KR20190046851A - 7-치환된 1-아릴-나프티리딘-3-카르복실산 아미드 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 신규 7-치환된 1-아릴나프티리딘-3-카르복스 아미드, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합된 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 장애 및/또는 신장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 신규 7-치환된 1-아릴나프티리딘-3-카르복스아미드, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독으로의 또는 조합물로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애 및/또는 신장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
무스카린성 수용체는, 막에 위치하며 내인성 리간드로서 아세틸콜린 (ACh) 신경전달물질 (아세틸콜린 수용체)에 결합하는 것 뿐만 아니라 무스카린에 의해 활성화될 수 있는 수용체이다. 이들 G 단백질-커플링된 수용체의 5종의 하위유형 (M1-M5)이 존재하며, 이는 인간 유기체 내 거의 모든 종류의 조직에서 발현된다. 이들은 중추 및 말초 신경계 둘 다에서 및 식물 신경계의 많은 기관에서 발견된다.
M2 유형 (M2R)은 주로 심장에서 발현된다. 세포 수준에서, 아세틸콜린 효능제에 의한 M2R 자극은 아데닐시클라제의 억제 및 내향 정류 칼륨 채널 (IKACh 채널, GIRK (G 단백질 활성화된 내향 정류 K+ 채널; 또한 Kir3.x)의 활성화를 유발한다. 이는 칼륨 전도성을 증가시키며, 이로써 근육 세포의 과분극을 초래한다. 따라서, 세포가 탈분극하기가 보다 어려워지며, 이는 유해 심박수변동 및 전도영향성 효과를 초래하여, 심박수가 떨어진다. M2R은 미주 신경에 의해 제어되는, 심장 기능의 부교감신경 제어의 주요 매개체이다. 우측 미주 신경은 동결절을 통해 심박수를 감소시키고; 좌측 미주 신경은 주로 방실 결절 (AV 결절)을 통해 방실 전도 시간을 증가시킨다. 전체적으로, 휴지 심박수에 대한 미주 신경의 영향은 교감 신경과 비교하여 우세하다. 따라서 M2R의 자극의 효과는 베타-아드레날린성 자극의 효과와 상반된다.
내인성 아세틸콜린 효능제, 뿐만 아니라 합성 유사체 예컨대 카르바콜, 옥소트레모린-M 또는 이퍼옥소에 의한 M2 수용체의 활성화 (Schrage et al., Biochem. Pharmacol. 2014, 90(3), 307-319)는, 소위 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대한 효능제의 결합, 및 수용체의 입체형태의 결과적인 변화 또는 활성 수용체 입체형태의 안정화에 의해 영향을 받는다. 통상적인 자연 발생 무스카린성 수용체 효능제는 내인성 아세틸콜린 (ACh) 효능제, 다양한 식물 알칼로이드 예컨대 아레콜린, 무스카린 및 또한 필로카르핀 (Neubig et al., Pharmacol Rev., 2003, 55, 597-606)을 포함한다. 모든 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 오르토스테릭 결합 부위는 고도로 진화적으로 보존되고, 다양한 하위유형 사이에서 높은 서열 및 구조 상동성을 갖는다. 따라서, 다수의 공지된 효능제가 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 다양한 하위유형에 대해 비선택적이다 (Kruse et al., Mol Pharmacol., 2013, 84(4), 528-540). M2R은 오르토스테릭 결합 부위 뿐만 아니라 알로스테릭 결합 부위를 또한 갖는다 (Gregory et al., Current Neuropharmacol., 2007, 5(3), 157-167). 가장 오래 전에 공지된 알로스테릭 조정제는 갈라민이다 (Clark and Mitchelson, Br. J. Pharmac., 1976, 58, 323-331).
알로스테릭 조정제는 통상적인 오르토스테릭 리간드와 뚜렷하게 상이하다. 알로스테릭 조정제 그 자체는 수용체 활성화에 대해 어떠한 직접적인 영향도 갖지 않는다. 대신에 알로스테릭 결합은 오르토스테릭 효능제의 결합 친화도 및/또는 유효성의 변형을 유발한다. 알로스테릭 조정제의 효과는 따라서 단지 내인성 리간드의 존재 하에서만 나타날 수 있다. 이는 알로스테릭 효과에서 공간 및 시간의 관점에서 특이성을 유발한다 (Conn et al., Nat. Rev. Drug Disc., 2009, 8, 41-54; Conn et al., Nat. Rev. Drug. Disc., 2014, 13, 692-708). 게다가, 알로스테릭 조정제의 효과는, 이것이 고농도에서 효능제의 결합을 안정화시키는 경우에 자기-제한적이다. 이는 또한, 원칙적으로, 수용체 과다활성화에 기인하는 독성 효과가 제한되기 때문에 효능제와 비교하여 보다 유리한 약리학적 안전성 프로파일을 유발한다 (Christopoulos, Mol. Pharmacol., 2014, 86, 463-478).
친화도 및 내인성 활성의 관점에서 알로스테릭 및 오르토스테릭 리간드의 상호 영향 (이는 협동성으로 지칭됨)은 두 리간드에 의해 결정된다. M2R의 양성 알로스테릭 조정제의 경우에, ACh (오르토스테릭 리간드)의 효과가 증진된다 (양성 협동성). 오르토스테릭 리간드의 존재 하에 수용체 입체형태를 조정하는 그의 능력으로 인해, 알로스테릭 리간드가 약리학적 효과의 미세 조정을 유발할 수 있다 (Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 2009, 331, 340-348). M2R의 양성 알로스테릭 조정제의 경우에, 이는 완전 효능제와 비교하여 유리한 효과 프로파일, 부작용의 감소된 위험 및 보다 하위유형-선택적 리간드의 개발을 위한 출발점을 시사한다.
양성 알로스테릭 M4R 및 M2R 리간드 LY2119620 (3-아미노-5-클로로-N-시클로프로필-4-메틸-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드)와 M2R의 복합체의 결정 구조가 공개된 바 있다. M2R의 알로스테릭 결합 부위는 오르토스테릭 결합 부위와 공간적으로 인접하지만 그로부터 명백하게 구분되며, 다른 무스카린성 수용체 하위유형과 비교하여, 보다 더 낮은 보존을 나타내며, 즉 서열에서 보다 큰 차이를 갖는다 (Kruse et al., Nature, 2013, 504, 101-106). LY2119620은 비선택적 M2R/M4R 양성 알로스테릭 조정제로서 기재되었다 (Croy et al., Molecular Pharmacology, July 2014 86, 1, 106-115; Schober et al., Molecular Pharmacology, July 2014 86, 1, 116-123).
자율 신경계의 구성성분으로서의 M2R은 심혈관 장애의 발병기전 및 진행에서 중요한 역할을 한다. 미주신경 (부교감신경) 약화 및 교감 신경계의 우세를 특징으로 하는 자율 불균형은 증가된 이환율 및 사망률과 밀접하게 관련된다. 자율 불균형의 임상 및 예후 유의성은 심부전 (HF), 심장 리듬 장애, 허혈/재관류 (I/R), 고혈압 (He et al., Br. J. Pharmacol. 2014, Epub) 및 만성 신장 질환 (Ranpuria et al., Nephrol Dial Transplant. 2008, 23(2), 444-4499)을 포함한 다양한 심혈관 장애에서 잘 문서화되어 있다. 특히 당뇨병과 같은 동반이환을 갖는 환자의 경우에, 자율 불균형은 증가된 이환율 및 사망률에 기여할 수 있다 (Vinik et al., Diabet Med., 2011, 28(6), 643-651). 기능장애성 자율 신경계의 징후로서의 압력수용체 반사 기능장애, 예컨대 고혈압성 발증 또는 고혈압에서의 변동성은 종종 허혈성 또는 출혈성 졸중의 급성기를 동반한다 (Sykora et al., Stroke, 2009, 40(12), 678-682).
심혈관과 심리 장애 사이, 예컨대 심부전과 우울증 사이의 동반이환의 빈번한 관찰은, 아마도 자율 불균형을 동반하는 공통 병리메카니즘을 기초로 한다 (Halaris et al., Mod Trends Pharmacopsychiatri., 2013, 28, 144-161). 만성 스트레스는 자율 신경계의 항상성 평형을 이동시킨다. 감소된 미주신경 긴장은 신경전달물질 조절, 특히 세로토닌성 전달의 장애에 의해 염증유발 상태에 기여한다. 다른 심리 장애, 예를 들어, 억제 상실, 정서적 자기-조절의 결핍, 부주의 및 과잉행동을 특징으로 하는 주의력 결핍/과잉행동 장애 (ADHD)가 또한 자율신경성 조절이상에 연결된 바 있다 (Rash and Aguirre-Camacho, Atten Defic Hyperact Disord., 2012, 4(4), 167-177).
따라서, 예상된 항염증 효과, 일산화질소 (NO)의 상승, 산화환원 상태의 조절, 미토콘드리아 기능 및 칼슘 조절의 개선을 포함한 양성 알로스테릭 조정제에 의한 부교감신경 활성의 부스팅은, 특히 심혈관 장애의 경우에, 신규 치료 원리를 구성할 수 있다. 부교감신경 활성의 조정이 만성 심부전의 경우에 잠재적 치료 표적으로 간주될 수 있다는 수많은 지표가 존재한다. 심근경색으로부터 회복한 개에서 미주 신경 자극은 심장 돌연사의 발생률을, 만성 심부전을 앓고 있는 래트에서는 사망률을 현저하게 낮추었다 (De Ferrari, J. Cardiovasc. Transl. Res., 2014, 7(3), 310-320). 심부전 (LVEF 35%) 및 이식된 미주신경 자극제를 갖는 개 모델에서, 모의군과 비교하여 치료군에서, 3개월 내에 심박수의 유의한 감소에 따라 좌심실 박출 계수 (LVEF)에서의 유의한 개선 및 수축-말기 및 확장-말기 부피 (LVESV, LVEDV)에서의 감소가 발생하였음이 제시되었다. VNS의 기재된 효과는 베타-차단제 투여에 대해 상가적이었다 (De Ferrari, J. Cardiovasc. Transl. Res., 2014, 7(3), 310-320). TNF-α 및 IL-6에 대한 혈장 수준 및 그의 심근 단백질 발현은 이러한 동물 모델에서 미주 자극에 의해 낮아지며, 이는 부교감 신경계의 부스팅 뿐만 아니라 LV 리모델링에 대한 효과가 또한 염증유발 시토카인에 대한 긍정적 효과를 갖는다는 것을 시사한다.
실험적 전임상 데이터를 기초로 하여, 만성 심부전을 갖는 환자에서, 간질 및 우울증의 치료에서 이미 확립된 바와 같이 미주신경 자극에 대한 제1 임상 연구가 현재 행해진 바 있다. 직접적 미주 신경 자극 (VNS)을 통해 부교감 신경계를 부스팅시키는 것의 효과를 좌심실 (LV) 수축기 기능장애를 갖는 32명의 환자에 의해 비-무작위화 관찰 연구에서 평가하였고, 결과는, 미주신경 자극이 삶의 질, 스태미나 및 LV 리모델링에 대해 유리한 효과를 갖는다는 것을 시사한다 (De Ferrari GM et al., Eur. Heart J., 2011, 32, 847-855). 다기관 개방-표지 실행가능 연구 ANTHEN-HF에서, 만성 안정한 증후성의, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF)을 갖는 환자에서의 미주신경 자극의 안전성, 상용성 및 효능을 표준 치료에 더하여 조사하였다 (Premchand RK et al., J. Card. Fail., 2014, 20(11), 808-816). 이러한 연구에서 이용된 연속 미주 신경 자극은 박출 계수, 심박수의 변동, NYHA 부류 및 삶의 질에서의 개선을 초래한다. 대조적으로, 제1 위약-대조 임상 연구 NECTAR-HF는 6개월 후 HF 환자의 심장 기능에 대한 미주 신경 자극의 어떠한 유의한 효과도 제시하지 않았다 (Zannad et al., Eur. Heart J., 2015, 36(7), 425-433). 유일한 개선은 삶의 질이었다. 650명 HF 환자를 갖는 INOVATE-HF 연구는 사망률 및 입원과 관련하여 이러한 치료의 어떠한 효과도 제시할 수 없었다. (Gold et al., J Am Coll Cardiol., 2016, Mar 29. pii: S0735-1097(16)32404-4. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.525). 삶의 질 및 보행 거리가 유의하게 개선되었다.
미주 신경의 전기 자극에 의한 치료는 외과적 개입의 감염 위험 및 잠재적 위험 뿐만 아니라 발성장애, 기침 및 구인두 통증과 같은 부작용에 의해 제한된다 (Premchand RK et al., J. Card. Fail., 2014, 20(11), 808-816). M2R에 대한 직접 효과에 의한 부교감 신경계의 의약-보조된 부스팅은 신규 요법 옵션을 구성할 수 있다.
심방 세동은 가장 흔한 지속성 심장 리듬 장애이고, 그의 유병률은 나이에 따라 증가한다 (Chen et al., Circ. Res., 2014, 114(9), 1500-1515). 심방 세동 및 심부전은 종종 상호적으로 유익한 관계로 함께 발생한다. 따라서, 심방 세동의 유병률은 심부전의 임상 중증도에 따라 증가한다 (Maisel and Stevenson, Am. J. Cardiol., 2003, 91, (suppl) 2D-8D). 임상 데이터는, 심방 세동을 동반하는 심부전을 갖는 환자가 불량한 예후를 갖는다는 것을 시사한다. 치사율 (총 치사율, 돌연사 및 펌프 부전) 및 이환율 (입원) 둘 다는 이러한 환자군에서 유의하게 증가한 것으로 밝혀졌다.
심방 세동의 치료에서, 2종의 특유의 치료 전략이 존재한다: 소위 속도 제어와 조절 및 가능하다면 심실 주파수의 정상화, 및 사인곡선형 리듬을 확립 또는 유지하도록 의도된 조치를 포함하는 소위 리듬 제어. 유효 치료는 비-의약-보조 및 의약-보조 또는 개입 조치의 조합으로 이루어진다 (Levalter T, Fortbildungsprogramm Pharmazie, 2011, 5, 106-127).
심장율동전환 후 의약-보조된 리듬 제어를 위해, 베타-차단제, 부류 I 및 부류 III 항부정맥제가 기저 심장 장애 및 좌심실 펌핑 기능 장애의 정도에 따라 사용된다. 영속성 심방 세동을 갖는 환자에서, 및 지속성 또는 발작성 심방 세동을 갖는 저증후성 (빈번하게 보다 노령에서) 환자에서, 심방 세동의 정체 및 허용을 갖는 단순 속도 제어가 종종 치료 선택이다. AV 결절의 불응기 또는 전기 전도능에 영향을 미치는 의약이 주로 사용된다. 원칙적으로, 이러한 효과는, 이러한 포인트에서, 예를 들어 양성 알로스테릭 조정제의 보조 하에 주요 생리학적 역할을 하는 M2R의 자극에 의해 달성될 수 있다. 지금까지 이용가능한 약물은 베타-차단제, 디기탈리스, 칼슘 길항제, 및 개별 경우에, 아미오다론이며, 이들은 생활방식, 기저 심장 장애 및 임의의 속발성 장애 고려 하에 사용된다. 그러나, 특히 감소된 좌심실 펌핑 기능 및 중증 심부전을 갖는 환자에서, 의약-보조 요법에 대한 옵션은 부적절하다. 칼슘 길항제가 이러한 환자군에서 금기된다. 가장 최근 연구에 제시된 바와 같이, 디곡신에 의한 치료는 심방 세동을 갖는 환자의 증가된 사망률을 초래한다 (Leong-Sit and Tang, Curr. Opin. Cardiol., 2015, Epub). 베타-차단제의 경우에, 심방 세동 및 심부전을 갖는 환자에서 유효성의 결핍이 메타 분석에서 제시되었다 (Leong-Sit and Tang, Curr. Opin. Cardiol., 2015, Epub). 따라서, 속도 제어에 대한 신규의 효율적이고 안전한 치료에 대한 의약적 요구가 높다. 이는 M2R의 의약-보조된 자극에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 의해 해결하고자 하는 과제는 무스카린성 M2 수용체의 강력한, 양성 알로스테릭 조정제를 구성하며, 따라서 특히 심혈관 장애 및/또는 신장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 물질을 확인하고 제공하는 것이다.
1-벤질-치환된 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산은 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머 및 정신분열증의 치료를 위한 M1 무스카린성 수용체의 알로스테릭 조정제로 기재된 바 있다 (Scammells et al., ACS Chem. Neurosci., 2013, 4 (7), 1026-1048; Mistry et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 5151-5172). 다른 문헌들 중에서, EP 0945435 B1은 항박테리아 활성을 갖는 피리돈카르복실산 유도체를 개시하고 있다. WO 2002/085886-A2, WO 2003/050107-A1 및 WO 2005/026145-A2는 7-피페리디노-치환된 퀴놀론카르복실산 유도체를 청구하고, WO 2005/026165-A1 및 WO 2005/049602-A1은 다양한 7-피롤리디노-치환된 퀴놀론카르복실산 유도체를 청구하고, EP 1650192-A1은 항미생물/항박테리아 활성을 갖는 특정한 7-아제티디닐퀴놀론카르복실산 유도체를 청구한다. WO 2005/009971-A1 및 JP 2005012561은 혈소판 응집 억제제로서 사용될 수 있는 퀴놀론 유도체를 개시하고 있다. WO 2015/189560-A1은 심혈관 장애의 치료를 위한 NPRC 효능제로서 1,4-디히드로퀴놀린 유도체를 개시한다. MCT 조정제로서의 퀴놀론카르복실산 유도체는 특히 종양 장애 및 염증 과정의 치료를 위해, WO 2016/081464-A1에 기재된다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물에 관한 것이다.
여기서
X는 할로겐을 나타내고;
R1은 수소를 나타내거나,
또는
-NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 수소, 메틸, (C2-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C2-C4)-알킬은 히드록시로 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴 또는 (C1-C4)-알킬술포닐을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 및 3- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴은 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시카르보닐, 옥소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있거나,
또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 3- 내지 6-원 모노시클릭 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 3- 내지 6-원 모노시클릭 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시카르보닐, 옥소, (C1-C3)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C3)-알킬아미노카르보닐옥시, -NHC(=O)R14A, -CH2NHC(=O)R14B 및 -OC(=O)R15로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록시 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
R14A 및 R14B는 서로 독립적으로 (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
여기서
R15는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R6B는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
R7은 (C1-C6)-알킬이거나 또는 플루오린에 의해 최대 사치환되는 (C3-C5)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 아미노, 히드록시, (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있고, 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
여기서 (C1-C6)-알콕시는 플루오린에 의해 오치환될 수 있고,
L1은 결합 또는 화학식 -C(R8AR8B)-(C(R9AR9B))m-의 기를 나타내고,
여기서
m은 0 또는 1을 나타내고,
R8A는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R8B는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
R9A 및 R9B는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
Ar2는 페닐을 나타내고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, (C1-C3)-알킬, 디플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있거나,
또는
5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 나타내고, 이는 N 및/또는 O로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R3A는 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타내고,
R3B는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R3C는 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내거나,
또는
고리 탄소 원자를 통해 부착되는 피리딘 고리를 나타내고,
여기서 피리딘 고리는 플루오린, 염소, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 (I)에 의해 포괄되며 이하에 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 및 화학식 (I)에 의해 포괄되며 작업 실시예로서 이하에 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물 (화학식 (I)에 의해 포괄되며 이하에 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우)이다.
본 발명에 따른 화합물은 마찬가지로 화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단리, 정제 또는 저장에 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 내에 또는 고리 내에 충분히 염기성인 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산 (inorganic acid), 또는 "무기 산 (mineral acid)", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸엔디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민, N-에틸글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다. 달리 명시되지 않는 한, 염과 관련한 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 이러한 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다. 이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해, 용매화물, 예를 들어 수화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는, 적절한 경우에, 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터, 공지된 방식으로 입체이성질체적으로 단일 구성성분을 분리하는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 분리 상의 HPLC 크로마토그래피를 사용하는 것이 바람직하다. 중간체 또는 최종 생성물로서의 카르복실산의 경우에, 분리는 대안적으로 또한 키랄 아민 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 통해 가능하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 키랄 중심의 절대 배위와 관련하여 해당 화합물이 95% 초과, 바람직하게는 98% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재하는 효과인 것으로 이해되어야 한다. 거울상이성질체 과잉률, ee는 여기서 하기 화학식을 사용하는 키랄 상 상의 HPLC 분석 크로마토그램의 평가에 의해 계산된다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 여기서 이해된다 ("비천연 분획"). 표현 "비천연 분획"은 그의 천연 빈도보다 더 높은 동위원소의 분획을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 연결에 사용될 동위원소의 천연 빈도는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물은 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소로 이어질 수 있고; 따라서, 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방에 관하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물")를 포함한다. 1종 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어, 의약 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유익하다. 그의 용이한 혼입가능성 및 검출감도 때문에, 이들 동위원소가 특히 바람직하다. 양전자-방출 동위원소 예컨대 18F 또는 11C를 화학식 (I)의 화합물에 혼입시키는 것이 가능하다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 사용하기에 적합하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 질량 분광측정법 분석에서 전임상 또는 임상 연구의 범주 내에서 사용될 수 있다 (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131). 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 하기 추가로 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 여기서 기재된 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 대체함으로써 일반적으로 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라서, 중수소를 D2O로부터 화합물, 또는 이러한 화합물의 합성에 사용될 수 있는 시약으로 직접 혼입하는 일부 경우가 가능하다 (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). 분자로의 중수소의 혼입에 유용한 또 다른 시약은 중수소 기체이다. 중수소의 혼입을 위한 신속한 경로는 올레핀 결합 (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) 및 올레핀계 결합 (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron, 2011, 52, 3865)의 촉매 중수소화이다. 관능성 기를 함유하는 탄화수소에서 수소를 중수소로 직접 교환하기 위해, 중수소 기체의 존재 하에 금속 촉매 (즉 Pd, Pt 및 Rh)를 사용하는 것이 또한 가능하다 (J. G. Atkinson et al., US3966781). 다양한 중수소화 시약 및 합성 단위는, 예를 들어, 캐나다 퀘백주 소재의 C/D/N 이소톱스; 미국 매사추세츠주 앤도버 소재의 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc.); 및 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다. 중수소-수소 교환에 대한 선행 기술에 관한 추가의 정보는, 예를 들어, 문헌 [Hanzlik et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3992-3997; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 160, 844; P. J. Reider et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 3326-3334; M. Jarman et al., Carcinogenesis ,1993, 16(4), 683-688; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., 2000, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1519-1520; K. Kassahun et al., WO 2012/112363]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은, 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 중수소 원자에 의해 대체되며, 화학식 (I)의 화합물 내 모든 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도가 중수소의 천연 빈도 (이는 약 0.015%임)보다 더 높은 것인 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 보다 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서, 화학식 (I)의 화합물 내 모든 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도가, 이러한 위치 또는 이들 위치에서, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 모든 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도는 다른 중수소화 위치에서의 중수소의 빈도와 무관함이 명백할 것이다.
화학식 (I)의 화합물로의 1개 이상의 중수소 원자의 선택적 혼입은 물리화학적 특성 (예를 들어 산성도 [A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759; C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기성도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144; C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 분자의 대사 프로파일을 변경하고, 대사물에 대한 모 화합물의 비 또는 형성된 대사물의 양의 변화를 유발할 수 있다. 이러한 변화는 특정한 치료 이익을 초래하며, 따라서 특정한 상황 하에 바람직할 수 있다. 대사 및 대사 스위칭의 감소된 속도 (여기서 대사물의 비가 변화됨)가 보고된 바 있다 (D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 화합물 및 대사물에의 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능에 관해 중요한 결과를 가져올 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 바람직하지 않거나 독성의 대사물의 형성을 감소 또는 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Uetrecht et al., Chemical Research in Toxicology, 2008, 21, 9, 1862; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 중수소의 주요 효과는 전신 클리어런스의 속도를 감소시키는 것이다. 결과적으로, 화합물의 생물학적 반감기가 증가된다. 잠재적 임상 이익은 유사한 전신 노출을 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는, 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라, 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 유발할 수 있다. 인디플론 (A. J. Morales et al., Abstract 285, The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics, San Diego, CA, October 12-16, 2008), ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)은 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 대사의 감소된 속도가 전신 클리어런스의 속도를 변화시키지 않으면서 약물의 노출의 증가를 유발하는 것인 다른 경우가 보고된 바 있다 (예를 들어 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요구사항 (예를 들어 목적하는 효과에 달성하기 위한 보다 낮은 수의 용량 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대사에 대한 공격의 다수의 잠재적 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정한 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)가 탄소 원자에 부착되어 있고/거나 화학식 (I)의 화합물의 그러한 위치 (예를 들어 시토크롬 P450과 같은 효소를 대사하기 위한 공격 부위)에 위치한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
알킬 그 자체, 및 알콕시, 알킬술포닐, 알킬아미노카르보닐옥시 및 알콕시카르보닐에서 "Alk" 및 "알킬"은 일반적으로 1 내지 6개 및 바람직하게는 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며, 예로서 및 바람직하게, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 (2-메틸프로프-1-일), n-펜틸 및 n-헥실이다.
예로서 및 바람직하게는, 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시이다.
알킬아미노카르보닐옥시는 1 또는 2개 (독립적으로 선택됨)의 알킬 치환기를 갖는 알킬아미노카르보닐옥시 라디칼이다. (C1-C3)-알킬아미노카르보닐옥시는, 예를 들어, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노카르보닐옥시 라디칼, 또는 각각의 알킬 치환기에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노카르보닐옥시 라디칼이다. 바람직한 예는 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, n-프로필아미노카르보닐옥시, 이소프로필아미노카르보닐옥시, tert-부틸아미노카르보닐옥시, n-펜틸아미노카르보닐옥시, n-헥실아미노카르보닐옥시, N,N-디메틸아미노카르보닐옥시, N,N-디에틸아미노카르보닐옥시, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐옥시, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐옥시, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐옥시, N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐옥시를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 알킬술포닐은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 술포닐 기를 통해 부착된 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
예로서 및 바람직하게는, 알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이다.
본 발명의 문맥에서 카르보사이클은 모노-, 폴리- 또는 스피로시클릭, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭, 포화 카르보사이클이다. 모노시클릭 포화 카르보사이클은 시클로알킬로서 동의어로 지칭된다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 스피로[2.3]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 트리시클로[3.3.1.13,7]데실을 포함한다. 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 시클로알킬이 바람직하다. 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 비시클로 [1.1.1]펜트-1-일을 포함한다.
헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자 및 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 헤테로원자 및/또는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 헤테로 기를 갖는, 모노-, 폴리- 또는 스피로시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 스피로시클릭, 비방향족 헤테로시클릭 라디칼이다. 본 발명의 목적을 위해, 정의 비시클릭 헤테로사이클은 비시클릭 스피로시클릭 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 포화 또는 부분 불포화이다. 1개의 질소 원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 갖는 것, 및 또한 1개의 질소 원자를 갖는 6- 내지 7-원 비- 또는 스피로시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하다. 바람직한 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피리미딘, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 아자스피로[2.4]헵틸 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 포함한다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 나타낸다.
R1, R2, Ar1 또는 L1이 나타날 수 있는 화학식의 기에서, #1; *, ** 및 ***에 의해 표시된 선의 종점은 탄소 원자 또는 CH2 기를 나타내는 것이 아니라, R1, R2, Ar1 및 L1이 각각 부착되어 있는 각각의 원자에 대한 결합의 일부이다.
본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1개의 치환기 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명의 문맥에서,
X는 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내고;
R1은 수소를 나타내거나,
또는
NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R5는 플루오린에 의해 최대 사치환되는 (C1-C3)-알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 히드록시에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 4- 내지 6-원 모노시클릭 또는 6- 내지 9-원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N 및 O으로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 4- 내지 6-원 모노시클릭 및 6- 내지 9-원 비시클릭 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (C1-C3)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C3)-알콕시카르보닐, (C1-C3)-알킬아미노카르보닐옥시 및 -OC(=O)R15로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록시 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 플루오린에 의해 사치환될 수 있고, 여기서
R15는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R6B는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R7은 플루오린에 의해 최대 오치환된 (C1-C4)-알킬, 플루오린에 의해 최대 사치환된 (C3-C5)-시클로알킬, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
L1은 결합 또는 화학식 -CR8AR8B-의 기를 나타내고,
여기서
R8A는 수소를 나타내고,
R8B는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
Ar2는 페닐을 나타내고,
여기서 페닐은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있거나,
또는
5- 내지 7-원 비시클릭 카르보사이클 또는 1개의 질소 원자를 고리원으로서 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
여기서 5- 내지 7-원 비시클릭 카르보사이클 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클은 각 경우에 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R3A는 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타내고,
R3B는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R3C는 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내거나,
또는
고리 탄소 원자를 통해 부착되는 피리딘 고리를 나타내고,
여기서 피리딘 고리는 플루오린, 염소 또는 시아노에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
X는 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내고;
R1은 NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R5는 메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시프로필을 나타내거나,
또는
질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고,
R10은 플루오린, 메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시카르보닐 또는 아세틸옥시를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R10이 1회 초과 발생하는 경우에, 그의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이하고,
Y1은 -NH-, -N(CH3)- 또는 -O-를 나타내고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R6B는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
R7은 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R13은 수소 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고,
L1은 결합 또는 화학식 -CR8AR8B-의 기를 나타내고,
여기서
R8A는 수소를 나타내고,
R8B는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
Ar2는 페닐을 나타내고,
여기서 페닐은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 내지 이치환될 수 있고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R3A는 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R3C는 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 제공되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
X는 플루오린을 나타내고;
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R7A는 트리플루오로메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R7B는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R7C는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공하는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
X는 플루오린을 나타내고;
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 제공되는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
X는 플루오린을 나타내고;
R1은 하기 화학식의 질소 원자에 의해 부착된 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고,
R10은 플루오린, 메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시카르보닐 또는 아세틸옥시를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R10이 1회 초과 발생하는 경우에, 그의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 제공한다.
여기서
X는 할로겐을 나타내고;
R1은 수소를 나타내거나,
또는
-NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 수소, 메틸, (C2-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C2-C4)-알킬은 히드록시에 의해 치환되거나 또는 플루오린에 의해 최대 3회 치환될 수 있고,
R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴 또는 (C1-C4)-알킬술포닐을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 및 3- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴은 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시카르보닐, 옥소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 최대 3회 치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 4회 치환될 수 있거나,
또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 3- 내지 6-원 모노시클릭 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O, S, SO 및/또는 SO2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 3- 내지 6-원 모노시클릭 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시카르보닐, 옥소, (C1-C3)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C3)-알킬아미노카르보닐옥시, -NHC(=O)R14A, -CH2NHC(=O)R14B, -OC(=O)R15로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록시 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
R14A 및 R14B는 서로 독립적으로 (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
여기서
R15는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, (2-메틸-프로프-1-일) 또는 시클로프로필을 나타내고,
R6B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, (2-메틸-프로프-1-일), 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
R7은 (C1-C6)-알킬이거나 또는 플루오린에 의해 최대 사치환된 (C3-C5)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 아미노, 히드록시, (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있고, 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
여기서 (C1-C6)-알콕시는 플루오린에 의해 오치환될 수 있고
L1은 결합 또는 화학식 -C(R8AR8B)-(C(R9AR9B))m-의 기를 나타내고,
여기서
m은 0 또는 1을 나타내고,
R8A는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R8B는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
R9A 및 R9B는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
Ar2는 페닐을 나타내고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, (C1-C3)-알킬, 디플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 및/또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있거나,
또는
5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 나타내고, 이는 N 및/또는 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 삼치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R3A는 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타내고,
R3B는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R3C는 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내거나,
또는
고리 탄소 원자를 통해 부착되는 피리딘 고리를 나타내고,
여기서 피리딘 고리는 플루오린, 염소, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음.
본 발명의 문맥에서,
X는 플루오린을 나타내고,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
X는 플루오린을 나타내고,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
X는 플루오린 또는 염소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
X는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
X는 염소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
X는 브로민을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R5는 메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시프로필을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고,
R10은 플루오린, 메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시카르보닐 또는 아세틸옥시를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R10이 1회 초과 발생하는 경우에, 그의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이하고,
Y1은 -NH-, -N(CH3)- 또는 -O-를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 하기 화학식의 트랜스-(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 하기 화학식의 시스-(R,S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R6B는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
R7은 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R6B는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
*
R7은 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
L1은 결합 또는 화학식 -CR8AR8B-의 기를 나타내고,
여기서
R8A는 수소를 나타내고,
R8B는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
Ar2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서 #1은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R7A는 트리플루오로메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R7B는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R7C는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R7A는 트리플루오로메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R7B는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R7C는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일을 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸을 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
R2는 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는,
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 포괄한다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 명시된 개별 라디칼의 정의는, 명시된 라디칼의 각각의 조합과는 독립적으로, 또한 원하는 경우 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 및 실시양태 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
바람직하게, 특히 바람직하게 및 매우 특히 바람직하게 언급된 라디칼 정의는 화학식 (I)의 화합물 및 상응하게는 모든 중간체 둘 다에 적용된다.
본 발명은 추가로
[A] 화학식 (II-A)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 (I-A)의 카르복스아미드를 제공하는 것,
(여기서 X, R2 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 갖고,
Hal은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고, 바람직하게는 염소임)
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
(여기서 X, R1, R2 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
또는
[B] 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 (I)의 카르복스아미드를 제공하는 것
(여기서 X, R1 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 R2는 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 X, R1, R2 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
및 적절한 경우에, 이어서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
반응 (II-A) + (III) → (I-A)은 친핵성 치환 반응을 통해 또는 전이 금속-매개 커플링 반응을 통해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 친핵성 치환 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 공정 단계 (II-A) + (III) → (I-A)를 위한 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 리튬 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 유기 아민 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 포함한다. N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 ＋100℃, 바람직하게는 +23℃ 내지 ＋80℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
공정 단계 (II-A) + (III) → (I-A)를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 마찬가지로, 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)을 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 공정 단계 (II-A) + (III) → (I-A)를 위한 전이 금속-매개 커플링 반응은 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행된다. 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드이며, 임의로 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-Phos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (S-Phos), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (Q-Phos), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 또는 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 조합된다.
팔라듐-촉매된 커플링 반응 (II-A) + (III) → (I-A)은 일반적으로 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기는 특히 알칼리 금속 탄산염 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨 또는 인산칼륨, 알칼리 금속 플루오린화물 예컨대 플루오린화칼륨 또는 플루오린화세슘, 또는 알칼리 금속 tert-부톡시드, 예컨대 소듐 tert-부톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드이다. 반응은, 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 그의 혼합물 중에서, +80℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +80℃ 내지 +150℃의 온도 범위 내에서 수행되고, 여기서 마이크로웨이브 장치에 의한 가열이 유리할 수 있다.
이러한 커플링 반응을 위해, 아세트산팔라듐(II), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos) 및 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 및 용매로서의 1,4-디옥산으로 이루어진 촉매/리간드/염기 시스템을 사용하는 것이 바람직하다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 커플링 반응 (II-A) + (III) → (I-A)은 또한 구리 리간드 예컨대 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 8-히드록시퀴놀린 또는 1,10-페난트롤린, 및 무기 또는 유기 탄산염 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 비스(테트라에틸암모늄) 카르보네이트의 존재 하에 구리(I) 촉매, 예컨대 산화구리(I), 브로민화구리(I) 또는 아이오딘화구리(I)의 보조 하에 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 불활성 용매는 특히 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 그의 혼합물이며, 임의로 물이 첨가된다. 디메틸포름아미드 중 아이오딘화구리(I), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 및 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 +50℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +60℃ 내지 +150℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
커플링 반응 (IV) + (V) → (I) [아미드 형성]은 축합제 또는 활성화제의 보조 하에 직접적 경로에 의해 또는 (IV)로부터 수득가능한 카르보닐 클로라이드, 카르복실산 에스테르 또는 카르보닐 이미다졸리드의 중간체 스테이지를 통해 실시될 수 있다.
축합제 또는 활성화제로서 사용하기에 적합한 것은, 예를 들어, 카르보디이미드 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 이소프로필 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, α-클로렌아민 예컨대 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민, 1,3,5-트리아진 유도체 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 인 화합물 예컨대 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P, PPACA), 디에틸 시아노포스포네이트, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 우로늄 화합물 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU)이고, 임의로 추가의 보조제 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 및 또한 염기성 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 3급 아민 염기 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 조합된다. 바람직하게 사용된 축합제 또는 활성화제는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)과 조합된 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 또한 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)과 조합된 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P, PPACA)이다.
화학식 (II-A)의 화합물은, 화학식 (VI-A)의 카르복실산 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 (II-A)의 카르복스아미드를 수득함으로써 제조될 수 있다.
(여기서 X, Hal 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 R2는 상기 주어진 의미를 가짐)
*
(여기서 X, Hal, R2 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
화학식 (I-B)의 화합물은, 화학식 (VI-B)의 카르복실산 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 (I-B)의 카르복스아미드를 제공함으로써, 반응 (VI-A) + (V) → (II-A)과 유사하게 제조될 수 있다.
(여기서 X 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 R2는 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 X, R2 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
커플링 반응 (VI-A) + (V) → (II-A) 또는 (VI-B) + (V) → (I-B) [아미드 형성]는 축합제 또는 활성화제의 보조 하에 직접적 경로에 의해 또는 (VI)으로부터 수득가능한 카르보닐 클로라이드, 카르복실산 에스테르 또는 카르보닐 이미다졸리드의 중간체 스테이지를 통해 반응 (IV) + (V) → (I)에 이미 기재된 조건 및 시약과 유사하게 실시될 수 있다.
HATU가 (II-A)를 수득하기 위한 커플링 반응에서 활성화제로서 사용되는 경우에, 화학식 (II-A)의 개별 정의된 생성물, 또는 다르게는 "HATU 부가물"과의 혼합물이 수득되는 것이 가능하다. 본 발명의 문맥에서 "HATU 부가물"은, 화학식 (II-A)에서 Hal 치환기가 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸로서 또한 지칭되는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 기로 대체된 것인 슈도할라이드 화합물을 지칭한다. 화학식 (II-A)의 할로겐 화합물 및 "HATU 부가물"의 이러한 혼합물은 또한 추가의 반응을 위한 반응물로서, 기재된 반응과 유사하게 사용될 수 있다 ((I) 또는 (VIII) 이후에).
(VI)로부터 수득가능한 카르보닐 클로라이드 또는 카르보닐 이미다졸리드를 통한 2-스테이지 반응 체제의 경우에, 아민 성분 (V)와의 커플링은 통상의 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 트리에틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린 (NMM), N-메틸피페리딘 (NMP), 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 소듐 메톡시드 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 존재 하에 수행된다.
카르보닐 이미다졸리드 그 자체는 상응하게 비교적 높은 비점의 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 승온 (+60℃ 내지 +150℃)에서 (VI)와 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)의 반응에 의해 공지된 방법에 의해 수득가능하다. 카르보닐 클로라이드의 제조는 (VI)을 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 통상의 방식으로 달성된다.
언급된 커플링 반응을 위한 불활성 용매는 - 사용된 방법에 따라 - 예를 들어 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산, 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 이러한 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 트리에틸아민과 조합하여 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 디클로로메탄 (DCM)를 사용하는 것이 바람직하다. 커플링은 일반적으로 0℃ 내지 +130℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +30℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
그의 각각의 치환 패턴에 따라, 화학식 (IV-A)의 화합물은, [C] 화학식 (VII-A)의 화합물을 제1 단계에서 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VIII-A)의 화합물을 수득하고, 임의로, 제2 단계에서, 에스테르 라디칼 T를 제거하여 본 발명에 따른 화학식 (IV-A)의 카르복실산을 수득하거나, 또는 [D] 화학식 (VI-A)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 (IV-A)의 카르복실산을 수득함으로써 제조될 수 있다.
(여기서 X, Hal 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 갖고,
T는 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타냄)
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
(여기서 X, T, R1 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
(여기서 X, R1 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
(여기서 X, Hal 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
(여기서 X, R1 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
반응 (VII-A) + (III) → (VIII-A) [경로 C] 또는 반응 (VI-A) + (III) → (IV-A) [경로 D]는 (II-A) + (III) → (I-A)에 이미 기재된 상태 및 시약과 유사하게 친핵성 치환 반응 또는 전이 금속-매개 커플링 반응을 통해 수행될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 반응은 염기의 존재 하에, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하여 친핵성 치환 반응으로서 경로 C에 따라 수행된다. 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 반응은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 전이 금속-매개 커플링 반응으로서 경로 D에 따라 수행된다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (xantphos), 탄산세슘 또는 탄산칼륨 및 용매로서의 1,4-디옥산과 조합하여 팔라듐(II) 아세테이트의 계를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (VIII-A) → (IV-A)에서 에스테르 기 T의 제거는 통상적인 방법에 의해, 불활성 용매 중 에스테르를 산 또는 염기로 처리함으로써, 후자 변형체에서 초기에 형성된 카르복실산의 염을 산에 의한 후속 처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환시켜 수행된다. tert-부틸 에스테르의 경우에, 에스테르 절단은 바람직하게는 산에 의해 실시된다. 벤질 에스테르는 대안적으로 또한 적합한 촉매, 예를 들어 활성탄 상 팔라듐의 존재 하에 수소화 (가수소분해)에 의해 절단될 수 있다.
이들 반응에 적합한 불활성 용매는 물 및 에스테르 절단에 통상적인 유기 용매이다. 이들은 특히 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 다른 용매 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우에, 물과 테트라히드로푸란의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
가수분해 반응에 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 포함한다.
에스테르 가수분해를 위한 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브로민화수소/브로민화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 그의 혼합물이고, 임의로 물의 첨가를 포함한다. 물/테트라히드로푸란 혼합물 중 수성 염산 (18 퍼센트)을 사용하는 것이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 23℃ 내지 +120℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
특정한 치환 패턴에 따라, 화학식 (VI-A) 및 화학식 (VIII-A)의 화합물은, 문헌에 공지된 반응 조건 하에, 제1 스테이지에서, 바람직하게는 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (IX-A)의 2,6-디클로로니코티노일아크릴레이트 유도체와 화학식 (X)의 아미노피리딘 화합물을 반응시키고, 이어서, 제2 단계에서, 적합한 염기의 존재 하에 이를 반응시켜 화학식 (VII-A)의 에스테르 화합물을 수득하고, 이어서, 임의로 추가의 단계에서 가수분해 조건 하에 에스테르 화합물 (VII)를 카르복실산 화합물 (VI-A)으로 전환시킴으로써 공지된 방법 (예를 들어, EP0607825 A1, p. 25-26 참조)과 유사하게 제조될 수 있다.
(여기서 X, Hal 및 T는 상기 주어진 의미를 갖고,
Y는 이탈기 예컨대 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시를 나타냄)
(여기서 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 X, Hal, Ar1 및 T는 상기에 주어진 정의를 가짐)
(여기서 X, Hal 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
화학식 (VI-B) 및 화학식 (VII-B)의 화합물은, 반응 (IX-A) + (X) → (VII-A) → (VI-A)과 유사하게, 문헌에 공지된 반응 조건 하에, 제1 스테이지에서, 바람직하게는 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (IX)의 2,6-디클로로니코티노일아크릴레이트 유도체와 화학식 (X)의 아미노피리딘 화합물를 반응시키고, 이어서, 제2 단계에서, 적합한 염기의 존재 하에 이를 반응시켜 화학식 (VII-B)의 에스테르 화합물을 수득하고, 이어서, 임의로 추가의 단계에서 가수분해 조건 하에 에스테르 화합물 (VII)를 카르복실산 화합물 (VI-B)로 전환시킴으로써 공지된 방법 (예를 들어 EP 0607825 A1, p. 25-26 참조)과 유사하게 제조될 수 있다.
(여기서 X 및 T가 상기 주어진 정의를 갖고,
Y는 이탈기 예컨대 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시를 나타냄)
(여기서 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 X, Ar1 및 T는 상기 주어진 의미를 가짐)
(여기서 X 및 Ar1은 상기 주어진 의미를 가짐)
화학식 (IX)의 화합물은 문헌 (예를 들어, EP 0607825 A1 참조)에 공지되어 있거나, 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (III), (V) 및 (X)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에서의 것과 같이 기재되어 있거나, 또는 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 방법으로 문헌에 공개된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 각각의 출발 물질의 제조에 대한 다수의 상세한 방법 및 문헌 데이터는 또한 출발 화합물 및 중간체의 제조에 대한 섹션의 실험 부분에서 찾아볼 수 있다.
화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 입체이성질체 (거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)의 분리는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 통상의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 목적을 위해 비키랄 또는 키랄 분리 상 상의 크로마토그래피 방법을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하는 것은, 적절한 경우에, 또한 중간체 (II), (IV) 또는 (VIII)의 초기 스테이지에서 수행될 수 있으며, 이어서 이는 상기 기재된 반응 순서에 따라 분리된 형태로 추가로 반응한다. 중간체의 입체이성질체의 이러한 분리를 위해, 키랄 또는 비키랄 분리 상 상의 크로마토그래피 방법을 이용하는 것이 마찬가지로 바람직하다. 대안적으로, 분리는 또한 화학식 (IV)의 카르복실산의 부분입체이성질체 염과 키랄 아민 염기를 통해 실시될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 예로서 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
반응식 1
[a): 트리에틸 오르토포르메이트, 아세트산 무수물; b): DIPEA, DCM, 이어서, K2CO3; c):18% 농도 염산, THF, 물].
반응식 2
[a): HATU, DIPEA, DMF 또는 T3P, DIPEA, EtOAc; b): Pd(OAc)2,, xantphos, K2CO3, 1,4-디옥산; c): DIPEA, DMF; d): (COCl)2, cat. DMF, THF; e): NaH, DMF 또는 트리에틸아민, DCM].
반응식 3
[a): DIPEA, DMF; b): aq. LiOH, THF 또는 18% 농도 염산, THF, 물; c): HATU, DIPEA, DMF, RT].
반응식 4
[a): Pd(OAc)2, xantphos, K2CO3, 1,4-디옥산; b) HATU, DIPEA, DMF; c) DIPEA, DMF; d) HATU, DIPEA, DMF].
반응식 5
[a): 트리에틸 오르토포르메이트, 아세트산 무수물; b): DIPEA, DCM, 이어서, K2CO3; c): aq. LiOH, THF 또는 18% 농도 염산, THF, 물; d): HATU, DIPEA, DMF 또는 T3P 용액, DIPEA, MeCN; e): DIPEA, DMF; f): NBS, cat. AIBN, MeCN].
화학식 (I)의 추가의 본 발명의 화합물은, 적절한 경우에, 또한 개별 라디칼 또는 치환기, 특히 R1 및 R2 하에 열거된 것들의 관능기의 변형에 의해, 화학식 (I)의 다른 화합물 또는 상기 방법에 의해 수득된 그의 전구체로부터 진행되어 제조될 수 있다. 이들 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 통상의 방법에 의해 수행되며, 예를 들어, 반응 예컨대 친핵성 또는 친전자성 치환 반응, 전이-금속-매개 커플링 반응, 금속 오르가닐 (예를 들어 그리냐르 화합물 또는 리튬 오르가닐)의 제조 및 부가 반응, 산화 및 환원 반응, 수소화, 할로겐화 (예를 들어 플루오린화, 브로민화), 탈할로겐화, 아미노화, 알킬화 및 아실화, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드 및 술폰아미드의 형성, 에스테르 절단 및 가수분해, 및 일시적 보호기의 도입 및 제거를 포함한다.
본 발명은, 추가 측면에서, 화학식 (II)의 중간체에 관한 것이다.
(여기서 X, R2 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대한 상기 주어진 의미를 갖고,
Hal은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고, 바람직하게는 염소임)
본 발명은, 추가 측면에서, 화학식 (IV)의 중간체에 관한 것이다.
(여기서 X, R1 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대한 상기 주어진 의미를 가짐)
본 발명은, 추가 측면에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여기서 X, R2 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물을 대한 상기 주어진 의미를 갖고,
Hal은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고, 바람직하게는 염소임.
여기서 X, R1 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대한 상기 주어진 의미를 가짐.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 및 약동학적 활성의 예측불가능한 유용한 스펙트럼을 갖는다.
따라서, 이들은 인간 및 동물에서 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 무스카린성 M2 수용체의 양성 알로스테릭 조정제이며, 따라서 장애 및 병리학적 과정, 특히 심혈관 장애 및/또는 신장애의 치료 및/또는 예방에 적합하고, 여기서 M2 수용체는 자율 신경계의 조절이상 또는 자율 신경계의 교감신경과 부교감신경 부분의 활성 사이의 불균형에 수반된다.
본 발명은 무스카린성 M2 수용체의 양성 알로스테릭 조정제를 제공한다. 알로스테릭 조정제는 통상적인 오르토스테릭 리간드와 뚜렷하게 상이하다. 알로스테릭 조정제의 효과는, 이것이 고농도에서 효능제의 결합을 안정화시키는 경우에 자기-제한적이다. 게다가, 알로스테릭 조정제의 효과는 단지 내인성 리간드의 존재 하에서만 나타낼 수 있다. 알로스테릭 조정제 그 자체는 수용체 활성화에 어떠한 직접적인 영향도 갖지 않는다. 이는 공간 및 시간의 관점에서 알로스테릭 효과의 특이성을 유발한다. 친화도 및 내인성 활성의 관점에서 알로스테릭 및 오르토스테릭 리간드의 상호 영향 (이는 협동성으로 지칭됨)은 두 리간드에 의해 결정된다. 양성 알로스테릭 조정제의 경우에, 오르토스테릭 리간드의 효과가 증진된다 (양성 협동성). 오르토스테릭 리간드의 존재 하에 수용체 입체형태를 조정하는 그의 능력으로 인해, 알로스테릭 리간드가 약리학적 효과의 미세 조정을 유발할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 심혈관계의 장애 또는 심혈관 장애는, 예를 들어 하기 장애를 의미하는 것으로 이해된다: 급성 및 만성 심부전, 동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 허혈, 심근경색, 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 심장 비대증, 심장 섬유증, 심방성 및 심실성 부정맥, 일과성 허혈 발작, 졸중, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 말초 관류 장애, 폐동맥 고혈압, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 혈전증, 혈전색전성 장애, 부종 발생, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심부전-관련 부종, 및 재협착, 예컨대 혈전용해 치료, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후 재협착, 및 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염), 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 말초 관류 장애, 심부전-관련 부종, 상승된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 LDL 및 상승된 농도의 플라스미노겐 활성화제/억제제 1 (PAI 1).
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 또한 보다 구체적 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대 급성 대상부전성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애, 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF), 확장기 심부전 및 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HfrEF), 수축기 심부전을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 심방성 및 심실성 부정맥은 또한 보다 구체적 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대 심방 세동, 발작성 심방 세동, 간헐성 심방 세동, 영속성 심방 세동, 심방 조동, 사인곡선형 부정맥, 사인곡선형 빈맥, 수동적 이소증, 능동적 이소증, 이탈수축, 기외수축, 임펄스 전도 장애, 동기능 부전 증후군, 과민성 경동맥 부비동, 빈맥, AV 결절 회귀성 빈맥, 방실 회귀성 빈맥, WPW 증후군 (볼프-파킨슨-화이트), 마하임 빈맥, 히든 악세서리 전도 경로, 영속성 접합부 회귀성 빈맥, 국소 심방성 빈맥, 접합부 이소성 빈맥, 심방 회귀성 빈맥, 심실성 빈맥, 심실 조동, 심실 세동, 심장 돌연사를 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 관상동맥 심장 질환은 또한 보다 구체적 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대 허혈성 심장 질환, 안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, NSTEMI (비-ST 상승 심근경색), STEMI (ST 상승 심근경색), 허혈성 심장 근육 손상, 심장 리듬 기능장애 및 심근경색을 포괄한다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 다낭성 신장 질환 (PCKD) 및 부적절한 ADH 분비 증후군 (SIADH)의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 신장 장애, 특히 급성 및 만성 신기능부전 및 급성 및 만성 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "급성 신기능부전"은 투석을 필요로 하는 신장 질환 및 필요로 하지 않는 신장 질환, 신부전 및/또는 신기능부전의 급성 징후, 및 또한 기저 또는 관련 신장애, 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 부피 결핍 (예를 들어 탈수, 혈액 손실), 쇼크, 급성 사구체신염, 용혈성-요독성 증후군 (HUS), 혈관 카타스트로피 (동맥 또는 정맥 혈전증 또는 색전증), 콜레스테롤 색전증, 형질세포종 사례에서의 급성 벤스-존스 신장, 급성 방광상 또는 방광하 유출 폐쇄, 면역학적 신장애, 예컨대 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발 신장애, 세관 확장, 투석에 대한 필요성을 특징으로 할 수 있으며, 신장의 부분 절제, 강제적 이뇨를 통한 탈수, 악성 고혈압으로 인한 비제어성 혈압 상승, 요로 폐쇄 및 감염 및 아밀로이드증의 사례에서의 고인산혈증 및/또는 급성 신장애, 및 사구체 인자로 인한 전신 장애, 예컨대 류마티스학적-면역학적 전신 장애, 예를 들어 홍반성 루푸스, 신동맥 혈전증, 신정맥 혈전증, 진통제성 신병증 및 신세관성 산증, 및 x선 조영제- 및 의약-유발 급성 간질성 신장애를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "만성 신기능부전"은 투석을 필요로 하는 신장 질환 및 필요로 하지 않는 신장 질환, 신부전 및/또는 신기능부전의 만성 징후, 및 또한 기저 또는 관련 신장애, 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체 및 세관 단백뇨, 신부종, 혈뇨, 원발성, 속발성 및 만성 사구체신염, 막성 및 막증식성 사구체신염, 알포트 증후군, 사구체경화증, 세관간질성 장애, 신병증성 장애, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염증, 면역학적 신장애, 예컨대 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발 신장애, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군 (이는 진단학적으로, 예를 들어, 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 비정상적으로 상승된 혈액 농도의 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌, 변경된 활성의 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제, 변경된 뇨 오스몰농도 또는 요량, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 병변을 특징으로 할 수 있음), 세관 확장, 투석에 대한 필요성을 특징으로 하며, 신장의 부분 절제, 강제적 이뇨를 통한 탈수, 악성 고혈압으로 인한 비제어성 혈압 상승, 요로 폐쇄 및 감염 및 또한 아밀로이드증 후 신세포 암종의 경우의 고인산혈증 및/또는 신장애, 및 사구체 인자로 인한 전신 장애, 예컨대 류마티스학적-면역학적 전신 장애, 예를 들어 홍반성 루푸스, 및 신동맥 협착, 신동맥 혈전증, 신정맥 혈전증, 진통제성 신병증 및 신세관성 산증을 포괄한다. 또한, X선 조영제- 및 의약-유발 만성 간질성 신장애, 대사 증후군 및 이상지혈증. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈증, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어 담배 연기에 의해 초래된 폐기종), 낭성 섬유증 (CF), 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 심근 염증 (심근염) 및 다른 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 심인성 쇼크, 동맥류, 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증 장애, 만성 장 장애 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 장애, 염증성 피부 장애 및 염증성 안장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 간헐성 또는 지속성 특징을 갖는 다양한 중증도의 천식 장애 (불응성 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 의약- 또는 먼지-유발 천식), 다양한 형태의 기관지염 (만성 기관지염, 감염성 기관지염, 호산구성 기관지염), 폐쇄성 세기관지염, 기관지확장증, 폐렴, 특발성 간질성 폐렴, 농부의 폐 및 관련 장애, 기침 및 감기 (만성 염증성 기침, 의인성 기침), 비점막의 염증 (의약-관련 비염, 혈관운동성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들어 고초열 포함) 및 폴립의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 제어를 위한 활성 화합물이다. 이들은 특히 상황/질환/증후군과 관련하여 발현하는 인지 장애, 특히 경도 인지 장애, 노화-관련된 학습 및 기억 장애, 노화 관련된 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 졸중, 졸중 후 발생하는 치매 (졸중 후 치매), 외상 후 뇌 외상, 일상 집중력 장애, 아동에 있어서 학습 및 기억 장애와 연관된 집중력 장애, 알츠하이머병, 레비 소체 치매; 픽 증후군, 파킨슨병과 같은 전두엽 퇴화를 동반한 치매, 진행성 핵성 마비, 피질기저 퇴화와 관련된 치매, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 헌팅턴병, 수초 탈락, 다발성 경화증, 시상 퇴화, 크로이츠펠트-자콥 치매, HIV 치매, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 경험 후에 지각, 집중력, 학습 또는 기억력을 개선시키는데 특히 적합하다. 이들은 또한 중추 신경계 장애 예컨대 불안, 긴장 및 우울증 상태, 양극성 장애, CNS-관련된 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및/또는 예방, 및 식품, 자극제 및 중독성 물질의 병적 장애의 제어에 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 비뇨기 장애 예컨대 소변 실금, 특히 복압성 요실금, 절박 요실금, 반사성 실금 및 일류성 요실금, 배뇨근 과다활성, 신경원성 배뇨근 과다활성, 특발성 배뇨근 과다활성, 양성 전립선 비대증 (BPH 증후군), 하부 요로 증상 (LUTS)의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 소화기 장애 예컨대 식도 장애, 구토, 무이완증, 위식도 역류 질환, 위 장애 예컨대 위염, 장의 장애 예컨대 설사, 변비, 동화 불량 증후군, 담즙산 손실 증후군, 크론병, 궤양성 결장염, 현미경적 결장염 및 과민성 장 증후군의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 통증 상태 예컨대 월경 장애, 월경곤란증, 자궁내막증, 조산, 자궁수축억제의 치료 및/또는 예방에 추가로 적합하다.
그의 생화학적 및 약리학적 특성의 프로파일로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 또한 특히 심부전, 관상동맥 심장 질환, 심방성 및 심실성 부정맥, 신부전 및 신병증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, CREST 증후군, 홍반증, 조갑진균증, 류마티스성 장애의 치료 및/또는 예방, 및 상처 치유의 촉진에 추가적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 안과 장애, 예를 들어 녹내장, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 건성 (비-삼출성) AMD, 습성 (삼출성, 신생혈관성) AMD, 맥락막 신생혈관화 (CNV), 당뇨병성 망막병증, 망막 색소 상피 (RPE)에 대한 위축성 변화, 망막 색소 상피에 대한 비대성 변화, 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄, 맥락막 망막 정맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄로 인한 황반 부종, 눈 전방에서의 혈관신생, 예를 들어 각막 혈관신생, 예를 들어 각막염, 각막 이식 또는 각막성형술 후 각막 혈관신생, 저산소증 (콘택트 렌즈의 광범위한 착용)의 결과로 인한 각막 혈관신생, 익상편 결막, 망막하 부종 및 망막내 부종의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 외상성 전방출혈, 안와골막 부종, 수술후 점탄성 유지 또는 안내 염증의 결과로서의 상승되고 높은 안내압의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위부전마비의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
게다가, 본 발명의 화합물은 또한 뇌 혈류를 제어하는데 적합하고, 편두통을 제어하기 위한 효과적인 작용제이다. 이들은 또한 뇌 경색 (뇌졸중) 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두개골-뇌 외상의 후유증의 예방 및 제어에 적합하다. 본 발명의 화합물은 또한 통증, 신경통 및 이명을 제어하는데 사용될 수 있다.
인간에서의 상기 언급된 널리 특징화된 질환은 또한 다른 포유동물에서 대등한 병인에 의해 발생할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명은 따라서 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있으며, 단 이러한 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용으로 이어지지 않는다. 본 발명은 따라서 추가로, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 약물을 포함하는 의약을 제공한다. 이러한 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
● 혈압강하 약물, 예로서 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, NEP 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 및 rho 키나제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 것;
● 항부정맥제, 예로서 및 바람직하게는 나트륨 채널 차단제, 베타수용체 차단제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 길항제, If 채널 차단제, 디기탈리스, 부교감신경억제제 (배골리틱스), 교감신경흥분제 및 다르 항부정맥제 예컨대 아데노신, 아데노신 수용체 효능제 및 베르나칼란트.
● 양성 수축 효과를 갖는 화합물, 예를 들어 강심성 글리코시드 (디곡신), 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제 예컨대 이소프레날린, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민;
● 바소프레신 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 코니밥탄, 톨밥탄, 릭시밥탄, 모자밥탄, 사타밥탄, SR-121463, RWJ 676070 또는 BAY 86-8050, 및 또한 WO 2010/105770, WO2011/104322 및 WO 2016/071212에 기재된 화합물;
● 나트륨이뇨 펩티드, 예를 들어 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 나트륨이뇨 펩티드 유형 B (BNP, 네시리티드) 나트륨이뇨 펩티드 유형 C (CNP) 또는 우로딜라틴;
● 심장 미오신의활성화제, 예를 들어 오메캄티브 메카르빌 (CK-1827452);
● 칼슘 감작제, 예를 들어 레보시멘단;
● 심장의 에너지 대사를 조정하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘, 완전 또는 부분 아데노신 A1 수용체 효능제 예컨대 GS-9667 (CVT-3619로서 이미 공지됨), 카파데노손, 넬라데노손 및 BAY 1067197;
● 심박수를 조정하는 화합물, 예를 들어 이바브라딘;
● 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 우데나필, 데산다필, 아바나필, 미로데나필, 로데나필 또는 PF-00489791;
● 항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
● 기관지확장제, 예로서 및 바람직하게는 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 특히 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 포르모테롤 또는 살메테롤의 군으로부터, 또는 항콜린제, 예컨대 특히 이프라트로피움 브로마이드로부터의 것;
● 항염증제, 예로서 및 바람직하게는 글루코코르티코이드, 예컨대 특히 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손으로부터의 것 및 또한 비스테로이드 항염증 약물 (NSAID) 예컨대, 특히, 아세틸살리실산 (아스피린), 이부프로펜 및 나프록센, 5-아미노살리실산 유도체, 류코트리엔 길항제, TNF-알파 억제제 및 케모카인 수용체 길항제 예컨대 CCR1, 2 및/또는 5 억제제;
● 지질 대사 조절제, 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제의 군으로부터의 것, 바람직한 예로서 ACAT 억제제의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-δ 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제임;
● 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터, 특히 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터의 것;
● 세포외 매트릭스의 분해 및 변경을 억제하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특히 키마제, 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (이러한 문맥에서 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)의 억제제 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12) 및 호중구 엘라스타제 (HNE), 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890의 억제제;
● 세로토닌의 그의 수용체에의 결합을 차단하는 화합물, 예로서 및 바람직하게는 5-HT2b 수용체의 길항제;
● 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
● NO-비의존성 그러나 헴-의존성 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재된 화합물;
● NO- 및 헴-비의존성 활성화제가용성 구아닐레이트 시클라제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
● cGMP의 합성을 증가시키는 화합물, 예를 들어 sGC 조정제 예컨대, 예로서 및 바람직하게는, 리오시구아트, 시나시구아트, 베리시구아트 또는 BAY 1101042;
● 프로스타시클린 유사체, 예로서 및 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐 또는 에포프로스테놀;
● 에폭시드 히드롤라제 (sEH), 예를 들어 N,N'-디시클로헥실우레아, 12-(3-아다만탄-1-일우레이도)도데칸산 또는 1-아다만탄-1-일-3-{5-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]펜틸}우레아를 억제하는 화합물;
● 글루코스 대사를 조정하는 활성 화합물, 예를 들어 인슐린, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 아카르보스, DPP4 억제제, GLP-1 유사체 또는 SGLT-1 억제제.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 키나제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 보르테조밉, 카네르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 로나파르닙, 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 페갑타닙, 펠리티닙, 세막사닙, 소라페닙, 레고라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티피파르닙, 바탈라닙, 파수딜, 로니다민, 레플루노미드, BMS-3354825 또는 Y-27632와 조합하여 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 세로토닌 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 PRX-08066과 조합되어 사용된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 다비가트란, 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반, 에독사반 (DU-176b), 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YN-150, KFA-1982, EMD-503982, MCN-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, rho 키나제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄 또는 아질사르탄 또는 이중 안지오텐신 AII 길항제/NEP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 엔트레스토 (LCZ696, 발사르탄/사쿠비트릴)와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄, 아보센탄, 마시텐탄, 아트라센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 TGF베타 길항제, 예로서 및 바람직하게는 피르페니돈 또는 프레솔리무맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 TNF알파 길항제, 예로서 및 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 HIF-PH 억제제, 예로서 및 바람직하게는 몰리두스타트 또는 록사두스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 rho 키나제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드 및 피레타니드; 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드 및 트리암테렌; 알도스테론 길항제, 예를 들어 스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트 및 에플레레논 및 또한 티아지드 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드 및 인다파미드와 조합되어 투여된다.
지질 대사 조정제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-δ 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), 아나세트라피브, JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-δ 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 sGC 조정제, 예로서 및 바람직하게는 리오시구아트, 시나시구아트, 베리시구아트 또는 BAY1101042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코스 대사를 조정하는 활성 성분, 예로서 및 바람직하게는 인슐린, 술포닐우레아, 아카르보스, DPP4 억제제, GLP-1 유사체 또는 SGLT-1 억제제와 조합되어 투여된다.
본 발명에 따른 화합물과, 활성 저혈압 성분, 활성 항부정맥 성분, 바소프레신 수용체 길항제, PDE5 억제제, 혈소판 응집 억제제, sGC 활성화제 및 sGC 자극제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로, 적어도 1종의 본 발명의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형화된 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-저항성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 가짐), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로 이루어짐) 또는 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어 흡입으로, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로 이루어짐). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입가능한 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 에어로졸 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구, 정맥내 및 폐내 (흡입) 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비-독성의, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 체중 기준 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여하는 것이 효과적인 결과를 달성하는 데 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 체중 기준 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
그럼에도 불구하고 일부 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 속성 및 투여가 발생하는 시간 또는 간격의 함수로서, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과하여야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 분할하는 것이 권장될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
HPLC 및 LC/MS 방법:
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208 - 400 nm.
방법 2:
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드-C18 3.0 x 50 mm 3.5 마이크로미터; 이동상 A: 물 1 l + 탄산암모늄 0.01 mol, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A→ 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm
방법 3:
MS 기기 유형: 써모 사이언티픽 FT-MS; 기기 유형 UHPLC+: 써모 사이언티픽 얼티메이트 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 이동상 A: 물 1 l + 0.01% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/ 최적 통합 경로 210-300 nm.
방법 4:
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 5:
기기: 애질런트 MS 쿼드 6150; HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 205 - 305 nm.
방법 6:
기기: 써모 DFS, 트레이스 GC 울트라; 칼럼: 레스텍 RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
추가의 세부사항:
하기 실시예 및 시험 설명에서의 백분율은, 달리 나타내지 않는 한, 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
본 발명의 화합물이, 용리액이 첨가제, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아를 함유하는 기재된 방법에 의해 정제용 HPLC에 의해 정제되는 경우에, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 충분히 염기성이거나 산성인 관능성을 함유하는 경우, 염 형태로, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 암모늄 염으로 수득될 수 있다. 이러한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 상응하는 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다.
순도는 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서 상응하는 피크 적분을 기초로 하지만, 추가적으로 1H NMR 스펙트럼의 보조 하에 결정될 수 있다. 어떠한 순도도 제시되지 않는 경우에, 순도는 일반적으로 LC/MS 크로마토그램에서 자동화된 피크 적분에 따라 100%이거나, 또는 순도는 명확하게 결정되지 않았다.
이론치의 %로 언급된 수율은, < 100%의 순도로 나타내어지는 경우에 일반적으로 순도에 대해 보정된다. 용매-함유 또는 오염된 배치에서, 형식적 수율은 "> 100%"일 수 있고; 이들 경우에 수율은 용매 또는 순도에 대해 보정되지 않는다.
하기 1H NMR 신호의 커플링 패턴의 기재는 일부 경우에 ACD 스펙매니저 (ACD/랩스 릴리즈 12.00, 프로덕트 버전 12.5)의 제안들로부터 직접 이용하였고, 반드시 정밀조사되지는 않았다. 이들 1H NMR 데이터 뿐만 아니라, 추가의 넓어진 신호가 - 우세한 분자 역학으로 인해 (특히 2.50 - 4.20 ppm의 범위에서) - 존재할 수 있으며, 이는 개별적으로 지시되지는 않는다. 일부 경우에, 스펙매니저의 제안을 수동으로 조정하였다. 수동 조정 또는 할당된 기재는 일반적으로 해당 신호의 광학적 외관을 기초로 하며, 엄격한, 물리적 보정 해석에 반드시 상응하지는 않는다. 일반적으로, 언급된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭한다. 넓은 다중선의 경우에, 간격으로 주어진다. 용매 또는 물에 의해 가려진 신호는 잠정적으로 할당되거나 또는 열거되지 않았다. 예를 들어, 분자 모이어티의 신속한 회전 또는 교환 양성자에 의해 유발되는, 유의하게 넓어진 신호가 마찬가지로 잠정적으로 할당되거나 (종종 넓은 다중선 또는 넓은 단일선으로 지칭됨) 또는 열거되지 않았다.
선택된 실시예의 1H NMR 데이터는 1H NMR 피크 목록의 형태로 제시되어 있다. 각각의 신호 피크에 대해, 처음에 δ 값 (ppm) 및 이어서 둥근 괄호 안의 신호 강도가 열거되어 있다. 상이한 신호 피크에 대한 δ 값/신호 강도 숫자 쌍은 콤마에 의해 서로 분리되어 나열되어 있다. 따라서, 한 실시예에 대한 피크 목록은 하기 형식을 취한다: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ... , δi (강도i), ... , δn (강도n).
예리한 신호의 강도는 NMR 스펙트럼의 출력된 예에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있으며, 다른 신호와 비교하여 신호 강도의 진성 비를 제시한다. 넓은 신호의 경우에, 여러 피크, 또는 신호 및 그의 상대 강도의 중간이 스펙트럼에서 가장 강한 신호와 비교하여 제시될 수 있다. 1H NMR 피크의 목록은 통상의 1H NMR 출력물과 유사하며, 따라서 통상적으로 통상의 NMR 해석으로 열거된 모든 피크를 함유한다. 추가로, 통상적인 1H NMR 출력물과 같이, 이들은 용매 신호, 마찬가지로 본 발명으로 제공되는 목적 화합물의 입체이성질체의 신호, 및/또는 불순물의 피크를 제시할 수 있다. 목적 화합물의 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 통상적으로 목적 화합물 (예를 들어 > 90% 순도를 가짐)의 피크보다 평균적으로 더 낮은 강도를 갖는다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에서 통상적일 수 있다. 따라서, 그의 피크는 "부산물-핑거프린트"를 참조하여 본 발명의 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 보조할 수 있다. 공지된 방법 (MestreC, ACD-시뮬레이션, 또한 실험적으로 평가된 예상치 포함)으로 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가라면, 필요한 경우에, 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여 목적 화합물의 피크를 단리시킬 수 있다. 이 단리는 통상적인 1H NMR 해석에서의 해당 피크 선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크리스트 형태로 나타내는 것에 대한 상세한 설명은 공개물 "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (문헌 [Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 August 2014] 또는 인터넷사이트 [http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures] 참조)에서 찾아볼 수 있다. 문헌 [Research Disclosure Database Number 605005]에 기재된 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소 높이"는 1% 내지 4%로 설정될 수 있다. 화학적 구조의 유형에 따라 및/또는 분석될 화합물의 농도에 따라, 값 < 1%의 "최소높이"를 설정하는 것이 권고될 수 있다.
융점 및 융점 범위는, 명시되는 경우에, 보정되지 않는다.
제조가 이하에 명시적으로 기재되어 있지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 제조가 이하에 기재되어 있지 않고, 상업적으로 입수가능하지 않거나, 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 수득되는 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우에는, 그의 제조법이 기재되어 있는 공개된 문헌을 참조한다.
일반적 절차
GP1
N,N-디이소프로필에틸아민 (아민을 히드로클로라이드 형태로 사용한 경우 1.4-1.5 당량, 또는 2.4-3.0 당량) 및 HATU (1.0-1.65 당량)를 DMF (0.08-0.12M) 중 상응하는 카르복실산 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 적절한 아민 (1.04-1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 0.15-2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 1 M 수성 염산의 첨가를 종료하였다. 침전물을 여과하고, DCM에 녹이고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 대안적으로, 산성화를 합한 유기 상을 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 대안적으로, 반응 혼합물을 약간의 아세토니트릴, 물 및 포름산으로 희석하고, 수득한 조 용액을 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 후처리를 위한 추가의 대안을, 수행한 경우, 각 실험에 의해 기재하였다.
GP2
탄산칼륨 또는 탄산세슘 (1.5-2.5 당량)을 감압 하에 반응 용기에서 베이킹하였다. 용기를 실온으로 냉각시키고 아르곤으로 플러딩하였다. 아세트산팔라듐 (0.1-0.36 당량), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (Xantphos, 0.18-0.36 당량) 및 디옥산 (0.04-0.12M)을 첨가하고, 현탁액을 아르곤 스트림 하에 실온에서 10분 동안 탈기하였다. 후속적으로, 적절한 아미드 (1.0-10 당량) 및 적절한 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80-110℃에서 1시간 동안 교반하였다 (또는 분석용 HPLC 또는 적절한 이동상 혼합물에 의한 박층 크로마토그래피에 의해 전환이 완료될 때까지임). 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 모든 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 또는 대안적으로 반응 혼합물을 물에 붓고, pH를 1M 수성 염산으로 pH 1로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 대안적으로, 반응 혼합물을 약간의 아세토니트릴, 물 및 포름산 또는 TFA로 희석하고, 수득한 조 용액을 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 후처리를 위한 추가의 대안을, 상이하게 수행한 경우, 각 실험에 의해 기재하였다.
GP3
적절한 아민 (1.2 당량) 및 DIPEA (1.5-3.5 당량)를 DMF (0.10-0.22 M) 중 적절한 7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 후속적으로, 수성 후처리 및 적절한 유기 용매로 추출 후, 정상-상 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물) 또는 정제용 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배)로 정제하였다. 대안적으로, 반응 혼합물을 약간의 아세토니트릴, 물 및 포름산으로 희석하고, 수득한 조 용액을 RP-HPLC (물/아세토니트릴 구배)에 의해 정제하였다. 후처리를 위한 추가의 대안을, 수행한 경우, 각 실험에 의해 기재하였다.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
에틸 7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
DIPEA 21.8 ml (125 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중 2,6-디플루오로아닐린의 에틸 2-[(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트 (US4840954 A, 실시예 G, 단계 1, 페이지 7에 기재된 제조) 및 3.23 g (24.9 mmol) 6.00 g (17.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 2.47 g (17.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 200 ml로 희석하고, 1 M 수성 염산 150 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 80 ml로 희석하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 10 ml로 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.22 g (이론치의 45%, 95.7% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
실시예 2A
7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
에틸 7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 3.22 g (8.41 mmol)을 초기에 물 25.2 ml에 충전하고, 36% 농도 수성 염산 25.2 ml 및 THF 25.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡인으로 여과하고, 물 30 ml로 2회 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.1 g (정량적, 96.8% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.70 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H).
실시예 3A
7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1.00 g (2.82 mmol)을 HATU 1.29 g (3.38 mmol) 및 DMF 20 ml 중 DIPEA 1.96 ml (11.3 mmol)의 존재 하에 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 553 mg (3.38 mmol)와 반응시켰다. 반응 용액을 1분 동안 교반하고, 물, 1M 수성 염산 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 약간의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 331 mg (이론치의 25%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.32분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.84 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 4.85-4.71 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H), 0.98 (t, 3H).
실시예 4A
에틸 7-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
DIPEA 43.5 ml (250 mmol)을 디클로로메탄 60 ml 중 에틸 2-[(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트 (US4840954 A, 실시예 G, 단계 1, 페이지 7) 12.0 g (35.7 mmol)및 2,4,6-트리플루오로아닐린 7.35 g (49.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 탄산칼륨 4.93 g (35.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 200 ml로 희석하고, 1 M 수성 염산 150 ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 100 ml로 희석하고, 침전물을 흡인으로 여과하고 tert-부틸 메틸 에테르 20 ml로 3회 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.80 g (이론치의 58%, 94.6% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
실시예 5A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
에틸 7-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 8.80 g (21.9 mmol)을 초기에 물 66.2 ml에 충전하고, 66.2 ml 36% 농도 수성 염산 및 THF 66.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물 40 ml로 4회 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.37 g (이론치의 89%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.67 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H).
실시예 6A
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 5.89 ml (33.8 mmol)을 DMF 50 ml 중 7-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 3.60 g (9.66 mmol) 및 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 1.48 g (10.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 150 ml 및 수성 1M 염산 100 ml를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인 하에 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.96 g (이론치의 93%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 5.30-5.14 (m, 2H), 4.09-3.64 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 0.6H, 부분적으로 물 공명 하), 3.15-3.01 (m, 1H).
실시예 7A
6-플루오로-7-[(4S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
GP2에 따라, 7-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (268 μmol)을 디옥산 2.4 ml 중 탄산칼륨 92.7 mg (671 μmol), 아세트산팔라듐 6.0 mg (27 μmol) 및 Xantphos 33 mg (54 μmol)의 존재 하에 (4S)-4-히드록시피롤리딘-2-온 32.6 mg (322 μmol)과 90℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 1M 염산 1 ml 및 DMSO 1 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)로 직접 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 61.7 mg (이론치의 42%, 80% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
실시예 8A
7-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 280 μl (1.61 mmol)을 DMF 3.3 ml 중 7-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 240 mg (644 μmol) 및 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 73.0 mg (708 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1M 염산 0.4 ml 및 아세토니트릴 1 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)로 직접 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 232 mg (이론치의 74%, 94.4% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 5.33-5.10 (m, 2H), 4.10-3.63 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 0.8H, 부분적으로 물 공명 하), 3.15-3.00 (m, 1H).
실시예 9A
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 409 μl (2.35 mmol)을 DMF 3.5 ml 중 7-클로로-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 250 mg (671 μmol) 및 시스-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 103 mg (738 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 수성 1 M 염산 7 ml로 산성화시키고, 물 15 ml를 사 첨가하고, 침전물을 흡인 하에 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 256 mg (이론치의 86%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.0 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.15-4.89 (m, 2H), 4.13-3.86 (m, 3H), 3.61 (br. s, 1H), 3.21 (br. s, 1H), 3.04 (br. s, 1H).
실시예 10A
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (800 mg, 2.15 mmol)을 초기에 DMF 8 ml에 충전하고, (3S)-피롤리딘-3-올의 (206 mg, 2.36 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 ml, 7.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 및 1M 염산에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 여과하고, 약간의 차가운 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 770 mg (이론치의 85%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.22), 0.008 (2.03), 1.909 (0.87), 2.074 (16.00), 3.222 (0.71), 3.875 (0.53), 4.309 (0.50), 5.024 (1.35), 7.565 (2.70), 7.586 (4.97), 7.608 (2.81), 8.037 (5.77), 8.068 (5.70), 9.043 (10.89), 15.025 (9.55).
실시예 11A
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 500 mg (1.34 mmol)을 HATU 612 mg (1.61 mmol) 및 DMF 10 ml 중 DIPEA 935 μl (5.37 mmol)의 존재 하에 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 283 mg (1.61 mmol)과 반응시켰다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, pH 7의 완충제 50 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 50 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 실리카 겔에 적용하고, 정상 크로마토그래피 (시클로헥산-에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 534 mg (이론치의 66%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.21분; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.01 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 1H), 0.71-0.51 (m, 3H), 0.36-0.28 (m, 1H).
실시예 12A
6-플루오로-4-옥소-7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 500 mg (1.34 mmol)을 HATU 612 mg (1.61 mmol) 및 DMF 9.5 ml 중 DIPEA 935 μl (5.37 mmol)의 존재 하에 (S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 263 mg (1.61 mmol)과 반응시켰다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, pH 7의 완충제 50 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 50 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 실리카 겔에 적용하고, 정상 크로마토그래피 (시클로헥산-에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 522 mg (이론치의 66%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.19분; MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.85 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 4.81-4.66 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 0.96 (t, 3H).
실시예 13A
tert-부틸 4-[6-{[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-3-플루오로-5-옥소-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (60.0 mg, 122 μmol)을 초기에 아세토니트릴 1.2 ml에 충전하고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (45.3 mg, 243 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (74 μl, 430 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (정량적 수율, 순도 약 69%) 113 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.61분; MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]+
실시예 14A
tert-부틸 (2S)-4-[6-{[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-3-플루오로-5-옥소-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (60.0 mg, 122 μmol)를 초기에 DMF 1.2 ml 에 충전하고, tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (34.1 mg, 170 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (74 μl, 430 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 녹이고, 반포화 염화암모늄 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 91%, 순도 90%) 82 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.64분; MS (ESIpos): m/z = 658 [M+H]+
실시예 15A
에틸 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
DIPEA 21.8 ml (125 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중 에틸 2-[(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트 (US4840954, 1989, 실시예 G, 단계 1, 페이지 7) 6.00 g (17.8 mmol) 및 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘 3.25 g (25.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 2.47 g (17.8 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 탄산칼륨의 추가의 당량을 첨가하고, 혼합물을 다시 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 탄산칼륨의 추가의 당량을 첨가하고, 혼합물의 교반을 환류 하에 추가로 3일 동안 계속하였다. 혼합물을 디클로로메탄 200 ml로 희석하고, 1 M 수성 염산 200 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 80 ml로 희석하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 10 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.73 g (이론치의 54%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.92 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
실시예 16A
7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
에틸 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 3.60 g (9.38 mmol)을 초기에 물 28.3 ml에 충전하고, 36% 농도 수성 염산 28.3 ml 및 THF 28.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 각 경우 28.3 ml의 36% 농도 수성 염산을 2회 연속으로 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.25 g (이론치의 96%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.71 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H).
실시예 17A
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 2.57 ml (14.8 mmol)을 DMF 21 ml 중 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1.50 g (4.22 mmol) 및 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 648 mg (4.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M 염산을 사용하여 산성화시킨 다음, 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml 로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 pH 7 완충제 용액 50 ml로 2회, 포화 수성 염화나트륨 용액 50 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 20 ml와 함께 교반하고, 가만히 따라내고, 및 침전물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.41 g (이론치의 78%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.02 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.41-8.34 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.34-5.06 (m, 2H), 4.14-3.59 (m, 4H), 3.44-3.20 (m, 1H, 부분적으로 물 공명 하), 3.19-3.01 (m, 1H).
실시예 18A
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
GP3에 따라, DIPEA의 (S)-3-피롤리디놀 및 0.514 ml (2.95 mmol) 81 mg (928 μmol)을 DMF 3.1 ml 중 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 300 mg (843 μmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 (S)-3-피롤리디놀 20 mg (232 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)로 직접 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 244 mg (이론치의 72%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
실시예 19A
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 857 μl (4.92 mmol)을 DMF 7 ml 중 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 500 mg (1.41 mmol) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 169 mg (1.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 물 30 ml 및 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하였다. 침전물을 흡인 하에 여과하였다 (제1 생성물 분획). 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 15 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 pH 7의 완충제 15 ml로 2회, 포화 수성 염화나트륨 용액 15 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 10 ml와 함께 교반하고, 가만히 따라내고, 침전물을 고진공 하에 건조시켰다 (제2 생성물 분획). 이와 같이 하여 총 476 mg의 표제 화합물 (이론치의 86%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.81-3.50 (m, 5H).
실시예 20A
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 857 μl (4.92 mmol)을 DMF 7 ml 중 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 500 mg (1.41 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 191 mg (1.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1 M 염산을 사용하여 산성화시키고, 물 40 ml로 희석하고, 침전물을 흡인 하에 여과하였다. 침전물을 물 3회 5 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 534 mg (이론치의 93%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.48-3.49 (m, 4H), 1.38 (s, 3H).
실시예 21A
에틸 (2Z)-2-[(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트
에틸 3-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트 (19.5 g, 69.6 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (23.1 ml, 140 mmol)를 초기에 아세트산 무수물 (46 ml, 490 mmol)에 충전하고, 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 추가의 후처리 없이 후속 단계에 추가로 반응시켰다. 정량적 전환율을 가정하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
실시예 22A
에틸 7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (회전장애이성질체 혼합물)
아르곤 하에, 에틸 (2Z)-2-[(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트 (24.0 g, 71.4 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (16.3 g, 100 mmol)을 초기에 디클로로메탄 120 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (87 ml, 500 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (9.87 g, 71.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 300 ml로 희석하고, 각 경우에 1 M 염산 180 ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 수득한 현탁액을 tert-부틸 메틸 에테르 150 ml 중에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10/1 이어서 5/1에 이어서 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 46%, 순도 99%) 13.75 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+
실시예 23A
7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (회전장애이성질체 혼합물)
에틸 7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (6.00 g, 99% 순도, 14.2 mmol)를 THF 43 ml 중에 현탁시켰다. 물 (43 ml) 및 진한 염산 (43 ml)을 첨가하고, 혼합물을 110℃의 조 온도에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 대부분의 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 20 ml를 현탁액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 92%, 순도 99%) 5.12 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.93분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.01), 0.008 (2.85), 2.327 (0.79), 2.671 (0.75), 7.752 (1.44), 7.758 (2.19), 7.774 (2.10), 7.782 (6.12), 7.794 (2.31), 7.805 (5.86), 7.816 (1.78), 8.760 (8.43), 8.778 (8.40), 9.250 (16.00), 13.654 (2.73).
실시예 24A
7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (회전장애이성질체 혼합물, 1.50 g, 3.85 mmol)을 초기에 DMF 34 ml에 충전하였다. HATU (1.47 g, 3.85 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 사전-교반하였다. 이어서, (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (745 mg, 4.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 반응 모니터링 없이 직접 후처리하였다. 혼합물을 물 340 ml에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 62%, 순도 57%) 2.13 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.46분; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+
실시예 25A
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (회전장애이성질체 혼합물)
실온에서, DIPEA 2.57 ml (14.8 mmol)을 DMF 21 ml 중 7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (회전장애이성질체 혼합물) 500 mg (1.29 mmol) 및 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 648 mg (4.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 ml에 교반시키고, 침전물을 흡인 하에 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 463 mg (이론치의 78%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H),), 5.22 (br. s, 2H), 4.09-3.64 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 1H).
실시예 26A
1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 1.72 ml (9.87 mmol)을 DMF 15.4 ml 중 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드의 7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 433 g (3.10 mmol) 1.00 g (2.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트의 물 및 100 ml 200 ml로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 pH 7의 완충제 25 ml로 2회, 포화 수성 염화나트륨 용액 50 ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.03 g (이론치의 87%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H),), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.09-3.62 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H).
실시예 27A
에틸 (2Z)-3-에톡시-2-[(2,5,6-트리클로로피리딘-3-일)카르보닐]아크릴레이트
에틸 3-옥소-3-(2,5,6-트리클로로피리딘-3-일)프로파노에이트 (1.6 g, 5.40 mmol) 및 (디에톡시메톡시)에탄 (1.80 ml, 1.3 mmol)을 초기에 충전하고, 아세트산 무수물 (3.31 ml, 35.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다 (100% 전환율이 가정됨).
실시예 28A
에틸 6,7-디클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
아르곤 하에, 전구체로부터의 에틸 (2Z)-3-에톡시-2-[(2,5,6-트리클로로피리딘-3-일)카르보닐]아크릴레이트 (가정됨: 1.90 g, 5.39 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로아닐린 (1.11 g, 7.54 mmol)을 초기에 디클로로메탄 50 ml에 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (6.6 ml, 38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 다시 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (745 mg, 5.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 120 ml로 희석하고, 1M 염산 40 ml로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 0.298 g (이론치의 13%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
실시예 29A
6,7-디클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
에틸 6,7-디클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (700 μmol) 292 mg을 초기에 THF (4.0 ml, 49 mmol), 에탄올 (2.0 ml, 34 mmol) 및 물 (1.0 ml) 충전하고, 진한 염산 (약 2 ml)으로 실온에서 산성화한 다음, 110℃에서 4일 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 253 mg (이론치의 90%, 97% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
실시예 30A
6-클로로-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
6,7-디클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (97% 순도, 631 μmol) 253 mg을 DMF (6.0 ml, 78 mmol) 중에 용해시켰다. (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (99.8 mg, 97% 순도, 694 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (384 μl, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 20 ml로 희석하고, 1N 염산 5 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml 로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 완충제 (pH 7) 20 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 20 ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 172 mg (이론치의 57%, 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.50), 0.008 (4.41), 0.146 (0.53), 1.157 (0.75), 1.175 (1.58), 1.193 (1.14), 1.211 (0.80), 1.229 (0.63), 1.263 (0.54), 1.988 (2.86), 2.327 (0.86), 2.366 (0.56), 2.670 (1.04), 2.710 (0.65), 2.731 (7.25), 2.891 (9.16), 3.940 (5.63), 4.003 (0.85), 4.021 (1.18), 4.038 (1.09), 4.056 (0.63), 4.176 (0.54), 4.194 (0.51), 5.210 (10.86), 5.216 (10.51), 5.754 (0.55), 7.582 (5.35), 7.604 (9.75), 7.626 (5.44), 7.952 (1.08), 8.314 (15.84), 9.065 (16.00), 14.776 (6.50).
실시예 31A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르보닐 클로라이드
THF 6 ml 중 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 300 mg (805 μmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 180 μl (2.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 모든 휘발성 성분을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가의 후처리 없이 사용하였다 (전환율을 정량적으로 가정하였음).
실시예 32A
7-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
실온에서, 2,6-디클로로아닐린의 트리에틸아민 및 156 mg (963 μmol) 340 μl (2.40 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 중 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르보닐 클로라이드 314 mg (803 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 녹이고, 1 M 수성 염산으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 255 mg (이론치의 61%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (5.02), 0.008 (4.03), 0.146 (0.49), 1.245 (0.63), 1.260 (0.75), 1.275 (0.44), 2.073 (11.19), 2.328 (0.67), 2.367 (0.63), 2.524 (2.42), 2.670 (0.76), 2.710 (0.70), 2.891 (0.41), 7.381 (3.22), 7.402 (6.06), 7.422 (4.60), 7.596 (16.00), 7.608 (4.71), 7.616 (13.09), 7.629 (7.60), 7.652 (4.03), 8.767 (6.42), 8.786 (6.40), 9.250 (10.90), 11.287 (9.23).
실시예 33A
에틸 2-[(2,5-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]-3-(디메틸아미노)아크릴레이트
실온에서, 옥살릴 클로라이드 1.34 ml (15.39 mmol) 및 4 방울의 DMF을 디클로로메탄 27 ml 중 2,5-디클로로니코틴산 2.0 g (10.42 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 투명한 용액을 농축하고, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 다시 (2회) 농축하였다. 수득된 중간체를 톨루엔 67 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 2.17 ml (15.60 mmol) 및 에틸 (2E)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 1.94 g (13.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.10 g (정량적 수율, 약 95% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+
실시예 34A
에틸 6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
THF 3.8 ml 중 2,4-디플루오로아닐린 770 μl (7.60 mmol)을 에탄올 15 ml 중 에틸 2-[(2,5-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 2.00 g (6.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF 20 ml에 녹이고, 탄산칼륨 1.31 g (9.48 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 실온으로 냉각시키고, 물 50 ml에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 3회 세척하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.06 g (이론치의 46%, 91% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm = 8.80 (d, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 4.24 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
실시예 35A
6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
수산화리튬 1수화물 127 mg (3.02 mmol)을 THF 10 ml 및 물 3.6 ml 중 에틸 6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 1.10 g (3.02 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF 20 ml 및 물 20 ml로 희석하고, pH를 1M 수성 염산을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 0.90 g (이론치의 86%, 97% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm = 13.98 (br s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 7.26 - 7.47 (m, 1 H).
실시예 36A
6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드 및 DMF (촉매량) 58 μl (670 μmol)을 THF 3 ml 중 6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 150 mg (446 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하에 실온에서 1시간 동안 및 환류 하에 추가로 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 모든 휘발성 성분을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가의 후처리 없이 사용하였다 (전환율을 정량적으로 가정하였음).
실시예 37A
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (100 mg, 268 μmol)을 초기에 아세토니트릴에 충전하고, (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 2.5 ml (51.8 mg, 295 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, T3P 용액 (프로필포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%, 190 μl, 320 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (정량적 수율) 145 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.42분; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.74), 0.146 (0.69), 0.335 (4.38), 0.348 (3.99), 0.359 (2.50), 0.567 (5.66), 0.579 (6.91), 0.590 (7.00), 0.624 (1.67), 0.651 (2.50), 0.670 (4.11), 0.687 (2.47), 1.224 (2.32), 1.237 (3.75), 1.245 (3.07), 1.257 (3.55), 1.268 (2.06), 2.328 (1.49), 2.366 (1.19), 2.669 (1.43), 2.710 (1.01), 4.370 (2.03), 4.391 (3.66), 4.411 (3.61), 4.433 (1.94), 5.754 (2.89), 7.602 (6.41), 7.624 (12.45), 7.647 (6.50), 8.709 (9.33), 8.728 (9.33), 9.157 (16.00), 9.972 (6.97), 9.996 (6.88).
실시예 38A
N-벤질-1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄-3-아민 (라세미체)
디클로로메탄 10 ml 중 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-온 2.00 g (12.2 mmol)의 용액에 0℃에서, 티타늄 테트라이소프로폭시드 5.40 ml (18.3 mmol) 및 벤질아민 2.66 ml (24.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 90분 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 소듐 시아노보로히드라이드 2.14 g (34.1 mmol), 메탄올 36 ml 및 3 Å 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2일 동안 교반하였다. 약간의 물에 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1/20)에 의해 2회 정제하고, 순도 표제 화합물 1.65 g (이론치의 48%; 91%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.17분; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.28-7.36 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
실시예 39A
1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄-3-아민 히드로클로라이드 (라세미체)
메탄올 27.4 ml 중 N-벤질-1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 1.50 g (5.92 mmol)의 용액에 목탄 상 팔라듐 (10%) 150 mg을 첨가하고, 수소화를 표준 압력 및 실온에서 6시간 동안 실행하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 증류 제거된 용매를 함유하는 수용기를 플라스크에 옮기고, 디옥산 중 4 N 수성 염산과 혼합하고, 다시 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 456 mg (이론치의 39%, 100% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.21 (br. s, 3H), 4.40-4.29 (m, 1H), 1.41 (d, 3H).
실시예 40A
N-벤질-1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 (라세미체)
디클로로메탄 10 ml 중 1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-온 2.00 g (11.4 mmol)의 용액에 0℃에서, 티타늄 테트라이소프로폭시드 5.03 ml (17.0 mmol)및 2.48 ml (22.7 mmol) 벤질아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 90분 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 소듐 시아노보로히드라이드 2.00 g (31.8 mmol), 메탄올 36 ml 및 3 Å 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 약간의 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1/20)에 의해 정제하고, 표제 화합물 989 mg (이론치의 25%; 76% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.21-7.36 (m, 5H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.15-1.20 (m, 1H), 0.96 (t, 3H).
실시예 41A
1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (라세미체)
목탄 상 팔라듐 (10%) 75 mg을 메탄올 11.3 ml 중 실시예 40A 980 mg (2.75 mmol, 75% 순도)으로부터의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 대기압 및 실온으로 6시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 밀리포어 필터를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 증류된 용매를 함유하는 수용기를 플라스크에 옮기고, 디옥산 중 4 M 수성 염산을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 379 mg (이론치의 65%, 100% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.97 (br. s, 3H), 4.16-4.28 (m, 1H), 1.67-1.94 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
실시예 41B
에틸 7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
DCM 60.5 ml 중 에틸 2-[(2,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트 (CAS 157373-27-8) 12.1 g (38.0 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로아닐린 7.83 g (53.2 mmol)의 용액에 DIPEA 46.4 ml (266 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 탄산칼륨 5.26 g (38.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 DCM 200 ml로 희석하고, 1 M 수성 염산 150 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 현탁액을 tert-부틸 메틸 에테르 80 ml와 함께 교반하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 10 ml로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.60 g (이론치의 58%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; 383 [M+H]+.
실시예 41C
7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
에틸 7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (실시예 100A) 8.60 g (22.5 mmol)를 초기에 물 67.7 ml에 충전하고, 36% 농도 수성 염산 67.7 ml 및 THF 67.7 ml를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.87 g (이론치의 98%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H).
실시예 42A
6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실온에서, DIPEA 840 μl (4.80 mmol)을 8.0 ml DMF 중 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 600 mg (1.61 mmol) 및 모르폴린 200 μl (2.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴, 약간의 물 및 포름산으로 희석하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 658 mg (이론치의 97%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), 0.146 (0.51), 2.328 (0.72), 2.367 (0.64), 2.671 (0.77), 2.711 (0.64), 3.558 (12.72), 3.570 (14.98), 3.602 (16.00), 3.615 (13.62), 5.754 (1.56), 7.568 (4.70), 7.591 (8.79), 7.613 (4.66), 8.159 (7.09), 8.192 (7.01), 9.099 (13.11), 14.766 (1.97).
실시예 43A
7-클로로-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, DMF 중 50%) 3.8 ml (6.40 mmol)을 에틸 아세테이트 14 ml 중 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 600 mg (1.61 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-아민 296 mg (1.77 mmol) 및 DIPEA 840 μl (4.80 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 약간의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 밀리포어 필터 상에서 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 3회 실행으로 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 414 mg (이론치의 49%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.47분; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.77), -0.008 (7.00), 0.146 (0.77), 2.073 (0.49), 2.328 (0.60), 2.367 (0.60), 2.671 (0.69), 2.711 (0.60), 6.375 (0.60), 6.394 (1.45), 6.412 (2.11), 6.418 (2.09), 6.437 (2.25), 6.454 (1.48), 6.472 (0.55), 7.616 (5.90), 7.638 (11.25), 7.660 (5.93), 8.756 (9.74), 8.774 (9.85), 9.288 (16.00), 10.694 (6.45), 10.720 (6.28).
실시예 44A
7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50%) 1.7 ml (2.80 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml 중 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 250 mg (703 μmol), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-아민 129 mg (773 μmol) 및 DIPEA 370 μl (2.10 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물 50 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 259 mg (이론치의 69%, 94% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.34분; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.14), 0.146 (1.21), 0.931 (1.84), 0.949 (3.59), 0.967 (1.98), 1.175 (0.70), 1.243 (2.59), 1.260 (2.64), 1.273 (1.61), 1.298 (0.51), 1.487 (1.14), 1.496 (1.19), 1.668 (0.58), 1.988 (0.51), 2.328 (1.28), 2.366 (0.93), 2.670 (1.21), 2.710 (0.89), 6.406 (1.45), 6.424 (2.05), 6.448 (2.17), 6.467 (1.38), 8.399 (2.33), 8.405 (2.89), 8.426 (4.48), 8.443 (2.54), 8.449 (2.66), 8.615 (0.49), 8.682 (10.68), 8.688 (9.63), 8.753 (9.52), 8.772 (9.52), 8.922 (0.42), 9.184 (1.75), 9.217 (16.00), 9.284 (0.44), 10.705 (5.78), 10.731 (5.69).
실시예 45A
7-클로로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50%) 1.6 ml (2.80 mmol)을 에틸 아세테이트 7.0 ml 중 7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 250 mg (705 μmol), 1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 166 mg (775 μmol) 및 DIPEA 490 μl (2.80 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물 50 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모든 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 360 mg (이론치의 89%, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.45분; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (7.96), 0.008 (8.00), 0.146 (0.79), 0.834 (0.71), 0.852 (1.07), 0.950 (1.23), 0.968 (0.79), 1.180 (0.89), 1.234 (2.12), 1.266 (0.69), 1.285 (0.99), 1.302 (0.54), 1.410 (15.56), 1.427 (15.60), 1.497 (0.62), 2.328 (1.15), 2.367 (0.93), 2.671 (1.07), 2.711 (0.83), 4.998 (0.77), 5.020 (1.35), 5.044 (1.59), 5.062 (1.61), 5.086 (1.31), 5.107 (0.69), 7.596 (6.17), 7.618 (11.61), 7.640 (6.35), 7.648 (2.20), 7.754 (0.50), 7.773 (12.55), 7.794 (13.00), 7.811 (1.47), 7.832 (1.53), 8.741 (12.74), 8.762 (12.37), 8.772 (1.71), 8.793 (1.37), 9.057 (0.40), 9.143 (16.00), 9.273 (1.69), 9.986 (6.15), 10.010 (5.94).
실시예 46A
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP3에 따라, 7-클로로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 360 mg (700 μmol)을 DMF 4 ml 중 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 81.9 mg (586 μmol) 및 DIPEA 430 μl (2.50 mmol)와 반응시켰다. 수성 1N 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 242 mg (이론치의 60%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.86분; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.01), 0.946 (7.17), 0.965 (16.00), 0.983 (7.77), 1.618 (0.90), 1.636 (1.25), 1.644 (1.05), 1.652 (1.50), 1.662 (1.35), 1.671 (1.20), 1.679 (1.40), 1.697 (1.00), 1.920 (1.30), 2.073 (0.80), 2.329 (0.80), 2.368 (0.70), 2.524 (2.46), 2.671 (0.85), 2.711 (0.75), 3.055 (2.76), 3.087 (3.71), 3.239 (2.36), 3.262 (1.76), 3.353 (3.76), 3.606 (2.06), 3.627 (1.71), 3.929 (3.46), 4.050 (3.46), 4.826 (0.80), 4.850 (1.15), 4.876 (1.10), 4.902 (0.85), 5.144 (4.97), 5.152 (4.97), 5.235 (5.02), 5.244 (4.87), 6.770 (7.32), 6.792 (7.52), 7.544 (2.71), 7.566 (4.82), 7.584 (2.76), 8.268 (8.58), 8.290 (8.13), 8.815 (14.50), 10.470 (4.97), 10.495 (4.76).
실시예 47A
7-클로로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트) 1.6 ml (2.80 mmol 중 50%)을 에틸 아세테이트 7.0 ml 중 7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 250 mg (705 μmol), 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 155 mg (775 μmol) 및 DIPEA 490 μl (2.80 mmol)의 용액에 적가하였다. 교반을 80℃에서 30분 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 325 mg (이론치의 83%, 90% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.37분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (16.00), 0.008 (8.86), 0.146 (1.23), 0.849 (0.84), 0.942 (1.10), 0.959 (0.65), 1.233 (1.59), 1.283 (0.62), 1.409 (11.07), 1.426 (10.77), 1.487 (0.55), 2.327 (1.53), 2.366 (1.43), 2.524 (9.70), 2.670 (1.62), 2.710 (1.46), 5.020 (0.94), 5.042 (1.20), 5.060 (1.20), 5.086 (1.01), 7.595 (4.38), 7.617 (8.11), 7.639 (4.35), 7.772 (8.18), 7.793 (8.31), 7.811 (0.97), 7.832 (1.04), 8.741 (8.18), 8.761 (7.89), 8.772 (1.07), 8.793 (0.88), 9.142 (10.90), 9.272 (1.14), 9.985 (4.28), 10.009 (4.19).
실시예 48A
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP3에 따라, 7-클로로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체) 325 mg (650 μmol)을 DMF 3.7 ml 중 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 76.1 mg (545 μmol) 및 DIPEA 400 μl (2.30 mmol)와 반응시켰다. 수성 1N 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 239 mg (이론치의 65%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.388 (15.08), 1.401 (16.00), 2.672 (0.88), 3.053 (3.67), 3.086 (4.68), 3.601 (3.82), 3.929 (6.14), 4.052 (6.04), 5.005 (2.33), 5.146 (6.42), 5.237 (6.35), 6.768 (5.34), 6.790 (5.44), 7.564 (8.09), 8.261 (5.29), 8.283 (5.16), 8.808 (8.64), 10.549 (4.91), 10.573 (4.81).
실시예 49A
7-클로로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트) 1.6 ml (2.80 mmol 중 50%)을 에틸 아세테이트 7.0 ml 중 7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 127 mg (775 250 mg (705 μmol), 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 μmol) 및 DIPEA 490 μl (2.80 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 물 50 ml로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 297 mg (이론치의 88%, 97% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.34분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.062 (0.91), -0.008 (0.99), 0.008 (1.16), 1.653 (16.00), 7.597 (1.19), 7.618 (2.22), 7.641 (1.22), 7.767 (2.50), 7.788 (2.63), 8.746 (2.59), 8.767 (2.51), 9.080 (3.17), 10.101 (2.55).
실시예 50A
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 7-클로로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 297 mg (666 μmol)을 DMF 6.0 ml 중 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 102 mg (733 μmol) 및 DIPEA 410 μl (2.30 mmol)와 반응시켰다. 물 및 수성 1N 염산 20 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 272 mg (이론치의 77%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.79), 0.008 (1.49), 1.634 (16.00), 2.073 (5.68), 3.052 (0.77), 3.083 (1.03), 3.226 (0.66), 3.235 (0.76), 3.257 (0.63), 3.268 (0.68), 3.348 (1.35), 3.593 (0.56), 3.603 (0.65), 3.621 (0.52), 3.630 (0.49), 3.923 (0.97), 4.046 (0.97), 6.759 (1.98), 6.782 (2.03), 7.545 (0.73), 7.567 (1.31), 7.585 (0.74), 8.266 (2.23), 8.289 (2.10), 8.739 (3.50), 10.653 (2.89).
실시예 51A
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트) 26 ml (45.0 mmol 중 50%)을 에틸 아세테이트 110 ml 중 7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 4.00 g (11.3 mmol), (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 2.18 g (12.4 mmol) 및 DIPEA 7.9 ml (45.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 교반을 80℃에서 30분 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 물 150 ml로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.30 g (이론치의 95%, 96% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.33분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.062 (4.39), 0.008 (4.02), 0.146 (0.52), 0.322 (1.81), 0.335 (3.73), 0.348 (3.42), 0.361 (1.95), 0.370 (1.38), 0.566 (5.17), 0.580 (6.61), 0.589 (5.43), 0.609 (2.33), 0.623 (1.38), 0.645 (1.67), 0.652 (2.21), 0.666 (3.50), 0.679 (1.90), 0.688 (2.13), 0.694 (2.24), 0.716 (0.40), 0.850 (0.43), 0.934 (1.01), 1.157 (1.38), 1.175 (2.70), 1.193 (1.52), 1.202 (0.83), 1.215 (1.55), 1.223 (2.13), 1.235 (3.76), 1.244 (3.07), 1.256 (3.56), 1.265 (2.10), 1.275 (1.49), 1.282 (1.41), 1.300 (0.57), 1.486 (0.80), 1.989 (4.83), 2.329 (1.01), 2.367 (0.89), 2.524 (4.77), 2.671 (1.03), 2.711 (0.83), 4.003 (0.43), 4.021 (1.18), 4.039 (1.15), 4.056 (0.40), 4.243 (0.49), 4.261 (0.40), 4.341 (0.60), 4.361 (1.87), 4.382 (3.22), 4.403 (3.04), 4.424 (1.61), 4.444 (0.43), 7.594 (6.32), 7.617 (11.78), 7.639 (6.18), 7.699 (0.43), 7.776 (11.69), 7.797 (12.21), 8.748 (12.18), 8.769 (11.75), 8.940 (0.46), 9.126 (16.00), 10.025 (6.55), 10.049 (6.26).
실시예 52A
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 5.30 g (11.1 mmol)을 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 1.87 g (13.4 mmol) 및 DMF 50 ml 중 DIPEA 6.8 ml (39.0 mmol)와 반응시켰다. 물 및 수성 1N 염산 400 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.47 g (이론치의 91%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.74), -0.061 (4.97), -0.008 (6.91), 0.008 (5.18), 0.146 (0.66), 0.324 (1.75), 0.334 (2.68), 0.346 (2.68), 0.358 (2.07), 0.370 (1.01), 0.510 (1.88), 0.522 (2.81), 0.535 (2.49), 0.547 (2.58), 0.556 (2.24), 0.567 (2.75), 0.578 (2.32), 0.588 (2.16), 0.598 (1.73), 0.612 (1.10), 0.626 (1.37), 0.636 (1.52), 0.647 (2.47), 0.657 (2.16), 0.662 (2.11), 0.670 (2.03), 0.682 (1.01), 0.691 (0.72), 0.944 (1.48), 1.165 (0.82), 1.177 (1.44), 1.186 (1.99), 1.198 (3.15), 1.206 (2.49), 1.218 (3.32), 1.231 (2.32), 1.238 (1.99), 1.263 (1.33), 1.398 (0.59), 2.328 (0.85), 2.367 (0.78), 2.524 (2.62), 2.670 (0.80), 2.711 (0.68), 2.731 (3.21), 2.891 (3.89), 3.056 (3.25), 3.088 (4.25), 3.230 (2.62), 3.239 (2.98), 3.261 (2.35), 3.272 (2.32), 3.353 (4.10), 3.600 (2.37), 3.609 (2.71), 3.627 (2.20), 3.637 (1.99), 3.927 (3.89), 4.050 (3.89), 4.356 (1.39), 4.377 (2.41), 4.398 (2.39), 4.418 (1.25), 5.145 (3.74), 5.233 (3.53), 6.772 (8.20), 6.794 (8.43), 7.543 (3.17), 7.566 (5.60), 7.583 (3.19), 7.953 (0.51), 8.271 (9.72), 8.293 (9.13), 8.798 (16.00), 10.558 (5.71), 10.582 (5.45).
실시예 53A
1,1,1,2,2-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]펜탄-3-이민
1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-온 (50.0 g, 284 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 2 l에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, (1S)-1-페닐에탄아민 (34.4 g, 284 mmol) 및 트리에틸아민 (79 ml, 570 mmol)을 급속하게 첨가하고, 0℃의 내부 온도에서 염화티타늄 (IV) (톨루엔 중 1 M, 140 ml, 140 mmol)을 후속적으로 천천히 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 규조토를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 규조토를 디에틸 에테르로 완전히 세척하였다. 여과물을 20℃의 수조 온도에서 농축하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 79 g (정량적 수율)을 수득하였다.
실시예 54A 1,1,1,2,2-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함)
1,1,1,2,2-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]펜탄-3-이민 (79 g, 283 mmol)을 초기에 DMF의 디클로로메탄, 130 ml 640 ml에 충전하고, 분자체 3Å를 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 트리클로로실란 (86 ml, 850 mmol)을 천천히 적가하였다. 30분 후 및 -70℃ 내지 -50℃의 내부 온도에서, 혼합물을 우선 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭한 다음, pH가 7에 도달할 때까지 고체 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 디에틸 에테르 (2 M 용액) 중 염화수소 200 ml을 첨가하고, 조 생성물을 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 48.6 g (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.82 (br. s, 1H), 7.26 -7.60 (m, 5H), 4.13 (br. s, 1H), 3.20 (br. s, 1H), 1.40-1.77 (m, 5H), 0.80 (t, 3H).
실시예 55A
1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함)
실시예 54A)로부터의 1,1,1,2,2-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수한 48.6 g (153 mmol)을 에탄올 250 ml 중에 용해시키고, 수산화팔라듐 (II) (탄소 상 20%) 4.86 g을 첨가한 다음, 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 밤새 수소화시켰다. 침전물을 여과하고, 완전히 세척하고, 여과물을 조심스럽게 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31.7 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.16 (br. s, 3H), 4.12-4.28 (m, 1H), 3.47 (br. s, 1H), 1.69-1.96 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
실시예 56A
3,3,4,4,4-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]부탄-2-이민
3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-온 (200 g, 1.23 mol)을 초기에 디에틸 에테르 6.4 l에 충전하고, -40℃로 냉각시켰다. 이어서, (1S)-1-페닐에탄아민 (160 ml 1.2 mol) 및 트리에틸아민 (340 ml, 2.5 mol)을 급속하게 첨가하고, 0℃의 내부 온도에서 염화티타늄(IV) (톨루엔 중 1 M, 620 ml, 620 mmol)을 후속적으로 천천히 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 디에틸 에테르로 완전히 세척하였다. 여과물을 25℃의 수조 온도에서 농축하였다. 시클로헥산을 잔류물에 첨가하고, 잔류물을 셀라이트를 통해 1회 더 여과하고, 시클로헥산으로 세척하였다. 여과물을 25℃의 수조 온도에서 농축하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 289 g (이론치의 88%)을 수득하였다.
실시예 57A
3,3,4,4,4-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]부탄-2-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함)
3,3,4,4,4-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]부탄-2-이민 (239 g, 901 mmol)을 초기에 디클로로메탄 1.9 l에 충전하고, DMF 420 ml 및 분자체 3Å를 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 트리클로로실란 (270 ml, 2.7 mol)을 천천히 적가하였다. 30분 후 및 -70℃ 내지 -50℃의 내부 온도에서, 혼합물을 pH가 7에 도달할 때까지 반농축 수산화나트륨 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 디에틸 에테르 (2 M 용액) 중 염화수소 2.2 l를 첨가하고, 조 생성물을 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 192 g (이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 268 [M-HCl+H]+
실시예 58A
3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함)
3,3,4,4,4-펜타플루오로-N-[(1S)-1-페닐에틸]부탄-2-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함, 실시예 57A로부터임) 192 g (632 mmol)을 에탄올 1.2 l 중에 용해시키고, 수산화팔라듐 (II) (탄소 상 20%) 19.2 g을 첨가한 다음, 혼합물을 실온 및 표준 압력에서 밤새 수소화시켰다. 침전물을 여과하고, 완전히 세척하고, 여과물을 조심스럽게 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 117 g (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.29 (br. s, 3H), 4.22-4.44 (m, 1H), 1.42 (d, H).
실시예 59A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (200 mg, 537 μmol)을 초기에 아세토니트릴, 및 1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 히드로클로라이드의 1.3 ml (라세미체, 138 mg, 644 μmol)에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (370 μl, 2.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트) 380 μl (50% 순도, 640 μmol 중 50%)을 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반한 다음, 물에 첨가하였다. 혼합물에서 아세토니트릴을 제거하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 97%, 순도 98%) 282 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.53분; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
실시예 60A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (5.00 g, 13.4 mmol)을 초기에 아세토니트릴 33 ml에 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 중 1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함, 실시예 55A로부터임) 3.44 g, (16.1 mmol) (9.3 ml, 54 mmol)을 첨가하였다. 이어서, T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%, 9.5 ml, 50% 순도, 16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하였다. 점성 현탁액이 형성되었다. 이를 묽은 염산을 사용하여 산성화시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 화합물 (이론치의 84%, 순도 90%) 6.69 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
실시예 61A
tert-부틸 4-[3-플루오로-5-옥소-6-{[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]카르바모일}-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함, 실시예 60A로부터임, 200 mg, 90% 순도, 338 μmol)를 초기에 DMF 1.7 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (590 μl, 3.4 mmol) 및 tert-부틸 (2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (80.5 mg, 372 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 2종의 부분입체이성질체의 목적 화합물 (이론치의 85%, 순도 100%)을 부분입체이성질체 혼합물 204 mg로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.62분; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+
실시예 62A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (200 mg, 537 μmol)을 초기에 아세토니트릴 1.3 ml에 충전하였다. 1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄-3-아민 히드로클로라이드 (라세미체, 129 mg, 644 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (370 μl, 2.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%) 380 μl (50% 순도, 640 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 침전시켰다. 고체를 여과하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 화합물 (이론치의 76%, 순도 84%) 250 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.45분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
실시예 63A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (1.50 g, 4.03 mmol)을 초기에 아세토니트릴 38 ml에 충전하였다. 3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드 (1.12 g, 5.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 ml, 20 mmol)을 첨가한 다음, T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%) 3.6 ml (50% 순도, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 반응 용액에 첨가하였다. 감압 하에, 용액에서 아세토니트릴을 거의 완전히 제거하고, 증발 하에 서서히 고체 침전시켰다. 수득된 고체를 물로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 91%, 99% 순도) 1.96 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.50분; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
실시예 64A
에틸 (2Z)-2-[(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트
에틸 3-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트 (500 mg, 1.79 mmol) 및 (디에톡시메톡시)에탄 (590 μl, 3.6 mmol)을 초기에 아세트산 무수물 (1.2 ml, 12 mmol)에 충전하고, 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 추가 정제 없이 후속 단계에서 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+
실시예 65A
에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
에틸 (2Z)-2-[(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트 (9.36 g, 27.8 mmol) 및 4-플루오로-2,6-디메틸아닐린 (4.65 g, 33.4 mmol)을 초기에 디클로로메탄 47 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (34 ml, 194.9 mmol)을 실온 (발열)에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 탄산칼륨 (3.85 g, 27.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 색상이 변화할 때까지 1M 염산으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 5/1 내지 시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 58%, 순도 99%) 6.47 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.00분; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.78), 1.254 (2.75), 1.271 (5.79), 1.289 (2.77), 1.975 (16.00), 2.523 (0.61), 4.205 (0.87), 4.222 (2.65), 4.240 (2.61), 4.258 (0.82), 5.754 (3.81), 7.188 (2.22), 7.211 (2.23), 8.543 (1.72), 8.561 (5.10).
실시예 66A
7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (6.47 g, 99% 순도, 16.3 mmol)를 THF 49 ml 중에 현탁시켰다. 물 49 ml 및 진한 염산 49 ml를 첨가하고, 혼합물을 110℃의 조 온도에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 대부분의 THF을 감압 하에 제거하였다. 빙냉하면서, 물 100 ml를 수성 상에 첨가하였다. 고체가 침전되었다. 이를 여과하고, 물로 3회 세정하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 89%, 순도 99%) 5.35 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.957 (16.00), 1.975 (0.43), 7.195 (2.23), 7.218 (2.20), 8.775 (1.30), 8.794 (1.29), 8.871 (2.87).
실시예 67A
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (1.00 g, 2.74 mmol)을 초기에 아세토니트릴 25.5 ml에 충전하고, (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (530 mg, 3.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 ml, 11 mmol)을 첨가하고, 이어서 T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%) 1.9 ml (3.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (144 mg, 823 μmol), T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%) 0.32 ml (1.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.48 ml, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액의 교반을 실온에서 주말 동안 계속하였다. 혼합물을 아세토니트릴로부터 제거하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 디클로로메탄/시클로헥산 = 7.5/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.05 g (99% 순도, 이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.25), 0.339 (0.87), 0.353 (0.89), 0.364 (0.51), 0.554 (0.81), 0.567 (1.37), 0.582 (1.20), 0.601 (0.63), 0.610 (0.52), 0.651 (0.46), 0.666 (0.81), 0.671 (0.70), 0.684 (0.55), 1.219 (0.47), 1.231 (0.87), 1.240 (0.65), 1.251 (0.75), 1.264 (0.44), 1.957 (16.00), 4.361 (0.43), 4.382 (0.73), 4.402 (0.73), 4.422 (0.40), 5.754 (3.95), 7.193 (3.42), 7.216 (3.43), 8.709 (7.53), 8.726 (2.88), 10.138 (1.51), 10.162 (1.49).
실시예 68A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (500 mg, 1.34 mmol)을 초기에 아세토니트릴 5 ml 에 충전하였다. 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함)(321 mg, 1.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (930 μl, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, T3P 용액 (에틸 아세테이트 중 프로판포스폰산 무수물 용액 50%) (950 μl, 50% 순도, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 785 mg (이론치의 99%, 88% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.60분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.04), -0.008 (8.48), 0.008 (8.27), 0.146 (1.00), 0.891 (0.71), 0.910 (0.58), 1.157 (2.01), 1.175 (4.01), 1.193 (2.59), 1.244 (2.51), 1.259 (2.92), 1.356 (0.67), 1.411 (14.66), 1.429 (14.62), 1.455 (0.92), 1.473 (0.84), 1.511 (2.26), 1.528 (2.21), 1.864 (0.50), 1.988 (6.56), 2.328 (1.46), 2.367 (1.80), 2.671 (1.50), 2.711 (1.75), 4.003 (0.58), 4.021 (1.50), 4.039 (1.55), 4.057 (0.54), 5.000 (0.71), 5.022 (1.34), 5.045 (1.59), 5.065 (1.55), 5.088 (1.25), 5.109 (0.67), 7.270 (0.58), 7.337 (0.71), 7.347 (0.71), 7.367 (1.21), 7.385 (1.13), 7.401 (1.50), 7.418 (0.84), 7.467 (0.75), 7.490 (0.58), 7.604 (6.02), 7.626 (11.07), 7.648 (5.81), 8.412 (0.50), 8.574 (0.46), 8.687 (0.92), 8.702 (10.11), 8.721 (9.78), 8.750 (0.50), 9.055 (1.21), 9.173 (16.00), 9.877 (0.46), 9.896 (0.50), 9.938 (5.89), 9.961 (5.68).
실시예 69A
1-tert-부틸 2-에틸 (2R,3S)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
에틸 (3S)-3-히드록시-D-프롤리네이트 (1.13 g, 7.08 mmol)를 초기에 디클로로메탄 50 ml에 충전하였다. 트리에틸아민 (3.0 ml, 21 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트의 (1.8 ml, 7.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1M 염산으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.3 g (이론치의 57%, 80% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.152 (0.77), 1.170 (1.65), 1.178 (1.69), 1.188 (0.96), 1.195 (3.23), 1.213 (1.56), 1.321 (16.00), 1.383 (8.03), 1.988 (0.75), 3.266 (0.62), 3.294 (0.42), 3.404 (0.44), 3.409 (0.43), 3.423 (0.42), 4.019 (0.41), 4.037 (0.44), 4.046 (0.70), 4.064 (0.85), 4.082 (0.46), 4.111 (0.57), 4.129 (0.54), 4.150 (1.28), 4.156 (0.42), 4.167 (1.45), 4.433 (0.46), 4.449 (0.53), 5.398 (1.16), 5.410 (1.11).
실시예 70A
tert-부틸 (2S,3S)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
아르곤 하에, 1-tert-부틸 2-에틸 (2R,3S)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.30 g, 5.01 mmol)를 초기에 THF 20 ml에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소리튬 (10 ml, 2.0 M, 20 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 엑스트렐루트 카트리지 상에서 분리하였다. 유기 상을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 506 mg (이론치의 37%, 80% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.391 (16.00), 1.409 (2.86), 1.860 (0.40), 3.601 (0.62), 3.608 (0.58), 3.615 (0.78), 3.629 (0.46), 3.633 (0.42).
실시예 71A
(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 히드로클로라이드
1-tert-부틸 2-에틸 (2R,3S)-3-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (506 mg, 1.95 mmol)를 초기에 디옥산 20 ml 중 4N 수성 염산을 충전하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 380 mg (이론치의 127%, 80% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (10.39), 0.008 (8.46), 0.146 (1.12), 0.912 (0.42), 1.130 (0.62), 1.180 (0.99), 1.235 (1.17), 1.259 (1.59), 1.276 (1.51), 1.292 (1.07), 1.308 (0.84), 1.356 (3.67), 1.596 (1.31), 1.847 (3.37), 1.857 (3.45), 1.862 (3.72), 1.872 (5.90), 1.876 (5.04), 1.881 (5.11), 1.884 (4.79), 1.891 (4.81), 1.895 (5.01), 1.900 (4.59), 1.954 (1.36), 1.974 (3.15), 1.985 (4.12), 1.998 (5.48), 2.008 (7.59), 2.032 (4.96), 2.042 (3.97), 2.055 (1.89), 2.067 (1.84), 2.073 (2.08), 2.090 (0.97), 2.104 (1.54), 2.115 (2.06), 2.139 (1.81), 2.148 (1.44), 2.182 (0.84), 2.328 (1.96), 2.367 (1.04), 2.524 (1.24), 2.666 (1.02), 2.670 (1.44), 2.675 (0.99), 2.711 (0.45), 3.150 (3.84), 3.161 (5.23), 3.174 (6.15), 3.187 (6.55), 3.201 (5.83), 3.212 (6.23), 3.236 (5.95), 3.241 (5.93), 3.260 (3.82), 3.306 (6.40), 3.322 (7.64), 3.343 (6.05), 3.364 (2.90), 3.450 (8.83), 3.462 (8.88), 3.474 (8.33), 3.490 (7.32), 3.502 (6.38), 3.609 (10.64), 3.631 (10.54), 3.638 (14.78), 3.660 (13.59), 3.680 (3.32), 3.699 (3.27), 3.708 (2.68), 3.712 (3.00), 3.733 (11.88), 3.746 (12.38), 3.762 (9.30), 3.774 (9.13), 4.073 (4.22), 4.106 (5.66), 4.266 (4.34), 4.274 (4.49), 4.300 (16.00), 4.669 (2.95), 4.678 (4.94), 5.329 (0.72), 7.112 (1.49), 7.240 (1.56), 7.368 (1.41), 8.748 (2.90), 9.193 (1.39), 9.383 (1.81), 10.016 (0.45).
실시예 72A
에틸 3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트
아르곤 하에, THF 1500 ml를 초기에 충전하고, 2,6-디클로로니코틴산 (200 g, 1.04 mol)을 첨가하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (63.6 g, 521 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (253 g, 1.56 mol)을 한 번에 조금씩 첨가하였다 (기체의 발생). 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었다 (현탁액 1). 또 다른 플라스크에서, 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (266 g, 1.56 mol)를 초기에 THF 1000 ml에 충전하고, 염화마그네슘 (179 g, 1.87 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다 (현탁액 2). 이어서, 현탁액 2을 현탁액 1에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 5 l 및 물 약 20 l 내로 교반하고, 염산/물 (1:1) 약 500 ml를 사용하여 pH 4로 조정하였다. 후속적으로 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 10% 농도 NaCl 용액으로 세척하였다. 상을 분리하고, 황산마그네슘 증발 상에서 건조시키고, 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 93.5%) 255 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+
실시예 73A
에틸 (2Z)-2-[(2,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]-3-에톡시아크릴레이트
에틸 3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트 (4 g, 15 mmol) 및 (디에톡시메톡시)에탄 (5 ml, 30 mmol)을 및 아세트산 무수물 (11.7 ml, 99 mmol)을 초기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각 후, 혼합물을 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 109%) 5.3 g을 수득하였다.
실시예 74A
N-벤질-1,1-디시클로프로필메탄이민
디시클로프로필메타논 (13 ml, 110 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 430 ml에 충전하고, -40℃로 냉각시켰다. 이어서, 1-페닐메탄아민 (12 ml, 110 mmol) 및 트리에틸아민 (32 ml, 230 mmol)을 신속하게 첨가하고, 염화티타늄 (IV) (57 ml, 57 mmol, 톨루엔 중 1M)을 0℃의 내부 온도에서 천천히 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 이어서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 반복해서 세척하였다. 30℃의 조 온도에서, 여과물을 조심스럽게 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 73%, 순도 88%) 18.86 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.542 (1.44), 0.550 (3.04), 0.558 (4.43), 0.562 (2.41), 0.565 (2.73), 0.571 (3.30), 0.578 (5.02), 0.585 (2.16), 0.664 (2.05), 0.671 (4.51), 0.678 (3.98), 0.683 (5.39), 0.690 (3.22), 0.700 (1.42), 0.830 (0.46), 0.839 (1.51), 0.843 (2.02), 0.851 (8.62), 0.855 (8.05), 0.863 (8.85), 0.868 (9.08), 0.877 (5.06), 0.881 (2.92), 0.887 (7.68), 0.894 (1.79), 0.901 (0.41), 0.907 (0.50), 0.922 (0.49), 0.956 (1.93), 0.966 (4.42), 0.971 (4.39), 0.979 (4.47), 0.984 (4.15), 0.996 (1.28), 1.186 (0.70), 1.198 (1.38), 1.206 (1.44), 1.218 (2.55), 1.230 (1.31), 1.238 (1.20), 1.250 (0.55), 1.929 (0.78), 1.942 (1.59), 1.949 (1.59), 1.954 (0.98), 1.963 (3.02), 1.971 (0.92), 1.975 (1.51), 1.984 (1.44), 1.997 (0.66), 2.104 (0.65), 2.115 (1.21), 2.122 (1.09), 2.128 (0.77), 2.134 (2.24), 2.142 (0.78), 2.147 (1.20), 2.153 (1.01), 2.166 (0.60), 2.299 (7.88), 3.217 (0.51), 3.313 (4.75), 4.582 (16.00), 7.142 (0.84), 7.162 (1.77), 7.174 (1.38), 7.180 (2.56), 7.191 (2.64), 7.202 (1.07), 7.208 (1.78), 7.212 (1.21), 7.230 (1.81), 7.235 (0.73), 7.249 (2.09), 7.255 (1.43), 7.260 (2.42), 7.268 (1.78), 7.276 (10.04), 7.282 (12.94), 7.289 (1.48), 7.299 (6.19), 7.303 (2.61), 7.315 (0.93), 7.318 (1.58).
실시예 75A
N-벤질-1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드
N-벤질-1,1-디시클로프로필메탄이민 (35.4 g, 89% 순도, 158 mmol)을 아세토니트릴 320 ml 및 DMF 70 ml의 혼합물에 초기에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 수소 디플루오라이드 (39.5 g, 506 mmol)를 0℃에서 첨가하고, TFA (22 ml, 280 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (82 ml, 550 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 수소 디플루오라이드 (9.26 g, 119 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (18 ml, 120 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 칼륨 수소 디플루오라이드 (9.26 g, 119 mmol), 트리플루오로아세트산 (4.9 ml, 63 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (12 ml, 79 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 3.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (23 ml, 160 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 디옥산 중 4 M HCl (400 ml, 1.6 mol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 30℃의 수조 온도로 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/디클로로메탄 20/1 내지 시클로헥산/디클로로메탄 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 22%, 순도 99%) 10.64 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 270 [M-HCl+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: -0.008 (1.25), 0.008 (1.56), 0.591 (10.11), 0.750 (13.34), 0.876 (1.90), 0.952 (1.06), 1.091 (6.01), 1.236 (1.18), 1.906 (0.42), 2.329 (0.82), 2.367 (0.46), 2.571 (0.49), 2.589 (0.63), 2.671 (0.80), 2.711 (0.55), 3.615 (0.68), 4.212 (4.68), 5.107 (0.66), 7.358 (13.21), 7.375 (16.00), 7.502 (7.66).
실시예 76A
1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드
아르곤 하에, N-벤질-1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (10.6 g, 34.8 mmol)를 에탄올 200 ml에 초기에 충전하고, 에탄올 (170 ml) 중 1 M 염산, 및 활성탄 상 팔라듐 (3.70 g, 10% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 대기압 및 실온으로 60분 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산 중 4 M 염산 (87 ml, 350 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃의 수조 온도에서 증발에 의해 농축하였다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 수득된 고체를 여과하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 84%) 6.39 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.49분; MS (ESIpos): m/z = 180 [M-HCl+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.489 (2.34), 0.502 (4.38), 0.512 (7.72), 0.524 (12.33), 0.535 (11.32), 0.546 (9.58), 0.557 (10.43), 0.569 (9.17), 0.581 (11.40), 0.591 (13.47), 0.603 (8.94), 0.614 (4.93), 0.626 (3.21), 0.778 (2.86), 0.791 (6.70), 0.803 (9.45), 0.815 (13.47), 0.827 (13.55), 0.838 (11.65), 0.850 (13.01), 0.862 (13.43), 0.874 (9.35), 0.886 (6.06), 0.899 (2.37), 1.056 (4.75), 1.070 (9.13), 1.078 (10.15), 1.091 (16.00), 1.099 (6.84), 1.105 (8.35), 1.113 (7.66), 1.126 (3.14), 8.942 (2.96).
실시예 77A
N-벤질-1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드
아르곤 하에, N-벤질-1,1-디시클로프로필메탄이민 (4.00 g, 20.1 mmol)을 DMF의 초기에 혼합물의 아세토니트릴 및 8.9 ml 40 ml에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 수소 디플루오라이드 (5.02 g, 64.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, TFA (2.8 ml, 36 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 트리메틸(펜타플루오로에틸)실란 (12 ml, 70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 7.5시간 동안 교반하였다. DMF의 아세토니트릴 및 4.5 ml 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 칼륨 수소 디플루오라이드 (1.88 g, 24.1 mmol), TFA (770 μl, 10 mmol) 및 트리메틸(펜타플루오로에틸)실란 (5.3 ml, 30 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 포화 수성 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 디옥산 중 4 M HCl (50 ml, 200 mmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/디클로로메탄: 20/1)에 의해 정제하였다. 제조 분획을 합하고, 디옥산 중 4 M HCl (50 ml, 200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃의 수조 온도에서 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 30%, 순도 99%) 2.14 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 320 [M-HCl+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 0.008 (1.21), 0.331 (1.50), 0.354 (4.75), 0.365 (5.92), 0.376 (5.94), 0.385 (4.06), 0.397 (2.65), 0.450 (2.43), 0.461 (3.95), 0.470 (6.34), 0.482 (6.37), 0.491 (5.64), 0.502 (3.07), 0.515 (2.14), 0.648 (6.10), 0.659 (6.45), 0.668 (6.49), 0.680 (7.00), 0.690 (6.84), 0.703 (4.80), 0.909 (2.14), 0.930 (4.98), 0.944 (7.05), 0.957 (4.27), 0.978 (1.50), 2.329 (0.40), 3.568 (11.42), 4.046 (14.52), 7.064 (0.43), 7.098 (0.47), 7.128 (0.48), 7.194 (2.29), 7.212 (5.53), 7.229 (4.28), 7.279 (6.89), 7.298 (16.00), 7.316 (12.69), 7.331 (13.22), 7.349 (5.73).
실시예 78A
1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드
아르곤 하에, 에탄올 90 ml, 에탄올 중 1M 염산 45 ml 및 활성탄 상 팔라듐 964 mg (10%)을 N-벤질-1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (3.22 g, 9.06 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 대기압 및 실온으로 45분 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올을 포함하는 웰을 세척하고, 디옥산 중 4M 염산 23 ml를 첨가하고, 혼합물을 30℃의 수조 온도를 증발에 의해 농축하였다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 수득된 고체를 여과하였다. 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 68%) 1.64 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (1.30), -0.008 (13.14), 0.008 (11.58), 0.146 (1.12), 0.540 (12.55), 0.550 (12.29), 0.572 (11.02), 0.605 (12.52), 0.791 (12.35), 0.875 (10.67), 1.060 (4.89), 1.080 (11.64), 1.094 (16.00), 1.128 (3.30), 2.328 (2.12), 2.366 (0.80), 2.670 (2.12), 2.710 (0.65), 8.767 (1.97).
실시예 79A
N-[(E)-시클로프로필메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 1)
아르곤 하에, (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.65 g, 71.3 mmol)를 초기에 디클로로메탄 및 시클로프로판카르브알데히드의 430 ml (11 ml, 140 mmol)에 충전하고, 무수 황산구리 (II) (34.2 g, 214 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발에 의해 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 99%, 순도 약 80%) 15.3 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.952 (0.47), 0.958 (0.76), 0.964 (0.55), 0.967 (0.45), 0.970 (0.53), 1.041 (0.67), 1.055 (1.45), 1.061 (0.80), 1.068 (0.56), 1.070 (0.52), 1.082 (1.02), 1.092 (16.00), 5.751 (1.54), 7.389 (0.82), 7.409 (0.82).
실시예 80A
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 1)
글로브박스에서, N-[(E)-시클로프로필메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 1) (5.00 g, 28.9 mmol)를 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (6.45 g, 69.3 mmol)와 함께, 초기에 아르곤 하에 충전하였다. 14시간 후, 반응 용기를 글로브박스로부터 제거하고, THF 110 ml를 -55℃에서 첨가하고, THF 170 ml 중에 용해된 트리메틸(펜타플루오로에틸)실란 (13 ml, 72 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액 50 ml 및 물 165 ml를 -30℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각 경우에 1회씩 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산 100% 내지 시클로헥산/에틸 아세테이트 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치 58%, > 95%) 4.9 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+
실시예 81A
1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 1) (4.10 g, 14.0 mmol)을 초기에 디에틸 에테르 130 ml 및 메탄올 25 ml에 충전하였다. 이어서, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 (130 ml, 250 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 30℃의 수조 온도에서, 반응 혼합물을 실질적으로 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 10 ml와 함께 교반하고, 여과하고, 몇 방울의 아세토니트릴로 세척하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 65%, 순도 98%) 2.1 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.31분; MS (ESIpos): m/z = 190 [M-HCl+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.543 (2.57), 0.556 (4.32), 0.569 (5.47), 0.584 (3.62), 0.604 (0.54), 0.669 (0.44), 0.685 (1.59), 0.699 (3.25), 0.718 (8.78), 0.733 (16.00), 0.748 (15.55), 0.759 (5.58), 0.767 (3.55), 1.019 (0.99), 1.038 (2.50), 1.045 (5.40), 1.050 (3.89), 1.064 (3.94), 1.077 (3.57), 1.103 (14.10), 1.270 (0.53), 2.330 (0.40), 2.363 (0.83), 3.167 (10.46), 3.671 (6.50), 3.685 (5.12), 3.697 (4.27), 3.712 (3.56), 3.723 (7.42), 3.739 (2.98), 3.751 (2.86), 3.765 (2.47), 4.059 (0.82), 9.207 (10.25).
실시예 82A
N-[(E)-시클로프로필메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 2)
아르곤 하에, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.0 g, 107 mmol)를 초기에 디클로로메탄 640 ml에 충전하고, 시클로프로판카르브알데히드 (15.0 g, 214 mmol) 및 무수 황산구리 (II) (51.2 g, 321 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발에 의해 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 100%, 순도 약 98%) 18.9 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.952 (0.48), 0.958 (0.77), 0.964 (0.57), 0.967 (0.47), 0.969 (0.54), 1.055 (0.76), 1.061 (0.80), 1.068 (0.57), 1.070 (0.53), 1.081 (1.07), 1.092 (16.00), 7.389 (0.83), 7.409 (0.82).
실시예 83A
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 2)
글로브박스에서, N-[(E)-시클로프로필메틸렌]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 2) (5.10 g, 98% 순도, 28.8 mmol)를 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (6.45 g, 69.2 mmol)와 함께, 초기에 아르곤 하에 충전하였다. 14시간 후, 반응 용기를 글로브박스로부터 제거하고, THF 110 ml를 -55℃에서 첨가하고, THF 170 ml 중에 용해된 트리메틸(펜타플루오로에틸)실란 (13 ml, 72 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액 50 ml 및 물 165 ml를 -30℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각 경우에 1회씩 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산 100% 내지 시클로헥산/에틸 아세테이트 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치 69%, > 95%) 5.8 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+
실시예 84A
1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 2) (5.00 g, 17.0 mmol)을 디에틸 에테르 150 ml 및 메탄올 31 ml에 초기에 충전하였다. 이어서, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 (150 ml, 2.0 M, 300 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 30℃의 수조 온도에서, 반응 용액을 실질적으로 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 10 ml와 함께 교반하고, 여과하고, 몇 방울의 아세토니트릴로 세척하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 64%, 순도 98%) 2.5 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.33분; MS (ESIpos): m/z = 190 [M-HCl+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008 (1.55), 0.549 (4.38), 0.565 (4.26), 0.574 (3.54), 0.586 (2.02), 0.688 (2.56), 0.706 (9.75), 0.723 (16.00), 0.743 (10.93), 0.765 (2.53), 0.783 (0.70), 1.014 (0.92), 1.029 (1.97), 1.046 (3.89), 1.058 (3.39), 1.072 (2.94), 1.086 (1.64), 1.103 (0.66), 2.329 (0.53), 2.671 (0.54), 3.669 (2.36), 3.683 (2.43), 3.695 (2.47), 3.710 (2.40), 3.722 (2.51), 3.737 (2.41), 3.748 (2.39), 3.763 (2.17), 9.063 (5.76).
실시예 85A
N-[(1E)-2,2-디메틸프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 1)
아르곤 하에, (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (15.0 g, 124 mmol)를 초기에 디클로로메탄 650 ml에 충전하고, 및 피발알데히드 (27 ml, 250 mmol) 및 무수 황산구리 (II) (59.3 g, 371 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발에 의해 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 97%) 22.7 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 190 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.013 (0.56), 1.079 (2.03), 1.102 (15.53), 1.113 (1.97), 1.120 (16.00), 1.271 (1.00), 7.814 (1.55).
실시예 86A
2-메틸-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 1)
글로브박스에서, N-[(1E)-2,2-디메틸프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 1) (3.50 g, 18.5 mmol)를 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (4.13 g, 44.4 mmol)와 함께, 초기에 아르곤 하에 충전하였다. 14시간 후, 반응 용기를 글로브박스로부터 제거하고, THF 56 ml를 -78℃에서 첨가하고, THF 82 ml 중에 용해된 트리메틸(펜타플루오로에틸)실란 (8.1 ml, 46 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 약 -50℃에서, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 물을 반응 용액에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각 경우에 1회씩 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산에 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트: 5/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 73%, 순도 98%, > 95%) 4.25 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.30분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.33), 0.008 (0.58), 1.054 (0.45), 1.058 (0.43), 1.104 (7.77), 1.106 (7.67), 1.178 (16.00), 1.201 (1.02), 2.519 (0.54), 2.524 (0.57), 5.114 (0.43), 5.137 (0.41).
실시예 87A
1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
2-메틸-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 1) (4.14 g, 98% 순도, 13.1 mmol)을 디에틸 에테르 240 ml 및 메탄올 48 ml 중에 초기에 충전하였다. 이어서, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 (240 ml, 480 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 35℃의 수조 온도에서, 반응 용액을 실질적으로 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 약 5 ml와 함께 교반하고, 여과하고, 잔류물을 건조시켰다. 20% 농도 수산화칼륨 용액 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 디에틸 에테르 중 2 N 염산을 합한 유기 상에 첨가하고, 혼합물을 35℃의 조 온도에서 증발에 의해 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 89%) 2.94 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 206 [M-HCl+H]+
실시예 88A
N-[(1E)-2,2-디메틸프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 2)
아르곤 하에, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (15.0 g, 124 mmol)를 초기에 디클로로메탄, 및 피발알데히드의 650 ml (27 ml, 250 mmol)에 충전하고, 무수 황산구리 (II) (59.3 g, 371 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 추가의 황산구리 (24.7 g, 155 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발에 의해 농축하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 86%) 20.15 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 190 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (14.51), 1.102 (16.00), 1.113 (1.88), 1.120 (15.93), 1.270 (1.08), 5.290 (0.56), 7.814 (1.44).
실시예 89A
2-메틸-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 2)
아르곤 하에 건조하면서, 플라스크 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드를 밤새 글로브박스에 두었다. N-[(1E)-2,2-디메틸프로필리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (거울상이성질체 2)(4.38 g, 80% 순도, 18.5 mmol)를 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (4.13 g, 44.4 mmol)와 함께 아르곤 하에 글로브박스에서 초기에 충전하였다. 14시간 후, 반응 용기를 글로브박스로부터 제거하고, THF 56 ml를 -78℃에서 첨가하고, THF 82 ml 중 용해된 트리메틸(펜타플루오로에틸)실란 (8.1 ml, 46 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 천천히 해동시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 및 물을 반응 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각 경우에 1회씩 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 100% 시클로헥산에 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트: 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 65%, 순도 98%, > 90%) 3.81 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.30분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.054 (0.40), 1.059 (0.42), 1.104 (7.59), 1.106 (7.75), 1.178 (16.00), 1.201 (1.05), 5.113 (0.42).
실시예 90A
1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
2-메틸-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 2) (3.73 g, 12.0 mmol)을 디에틸 에테르 220 ml 및 메탄올 44 ml에 초기에 충전하였다. 이어서, 디에틸 에테르 중 2 N 염산 (220 ml, 440 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 35℃의 수조 온도에서, 반응 용액을 실질적으로 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 81%, 순도 95%) 2.48 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 206 [M-HCl+H]+
실시예 91A
7-클로로-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (300 mg, 805 μmol)을 초기에 아세토니트릴 7.5 ml에 충전하였다. 1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) (204 mg, 98% 순도, 886 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 570 μl, 970 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 99%, 순도 99%) 439 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.53분; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.22), -0.008 (9.36), 0.008 (8.14), 0.146 (0.95), 0.328 (1.83), 0.338 (2.78), 0.350 (2.78), 0.363 (2.07), 0.373 (1.05), 0.542 (2.14), 0.554 (3.12), 0.566 (2.71), 0.580 (2.58), 0.589 (2.34), 0.600 (2.68), 0.612 (2.54), 0.622 (2.10), 0.668 (1.29), 0.688 (2.51), 0.699 (2.31), 0.712 (2.14), 0.734 (0.81), 1.243 (0.85), 1.264 (1.76), 1.276 (2.64), 1.285 (2.07), 1.297 (2.58), 2.073 (0.58), 2.328 (1.53), 2.367 (1.05), 2.670 (1.56), 2.711 (0.88), 4.442 (0.68), 4.466 (1.63), 4.488 (2.00), 4.507 (2.03), 4.530 (1.63), 4.554 (0.64), 7.602 (5.39), 7.624 (10.27), 7.646 (5.42), 8.719 (9.63), 8.738 (9.63), 9.167 (16.00), 10.048 (5.32), 10.072 (5.32).
실시예 92A
7-클로로-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (300 mg, 805 μmol)을 초기에 아세토니트릴 7.5 ml에 충전하였다. 1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)(204 mg, 98% 순도, 886 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 570 μl, 970 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 96%, 순도 100%) 422 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.52분; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (7.99), 0.008 (6.97), 0.146 (0.89), 0.316 (0.84), 0.328 (2.12), 0.338 (3.25), 0.351 (3.23), 0.363 (2.48), 0.374 (1.19), 0.530 (0.88), 0.542 (2.44), 0.553 (3.54), 0.566 (3.10), 0.579 (2.86), 0.589 (2.57), 0.600 (3.16), 0.611 (2.79), 0.622 (2.43), 0.633 (2.04), 0.646 (1.15), 0.667 (1.46), 0.678 (1.71), 0.688 (2.81), 0.700 (2.63), 0.713 (2.41), 0.721 (1.24), 0.734 (0.78), 1.243 (0.60), 1.256 (1.20), 1.264 (1.77), 1.276 (2.90), 1.285 (2.34), 1.296 (2.85), 1.308 (1.57), 1.317 (1.00), 1.329 (0.42), 2.074 (2.03), 2.328 (0.75), 2.367 (0.58), 2.671 (0.77), 2.711 (0.55), 4.442 (0.77), 4.466 (1.97), 4.488 (2.26), 4.508 (2.30), 4.530 (1.93), 4.554 (0.71), 7.601 (5.75), 7.623 (11.11), 7.646 (5.82), 8.719 (9.38), 8.738 (9.40), 9.167 (16.00), 10.048 (6.22), 10.072 (6.09).
실시예 93A
7-클로로-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (100 mg, 268 μmol), 1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (63.7 mg, 295 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 940 μmol)을 초기에 에틸 아세테이트 2.4 ml에 충전하였다. T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 630 μl, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 70%, 순도 99%) 101 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.44), -0.008 (11.48), 0.008 (10.40), 0.146 (1.35), 0.486 (1.29), 0.499 (2.28), 0.509 (4.55), 0.521 (5.24), 0.532 (5.99), 0.544 (3.36), 0.554 (2.88), 0.578 (1.80), 0.589 (3.87), 0.603 (4.52), 0.610 (5.81), 0.625 (7.01), 0.636 (5.63), 0.646 (6.26), 0.658 (7.40), 0.671 (6.17), 0.683 (5.48), 0.697 (5.66), 0.707 (5.99), 0.720 (4.25), 0.730 (2.79), 0.744 (1.02), 1.234 (1.17), 1.527 (1.98), 1.541 (4.13), 1.548 (4.34), 1.563 (7.58), 1.577 (4.04), 1.584 (3.72), 1.597 (1.59), 2.323 (1.65), 2.328 (2.22), 2.366 (1.05), 2.523 (5.48), 2.665 (1.77), 2.670 (2.40), 2.710 (1.17), 5.754 (0.48), 7.599 (5.66), 7.621 (10.64), 7.643 (5.84), 8.754 (10.37), 8.773 (10.40), 9.117 (16.00), 9.409 (12.46).
실시예 94A
7-클로로-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (140 mg, 376 μmol), 1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (110 mg, 413 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 초기에 에틸 아세테이트에 충전하였다. T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 890 μl, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 수성 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 40%, 순도 99%) 88 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.61), -0.008 (4.76), 0.008 (4.40), 0.146 (0.56), 0.489 (1.21), 0.501 (2.46), 0.511 (3.85), 0.524 (5.52), 0.537 (5.23), 0.546 (3.52), 0.559 (2.46), 0.597 (1.64), 0.609 (3.74), 0.624 (4.52), 0.631 (6.04), 0.645 (6.88), 0.657 (5.30), 0.668 (6.10), 0.681 (6.68), 0.695 (5.21), 0.708 (1.89), 0.737 (2.53), 0.751 (5.27), 0.763 (5.87), 0.774 (4.85), 0.786 (3.29), 0.800 (1.19), 1.233 (0.96), 1.589 (1.67), 1.604 (3.78), 1.611 (4.10), 1.625 (6.63), 1.639 (3.88), 1.660 (1.40), 2.328 (0.83), 2.367 (0.48), 2.671 (0.90), 2.710 (0.50), 5.755 (0.47), 7.597 (5.68), 7.619 (10.97), 7.641 (5.82), 8.759 (9.67), 8.778 (9.61), 9.126 (16.00), 9.386 (11.83).
실시예 95A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (300 mg, 805 μmol)을 초기에 아세토니트릴 7.5 ml에 충전하였다. 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) (214 mg, 100% 순도, 886 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 570 μl, 970 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) (97 mg, 403 μmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1) (97 mg, 403 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol) 및 T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 285 μl, 480 μmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 에틸 아세테이트 4%에서 32%)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 71%, 순도 100%) 318 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+
실시예 96A
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (300 mg, 805 μmol)을 초기에 아세토니트릴 7.5 ml에 충전하였다. 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2) (214 mg, 100% 순도, 886 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol)을 첨가하였다. T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 570 μl, 970 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2) (97 mg, 403 μmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2) (97 mg, 403 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol) 및 T3P 용액 (프로판포스폰산 시클릭 무수물, 에틸 아세테이트 중 50%; 285 μl, 480 μmol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 에틸 아세테이트 4%에서 32%)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 82%, 순도 99%) 373 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+
실시예 97A
7-클로로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50%) 16.5 ml (28.2 mmol)을 에틸 아세테이트 70 ml 중 7-클로로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 2.50 g (7.05 mmol), 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체적으로 순수함) 1.55 g (7.75 mmol) 및 DIPEA 3.7 ml (21.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 물에 부었다. 침전물을 여과하고, DCM 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.35 g (이론치의 95%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.34분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), 0.146 (0.85), 0.928 (1.24), 0.943 (1.22), 1.175 (0.71), 1.244 (1.98), 1.259 (2.16), 1.274 (1.27), 1.409 (15.77), 1.426 (16.00), 1.488 (0.94), 1.988 (1.17), 2.328 (1.68), 2.367 (1.01), 2.670 (1.82), 2.711 (1.04), 4.998 (0.81), 5.020 (1.36), 5.043 (1.68), 5.062 (1.73), 5.086 (1.43), 5.107 (0.78), 7.595 (5.78), 7.618 (11.30), 7.640 (5.82), 7.773 (10.54), 7.794 (11.10), 8.741 (11.23), 8.761 (10.77), 9.142 (15.95), 9.986 (6.05), 10.010 (5.92).
실시예 98A
7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
GP3에 따라, 7-클로로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함) 5.00 g (10.0 mmol)을 (3S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 1.36 g (11.0 mmol) 및 디메틸포름아미드 37 ml 중 N,N-디이소프로필에틸아민 7.0 ml (40.0 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발에 의해 농축하였다. 조 생성물을 정상-상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.99 g (이론치의 88%, 97% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), 0.147 (0.51), 1.157 (0.52), 1.175 (1.05), 1.193 (0.49), 1.385 (14.87), 1.402 (14.89), 1.788 (0.91), 1.921 (1.77), 1.989 (2.75), 2.329 (0.83), 2.367 (0.42), 2.671 (0.79), 2.711 (0.44), 3.051 (1.08), 3.083 (1.84), 3.163 (2.28), 3.185 (2.68), 3.518 (2.49), 3.534 (2.97), 4.021 (0.47), 4.039 (0.47), 4.270 (1.69), 4.387 (1.43), 4.961 (2.74), 4.984 (1.50), 5.007 (1.64), 5.052 (3.17), 6.744 (1.70), 6.773 (2.76), 6.798 (2.07), 7.530 (3.28), 7.553 (6.61), 7.575 (3.83), 8.265 (3.13), 8.286 (2.86), 8.805 (16.00), 10.551 (6.33), 10.575 (6.15).
작업 실시예:
실시예 1
1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 99.9 mg (237 μmol)을 HATU 108 mg (284 μmol) 및 DMF 2.4 ml 중 DIPEA 103 μl (593 μmol)의 존재 하에 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-아민 40.1 mg (284 μmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC [UV 최대: 265 nm에서, 칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125x30 mm, 용매: 아세토니트릴/0.05% 포름산 구배 (0 내지 3분 10% 아세토니트릴, 내지 15분 90% 아세토니트릴 및 추가로 3분 90% 아세토니트릴)]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 107 mg (이론치의 82%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.18 (br. s, 2H), 4.09-3.51 (br. m, 4H), 3.27-2.86 (m, 4H).
실시예 2
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 99.9 mg (237 μmol)을 HATU 108 mg (284 μmol) 및 DMF 2.4 ml 중 DIPEA 103 μl (593 μmol)의 존재 하에 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 49.9 mg (284 μmol)과 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC [UV 최대: 265 nm에서, 칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125x30 mm, 용매: 아세토니트릴/0.05% 포름산 구배 (0 내지 3분 10% 아세토니트릴, 내지 15분 90% 아세토니트릴 및 추가로 3분 90% 아세토니트릴)]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 100 mg (이론치의 77%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.77분; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.19 (br. s, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.11-3.53 (br. m, 4H), 3.27-2.89 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.70-0.49 (m, 3H), 0.38-0.28 (m, 1H).
실시예 3
1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (237 μmol)을 HATU 108 mg (285 μmol) 및 DMF 2.4 ml 중 DIPEA 103 μl (593 μmol)의 존재 하에 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 46.6 mg (285 μmol)과 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염산 2 ml로 희석하고, 정제용 HPLC [UV 최대: 265 nm에서, 칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125x30 mm, 용매: 아세토니트릴/0.05% 포름산 구배 (0 내지 3분 10% 아세토니트릴, 내지 15분 90% 아세토니트릴 및 추가로 3분 90% 아세토니트릴)]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32.7 mg (이론치의 26%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.36 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 5.19 (br. s, 2H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.10-3.56 (br. m, 4H), 3.27-2.90 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 0.97 (t, 1H).
실시예 4
1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 7-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 50.0 mg (108 μmol)을 DMF 0.5 ml 중 DIPEA의 66 μl (0.38 mmol)의 존재 하에 2-(메틸아미노)에탄올 8.91 mg (119 μmol)과 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 수성 염산 0.2 ml로 희석하고, 조 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 37.9 mg (이론치의 70%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.97분; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.33 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 4.80-4.67 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 0.97 (t, 3H).
실시예 5
N-(비시클로[1.1.1]펜트-1-일)-1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 1-(2,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (237 μmol)을 HATU 108 mg (285 μmol) 및 DMF 2.4 ml 중 DIPEA 103 μl (593 μmol)의 존재 하에 비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드 34.1 mg (285 μmol)과 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염산 2 ml로 희석하고, 정제용 HPLC [UV 최대: 265 nm에서, 칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125x30 mm, 용매: 아세토니트릴/0.05% 포름산 구배 (0 내지 3분 10% 아세토니트릴, 내지 15분 90% 아세토니트릴 및 추가로 3분 90% 아세토니트릴)]으로 2회 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3 mg (이론치의 2%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
실시예 6
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 6-플루오로-4-옥소-7-(1-[1,2,3]트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일옥시)-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 417 mg (717 μmol)을 DMF 7.25 ml 중 DIPEA의 437 μl (2.51 mmol) 120 mg의 존재 중 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (861 μmol)와 반응시켰다. 이어서, 반응 용액을 물 80 ml에 첨가하고, 수성 1M 염산 2 ml로 산성화시키고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 아세토니트릴 6 ml에 녹이고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 밤새 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 296 mg (이론치의 74%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.13-3.54 (br. m, 4H), 3.28-2.95 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 1H), 0.97 (t, 1H).
실시예 7
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1.00 g (2.28 mmol)을 HATU 1.04 g (2.73 mmol) 및 DMF 23 ml 중 DIPEA 991 μl (5.69 mmol)의 존재 하에 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 480 mg (2.73 mmol)과 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 수성 1M 염산을 사용하여 산성화시키고, 물 200 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 60 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 pH 7의 완충제 50 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 합하고, 감압 하에 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.05 g (이론치의 83%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.48 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.11-3.55 (br. m, 4H), 3.29-2.95 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 1H), 0.70-0.48 (m, 3H), 0.38-0.28 (m, 1H).
실시예 8
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 2.77 g (6.31 mmol)을 HATU 2.88 g (7.57 mmol) 및 DMF 30 ml 중 DIPEA 3.84 ml (22.1 mmol)의 존재 하에 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 1.51 g (7.57 mmol)과 반응시켰다. 반응 용액을 수성 1M 염산 3 ml 및 빙수 300 ml의 혼합물에 후속적으로 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조시키고, 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.40 g (이론치의 65%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+.
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 2.40 g을 키랄 SFC (정제용 SFC: 칼럼 다이셀 키랄팩 AD, 5 μm, 250x30 mm; 이동상: 85% 이산화탄소, 15% 이소프로판올; 온도: 38℃; 유량: 130 ml/분; 압력: 140 bar; UV 검출: 210 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
이와 같이 하여 실시예 9 (99% de) Rt = 3.23분, 1.09 g로부터의 부분입체이성질체 1 1.15 g, 실시예 10 (94% de) Rt = 4.79분으로부터의 부분입체이성질체 2를 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 SFC: 칼럼 다이셀 키랄팩 AD-3, 3 μm, 100x4.6 mm; 이동상: 90% 이산화탄소, 10% 이소프로판올; 온도: 60℃; 유량: 3.0 ml/분; 압력: 130 bar; UV 검출: 220nm].
부분입체이성질체 1을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 실시예 9로부터의 화합물 903 mg (이론치의 24%, 99% 순도)을 수득하였다.
부분입체이성질체 2을 정상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 실시예 10으로부터의 화합물 912 mg (이론치의 25%, 99% 순도)을 수득하였다.
실시예 9
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.11-3.55 (br. m, 4H), 3.29-2.95 (m, 2H), 1.39 (d, 3H).
실시예 10
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.11-3.57 (br. m, 4H), 3.29-2.96 (m, 2H), 1.39 (d, 3H).
하기 작업 실시예를 실시예 8에 따른 GP1과 유사하게 제조하였다:
실시예 29
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(2-메틸펜탄-3-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2-메틸펜탄-3-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 37 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀(Daicel)® 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 35℃, 검출: 265 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 13 mg (>99% de)
Rt = 6.27분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 75% 이소헥산 /25% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 검출: 265 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
실시예 30
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(2-메틸펜탄-3-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2-메틸펜탄-3-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 37 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 35℃, 검출: 265 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 13 mg (>99% de)
Rt = 7.35분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 75% 이소헥산 /25% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 검출: 265 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
실시예 31
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 218 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 85% n-헵탄 /15% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 220 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 63.7 mg (99% de)
Rt = 5.50분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 프로판올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
실시예 32
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 218 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 85% n-헵탄 /15% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 220 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 64.2 mg (97.6% de)
Rt = 6.23분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 프로판올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
실시예 33
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(3)-1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(3)-1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 292 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 85% n-헵탄 /15% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 220 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 111.6 mg (>99% de)
Rt = 6.10분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 이소프로판올; 검출: 265 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.93분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
실시예 34
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(3)-1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(3)-1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 292 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 85% n-헵탄 /15% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 220 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 110.1 mg 99.5% de)
Rt = 6.76분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 이소프로판올; 검출: 265 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.93분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
실시예 35
(3R,4R)-1-[3-플루오로-5-옥소-6-{[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]카르바모일}-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]-4-히드록시피롤리딘-3-일 아세테이트
(7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (60.0 mg, 109 μmol)을 디클로로메탄 (1.0 ml) 중에 용해시키고, 디메틸아미노피리딘 (1.34 mg, 10.9 μmol)을 첨가하였다. 0℃에서, 아세틸 클로라이드 (5.4 μl, 77 μmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25.9 mg (이론치의 39%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.07분; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (7.72), 0.008 (6.90), 0.146 (0.88), 0.952 (2.34), 0.971 (5.26), 0.989 (2.57), 1.625 (0.47), 1.642 (0.53), 1.651 (0.53), 1.661 (0.51), 1.668 (0.53), 1.685 (0.41), 1.852 (0.41), 1.871 (0.49), 1.881 (0.58), 1.897 (0.45), 1.990 (16.00), 2.328 (0.68), 2.523 (1.81), 2.670 (0.68), 2.710 (0.41), 4.139 (0.45), 4.738 (0.51), 4.951 (0.41), 5.607 (0.94), 7.555 (1.38), 7.577 (2.51), 7.599 (1.40), 8.036 (2.20), 8.067 (2.20), 8.858 (5.18), 10.300 (1.75), 10.324 (1.68).
하기 반응물을 GP1에 따른 실시예 1와 유사하게 제조하였다:
실시예 45
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 486 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 270 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 172.5 mg (>99% de)
Rt = 4.82분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산 /20% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm].
실시예 46
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2)-3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 486 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올 + 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 270 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 160.3 mg (>99% de)
Rt = 7.11분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산 /20% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm].
실시예 47
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 103 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 /25% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 265 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 1: 38 mg (>99% de)
Rt = 4.71분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산 /30% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 265 nm].
실시예 48
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 103 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 /25% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 265 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 2: 40 mg (>99% de)
Rt = 5.95분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산 /30% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 265 nm].
실시예 49
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 119 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 YMC 키랄아트 아밀로스 SA, 5 μm, 250 x 30 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 30 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 265 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 1: 26 mg (>99% de)
Rt = 4.86분 [분석용 HPLC: 칼럼 YMC 키랄아트 아밀로스 SA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 265 nm].
실시예 50
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 119 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 YMC 키랄아트 아밀로스 SA, 5 μm, 250 x 30 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 30 ml/분; 온도: 30℃, 검출: 265 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 2: 25 mg (99% de)
Rt = 5.42분 [분석용 HPLC: 칼럼 YMC 키랄아트 아밀로스 SA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 265 nm].
실시예 51
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 103 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 에탄올; 유량 25 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 210 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 1: 30 mg (99% de)
Rt = 6.04분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AI, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 에탄올; 검출: 235 nm].
실시예 52
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 103 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 에탄올; 유량 25 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 210 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 2: 30 mg (89% de)
Rt = 7.33분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AI, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 에탄올; 검출: 235 nm].
실시예 53
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (84.3 μmol) 50 mg을 DMF (980 μl) 중에 용해시켰다. 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (20.8 mg, 169 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μl, 290 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 0.3 ml 및 아세토니트릴 1 ml을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36.2 mg (이론치의 78%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.92), 0.008 (2.80), 0.314 (0.84), 0.325 (1.33), 0.337 (1.27), 0.349 (1.02), 0.360 (0.50), 0.512 (0.90), 0.522 (1.35), 0.535 (1.27), 0.545 (1.38), 0.564 (1.40), 0.574 (1.14), 0.585 (1.02), 0.594 (0.87), 0.608 (0.52), 0.625 (0.77), 0.634 (0.73), 0.645 (1.26), 0.656 (1.01), 0.667 (0.95), 1.177 (0.55), 1.185 (0.79), 1.198 (1.31), 1.206 (0.92), 1.218 (1.38), 1.230 (0.71), 1.382 (16.00), 2.328 (0.67), 2.367 (0.45), 2.670 (0.60), 2.711 (0.41), 3.896 (0.45), 4.350 (0.73), 4.372 (1.28), 4.394 (1.17), 4.413 (0.68), 5.673 (9.48), 7.535 (2.55), 7.557 (4.79), 7.579 (2.54), 8.000 (4.69), 8.028 (4.62), 8.835 (8.40), 10.440 (2.87), 10.464 (2.65).
실시예 54
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (84.3 μmol) 50 mg을 DMF (980 μl) 중에 용해시켰다. 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (18.5 mg, 169 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μl, 290 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 0.3 ml 및 아세토니트릴 1 ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32.2 mg (이론치의 71%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (6.99), 0.008 (4.19), 0.146 (0.49), 0.314 (2.27), 0.324 (3.51), 0.337 (3.32), 0.348 (2.57), 0.360 (1.23), 0.511 (2.49), 0.522 (3.55), 0.534 (3.29), 0.545 (3.63), 0.563 (3.70), 0.573 (2.93), 0.584 (2.64), 0.594 (2.21), 0.608 (1.40), 0.624 (1.96), 0.634 (1.95), 0.644 (3.27), 0.655 (2.74), 0.660 (2.57), 0.667 (2.47), 0.676 (1.25), 0.689 (0.81), 1.164 (0.76), 1.176 (1.47), 1.185 (2.06), 1.197 (3.32), 1.205 (2.49), 1.217 (3.15), 1.229 (1.72), 1.238 (1.19), 1.250 (0.49), 2.328 (0.85), 2.366 (0.70), 2.524 (4.17), 2.670 (0.85), 2.710 (0.57), 3.821 (1.08), 4.330 (1.23), 4.350 (2.42), 4.371 (3.53), 4.392 (3.34), 4.412 (1.87), 4.501 (0.94), 4.517 (2.23), 4.528 (3.61), 4.544 (3.31), 4.555 (1.74), 4.571 (0.57), 5.741 (9.80), 5.757 (9.35), 7.532 (5.86), 7.555 (10.75), 7.577 (5.65), 7.992 (9.11), 8.020 (8.88), 8.832 (16.00), 10.439 (6.76), 10.462 (6.37).
실시예 55
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (135 μmol) 80 mg을 DMF (980 μl) 중에 용해시켰다. 2-(메틸아미노)에탄올 (20.3 mg, 270 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (82 μl, 470 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 0.2 ml 및 아세토니트릴 2 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45.1 mg (이론치의 62%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.80), -0.008 (7.20), 0.146 (0.77), 0.319 (1.97), 0.329 (3.20), 0.341 (3.09), 0.353 (2.45), 0.365 (1.17), 0.513 (2.13), 0.525 (3.31), 0.538 (2.91), 0.548 (3.25), 0.567 (3.33), 0.577 (2.75), 0.588 (2.40), 0.598 (2.05), 0.612 (1.25), 0.626 (1.68), 0.636 (1.63), 0.647 (2.93), 0.657 (2.53), 0.663 (2.40), 0.670 (2.37), 0.679 (1.15), 0.691 (0.80), 1.166 (0.59), 1.178 (1.23), 1.187 (1.81), 1.199 (3.04), 1.208 (2.21), 1.219 (2.99), 1.231 (1.63), 1.240 (1.12), 1.252 (0.48), 2.327 (1.49), 2.366 (1.23), 2.523 (5.39), 2.669 (1.60), 2.710 (1.20), 3.076 (9.76), 3.442 (6.83), 3.470 (5.87), 4.331 (0.40), 4.351 (1.63), 4.373 (2.85), 4.393 (2.80), 4.414 (1.49), 4.713 (2.96), 4.725 (6.51), 4.738 (3.01), 7.539 (5.52), 7.561 (10.56), 7.583 (5.60), 7.994 (9.63), 8.028 (9.44), 8.849 (16.00), 10.436 (6.37), 10.459 (6.16).
실시예 56
N-(디시클로프로필메틸)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (123 μmol) 50 mg을 DMF (980 μl) 중에 용해시켰다. HATU (56.2 mg, 148 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (54 μl, 308 μmol) 및 1,1-디시클로프로필메탄아민 (15.1 mg, 135 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M 염산 0.1 ml 및 아세토니트릴 1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 48.7 mg (이론치의 78%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.14), 0.008 (2.56), 0.300 (6.52), 0.387 (1.96), 0.397 (2.30), 0.416 (1.48), 0.455 (1.94), 0.475 (2.68), 1.031 (2.06), 1.044 (2.01), 1.382 (16.00), 2.323 (0.44), 2.328 (0.58), 2.524 (1.88), 2.670 (0.60), 3.235 (1.02), 3.254 (2.27), 3.276 (2.41), 3.928 (0.72), 5.676 (6.09), 7.985 (4.45), 8.014 (4.40), 8.292 (1.04), 8.298 (1.18), 8.316 (1.67), 8.319 (1.81), 8.337 (1.07), 8.343 (1.16), 8.591 (5.22), 8.597 (4.96), 8.753 (9.26), 9.856 (2.93), 9.878 (2.87).
실시예 57
6-플루오로-7-[(2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
6-플루오로-4-옥소-7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (86.0 μmol) 50 mg을 DMF (980 μl) 중에 용해시켰다. (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (19.8 mg, 172 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μl, 300 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M 염산 0.3 ml 및 아세토니트릴 1 ml를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 37.3 mg (이론치의 77%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.25분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (4.87), 0.008 (4.03), 0.146 (0.52), 0.948 (7.19), 0.967 (16.00), 0.985 (7.82), 1.344 (1.09), 1.376 (1.34), 1.471 (1.90), 1.530 (3.44), 1.549 (5.64), 1.577 (2.47), 1.606 (1.34), 1.624 (1.56), 1.631 (1.36), 1.641 (1.83), 1.649 (1.65), 1.659 (1.59), 1.666 (1.77), 1.684 (1.47), 1.703 (0.91), 1.723 (1.95), 1.740 (1.83), 1.832 (0.43), 1.851 (1.31), 1.861 (1.54), 1.869 (1.56), 1.879 (1.74), 1.886 (1.54), 1.896 (1.34), 1.905 (1.15), 1.914 (0.98), 2.367 (0.70), 2.519 (3.11), 2.524 (2.47), 2.711 (0.66), 2.925 (1.07), 2.955 (1.99), 2.988 (1.07), 3.479 (1.00), 3.495 (1.47), 3.506 (2.47), 3.520 (2.63), 3.536 (1.90), 3.559 (1.20), 3.574 (2.02), 3.588 (1.77), 3.616 (0.68), 3.855 (1.79), 3.888 (1.68), 4.288 (2.04), 4.662 (3.01), 4.676 (6.53), 4.689 (2.97), 4.737 (1.41), 4.758 (1.32), 7.531 (1.43), 7.535 (1.41), 7.550 (3.99), 7.555 (4.15), 7.573 (4.28), 7.578 (3.88), 7.597 (1.36), 8.001 (8.41), 8.036 (8.14), 8.869 (13.96), 10.274 (5.15), 10.298 (4.94).
실시예 58
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-[(2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일옥시)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 50 mg
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (84.3 μmol) 50 mg을 DMF (980 μl) 중에 용해시켰다. (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (19.4 mg, 169 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μl, 290 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 0.3 ml 및 아세토니트릴 1 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/포름산을 갖는 물, C18 RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36.5 mg (이론치의 75%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.72), -0.008 (6.54), 0.008 (5.08), 0.147 (0.62), 0.318 (1.64), 0.330 (2.51), 0.342 (2.47), 0.353 (1.96), 0.516 (1.76), 0.528 (2.59), 0.539 (2.36), 0.550 (2.63), 0.568 (2.76), 0.579 (2.15), 0.589 (2.00), 0.599 (1.66), 0.613 (1.02), 0.628 (1.49), 0.637 (1.40), 0.648 (2.51), 0.659 (2.08), 0.664 (1.98), 0.670 (1.96), 1.189 (1.51), 1.201 (2.61), 1.209 (1.87), 1.221 (2.57), 1.233 (1.44), 1.377 (1.34), 1.472 (2.00), 1.532 (3.55), 1.551 (5.84), 1.577 (2.55), 1.723 (1.98), 1.740 (1.87), 2.328 (1.13), 2.367 (0.70), 2.524 (3.19), 2.670 (1.08), 2.711 (0.70), 2.924 (1.10), 2.954 (2.10), 2.987 (1.15), 3.479 (1.00), 3.495 (1.47), 3.506 (2.59), 3.520 (2.74), 3.536 (1.95), 3.574 (2.08), 3.587 (1.85), 3.859 (1.95), 3.892 (1.79), 4.286 (2.17), 4.352 (1.30), 4.373 (2.30), 4.394 (2.32), 4.414 (1.25), 4.662 (2.95), 4.675 (6.42), 4.688 (2.87), 7.533 (1.59), 7.547 (3.89), 7.553 (4.38), 7.569 (4.48), 7.576 (3.85), 7.590 (1.53), 8.006 (8.95), 8.041 (8.61), 8.860 (16.00), 10.414 (5.44), 10.437 (5.10).
실시예 59
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-[(4S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(4S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 61.7 mg (80% 순도, 113 μmol)을 HATU 64.4 mg (169 μmol) 및 DMF 3.0 ml 중 DIPEA 98 μl (560 μmol)의 존재 하에 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 29.7 mg (169 μmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 수성 염산 0.5 ml로 희석하고, 정제용 HPLC [UV 최대: 265 nm에서, 칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125x30 mm, 용매: 아세토니트릴/0.05% 포름산 구배 (0 내지 3분 10% 아세토니트릴, 내지 15분 90% 아세토니트릴 및 추가로 3분 90% 아세토니트릴)]에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 27.2 mg (이론치의 43%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
실시예 60
N-tert-부틸-7-(디메틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (120 mg, 322 μmol)을 초기에 DMF, HATU의 2.4 ml (147 mg, 386 μmol)에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸프로판-2-아민 (41 μl, 390 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 정치하였다. 다음 날 아침, 흡인 하에 여과에 의해 제거될 수 있는 고체가 형성되었다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배: 100/0에서 100/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 23 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.32분; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
실시예 61
7-(디메틸아미노)-6-플루오로-N-(2-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (120 mg, 322 μmol)을 초기에 DMF 2.4 ml에 충전하고, HATU (147 mg, 386 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸부탄-2-아민 (45 μl, 390 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 정치하였다. 다음 날 아침, 흡인 하에 여과에 의해 제거될 수 있는 고체가 형성되었다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배: 100/0에서 100/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 19 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.42분; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+
실시예 62
7-(디메틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (120 mg, 322 μmol)을 초기에 DMF 2.4 ml에 충전하고, HATU (147 mg, 386 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 (49.1 mg, 386 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 정치하였다. 다음 날 아침, 흡인 하에 여과에 의해 제거될 수 있는 고체가 형성되었다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배: 100/0에서 100/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 30 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.42분; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
실시예 63
7-(디메틸아미노)-6-플루오로-4-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (120 mg, 322 μmol)을 초기에 DMF 2.4 ml에 충전하고, HATU (147 mg, 386 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드 (68.6 mg, 386 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5분 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 정치하였다. 다음 날 아침, 흡인 하에 여과에 의해 제거될 수 있는 고체가 형성되었다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 구배: 100/0에서 100/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 24 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.42분; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
실시예 64
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-{[(2S)-2-히드록시프로필](메틸)아미노}-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (60.0 mg, 122 μmol)를 초기에 DMF 1.2 ml에 충전하고, (2S)-1-(메틸아미노)프로판-2-올 (21.7 mg, 243 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (74 μl, 430 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물을 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 70%) 47 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.15분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.059 (5.17), -0.008 (4.04), 0.008 (3.41), 0.146 (0.41), 0.318 (1.61), 0.328 (2.49), 0.340 (2.44), 0.352 (1.95), 0.364 (0.96), 0.512 (1.71), 0.523 (2.54), 0.535 (2.29), 0.547 (2.57), 0.555 (1.96), 0.566 (2.64), 0.576 (2.19), 0.586 (1.99), 0.597 (1.62), 0.611 (1.01), 0.625 (1.41), 0.636 (1.41), 0.646 (2.39), 0.656 (2.07), 0.662 (2.01), 0.670 (2.00), 0.678 (1.03), 0.690 (0.76), 0.834 (7.90), 0.849 (7.89), 1.166 (0.69), 1.178 (1.23), 1.186 (1.66), 1.198 (2.72), 1.207 (1.98), 1.219 (2.71), 1.231 (1.99), 1.251 (0.59), 2.074 (0.65), 2.329 (0.46), 2.671 (0.42), 3.160 (4.79), 3.460 (2.29), 3.490 (1.88), 3.705 (1.53), 4.354 (1.31), 4.375 (2.27), 4.396 (2.20), 4.417 (1.17), 4.738 (5.75), 4.750 (5.64), 5.755 (2.37), 7.561 (3.16), 7.582 (5.63), 7.603 (3.10), 7.989 (8.41), 8.023 (8.17), 8.841 (16.00), 10.441 (5.22), 10.464 (5.04).
실시예 65
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[에틸(2-히드록시프로필)아미노]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (80.0 mg, 162 μmol)을 초기에 아세토니트릴 1.6 ml에 충전하고, 1-(에틸아미노)프로판-2-올 (33.4 mg, 324 μmol; 라세미체) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (99 μl, 570 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 1 M 염산을 사용하여 산성화시키고, 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 82%) 76 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.23분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.87), -0.008 (7.43), 0.008 (7.19), 0.146 (0.84), 0.329 (2.28), 0.342 (2.25), 0.514 (1.80), 0.525 (2.61), 0.549 (2.52), 0.568 (2.61), 0.577 (2.19), 0.588 (2.07), 0.626 (1.32), 0.647 (2.43), 0.851 (6.17), 1.013 (5.51), 1.157 (1.05), 1.175 (2.52), 1.185 (1.74), 1.197 (2.94), 1.206 (2.22), 1.217 (2.82), 1.238 (1.89), 1.988 (3.09), 2.328 (1.86), 2.367 (0.93), 2.670 (1.86), 2.711 (1.05), 3.061 (0.93), 3.418 (2.19), 3.455 (2.55), 3.575 (1.14), 3.710 (1.59), 4.021 (0.84), 4.039 (0.81), 4.350 (1.20), 4.370 (2.22), 4.391 (2.22), 4.412 (1.17), 4.736 (4.04), 4.748 (3.96), 7.566 (3.06), 7.588 (5.51), 7.607 (3.12), 7.996 (8.21), 8.031 (8.03), 8.843 (16.00), 10.439 (5.21), 10.463 (5.00).
실시예 66
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[에틸(2-히드록시프로필)아미노]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[에틸(2-히드록시프로필)아미노]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 69 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 30 mg (>99% de)
Rt = 1.37분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 이소프로판올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 2.25분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.84), 0.008 (1.52), 0.321 (1.83), 0.331 (2.88), 0.343 (2.85), 0.355 (2.22), 0.367 (1.10), 0.503 (0.76), 0.515 (1.97), 0.526 (2.98), 0.539 (2.67), 0.550 (2.97), 0.557 (2.12), 0.568 (3.14), 0.578 (2.48), 0.589 (2.26), 0.599 (1.84), 0.613 (1.18), 0.627 (1.69), 0.637 (1.61), 0.648 (2.73), 0.659 (2.37), 0.664 (2.19), 0.670 (2.15), 0.680 (1.11), 0.684 (1.10), 0.692 (0.80), 0.852 (6.50), 0.863 (6.50), 1.012 (5.79), 1.165 (0.66), 1.177 (1.26), 1.185 (1.75), 1.198 (2.95), 1.206 (2.09), 1.218 (2.89), 1.230 (1.55), 1.238 (1.05), 1.250 (0.45), 2.328 (0.82), 2.333 (0.60), 2.367 (0.56), 2.519 (3.02), 2.524 (2.34), 2.666 (0.58), 2.670 (0.80), 2.675 (0.58), 2.710 (0.51), 3.075 (0.94), 3.419 (2.44), 3.454 (2.73), 3.578 (1.05), 3.708 (1.64), 4.347 (1.48), 4.368 (2.54), 4.389 (2.50), 4.410 (1.34), 4.735 (4.60), 4.747 (4.46), 7.566 (3.23), 7.587 (5.73), 7.606 (3.23), 7.996 (9.12), 8.031 (8.91), 8.843 (16.00), 10.440 (6.11), 10.463 (5.86).
실시예 67
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[에틸(2-히드록시프로필)아미노]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[에틸(2-히드록시프로필)아미노]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 69 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 30 mg (>99% de)
Rt = 2.31분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 이소프로판올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 2.25분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.318 (1.80), 0.328 (2.83), 0.340 (2.58), 0.514 (1.98), 0.525 (3.01), 0.537 (2.55), 0.548 (2.78), 0.567 (2.79), 0.576 (2.35), 0.588 (2.12), 0.626 (1.52), 0.647 (2.48), 0.657 (2.17), 0.851 (6.26), 1.013 (5.57), 1.177 (1.33), 1.185 (1.71), 1.198 (2.72), 1.218 (2.67), 1.230 (1.43), 2.328 (1.15), 2.671 (1.04), 3.063 (1.04), 3.420 (2.39), 3.453 (2.67), 3.585 (1.11), 3.711 (1.63), 4.350 (1.49), 4.371 (2.39), 4.393 (2.19), 4.413 (1.31), 4.737 (4.38), 4.749 (4.05), 7.567 (3.32), 7.588 (5.50), 7.607 (2.95), 7.997 (7.99), 8.032 (7.81), 8.844 (16.00), 10.440 (5.11), 10.463 (5.00).
실시예 68
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (회전장애이성질체 혼합물)
7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물, 순도 57%, 90.0 mg, 176 μmol)을 초기에 DMF 1.7 ml에 충전하고, 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:1) (46.7 mg, 247 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 880 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴/물을 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. (분획 1). 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 60%, 순도 98%) 74 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.28분; MS (ESIpos): m/z = 573 [M-TFA+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (0.44), 0.313 (0.41), 0.322 (0.73), 0.331 (0.87), 0.341 (0.77), 0.350 (0.49), 0.524 (0.72), 0.536 (0.69), 0.544 (0.68), 0.552 (0.50), 0.561 (0.59), 0.571 (0.77), 0.580 (0.71), 0.587 (0.60), 0.597 (0.45), 0.635 (0.46), 0.644 (0.64), 0.652 (0.79), 0.663 (0.77), 0.672 (0.54), 1.188 (0.50), 1.197 (0.83), 1.205 (0.69), 1.213 (0.78), 1.222 (0.48), 2.073 (6.12), 2.519 (0.49), 4.339 (0.49), 4.355 (0.83), 4.372 (0.98), 4.388 (0.77), 4.649 (16.00), 7.680 (0.58), 7.686 (0.77), 7.699 (1.02), 7.704 (1.35), 7.718 (0.63), 7.724 (1.34), 7.745 (1.11), 7.999 (2.73), 8.022 (2.68), 8.777 (6.49), 10.453 (1.61), 10.471 (1.53).
실시예 69
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (회전장애이성질체 혼합물, 70.0 mg, 102 μmol)를 초기에 트리플루오로아세트산 (640 μl, 8.3 mmol)에 충전하고, 물 640 μl 및 아세토니트릴 0.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 98%, 순도 98%) 60 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.88), -0.008 (7.82), 0.008 (6.52), 0.146 (0.86), 0.312 (0.99), 0.323 (1.77), 0.334 (2.13), 0.346 (1.93), 0.358 (1.22), 0.523 (1.69), 0.538 (1.80), 0.561 (1.93), 0.572 (2.02), 0.583 (1.74), 0.593 (1.49), 0.606 (1.08), 0.621 (0.83), 0.631 (1.13), 0.641 (1.55), 0.652 (1.82), 0.667 (1.60), 0.675 (1.19), 0.687 (0.69), 1.162 (0.44), 1.175 (0.80), 1.183 (1.16), 1.195 (1.99), 1.205 (1.55), 1.215 (1.96), 1.227 (1.22), 1.235 (1.13), 2.073 (0.77), 2.328 (1.16), 2.366 (0.80), 2.523 (4.37), 2.670 (1.30), 2.710 (0.94), 3.465 (15.72), 3.479 (16.00), 4.118 (0.91), 4.333 (0.66), 4.353 (1.33), 4.373 (1.77), 4.392 (1.35), 4.411 (0.64), 4.831 (5.11), 4.844 (12.10), 4.858 (5.06), 7.667 (1.27), 7.673 (1.82), 7.690 (2.10), 7.697 (3.45), 7.713 (3.43), 7.720 (3.87), 7.731 (2.57), 7.742 (1.71), 7.967 (6.38), 7.996 (6.33), 8.758 (14.51), 10.481 (4.03), 10.505 (3.90).
실시예 70
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 55 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도: 23℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 30℃에서 농축하였다.
회전장애이성질체 1: 22 mg (>99% 입체화학적으로 순수함)
Rt = 4.16분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 90% n-헥산 /20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.90분; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.82), -0.008 (7.57), 0.008 (6.50), 0.146 (0.85), 0.312 (1.26), 0.322 (2.17), 0.335 (2.11), 0.346 (1.65), 0.358 (0.85), 0.508 (1.45), 0.519 (2.22), 0.531 (1.98), 0.543 (2.14), 0.561 (2.22), 0.571 (1.81), 0.582 (1.59), 0.593 (1.32), 0.606 (0.80), 0.621 (1.15), 0.631 (1.15), 0.642 (1.95), 0.652 (1.73), 0.664 (1.54), 1.099 (0.82), 1.118 (1.51), 1.135 (0.71), 1.182 (1.26), 1.194 (2.14), 1.202 (1.56), 1.214 (2.14), 1.226 (1.21), 1.234 (1.13), 2.327 (1.56), 2.366 (0.91), 2.523 (4.89), 2.670 (1.54), 2.710 (0.91), 2.820 (0.41), 3.465 (15.78), 3.479 (16.00), 4.131 (0.93), 4.348 (1.13), 4.370 (1.92), 4.392 (1.84), 4.411 (0.99), 4.831 (5.19), 4.844 (12.24), 4.857 (5.10), 7.666 (1.29), 7.673 (1.92), 7.690 (2.17), 7.697 (3.49), 7.713 (3.60), 7.720 (3.95), 7.731 (2.66), 7.967 (7.27), 7.996 (7.03), 8.758 (15.86), 10.482 (4.56), 10.506 (4.42).
실시예 71
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 55 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도: 23℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 30℃에서 농축하였다.
회전장애이성질체 2: 22 mg (>98.5% 입체화학적으로 순수함)
Rt = 6.25분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 90% n-헥산 /20% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.90분; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.93), -0.008 (8.98), 0.008 (6.74), 0.146 (0.86), 0.323 (1.38), 0.333 (2.14), 0.346 (2.11), 0.359 (1.59), 0.370 (0.79), 0.513 (1.52), 0.525 (2.14), 0.538 (1.90), 0.552 (1.76), 0.560 (1.66), 0.572 (2.11), 0.582 (1.80), 0.593 (1.66), 0.604 (1.35), 0.616 (0.90), 0.630 (1.00), 0.640 (1.17), 0.651 (1.83), 0.661 (1.73), 0.675 (1.62), 0.696 (0.55), 1.101 (1.42), 1.119 (2.80), 1.137 (1.35), 1.175 (0.90), 1.183 (1.31), 1.196 (2.18), 1.205 (1.56), 1.216 (2.11), 1.228 (1.24), 2.323 (1.42), 2.327 (1.83), 2.366 (1.52), 2.523 (5.46), 2.670 (1.73), 2.710 (1.35), 2.825 (0.59), 2.843 (0.59), 3.465 (15.86), 3.479 (16.00), 4.127 (0.90), 4.333 (1.14), 4.354 (1.90), 4.374 (1.87), 4.395 (1.00), 4.830 (5.36), 4.844 (12.75), 4.857 (5.22), 7.667 (1.24), 7.673 (1.90), 7.690 (2.14), 7.697 (3.46), 7.713 (3.52), 7.720 (3.84), 7.732 (2.63), 7.967 (7.02), 7.995 (6.88), 8.758 (15.14), 10.480 (4.53), 10.503 (4.32).
실시예 72
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-{[(2S)-2-히드록시프로필](메틸)아미노}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물, 순도 57%, 90.0 mg, 176 μmol)을 초기에 DMF 1.8 ml에 충전하고, (2S)-1-(메틸아미노)프로판-2-올 (31.4 mg, 353 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 620 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 생성된 고체를 약 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 31%, 순도 98%) 31 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.20분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (7.05), 0.008 (5.36), 0.146 (0.72), 0.314 (1.84), 0.325 (3.49), 0.336 (4.05), 0.348 (3.84), 0.360 (2.56), 0.525 (3.62), 0.545 (3.56), 0.552 (3.49), 0.563 (3.49), 0.573 (4.02), 0.584 (3.59), 0.593 (3.12), 0.607 (2.03), 0.623 (1.53), 0.632 (2.09), 0.642 (2.90), 0.653 (3.59), 0.667 (3.34), 0.676 (2.68), 0.807 (11.54), 0.822 (7.64), 1.165 (0.78), 1.178 (1.59), 1.185 (2.34), 1.198 (4.02), 1.207 (2.99), 1.218 (3.84), 1.230 (2.12), 1.238 (1.43), 1.250 (0.65), 2.073 (0.53), 2.328 (1.72), 2.366 (1.03), 2.524 (4.96), 2.670 (1.81), 2.710 (1.06), 3.011 (1.40), 3.175 (6.49), 3.422 (2.50), 3.447 (2.50), 3.470 (1.72), 3.681 (2.50), 4.339 (1.31), 4.359 (2.68), 4.378 (3.27), 4.397 (2.46), 4.418 (1.09), 4.723 (5.02), 4.730 (6.80), 4.735 (5.99), 4.743 (5.68), 7.690 (1.28), 7.697 (2.00), 7.708 (2.56), 7.713 (2.50), 7.721 (4.05), 7.736 (6.83), 7.743 (5.74), 7.757 (6.11), 7.995 (13.35), 8.029 (13.13), 8.791 (14.07), 8.795 (16.00), 10.460 (7.42), 10.484 (7.14).
실시예 73
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(2-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (80.0 mg, 176 μmol)을 초기에 DMF 1.2 ml에 충전하고, HATU의 (80.1 mg, 211 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 610 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸부탄-2-아민 (18.4 mg, 211 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 62%, 순도 99%) 58 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+
실시예 74
N-tert-부틸-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (100 mg, 219 μmol)을 초기에 DMF 3.1 ml에 충전하고, HATU (100 mg, 263 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 770 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸프로판-2-아민 (19.3 mg, 263 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 76%, 순도 99%) 86 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
실시예 75
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(2-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (57.0 mg, 135 μmol)을 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, HATU (61.6 mg, 162 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (94 μl, 540 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸부탄-2-아민 (24 μl, 200 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 실질적으로 농축하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 82%, 순도 98%) 55 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.63분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
실시예 76
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(3-메틸펜탄-3-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (57.0 mg, 135 μmol)을 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, HATU (61.6 mg, 162 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 810 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (27.9 mg, 202 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 실질적으로 농축하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 74%, 순도 98%) 51 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
실시예 77
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-N-(3-에틸펜탄-3-일)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 81% 순도, 138 μmol)을 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하고, 3-에틸펜탄-3-아민 (19.1 mg, 166 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (84 μl, 480 μmol), HATU (63.1 mg, 166 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 실질적으로 농축하고, 수성 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 78%, 순도 98%) 59 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.80), 0.008 (1.47), 0.768 (6.83), 0.786 (16.00), 0.805 (7.41), 1.699 (1.98), 1.718 (6.06), 1.736 (5.80), 1.755 (1.82), 2.328 (0.52), 2.366 (0.40), 2.670 (0.59), 4.030 (0.92), 4.991 (0.91), 7.545 (1.37), 7.567 (2.66), 7.589 (1.38), 7.979 (2.75), 8.011 (2.73), 8.667 (4.92), 9.612 (2.83).
실시예 78
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(3-메틸펜탄-3-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 81% 순도, 138 μmol)을 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하고, 3-메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (22.8 mg, 166 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (84 μl, 480 μmol), HATU (63.1 mg, 166 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 실질적으로 농축하고, 수성 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 85%, 순도 98%) 63 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.46), 0.008 (1.29), 0.814 (6.64), 0.833 (15.52), 0.851 (7.27), 1.234 (0.50), 1.279 (16.00), 1.613 (0.42), 1.631 (1.48), 1.649 (1.89), 1.665 (2.44), 1.684 (1.96), 1.703 (0.49), 1.769 (0.57), 1.787 (2.03), 1.806 (2.32), 1.822 (1.86), 1.841 (1.35), 2.073 (8.37), 2.328 (0.49), 2.523 (1.67), 2.670 (0.52), 4.031 (1.20), 4.989 (1.19), 7.546 (1.83), 7.568 (3.46), 7.590 (1.84), 7.977 (3.61), 8.008 (3.53), 8.669 (6.19), 9.728 (3.98).
실시예 79
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(2-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 81% 순도, 138 μmol)을 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하고, 2-메틸부탄-2-아민 (19 μl, 170 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (84 μl, 480 μmol), HATU (63.1 mg, 166 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 실질적으로 농축하고, 수성 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 88%, 순도 98%) 63 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.76), 0.008 (0.52), 0.848 (1.75), 0.867 (4.17), 0.885 (1.87), 1.341 (16.00), 1.703 (0.53), 1.722 (1.62), 1.740 (1.54), 1.759 (0.45), 2.073 (3.41), 2.518 (0.96), 2.523 (0.79), 4.032 (0.61), 4.989 (0.60), 5.754 (0.54), 7.547 (0.88), 7.569 (1.67), 7.591 (0.89), 7.970 (1.66), 8.001 (1.63), 8.673 (2.83), 9.810 (2.01).
실시예 80
N-tert-부틸-7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 81% 순도, 138 μmol)을 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하고, 2-메틸프로판-2-아민 (17 μl, 170 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (84 μl, 480 μmol), HATU (63.1 mg, 166 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/약간의 메탄올 중에 용해시켰다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 60%, 순도 98%) 42 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.47), 1.388 (16.00), 2.073 (1.33), 4.028 (0.44), 4.989 (0.44), 7.547 (0.61), 7.569 (1.21), 7.591 (0.63), 7.957 (1.13), 7.989 (1.12), 8.679 (2.13), 9.865 (1.33).
실시예 81
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 4-[6-{[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-3-플루오로-5-옥소-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (113 mg, 69% 순도, 121 μmol)를 초기에 디클로로메탄 0.72 ml에 충전하고, 트리플루오로아세트산 (360 μl, 4.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 메탄올/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 실질적으로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 수성 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 제조하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (메탄올 = 20/1 중 이동상: 디클로로메탄/2M 암모니아)에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 65%, 순도 99%) 43 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.64), -0.008 (6.43), 0.008 (5.61), 0.146 (0.68), 0.319 (2.04), 0.329 (3.29), 0.342 (3.21), 0.353 (2.50), 0.365 (1.25), 0.504 (0.82), 0.516 (2.18), 0.528 (3.29), 0.541 (3.07), 0.550 (3.43), 0.568 (3.57), 0.578 (2.79), 0.589 (2.54), 0.599 (2.07), 0.613 (1.29), 0.628 (1.86), 0.638 (1.71), 0.648 (3.14), 0.659 (2.61), 0.665 (2.43), 0.671 (2.39), 0.680 (1.18), 0.693 (0.79), 1.170 (0.64), 1.182 (1.32), 1.190 (1.89), 1.202 (3.18), 1.211 (2.32), 1.223 (3.18), 1.235 (2.07), 1.243 (1.29), 1.256 (0.57), 2.073 (0.96), 2.328 (1.21), 2.367 (1.04), 2.524 (4.82), 2.663 (12.39), 2.675 (16.00), 2.687 (12.50), 2.710 (1.39), 3.440 (12.39), 3.452 (15.11), 3.464 (11.71), 4.333 (0.43), 4.353 (1.64), 4.374 (2.89), 4.395 (2.86), 4.415 (1.54), 5.754 (0.43), 7.555 (5.61), 7.577 (10.82), 7.599 (5.71), 8.060 (9.39), 8.094 (9.29), 8.876 (15.57), 10.387 (6.43), 10.411 (6.29).
실시예 82
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 (2S)-4-[6-{[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]카르바모일}-3-플루오로-5-옥소-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (81.5 mg, 90% 순도, 112 μmol)을 초기에 디클로로메탄 0.66 ml에 충전하고, 트리플루오로아세트산 (330 μl, 4.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 실질적으로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 수성 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 제조하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 농후한-층 크로마토그래피 (메탄올 = 20/1 중 이동상: 디클로로메탄/2 N 암모니아 용액)에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 40%, 순도 95%) 26.3 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), -0.008 (8.28), 0.008 (6.83), 0.146 (0.92), 0.320 (1.78), 0.330 (2.85), 0.342 (2.76), 0.354 (2.17), 0.365 (1.07), 0.516 (1.90), 0.527 (2.85), 0.540 (2.64), 0.549 (2.97), 0.568 (3.09), 0.578 (2.40), 0.588 (2.20), 0.599 (1.81), 0.613 (1.10), 0.628 (1.60), 0.638 (1.54), 0.648 (2.73), 0.659 (2.29), 0.664 (2.11), 0.670 (2.11), 0.680 (1.10), 0.693 (0.80), 0.837 (15.47), 0.852 (16.00), 0.919 (0.53), 1.169 (0.62), 1.182 (1.22), 1.190 (1.75), 1.202 (2.82), 1.210 (2.08), 1.222 (2.82), 1.234 (1.99), 1.242 (1.16), 1.255 (0.53), 2.119 (0.42), 2.302 (2.94), 2.323 (1.22), 2.328 (1.34), 2.366 (0.74), 2.524 (4.36), 2.573 (3.06), 2.605 (1.51), 2.666 (0.95), 2.670 (1.28), 2.675 (0.92), 2.711 (0.74), 2.805 (2.64), 2.834 (2.05), 2.965 (1.40), 2.972 (1.57), 2.998 (2.52), 3.027 (1.57), 3.869 (3.06), 3.896 (3.06), 3.972 (2.43), 4.004 (2.29), 4.355 (1.45), 4.375 (2.52), 4.397 (2.49), 4.417 (1.37), 7.577 (4.93), 7.599 (9.26), 7.622 (4.96), 7.630 (1.75), 8.053 (8.55), 8.088 (8.37), 8.890 (14.58), 8.913 (0.50), 10.390 (5.67), 10.414 (5.34).
실시예 83
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (1.20 g, 2.43 mmol)를 초기에 DMF 23 ml에 충전하고, 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:1) (644 mg, 3.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 ml, 12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 = 100/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 73%, 순도 99%) 1.0 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.20분; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+
실시예 84
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (65.0 mg, 117 μmol)를 초기에 트리플루오로아세트산 (730 μl, 9.5 mmol)에 충전하고, 물 730 μl 및 아세토니트릴 730 μl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 66%, 순도 99%) 45 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.86분; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.70), 0.008 (3.30), 0.146 (0.41), 0.316 (1.31), 0.326 (2.15), 0.338 (2.07), 0.350 (1.69), 0.362 (0.80), 0.510 (1.45), 0.521 (2.09), 0.534 (1.89), 0.545 (2.18), 0.553 (1.61), 0.564 (2.23), 0.575 (1.72), 0.585 (1.64), 0.595 (1.33), 0.609 (0.83), 0.624 (1.13), 0.634 (1.13), 0.645 (1.97), 0.655 (1.70), 0.668 (1.59), 1.163 (0.46), 1.175 (0.92), 1.183 (1.27), 1.195 (2.15), 1.204 (1.50), 1.215 (2.10), 1.228 (1.24), 1.236 (1.21), 2.074 (10.78), 2.328 (0.75), 2.366 (0.47), 2.670 (0.66), 2.710 (0.41), 3.475 (15.83), 3.488 (16.00), 4.130 (0.94), 4.349 (1.22), 4.369 (1.91), 4.390 (1.84), 4.410 (0.97), 4.835 (5.32), 4.848 (12.45), 4.861 (5.07), 5.754 (4.77), 7.532 (3.99), 7.554 (7.54), 7.576 (3.92), 7.963 (6.93), 7.992 (6.79), 8.808 (12.92), 10.463 (4.45), 10.487 (4.20).
실시예 85
tert-부틸 4-[({7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (50.0 mg, 73% 순도, 83.1 μmol)을 초기에 DMF 1.2 ml에 충전하고, HATU (37.9 mg, 99.7 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (36 μl, 210 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (23.6 mg, 99.7 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 87%, 순도 99%) 48 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 658 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.48), 1.157 (0.55), 1.175 (1.10), 1.193 (0.55), 1.427 (16.00), 1.988 (2.06), 4.021 (0.59), 4.038 (0.53), 5.192 (0.56), 7.572 (0.73), 7.995 (0.80), 8.026 (0.78), 8.807 (1.58), 10.314 (0.54), 10.337 (0.51).
실시예 86
메틸 4-[({7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일}카르보닐)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (50.0 mg, 98% 순도, 112 μmol)을 초기에 DMF 1.6 ml에 충전하고, HATU (50.9 mg, 134 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트 (22.6 mg, 134 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 78%, 순도 99%) 52 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.68분; MS (ESIpos): m/z = 591 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: -0.008 (0.56), 0.008 (0.54), 1.584 (6.18), 1.725 (0.82), 1.751 (1.60), 1.765 (1.06), 1.903 (0.99), 1.917 (1.54), 1.943 (0.96), 2.006 (0.84), 2.083 (0.44), 2.124 (3.16), 2.138 (3.63), 2.155 (4.94), 2.279 (1.00), 3.693 (16.00), 4.255 (2.00), 6.860 (1.01), 6.880 (1.82), 6.899 (1.04), 7.997 (1.62), 8.029 (1.61), 8.522 (3.08), 10.228 (2.05).
실시예 87
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-N-(3-에틸펜탄-3-일)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (50.0 mg, 73% 순도, 83.1 μmol)을 초기에 DMF 1.2 ml에 충전하고, HATU (37.9 mg, 99.7 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (36 μl, 210 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-에틸펜탄-3-아민 (11.5 mg, 99.7 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 80%, 순도 99%) 36 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.97), 0.008 (0.75), 0.770 (6.80), 0.789 (16.00), 0.807 (7.33), 1.702 (1.95), 1.720 (5.99), 1.739 (5.74), 1.757 (1.74), 2.524 (0.69), 3.918 (0.49), 5.191 (1.51), 7.549 (1.11), 7.571 (1.93), 7.592 (1.09), 7.991 (2.75), 8.023 (2.69), 8.671 (4.76), 9.621 (2.85).
실시예 88
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(3-메틸펜탄-3-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (40.0 mg, 73% 순도, 66.5 μmol)을 초기에 DMF 0.93에 충전하고, HATU (30.3 mg, 79.8 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (29 μl, 170 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (11.0 mg, 79.8 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 83%, 순도 99%) 29 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.16), 0.817 (6.77), 0.835 (15.54), 0.854 (7.44), 1.282 (16.00), 1.616 (0.41), 1.634 (1.39), 1.652 (1.86), 1.668 (2.36), 1.687 (1.89), 1.705 (0.53), 1.773 (0.62), 1.791 (2.07), 1.809 (2.44), 1.826 (1.91), 1.844 (1.39), 3.908 (0.77), 5.190 (2.41), 7.550 (1.66), 7.572 (3.01), 7.593 (1.62), 7.990 (3.59), 8.022 (3.54), 8.673 (6.67), 9.737 (4.26).
실시예 89
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(2-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (50.0 mg, 73% 순도, 83.1 μmol)을 초기에 DMF, HATU의 1.2 ml (37.9 mg, 99.7 μmol)에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (36 μl, 210 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸부탄-2-아민 (12 μl, 100 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 80%, 순도 99%) 34 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.67), 0.851 (1.89), 0.869 (4.29), 0.888 (1.90), 1.343 (16.00), 1.706 (0.62), 1.724 (1.70), 1.743 (1.61), 1.761 (0.47), 3.909 (0.41), 5.186 (1.22), 7.551 (0.86), 7.573 (1.45), 7.593 (0.83), 7.982 (1.87), 8.014 (1.83), 8.676 (3.26), 9.818 (2.08).
실시예 90
N-tert-부틸-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (60.0 mg, 73% 순도, 99.7 μmol)을 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, HATU (45.5 mg, 120 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (43 μl, 250 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸프로판-2-아민 (8.75 mg, 120 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 매우 실질적으로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 52%, 순도 99%) 26 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.87), 1.245 (0.76), 1.260 (0.86), 1.275 (0.48), 1.390 (16.00), 5.185 (0.79), 7.551 (0.52), 7.573 (0.92), 7.594 (0.53), 7.970 (1.13), 8.002 (1.11), 8.682 (2.04), 9.872 (1.36).
실시예 91
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 80.0 mg (182 μmol)을 HATU 83.1 mg (219 μmol) 및 DMF 730 μl 중 DIPEA 95 μl (550 μmol)의 존재 하에 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드 45.3 mg (255 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 88.9 mg (이론치의 87%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.08 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.87 - 5.10 (m, 2 H), 3.83 - 4.11 (m, 3 H), 3.48 - 3.69 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 1 H), 2.87 - 3.09 (m, 3 H), 1.48 (s, 6 H).
실시예 92
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 150 mg (341 μmol)을 HATU 156 mg (410 μmol) 및 DMF 1.4 ml 중 DIPEA 180 μl (1.00 mmol)의 존재 하에 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 95.4 mg (478 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 149 mg (이론치의 75%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.89 - 5.12 (m, 3 H), 3.85 - 4.12 (m, 3 H), 3.47 - 3.70 (m, 1 H), 2.91 - 3.28 (m, 2 H), 1.39 (d, 3 H).
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 146 mg을 키랄 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250x30 mm; 이동상: 80% n-헵탄, 20% 에탄올; 온도: 25℃; 유량: 40 ml/분; UV 검출: 265 nm.)
이와 같이 하여 부분입체이성질체 1 (99% de) Rt = 6.40분 56.0 mg 및 부분입체이성질체 2 (98% de) Rt = 8.57분 55.8 mg을 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 HPLC: 칼럼 다이셀 OX-3, 3 μm, 50x4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올; UV 검출: 220 nm].
부분입체이성질체 1을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1% 포름산에 의해 추가적으로 정제하여 실시예 93으로부터의 표제 화합물 41.0 mg (이론치의 21%, 100% 순도)을 수득하였다.
부분입체이성질체 2을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1% 포름산에 의해 추가적으로 정제하여 실시예 94로부터의 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 21%, 100% 순도)을 수득하였다.
실시예 93
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 4.91 - 5.10 (m, 3 H), 3.84 - 4.12 (m, 3 H), 3.43 - 3.67 (m, 1 H), 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 2.88 - 3.11 (m, 1 H), 1.39 (d, 3 H).
실시예 94
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 4.92 - 5.09 (m, 3 H), 3.85 - 4.11 (m, 3 H), 3.42 - 3.68 (m, 1 H), 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 2.92 - 3.11 (m, 1 H), 1.39 (d, 3 H).
실시예 95
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 120 mg (273 μmol)을 HATU 125 mg (328 μmol) 및 DMF 1.1 ml 중 DIPEA 140 μl (820 μmol)의 존재 하에 1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 74.0 mg (382 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 103 mg (이론치의 65%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.99 (br d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.79 - 5.20 (m, 2 H), 4.11 - 4.23 (m, 3 H), 3.77 - 4.10 (m, 3 H), 3.43 - 3.74 (m, 1 H), 2.85 - 3.26 (m, 2 H), 1.52 - 1.73 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H).
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 100 mg을 키랄 HPLC에 의해 부분입체이성질체 (정제용 HPLC: 칼럼 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250x30 mm; 이동상: 80% n-헵탄, 20% 에탄올; 온도: 25℃; 유량: 40 ml/분; UV 검출: 265 nm)로 분리하였다.
이와 같이 하여 부분입체이성질체 1 (99% de) Rt = 10.77분 23.6 mg 및 부분입체이성질체 2 (98% de) Rt = 12.40분 13.5 mg (이론치의 9%, 100% 순도)을 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 HPLC: 칼럼 키랄텍 AD-3, 3 μm; 이동상: 80% 이소헥산, 20% 에탄올; UV 검출: 220 nm].
부분입체이성질체 1을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1% 포름산에 의해 추가적으로 정제하여 실시예 96으로부터의 표제 화합물 4.30 mg (이론치의 3%, 100% 순도)을 수득하였다.
실시예 96
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.98 (br d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 4.91 - 5.07 (m, 2 H), 4.13 - 4.22 (m, 3 H), 3.82 - 4.10 (m, 3 H), 3.44 - 3.66 (m, 1 H), 3.12 - 3.29 (m, 1 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 0.94 (t, 3 H).
실시예 97
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.99 (br d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.90 - 5.08 (m, 2 H), 4.13 - 4.23 (m, 3 H), 3.79 - 4.10 (m, 3 H), 3.45 - 3.69 (m, 1 H), 3.11 - 3.27 (m, 1 H), 2.86 - 3.11 (m, 1 H), 1.53 - 1.72 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H).
실시예 98
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (114 μmol)을 HATU 51.9 mg (137 μmol) 및 DMF 460 μl 중 DIPEA 59 μl (340 μmol)의 존재 하에 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 26.1 mg (159 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 47.2 mg (이론치의 76%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.33 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 4.84 - 5.23 (m, 2 H), 4.67 - 4.83 (m, 1 H), 3.81 - 4.16 (m, 3 H), 3.42 - 3.70 (m, 2 H), 2.95 - 3.14 (m, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
실시예 99
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (114 μmol)을 HATU 51.9 mg (137 μmol) 및 DMF 460 μl 중 DIPEA 59 μl (340 μmol)의 존재 하에 (2R)-3-메틸부탄-2-아민 13.9 mg (159 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 21.6 mg (이론치의 37%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.87 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 4.88 - 5.10 (m, 2 H), 3.80 - 4.16 (m, 4 H), 3.47 - 3.72 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 1 H), 2.88 - 3.11 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.93 (d, 3 H), 0.91 (d, 3 H).
실시예 100
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-[(2S)-3-메틸부탄-2-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (114 μmol)을 HATU 51.9 mg (137 μmol) 및 DMF 460 μl 중 DIPEA 59 μl (340 μmol)의 존재 하에 (2S)-3-메틸부탄-2-아민 13.9 mg (159 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 52.0 mg (이론치의 90%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.87 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 4.79 - 5.23 (m, 2 H), 3.81 - 4.10 (m, 4 H), 3.44 - 3.71 (m, 1 H), 2.86 - 3.23 (m, 2 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.93 (br d, 3 H), 0.91 (br d, 3 H).
실시예 101
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (114 μmol)을 HATU 51.9 mg (137 μmol) 및 DMF 460 μl 중 DIPEA 59 μl (340 μmol)의 존재 하에 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 28.0 mg (159 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36.9 mg (이론치의 58%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.91 - 5.09 (m, 2 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 3.86 - 4.14 (m, 3 H), 3.39 - 3.67 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 1 H), 2.92 - 3.12 (m, 1 H), 1.16 - 1.25 (m, 1 H), 0.50 - 0.69 (m, 3 H), 0.29 - 0.37 (m, 1 H).
실시예 102
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-[(2S)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 30.0 mg (68.3 μmol)을 HATU 31.2 mg (81.9 μmol) 및 DMF 270 μl 중 DIPEA 36 μl (200 μmol)의 존재 하에 (2S)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-아민 11.2 mg (95.6 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 32.1 mg (이론치의 87%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.93 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.82 - 5.15 (m, 2 H), 3.81 - 4.14 (m, 4 H), 3.50 - 3.73 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 3 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 2.88 - 3.10 (m, 1 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 0.92 (d, 6 H).
실시예 103
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-N-(2,4-디메틸펜탄-3-일)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 30.0 mg (68.3 μmol)을 HATU 31.2 mg (81.9 μmol) 및 DMF 270 μl 중 DIPEA 36 μl (200 μmol)의 존재 하에 2,4-디메틸펜탄-3-아민 11.0 mg (95.6 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 29.1 mg (이론치의 79%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.76 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 4.91 - 5.07 (m, 2 H), 3.80 - 4.15 (m, 3 H), 3.48 - 3.74 (m, 2 H), 2.89 - 3.28 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 0.88 (dd, 12 H).
실시예 104
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-[2-메틸펜탄-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (228 μmol)을 HATU 104 mg (273 μmol) 및 DMF 920 μl 중 DIPEA 120 μl (680 μmol)의 존재 하에 2-메틸펜탄-3-아민 32.2 mg (319 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 68.5 mg (이론치의 58%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.77 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.90 - 5.09 (m, 2 H), 3.86 - 4.16 (m, 3 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.41 - 3.69 (m, 1 H), 3.13 - 3.28 (m, 1 H), 2.90 - 3.12 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.35 - 1.47 (m, 1 H), 0.84 - 0.92 (m, 9 H).
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 65.0 mg을 키랄 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250x20 mm; 이동상: 80% n-헵탄, 20% 에탄올; 온도: 23℃; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 220 nm.)
이와 같이 하여 실시예 105로부터의 부분입체이성질체 1 (99% de) Rt = 11.82분 26.1 mg (이론치의 22%, 100% 순도) 및 실시예 106으로부터의 부분입체이성질체 2 (99% de) Rt = 15.94분 32.0 mg (이론치의 27%, 100% 순도)을 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 HPLC: 칼럼 키랄텍 OX-3, 3 μm; 이동상: 80% n-헵탄, 20% 에탄올; UV 검출: 220 nm].
실시예 105
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-[2-메틸펜탄-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.77 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 4.91 - 5.07 (m, 2 H), 3.85 - 4.15 (m, 3 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 3.43 - 3.64 (m, 1 H), 3.11 - 3.28 (m, 1 H), 2.92 - 3.10 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 0.84 - 0.92 (m, 9 H).
실시예 106
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-[2-메틸펜탄-3-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.77 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 2 H), 4.88 - 5.11 (m, 2 H), 3.86 - 4.15 (m, 3 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 3.44 - 3.69 (m, 1 H), 3.13 - 3.29 (m, 1 H), 2.87 - 3.11 (m, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.29 - 1.47 (m, 1 H), 0.84 - 0.93 (m, 9 H).
실시예 107
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (118 μmol)을 HATU 53.9 mg (142 μmol) 및 DMF 750 μl 중 DIPEA 82 μl (470 μmol)의 존재 하에 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드 23.1 mg (130 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 51.0 mg (이론치의 79%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.06분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.09 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.56 (t, 2 H), 4.95 - 5.04 (m, 1 H), 4.18 - 4.37 (m, 1 H), 3.34 - 4.01 (m, 3 H), 3.06 - 3.27 (m, 1 H), 2.95 (q, 2 H), 1.72 - 1.98 (m, 2 H), 1.48 (s, 6 H).
실시예 108
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (118 μmol)을 HATU 53.9 mg (142 μmol) 및 DMF 750 μl 중 DIPEA 82 μl (470 μmol)의 존재 하에 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 22.8 mg (130 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 50.3 mg (이론치의 78%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.07분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.48 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 2 H), 3.34 - 4.03 (m, 3 H), 3.01 - 3.29 (m, 1 H), 1.74 - 1.98 (m, 2 H), 1.16 - 1.25 (m, 1 H), 0.50 - 0.69 (m, 3 H), 0.30 - 0.37 (m, 1 H).
실시예 109
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (236 μmol)을 HATU 108 mg (283 μmol) 및 DMF 1.5 ml 중 DIPEA 160 μl (940 μmol)의 존재 하에 1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 50.3 mg (260 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 89.3 mg (이론치의 67%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.08분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.00 (br d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.56 (br t, 2 H), 4.95 - 5.04 (m, 1 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 4.12 - 4.24 (m, 3 H), 3.33 - 4.07 (m, 3 H), 3.02 - 3.29 (m, 1 H), 1.74 - 2.00 (m, 2 H), 1.55 - 1.73 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H).
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 88.0 mg을 키랄 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IE 5 μm 250x20 mm; 이동상: 85% n-헵탄, 15% 에탄올 + 0.2% DEA; 온도: 23℃; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 220 nm.)
이와 같이 하여 실시예 110으로부터의 부분입체이성질체 1 (99% de) Rt = 11.90분 22.6 mg (이론치의 17%, 95% 순도) 및 실시예 111로부터의 부분입체이성질체 2 (93% de) Rt = 13.32분 24.7 mg (이론치의 19%, 95% 순도)을 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IE-3, 3 μm, 50x4.6 mm; 이동상: 90% n-헵탄, 10% 에탄올 + 0.2% DEA; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 220nm].
실시예 110
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 2.08분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.00 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.56 (br t, 2 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 3 H), 3.36 - 4.04 (m, 2 H), 2.96 - 3.29 (m, 1 H), 1.74 - 2.00 (m, 2 H), 1.54 - 1.73 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H).
실시예 111
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 2.08분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.00 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.23 - 4.35 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 3 H), 3.33 - 4.01 (m, 3 H), 3.05 - 3.29 (m, 1 H), 1.73 - 1.99 (m, 2 H), 1.54 - 1.72 (m, 2 H), 0.94 (t, 3 H).
실시예 112
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (236 μmol)을 HATU 108 mg (283 μmol) 및 DMF 1.5 ml 중 DIPEA 160 μl (940 μmol)의 존재 하에 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 51.9 mg (260 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 107 mg (이론치의 80%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.10분; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.56 (t, 2 H), 4.95 - 5.08 (m, 2 H), 4.19 - 4.37 (m, 1 H), 3.34 - 4.06 (m, 3 H), 3.01 - 3.28 (m, 1 H), 1.73 - 1.98 (m, 2 H), 1.39 (d, 3 H).
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 105 mg을 키랄 SFC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 (정제용 SFC: 칼럼 키랄팩 AD, 250x20 mm; 이동상: 80% 이산화탄소, 20% 이소프로판올; 온도: 40℃; 유량: 60 ml/분; UV 검출: 210 nm.)
이와 같이 하여 실시예 113로부터의 부분입체이성질체 1 (99% de) Rt = 2.07분 39.2 mg (이론치의 29%, 100% 순도) 및 실시예 114로부터의 부분입체이성질체 2 (99% de) Rt = 2.59분 32.8 mg (이론치의 25%, 100% 순도)을 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 SFC: 칼럼 AD; 이동상: 80% 이산화탄소, 20% 이소프로판올; 유량: 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm].
실시예 113
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 2.11분; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.57 (br t, 2 H), 4.95 - 5.08 (m, 2 H), 4.21 - 4.37 (m, 1 H), 3.36 - 4.05 (m, 3 H), 3.01 - 3.27 (m, 1 H), 1.72 - 1.98 (m, 2 H), 1.39 (d, 3 H).
실시예 114
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 2.11분; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.47 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 4.96 - 5.07 (m, 2 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 3.34 - 3.98 (m, 3 H), 3.00 - 3.26 (m, 1 H), 1.70 - 2.01 (m, 2 H), 1.39 (d, 3 H).
실시예 115
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (118 μmol)을 HATU 53.9 mg (142 μmol) 및 DMF 750 μl 중 DIPEA 82 μl (470 μmol)의 존재 하에 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 21.3 mg (130 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46.8 mg (이론치의 74%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.05분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.96 - 5.05 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 4.19 - 4.39 (m, 1 H), 3.33 - 4.04 (m, 3 H), 3.02 - 3.28 (m, 1 H), 1.72 - 1.97 (m, 3 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
실시예 116
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[2-메틸펜탄-3-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (236 μmol)을 HATU 108 mg (283 μmol) 및 DMF 1.5 ml 중 DIPEA 160 μl (940 μmol)의 존재 하에 2-메틸펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 35.8 mg (260 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 90.1 mg (이론치의 75%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.10분; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.78 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.56 (br t, 2 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.20 - 4.38 (m, 1 H), 3.35 - 4.05 (m, 4 H), 3.01 - 3.30 (m, 1 H), 1.73 - 1.98 (m, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 0.84 - 0.92 (m, 9 H).
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 99 mg을 키랄 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 AY-H 5 μm 250x20 mm; 이동상: 70% n-헵탄, 30% 에탄올 + 0.2% DEA; 온도: 60℃; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 260 nm.)
이와 같이 하여 실시예 117로부터의 부분입체이성질체 1 (97% de) Rt = 4.45분 21.0 mg (이론치의 17%, 100% 순도) 및 실시예 118로부터의 부분입체이성질체 2 (76% de) Rt = 7.56분 23.0 mg (이론치의 19%, 100% 순도)을 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 AY-H 5 μm 250x4.6 mm; 이동상: 70% 이소헥산, 30% 에탄올 + 0.2% DEA; 온도: 60℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 260 nm].
실시예 117
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[2-메틸펜탄-3-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 2.10분; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.78 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 4.98 - 5.01 (m, 1 H), 4.26 - 4.32 (m, 1 H), 3.36 - 4.10 (m, 4 H), 2.99 - 3.27 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 3 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 0.84 - 0.92 (m, 9 H).
실시예 118
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[2-메틸펜탄-3-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 2.11분; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.78 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 4.96 - 5.02 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 3.33 - 4.08 (m, 3 H), 3.07 - 3.29 (m, 1 H), 1.75 - 1.96 (m, 3 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 0.83 - 0.92 (m, 9 H).
실시예 119
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[(2S)-3-메틸부탄-2-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (118 μmol)을 HATU 53.9 mg (142 μmol) 및 DMF 750 μl 중 DIPEA 62 μl (350 μmol)의 존재 하에 (2S)-3-메틸부탄-2-아민 11.3 mg (130 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45.2 mg (이론치의 78%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.88 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.56 (br t, 2 H), 4.95 - 5.03 (m, 1 H), 4.19 - 4.37 (m, 1 H), 3.33 - 4.10 (m, 4 H), 3.01 - 3.26 (m, 1 H), 1.70 - 1.96 (m, 3 H), 1.10 (d, 3 H), 0.88 - 0.95 (m, 6 H).
실시예 120
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (118 μmol)을 HATU 53.9 mg (142 μmol) 및 DMF 750 μl 중 DIPEA 62 μl (350 μmol)의 존재 하에 (2R)-3-메틸부탄-2-아민 11.3 mg (130 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45.8 mg (이론치의 79%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.88 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.56 (br t, 2 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.21 - 4.37 (m, 1 H), 3.36 - 4.11 (m, 4 H), 3.02 - 3.28 (m, 1 H), 1.71 - 1.97 (m, 3 H), 1.10 (d, 3 H), 0.88 - 0.96 (m, 6 H).
실시예 121
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[(2R)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (118 μmol)을 HATU 53.9 mg (142 μmol) 및 DMF 750 μl 중 DIPEA 62 μl (350 μmol)의 존재 하에 (2R)-1-메톡시-3-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드 20.0 mg (130 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45.5 mg (이론치의 74%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.94 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 3.50 - 3.94 (m, 2 H), 3.34 - 3.49 (m, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 2.90 - 3.24 (m, 1 H), 1.74 - 1.99 (m, 3 H), 0.92 (d, 6 H).
실시예 122
N-(2,4-디메틸펜탄-3-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (118 μmol)을 HATU 53.9 mg (142 μmol) 및 DMF 750 μl 중 DIPEA 62 μl (350 μmol)의 존재 하에 2,4-디메틸펜탄-3-아민 15.0 mg (130 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 50.7 mg (이론치의 82%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.19분; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.77 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.56 (br t, 2 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.21 - 4.36 (m, 1 H), 3.37 - 3.98 (m, 4 H), 3.01 - 3.27 (m, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 4 H), 0.88 (dd, 12 H).
실시예 123
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (228 μmol)을 HATU 104 mg (273 μmol) 및 DMF 2.0 ml 중 DIPEA 160 μl (910 μmol)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-아민 (라세미체)의 36.4 mg (250 μmol, 97% 순도)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 52.0 mg (이론치의 41%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.53 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.58 (br t, 2 H), 4.92 - 5.08 (m, 2 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 3.86 - 4.12 (m, 3 H), 3.47 - 3.68 (m, 1 H), 2.88 - 3.25 (m, 2 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H), 0.96 (d, 3 H).
실시예 124
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 50.0 mg (114 μmol)을 HATU 51.9 mg (137 μmol) 및 DMF 1.0 ml 중 DIPEA 59 μl (340 μmol)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 15.9 mg (125 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45.0 mg (이론치의 72%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.55 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 4.89 - 5.10 (m, 2 H), 3.79 - 4.14 (m, 3 H), 3.44 - 3.67 (m, 1 H), 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 2.87 - 3.12 (m, 1 H), 1.63 (s, 6 H).
실시예 125
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 20.0 mg (47.2 μmol)을 HATU 21.6 mg (56.7 μmol) 및 DMF 420 μl 중 DIPEA 25 μl 6.60 mg (140 μmol)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 (52.0 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 18.0 mg (이론치의 72%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.56 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.20 - 4.35 (m, 1 H), 3.37 - 4.07 (m, 3 H), 2.98 - 3.26 (m, 1 H), 1.74 - 2.00 (m, 2 H), 1.63 (s, 6 H).
실시예 126
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 65.0 mg (154 μmol)을 HATU 70.1 mg (184 μmol) 및 DMF 1.3 ml 중 DIPEA 80 μl (460 μmol)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-아민 (라세미체)의 24.6 mg (169 μmol, 97% 순도)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54.0 mg (이론치의 64%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.16분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.54 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 4.24 - 4.36 (m, 1 H), 3.33 - 4.10 (m, 3 H), 2.97 - 3.27 (m, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 1.71 - 2.00 (m, 2 H), 1.03 (d, 3 H), 0.96 (d, 3 H).
실시예 127
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (246 μmol)을 HATU 112 mg (295 μmol) 및 DMF 2.2 ml 중 DIPEA 170 μl (980 μmol)의 존재 하에 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 54.0 mg (271 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 100 mg (이론치의 74%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 4.93 - 5.09 (m, 2 H), 4.20 - 4.39 (m, 1 H), 3.35 - 4.06 (m, 3 H), 3.01 - 3.28 (m, 1 H), 1.73 - 1.98 (m, 2 H), 1.39 (br d, 3 H).
표제 화합물 (부분입체이성질체 혼합물) 98.0 mg을 키랄 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IE 5 μm 250x20 mm; 이동상: 70% n-헵탄, 30% 에탄올 + 0.2% DEA; 온도: 35℃; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 265 nm.)
이와 같이 하여 부분입체이성질체 1 (99% de) Rt = 8.64분 46.0 mg 및 부분입체이성질체 2 (99% de) Rt = 12.08분 47.0 mg을 (칼럼으로부터 용리하는 순서로) 수득하였다.
[분석용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IE, 5 μm, 250x4.6 mm; 이동상: 70% n-헵탄, 30% 에탄올 + 0.2% DEA; 온도: 35℃; 유량: 1.0 ml/분; UV 검출: 265 nm].
부분입체이성질체 1을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1% 포름산에 의해 추가적으로 정제하여 실시예 128로부터의 표제 화합물 40.0 mg (이론치의 30%, 100% 순도)을 수득하였다.
부분입체이성질체 2을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1% 포름산에 의해 추가적으로 정제하여 실시예 129로부터의 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 31%, 100% 순도)을 수득하였다.
실시예 128
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.97분; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.60 - 8.63 (m, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 4.95 - 5.08 (m, 2 H), 4.22 - 4.36 (m, 1 H), 3.36 - 4.04 (m, 3 H), 2.95 - 3.27 (m, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 2 H), 1.39 (br d, 3 H).
실시예 129
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.97분; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.46 (br d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 4.93 - 5.10 (m, 2 H), 4.22 - 4.37 (m, 1 H), 3.36 - 4.07 (m, 3 H), 2.96 - 3.29 (m, 1 H), 1.73 - 1.98 (m, 2 H), 1.39 (br d, 3 H).
실시예 130
N-(2,6-디클로로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 7-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 255 mg (494 μmol)을 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 75.8 mg (543 μmol) 및 디메틸포름아미드 5 ml 중 N,N-디이소프로필에틸아민 300 μl (1.70 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 약간의 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 216 mg (이론치의 75%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.947 (0.79), 1.257 (3.15), 2.328 (0.67), 2.366 (0.53), 2.671 (0.73), 2.710 (0.55), 2.731 (4.61), 2.890 (5.57), 3.054 (1.06), 3.705 (0.95), 3.912 (1.83), 4.029 (1.36), 5.216 (3.69), 7.360 (2.39), 7.380 (4.91), 7.400 (3.33), 7.562 (3.25), 7.581 (16.00), 7.601 (11.10), 7.952 (0.78), 8.062 (4.69), 8.093 (4.59), 8.929 (8.31), 11.845 (8.05).
실시예 131
N-[1-(2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (228 μmol)을 HATU 104 mg (273 μmol) 및 DMF 1.4 ml 중 DIPEA 120 μl (680 μmol)의 존재 하에 1-(2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민 (라세미체) 52.5 mg (250 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 104 mg (이론치의 71%, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (5.54), 0.146 (0.64), 2.074 (0.71), 2.329 (1.11), 2.367 (0.95), 2.671 (1.20), 2.711 (0.93), 3.064 (1.11), 3.696 (1.09), 3.897 (2.04), 4.021 (1.60), 5.203 (4.37), 6.404 (0.75), 6.423 (2.53), 6.445 (3.43), 6.465 (2.39), 7.484 (1.62), 7.499 (4.37), 7.503 (4.83), 7.517 (4.54), 7.522 (4.79), 7.533 (3.68), 7.551 (7.45), 7.566 (7.05), 7.589 (4.65), 7.607 (12.96), 7.627 (7.80), 8.050 (8.75), 8.082 (8.62), 8.861 (16.00), 11.447 (5.70), 11.470 (5.39).
실시예 132
N-(2,6-디클로로벤질)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (228 μmol)을 HATU 104 mg (273 μmol) 및 DMF 1.4 ml 중 DIPEA 120 μl (680 μmol)의 존재 하에 1-(2,6-디클로로페닐)메탄아민 44.1 mg (250 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 121 mg (이론치의 89%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (5.53), 0.008 (3.79), 0.146 (0.53), 2.367 (0.81), 2.519 (3.30), 2.524 (2.91), 2.711 (0.74), 3.046 (0.63), 3.671 (0.60), 3.903 (1.44), 4.809 (10.37), 4.823 (10.16), 5.181 (4.47), 7.379 (3.42), 7.398 (5.05), 7.401 (5.23), 7.420 (5.84), 7.525 (16.00), 7.545 (12.28), 7.569 (5.33), 7.591 (3.09), 7.953 (7.16), 7.985 (6.98), 8.782 (12.02), 10.219 (2.47), 10.232 (4.91), 10.245 (2.14).
실시예 133
6-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
DMF 1.0 ml 중 2,6-디클로로아닐린 79.4 mg (490 μmol)의 용액을 DMF 1.0 ml 중 6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르보닐 클로라이드 158 mg (446 μmol)의 용액에 첨가하고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) 19.6 mg (490 μmol)을 이어서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물, 아세토니트릴 및 포름산을 첨가하여 반응을 종료시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36.0 mg (이론치의 16%, 93% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.41 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.92 (d, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 3 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H).
실시예 134
6-클로로-N-[1-(2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
GP1에 따라, 6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 150 mg (446 μmol)을 HATU 203 mg (535 μmol) 및 DMF 1.5 ml 중 DIPEA 230 μl (1.30 mmol)의 존재 하에 1-(2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민 (라세미체) 140 mg (668 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 197 mg (이론치의 83%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.03 (d, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 7.74 - 7.91 (m, 1 H), 7.48 - 7.67 (m, 5 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 6.43 - 6.53 (m, 1 H).
실시예 135
6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-N-[1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
GP1에 따라, 6-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 150 mg (446 μmol)을 HATU 203 mg (535 μmol) 및 DMF 1.5 ml 중 DIPEA 310 μl (1.80 mmol)의 존재 하에 1-(트리플루오로메톡시)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 120 mg (668 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 159 mg (이론치의 77%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.69 (d, 1 H), 8.86 - 8.89 (m, 2 H), 8.73 (d, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.62 (ddd, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 4.16 - 4.23 (m, 2 H), 1.27 (d, 3 H).
실시예 136
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200 mg (83% 순도, 364 μmol)을 HATU 166 mg (437 μmol) 및 DMF 3.2 ml 중 DIPEA 190 μl (1.10 mmol)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-아민 58.3 mg (97%, 401 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 210 mg (이론치의 100%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), 0.008 (3.45), 0.146 (0.45), 0.953 (9.63), 0.962 (10.81), 0.969 (10.83), 0.979 (9.65), 1.019 (9.50), 1.025 (9.91), 1.036 (10.14), 1.042 (9.33), 2.224 (1.64), 2.234 (1.74), 2.241 (2.15), 2.251 (2.15), 2.267 (1.51), 2.285 (0.59), 2.328 (0.63), 2.367 (0.54), 2.524 (2.19), 2.670 (0.65), 2.711 (0.54), 2.732 (2.24), 2.891 (2.92), 3.015 (0.96), 3.225 (0.99), 3.687 (1.01), 3.893 (1.99), 4.013 (1.51), 4.747 (1.32), 4.769 (1.91), 4.789 (1.28), 5.201 (5.09), 5.754 (5.44), 7.688 (0.85), 7.695 (1.33), 7.710 (1.74), 7.719 (2.68), 7.728 (2.97), 7.734 (3.17), 7.742 (3.82), 7.751 (3.28), 7.765 (2.51), 8.041 (7.79), 8.073 (7.68), 8.802 (16.00), 10.536 (3.12), 10.545 (3.29), 10.561 (3.10), 10.569 (3.09).
실시예 137
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 52.0 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 에탄올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 19.5 mg (>99% ee)
Rt = 1.30분 [HPLC: 칼럼 다이셀 OX-3; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 에탄올; 검출: 220 nm].
부분입체이성질체 1을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1% 포름산에 의해 추가적으로 정제하여 표제 화합물 14.0 mg (순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.96분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.79), -0.008 (7.62), 0.008 (5.42), 0.146 (0.71), 0.953 (15.75), 0.970 (16.00), 1.017 (13.54), 1.034 (13.74), 2.203 (0.62), 2.221 (1.58), 2.230 (1.66), 2.237 (2.09), 2.247 (2.12), 2.254 (1.55), 2.264 (1.47), 2.328 (1.13), 2.366 (1.21), 2.523 (4.06), 2.670 (1.19), 2.710 (1.24), 3.036 (0.62), 3.406 (0.90), 3.583 (0.68), 3.803 (0.45), 3.821 (0.45), 4.034 (2.34), 4.738 (1.24), 4.747 (1.35), 4.761 (1.83), 4.770 (1.89), 4.783 (1.30), 4.793 (1.19), 5.004 (2.00), 7.556 (3.89), 7.577 (7.37), 7.600 (3.87), 8.025 (7.37), 8.057 (7.37), 8.845 (13.43), 10.514 (4.94), 10.540 (4.77).
실시예 138
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 52.0 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 /20% 에탄올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 21.5 mg (90.4% ee)
Rt = 1.77분 [HPLC: 칼럼 다이셀 OX-3; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 에탄올; 검출: 220 nm].
부분입체이성질체 2을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1% 포름산)에 의해 추가적으로 정제하여 표제 화합물 15.0 mg (순도 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.97분; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), -0.008 (4.54), 0.008 (3.45), 0.146 (0.46), 0.930 (3.74), 0.949 (12.03), 0.953 (15.89), 0.970 (16.00), 1.017 (13.01), 1.034 (13.22), 2.204 (0.59), 2.221 (1.53), 2.231 (1.58), 2.238 (2.01), 2.248 (2.01), 2.255 (1.48), 2.264 (1.41), 2.281 (0.53), 2.328 (0.69), 2.367 (0.75), 2.451 (0.77), 2.468 (2.26), 2.524 (2.47), 2.671 (0.75), 2.711 (0.78), 3.023 (0.62), 3.594 (0.64), 3.951 (0.80), 4.039 (2.22), 4.738 (1.17), 4.747 (1.32), 4.761 (1.74), 4.771 (1.76), 4.784 (1.25), 4.793 (1.16), 5.006 (1.69), 7.556 (3.68), 7.578 (6.92), 7.600 (3.70), 8.026 (7.19), 8.057 (7.07), 8.266 (0.77), 8.846 (12.46), 10.515 (4.82), 10.540 (4.65).
실시예 139
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 54.0 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IE, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 270 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 21.5 mg (>99% ee)
Rt = 2.20분 [HPLC: 칼럼 다이셀 IE-3; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 이소프로판올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.86), 0.008 (3.14), 0.955 (15.68), 0.971 (16.00), 1.018 (13.42), 1.036 (13.72), 1.234 (0.52), 1.814 (0.98), 2.205 (0.64), 2.222 (1.58), 2.231 (1.64), 2.239 (2.10), 2.248 (2.10), 2.255 (1.60), 2.265 (1.50), 2.282 (0.54), 2.328 (0.88), 2.366 (0.72), 2.524 (2.80), 2.670 (0.94), 2.710 (0.76), 3.841 (0.46), 4.299 (1.22), 4.739 (1.24), 4.748 (1.36), 4.762 (1.78), 4.771 (1.82), 4.785 (1.30), 4.794 (1.20), 5.015 (1.18), 7.549 (2.90), 7.570 (5.35), 7.591 (3.08), 8.024 (7.85), 8.056 (7.69), 8.843 (13.18), 10.526 (4.95), 10.551 (4.79).
실시예 140
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 54.0 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IE, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 270 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 19.5 mg (96.8% ee)
Rt = 3.41분 [HPLC: 칼럼 다이셀 IE-3; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산/20% 이소프로판올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.57), 0.858 (0.51), 0.954 (15.74), 0.971 (16.00), 1.018 (13.62), 1.035 (13.86), 1.233 (0.75), 1.827 (1.03), 2.204 (0.66), 2.222 (1.61), 2.232 (1.70), 2.239 (2.10), 2.248 (2.14), 2.255 (1.59), 2.265 (1.52), 2.282 (0.58), 2.329 (0.88), 2.367 (0.58), 2.670 (0.86), 2.711 (0.56), 3.814 (0.49), 4.294 (1.27), 4.739 (1.29), 4.748 (1.37), 4.763 (1.82), 4.771 (1.85), 4.786 (1.26), 4.794 (1.24), 5.008 (2.70), 7.549 (4.18), 7.571 (7.89), 7.593 (4.22), 8.025 (7.63), 8.057 (7.57), 8.843 (13.71), 10.527 (4.93), 10.552 (4.78).
실시예 141
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
GP1에 따라, 1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (83% 순도, 182 μmol)을 HATU 83.1 mg (219 μmol) 및 DMF 1.6 ml 중 DIPEA 130 μl (730 μmol)의 존재 하에 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 30.1 mg (97% 순도, 200 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 97.0 mg (이론치의 97%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.25 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H), 6.25 - 6.58 (m, 1 H), 5.19 (br s, 2 H), 3.79 - 4.06 (m, 3 H), 3.56 - 3.78 (m, 1 H), 3.12 - 3.28 (m, 1 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 1.43 (s, 6 H).
실시예 142
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 97.0 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 /25% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 유량 15 ml/분; 온도: 35℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 1: 34.4 mg (>99% ee)
Rt = 9.05분 [HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% n-헥산 /20% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 6.22 - 6.58 (m, 1 H), 5.19 (br s, 2 H), 3.79 - 4.08 (m, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 2.89 - 3.10 (m, 1 H), 1.44 (s, 6 H).
실시예 143
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-N-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 97.0 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 /25% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 유량 15 ml/분; 온도: 35℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 2: 5.50 mg (>99% ee)
Rt = 13.64분 [HPLC: 칼럼 다이셀 키랄팩 IA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% n-헥산 /20% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.76분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.25 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 6.25 - 6.58 (m, 1 H), 5.14 - 5.24 (m, 2 H), 3.78 - 4.08 (m, 3 H), 3.57 - 3.77 (m, 1 H), 3.12 - 3.27 (m, 1 H), 2.92 - 3.11 (m, 1 H), 1.43 (s, 6 H).
실시예 144
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 7-클로로-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 80.0 mg (153 μmol)을 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 23.5 mg (169 μmol) 및 DMF 1.5 ml 중 DIPEA 93 μl (540 μmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 88.0 mg (이론치의 98%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.63), -0.008 (5.64), 0.008 (4.87), 0.146 (0.63), 2.073 (0.88), 2.328 (0.91), 2.367 (0.67), 2.670 (0.95), 2.711 (0.67), 3.081 (1.16), 3.708 (1.16), 3.903 (2.10), 4.025 (1.68), 5.208 (3.85), 6.280 (0.49), 6.297 (1.23), 6.316 (1.75), 6.340 (1.86), 6.358 (1.23), 7.569 (3.78), 7.590 (6.79), 7.611 (3.78), 8.033 (8.96), 8.065 (8.79), 8.969 (16.00), 11.296 (5.95), 11.321 (5.67).
실시예 145
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 249 mg (493 μmol)을 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 75.8 mg (543 μmol) 및 DMF 5 ml 중 DIPEA 300 μl (1.70 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 197 mg (이론치의 70%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.79분; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.81), 0.146 (0.81), 0.950 (1.31), 0.966 (1.16), 2.327 (1.26), 2.367 (1.26), 2.670 (1.46), 2.710 (1.26), 3.060 (0.86), 3.717 (0.96), 3.905 (2.68), 4.017 (1.92), 5.118 (0.91), 5.207 (3.43), 6.309 (1.56), 6.328 (2.32), 6.351 (2.37), 6.369 (1.56), 8.034 (6.06), 8.066 (6.21), 8.340 (2.37), 8.346 (2.78), 8.367 (4.74), 8.384 (2.47), 8.390 (2.68), 8.633 (8.98), 8.933 (16.00), 11.291 (7.32), 11.317 (7.07).
실시예 146
6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
GP1에 따라, 6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (236 μmol)을 HATU 108 mg (283 μmol) 및 DMF 2.3 ml 중 DIPEA 120 μl (710 μmol)의 존재 하에 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 51.9 mg (260 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 86.0 mg (이론치의 64%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.33분; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.35), -0.008 (14.16), 0.008 (14.02), 0.146 (1.44), 1.389 (12.85), 1.407 (12.72), 1.988 (0.85), 2.327 (2.07), 2.366 (1.84), 2.523 (7.64), 2.670 (2.20), 2.710 (1.84), 3.506 (8.45), 3.517 (14.92), 3.529 (14.38), 3.596 (15.28), 3.608 (16.00), 3.619 (9.17), 3.741 (0.58), 4.038 (0.40), 5.015 (1.39), 5.034 (1.35), 7.550 (5.12), 7.572 (9.75), 7.594 (5.12), 8.103 (8.94), 8.137 (8.76), 8.711 (0.49), 8.907 (15.60), 10.344 (5.26), 10.368 (5.17).
실시예 147
N-[(1S)-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 80.0 mg (189 μmol)을 HATU 86.2 mg (227 μmol) 및 DMF 1.8 ml 중 DIPEA 99 μl (570 μmol)의 존재 하에 (1S)-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 36.5 mg (208 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 91.9 mg (이론치의 89%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.33분; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (8.06), 0.008 (4.92), 0.146 (0.68), 0.320 (1.83), 0.330 (2.93), 0.343 (2.81), 0.354 (2.06), 0.366 (1.15), 0.508 (0.77), 0.521 (1.90), 0.532 (2.93), 0.545 (2.88), 0.551 (3.23), 0.570 (3.35), 0.579 (2.48), 0.590 (2.25), 0.600 (1.83), 0.614 (1.12), 0.630 (1.52), 0.640 (1.50), 0.650 (3.00), 0.660 (2.32), 0.667 (2.08), 0.672 (2.01), 0.686 (1.10), 0.694 (0.68), 1.172 (0.59), 1.185 (1.19), 1.193 (1.64), 1.205 (2.76), 1.214 (2.11), 1.225 (2.69), 1.237 (1.52), 1.246 (1.01), 1.258 (0.45), 2.073 (1.10), 2.328 (0.82), 2.367 (0.94), 2.524 (3.40), 2.670 (0.91), 2.710 (1.01), 3.509 (8.88), 3.520 (15.46), 3.532 (14.62), 3.549 (1.52), 3.600 (15.77), 3.612 (16.00), 3.622 (9.04), 4.353 (1.50), 4.374 (2.60), 4.396 (2.48), 4.415 (1.36), 7.550 (5.06), 7.573 (9.77), 7.595 (5.15), 7.603 (1.62), 8.112 (8.78), 8.146 (8.62), 8.896 (14.52), 10.361 (5.67), 10.384 (5.51).
실시예 148
6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
GP1에 따라, 6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100 mg (236 μmol)을 HATU 108 mg (283 μmol) 및 DMF 2.3 ml 중 DIPEA 120 μl (710 μmol)의 존재 하에 1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-아민 히드로클로라이드 (라세미체) 55.5 mg (260 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 108 mg (이론치의 78%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.42분; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.17), -0.008 (10.68), 0.008 (8.97), 0.146 (1.22), 0.943 (7.08), 0.962 (16.00), 0.980 (7.66), 1.157 (0.90), 1.175 (1.80), 1.193 (0.95), 1.234 (0.41), 1.624 (0.86), 1.642 (1.22), 1.650 (1.13), 1.659 (1.44), 1.669 (1.31), 1.677 (1.26), 1.685 (1.44), 1.703 (0.99), 1.907 (1.44), 1.988 (3.20), 2.328 (1.35), 2.366 (1.89), 2.523 (5.00), 2.670 (1.58), 2.710 (1.94), 3.508 (6.76), 3.519 (12.21), 3.531 (11.85), 3.547 (1.58), 3.597 (12.57), 3.610 (12.94), 3.620 (7.35), 4.021 (0.81), 4.038 (0.72), 4.831 (0.86), 4.857 (1.08), 4.883 (1.08), 4.907 (0.86), 7.551 (4.01), 7.573 (7.80), 7.595 (4.10), 8.113 (6.94), 8.147 (6.85), 8.914 (11.67), 10.266 (4.42), 10.291 (4.28).
실시예 149
6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 80.0 mg (189 μmol)을 HATU 86.2 mg (227 μmol) 및 DMF 1.8 ml 중 DIPEA 99 μl (570 μmol)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 34.0 mg (208 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 87.6 mg (이론치의 87%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.34분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.83), 0.008 (2.66), 1.636 (16.00), 2.073 (1.35), 2.670 (0.47), 2.710 (0.42), 3.504 (2.00), 3.514 (3.57), 3.526 (3.45), 3.596 (3.60), 3.609 (3.83), 3.619 (2.21), 7.552 (1.12), 7.574 (2.09), 7.596 (1.15), 8.115 (1.92), 8.149 (1.92), 8.840 (3.18), 10.452 (2.69).
실시예 150
N-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 80.0 mg (189 μmol)을 HATU 86.2 mg (227 μmol) 및 DMF 1.8 ml 중 DIPEA 99 μl (570 μmol)의 존재 하에 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 30.3 mg (208 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 128 mg (정량적, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.62), 1.439 (16.00), 2.073 (1.40), 2.328 (0.43), 2.670 (0.45), 3.500 (2.43), 3.510 (4.30), 3.522 (4.05), 3.595 (4.20), 3.607 (4.50), 3.618 (2.59), 6.277 (0.88), 6.419 (1.63), 6.562 (0.74), 7.550 (1.32), 7.572 (2.49), 7.594 (1.34), 8.095 (2.20), 8.129 (2.19), 8.817 (3.74), 10.135 (2.90).
실시예 151
6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 80.0 mg (189 μmol)을 HATU 86.2 mg (227 μmol) 및 DMF 1.8 ml 중 DIPEA 99 μl (570 μmol)의 존재 하에 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 34.0 mg (208 μmol) 와 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 83.0 mg (이론치의 82%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.951 (7.27), 0.969 (16.00), 0.988 (7.90), 1.611 (1.05), 1.629 (1.46), 1.635 (1.29), 1.646 (1.77), 1.654 (1.58), 1.664 (1.52), 1.671 (1.69), 1.689 (1.27), 1.835 (0.42), 1.854 (1.32), 1.864 (1.52), 1.872 (1.57), 1.882 (1.75), 1.889 (1.54), 1.899 (1.38), 1.907 (1.15), 1.917 (0.96), 2.074 (0.67), 3.510 (8.13), 3.520 (14.34), 3.532 (13.50), 3.549 (1.33), 3.600 (14.03), 3.612 (14.78), 3.622 (8.39), 4.742 (1.52), 4.762 (1.43), 7.554 (4.14), 7.576 (8.01), 7.598 (4.19), 8.107 (6.29), 8.141 (6.26), 8.906 (11.53), 10.220 (4.83), 10.244 (4.71).
실시예 152
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 45.0 mg (111 μmol)을 HATU 50.5 mg (133 μmol) 및 DMF 1.0 ml 중 DIPEA 77 μl (440 μmol)의 존재 하에 (2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 19.9 mg (122 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 74%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.48), -0.008 (16.00), 0.008 (9.38), 0.146 (1.14), 0.959 (6.81), 0.975 (6.86), 0.992 (2.91), 1.637 (1.30), 1.883 (2.23), 2.328 (1.72), 2.523 (6.83), 2.670 (1.32), 3.342 (1.11), 4.303 (1.46), 4.741 (1.40), 4.995 (2.89), 5.004 (2.91), 7.988 (5.03), 8.020 (5.01), 8.315 (1.59), 8.321 (1.72), 8.342 (2.65), 8.365 (1.51), 8.617 (5.62), 8.837 (15.23), 10.328 (3.10), 10.353 (2.89).
실시예 153
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 45.0 mg (111 μmol)을 HATU 50.5 mg (133 μmol) 및 DMF 1.0 ml 중 DIPEA 77 μl (440 μmol)의 존재 하에 (1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 21.4 mg (122 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45.0 mg (이론치의 77%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.97분; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), 0.008 (9.61), 0.147 (1.11), 0.339 (2.15), 0.537 (2.19), 1.200 (2.37), 1.220 (2.40), 1.894 (1.33), 2.073 (6.17), 2.328 (2.12), 2.523 (6.89), 2.670 (2.26), 2.710 (1.15), 4.295 (1.69), 4.394 (2.30), 4.412 (2.37), 4.994 (3.62), 7.994 (6.31), 8.026 (6.39), 8.318 (2.08), 8.339 (3.55), 8.356 (1.79), 8.611 (6.67), 8.828 (16.00), 10.464 (2.69), 10.481 (2.76).
실시예 154
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 45.0 mg (111 μmol)을 HATU 50.5 mg (133 μmol) 및 DMF 1.0 ml 중 DIPEA 58 μl (330 μmol)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 15.5 mg (122 μmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 42.0 mg (이론치의 74%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.94분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.56 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 4.99 (br d, 1 H), 4.20 - 4.38 (m, 1 H), 3.35 - 4.05 (m, 1 H), 3.00 - 3.28 (m, 1 H), 1.72 - 1.97 (m, 2 H), 1.63 (s, 6 H).
실시예 155
7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 30.0 mg (68.3 μmol)을 HATU 31.2 mg (81.9 μmol) 및 DMF 1.0 ml 중 DIPEA 42 μl (240 μmol)의 존재 하에 (2R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 13.4 mg (81.9 μmol)과 반응시켰다. 수성 1N 염산 및 아세토니트릴을 조 생성물에 첨가하고, 이어서 이를 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 29.5 mg (이론치의 78%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.84분; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.76), 0.008 (1.54), 0.949 (7.24), 0.967 (16.00), 0.985 (7.83), 1.603 (1.05), 1.621 (1.44), 1.628 (1.26), 1.638 (1.72), 1.646 (1.56), 1.656 (1.48), 1.663 (1.68), 1.681 (1.24), 1.831 (0.43), 1.850 (1.28), 1.859 (1.50), 1.868 (1.50), 1.878 (1.72), 1.884 (1.52), 1.894 (1.32), 1.903 (1.14), 1.913 (0.97), 2.328 (0.55), 2.367 (0.41), 2.524 (1.78), 2.671 (0.57), 2.711 (0.41), 3.027 (0.59), 3.212 (0.67), 3.589 (0.59), 4.036 (2.41), 4.733 (1.44), 4.753 (1.34), 5.003 (2.13), 7.555 (3.93), 7.577 (7.42), 7.599 (3.91), 7.988 (7.40), 8.019 (7.36), 8.838 (12.76), 10.322 (5.21), 10.346 (4.97).
실시예 156
7-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP1에 따라, 7-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 30.0 mg (68.3 μmol)을 HATU 31.2 mg (81.9 μmol) 및 DMF 690 μl 중 DIPEA 42 μl (240 μmol)의 존재 하에 (2R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 히드로클로라이드 13.4 mg (81.9 μmol)과 반응시켰다. 수성 1N 염산 및 아세토니트릴을 조 생성물에 첨가하고, 이어서 이를 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30.6 mg (이론치의 81%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), 0.146 (0.47), 0.951 (7.20), 0.969 (16.00), 0.987 (7.86), 1.604 (1.09), 1.622 (1.40), 1.639 (1.71), 1.647 (1.56), 1.664 (1.67), 1.683 (1.25), 1.851 (1.21), 1.860 (1.56), 1.868 (1.48), 1.879 (1.67), 1.896 (1.36), 1.913 (0.93), 2.328 (1.48), 2.366 (1.21), 2.523 (4.71), 2.669 (1.44), 2.710 (1.13), 3.070 (0.86), 3.698 (0.86), 3.906 (1.75), 4.735 (1.52), 5.203 (3.70), 7.559 (3.04), 7.579 (5.37), 7.599 (2.92), 7.999 (8.02), 8.031 (7.82), 8.840 (14.75), 10.329 (5.14), 10.353 (4.87).
실시예 157
6-브로모-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
실온에서, 2,2'-(E)-디아젠-1,2-디일비스(2-메틸프로판니트릴 (AIBN) 160 mg (896 μmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS) 10.0 mg (60.9 μmol)을 아세토니트릴 5.0 ml 중 7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 242 mg (417 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그의 부피의 절반으로 농축시키고 (감압 하), 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 103 mg (이론치의 37%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.08분; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81), -0.008 (6.76), 0.008 (6.78), 0.146 (0.81), 0.943 (7.54), 0.961 (16.00), 0.979 (8.14), 1.620 (1.01), 1.656 (1.75), 1.664 (1.68), 1.682 (1.66), 1.699 (1.15), 1.920 (1.87), 2.111 (0.55), 2.328 (1.01), 2.367 (0.85), 2.524 (3.23), 2.671 (1.01), 2.711 (0.76), 3.733 (1.22), 3.929 (8.99), 4.826 (1.18), 4.851 (1.54), 4.877 (1.54), 4.901 (1.13), 5.188 (2.81), 7.567 (3.67), 7.588 (6.46), 7.608 (3.46), 8.473 (13.99), 8.881 (15.40), 10.242 (5.19), 10.266 (5.10).
실시예 158
6-브로모-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
실온에서, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS) 및 AIBN 10.0 mg (60.9 μmol) 161 mg (907 μmol)을 아세토니트릴 7.1 ml 중 7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 239 mg (422 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그의 부피의 절반으로 농축시키고 (감압 하), 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 175 mg (이론치의 64%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.75), 0.146 (0.50), 1.386 (15.73), 1.404 (16.00), 2.074 (4.75), 2.329 (0.69), 2.367 (0.52), 2.671 (0.69), 2.711 (0.53), 3.421 (1.36), 3.734 (1.34), 3.930 (9.47), 4.966 (0.78), 4.986 (1.47), 5.008 (1.78), 5.028 (1.79), 5.052 (1.47), 5.073 (0.82), 5.185 (9.07), 7.565 (3.88), 7.586 (6.91), 7.607 (3.78), 8.453 (1.24), 8.462 (11.09), 8.466 (10.96), 8.876 (15.27), 9.513 (0.44), 9.518 (0.44), 10.318 (5.44), 10.342 (5.29).
실시예 159
6-브로모-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
실온에서, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS) 196 mg (1.10 mmol) 및 AIBN 10.0 mg (60.9 μmol)을 아세토니트릴 8.0 ml 중 7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 272 mg (513 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그의 부피의 절반으로 농축시키고 (감압 하), 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 128 mg (이론치의 41%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 609 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.95), 0.008 (2.81), 1.632 (16.00), 2.523 (1.40), 3.928 (1.71), 5.176 (2.24), 5.184 (2.24), 7.567 (0.69), 7.587 (1.17), 7.607 (0.66), 8.463 (0.44), 8.473 (4.19), 8.807 (3.19), 10.425 (2.53).
실시예 160
6-브로모-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
실온에서, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS) 39 mg (219 μmol) 및 AIBN 3.00 mg (18.4 μmol)을 아세토니트릴 6.7 ml 중 N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 100 mg (184 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 추가의 NBS 15 mg (84.3 μmol)을 이어서 첨가하고, 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그의 부피의 절반으로 농축시키고 (감압 하), 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴/물/0.1%의 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 90.0 mg (이론치의 79%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 621 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.342 (4.23), 0.556 (5.62), 0.660 (4.02), 1.219 (3.63), 3.424 (2.52), 3.736 (2.56), 3.933 (12.28), 4.382 (3.45), 5.188 (16.00), 7.587 (8.46), 8.473 (9.13), 8.863 (9.13), 10.338 (4.81), 10.361 (5.05).
실시예 161
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체, 282 mg, 531 μmol)을 초기에 DMF 3.6 ml에 충전하고, 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:1) (141 mg, 743 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:1) (30.1 mg, 159 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (93 μl, 530 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과한 다음, 실리카 겔 칼럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 62%, 순도 98%) 199 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.35분; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), 0.146 (0.63), 0.935 (3.05), 0.953 (6.63), 0.971 (3.23), 1.235 (0.77), 1.630 (0.56), 1.647 (0.70), 1.656 (0.65), 1.673 (0.63), 1.692 (0.45), 1.915 (0.59), 2.085 (0.97), 2.327 (0.90), 2.366 (1.04), 2.670 (0.99), 2.710 (1.06), 4.209 (0.47), 4.656 (16.00), 4.843 (0.56), 4.870 (0.50), 7.542 (1.67), 7.565 (3.27), 7.587 (1.69), 7.991 (2.57), 8.020 (2.57), 8.844 (4.63), 10.339 (1.90), 10.364 (1.85).
실시예 162
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체, 250 mg, 482 μmol)을 초기에 DMF 3.3 ml에 충전하고, 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:1) (128 mg, 675 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (500 μl, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:1) (27.4 mg, 145 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (84 μl, 480 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하였다. 고체를 실리카 겔 칼럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 58%, 순도 99%) 165 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.26분; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.46), 0.008 (2.00), 1.379 (4.40), 1.397 (4.88), 2.524 (1.24), 2.670 (0.42), 4.654 (16.00), 5.001 (0.45), 5.022 (0.45), 7.541 (1.69), 7.563 (3.22), 7.586 (1.72), 7.982 (2.85), 8.011 (2.85), 8.838 (4.94), 10.417 (1.91), 10.441 (1.84).
실시예 163
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (300 mg, 564 μmol)을 초기에 DMF 5.4 ml에 충전하고, 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (97.6 mg, 338 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (490 μl, 2.8 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하여 미세한 침전물이 형성되었다. 이어서, 수성 현탁액을 1 N 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 물로 완전히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 94%, 순도 93%) 340 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.32분; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.38), 0.008 (2.11), 1.674 (15.31), 2.328 (0.46), 2.524 (1.28), 2.670 (0.46), 4.653 (16.00), 7.541 (1.72), 7.563 (3.03), 7.585 (1.72), 8.001 (3.03), 8.030 (3.00), 8.774 (5.32), 10.529 (3.97).
실시예 164
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (30.0 mg, 68.3 μmol)을 초기에 DMF 0.47 ml에 충전하였다. HATU (31.2 mg, 81.9 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (59 μl, 340 μmol) 및 3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-아민 히드로클로라이드 (1:1) (19.0 mg, 88.8 μmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 1 M 염산을 사용하여 약 pH 중성으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 아세토니트릴/물/TFA에 녹이고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 75%, 순도 99%) 31 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.680 (16.00), 3.903 (0.72), 4.012 (0.50), 5.198 (1.65), 7.555 (1.28), 7.576 (2.37), 7.597 (1.30), 8.014 (2.65), 8.045 (2.62), 8.778 (4.80), 10.565 (4.02).
실시예 165
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-(2,3,3-트리메틸부탄-2-일)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (60.0 mg, 137 μmol)을 초기에 DMF 0.93 ml에 충전하였다. HATU (62.3 mg, 164 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (71 μl, 410 μmol) 및 2,3,3-트리메틸부탄-2-아민의 (20.5 mg, 178 μmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 47%, 순도 95%) 34 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.57), 1.039 (16.00), 1.411 (11.99), 7.551 (0.52), 7.573 (0.93), 7.594 (0.52), 8.034 (1.09), 8.066 (1.08), 8.678 (1.90), 10.097 (1.36).
실시예 166
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 93% 순도, 156 μmol)를 초기에 아세토니트릴 1 ml에 충전하고, 물 1 ml 및 트리플루오로아세트산 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 68%, 순도 98%) 66 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.676 (16.00), 3.471 (7.03), 3.484 (7.17), 4.127 (0.45), 4.834 (2.20), 4.847 (5.01), 4.861 (2.14), 7.532 (1.56), 7.553 (2.96), 7.575 (1.60), 7.973 (2.48), 8.001 (2.43), 8.754 (4.63), 10.561 (3.80).
실시예 167
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(1S)-1-페닐에틸]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (150 mg, 341 μmol)을 초기에 DMF 3.0 ml에 충전하였다. HATU (156 mg, 410 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μl, 1.7 mmol) 및 (1S)-1-페닐에탄아민 (53 μl, 410 μmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 84%, 순도 98%) 159 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.38), 0.008 (1.36), 1.486 (14.29), 1.503 (14.41), 2.328 (0.50), 2.671 (0.55), 3.058 (0.57), 3.675 (0.57), 3.908 (1.33), 5.126 (0.59), 5.143 (2.31), 5.162 (3.54), 5.180 (4.40), 5.195 (4.16), 7.244 (1.38), 7.261 (3.28), 7.273 (1.45), 7.278 (2.64), 7.282 (1.66), 7.341 (3.02), 7.361 (8.77), 7.379 (16.00), 7.384 (11.89), 7.401 (3.16), 7.405 (1.95), 7.545 (3.57), 7.567 (6.49), 7.588 (3.54), 7.992 (6.78), 8.023 (6.63), 8.726 (12.10), 10.325 (4.28), 10.345 (4.11).
실시예 168
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체, 165 mg, 284 μmol)을 초기에 물의 트리플루오로아세트산, 1.8 ml 1.8 ml에 충전하고, 아세토니트릴 1.8 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 82%, 순도 99%) 140 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.50), -0.008 (4.12), 0.008 (3.62), 0.146 (0.50), 1.177 (0.47), 1.234 (1.73), 1.381 (9.75), 1.398 (9.79), 2.328 (0.67), 2.367 (0.63), 2.524 (2.11), 2.670 (0.78), 2.711 (0.73), 3.472 (15.61), 3.485 (16.00), 4.124 (0.93), 4.835 (4.98), 4.848 (11.73), 4.862 (4.96), 4.958 (0.48), 4.981 (0.84), 5.004 (0.99), 5.023 (1.01), 5.047 (0.86), 5.067 (0.48), 5.754 (2.05), 7.532 (3.90), 7.554 (7.40), 7.576 (3.99), 7.954 (6.69), 7.983 (6.62), 8.819 (12.01), 10.450 (4.38), 10.474 (4.27).
실시예 169
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체) 69 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올; 유량: 19 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 240 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 66 mg (>99% ee)
Rt = 4.45분 [HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄셀 OD-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올; 검출: 240 nm].
실시예 170
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체) 69 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올; 유량: 19 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 240 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 68 mg (>99% ee)
Rt = 5.99분 [HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄셀 OD-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 70% n-헵탄 /30% 이소프로판올; 검출: 240 nm].
실시예 171
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체, 199 mg, 335 μmol)을 초기에 트리플루오로아세트산 2.1 ml에 충전하고, 물의 2.1 ml 및 아세토니트릴 2.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 81%, 순도 99%) 168 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.65), 0.939 (6.29), 0.957 (14.00), 0.975 (6.81), 1.157 (2.65), 1.175 (5.29), 1.193 (2.72), 1.235 (0.88), 1.615 (0.76), 1.632 (1.09), 1.640 (0.98), 1.649 (1.31), 1.658 (1.20), 1.667 (1.11), 1.675 (1.24), 1.694 (0.90), 1.917 (1.16), 1.989 (9.69), 2.329 (0.43), 2.670 (0.50), 2.711 (0.40), 3.473 (15.68), 3.486 (16.00), 4.003 (0.99), 4.021 (2.61), 4.039 (2.63), 4.057 (1.15), 4.133 (0.97), 4.838 (5.71), 4.851 (12.52), 4.864 (5.69), 4.897 (0.77), 7.533 (3.62), 7.555 (6.94), 7.577 (3.68), 7.585 (1.23), 7.964 (5.89), 7.993 (5.83), 8.826 (10.47), 10.373 (4.13), 10.397 (3.99).
실시예 172
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 A)
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체) 209 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 90% n-헵탄 /10% 에탄올; 유량: 19 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 240 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 A: 84 mg (98.5% ee)
Rt = 14.72분 [HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 90% n-헵탄 /10% 에탄올; 검출: 240 nm].
실시예 173
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 B)
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (라세미체) 209 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 90% n-헵탄 /10% 에탄올; 유량: 19 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 240 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.
거울상이성질체 B: 75 mg (96.8% ee)
Rt = 17.24분 [HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AD-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 90% n-헵탄 /10% 에탄올; 검출: 240 nm].
실시예 174
6-플루오로-7-[3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
tert-부틸 4-[3-플루오로-5-옥소-6-{[1,1,1,2,2-펜타플루오로펜탄-3-일]카르바모일}-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물, 204 mg, 287 μmol)를 초기에 디클로로메탄 1.6 ml에 충전하고, 트리플루오로아세트산 (780 μl, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 2종의 부분입체이성질체의 부분입체이성질체 혼합물로서의 목적 화합물 63 mg (이론치의 48%, 순도 96%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.55), -0.008 (4.61), 0.008 (4.48), 0.146 (0.55), 0.943 (7.10), 0.961 (16.00), 0.980 (7.69), 1.142 (0.40), 1.622 (0.93), 1.640 (1.25), 1.647 (1.10), 1.656 (1.48), 1.666 (1.36), 1.675 (1.28), 1.683 (1.48), 1.701 (1.02), 1.924 (1.29), 2.086 (2.96), 2.324 (2.65), 2.368 (0.70), 2.574 (3.33), 2.604 (1.48), 2.637 (2.57), 2.668 (3.19), 2.694 (1.65), 2.711 (0.60), 2.842 (2.77), 2.872 (2.22), 2.971 (1.32), 2.997 (2.27), 3.025 (1.22), 3.145 (1.00), 3.159 (1.89), 3.172 (2.80), 3.186 (3.63), 3.200 (1.94), 3.214 (2.01), 3.228 (3.54), 3.241 (2.90), 3.254 (1.74), 3.268 (1.00), 3.952 (2.22), 3.984 (2.08), 4.040 (2.55), 4.071 (2.43), 4.599 (3.14), 4.612 (6.76), 4.625 (3.03), 4.829 (0.86), 4.856 (1.10), 4.881 (1.12), 4.906 (0.83), 5.755 (1.89), 7.513 (1.39), 7.541 (4.86), 7.564 (4.85), 7.592 (1.36), 8.058 (7.61), 8.092 (7.46), 8.894 (13.63), 10.304 (4.75), 10.329 (4.58).
실시예 175
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (80.0 mg, 165 μmol)을 초기에 DMF 1.6 ml에 충전하고, (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (25.3 mg, 181 μmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 ml, 0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 반응 용액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 84%, 순도 99%) 76 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.86분; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.324 (0.76), 0.334 (1.15), 0.347 (1.18), 0.358 (0.93), 0.370 (0.45), 0.503 (0.84), 0.514 (1.21), 0.527 (1.01), 0.537 (0.84), 0.548 (0.87), 0.567 (1.07), 0.578 (1.01), 0.588 (0.93), 0.600 (0.76), 0.612 (0.48), 0.625 (0.56), 0.635 (0.65), 0.646 (1.01), 0.656 (0.98), 0.670 (0.90), 1.174 (0.48), 1.183 (0.70), 1.194 (1.18), 1.203 (0.87), 1.215 (1.12), 1.227 (0.67), 1.235 (0.59), 1.940 (16.00), 1.951 (15.83), 2.328 (0.42), 2.670 (0.45), 3.883 (0.67), 4.342 (0.62), 4.363 (1.04), 4.384 (1.04), 4.404 (0.56), 5.171 (2.64), 7.164 (4.63), 7.188 (4.66), 8.009 (3.34), 8.041 (3.28), 8.429 (7.55), 10.623 (2.41), 10.646 (2.30).
실시예 176
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-[2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 203 μmol)를 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, [4-메틸피페라진-2-일]메탄올 (30.5 mg, 95% 순도, 223 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.177 ml, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 제조하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 분획을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 2종의 부분입체이성질체의 부분입체이성질체 혼합물로서의 목적 화합물 48 mg (이론치의 39%, 순도 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.35), 0.006 (0.98), 0.335 (0.88), 0.340 (0.92), 0.345 (0.84), 0.350 (0.72), 0.519 (0.80), 0.529 (1.19), 0.539 (1.05), 0.547 (0.88), 0.555 (0.82), 0.571 (0.99), 0.579 (0.93), 0.588 (0.79), 0.597 (0.67), 0.633 (0.54), 0.642 (0.71), 0.650 (0.98), 0.654 (0.82), 0.659 (0.97), 0.662 (0.95), 0.670 (0.94), 0.676 (0.47), 0.679 (0.47), 1.188 (0.47), 1.195 (0.69), 1.204 (1.16), 1.211 (0.85), 1.220 (1.14), 1.230 (0.71), 1.236 (0.54), 1.837 (0.54), 1.844 (0.67), 1.861 (1.09), 1.867 (1.10), 1.884 (0.69), 1.891 (0.56), 1.989 (0.93), 1.996 (1.01), 2.012 (1.03), 2.019 (0.90), 2.113 (16.00), 2.516 (1.06), 2.520 (0.93), 2.524 (0.85), 2.697 (1.08), 2.719 (1.00), 2.830 (1.56), 2.853 (1.45), 3.028 (0.41), 3.051 (0.73), 3.076 (0.41), 3.594 (1.65), 3.606 (2.39), 3.618 (1.66), 3.784 (0.85), 3.811 (0.80), 4.261 (0.89), 4.359 (0.58), 4.376 (0.98), 4.393 (0.95), 4.409 (0.52), 4.700 (0.98), 4.710 (1.87), 4.720 (0.93), 7.518 (0.66), 7.541 (1.37), 7.552 (0.92), 7.564 (1.39), 7.586 (0.64), 8.032 (4.28), 8.060 (4.10), 8.869 (7.42), 10.394 (2.60), 10.413 (2.45).
실시예 177
N-[(1R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-7-[(4S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
탄산칼륨 (34.1 mg, 0.28 mmol)을 초기에 충전하고, 가열 용기에 의해 건조시켰다. 아르곤 하에, 아세트산팔라듐 (II) (4 mg, 0.02 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (16 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 이어서 탈기된 디옥산 (1.8 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 7-클로로-N-[(1R)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-1-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (80.0 mg, 165 μmol) 및 (4S)-4-히드록시피롤리딘-2-온 (20.0 mg, 198 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 아세토니트릴/TFA/물을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 30/1)에 의해 정제하였다. 잔류물에서 디클로로메탄을 제거하고, 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 재정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 8%, 순도 99%) 총 7 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.34), 0.008 (1.96), 0.348 (1.04), 0.361 (0.95), 0.372 (0.65), 0.383 (0.41), 0.541 (0.62), 0.553 (0.94), 0.569 (1.18), 0.586 (1.28), 0.596 (0.84), 0.607 (0.75), 0.617 (0.61), 0.644 (0.46), 0.653 (0.48), 0.664 (1.03), 0.674 (0.74), 0.681 (0.68), 1.141 (1.13), 1.207 (0.41), 1.216 (0.57), 1.228 (1.04), 1.236 (1.08), 1.248 (1.04), 1.260 (0.64), 1.268 (0.44), 1.948 (15.80), 1.952 (16.00), 2.117 (0.51), 2.278 (1.13), 2.326 (1.59), 2.523 (1.30), 2.808 (1.25), 2.824 (1.27), 2.852 (1.11), 2.868 (1.11), 3.338 (1.55), 3.704 (1.16), 3.717 (1.45), 3.731 (1.26), 3.744 (1.08), 4.358 (1.48), 4.379 (1.07), 4.399 (0.86), 4.420 (0.46), 5.318 (3.02), 5.327 (2.97), 7.181 (2.48), 7.204 (2.52), 8.530 (2.92), 8.554 (2.87), 8.690 (7.03), 10.281 (1.93), 10.304 (1.87).
실시예 178
7-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (30.0 mg, 68.3 μmol)을 DMF 0.7 ml 중에 용해시키고, HATU (31 mg, 0.08 mmol), DIPEA (42 μl, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (S)-1,1,1-트리플루오로-2-부틸아민 히드로클로라이드 (13.4 mg, 81.9 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴의 1 N 염산 및 1 ml 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 24.3 mg (99% 순도, 이론치의 64%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.33), 0.008 (2.22), 0.950 (7.18), 0.969 (16.00), 0.987 (7.85), 1.604 (1.08), 1.622 (1.42), 1.629 (1.29), 1.639 (1.73), 1.647 (1.54), 1.657 (1.50), 1.664 (1.69), 1.682 (1.29), 1.851 (1.31), 1.861 (1.48), 1.869 (1.52), 1.879 (1.73), 1.886 (1.50), 1.895 (1.33), 1.904 (1.12), 1.914 (0.95), 2.328 (0.76), 2.367 (0.82), 2.524 (3.03), 2.670 (0.85), 2.711 (0.87), 3.073 (0.80), 3.695 (0.85), 3.904 (1.80), 4.014 (1.23), 4.734 (1.42), 4.755 (1.35), 5.201 (4.80), 7.558 (3.87), 7.580 (6.82), 7.601 (3.79), 7.999 (7.53), 8.031 (7.41), 8.841 (12.89), 10.329 (5.19), 10.353 (5.00).
실시예 179
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-7-[3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 203 μmol)을 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, [1-메틸피페라진-2-일]메탄올 디히드로클로라이드 (47.6 mg, 95% 순도, 223 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 ml, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 제조하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 분획을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 66%, 순도 98%) 80 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.54), 0.008 (2.44), 0.320 (0.70), 0.330 (1.13), 0.343 (1.11), 0.354 (0.86), 0.366 (0.43), 0.517 (0.75), 0.528 (1.13), 0.541 (1.03), 0.550 (1.17), 0.569 (1.20), 0.579 (0.95), 0.589 (0.86), 0.600 (0.71), 0.614 (0.44), 0.629 (0.61), 0.638 (0.58), 0.649 (1.05), 0.659 (0.90), 0.665 (0.84), 0.671 (0.81), 0.685 (0.41), 1.183 (0.45), 1.191 (0.64), 1.203 (1.10), 1.212 (0.80), 1.223 (1.09), 1.235 (0.67), 1.244 (0.41), 1.932 (0.57), 1.940 (0.71), 1.948 (0.92), 1.957 (0.94), 1.965 (0.73), 1.973 (0.61), 2.079 (0.61), 2.101 (1.15), 2.108 (1.16), 2.130 (0.70), 2.137 (0.62), 2.179 (16.00), 2.524 (0.77), 2.697 (1.34), 2.727 (1.23), 2.849 (0.99), 2.874 (1.10), 2.882 (1.17), 2.907 (0.98), 3.107 (0.61), 3.134 (1.08), 3.162 (0.62), 3.212 (0.61), 3.228 (0.90), 3.241 (1.15), 3.254 (1.03), 3.270 (0.72), 3.481 (0.67), 3.492 (0.98), 3.504 (0.87), 3.520 (0.82), 3.531 (0.54), 3.949 (0.97), 3.978 (0.88), 4.146 (1.17), 4.179 (1.10), 4.355 (0.56), 4.376 (1.00), 4.397 (0.97), 4.417 (0.50), 4.505 (1.26), 4.518 (2.74), 4.531 (1.23), 7.499 (0.64), 7.528 (1.83), 7.540 (0.75), 7.551 (1.81), 7.580 (0.61), 8.071 (3.31), 8.105 (3.22), 8.876 (5.71), 10.386 (2.30), 10.410 (2.21).
실시예 180
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-(디메틸아미노)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (250 mg, 642 μmol), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-아민 (118 mg, 707 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (340 μl, 1.9 mmol)을 초기에 에틸 아세테이트 6.5 ml에 충전하고, T3P 용액 (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (1.5 ml, 50% 순도, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 추가로, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-아민 (53.6 mg, 321 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (57 μl, 0.32 mmol) 및 T3P 용액 (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드) (188 μl, 50% 순도, 325 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 추가로, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-아민 (60 mg, 359 μmol) 및 T3P 용액 (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드) (750 μl, 50% 순도, 1.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 80℃에서 계속하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/물 + 2% 포름산 구배)로 다시 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4 mg (100% 순도, 이론치의 1%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (2.86), 2.328 (0.40), 2.367 (0.43), 3.019 (16.00), 3.023 (15.23), 6.302 (0.75), 6.320 (0.99), 6.345 (1.00), 6.363 (0.65), 7.699 (1.01), 7.706 (1.39), 7.722 (1.62), 7.729 (2.54), 7.745 (2.44), 7.752 (2.62), 7.762 (1.88), 7.773 (1.09), 8.037 (4.69), 8.071 (4.62), 8.948 (8.99), 11.276 (3.01), 11.301 (2.88).
실시예 181
7-(3,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 290 μmol) (거울상이성질체적으로 순수함)을 초기에 N,N-디메틸포름아미드 2.9 ml에 충전하고, 및 트랜스-피페리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (49.0 mg, 319 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (칼럼: 레프로실 125x30; 10μ, 유량: 50 ml/분, 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 105 mg (이론치의 61%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.93분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.69), -0.008 (6.10), 0.008 (6.04), 0.146 (0.75), 1.230 (1.66), 1.389 (12.14), 1.406 (12.23), 1.771 (1.42), 1.782 (1.57), 1.791 (1.57), 1.814 (1.30), 2.329 (0.82), 2.367 (0.63), 2.671 (0.91), 2.711 (0.63), 3.292 (4.47), 3.350 (2.26), 3.367 (1.51), 3.447 (2.63), 3.530 (1.48), 3.549 (1.69), 3.773 (2.87), 3.806 (2.51), 4.892 (7.52), 4.901 (7.61), 4.970 (0.63), 4.999 (7.34), 5.010 (8.15), 5.034 (1.30), 5.058 (1.12), 7.554 (4.32), 7.576 (7.67), 7.597 (4.26), 8.022 (8.51), 8.057 (8.39), 8.889 (16.00), 10.392 (5.55), 10.416 (5.37).
실시예 182
7-(3,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1)
7-(3,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 105 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 / 20% 에탄올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 46.5 mg (>99% de)
Rt = 1.411분 [HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF-3, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm].
수득된 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 레프로실 125x30; 10 μ, 유량: 50 ml/분, 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산)로 다시 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36 mg (이론치의 21%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.92분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.88), -0.008 (7.15), 0.008 (7.01), 0.146 (0.88), 1.205 (1.69), 1.230 (1.76), 1.238 (1.66), 1.389 (13.36), 1.406 (13.46), 1.762 (1.52), 1.771 (1.66), 1.781 (1.80), 1.804 (1.52), 1.814 (1.37), 2.324 (0.74), 2.328 (1.02), 2.666 (0.81), 2.670 (1.13), 2.675 (0.85), 2.711 (0.39), 3.272 (4.09), 3.283 (4.58), 3.351 (2.54), 3.368 (1.73), 3.419 (1.06), 3.445 (3.03), 3.527 (1.62), 3.548 (1.80), 3.571 (1.27), 3.773 (3.07), 3.778 (3.24), 3.805 (2.85), 4.890 (8.88), 4.899 (8.92), 4.969 (0.70), 4.997 (9.23), 5.007 (9.73), 5.033 (1.41), 5.057 (1.16), 5.077 (0.60), 7.555 (4.44), 7.577 (7.72), 7.598 (4.37), 8.023 (9.59), 8.057 (9.41), 8.889 (16.00), 10.392 (6.13), 10.415 (5.89).
실시예 183
7-(3,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 2)
7-(3,4-디히드록시피페리딘-1-일)-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물) 105 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 / 20% 에탄올; 유량 15 ml/분; 온도: 25℃, 검출: 210 nm)에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다.
부분입체이성질체 2: 46.7 mg (98.6% de)
Rt = 1.818분 [HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF-3, 1 ml/분; 3 μm, 50 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm].
수득된 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 레프로실 125x30; 10 μ, 유량: 50 ml/분, 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산)로 다시 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (이론치의 22%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.53), -0.008 (4.75), 0.008 (4.93), 0.146 (0.53), 1.141 (1.14), 1.205 (1.62), 1.229 (1.72), 1.388 (13.04), 1.405 (13.14), 1.771 (1.42), 1.781 (1.62), 1.791 (1.77), 1.814 (1.42), 1.824 (1.34), 2.117 (0.53), 2.328 (1.19), 2.670 (1.21), 3.270 (3.77), 3.292 (4.95), 3.348 (2.43), 3.365 (1.69), 3.448 (2.91), 3.530 (1.54), 3.552 (1.79), 3.774 (3.24), 3.800 (2.86), 4.891 (8.24), 4.901 (8.32), 4.999 (8.47), 5.009 (9.30), 5.034 (1.34), 5.058 (1.19), 5.077 (0.66), 7.554 (4.73), 7.576 (8.44), 7.598 (4.65), 8.022 (9.48), 8.056 (9.15), 8.889 (16.00), 10.391 (5.79), 10.415 (5.69).
실시예 184
6-플루오로-7-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (70.0 mg, 135 μmol) (거울상이성질체적으로 순수함)를 초기에 N,N-디메틸포름아미드 1.4 ml에 충전하고, 및 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (15.0 mg, 149 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (82 μl, 470 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (칼럼: 레프로실 125x30; 10 μ, 유량: 50 ml/분, 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 51 mg (이론치의 65%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.44), 0.008 (3.51), 0.146 (0.41), 1.386 (13.38), 1.403 (13.45), 1.811 (3.37), 1.927 (3.17), 2.329 (0.89), 2.367 (0.93), 2.670 (0.96), 2.711 (0.96), 3.263 (2.00), 3.276 (3.17), 3.290 (3.65), 3.598 (0.62), 4.634 (0.62), 4.966 (0.65), 4.986 (1.17), 5.009 (1.38), 5.029 (1.34), 5.053 (1.17), 5.073 (0.62), 7.500 (1.51), 7.525 (6.09), 7.548 (6.23), 7.573 (1.62), 7.982 (8.77), 8.015 (8.57), 8.846 (16.00), 10.451 (5.85), 10.474 (5.68).
실시예 185
6-플루오로-7-[(2R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (70.0 mg, 135 μmol) (거울상이성질체적으로 순수함)을 초기에 N,N-디메틸포름아미드 1.4 ml, 및 (2R)-피페리딘-2-일메탄올 (17.1 mg, 149 μmol)에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (82 μl, 470 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (칼럼: 레프로실 125x30; 10 μ, 유량: 50 ml/분, 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 47 mg (이론치의 58%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), -0.008 (3.95), 0.008 (4.02), 0.146 (0.46), 1.388 (14.45), 1.406 (14.10), 1.470 (2.22), 1.520 (3.70), 1.529 (4.02), 1.549 (6.66), 1.577 (2.64), 1.721 (2.29), 1.741 (2.15), 2.328 (1.06), 2.367 (1.02), 2.671 (1.02), 2.711 (0.99), 2.919 (1.27), 2.949 (2.36), 2.981 (1.27), 3.475 (1.13), 3.492 (1.83), 3.503 (2.85), 3.518 (3.10), 3.533 (2.15), 3.558 (1.37), 3.574 (2.36), 3.587 (2.04), 3.852 (2.15), 3.885 (1.97), 4.287 (2.43), 4.660 (3.42), 4.673 (7.47), 4.687 (3.31), 4.967 (0.63), 4.988 (1.16), 5.010 (1.34), 5.030 (1.37), 5.055 (1.16), 5.076 (0.67), 7.533 (1.73), 7.546 (4.16), 7.553 (4.83), 7.569 (4.83), 7.576 (4.30), 7.589 (1.69), 7.996 (9.37), 8.031 (9.13), 8.870 (16.00), 10.399 (5.92), 10.423 (5.67).
실시예 186
6-플루오로-7-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (70.0 mg, 135 μmol) (거울상이성질체적으로 순수함)를 초기에 N,N-디메틸포름아미드 1.4 ml 에 충전하고, 4-(히드록시메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (24.9 mg, 149 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 610 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (칼럼: 레프로실 125x30; 10 μ, 유량: 50 ml/분, 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 55 mg (이론치의 66%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.92), -0.008 (8.27), 0.008 (7.14), 0.146 (0.92), 1.311 (4.72), 1.345 (6.17), 1.388 (13.79), 1.405 (13.76), 1.504 (2.72), 1.534 (4.37), 1.567 (2.07), 2.328 (1.00), 2.367 (1.00), 2.670 (1.00), 2.711 (0.89), 3.142 (11.28), 3.156 (11.34), 3.249 (2.98), 3.280 (5.93), 3.891 (4.66), 3.923 (4.28), 4.324 (14.08), 4.562 (3.31), 4.576 (7.56), 4.590 (3.25), 4.968 (0.65), 4.989 (1.15), 5.009 (1.39), 5.033 (1.45), 5.055 (1.18), 5.076 (0.65), 7.558 (5.37), 7.580 (10.13), 7.603 (5.34), 8.036 (9.12), 8.070 (8.86), 8.886 (16.00), 10.389 (6.11), 10.413 (5.85).
실시예 187
7-[4,4-비스(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (70.0 mg, 135 μmol) (거울상이성질체적으로 순수함)을 초기에 N,N-디메틸포름아미드 1.4 ml에 충전하고, 및 피페리딘-4,4-디일디메탄올 히드로클로라이드 (27.0 mg, 149 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 610 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 RP-HPLC (칼럼: 레프로실 125x30; 10 μ, 유량: 50 ml/분, 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 45 mg (이론치의 53%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.02분; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.58), 0.008 (4.01), 0.146 (0.58), 1.347 (6.26), 1.361 (7.91), 1.375 (6.74), 1.387 (9.36), 1.404 (8.55), 2.328 (0.61), 2.367 (0.68), 2.671 (0.66), 2.710 (0.68), 3.271 (14.94), 3.285 (16.00), 3.507 (5.81), 3.520 (7.20), 4.405 (4.49), 4.419 (9.86), 4.432 (4.11), 4.967 (0.48), 4.988 (0.76), 5.009 (0.91), 5.031 (0.89), 5.054 (0.76), 7.555 (3.37), 7.577 (6.24), 7.600 (3.27), 8.020 (5.48), 8.055 (5.27), 8.873 (9.38), 10.399 (3.85), 10.424 (3.63).
실시예 188
6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-[(2R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 95.8 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, (2R)-피페리딘-2-일메탄올 (12.1 mg, 105 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 μl, 340 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 74%, 순도 100%) 43 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.37분; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.378 (1.60), 1.476 (2.24), 1.534 (3.84), 1.555 (6.73), 1.725 (2.33), 1.743 (2.24), 2.328 (1.90), 2.366 (0.52), 2.670 (2.12), 2.710 (0.80), 2.930 (1.23), 2.960 (2.27), 2.992 (1.32), 3.494 (1.75), 3.506 (2.83), 3.520 (3.01), 3.535 (1.97), 3.578 (2.30), 3.866 (2.09), 3.899 (1.97), 4.298 (2.43), 4.679 (2.73), 4.692 (5.59), 4.705 (2.76), 6.325 (1.75), 6.347 (1.84), 7.547 (1.75), 7.567 (4.82), 7.583 (4.88), 7.604 (1.81), 8.034 (8.97), 8.068 (8.60), 8.541 (0.64), 8.995 (16.00), 11.231 (5.71), 11.256 (5.44).
실시예 189
6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 95.8 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, 4-(히드록시메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (18.6 mg, 95% 순도, 105 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (75 μl, 430 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 50%, 순도 100%) 30 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.05분; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.46), -0.008 (5.62), 0.008 (3.80), 0.146 (0.44), 1.320 (4.64), 1.353 (5.97), 1.505 (2.67), 1.515 (3.07), 1.538 (4.37), 1.546 (4.30), 1.570 (2.28), 1.580 (1.92), 2.329 (0.77), 2.671 (0.81), 3.146 (11.34), 3.160 (11.17), 3.262 (3.24), 3.291 (7.90), 3.569 (0.46), 3.907 (4.70), 3.940 (4.16), 4.332 (14.24), 4.565 (3.63), 4.579 (8.00), 4.593 (3.38), 6.307 (1.30), 6.331 (1.78), 6.348 (1.80), 6.367 (1.23), 7.573 (5.26), 7.595 (9.59), 7.617 (5.06), 8.073 (9.13), 8.107 (8.75), 9.009 (16.00), 11.219 (5.76), 11.244 (5.41).
실시예 190
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-[(2R)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 99.1 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, (2R)-피페리딘-2-일메탄올 (12.6 mg, 109 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.6 μl, 50 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 추가의 (2R)-피페리딘-2-일메탄올 (5.7 mg, 50 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.6 μl, 50 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 63%, 순도 99%) 37 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.26분; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), -0.008 (7.81), 0.008 (7.07), 0.146 (0.93), 1.339 (1.30), 1.525 (9.67), 1.545 (8.81), 1.616 (2.67), 1.647 (2.17), 1.745 (3.97), 2.328 (1.86), 2.367 (0.68), 2.670 (1.98), 2.711 (0.68), 2.921 (2.17), 2.954 (1.61), 3.002 (1.74), 3.031 (0.99), 3.473 (1.74), 3.489 (3.22), 3.500 (6.02), 3.515 (7.75), 3.529 (6.20), 3.581 (2.54), 3.859 (4.59), 3.892 (4.28), 4.286 (3.16), 4.660 (3.10), 4.697 (4.90), 6.300 (1.05), 6.317 (2.67), 6.335 (3.78), 6.360 (3.91), 6.378 (2.60), 6.397 (0.99), 8.037 (9.92), 8.071 (10.23), 8.339 (4.53), 8.357 (4.09), 8.629 (16.00), 8.635 (15.32), 8.956 (9.80), 11.224 (12.84), 11.250 (12.34).
실시예 191
7-[4,4-비스(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 95.8 μmol)를 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, 피페리딘-4,4-디일디메탄올 히드로클로라이드 (20.2 mg, 95% 순도, 105 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (75 μl, 430 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 85%, 순도 100%) 52 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.07분; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.354 (7.76), 1.368 (10.28), 1.382 (8.05), 2.328 (1.17), 2.670 (1.30), 3.276 (15.51), 3.285 (16.00), 3.520 (7.34), 3.534 (9.74), 4.423 (5.58), 6.287 (0.42), 6.304 (1.10), 6.329 (1.52), 6.347 (1.61), 6.365 (1.05), 7.571 (4.40), 7.592 (8.22), 7.614 (4.45), 8.058 (7.63), 8.092 (7.49), 8.996 (13.58), 11.232 (5.36), 11.258 (5.09).
실시예 192
6-플루오로-7-[3-히드록시-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 94% 순도, 182 μmol) (거울상이성질체적으로 순수함)를 초기에 DMF 2 ml에 충전하고, 3-(히드록시메틸)피페리딘-3-올 (26.2 mg, 200 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 640 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 79%, 순도 100%) 88 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.03분; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.00), -0.008 (14.16), 0.008 (7.76), 0.146 (0.94), 1.273 (2.39), 1.387 (15.20), 1.404 (15.48), 1.599 (1.18), 1.628 (4.19), 1.655 (4.40), 2.328 (1.52), 2.670 (1.59), 2.901 (1.97), 3.105 (1.39), 3.132 (4.12), 3.149 (6.34), 3.164 (4.43), 3.177 (1.49), 3.192 (1.28), 3.770 (2.53), 3.803 (2.25), 3.834 (2.81), 3.868 (2.35), 4.241 (10.29), 4.655 (3.15), 4.669 (6.20), 4.683 (2.84), 4.988 (1.25), 5.013 (1.42), 5.032 (1.42), 5.056 (1.18), 7.556 (3.71), 7.566 (4.71), 7.579 (4.68), 7.598 (2.01), 7.971 (7.48), 8.005 (7.34), 8.875 (16.00), 10.424 (5.44), 10.447 (5.23).
실시예 193
6-플루오로-7-[(2S,3S)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-메틸부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 188 μmol)를 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하고, (2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (37.6 mg, 244 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 850 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 81%, 순도 100%) 93 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.08분; MS (ESIpos): m/z = 613 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.03), 0.008 (2.80), 1.681 (16.00), 1.953 (1.23), 1.969 (1.25), 2.073 (0.51), 3.478 (1.10), 4.273 (0.92), 5.176 (1.16), 5.185 (1.14), 7.531 (1.06), 7.550 (1.89), 7.570 (1.10), 7.993 (2.68), 8.026 (2.62), 8.783 (5.55), 10.556 (4.22).
실시예 194
6-플루오로-7-[(2S,3S)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (80.0 mg, 155 μmol)을 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, (2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (30.9 mg, 201 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 700 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 81%, 순도 100%) 75 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.98분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.46), -0.008 (11.75), 0.008 (11.23), 0.146 (1.43), 1.386 (12.95), 1.403 (13.01), 1.953 (3.41), 1.970 (3.44), 2.328 (1.14), 2.367 (0.42), 2.670 (1.17), 2.711 (0.42), 3.481 (3.05), 4.272 (2.50), 4.964 (0.62), 4.986 (1.10), 5.006 (1.33), 5.028 (1.30), 5.051 (1.14), 5.072 (0.58), 5.185 (2.82), 7.531 (2.89), 7.552 (5.16), 7.569 (2.86), 7.976 (7.30), 8.008 (7.08), 8.032 (0.42), 8.848 (16.00), 10.446 (5.71), 10.470 (5.52).
실시예 195
7-[4,4-비스(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 99.1 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, 피페리딘-4,4-디일디메탄올 히드로클로라이드 (20.8 mg, 95% 순도, 109 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (78 μl, 450 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 59%, 순도 99%) 36 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.96분; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (0.66), 1.378 (1.01), 1.393 (0.69), 3.278 (1.57), 3.291 (1.64), 3.312 (16.00), 3.529 (0.79), 4.413 (0.47), 4.427 (1.05), 4.440 (0.47), 8.061 (0.74), 8.095 (0.72), 8.636 (0.86), 8.642 (0.82), 8.958 (1.64), 11.226 (0.46), 11.251 (0.44).
실시예 196
6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 100% 순도, 192 μmol)를 초기에 DMF 2.1 ml에 충전하고, 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (71.8 mg, 249 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 670 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 주말 동안 정치하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 79%, 순도 99%) 89 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.31분; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.33), 0.008 (2.26), 4.656 (16.00), 6.297 (0.41), 6.316 (0.57), 6.339 (0.61), 7.556 (1.64), 7.578 (2.94), 7.600 (1.63), 8.020 (2.85), 8.049 (2.83), 8.965 (4.77), 11.258 (1.92), 11.284 (1.84).
실시예 197
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 99.1 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (11 μl, 99% 순도, 110 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μl, 350 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 52%, 98% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.17분; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.37), 0.146 (1.76), 1.820 (7.75), 1.934 (7.70), 2.328 (2.31), 2.670 (2.69), 2.711 (0.66), 3.160 (2.09), 3.576 (1.54), 4.710 (1.43), 6.309 (2.91), 6.328 (4.23), 6.352 (4.40), 6.369 (2.97), 8.021 (10.28), 8.054 (10.17), 8.284 (2.97), 8.309 (3.30), 8.335 (3.68), 8.353 (1.87), 8.557 (1.87), 8.612 (16.00), 8.939 (11.22), 8.954 (9.68), 11.287 (12.70), 11.312 (12.10).
실시예 198
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 99.1 μmol)를 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, 4-(히드록시메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (19.2 mg, 95% 순도, 109 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (78 μl, 450 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 밤새 아세토니트릴/물로부터 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22.3 mg (이론치의 37%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 600 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.70), -0.008 (6.17), 0.008 (5.68), 0.146 (0.70), 1.235 (0.55), 1.284 (0.76), 1.298 (1.40), 1.312 (1.56), 1.347 (3.39), 1.383 (2.11), 1.491 (1.10), 1.524 (1.89), 1.543 (1.89), 1.566 (1.92), 1.598 (0.89), 2.041 (1.13), 2.328 (1.01), 2.366 (0.43), 2.670 (1.13), 2.710 (0.52), 3.147 (10.11), 3.162 (10.20), 3.233 (1.01), 3.266 (2.08), 3.912 (2.81), 4.329 (12.64), 4.564 (2.93), 4.578 (6.81), 4.592 (2.96), 6.318 (0.98), 6.343 (1.50), 6.360 (1.59), 6.379 (1.04), 8.076 (7.76), 8.110 (7.60), 8.354 (1.74), 8.360 (2.05), 8.382 (3.11), 8.399 (1.92), 8.405 (2.02), 8.638 (8.98), 8.645 (8.52), 8.969 (16.00), 11.212 (5.31), 11.238 (5.07).
실시예 199
6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 95.8 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하고, (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (11 μl, 99% 순도, 110 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 μl, 340 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 구배)에 의해 정제하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 증발에 의해 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% 포름산의 첨가를 갖는 물 구배)로 다시 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결건조하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 14.2 mg (이론치의 25%, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.27분; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.99), 0.146 (0.93), 1.821 (3.92), 1.933 (3.51), 2.328 (1.13), 2.367 (0.90), 2.670 (1.25), 2.711 (0.87), 3.346 (1.19), 3.603 (0.64), 4.641 (0.64), 6.299 (1.39), 6.317 (2.03), 6.341 (2.15), 6.360 (1.36), 7.518 (1.74), 7.540 (6.68), 7.563 (6.85), 7.587 (1.92), 8.020 (8.68), 8.052 (8.57), 8.974 (16.00), 11.291 (6.45), 11.316 (6.16).
실시예 200
6-플루오로-7-[6-히드록시-1,4-디아제판-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
1,4-디아제판-6-올 디히드로브로마이드 (37.6 mg, 135 μmol)을 초기에 DMF 0.26 ml 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)에 충전하였다. 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함) (100 mg, 193 μmol)을 DMF 0.79 ml 중에 용해시키고, 제1 혼합물에 천천히 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 아세토니트릴, 물 및 TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 32%, 순도 99%) 37 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.01), -0.008 (8.78), 0.008 (8.35), 0.146 (1.01), 0.853 (0.86), 1.234 (1.21), 1.387 (11.18), 1.404 (11.23), 2.156 (0.61), 2.328 (1.59), 2.366 (0.56), 2.570 (3.81), 2.670 (4.29), 2.697 (1.59), 3.627 (1.89), 3.854 (1.84), 3.878 (1.67), 4.729 (1.49), 4.989 (0.98), 5.010 (1.09), 5.033 (1.14), 5.754 (11.43), 7.541 (3.56), 7.547 (3.63), 7.564 (4.21), 7.584 (1.51), 7.993 (7.97), 8.027 (7.80), 8.868 (16.00), 10.414 (4.90), 10.438 (4.79).
실시예 201
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
7-클로로-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1) (100 mg, 184 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하였다. (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (30.8 mg, 221 μmol)를 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 920 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 90%, 순도 98%) 103 mg을 수득하였다.
거울상이성질체 1: ee > 97%, Rt = 7.703분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 1 ml/분, 30℃; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.56), -0.008 (4.36), 0.008 (4.16), 0.146 (0.52), 0.308 (0.79), 0.320 (1.84), 0.332 (2.92), 0.345 (3.15), 0.357 (2.45), 0.369 (1.11), 0.486 (0.86), 0.497 (2.37), 0.509 (3.34), 0.521 (2.94), 0.533 (2.22), 0.545 (1.02), 0.566 (1.01), 0.576 (1.14), 0.587 (2.39), 0.599 (2.71), 0.609 (2.26), 0.620 (1.96), 0.633 (1.13), 0.650 (1.29), 0.670 (2.35), 0.683 (2.68), 0.696 (2.09), 0.717 (0.67), 1.207 (0.50), 1.219 (1.14), 1.227 (1.75), 1.240 (2.91), 1.249 (2.16), 1.260 (2.69), 1.272 (1.47), 1.281 (0.95), 2.328 (0.94), 2.367 (0.61), 2.670 (0.98), 2.711 (0.58), 3.066 (1.02), 3.700 (1.05), 3.906 (2.19), 4.022 (1.54), 4.434 (0.67), 4.457 (1.66), 4.479 (2.15), 4.501 (2.09), 4.522 (1.69), 4.545 (0.63), 5.202 (4.77), 7.556 (3.48), 7.577 (6.29), 7.597 (3.48), 8.011 (9.15), 8.043 (8.99), 8.838 (16.00), 10.542 (6.29), 10.566 (6.04).
실시예 202
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
7-클로로-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2) (100 mg, 184 μmol)을 초기에 DMF 1 ml에 충전하였다. (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (30.8 mg, 221 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 920 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 92%, 순도 98%) 105 mg을 수득하였다.
거울상이성질체 2: ee > 96.5%. Rt = 6.54분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 1 ml/분, 30℃; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), 0.146 (0.64), 0.308 (0.75), 0.321 (1.88), 0.333 (2.90), 0.345 (3.19), 0.357 (2.48), 0.369 (1.09), 0.487 (0.83), 0.499 (2.31), 0.511 (3.27), 0.523 (2.86), 0.534 (2.19), 0.547 (1.02), 0.566 (0.95), 0.588 (2.37), 0.600 (2.70), 0.609 (2.25), 0.621 (1.97), 0.634 (1.13), 0.650 (1.24), 0.671 (2.36), 0.684 (2.66), 0.696 (2.08), 0.718 (0.67), 1.206 (0.50), 1.227 (1.70), 1.239 (2.83), 1.249 (2.23), 1.260 (2.64), 1.271 (1.51), 1.293 (0.42), 2.328 (0.94), 2.367 (0.42), 2.671 (0.99), 2.710 (0.41), 3.074 (1.03), 3.691 (1.09), 3.903 (2.19), 4.017 (1.59), 4.432 (0.64), 4.455 (1.67), 4.477 (2.14), 4.498 (2.12), 4.520 (1.69), 4.544 (0.63), 5.203 (5.43), 7.555 (4.56), 7.577 (8.29), 7.598 (4.45), 8.012 (8.76), 8.044 (8.61), 8.838 (16.00), 10.543 (6.02), 10.568 (5.80).
실시예 203
N-(1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (70.0 mg, 131 μmol)을 초기에 DMF 0.7 ml에 충전하였다. (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (22.0 mg, 157 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 660 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 88%, 순도 98%) 71 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (5.38), 0.008 (4.77), 0.146 (0.65), 0.458 (1.16), 0.469 (2.08), 0.481 (3.81), 0.493 (4.94), 0.505 (5.07), 0.516 (3.30), 0.527 (2.52), 0.552 (1.70), 0.564 (3.47), 0.578 (4.05), 0.586 (5.38), 0.600 (4.90), 0.608 (3.68), 0.622 (4.87), 0.633 (4.05), 0.645 (5.89), 0.658 (4.94), 0.672 (1.97), 0.685 (2.55), 0.699 (4.87), 0.710 (5.55), 0.723 (4.26), 0.733 (2.72), 0.747 (1.02), 1.175 (0.65), 1.518 (1.60), 1.533 (3.51), 1.540 (3.74), 1.553 (6.26), 1.567 (3.51), 1.574 (3.17), 1.589 (1.36), 1.988 (1.16), 2.086 (5.69), 2.328 (1.09), 2.367 (0.71), 2.670 (1.23), 2.711 (0.78), 3.072 (0.95), 3.684 (1.02), 3.901 (2.04), 4.021 (1.67), 5.198 (4.36), 5.754 (3.34), 7.553 (3.88), 7.575 (6.98), 7.595 (3.91), 8.034 (9.12), 8.066 (8.99), 8.776 (16.00), 9.878 (11.85).
실시예 204
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
7-클로로-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1) (150 mg, 276 μmol)을 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (480 μl, 2.8 mmol) 및 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (59.6 mg, 207 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 94%, 순도 98%) 160 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.97), -0.008 (7.80), 0.146 (0.88), 0.310 (0.64), 0.323 (0.97), 0.335 (0.97), 0.346 (0.82), 0.493 (0.74), 0.504 (1.09), 0.517 (0.92), 0.528 (0.70), 0.580 (0.80), 0.593 (0.86), 0.680 (0.88), 1.222 (0.58), 1.234 (1.01), 1.254 (0.88), 2.073 (9.20), 2.327 (1.58), 2.366 (0.74), 2.670 (1.58), 2.710 (0.74), 4.272 (0.43), 4.446 (0.70), 4.468 (0.86), 4.489 (0.82), 4.511 (0.64), 4.655 (16.00), 7.541 (1.70), 7.563 (3.25), 7.585 (1.73), 7.999 (2.88), 8.027 (2.85), 8.833 (5.07), 10.507 (1.95), 10.531 (1.91).
실시예 205
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1) (150 mg, 247 μmol)를 초기에 트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 물 20 mmol)에 충전하고, 물 1.5 ml 및 아세토니트릴 1.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 73%, 순도 98%) 총 115 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.47), 0.146 (0.44), 0.304 (0.53), 0.316 (1.31), 0.328 (2.04), 0.340 (2.20), 0.352 (1.72), 0.365 (0.74), 0.483 (0.59), 0.495 (1.58), 0.507 (2.26), 0.519 (1.97), 0.531 (1.51), 0.542 (0.72), 0.563 (0.67), 0.585 (1.65), 0.597 (1.87), 0.607 (1.59), 0.618 (1.38), 0.630 (0.76), 0.648 (0.85), 0.669 (1.65), 0.682 (1.90), 0.694 (1.43), 0.715 (0.46), 1.223 (1.12), 1.235 (1.99), 1.245 (1.56), 1.256 (1.80), 1.268 (1.01), 2.329 (0.50), 2.671 (0.54), 3.475 (15.57), 3.488 (16.00), 4.131 (1.02), 4.425 (0.49), 4.448 (1.17), 4.470 (1.51), 4.492 (1.47), 4.514 (1.19), 4.537 (0.49), 4.838 (4.89), 4.851 (11.09), 4.864 (4.84), 7.532 (3.57), 7.554 (6.85), 7.576 (3.60), 7.971 (5.68), 8.000 (5.62), 8.814 (10.62), 10.540 (4.12), 10.564 (3.97).
실시예 206
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
7-클로로-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2) (150 mg, 276 μmol)를 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (480 μl, 2.8 mmol) 및 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (59.6 mg, 207 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 91%, 순도 98%) 155 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.311 (0.62), 0.323 (0.97), 0.335 (1.03), 0.347 (0.80), 0.494 (0.75), 0.505 (1.08), 0.517 (0.94), 0.529 (0.72), 0.580 (0.79), 0.592 (0.89), 0.601 (0.73), 0.613 (0.63), 0.646 (0.40), 0.667 (0.77), 0.680 (0.88), 0.692 (0.68), 1.222 (0.54), 1.234 (0.98), 1.245 (0.72), 1.255 (0.87), 1.267 (0.48), 2.073 (6.92), 4.423 (0.41), 4.447 (0.70), 4.468 (0.86), 4.490 (0.81), 4.512 (0.64), 4.656 (16.00), 7.541 (1.69), 7.563 (3.20), 7.585 (1.69), 7.999 (2.70), 8.028 (2.69), 8.833 (4.83), 10.508 (1.95), 10.532 (1.89).
실시예 207
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
N-[1-시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필]-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2) (145 mg, 239 μmol)을 초기에 트리플루오로아세트산 1.5 ml에 충전하고, 물 1.5 ml 및 아세토니트릴 1.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 72%, 순도 98%) 총 109 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.99분; MS (ESIpos): m/z = 625 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.39), -0.008 (10.57), 0.008 (10.54), 0.146 (1.26), 0.315 (1.31), 0.327 (2.02), 0.339 (2.27), 0.351 (1.72), 0.364 (0.76), 0.494 (1.61), 0.506 (2.27), 0.518 (1.97), 0.530 (1.58), 0.562 (0.68), 0.585 (1.64), 0.597 (1.88), 0.606 (1.56), 0.616 (1.37), 0.630 (0.76), 0.648 (0.85), 0.668 (1.64), 0.681 (1.91), 0.693 (1.47), 1.222 (1.17), 1.235 (2.13), 1.244 (1.56), 1.255 (1.86), 1.267 (1.01), 2.328 (1.50), 2.367 (0.98), 2.670 (1.31), 2.710 (0.82), 3.473 (15.78), 3.486 (16.00), 4.138 (1.01), 4.424 (0.46), 4.448 (1.17), 4.470 (1.53), 4.492 (1.50), 4.512 (1.15), 4.536 (0.49), 4.836 (5.16), 4.850 (11.96), 4.863 (5.00), 7.531 (3.88), 7.553 (7.18), 7.575 (3.74), 7.970 (6.53), 7.999 (6.39), 8.813 (11.85), 10.539 (4.31), 10.563 (4.01).
실시예 208
N-(1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (65.0 mg, 111 μmol)을 초기에 DMF 0.61 ml에 충전하였다. (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (18.6 mg, 134 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 μl, 560 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 추출하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올: 30/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 52%, 순도 97%) 39 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.11분; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.39), -0.008 (11.73), 0.146 (1.28), 0.458 (1.22), 0.481 (3.72), 0.494 (5.46), 0.507 (4.88), 0.516 (3.66), 0.530 (2.18), 0.573 (1.63), 0.585 (3.57), 0.607 (5.78), 0.621 (5.05), 0.642 (5.31), 0.653 (4.70), 0.665 (6.04), 0.678 (4.62), 0.746 (2.09), 0.759 (4.73), 0.771 (5.69), 0.782 (4.94), 0.795 (3.37), 1.236 (0.41), 1.583 (1.57), 1.603 (4.07), 1.618 (6.21), 1.633 (3.80), 1.652 (1.34), 2.328 (1.48), 2.367 (1.02), 2.670 (1.48), 2.711 (0.96), 2.731 (2.90), 2.891 (3.72), 3.069 (1.13), 3.692 (1.13), 3.902 (2.38), 4.017 (1.66), 5.202 (4.79), 7.551 (4.24), 7.573 (7.64), 7.594 (4.18), 7.952 (0.46), 8.036 (9.03), 8.068 (8.94), 8.781 (16.00), 9.849 (11.73).
실시예 209
N-(1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 206 μmol)을 초기에 DMF 1.1 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (360 μl, 2.1 mmol) 및 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (44.6 mg, 155 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 83%, 순도 99%) 103 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.29), 0.467 (0.73), 0.477 (1.28), 0.489 (1.66), 0.501 (1.73), 0.512 (1.08), 0.523 (0.83), 0.549 (0.55), 0.561 (1.16), 0.575 (1.38), 0.583 (1.83), 0.597 (2.14), 0.612 (1.47), 0.621 (1.72), 0.635 (2.11), 0.648 (1.72), 0.661 (0.65), 0.674 (0.87), 0.688 (1.65), 0.699 (1.84), 0.711 (1.41), 0.723 (0.91), 1.157 (0.53), 1.175 (1.07), 1.193 (0.55), 1.234 (0.46), 1.511 (0.59), 1.526 (1.23), 1.533 (1.33), 1.547 (2.25), 1.561 (1.23), 1.568 (1.10), 1.582 (0.48), 1.989 (1.96), 4.021 (0.56), 4.039 (0.57), 4.653 (16.00), 7.540 (1.63), 7.562 (3.02), 7.584 (1.63), 8.022 (2.63), 8.052 (2.62), 8.774 (4.75), 9.847 (3.87).
실시예 210
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
N-(1,1-디시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (101 mg, 169 μmol)을 초기에 트리플루오로아세트산 1.1 ml에 충전하고, 물 1.1 ml 및 아세토니트릴 1.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 69%, 순도 98%) 73 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.04분; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.53), -0.008 (5.14), 0.008 (3.74), 0.146 (0.41), 0.477 (2.86), 0.490 (3.72), 0.501 (3.85), 0.523 (2.02), 0.549 (1.30), 0.560 (2.71), 0.575 (3.25), 0.583 (4.07), 0.597 (4.09), 0.617 (3.56), 0.638 (4.71), 0.651 (3.83), 0.664 (1.54), 0.679 (1.91), 0.693 (3.58), 0.704 (4.17), 0.716 (3.19), 0.727 (2.12), 1.233 (0.56), 1.398 (0.74), 1.513 (1.40), 1.528 (3.00), 1.535 (3.25), 1.549 (5.10), 1.563 (2.94), 1.570 (2.49), 1.584 (1.01), 2.073 (0.82), 2.328 (1.36), 2.366 (0.60), 2.670 (1.15), 2.710 (0.43), 3.472 (15.94), 3.485 (16.00), 4.119 (1.05), 4.834 (4.67), 4.847 (11.54), 4.861 (4.71), 7.530 (4.15), 7.551 (7.26), 7.573 (4.17), 7.992 (8.12), 8.021 (7.88), 8.752 (14.09), 9.875 (9.11).
실시예 211
N-(1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-클로로-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 171 μmol)를 초기에 DMF 0.93 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μl, 1.7 mmol), 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (37.0 mg, 128 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 70%, 순도 99%) 78 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.66), -0.023 (0.56), -0.008 (5.12), 0.008 (4.77), 0.146 (0.63), 0.476 (1.08), 0.489 (1.56), 0.503 (1.47), 0.524 (0.69), 0.569 (0.47), 0.581 (1.08), 0.603 (1.73), 0.617 (1.90), 0.628 (1.56), 0.640 (1.72), 0.654 (1.83), 0.666 (1.34), 0.733 (0.65), 0.747 (1.38), 0.759 (1.65), 0.769 (1.41), 0.783 (0.97), 1.175 (0.44), 1.234 (0.81), 1.575 (0.48), 1.596 (1.18), 1.611 (1.90), 1.625 (1.10), 1.988 (0.81), 2.328 (0.74), 2.366 (0.55), 2.523 (1.79), 2.665 (0.58), 2.670 (0.79), 2.710 (0.54), 4.653 (16.00), 7.538 (1.67), 7.559 (3.03), 7.581 (1.69), 8.025 (3.04), 8.054 (2.96), 8.777 (5.19), 9.818 (3.56).
실시예 212
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-N-(1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
N-(1,1-디시클로프로필-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (75.0 mg, 116 μmol)를 초기에 트리플루오로아세트산 0.73 ml에 충전하고, 물 0.73 ml 및 아세토니트릴 0.73 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 56%, 순도 98%) 44 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.16분; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.64), -0.008 (5.04), 0.008 (4.74), 0.146 (0.55), 0.491 (3.45), 0.504 (3.22), 0.526 (1.41), 0.582 (2.36), 0.604 (3.62), 0.618 (3.82), 0.645 (3.27), 0.658 (3.89), 0.671 (2.90), 0.752 (2.98), 0.764 (3.70), 0.776 (3.18), 1.235 (0.62), 1.599 (2.63), 1.614 (4.19), 1.627 (2.53), 2.328 (1.31), 2.368 (0.64), 2.670 (1.41), 2.710 (0.52), 3.471 (15.83), 3.484 (16.00), 4.132 (1.04), 4.835 (5.06), 4.849 (12.18), 4.862 (4.99), 7.528 (3.94), 7.551 (6.85), 7.572 (3.84), 7.995 (7.42), 8.024 (7.12), 8.757 (13.07), 9.846 (7.81).
실시예 213
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1) (150 mg, 268 μmol)을 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (470 μl, 2.7 mmol) 및 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (57.9 mg, 201 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 72%, 순도 98%) 123 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.102 (16.00), 4.657 (10.77), 4.678 (0.51), 4.708 (0.42), 4.753 (0.44), 4.780 (0.42), 7.539 (1.26), 7.561 (2.36), 7.583 (1.24), 8.032 (2.26), 8.061 (2.18), 8.856 (4.05), 10.687 (1.25), 10.713 (1.19).
실시예 214
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
아세토니트릴 1.6 ml, 물 1.6 ml 및 트리플루오로아세트산 1.6 ml를 6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1) (120 mg, 98% 순도, 189 μmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 83%, 순도 98%) 총 102 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.02), 0.008 (0.91), 1.104 (16.00), 2.328 (0.56), 2.670 (0.54), 3.472 (5.03), 3.486 (5.11), 4.680 (0.43), 4.707 (0.43), 4.754 (0.46), 4.780 (0.45), 4.839 (1.68), 4.853 (4.05), 4.866 (1.67), 7.530 (1.27), 7.552 (2.42), 7.574 (1.30), 8.004 (2.43), 8.033 (2.39), 8.837 (4.32), 10.716 (1.34), 10.742 (1.24).
실시예 215
6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2) (150 mg, 268 μmol)를 초기에 DMF 1.5 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (470 μl, 2.7 mmol) 및 에탄디오산 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1:2) (57.9 mg, 201 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 72%, 순도 98%) 122 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.66), 0.008 (0.52), 1.102 (16.00), 2.524 (0.75), 4.656 (10.99), 4.678 (0.52), 4.706 (0.46), 4.752 (0.45), 4.778 (0.43), 7.539 (1.20), 7.561 (2.29), 7.583 (1.22), 8.032 (2.18), 8.061 (2.14), 8.856 (3.81), 10.686 (1.28), 10.713 (1.22).
실시예 216
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
아세토니트릴 1.6 ml, 물 1.6 ml 및 트리플루오로아세트산 1.6 ml를 6-플루오로-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2) (120 mg, 98% 순도, 189 μmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 79%, 순도 98%)의 97 mg의 총을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 0.008 (0.79), 1.105 (16.00), 3.473 (5.01), 3.486 (5.13), 4.681 (0.40), 4.707 (0.41), 4.754 (0.42), 4.781 (0.42), 4.839 (1.70), 4.853 (4.02), 4.866 (1.66), 7.530 (1.22), 7.552 (2.31), 7.574 (1.21), 8.004 (2.16), 8.033 (2.10), 8.838 (3.89), 10.716 (1.29), 10.742 (1.23).
실시예 217
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1) (100 mg, 179 μmol)을 초기에 DMF 0.97 ml에 충전하였다. (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (29.9 mg, 214 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 890 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 등용매: 디클로로메탄/메탄올 = 50/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 60%, 순도 98%) 69 mg을 수득하였다.
거울상이성질체 1: de > 88%. Rt = 5.356분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 1 ml/분, 70℃; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 627 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.17), 0.008 (0.96), 1.109 (16.00), 2.523 (0.73), 3.903 (0.47), 4.761 (0.41), 4.787 (0.41), 5.205 (0.97), 7.554 (0.90), 7.576 (1.58), 7.596 (0.88), 8.044 (2.11), 8.076 (2.07), 8.861 (3.54), 10.720 (1.27), 10.747 (1.22).
실시예 218
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-[1,1,1,2,2-펜타플루오로-4,4-디메틸펜탄-3-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2) (100 mg, 179 μmol)을 초기에 DMF 0.97 ml에 충전하였다. (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (29.9 mg, 214 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 890 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물/아세토니트릴/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 등용매: 디클로로메탄/메탄올 = 50/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 63%, 순도 98%) 72 mg을 수득하였다.
거울상이성질체 2: de > 88.5%. Rt = 4.677분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 1 ml/분, 70℃; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 627 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.06), 0.008 (0.99), 1.109 (16.00), 2.074 (0.44), 2.523 (0.76), 3.912 (0.47), 4.713 (0.41), 4.760 (0.42), 4.788 (0.41), 5.208 (1.00), 7.554 (0.82), 7.575 (1.47), 7.595 (0.79), 8.044 (2.15), 8.076 (2.10), 8.861 (3.89), 10.720 (1.28), 10.746 (1.21).
실시예 219
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (100 mg, 228 μmol)을 초기에 DMF 1.0 ml에 충전하고, HATU (95.2 mg, 250 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 910 μmol)을 첨가하고, (2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (25 μl, 250 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 60%, 순도 98%) 74 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (3.06), 0.008 (2.77), 1.365 (15.90), 1.383 (16.00), 2.328 (0.77), 2.366 (0.83), 2.670 (0.83), 2.710 (0.77), 3.068 (0.77), 3.690 (0.81), 3.899 (1.79), 4.009 (1.19), 4.861 (1.19), 4.881 (1.83), 4.902 (1.85), 4.921 (1.15), 4.939 (0.42), 5.196 (3.96), 7.556 (3.94), 7.578 (7.04), 7.599 (3.87), 7.988 (7.81), 8.020 (7.73), 8.837 (13.58), 10.382 (5.10), 10.405 (4.90).
실시예 220
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (80.0 mg, 182 μmol)을 초기에 DMF 1.4 ml에 충전하고, HATU (83.1 mg, 219 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 820 μmol)을 첨가하고, 2,2,2-트리플루오르에탄아민 (21.6 mg, 219 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 농후한-층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 35%, 순도 98%) 34 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.03), 2.328 (0.64), 2.367 (0.59), 2.670 (0.55), 2.711 (0.56), 3.058 (0.83), 3.677 (0.89), 3.902 (1.78), 4.192 (1.23), 4.217 (3.82), 4.233 (4.22), 4.241 (3.96), 4.257 (3.78), 4.282 (1.17), 5.196 (5.02), 7.556 (3.74), 7.578 (6.60), 7.599 (3.65), 7.995 (8.81), 8.026 (8.46), 8.838 (16.00), 10.299 (2.67), 10.316 (5.50), 10.332 (2.37).
실시예 221
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (회전장애이성질체 혼합물) (326 mg, 715 μmol)을 초기에 DMF 3.1 ml에 충전하고, HATU (299 mg, 787 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (500 μl, 2.9 mmol)을 첨가하고, 2,2,2-트리플루오르에탄아민 (62 μl, 790 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 첨가하고, 반응 용액을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 49%, 순도 95%) 200 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.90), 0.008 (1.89), 2.073 (6.60), 2.328 (0.43), 2.366 (0.46), 2.670 (0.51), 2.710 (0.49), 3.014 (0.51), 3.228 (0.52), 3.692 (0.57), 3.897 (1.15), 4.011 (0.80), 4.192 (0.87), 4.216 (2.57), 4.233 (2.83), 4.241 (2.64), 4.257 (2.58), 4.282 (0.79), 5.196 (3.43), 5.754 (16.00), 7.685 (0.54), 7.692 (0.86), 7.702 (0.91), 7.708 (0.98), 7.716 (1.72), 7.725 (1.81), 7.731 (1.85), 7.738 (2.30), 7.748 (2.06), 7.762 (1.52), 7.998 (5.32), 8.030 (5.29), 8.788 (10.64), 10.315 (1.72), 10.331 (3.64), 10.347 (1.65).
실시예 222
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 197 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 / 25% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 1: 84 mg (입체화학적 순도 99%)
Rt = 10.527분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% n-헵탄 / 20% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.86), 0.008 (0.79), 2.073 (16.00), 2.328 (0.48), 2.670 (0.47), 3.896 (0.71), 4.192 (0.56), 4.216 (1.54), 4.233 (1.68), 4.241 (1.55), 4.257 (1.50), 4.282 (0.44), 5.195 (1.82), 7.685 (0.64), 7.691 (0.96), 7.708 (1.10), 7.715 (1.58), 7.738 (2.03), 7.763 (1.24), 7.999 (3.81), 8.030 (3.71), 8.788 (8.47), 10.315 (1.09), 10.332 (2.20), 10.348 (0.96).
실시예 223
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 197 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 / 25% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 2: 84 mg (입체화학적 순도 99%)
Rt = 13.695분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% n-헵탄 / 20% 이소프로판올 + 0.2% DEA; 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.69), 2.073 (16.00), 2.328 (0.42), 2.670 (0.40), 3.902 (0.66), 4.192 (0.49), 4.216 (1.51), 4.233 (1.61), 4.241 (1.49), 4.257 (1.48), 4.281 (0.45), 5.196 (2.26), 7.695 (0.64), 7.702 (0.93), 7.717 (0.95), 7.725 (2.09), 7.730 (1.75), 7.740 (1.30), 7.751 (1.78), 7.761 (0.81), 7.998 (3.70), 8.030 (3.57), 8.789 (8.25), 10.315 (1.05), 10.331 (2.13), 10.347 (0.95).
실시예 224
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (회전장애이성질체 혼합물) (200 mg, 439 μmol)을 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하고, HATU의 (184 mg, 483 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μl, 1.8 mmol)을 첨가하고, (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (48 μl, 480 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 간단하게 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 97%, 순도 98%) 240 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.936 (16.00), 0.951 (15.00), 1.364 (9.71), 1.370 (9.62), 1.382 (9.80), 2.327 (1.73), 2.366 (1.96), 2.409 (2.10), 2.669 (1.69), 2.690 (5.70), 2.710 (1.60), 2.961 (1.78), 3.889 (1.73), 4.880 (2.05), 5.196 (4.88), 7.715 (2.23), 7.749 (3.69), 7.993 (7.79), 8.025 (7.52), 8.790 (11.94), 10.401 (4.06), 10.425 (4.33).
실시예 225
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 238 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 / 25% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 45℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 1: 82 mg (입체화학적 순도 >99%)
Rt = 5.024분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 75% 이소헥산 / 25% 2-프로판올; 검출: 220 nm; 30℃].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.60), 0.008 (2.07), 1.365 (15.87), 1.382 (16.00), 2.328 (0.50), 2.670 (0.58), 2.710 (0.44), 3.008 (0.82), 3.226 (0.85), 3.685 (0.85), 3.897 (1.62), 4.007 (1.21), 4.842 (0.45), 4.861 (1.19), 4.880 (1.79), 4.901 (1.84), 4.920 (1.18), 4.939 (0.42), 5.196 (4.26), 7.684 (1.46), 7.691 (2.04), 7.707 (2.51), 7.714 (3.53), 7.730 (1.57), 7.738 (4.02), 7.749 (2.24), 7.765 (2.80), 7.771 (1.97), 7.994 (7.83), 8.026 (7.66), 8.790 (15.94), 10.404 (5.16), 10.427 (4.94).
실시예 226
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 238 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 75% n-헵탄 / 25% 이소프로판올; 유량 15 ml/분; 온도: 45℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 2: 97 mg (입체화학적 순도 >99%)
Rt = 5.970분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 OX-H, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 75% 이소헥산 / 25% 2-프로판올; 검출: 220 nm; 30℃].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.15), 0.008 (1.11), 1.371 (15.90), 1.388 (16.00), 3.040 (0.78), 3.214 (0.79), 3.687 (0.79), 3.892 (1.56), 4.007 (1.16), 4.842 (0.43), 4.861 (1.15), 4.881 (1.74), 4.901 (1.80), 4.920 (1.14), 4.938 (0.40), 5.197 (5.26), 7.696 (1.32), 7.703 (2.00), 7.719 (2.02), 7.726 (5.20), 7.740 (2.37), 7.750 (4.75), 7.761 (1.73), 7.993 (7.49), 8.025 (7.38), 8.788 (14.24), 10.401 (5.13), 10.425 (4.92).
실시예 227
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (회전장애이성질체 혼합물) (200 mg, 439 μmol)을 초기에 DMF 1.9 ml에 충전하고, HATU (184 mg, 483 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μl, 1.8 mmol)을 첨가하고, (2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (48 μl, 480 μmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 간단하게 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 96%, 순도 98%) 237 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.936 (16.00), 0.951 (14.58), 1.369 (6.83), 1.382 (6.68), 2.327 (0.76), 2.366 (0.73), 2.410 (2.10), 2.427 (2.17), 2.671 (0.62), 2.690 (1.63), 2.709 (0.51), 2.945 (1.23), 2.961 (1.57), 2.978 (1.45), 3.695 (0.70), 3.897 (1.41), 4.861 (0.87), 4.880 (1.32), 4.899 (1.29), 5.194 (3.33), 7.717 (1.99), 7.741 (2.83), 7.992 (3.63), 8.024 (3.64), 8.788 (6.15), 10.401 (2.85), 10.424 (2.73).
실시예 228
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 1)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 235 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 / 20% 에탄올; 유량 15 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 1: 89.4 mg (입체화학적 순도 >99%)
Rt = 6.076분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.70), 0.008 (1.45), 1.364 (14.98), 1.382 (15.05), 2.328 (0.41), 2.367 (0.45), 2.690 (1.41), 2.711 (0.46), 3.032 (0.73), 3.212 (0.75), 3.686 (0.73), 3.899 (1.50), 4.005 (1.04), 4.842 (0.41), 4.861 (1.09), 4.880 (1.66), 4.900 (1.68), 4.920 (1.05), 5.196 (4.33), 7.694 (1.34), 7.701 (2.01), 7.717 (2.15), 7.724 (4.15), 7.731 (3.32), 7.741 (2.73), 7.747 (3.08), 7.753 (3.30), 7.763 (1.74), 7.993 (7.70), 8.024 (7.55), 8.790 (16.00), 10.402 (4.83), 10.425 (4.63).
실시예 229
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 2)
1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (회전장애이성질체 혼합물) 235 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 80% n-헵탄 / 20% 에탄올; 유량 15 ml/분; 온도: 40℃, 검출: 220 nm)에 의해 회전장애이성질체로 분리하였다.
회전장애이성질체 2: 95.7 mg (입체화학적 순도 >99%)
Rt = 7.196분 [분석용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE, 1 ml/분; 5 μm, 250 x 4.6 mm; 이동상: 80% 이소헥산 / 20% 에탄올; 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 3): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.62), 0.008 (1.41), 1.244 (0.79), 1.258 (0.97), 1.272 (0.54), 1.370 (15.93), 1.388 (16.00), 2.366 (0.45), 2.710 (0.46), 3.012 (0.80), 3.240 (0.83), 3.692 (0.82), 3.892 (1.67), 4.008 (1.18), 4.842 (0.44), 4.861 (1.18), 4.880 (1.76), 4.901 (1.80), 4.920 (1.17), 4.938 (0.42), 5.196 (3.63), 7.686 (1.44), 7.693 (2.00), 7.709 (2.44), 7.716 (3.55), 7.740 (4.63), 7.748 (2.20), 7.758 (2.62), 7.762 (2.72), 7.769 (1.86), 7.993 (7.82), 8.024 (7.71), 8.788 (15.55), 10.401 (5.16), 10.424 (4.94).
실시예 230
7-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
6-플루오로-N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)-7-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (88.0 mg, 99% 순도, 149 μmol)를 초기에 아세토니트릴 930 μl에 충전하고, 물 930 μl 및 트리플루오로아세트산 930 μl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴 / 물 / 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 약간의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 62%, 순도 100%) 56.0 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.95분; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.90), -0.008 (7.60), 0.008 (7.41), 0.146 (0.92), 1.157 (0.56), 1.175 (1.07), 1.193 (0.56), 1.989 (1.96), 2.328 (0.67), 2.367 (0.42), 2.671 (0.73), 2.711 (0.44), 3.475 (15.50), 3.489 (16.00), 4.021 (0.69), 4.039 (0.67), 4.142 (1.21), 4.842 (5.05), 4.855 (11.74), 4.868 (4.99), 6.294 (0.86), 6.312 (1.25), 6.336 (1.32), 6.354 (0.84), 7.546 (3.66), 7.568 (6.71), 7.590 (3.68), 7.991 (6.48), 8.020 (6.43), 8.945 (11.99), 11.295 (4.16), 11.320 (4.05).
실시예 231
N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-7-(피롤리딘-1-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
GP3에 따라, 7-클로로-N-[(1S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 80.0 mg (162 μmol)을 피롤리딘 27 μl (320 μmol) 및 디메틸포름아미드 1.0 ml 중 N,N-디이소프로필에틸아민 110 μl (650 μmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 약간의 아세토니트릴로 희석하고, 정제용 HPLC (칼럼: 아세토니트릴 / 물 / 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 51.1 mg (이론치의 59%, 약 96% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.42), 0.146 (0.41), 0.319 (1.90), 0.329 (3.08), 0.342 (3.03), 0.353 (2.43), 0.365 (1.16), 0.500 (0.75), 0.512 (2.08), 0.523 (3.11), 0.536 (2.78), 0.547 (3.13), 0.555 (2.37), 0.566 (3.17), 0.576 (2.59), 0.587 (2.34), 0.597 (1.95), 0.611 (1.18), 0.626 (1.63), 0.636 (1.55), 0.647 (2.81), 0.657 (2.44), 0.663 (2.34), 0.670 (2.33), 0.682 (1.12), 0.691 (0.77), 1.166 (0.55), 1.178 (1.16), 1.187 (1.72), 1.198 (2.98), 1.208 (2.16), 1.219 (2.96), 1.231 (1.96), 1.239 (1.14), 1.252 (0.47), 1.840 (8.25), 2.329 (0.52), 2.671 (0.59), 4.334 (0.42), 4.353 (1.62), 4.374 (2.83), 4.396 (2.79), 4.416 (1.47), 7.536 (5.42), 7.558 (10.40), 7.580 (5.46), 7.975 (7.58), 8.007 (7.54), 8.821 (16.00), 10.476 (6.10), 10.500 (5.89).
실시예 232
6-브로모-7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함)
실온에서, 3.47 g (19.5 mmol)1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (NBS) 및 2,2'-(E)-디아젠-1,2-디일비스(2-메틸프로판니트릴) (AIBN) 41.0 mg (250 μmol)을 아세토니트릴 120 ml 중 7-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함) 4.99 g (9.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발에 의해 그의 원래 부피의 절반으로 농축시키고, 물 및 디클로로메탄에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 정상-상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.75 g (이론치의 48%, 100% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.11), 0.008 (1.87), 1.386 (9.88), 1.403 (10.35), 1.793 (1.40), 1.849 (1.45), 1.861 (0.98), 1.872 (1.33), 2.074 (0.47), 2.328 (0.74), 2.670 (0.92), 3.461 (1.15), 3.580 (1.46), 4.271 (2.45), 4.980 (3.99), 4.987 (4.14), 5.029 (1.16), 5.052 (0.98), 7.550 (3.37), 7.573 (5.83), 7.594 (3.28), 8.456 (16.00), 8.871 (12.06), 10.322 (4.09), 10.346 (4.07).
실시예 233
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-N-[3-메틸-1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-일]-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (75.0 mg, 171 μmol)을 초기에 DMF 1.3 ml에 충전하고, HATU (77.9 mg, 205 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 770 μmol)을 첨가하고, 3-메틸-1-(트리플루오로메톡시)부탄-2-아민 히드로클로라이드 (라세미) (42.5 mg, 205 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 용액을 물로 3회 추출하고, 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 아세토니트릴/물/TFA를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)를 사용하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 66%, 순도 97%) 68.6 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.44), 0.008 (1.38), 0.960 (15.75), 0.977 (16.00), 1.939 (0.91), 1.956 (1.47), 1.973 (1.41), 1.989 (0.85), 2.328 (0.46), 2.524 (1.29), 2.670 (0.53), 3.073 (0.42), 3.679 (0.45), 3.915 (0.96), 4.115 (0.89), 4.128 (1.21), 4.146 (2.56), 4.170 (3.20), 4.181 (1.89), 4.200 (2.19), 4.214 (2.11), 4.225 (1.36), 4.239 (0.74), 5.196 (2.32), 7.553 (1.98), 7.575 (3.41), 7.596 (1.90), 8.014 (4.52), 8.045 (4.46), 8.768 (7.51), 10.088 (2.55), 10.109 (2.43).
실시예 234
6-플루오로-7-(3-메틸-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일)-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함) (30.0 mg, 57.9 μmol)를 초기에 DMF 0.32 ml에 충전하였다. 3-메틸-1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 히드로클로라이드 (라세미) (14.3 mg, 69.5 μmol)를 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μl, 290 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 아세토니트릴/물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 90%, 순도 97%) 35 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.01분; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.51), -0.008 (4.35), 0.146 (0.48), 1.387 (4.65), 1.404 (4.66), 2.054 (0.50), 2.247 (0.51), 2.328 (0.89), 2.670 (0.90), 2.839 (16.00), 4.989 (0.42), 5.012 (0.48), 5.030 (0.50), 5.053 (0.42), 5.754 (2.25), 7.540 (1.30), 7.562 (2.34), 7.583 (1.26), 8.057 (2.81), 8.089 (2.79), 8.645 (3.24), 8.862 (4.26), 10.407 (2.00), 10.431 (1.94).
실시예 235
7-(2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.4]논-7-일)-6-플루오로-4-옥소-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일]-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-일)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체적으로 순수함) (75.0 mg, 145 μmol)을 초기에 DMF 0.79 ml에 충전하였다. 1,3,7-트리아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 히드로클로라이드 (라세미) (33.3 mg, 174 μmol)을 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 720 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세토니트릴/물/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴/0.1% TFA의 첨가를 갖는 물 구배)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 (이론치의 87%, 순도 99%) 81 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.064 (0.65), -0.008 (2.78), 0.008 (2.31), 1.235 (0.44), 1.387 (14.93), 1.404 (14.88), 2.063 (1.52), 2.236 (1.54), 2.324 (0.96), 2.328 (1.26), 2.367 (0.89), 2.523 (2.50), 2.670 (1.12), 2.675 (0.84), 2.710 (0.77), 3.589 (0.68), 4.967 (0.72), 4.989 (1.28), 5.012 (1.52), 5.031 (1.56), 5.056 (1.26), 5.075 (0.68), 7.545 (5.71), 7.567 (10.68), 7.589 (5.69), 8.053 (9.66), 8.085 (9.42), 8.390 (11.36), 8.865 (16.00), 10.409 (6.74), 10.433 (6.48), 10.876 (9.42).
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는, 이들 실시예로 본 발명을 제한하는 것 없이 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재한다.
약어 및 두문자어:
B-1. 기능적 M2-GIRK1/4 활성화 시험
단독 오르토스테릭 효능제에 의한 M2 수용체의 활성화 및 양성 알로스테릭 조정제 (PAM)에 의한 오르토스테릭 유도 활성화의 알로스테릭 부스팅 둘 다는 세포-기반 기능적 GIRK1/4 활성 시험에 의해 결정될 수 있다. M2 수용체에 대한 오르토스테릭 효능제 (내인성 리간드: 아세틸콜린)의 결합은 수용체 활성화 또는 활성 수용체 입체형태에 유리한 평형에서의 이동 방식으로 수용체 입체형태의 변화를 유도한다. M2 수용체에 대한 오르토스테릭 효능제의 결합 및 따라서 그의 활성화는, 효능제의 오르토스테릭 결합 부위에 결합하지 않지만 개별 알로스테릭 결합 부위에 결합하는 양성 알로스테릭 조정제에 의해 부스팅될 수 있다.
M2 수용체의 입체형태의 효능제-유도된 변화는 Gαi 단백질 활성화를 유발한다. Gα 서브유닛의 활성화는 또한 해리로 이어지고, 따라서 Gα 서브유닛으로부터의 Gβγ 서브유닛의 방출 및 개별 하류 신호전달 캐스케이드의 활성화로 이어진다. 방출된 이종이량체 Gβγ 복합체는 GIRK1/4 칼륨 채널에 결합하며, 리간드-제어된 채널 활성화 및 개방을 유도한다 (Reuveny et al., Nature, July 1994, 370, 143-146). 생리학적 조건 하에, 그의 결과는 전기화학 구배에 따른 세포로부터의 칼륨의 선택적 유출이다. 양전하의 유출은 막횡단 전위의 저하 및 따라서 세포의 과분극으로 이어진다. 따라서 과분극의 정도는 M2 수용체의 활성화의 척도로서 간주될 수 있다.
사용되는 시험 세포는 인간 M2 수용체를 코딩하는 cDNA 및 GIRK1/4 서브유닛 둘 다를 코딩하는 cDNA로 안정하게 형질감염된 재조합 CHO-DUKX 세포주이다 (CHO-DUKX-M2-GIRK). 막횡단 전위, 또는 물질 첨가 또는 M2 활성화의 함수로서의 막횡단 전위에서의 상대적 변화는 전압-감수성 염료 (FLIPR 막 전위 검정 키트 블루, 몰레큘라 디바이시스 # R8034), 및 전용 형광 영상화 기기를 사용하는 세포 형광의 측정에 의해 결정된다.
B-1.1. 시험 물질의 알로스테릭 효력 (EC50 값)의 결정
시험 물질을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 10-포인트 용량/활성 분석을 위해 1:3.16의 단계로 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 목적하는 시험 농도에 따라서, 물질을 로딩 완충제 (조성: FLIPR 막 전위 검정 키트 블루 (10 mg/ml) 0.6 ml, 브릴리언트 블랙 (10 mg/ml) 0.6 ml, 2 mM CaCl2 및 2 mM KCl ad 50 ml 소듐 글루코네이트 타이로드 (PAA, #T21-155)) 중에서 사전 희석하였다.
MEM 알파 배지 (10% FCS, 2% 글루타맥스, 1 mg/ml 젠티신으로 보충됨) 중에 배양된 리포터 세포를 μ클리어/블랙 그라이너 세포 배양 플레이트 (#781092)에서 384-웰당 30 μl로 2000개 세포 (48시간 후 측정) 또는 4000개 세포 (24시간 후 측정)로 시딩하고, 37℃에서 24시간 또는 48시간 동안 인큐베이션하였다. 시딩 배지는 MEM 알파 배지 (5% FCS, 2% 글루타맥스로 보충됨, 젠티신 부재)로 이루어졌다.
특정한 측정을 위해, 배지를 제거하고, 세포에 실온에서 적어도 6분 동안 전압-감수성 염료를 적재하였다 (384-웰당 로딩 완충제 30 μl). 제1 측정에서, 5초의 기간 동안 휴지 막횡단 전위에 대한 형광의 결정이 후속되었다. 그 후, 로딩 완충제 중에 희석된 시험 물질의 각각의 경우에 10 μl를 첨가하고, 이어서 제2 측정으로 50초의 기간 동안 1초 증분으로 막횡단 전위를 결정하였다. 최종적으로, 세포를 효능제 용액 (로딩 완충제 중에 용해된 아세틸콜린) 10 μl와 혼합하였다. 아세틸콜린을 예비 시험에서 결정된 EC20에 상응하는 농도로 사용하였다. 이어서, M2-매개 GIRK1/4 활성화 또는 과분극을 제3 측정에서 60초의 기간에 걸쳐 모니터링하였다. EC50 값 (시험 화합물의 알로스테릭 효력의 정도) 및 효율 (EC20 아세틸콜린 농도에서의 아세틸콜린 효과의 부스팅의 척도)을 4-파라미터 로지스틱 함수 (힐 함수)에 의해 결정하였다.
B-1.2. 양성 협동성 (α 인자)의 결정
시험 물질을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 10-포인트 용량/활성 분석을 위해 1:3.16의 단계로 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 목적하는 시험 농도에 따라서, 물질을 로딩 완충제 (상기 참조)에서 사전 희석하였다.
MEM 알파 배지 (10% FCS, 2% 글루타맥스, 1 mg/ml 젠티신으로 보충됨) 중에 배양된 리포터 세포를 μ클리어/블랙 그라이너 세포 배양 플레이트 (#781092)에서 384-웰당 30 μl로 2000개 세포 (48시간 후 측정) 또는 4000개 세포 (24시간 후 측정)로 시딩하고, 37℃에서 24시간 또는 48시간 동안 인큐베이션하였다. 시딩 배지는 MEM 알파 배지 (5% FCS, 2% 글루타맥스로 보충됨, 젠티신 부재)로 이루어졌다.
특정한 측정을 위해, 배지를 제거하고, 세포에 실온에서 적어도 6분 동안 전압-감수성 염료를 적재하였다 (384-웰당 로딩 완충제 30 μl). 제1 측정에서, 1초 증분의 5초의 기간 동안 휴지 막횡단 전위의 결정이 후속되었다. 그 후, 로딩 완충제 중에 희석된 시험 물질의 각각의 경우에 10 μl를 첨가하고, 이어서 제2 측정으로 1초의 증분의 50초의 기간 동안 막횡단 전위를 결정하였다.
최종적으로, 세포를 효능제 용액 (로딩 완충제 중에 용해된 아세틸콜린) 10 μl와 혼합하였다. 그러나, 시험 물질의 EC50 결정과 대조적으로 (B-1.1 참조), 이를 1종의 아세틸콜린 농도를 사용하여 행하지 않고; 대신, 시험 물질의 모든 농도를 아세틸콜린 8-포인트 용량-반응 곡선과 조합하였다. 아세틸콜린 희석 시리즈에 대해, 효능제를 목적하는 최종 농도에 따라, 3 μM의 최대 최종 농도로 출발하여 1:3.16의 단계로 로딩 완충제 중에 연속적으로 사전 희석하였다. 이어서, M2-매개 GIRK1/4 활성화 또는 과분극을 제3 측정에서 1초 증분의 60초의 기간에 걸쳐 모니터링하였다. 증가하는 시험 물질의 농도의 존재 하에 아세틸콜린 용량-반응 곡선에서의 시프트를 그래프패드 프리즘에 의해 분석하고, 정량화하였다 (알로스테릭 EC50 시프트). 결정된 α 인자는 알로스테릭 효과의 강도 및 방향의 척도이다. α 값 > 1은 EC50 값의 저하 또는 알로스테릭의 존재 하에 효능제 (아세틸콜린)의 효력의 증가를 반영하고, 오르토스테릭 (아세틸콜린)과 알로스테릭 (시험 물질) 사이의 양성 협동성을 의미한다. 양성 협동성은 양성 알로스테릭 조정제의 특징이다. 반대로, α 값 < 1은 오르토스테릭과 알로스테릭 사이의 음성 협동성의 지표이고, 따라서 음성 알로스테릭 조정제로 특징화된다. α 값 = 1은 오르토스테릭과 알로스테릭 사이의 협동성 없음을 의미하며, 오르토스테릭 및 알로스테릭의 수용체에 대한 결합 친화도가 서로 영향을 미치지 않음을 의미한다. α 값의 크기가 더 클수록, 오르토스테릭과 알로스테릭 사이의 협동성의 정도도 더 커진다.
하기 표 1은 개별 작업 실시예에 대해, 이러한 검정으로부터의 EC50 및 그에 따라 결정된 효율 값 및 α 값을 열거한다 (일부 경우에 2회 이상의 독립적인 개별 결정치로부터의 평균 값으로서):
표 1
B-2. M2-Gα16 리포터 세포에 의한 기능적 Ca2+ 방출 시험
M2 수용체에 대한 시험 물질의 임의의 잠재적인 효능작용 또는 다르게는 잠재적인 알로스테릭 효과는 기능적 Ca2+ 방출 시험에 의해 결정될 수 있다. 오르토스테릭 효능제 (아세틸콜린) 또는 효능작용 효과를 갖는 다른 물질의 결합에 의한 M2 수용체의 활성화는 수용체의 입체형태의 변화로 이어지며, 이는, 내인성 상태에서, Gαi 단백질 활성화를 유발한다. 그러나, 외인성 발현된 무차별 Gαq 단백질 Gα16에 대한 M2 수용체의 커플링은 M2 수용체의 활성화 후 Gα16 단백질 활성화를 유발하며, 이는 - 하류 신호 전달 캐스케이드를 통해 - 세포내 Ca2+ 방출을 일으킨다. 세포내 Ca2+ 가동화의 정도는 따라서 M2 수용체의 활성화의 척도로서 간주될 수 있다.
사용되는 시험 세포는 인간 M2 수용체 및 Gα16 단백질을 코딩하는 cDNA 및 미토콘드리아 발현된 광단백질 clytin (mtClytin)을 코딩하는 cDNA로 안정하게 형질감염된 재조합 CHO 세포주이다 (CHO mtClytin Gα16 M2). 물질 첨가 또는 M2 활성화의 함수로서의 세포내 Ca2+ 방출의 결정은 Ca2+-감수성 염료 (플루오-8) 및 FLIPR테트라 기기 (몰레큘라 디바이시스)를 사용하는 세포 형광의 측정에 의해 실시된다.
B-2.1. 효능작용 검정
시험 물질을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 10-포인트 용량/활성 분석을 위해 1:3.16의 단계로 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 목적하는 시험 농도에 따라서, 물질을 플루오-8 완충제 중에 사전희석하였다 (100 ml 당 조성: 500 μl 프로베네시드, 2 ml 브릴리언트 블랙 (20 mg/ml), 440 μl 플루오-8, 2 mM CaCl2 ad 100 ml CAFTY 타이로드 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, pH 7.4)).
MEM 알파 배지 (10% FCS, 2% 글루타맥스로 보충됨) 중에 배양된 리포터 세포를 μ클리어/블랙 그라이너 세포 배양 플레이트 (#781092)에서 384-웰당 시딩 배지 30 μl에서 3000개 세포로 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 시딩 배지는 MEM 알파 배지 (5% FCS, 2% 글루타맥스로 보충됨)로 이루어졌다. 각각의 측정을 위해, 배지를 제거하고, 세포를, 384-웰당 플루오-8 완충제의 경우에 20 μl의 첨가 후에 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 경우에 사전 희석된 시험 물질의 384-웰당 10 μl의 첨가 후, 세포 형광을 1초의 증분으로 5분의 기간 동안 측정하였다. 각각의 시험 물질에 의한 M2 수용체의 최대 활성화의 상대 정도를, 시험 신호를 아세틸콜린의 EMax 농도 (3 μM)에 상응하는 신호에 대해 정규화함으로써 계산하였다.
B-2.2. 양성 알로스테릭 조정제 효과의 결정
아세틸콜린-매개 M2 수용체 활성화에 관한 시험 물질의 양성 협동성을 결정할 수 있도록, 이어서 참조 효능제 (아세틸콜린)를 전체 용량-반응 분석을 위해 첨가하였다. 이러한 목적을 위해, 아세틸콜린을 1 μM의 최대 최종 농도로 시작하여 1:3.16의 단계로 플루오-8 완충제 중에 연속적으로 희석하였다. 384-웰당 효능제 용액의 각 경우에 10 μl를 첨가한 후, 세포 형광을 1초의 증분으로 5분의 기간 동안 다시 측정하였다. M2 효능작용 검정 직전의 동일한 검정 플레이트를 사용하였다. 증가하는 시험 물질의 농도의 존재 하에 아세틸콜린 용량-반응 곡선에서의 시프트를 그래프패드 프리즘에 의해 분석 및 정량화하였다 (알로스테릭 EC50 시프트) (상기 참조).
B-3. 인간 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 선택성 시험
다른 인간 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 시험 물질의 임의의 잠재적인 효능작용 효과, 또는 다르게는 양성 알로스테릭 효과는 기능적 Ca2+ 방출 시험에서 결정될 수 있다 (유로핀스; GPCR프로파일러(GPCRProfiler)® Services in agonistic and allosteric mode for Mx Receptors; cat#: HTS600GPCR).
사용되는 시험 세포는 특정한 수용체로 감염된 Chem-1 또는 Chem-4 세포주였다 (케미스크린(ChemiScreen)™ M1 칼슘-최적화된 FLIPR 세포주, 유로핀스; M1: HTS044C; 케미스크린™ 칼슘-최적화된 안정한 세포주 인간 재조합 M2 무스카린성 아세틸콜린 수용체, 유로핀스; M2: HTS115C; 케미스크린™ 인간 재조합 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 칼슘-최적화된 안정한 세포주, 유로핀스; M3: HTS116C; 케미스크린™ 인간 재조합 M4 무스카린성 아세틸콜린 수용체 칼슘-최적화된 안정한 세포주, 유로핀스; M4: HTS117C; 케미스크린™ M5 칼슘-최적화된 FLIPR 세포주, 유로핀스; M5: HTS075C). 물질 시험을 FLIPR테트라 기기 (몰레큘라 디바이시스)에 의해 수행하였다.
B-3.1. 효능작용 검정
시험 물질의 임의의 잠재적 효능작용 효과를 결정하기 위해, 각각의 시험 물질을 10 μM 또는 1 μM의 최종 시험 농도로 첨가하였다. Ca2+ 방출 또는 세포 형광을 180초의 기간에 걸쳐 측정하였다. 수용체 활성화에 대한 물질 효과의 정규화에 사용되는 양성 대조군은 EMax 값에 상응하는 아세틸콜린의 농도이다.
효능작용 검정이 끝난 후, 검정 플레이트를 25℃에서 7분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 양성 알로스테릭 조정제 검정이 초기화된다.
B-3.2. 알로스테릭 조정제 검정
다른 인간 무스카린성 아세틸콜린 수용체 및 M2 수용체 자체에 대한 시험 물질의 임의의 양성 또는 음성 알로스테릭 효과를 조사하기 위해, 모든 물질 농도를 아세틸콜린 8-포인트 용량-반응 곡선과 조합하였다. 다시 효능제 용액의 첨가에 이어서 180초의 기간 동안 세포 형광의 측정이 또한 후속되었다. 아세틸콜린 용량-반응 곡선에서의 시프트 (아세틸콜린의 EC50의 최대 시프트)를 그래프패드 프리즘에 의해 분석 및 정량화하였다 (S자형 용량-반응 (가변 기울기) - EC50). 최종적으로, M2 수용체 및 M4 수용체에 대한 알로스테릭 시프트의 지수가 형성되었으며, 이는 또한 각각의 선택성의 척도로서 기능한다.
B-4. 시험관내 M2 PAM Gi 검정
인간 M2 수용체의 양성 알로스테릭 조정에 대한 시험 물질의 특징화를 위해, 재조합 M2 수용체-발현 CHO 세포에서 포르스콜린에 기인한 cAMP 상승의 카르바콜-유도된 억제를 측정하고 (이들은 cAMP-반응성 요소 (CRE)의 제어 하에 추가적으로 루시페라제 유전자를 발현함), 완전 배지 (DMEM F12 PAN 배지, 10% FCS, 1.35 mM Na 피루베이트, 20 mM Hepes, 4 mM 글루타맥스, 2% 중탄산나트륨, 1% Pen/Strep, 1% 100x 비-필수 아미노산) 25 μl 중 3000개 세포를 384 멀티타이터 플레이트 (그라이너, TC 플레이트, 흑색, 투명한 바닥)의 웰마다 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 측정 전에, 배지를 시험 배지 (옵티멤) 30 μl로 대체하고, 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 용량-반응 곡선에 따라 DMSO 중에서 다양한 농도 (출발 농도 10 mM, 희석 배율 3.16)로 제조하고, 칼슘-무함유 타이로드, 2 mM CaCl2, 0.01% BSA로 1:50 사전 희석하였다. 사전 희석된 물질 용액 10 μl를 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 인큐베이션하였다. M2 수용체를 칼슘-무함유 타이로드, 2 mM CaCl2 중 다양한 농도의 카르바콜 10 μl를 첨가함으로써 활성화시키고, 37℃, 5 % CO2에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 아데닐릴 시클라제를 칼슘-무함유 타이로드, 2 mM CaCl2 중 1 μM (최종 농도)의 포르스콜린 10 μl를 첨가함으로써 활성화시키고, 37℃, 5% CO2에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 상청액을 제거하고, 루시/트리톤 완충제 (1:1) 20 μl를 첨가한 후, 발광을 발광측정기에서 60초 동안 결정하였다.
칼슘-무함유 타이로드: 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 4.8 mM NaHCO3, pH 7.4
루시/트리톤 완충제 (1:1): 루시 완충제 (20 mM 트리신, pH 7.8, 2.67 mM 황산마그네슘, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 μM 조효소 A, 470 μM D-루시페린, 530 μM ATP)와 트리톤 완충제 (25 mM 트리스 수성 염산, pH 7.8, 25 mM Na2HPO4, 2 mM 디티오트레이톨, 3% 트리톤 X-100, 10% 글리세린)의 1:1 혼합.
EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 함수 (힐 함수)의 보조 하에 결정하였다.
B-5. 인간 M2 및 M4 수용체에 대한 FRET 경쟁적 결합 시험
M2 수용체에 대한 시험 물질의 직접 결합 및 시험 물질의 존재 하에 M2 수용체에 대한 천연 효능제 아세틸콜린의 결합 (친화도 증가)의 부스팅 (양성 알로스테릭 효과)은 FRET-기반 결합 검정에 의해 결정된다 (HTRF 태그-라이트(HTRF Tag-lite)® 결합 검정, 시스바이오). 선택성의 대조를 위해, 구조적으로 관련된 M4 수용체에 대한 시험 물질의 결합이 유사하게 조사된다. HTRF 태그-라이트® 검정은 균질한 결합 검정이며, 살아있는 세포에서 발현되는 수용체에 대한 형광 리간드 (프로브) 및 비표지된 시험 물질의 경쟁적 결합을 기초로 한다. 수용체는 또한 형광 공여자 염료 (테르븀 크립테이트)로 유도체화되어, 프로브가 수용체에 결합되어 있는 경우에, 공여자 염료의 여기가 수용체와 프로브 (수용자) 사이의 FRET 신호를 발생시킨다. 사용되는 수용자 프로브는 HTRF 형광 염료 (레드 리간드; L0040RED)와 접합된 텔렌제핀 유도체였다. 프로브는 따라서 M2 및 M4 수용체 둘 다의 보존된 오르토스테릭 결합 부위에서 결합한다. M2 수용체의 알로스테릭 결합 부위는 X선 결정학에 의해 특징화되며, 오르토스테릭 결합 포켓의 바로 위인 것으로 상정된다 (Kruse et al., Nature, 2013, 504, 101-106). 오르토스테릭 결합 부위에 대한 비표지된 오르토스테릭 효능제 (아세틸콜린)의 결합 및 알로스테릭 결합 부위에 대한 알로스테릭 조정제 (시험 물질)의 결합 둘 다는 따라서 프로브의 농도-의존성 경쟁적 치환을 초래하여 따라서 FRET-기반 형광 신호를 감소시켰다.
모든 결합 시험을 20 μl의 총 부피에서 백색 384 마이크로타이터 플레이트 (작은 부피) 상에서 수행하였다. HTRF 측정을 페라스타 기기 (BMG 랩테크)에 의해 수행하였다. 무스카린성 M2 또는 M4 수용체 결합 시험에 대해, SNAPed-M2-발현 세포 (C1TT1M2) 또는 SNAPed-M4-발현 세포 (C1TT1M4)를 사용하였으며, 이는 공여 형광단 (Lumi4Tb; 셀커스트)으로 표지하였다. 세포를 시험 물질 또는 아세틸콜린의 존재 하에 태그-라이트 결합 완충제 (랩메드) 중에서 수용자 프로브와 함께 인큐베이션하였다. 후속적으로, 형광 신호를 665 nm 및 620 nm의 파장에서 측정하고, HTRF 지수 (665 nm에서의 신호/620 nm에서의 신호)를 결정하였다. 상대 특이적 신호를 음성 대조군 (프로브 없이 단지 태그-라이트 완충제)의 HTRF 지수를 차감함으로써 결정하였다.
B-5.1. 시험 물질의 결합
오르토스테릭 효능제의 부재 하에 M2 또는 M4 수용체에 대한 시험 물질의 결합을 결정하기 위해, 시험 물질의 용량-반응 분석을 M2-태그-라이트® 또는 M4-태그-라이트® 결합 검정의 경쟁적 형식으로 수행하였다. 시험 물질을 DMSO 중에서 10 mM의 농도로 용해시키고, 용량-반응 분석을 위해 1:3.16의 단계로 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 최대 시험 농도는 10 μM에 상응하였다. 가장 높은 물질 농도에서의 최대 및 잔류 HTRF 신호에 관해 HTRF 신호에서의 절반-최대 감소를 유발하는 시험 물질의 몰 농도 (결합의 EC50)는 그래프패드 프리즘 (S자형 용량 반응)에 의해 결정된다. 동시에, 경쟁 효과의 강도는 가장 높은 물질 농도에서의 특이적 HTRF 신호의 최대 감소를 계산함으로써 결정된다 (% max. 경쟁).
B-5.2. 알로스테릭 모드의 시험 물질의 결합
시험 화합물에 의한 M2 수용체의 알로스테릭 조정을 조사하기 위해, 먼저, EC20 값에 상응하는 아세틸콜린의 농도의 존재 하에 M2-태그-라이트® 또는 M4-태그-라이트® 결합 검정의 경쟁적 형식에서 시험 물질의 용량-반응 분석을 수행하고, 후자를 개별 11-포인트 아세틸콜린 용량-반응 분석에서 결정하였다 (3 μM). 시험 물질을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 10-포인트 용량/활성 분석을 위해 1:3.16의 단계로 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 최대 시험 농도는 10 μM에 상응하였다. EC20 값에 상응하는 아세틸콜린 농도의 존재 하에 가장 높은 물질 농도에서의 최대 및 잔류 HTRF 신호에 관해 HTRF 신호에서의 절반-최대 감소를 유발하는 시험 물질의 몰 농도 (결합의 EC50)는 그래프패드 프리즘 (S자형 용량 반응)에 의해 결정된다. 동시에, 경쟁 효과의 강도는 가장 높은 물질 농도에서의 특이적 HTRF 신호의 최대 감소를 계산함으로써 결정된다 (% max. 경쟁).
M2 또는 M4 수용체에 대한 아세틸콜린의 결합의 부스팅을 조사하기 위해, 또한, 두번째로, M2-태그-라이트® 또는 M4-태그-라이트® 결합 검정의 경쟁적 형식에서의 아세틸콜린의 11-포인트 용량-반응 분석을 1 μM 또는 10 μM 시험 물질의 존재 또는 부재 하에 수행하였다. 아세틸콜린 용량-반응 곡선에서의 이동 (아세틸콜린의 EC50 값에서의 최대 이동)을 그래프패드 프리즘 (S자형 용량-반응)에 의해 분석 및 정량화하였다.
B-6. 인간 M2 수용체를 위한 방사성리간드 결합 검정
시험 물질의 알로스테릭 작용 메카니즘을 추가로 상세히 조사하고, 다양한 방사성리간드 결합 검정에 의해 정량화하였다. M2 수용체의 알로스테릭 결합 부위에 대한 알로스테레의 결합은 양성 협동성의 경우에 M2 수용체에 대한 오르토스테릭 리간드의 결합 친화도의 증가를 유발한다. 오르토스테레, 알로스테레 및 M2 수용체로 이루어진 3원 복합체에서의 알로스테레에 의한 오르토스테릭 리간드의 결합 친화도의 증가는 또한 오르토스테레의 결합 동역학의 조정에 기인한다. 알로스테레는 M2 수용체에서 오르토스테레의 회합 및/또는 해리 속도를 변경할 수 있다. 이러한 경우에 해리 속도의 저하는 3원 복합체의 안정화를 반영하며, 따라서 평형 조건 하에 오르토스테릭 리간드의 해리 상수의 저하를 동반한다 (Lazareno, Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand-Binding Techniques in Methods in Molecular Biology, vol. 259, Receptor Signal Transduction Protocols, 2nd ed.; Kostenis and Mohr, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(8), 280-283).
B-6.1. 평형 조건 하에서의 3H-옥소트레모린 M 방사성리간드 결합 검정
M2 수용체에 대한 오르토스테릭 효능제의 결합 친화도에 대한 시험 물질의 영향을 체크 및 정량화하기 위해, 평형 조건 하에 방사성리간드 결합 검정을 수행할 수 있다. 이러한 경우에, M2 수용체에 대한 방사성표지된 M2 수용체 효능제 3H-옥소트레모린 M의 결합은 결합 평형에서 3H-옥소트레모린 M의 상이한 농도에서 조사된다 (Croy et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115). 효능제 농도의 함수로서의 M2 수용체에 특이적으로 결합된 방사성활성 효능제의 양을 기초로 하여 (소위 랭뮤어 등온선으로서 그래프로 나타냄), 먼저 효능제의 평형 해리 상수 Kd를 M2 수용체에 대한 결합 친화도의 정량적 척도로서 계산하고, 두번째로 시험 물질 (양성 알로스테릭 조정제)의 상이한 농도의 존재 또는 부재 하에 방사성리간드 (효능제) Bmax의 특이적 결합 부위의 농도 또는 수를 계산할 수 있었다 (Hulme and Trevethick, Brit. J. Pharmacol. 2010, 161, 1219-1237).
M2 수용체에 대한 방사성리간드 결합 검정 (유로스크린, FAST-0261B)을 효능제로서의 3H-표지된 옥소트레모린 M (NET671)에 의해 수행하였다. M2 수용체에 대한 효능제 결합을 결합 완충제 (소듐/포타슘 포스페이트 완충제, pH 7.4) 중 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (마스터 블록, 그라이너, 786201) 상에서 삼중으로 수행하였다. 이러한 목적을 위해, 각각의 검정의 M2 막 추출물 (20 μg의 단백질 / 96 웰)을 단독의 방사성표지된 효능제의 다양한 농도 (0.2 - 100 nM), 또는 1 μM 또는 10 μM 시험 물질의 존재 하에, 또는 단독의 결합 완충제와 함께 총 부피 0.1 mL로 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 막에 대한 3H-표지된 옥소트레모린 M의 비-특이적 결합은 200배 과량의 M2 수용체의 오스토스테릭 길항제인 N-메틸스코폴라민 (NMS)과 함께 공동-인큐베이션함으로써 결정하였다. 결합 반응을 중단하기 위해, 이어서 샘플을, 사전에 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI) 용액으로 실온에서 2시간 동안 습윤화한 GF/C 필터 (퍼킨 엘머, 6005174)를 통해 여과하였다. 여과물을 빙냉 세척 완충제 (10 mM 소듐/포타슘 포스페이트 완충제, pH 7.4) 0.5 mL를 각각 사용하여 6회 세척하고, 검정마다 마이크로신트 20 섬광 용액 (팩커드) 50 μL를 첨가하였다. 이어서, 샘플을 오비탈 진탕기 상에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 방사능을 탑카운트(TopCount)™ 기기 (1분 / 웰)에 의해 측정하였다.
시험 물질을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 결합 완충제에 사용되는 DMSO 용액의 100배 희석을 얻기 위해, 최종 시험 농도에 상응하도록 DMSO 중에 추가로 희석하였다.
M2 수용체에 대한 3H-옥소트레모린 M의 Kd 및 Bmax는 "1개-부위" 특이적 결합 모델의 보조 하에 결정하였다 (Croy et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115).
B-6.2. 평형 조건 하에서의 3H-NMS 경쟁적 방사성리간드 결합 검정
M2 수용체에 대한 오르토스테릭 효능제의 결합 친화도에 대한 시험 물질의 영향을 추가로 체크 및 정량화하기 위해, 평형 조건 하에서의 경쟁적 방사성리간드 결합 검정을 또한 수행하였다. 이러한 경우에, M2 수용체에 대한 길항제 방사성리간드 3H-N-메틸스코폴라민 (3H-NMS)의 결합은 비-방사성표지된 효능제 옥소트레모린 M의 존재 또는 부재 하에 결정된다 (Croy et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115; Schober et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123). 방사성표지된 프로브 (길항제) 및 비-표지된 효능제는 M2 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대한 결합을 위해 경쟁한다. 따라서 방사성표지된 프로브를 대체하는 능력은 수용체에 대한 효능제의 결합 친화도의 척도로서 작용하며, 평형 억제 상수 (Ki)로서 쳉-프루소프 방정식에 따라 정량화될 수 있다 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108). 시험 물질의 알로스테릭 효과를 추가로 조사하기 위해, 옥소트레모린 M의 Ki에 대한 시험 물질의 영향이 결정된다.
M2 수용체에 대한 길항제 억제 결합 검정 (유로스크린, FAST-0261B)을 결합 완충제 (50 mM 트리스 pH 7.4의 완충제, 1 mM EDTA, 10 μg/ml 사포닌) 중에서 M2 수용체 길항제로서 3H-NMS를 사용하여 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (마스터블록, 그라이너, 786201) 상에서, 수행하였다. 결합 평형을 조정하기 위해, 각각의 검정의 M2 막 추출물 (20 μg의 단백질 / 96 웰)을 단독의 방사성표지된 길항제의 한정된 농도 (0.5 nM), 또는 1 μM 또는 10 μM 시험 물질의 존재 또는 부재 하에 비-표지된 효능제의 다양한 농도 (옥소트레모린 M; 0.001 nM 내지 1 mM)의 존재 하에, 또는 단독의 결합 완충제와 함께 총 부피 0.1 mL로 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 막에 대한 3H-표지된 NMS의 비-특이적 결합은 200배 과량의 비-방사성표지된 아세틸콜린과의 공동-인큐베이션에 의해 결정하였다. 결합 반응을 중단하기 위해, 이어서 샘플을 사전에 0.5% PEI 용액으로 실온에서 2시간 동안 습윤화한 GF/C 필터 (퍼킨 엘머, 6005174)를 통해 여과하였다. 여과물을 빙냉 세척 완충제 (10 mM 소듐/포타슘 포스페이트 완충제, pH 7.4) 0.5 mL를 각각 사용하여 6회 세척하고, 검정마다 마이크로신트 20 섬광 용액 (팩커드) 50 μL를 첨가하였다. 이어서, 샘플을 오비탈 진탕기 상에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 방사능을 탑카운트™ 기기 (1분 / 웰)에 의해 측정하였다.
시험 물질을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 결합 완충제에 사용되는 DMSO 용액의 100배 희석을 얻기 위해, 최종 시험 농도에 상응하도록 DMSO 중에 추가로 희석하였다.
시험 물질의 존재 또는 부재 하에 Ki 값을 쳉-프루소프 방정식의 보조 하에 정량화하였다 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108). 이러한 경우에, 물질의 IC50 값을 4 파라미터 로지스틱 방정식에 따라 결정하고, NMS의 Kd를 평형 조건 하에 방사성리간드 결합 검정에서 결정하였다 (Schober et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123).
B-6.3. 3H-옥소트레모린 M 해리 동역학적 시험
동역학적 방사성리간드 결합 검정에 의해, 시험 물질의 존재 또는 부재 하에 M2 수용체에 대한 방사성표지된 효능제 3H-옥소트레모린 M의 해리의 동역학이 조사될 수 있다. 이들 수단에 의해, M2 효능제의 해리 상수 (koff 속도)에 대한 시험 물질의 알로스테릭 활성의 영향이 결정되고, 따라서 시험 물질의 알로스테릭 메카니즘이 추가로 특징화될 수 있다 (Lazareno, Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand-Binding Techniques in Methods in Molecular Biology, vol. 259, Receptor Signal Transduction Protocols, 2nd ed.; Schrage et al., Biochem. Pharmacol., 2014, 90, 307-319).
M2 수용체에 대한 방사성리간드 해리 억제 결합 검정 (유로스크린, FAST-0261B)을 효능제로서 3H-표지된 옥소트레모린 M (NET671)에 의해 수행하였다. 결합 반응을 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (마스터블록, 그라이너, 786201) 상에서 결합 완충제 (소듐/포타슘 포스페이트 완충제, pH 7.4) 중에서 수행하였다. 이러한 목적을 위해, 각각의 검정의 M2 막 추출물 (20 μg의 단백질 / 96 웰)을 단독의 방사성표지된 효능제의 한정된 농도 (9.65 nM), 또는 1 μM 또는 10 μM 시험 물질의 존재 하에, 또는 단독의 결합 완충제와 함께 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, NMS를 다양한 시점 (검정마다 1회 시점)에서 200배 과량으로 첨가하고, 혼합물을 0.1 mL의 총 부피로 37℃에서 인큐베이션하였다. 결합 반응을 중단하기 위해, 이어서 샘플을 사전에 0.5% PEI 용액으로 실온에서 2시간 동안 습윤화한 GF/C 필터 (퍼킨 엘머, 6005174) 상에서 여과하였다. 여과물을 빙냉 세척 완충제 (10 mM 소듐/포타슘 포스페이트 완충제, pH 7.4) 0.5 mL를 각각 사용하여 6회 세척하고, 검정마다 마이크로신트 20 섬광 용액 (팩커드) 50 μL를 첨가하였다. 이어서, 샘플을 오비탈 진탕기 상에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 방사능을 탑카운트™ 기기 (1분 / 웰)에 의해 측정하였다.
시험 물질을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, 결합 완충제에 사용되는 DMSO 용액의 100배 희석을 얻기 위해, 최종 시험 농도에 상응하도록 DMSO 중에 추가로 희석하였다.
koff를 해리의 "1차" 지수 붕괴 모델의 보조 하에 결정하였다 (Hulme and Trevethick, Brit. J. Pharmacol. 2010, 161, 1219-1237; Kostenis and Mohr, Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(8), 280-283).
B-6.4. 3H-M2-PAM 결합 시험
인간 M2 수용체에 대한 시험 물질의 결합 친화도를 방사성표지된 시험 물질을 프로브로 사용하여 직접적으로 결정할 수 있다. 이를 위해, 양성 알로스테릭 시험 물질을 삼중수소화에 의해 방사성표지 (3H-M2-PAM)하였다.
평형 조건 하에 방사성리간드 결합 시험을 사용하여, 양성 알로스테릭 시험 물질 (3H-M2-PAM)의 평형 해리 상수 Kd를, M2 수용체에 대한 그의 결합 친화도의 정량적 척도로서 첫번째로 결정하고, 두번째로 오르토스테릭 효능제 (아세틸콜린)의 부재 또는 존재 하에 방사성리간드 Bmax의 특이적 결합 부위의 수를 결정하는 것이 가능하다 (Hulme and Trevethick, Brit. J. Pharmacol. 2010, 161, 1219-1237; Schober et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123). 3H-M2-PAM 평형 결합 시험의 경우, 인큐베이션 완충제 (10 mM 트리스/HCl pH 7.4, 2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 프로테아제 억제제, 0.3 % BSA) 중 M2 수용체 세포 막 제제 (CHO-S / hM2, 200 μg)를 4℃에서 1시간 동안 아세틸콜린 (100 μM)의 부재 또는 존재 하에 다양한 농도의 알로스테릭 방사성리간드 3H-M2-PAM (0.5 - 4000 nM)와 함께 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 과잉의 비-방사성표지된 알로스테릭 리간드 (M2-PAM) (10 μM)을 첨가하여 결정한다. 결합 반응을 종료시키기 위해, 샘플을 브란델 필터 시스템으로 여과하고 정지 완충제 (50 mM 트리스/HCl pH 7.4, 500 mM NaCl, 0.3 % BSA)로 세척하였다. 미리, 필터를 0.3% 농도 PEI 용액으로 습윤시켰다. 알로스테릭 방사성리간드의 Kd 및 Bmax 값은 "1개-부위" 특이적 결합 모델 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism))을 기준으로 하여 결정한다.
경쟁적 3H-M2-PAM 결합 시험을 사용하여, M2 수용체에서의 방사성리간드 3H-M2-PAM의 결합 부위에 대한 비표지된 알로스테릭 시험 물질의 친화도를 결정하는 것이 가능하다 (Croy et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 106-115; Schober et al., Mol. Pharmacol. 2014, 86, 116-123). 방사성표지된 프로브 (3H-M2-PAM)와 비-표지된 알로스테릭 시험 물질은 M2 수용체의 알로스테릭 결합 부위에 대한 결합을 위해 경쟁한다. 따라서 방사성표지된 프로브를 대체하는 능력은 수용체에 대한 시험 물질의 알로스테릭 결합 친화도의 척도로서 작용하며, 평형 억제 상수 (Ki)로서 쳉-프루소프 방정식에 따라 정량화할 수 있다 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108). 여기서, 방사성표지된 알로스테릭 프로브의 변위를 오르토스테릭 효능제 (아세틸콜린)의 존재 또는 부재 하에 결정한다. 상기-기재된 3H-M2-PAM 결합 시험과 유사하게, 3H-M2-PAM 경쟁 결합 시험을 평형 상태에서 수행한다. 여기서, M2 수용체를 포함하는 막 제제를 아세틸콜린 (100 μM)의 부재 또는 존재 하에 1 nM 3H-M2-PAM 및 다양한 농도의 비표지된 시험 물질과 함께 인큐베이션한다. 아세틸콜린의 존재 또는 부재 하에 K-i 값을 쳉-프루소프 방정식의 보조에 의해 결정한다 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108).
B-7. 주요 심방 래트 심근세포의 아세틸콜린-매개 GIRK1/4 채널 전류에 대한 시험 물질의 효과
물질 시험을 본래의 래트 심방 근세포에서 아세틸콜린-유도된 GIRK1/4 막 전류의 전기생리학적 측정에 대한 문헌에 기재된 패치 클램프 프로토콜에 따라 수행하였다 (문헌 [Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108], 예를 들어 문헌 [Beckmann and Rinne et al., Cell. Physiol. Biochem. 2008, 21, 259-268] 참조).
GIRK1/4 활성에 대한 아세틸콜린 용량-반응을 먼저 시험 물질의 부재 하에 (DMSO 대조군), 시험 용액을 증가하는 아세틸콜린 농도로 관류하고 생성된 막 전류를 측정함으로써 결정하였다. 막 전류 또는 막 전류에서의 변화를 주어진 ACh 농도에 대해 대략 10 내지 20초 동안 측정하였다. DRC 시리즈 내에서 최대 ACh 농도의 적용 후, M2 선택성 및 M2 활성화의 가역성을 보장하기 위해 아트로핀의 용액 (10 μM)을 관류하고, 이어서 물질 용액으로 세척하였다. 막 전류의 변화를 적절하게 기록하였다. 따라서 측정된 막 전류의 각각의 아세틸콜린 농도를 각 경우에 최대 아세틸콜린-유도된 막 전류에 대해 정규화 (I/IMax)하였다. 이러한 경우에 아세틸콜린 용량-반응 곡선은 5종의 상이한 농도를 포함하였다 (1nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM). EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 함수 (힐 함수)의 보조 하에 결정하였다.
M2 수용체에 대한 시험 물질의 알로스테릭 효과를 결정하기 위해, 아세틸콜린 용량-반응 곡선을 각각의 시험 물질의 일정한 농도 (예를 들어 1 μM)의 존재 하에 GIRK1/4 막 전류에 대해 결정하였다. 이러한 목적을 위해, 세포를 시험 물질과 함께 대략 20초 동안 사전 인큐베이션하고 막 전류를 측정한 후, 동일한 물질 농도 및 한정된 ACh 농도를 포함하는 시험 용액을 대략 10 내지 20초 동안 관류하고, 막 전류를 측정하였다. 측정 시리즈 내에서 최대 아세틸콜린 농도의 적용 후, 물질 효과의 M2 선택성을 체크하기 위해 아트로핀 함유 용액 (10 μM)의 관류를 또한 수행하였다. 시험 물질의 존재 하에 EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 함수 (힐 함수)의 보조 하에 유사하게 결정하였다 (상기 참조).
아세틸콜린 용량-반응 곡선에서의 이동을 시험 물질의 부재 또는 존재 하에 아세틸콜린에 대한 EC50 값에서의 변화에 의해 결정 및 정량화하였다.
B-8. 단리되고 관류된 래트 심장에 대한 시험 물질의 효과
체중 200-250 g의 수컷 위스타 래트 (계통: (HsdCpb:WU))를 나르코렌 (100 mg/kg)으로 마취시켰다. 흉곽을 개방하고, 이어서 심장을 노출시키고, 절개하고, 캐뉼라를 대동맥 내에 위치시킴으로써 랑겐도르프 장치에 연결하였다. 심장을 크렙스-헨셀라이트 완충제 용액 (95% O2 및 5% CO2 기체 공급, pH 7.4, 35℃; mmol/l 단위의 하기 조성 사용: NaCl 118; KCl 3; NaHCO3 22; KH2PO4 1.2; 황산마그네슘 1.2; CaCl2 1.8; 글루코스 10; Na 피루베이트 2)에 의해 일정한 유량으로 9 ml/분으로 역으로 관류하였다. 심장의 수축성을 측정하기 위해, PE 튜브에 부착되어 있고 물로 채워진, 얇은 플라스틱 필름으로 만들어진 벌룬을 심장의 좌심이에 있는 개구를 통해 좌심실 내로 도입하였다. 벌룬을 압력 트랜스듀서에 연결하였다. 확장 말기압을 벌룬 부피를 통해 5-10 mmHg로 조정하였다. 데이터를 브리지 증폭기에 의해 증진시키고, 랩차트 소프트웨어 (AD인스트루먼츠(ADInstruments))를 사용하여 컴퓨터 상에 등록하였다.
시험 물질의 알로스테릭 효과를 조사하기 위해, 심장을 300 nmol/l의 시험 물질의 첨가에 의해 관류하였다. 15분 후, 카르바콜을 증가하는 농도로 관류 용액에 누적적으로 첨가하였다. 그로부터 유발된 심박수의 저하를, 용량-반응 곡선으로서, 시험 물질 대신 용매로 처리된 심장에 대한 효과와 비교하였다. 카르바콜 용량-반응 곡선에서의 이동을 그래프패드 프리즘 (S자형 용량-반응)에 의해 분석 및 정량화하였다.
B-9. 마취된 래트에서의 심박수에 대한 시험 물질의 효과
브리더 찰스 리버로부터의 계통 (WI) WU Br의 수컷 래트를 먼저 대략 3분 동안 4-5% 이소플루란 흡입에 의해 마취하였다. 후속적으로, 마취를 1.5% 이소플루란 흡입을 사용하여 유지하였다. 이러한 목적을 위해, 마취된 동물을 가열된 작업 플레이트 상에 고정하였다. 시각적 검사 및 발가락 반사에 의해, 마취의 깊이를 체크하였다.
시험 물질의 적용에 대해, 경정맥으로의 i.v. 경로를 사용하였다. 이어서, 꼬리에서 두개골 피부 절개를 종방향으로 행하였으며, 자궁경부 근조직 및 타액선 둘 다가 제공되었다. 우측 총경 동맥을 노출시키고, 혈액 공급은 근위 및 원위 둘 다 중단되었다. 동맥압 및 심박수를 측정하기 위해 미세기구를 사용하여, TIP 카테터 (1.2F)를 혈관에 도입하였다.
먼저, 두 파라미터를 물질 첨가 없이 기저 상태에서 10분 동안 모니터링하였다. 조사될 물질을 적합한 용매 혼합물 중에 용해시키고, 후속적으로 다양한 투여량으로 각각의 경우의 동물군에 흡입 펌프에 의해 경정맥을 통해 5분에 걸쳐 투여하였다. 용매-처리된 군을 동일한 실험 조건 하에 대조군으로서 사용하였다. 물질 첨가 하에 동맥 혈압 및 심박수를 20분 동안 결정하였다. 데이터를 파워랩 시스템 (AD인스트루먼츠)으로 등록하고, 랩차트 프로그램 (AD인스트루먼츠)을 사용하여 평가하였다.
B-10. 의식있는 래트의 혈압 및 심박수의 무선원격 측정
미국 소재의 데이터 사이언시스 인터내셔널 DSI로부터 상업적으로 입수가능한 원격측정 시스템을 하기 기재된 의식이 있는 래트에 대한 측정을 위해 사용하였다. 시스템은 3가지 주요 구성요소로 이루어진다: (1) 이식형 송신기 (피지오텔(Physiotel)® 원격측정 송신기), (2) 수신기 (피지오텔® 수신기), 이는 다중화기 (DSI 데이터 익스체인지 매트릭스)를 통해 (3) 데이터 획득 컴퓨터에 연결됨. 원격측정 시스템은 의식있는 동물의 혈압, 심박수 및 신체 운동을 그의 통상의 서식지에서 연속적으로 기록하는 것을 가능하게 한다.
연구를 > 200 g의 체중을 갖는 성체 암컷 래트 (위스타 유니레버/WU 또는 자연발증 고혈압 래트/SHR) 상에서 수행하였다. 송신기 이식 후, 실험 동물을 개별적으로 III형 마크롤론(Makrolon)® 케이지에 수용하였다. 이들을 표준 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 시험 실험실의 명기/암기 주기는 실내 조명을 바꿔줌으로써 맞추어 주었다.
송신기 이식:
제1 실험에서 사용하기 적어도 14일 전에 무균 조건 하에서 사용된 원격측정 송신기 (예를 들어 PA-C40 HD-S10, DSI)를 수술을 통해 실험 동물에 이식하였다. 이식을 위해, 금식시킨 동물을 이소플루란 (이소플로(IsoFlo)®, 애보트, 개시 5%, 유지 2%)으로 마취시키고, 그의 복부를 큰 면적에 걸쳐 면도하고, 소독하였다. 백선을 따라 복강을 개복한 후에, 시스템의 액체-충전된 측정 카테터를 분기 상에 두개 방향으로 하행 대동맥 내에 삽입하고, 조직 접착제 (베트본드(Vetbond)™, 3M)로 고정하였다. 송신기 하우징을 복벽 근육에 복강내 고정하고, 상처를 층별로 봉합하였다. 수술 후, 감염 예방을 위한 항생제 (우르소시클린(Ursocyclin)® 10%, 60 mg/kg s.c., 0.06 ml/100 g 체중, 독일 소재의 세룸베르크 베른부르크 아게) 및 진통제 (리마딜(Rimadyl)®, 4 mg/kg s.c., 독일 소재의 화이자)를 투여하였다.
물질 및 용액
달리 언급되지 않는 한, 연구하고자 하는 물질을 각 경우의 동물 군 (M = 6)에 경구적으로 투여하였다. 2 ml/kg 체중의 투여 부피에 따라, 시험 물질을 적합한 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 용매-처리된 동물군을 대조군으로서 사용하였다.
실험 개요:
24마리의 동물에 대해 원격측정용 측정 시스템을 구성하였다. 시스템 내에 살아 있는 각각의 기기장착된 래트는 개별 수신 안테나 (RPC-1 리시버, DSI)를 할당받았다. 이식된 송신기를 설치된 자기 스위치를 통해 외부에서 활성화시키고, 실험 실행 전 기간 동안 송신으로 전환시켰다. 방출된 신호를 데이터 획득 시스템 (윈도우즈용 데이터퀘스트(Dataquest)™ A.R.T., DSI 또는 포네마, DSI)에 의해 온라인으로 검출하고, 이에 따라 처리할 수 있다. 표준 절차에서, 각 경우에 10-초 기간 동안 하기를 측정하였다:(1) 수축기 혈압 (SBP), (2) 확장기 혈압 (DBP), (3) 평균 동맥압 (MAP), (4) 심박수 (HR) 및 (5) 활성 (ACT). 이들 파라미터를 투여 후 24시간에 걸쳐 측정하였다. 측정치의 획득을 컴퓨터 제어 하에 5-분 간격으로 반복하였다. 현 측정된 기압 (앰비언트 프레셔 레퍼런스 모니터, APR-1, DSI)에 의해 절대 값으로서 얻은 원시 데이터를 다이어그램에서 보정하였다.
평가:
실험 종료 후, 획득된 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트™ A.R.T. 4.1 애널리시스 또는 포네마, DSI)를 사용하여 분류하였다. 물질 적용 전의 2시간 시점을 블랭크 값으로서 가정하였다. 평균 결정 (30분 평균)에 의해 미리 설정가능한 기간 동안에 걸쳐 데이터를 평활화하였다.
B-11. 마취된 개에서의 심박수에 대한 시험 물질의 효과
20 내지 30 kg의 체중을 갖는 수컷 또는 암컷 교배-육종 (몽그럴, 미국 마샬 바이오리소시스(Marshall BioResources))을 펜토바르비탈 (30 mg/kg iv, 나르코렌(Narcoren)®, 독일 메리알)에 의해 마취시켰다. 판쿠로늄 클로라이드 (판쿠로늄-악타비스(Pancuronium-Actavis)®, 독일 악타비스, 1 mg/동물 iv)는 여기서 근육 이완제로서 추가적으로 작용하였다. 개에게 삽관하고, 산소-공기 혼합물 (40/60%)로 호흡시켰다 (대략 5-6L/분). 지이 헬스케어 (아반스)로부터의 호흡 디바이스 (이는 또한 마취 모니터로서 작용함 (CO2 분석기))를 사용하여 호흡을 수행하였다. 마취를 펜토바르비탈 (50μg/kg/min)의 일정한 주입에 의해 유지하고; 펜타닐 (10μg/kg/h)은 진통제로서 작용하였다. 펜토바르비탈의 대안은 이소플루란 (1-2 부피%)을 사용하는 것이었다.
개에게 하기와 같이 제공하였다:
● 방광 배출 또는 소변 유량의 측정을 위한 방광 카테터
● 사지에 대한 ECG 유도 (ECG 측정을 위해)
● 대퇴 동맥으로의 NaCl-충전된 플루이드메딕-PE-300 루프의 삽입. 이는 전신 혈압의 측정을 위한 압력 센서 (독일 멜중겐 소재의 브라운 멜중겐)에 연결됨
● 시험 물질 관류 또는 혈액 회수를 위한 대퇴 정맥으로의 NaCl-충전된 정맥 카테터 (바이곤, 독일)의 삽입.
● 경동맥에 혼입된 심장 혈류역학을 측정하기 위한 슬루스를 통한 또는 좌심방을 통한 밀러 팁 카테터 (Typ 350 PC, 미국 휴스턴 소재의 밀라 인스트루먼츠)의 삽입
● 심장 박출량, 산소 포화, 폐 동맥압 및 중심 정맥압을 측정하기 위한, 경정맥을 통해 폐동맥 내로의 스완-간즈 카테터 (CCOmbo 7.5F, 미국 어바인 소재의 에드워즈)의 삽입.
● 대동맥 유량을 측정하기 위한 초음파 유량계 프로브 (미국 이타카 소재의 트랜스소닉 시스템즈)의 하행 대동맥으로의 제공
● 관상 혈류를 측정하기 위한 초음파 유량계 프로브 (미국 이타카 소재의 트랜스소닉 시스템즈)의 좌측 대동맥 관상으로의 제공
● 펜토바르비탈 주입, 액체 치환 및 채혈을 위한 전완 요측 정맥으로의 브라우뉼의 배치 (물질 혈장 수준 또는 다른 임상적 혈액 값의 결정)
● 펜타닐의 주입 및 물질 적용을 위한 브라우뉼의 복재 정맥으로의 배치
1차 신호를 가능하게 증폭시키고 (굴드 증폭기, 굴드 인스트루먼트 시스템즈, 미국 밸리뷰) 또는 에드워즈 비길리안스 모니터 (에드워즈, 미국 어빈), 후속적으로 평가를 위해 포네마 시스템 (데이터사이언시즈 인크(DataSciences Inc), 미국 미네아폴리스)에 공급하였다. 신호를 전체 실험 시간 경과에 따라 연속적으로 기록하였고, 이러한 소프트웨어에 의해 추가로 디지털로 프로세싱하고, 30초에 걸쳐 평균내었다.
B-12. 건강한, 의식있는 개의 심박수 및 심박수 변동성에 대한 시험 물질의 효과
시험 물질을 심박수, 심박수 변동성 (HRV) 및 혈압에 대한 그의 효과로 특징화하기 위해, 원격측정 측정을 건강한, 수컷 비글 개에서 수행하였다. 이소플루란 마취 하에, 원격측정법 송신기 (데이터 사이언스 인터내셔널로부터의 모델 L21, 미국)를 먼저 동물에 이식하였다. 좌측 개흉술 후에, 이어서 압력 센서를 대동맥 및 좌심실에 위치시켰다. 심전도 (ECG)를 기록하기 위해, 추가의 전극을 심장에 위치시켰다. 상처 치유를 위해, 이어서 동물을 항생제 (클린다마이신, 독일 조에티스) 및 진통제 (펜타닐, 독일 얀센) 후치료 하에 우리 내에 다시 위치시켰다. 동물 우리에 설치된 안테나에 의해, 혈압 및 ECG 신호를 데이터 획득 컴퓨터로 전송하고, 분석 소프트웨어에 의해 평가하였다 (포네마, 데이터 사이언시스 인터내셔널, 미국). 원격측정 시스템은 의식있는 동물의 혈압 및 ECG 신호를 계속적으로 모니터링하는 것을 가능하게 한다. 기술적 상세사항은 제조 회사 (데이터 사이언시스 인터내셔널, 미국)로부터의 문서에서 찾아볼 수 있다.
조사될 물질을 적합한 용매 혼합물 중에서 젤라틴 캡슐에 의해 건강한 개에게 경구 투여하였다. 비히클-처리된 동물군을 대조군으로서 이용하였다. 원격 측정을 물질 투여 전에 시작하고, 수시간의 기간 동안 기록하였다. 시간 경과를 그래프패드프리즘 소프트웨어 (그래프패드, 미국)의 보조 하에서의 결정에 의해 평활화된 데이터에 의해 그래프로 나타내었다. HRV를 분석하기 위해, ECG 데이터를 주파-도메인 심박수 변동성 분석에 적용하였다. 이러한 목적을 위해, 기록된 ECG의 R-R 간격을 사용하였다. 0.2초 - 1.5초의 이전에 한정된 범위를 벗어난 데이터를 분석으로부터 제외하였다. 제외된 데이터를 선형 내삽에 의해 수득된 값으로 대체하였다. 이들 데이터를 스플라인 내삽에 의해 동등하게-이격된 지지 포인트로 전환시켰다. 심박수 변동성을 분석하기 위해, 데이터를 300초 길이의 패킷으로 30초 단계로 추가로 세분하였다. 각각의 데이터 패킷을 위해, 푸리에 변환을 계산하였다. 파워를 추가로 3개의 주파수 밴드로 계산하였다 (vlf=0.0033 - 0.04 1/s; lf=0.04 - 0.15 1/s; hf=0.15 - 0.5 1/s). 시험 물질을 특징화하기 위해, HRV 분석의 총 파워 (모든 3개의 주파수 밴드의 총 합)를 사용하였다.
Claims (15)
- 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 및 염의 용매화물.
여기서
X는 할로겐을 나타내고;
R1은 수소를 나타내거나,
또는
-NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 수소, 메틸, (C2-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C2-C4)-알킬은 히드록실에 의해 치환될 수 있거나 또는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴 또는 (C1-C4)-알킬술포닐을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 및 3- 내지 6-원 포화 헤테로시클릴은 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시카르보닐, 옥소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 시아노에 의해 동일하거나 상이하게 최대 삼치환될 수 있고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있거나,
또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화, 3- 내지 6-원 모노시클릭 또는 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O, S, SO 및/또는 SO2의 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 3- 내지 6-원 모노시클릭 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시카르보닐, 옥소, (C1-C3)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-(C1-C3)-알킬아미노카르보닐옥시, -NHC(=O)R14A, -CH2NHC(=O)R14B, -OC(=O)R15의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록실 및 (C1-C3)-알콕시에 의해 동일하거나 상이하게 일치환 또는 이치환될 수 있고, 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
R14A 및 R14B는 서로 독립적으로 (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
여기서
R15는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R6B는 수소, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
R7은 (C1-C6)-알킬이거나 또는 플루오린에 의해 최대 사치환되는 (C3-C5)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 아미노, 히드록시, (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있고, 플루오린에 의해 최대 오치환될 수 있고,
여기서 (C1-C6)-알콕시는 플루오린에 의해 오치환될 수 있고,
L1은 결합 또는 화학식 -C(R8AR8B)-(C(R9AR9B))m-의 기를 나타내고,
여기서
m은 0 또는 1을 나타내고,
R8A는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R8B는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
R9A 및 R9B는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
Ar2는 페닐을 나타내고,
여기서 페닐은 플루오린, 염소, (C1-C3)-알킬, 디플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 동일하거나 상이하게 일치환 내지 삼치환될 수 있거나,
또는
5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 나타내고, 이는 N 및/또는 O로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R3A는 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타내고,
R3B는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R3C는 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내거나,
또는
고리 탄소 원자를 통해 부착되는 피리딘 고리를 나타내고,
여기서 피리딘 고리는 플루오린, 염소, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음. - 제1항에 있어서,
X는 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내고;
R1은 수소를 나타내거나,
또는
NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R5는 플루오린에 의해 최대 사치환되는 (C1-C3)-알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 히드록시에 의해 치환될 수 있거나,
또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 4- 내지 6-원 모노시클릭 또는 6- 내지 9-원 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N 및 O으로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있고,
여기서 4- 내지 6-원 모노시클릭 및 6- 내지 9-원 비시클릭 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (C1-C3)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C3)-알콕시카르보닐, (C1-C3)-알킬아미노카르보닐옥시 및 -OC(=O)R15로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있고, 또한 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록시 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고, 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고, 여기서
R15는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R6B는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R7은 플루오린에 의해 최대 오치환되는 (C1-C4)-알킬, 플루오린에 의해 최대 사치환되는 (C3-C5)-시클로알킬, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
L1은 결합 또는 화학식 -CR8AR8B-의 기를 나타내고,
여기서
R8A는 수소를 나타내고,
R8B는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 트리플루오로메톡시메틸을 나타내고,
Ar2는 페닐을 나타내고,
여기서 페닐은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있거나,
또는
5- 내지 7-원 비시클릭 카르보사이클 또는 1개의 질소 원자를 고리원으로서 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
여기서 5- 내지 7-원 비시클릭 카르보사이클 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로사이클은 각 경우에 (C1-C4)-알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있고, 추가적으로 플루오린에 의해 최대 사치환될 수 있고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R3A는 플루오린, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타내고,
R3B는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R3C는 수소, 플루오린, 염소 또는 메틸을 나타내거나,
또는
고리 탄소 원자를 통해 부착되는 피리딘 고리를 나타내고,
여기서 피리딘 고리는 플루오린, 염소 또는 시아노에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 플루오린, 염소 또는 브로민을 나타내고;
R1은 NR4R5를 나타내고,
여기서
R4는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R5는 메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시프로필을 나타내거나,
또는
질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고,
R10은 플루오린, 메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시카르보닐 또는 아세틸옥시를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
여기서 치환기 R10이 1회 초과 발생하는 경우에, 그의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이하고,
Y1은 -NH-, -N(CH3)- 또는 -O-를 나타내고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R6A는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R6B는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
R7은 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 또는 시클로프로필을 나타내고,
R11은 수소를 나타내고,
R12는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R13은 수소 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고,
L1은 결합 또는 화학식 -CR8AR8B-의 기를 나타내고,
여기서
R8A는 수소를 나타내고,
R8B는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
Ar2는 페닐을 나타내고,
여기서 페닐은 플루오린 및 염소로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 내지 이치환될 수 있고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고,
R3A는 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R3C는 수소 또는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X는 플루오린을 나타내고;
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 플루오린을 나타내고;
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 플루오린을 나타내고;
R1은 질소 원자를 통해 부착된 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고,
여기서
**는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시하고;
R2는 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
*는 아미드 모이어티의 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하고;
Ar1은 하기 화학식의 기를 나타내고,
여기서
***는 질소 원자에 대한 부착 지점을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물. - [A] 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I-A)의 카르복스아미드를 제공하는 것,
(여기서 X, R2 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
Hal은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고, 바람직하게는 염소임)
(여기서 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
(여기서 X, R1, R2 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가지며, 여기서 R1은 수소를 나타내지 않음)
또는
[B] 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 카르복스아미드를 제공하는 것
(여기서 X, R1 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
(여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
(여기서 R1, R2 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐)
및 적절한 경우에, 이어서 수득된 화학식 (I)의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 화학식 (II)의 화합물.
여기서 X, R2 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항에 주어진 의미를 갖고,
Hal은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 염소를 나타냄. - 화학식 (IV)의 화합물.
여기서 X, R1 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 중 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물의 용도.
여기서 X, R2 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
Hal은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타내고, 바람직하게는 염소임
여기서 X, R1 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전, 관상동맥 심장 질환, 심방성 및 심실성 부정맥, 신부전 및 신병증의 치료 및/또는 예방의 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
- 활성 혈압강하 성분, 활성 항부정맥 성분, 바소프레신 수용체 길항제, PDE 5 억제제, 혈소판 응집 억제제, sGC 활성화제 및 sGC 자극제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 의약.
- 불활성 비-독성 제약상 적합한 부형제와 조합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 의약.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 심부전, 관상동맥 심장 질환, 심방성 및 심실성 부정맥, 신부전 및 신병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약.
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