100
199	0, 014	100
200	0, 12	73
201	0,0016	100	39
202	0,001	100
203	0,005	100	29
204	0, 017	97
205	0,0031	100	25
206	0,01	100
207	0,0033	100	24
208	0,0018	100	27
209
210	0,0021	100	26
211
212	0,002	100	28
213	0,013	100
214	0,0021	100
215	0,0086	100
216	0,0015	99
217	0,0009	100	39
218	0,0006	100	39

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400/421

Ex. No .	Atividade do receptor ECso [pmol/L]	Eficiência	Cooperativi dade (fator alfa)
219	0,0165	91
220	0,080	85
221	0,031	85
222	0,55	61
223	0,026	86
224	0,010	96
225	0, 11	82
226	0,0067	93	31
227	0, 011	94
228	0,0064	93	33
229	0,26	67
230	0,0097	97	36
231	0,0048	82
232	0,007	100
233	0,0023	100
234	0,0097	90
235	0,004	92

B-2. Teste de liberação de Ca2+ funcional por meio de células repórter M2-Gal6 [1116] Qualquer efeito potencialmente agonistico ou então potencialmente alostérico das substâncias de teste no receptor M2 pode ser determinado por um teste funcional de liberação de Ca +. A ativação do receptor M2 por ligação de agonistas ortostéricos (acetilcolina) ou outras substâncias com um efeito agonista conduz a uma alteração na conformação do receptor que, no estado endógeno, resulta na ativação da proteína Ga. No entanto, o acoplamento do receptor M2 à proteína Gaq promiscua Gal6 expressa exogenamente resulta na ativação da proteína Gal6 após a ativação do receptor M2, que causa - via uma cascata de

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401/421 transdução do sinal downstream - liberação intracelular de Ca +. A extensão da mobilização de Ca intracelular pode, portanto, ser considerada como uma medida da ativação do receptor M2.

[1117] A célula de teste utilizada é uma linha de células CHO recombinante que foi transfectada estavelmente com cDNA que codifica para o receptor M2 humano e a proteína Gal6 e com cDNA que codifica a fotoproteína clytina expressa em mitocôndria (mtClytin) (CHO mtClytin Gal6 M2) . A determinação da libertação de Ca²⁺ intracelular como função da adição de substância ou ativação de M2 é efetuada por meio de um corante sensível a Ca²⁺ (Fluo-8) e a medição da fluorescência celular utilizando um instrumento FLIPR^tetra (Molecular Devices) .

B-2.1. Ensaio de agonismo [1118] As substâncias de teste são dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM e diluídas em série com DMSO nas etapas de 1: 3,16 para uma análise de dose/atividade de 10 pontos. De acordo com as concentrações de ensaio desejadas, as substâncias são pré-diluídas em tampão Fluo-8 (composição por 100 ml: 500 μΐ de probenecid, 2 ml de Negro brilhante (20 mg / ml), 440 μΐ de Fluo-8, CaCl₂ 2 mM e 100 ml de CAFTY Tyrode (NaCl 130 mM, KC1 5 mM, HEPES 20 mM, MgCl₂ 1 mM, NaHCO₃ 5 mM, pH 7,4)).

[1119] As células repórter cultivadas em meio MEM alfa (suplementado com 10% de FCS, 2% de Glutamax) foram semeadas com 3000 células em 30 μΐ de meio de semeadura por 384 poços em placas de cultura de células pCLEAR/preto Greiner (# 781092) e incubadas a 37°C por 24 h. O meio de semeadura consiste em meio MEM alfa (suplementado com 5% de FCS, 2% de Glutamax) . Para a medição respectiva, o meio é removido e as células, após a adição de 20 pL em cada caso de tampão Fluo-8 por 384 poços, foram incubadas em uma incubadora a 37 °C durante 1 h. Após adição de 10 ul em cada caso por 384 poços das substâncias de teste pré-diluídas, foi media a fluorescência celular durante um período de 5 minutos em incrementos de 1 segundo. O grau relativo de ativação máxima do receptor M2 pelas respectivas substâncias de teste é calculado através da normalização do

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402/421 sinal de teste para o sinal correspondente à concentração E_Max de acetilcolina (3 μΜ).

B-2.2. Determinação do efeito modulador alostérico positivo [1120] De modo a ser capaz de determinar a cooperatividade positiva das substâncias de teste em relação ativação do receptor M2 mediada por acetilcolina, o agonista de referência (acetilcolina) é adicionado para uma análise de dose-resposta completa. Para este fim, a acetilcolina é diluida em série em tampão Fluo-8 nas etapas de 1:3.16 começando com uma concentração final máxima de 1 μΜ. Após adição de 10 μΐ em cada caso de solução agonista por 384 poços, a fluorescência da célula é novamente medida por um periodo de 5 min em incrementos de 1 segundo. A mesma placa de ensaio é utilizada imediatamente antes do ensaio de agonismo de M2. O desvio da curva doseresposta da acetilcolina na presença de concentrações crescentes da substância em estudo é analisado e quantificado por meio do GraphPad PRISM (desvio alostérico EC50) (vide acima) .

B-3. Teste de seletividade em relação aos receptores de acetilcolina muscarinicos humanos [1121] Qualquer efeito potencialmente agonistico, ou então efeito alostérico positivo, das substâncias de teste em outros receptores de acetilcolina muscarinicos humanos pode ser determinado em um teste funcional de liberação de Ca (Eurofms; GPCRProfiler® Services em modo agonista e alostérico para Receptores Mx; cat #: HTS600GPCR).

[1122] As células de teste utilizadas foram as linhagens celulares Chem-1 ou Chem-4 transfectadas com o receptor particular (Linhagens celulares FLIPR otimizadas para cálcio ChemiScreen™ Ml, Eurofins; Ml: HTS044C; Linhagem celular estável otimizada para cálcio ChemiScreen™ Recombinante Humano Receptor de Acetilcolina Muscarininico M2, Eurofins; M2: HTS115C; Linhagem celular estável otimizada para cálcio ChemiScreen™ Recombinante Humano M3 Acetilcolina muscarinico M3, Eurofins; M3: HTS116C; Linhagem celular estável otimizada para cálcio ChemiScreen™ Recombinante Humano M4 Acetilcolina muscarinico M4, Eurofins; M3: HTS117C; Linhagens celulares FLIPR otimizadas para

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403/421 cálcio ChemiScreen™ M5, Eurofins; M5: HTS075C) . 0 teste da substância é realizado com um instrumento FLIPR^tetra (Molecular Devices).

B-3.1. Ensaio de agonismo [1123] De modo a determinar qualquer potencial efeito agonista das substâncias de teste, as respectivas substâncias de teste foram adicionadas com uma concentração de teste final de 10 μΜ ou 1 μΜ. A libertação de Ca²⁺ ou fluorescência celular é medida durante um período de 180 seg. O controle positivo utilizado para a normalização do efeito da substância na ativação do receptor é uma concentração de acetilcolina correspondente ao valor E_Max.

[1124] Após o ensaio de agonismo ter terminado, a placa de ensaio é incubada a 25°C durante 7 min. Após o período de incubação, o ensaio de modulador alostérico positivo é inicializado.

B-3.2. Ensaio de modulador alostérico [1125] De modo a examinar qualquer efeito alostérico positivo ou negativo das substâncias de teste em outros receptores de acetilcolina muscarínicos humanos e no próprio receptor de M2, cada concentração de substância é combinada com uma curva de dose-resposta de 8 pontos de acetilcolina. A adição de solução agonista é novamente seguida por sua vez pela medição da fluorescência celular durante um período de 180 segundos. O desvio na curva dose-resposta da acetilcolina (desvio máximo na CE₅o da acetilcolina) é analisado e guantificado por meio do GraphPad PRISM (dose-resposta Sigmoidal (inclinação variável) ECso)· Por fim, são formados os quocientes do deslocamento alostérico para o receptor M2 e o receptor M4, que funcionam, por sua vez, como uma medida da respectiva seletividade.

B-4. Ensaio M2 PAM Gi in vitro [1126] Para a caracterização das substâncias de teste na modulação alostérica positiva do receptor M2 humano, a inibição induzida por carbacol do aumento em cAMP devido a forskolina em células CHO expressando receptor de M2 recombinante é medida, estas adicionalmente expressando um gene de luciferase sob o

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404/421 controle de um elemento responsive a cAMP (CRE): 3000 células em 25 μΐ de meio completo (meio DMEM F12 PAN, 10% FCS, 1,35 mM Na piruvato, 20 mM Hepes, 4 mM Glutamax, 2% bicarbonato de sódio, 1% Pen/Strep, 1% lOOx aminoácidos não essenciais) são semeadas por poço de uma placa multititulo 384 (Greiner, TC Platte, preta

com base clara) e	incubadas a	37°C,	CO2 3-	5%	durante	24 horas.
Antes da medição,	o meio foi	substituído	por	30	μΐ	de meio de
teste (Optimem) e	incubado a	37°C,	CO2 3-	5%	por	10	minutos. A

substância de teste é preparada em DMSO em várias concentrações (concentração inicial 10 mM, fator de diluição 3.16) como uma curva dose-resposta e pré-diluida 1:50 com Tyrode isento de cálcio, CaClx 2 mM, BSA a 0,01%. 10 μΐ da solução de substância diluída são adicionados células e incubadas a 37°C, CO2 a 5% durante 10 minutos. O receptor M2 é ativado adicionando 10 μΐ de carbacol em várias concentrações em Tyrode isento de cálcio, CaC12 2 mM e incubado a 37 °C, CO2 a 5% durante 5 minutos. A adenililciclase é ativada pela adição de 10 μΐ de 1 μΜ (concentração final) de forseolina em Tyrode isento de cálcio, CaC12 2 mM e incubado a 37 °C, CO2 a 5% durante 5 horas. Após remover o sobrenadante celular e adicionar 20 μΐ de tampão Luci/Triton (1: 1), a luminescência é determinada em um luminômetro por 60 segundos.

Tyrode	sem cálcio:	130 mM NaCl, 5 mM	KC1,	20	mM HEPES	, 1	mM
MgCl2,	4, 8 mM NaHCO3,	pH 7,4
[1127]	Tampão Luci/Triton (1:1): Tampão	de Luci	(tricina	20	mM,
pH 7, 8	, sulfato de	magnésio 2,67 mM,	EDTA	0,1	mM, DTT	4	mM,

coenzima A de 270 μΜ, D-luciferina 470 μΜ, ATP 530 μΜ) misturado 1:1 com tampão triton (ácido clorídrico aquoso 25 mM Tris, pH 7,8, Na2HPO4 25 mM, ditiotreitol 2 mM, Triton X-100 a 3%, glicerina a 10%).

[1128] O valor de EC₅q foi determinado com o auxílio de uma função logística de 4 parâmetros (função de Hill).

B-5. Teste de ligação competitiva FRET para receptores humanos M2 e M4 [1129] A ligação direta das substâncias de ensaio ao receptor M2 e o reforço da ligação (afinidade crescente) do agonista natural

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405/421 acetilcolina ao receptor M2 na presença das substâncias de ensaio (efeito alostérico positivo) é determinado por meio de um ensaio de ligação baseado em FRET (ensaio de ligação HTRF Taglite®, Cisbio) . Para o controle da seletividade, a ligação das substâncias de teste ao receptor M4 estruturalmente relacionado é examinada de forma análoga. O ensaio HTRF Tag-lite® é um ensaio de ligação homogênea e baseia-se na ligação competitiva de um ligando fluorescente (sonda) e da substância de ensaio não rotulada ao receptor, que é expresso em células vivas. O receptor é por sua vez derivado com um corante doador fluorescente (criptato de térbio), de modo que a excitação do corante doador dê origem a um sinal FRET entre o receptor e a sonda (aceitador) quando a sonda está ligada ao receptor. A sonda aceitadora utilizada foi um derivado de telenzepina conjugado com um corante fluorescente HTRF (ligando vermelho; L0040RED). Portanto, a sonda liga-se no local de ligação ortostérico conservado, tanto do receptor M2 como do receptor M4. O local de ligação alostérico do receptor M2 foi caracterizado por cristalografia de raios X e é postulado como estando diretamente acima da cavidade de ligação ortostérica (Kruse et al., Nature, 2013, 504, 101-106). A ligação de agonistas ortostéricos não rotulados (acetilcolina) ao local de ligação ortostérico e a ligação de moduladores alostéricos (substâncias de teste) ao local de ligação alostérico, portanto, leva a um deslocamento competitivo dependente de concentração da sonda e, por isso, a uma diminuição sinal de fluorescência baseada em FRET, [1130] Todos os testes de ligação são conduzidos em placas de microtitulação brancas de 384 (pequeno volume) em um volume total de 20 μΐ. As medições do HTRF são realizadas com um instrumento PHERAstar (BMG Labtech). Para o teste muscarinico de ligação ao receptor M2 ou M4, são utilizadas células que expressam SNAPed-M2 (C1TT1M2) ou células que expressam SNAPed-M4 (C1TT1M4), que foram rotuladas com um fluoróforo doador (Lumi4Tb; CELLCUST). As células são incubadas com a sonda aceitadora em tampão de ligação Tag-lite (LABMED) na presença da

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406/421 substância de teste ou acetilcolina. Subsequentemente, o sinal de fluorescência é medido nos comprimentos de onda de 665 nm e 620 nm, e o quociente de HTRF (sinal a 665 nm / sinal a 620 nm) é determinado. O sinal especifico relativo é determinado subtraindo-se o quociente HTRF do controle negativo (tampão Taglite apenas sem sonda).

B-5.1. Ligação das substâncias de teste [1131] De modo a determinar a ligação das substâncias de teste ao receptor M2 ou M4 na ausência de agonista ortostérico, é realizada uma análise dose-resposta das substâncias de teste no formato competitivo do ensaio de ligação de M2-Tag-lite® ou M4Tag -lite®. As substâncias de teste são dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM e diluídas em série com DMSO nas etapas de 1:3,16 para uma análise dose-resposta. A concentração máxima do teste corresponde a 10 μΜ. A concentração molar da substância de teste que provocou uma redução do máximo pela metade no sinal de HTRF em relação ao sinal de HTRF máximo e remanescente na concentração de substância mais alta (ECso da ligação) é determinada por meio de GraphPad PRISM (dose-resposta Sigmoidal). Ao mesmo tempo, a força do efeito de competição é determinada pelo cálculo da diminuição máxima no sinal de HTRF específico na concentração de substância mais alta (% máx. de competição).

B-5.2. Ligação das substâncias de teste no modo alostérico [1132] Para examinar a modulação alostérica do receptor M2 pelos compostos de teste, em primeiro lugar, é realizada uma análise dose-resposta das substâncias de teste no formato competitivo do ensaio de ligação M2-Tag-lite® ou M4-Tag-lite® na presença de uma concentração de acetilcolina correspondente ao valor de EC₂o, sendo este último determinado em uma análise de dose-resposta de acetilcolina de 11 pontos (3 uM) . As substâncias de teste são dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM e diluídas em série com DMSO nas etapas de 1: 3,16 para uma análise de dose/atividade de 10 pontos. A concentração máxima do teste corresponde a 10 μΜ. A concentração molar da substância de teste que provocou uma redução do máximo pela metade no sinal de HTRF

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407/421 em relação ao sinal de HTRF máximo e remanescente na concentração de substância mais alta na presença de uma concentração de acetilcolina correspondente ao valor de EC20 (EC50 da ligação) é determinada por meio de GraphPad PRISM (doseresposta Sigmoidal). Ao mesmo tempo, a força do efeito de competição é determinada pelo cálculo da diminuição máxima no sinal de HTRF especifico na concentração de substância mais alta (% máx. de competição).

[1133] A fim de examinar o reforço da ligação da acetilcolina ao receptor M2 ou M4, além disso, em segundo lugar, uma análise dose-resposta de 11 pontos da acetilcolina no formato competitivo do M2-Tag-lite® ou M4-Tag-lite®, o ensaio de ligação foi realizado na ausência ou na presença de substância de teste 1 μΜ ou 10 μΜ. O desvio na curva dose-resposta de acetilcolina (desvio máximo no valor de EC50 de acetilcolina) foi analisado e quantificado por meio de GraphPad PRISM (dose-resposta Sigmoidal).

B-6. Ensaio de ligação de radioligandos para receptores M2 humanos [1134] O mecanismo de ação alostérico das substâncias de teste pode ser investigado em detalhe e quantificado por vários ensaios de ligação de radioligando. A ligação do alóstero ao local de ligação alostérico do receptor M2 resulta em um aumento da afinidade de ligação do ligando otostérico para o receptor M2 no caso de cooperatividade positiva. O aumento na afinidade de ligação do ligando ortostérico pelo alóstero no complexo ternário que consiste no consistindo de receptor de ortóstero, alóstero e o receptor M2 é, por sua vez, devido à modulação da cinética de ligação do ortóstero. O alóstero pode alterar a associação e/ou taxa de dissociação do ortóstero no receptor M2. Uma redução da taxa de dissociação reflete neste caso uma estabilização do complexo ternário e acompanha, portanto, uma redução da constante de dissociação do ligando ortostérico sob condições de equilíbrio (Lazareno, Determinação de Interações Alostéricas Usando Técnicas de Ligação a Radioligandos em Methods in Molecular Biology, vol. 259, Receptor Signal

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408/421

Transduction Protocols, 2^a ed.; Kostenis and Mohr, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(8), 280-283).

B-6.1. Ensaio de ligação do radioligando ³H-Oxotremorina M em condições de equilíbrio [1135] De modo a verificar e quantificar a influência das substâncias de teste na afinidade de ligação de agonistas ortostéricos para o receptor M2, é possível realizar um ensaio de ligação de radioligando em condições de equilíbrio. Neste caso, a ligação de ³H-oxotremorina do agonista do receptor M2 radiorrotulado ao receptor M2 é investigada em diferentes concentrações de ³H-oxotremorina M no equilíbrio de ligação (Croy et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115) . Com base na quantidade de agonista radioativo especificamente ligado ao receptor M2 em função da concentração agonista (representada graficamente como a chamada curva isotérmica de Langmuir), em primeiro lugar a constante de dissociação de equilíbrio K_d do agonista pode ser calculada como uma medida quantitativa de sua afinidade de ligação para o receptor M2 e, em segundo lugar, a concentração ou o número de locais de ligação específicos do radioligando (agonista) B_max na ausência ou na presença de diferentes concentrações das substâncias de ensaio (moduladores alostéricos positivos) (Hulme and Trevethick, Brit. J.

Pharmacol. 2010, 161, 1219-1237).

[1136] O ensaio de ligação ao radioligando para o receptor M2 (Euroscreen, FAST-0261B) é realizado por meio de oxotremorina M rotulada com ³H (NET671) como agonista. O agonista que se liga ao receptor M2 é realizado triplicado em placas de microtitulação de 96 poços (Master Block, Greiner, 786201) em tampão de ligação (tampão fosfato de sódio/potássio, pH 7,4). Para este propósito, cada ensaio de extratos de membrana M2 (20 pg de proteína/96 poços) é incubado com várias concentrações de agonistas radiorrotulados (0,2 - 100 nM) sozinho ou na presença de 1 μΜ ou 10 μΜ de substância teste ou tampão de ligação isolado em um volume total de 0,1 mL a 37°C durante 60 min. A ligação não específica da oxotremorina M rotulada com ³H à membrana é determinada por coincubação com N-metilescopolamina (NMS), um

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409/421 antagonista ortostérico do receptor M2, em um excesso de 200 vezes. De modo a interromper a reação de ligação, as amostras são então filtradas através de filtro GF/C (Perkin Elmer, 6005174), que foi previamente molhado com solução de polietilenoimina a 0,5% (PEI), durante 2 h à temperatura ambiente. Os filtros são lavados seis vezes cada com 0,5 mL de tampão de lavagem gelado (tampão de fosfato de sódio/potássio a 10 mM, pH 7,4) e são adicionados 50 μΐ de solução de cintilação Microscint 20 (Packard) por ensaio. As amostras são então incubadas por 15 min em um agitador orbital antes que a radioatividade seja medida por meio de um instrumento TopCount™ (1 min/poço).

[1137] As substâncias de teste são dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM e ainda diluídas em DMSO correspondendo à concentração de teste final de modo a obter uma diluição de 100 vezes da solução de DMSO utilizada no tampão de ligação.

[1138] O K_d e B_max de ³H-oxotremorina M para o receptor M2 são determinados com o auxílio de um modelo de ligação específica de um local (Croy et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115) .

B-6.2. Ensaio de ligação de radioligando competitivo ³H-NMS sob condições de equilíbrio [1139] De modo a verificar e quantificar ainda a influência das substâncias de teste na afinidade de ligação de agonistas ortostéricos para o receptor M2, é também realizado um ensaio de ligação de radioligando competitivo em condições de equilíbrio. Neste caso, a ligação de ³H-N-metilescopolamina (³H-NMS) de radioligando agonístico ao receptor M2 é determinada na ausência ou presença de várias concentrações de oxotremorina M agonista não radiorrotulada (Croy et al. , Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106115; Schober et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123) . A sonda radiorrotulada (antagonista) e o agonista não rotulado competem pela ligação ao local de ligação ortostérico do receptor M2. A capacidade de deslocar a sonda radiorrotulada serve, portanto, como uma medida da afinidade de ligação do agonista para o receptor e pode ser quantificada de acordo com a equação de Cheng-Prusoff como uma constante de inibição de equilíbrio (Κχ)

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410/421 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 30993108) . A fim de investigar melhor o efeito alostérico das substâncias de ensaio, determina-se a influência das substâncias de teste no Ki da oxotremorina M.

[1140] O ensaio de ligação de inibição do antagonista para o receptor M2 (Euroscreen, FAST-0261B) é realizado em placas de microtitulação de 96 poços (Master Block, Greiner, 786201) em tampão de ligação (tampão Tris 50 mM pH 7,4, EDTA 1 mM, 10 pg/ml de saponina) utilizando ³H-NMS como antagonista do receptor M2. Para ajustar o equilíbrio de ligação, cada ensaio de extratos de membrana M2 (20 pg de proteína/96 poços) é incubado com uma concentração definida de antagonista radiorrotulado (0,5 nM) sozinho ou na presença de várias concentrações de agonistas não rotulados (oxotremorina M 0,001 nM a 1 mM) com ou sem 1 μΜ ou 10 μΜ da substância de teste ou tampão de ligação sozinho em um volume total de 0,1 mL a 25°C durante 2 h. A ligação não específica de NMS rotuladas com ³H à membrana é determinada por coincubação com acetilcolina não radiorrotulada em um excesso de 200 vezes. De modo a interromper a reação de ligação, as amostras são então filtradas sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174), que foram previamente molhados com solução de PEI a 0,5%, durante 2 h à temperatura ambiente. Os filtros são lavados seis vezes cada com 0,5 mL de tampão de lavagem gelado (tampão de fosfato de sódio/potássio a 10 mM, pH 7,4) e são adicionados 50 μΐ de solução de cintilação Microscint 20 (Packard) por ensaio. As amostras foram então incubadas por 15 min em um agitador orbital antes que a radioatividade seja medida por meio de um instrumento TopCount™ (1 min/poço).

[1141] As substâncias de teste são dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM e ainda diluídas em DMSO correspondendo à concentração de teste final de modo a obter uma diluição de 100 vezes da solução de DMSO utilizada no tampão de ligação.

[1142] Os valores de K_± na presença ou ausência da substância de ensaio são quantificados com a ajuda da equação de Cheng-Prusoff (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 30993108). Neste caso, os valores IC₅₀ das substâncias são

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411/421 determinados de acordo com uma equação logística de guatro parâmetros e o K_d de NMS determinado em um ensaio de ligação de radioligandos em condições de eguilibrio. (Schober et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123).

B-6.3. Teste de cinética de dissociação de ³H-Oxotremorina M [1143] Por meio de um ensaio de ligação de radioligando cinético, a cinética da dissociação de ³H-oxotremorina M do agonista radiorrotulado para o receptor M2 na presença ou ausência da substância de teste pode ser investigada. Por esses meios, a influência da atividade alostérica das substâncias de teste na constante de dissociação (taxa de k_Off) do agonista M2 pode ser determinada e assim o mecanismo alostérico das substâncias de teste pode ser ainda mais caracterizado (Lazareno, Determinação de Interações Alostéricas Utilizando Técnicas de Ligação com Radioligantes em Methods in Molecular Biology, vol. 259, Receptor Signal Transduction Protocols, 2^a ed.; Schrage et al., Biochem. Pharmacol., 2014, 90, 307-319).

[1144] O ensaio de ligação de dissociação de radioligando para o receptor M2 (Euroscreen, FAST-0261B) é realizado com oxotremorina M rotulada com ³H (NET671) como agonista. A reação de ligação é realizada em tampão de ligação (tampão de fosfato de sódio/potássio, pH 7,4) em placas de microtitulação de 96 poços (Master Block, Greiner, 786201). Para este propósito, cada ensaio de extratos de membrana M2 (20 pg de proteina/96 poços) é pré-incubado com uma concentração definida de agonista radiorrotulado (9,65 nM) sozinho ou na presença de 1 μΜ ou 10 μΜ de substância teste ou tampão de ligação sozinho a 37°C durante 60 min. O NMS é então adicionado em excesso de 200 vezes em vários pontos de tempo (um ponto de tempo por ensaio) e as misturas são incubadas em um volume total de 0,1 mL a 37°C. De modo a parar a reação de ligação, as amostras são então filtradas em filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174), gue foram previamente molhados com solução de PEI a 0,5%, durante 2 h à temperatura ambiente. Os filtros são lavados seis vezes cada com 0,5 mL de tampão de lavagem gelado (tampão de fosfato de sódio/potássio a 10 mM, pH 7,4) e são adicionados 50 μΐ de

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412/421 solução de cintilação Microscint 20 (Packard) por ensaio. As amostras são então incubadas por 15 min em um agitador orbital antes que a radioatividade seja medida por meio de um instrumento TopCountTM (1 min/poço).

[1145] As substâncias de teste são dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM e ainda diluídas em DMSO correspondendo à concentração de teste final de modo a obter uma diluição de 100 vezes da solução de DMSO utilizada no tampão de ligação.

[1146] O k_off foi determinado com o auxílio de um modelo de decaimento exponencial de uma fase da dissociação (Hulme and Trevethick, Brit. J. Pharmacol. 2010, 161, 1219-1237; Kostenis e Mohr, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(8), 280-283).

B-6.4. Teste de ligação de ³H-M2-PAM [1147] A afinidade de ligação das substâncias de teste para o receptor M2 humano pode ser determinada diretamente com o uso de uma substância de teste radiorrotulada como sonda. Para o efeito, uma substância de teste alostérica positiva foi radiorrotulada por tritiação (³H-M2-PAM).

[1148] Usando um teste de ligação de radioligando sob condições de equilíbrio, é possível, em primeiro lugar, determinar a constante de dissociação de equilíbrio K_d da substância de teste alostérica positiva (³H-M2-PAM) como uma medida quantitativa da sua afinidade de ligação para o receptor M2 e , para determinar o número de locais de ligação específicos do radioligando Bmax na ausência ou presença de um agonista ortostérico (acetilcolina) (Hulme e Trevethick, Brit. J. Pharmacol. 2010, 161, 1219-1237; Schober et al. , Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116123) . Para o teste de ligação de equilíbrio 3H-M2-PAM, preparações de membrana celular do receptor M2 (CHO-S / hM2, 200 pg) em tampão de incubação (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 2 mM MgC12, 120 mM NaCl, inibidores de protease, 0,3 % BSA) foram incubadas em conjunto com diferentes concentrações do radioligando alostérico ³H-M2-PAM (0,5 - 4000 nM) na ausência ou presença de acetilcolina (100 μΜ) a 4 ° C por 1 h. A ligação inespecífica é determinada pela adição de um excesso de ligando alostérico não radiorrotulado (M2-PAM) (10 μΜ). Para terminar a reação de

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413/421 ligação, as amostras são filtradas através de um sistema de filtro Brandel e lavadas com tampão de parada (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 500 mM NaCl, 0,3% BSA). De antemão, os filtros foram molhados com uma solução de PEI a 0,3%. O valor de Kd e Bmax do radioligando alostérico é determinado com base em um modelo de ligação especifica de um local (GraphPad Prism).

[1149] Utilizando um teste de ligação competitivo ³H-M2-PAM, é possível determinar a afinidade de substâncias de teste alostéricas não rotuladas para o local de ligação do radioligando ³H-M2-PAM no receptor M2. (Croy et al. , Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115; Schober et al., Mol. Pharmacol.

2014, 86, 116-123) . A sonda radiorrotulada ³H-M2-PAM) ea substância de teste alostérica não rotulada competem pela ligação ao local de ligação alostérico do receptor M2.A capacidade de deslocar a sonda radiorrotulada, portanto, serve como uma medida da afinidade de ligação alostérica das condições de luz de teste para o receptor e pode ser quantificadade acordo com a equação de Cheng-Prusoff como uma constante de inibição de equilíbrio (Ki) (Cheng and Prusoff, Biochem Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108). Aqui, o deslocamento da sonda alostérica radiorrotulada é determinado na presença ou ausência de agonistas ortostéricos (acetilcolina). Analogamente ao teste de ligação ³H-M2-PAM acima descrito, o teste de ligação de competição ³H-M2-PAM é realizado em condições de equilíbrio. Aqui, as preparações de membrana compreendendo o receptor M2 são incubadas com ³H-M2-PAM 1 nM e várias concentrações de substância de teste não marcada na ausência ou presença de acetilcolina (100 μΜ) . Os valores de Ki na presença ou ausência de acetilcolina são determinados com a ajuda da equação de ChengPrusoff (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23),

3099-3108).

B-7. Efeitos das substâncias de teste nas correntes dos canais GIRK1/4 mediados pela acetilcolina em cardiomiócitos de ratos atriais primários [1150] O teste da substância é realizado de acordo com um protocolo de patch clamp descrito na literatura para a medição

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414/421 eletrofisiológica de correntes de membrana GIRK1/4 induzidas por acetilcolina em miócitos atriais de rato nativo (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108, vide, por ex., Beckmann e Rinne et al. , Cell. Physiol. Biochem. 2008, 21, 259-268) .

[1151] Uma curva dose-resposta de acetilcolina para a atividade de GIRK1/4 é inicialmente determinada na ausência de substância de teste (controle de DMSO) difundindo as soluções de teste com o aumento da concentração de acetilcolina e medindo as correntes de membrana resultantes. As correntes de membrana ou mudança nas correntes de membrana são medidas para uma determinada concentração de ACh durante aprox. 10 a 20 segundos. Após a aplicação da concentração máxima de ACh dentro de uma série DRC, uma solução de atropina (10 μΜ) é perfundida, seguida de lavagem das soluções da substância, a fim de garantir a seletividade de M2 e reversibilidade da ativação de M2. Mudanças das correntes de membrana são apropriadamente registradas. Aqui, cada concentração de acetilcolina da corrente de membrana medida é em cada caso normalizada para a corrente máxima de membrana induzida por acetilcolina (I/IMax). Uma curva dose-resposta de acetilcolina compreende, neste caso, cinco concentrações diferentes (InM, 10 nM, 100 nM, 1 μΜ, 10 μΜ) . O valor ECso é determinado com o auxilio de uma função logística de 4 parâmetros (função Hill).

[1152] De modo a determinar o efeito alostérico das substâncias de teste no receptor M2, a curva dose-resposta de acetilcolina é determinada para a corrente da membrana GIRK1/4 na presença de uma concentração constante da respectiva substância de teste (por exemplo 1 μΜ) . Para este efeito, após a pré-incubação da célula com a substância em estudo durante aprox. 20 segundos e medição das correntes de membrana, uma solução de teste compreendendo a mesma concentração de substância e uma concentração de ACh definida perfundida durante aprox. 10 a 20 segundos e as correntes de membrana são medidas. Após a aplicação da concentração máxima de acetilcolina dentro de uma série de medições, a perfusão de uma solução com atropina (10

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415/421 μΜ) é, por sua vez, realizada para verificar a seletividade de M2 do efeito da substância. 0 valor de EC50 na presença da substância de teste é determinado analogamente com o auxílio de uma função logística de 4 parâmetros (função de Hill) (vide acima).

[1153] 0 desvio da curva dose-resposta da acetilcolina é determinado e quantificado pela alteração do valor de CE_SO para a acetilcolina na ausência ou na presença da substância em estudo. B-8. Efeitos das substâncias de teste no coração isolado perfundido de ratos [1154] Ratos Wistar machos (grupo: (HsdCpb: WU) com um peso corporal de 200-250 g são anestesiados com Narcoren (100 mg/kg). O tórax é aberto, e o coração é exposto, extirpado e conectado a um aparelho de Langendorff, colocando uma cânula na aorta. O coração é perfundido retrogradamente a 9 ml/min a fluxo constante com uma solução tampão de Krebs-Henseleit (gaseificada com O2 a 95% e CO₂ a 5%, pH 7,4, 35°C; com a seguinte composição em mmol/1: NaCl 118; KC1 3; NaHCCq 22; KH₂PO4 1.2; sulfato de magnésio 1.2; CaCl₂ 1.8; glucose 10; Na piruvato 2). Para medir a contratilidade do coração, um balão, feito de filme plástico fino, que é preso a um tubo PE e preenchido com água, é introduzido através de uma abertura na auricula esquerda do coração no ventrículo esquerdo. O balão está conectado a um transdutor de pressão. A pressão diastólica final é ajustada para 5-10 mmHg por meio do volume do balão. Os dados são aprimorados por um amplificador de ponte e registrados em um computador usando o software LabChart (ADInstruments).

[1155] Para investigar o efeito alostérico das substâncias de teste, os corações são perfundidos com adição de 300 nmol/1 da substância de teste. Após 15 min, o carbacol é adicionado cumulativamente à solução de perfusão em concentrações crescentes. A redução da frequência cardíaca resultante é comparada, como curva dose-resposta, com efeitos nos corações que foram tratados com solvente em vez da substância de teste. O desvio na curva dose-resposta de carbacol é analisado e quantificado por GraphPad PRISM (dose-resposta sigmoidal).

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B-9. Efeitos das substâncias de teste na frequência cardíaca em ratos anestesiados [1156] Ratos machos do grupo (WI) WU Br do criador Charles River são anestesiados inicialmente com uma inalação de isoflurano a 4-5% durante aprox. 3 min. Posteriormente, a anestesia é mantida com inalação de isoflurano a 1,5%. Para este propósito, os animais anestesiados são fixados em uma placa de operação aquecida. Por meio de inspeção visual e entre o reflexo do dedo, a profundidade da anestesia é verificada.

[1157] Para a aplicação da substância de teste, é usada a via i.v. para a veia jugular. A incisão caudal para a pele craniana é então feita longitudinalmente e tanto a musculatura cervical como as glândulas salivares são cortadas. A artéria carótida comum direita é exposta, e o suprimento de sangue é interrompido proximal e distalmente. Usando microinstrumentação, um cateter TIP (1.2F) é introduzido no vaso para medir a pressão arterial e a frequência cardíaca.

[1158] Inicialmente, ambos os parâmetros são monitorados por 10 min no estado basal sem adição de substância. As substâncias a serem investigadas são dissolvidas em misturas solventes adequadas e subsequentemente administradas em várias dosagens a um grupo de animais em cada caso por meio da veia jugular por uma bomba de infusão durante 5 min. Um grupo tratado com solvente é usado como controle sob as mesmas condições experimentais. A pressão arterial e frequência cardíaca com adição de substância é determinada por 20 min. Os dados são registrados com o sistema PowerLab (ADinstruments) e avaliados usando o programa LabChart (ADinstruments).

B-10. Medição radiotelemétrica da pressão sanguínea e do batimento cardíaco de ratos conscientes [1159] Um sistema de telemetria comercialmente disponível da Data Sciences International DSI, EUA, é usado para as medições nos ratos conscientes descritos abaixo. O sistema consiste em 3 componentes importantes: (1) transmissores implantáveis (transmissor de telemetria Physiotel®), (2) receptores (receptor Physiotel®) , que são ligados por meio de um multiplexador (DSI

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Data Exchange Matrix) a um (3) computador de obtenção de dados. 0 sistema de telemetria torna possível registrar continuamente a pressão sanguínea, o batimento cardíaco e o movimento corporal de animais conscientes em seu habitat usual.

[1160] Os estudos são realizados em fêmeas de rato adultas (Wistar Unilever/WU ou Rato Hipertensivo Espontâneo/SHR) com um peso corporal> 200 g. Após a implantação do transmissor, os animais experimentais são alojados individualmente em gaiolas Makrolon® do tipo III. Elas têm acesso livre à alimentação padrão e água. O ritmo diurno/noturno no laboratório de teste é definido alterando-se a iluminação do ambiente.

Implante de transmissor:

[1161] Os transmissores de telemetria usados (por ex., PA-C40 HD-S10, DSI) são cirurgicamente implantados sob condições assépticas nos animais experimentais pelo menos 14 dias antes do primeiro uso experimental. Para o implante, os animais em jejum são anestesiados com isoflurano (IsoFlo®, Abbott, inicial 5%, manutenção 2%) , depilados e desinfectados em uma grande área de seus abdomens. Após a abertura da cavidade abdominal ao longo da linea alba, o cateter de medição cheio de líquido do sistema é inserido na aorta descendente na direção craniana acima da bifurcação e fixada com gola de tecido (Vetbond™, 3M). O compartimento do transmissor é fixado de maneira intraperitonial no músculo da parede abdominal, e a ferida foi fechada camada por camada. Após a operação, são administrados um antibiótico (Ursocyclin® 10%, 60 mg/kg s.c., 0,06 ml/100 g de peso corporal, Serumwerk Bernburg AG, Alemanha) para profilaxia de infecção e um analgésico (Rimadyl®, 4 mg/kg s.c., Pfizer, Alemanha).

Substâncias e soluções:

[1162] Exceto se especificado de outra forma, as substâncias a serem estudadas são administradas por via oral a um grupo de animais em cada caso (M = 6) . De acordo com um volume de administração de 2 ml/kg de peso corporal, as substâncias de teste são dissolvidas em misturas de solvente adequadas. Um grupo de animais tratado com solvente é utilizado como controle. Esboço experimental:

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418/421 [1163] 0 sistema de medição de telemetria é configurado para 24 animais. A cada um dos ratos instrumentados vivendo no sistema é atribuída uma antena de recepção separada (Receptor RPC-1, DSI). Os emissores implantados podem ser ativados externamente via interruptor magnético instalado e são alternados para transmissão durante a pré-execução do experimento. Os sinais emitidos podem ser detectados on-line por um sistema de aquisição de dados (Dataquest™ A.R.T. para Windows, DSI ou Ponemah, DSI) e processados corretamente. No procedimento padrão, há as seguintes medições para períodos de 10 segundos em cada caso: (1) pressão sanguínea sistólica (SBP), (2) pressão sanguínea diastólica (DBP), (3) pressão arterial média (MAP), (4) batimento cardíaco (HR) e (5) atividade (ACT). Esses parâmetros são medidos durante 24 horas após a administração. A aquisição de medições é repetida com controle do computador em intervalos de 5 minutos. Os dados de origem obtidos como valores absolutos são corrigidos no diagrama com a pressão barométrica medida atualmente (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI) .

Avaliação :

[1164] Após o fim do experimento, os dados individuais obtidos são classificados usando o software de análise (Dataquest™ A.R.T. 4.1 Análise ou Ponemah, DSI) . O instante no tempo de 2 horas antes da aplicação da substância é assumido como o valor em branco. Os dados são amenizados em um período pré-ajustável por determinação das médias (média de 30 minutos).

B-ll. Efeitos das substâncias de teste na frequência cardíaca em cães anestesiados [1165] Cruzamentos masculinos ou femininos (Mongrels, Marshall BioResources, EUA) com um peso corporal entre 20 e 30 kg são anestesiados com pentobarbital (30 mg/kg iv, Narcoren®, Merial, Alemanha) . Cloreto de pancurônio (Pancuronium-Actavis®, Actavis, Alemanha, 1 mg/animal iv) serve adicionalmente como relaxante muscular. Os cães são entubados e ventilados com uma mistura de oxigênio-ar (40/60%) (aproximadamente 5-6L/min). A ventilação é realizada utilizando um dispositivo de ventilação da GE

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Healthcare (Avance) , que também serve como monitor de anestesia (analisador de CO2) . A anestesia é mantida por uma infusão constante de pentobarbital (50pg/kg/min); o fentanil (10 pg/kg/h) serve como analgésico. Uma alternativa ao pentobarbital consiste no uso de isoflurano (1-2% em volume).

O cão recebe o seguinte:

• cateter vesical para esvaziamento da bexiga ou medição do fluxo de urina • fios de ECG nas extremidades (para medição de ECG) • inserção de uma alça de Fluidmedic-PE-300 preenchida com NaCl na A. femoralis. Isso está ligado a um sensor de pressão (Braun Melsungen, Melsungen, Alemanha) para medir a pressão arterial sistêmica • inserção de um cateter venoso cheio de NaCl (Vygon, Alemanha) na V. femoralis para infundir substâncias de teste ou retirar sangue.

• inserção de um cateter Millar Tip (Typ 350 PC, Millar Instruments, Houston, EUA) através do átrio esquerdo ou através de uma eclusa para medir a hemodinâmica cardiaca incorporada à A. carotis.

• inserção de cateter de Swan-Ganz (CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, EUA) via V. jugularis na A. pulmonalis para mensuração da saida cardiaca, saturação de oxigênio, pressões arteriais pulmonares e pressão venosa central.

• fornecimento de uma sonda de medidor de vazão de ultrassom (Transonic Systems, Ithaca, EUA) à Aorta descendente para medir o fluxo da Aorta descendens • fornecimento de uma sonda de medidor de vazão de ultrassom (Transonic Systems, Ithaca, EUA) à Aorta coronaria esquerda para medir o fluxo coronariano • colocação de um Braunüle na Venae cephalicae para infusão de pentobarbital, substituição de liquidos e para retirada de sangue (determinação dos niveis plasmáticos da substância ou outros valores sanguíneos clinicos) • colocação de um Braunüle na Venae saphenae para infusão de fentanil e aplicação de substância

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420/421 [1166] Os sinais primários são possivelmente amplificados (Gould Amplifier, Gould Instrument Systems, Valley View, EUA) ou Edwards Vigilance Monitor (Edwards, Irvine, EUA) e posteriormente alimentados no sistema Ponemah (DataSciences Inc, Minneapolis, EUA) para avaliação. Os sinais são registrados continuamente ao longo de todo o curso do tempo experimental, posteriormente processados digitalmente por este software e com

uma média	de 30 s.
B-12 .	Efeitos das substâncias	de teste	sobre a frequência
cardíaca	e a variabilidade da	frequência	cardíaca em cães
saudáveis	e conscientes

[1167] Para caracterizar as substâncias de teste em relação ao seu efeito na frequência cardíaca, variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e pressão sanguinea, as medições telemétricas são realizadas em cães Beagle saudáveis, machos. Sob anestesia com isoflurano, um transmissor de telemetria (modelo L21, da Data Sciences International, EUA) é primeiramente implantado nos animais. Após a toracotomia esquerda, os sensores de pressão são então colocados na aorta e no ventriculo esquerdo. Para registrar um eletrocardiograma (ECG), mais eletrodos são colocados no coração. Para a cicatrização de feridas, os animais são então colocados de volta no cercado sob tratamento com antibiótico (clindamicina, Zoetis, Alemanha) e analgésico (fentanil, Janssen, Alemanha). Por meio das antenas instaladas no curral dos animais, a pressão arterial e os sinais de ECG são encaminhados para um computador de aquisição de dados e avaliados pelo software de análise (Ponemah, Data Sciences International, EUA) . O sistema de telemetria permite monitorar continuamente as pressões sanguíneas e os sinais de ECG em animais conscientes. Detalhes técnicos podem ser encontrados na documentação da empresa de fabricação (Data Sciences International, EUA).

[1168] As substâncias a serem investigadas são administradas por via oral aos cães saudáveis em misturas de solventes adequadas por meio de uma cápsula de gelatina. Um grupo de animais tratado com veiculo é empregado como controle. A medição da telemetria é

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421/421 iniciada antes da administração da substância e registrada por um período de várias horas. 0 curso de tempo é exibido graficamente por meio de dados suavizados por determinação de médias com o auxílio do software GraphPadPrism (GraphPad, EUA) . Para analisar a VFC, os dados do ECG são submetidos a uma análise da variabilidade da frequência cardíaca no domínio da frequência. Para este propósito, os intervalos R-R dos ECGs registrados são usados. Dados fora do intervalo previamente definido de 0.2s - 1.5s são excluídos da análise. Os dados excluídos são substituídos por valores obtidos por interpelação linear. Esses dados são convertidos por interpelação spline em pontos de suporte igualmente espaçados. Para analisar a variabilidade da frequência cardíaca, os dados são subdivididos em etapas de 30 segundos para pacotes de 300 s de duração. Para cada pacote de dados, uma transformação de Fourier é calculada. A potência é ainda calculada em três bandas de frequência (vlf = 0,0033 - 0,04 1 / s; If = 0,04 - 0,15 1 / s; hf = 0,15 - 0,5 1 / s). Para caracterizar a substância de teste, é utilizada a potência total (soma total de todas as três bandas de frequência) da análise de HRV.

Claims (15)

1. Reivindicações

   1. Composto da fórmula (I)

   O O

   caracterizado por

   X representar halógeno,

   R¹ representar hidrogênio, ou representa -NR⁴R⁵, em que

   R⁴ representar hidrogênio, metil, (C2-C4)-alquil ou (Cs-Ce) cicloalquil, em que (C2-C4) -alquil pode ser substituído por hidroxil ou até trissubstituído por flúor e

   R⁵ representar (Cg-Cg) -alquil, (Cs-Cg)-cicloalquil, heterociclil com 3 a 6 membros saturado ou (C1-C4) alquilsulfonil, em que (Cg-Cg) -alquil, (Cs-Cg)-cicloalquil e heterociclil saturado com 3 a 6 membros podem ser trissubstituídos de maneira idêntica ou diferente, por metil, difluorometil, trifluorometil, hidroxil, hidróxicarbonil, oxo, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi e ciano e, além disso, até tetrassubstituídos por flúor, ou

   R⁴ e R⁵ juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo monocíclico de 3 a 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ou heterociclo bicíclico de 6 a 10 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes adicionais do grupo que consiste em N, O, S, SO e/ou SO2 como membros do anel, em que o heterociclo monocíclico com 3 a 6 membros e o bicíclico com 6 a 10 membros podem cada um ser substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados no grupo de (C1-C4)alquil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi, hidróxicarbonil, oxo, (C1-C3)-alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ciano, (CgC3)-alcóxicarbonil, aminocarbonil, mono-(Cg-C₃) alquilaminocarbonilóxi, -NHC (=0) R^14A, -CH₂NHC (=0) R^14B, -OC(=O)R¹⁵ e adicionalmente até tetrassubstituído por flúor, em que (C1-C4) alquil pode ser mono ou dissubstituído de maneira idêntica ou

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2. 2/13 diferente, por hidroxil e (C1-C3) -alcóxi e até tetrassubstituido por flúor,

   R^14A e R^14b independentemente um do outro representarem (C1-C3) alquil ou ciclopropil, e nas quais

   R1S representar 0χ-0₄) -alquil, R² representar um grupo da fórmula 1 ÁÁ R®* - ^OU R‘ -L—AÁ em que * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da

   metade da amida,

   R^6a representa hidrogênio ou (C1-C4) -alguil, _r6E representa hidrogênio, (C1-C4) -alquil, ciclopropil,

   monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, metóximetil ou trifluorometóximetil,

   R⁷ representa (Ci-Cg) -alquil ou (C3-C5) -cicloalquil que é até tetrassubstituido por flúor, em que (Ci-Cg) -alquil pode ser substituído por amino, hidróxi, (Ci-Cg)-alcóxi e até pentassubstituido por flúor, em que (Gq-Cg) -alcóxi pode ser até pentassubstituido por flúor,

   L¹ representa uma ligação ou um grupo da fórmula

   -C (R^8aR^8b)-(C (R^9aR^9b) )_m-, em que m representa 0 ou 1,

   Q 71

   R representa hidrogênio ou metil,

   Od

   R representa hidrogênio, metil, trifluorometil, pentafluoroetil ou trifluorometóximetil,

   R^9a e R^9b cada um independentemente um do outro representa hidrogênio ou metil, Ar² representa fenil, em que 0 fenil pode ser mono a trissubstituido, de maneira idêntica ou diferente, por flúor,

   cloro, (C1-C3)-alquil, difluorometóximetil, trifluorometóximetil e/ou trifluorometil, ou representa um carbociclo ou heterociclo monociclico, biciclico ou triciclico com 5 a 10 membros que pode conter um ou dois outros heteroátomos idênticos ou diferentes do

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3. 3/13 grupo que consiste em N e/ou 0 como membros do anel, em que o carbociclo ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 10 membros pode ser até trissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em (C1-C3)-alquil, trifluorometil e (Οχ-Ο₄) -alcóxicarbonil e, além disso, até tetrassubstituído por flúor,

   Ar¹ representa um grupo da fórmula

   em que *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio,

   R^3a representa flúor, cloro, trifluorometil ou metil,

   R representa hrdrogenro ou fluor e

   R^3c representa hidrogênio, flúor, cloro ou metil, ou representa um anel de piridina que é ligado via átomo de carbono do anel, em que o anel de piridina pode ser mono ou dissubstituído por flúor, cloro, ciano, metil ou trifluorometil, e os N-óxidos, sais, solvatos, sais dos N-óxidos e solvatos dos N-óxidos e seus sais.

   2. Composto da fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por

   X representar flúor, cloro ou bromo,

   R¹ representar hidrogênio, ou representa NR⁴R⁵, em que

   R⁴ representar hidrogênio, metil ou etil e

   R⁵ representar (C1-C3) -alquil que é até tetrassubstituído por flúor, em que (C1-C3)-alquil pode ser substituído por hidróxi, ou

   R⁴ and R⁵ juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros, saturado ou heterociclo bicíclico de 6 a 9 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes adicionais do grupo que consiste em N e O como membros do anel, em que o heterociclo monocíclico com 6 a 9 membros e o bicíclico com 6 a 9 membros podem cada um ser substituídos por 1 a 4

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4. 4/13 substituintes independentemente uns dos outros selecionados no grupo gue consiste em (C1-C4)-alguil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi, oxo, (C1-C3)-alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi (C1-C3) -alcóxicarbonil (Cg-C₃) alguilaminocarbonilóxi e -OC(=O)R¹⁵ e adicionalmente até tetrassubstituido por flúor, em gue (0χ-0₄) -alguil pode ser mono ou dissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo gue consiste em hidróxi e (Cp-Cs) -alcóxi e até tetrassubstituido por flúor e em gue

   R¹⁵ representa 0χ-0₄)-alguil, p

   R representa um grupo da formula r\ r⁶³

   V OU *—L—AÚ em gue * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida,

   R^6A representa hidrogênio ou (C1-C4)-alguil,

   R^6b representa metil etil isopropil ciclopropil monofluorometil, difluorometil ou trifluorometil e

   R⁷ representa (0χ-0₄) -alguil gue é até pentassubstituido por flúor, (C3-C5)-cicloalguil gue é até tetrassubstituido por flúor, metóximetil ou trifluorometóxi metil,

   Ί qtd

   L representa uma ligação ou um grupo da formula -CR R -, em gue

   Q 71

   R representa hidrogênio,

   Qn

   R representa hidrogênio, metil, trifluorometil, pentafluoroetil ou trifluorometóximetil,

   Ar representa fenil, em gue fenil pode ser mono a trissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo gue consiste em flúor e cloro, ou representa um carbociclo biciclico de 5 a 7 membros ou heterociclo monociclico de 5 ou 6 membros gue contém um átomo de nitrogênio como membro do anel, em gue o carbociclo biciclico de 5 a 7 membros ou o heterociclo monociclico de 5 ou 6 membros pode em cada caso ser substituído

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5. 5/13 por (C1-C4)-alcóxicarbonil e além disso até tetrassubstituido por flúor,

   Ar¹ representa um grupo da fórmula

   em que *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio,

   R^3a representa flúor, cloro, trifluorometil ou metil,

   R^3b representa hidrogênio ou flúor e

   R^3c representa hidrogênio, flúor, cloro ou metil, ou representa um anel de piridina que é ligado via átomo de carbono do anel, em que o anel de piridina pode ser mono ou dissubstituido por flúor, cloro ou ciano, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

   3. Composto da fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por

   X representar flúor, cloro ou bromo,

   R representar NR R , em que

   R⁴ representar metil ou etil, e

   R⁵ representar metil, 2-hidróxietil ou 2-hidróxipropil, ou representar um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

   em que marca o ponto de ligação ao restante da molécula representa flúor metil hidróxi hidróximetil metóxicarbonil ou acetilóxi

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6. 6/13 representa o número 0, 1 ou 2, em que, no caso de os substituintes R¹⁰ ocorrerem mais de uma vez, seus significados poderão em cada caso ser idênticos ou diferentes,

   Y¹ representa -NH-, -N(CH₃)- ou -O-,

   R² representa um grupo da fórmula

   ou ·—L—Af em que marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida,

   R^6A representa hidrogênio, metil ou etil,

   R^6b representa metil, etil, trifluorometil, isopropil ou ciclopropil e

   R⁷ representa metil, etil, difluorometil, trifluorometil,

   2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, isopropil, isobutil, metóximetil, trifluorometóximetil ou ciclopropil,

   R¹¹ representa hidrogênio, _r12 representa metóxicarbonil, _r13 representa hidrogênio ou tert-butóxicarbonil, L¹ representa uma ligação ou um grupo da fórmula -CR^8AR^8B-, em que R^8a representa hidrogênio, _r8E representa hidrogênio, metil ou trifluorometil, Ar² representa fenil, em que fenil pode ser mono a dl ssubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do

   grupo que consiste em flúor e cloro, Ar¹ representa um grupo da fórmula

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7. 7/13

   F ou ligação de nitrogênio em que marca o ponto de ao átomo _r3A

   Πύο s marca o ponto de representa flúor ligação ao átomo ou cloro, e representa hidrogênio ou flúor, e

   Composto da fórmula

   Reivindicações 1 representar de nitrogênio sais, solvatos e solvatos de acordo com qualquer uma das a 3, caracterizado por flúor

   R¹ representar um heterociclo, ligado átomo de nitrogênio da fórmula

   HO

   *7*

   HO

   OU

   OH

   em que marca o ponto de ligação ao restante da molécula

   R² representa um grupo da fórmula ^F CF, em

   CF.₅

   CF

   CF,

   CH

   CH.

   F

   CF..

   CH ou

   CF

   H,C CH.,

   CF

   F F que marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida

   Ar¹ representa um grupo da fórmula

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8. 8/13

   F

   em que *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

   5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das

   Reivindicações 1 ou 2, caracterizado por

   X representar flúor,

   R¹ representar um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

   HO em que marca o ponto de ligação ao restante da molécula, representa um grupo da fórmula ^FX>^F3

   em que * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida,

   Ar¹ representa um grupo da fórmula

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9. 9/13 •kkk

   em que *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

   6. Composto da formula (I), de acordo com qualquer uma das

   Reivindicações 1 ou 2, caracterizado por

   X representar flúor,

   R¹ representar um heterociclo, ligado via átomo de nitrogênio da fórmula

   em que marca o ponto de ligação ao restante da molécula,

   R representa um grupo da formula

   em que * marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio da metade da amida,

   Ar¹ representa um grupo da fórmula •k-k-k

   F em que *** marca o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais.

   Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 473/481
10. 10/13

    7. Processo para preparar compostos da fórmula como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por [A] composto da fórmula (II)

    Hal um

    O

    O

    N

    Ar ^R N H o em que X, R

    Ar¹ têm os significados fornecidos nas

    Reivindicações 1 para os compostos da fórmula (I), e

    Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro, reagir com um composto de fórmula (III)

    R-—H (III) em que R¹ tem o significado fornecido nas

    Reivindicações 1 para os compostos da fórmula (I), em que R¹ não representa hidrogênio para produzir a carboxamida da fórmula (I-A)

    O

    N

    Ar ^R

    N H (I-A)

    Ί 9 Ί _Λ em que X, R , R e Ar tem

    Reivindicações 1 a 6 para significados apresentados acima nas compostos da fórmula (I) e em que R¹ não representa hidrogênio ou [B] um composto da fórmula (IV)

    O

    O

    OH

    N

    Ar (IV) em que X

    R¹

    Ar¹ têm os significados fornecidos nas

    Reivindicações 1

    6 para os compostos da fórmula (I), reage com um composto da fórmula (V)

    Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 474/481
11. 11/13

    R—NH₂ (V) , em que R² tem o significado nas Reivindicações 1 a

    6 para os compostos da fórmula (I), para produzir a carboxamida da fórmula (I)

    (I) , em que R¹, R² e Ar¹ têm os significados fornecidos paraas

    Reivindicações 1 a 6 para os compostos da fórmula (I), e,se apropriado, os compostos da fórmula (I) assim obtidossão separados nos seus enantiômeros e/ou diastereômeros e/ou convertidos com os solventes (i) apropriados e/ou bases(ii) bases ou ácidos em seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

    8. Composto da fórmula (II)

    Hal

    N

    Ar ^R N H caracterizado por e Ar¹ terem os significados fornecidos nas Reivindicações para os compostos da fórmula (I), e

    Hal representar flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro.

    Composto da fórmula (IV)

    O

    OH

    N

    Ar caracterizado por (IV) ,

    X, R¹ e Ar¹ terem os significados fornecidos nas Reivindicações para os compostos da fórmula (I)

    10. Uso de um composto da fórmula (II)

    Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 475/481
12. 12/13

    zR

    Hal o em que X, R

    Ar¹ têm os significados fornecidos nas

    Reivindicações 1 para os compostos da fórmula (I), e

    Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro, ou de um composto da fórmula (IV)

    O

    O

    OH

    N

    Ar (IV) em que X

    R¹ e Ar¹ têm os significados fornecidos nas

    Reivindicações 1 a 6 para os compostos da fórmula para preparação de urn composto da fórmula de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a

    11. Composto conforme definido em qualquer uma das

    Reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo uso no tratamento profilaxia de doenças.

    12. Composto de fórmula como definido em qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo uso em um modo de tratamento e/ou profilaxia de cardíaca, doença cardíaca arritmia atrial ventricular insuficiência renal e nefropatia.
13. 13. Medicamento compreendendo um composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizado pela combinação com um ou mais ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em ingredientes hipotensivos ativos ingredientes antiarrítmicos ativos, antagonistas do receptor da vasopressma inibidores de

    PDE 5, inibidores da agregação de plaquetas ativadores de sGC e estimuladores de sGC.
14. 14. Medicamento que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, caracterizado pela combinação com um excipiente inerte não farmaceuticamente adequado.

    Petição 870190024336, de 14/03/2019, pág. 476/481

    13/13
15. 15. Medicamento de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo uso no tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, arritmia atrial e ventricular, insuficiência renal e nefropatia.