本発明の化合物は、ヒトまたは動物における各種医学的障害を予防、診断および治療する上で有用である。本発明の化合物は、同化合物の非存在下でのRORγt受容体と比較して、RORγt受容体関連の1以上の活性を阻害または軽減するのに使用される。従って、本発明の1態様において、対象者における自己免疫疾患もしくは障害、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、アレルギー疾患もしくは障害、代謝疾患もしくは障害、および癌から選択される疾患もしくは障害を治療する方法は、その対象者に対して、治療上有効量の本明細書に記載の式(I)による化合物、立体異性体型、N−オキサイド、医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を投与することを含む。ある種の実施形態において、前記自己免疫疾患もしくは障害は、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、移植片対宿主拒絶反応、および狼瘡から選択される。ある種の実施形態において、前記アレルギー疾患もしくは障害は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される。ある種の実施形態において、前記代謝疾患もしくは障害は、肥満、肥満誘発インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、およびII型糖尿病から選択される。ある種の実施形態において、前記腫瘍疾患もしくは障害はメラノーマである。
1実施形態において、前記疾患もしくは障害は、アトピー性皮膚炎である。例えば、Ma, L. et al. ″The imbalance of Th17 cells and CD4+CD25highFoxp3+ Treg cells in patients with atopic dermatitis″ J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2014, 28:1079;およびPeiser, M. ″Role of Th17 cells in skin inflammation of allergic contact dermatitis″ Clin. Dev. Immunol. 2013, 261037を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、関節リウマチである。例えば、Park, T.−Y. et al. ″RORγt−specific transcriptional interactomic inhibition suppresses autoimmunity associated with TH17 cells″ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111:18673;およびSolt, L. et al. ″Action of RORs and their ligands in (patho)\physiology″ Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23:619;およびChang, M. et al. ″Pharmacologic repression of retinoic acid receptor−related orphan nuclear receptor γ is therapeutic in the collagen−induced arthritis experimental model″ Arthritis Rheumatol., 2014, 66:579を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、強直性脊椎炎である。例えば、Bidad, K. et al ″Effect of all−transretinoic acid on Th17 and T regulatory cell subsets in patients with ankylosing spondylitis″ J. Rheumatol. 2013, 40:476;およびToussirot, E. et al. ″The IL−23/Thl7 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,″ Inflamm. Allergy Drug Targets 2012, 1:159を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、多発性硬化症である。例えば、Martinez, N. et al. ″RORγt, but not T−bet, overexpression exacerbates an autoimmune model for multiple sclerosis″ J. Neuroimmunol. 2014, 276:(1/2) 142−149;およびCodarri, L. et al., ″RORγt drives production of the cytokine GM−CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation″ Nat. Immunol. 2011, 12:560を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、炎症性大腸炎である。例えば、Troncone, E. et al. ″Th17 cytokines in inflammatory bowel diseases: discerning the good from the bad″ Intl. Rev. Immunol. 2013, 32:526;およびLeppkes, M. et al. ″RORgamma−expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL−17A and IL−17F″ Gastroenterology 2009, 136:257−267を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。例えば、Dong, Z. et al. ″Aberrant expression of circulating Th17, Th1 and Tc1 cells in patients with active and inactive ulcerative colitis″ Intl. J. Mol. Med. 2013, 31:989;およびKumawat, A. et al. ″Microscopic colitis patients demonstrate a mixed Th17/Tc17 and Th1/Tc1 mucosal cytokine profile″ Mol Immunol. 2013, 55:355を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、Horai, R. et al. ″Cytokines in autoimmune uveitis″ J. Interferon Cytokine Res. 2011, 31:733を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、狼瘡である。例えば、Yoh, K. et al. ″Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice″ Eur. J. Immunol. 2012, 42:1999を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、移植片対宿主拒絶反応(GVHD)である。例えば、Yu, Y. et al. ″Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T−bet and RORγt in mice″ Blood 2011, 118:5011を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、アテローム性動脈硬化症である。例えば、Erbel, C. et al. ″IL−17A influences essential functions of the monocyte/macrophage lineage and is involved in advanced murine and human atherosclerosis″ J. Immunol. 2014, 193, 4344を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、アレルギー性鼻炎、喘息、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。例えば、Loubaki, L. et al. ″Co−culture of human bronchial fibroblasts and CD4+ T cells increases Th17 cytokine signature″ PLoS One 2013, 8:e81938/1;およびSolt, L. et al. ″Action of RORs and their ligands in (patho)\physiology″ Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23:619を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、肥満、および/またはインスリン抵抗性、および/またはII型糖尿病である。例えば、Solt, L. et al. ″ROR inverse agonist suppresses insulitis and prevents hyperglycemia in a mouse model of type 1 diabetes″ Endocrinology 2015, 156:869;およびMeissburger, B. et al. ″Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid−related orphan receptor gamma″ EMBO Mol. Med. 2011, 3:637;およびSolt, L. ″Ligand regulation of retinoic acid receptor−related orphan receptors: implications for development of novel therapeutics″ Curr. Opin. Lipidology 2010, 21:204を参照する。
別の実施形態において、前記疾患もしくは障害は、メラノーマである。例えば、Purwar, R. et al. ″Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin−9−producing T cells″ Nat. Med. 2012, 18:1248を参照する。
さらに理解すべき点として、本発明の範囲に含まれるべき組み合わせは、所期の目的に有用な組み合わせである。下記の薬剤は、例示を目的としたものであって、それに限定されるものではない。本発明の一部である組み合わせは、本発明の化合物および少なくとも一つの下記リストから選択される別の薬剤であることができる。その組み合わせは、形成される組成物がそれの所期の機能を発揮できるような組み合わせである場合、複数の別の薬剤、例えば2種類もしくは3種類の別の薬剤を含むこともできる。
好ましい組み合わせは、イブプロフェンなどの薬剤を含むNSAID類とも称される非ステロイド系抗炎症薬である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド類があり、本発明の化合物と併用して患者の処置を行う場合に要求されるステロイド用量を徐々に減らすことで、ステロイド使用の場合に知られている副作用を軽減または回避することができる。本発明の式(I)の化合物と併用可能な関節リウマチの治療薬の例には、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID類)、他のヒトサイトカインもしくは増殖因子に対する抗体またはそれらの拮抗薬(LT、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、IL−21、IL−23、インターフェロン類、EMAP−II、GM−CSF、FGF、MMP−13およびPDGFなど)などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLAまたはCD154(gp39またはCD40L)などのそれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
治療薬の好ましい組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおける各種個所で妨害を行い得る。好ましい例には、IL−1阻害薬(インターロイキン−1−変換酵素阻害薬、IL−1RAなど)などがあり、同じ理由で有効となり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン11などがある。さらに別の組み合わせは、IL−18機能と平行して、それに依存して、またはそれと協調して作用し得る自己免疫応答で重要な役割を果たすものであり、特に好ましいものはIL−12抗体または可溶性IL−12受容体もしくはIL−12結合タンパク質などのIL−12拮抗薬である。IL−12およびIL−18が、重複するが異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組み合わせが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組み合わせは、非欠失抗CD4阻害薬である。さらに別の好ましい組み合わせには、共刺激経路CD80(B7.1)またはCD86(B7.2)の拮抗薬(抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドなど)などがある。
本発明の式(I)の化合物は、メトトレキサート、6−メルカプロプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン/ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート(筋肉および経口)、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド(経口、吸入、および局所注射)、β2アドレナリン作用性受容体作動薬(サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル)、キサンチン(テオフィリン、アミノフィリン)、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのNSAID、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、IL−1などの炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばNIK、IKK、JAK1、JAK2、JAK3、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13)、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート/apap、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールHCl、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、オロパタジンHCl、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、トファシチニブ、IL−1TRAP、MRA、CTLA4−IG、IL−18BP、抗−IL−12、抗−IL15、BIRB−796、SCIO−469、VX−702、AMG−548、VX−740、ロフルミラスト、IC−485、CDC−801、S1P1作働薬(FTY720など)、PKCファミリー阻害薬(ルボキシスタウリン(Ruboxistaurin)またはAEB−071など)およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンなどがある。
本発明の式(I)の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド;表皮成長因子;コルチコステロイド;シクロスポリン、スルファサラジン;アミノサリチレート;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジン;抗酸化薬;トロンボキサン阻害剤;IL−1受容体拮抗薬;抗IL−βモノクローナル抗体;抗IL−6モノクローナル抗体;成長因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばLT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGF;CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子;メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、IL−1などの炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばNIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13)などがあるが、これらに限定されるものではない。式(I)の化合物と組み合せることができるクローン病治療薬の好ましい例には、PDE4阻害剤などがある。式(I)の化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン;スルファサァジン、5−アミノサリチル酸;オルサラジン;IL−1などのプロ炎症性サイトカイン、例えばIL−1β変換酵素阻害剤、およびIL−1raの合成または作用を妨げる薬剤;T細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤6−メルカプトプリン;IL−11;メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート/アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン/デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール/ホウ酸、コレスチラミン/ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・2ナトリウム、リン酸コデイン/apap、コレセベラムHCl、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
式(I)の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド;プレドニゾロン;メチルプレドニゾロン;アザチオプリン;シクロホスファミド;シクロスポリン;メトトレキサート;4−アミノピリジン;チザニジン;インターフェロンβ1a(Avonex(R);Biogen);インターフェロンβ1b(Betaseron(R);Chiron/Berlex);インターフェロンβ1A−IF(Serono/Inhale Therapeutics)、Pegインターフェロンα2b(Enzon/Schering−Plough)、コポリマー1(Cop−1;Copaxone(R);Teva Pharmaceutical Industries, Inc.);高圧酸素;静脈免疫グロブリン;クラブリビン;その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばLT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−23、IL−15、IL−16、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGFなどがあるが、それらに限定されるものではない。式(I)の化合物は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式(I)の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、S1P1作働薬、NSAID(例えばイブプロフェン)、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、IL−1などの炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばNIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TACE阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−13およびTGFβ)などの薬剤と組み合せることもできる。
式(I)の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばIFNβ1aおよびIFNβ1b;コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬(例えば、カスパーゼ−1阻害薬)、IL−1阻害剤およびCD40リガンドおよびCD80に対する抗体などがある。
式(I)の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール(sinnabidol)、α−イムノカイン(a−immunokine)NNS03、ABR−215062、アレルギ(Anergi)X.MS、ケモカイン受容体拮抗薬、BBR−2778、カラグアリン(calagualine)、CPI−1189、LEM(リポソーム封入ミトキサントロン)、THC.CBD(カンナビノイド作働薬)MBP−8298、メソプラム(PDE4阻害薬)、MNA−715、抗−IL−6受容体抗体、ニューロバクス(neurovax)、パーフェミドン・アロトラップ(allotrap)1258(RDP−1258)、sTNF−R1、抗体もしくは小分子TNF阻害薬、タラミパネル(talampanel)、テリフルノミド(teriflunomide)、TGF−β2、チプリモチド(tiplimotide)、VLA−4拮抗薬(例えば、TR−14035、VLA4ウルトラヘイラー(Ultrahaler)、アンテグラン(Antegran)−ELAN/バイオゲン(Biogen)、インターフェロンγ拮抗薬およびIL−4作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
式(I)の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリンおよびプレドニゾンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・2プロピオン酸塩増量(augmented)、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン/フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール/エモル(emoll)、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド(desonide)、ピメクロリムス、コールタール、2酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、hc/次没食子酸ビスマス/znox/resor、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール/サリチル酸、コールタール/サリチル酸/硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド/緩和薬、鉱油/ヒマシ油/乳酸ナトリウム(nalact)、鉱油/落花生油、石油/ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸/トリブロンサラン、チメロサール/ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、PUVA、WB、スルファサラジン、ABT−874およびウステキナマブ(ustekinamab)などがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・2プロピオン酸塩増量(augmented)、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブおよびアレファセプトなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ABT−578およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物と組み合わせることができるSLE(狼瘡)の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのNSAID類;セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのCOX2阻害薬;ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤;プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド(budenoside)、デクサメタゾンなどのステロイド類;アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤;Cellcept(R)などのPDE4の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式(I)の化合物は、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、オルサラジン、Imuran(R)およびIL−1などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤(例えば、IL−1β変換酵素阻害薬およびIL−1raなどのカスパーゼ阻害薬)のような薬剤と組み合わせることもできる。式(I)の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのT細胞信号伝達阻害薬;あるいは例えばCTLA−4−IgGまたは抗B7ファミリー抗体、抗PD−1ファミリー抗体などのT細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式(I)の化合物は、IL−11または例えばフォノトリズマブ(fonotolizumab)(抗IFNg抗体)などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗IL−6受容体抗体およびB細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式(I)の化合物は、LJP394(アベチムス(abetimus))、例えばリツキシマブ(抗CD20抗体)およびリンフォスタット(lymphostat)−B(抗BlyS抗体)などのB細胞を枯渇または失活させる薬剤とともに用いることもできる。
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の1以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式(I)の化合物の量または2種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
「医薬として許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸(例えば、(+)または(−)−酒石酸、またはそれらの混合物)、アミノ酸(例:および、(+)または(−)−アミノ酸またはそれらの混合物)などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
酸性置換基を有する式(I)のある種の化合物は、医薬として許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
式(I)のある種の化合物は2以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式(I)の化合物が1個のキラル中心を含有するとき、化合物は2種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ混合物など)を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって;ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって;一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること(例えば、酵素によるエステル化)によって;あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体(例えば、キラル配位子を結合させたシリカ)またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
式(I)の化合物が2以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式(I)の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
式(I)のある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式(I)の化合物のそれぞれの互変異体および/または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
式(I)のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式(I)の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
本明細書で使用される場合、「プロ−ドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す(例えば、プロドラッグは、生理的pHにされると、所望の薬剤型に変換される。)。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル(「プロドラッグ」)として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
本明細書で使用される「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリレン」という用語は、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を有することができ(誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである)、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む5から12個の原子を有する単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環など(これらに限定されるものではない)の非芳香族環系を含むものである。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない)を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例としてある。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語は、単環式、二環式および三環式の環(これらに限定されるものではない)などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む5から12個の原子を有する。例を挙げると(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない)、アザインドリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、6H−ピロロ[2,3−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、6H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,3−e]ピラジニル、1,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピロロ[2,3−b]ピリジン、3H−3,4,6,8a−テトラアザ−as−インダセニル、3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1,6−ジヒドロ−1,2,5,6−テトラアザ−as−インダセニル、3H−3,4,8a−トリアザ−as−インダセニル、6H−3−オキサ−2,5,6−トリアザ−as−インダセニル、3,6−ジヒドロ−2,3,6−テトラアザ−as−インダセニル、1,6−ジヒドロ−ジピロロ[2,3−b;2′3′−d]ピリジニル、6H−3−チア−2,5,6−トリアザ−as−インダセニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンまたは6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニルまたは1,6−ジヒドロイミダゾ[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジンである。
本明細書で使用される場合、「芳香族」基(または「アリール」もしくは「アリーレン」基)には、芳香族炭素環系(例:フェニル)および縮合多環芳香族環系(例:ナフチル、ビフェニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチル)などがある。
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは1以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。)に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、(C1−C8)アルキル基、(C2−C8)アルケニル基、(C2−C8)アルキニル基、(C3−C10)シクロアルキル基、ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)、ハロゲン化(C1−C8)アルキル基(例えば、−CF3などがあるが、それに限定されるものではない。)、−O−(C1−C8)アルキル基、=O、=CH2、−OH、−CH2OH、−CH2NH2、(C1−C4)アルキル−OH、−CH2CH2OCH2CH3、−S−(C1−C8)アルキル基、−SH、−NH(C1−C8)アルキル基、−N((C1−C8)アルキル)2基、−NH2、−C(O)NH2、−CH2NHC(O)(C1−C4)アルキル、−CH2NHC(O)CH2Cl、−CH2NHC(O)CH2CN、−CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、−CH2NHC(O)C(=CH2)CH3、−CH2NHC(O)(C2−C4)アルキニル、−CH2NHC(O)CH2CH2−ピペリジニル、−(C1−C4)アルキル−モルホリニル、−CH2NHC(O)CH2O−フェニル(そのフェニルはハロゲンで置換されていても良い。)、(C1−C4)アルコキシ、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)(C1−C4)アルコキシ、−C(O)N(H)2、−C(O)N(CH3)2、−C(O)(C1−C6)ヘテロアリール、−N(CH3)2、−NHC(O)(C1−C4)アルキル、−NHC(O)(C2−C4)アルケニル、−NHC(O)CH2CN、−S(O)2(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C6)ヘテロアリール、−S(O)2(C1−C6)(C1−C6)複素環、4−メチルピペラジンカルボニル、−(C1−C4)アルキルC(O)NH2、−C(O)NH(C1−C8)アルキル基、−C(O)N((C1−C8)アルキル)2、−C(O)N(H)(C3−C8)シクロアルキル基、−C(O)(C1−C4)アルコキシ、−NHC(O)H、−NHC(O)(C1−C8)アルキル基、−NHC(O)(C3−C8)シクロアルキル基、−N((C1−C8)アルキル)C(O)H、−N((C1−C8)アルキル)C(O)(C1−C8)アルキル基、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−C8)アルキル基、−N((C1−C8)アルキル)C(O)NH2基、−NHC(O)N((C1−C8)アルキル)2基、−N((C1−C8)アルキル)C(O)N((C1−C8)アルキル)2基、−N((C1−C8)アルキル)C(O)NH((C1−C8)アルキル)、−NHCH2−ヘテロアリール、ベンジル、−OCH2−ヘテロアリール、−C(O)H、−C(O)(C1−C8)アルキル基、−CN、−NO2、−S(O)(C1−C8)アルキル基、−S(O)2(C1−C8)アルキル基、−S(O)2N((C1−C8)アルキル)2基、−S(O)2NH(C1−C8)アルキル基、−S(O)2NH(C3−C8)シクロアルキル基、−S(O)2NH2基、−NHS(O)2(C1−C8)アルキル基、−N((C1−C8)アルキル)S(O)2(C1−C8)アルキル基、−(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル基、−O−(C1−C8)アルキル−O−(C1−C8)アルキル基、−C(O)OH、−C(O)O(C1−C8)アルキル基、NHOH、NHO(C1−C8)アルキル基、−O−ハロゲン化(C1−C8)アルキル基(例えば、−OCF3などがあるが、これに限定されるものではない。)、−S(O)2−ハロゲン化(C1−C8)アルキル基(例えば−S(O)2CF3などがあるが、これに限定されるものではない。)、−S−ハロゲン化(C1−C8)アルキル基(例えば−SCF3などがあるが、これに限定されるものではない。)、−(C1−C6)複素環(例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。)、−(C1−C6)ヘテロアリール(例えばテトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。)、−フェニル、置換されていても良いベンジル、−NHC(O)O−(C1−C6)アルキル基、−N((C1−C6)アルキル)C(O)O−(C1−C6)アルキル基、−C(=NH)−(C1−C6)アルキル基、−C(=NOH)−(C1−C6)アルキル基、または−C(=N−O−(C1−C6)アルキル)−(C1−C6)アルキル基である。
本明細書で使用される「キット」という用語は、自己免疫障害の治療のための、本発明の式(I)の化合物を投与する構成要素を含むパッケージ製品を指す。キットは好ましくは、キットの構成要素を入れる箱または容器を含む。その箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局承認済みプロトコールが貼ってある。その箱または容器には、好ましくはプラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンもしくはプロピレン製の器に入った本発明の構成要素が入っている。その器は、キャップを施した管または瓶であることができる。キットには、式(I)の化合物の投与に関する説明書が入っていても良い。
1以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物で患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物(1つまたは複数)の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作(Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA,最新版)に記載されている。
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与;筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室(心室)内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポー製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液(例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など)で製剤し得る。経粘膜投与の場合、透過される障壁に対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている医薬として許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体により、本発明の化合物を、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤可能となる。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望の場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールなどの糖;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど;および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などの充填剤である。所望の場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤を加えることができる。
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。このために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいても良い。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールまたはソルビトールなど)から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤(ラクトースなど)、結合剤(デンプンなど)、および/または滑剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体(脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど)に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、単位製剤、例えばアンプルで、または複数用量容器で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤を含有することができる。
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油(ゴマ油など)、または合成脂肪酸エステル(オレイン酸エチルなど)、またはトリグリセリド、またはリポソームなどがある。水系の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製ができるように化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、(例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による)埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質(例えば、許容されるオイル中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はVPD共溶媒系であり得る。VPDは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、3%(w/v)のベンジルアルコール、8%(w/v)の非極性界面活性剤ポリソルベート80、および65%(w/v)のポリエチレングリコール300からなる溶液である。このVPD共溶媒系(VPD:5W)は、5%デキストロース水溶液で1:1希釈されたVPDからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時にもたらす毒性は低い。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート80の代わりに使用することができる;ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる;他の生体適合性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)がポリエチレングリコールの代わりになり得る;また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシドなど)もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、100日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー(ポリエチレングリコールなど)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の多くは、医薬として適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。医薬として適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など(これらに限定されない)を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなIC50(例えば、所定のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、3%から5%の血清アルブミンの存在下でIC50を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼシグナル伝達を効果的に阻害する。
治療上有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量(MTD)およびED50(50%最大応答のための有効用量)を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはMTDとED50との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる(例えば、Fingl et al.,1975,″The Pharmacological Basis of Therapeutics″,Ch.p.1参照)。危機的状況の処置では、MTDに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節効果を維持する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度(MEC)を提供するよう個々に調節することができる。MECは、それぞれの化合物について変化するが、イン・ビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用してタンパク質キナーゼの50%から90%阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。MECを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
投薬間隔もまた、MEC値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の10%から90%について、好ましくは30%から90%の間について、最も好ましくは50%から90%の間についてMECを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位製剤を1以上含有するパックまたは投薬装置で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合性の医薬担体で製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、下記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
a)カプセル剤
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
b)錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物:10重量部
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのEtOH中溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
c)腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをEtOH:DCM(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
d)坐薬
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療上有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、NSAIDS、ras阻害剤、抗IL−1剤、抗ヒスタミン剤、PAF拮抗剤、COX−1阻害剤、COX−2阻害剤、NO合成酵素阻害剤、Akt/PTB阻害剤、IGF−1R阻害剤、PKC阻害剤、PI3阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。
本発明はまた、医薬品としての式(I)の化合物の使用を含む。
本発明はまた、治療上有効量の式(I)の化合物を哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、炎症性大腸炎関連の関節炎、未分化脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、軸性脊椎関節炎または汗腺膿瘍および/または他の免疫系障害の治療方法も提供する。
一般合成図式
本発明の化合物は、図式IからXXIIIに示した合成変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順によって、文献手順によって、または有機化学業界の当業者に公知と考えられる手順によって製造することができる。
図式I.本発明の2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式Iに示され、実施例A、A1、L、M、V、AA、AC、AXにさらに記載されている(R=Br、CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=1級もしくは2級アミン)。
図式II.本発明の(2,4−ジクロロ−3−((1−アルキル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン化合物の一般的製造方法が、図式IIに示され、実施例C、D、E、P、AB、AEにさらに記載されている(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=Cl、Me、H;R4=Cl、Me、H:R5=H、アルキルまたはアシル置換基)。
図式III.本発明の2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンズアミド))化合物の一般的製造方法が、図式IIIに示され、実施例Fにさらに記載されている(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=1級もしくは2級アミン)。
図式IV.本発明の2−(2,6−ジクロロ−3−アルコキシベンジル)−1−メチル−1H−インドール化合物の一般的製造方法が、図式IVに示され、実施例W、X、Y、Z、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、BIにさらに記載されている(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=H、アルキル、シクロアルキル、CH2−複素環;X=CまたはN)。
図式V.本発明の3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式Vに示され、実施例Rにさらに記載されている(R=CN、CF3、Me、Cl、H;R1=CN、CF3、Me、Cl、H;R2=CN、CF3、Me、Cl、H;R3=1級もしくは2級アミン)。
図式VI.本発明の2,4−ジ置換−3−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式VIに示され、実施例BJ、BK、BL、BM、BN、BQ、BR、BU、BV、BY、BZ、CA、CBにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R1=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R2=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R3=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R4=Cl、アルキル;R5=1級もしくは2級アミン)。
図式VII.本発明の(2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン化合物の一般的製造方法が、図式VIIに示され、実施例CI、DAにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H)。
図式VIII.本発明のN−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド化合物の一般的製造方法が、図式VIIIに示され、実施例CJにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、H;R1=CN、CF3、アルキル、H;R2=アルキルまたはシクロアルキル)。
図式IX.本発明の2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式IXに示され、実施例CLにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、H;R1=CN、CF3、アルキル、H、ハロゲン;R2=1級もしくは2級アミン)。
図式X.本発明の(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン化合物の一般的製造方法が、図式Xに示され、実施例COにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、H;R1=CN、CF3、アルキル、H;R2=1級もしくは2級アミン)。
図式XI.本発明の2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XIに示され、実施例CQ、CRおよびCSにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、H;R1=CN、CF3、アルキル、H;R2=1級もしくは2級アミン)。
図式XII.本発明の2,4−ジクロロ−3−((3−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XIIに示され、実施例CT、CV、CWおよびCZにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、ハライド、H;R1=CN、CF3、アルキル、ハライド、H;R2=CN、CF3、アルキル、ハライド、H;R3=1級もしくは2級アミン;X=CまたはN)。
図式XIII.本発明の2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XIIIに示され、実施例DOにさらに記載されている。
図式XIV.本発明の2,4−ジ置換−3−((1−アルキル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XIVに示され、実施例CGおよびCHにさらに記載されている(R=H;R1=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R2=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R3=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R4=Cl、アルキル;R51級もしくは2級アミン;R6=アルキル)。
図式XV.本発明の2,4−ジ置換−3−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジルアミン化合物の一般的製造方法が、図式XVに示され、実施例BWおよびBXにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R1=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R2=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R3=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R4=Cl、アルキル;R51級もしくは2級アミン)。
図式XVI.本発明の(2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンズアミドまたは(2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XVIに示され、実施例DD、DD1、DE、DFおよびDGにさらに記載されている(R1=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R2=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R3=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R4=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R5=メチル;R6=1級もしくは2級アミン;R7=クロロ)。
図式XVII.本発明の(2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン化合物の一般的製造方法が、図式XVIIに示され、実施例DCにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H)。
図式XVIII.本発明の2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジルカルボキサミド化合物の一般的製造方法が、図式XVIIIに示され、実施例BB、BC、BE、BF、BGおよびBHにさらに記載されている(A=A=C=NまたはN=C;R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=1級もしくは2級アミン、R4=Cl、Me、H)。
図式XIX.本発明の2,4−ジ置換−3−((1H−インドール−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XIXに示され、実施例ASにさらに記載されている(R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R4=Cl、Me;R5=CN、CF3、Me、H;R3=1級もしくは2級アミン)。
図式XX.本発明の2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XXに示され、実施例AN、AO、APおよびAQにさらに記載されている(A=C、N;R=CN、CF3、Me、H;R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=1級もしくは2級アミン)。
図式XXI.本発明の2,4−ジ置換−3−((1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンジルアミン化合物の一般的製造方法が、図式XXIに示され、実施例AUにさらに記載されている(R=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R1=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R2=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R3=CN、CF3、アルキル、ハライド、アミド、H;R4=Cl、アルキル;R51級もしくは2級アミン)。
図式XXII.本発明の2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−モルホリノ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XXIIに示され、実施例AYにさらに記載されている(R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=1級もしくは2級アミン)。
図式XXIII.本発明の2,4−ジクロロ−3−(1H−インドール−1−イル)メチル)ベンズアミド化合物の一般的製造方法が、図式XXIIIに示され、実施例J、DH、DI、DJ、DK、DL、DMおよびDNにさらに記載されている(R1=CN、CF3、Me、H;R2=CN、CF3、Me、H;R3=CN、CF3、Me、H;R4=CN、CF3、Me、H;R5=Me、H;R6=1級もしくは2級アミン;X=H、O、R7=Meまたはtert−Bu)。
分析方法
分析データを、下記の手順内、一般手順の説明、または実施例の表に含めた。別段の断りがない限り、全ての1H NMRデータはVarian Mercury Plus 400MHzまたはVarian Inova 600MHz装置で収集し、化学シフトは百万分率(ppm)で引用している。LC/MSおよびHPLCデータでは、表1で示した小文字の方法文字を用いて、LC/MSおよびHPLC条件の表について言及している。
製造および実施例
各製造で用いた一般合成方法を下記に示すが、合成した化合物の説明を含めている。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬で本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、それらは例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、全ての原料がSigma−Aldrich(FlukaおよびDiscovery CPRを含む)から市販されている。示した試薬/反応物の名称は、市販の瓶上に名称を記載されているか、IUPAC会議、CambridgeSoft(R) ChemDraw Ultra 9.0.7、CambridgeSoft(R) Chemistry E−Notebook 9.0.127もしくはAutoNom 2000によって作成されたものである。塩(例えば、塩酸塩、酢酸塩)と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいても良い。市販のエナンチオマー的に純粋な原料または立体化学的に定義された中間体を使用することで、またはX線回折によって絶対立体化学を決定されている本発明の化合物は、実施例番号後に星印によって示される。
製造番号1.メチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート:
段階A:メチル2,4−ジクロロ−3−メチルベンゾエート
2,4−ジクロロ−3−メチル安息香酸(250g、1219mmol)のMeOH(1.5リットル)中溶液に、硫酸(78mL、1463mmol)を加え、反応液を還流下に20時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶かした。有機層を水で洗浄し、次に飽和NaHCO
3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、メチル2,4−ジクロロ−3−メチルベンゾエート(196g、73.4%)を無色油状物として得て、それはゆっくり沈殿する。LC/MS(方法h)R
t=2.78分;MS m/z:217[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.61(d、J=8.4Hz、1H)、7.55(d、J=8.4Hz、1H)、3.87(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階B:メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート:
メチル2,4−ジクロロ−3−メチルベンゾエート(19.6g、89mmol)のACN(100mL)中溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(20.70g、116mmol)および2,2′−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.735g、4.47mmol)を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を還流下に18時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物をEtOAcで希釈し、固体を濾去し、EtOAcで洗浄した。有機層を、飽和NaHCO
3水溶液、10%Na
2S
2O
3水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(24.9g、収率93%)を破砕白色固体として得た。LC/MSなし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.78(d、J=9Hz、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)、4.84(s、2H)、3.88(s、3H)。
段階C:メチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート:
メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(51.6g、173mmol)のACN(400mL)中溶液に、4−メチルモルホリンN−オキサイド(81g、693mmol)の水溶液(水160mL)を加えた。反応混合物を1.5時間還流攪拌し、冷却して室温とし、予想される化合物が沈殿するまで水で希釈した。固体を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、メチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(25.48g、63.1%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.21分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.33(s、1H)、7.95(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(d、J=8.4Hz、1H)、3.89(s、3H)。
段階D:メチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(19.36g、83mmol)のTHF(80mL)中懸濁液に、エチニルマグネシウムブロマイド(0.5M THF中溶液199mL、100mmol)を滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。それを1N HCl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(19.6g、91%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.95分;MS m/z:259[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.67(d、J=9Hz、1H)、7.59(d、J=9Hz、1H)、6.29(s、1H)、6.15(d、J=2.48Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.51(d、J=2.48Hz、1H)。
製造番号2.2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸
段階A:メチル2,4−ジクロロ−3−(シアノメチル)ベンゾエート
KCN(8.52g、131mmol)のDMSO(150mL)中溶液を加熱し(40℃)、それにメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(30g、101mmol)のDMSO(90mL)中溶液を滴下した。反応混合物を40℃で2時間30分撹拌した。それを冷却して室温とし、飽和NaHCO
3水溶液を加えた。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から50%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(シアノメチル)ベンゾエート(19.1g、78%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.19分;MS m/z:242[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(d、J=9Hz、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、4.26(s、2H)、3.89(s、3H)。
段階B:メチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソエチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−(シアノメチル)ベンゾエート(11g、45.1mmol)のピリジン(171mL)、酢酸(85mL)および水(85mL)の混合物中溶液に、次亜リン酸ナトリウム(31.7g、361mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌した。活性化ラネーニッケル(13.13mL、77mmol)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcおよび水で洗浄した。層を分離し、有機層を1M HCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から25%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソエチル)ベンゾエートを得た(10.24g、収率65.3%)。LC/MS(方法h)R
t=2.19分、1.59分(水和物);MS m/z:323[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ9.76(s、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.64(d、J=9Hz、1H)、4.27(s、2H)、3.87(s、3H)。
段階C:2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸
メチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソエチル)ベンゾエート(3g、12.14mmol)のTHF(50mL)および水(50.0mL)中溶液に、2−メチル−2−ブテン(60.7mL、121mmol)、亜塩素酸ナトリウム(8.79g、97mmol)およびリン酸一ナトリウム・1水和物(15.08g、109mmol)をその順で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、ジクロロメタンおよび飽和NaHCO
3水溶液で希釈した。層を分離し、水層を1N HCl溶液によって再度酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をペンタンで磨砕して、2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(3g、94%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=1.91分;MS m/z:263[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.78(広い、1H)、7.70(d、J=9Hz、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、3.97(s、2H)、3.87(s、3H)。
製造番号3.(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階A:2,4−ジクロロ−3−ホルミル安息香酸
メチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(製造番号1、段階C)(20g、86mmol)のTHF(240mL)および水(120mL)中溶液に、水酸化リチウム(3083mg、129mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を部分的に溶媒留去した。得られた水層をジクロロメタンで洗浄し、1M HCl溶液で酸性(pH=2から3)とし、化合物をジクロロメタンおよびEtOAcの順で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、2,4−ジクロロ−3−ホルミル安息香酸を得た(17.6g、94%)。LC/MS(方法h)R
t=1.02分;MS m/z:217[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.88(広い、1H)、10.36(s、1H)、7.92(d、J=9Hz、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)。
段階B:2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒド
2,4−ジクロロ−3−ホルミル安息香酸(17.2g、79mmol)のジクロロメタン(340mL)中懸濁液に、HATU(32.8g、86mmol)および4−メチルモルホリン(9.51mL、86mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次にモルホリン(10.19mL、118mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO
3水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒド(23.8g、100%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.58分;MS m/z:288[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.36(s、1H)、7.69(d、J=9Hz、1H)、7.64(d、J=9Hz、1H)、3.66(m、4H)、3.54(m、2H)、3.16(m、2H)。
段階C:(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン:
製造番号1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(14.1g、99%)を、2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒド(13g、45.1mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.43分;MS m/z:314[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.55(d、J=9Hz、1H)、7.38(d、J=9Hz、1H)、6.26(s、1H)、6.09(dd、J=3Hz、1H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.51(d、J=3Hz、1H)、3.12(m、2H)。
製造番号4.(3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
段階A:3−ブロモ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド
三塩化アルミニウム(14.91g、112mmol)のジクロロメタン(80mL)中懸濁液に、0℃で2,6−ジメチルベンズアルデヒド(10g、74.5mmol)のジクロロメタン(80mL)中溶液および二臭素(3.72mL、72.3mmol)を滴下した。混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷に投入し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を1N HCl溶液、飽和NaHCO
3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、3−ブロモ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(14.4g、収率91%)を黄色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.62分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.47(s、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.12(d、J=9Hz、1H)、2.57(s、3H)、2.47(s、3H)。
段階B:3−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸
マイクロ波リアクターに、酢酸パラジウム(II)(13.70mg、0.061mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(17.70mg、0.061mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(354mg、1.342mmol)、3−ブロモ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(260mg、1.220mmol)のジメトキシエタン(2mL)中溶液および炭酸ナトリウム(194mg、1.830mmol)水溶液(水0.5mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下に120℃で1時間撹拌した。ジメトキシエタンを留去し、残留物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を1N HCl溶液(pH1)によって酸性とし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、3−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸(150mg、69%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.50分;MS m/z:177[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.06(広い、1H)、10.56(s、1H)、7.78(d、J=9Hz、1H)、7.24(d、J=9Hz、1H)、2.65(s、3H)、2.52(s、3H)。
段階C:2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒド
3−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸(1g、5.61mmol)のDMF(5mL)中溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.183g、7.30mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。モルホリン(0.971mL、11.22mmol)およびトリエチルアミン(1.564mL、11.22mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、得られた水層をEtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0.1%から5%MeOH/ジクロロメタンで溶離)によって精製して、2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒド(780mg、56%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=1.46分;MS m/z:248[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.53(s、1H)、7.32(d、J=9Hz、1H)、7.24(d、J=9Hz、1H)、3.65(m、4H)、3.48(m、2H)、3.11(m、2H)、2.54(s、3H)、2.42(s、3H)。
段階D:(3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン:
製造番号1と同様の手順を用い、(3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(680mg、64%)を、2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒド(953mg、3.85mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.39分;MS m/z:274[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.06(d、J=7.6Hz、1H)、6.98(d、J=7.6Hz、1H)、5.83(m、1H)、5.76(m、1H)、3.64(m、4H)、3.47(m、2H)、3.41(d、J=2.3Hz、1H)、3.10(m、2H)、2.44(s、3H)、2.34(s、3H)。
製造番号5.(3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン:
製造番号1と同様の手順を用い、(3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2g、73%)を、3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒド(WO2004/058762に記載)(2.54g、11.59mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.09分;MS m/z:246[M+H]
+。
1H NMR(DMSOd−、300MHz):δ7.62(m、2H)、7.47−7.34(m、2H)、5.47(d、J=2Hz、1H)、3.90−3.30(広いm、9H)、2.67(d、J=2Hz、1H)。
製造番号6:メチル3,5−ジクロロ−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート:
製造番号1と同様の手順を用い、メチル3,5−ジクロロ−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(1g、60%)を、メチル3,5−ジクロロ−4−ホルミルベンゾエート(WO2013/149997に記載)(1.5g、6.44mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.14分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.91(s、2H)、6.37(s、1H)、6.09(d、J=2Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.54(d、J=2Hz、1H)。
製造番号7.1−(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)プロパ−2−イン−1−オール:
製造番号1と同様の手順を用い、1−(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)プロパ−2−イン−1−オール(1.68g、93%)を、2,6−ジクロロ−3−メトキシベンズアルデヒド(WO2006/049952に記載)(1.6g、7.80mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.95分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.42(d、J=9Hz、1H)、7.14(d、J=9Hz、1H)、6.12(s、1H)、6.05(d、J=2.4Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.41(d、J=2.4Hz、1H)。
製造番号8.2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)酢酸
段階A:メチル2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾエート
冷却して0℃としたメチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソエチル)ベンゾエート(製造番号2、段階B)(1.88g、7.61mmol)のMeOH(28mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.288g、7.61mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。水を加え、MeOHを留去した。得られた水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾエートを得た(1.6g、84%)。LC/MS(方法h)R
t=1.93分;MS m/z:249[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.61(d、J=8.4Hz、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、1H)、4.92(広い、1H)、3.85(s、3H)、3.56(m、2H)、3.13(t、J=7.8Hz、2H)。
段階B:2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸
製造番号3、段階Aと同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸(1.41g、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(1.60g、6.42mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.20分;MS m/z:233[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.56(広い、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、1H)、7.51(d、J=8.4Hz、1H)、4.92(広い、1H)、3.55(t、J=2.7Hz、2H)、3.12(t、J=7.8Hz、2H)。
段階C:(2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)安息香酸(1.4g、5.96mmol)のジクロロメタン(75mL)中懸濁液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.484g、7.74mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.046g、7.74mmol)モルホリン(1.031mL、11.91mmol)およびトリエチルアミン(1.660mL、11.91mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをジクロロメタンで希釈した。層を分離し、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、(2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(1.2g、66%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.41分;MS m/z:304[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.53(d、J=9Hz、1H)、7.27(d、J=9Hz、1H)、4.91(t、J=6Hz、1H)、3.65−3.50(m、8H)、3.10(m、4H)。
段階D:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)酢酸
冷却して0℃とした酸化クロム(VI)(182mg、1.816mmol)の水(325μL)中溶液に、硫酸(162μL、3.05mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この溶液を、冷却して0℃とした(2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(325mg、1.068mmol)のアセトン(3898μL)中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を0℃で15分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)酢酸(283mg、83%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=1.42分;MS m/z:318[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.74(広い、1H)、7.59(d、J=9Hz、1H)、7.36(d、J=9Hz、1H)、3.93(s、2H)、3.66(m、4H)、3.52(m、2H)、3.11(m、2H)。
製造番号9.2−(3−(メトキシカルボニル)−2,6−ジメチルフェニル)酢酸
段階A:2−(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸
2−(2,6−ジメチルフェニル)酢酸(2g、12.18mmol)の酢酸(12mL)中溶液を加熱し(40℃)、それに、二臭素(0.845mL、16.44mmol)の酢酸(5mL)中溶液を1時間かけて滴下した。反応混合物を撹拌し45℃で18時間、次に濃縮して乾固させた。残留物をシクロヘキサンで磨砕し、固体を濾過し、シクロヘキサンで洗浄して、2−(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸(2.4g、71%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.26分;MS m/z:241[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.45(広い、1H)、7.38(d、J=8.1Hz、1H)、6.97(d、J=8.1Hz、1H)、3.69(s、2H)、2.33(s、3H)、2.24(s、3H)。
段階B:2−(3−(メトキシカルボニル)−2,6−ジメチルフェニル)酢酸
マイクロ波バイアル中、MeOH(30mL)中の2−(3−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)酢酸(1.5g、6.17mmol)、トランス−ビス(アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(0.289g、0.309mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.358g、1.234mmol)およびモリブデンヘキサカルボニル(1.629g、6.17mmol)を加えた。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.82g、18.51mmol)を滴下し、混合物を室温で5分間高撹拌した。次に、そのバイアルをマイクロ波下に110℃で30分間および140℃で15分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水およびEtOAcで希釈した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、廃棄した。塩基性水層を1N HCl溶液でpH2から3の酸性とし、EtOAcで十分に抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−(3−(メトキシカルボニル)−2,6−ジメチルフェニル)酢酸(1.17g、79%)を緑色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.86分;MS m/z:223[M+H]
+1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.66(d、J=9Hz、1H)、7.11(d、J=9Hz、1H)、3.89(s、3H)、3.81(s、2H)、2.54(s、3H)、2.39(s、3H)。
製造番号10.2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)酢酸
マロン酸ジエチル(1.006mL、6.62mmol)および炭酸セシウム(3.60g、11.04mmol)のDMF(5mL)中懸濁液を加熱して70℃とし、それに3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(1g、4.42mmol)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌した。その混合物を冷却して室温とした。2M HCl溶液を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を塩酸(7.36mL、44.2mmol)に懸濁させ、100℃で24時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、冷水に引き入れ、反応混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をジオキサン(15mL)に溶かした。水酸化ナトリウム(11.99mL、11.99mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。過剰の水酸化ナトリウム(11.99mL、11.99mmol)を加え、撹拌を24時間続けた。追加の過剰の水酸化ナトリウム(11.99mL、11.99mmol)を加え、撹拌を48時間続けた。混合物を水で希釈し、EtOAcで2回洗浄した。水層を10M HCl溶液(pH=2)で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)酢酸(465mg、42%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.98分;MS m/z:497[2M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.96(広い、1H)、8.32(s、2H)、4.03(s、2H)。
製造番号11.(2,4−ジクロロ−3−(クロロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階A:2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)安息香酸
メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(10g、33.6mmol)のジオキサン(100mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(84mL、84mmol)を加え、反応混合物を還流下に5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾固させた。残留物を水に溶かし、pH1の酸性とした。白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)安息香酸(5.9g、80%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=0.70分;MS m/z:219[M−H]
−1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.58(広い、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)、7.52(d、J=9Hz、1H)、5.28(m、1H)、4.74(s、2H)。
段階B:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
製造番号8と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2.6g、41%)を、2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)安息香酸(4.8g、21.72mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.19分;MS m/z:290[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.53(d、J=9Hz、1H)、7.34(d、J=9Hz、1H)、5.28(s、1H)、4.70(s、2H)、3.64(m、4H)、3.52(m、2H)、3.12(m、2H)。
段階C:(2,4−ジクロロ−3−(クロロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(653mg、2.251mmol)のDCM(18mL)中溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.349mL、4.50mmol)およびトリエチルアミン(0.627mL、4.50mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。得られた有機層を水およびブラインで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7%から60%EtOAc/DCMで溶離)によって精製して、(2,4−ジクロロ−3−(クロロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(548mg、79%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.12分;MS m/z:308[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.62(d、J=9Hz、1H)、7.44(d、J=9Hz、1H)、4.93(s、2H)、3.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.12(m、2H)。
製造番号12.エチル3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンタンカルボキシレート
エチル3−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(0.8g、5.06mmol)およびトリエチルアミン(1.762mL、12.64mmol)のDCM(8mL)中溶液を冷却して0℃とし、それにメタンスルホニルクロライド(0.588mL、7.59mmol)のDCM(3mL)中溶液を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。水を加え、反応混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、エチル3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンタンカルボキシレート(1.1g、92%)を無色液体として得た。LC/MSなし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ5.08(m、1H)、4.05(m、2H)、3.60(m、4H)、2.86(m、1H)、2.30(m、1H)、2.05(m、1H)、1.80(m、3H)、1.18(m、3H)。
製造番号13.メチル2,4−ジクロロ−3−(3−クロロ−2−オキソブチル)ベンゾエート
亜鉛(0.241g、3.69mmol)のTHF(1mL)中懸濁液を加熱還流し、1,2−ジブロモエタン(0.025g、0.134mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.015g、0.134mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1g、3.36mmol)(製造番号1、段階B)のTHF(3mL)中溶液を5分かけて滴下し、混合物を2時間還流攪拌した。この溶液を室温でシアン化銅(I)ジ(リチウムクロライド)錯体(3.36mL、3.36mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(246mg、3.36mmol)の混合物に加え、溶液を室温で30分間撹拌した。次に、2−クロロプロピオニルクロライド(427mg、3.36mmol)のトルエン(4mL)中溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg、0.101mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、ヘキサン10mLおよびEtOAc 10mLで希釈し、固体シリカゲルを加えた。混合物を5分間撹拌し、固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(3−クロロ−2−オキソブチル)ベンゾエート(560mg、54%)を無色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.75分;MS m/z:309[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.71(d、J=9Hz、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、5.05(q、J=7Hz、1H)、4.56(d、J=15Hz、1H)、4.43(d、J=15Hz、1H)、3.87(s、3H)、1.63(d、J=7Hz、3H)。
製造番号14.メチル3−(3−ブロモ−2−オキソブチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
段階A:メチル2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシブチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソエチル)ベンゾエート(製造番号2、段階B)(100mg、0.405mmol)のTHF(1mL)中溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(1M THF中溶液0.486mL、0.486mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl水溶液で希釈し、得られた水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシブチル)ベンゾエート(100mg、89%)を無色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.39分;MS m/z:277[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.58(m、2H)、4.65(d、J=6Hz、1H)、3.85(s、3H)、3.72(m、1H)、3.05(m、2H)、1.42(m、2H)、0.89(t、J=6Hz、3H)。
段階B:メチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソブチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−(2−ヒドロキシブチル)ベンゾエート(100mg、0.361mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.750mL、0.361mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。有機層を飽和Na
2S
2O
3水溶液で洗浄し、MgSO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソブチル)ベンゾエート(63mg、63%)を無色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.53分;MS m/z:275[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(d、J=9Hz、1H)、7.60(d、J=9Hz、1H)、4.21(s、2H)、3.86(s、3H)、2.64(q、J=7.2Hz、2H)、0.99(t、J=7.2、3H)。
段階C:メチル3−(3−ブロモ−2−オキソブチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
臭化第二銅(81mg、0.363mmol)のクロロホルム(300μL)およびEtOAc(300μL)中懸濁液を加熱還流した。メチル2,4−ジクロロ−3−(2−オキソブチル)ベンゾエート(100mg、0.363mmol)のクロロホルム(80μL)およびEtOAc(80μL)中溶液を加え、反応混合物を72時間還流攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル3−(3−ブロモ−2−オキソブチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(105mg、47%)を無色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.82分;MS m/z:353[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70(d、J=9Hz、1H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、5.10(q、J=6.6Hz、1H)、4.63(d、J=18Hz、1H)、4.46(d、J=18Hz、1H)、3.86(s、3H)、1.72(d、J=6.65Hz、3H)。
製造番号15.1−(3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール
段階A:3,5−ジクロロ−2−メトキシイソニコチンアルデヒド
3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン(16g、90mmol)のTHF(100mL)中溶液を、LDA溶液(53.9mL、108mmol)(2M THF中溶液)に−78℃でゆっくり加えた。反応混合物にDMF(14mL、180mmol)を加え、得られた溶液を−78℃で約1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH
4Cl水溶液に投入した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機部分を無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3,5−ジクロロ−2−メトキシイソニコチンアルデヒド(17.54g、90%)を得た。LC/MS(表1、方法d)R
t=1.86分;MS m/z:205、207[M+H]
+。
段階B:1−(3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール
製造番号1と同様の手順を用い、1−(3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール(8.74g、76%)を、3,5−ジクロロ−2−メトキシイソニコチンアルデヒド(10g、48.5mmol)から製造した。LC/MS(表1、方法b)R
t=1.90分;MS(M+1)=231、233。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.24(s、1H)、6.42(s、1H)、6.00(s、1H)、3.95(s、3H)、3.56(s、1H)。
製造番号16.N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリン
3−アミノ−5−メチルベンゾトリフルオリド(10g、57.1mmol)のDCM(200mL)およびMeOH(50mL)中溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート(39.7g、114mmol)および炭酸カルシウム(14.29g、143mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を飽和Na
2S
2O
3水溶液で洗浄し、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から100%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリン(9.1g、53%)を橙赤色液体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.83分;MS m/z:302[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.87(d、J=1.8Hz、1H)、6.81(d、J=1.8Hz、1H)、5.68(s、2H)、2.38(s、3H)。
段階B:N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリン(9.1g、30.2mmol)のピリジン(50mL)中溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(7.75mL、60.5mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(66.7mL)に溶かし、反応混合物に3N水酸化カリウム(40.3mL、121mmol)を加えた。反応液を2時間還流し、水で希釈し、濃HClで酸性とした。水層をDCMで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(13.1g、98%)を褐色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.96分;MS m/z:440[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.9(s、1H)、7.71(m、3H)、7.59(m、3H)、6.92(s、1H)、2.46(s、3H)。
製造番号17.N−(2−ヨード−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(2−ヨード−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(3g、100%)を、2−ヨード−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリン(WO2006/002342に記載)(2g、6.64mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.95分;MS m/z:440[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.02(s、1H)、7.97(s、1H)、7.70(m、3H)、7.66(m、2H)、7.07(s、1H)、2.33(s、3H)。
製造番号18.N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:4−アミノ−3−メチル−5−ニトロベンゾニトリル
4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロアニリン(25g、108mmol)のDMF(300mL)中懸濁液に、ヨウ化銅(I)(1.030g、5.41mmol)およびシアン化亜鉛(38.1g、325mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、パラジウムテトラキス(12.50g、10.82mmol)を加え、混合物を100℃で24時間撹拌した。追加のパラジウムテトラキス(12.50g、10.82mmol)を加え、混合物を130℃で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を、飽和NaHCO
3水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOH 600mL中で再結晶し、4−アミノ−3−メチル−5−ニトロベンゾニトリル(12g、63%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.77分;MS m/z:176[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.35(s、1H)、7.65(広い、2H)、7.68(s、1H)、2.22(s、3H)。
段階B:4−ヨード−3−メチル−5−ニトロベンゾニトリル
4−アミノ−3−メチル−5−ニトロベンゾニトリル(12g、67.7mmol)のDMSO(176mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに硫酸(240mL、67.7mmol)を滴下した。DMSOを凍結させないようにしながら、温度を10℃以下に維持した。亜硝酸ナトリウム(7.01g、102mmol)の水溶液(水25mL)を、温度を0℃に維持するように1滴ずつ反応混合物に加え、反応混合物を1時間0から5℃で撹拌した。温度を0から5℃に維持しながら、ヨウ化カリウム(33.7g、203mmol)およびヨウ素(12.89g、50.8mmol)の水溶液(水100mL)を滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。20%Na
2S
2O
3水溶液を混合物に加え、固体を濾過し、水で洗浄した。固体を純粋EtOH(150mL)中で再結晶し、全ての母液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から100%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。4−ヨード−3−メチル−5−ニトロベンゾニトリル(23.5g、70%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.77分;イオン化なし。
.1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.69(m、2H)、2.64(s、3H)。
段階C:3−アミノ−4−ヨード−5−メチルベンゾニトリル
4−ヨード−3−メチル−5−ニトロベンゾニトリル(3.11g、10.80mmol)のEtOH(100mL)中溶液に、鉄(6.03g、108mmol)、塩化アンモニウム(1.733g、32.4mmol)および水(30mL)を加えた。反応混合物を1時間還流攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶かし、2M NH
4Cl水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3−アミノ−4−ヨード−5−メチルベンゾニトリル(2.55g、80%)を褐色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.29分;MS m/z:259[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ6.87(s、1H)、6.77(s、1H)、4.41(広い、2H)、2.24(s、3H)。
段階D:N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(9.43g、91%)を、3−アミノ−4−ヨード−5−メチルベンゾニトリル(6.7g、26mmol)から橙赤色固体として得た。LC/MS(方法k)R
t=2.68分;MS m/z:397[M−H]
−。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.72(m、2H)、7.64(m、1H)、7.50(m、1H)、7.41(m、2H)、7.16(m、1H)、7.09(s、1H)、2.34(s、3H)。
製造番号19.N−(4−シアノ−2−ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、4−アミノ−3−ヨードベンゾニトリル(2g、8.20mmol)からN−(4−シアノ−2−ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド(3.7g、100%)を橙赤色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.41分;MS m/z:383[M−H]
−。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.96(m、1H)、7.83(m、2H)、7.71(m、1H)、7.60(m、2H)、7.51(m、2H)、7.17(m、1H)。
製造番号20:N−(5−シアノ−2−ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、3−アミノ−4−ヨードベンゾニトリル(2g、8.20mmol)からN−(5−シアノ−2−ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.6g、51%)を橙赤色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.38分;MS m/z:383[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.14(広い、1H)、8.05(d、J=6Hz、1H)、7.70(m、3H)、7.61(m、2H)、7.42(d、J=9Hz、1H)、7.36(d、J=3Hz、1H)。
製造番号21:N−1,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
パールリアクター中、窒素下にTHF(14.5mL)中の2−ブロモ−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン(WO2009/009411に記載)(14.5g、57.1mmol)を導入した。メチルアミン(40%水溶液)(72.5mL、2094mmol)および酸化銅(I)(0.817g、5.71mmol)を加えた。リアクターを窒素下に閉じ、110℃で16時間加温した。水を混合物に加え、それをEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、N−1,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(2.26g、19%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.07分;MS m/z:205[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.68(s、1H)、6.42(s、1H)、4.99(d、J=5Hz、1H)、4.85(s、2H)、2.73(d、J=5Hz、3H)。
製造番号22:4−アミノ−3−メチル−5−(メチルアミノ)ベンゾニトリル
段階A:5−ブロモ−N,3−ジメチル−2−ニトロアニリン
5−ブロモ−1−フルオロ−3−メチル−2−ニトロベンゼン(5g、21.37mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、メチルアミン(2M THF中溶液)(32.0mL、64.1mmol)を加え、反応混合物を70℃で1.5時間、室温で終夜撹拌した。0(2M THF中溶液)(32.0mL、64.1mmol)を加え、反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して、5−ブロモ−N,3−ジメチル−2−ニトロアニリン(5.13g、98%)を橙赤色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.77分;MS m/z:245[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.6.86(s、1H)、6.77(s、1H)、6.72(m、1H)、2.77(d、J=3Hz、3H)、2.28(s、3H)。
段階B:3−メチル−5−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル
マイクロ波リアクターに、NMP(15mL)中のフェロシアン化カリウム(3006mg、8.16mmol)、Pd(dppf)Cl
2(179mg、0.245mmol)、炭酸ナトリウム(865mg、8.16mmol)および5−ブロモ−N,3−ジメチル−2−ニトロアニリン(2000mg、8.16mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波下に130℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から25%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3−メチル−5−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.21g、64%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.28分;MS m/z:192[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.7.13(s、1H)、7.01(s、1H)、6.60(q、J=4.8Hz、1H)、2.76(d、J=4.8Hz、3H)、2.25(s、3H)。
段階C:4−アミノ−3−メチル−5−(メチルアミノ)ベンゾニトリル
3−メチル−5−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(1.795g、9.39mmol)のEtOAc(84mL)およびMeOH(84mL)中懸濁液に、Pd/C(0.400g、1.878mmol)を加え、反応混合物を室温でH
2(1バール)下に1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、4−アミノ−3−メチル−5−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(1.51g、100%)を赤色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.40分;MS m/z:162[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.6.79(s、1H)、6.50(s、1H)、5.18(s、2H)、5.02(m、1H)、2.72(d、J=5.1Hz、3H)、2.06(s、3H)。
製造番号23:N−1,3,5−トリメチルベンゼン−1,2−ジアミン
段階A:N−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
無水酢酸(8.08mL、86mmol)を、0℃で2−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン(5g、28.5mmol)に加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。生成した固体を乳鉢で破砕し、水中に懸濁させ、アンモニアで中和した。沈殿を濾過し、真空乾燥させて、N−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(5.91g、95%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.99分;MS m/z:218[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.9.45(s、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.50(d、J=8.4Hz、1H)、2.30(s、3H)、2.11(s、3H)。
段階B:N−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
N−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(5.9g、27.2mmol)の硫酸(20mL、375mmol)中溶液に0℃で、硝酸(20mL、448mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で2時間および室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO
3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、N−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(6.6g、93%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.00分;MS m/z:263[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.10.14(広い、1H)、8.08(s、1H)、8.04(s、1H)、2.39(s、3H)、2.07(s、3H)。
段階C:2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン
N−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(2.95g、11.25mmol)のMeOH(2.5mL)および水(1mL)中溶液に、水酸化カリウム(0.189g、3.38mmol)を加え、反応混合物を60℃で18時間撹拌した。氷を反応混合物に投入し、沈殿が生成し、濾過し、冷水で洗浄した。固体を真空乾燥して、2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1.65g、67%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.51分;MS m/z:219[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.8.16(s、1H)、7.66(s、1H)、7.62(s、2H)、2.27(s、3H)。
段階D:3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1.33g、6.04mmol)のEtOH(22mL)および水(11mL)中溶液に、鉄(1.687g、30.2mmol)および塩化カルシウム(1.341g、12.08mmol)を加え、反応混合物を5時間還流攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%MeOH/DCMで溶離)によって精製して、3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(862mg、75%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=1.86分;MS m/z:191[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.6.68(s、1H)、6.61(s、1H)、4.81(m、4H)、2.07(s、3H)。
段階E:エチル(2−アミノ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カーバメート
3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(860mg、4.52mmol)のDMF(9mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに水素化ナトリウム(109mg、4.52mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。クロルギ酸エチル(0.432mL、4.52mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH
4Cl水溶液で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から40%EtOAc/DCMで溶離)によって精製して、エチル(2−アミノ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カーバメート(512mg、43%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.28分;MS m/z:263[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.8.69(s、1H)、7.44(s、1H)、7.10(s、1H)、5.30(s、2H)、4.11(q、J=7.2Hz、2H)、2.13(s、3H)、1.24(t、J=7.2Hz、3H)。
段階F:N−1,3,5−トリメチルベンゼン−1,2−ジアミン
0℃で冷却したエチル(2−アミノ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カーバメート(510mg、1.945mmol)のTHF(12mL)中溶液に、LiAlH
4(9.72mL、9.72mmol)のTHF(5mL)中懸濁液を加え、反応混合物を18時間還流した。反応混合物を室温にて、ボウ硝で7時間処理し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から40%EtOAc/DCMで溶離)によって精製して、N1,3,5−トリメチルベンゼン−1,2−ジアミン(197mg、67%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=1.05分;MS m/z:151[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.6.16(s、1H)、6.10(s、1H)、4.53(m、1H)、3.95(s、2H)、2.67(d、J=5.1Hz、3H)、2.10(s、3H)、2.00(s、3H)。
製造番号24:5−ブロモ−N−1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン
製造番号23、段階Dと同様の手順を用い、5−ブロモ−N−1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(712mg、100%)を、5−ブロモ−N,3−ジメチル−2−ニトロアニリン(製造番号22、段階A)(815mg、3.33mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.93分;MS m/z:215[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.6.49(s、1H)、6.32(s、1H)、4.91(m、1H)、4.34(広い、2H)、2.67(d、J=4.8Hz、3H)、2.03(s、3H)。
製造番号25:6−クロロ−N−2,4−ジメチルピリジン−2,3−ジアミン
段階A:6−クロロ−N,4−ジメチル−3−ニトロピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(2.2g、10.63mmol)のACN(60mL)中溶液に、トリエチルアミン(4.44mL、31.9mmol)およびメチルアミン(2M THF中溶液)(6.38mL、12.75mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO
3水溶液で反応停止し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、6−クロロ−N,4−ジメチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(2.05g、43%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.45分;MS m/z:202[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.93(広い、1H)、6.72(s、1H)、2.89(s、3H)、2.38(s、3H)。
段階B:6−クロロ−N2,4−ジメチルピリジン−2,3−ジアミン
実施例製造番号23、段階Dと同様の手順を用い、6−クロロ−N2,4−ジメチルピリジン−2,3−ジアミン(90mg、51%)を、6−クロロ−N,4−ジメチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(200mg、0.992mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.40分;MS m/z:172[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.30(s、1H)、5.93(広い、1H)、4.48(広い、2H)、2.78(d、J=3Hz、3H)、2.00(s、3H)。
製造番号26:N−(2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
2−ブロモ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(WO2013/038381に記載)(2.6g、9.59mmol)のEtOH(40mL)および水(16mL)中溶液に、鉄(4.02g、72.0mmol)および酢酸(3.7mL)を加えた。反応混合物を110℃で3時間撹拌し、それを濾過し、溶媒を留去した。残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO
3水溶液で希釈し、抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(2.35g、100%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.91分;MS m/z:241[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.7.98(s、1H)、7.34(s、1H)、6.06(s、2H)。
段階B:N−(2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(954mg、50%)を、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(1.2g、4.98mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.52分;MS m/z:381[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ10.67(広い、1H)、8.66(s、1H)、7.85(d、J=2.3Hz、1H)、7.73(m、3H)、7.59(m、2H)。
製造番号27:N−(5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(13.32g、52%)を、5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(WO2010/091310に記載)(17.3g、60.1mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.57分;MS m/z:429[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ8.99(s、1H)、7.93(m、2H)、7.66(m、3H)、7.48(s、1H)。
製造番号28:6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−アミンおよび6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミン
3,6−ジクロロ−4−メチルピリダジン(3.38g、20.74mmol)の水酸化アンモニウム(55mL、1412mmol)中懸濁液を、リアクター中130℃で約16時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした。沈殿が見られ、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−アミンおよび6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミンの分離できない混合物(比率57/43)(2.25g、76%)を得た。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ7.30(s、1H)、6.45(広い、2H)、2.08(s、3H)および6.74(s、1H)、6.47(広い、2H)、2.19(s、3H)。
製造番号29:N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(136g、100%)を、2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)アニリン(85g、296mmol)(US20070129334に記載)から製造した。
製造番号30:N1,3−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
段階A:1−フルオロ−4−ヨード−3−メチル−2−ニトロベンゼン
3−フルオロ−2−ニトロトルエン(1g、6.45mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸(2.83mL、32.2mmol)中溶液を冷却して0℃とし、それにN−ヨードコハク酸イミド(1.740g、7.74mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に投入し、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を、10%Na
2S
2O
3水溶液、次にブラインの順で洗浄し、濃縮して、1−フルオロ−4−ヨード−3−メチル−2−ニトロベンゼンをベージュ固体として得た(1.86g、74%)。LC/MS(方法i)R
t=2.28分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.16(dd、J=6Hz、9Hz、1H)、7.31(t、J=9Hz、1H)、2.39ppm(s、3H)。
段階B:1−フルオロ−3−メチル−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
1−フルオロ−4−ヨード−3−メチル−2−ニトロベンゼン(2.39g、8.50mmol)、ヨウ化銅(I)(2.430g、12.76mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.41mL、25.5mmol)のDMF(8mL)中懸濁液に、メチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(3.25mL、25.5mmol)を加え、混合物を封管中80℃で20時間加熱した。反応混合物を水に投入し、EtOAcで2回抽出した。有機層を、10%NaHCO
3水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、1−フルオロ−3−メチル−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.37g、62%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.25分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.09(dd、J=6Hz、9Hz、1H)、7.71(t、J=9Hz、1H)、2.43(m、1H)。
段階C:N,3−ジメチル−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン
1−フルオロ−3−メチル−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.3g、10.31mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、メチルアミン(15.46mL、30.9mmol)(2M THF中溶液)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、N,3−ジメチル−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1g、43%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.29分;MS m/z:235[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.63(d、J=8.9Hz、1H)、6.77(d、J=8.9Hz、1H)、6.59(広い、1H)、2.77(d、J=4.5Hz、3H)、2.24(m、3H)。
段階D:N1,3−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
N,3−ジメチル−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1g、4.27mmol)のEtOH(48mL)中懸濁液に、鉄(2.385g、42.7mmol)、塩化アンモニウム(0.685g、12.81mmol)および水(16mL)を加え、反応混合物を1時間還流攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をDCMに溶かし、2M NH
4Cl水溶液およびブラインの順で洗浄し、次に有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、N1,3−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを黄色固体として得た(884mg、77%)。LC/MS(方法i)R
t=1.96分;MS m/z:205[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.87(d、J=8.4Hz、1H)、6.33(d、J=8.4Hz、1H)、5.28(広いd、J=5.0Hz、1H)、4.57(s、2H)、2.75(d、J=5.0Hz、3H)、2.12ppm(m、3H)。
製造番号31:4−ブロモ−N1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン
段階A:4−ブロモ−N,3−ジメチル−2−ニトロアニリン
製造番号30段階Cと同様の手順を用い、4−ブロモ−N,3−ジメチル−2−ニトロアニリン(428mg、82%)を、1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンゼン(0.5g、2.14mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.73分;MS m/z:245[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.55(d、J=9.1Hz、1H)、6.65(d、J=9.1Hz、1H)、6.23(m、1H)、2.71(d、J=4.8Hz、3H)、2.24(s、3H)。
段階B:4−ブロモ−N1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン
製造番号30段階Dと同様の手順を用い、4−ブロモ−N1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(360mg、82%)を、4−ブロモ−N,3−ジメチル−2−ニトロアニリン(425mg、1.73mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.73分;MS m/z:215[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.73(d、J=8.4Hz、1H)、6.21(d、J=8.4Hz、1H)、4.60(広い、3H)、2.67(s、3H)、2.15(s、3H)。
製造番号32:5−ブロモ−N1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
段階A:5−ブロモ−1−クロロ−2−ニトロソ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン
4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン(1.396mL、9.00mmol)の1,2−ジクロロエタン(60mL)中溶液に、3−クロロ過安息香酸(4.66g、27.0mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間および50℃で終夜撹拌した。DCMを加え、有機層を、飽和チオ硫酸アンモニウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液の順で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、5−ブロモ−1−クロロ−2−ニトロソ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンをベージュ固体として得た(1.89g、69%)。LC/MS(方法h)R
t=2.98分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.48(d、J=1.8Hz、1H)、8.33(d、J=1.8Hz、1H)。
段階B:5−ブロモ−N−メチル−2−ニトロソ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
5−ブロモ−1−クロロ−2−ニトロソ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.7g、9.36mmol)のTHF(25mL)中溶液に、メチルアミン(10.30mL、20.59mmol)(2M THF中溶液)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を、水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5−ブロモ−N−メチル−2−ニトロソ−3−(トリフルオロメチル)アニリンを褐色液体として得た(2.65g、89%)。LC/MS(方法h)R
t=2.60分;MS m/z:283[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.56(広い、1H)、7.69(d、J=1.8Hz、1H)、7.39(d、J=1.8Hz、1H)、2.92(d、J=5.3Hz、3H)。
段階C:5−ブロモ−N1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
製造番号23段階Dと同様の手順を用い、5−ブロモ−N1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(1.33g、51%)を、5−ブロモ−N−メチル−2−ニトロソ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(2.65g、9.36mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.67分;MS m/z:269[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.77(d、J=2.1Hz、1H)、6.60(d、J=2.1Hz、1H)、5.48(m、1H)、5.10(s、2H)、2.73(d、J=4.8Hz、3H)。
製造番号33:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート
段階A:tert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート
2,4−ジクロロ安息香酸(13.15g、68.8mmol)のTHF(68.5mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(15.98mL、68.8mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.841g、6.88mmol)を加え、反応液を40℃で24時間撹拌し、次に溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート(13.1g、72%)を無色油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.60分;MS m/z:247[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.75(m、2H)、7.53(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、1.55ppm(s、9H)。
段階B:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート(13.1g、53.0mmol)のTHF(130mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それに10分間かけて、THF(25mL)で希釈した、すでに冷却して0℃としておいたリチウムジイソプロピルアミド(31.8mL、63.6mmol)を滴下した。反応混合物を−75℃で90分間撹拌し、DMF(12.31mL、159mmol)を加え、反応混合物を−65℃から−75℃で10分間撹拌した。反応混合物を、酢酸(6mL)で反応停止し、昇温させて室温とした。反応混合物をジエチルエーテルと1N HCl溶液との間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(10.6g、71%)を黄色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.88分;MS m/z:275[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.34(s、1H)、7.86(d、J=8.4Hz、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、1.56(s、9H)。
段階C:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート
製造番号1段階Dと同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(4g、100%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(3.39g、12.3mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.14分;MS m/z:301[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.56(s、2H)、6.26(d、J=5.0Hz、1H)、6.10(dd、d、J=5.0Hzおよび2.3Hz、1H)、3.51(d、J=2.3Hz、1H)、1.55(s、9H)。
製造番号34:N−(2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン
2−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン(3.5g、19.98mmol)のEtOH(80mL)中溶液にヨウ素(5.07g、19.98mmol)および硫酸銀(6.23g、19.98mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%Na
2S
2O
3水溶液で希釈した。得られた水層をEtOAcで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)をアニリン橙赤色樹脂状物として得た(6.3g、90%)。LC/MS(方法i)R
t=2.32分;MS m/z:302[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70(s、1H)、7.31(s、1H)、5.55(s、2H)、2.20(s、3H)。
段階B:N−(2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(2.73g、32%)を、2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン(5.8g、19.3mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.35分;MS m/z:442[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.03(s、1H)、8.01(d、J=2.1Hz、1H)、7.60(m、6H)、2.04(s、3H)。
製造番号35:N−(5−ブロモ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:5−ブロモ−2−ヨード−1−メチル−3−ニトロベンゼン
4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロアニリン(250mg、1.082mmol)のクロロホルム(1.6mL)中溶液に、亜硝酸イソアミル(190mg、1.623mmol)およびヨウ素(549mg、2.164mmol)を加え、反応混合物を3.5時間還流攪拌した。反応混合物を50%Na
2S
2O
3水溶液で希釈した。得られた水層をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5−ブロモ−2−ヨード−1−メチル−3−ニトロベンゼン(350mg、30%)を褐色樹脂状物として得た。それを次の段階で粗取得物のまま用いた。LC/MS(方法h)R
t=2.90分;イオン化なし。
段階B:5−ブロモ−2−ヨード−3−メチルアニリン
製造番号23段階Dと同様の手順を用い、5−ブロモ−2−ヨード−3−メチルアニリン(1.6g、56%)を、5−ブロモ−2−ヨード−1−メチル−3−ニトロベンゼン(7.25g、8.69mmol)から製造した。それを次の段階で粗取得物のまま用いた。LC/MS(方法h)R
t=2.74分;MS m/z:312[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.76(d、J=2.5Hz、1H)、6.70(m、1H)、5.49(s、2H)、2.29(s、3H)。
段階C:N−(5−ブロモ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(5−ブロモ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(2.21g、95%)を、5−ブロモ−2−ヨード−3−メチルアニリン(1.6g、5.13mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.94分;MS m/z:450[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ9.95(s、1H)、7.65(m、5H)、7.44(d、J=2.1Hz、1H)、6.87(d、J=2.1Hz、1H)、2.36(s、3H)。
製造番号36:メチル5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−4,6−ジメチルニコチネートの製造
段階A:5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(35g、236mmol)の酢酸(200mL)中溶液に、臭素(41.5g、260mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で約30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させた。得られた樹脂状物がEtOH水溶液から沈殿して、5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルが得られた(70g、95%)。LCMS(表1、方法c)RT=1.63分;MS m/z=226、228(M+H)。
段階B:5−ブロモ−2−クロロ−4,6−ジメチルニコチノニトリル
5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(14g、61.7mmol)のPOCl
3(10mL)中溶液に、ペンタクロロホスホラン(12.84g、61.7mmol)を加えた。反応を約8時間加熱還流した。POCl
3を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM(100mL)と5%NaOH水溶液(100mL)との間で分配した。合わせた有機抽出液を無水MgSO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をPOCl
3(20mL)に溶かし、ペンタクロロホスホラン(13g、62.4mmol)で処理した。反応液を約12時間加熱還流した。POCl
3を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM(100mL)と5%NaOH水溶液(100mL)との間で分配した。合わせた有機抽出液を無水MgSO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、5−ブロモ−2−クロロ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(12g、79%)を得た。LCMS(表1、方法d)RT=2.12分;MS m/z=246、248(M+H)。
段階C:5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチノニトリル
5−ブロモ−2−クロロ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(10g、40.7mmol)および赤リン(12.62g、407mmol)の混合物に、HI(44.7mL、489mmol)を加えた。反応液を約120℃で約4時間撹拌した。混合物を冷却して環境温度とし、次に飽和NaHCO
3水溶液(500mL)およびNa
2SO
3(10g)に投入した。固体を濾去し、残った濾液を減圧下に濃縮した。得られた固体をMeOHで抽出し、減圧下に濃縮して、5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(7g、44.0%)を得た。LCMS(表1、方法f)RT=1.63分;MS m/z=211、213(M+H)。
段階D:5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチン酸
5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(10g、47.4mmol)の水(20mL)中混合物に、KOH(26.6g、47.4mmol)を加えた。反応液を約110℃で約16時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、濃HClを加えることで中和した。得られた固体を濾過して、5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチン酸を得た(9g、79%)。LCMS(表1、方法e)RT=1.61分;MS m/z=232、233(M+H)。
段階E:メチル5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチネート
5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチン酸(10g、43.5mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、塩化チオニル(5.17g、43.5mmol)を約0℃で加えた。反応混合物を加熱して約80℃とした、約12時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCMで希釈し、無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチネート(9.6g、81%)を得た。LCMS(表1、方法e)RT=1.99分;MS m/z=245、246(M+H)。
段階F:メチル4,6−ジメチル−5−ビニルニコチネート
メチル5−ブロモ−4,6−ジメチルニコチネート(15g、61.5mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(14.2g、92mmol)、Pd(PPh
3)
4(7.1g、6.1mmol)、およびKF(5.4g、92mmol)をDMF(20mL)中で合わせた。混合物を加熱して約100℃として約16時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に濃縮した。残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、メチル4,6−ジメチル−5−ビニルニコチネート(9g、56%)を得た。LC/MS(表1、方法e)RT=1.23分;MS m/z=192(M+H)。
段階G:メチル5−ホルミル−4,6−ジメチルニコチネート
メチル4,6−ジメチル−5−ビニルニコチネート(12g、62.8mmol)および2,6−ジメチルピリジン(8mL、69mmol)の1,4−ジオキサン:水の3:1混合物(50.0mL)中溶液に、OsO
4(12mL、0.94mmol、0.08M t−BuOH中溶液)および過ヨウ素酸ナトリウム(40g、188mmol)を加えた。混合物を室温で約36時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和Na
2S
2O
3水溶液で洗浄した。混合物をEtOAcで抽出し、無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(5:1から2:1石油エーテル:EtOAc)によって精製して、メチル5−ホルミル−4,6−ジメチルニコチネート(8g、59%)を得た。LCMS(表1、方法d)RT=1.55分;MS m/z=194(M+H)。
段階H:メチル5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−4,6−ジメチルニコチネート
メチル5−ホルミル−4,6−ジメチルニコチネート(8g、37.3mmol)の無水THF(100mL)中溶液に約0℃で、エチニルマグネシウムブロマイド(82mL、41mmol)を加えた。得られた反応液を約0℃で約1時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和NH
4Cl水溶液で洗浄した(100mLで3回)。有機層を無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、メチル5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−4,6−ジメチルニコチネートを得た(6g、73%)。LCMS(表1、方法c)RT=1.73分;MS m/z=220(M+H)。
製造番号37:エチル3,5−ジクロロ−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ピコリネート
段階A:2,3,5−トリクロロイソニコチンアルデヒド
LDA(99mL、197mmol)のTHF(100mL)中溶液に、2,3,5−トリクロロピリジン(30g、164mmol)のTHF(200mL)中溶液を約−78℃で加えた。得られた反応液を約−78℃で約1時間撹拌した。ギ酸メチル(20mL、329mmol)を反応液に注意深く加え、混合物を約−78℃で約1時間撹拌し、次に昇温させて室温とし、16時間撹拌した。反応液を飽和NH
4Cl水溶液に投入した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層を無水Na
2SO
4で脱水し、焼結ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮して、2,3,5−トリクロロイソニコチンアルデヒド(26.2g、53%、純度70%)を得た。LCMS(表1、方法c)RT=1.83分;MS m/z=209、211(M+H)。
段階B:2,3,5−トリクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン
2,3,5−トリクロロイソニコチンアルデヒド(26.2g、87mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(18.23g、96mmol)、MgSO
4(11.54g、96mmol)およびオルトギ酸トリエチル(21.77mL、131mmol)のDCE(300mL)中混合物を加熱して約50℃として約5時間経過させた。その溶液を水で希釈し、DCMで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2,3,5−トリクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン(20.67g、75%)を得た。LCMS(表1、方法d)RT=2.12分;MS m/z=284、286(M+H)。
段階C:エチル3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピコリネート
封管中、2,3,5−トリクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン(20g、70.3mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(4.93g、7.03mmol)、およびTEA(29mL、211mmol)のEtOH(200mL)中溶液を圧力30バールのCOで処理し、加熱して約100℃として約24時間経過させた。反応液をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、5%EtOAc/ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、エチル3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピコリネート(14g、61.8%)を得た。LCMS(表1、方法d)RT=2.02分;MS m/z=322、324(M+H)。
段階D:エチル3,5−ジクロロ−4−ホルミルピコリネート
丸底フラスコにエチル3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピコリネート(14g、43.5mmol)およびHCl(100mL、3291mmol)の混合物を入れた。反応液を室温で約1時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、1N NaOH水溶液で洗浄した(50mLで3回)。有機部分を無水Na
2SO
4で脱水し、焼結ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮して、エチル3,5−ジクロロ−4−ホルミルピコリネート(10g、93%)を得た。LCMS(表1、方法d)RT=1.92分;MS m/z=247、249(M+H)。
段階E:エチル3,5−ジクロロ−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ピコリネート
エチル3,5−ジクロロ−4−ホルミルピコリネート(9.6g、32.9mmol)の脱水THF(100mL)中溶液に約0℃で、エチニルマグネシウムブロマイド(72mL、36.2mmol)を加えた。得られた反応液を約0℃で約1時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和NH
4Cl水溶液で洗浄した(100mLで3回)。有機層を無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、エチル3,5−ジクロロ−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ピコリネート(7.9g、88%)を得た。LC/MS(表1、方法d)RT=1.65分;MS m/z=274、276(M+H)。
製造番号38:エチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネートの製造
段階A:エチル4,6−ジクロロニコチネート
4,6−ジクロロニコチン酸(20g、104mmol)のDCM(200mL)中混合物を冷却して0℃としてから、DMF(0.807mL、10.42mmol)およびオキサリルクロライド(10.94mL、125mmol)を加えた。得られた反応液を約0℃から25℃で撹拌した。約2時間後、EtOH(48.7mL、833mmol)をゆっくり加え、約25℃で2時間撹拌した。反応混合物をエーテル(50mL)で希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO
3水溶液で洗浄した(50mLで3回)。抽出液を合わせ、無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、エチル4,6−ジクロロニコチネート(18g、79%)を得た。LC/MS(表1、方法d)Rt=1.91分;MS m/z=220(M+H)。
段階B:エチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート
LDA(27.3mL、54.5mmol)のTHF(100mL)の入ったフラスコに、エチル4,6−ジクロロニコチネート(10g、45.4mmol)のTHF(200mL)中溶液を、内部温度を約−78℃で維持するように加えた。約30分後、ギ酸メチル(5.57mL、91mmol)を反応混合物に滴下し、−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和Na
2SO
4水溶液に投入し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、エチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(5.19g、46%)を得た。LCMS(表1、方法c)RT=1.95分;MS m/z=248(M+H)。
段階C:エチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネート
エチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(12.9g、52.0mmol)の脱水THF(120mL)中溶液に約0℃で、エチニルマグネシウムブロマイド(114mL、57.2mmol)を加えた。得られた反応液を約0℃で約1時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和NH
4Cl水溶液で洗浄した(100mLで3回)。有機層を無水Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、エチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネート(11.1g、78%)を得た。LCMS(表1、方法d)R
t=1.70分;MS m/z=274(M+H)。
製造番号39:N−(3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:2−メチル−4−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
2−ブロモ−6−メチル−4−ニトロピリジン(WO2013/059587)(1.84g、8.48mmol)およびヨウ化銅(I)(1.938g、10.17mmol)のNMP(15.73mL)中溶液に、メチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(3.24mL、25.4mmol)を加え、反応液に100℃で5時間マイクロ波照射した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−メチル−4−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.48g、80%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.16分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.41(d、J=1.8Hz、1H)、8.32(d、J=1.8Hz、1H)、2.74(s、3H)。
段階B:2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン
製造番号18段階Cに記載のものと同様の手順を用い、メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(409mg、42%)を、2−メチル−4−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.05g、5.09mmol)から製造した。LC/MS(方法k)R
t=2.15分;MS m/z:177[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.73(d、J=1.7Hz、1H)、6.49(d、J=1.7Hz、1H)、6.42(s、2H)、2.29(s、3H)。
段階C:3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン
2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(405mg、2.299mmol)のEtOH(8mL)中溶液に、硫酸銀(717mg、2.299mmol)およびヨウ素(584mg、2.299mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和Na
2S
2O
3水溶液で反応停止し、EtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(608mg、88%)を非晶質固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.78分;MS m/z:303[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.86(s、1H)、6.63(広い、2H)、2.59(s、3H)。
段階D:N−(3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(414mg、33%)を、3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(740mg、2.45mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.24分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.90(m、2H)、7.64(m、3H)、7.22(s、1H)、2.70(s、3H)。
製造番号40:N−(6−シアノ−3−ヨード−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:4−アミノ−5−ヨード−6−メチルピコリノニトリル
4−アミノ−6−メチルピコリノニトリル(1.756g、13.19mmol)(WO2005/030213に記載)のACN(44.0mL)中溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(3.26g、14.51mmol)を加え、反応混合物を24時間還流攪拌した。反応混合物を飽和Na
2S
2O
3水溶液で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、4−アミノ−5−ヨード−6−メチルピコリノニトリル(1.18g、34%)を褐色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.55分;MS m/z:260[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ6.88(s、1H)、6.66(広い、2H)、2.55(s、3H)。
段階B:N−(6−シアノ−3−ヨード−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(6−シアノ−3−ヨード−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(400mg、23%)を、4−アミノ−5−ヨード−6−メチルピコリノニトリル(1.15g、4.44mmol)から製造した。その化合物を、直接次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=2.28分;MS m/z:400[M+H]
+。
製造番号41:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン
段階A:4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン
6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(730mg、4.48mmol)および重炭酸ナトリウム(752mg、8.95mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、臭素(0.231mL、4.48mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和Na
2S
2O
3水溶液で加水分解した。MeOHを留去し、得られた溶液をEtOAcで希釈し、2相を分離した。有機層を飽和Na
2S
2O
3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7%から60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(513mg、47%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.33分;MS m/z:242[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.23(s、1H)、7.55(広い、2H)。
段階B:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン
4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(460mg、1.901mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.41mg、0.019mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(36.2mg、0.076mmol)およびリン酸三カリウム(807mg、3.80mmol)の1,4−ジオキサン(3.7mL)中溶液に、トリメチルボロキシン(0.398mL、2.85mmol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌し、次にH
2Oで希釈した。得られた水層をEtOAcで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を用いて同じ手順を3回行って変換率を高めた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7%から60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(318mg、94%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=0.88分;MS m/z:178[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.54(s、1H)、6.94(brs、2H)、2.09(s、3H)。
製造番号42:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
段階A:2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
4−フルオロ−3−メチルベンゾトリフルオリド(1.5g、8.42mmol)のTHF(11mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それにブチルリチウム(5.42mL、8.67mmol)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にDMF(0.724mL、9.35mmol)のTHF(3mL)中溶液を1滴ずつ加えた。反応液を−78℃で1時間撹拌し、昇温させて0℃とした。10%クエン酸溶液を反応混合物に0℃で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2g、100%)を無色液体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.52分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.23(s、1H)、8.09(m、1H)、7.97(m、1H)、2.39ppm(m、3H)。
段階B:1−(2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール
2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2g、9.70mmol)のTHF(42mL)中溶液を冷却して−50℃とし、それにメチルマグネシウムブロマイド(3.88mL、11.64mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、飽和NH
4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、1−(2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(1.21g、41%)を無色液体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.42分;MS m/z:281[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.65(m、1H)、7.59(m、1H)、5.53(d、J=4.6Hz、1H)、5.00(m、1H)、2.30(d、J=2.3Hz、3H)、1.34(d、J=6.6Hz、3H)。
段階C:1−(2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
製造番号14段階Bと同様の手順を用い、1−(2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(854mg、75%)を、1−(2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(1.1g、4.95mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.63分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.99(m、1H)、7.91(m、1H)、2.63(d、J=4.3Hz、3H)、2.37(d、J=2.5Hz、3H)。
段階D:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
1−(2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(200mg、0.908mmol)のエタン−1,2−ジオール(700μL、12.55mmol)中溶液に、ヒドラジン水和物(53.0μL、1.090mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。追加のヒドラジン水和物(53.0μL、1.090mmol)を加え、混合物を加熱して50℃として1時間経過させた。加熱を強めて170℃とし、2時間続けた。混合物を冷却して室温とし、最終インダゾールが沈殿した。それを水で希釈し、濾過し、水で洗い、50℃で真空乾燥して、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(130mg、61%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.99分;MS m/z:215[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.14(広い、1H)、7.97(s、1H)、7.39(s、1H)、2.55(s、3H)、2.54(s、3H)。
製造番号43:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
段階A:N−アリル−2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン
2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン(製造番号34、段階A)(11.1g、36.9mmol)のトルエン(56mL)中溶液に、炭酸カリウム(7.64g、55.3mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.189g、3.69mmol)、水酸化カリウム(2.276g、40.6mmol)および臭化アリル(5.80g、47.9mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。追加の炭酸カリウム(0.8当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.05当量)、水酸化カリウム(0.5当量)および臭化アリル(0.6当量)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。追加の炭酸カリウム(0.8当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.05当量)、水酸化カリウム(0.5当量)および臭化アリル(0.6当量)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。追加の炭酸カリウム(0.8当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.05当量)、水酸化カリウム(0.5当量)および臭化アリル(0.6当量)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却して5℃とした。それを水で希釈し、pH=3から4となるまで5N HCl溶液で酸性とした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)、次に(5%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって2回精製して、N−アリル−2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン(7.25g、57%)を橙赤色油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.69分;MS m/z:342[M+H]
+1H NMR(クロロホルム−d、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.32(s、1H)、5.96(dd、J=17.2、10.2Hz、1H)、5.30(dd、J=17.2、1.4Hz、1.4H、1H)、5.16(dd、J=10.2、1.4Hz、1H)、3.84(広い、1H)、3.73(d、J=5.8Hz、2H)、2.38(s、3H)。
段階B:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
N−アリル−2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1g、2.93mmol)のACN(5mL)中溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.059mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.036g、0.117mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて45℃とし、トリエチルアミン(1.5mL)を加えた。反応混合物を75℃で15時間撹拌した。追加の酢酸パラジウム(II)(0.05当量)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.1当量)を加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。EtOAcを残留物に加え、得られた沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。この残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(460mg、68%)を橙赤色油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.32分;MS m/z:214[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.18(広い、1H)、7.67(s、1H)、7.28(s、1H)、7.16(s、1H)、2.51(s、3H)、2.29(s、3H)。
製造番号44:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート
段階A:3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジクロロ安息香酸
tert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号33、段階A)(15g、60.7mmol)のTHF(100mL)中溶液を冷却して−70℃とし、それにリチウムジイソプロピルアミド(36.4mL、72.8mmol)を加えた。反応混合物を−70℃で90分間撹拌し、硫酸マグネシウムで脱水した粉砕二酸化炭素(30g、682mmol)を加えた。反応混合物を−65℃から−70℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物を水で希釈し、THFを留去した。塩基性水層をジエチルエーテルで洗浄し、1N HCl溶液を加えることでpH=1の酸性とし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジクロロ安息香酸(13g、74%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.53分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、1H)、1.55(s、9H)。
段階B:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート
3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジクロロ安息香酸(455mg、1.563mmol)のDCM(23mL)中溶液を冷却して0℃とし、それにDMF 2滴を含むDCM(2mL)に溶かしたオキサリルクロライド(0.205mL、2.344mmol)を加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエートを得て、それを次の段階に粗取得物のまま直接用いた。
製造番号45:3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
4−アミノ−3−クロロ−5−メチルベンゾニトリル(250mg、1.501mmol)、炭酸カリウム(622mg、4.50mmol)、3−ブロモプロパ−1−エン(0.130mL、1.501mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(71.5mg、0.150mmol)をDME(7.5mL)に溶かし、酢酸パラジウム(II)(16.84mg、0.075mmol)を加えた。反応混合物を150℃でマイクロ波照射下に95分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(15%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(107mg、25%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.91分;MS m/z:171[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.34(広い、1H)、7.86(s、1H)、7.30(s、1H)、7.22(s、1H)、2.47(s、3H)、2.27(s、3H)。
製造番号46:N−(2−ブロモ−5−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、3−アミノ−4−ブロモ−5−メチルベンゾニトリル(Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6519−6534に記載)(1.5g、7.11mmol)からN−(2−ブロモ−5−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(2.03g、67%)を橙赤色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.48分;MS m/z:349[M−H]
−。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.81(m、3H)、7.59(m、1H)、7.49(m、2H)、7.24(m、2H)、2.36(s、3H)。
製造番号47:N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1g、5.23mmol)のDCM(4mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに2,2,2−トリフルオロ無水酢酸(1.921mL、13.60mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。硝酸カリウム(0.661g、6.54mmol)を0℃でゆっくり加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(1.7g、100%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.17分;MS m/z:331[M−H]
−1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=11.59(s、1H)、8.05(m、1H)、7.88(m、1H)、2.35(s、3H)。
段階B:2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(4g、12.04mmol)のMeOH(80mL)中溶液に、炭酸カリウム(6.66g、48.2mmol)を加え、反応混合物を85℃で36時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルおよび水で希釈し、1N HCl溶液を加えることで中和した。酢酸エチルで2回抽出後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して、2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.24g、100%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.16分;MS m/z:235[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):d=7.83(d、J=2.8Hz、1H)、7.47(d、J=2.8Hz、1H)、7.33(br、2H)、2.25(s、3H)。
段階C:2−ヨード−1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(2.5g、10.59mmol)の水(10.6mL)中溶液に、濃塩酸(10.61mL、349mmol)を1滴ずつ加えた。不溶溶液を冷却して0℃とし、温度を10℃以下に維持するように亜硝酸ナトリウム(1.169g、16.94mmol)の水(15mL)中溶液を1滴ずつ加えた。反応混合物を0℃から10℃で1時間撹拌した。温度を10℃以下に維持するようにヨウ化カリウム(5.27g、31.8mmol)の水(15mL)中溶液を1滴ずつ加え、反応混合物を5から10℃で1時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、反応液をEtOAcで3回抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2−ヨード−1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.81g、76%)を黄色油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.43分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):d=7.89(d、J=2.0Hz、1H)、7.72(d、J=2.0Hz、1H)、2.55(s、3H)。
段階D:2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−ヨード−1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2g、5.76mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、鉄(0.805g、14.41mmol)、水(10.42mL)および塩酸(0.154mL、5.07mmol)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をEtOHで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.36g、75%)を褐色液体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.38分;MS m/z:318[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ6.56(s、1H)、6.52(s、1H)、5.62(s、2H)、2.33(s、3H)。
段階E:N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16段階Bと同様の手順を用い、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.98g、100%)を、2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.36g、4.29mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.47分;MS m/z:456[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.02(s、1H)、7.71(m、3H)、7.59(m、2H)、7.28(m、1H)、6.62−6.70(m、1H)、2.41(s、3H)。
製造番号48:6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール(1g、4.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに水素化ナトリウム(0.208g、5.21mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド(0.668mL、5.21mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH
4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.57g、98%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.71分;イオン化なし。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.05(m、4H)、7.75(m、1H)、7.65(m、3H)、6.90(dd、J=3.8、0.8Hz、1H)。
製造番号49:7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
段階A:N−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−6−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
N−(2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号34)(400mg、0.907mmol)のTHF(4.5mL)中溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(31.8mg、0.045mmol)、ヨウ化銅(I)(17.27mg、0.091mmol)、トリメチルシリルアセチレン(351μL、2.54mmol)およびトリエチルアミン(4.5mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波下に1.5時間65℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗い、濾液を溶媒留去して、N−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−6−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(495mg、100%)を褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.76分;MS m/z:412[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ9.65(br、1H)、7.70(m、2H)、7.55(m、5H)、2.07(s、3H)、0.15(m、9H)。
段階B:N−(2−エチニル−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
N−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−6−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(373mg、0.906mmol)のTHF(3,2mL)中溶液を冷却して0℃とし、それにフッ化テトラブチルアンモニウム(4.08mL、4.08mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を、クエン酸で反応停止し、水で希釈した。それをEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、N−(2−エチニル−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(413mg、100%)を得た。その化合物を粗取得物のまま次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.28分;MS m/z:338[M−H]
−。
段階C:7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
N−(2−エチニル−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(308mg、0.908mmol)のジクロロエタン(4.5mL)中溶液に、酢酸銅(II)(165mg、0.908mmol)を加え、反応液をマイクロ波下に150℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(231mg、75%)をピンク油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.59分;MS m/z:340[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.06(d、J=3.8Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.76(m、3H)、7.64(m、2H)、7.41(m、1H)、7.05(d、J=3.8Hz、1H)、2.53(s、3H)。
段階D:7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(230mg、0.68mmol)のTHF(8.4mL)中溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(813μL、0.813mmol)を加え、反応混合物を65℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCMに取り、飽和NaHCO
3溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(83mg、61%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.20分;MS m/z:198[M−H]
−1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.52(br、1H)、7.77(m、1H)、7.50(m、1H)、7.17(s、1H)、6.60(m、1H)、2.54(s、3H)。
製造番号50:メチル2−(3−メチルピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩
段階A:(E)−エチル4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
水素化ナトリウム(0.972g、24.30mmol)の1,2−ジメトキシエタン(30mL)中懸濁液を冷却して0℃とし、それにトリエチルホスホノアセテート(4.52mL、22.68mmol)の1,2−ジメトキシエタン(30.0mL)中溶液を加え、反応混合物を0℃で30分、室温で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して10℃とし、1,2−ジメトキシエタン(30.0mL)中のエチル3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(3g、16.20mmol)を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水で反応停止し、EtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、(E)−エチル4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(3.6g、87%)を淡黄色液体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.05分;MS m/z:256[M+H]
+。
段階B:エチル4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(E)−エチル4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(3.60g、14.10mmol)のEtOH(100mL)中溶液に、パラジウム/炭素(0.36g、3.38mmol)を加え、反応液を水素下に(1気圧)3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、エチル4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(3.6g、100%)を得た。
段階C:2−(3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸塩酸塩
エチル4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.777mmol)の塩酸(1mL、3.29mmol)中溶液を一晩還流攪拌した。反応混合物をH
2Oで希釈し、凍結乾燥して、2−(3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸塩酸塩(151mg、100%)を得た。
段階D:メチル2−(3−メチルピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩
2−(3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸塩酸塩(151mg、0.780mmolのMeOH(2mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに塩化チオニル(0.566mL、7.80mmol)を加え、反応混合物を4時間還流攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、メチル2−(3−メチルピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(151mg、93%)を黄色油状物として得た(シス70%、トランス30%)。
製造番号51:1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド
段階A:N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(5g、11.33mmol)のTHF(40mL)中溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.398g、0.567mmol)、ヨウ化第一銅(0.216g、1.133mmol)、トリメチルシリルアセチレン(3.12g、31.7mmol)およびトリエチルアミン(40.0mL)を加え、反応混合物を65℃でマイクロ波下に1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(4.5g、85%)を橙赤色樹脂状物として得た。生成物を粗取得物のまま次の段階で用いる。LC/MS(方法j)R
t=2.85分;MS m/z:412[M+H]
+。
段階B:4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
N−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(4.5g、10.94mmol)のTHF(40mL)中溶液を冷却して0℃とし、それにフッ化テトラブチルアンモニウム(12.87g、49.2mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間および室温で1時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸で反応停止し、水で希釈した。それをEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(3.5g、84%)を褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.58分;MS m/z:338[M−H]
−。
1H NMR(クロロホルム−d、300MHz):δ8.12(s、1H)、7.90(m、2H)、7.70(d、J=3.3Hz、1H)、7.56(m、1H)、7.48(m、2H)、7.28(m、1H)、6.74(d、J=3.3Hz、1H)、2.52(s、3H)。
段階C:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(3.1g、9.14mmol)のTHF(10mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(10.96mL、10.96mmol)を加え、反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.6当量)を加え、撹拌を3時間続けた。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.9当量)を加え、撹拌を18時間続けた。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.9当量)を加え、撹拌を3時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和NaHCO
3溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(1.18g、62%)を淡褐色油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.24分;MS m/z:198[M−H]
−。
1H NMR(クロロホルム−d、300MHz):δ8.30(br、1H)、7.53(s、1H)、7.34(t、J=2.9Hz、1H)、7.15(s、1H)、6.62(td、J=2.9、1.1Hz、1H)、2.60(s、3H)。
段階D:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.431mL、18.48mmol)のDCM(15mL)中溶液を冷却して0℃とし、それにDCM(15mL)で希釈したオキサリルクロライド(1.617mL、18.48mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。それを4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(920mg、4.62mmol)のDCM(15mL)中溶液に滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。5N NaOH溶液をpH10となるまで加えた。水層をDCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド(1g、78%)を褐色固体として得た。その化合物を、粗取得物のまま次の段階で用いる。LC/MS(方法i)R
t=1.96分;MS m/z:228[M+H]
+。
段階E:1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド
4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド(1.09g、4.80mmol)のDMF、(60mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.192g、4.80mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(0.300mL、4.80mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、濃縮して乾固させて、1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド(815mg、70%)をピンク固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.09分;MS m/z:242[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ9.98(s、1H)、8.46(s、1H)、7.83(s、1H)、7.35(s、1H)、3.96(s、3H)、2.84(s、3H)。
製造番号52:1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド
段階A:メチル(Z)−2−アジド−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリレート
撹拌機を取り付けた丸底フラスコ中、25%ナトリウムメトキシド/MeOH(107mL、480mmol)をMeOH(MeOH)(80mL)に加えて無色溶液を得て、それを冷却して約−20℃とした。4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(38.8g、204mmol)およびメチル−2−アジドアセテート(55.22g、480mmol)の混合物を、温度を約−20℃に維持しながら15分かけて滴下した。添加完了後、反応液は粘稠黄色油状物となった。昇温させて0℃から5℃とした。1時間後、混合物を2M HCl水溶液(400mL)/MTBE(400mL)混合物に投入した。層を分離し、水相をMTBEで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物80.43gを橙赤色油状物として得た。粗取得物を、次の勾配:A:ヘプタン;B:10%EtOAc/ヘプタン;30分かけて0%Bから100%Bを用いる330gSilicycle SiliaSepシリカゲルカラムを用いるIntelliflash280システムでクロマトグラフィー精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、メチル(Z)−2−アジド−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリレート37.85g(収率65%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.00(d、J=9.0Hz、1H)、7.40(d、J=8.0Hz、1H)、6.97(s、1H)、3.87(s、3H)。
段階B:メチル6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキシレート
丸底フラスコ中、週末にモレキュラーシーブスで脱水しておき、窒素で1時間パージしたキシレン(500mL)を加熱して140℃とした。(Z)−メチル2−アジド−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリレート(37.85g、132mmol)のキシレン(75mL)中溶液を、その溶液に45分かけて滴下した。添加完了後の取得物のLC/MSは、原料の完全消費を示している。冷却して環境温度とする。溶媒を減圧下に除去し、週末にかけてヘプタン(100mL)で磨砕した。濾過し、ヘプタンで洗浄した。真空乾燥した。メチル6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキシレート25.08g(収率73%)を結晶固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.15(s、1H)、7.78(d、J=8.8Hz、1H)、7.42−7.32(m、1H)、7.23(dd、J=2.2、0.9Hz、1H)、7.07(ddt、J=8.7、2.1、1.0Hz、1H)、3.89(s、3H);LC/MS(方法i)R
t=1.59分;MS m/z:258.17(M−H)
−。
段階C:N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド
丸底フラスコ中、THF(150mL)中のメチル6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキシレート(25.08g、97mmol)を加えて、黄色溶液を得た。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.38g、106mmol)を加え、混合物を冷却して0℃とした。温度を<5℃に維持しながら1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(300mL、300mmol)を滴下した。添加完了してから10分後のLC/MSにより、ほとんど完了していることが示された。2N HCl水溶液(275mL)を、温度を<25℃に維持しながら加えた。水層をMTBE(275mL)で抽出し、有機層をブライン(75mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をヘプタン(100mL)で20分間スラリー化し、濾過し、最小量のヘプタンで洗浄した。黄色固体を真空乾燥して、N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド25.57g(収率92%)を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.77(s、1H)、7.78(d、J=8.7Hz、1H)、7.42−7.38(m、1H)、7.22(dd、J=2.2、0.9Hz、1H)、7.03(ddt、J=8.8、2.1、1.0Hz、1H)、3.81(s、3H)、3.34(s、3H);LC/MS(方法i)R
t=1.48分;MS m/z:289.26(M+H)
+;MS m/z:287.17(M−H)
−。
段階D:N−メトキシ−N,1−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド
丸底フラスコ中、ジメチルホルムアミド(DMF)(250mL)中のN−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド(25.57g、89mmol)を加えて、黄色溶液を得た。冷却して0℃とし、温度を<5℃に維持しながらナトリウムtert−ブトキシド(8.95g、93mmol)を加えた。その溶液を0℃で30分間撹拌し、次に2.0MヨードメタンのMTBE中溶液(46.6mL、93mmol)を、温度を<5℃に維持しながら滴下した。約0℃で撹拌した。2時間後、ほぼ全ての原料が消費された。MTBE(600mL)および2N塩酸(250mL)を加えた。層を分離し、水層をMTBE(200mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した(150mLで2回)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、次の勾配:A:ヘプタン;B:EtOAc;30分かけて20%Bから100%Bを用いる220gSilicycle SiliaSepシリカゲルカラムを用いるIntelliflash280システムでクロマトグラフィー精製して、N−メトキシ−N,1−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド21.67g(収率80%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.75(dd、J=8.6、0.5Hz、1H)、7.61(tt、J=1.4、0.8Hz、1H)、7.08(ddq、J=8.6、2.1、1.0Hz、1H)、7.05(d、J=0.9Hz、1H)、3.85(s、3H)、3.65(s、3H)、3.33(s、3H);LC/MS(方法i)R
t=1.57分;MS m/z:303.14(M+H)
+。
段階E:1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド
丸底フラスコ中、THF(200mL)中のN−メトキシ−N,1−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド(21.67g、71.7mmol)を加えて、黄色溶液を得た。その溶液を冷却して−78℃とし、2.0M水素化リチウムアルミニウム/THF(50.2mL、100mmol)を、温度を<−65℃に維持しながら滴下した。添加完了後、LC/MSは、原料の完全消費を示した。硫酸ナトリウム・10水和物(23.10g、71.7mmol)を、温度を<−60℃に維持しながら少量ずつ加え、次にMTBE(300mL)を加えた。その溶液を昇温させて環境温度とした。約−10℃で、沈殿が生成した。追加のMTBEを、自由に撹拌されるまで加えた。Celite(R)545層で濾過し、MTBEで洗った(120mLで2回)。溶媒を減圧下に除去し、ヘプタンで追い出して(120mLで2回)、黄色油状混合物14.29gを得た。粗取得物を、次の勾配:A:ヘプタン;B:EtOAc;30分かけて0%Bから60%Bを用いる220gGraceシリカゲルカラムを用いるIntelliflash280システムでクロマトグラフィー精製して、1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド11.21g(収率64%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.93(s、1H)、7.89(dd、J=8.7、0.5Hz、1H)、7.68(dp、J=2.5、0.9Hz、1H)、7.51(d、J=0.9Hz、1H)、7.14(ddq、J=8.7、2.1、1.0Hz、1H)、4.04(s、3H)。LC/MS(方法i)R
t=1.62分;MS m/z:244.19(M+H)
+。
製造番号53:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
段階A:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
製造番号8、段階Aと同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(11.8g、97%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(13.5g、44mmol)(製造番号33、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.02分;MS m/z:277[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.55(m、2H)、5.28(s、1H)、4.72(s、2H)、1.54(s、9H)。
段階B:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(11.9g、42.9mmol)のDCM(472mL)中溶液を冷却して−10℃とし、それにトリエチルアミン(8.98mL、64.4mmol)およびメタンスルホニルクロライド(5.33mL、68.7mmol)を加えた。反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンゾエート(15.04g、99%)を黄色油状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.25分;MS m/z:355[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.76(d、J=8.9Hz、1H)、7.68(d、J=8.9Hz、1H)、5.48(s、2H)3.32(s、3H)、1.55(s、9H)。
段階C:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)安息香酸(7.56g、25.3mmol)のDCM(145mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.84g、25.3mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.42g、25.3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、メチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(4.89g、25.3mmol)およびトリエチルアミン(3.52mL、25.3mmol)を加えた。反応混合物を0℃で50分間撹拌し、水およびDCMで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(6.74g、61%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=1.80分;MS m/z:438[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.66および7.64(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.45(m、1H)、5.46および5.45(s、2H)、4.47(m、1H)、3.58(s、3H)、3.33(広い、3H)、3.20(m、1H)、3.03(m、1H)、2.81(m、1H)、2.27(m、2H)、1.96(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.16(m、2H)。
製造番号54:メチル3−(クロロメチル)−2,4−ジメチルベンゾエート
段階A:メチル3−ホルミル−2,4−ジメチルベンゾエート
製造番号1、段階Aと同様の手順を用い、メチル3−ホルミル−2,4−ジメチルベンゾエート(7g、93%)を、3−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸(7g、39.3mmol)(製造番号4、段階B)から製造した。LC/MS(方法h):R
t=2.15分;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.55(s、1H)、7.78(d、J=7.5Hz、1H)、7.27(d、J=7.5Hz、1H)、3.83(s、3H)、2.51(s、3H)、2.46(s、3H)。
段階B:メチル3−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルベンゾエート
製造番号8、段階Aと同様の手順を用い、メチル3−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルベンゾエート(6.08g、86%)を、メチル3−ホルミル−2,4−ジメチルベンゾエート(7g、36.4mmol)から製造した。LC/MS(方法h):R
t=1.65分;MS m/z:195[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.52(d、J=7.5Hz、1H)、7.09(d、J=7.5Hz、1H)、4.83(t、J=5.4Hz、1H)、4.53(d、J=5.4Hz、2H)、3.80(s、3H)、2.49(s、3H)、2.39(s、3H)。
段階C:メチル3−(クロロメチル)−2,4−ジメチルベンゾエート
製造番号11、段階Cと同様の手順を用い、メチル3−(クロロメチル)−2,4−ジメチルベンゾエート(2.6g、88%)を、メチル3−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルベンゾエート(2.5g、12.87mmol)から製造した。LC/MS(方法h):R
t=2.66分;MS m/z:213[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.60(d、J=7.9Hz、1H)、7.19(d、J=7.9Hz、1H)、4.84(s、2H)、3.82(s、3H)、2.52(s、3H)、2.43(s、3H)。
製造番号55:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(フルオロカルボニル)ベンゾエート
3−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジクロロ安息香酸(0.95g、3.26mmol)(製造番号44、段階A)のDCM(32.6mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.26mL、13.05mmol)、次にビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄・3フッ化物(2.65mL、7.18mmol)を滴下した。反応液は若干発熱し、それを室温で22時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO
3溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(フルオロカルボニル)ベンゾエート(1g、100%)を橙赤色油状物として得た。LC/MS(方法j):R
t=1.98分;MS m/z:291[M−H]
−;H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、1H)、1.60(s、9H)。
製造番号56:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(クロロカルボニル)ニコチネート
段階A:5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4−ジクロロニコチン酸
製造番号44、段階Aと同様の手順を用い、5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4−ジクロロニコチン酸(1.96g、43%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロニコチネート(3.85g、15.5mmol)(実施例DO、段階11)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.31分;MS m/z:292[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.78(s、1H)、1.56(s、9H)。
段階2:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(クロロカルボニル)ニコチネート
製造番号44、段階Bと同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(クロロカルボニル)ニコチネート(2g、100%)を、5−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4−ジクロロニコチン酸(1.96g、6.71mmol)から製造した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
製造番号57:.tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ニコチネート
段階A:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシメチル)ニコチネート
製造番号8、段階Aと同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシメチル)ニコチネート(503mg、97%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(500mg、1.8mmol)(実施例DO、段階12)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.83分;MS m/z:278[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ8.63(s、1H)、5.45(t、J=5.4Hz、1H)、4.72(d、J=5.4Hz、2H)、1.56(s、9H)。
段階B:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ニコチネート
製造番号11、段階Cと同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ニコチネートおよびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(クロロメチル)ニコチネート(160mg)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシメチル)ニコチネート(130mg、0.47mmol)から製造した。残留物を、粗取得物のまま次の段階で用いた。LC/MS(方法j):R
t=1.37分;MS m/z:356[M+H]
+;
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ8.73(s、1H)、5.55(s、2H)、3.67(s、3H)、161(s、9H)。
製造番号58:tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート
段階A:tert−ブチル4−ブロモ−2−クロロ−3−ホルミルベンゾエート
製造番号33、段階Bと同様の手順を用い、tert−ブチル4−ブロモ−2−クロロ−3−ホルミルベンゾエート(2.66g、32%)を、tert−ブチル4−ブロモ−2−クロロベンゾエート(5g、17.15mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.38分;MS m/z:319[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.23(s、1H)、7.85(d、J=7.8Hz、1H)、7.75(d、J=7.8Hz、1H)、1.55(s、9H)。
段階B:tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−ホルミルベンゾエート
製造番号66と同様の手順を用い、tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−ホルミルベンゾエート(1.18g、88%)を、tert−ブチル4−シクロプロピル−2−クロロベンゾエート(2g、4.17mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.49分;MS m/z:281[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.56(s、1H)、7.71(d、J=8.3Hz、1H)、7.12(d、J=8.3Hz、1H)、2.45(m、1H)、1.53(m、9H)、1.03(m、2H)、0.77(m、2H)。
段階C:tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート
製造番号1、段階Dと同様の手順を用い、tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(1.11g、86%)を、tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−ホルミルベンゾエート(1.18g、4.2mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.28分;MS m/z:365[M−H]
−+CH
3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.41(d、J=8.1Hz、1H)、6.91(d、J=8.1Hz、1H)、6.26(m、1H)、6.19(s、1H)、3.49(d、J=2.3Hz、1H)、2.73(m、1H)、1.53(s、9H)、1.03(m、2H)、0.83(m、1H)、0.70(m、1H)。
製造番号59:(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート
段階A:(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート
水素化ナトリウム(0.407g、10.18mmol)のTHF(6.2mL)中懸濁液を冷却して0℃とし、それにトリエチルホスホノアセテート(2.03mL、10.18mmol)を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とし、それが均一になるまで撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(2.8g、10.18mmol)(製造番号33、段階B)のTHF(16mL)中溶液を反応混合物に滴下し、褐色ガム状物が現れ、それは撹拌が困難であった。反応混合物を昇温させて室温とし、反応混合物を、飽和NaHCO
3溶液の滴下によって反応停止した。得られた水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/DCMで溶離)によって精製して、(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(2.6g、77%)を黄色油状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.68分;MS m/z:345[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.66(s、2H)、7.62(d、J=16.3Hz、1H)、6.48(d、J=16.3Hz、1H)、4.24(q、J=7.1Hz、2H)、1.55(s、9H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)。
段階B:(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート
(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(2.59g、7.50mmol)のTHF(68mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それに水素化ジイソブチルアルミニウム(24.38mL、29.3mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。EtOAcと、次に30%酒石酸カリウムナトリウム溶液68mLをゆっくり加えた。2層となるまで混合物を撹拌した。混合物をEtOAcで2回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7%から60%EtOAc/DCMで溶離)によって精製して、(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(2.19g、96%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=2.19分;MS m/z:303[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=7.56(d、J=7.9Hz、1H)、7.51(d、J=7.9Hz、1H)、6.53(dd、J=15、3.3Hz、1H)、6.26(dd、J=15、4.3Hz、1H)、5.08(t、J=5.6Hz、1H)、4.19(m、2H)、1.54(s、9H)。
段階C:(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート
製造53、段階Bと同様の手順を用い、(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(2.95g、86%)を、(E)−tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(2.18g、7.19mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.39分;MS m/z:381[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.60(m、2H)、6.77(d、J=15Hz、1H)、6.26(dt、J=15、5.9Hz、1H)、4.98(dd、J=5.9、1.6Hz、2H)、3.26(s、3H)、1.54(s、9H)。
製造番号60:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネート
製造番号1、段階Dと同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネート(5.8g、79%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(6.75g、24.45mmol)(実施例DO、段階12)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.00分;MS m/z:302[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.65(s、1H)、6.43(d、J=4.8Hz、1H)、6.10(dd、J=4.8、2.5Hz、1H)、3.60(d、J=2.5Hz、1H)、1.56(s、9H)。
製造番号61:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール
段階A:2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
製造番号34、段階Aと同様の手順を用い、2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(5.25g、79%)を、2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(4g、20.9mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.32分;MS m/z:318[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.43(s、1H)、7.05(s、1H)、5.07(s、2H)、2.17(s、3H)。
段階B:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール
2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(500mg、1.57mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、酢酸パラジウム(II)(35.4mg、0.16mmol)、塩化リチウム(66.9mg、1.58mmol)、トリフェニルホスフィン(41.4mg、0.16mmol)、酢酸ナトリウム(259mg、3.15mmol)および1−(トリメチルシリル)−1−プロピン(0.470mL、3.15mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下に140℃で1時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで2回抽出した。有機層を、ブラインおよび水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をTHF(8mL)に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.718mL、2.481mmol)を加えた。反応混合物を4時間還流攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(285mg、79%)を褐色液体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.34分;MS m/z:230[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.00(s、1H)、7.23(s、2H)、6.85(s、1H)、2.46(s、3H)、2.24(s、3H)。
製造番号62:7−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
2−クロロ−6−ヨード−4−(トリフルオロメチル)アニリン(3.2g、9.95mmol)のDMF(64mL)中溶液に、トリメチルシリルアセチレン(1.075g、10.95mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.335g、1.493mmol)および炭酸ナトリウム(3.17g、29.9mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波下に120℃で20分間撹拌した。残留物をブラインに懸濁させ、DMCで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、7−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−(トリメチルシリル)−1H−インドール(1g、20%)を得た。残留物をTHF(11mL)に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム(3.65mL、3.65mmol)を加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCMに取り、NaHCO
3水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、7−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(470mg、46%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=2.23分;MS m/z:218[M−H]
−;
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ8.54(広い、1H)、7.86(s、1H)、7.45(m、1H)、7.36(m、1H)、6.70(m、1H)。
製造番号63:7−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
段階A:5−(トリフルオロメチル)−7−ビニル−1H−インドール
7−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(115mg、0.52mmol)(製造番号62)の1,4−ジオキサン(3.4mL)中溶液に、フッ化セシウム(159mg、1.05mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(53.5mg、0.10mmol)およびトリブチル(ビニル)スズ(830mg、2.62mmol)を加え、反応混合物を120℃で45分間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、5−(トリフルオロメチル)−7−ビニル−1H−インドール(110mg、81%)を褐色油状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.23分;MS m/z:212[M+H]
+;
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ8.56(広い、1H)、7.86(s、1H)、7.46(s、1H)、7.34(s、1H)、7.00(dd、J=17.7、11.2Hz、1H)、6.67(m、1H)、5.87(d、J=17.7Hz、1H)、5.55(d、J=11.2Hz、1H)。
段階B:7−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
5−(トリフルオロメチル)−7−ビニル−1H−インドール(110mg、0.52mmol)のEtOH(2mL)中溶液にアルゴン下で、パラジウム/炭素(11.09mg、10.42μmol)を加えた。反応混合物を室温で大気圧の水素下に5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOHで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から1%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、7−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(30mg、18%)をベージュ樹脂状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.22分;MS m/z:214[M+H]
+。
製造番号64:7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール
段階A:2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
製造番号34、段階Aと同様の手順を用い、2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(6.8g、82%)を、2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(5g、26.2mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.33分;MS m/z:318[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.43(s、1H)、7.05(s、1H)、5.07(s、2H)、2.17(s、3H)。
段階B:7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール
2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.3g、10.41mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド、(24mL)中溶液に、Pd(PPh
3)
2Cl
2(0.14g、0.21mmol)、ヨウ化銅(I)(0.099g、0.520mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.584mL、11.45mmol)およびジエチルアミン(2.392mL、22.90mmol)を加えた。反応混合物を120℃でマイクロ波照射下に40分間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をDMF(30mL)に溶かし、炭酸カルシウム(1.045g、10.44mmol)およびヨウ化銅(I)(1.988g、10.44mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下に150℃で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(1g、49%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法j):R
t=1.49分;MS m/z:216[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.34(s、1H)、7.46(t、J=2.9Hz、1H)、7.34(s、1H)、6.87(m、1H)、6.50(m、1H)、2.50(s、3H)。
製造番号65:5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール
段階A:5−ブロモ−7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
製造番号48と同様の手順を用い、5−ブロモ−7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.6g、63%)を、5−ブロモ−7−メチル−1H−インドール(1g、4.76mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.58分;MS m/z:350[M+H]
+;
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ=7.79(d、J=3.8Hz、1H)、7.40−7.69(m、6H)、7.14(m、1H)、6.64(d、J=3.8Hz、1H)、2.50(s、3H)。
段階B:7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
5−ブロモ−7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.6g、4.57mmol)のTHF(55mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.32g、9.14mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.83g、1.14mmol)および酢酸カリウム(1.12g、11.42mmol)を加えた。管を密閉し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、それを水で反応停止した。水層をDCMで2回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(1.45g、74%)を黄色樹脂状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.73分;MS m/z:398[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=7.88(d、J=3.8Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.70(m、3H)、7.61(m、2H)、7.34(s、1H)、6.94(d、J=3.8Hz、1H)、2.47(s、3H)、1.28(s、12H)。
段階C:7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−オール
7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(1.6g、4.6mmol)のTHF(40mL)中溶液を冷却して5℃とし、それに過酸化水素(0.59g、8.68mmol)および水酸化ナトリウム(0.27g、6.85mmol)を加え、反応混合物を5℃で7時間撹拌した。反応混合物を、水で反応停止し、DCMで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−オール(1.1g、73%)を褐色樹脂状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=1.96分;MS m/z:288[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=9.27(s、1H)、7.68(m、4H)、7.57(m、2H)、6.72(m、2H)、6.52(m、1H)、2.42(s、3H)。
段階D:5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−オール(1g、3.48mmol)のACN(11mL)および水(11mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに水酸化カリウム(3.91g、69.6mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。ジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(1.67g、6.26mmol)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌してから、昇温させて室温とした。撹拌を1.5時間続けた。反応混合物を水で反応停止し、(1N)HClでpH=1までの酸性とした。それをDCMで2回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(550mg、43%)を黄色樹脂状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.42分;MS m/z:338[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.93(d、J=3.8Hz、1H)、7.73(m、3H)、7.61(m、2H)、7.29(d、J=2.3Hz、1H)、7.17(t、J=74Hz、1H)、6.92(d、J=2.3Hz、2H)、2.48(s、3H)。
段階E:5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール
製造番号51、段階Cと同様の手順を用い、5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール(280mg、73%)を、5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(550mg、1.63mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.98分;MS m/z:198[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.19(s、1H)、7.39(m、1H)、7.15(s、1H)、7.05(t、J=74Hz、1H)、6.74(s、1H)、6.43(m、1H)、2.47(s、3H)。
製造番号66:5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール(10467249−0995
5−ブロモ−7−フルオロインドール(1g、4.67mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.602g、7.01mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.308g、0.420mmol)、および炭酸セシウム(4.57g、14.02mmol)を混合し、1,4−ジオキサン(12.6mL)および水(1.3mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下に110℃で30分間撹拌した。シクロプロピルボロン酸(0.201g、2.336mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.154g、0.210mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下に110℃で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール(1.19g、73%)を黄色液体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.12分;MS m/z:174[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.39(広い、1H)、7.33(d、J=3.0Hz、1H)、7.10(s、1H)、6.63(d、J=12.9、1H)、6.39(t、J=3.0Hz、1H)、1.97(m、1H)、0.89(m、2H)、0.63(m、2H)。
製造番号67:7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
製造64、段階Bと同様の手順を用い、7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(230mg、22%)を、2−フルオロ−6−ヨード−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1g、3.61mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.12分;MS m/z:202[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.10(広い、1H)、7.83(s、1H)、7.61(d、J=3.1Hz、1H)、7.27(d、J=11.5、1H)、6.71(t、J=3.1Hz、1H)。
製造番号68:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
段階A:4−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
製造番号34、段階Aと同様の手順を用い、4−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(3.4g、37%)を、2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(4.9g、27.8mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.92分;MS m/z:303[M+H]
+;
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.79(s、1H)、4.43(広い、2H)、2.53(s、3H)。
段階B:N−アリル−4−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
製造番号43、段階Aと同様の手順を用い、N−アリル−4−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(3.7g、87%)を、4−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(3.4g、11.26mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.35分;MS m/z:343[M+H]
+;
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.85(s、1H)、5.93(m、1H)、5.34(d、J=17Hz、1H)、5.20(d、J=9Hz、1H)、3.83(広い、3H)、2.62(s、3H)。
段階C:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
製造番号43、段階Bと同様の手順を用い、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(2g、85%)を、N−アリル−4−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(3.7g、10.82mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.81分;MS m/z:215[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=11.78(広い、1H)、7.84(s、1H)、7.52(s、1H)、2.70(s、3H)、2.30ppm(s、3H)。
製造番号69:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
段階A:2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(3.4g、19.30mmol)のジメチルスルホキシド(83mL)および水(4.5mL)中溶液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(8.59g、48.3mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、水で反応停止し、生成した固体を濾過した。濾液をEtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。二つの残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から30%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(4.3g、85%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=1.86分;MS m/z:255[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.52(s、1H)、5.97(s、2H)、2.23(s、3H)。
段階B:N−(2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(522mg、2.05mmolのDCM(6mL)中溶液に、ピリジン(0.33mL、4.09mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(0.572mL、4.09mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、DCMで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、N−(2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(764mg、100%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.01分;MS m/z:351[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.80(広い、1H)、8.09(s、1H)、2.37(s、3H)。
段階C:N−アリル−N−(2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(719mg、2.048mmol)のACN(5mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(651mg、6.14mmol)および臭化アリル(0.71mL、8.19mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、N−アリル−N−(2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(795mg、99%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=2.40分;MS m/z:392[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.15(s、1H)、5.94(m、1H)、5.32(dq、J=17、1.5Hz、1H)、5.23(m、1H)、4.53(dd、J=14.2、6.3Hz、1H)、4.21(dd、J=14.2、7.6Hz、1H)、2.44(s、3H)。
段階D:3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
N−アリル−N−(2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(200mg、0.256mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、酢酸パラジウム(II)(2.296mg、10.23μmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(78mg、0.281mmol)およびトリエチルアミン(0.078mL、0.563mmol)を加え、反応混合物を110℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(29mg、53%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=1.86分;MS m/z:215[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.53(広い、1H)、7.61(s、1H)、7.39(s、1H)、2.57(s、3H)、2.30(s、3H)。
製造番号70:N−(4−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
段階A:3−ヨード−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル
3−アミノ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(870mg、4.91mmol)のTHF(2.5mL)中溶液を冷却して−10℃とし、それに三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.079mL、8.59mmol)を1滴ずつ加え、反応液を−10℃で15分間撹拌した。次に、亜硝酸イソアミル(0.986mL、7.37mmol)を滴下し、反応混合物を2時間撹拌して0℃とした。ペンタン(2mL)を反応混合物に加え、ベージュ沈殿が生成し、濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄した。この残留物をヨウ素(935mg、3.68mmol)およびヨウ化カリウム(1.6g、9.82mmol)のアセトン(6mL)中混合物に0℃で加え、反応混合物を0℃でN
2発生が停止するまで(15分間)、次に室温で1時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、15分間撹拌した。それをDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、3−ヨード−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(1.3g、88%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.06分;MS m/z:287[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.08(d、J=8.3Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、1H)、2.73(s、3H)。
段階B:4−アミノ−3−ヨード−2−メチルベンゾニトリル
製造番号18、段階Cと同様の手順を用い、4−アミノ−3−ヨード−2−メチルベンゾニトリル(990mg、85%)を、3−ヨード−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(1.3g、4.51mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.84分;MS m/z:259[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.39(d、J=8.4Hz、1H)、6.64(d、J=8.4Hz、1H)、6.23(s、2H)、2.51(s、3H)。
段階C:N−(4−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16、段階Bと同様の手順を用い、N−(4−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.8g、97%)を、4−アミノ−3−ヨード−2−メチルベンゾニトリル(1.2g、4.65mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.15分;MS m/z:397[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.11(m、1H)、7.81(m、2H)、7.70(m、2H)、7.59(m、2H)、7.01(d、J=8.4Hz、1H)、2.59(s、3H)。
製造番号71:4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
製造番号48と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.3g、74%)を、4,6−ジクロロ−1H−インドール(1g、5.38mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.67分;MS m/z:326[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.10(m、1H)、8.06(m、1H)、8.03(d、J=3.6Hz、1H)、7.94(m、1H)、7.75(m、1H)、7.65(m、2H)、7.54(s、1H)、6.90(m、1H)。
製造番号72:6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
製造番号48と同様の手順を用い、6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.3g、81%)を、6−メトキシ−4−メチル−1H−インドール(900mg、5.58mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.36分;MS m/z:302[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.96(m、2H)、7.63(m、4H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、J=3.6、0.8Hz、1H)、6.72(m、1H)、3.80(s、3H)、2.37(s、3H)。
製造番号73:4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド
段階A:(Z)−エチル2−アジド−3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート
2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.128mL、15.62mmol)のEtOH(40mL)中溶液、反応混合物を調製したばかりの塩−氷浴で冷却して−5℃とし、それにエチルアジドアセテート(7.14mL、62.5mmol)およびナトリウムエタノレート(5.31g、78mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、(Z)−エチル2−アジド−3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(1.75g、34%)を黄色液体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.69分;MS m/z:276[M−N2+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.41(dd、J=8.9、7.8Hz、1H)、7.77(dd、J=10.7、1Hz、1H)、7.67(dd、J=8.9、1Hz、1H)、6.95(s、1H)、4.35(q、J=7.1Hz、2H)、1.33ppm(t、J=7.1Hz、3H)。
段階B:エチル4−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボキシレート
(Z)−エチル2−アジド−3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(1.75g、5.77mmol)のキシレン(5mL)中溶液を、140℃で5時間撹拌した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって直接精製して、エチル4−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボキシレート(1.2g、64%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.41分;MS m/z:274[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.74(広い、1H)、7.64(s、1H)、7.29(m、2H)、4.39(q、J=7.1Hz、2H)、1.36ppm(t、J=7.1Hz、3H)。
段階C:エチル4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボキシレート
エチル4−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボキシレート(1g、3.63mmol)のACN(35mL)中溶液に硫酸ジメチル(1.7mL、18.17mmol)および炭酸セシウム(5.92g、18.17mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物をH
2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、エチル4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボキシレート(240mg、23%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=2.61分;MS m/z:290[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.99(s、1H)、7.36(s、1H)、7.30(d、J=10Hz、1H)、4.37(q、J=7.1Hz、2H)、4.13(s、3H)、1.36(t、J=7.1Hz、3H)。
段階D:(4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール
エチル4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボキシレート(232mg、0.802mmol)のTHF(5mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに水素化リチウムアルミニウム(91mg、2.406mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ボウ硝を少量ずつ反応混合物に加え、一晩撹拌した。塩を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/DCMで溶離)によって精製して、(4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール(166mg、84%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.02分;MS m/z:248[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=7.78(s、1H)、7.13(d、J=10.6Hz、1H)、6.56(s、1H)、5.43(t、J=5.5Hz、1H)、4.69(d、J=5.5Hz、2H)、3.84(s、3H)。
段階E:4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド
(4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール(162mg、0.65mmol)のDCM(2mL)中溶液に二酸化マンガン(342mg、3.93mmol)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/DCMで溶離)によって精製して、4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(117mg、73%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.28分;MS m/z:246[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.02(s、1H)、8.01(s、1H)、7.63(s、1H)、7.32(d、J=10.3Hz、1H)、4.14(s、3H)。
製造番号74:6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
段階A:6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
製造番号48に記載のものと同様の手順を用い、6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(3.49g、84%)を、6−ブロモ−4−メチル−1H−インドール(2.5g、11.9mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.41分;MS m/z:350[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.99(m、2H)、7.89(m、1H)、7.85(d、J=3.8Hz、1H)、7.72(m、1H)、7.62(m、2H)、7.28(m、1H)、6.92(d、J=3.6Hz、1H)、2.43(s、3H)。
段階B:4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−オール
製造番号65、段階Bおよび段階Cに記載のものと同様の手順を用い、4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−オール(2.35g、82%)を、6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(3.49g、9.96mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.03分;MS m/z:288[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ9.48(s、1H)、7.87(m、2H)、7.69(m、1H)、7.61(m、2H)、7.54(d、J=3.8Hz、1H)、7.14−7.19(m、1H)、6.74(d、J=3.8Hz、1H)、6.55(m、1H)、2.32(s、3H)。
段階C:6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
製造65、段階Dと同様の手順を用い、6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.73g、63%)を、4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−オール(2.35g、8.18mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.44分;MS m/z:338[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=7.99(m、2H)、7.83(d、J=3.6Hz、1H)、7.71(m、1H)、7.60(m、2H)、7.54(m、1H)、7.24(t、J=74.0Hz、1H)、6.95(m、1H)、6.91(d、J=3.8Hz、1H)、2.43(s、3H)。
製造番号75:N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16、段階Bに記載のものと同様の手順を用い、N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(4.28g、86%)を、2−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.2g、10.56mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.28分;MS m/z:444[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.06(s、1H)、7.95(d、J=8.8Hz、1H)、7.70(m、3H)、759(m、2H)、7.04(m、1H)、6.88(m、1H)。
製造番号76:N−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
製造番号16、段階Bに記載のものと同様の手順を用い、N−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(3.24g、38%)を、2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロアニリン(5.3g、22.94mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.16分;MS m/z:369[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.42(広い、1H)、8.10(d、J=2.5Hz、1H)、7.77(m、3H)、7.99(m、1H)、7.59(m、2H)、2.42(s、3H)。
製造番号77:6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
段階A:6−ブロモ−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
製造番号48に記載のものと同様の手順を用い、6−ブロモ−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(251mg、76%)を、6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール(200mg、0.93mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.93分;MS m/z:354[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=8.06(m、2H)、7.95(m、2H)、7.76(m、1H)、7.65(m、2H)、7.44(d、J=9.4Hz、1H)、6.96ppm(d、J=3.8Hz、1H)。
段階B:6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
製造番号12に記載のものと同様の手順を用い、6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(100mg、80%)を、6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール(140mg、0.39mmol)から製造した。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.01(m、2H)、7.78(d、J=3.8Hz、1H)、7.73(m、1H)、7.63(m、2H)、7.52(s、1H)、6.84(dd、J=3.6、0.7Hz、1H)、6.78(dd、J=11.5、1.2Hz、1H)、2.11(m、1H)、1.02(m、2H)、0.72(m、2H)。
製造番号78:7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
製造番号42、段階Dに記載のものと同様の手順を用い、7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(550mg、46%)を、2−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1g、4.85mmol)(製造番号42、段階A)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.87分;MS m/z:201[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=13.58(m、1H)、8.25(s、1H)、8.04(s、1H)、7.41(s、1H)、2.59(s、3H)。
製造番号79:1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボアルデヒド
段階A:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
製造番号41、段階Bに記載のものと同様の手順を用い、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(4.91g、72%)を、4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(9g、34mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.89分;MS m/z:201[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.49(広い、1H)、8.30(s、1H)、7.73(s、1H)、7.18(s、1H)、2.64(s、3H)。
段階B:3−ヨード−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(3g、14.99mmol)の1,4−ジオキサン(89.7mL)中溶液に、2N水酸化ナトリウム溶液(11.24mL、22.48mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に二ヨウ素(4.5g、17.99mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。10%Na
2S
2O
3溶液を加え、混合物を室温で15分間撹拌し、EtOAcで抽出した。1M HClを水層に加え、それをEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から15%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、3−ヨード−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(4.33g、89%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.22分;MS m/z:327[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.89(広い、1H)、7.80(s、1H)、7.20(s、1H)、2.85(s、3H)。
段階C:3−ヨード−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール
製造番号51、段階Eに記載のものと同様の手順を用い、3−ヨード−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(3.5g、67%)を、3−ヨード−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(4.3g、13.3mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.44分;MS m/z:341[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.06(s、1H)、7.22(s、1H)、4.12(s、3H)、2.83(s、3H)。
段階D:1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3−ビニル−1H−インダゾール
3−ヨード−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(3.3g、9.70mmol)のトルエン(105mL)中溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(681mg、0.970mmol)およびトリブチル(ビニル)スズ(3.97mL、13.58mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。SiO
2を加え、反応混合物を留去して乾固させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3−ビニル−1H−インダゾール(2.33g、90%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.33分;MS m/z:241[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.95(s、1H)、7.19(s、1H)、7.22(dd、J=17.3、11.1Hz、1H)、6.02(dd、J=17.3、2.1Hz、1H)、5.40(dd、J=11.1、2.1Hz、1H)、4.12(s、3H)、2.71(s、3H)。
段階E:1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボアルデヒド
1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−3−ビニル−1H−インダゾール(2.3g、9.70mmol)のACN(66mL)および水(14.51mL)中溶液に、塩化ルテニウム(III)水和物(9.70mL、0.388mmol)の水溶液(水9.70mL)を加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム(4.1g、19.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボアルデヒド(1.1g、47%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.15分;MS m/z:243[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.14(s、1H)、8.15(s、1H)、7.45(s、1H)、4.29(s、3H)、2.87(s、3H)。
製造番号80:4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール
製造64、段階Bに記載のものと同様の手順を用い、4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(373mg、57%)を、2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.1g、3.47mmol)(製造番号47、段階D)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.24分;MS m/z:214[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=11.27(広い、1H)、7.42(m、1H)、7.17(m、1H)、6.79(m、1H)、6.50(m、1H)、2.49(s、3H)。
製造番号81:メチル2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロアセテート
メチル2−boc−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシレート(400mg、1.57mmol)のDCM(6mL)中溶液に、TFA(3.02mL、39.2mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、メチル2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロアセテート(422mg、100%)を得た。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ3.98(t、J=6.2Hz、2H)、3.90(t、J=6.2Hz、2H)、3.59(s、3H)、3.01(m、1H)、2.50(m、4H)。
製造番号82:メチル2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アセテート塩酸塩
2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)酢酸(309mg、1.21mmol)のEtOHMeOH(2.3mL)中溶液にオキサリルクロライド(0.21mL、2.42mmol)を滴下し、反応混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下に濃縮して、メチル2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アセテート塩酸塩(249mg、100%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ3.94(m、2H)、3.81(m、2H)、3.76(s、1H)、3.56(s、3H)、2.38(m、4H)、1.88(m、2H)。
製造番号83:(3S,4S)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸
段階1:(シス)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート
フラスコにPd(OH)
2(2.71g、3.86mmol)を入れ、窒素層流下にEtOH(100mL)に溶かした。エチル1−ベンジル−5−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキシレート(10g、38.6mmol)(Journal of Med Chem, 2010, vol. 53, # 21 p.7682−7698)のEtOH(50mL)中溶液を加え、反応液を水素風船でパージし、室温で撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮して、油状物(シス)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(29g、169mmol、収率97%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=0.1分;MS m/z:130(M+H)
+。
段階2:(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸および(3S,4S)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸
250mLフラスコ中、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(5.35mL、30.7mmol)を、rac−(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(5.00g、29.2mmol)(10:1シス/トランス異性体混合物)のDCM(97mL)に溶かした溶液に室温で加えた。ベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−カルボキシレート(6.81g、28.6mmol)を、バッチ式で室温で加えた。3時間後、反応液を濃縮乾固させ、エーテルに再溶解させた。その溶液を水、10%HCl溶液(20mLで2回)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。シス−異性体を分取SFC:10%イソプロパノール/CO
2(60mL/分、140バール、40℃)によって分離した。サイクル時間は4.40分であり、1回の運転時間は22分であった。HPLC用イソプロパノールをSFC用CO
2とともに用いた。クロマトグラフィーでは、YMC−SC、30×150mmカラム(5μm粒子)を用いた。LC/MS(方法i)R
t=1.60分;MS m/z:306(M+H)
+。
段階3:(3S,4S)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸
窒素層流下に、パラジウム/炭素(4.18g、3.93mmol)を50mL丸底フラスコに加えた。(3S,4S)−1−ベンジル4−エチル3−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(12g、39.3mmol)をEtOH(7mL)に溶かし、反応フラスコに加えた。フラスコを水素雰囲気でパージし、約18時間撹拌した。完了後、水素を除去し、混合物をCelite(R)セライト層で濾過した。その溶液を濃縮して乾固させた。エーテル(10mL)と次にHCl/エーテル(58.9mL、58.9mmol)を加えたところ、白色固体が析出した。固体を窒素気流下に濾過し、真空乾燥機で約2時間乾燥させた。取得物を純粋な白色固体として得た(3S,4S)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸(5.3g、25.5mmol、収率64.9%)。LC/MS(方法i)R
t=0.1分;MS m/z:130(M+H)
+。
製造番号84:(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸
段階1:(シス)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート
窒素層流下に、フラスコにPd(OH)
2(2.71g、3.86mmol)を入れ、EtOH(100mL)に溶かした。エチル1−ベンジル−5−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボキシレート(10g、38.6mmol)(Journal of Med Chem, 2010, vol. 53, # 21 p.7682−7698)のEtOH(50mL)中溶液を加え、反応液を水素風船でパージし、室温で約18時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮して、(シス)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(29g、169mmol、97%)を油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=0.1分;MS m/z:130(M+H)
+。
段階2:(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸
250mLフラスコ中、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(5.35mL、30.7mmol)を、rac−(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(5.00g、29.2mmol)(シス/トランス異性体10:1混合物)のDCM(97mL)に溶かした溶液に室温で加えた。ベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−カルボキシレート(6.81g、28.6mmol)をバッチ式で室温で加えた。3時間後、反応を濃縮乾固させ、エーテルに再溶解させた。その溶液を水、10%HCl溶液(20mLで2回)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。シス−異性体を分取SFC:10%イソプロパノール/CO
2(60mL/分、140バール、40℃)によって分離した。サイクル時間は4.40分であり、1回の運転時間は22分であった。HPLC用イソプロパノールを、SFC用CO
2とともに用いた。クロマトグラフィーでは、YMC−SC、30×150mmカラム(5μm粒子)を用いた。LC/MS(方法i)R
t=1.60分;MS m/z:306(M+H)
+。
段階3:(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸
パラジウム/炭素(2.67g、2.505mmol)を、乾燥窒素を流した二頸500mLフラスコに加えた。最小量のEtOAcを加えて触媒を濡らし、EtOH(200mL)を、フラスコに撹拌しながら注意深く加えた。(3R,4R)−1−ベンジル4−エチル3−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(15.3g、50.1mmol)をEtOH 50mL中で加え、そのフラスコを水素雰囲気で3回流した。反応液を終夜撹拌した。混合物を窒素とともに排気し、Celite(R)層で濾過し、濾液を濃縮して粗油状物を得た。その油状物をエーテル(50mL)に溶かし、4M HCl/エーテルを加えた。その溶液を、窒素気流下にフリット漏斗で濾過し、真空乾燥機で2時間乾燥させて、(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸(6.88g、66%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=0.1分;MS m/z:130(M+H)
+。
製造番号85:2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェノール
2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリン(3g、9.97mmol)(製造番号16、段階A)の酢酸(30mL、9.97mmol)中溶液を冷却して10℃とし、それに亜硝酸ナトリウム(1.031g、14.95mmol)の硫酸(18mL、9.97mmol)中溶液を1滴ずつ加えた。反応混合物を10から15℃で30分間撹拌した。この溶液を還流水溶液(54mL)に1滴ずつ加え、反応混合物を30分間還流撹拌した。反応液を冷却して室温とし、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェノール(3g、100%)を橙赤色油状物として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.19分;MS m/z:301[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.96(s、1H)、7.13(s、1H)、6.93(s、1H)、2.44(s、3H)。
実施例A:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(300mg、0.680mmol)のDMF(2mL)中溶液に、Pd(PPh
3)
2Cl
2(23.86mg、0.034mmol)、ヨウ化銅(I)(6.47mg、0.034mmol)、トリエチルアミン(2mL)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(229mg、0.884mmol)(製造番号1)を加えた。反応混合物をマイクロ波下に約110℃で20分間加熱し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(400mg、99%)を褐色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.33分;MS m/z:630[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.08(s、1H)7.80(m、1H)、7.78(m、1H)、7.68(m、2H)、5.56(m、3H)、7.43(s、1H)、7.02(d、1H)、6.88(s、1H)、6.75(d、1H)、3.86(s、3H)、2.47(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
0℃で冷却したメチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(440mg、0.769mmol)のDCM(4.6mL)中溶液に、トリエチルシラン(0.613mL、3.84mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.483mL、3.84mmol)およびTFA(0.046mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水で希釈した。得られた水層をDCMで抽出し、有機層を飽和NaHCO
3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(413mg、94%)を黒色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.79分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(s、1H)、7.92(m、2H)、7.81(m、2H)、7.70(m、3H)、7.42(s、1H)、5.98(s、1H)、4.61(s、2H)、3.86(s、3H)、2.35(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(6.16g、11.07mmol)のTHF(200mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(13.29mL、13.29mmol)を滴下した。反応混合物を1時間還流攪拌し、フッ化テトラブチルアンモニウム(3.3mL、3.3mmol)を加え、さらに1時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcに取り、飽和NaHCO
3水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(3.8g、66%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.39分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ8.36(s、1H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H)、7.43(m、2H)、7.09(s、1H)、6.39(s、1H)、4.56(s、2H)、3.94(s、3H)、2.52(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(3.80g、9.13mmol)のDMF(100mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.402g、10.04mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、ヨードメタン(0.628mL、10.04mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(3.7g、94%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.51分;MS m/z:430[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(d、J=9.0Hz,1H)、7.70(m、2H)、7.06(s、1H)、5.67(s、1H)、4.50(s、2H)、3.92(s、3H)、3.88(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(3.7g、8.60mmol)のTHF(100mL)中溶液に、水酸化リチウム(0.722g、17.20mmol)の水溶液(水50mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、1N HCl溶液を加えることでpH=3から4の酸性とした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(3.5g、収率95%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.08分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.55(広い、1H)、7.76(d、J=9.0Hz、1H)、7.68(m、2H)、7.06(s、1H)、5.67(s、1H)、4.84(s、2H)、3.92(s、3H)、2.49(s、3H)。
段階6:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン
2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(102mg、0.245mmol)のDCM(2mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.044mL、0.319mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(49.5mg、0.319mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(43.0mg、0.319mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。1−(2−メトキシエチル)ピペラジン(0.044mL、0.294mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%MeOH/DCMで溶離)によって精製して、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン(59mg、43.6%)を白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.34分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.70(s、1H)、7.67(d、J=8.1Hz、1H)、7.41(d、J=8.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、5.67(s、1H)、4.49(d、J=16.7Hz,1H)、4.43(d、J=16.7Hz,1H)、3.92(s、3H)、3.68−3.56(m、2H)、3.42(t、J=5.7Hz、2H)、3.21(s、3H)、3.16(m、2H)、2.50−2.34(m、6H)、2.36(s、3H)。
実施例A1:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例A、段階5)(100mg、0.240mmol)のDMF(519μL)中溶液に、HATU(110mg、0.288mmol)および4−メチルモルホリン(106μL、0.961mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(41.0mg、0.288mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテル中で磨砕して、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン(81mg、62%)を白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.73分;MS m/z:540[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.70(s、1H)、7.68(d、J=8.1Hz、1H)、7.43(d、J=8.1Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.68(s、1H)、4.52(m、2H)、4.43(m、4H)、3.92(s、3H)、3.67(m、2H)、3.43(m、1H)、3.20(m、2H)、2.36(s、3H)、2.38−2.18(m、4H)。
実施例B:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.465g、収率95%)を、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(表A.A−1)(1.6g、2.88mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.79分;MS m/z:527[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ13.36(広い、1H)、7.87(s、1H)、7.67(m、1H)、7.42(m、1H)、6.87(s、1H)、5.67(m、1H)、4.48(m、2H)、4.35(m、1H)、3.92(s、3H)、3.31(m、1H)、3.08(m、1H)、2.97(m、1H)、2.58(m、1H)、2.35(s、3H)、1.93(m、1H)、1.75(m、1H)、1.50(m、2H)。
実施例B.2:(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸および(3R,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(実施例B1、表B、400mg)を塩化メチレンに溶かし、キラル精製法の方法o(表2)を用いて精製した。第1の溶出した異性体の分画を蓄積し、分析した。
(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(0.123g、0.227mmol、収率28.7%)LC/MS(方法l)Rt=2.5分;MS m/z:539[M−H]−、541[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ12.33(bs、1H)、7.73−7.64(m、2H)、7.47−7.37(m、1H)、7.07(s、1H)、4.15−4.55(m、3H)、3.91−3.94(m、3H)、3.28−3.22(m、1H)、3.18−2.92(m、2H)、2.72−2.63(m、1H)、2.38−2.34(m、3H)、2.34−2.06(m、1H)、1.74−1.50(m、2H)、0.95−0.70(m、4H)。
キラルHPLC2.9分(方法n、>99%ee)。
第2の溶出ピークの分画を蓄積し、分析した。
(3R,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(0.138g、0.255mmol、収率32.2%)LC/MS(方法l)Rt=2.5分;MS m/z:539[M−H]−、541[M+H]+。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ12.33(bs、1H)、7.73−7.64(m、2H)、7.47−7.37(m、1H)、7.07(s、1H)、4.15−4.55(m、3H)、3.91−3.94(m、3H)、3.28−3.22(m、1H)、3.18−2.92(m、2H)、2.72−2.63(m、1H)、2.38−2.34(m、3H)、2.34−2.06(m、1H)、1.74−1.50(m、2H)、0.95−0.70(m、4H)。
キラルHPLC3.7分(方法n、>99%ee)。
実施例C:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(3.7g、87%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(3g、6.80mmol)および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2.78g、8.84mmol)(製造番号3)から製造した。LC/MS(方法k)R
t=3.10分;MS m/z:627[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ8.25(s、1H)、7.90(m、2H)、7.52(m、1H)、7.45(m、3H)、7.30(m、2H)、7.12(m、1H)、6.35(m、1H)、4.02(m、1H)、3.82(m、4H)、3.79(m、2H)、3.30(m、2H)、2.41(s、3H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(3g、86%)を、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(3.67g、5.85mmol)から製造した。LC/MS(方法k)R
t=3.56分;MS m/z:611[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(s、1H)、7.92(m、2H)、7.68(m、1H)、7.65(m、3H)、7.46(m、1H)、7.42(s、1H)、6.00(s、1H)、4.57(m、2H)、3.62(m、4H)、3.47(m、2H)、3.18(m、2H)、2.35(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(130mg、59%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(286mg、0.468mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.36分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ11.55(s、1H)、7.66(m、1H)、7.48(m、1H)、7.42(m、1H)、7.02(s、1H)、5.97(s、1H)、4.48(m、2H)、3.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.18(m、2H)、2.40(s、3H)。
実施例D:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(26mg、50%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例C)(50mg、0.106mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.91分;MS m/z:485[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.75(s、1H)、7.70(d、J=9.0Hz、1H)、7.49(d、J=9.0Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.67(s、1H)、4.48(m、2H)、3.92(s、3H)、3.62(m、4H)、3.51(m、2H)、3.20(m、2H)、2.36(s、3H)。
実施例E:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(491mg、81%)を、N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(420mg、0.983mmol)(製造番号29)および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(402mg、1.28mmol)(製造番号3)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.77分;MS m/z:612[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.21(s、1H)、7.91(m、1H)、7.85(m、2H)、7.72(m、1H)、7.61(m、3H)、7.53(m、1H)、7.38(m、1H)、6.98(m、1H)、6.82(m、1H)、6.65(m、1H)、3.68(m、4H)、3.57(m、2H)、3.15(m、2H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(196mg、47%)を、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(430mg、0.701mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.00分;MS m/z:597[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.41(s、1H)、7.94(m、2H)、7.80(m、1H)、7.68(m、4H)、7.60(m、1H)、6.48(m、1H)、6.06(s、1H)、4.55(m、2H)、3.65(m、4H)、3.51(m、2H)、3.21(m、2H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(103mg、69%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(182mg、0.305mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.76分;MS m/z:457[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ11.53(s、1H),7.65(m、2H)、7.57(d、J=8.0Hz、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、7.21(dd、J=8.0Hz、J=4.0Hz、1H)、5.97(s、1H)、4.46(s、2H)、3.64(m、4H)、3.53(m、2H)、3.18(m、2H)。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(68mg、77%)を、(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(86mg、0.188mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.83分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.87(s、1H)、7.67(d、J=8.0Hz、1H)、7.56(d、J=8.0Hz、1H)、7.45(d、J=8.0Hz、1H)、7.25(d、J=8.0Hz、1H)、5.72(s、1H)、4.45(s、2H)、3.93(s、3H)、4.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.18(m、2H)。
実施例F:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号33、段階A)(748mg、3.03mmol)のTHF(20mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それにTHF(10mL)に溶かして冷却して0℃としておいたリチウムジイソプロピルアミド(1.816mL、3.63mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。−78℃で、1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド(製造番号51)(730mg、3.03mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。それを昇温させて室温とし、撹拌を30分間続けた。反応混合物を、飽和NH
4Cl溶液で反応停止した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(355mg、23%)を橙赤色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.79分;MS m/z:546[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.64(s、1H)、7.58(s、2H)、7.13(s、1H)、6.98(s、1H)、6.87(d、J=5.6Hz、1H)、5.93(d、J=5.6Hz、1H)、3.75(s、3H)、2.85(s、3H)、1.54(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)安息香酸(20mg、31%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(50mg、0.10mmol)から製造した。相当するインドリン(30%)との混合物。LC/MS(方法i)R
t=2.56分;MS m/z:416[M+H]
+。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(65mg、77%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)安息香酸(50mg、0.12mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(26mg、0.13mmol)から製造した。相当するインドリン(22%)との混合物。LC/MS(方法i)R
t=2.72分;MS m/z:555[M+H]
+。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(65mg、0.117mmol)のジオキサン、(1.25mL)および水(0.5mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(11.70mg、0.293mmol)を加え、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、1N HCl溶液を加えることで、pH=3から4となるまで酸性化した。得られた沈殿を水で洗浄し、真空乾燥した。残留物を分取LC/MS(方法l2)によって精製して、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(18mg、28%)を白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.92分;MS m/z:541[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.12(br、1H)、7.63(m、2H)、7.39および7.32(d、J=8.1Hz、1H)、7.09(s、1H)、6.53(m、1H)、4.60(m、2H)、4.47(m、1H)、3.70(m、3H)、3.30(m、1H)、3.03(m、1H)、2.78(m、4H)、2.17(m、2H)、1.91(m、1H)、1.77(m、1H)、1.62(m、1H)、1.16(m、2H)。
実施例G:(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例G1:(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノン
段階1:(3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(374mg、94%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(300mg、0.680mmol)および(3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(223mg、0.816mmol)(製造番号4)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.05分;MS m/z:587[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.08(m、1H)、7.98(m、2H)、7.85(m、1H)、7.68(m、1H)、7.60(m、2H)、7.48(s、1H)、7.06(m、2H)、6.75(m、1H)、6.25(m、1H)、3.63(m、4H)、3.46(m、2H)、3.12(m、2H)、2.89(s、3H)、2.73(s、3H)、2.45(m、3H)。
段階2:(2,4−ジメチル−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジメチル−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(346mg、95%)を、(3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(374mg、0.638mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.30分;MS m/z:571[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.29(s、1H)、7.96(m、2H)、7.76(m、1H)、7.68(m、2H)、7.41(s、1H)、7.17(m、1H)、7.08(m、1H)、5.73(s、1H)、4.25(m、2H)、3.62(m、4H)、3.44(m、2H)、3.10(m、2H)、2.30(s、3H)、2.05(s、3H)、1.90(s、3H)。
段階3:(2,4−ジメチル−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジメチル−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(198mg、76%)を、(2,4−ジメチル−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(346mg、0.606mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.80分;MS m/z:431[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ11.39(s、1H)、7.46(s、1H)、7.17(d、J=8.0Hz、1H)、7.02(m、2H)、5.81(s、1H)、4.19(s、2H)、3.64(m、4H)、3.48(m、2H)、3.13(m、2H)、2.38(s、3H)、2.30(s、3H)、2.15(s、3H)。
段階4:(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノンおよび(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノン:
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(30mg、19%)を、(2,4−ジメチル−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(154mg、0.358mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.87分;MS m/z:445[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.69(s、1H)、7.19(d、J=8Hz、1H)、7.06(m、2H)、5.51(s、1H)、4.17(m、2H)、3.91(s、3H)、3.65(m、4H)、3.48(m、2H)、3.13(m、2H)、2.33(s、3H)、2.25(s、3H)、2.11(s、3H)。
この反応により、酸化生成物も得られ、それを単離および特性決定した。(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノン(32mg、19%)。LC/MS(方法g)Rt=1.84分;MS m/z:459[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ7.95(s、1H)、7.26(s、2H)、7.22(s、1H)、6,82(s、1H)、4.24(s、3H)、3.62(m、4H)、3.48(m、2H)、3.16(m、2H)、2.44(s、3H)、2.17(s、3H)、2.00(s、3H)。
実施例H:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン
段階1:2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(280mg、82%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(実施例A、段階2)(350mg、0.629mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.33分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.25(s、1H)、7.92(m、2H)、7.75(m、1H)、7.67(m、3H)、7.58(m、1H)、7.41(s、1H)、5.93(s、1H)、4.58(s、2H)、2.35(s、3H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン(305mg、72%)を、2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(350mg、0.645mmol)およびN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン(165mg、1.29mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.34分;MS m/z:652[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.25(s、1H)、7.92(m、2H)、7.75(m、1H)、7.66(m、3H)、7.48(m、2H)、5.98(m、1H)、4.50(m、2H)、4.41(m、1H)、2.98(m、1H)、2.80(m、1H)、2.36(s、3H)、2.30(m、2H)、2.20(s、3H)、2.09(s、3H)、1.82(m、1H)、1.64(m、1H)、1.27(m、2H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン:
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン(190mg、86%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン(280mg、0.429mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.22分;MS m/z:512[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ11.40(s、1H)、7.64(m、1H)、7.48(s、1H)、7.38(m、1H)、7.03(s、1H)、5.95(s、1H)、4.46(m、3H)、3.30(m、1H)、3.00(m、1H)、2.85(m、1H)、2.41(s、3H)、2.32(m、1H)、2.16(s、3H)、2.12(s、3H)、1.82(m、1H)、1.65(m、1H)、1.32(m、2H)。
実施例I:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン(10mg、13%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン(実施例H、段階3)(75mg、0.146mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.29分;MS m/z:526[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70(m、1H)、7.65(m、1H)、7.43(m、1H)、7.07(s、1H)、5.68(m、1H)、4.46(m、3H)、3.92(m、3H)、2.99(m、1H)、2.85(m、1H)、2.36(s、3H)、2.32(m、1H)、2.17(s、3H)、2.11(s、3H)、1.83(m、1H)、1.68(m、1H)、1.32(m、2H)。
実施例J:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸−
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造番号49)(0.850g、4.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.67mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに水素化ナトリウム(0.188g、4.69mmol)を加え、反応液を30分間撹拌した。メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(1.272g、4.27mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(1.55g、80%)を得た。LC/MS(方法j)R
t=2.32分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.89(d、J=8.4Hz、1H)、7.79(m、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(m、1H)、6.74(d、J=3.3Hz、1H)、6.56(d、J=3.3Hz、1H)、5.98(s、2H)、3.88(s、3H)、2.94(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(1.44g、96%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(1.55g、3.72mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=1.86分;MS m/z:402[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.8(br、1H)、7.82(d、J=8.3Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.73(d、J=3.3Hz、1H)、6.56(d、J=3.3Hz、1H)、5.97(s、2H)、2.95(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(118mg、88%)を、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.25mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(62.6、0.32mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.10分;MS m/z:541[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.79(s、1H)、7.70および7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.76(m、1H)、6.57(m、1H)、5.94(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.21(m、1H)、3.03(m、1H)、2.94(s、3H)、2.80(m、1H)、2.28(m、2H)、1.96(m、1H)、1.75(m、1H)、1.59(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(99mg、89%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(114mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.85分;MS m/z:527[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(br、1H)、7.79(s、1H)、7.70および7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.76(m、1H)、6.58(m、1H)、5.94(m、2H)、4.46(m、1H)、3.27(m、1H)、3.03(m、1H)、2.94(s、3H)、2.80(m、1H)、2.17(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例K:(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例K1:(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(メトキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(189mg、39%)を、(3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例G、段階1)(629mg、1.072mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.66分;MS m/z:447[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.32(s、1H)、7.52(d、J=4.8Hz、1H)、7.12(m、1H)、7.03(m、2H)6.38(s、1H)、6.24(d、J=4Hz、1H)、5.94(s、1H)、3.62(m、4H)、3.49(m、2H)、3.136(m、2H)、2.41(s、3H)、2.40(s、3H)、2.12(s、3H)。
段階2:(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノンおよび(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(メトキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(14mg、7%)を、(3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(189mg、0.423mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.70分;MS m/z:461[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ7.68(s、1H)、7.14(m、1H)、7.07(m、2H)、6.39(s、1H)、6.10(s、1H)、5.96および5.92(s、1H)、3.86および3.82(s、3H)、3.63(m、4H)、3.48(m、2H)、3.16(m、2H)、2.39および2.38(s、3H)、2.34および2.31(s、3H)、2.21および2.19(s、3H)。
この反応中、二重メチル化生成物も単離され、(3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(メトキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.5mg、0.2%)と特性決定された。LC/MS(方法g)Rt=1.85分;MS m/z:475[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6、500MHz):δ7.72(s、1H)、7.20(m、1H)、7.14(m、1H)、7.08(s、1H)、6.05(s、1H)、5.80(s、1H)、3.91(s、3H)、3.65−3.48(m、6H)、3.33(s、3H)、3.12(m、2H)、2.36(s、3H)、2.32(s、3H)、2.19(s、3H)。
実施例L:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(7.8g、78%)を、N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号29)(7.00g、16.4mmol)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号1)(4.7g、18.1mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.27分;MS m/z:540[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(s、1H)、7.85(m、3H)、7.69(m、2H)、7.58(m、4H)、7.03(m、1H)、6.84(s、1H)、6.73(m、1H)、3.87(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(6.3g、90%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(7.15g、12.8mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.73分;MS m/z:540[M−H]
−。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ8.45(s、1H)、7.80(m、2H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、7.51(m、1H)、7.38(m、5H)、5.68(s、1H)、4.63(m、2H)、3.86(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(4.3g、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(6.2g、11.4mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.23分;MS m/z:402[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.5(広い、1H)、7.75(d、J=9Hz、1H)、7.69(d、J=9Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.57(d、J=6Hz、1H)、7.23(dd、J=6Hz、J=1.5Hz、1H)、5.96(s、1H)、4.50(s、2H)、2.87(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(3.86g、89%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(4.17g、10.37mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.06分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.87(s、1H)、7.79(d、J=9Hz、1H)、7.71(d、J=9Hz、1H)、7.55(d、J=9Hz、1H)、7.24(d、J=9Hz、1H)、5.68(s、1H)、4.50(s、2H)、3.94(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(1.53g、87%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.81g、4.35mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.08分;MS m/z:402[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.87(s、1H)、7.74(d、J=9Hz、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)、7.56(d、J=9Hz、1H)、7.24(dd、J=9Hz、J=1.5Hz、1H)、5.68(s、1H)、4.49(s、2H)、3.94(s、3H)。
段階6:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン(65mg、53%)を、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.249mmol)およびピペリジン−4−オール(37.7mg、0.37mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.70分;MS m/z:485[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.87(s、1H)、7.65(dd、J=6.3Hz、J=1.8Hz、1H)、7.56(d、J=6.3Hz、1H)、7.41(m、1H)、7.25(d、J=6Hz、1H)、5.70(m、1H)、4.80(m、1H)、4.38(m、2H)、4.05(m、1H)、3.96(s、3H)、3.73(m、1H)、3.20(m、2H)、3.07(m、1H)、1.81(m、1H)、1.75(m、1H)、1.39(m、2H)。
実施例M:1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(172mg、73%)を、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例L、段階5)(180mg、0.448mmol)およびメチル4−ピペリジンカルボキシレート(96mg、0.67mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.17分;MS m/z:527[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.81(s、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.56(d、J=7.8Hz、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、0.5H)、7.39(d、J=8.4Hz、0.5H)、7.26(d、J=7.8Hz、1H)、5.72および5.69(s、1H)、4.46(m、2H)、4.38(m、1H)、3.93(s、3H)、3.62および3.58(s、3H)、3.27(m、1H)、3.13−2.94(m、2H)、2.67(m、1H)、1.82(m、2H)、1.52(m、2H)。
段階2:1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(154mg、93%)を、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(170mg、0.32mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.73分;MS m/z:513[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.32(広い、1H)、7.87(s、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、0.5H)、7.39(d、J=8.4Hz、0.5H)、7.24(d、J=8.4Hz、1H)、5.71(m、1H)、4.51(m、2H)、4.45(m、1H)、3.93(s、3H)、3.29(m、1H)、3.12(m、1H)、2.95(m、1H)、2.54(m、1H)、1.95(m、1H)、1.76(m、1H)、1.50(m、2H)。
実施例N:1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸
段階1:エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート(221mg、59%)を、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例L、段階5)(250mg、0.62mmol)およびエチル3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(194mg、0.93mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.52分;MS m/z:555[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):7.87(s、1H)、7.69(m、1H)、7.65(m、1H)、7.46(m、1H)、7.26(m、1H)、5.74(s、1H)、5.73および5.69(s、1H)、4.48(s、2H)、4.30(m、1H)、4.17(m、2H)、3.92(m、3H)、3.51(m、2H)、3.32(m、1H)、3.30(m、2H)、1.20(m、3H)。
段階2:エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート:
0℃で冷却したエチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート(218mg、0.393mmol)のEtOHMeOH(4mL)中懸濁液に、NaBH
4(7.43mg、0.196mmol)を加え、混合物を5℃で4時間撹拌した。NaBH
4(7.43mg、0.196mmol)を再度加え、反応液を5℃で5時間撹拌した。反応液を飽和NH
4Cl水溶液で加水分解し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から70%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート(150mg、69%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.85分;MS m/z:557[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.87(s、1H)、7.69(m、1H)、7.51(m、1H)、7.38(m、1H)、7.25(m、1H)、5.72(m、1H)、5.40および5.22および5.13および5.00および4.82(m、1H)、4.52−4.25(m、3H)、4.22−4.00(m、3H)、3.94(s、3H)、3.60(m、0.5H)、3.38−3.18(m、0.5H)、3.10−2.55(m、2.5H)、2.45(m、0.5H)、2.00−1.40(m、2H)、1.18(m、3H)。
段階3:1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸(73mg、66%)を、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシレート(実施例M、段階2)(116mg、0.208mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.60分;MS m/z:527[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.87(s、1H)、7.68(m、1H)、7.58(m、1H)、7.38(m、1H)、7.23(m、1H)、5.70(m、1H)、4.47(m、3H)、4.19および4.02(m、1H)、3.93(s、3H)、3.20(m、1H)、3.09(m、1H)、2.70(m、2H)、1.85(m、1H)、1.63および1.50(m、1H)。
実施例O:3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボン酸
段階1:tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(840mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例L、段階5)(500mg、1.243mmol)および1−boc−ピペラジン(347mg、1.86mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.42分;MS m/z:570[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.88(s、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.56(d、J=9Hz、1H)、7.46(d、J=9Hz、1H)、7.26(J=9Hz、1H)、5.74(s、1H)、4.46(s、2H)、3.94(s、3H)、3.60(m、2H)、3.42(m、2H)、3.20(m、4H)、1.40(s、9H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(840mg、1.473mmol)のDCM(32mL)中溶液を冷却して0℃とし、それにTFA(8mL、104mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗取得物をDCMで希釈し、それを飽和NaHCO
3水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(850mg、100%)を橙赤色粉末として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.07分;MS m/z:470[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.51(s、1H)、7.40(m、2H)、7.19(m、2H)、5.73(s、1H)、4.36(s、2H)、3.81(s、3H)、3.72(m、2H)、3.16(m、2H)、2.89(m、2H)、2.73(m、2H)。
段階3:メチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート
(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(50mg、0.106mmol)およびメチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(31.8mg、0.149mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.4mL)中溶液に、酢酸(50μL、0.873mmol)を加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(33.8mg、0.159mmol)を加え、撹拌を2.5時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮して、メチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(80mg、100%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.46分;MS m/z:582[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.51(s、1H)、7.41(m、2H)、7.18(m、2H)、5.72(s、1H)、4.36(s、2H)、3.81(s、3H)、3.75(m、2H)、3.60(s、3H)、3.20(m、2H)、2.68(m、2H)、2.36−2.05(m、8H)。
段階4:3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボン酸
メチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(200mg、0.343mmol)のジオキサン(3.75mL)および水(1.5mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(54.9mg、1.374mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、1N HCl溶液を加えることでpH=3から4の酸性とした。EtOAcで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%MeOH/DCMで溶離)によって精製して、3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボン酸(115mg、57%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.30分、1.33分;MS m/z:568[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.87(s、1H)、7.65(d、J=8Hz、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、1H)、7.41(d、J=8Hz、1H)、7.25(d、J=8.4Hz、1H)、5.71(s、1H)、4.49(s、2H)、3.93(s、3H)、3.62(m、2H)、3.17(m、2H)、2.69(m、2H)、2.31(m、2H)、2.21(m、4H)、1.90(m、2H)。
実施例P:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(850mg、74%)を、N−(2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(特許FR2890071に記載)(800mg、1.873mmol)、および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(647mg、2.060mmol)(製造番号3)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.92分;MS m/z:613[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.01(m、1H)、7.95(m、2H)、7.91(m、1H)、7.65(m、4H)、7.53(m、1H)、7.40(m、1H)、6.95(m、1H)、6.77および6.71(s、1H)、6.69(m、1H)、3.64(m、4H)、3.52(m、2H)、3.16(m、2H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(540mg、58%)を、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(840mg、1.369mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.33分;MS m/z:597[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.33(d、J=8.4Hz、1H)、7.98(m、2H)、7.90(s、1H)、7.77(m、1H)、7.67(m、4H)、7.49(d、J=8.1Hz、1H)、6.03(s、1H)、4.59(m、2H)、3.63(m、4H)、3.51(m、2H)、3.17(m、2H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(230mg、69%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(500mg、0.837mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.86分;MS m/z:457[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.55(広い、1H)、7.78(s、1H)、7.65(d、J=8.1Hz、1H)、7.50(d、J=8.7Hz、1H)、7.41(d、J=8.7Hz、1H)、7.30(d、J=8.1Hz、1H)、5.97(s、1H)、4.44(s、2H)、3.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.17(m、2H)。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg、0.219mmol)のACNACN(2mL)中溶液に、硫酸ジメチル(0.031mL、0.328mmol)および炭酸セシウム(143mg、0.437mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。残留物を分取LC/MSによって精製して、(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(50mg、45%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.78分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.78(s、1H)、7.66(m、2H)、7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.38(d、J=8.8Hz、1H)、5.75(s、1H)、4.44(s、2H)、3.91(s、3H)、3.66(m、4H)、3.55(m、2H)、3.17(m、2H)。
実施例Q:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)インドリン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)インドリン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例C)(256mg、0.543mmol)のTFA(4mL)中溶液に、分画当たり水素化ホウ素シアノナトリウム(170mg、2.71mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1N NaOH水溶液を加えた(pH7)。水層をDCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取LC/MSによって精製して、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)インドリン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(82mg、43%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.08分;MS m/z:473[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.58(d、J=9Hz、1H)、7.32(J=9Hz、1H)、6.67(s、1H)、6.49(dm、1H)、6.14(m、1H)、4.22(m、1H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.16(m、4H)、2.90(m、1H)、2.72(m、1H)、2.17(s、3H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)インドリン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)インドリン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(5mg、20%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)インドリン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(24mg、0.051mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.97分;MS m/z:487[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.61(d、J=8.4Hz、1H)、7.35(d、J=8.4Hz、1H)、6.76(s、1H)、6.57(s、1H)、3.90(m、1H)、3.69(m、4H)、3.54(m、2H)、3.40(m、1H)、3.13(m、3H)、2.93(m、1H)、2.82(m、3H)、2.72(m、1H)、2.14(s、3H)。
実施例R:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(101mg、83%)を、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例DQ、段階6)(90mg、0.23mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(66.4mg、0.34mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.43分;MS m/z:532[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.17(m、1H)、7.68および7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.51および7.50(s、1H)、7.47および7.40(d、J=8.4Hz、1H)、5.68および5.65(m、1H)、4.47(m、3H)、3.96および3.95(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.25(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.25(m、2H)、1.95(m、1H)、1.75(m、1H)、1.59(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(93mg、95%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(101mg、0.19mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.63分;MS m/z:518[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.09(m、1H)、8.17(s、1H)、7.68および7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(m、1H)、7.46および7.39(d、J=8.4Hz、1H)、5.68および5.66(m、1H)、4.49(m、3H)、3.96および3.95(s、3H)、3.27(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.15(m、2H)、193(m、1H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例S:3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボン酸
段階1:tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(700mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例A、段階5)(500mg、1.201mmol)および1−boc−ピペラジン(336mg、1.8mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.49分;MS m/z:584[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.49(d、J=9Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.26(d、J=9Hz、1H)、7.09(s、1H)、5.76(s、1H)、4.44(m、2H)、3.87(s、3H)、3.75(m、2H)、3.53(m、2H)、3.39(m、2H)、3.22(m、2H)、2.43(s、3H)、1.46(m、9H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
実施例O、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(535mg、92%)を、tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(700mg、1.198mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.73分;MS m/z:483[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.49(d、J=9Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.26(d、J=9Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.78(s、1H)、4.43(m、2H)、3.87(s、3H)、3.80(m、2H)、3.23(m、2H)、2.95(m、2H)、2.88(m、1H)、2.80(m、1H)、2.42(s、3H)。
段階3:tert−ブチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート
実施例O、段階3と同様の手順を用い、tert−ブチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(105mg、80%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(100mg、0.206mmol)およびtert−ブチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(52.7mg、0.310mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.39分;MS m/z:638[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70(s、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)、7.42(d、J=9Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.67(s、1H)、4.46(m、2H)、3.92(s、3H)、3.60(m、2H)、3.15(m、2H)、2.70(m、2H)、2.28(s、3H)、2.20(m、6H)、2.17(m、2H)、1.39(s、9H)。
段階4:3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボン酸
tert−ブチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(105mg、0.164mmol)のDCM(3.5mL)中溶液を冷却して0℃とし、それにTFA(0.8mL、10.38mmol)を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗取得物をDCMで希釈し、飽和NaHCO
3水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を水に取り、pHを7に調節した。水層をDCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボン酸(45mg、45.8%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.38分;MS m/z:582[M+H]
+。
1H NMR(ピリジン−d
5、500MHz):δ7.66(s、1H)、7.53(d、J=8Hz、1H)、7.44(d、J=8Hz、1H)、7.18(s、1H)、6.10(s、1H)、4.48(m、2H)、3.90(m、2H)、3.76(s、3H)、3.32(m、2H)、2.98(m、1H)、2.56(m、1H)、2.32(m、8H)、2.26(s、3H)。
実施例T:2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸
段階1:エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパノエート
(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(実施例S、段階2)(50mg、0.103mmol)および2−ブロモイソ酪酸エチル(60.4mg、0.310mmol)のDMF(0.3mL)中溶液に、炭酸カリウム(42.8mg、0.310mmol)を加え、反応混合物を60℃で終夜撹拌した。炭酸カリウム(3当量)および2−ブロモイソ酪酸エチル(3当量)を加え、撹拌を24時間続けた。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20%から80%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパノエート(30mg、49%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=3.35分;MS m/z:598[M+H]
+。
段階2:2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸
実施例O、段階4と同様の手順を用い、2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸(60mg、96%)を、エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパノエート(60mg、0.100mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.59分;MS m/z:570[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.70(s、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H)、7.47(d、J=8Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.68(s、1H)、4.49(m、2H)、3.90(s、3H)、3.65(m、2H)、3.18(m、2H)、2.62(m、2H)、2.58(m、2H)、2.36(s、3H)、1.19(s、6H)。
実施例U:2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
段階1:エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート
実施例T、段階1と同様の手順を用い、エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート(43mg、66%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(実施例S、段階2)(50mg、0.103mmol)および2−ブロモプロピオン酸エチル(28mg、0.155mmol)から製造した。LC/MS(方法k)R
t=3.05分;MS m/z:584[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ7.48(d、J=9Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.25(d、J=9Hz、1H)、7.08(s、1H)、5.78(s、1H)、4.42(m、2H)、4.14(m、2H)、3.86(s、3H)、3.84(m、2H)、3.28(m、3H)、2.71(m、4H)、2.43(s、3H)、1.28(m、6H)。
段階2:2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
実施例O、段階4と同様の手順を用い、2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(45mg、53%)を、エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート(85mg、0.145mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.52分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70(s、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H)、7.40(d、J=8Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.67(s、1H)、4.46(m、2H)、3.92(s、3H)、3.63(m、3H)、3.16(m、4H)、2.57(m、2H)、2.36(s、3H)、1.73(m、3H)。
実施例V:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1g、96%)を、N−(2−ヨード−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号17)(800mg、1.813mmol)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号1)(564mg、2.176mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.36分;MS m/z:630[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.29(s、1H)、7.79(m、2H)、7.68−7.53(m、6H)、6.97(d、J=3Hz、1H)、6.77(s、1H)、6.72(d、J=8Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.46(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(841mg、87%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)(1g、1.747mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.80分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.38(s、1H)、7.90(d、J=8Hz、1H)、7.79(m、3H)、7.69(m、3H)、7.50(s、1H)、5.88(s、1H)、4.58(s、2H)、3.87(s、3H)、2.44(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(420mg、67%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(841mg、1.512mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.43分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.35(s、1H)、7.75(d、J=9Hz、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.37(s、1H)、5.87(s、1H)、4.47(s、2H)、3.87(s、3H)、2.42(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(530mg、84%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(592mg、1.422mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.57分;MS m/z:430[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.79(s、1H)、7.78(d、J=8Hz、1H)、7.71(d、J=8Hz、1H)、7.36(s、1H)、5.56(s、1H)、4.47(s、2H)、3.90(s、3H)、3.86(s、3H)、2.42(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(424mg、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(438mg、1.018mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.13分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.67(広い、1H)、7.79(s、1H)、7.75(d、J=9Hz、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)、7.36(s、1H)、5.57(s、1H)、4.47(d、2H)、3.90(s、3H)、2.43(s、3H)。
段階6:エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A1と同様の手順を用い、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(133mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.240mmol)およびエチルピペリジン−4−カルボキシレート(37.8mg、0.24mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.43分;MS m/z:555[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.79(s、1H)、7.65(d、J=6Hz、1H)、7.46(d、J=6Hz、0.5H)、7.38(m、1.5H)、5.60および5.58(s、1H)、4.43(m、2H)、4.37(m、1H)、4.07(m、2H)、3.89(s、3H)、3.27(m、1H)、3.13(m、2H)、2.65(m、1H)、2.43(s、3H)、1.93(m、1H)、1.81(m、1H)、1.51(m、2H)、1.18(m、3H)。
段階7:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(102mg、77%)を、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,5−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(133mg、0.239mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.82分;MS m/z:527[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.40(広い、1H)、7.79(s、1H)、7.67(d、J=10Hz、1H)、7.45(d、J=10Hz、0.5H)、7.37(m、1.5H)、5.60および5.58(s、1H)、4.46(s、2H)、4.36(m、1H)、3.96(s、3H)、3.29(m、1H)、3.12(m、1H)、3.01(m、1H)、2.56(m、1H)、2.49(s、3H)、1.92(m、1H)、1.78(m、1H)、1.53(m、2H)。
実施例W:2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
段階1:(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール(2.51g、90%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(2.262g、5.13mmol)および1−(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)プロパ−2−イン−1−オール(製造番号7(1.54g、6.66mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.39分;MS m/z:602[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.08(m、1H)、7.82(m、2H)、7.67(m、1H)、7.56(m、2H)、7.40(m、2H)、7.14(d、J=9Hz、1H)、6.98(d、6Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.57(d、J=6Hz、1H)、3.87(s、3H)、2.45(s、3H)。
段階2:2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(2.12g、87%)を、(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール(2.5g、4.59mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.85分;MS m/z:528[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(s、1H)、7.93(m、2H)、7.76(m、1H)、7.68(m、2H)、7.53(d、J=9Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.23(d、J=9Hz、1H)、5.90(s、1H)、4.54(s、2H)、3.90(s、3H)、2.34(s、3H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(1.52g、98%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(2.12g、4.01mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.47分;MS m/z:388[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.50(広い、1H)、7.52(d、J=9Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.17(d、J=9Hz、1H)、7.02(s、1H)、5.95(s、1H)、4.42(s、2H)、3.89(s、3H)、2.40(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
実施例P、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(517mg、93%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(1.36g、3.50mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t2.17分;MS m/z:402[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(s、1H)、7.54(d、J=9Hz、1H)、7.22(d、J=9Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.65(s、1H)、4.41(s、2H)、3.91(s、6H)、2.35(s、3H)。
実施例X:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノール
2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(実施例W)(0.517g、1.285mmol)のDCM(51.4mL)中溶液を冷却して−10℃とし、それにBBr
3(3.86mL、3.86mmol)を加えた。反応液を−10℃で1時間撹拌し、昇温させて室温として1.5時間経過させた。飽和NaHCO
3水溶液を加えることで反応液を加水分解し、得られた塩基性混合物をDCMで抽出した。有機層を、水および飽和NaCl溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノール(389mg、78%)を得た。LC/MS(方法g)R
t1.97分;MS m/z:388[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ10.58(広い、1H)、7.68(s、1H)、7.35(d、J=8.8Hz、1H)、7.05(s、1H)、7.01(d、J=8.8Hz、1H)、5.66(s、1H)、4.37(s、2H)、3.90(s、3H)、2.36(s、3H)。
実施例Y:2−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)酢酸
段階1:メチル2−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)アセテート
2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノール(実施例X)(100mg、0.258mmol)のACN(1mL)中溶液に、Cs
2CO
3(92mg、0.283mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル(0.036mL、0.386mmol)を加え、混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)アセテート(98mg、83%)を得た。LC/MS(方法h)R
t3.46分;MS m/z:460[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70(s、1H)、7.52(d、J=9Hz、1H)、7.16(d、J=9Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.65(s、1H)、5.00(s、2H)、4.43(s、2H)、3.92(s、3H)、3.72(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階2:2−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)酢酸(88mg、93%)を、メチル2−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)アセテート(98mg、0.213mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t1.98分;MS m/z:446[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ13.30(広い、1H)、7.70(s、1H)、7.50(d、J=8.8Hz、1H)、7.09(d、J=8.8Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.66(s、1H)、4.83(s、2H)、4.42(s、2H)、3.91(s、3H)、2.34(s、3H)。
実施例Y1:3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)プロパン酸
2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノール(実施例X)(150mg、0.386mmol)のDMF(2mL)中溶液に、NaH(23.18mg、0.580mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。β−プロピオラクトン(0.036mL、0.580mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、1N HCl溶液で混合物をpH=3から4の酸性とした。固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から20%MeOH/DCMで溶離)によって精製して、3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)プロパン酸(101mg、37%)を白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t1.97分;MS m/z:460[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.56(広い、1H)、7.67(s、1H)、7.52(d、J=9.2Hz、1H)、7.24(d、J=9.2Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.65(s、1H)、4.40(s、2H)、4.30(t、J=6Hz、2H)、3.90(s、3H)、2.74(t、J=6Hz、2H)、2.36(s、3H)。
実施例Z:2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
段階1:(3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール(3.47g、94%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(3g、6.80mmol)および1−(3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)プロパ−2−イン−1−オール(製造番号15)(1.894g、8.16mmol)から製造した。LC/MS(方法k)R
t3.59分;MS m/z:545[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.21(s、1H)、8.09(s、1H)、7.82(m、2H)、7.71(m、1H)、7.58(m、1H)、7.44(s、1H)、6.94(s、1H)、6.87(m、2H)、3.95(s、3H)、2.48(s、3H)。
段階2:2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
(3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノール(50mg、0.092mmol)のクロロホルム(420μL)中溶液に、塩化チオニル(19.95μL、0.275mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO
3水溶液で塩基性とした(pH8)。得られた水層をEtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸(420μL)に溶かし、亜鉛(30.0mg、0.458mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、DCMで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(50mg、94%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法k)R
t4.19分;MS m/z:529[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.32(s、1H)、8.22(s、1H)、7.92(m、2H)、7.77(m、1H)、7.67(m、2H)、7.41(s、1H)、6.21(s、1H)、4.54(s、2H)、3.39(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階3:2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(1.2g、86%)を、2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(1.9g、3.59mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t3.45分;MS m/z:389[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.49(s、1H)、8.31(s、1H)、7.48(s、1H)、7.03(s、1H)、6.06(s、1H)、4.42(s、2H)、3.98(s、3H)、2.42(s、3H)。
段階4:2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
実施例A、段階4と同様の手順を用い、2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(963mg、77%)を、2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(1.2g、3.08mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t3.60分;MS m/z:403[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.35(s、1H)、7.70(s、1H)、7.07(s、1H)、5.80(s、1H)、4.43(s、2H)、4.00(s、3H)、3.92(s、3H)、2.38(s、3H)。
実施例AA:2−(2,6−ジクロロ−3−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(1.32g、71%)を、N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号18)(1.4g、3.52mmol)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号1)(1.093g、4.22mmol)から褐色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.97分;MS m/z:587[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(s、1H)、7.90(m、2H)、7.67(m、2H)、7.53(m、4H)、7.02(m、1H)、6.89(s、1H)、6.77(d、J=6Hz、1H)、3.87(s、3H)、2.43(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.6g、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(1.52g、2.87mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.45分;MS m/z:513[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.36(s、1H)、8.07(d、J=9Hz、2H)、7.81(m、2H)、7.69(m、3H)、7.48(s、1H)、5.98(s、1H)、4.63(s、2H)、3.86(s、3H)、2.31(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(850mg、67%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.6g、3.12mmol)から褐色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.03分;MS m/z:373[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.66(広い、1H)、7.76(d、J=6Hz、1H)、7.68(d、J=6Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.08(s、1H)、5.99(s、1H)、4.50(s、2H)、3.87(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(660mg、75%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(847mg、2.27mmol)からベージュ固体として得た。LC/MS(方法k)R
t=3.29分;MS m/z:387[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.92(s、1H)、7.80(d、J=9Hz、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.70(s、1H)、4.50(s、2H)、3.91(s、3H)、3.88(s、3H)、2.33(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(660mg、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(655mg、1.69mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法k)R
t=2.82分;MS m/z:373[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.92(s、1H)、7.77(d、J=9Hz、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.70(s、1H)、4.49(s、2H)、3.91(s、3H)、2.33(s、3H)。
段階6:2−(2,6−ジクロロ−3−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A.1と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(700mg、88%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(600mg、1.608mmol)および1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(260mg、1.83mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.47分;MS m/z:497[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.92(s、1H)、7.67(d、J=8Hz、1H)、7.43(d、J=8Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.71(s、1H)、4.53(m、2H)、4.47(m、4H)、3.90(s、3H)、3.69(m、2H)、3.48(m、1H)、3.20(m、2H)、2.38(m、2H)、2.23(s、3H)、2.18(m、2H)。
実施例AB:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
段階1:2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例A、段階1と同様の手順を用いと同様の手順を用い、2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(500mg、100%)を、(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(製造番号3)(319mg、1.015mmol)およびN−(4−シアノ−2−ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号19)(300mg、0.781mmol)から褐色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.52分;MS m/z:570[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.14(m、2H)、7.94(m、2H)、7.70(m、1H)、7.55(m、4H)、7.52(m、2H)、7.01(m、1H)、6.71(m、1H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)。
段階2:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(20mg、29%)を、2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(70mg、0.123mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.78分;MS m/z:554[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.30(d、J=9Hz、1H)、7.98(m、3H)、7.77(m、2H)、7.68(m、3H)、7.48(d、J=9Hz、1H)、5.99(s、1H)、4.58(m、2H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(465mg、85%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(670mg、1.208mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.40分;MS m/z:414[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.70(s、1H)、7.90(s、1H)、7.64(d、J=9Hz、1H)、7.47(m、1H)、7.39(m、2H)、5.96(s、1H)、4.44(s、2H)、3.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.17(m、2H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル:
実施例P、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(115mg、56%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボニトリル(200mg、0.483mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.49分;MS m/z:428[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.90(m、1H)、7.68(d、J=8Hz、1H)、7.65(d、J=8Hz、1H)、7.46(m、2H)、5.73(s、1H)、4.44(s、2H)、3.90(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.19(m、2H)。
実施例AC:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(715mg、89%)を、N−(5−シアノ−2−ヨードフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号20)(600mg、1.562mmol)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号1)(445mg、1.718mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.87分;MS m/z:573[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.40(s、1H)、7.98(dd、J=3Hz、9Hz、2H)、7.79(d、J=6Hz、1H)、7.68(m、3H)、7.58(m、3H)、7.03(dd、J=3Hz、6Hz、1H)、6.82(s、1H)、6.76(d、J=6Hz、1H)、3.86(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(400mg、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(400mg、0.776mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.39分;MS m/z:497[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.51(s、1H)、8.07(d、J=9Hz、2H)、7.80(m、2H)、7.68(m、5H)、6.00(s、1H)、4.62(s、2H)、3.86(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(213mg、74%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(400mg、0.801mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.93分;MS m/z:359[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.65(広い、1H)、7.79(d、J=9Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.54(d、J=9Hz、1H)、7.27(dd、J=3Hz、9Hz、1H)、7.98(s、1H)、4.50(s、2H)、3.87(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(210mg、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(210mg、0.585mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.04分;MS m/z:373[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.08(s、1H)、7.80(d、J=9Hz、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.53(d、J=9Hz、1H)、7.30(dd、J=3Hz、9Hz、1H)、5.71(s、1H)、4.50(s、2H)、3.92(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(170mg、88%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(200mg、0.536mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.61分;MS m/z:359[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.08(d、J=3Hz、1H)、7.75(d、J=9Hz、1H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.54(d、J=9Hz、1H)、7.30(dd、J=3Hz、9Hz、1H)、5.71(s、1H)、4.50(s、2H)、3.92(s、3H)。
段階6:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(100mg、50%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(165mg、0.459mmol)およびモルホリン(80mg、0.92mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.53分;MS m/z:428[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.08(s、1H)、7.67(d、J=8Hz、1H)、7.54(d、J=8Hz、1H)、7.45(d、J=8Hz、1H)、7.30(dd、J=3Hz、8Hz、1H)、5.75(s、1H)、4.46(s、2H)、3.92(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.18(m、2H)。
実施例AD:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
と同様の手順を用い実施例A、段階1、2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(3g、41%)を、N−(2−ブロモ−5−シアノ−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号46)(3.6g、10.25mmol)および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(製造番号3)(4.83g、15.38mmol)から橙赤色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.60分;MS m/z:584[[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、300MHz):δ8.30(s、1H)、7.92(m、2H)、7.54(m、2H)、7.47(m、3H)、7.28(m、3H)、6.43および6.31(s、1H)、3.81(m、4H)、3.67(m、2H)、3.29(m、2H)、2.40(s、3H)。
段階2:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(321mg、0.549mmol)のDCM(5mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(2.284mL、1.098mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、次に濾過し、ACNで洗浄した。濾液を飽和NaHCO
3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリルを黄色固体として得た(252mg、72%)。LC/MS(方法h)R
t=2.79分;MS m/z:582[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.53(s、1H)、8.28(m、2H)、7.80(m、1H)、7.73(m、4H)、7.65(m、2H)、3.63(m、4H)、3.52(m、2H)、3.23(m、2H)、2.48(s、3H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(165mg、73%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(250mg、0.429mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.34分;MS m/z:442[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.72(広い、1H)、7.79(m、2H)、7.66(d、J=6Hz、1H)、7.33および7.12(s、1H)、7.24(s、1H)、3.66(m、4H)、3.56(m、2H)、3.18(m、2H)、2.48(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル:
実施例A、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(49mg、29%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(160mg、0.362mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.58分;MS m/z:456[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.21(s、1H)、7.75(d、J=8Hz、1H)、7.65(d、J=8Hz、1H)、7.30および7.10(広い、1H)、7.29(s、1H)、4.20(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.19(m、2H)、2.48(s、3H)。
実施例AE:2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:2−((2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階1と同様の手順を用い、2−((2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(730mg、71%)を、N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号18)(730mg、1.833mmol)および(3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(製造番号4)(601mg、2.2mmol)から黄色油状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.66分;MS m/z:544[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(d、J=9Hz、1H)、8.08(d、J=9Hz、1H)、7.97(d、J=9Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.71(t、J=9Hz、1H)、7.59(t、J=9Hz、2H)、7.48(s、1H)、7.06(m、1H)、6.78および6.72(s、1H)、6.80および6.42(s、1H)、6.30(広い、1H)、3.64(m、4H)、3.47(m、2H)、3.12(m、2H)、2.89(s、3H)、2.73(s、3H)、2.36および2.39(s、3H)。
段階2:2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(700mg、100%)を、2−((2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)インドリン−6−カルボニトリル(725mg、1.329mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.94分;MS m/z:528[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.39(s、1H)、8.08(m、2H)、7.81(m、1H)、7.67(m、2H)、7.47(s、1H)、7.18(d、J=9Hz、1H)、7.07(d、J=9Hz、1H)、5.73(s、1H)、4.28(m、2H)、3.62(m、4H)、3.44(m、2H)、3.09(m、2H)、2.26(s、3H)、2.06(s、3H)、1.89(s、3H)。
段階3:2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(380mg、64%)を、2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(700mg、1.327mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.52分;MS m/z:388[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.56(広い、1H)、7.61(s、1H)、7.17(d、J=6Hz、1H)、7.06(m、1H)、7.03(d、J=6Hz、1H)、5.83(s、1H)、4.18(s、2H)、3.64(m、4H)、3.47(m、2H)、3.12(m、2H)、2.35(s、3H)、2.30(s、3H)、2.13(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例P、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(70mg、33%)を、2−(2,6−ジメチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(200mg、0.516mmol)からピンク固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.56分;MS m/z:402[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.90(s、1H)、7.19(d、J=8Hz、1H)、7.09(m、1H)、7.07(d、J=8Hz、1H)、5.53(s、1H)、4.18(m、2H)、3.90(s、3H)、3.65(m、4H)、3.50(m、2H)、3.13(m、2H)、2.29(s、3H)、2.25(s、3H)、2.10(s、3H)。
実施例AF:トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例AF1:シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
段階1:2−((2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階1と同様の手順を用い、2−((2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(2.25g、67%)を、1−(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)プロパ−2−イン−1−オール(製造番号7)(1.810g、7.83mmol)およびN−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号18)(2.4g、6.03mmol)からベージュ固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.99分;MS m/z:559[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(s、1H)、7.90(m、2H)、7.68(m、1H)、7.57(m、2H)、7.49(s、1H)、7.40(d、J=9Hz、1H)、7.14(d、J=9Hz、1H)、6.98(dd、J=3Hz、6Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.62(d、J=6Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.41(s、3H)。
段階2:2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(1.99g、84%)を、2−((2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(2.2g、4.39mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.50分;MS m/z:485[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.36(s、1H)、8.06(m、2H)、7.79(t、J=9Hz、1H)、7.67(t、J=9Hz、2H)、7.52(d、J=9Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.28(d、J=9H、1H)、7.89(s、1H)、4.56(s、2H)、3.89(s、3H)、2.30(s、3H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(1.22g、78%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル(1.99g、4.10mmol)からベージュ固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=3.10分;MS m/z:345[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.61(広い、1H)、7.63(s、1H)、7.52(d、J=9Hz、1H)、7.18(d、J=9Hz、1H)、7.07(s、1H)、5.96(s、1H)、4.42(s、2H)、3.89(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例P、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(1.20g、80%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(1.2g、3.48mmol)からピンク固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.96分;MS m/z:359[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.91(s、1H)、7.55(d、J=9Hz、1H)、7.21(d、J=9Hz、1H)、7.10(s、1H)、5.68(s、1H)、4.41(s、2H)、3.91(s、3H)、3.90(s、3H)、2.32(s、3H)。
段階5:2−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例Xと同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(63mg、67%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−メトキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(200mg、0.557mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.71分;MS m/z:345[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ10.58(広い、1H)、7.90(s、1H)、7.36(d、J=8Hz、1H)、7.10(s、1H)、7.02(d、J=8Hz、1H)、5.69(s、1H)、4.38(s、2H)、3.89(s、3H)、2.33(s、3H)。
段階6:エチルトランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレートおよびエチルシス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
エチル4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(WO2011/035159に記載)(75mg、0.300mmol)のDMSO(0.5mL)中溶液に、DMSO(0.5mL)中の2−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(100mg、0.290mmol)および炭酸セシウム(123mg、0.377mmol)を加えた。反応液を90℃で26時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、エチルトランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(15mg、10%)LC/MS(方法k)R
t=4.04分;MS m/z:499[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.91(s、1H)、7.48(d、J=9Hz、1H)、7.31(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.68(s、1H)、4.47(m、1H)、4.40(s、2H)、4.08(m、2H)、3.89(s、3H)、2.37(m、1H)、2.32(s、3H)、2.06(m、2H)、1.94(m、2H)、1.51(m、4H)、1.16(m、3H)およびエチルシス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(26mg、18%)LC/MS(方法k)R
t=4.04分;MS m/z:499[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.91(s、1H)、7.48(d、J=9Hz、1H)、7.31(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.68(s、1H)、4.47(m、1H)、4.40(s、2H)、4.08(m、2H)、3.89(s、3H)、2.37(m、1H)、2.32(s、3H)、2.06(m、2H)、1.94(m、2H)、1.51(m、4H)、1.16(m、3H)を白色固体として得た。
段階7:トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(16.5mg、45%)を、エチルトランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(37mg、0.074mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.87分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.12(広い、1H)、7.90(s、1H)、7.48(d、J=9Hz、1H)、7.30(d、J=9Hz、1H)、7.10(s、1H)、5.69(s、1H)、4.45(m、1H)、4.40(s、2H)、3.89(s、3H)、2.32(s、3H)、2.28(m、1H)、2.08(m、2H)、1.95(m、2H)、1.49(m、4H)。
段階7a:シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(14.5mg、54%)を、エチルシス−4−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(26mg、0.052mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.89分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.10(広い、1H)、7.91(s、1H)、7.49(d、J=9Hz、1H)、7.26(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.69(s、1H)、4.72(m、1H)、4.41(s、2H)、3.90(s、3H)、2.39(m、1H)、2.32(s、3H)、1.87(m、2H)、1.77(m、2H)、1.69(m、4H)。
実施例AG:トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
実施例AG1:シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
段階1:エチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレートおよびエチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート
実施例AF、段階6と同様の手順を用い、エチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(52mg、32%)LC/MS(方法h)R
t=3.62分;MS m/z:485[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.90(s、1H)、7.51(d、J=9Hz、1H)、7.21(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.68(s、1H)、5.05(m、1H)、4.40(s、2H)、4.07(q、J=6Hz、2H)、3.89(s、3H)、3.01(m、1H)、2.32(s、3H)、2.09(m、4H)、1.81(m、2H)、1.18(t、J=6Hz、3H);およびエチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(15mg、9%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(実施例AF、段階5)(100mg、0.290mmol)およびエチル3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンタンカルボキシレート(製造番号12)(90mg、0.381mmol)から得た。LC/MS(方法h)R
t=3.54分;MS m/z:485[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.90(s、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、7.20(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、5.70(s、1H)、4.97(m、1H)、4.40(s、2H)、4.01(q、J=6Hz、2H)、3.89(s、3H)、2.92(m、1H)、2.32(s、3H)、2.28(m、1H)、2.09(m、2H)、1.94(m、3H)、1,10(t、J=6Hz、3H)。
段階2:トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸(35mg、48%)を、エチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(73mg、0.150mmol)から得た。LC/MS(方法g)R
t=1.85分;MS m/z:457[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.21(広い、1H)、7.90(s、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、7.22(d、J=9Hz、1H)、7.10(s、1H)、5.69(s、1H)、5.04(m、1H)、4.40(s、2H)、3.89(s、3H)、2.94(m、1H)、2.32(s、3H)、2.11(m、2H)、2.05(m、2H)、1;80(m、2H)。
段階2a:シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸(5mg、21%)を、エチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(24mg、0.049mmol)から得た。LC/MS(方法g)R
t=1.83分;MS m/z:457[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.15(広い、1H)、7.90(s、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、7.19(d、J=9Hz、1H)、7.10(s、1H)、5.69(s、1H)、4.94(m、1H)、4.40(s、2H)、3.89(s、3H)、2.81(s、1H)、2.36(m、1H)、2.32(s、3H)、1.94(m、5H)。
実施例AH:トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
実施例AH1:シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
段階1:エチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレートおよびエチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート
実施例AF、段階6と同様の手順を用い、メチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(200mg、29%)LC/MS(方法h)R
t=3.37分;MS m/z:457[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.91(s、1H)、7.49(d、J=8.9Hz、1H)、7.11(s、1H)、6.99(d、J=8.9Hz、1H)、5.68(s、1H)、4.96(m、1H)、4.41(s、2H)、3.90(s、3H)、3.67(s、3H)、3.23(m、1H)、2.73(m、2H)、2.43(m、2H)、2.32(s、3H)およびメチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(75mg、11%)LC/MS(方法h)R
t=3.30分;MS m/z:457[[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.91(s、1H)、7.50(d、J=8.9Hz、1H)、7.11(s、1H)、7.05(d、J=9.1Hz、1H)、5.68(m、1H)、4.79(m、1H)、4.41(s、2H)、3.90(s、3H)、3.63(s、3H)、2.80(m、3H)、2.32(s、3H)、2.25(m、2H)を、2−(2,6−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(実施例AF、段階5)(400mg、1.16mmol)およびメチル3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロブタンカルボキシレート(WO2011/035159に記載)(314mg、1.50mmol)から得た。
段階2:トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸(130mg、71%)を、メチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(180mg、0.38mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.79分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.40(広い、1H)、7.91(s、1H)、7.49(d、J=8.9Hz、1H)、7.11(s、1H)、7.00(d、J=9.1Hz、1H)、5.70(s、1H)、4.96(m、1H)、4.42(s、2H)、3.91(s、3H)、3.11(m、1H)、2.72(m、2H)、2.41(m、2H)、2.33(s、3H)。
段階2a:シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸(35mg、44%)を、メチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(70mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.76分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.34(広い、1H)、7.91(s、1H)、7.50(d、J=8.9Hz、1H)、7.10−7.15(m、1H)、7.06(d、J=8.9Hz、1H)、5.69(s、1H)、4.78(m、1H)、4.42(s、2H)、3.91(s、3H)、2.77(m、3H)、2.33(s、3H)、2.24(m、2H)。
実施例AI:トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例AI1:シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
段階1:エチルトランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレートおよびエチルシス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例AF、段階6と同様の手順を用い、エチルトランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(48mg、14%)LC/MS(方法h)R
t=3.99分;MS m/z:542[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(s、1H)、7.49(d、J=9.1Hz、1H)、7.30(d、J=9.1Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.66(s、1H)、4.47(m、2H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、4.07(m、2H)、3.91(s、3H)、3.30(s、1H)、2.32(m、4H)、2.08(m、1H)、1.95(m、1H)、1.52(m、4H)、1.19(t、J=7.1Hz、3H)およびエチルシス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(70mg、25%)LC/MS(方法h)R
t=3.96分;MS m/z:542[[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(s、1H)、7.49(d、J=9.1Hz、1H)、7.26(d、J=9.1Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.66(s、1H)、4.74(m、1H)、4.41(m、2H)、4.05(q、J=7.0Hz、2H)、3.91(m、4H)、3.30(s、1H)、2.36(m、4H)、1.87(m、2H)、1.65(m、4H)、1.16(t、J=7.1Hz、3H)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノール(200mg、0.51mmol)(実施例X)およびエチル4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(193mg、0.77mmol)から製造した。
段階7:トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(13mg、28%)を、エチルトランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(48mg、0.088mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.12分;MS m/z:514[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.15(広い1H)、7.69(s、1H)、7.49(d、J=9.0Hz、1H)、7.30(d、J=9.0Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.66(s、1H)、4.46(m、1H)、4.40(s、2H)、3.91(s、3H)、2.32(s、3H)、2.30(m、1H)、2.08(m、2H)、1.97(m、2H)、149(m、4H)。
段階7a:シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(23mg、46%)を、エチルシス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(52mg、0.096mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.11分;MS m/z:514[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.08(広い、1H)、7.69(s、1H)、7.49(d、J=9.0Hz、1H)、7.26(d、J=9.0Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.66(s、1H)、4.72(m、1H)、4.41(s、2H)、3.91(s、3H)、2.36(s、4H)、1.87(広い、2H)、1.78(t、J=10.2Hz、2H)、1.61−1.74(m、4H)。
実施例AJ:トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例AJ1:シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
段階1:メチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレートおよびメチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート
実施例AF、段階6と同様の手順を用い、メチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(200mg、63%)LC/MS(方法h)R
t=3.72分;MS m/z:500[[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(s、1H)、7.49(d、J=8.9Hz、1H)、7.06(s、1H)、6.99(d、J=8.9Hz、1H)、5.66(s、1H)、4.97(m、1H)、4.41(s、2H)、3.91(s、3H)、3.67(s、3H)、3.23(m、1H)、2.72(m、2H)、2.44(m、2H)、2.36(s、3H)およびメチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレートLC/MS(方法h)R
t=3.65分;MS m/z:500[[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(s、1H)、7.50(d、J=8.9Hz、1H)、7.02−7.09(m、2H)、5.65(s、1H)、4.80(m、1H)、4.40(s、2H)、3.91(s、3H)、3.63(s、3H)、2.86(m、3H)、2.36(s、3H)、2.26(m、2H)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノール(実施例AI、段階5)(200mg、0.51mmol)およびメチル3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロブタンカルボキシレート(161mg、0.77mmol)から製造した。
段階2:トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、トランス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(125mg、98%)を、メチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(130mg、0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.05分;MS m/z:486[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.36(広い、1H)、7.69(s、1H)、7.48(d、J=9.0Hz、1H)、7.05(s、1H)、6.99(d、J=9.0Hz、1H)、5.66(s、1H)、4.95(m、1H)、4.41(s、2H)、3.91(s、3H)、3.12(m、1H)、2.70(m、2H)、2.41(m、2H)、2.36(s、3H)。
段階2a:シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、シス−4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(25mg、70%)を、メチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロブタンカルボキシレート(33mg、0.066mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.02分;MS m/z:486[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.35(広い、1H)、7.69(s、1H)、7.49(d、J=8.8Hz、1H)、7.03−7.08(m、2H)、5.66(s、1H)、4.78(m、1H)、4.40(s、2H)、3.91(s、3H)、2.76(m、3H)、2.36(s、3H)、2.22(m、2H)。
実施例AK:トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
実施例AK1:シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
段階1:エチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレートおよびエチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート
実施例AF、段階6と同様の手順を用い、エチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(125mg、46%)LC/MS(方法h)R
t=3.94分;MS m/z:528[[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(s、1H)、7.51(d、J=9.1Hz、1H)、7.22(d、J=9.1Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.66(s、1H)、5.06(m、1H)、4.40(s、2H)、4.03(q、J=7.1Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.02(m、1H)、2.36(s、3H)、2.10(m、4H)、1.80(m、2H)、1.20(t、J=7.1Hz、3H)およびエチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(55mg、20%)(トランス異性体20%含有)LC/MS(方法h)R
t=3.86分;MS m/z:528[[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(s、1H)、7.50(d、J=9.1Hz、1H)、7.19(d、J=9.1Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.67(s、1H)、4.97(m、1H)、4.39(s、3H)、3.02(q、J=7.1Hz、2H)、3.91(s、3H)、2.92(m、1H)、2.32(m、4H)、1.95(m、4H)、1.11(t、J=7.1Hz、3H)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノール(実施例AI、段階5)(200mg、0.51mmol)およびエチル3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンタンカルボキシレート(製造番号12)(183mg、0.77mmol)から製造した。
段階2:トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、トランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸(80mg、68%)を、エチルトランス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(122mg、0.23mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.09分;MS m/z:500[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.21(広い、1H)、7.69(s、1H)、7.51(d、J=9.0Hz、1H)、7.22(d、J=9.0Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.66(s、1H)、5.04(m、1H)、4.40(s、2H)、3.91(s、3H)、2.95(m、1H)、2.36(s、3H)、2.08(m、4H)、1.81(m、2H)。
段階2a:シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、シス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸(18mg、34%)(トランス異性体20%含有)を、エチルシス−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェノキシ)シクロペンタンカルボキシレート(52mg、0.098mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.07分;MS m/z:500[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.14(広い、1H)、7.69(s、1H)、7.50(d、J=9.2Hz、1H)、7.19(d、J=9.2Hz、1H)、7.05(s、1H)、5.66(s、1H)、4.95(m、1H)、4.39(s、2H)、3.91(s、3H)、2.80(m、1H)、2.36(m、4H)、1.92(m、5H)。
実施例AL:2−((3,5−ジクロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
段階1:3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−2−オール
実施例Xと同様の手順を用い、3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−2−オール(716mg、100%)を、2−((3,5−ジクロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(実施例Z、段階4)(647mg、1.6mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.68分;MS m/z:389[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.60(広い、1H)、7.81(s、1H)、7.70(s、1H)、7.07(s、1H)、5.97(s、1H)、4.31(s、2H)、3.89(s、3H)、2.41(s、3H)。
段階2:2−((3,5−ジクロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドールおよび3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン
3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−2−オール(200mg、0.514mmol)のDMF(2.6mL)中溶液に、炭酸カリウム(284mg、2.056mmol)および4−(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(0.135mL、1.028mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた水層をEtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から100%EtOAc/DCMで溶離)により、次に分取LCMSによって精製して、白色固体としての2−((3,5−ジクロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メチル)−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(108mg、40%)、LC/MS(方法g)R
t=2.26分;MS m/z:487[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.32(m、1H)、7.70(s、1H)、7.07(s、1H)、5.80(s、1H)、4.42(s、2H)、4.24(d、J=6.3Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.88(m、2H)、3.34(m、2H)、2.38(s、3H)、2.07(m、1H)、1.68(m、2H)、1.39(m、2H)および白色固体としての3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン(46mg、18%)、LC/MS(方法g)R
t=1.84分;MS m/z:487[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.14(s、1H)、7.69(s、1H)、7.07(s、1H)、6.00(s、1H)、4.30(s、2H)、3.82−3.95(m、7H)、3.20−3.30(m、2H)、2.41(s、3H)、2.09(m、1H)、1.48(m、2H)、1.30(m、2H)を得た。
実施例AM:2−((1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)酢酸
段階1:エチル2−((1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、エチル2−((1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)アセテート(337mg、88%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例AA、段階5)(150mg、0.402mmol)およびN−1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(100mg、0.52mmol)から橙赤色油状物として得て、粗取得物のまま次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=2.90分;MS m/z:542[M+H]
+。
段階2:2−((1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−((1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)酢酸(33mg、18%)を、エチル2−((1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)アセテート(336mg、0.353mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.52分;MS m/z:514[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.57(広い、1H)、7.92(s、1H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.46および7.42(d、J=9Hz、1H)、7.12(s、1H)、5.70(m、1H)、4.47(m、2H)、4.05および4.03(s、2H)、3.96(m、1H)、3.90(s、3H)、3.63(m、1H)、3.37(m、2H)、3.05(m、1H)、2.33(s、3H)、1.91(m、1H)、1.78(m、1H)、1.60−1.40(m、2H)。
実施例AN:2−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート
実施例AD、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(5.98g、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(実施例AA、段階1)(6g、11.33mmol)からベージュ泡状物として得た。LC/MS(方法i)Rt=2.57分;MS m/z:527[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ8.54(s、1H)、8.29(m、2H)、8.05(m、2H)、7.68−7.91(m、4H)、7.63(m、1H)、3.88(s、3H)、2.26(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(3.32g、76%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(5.98g、11.34mmol)からベージュ泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.33分;MS m/z:387[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.72(s、1H)、8.03(d、J=8.4Hz、1H)、7.80(m、2H)、7.15(m、2H)、3.90(s、3H)、2.50(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(3.34g、97%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(3.32g、8.57mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.49分;MS m/z:401[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.20(s、1H)、8.03(d、J=8.1Hz、1H)、7.79(d、J=8.1Hz、1H)、7.26−7.34(m、1H)、7.20(s、1H)、4.20(s、3H)、3.90(s、3H)、2.47(s、3H)。
段階4:2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸(3.22g、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(3.34g、8.32mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.12分;MS m/z:387[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.20(s、1H)、8.00(d、J=8.6Hz、1H)、7.75(d、J=8.6Hz、1H)、7.29(m、1H)、7.17(m、1H)、4.20(s、3H)、2.47(s、3H)。
段階5:2−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(101mg、83%)を、2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸(100mg、0.26mmol)およびピペリジン−4−オール(39mg、0.38mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.47分;MS m/z:470[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.20(s、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、1H)、7.61(m、1H)、7.29(s、1H)、7.20および7.07(m、1H)、4.81および4.76(m、1H)、4.20および4.19(s、3H)、4.02(m、1H)、3.75(m、1H)、3.25(m、1H)、3.08(m、1H)、2.48(s、3H)、1.70(m、2H)、1.35(m、2H)。
実施例AO:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(107mg、94%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(表AN、実施例AN−6)(116mg、0.22mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.54分;MS m/z:512[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.12(広い、1H)、8.20(s、1H)、7.75(m、1H)、7.63および7.57(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(s、1H)、7.01−7.26(m、1H)、4.47(m、1H)、4.20および4.19(s、3H)、3.55(m、1H)、3.06(m、1H)、2.81(m、1H)、2.48(m、3H)、2.19(m、1H)、2.13(m、1H)、1.95(m、1H)、1.77(m、1H)、1.64(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例AP:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート
実施例AD、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(5.88g、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(実施例A、段階1)(5.9g、10.3mmol)からベージュ泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.80分;MS m/z:570[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.37(s、1H)、8.12(m、2H)、8.01(d、J=8.4Hz、1H)、7.70(m、5H)、7.58(s、1H)、3.88(s、3H)、2.56(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(4g、79%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(5.88g、10.3mmol)から無色泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.59分;MS m/z:430[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.64(s、1H)、8.03(d、J=8.4Hz、1H)、7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.18(s、2H)、3.90(s、3H)、2.56(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(2.45g、92%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(2.58g、6mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.75分;MS m/z:444[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.02(d、J=8.5Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.79(d、J=8.5Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.18(s、1H)、4.24(s、3H)、3.32(s、3H)、2.50(s、3H)。
段階4:2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸(2.37g、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(2.45g、5.52mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.42分;MS m/z:430[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.84(広い、1H)、7.99(d、J=8.4Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.15(s、1H)、4.24(s、3H)、2.50(s、3H)。
段階5:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(101mg、87%)を、2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸(100mg、0.23mmol)およびモルホリン(26.3mg、0.30mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.87分;MS m/z:499[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.96(s、1H)、7.76(d、J=8.1Hz、1H)、7.65(d、J=8.1Hz、1H)、7.30および7.09(m、1H)、7.24(s、1H)、4.23(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.36(m、1H)、3.15(m、1H)、2.50(s、3H)。
実施例AQ:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(108mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸(実施例AP、段階4)(100mg、0.23mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.80分;MS m/z:555[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、7.96(s、1H)、7.74(m、1H)、7.63および7.57(d、J=8Hz、1H)、7.24−7.00(m、2H)、4.47(m、1H)、4.23および4.22(s、3H)、3.20(m、1H)、3.06(m、1H)、2.81(m、1H)、2.50(s、3H)、2.20(m、2H)、1.94(m、1H)、1.78(m、1H)、1.65(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例AR:(2,6−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノン
メチル2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(実施例AP、段階3)(250mg、0.563mmol)のEtOHMeOH(10mL)中溶液に、室温でナトリウムテトラヒドロボレート(63.9mg、1.688mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。追加のナトリウムテトラヒドロボレート(63.9mg、1.688mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応を、飽和NH
4Cl水溶液で反応停止した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して乾固させた。粗生成物を分取LCMSによって精製して、(2,6−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メタノン(71mg、29%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.92分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.95(s、1H)、7.73(d、J=8Hz、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H)、7.23(s、1H)、7.02(s、1H)、5.62(t、J=5.4Hz、1H)、4.61(d、J=5.4Hz、2H)、4.23(s、3H)、2.50(s、3H)。
実施例AS:(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.75g、49%)を、N−(2−ヨード−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号34)(2g、4.53mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号33)(1.23g、4.08mmol)から橙赤色樹脂状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.84分;MS m/z:672[M−H]
−+CH
3COOH
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.60(m、8H)、7.44(s、1H)、6.97(dd、J=5.9および1.5Hz、1H)、6.74(d、J=1.5Hz、1H)、6.66(d、J=5.9Hz、1H)、2.45(s、3H)、1.49(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(800mg、52%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.7g、2.77mmol)から黄色粉末として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.67分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.51−7.80(m、6H)、7.40(m、3H)、5.98(s、1H)、4.49(s、2H)、2.66(s、3H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(620mg、99%)を、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−1−(フェニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(800mg、1.47mmol)から橙赤色粉末として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.37分;MS m/z:402[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.57(s、1H)、7.55(s、1H)、7.41(m、1H)、7.29(m、2H)、7.10(s、1H)、5.77(s、1H)、4.40(s、2H)、2.54(s、3H)。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(95mg、20%)を、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(400mg、0.99mmol)から橙赤色粉末として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.79分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ11.56(s、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.12(s、1H)、5.80(m、1H)、4.45(s、2H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.17(m、2H)、2.54(s、3H)。
実施例AT:(2,4−ジクロロ−3−((1,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(48mg、63%)を、(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例AS、段階4)(70mg、0.149mmol)からベージュ粉末として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.88分;MS m/z:485[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.67(d、J=8.1Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.45(d、J=8.1Hz、1H)、7.09(s、1H)、5.67(s、1H)、4.39(m、2H)、4.12(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.20(m、2H)、2.83(s、3H)。
実施例AU:2−(2,6−ジクロロ−3−((3−オキソモルホリノ)メチル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例AU1:2−(2,6−ジクロロ−3−((3−オキソモルホリノ)メチル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:2−(2,6−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(実施例AA、段階4)(300mg、0.775mmol)のTHF(10mL)中溶液に、水素化ホウ素リチウム(1.162mL、2.32mmol)(2M THF中溶液)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加の水素化ホウ素リチウム(0.5mL、1.17mmol)(2M THF中溶液)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌し、冷却して0℃とし、ゆっくり1M HCl水溶液を加えることで反応停止した。THFを濃縮し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。残留物をDCMに溶かし、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、2−(2,6−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(290mg、89%)を白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.77分;MS m/z:359[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.91(s、1H)、7.60(m、2H)、7.11(s、1H)、5.67(s、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、4.59(d、J=5.5Hz、2H)、4.44(s、2H)、3.91(s、3H)、2.31(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンジルメタンスルホネート
製造番号12と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンジルメタンスルホネート(327mg、54%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(290mg、0.80mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.95分;MS m/z:437[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.92(s、1H)、7.67(m、2H)、7.10(m、1H)、5.70(m、1H)、5.39(s、2H)、4.48(s、2H)、3.92(s、3H)、3.30(s、3H)、2.32(m、3H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−((3−オキソモルホリノ)メチル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
モルホリン−3−オン(139mg、1.372mmol)のDMF(9mL)中溶液に、水素化ナトリウム(63.1mg、1.578mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンジルメタンスルホネート(300mg、0.686mmol)を反応混合物に加え、それを室温で20時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcの溶液に投入し、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30%から70%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製し、次に分取LCMSによって精製して、2−(2,6−ジクロロ−3−((3−オキソモルホリノ)メチル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(35mg、11%)を黄色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.65分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ7.91(s、1H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、7.30(d、J=8.4Hz、1H)、7.04−7.14(m、1H)、5.70(s、1H)、4.66(s、2H)、4.46(s、2H)、4.16(s、2H)、3.91(s、3H)、3.89(m、2H)、3.35(m、2H)、2.32(s、3H)。
この反応の際、酸化副生成物が白色固体として単離され、2−(2,6−ジクロロ−3−((3−オキソモルホリノ)メチル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(30mg、9%)と特性決定された。LC/MS(方法g)Rt=1.62分;MS m/z:456[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ8.20(s、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(m、1H)、7.09(s、1H)、4.67(m、2H)、4.20(s、3H)、4.17(s、2H)、3.91(m、2H)、3.40(m、2H)、2.47(s、3H)。
実施例AV:エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)アセテート
実施例T、段階1と同様の手順を用い、エチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)アセテート(51mg、49%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(実施例S、段階2)(85mg、0.17mmol)およびブロモ酢酸エチル(30mg、0.18mmol)から製造した。LC/MS(方法g)Rt=1.90分;MS m/z:570[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ7.70(s、1H)、7.67(d、J=8.1Hz、1H)、7.41(d、J=8.1Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.68(s、1H)、4.48(d、J=16Hz、1H)、4.43(d、J=16Hz、1H)、4.06(q、J=7.2Hz、2H)、3.92(s、3H)、3.68(m、1H)、3.61(m、1H)、3.27(s、2H)、3.16(m、2H)、2.60(m、2H)、2.50(m、2H)、2.36(s、3H)、1.16(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例AW:2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)酢酸
段階1:メチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)アセテート
実施例T、段階1と同様の手順を用い、メチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)アセテート(115mg、100%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(実施例S、段階2)(100mg、0.206mmol)およびブロモ酢酸メチル(42.8mg、0.31mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.11分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(クロロホルム−d、300MHz):δ7.41(d、J=8.1Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.19(d、J=8.1Hz、1H)、7.01(s、1H)、5.70(s、1H)、4.36(m、2H)、3.80(m、5H)、3.65(s、3H)、3.25(m、2H)、3.20(s、2H)、2.62(m、2H)、2.50(m、2H)、2.35(s、3H)。
段階2:2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)酢酸
実施例O、段階4と同様の手順を用い、2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)酢酸(25mg、15%)を、メチル2−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)アセテート(170mg、0.30mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.50分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ7.70(s、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.41(d、J=8.4Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.68(s、1H)、4.46(m、2H)、3.91(s、3H)、3.65(m、2H)、3.19(m、4H)、3.06(m、2H)、2.58(m、1H)、2.48(m、1H)、2.36(s、3H)。
実施例AX:(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.9g、66%)を、N−(5−ブロモ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号35)(2.21g、4.89mmol)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号1)(1.39g、5.38mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.33分;MS m/z:640[M−H]
−+CH
3COOH
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.94(s、1H)、7.85(m、2H)、7.60(m、5H)、7.28(s、1H)、6.98(dd、J=5.8、1.2Hz、1H)、6.71(s、1H)、6.64(d、J=5.8Hz、1H、3.86(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階2:メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.73g、94%)を、メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.9g、3.26mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.77分;MS m/z:566[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.10(s、1H)、7.93(m、2H)、7.79(m、2H)、7.69(m、3H)、7.27(s、1H)、5.84(s、1H)、4.55(s、2H)、3.86(s、3H)、2.26(s、3H)。
段階3:メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.05g、81%)を、メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.73g、3.05mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.36分;MS m/z:426[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.19(s、1H)、7.75(m、1H)、7.65(m、1H)、7.32(s、1H)、6.88(s、1H)、5.84(s、1H)、4.43(s、2H)、3.87(s、3H)、2.32(s、3H)。
段階4:メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(916mg、89%)を、メチル3−((6−ブロモ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1g、2.34mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.52分;MS m/z:440[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(m、1H)、7.70(m、1H)、7.54(s、1H)、6.91(s、1H)、5.54(m、1H)、4.43(s、2H)、3.88(s、3H)、3.82(s、3H)、2.27(s、3H)。
段階5:3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(850mg、96%)を、メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(916mg、2.07mmol)から製造した。その化合物を、直接次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=3.06分;MS m/z:426[M+H]
+。
段階6:(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(970mg、97%)を、3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(850mg、1.99mmol)およびモルホリン(260mg、2.99mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.90分;MS m/z:495[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.53(m、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、1H)、6.92(s、1H)、5.57(s、1H)、4.39(m、2H)、3.81(s、3H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)、2.28(s、3H)。
実施例AY:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−モルホリノ−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例AW、段階6)、(200mg、0.403mmol)およびリン酸三カリウム(171mg、0.806mmol)のジオキサン(2.5mL)中懸濁液に、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジ−イソプロポキシ−1,1′−ビフェニル(11.28mg、0.024mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジ−イソプロポキシ−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(9.88mg、0.012mmol)およびモルホリン(38.6mg、0.443mmol)を加えた。混合物を8時間還流攪拌した。追加のリン酸三カリウム(171mg、0.806mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジ−イソプロポキシ−1,1′−ビフェニル(11.28mg、0.024mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジ−イソプロポキシ−1,1′−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−tert−ブチルエーテル付加物(9.88mg、0.012mmol)およびモルホリン(38.6mg、0.443mmol)を加え、混合物を終夜還流攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、有機相を、水および飽和NaCl水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取LCMSによって精製して、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−モルホリノ−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(25mg、12%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.38分;MS m/z:502[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.65(d、J=8.1Hz、1H)、7.42(d、J=8.1Hz、1H)、6.73(s、1H)、6.55(s、1H)、5.40(s、1H)、4.36(m、2H)、3.76(m、7H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.17(m、2H)、3.07(m、4H)、2.23(s、3H)。
実施例AZ:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−カルボン酸
エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−カルボキシレート(表A、実施例A−8)(100mg、0.169mmol)の酢酸(6.5mL)中溶液に、室温で塩酸(323μL、3.34mmol)を加え、反応混合物を18時間還流攪拌した。追加の塩化水素(140μL、1.449mmol)を室温で加え、反応混合物を24時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(7%から10%MeOH/DCMで溶離)によって精製して、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3,3−ジフルオロピペリジン−4−カルボン酸(16mg、16%)を白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.86分;MS m/z:563[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ7.70(m、2H)、7.38(m、1H)、7.06(s、1H)、5.67(m、1H)、4.47(m、2H)、4.28(m、1H)、4.10(m、1H)、3.92(s、3H)、3.39(m、1H)、3.17(m、1H)、2.82(m、1H)、2.36および2.34(s、3H)、1.90(m、2H)。
実施例BA:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−フルオロピペリジン−4−カルボン酸
実施例AZと同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−フルオロピペリジン−4−カルボン酸(11mg、13%)を、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート(表A、実施例A−9)(80mg、0.14mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.42分;MS m/z:545[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.81(広い、1H)、7.70(m、2H)、7.50および7.40(m、1H)、7.06(s、1H)、5.68(m、1H)、4.89−4.70(m、1H)、4.39−4.58(m、2H)、4.31−3.90(m、4H)、3.40−3.58(m、2H)、3.10−3.26(m、2H)、2.38(m、3H)、1.85−2.08(m、1H)、1.56−1.76(m、1H)。
実施例BB:(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート(1.4g、69%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(1.8g、4.16mmol)およびメチル5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−4,6−ジメチルニコチネート(製造番号36)(830mg、3.79mmol)から製造した。その化合物を直接次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.51分;MS m/z:533[M+H]
+。
段階2:メチル4,6−ジメチル−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、メチル4,6−ジメチル−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(1.28g、94%)を、メチル5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート(1.4g、2.63mmol)から製造した。粗生成物を直接次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.74分;MS m/z:517[M+H]
+。
段階3:メチル4,6−ジメチル−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル4,6−ジメチル−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(700mg、75%)を、メチル4,6−ジメチル−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(1.28g、2.48mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.45分;MS m/z:377[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.42(s、1H)、8.72(s、1H)、7.46(s、1H)、7.02(s、1H)、5.91(s、1H)、4.26(s、2H)、3.32(s、3H)、2.54(s、3H)、2.47(s、3H)、2.40(s、3H)。
段階4:メチル5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、メチル5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート(540mg、75%)を、メチル4,6−ジメチル−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(700mg、1.86mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.53分;MS m/z:391[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.76(s、1H)、7.70(s、1H)、7.05(s、1H)、5.57(s、1H)、4.27(s、2H)、3.93(s、3H)、3.32(s、3H)、2.50(s、3H)、2.43(s、3H)、2.34(s、3H)。
段階5:5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチン酸(420mg、81%)を、メチル5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート(540mg、1.38mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=1.89分;MS m/z:377[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.21(広い、1H)、8.76(s、1H)、7.70(s、1H)、7.05(s、1H)、5.57(s、1H)、4.25(s、2H)、3.92(s、3H)、2.48(s、3H)、2.45(s、3H)、2.34(s、3H)。
段階6:(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(19mg、26%)を、5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチン酸(59mg、0.16mmol)およびモルホリン(25mg、0.29mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.50分;MS m/z:446[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.26(s、1H)、7.70(s、1H)、7.05(s、1H)、5.58(s、1H)、4.23(s、2H)、3.92(s、3H)、3.67(m、4H)、3.51(m、2H)、3.18(m、2H)、2.46(s、3H)、2.35(s、3H)、2.14(s、3H)。
実施例BC:2−(1−(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(137mg、100%)を、5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチン酸(実施例BB、段階5)(100mg、0.26mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(66.9mg、0.34mmol)から製造した。その化合物を粗取得物のまま次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.41分;MS m/z:516[M+H]
+。
段階2:2−(1−(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(116mg、87%)を、メチル2−(1−(5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−4,6−ジメチルニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(137mg、0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.43分;MS m/z:502[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.09(広い、1H)、8.30および8.24(s、1H)、7.70(s、1H)、7.05(s、1H)、5.57(m、1H)、4.52(m、1H)、4.25(m、2H)、3.92(s、3H)、3.34(m、1H)、3.05(m、1H)、2.81(m、1H)、2.48(s、3H)、2.35および2.34(s、3H)、2.06−2.25(m、5H)、1.92(m、1H)、1.78(m、1H)、1.63(m、1H)、1.17(m、2H)。
実施例BD:2−[2,4−ジメチル−5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−1,4−ジメチル−インドール−6−カルボニトリル
段階1:メチル5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート(14g、81%)を、N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号18)(14g、35.2mmol)およびメチル5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−4,6−ジメチルニコチネート(製造番号36)(8.86g、40.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.22分;MS m/z:490[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.65(s、1H)、8.25(s、1H)、7.93(m、2H)、7.69(m、1H)、7.52−7.64(m、2H)、7.50(s、1H)、6.75(s、2H)、6.54(s、1H)、3.85(s、3H)、2.46(s、3H)、2.42(s、3H)、2.41(s、3H)。
段階2:メチル5−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート
実施例AD、段階2と同様の手順を用い、メチル5−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート(7.5g、100%)を、メチル5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−4,6−ジメチルニコチネート(6.9g、14mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.40分;MS m/z:488[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.96(s、1H)、8.51(s、1H)、8.37(m、2H)、7.88(m、1H)、7.75(m、2H)、7.62(m、1H)、7.55(s、1H)、3.88(s、3H)、2.50(s、3H)、2.37(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階3:メチル5−(6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル5−(6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート(5g、100%)を、メチル5−(6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート(6.87g、14mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.05分;MS m/z:348[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.64(広い、1H)、8.97(s、1H)、7.78(s、1H)、7.23(s、1H)、7.09(s、1H)、3.89(s、3H)、2.47(s、3H)、2.36(s、6H)。
段階4:メチル5−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、メチル5−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート(2.6g、51%)を、メチル5−(6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート(4.89g、14mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.20分;MS m/z:362[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.96(s、1H)、8.21(s、1H)、7.27(s、1H)、7.06(s、1H)、4.23(s、3H)、3.32(s、3H)、2.45(s、3H)、2.38(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階5:5−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、5−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチン酸(2g、95%)を、メチル5−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチネート(2.19g、6.06mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=1.80分;MS m/z:348[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.42(広い、1H)、8.96(s、1H)、8.21(s、1H)、7.27(s、1H)、7.05(s、1H)、4.23(s、3H)、2.45(s、3H)、2.39(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階6:2−[2,4−ジメチル−5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−1,4−ジメチル−インドール−6−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、2−[2,4−ジメチル−5−[4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−1,4−ジメチル−インドール−6−カルボニトリル(73mg、54%)を、5−(6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−4,6−ジメチルニコチン酸(100mg、0.28mmol)および4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン(53mg、0.374mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.42分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.44(広い、1H)、8.20(s、1H)、7.27(s、1H)、7.02(広い、1H)、4.58(m、3H)、4.34(m、2H)、4.21(s、3H)、3.44(m、1H)、3.08(m、1H)、2.78(m、2H)、2.46(m、3H)、2.35(s、3H)、2.04(m、3H)、1.90(m、1H)、1.69(m、1H)、1.56(m、1H)、1.06(m、2H)。
実施例BE:(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
段階1:エチル3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(702mg、53%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(1g、0.267mmol)およびエチル3,5−ジクロロ−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ピコリネート(製造番号37)(0.87mg、3.17mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.30分;MS m/z:587[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.65(s、1H)、8.08(s、1H)、7.84(m、2H)、7.70(m、1H)、7.61(m、2H)、7.45(s、1H)、7.03(m、2H)、6.94(s、1H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、2.50(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階2:エチル3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(474mg、69%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(702mg、1.19mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.65分;MS m/z:571[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.77(s、1H)、8.23(s、1H)、7.91(m、2H)、7.77(m、1H)、7.69(m、2H)、7.42(s、1H)、6.31(s、1H)、4.61(s、2H)、4.39(q、J=7.1Hz、2H)、2.38(s、3H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)。
段階3:エチル3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(221mg、51%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(427mg、0.82mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.27分;MS m/z:431[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.53(s、1H)、8.77(s、1H)、7.48(s、1H)、7.04(s、1H)、6.10(m、1H)、4.50(s、2H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、2.43(s、3H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)。
段階4:エチル3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(191mg、69%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(220mg、0.51mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.37分;MS m/z:445[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.80(s、1H)、7.72(s、1H)、7.07(s、1H)、5.83(s、1H)、4.51(s、2H)、4.41(d、J=7.1Hz、2H)、3.92(s、3H)、2.38(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階5:3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸(154mg、97%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(170mg、0.38mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.61分;MS m/z:417[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.74(s、1H)、7.72(s、1H)、7.07(s、1H)、5.79(s、1H)、4.50(s、2H)、3.93(s、3H)、2.38(s、3H)。
段階6:(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(108mg、72%)を、3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸(129mg、0.30mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.79分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.78(s、1H)、7.72(s、1H)、7.07(s、1H)、5.83(s、1H)、4.48(s、2H)、3.92(s、3H)、3.54(s、2H)、3.31(m、4H)、3.21(m、2H)、2.38(s、3H)。
実施例BF:2−[[3,5−ジクロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−4−ピリジル]メチル]−1,4−ジメチル−インドール−6−カルボニトリル
段階1:エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピコリネート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピコリネート(7.6mg、39%)を、N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号18)(12g、30.mmol)およびエチル3,5−ジクロロ−4−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ピコリネート(製造番号37)(9.42g、34.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.39分;MS m/z:544[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.64(s、1H)、8.25(s、1H)、7.95(m、2H)、7.71(m、1H)、7.60(m、2H)、7.52(m、1H)、7.06(s、1H)、7.02(m、1H)、6.92(m、1H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、2.44(s、3H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)。
段階2:エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(5.3g、56%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピコリネート(7.3g、13.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.67分;MS m/z:528[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.77(s、1H)、8.35(s、1H)、8.05(m、2H)、7.78(m、1H)、7.65(m、2H)、7.48(s、1H)、6.32(s、1H)、4.63(s、2H)、4.39(q、J=7.1Hz、2H)、2.33(s、3H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)。
段階3:エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(4.9g、100%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(5.3g、10mmol)から製造した。生成物を粗取得物のまま次の段階で用いる。LC/MS(方法i)R
t=2.36分;MS m/z:388[M+H]
+。
段階4:エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(1.25g、31%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(3.89g、10.02mmol)から製造した。生成物を直接次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.41分;MS m/z:402[M+H]
+。
段階5:3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸(1.06g、88%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリネート(1.25g、3.11mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=1.80分;MS m/z:374[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ14.15(広い、1H)、8.76(s、1H)、7.93(s、1H)、7.13(s、1H)、5.83(s、1H)、4.51(s、2H)、3.91(s、3H)、2.35(s、3H)。
段階6:2−[[3,5−ジクロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−4−ピリジル]メチル]−1,4−ジメチル−インドール−6−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、2−[[3,5−ジクロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−4−ピリジル]メチル]−1,4−ジメチル−インドール−6−カルボニトリル(49mg、41%)を、3,5−ジクロロ−4−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸(100mg、0.26mmol)およびモルホリン(30mg、0.347mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.53分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.78(s、1H)、7.93(s、1H)、7.12(m、1H)、5.87(s、1H)、4.49(s、2H)、3.91(s、3H)、3.67(s、4H)、3.53(m、2H)、3.22(m、2H)、2.35(s、3H)。
実施例BG:2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[(6−シアノ−1,4−ジメチル−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[(6−シアノ−1,4−ジメチル−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸(49mg、37%)を、メチル2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[(6−シアノ−1,4−ジメチル−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(表BF、実施例BF−6)(0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.48分;MS m/z:499[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.11(広い、1H)、8.76(s、1H)、7.93(s、1H)、7.10(m、1H)、5.83(s、1H)、4.49(m、2H)、4.44(m、1H)、3.91(s、3H)、3.25(m、1H)、3.07(m、1H)、2.85(m、1H)、2.34(s、3H)、2.17(m、2H)、1.96(m、1H)、1.79(m、1H)、1.63(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例BH:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(4.3mg、32%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号16)(8.72g、19.7mmol)およびエチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネート(製造番号38)(6.5g、23.7mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.65分;MS m/z:587[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.69(s、1H)、8.08(s、1H)、7.80(m、2H)、7.69(m、1H)、7.60(m、2H)、7.45(s、1H)、7.07(s、1H)、6.91(m、2H)、4.37(q、J=7.1Hz、2H)、2.50(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階2:エチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、エチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(3.35g、80%)を、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(4.3g、7.32mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.57分;MS m/z:571[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.84(s、1H)、8.23(s、1H)、7.93(m、2H)、7.77(m、1H)、7.69(m、2H)、7.42(s、1H)、6.33(s、1H)、4.60(s、2H)、4.38(q、J=7.1Hz、2H)、2.38(s、3H)、1.34(t、J=7.1Hz、3H)。
段階3:4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸
エチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(3.29g、5.76mmol)のTHF(30mL)およびMeOH(30mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(28mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を水で希釈した。1N HCl水溶液を加えることでpHを5に調節し、得られた沈殿を濾過し、水によって洗浄し、乾燥させて、4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(2.27g、98%)をベージュ粉末として得た。生成物を直接次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=1.46分;MS m/z:403[M+H]
+。
段階4:メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート
4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(2g、4.96mmol)のACN(50mL)中溶液に、炭酸セシウム(4.85g、14.88mmol)および硫酸ジメチル(1.176mL、12.40mmol)を加え、混合物を45℃で終夜撹拌した。追加の硫酸ジメチル(624mg、4.9mmol)を加え、混合物を6時間撹拌した。水を混合物に加え、水層をEtOAcで抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液によって洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から80%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(1g、47%)をピンク粉末として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.13分;MS m/z:431[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.84(s、1H)、7.71(s、1H)、7.07(s、1H)、5.82(s、1H)、4.50(s、2H)、3.92(s、6H)、2.38(s、3H)。
段階5:4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(88mg、100%)を、メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(92mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.70分;MS m/z:417[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.79(s、1H)、7.71(s、1H)、7.07(s、1H)、5.81(s、1H)、4.49(s、2H)、3.92(s、3H)、2.38(s、3H)。
段階6:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(81mg、78%)を、4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(85mg、0.20mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.78分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.51(s、1H)、7.71(s、1H)、7.07(s、1H)、5.85(s、1H)、4.46(m、2H)、3.92(s、3H)、3.70(m、4H)、3.55(m、2H)、3.25(m、2H)、2.39(s、3H)。
実施例BI:3−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸
3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピリジン−2−オール(実施例AL、段階1)(50mg、0.128mmol)のDMF(700μL)中懸濁液に水素化ナトリウム(4.62mg、0.193mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。β−プロピオラクトン(12.12μL、0.193mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた水層をEtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取LCMSによって精製して、3−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(7mg、12%)を白色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.68分;MS m/z:461[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ8.15(s、1H)、7.69(s、1H)、7.07(s、1H)、5.98(s、1H)、4.30(s、2H)、4.17(t、J=6.9Hz、2H)、3.89(s、3H)、2.66(m、2H)、2.41ppm(s、3H)。
実施例BJ:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート
N−1,3−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号21)(100mg、0.490mmol)、2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(129mg、0.490mmol)、HATU(186mg、0.490mmol)および4−メチルモルホリン(216μL、1.959mmol)の混合物を、高撹拌下に100℃で18時間加熱した。酢酸(245μL)を加え、混合物を100℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO
3水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(199mg、94%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法k)R
t=2.98分;MS m/z:431[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(s、1H)、7.76(d、J=9Hz、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)、7.27(s、1H)、4.63(s、2H)、3.98(s、3H)、3.87(s、3H)、2.41(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(7.4g、98%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(7.81g、18.16mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.41分;MS m/z:417[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.67(広い、1H)、7.82(s、1H)、7.73(d、J=9Hz、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、7.27(s、1H)、4.63(s、2H)、3.97(s、3H)、2.41(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(191mg、56%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(290mg、0.695mmol)およびモルホリン(79mg、0.90mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.59分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.82(s、1H)、7.65(d、J=8Hz、1H)、7.41(d、J=8Hz、1H)、7.26(s、1H)、4.63(d、J=16Hz、1H)、4.56(d、J=16Hz、1H)、3.97(s、3H)、3.63(m、4H)、3.52(m、2H)、3.17(m、2H)、2.39(s、3H)。
実施例BK:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(110mg、63%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BJ、段階2)(130mg、0.312mmol)およびエチルピペリジン−4−カルボキシレート(73.5mg、0.467mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.97分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、7.42および7.35(d、J=9Hz、1H)、7.26(s、1H)、4.65(m、1H)、4.56(d、J=16Hz、1H)、4.38および4.34(m、1H)、4.04(m、2H)、3.97(s、3H)、3.27(m、1H)、3.09(m、1H)、2.97(m、1H)、2.64(m、1H)、2.40(s、3H)、1.93(m、1H)、1.76(m、1H)、1.50(m、2H)、1.16(m、3H)。
段階2:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(88mg、83%)を、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(110mg、0.198mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.53分;MS m/z:528[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.83(s、1H)、7.62(d、J=8Hz、1H)、7.42および7.35(d、J=8Hz、1H)、7.27(s、1H)、4.65(dd、J=6Hz、12Hz、1H)、4.56(d、J=12Hz、1H)、4.36および4.33(m、1H)、3.97(s、3H)、3.28(m、1H)、3.07(m、1H)、2.96(m、1H)、2.54(m、1H)、2.40(s、3H)、1.92(m、1H)、1.76(m、1H)、1.60−1.40(m、2H)。
実施例BL:(1R,5S,6r)−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
段階1:(1R、5S)−エチル−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(1R,5S)−エチル−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(110mg、52%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BJ、段階2)(160mg、0.384mmol)および(1R,5S)−エチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート塩酸塩(89mg、0.464mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.77分;MS m/z:554[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、7.42(d、J=9Hz、1H)、7.26(s、1H)、4.60(m、2H)、4.05(m、2H)、3.97(s、3H)、3.91(m、1H)、3.50(m、2H)、3.29(m、1H)、3.20(m、1H)、2.40(s、3H)、2.13(m、1H)、2.05(m、1H)、1.15(m、3H)。
段階2:(1R,5S,6r)−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、(1R,5S,6r)−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(74mg、62%)を、エチル(1R、5S,6r)−3−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(122mg、0.220mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.50分;MS m/z:526[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.82(s、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、7.41(d、J=9Hz、1H)、7.26(s、1H)、4.60(m、2H)、3.97(s、3H)、3.88(m、1H)、3.48(m、2H)、3.20(m、1H)、2.40(s、3H)、2.07(m、1H)、1.99(m、1H)、1.33(m、1H)。
実施例BM:1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−3−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階6および5と同様の手順を用い、1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−3−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BJ、段階2)(60mg、0.144mmol)およびメチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(0.216mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.61分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.26(広い、1H)、7.83(s、1H)、7.61(m、1H)、7.37(m、1H)、7.27(s、1H)、4.62(m、2H)、4.38および4.23(m、1H)、3.97(m、3H)、3.28−2.95(m、3H)、2.69(m、1H)、2.40(m、3H)、2.29および2.10(m、1H)、1.75−1.48(m、2H)、0.89および0.74(m、3H)。
実施例BM−1:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階6および5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸(91mg、99%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BJ、段階2)(95mg、0.166mmol)およびエチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(76mg、0.36mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.92分;MS m/z:545[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.69(m、2H)、7.54および7.44(d、J=、8Hz1H)、7.06(s、1H)、5.69(m、1H)、4.48(m、3H)、3.92(s、3H)、3.26(m、1H)、3.08(m、1H)、2.37および2.36(s、3H)、2.00(m、2H)、1.88(m、2H)。
実施例BN:2−(2,6−ジクロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.65g、44%)を、4−アミノ−3−メチル−5−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(製造番号22)(1.55g、9.62mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(2.53g、9.62mmol)から製造した。LC/MS(方法k)R
t=2.69分;MS m/z:388[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.8.02(s、1H)、7.76(d、J=9Hz、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.34(s、1H)、4.64(s、2H)、3.95(s、3H)、3.87(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(1.7g、87%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.028g、5.22mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.04分;MS m/z:374[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.13.63(広い、1H)、8.02(s、1H)、7.73(d、J=9Hz、1H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、7.34(s、1H)、4.63(s、2H)、3.95(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル:
実施例A1と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(55mg、65%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(65mg、0.174mmol)および4−ピペリジンエタノール(0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.04分;MS m/z:485[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.8.02(s、1H)、7.61および7.60(d、J=8.1Hz、1H)、7.40および7.32(d、J=8.1Hz、1H)、7.34(s、1H)、4.66および6.64(d、J=17.1、1H)、4.56(d、J=17.1、1H)、4.46(m、1H)、3.95(s、3H)、3.42(m、3H)、3.27(m、1H)、2.99(m、1H)、2.75(m、1H)、2.36(m、3H)、1.75(m、1H)、1.86(m、1H)、1.57(m、1H)、1.35(m、2H)、1.06(m、2H)
実施例BO:(2,4−ジクロロ−3−((1,4,6−トリメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−((1,4,6−トリメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4,6−トリメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(17mg、12%)を、N1,3,5−トリメチルベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号23)(50mg、0.333mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)酢酸(製造番号8)(100mg、0.314mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.05分;MS m/z:432[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.7.62(d、J=9Hz、1H)、7.38(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、6.75(s、1H)、4.55(d、J=15Hz、1H)、4.46(d、J=15Hz、1H)、3.82(s、3H)、3.64(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)、2.38(s、3H)、2.27(s、3H)。
実施例BP:(2,4−ジクロロ−3−((1,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(70mg、11%)を、3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号23、段階4)(251mg、1.320mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)酢酸(製造番号8)(420mg、1.320mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.32分;MS m/z:472[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.12.92および12.62(広い、1H)、7.63(m、2H)、7.41(m、1H)、7.24および7.16(m、1H)、4.56(m、2H)、3.64(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)、2.56および2.50(s、3H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(8mg、11%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(70mg、0.148mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.54分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ.7.69(s、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、7.41(d、J=9Hz、1H)、7.25(s、1H)、4.56(m、2H)、4.15(s、3H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.16(m、2H)、2.81(s、3H)。
実施例BQ:(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(451mg、42%)を、5−ブロモ−N−1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号24)(440mg、2.046mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(538mg、2.046mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.89分;MS m/z:441[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.7.75(d、J=9Hz、1H)、7.67(d、J=9Hz、1H)、7.63(m、1H)、7.10(m、1H)、4.57(s、2H)、3.88(s、3H)、3.87(s、3H)、2.32(s、3H)。
段階2:3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(248mg、57%)を、メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(445mg、1.006mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.16分;MS m/z:427[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.7.72(d、J=9Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、7.11(s、1H)、4.57(s、2H)、3.88(s、3H)、2.33(s、3H)。
段階3:(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン:
実施例A1と同様の手順を用い、(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(223mg、78%)を、3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(245mg、0.572mmol)およびモルホリン(64.8mg、0.744mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.53分;MS m/z:496[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ.7.63(s、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、7.40(d、J=9Hz、1H)、7.10(s、1H)、4.56(d、J=15Hz、1H)、4.48(d、J=15Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.64(m、4H)、3.52(m、2H)、3.17(m、2H)、2.31(s、3H)。
実施例BR:(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルベンゾエート(620mg、70%)を、2−(3−(メトキシカルボニル)−2,6−ジメチルフェニル)酢酸(製造番号9)(500mg、2.250mmol)および5−ブロモ−N1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号24)(484mg、2.250mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.62分;MS m/z:401[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.61(m、1H)、7.55(d、J=9Hz、1H)、7.18(d、J=9Hz、1H)、7.08(m、1H)、4.28(s、2H)、3.85(s、3H)、3.81(s、3H)、2.36(s、3H)、2.33(s、3H)、2.28(s、3H)。
段階2:3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸
実施例E、段階1と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸(580mg、94%)を、メチル3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルベンゾエート620mg、1.545mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.09分;MS m/z:387[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.72(広い、1H)、7.63(s、1H)、7.57(d、J=9Hz、1H)、7.14(d、J=9Hz、1H)、7.09(s、1H)、4.27(s、2H)、3.33(s、3H)、2.38(s、3H)、2.33(s、3H)、2.28(s、3H)。
段階3:(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン:
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(580mg、97%)を、3−((6−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸(465mg、1.201mmol)およびモルホリン(157mg、1.80mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.99分;MS m/z:456[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.61(m、1H)、7.12(d、J=9Hz、1H)、7.08(m、1H)、7.01(d、J=9Hz、1H)、4.26(m、2H)、3.83(s、3H)、3.64(m、4H)、3.48(m、2H)、3.14(m、2H)、2.32(s、3H)、2.25(s、3H)、2.12(s、3H)。
実施例BS:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例BJ、段階3)(35mg、0.072mmol)のジオキサン(500μL)中溶液に、二酸化マンガン(67mg、0.771mmol)を加えた。反応混合物を65℃で24時間撹拌した。二酸化マンガン(55mg、0.633mmol)を加え、反応混合物を65℃で24時間撹拌した。二酸化マンガン(55mg、0.633mmol)を加え、反応混合物を80℃で24時間撹拌した。二酸化マンガン(55mg、0.633mmol)を加え、反応混合物を80℃で36時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取LCMSによって精製して、(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(20mg、55%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.77分;MS m/z:500[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.16(s、1H)、7.76(d、J=9Hz、1H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.51(s、1H)、4.31(s、3H)、3.65(m、4H)、3.56(m、2H)、3.20(m、2H)、2.51(s、3H)。
実施例BT:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド
実施例BSと同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド(15mg、18%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(表BN、実施例BN−1)(180mg、0.406mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.12分;MS m/z:475[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.18(s、1H)、8.06(広い、1H)、7.75(d、J=9Hz、1H)、7.71(m、1H)、7.64(d、J=9Hz、1H)、7.46(広い、1H)、4.27(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.20(m、2H)、2.46(s、3H)。
実施例BU:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(163mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BJ、段階2)(120mg、0.288mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(67mg、0.345mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.37分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.85(s、1H)、7.62(m、1H)、7.40および7.33(d、J=8.3Hz、1H)、7.29(s、1H)、4.64(m、2H)、4.47(m、1H)、3.98および3.97(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.28(m、1H)、3.04(m、1H)、2.80(m、1H)、2.40(s、3H)、2.26(m、2H)、1.95(m、1H)、1.74(m、1H)、1.56(m、1H)、1.13(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(130mg、81%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(163mg、0.0.293mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.56分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.01(s、1H)、7.85(s、1H)、7.61(m、1H)、7.40および7.33(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(s、1H)、4.65(m、2H)、4.47(m、1H)、3.98および3.97(s、3H)、3.29(m、1H)、3.04(m、1H)、2.79(m、1H)、2.40(s、3H)、2.18(m、1H)、2.13(m、1H)、1.91(m、1H)、1.62(m、1H)、1.59(m、1H)、1.17(m、2H)。
実施例BV:3−[4−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]シクロブタンカルボン酸
段階1:tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(480mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BJ、段階2)(300mg、0.719mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(201mg、1.079mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.11分;MS m/z:585[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(s、1H)、7.64(d、J=8.3Hz、1H)、7.41(d、J=8.3Hz、1H)、7.27(s、1H)、4.65(d、J=16Hz、1H)、4.53(d、J=16Hz、1H)、3.97(s、3H)、3.61(m、2H)、3.21(m、2H)、3.15(m、2H)、2.58(m、2H)、2.41(s、3H)、1.30(s、9H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
実施例O、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(340mg、98%)を、tert−ブチル4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(420mg、0.717mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.46分;MS m/z:485[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.61(d、J=8.3Hz、1H)、7.37(d、J=8.3Hz、1H)、7.26(s、1H)、4.66(d、J=16Hz、1H)、4.53(d、J=16Hz、1H)、3.97(s、3H)、3.53(m、2H)、3.07(m、2H)、2.6770(m、2H)、2.60(m、2H)、2.39(s、3H)。
段階3:メチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート
実施例O、段階3と同様の手順を用い、メチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(105mg、65%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(130mg、0.268mmol)およびメチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(85.8mg、0.67mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.89分;MS m/z:597[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.62(d、J=8.1Hz、1H)、7.37(d、J=8.1Hz、1H)、7.27(s、1H)、4.65(d、J=16Hz、1H)、4.53(d、J=16Hz、1H)、3.97(s、3H)、3.65(m、1H)、3.58(s、3H)、3.14(m、2H)、2.82(m、1H)、2.65(m、1H)、2.39(s、3H)、2.32(m、1H)、2.20(m、6H)、1.93(m、2H)。
段階4:3−[4−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]シクロブタンカルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3−[4−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]シクロブタンカルボン酸(65mg、63%)を、メチル3−(4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(105mg、0.176mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.16分;MS m/z:583[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.61(d、J=8.3Hz、1H)、7.37(d、J=8.3Hz、1H)、7.27(s、1H)、4.65(d、J=16Hz、1H)、4.53(d、J=16Hz、1H)、3.96(s、3H)、3.61(m、2H)、3.13(m、2H)、2.40(s、3H)、2.18(m、6H)、1.97(m、2H)、1.81(m、2H)。
実施例BW:2−[[2,6−ジクロロ−3−[[4−(2−メトキシエチル)−1−ピペリジル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール
段階1:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)メタノール
メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(実施例BJ、段階1)(2.45g、5.68mmol)のTHF(100mL)中溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.371g、17.04mmol)を少量ずつを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加の水素化ホウ素リチウム(0.185g、8.5mmol)を加え、反応液を50℃で3時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、1N HCl水溶液をゆっくり加えることで反応停止した。白色沈殿を得た。THFを濃縮し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)メタノール(1.83g、80%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.66分;MS m/z:403[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.55(s、2H)、7.26(s、1H)、5.54(t、J=5.6Hz、1H)、4.53−4.60(m、4H)、3.97(s、3H)、2.41(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジルメタンスルホネート
(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)メタノール(1.820g、4.51mmol)のDCM(150mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(0.913g、9.03mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.776g、6.77mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。得られた有機層を、水および1N HCl水溶液の順で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジルメタンスルホネート(2.1g、97%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.92分;MS m/z:481[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(s、1H)、7.64(m、2H)、7.26(s、1H)、5.37(s、2H)、4.62(s、2H)、3.98(s、3H)、3.28(s、3H)、2.40ppm(s、3H)。
段階3:2−[[2,6−ジクロロ−3−[[4−(2−メトキシエチル)−1−ピペリジル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール
4−(2−メトキシエチル)ピペリジン塩酸塩(52mg、0.29mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、炭酸カリウム(40mg、0.29mmol)および2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジルメタンスルホネート(70mg、0.145mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を加えた。混合物を60℃で18時間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機相を、疎水性膜で濾過することで脱水し、濃縮した。残留物を、分取LCMSによって精製して、2−[[2,6−ジクロロ−3−[[4−(2−メトキシエチル)−1−ピペリジル]メチル]フェニル]メチル]−1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール(52mg、68%)を得た。LC/MS(HPLC)R
t=1.24分;MS m/z:528[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.79(s、1H)、7.50(d、J=8Hz、1H)、7.45(d、J=8Hz、1H)、7.23(s、1H)、4.58(s、2H)、3.96(s、3H)、3.54(s、2H)、3.32(t、J=6Hz、2H)、3.21(s、3H)、2.80(m、2H)、2.40(s、3H)、2.00(m、2H)、1.60(m、2H)、1.42(m、2H)、1.32(m、1H)、1.10(m、2H)
実施例BX:4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル)モルホリン−3−オン
モルホリン−3−オン(42.0mg、0.416mmol)のDMF(3mL)中溶液に、水素化ナトリウム(19.11mg、0.478mmol)を加え、反応液を室温で15分間撹拌した。2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジルメタンスルホネート(実施例BW、段階2)(100mg、0.208mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、水およびEtOAcを加えた。有機層を傾斜法で取り、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(40%から70%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、4−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル)モルホリン−3−オン(20mg、19%)を白色固体として得た。LC/MS(HPLC)R
t=1.62分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.82(s、1H)、7.55(d、J=8.4Hz、1H)、7.26(m、2H)、4.64(s、2H)、4.60(s、2H)、4.16(s、2H)、3.97(s、3H)、3.89(m、2H)、3.34(m、2H)、2.41(s、3H)。
実施例BY:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.2g、61%)を、N1,3−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号30)(880mg、4.31mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(1.13g、4.31mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.50分;MS m/z:431[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.6(d、J=9Hz、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.54(d、J=9Hz、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、4.63(s、2H)、3.95(s、3H)、3.87(s、3H)、2.49(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(1.09g、98%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.1g、2.55mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.08分;MS m/z:417[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.63(広い、1H)、7.73(d、J=9Hz、1H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、7.54(d、J=9Hz、1H),7.50(d、J=9Hz、1H)、4.62(s、2H)、3.95(s、3H)、2.50(s、3H)。
段階3:メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(255mg、70%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(200mg、0.479mmol)およびメチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(103mg、0.575mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.34分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.62(d、J=8.3Hz、1H)、7.56(d、J=9Hz、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、7.43および7.35(d、J=8.3Hz、1H)、4.60(m、2H)、4.36(m、1H)、3.94(m、3H)、3.62および3.57(s、3H)、3.30(m、1H)、3.10(m、1H)、2.94(m、1H)、2.69(m、1H)、2.50(m、3H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.38−1.66(m、2H)。
段階4:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(80mg、32%)を、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(254mg、0.468mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.55分;MS m/z:528[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.31(広い、1H)、7.61(m、1H)、7.52(d、J=9Hz、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、7.42および7.35(d、J=8Hz、1H)、4.59(m、2H)、4.35(m、1H)、3.94(m、3H)、3.21(m、1H)、3.09(m、1H)、2.96(m、1H)、2.54(m、1H)、2.50(m、3H)、1.91(m、1H)、1.74(m、1H)、1.50(m、2H)。
実施例BZ:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(275mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BY、段階2)(200mg、0.479mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(111mg、0.57mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.39分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.61(m、1H)、7.55(d、J=9Hz、1H)、7.51(d、J=9Hz、1H)、7.40および7.33(d、J=8.3Hz、1H)、4.62(m、2H)、4.46(m、1H)、3.94(m、3H)、3.59および3.55(s、3H)、3.28(m、1H)、3.06(m、1H)、2.78(m、1H)、2.47(m、3H)、2.25(m、2H)、1.94(m、1H)、1.75(m、1H)、1.57(m、1H)、1.14(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(210mg、76%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(272mg、0.46mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.57分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.07(広い、1H)、7.61(m、1H)、7.54(d、J=9Hz、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、7.40および7.32(d、J=8.1Hz、1H)、4.4.62(m、2H)、4.47(m、1H)、3.94(m、3H)、3.30(m、1H)、3.04(m、1H)、2.79(m、1H)、2.48、2.47(s、3H)、2.10(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.57(m、1H)、1.10(m、2H)。
実施例CA:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(90mg、76%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例BY、段階2)(200mg、0.479mmol)およびモルホリン(31mg、0.360mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.63分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.63(d、J=8.1Hz、1H)、7.55(d、J=8Hz、1H)、7.50(d、J=8Hz、1H)、7.41(d、J=8.1Hz、1H)、4.64(d、J=16Hz、1H)、4.56(d、J=16Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.64(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)、2.48(s、3H)。
実施例CB:(3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(508mg、67%)を、4−ブロモ−N1,3−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号31)(350mg、1.63mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(428mg、1.63mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.98分;MS m/z:441[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.75(d、J=9Hz、1H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.38(d、J=9Hz、1H)、7.34(d、J=9Hz、1H)、4.58(s、2H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階2:3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(450mg、93%)を、メチル3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(500mg、1.13mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.14分;MS m/z:427[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.71(d、J=9Hz、1H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、7.37(d、J=9Hz、1H)、7.34(d、J=9Hz、1H)、4.57(s、2H)、3.88(s、3H)、2.37(s、3H)。
段階3:(3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(465mg、84%)を、3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(436mg、4.02mmol)およびモルホリン(133mg、1.53mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.53分;MS m/z:496[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.63(d、J=8.1Hz、1H)、7.40(m、3H)、4.63(d、J=16Hz、1H)、4.55(d、J=16Hz、1H)、3.89(s、3H)、3.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.17(m、2H)、2.38(s、3H)。
実施例CC:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル
マイクロ波バイアル中に、DMF(800μL)中の(3−((5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例CB、段階3)(140mg、0.28mmol)、シアン化亜鉛(24.8mg、0.211mmol)およびPd(Ph
3P)
4(32.5mg、0.028mmol)を入れ、反応混合物をマイクロ波照射下に120℃で60分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。水を濾液に加えた。層を分離し、水相をEtOAcで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50%から60%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(30mg、23%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.32分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.63(d、J=8.1Hz、1H)、7.56(m、2H)、7.41(d、J=8.1Hz、1H)、4.64(d、J=16Hz、1H)、4.56(d、J=16Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.60(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)、2.50(s、3H)。
実施例CD:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(460mg、82%)を、3−アミノ−4−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(WO2003060078)(220mg、1.49mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(393mg、1.49mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.39分;MS m/z:374[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.04(d、J=1.5Hz、1H)、7.76(m、2H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.62(dd、J=9、1.5Hz、1H)、4.64(s、2H)、3.97(s、3H)、3.87(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(400mg、92%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(450mg、1.20mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.80分;MS m/z:360[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.04(d、J=1.3Hz、1H)、7.77(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.62(m、2H)、4.63(s、2H)、3.97(s、3H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(178mg、38%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(387mg、1.07mmol)およびモルホリン(140mg、1.61mmol)から製造した。LC/MS(HPLC)R
t=1.19分;MS m/z:429[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.05(s、1H)、7.77(d、J=8.4Hz、1H)、7.62(m、2H)、7.41(d、J=8.4Hz、1H)、4.61(m、2H)、3.97(s、3H)、3.64(m、4H)、3.54(m、2H)、3.16(m、2H)。
実施例CE:(3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(827mg)を、5−ブロモ−N1−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(製造番号32)(450mg、1.67mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(440mg、1.67mmol)から製造した。それを次の段階で粗取得物のまま用いた。LC/MS(方法h)R
t=3.19分;MS m/z:494[M+H]
+。
段階2:3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(487mg、88%)を、メチル3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(830mg、1.67mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.77分;MS m/z:481[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(d、J=1.0Hz、1H)、7.74(d、J=9Hz、1H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、7.59(d、J=1.0Hz、1H)、4.64(s、2H)、3.97(s、3H)。
段階3:(3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(442mg、79%)を、3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(478mg、0.99mmol)およびモルホリン(86mg、0.99mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.76分;MS m/z:550[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.23(s、1H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.40(d、J=8.4Hz、1H)、4.66(d、J=16Hz、1H)、4.56(d、J=16Hz、1H)、3.96(s、3H)、3.63(m、4H)、3.40−3.54(m、2H)、3.12(m、2H)。
実施例CF:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
実施例CCと同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(57mg、42%)を、(3−((6−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例CE、段階3)(151mg、0.0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.50分;MS m/z:497[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.58(s、1H)、7.94(m、1H)、7.64(d、J=8.4Hz、1H)、7.41(d、J=8.4Hz、1H)、4.74(d、J=16Hz、1H)、4.64(d、J=16Hz、1H)、4.03(s、3H)、3.63(m、4H)、3.48(m、2H)、3.12(m、2H)。
実施例CG:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.16g、76%)を、3,4−ジアミノ−5−メチルベンゾニトリル(WO2005021510)(600mg、4.08mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(440mg、1.67mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.35分;MS m/z:374[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.07および12.78(広い、1H)、7.77(m、2H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.36(s、1H)、4.61(s、2H)、3.87(s、3H)、2.48(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(462mg、76%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(600mg、1.60mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.72分;MS m/z:360[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.85(d、J=8.4Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.52(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(s、1H)、5.03(s、2H)、2.74(s、3H)。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(129mg、71%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(150mg、0.416mmol)およびモルホリン(43.5mg、0.5mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=1.97分;MS m/z:429[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.04および12.76(s、1H)、7.85および7.76(s、1H)、7.63(m、1H)、7.39(m、2H)、4.57(m、2H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.16(m、2H)、2.50および2.45(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
実施例A段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(63mg、47%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(125mg、0.29mmol)およびブロモエタン(56mg、0.52mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.43分;MS m/z:457[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ8.05(s、1H)、7.64(d、J=8.2Hz、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(s、1H)、4.65(d、J=16Hz、1H)、4.57(d、J=8.2Hz、1H)、4.45(q、J=7.1Hz、2H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.16(m、2H)、2.34(s、3H)、1.39(t、J=7.1Hz、3H)。
実施例CH:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル
実施例A1段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(20mg、14%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(実施例CG、段階3)(130mg、0.30mmol)および2−ヨードプロパン(61mg、0.36mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.52分;MS m/z:471[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ8.15(s、1H)、7.63(d、J=8.2Hz、1H)、7.41(d、J=8.2Hz、1H)、7.33(s、1H)、5.05(7重線、J=6.9Hz、1H)、4.66(d、J=16Hz、1H)、4.58(d、J=16Hz、1H)、3.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.16(m、2H)、2.31(s、3H)、1.64(d、J=6.9Hz、6H)。
実施例CI:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例BJ、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(350mg、50%)を、6−クロロ−N2,4−ジメチルピリジン−2,3−ジアミン(製造番号25)(150mg、0.874mmol)および2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル)酢酸(製造番号2)(230mg、0.874mmol)から製造し、粗取得物のまま次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=2.78分;MS m/z:398[M+H]
+。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(250mg、86%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(300mg、0.753mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.21分;MS m/z:384[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.64(広い、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.62(d、J=9Hz、1H)、7.14(s、1H)、4.62(s、2H)、3.88(s、3H)、2.39(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(160mg、87%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(150mg、0.390mmol)およびモルホリン(51mg、0.585mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.43分;MS m/z:453[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.63(d、J=9Hz、1H)、7.41(d、J=9Hz、1H)、7.13(s、1H)、4.63(d、J=12Hz、1H)、4.56(d、J=12Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.64(m、4H)、3.52(m、2H)、3.15(m、2H)、2.38(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボニトリル
マイクロ波バイアル中に、DMF(250μL)中の(2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(70mg、0.154mmol)、シアン化亜鉛(15.40mg、0.131mmol)およびPd(Ph
3P)
4(17.83mg、0.015mmol)を入れ、反応混合物をマイクロ波照射下に110℃で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄した。層を分離し、水相をEtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から100%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボニトリル(18mg、26%)を得た。LC/MS(方法g)R
t=1.32分;MS m/z:444[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.70(s、1H)、7.64(d、J=9Hz、1H)、7.43(d、J=9Hz、1H)、4.72(d、J=16Hz、1H)、4.64(d、J=16Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.15(m、2H)、2.43(s、3H)。
実施例CJ:4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(製造番号48)(200mg、0.54mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それにリチウムジイソプロピルアミド(0.30mL、0.59mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(製造番号33、段階B)(178mg、0.65mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を反応混合物に加え、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH
4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(262mg、75%)を得た。LC/MS(方法j)R
t=2.75分;MS m/z:702[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.11(m、1H)、7.85(m、2H)、7.72(m、1H)、7.66(d、J=6Hz、1H)、7.55(m、4H)、6.95(m、1H)、6.75(m、1H)、6.66(m、1H)、1.54ppm(s、9H)。
段階2:3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(1.17g、93%)を、tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.42g、2.2mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.81分;MS m/z:570[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.27(m、1H)、8.00(m、2H)、7.80(m、2H)、7.69(m、4H)、5.70(m、1H)、4.55(s、2H)。
段階3:3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(657mg、100%)を、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(870mg、1.52mmol)から製造した。その化合物を、直接次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.48分;MS m/z:432[M+H]
+
段階4:メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(568mg、81%)を、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(657mg、1.52mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.46分;MS m/z:460[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(m、2H)、7.72(m、1H)、7.23(d、J=1.5Hz、1H)、5.52(m、1H)、4.46(s、2H)、3.89(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階5:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(559mg、1.211mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.3mL)中溶液に、シアン化亜鉛(107mg、0.908mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(140mg、0.121mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波下に120℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(200mg、40%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.59分;MS m/z:405[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=8.18(m、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.73(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(d、J=1.2Hz、1H)、5.67(m、1H)、4.54(s、2H)、3.96(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階6:2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(180mg、94%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(198mg、0.48mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.25分;MS m/z:393[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.60(br、1H)、8.18(m、1H)、7.79(d、J=8.4Hz,、1H)、7.69(d、J=8.4Hz,、1H)、7.50(d、J=1.2Hz、1H)、5.67(m、1H)、4.53(s、2H)、3.96(s、3H)。
段階7:4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(89mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(90mg、0.23mmol)およびモルホリン(23.9mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.69分;MS m/z:462[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.17(s、1H)、7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.50(d、J=1.3Hz、1H)、7.47(d、J=8.1Hz、1H)、5.70(m、1H)、4.50(m、2H)、3.96(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.15(m、2H)。
実施例CK:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(WO2006/050076に記載、1.5g、5.81mmol)のTHF(45mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それにブチルリチウム(2.439mL、6.10mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。反応混合物を昇温させて−20℃とし、この温度で5分間撹拌した。−78℃で、THF(20mL)に溶かしておいたメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(2.249g、7.55mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で10分間および室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH
4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(1g、22%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=3.09分;MS m/z:475[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.32(dd、J=4.8Hz、1.6Hz、1H)、8.15(m、2H)、7.87−7.62(m、6H)、7.23(dd、J=4.8Hz、7.7Hz、1H)、5.81(m、1H)、4.79(s、2H)、3.88(s、3H)。
段階2:メチル3−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル3−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(125mg、71%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(250mg、0.526mmol)から白色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.34分;MS m/z:335[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.71(広い、1H)、8.12(dd、J=5Hz、1.6Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.74(dd、J=7.7Hz、1.6Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、6.97(dd、J=7.7Hz、5Hz、1H)、5.68(m、1H)、4.46(s、2H)、3.87(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(97mg、76%)を、メチル3−((1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(123mg、0.367mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.70分;MS m/z:349[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.19(dd、J=4.6Hzおよび1.5Hz、1H)、7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.76(dd、J=7.1Hzおよび1.5Hz、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、1H)、7.01(dd、J=4.6Hzおよび7.1Hz、1H)、5.56(m、1H)、4.50(s、2H)、3.90(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階4:2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(87mg、96%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(94mg、0.269mmol)から得た。LC/MS(方法h)R
t=2.44分;MS m/z:335[M+H]
+。
段階5:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン:
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(82mg、79%)を、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(86mg、0.257mmol)およびモルホリン(33.5mg、0.385mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法g)R
t=1.34分;MS m/z:404[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.19(dd、J=4.6Hz、および1.5Hz、1H)、7.77(dd、J=7.9Hz、および1.5Hz、1H)、7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.02(dd、J=4.6Hz、および7.9Hz、1H)、5.60(m、1H)、4.46(s、2H)、3.90(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.18(m、2H)。
実施例CL:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
−25℃で冷却したリチウムジイソプロピルアミド(8.81mL、17.63mmol)のTHF(27mL)中溶液に、10分間かけて4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(WO2013/015984に記載)(2.40g、8.81mmol)のTHF(44mL)中溶液を滴下し、反応混合物を−25℃で20から25分間撹拌した。−25℃で、THF(22mL)に溶かしておいたメチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(製造番号1、段階C)(2.157g、9.25mmol)を15分かけて滴下した。反応混合物を−25℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH
4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.32g、27%)を橙赤色泡状物として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.69分;MS m/z:505[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.20(d、J=4.9Hz、1H)、8.00(m、2H)、7.68(m、2H)、7.56(m、3H)、7.13(dd、J=1.1Hz、6.1Hz、1H)、7.10(d、J=4.9Hz、1H)、6.70(d、J=1.1Hz、1H)、6.68(d、J=6.1Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.42(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.85g、70%)(環外二重結合との混合物)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.12g、4.19mmol)から得た。LC/MS(方法h)R
t=3.00分および3.11分;MS m/z:489[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.15(m、3H)、7.85(d、J=8.4Hz、1H)、7.76−7.60(m、4H)、7.06(d、J=5.2Hz、1H)、5.85(m、1H)、4.79(s、2H)、3.88(s、3H)、2.29(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(86mg、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(130mg、0.266mmol)から黄色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.27分;MS m/z:349[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.55(広い、1H)、8.00(d、J=4.9Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、6.80(d、J=4.9Hz、1H)、5.72(m、1H)、4.45(s、2H)、3.87(s、3H)、2.34(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキサイド
メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(160mg、0.458mmol)のDME(6mL)中溶液にを冷却して0℃とし、それに3−クロロ過安息香酸(138mg、0.802mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO
3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキサイド(140mg、84%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.14分;MS m/z:365[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.60(広い、1H)、7.95(d、J=6.2Hz、1H)、7.77(d、J=8.4Hz、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、6.82(d、J=6.4Hz、1H)、5.78(s、1H)、4.46(s、2H)、3.87(s、3H)、2.33(s、3H)。
段階5:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキサイド(70mg、0.192mmol)のACN(4mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.067mL、0.479mmol)と、次にシアン化トリメチルシリル(0.154mL、1.150mmol)を加えた。反応混合物を終夜還流攪拌した。追加のトリエチルアミン(0.067mL、0.479mmol)およびシアン化トリメチルシリル(0.154mL、1.150mmol)を加えた。反応混合物を24時間還流攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO
3水溶液で反応停止し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(22mg、30%)を得た。LC/MS(方法k)R
t=2.93分;MS m/z:374[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.29(広い、1H)、7.78(d、J=8.4Hz、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.41(s、1H)、5.95(s、1H)、4.51(s、2H)、3.87(s、3H)、2.43(s、3H)。
段階6:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(63mg、95%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(64mg、0.171mmol)から得た。LC/MS(方法h)R
t=3.06分;MS m/z:388[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.73(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(s、1H)、5.82(s、1H)、4.56(s、2H)、3.93(s、3H)、3.88(s、3H)、2.41(s、3H)。
段階7:2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(59mg、99%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(62mg、0.160mmol)から得た。LC/MS(方法h)R
t=2.56分;MS m/z:374[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.66(広い、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(s、1H)、5.81(s、1H)、4.55(s、2H)、3.93(s、3H)、2.42(s、3H)。
段階8:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボニトリル(55mg、79%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(58mg、0.155mmol)およびモルホリン(23.5mg、0.23mmol)から得た。LC/MS(方法g)R
t=1.57分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(m、1H)、5.76(s、1H)、4.53(m、2H)、3.92(s、3H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.18(m、2H)、2.42(s、3H)。
実施例CM:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例CM1:(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−6−ヨード−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート
2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキサイド(実施例CL、段階4と同様に製造)(60mg、0.164mmol)のTHF(3mL)中溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミン(0.034mL、0.164mmol)、ヨードトリメチルシラン(0.067mL、0.493mmol)、次にクロルギ酸メチル(0.025mL、0.33mmol)を滴下した。反応液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcに溶かした。有機層を、飽和NaHCO
3水溶液、ブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−6−ヨード−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(33mg、14%)を淡黄色固体として得た。その化合物を、直接次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=3.30分;MS m/z:533[M+H]
+。
段階2:メチル2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレートおよびメチル6−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート
メチル2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−6−ヨード−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(134mg、0.251mmol)のDMF(3mL)中溶液に、室温でメチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(0.127mL、1.005mmol)およびヨウ化銅(I)(47.9mg、0.251mmol)を加え、反応混合物を封管中115℃で24時間撹拌した。残留物をEtOAcで希釈した。有機層を、水、10%LiCl水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレートLC/MS(方法h)R
t=3.30分;MS m/z:475[M+H]
+およびメチル6−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(120mg)LC/MS(方法h)R
t=3.12分;MS m/z:441[M+H]
+の43/57比での混合物を得た。
段階3:2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸および2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸LC/MS(方法h)R
t=2.65分;MS m/z:403[M+H]
+および2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(85mg)LC/MS(方法h)R
t=2.48分;MS m/z:369[M+H]
+を、メチル2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレートおよびメチル6−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(メトキシカルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレート(120mg)の43/57比での混合物から、35/65比で得た。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンLC/MS(方法h)R
t=2.68分;MS m/z:472[M+H]
+および(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(102mg)LC/MS(方法h)R
t=2.51分;MS m/z:438[M+H]
+を、2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸および2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(102mg)の35/65比での混合物から、39/61比で得た。
段階5:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例P、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(24mg、23%)LC/MS(方法g)R
t=1.83分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(d、J=0.9Hz、1H)、5.81(m、1H)、4.51(m、2H)、3.93(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.20(m、2H)、2.46(s、3H)および(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(30mg、31%)LC/MS(方法g)R
t=1.72分;MS m/z:452[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(d、J=8.4Hz、1H)、6.94(d、J=0.9Hz、1H)、5.68(m、1H)、4.44(m、2H)、3.84(s、3H)、3.65(m、4H)、3.52(m、2H)、3.19(m、2H)、2.35(s、3H)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−4−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg)の39/61比の混合物から得た。
実施例CN:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル3−((1−((3−(tert−ブチル)フェニル)スルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル3−((1−((3−(tert−ブチル)フェニル)スルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(540mg、76%)を、3−(tert−ブチル)−N−(2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(WO2007/026104に記載)(500mg、1.032mmol)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号1)(348mg、1.342mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.43分;MS m/z:615[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ8.70(d、J=8.7Hz、1H)、7.94(m、1H)、7.87(d、J=8.7Hz、1H)、7.76(d、J=7.9Hz、1H)、7.70(d、J=7.9Hz、1H)、7.68(d、J=8.7Hz、1H)、7.53(m、2H)、7.02(広い、1H)、6.95(広い、1H)、6.92(s、1H)、3.86(s、3H)、1.21(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
メチル3−((1−((3−(tert−ブチル)フェニル)スルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(500mg、0.812mmol)のTHF(5mL)および水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム(97mg、4.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水酸化リチウム(97mg、4.06mmol)(10mg、1当量)を加え、反応液を5時間還流し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1M HCl水溶液で酸性とした。得られた水層をDCMで抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(374mg、45%)を褐色固体として得た。LC/MS(方法h)R
t=1.85分;MS m/z:405[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ11.76(s、1H)、7.90(d、J=9Hz、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.56(d、J=9Hz、1H)、7.50(d、J=9Hz、1H)、6.82(広い、1H)、6.20(s、1H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(87mg、15%)を、2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(370mg、0.913mmol)およびモルホリン(239mg、2.74mmol)から製造し、粗取得物のまま次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=2.07分;MS m/z:474[M+H]
+。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例P、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(28mg、34%)を、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(80mg、0.169mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.36分;MS m/z:488[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ8.13(m、1H)、7.62(m、2H)、7.46(d、J=8Hz、1H)、6.73(m、1H)、6.65(m、1H)、6.32および6.29(s、1H)、3.88および3.86(s、3H)、3.66(m、3H)、3.55(m、3H)、3.21(m、2H)。
実施例CO:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(520mg、87%)を、N−(2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号26)(370mg、0.971mmol)および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(製造番号3)(396mg、1.262mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.62分;MS m/z:614[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ8.92(s、1H)、8.56(m、1H)、7.89(m、2H)、7.74(m、1H)、7.60(m、2H)、7.52および7.45(d、J=8Hz、1H)、7.39(m、1H)、7.03および6.92(s、1H)、6.98および6.88(m、1H)、6.87および6.83(d、J=8Hz、1H)、3.64(m、4H)、3.54(m、2H)、3.17(m、2H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(314mg、96%)を、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(336mg、0.547mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=3.05分;MS m/z:598[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ8.89(m、1H)、8.70(m、1H)、8.05(m、2H)、7.83(m、1H)、7.67(m、3H)、7.46(d、J=9Hz、1H)、6.18(s、1H)、4.58(m、2H)、3.64(m、4H)、3.49(m、2H)、3.21(m、2H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(237mg、100%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(310mg、0.518mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.10分;MS m/z:456[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ11.83(広い、1H)、8.56(m、1H)、8.02(m、1H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.46(d、J=9Hz、1H)、6.13(s、1H)、4.53(s、2H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.19(m、2H)。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン:
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(16mg、31%)を、(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(50mg、0.109mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.46分;MS m/z:472[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ8.57(m、1H)、8.37(m、1H)、7.69(d、J=8Hz、1H)、7.47(d、J=8Hz、1H)、5.85(s、1H)、4.52(s、2H)、3.98(s、3H)、3.56(m、4H)、3.55(m、2H)、3.21(m、2H)。
実施例CP:(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例CO、段階1)(580mg、0.944mmol)のジクロロエタン(10mL)中溶液に、二酸化マンガン(821mg、9.44mmol)を加え、混合物を85℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、DCMおよびACNで洗浄した。濾液を濃縮して、(2,4−ジクロロ−3−(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(540mg、80%)をベージュ粉末として得た。LC/MS(方法h)R
t=2.92分;MS m/z:612[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ9.13(s、1H)、8.93(s、1H)、8.26(d、J=9Hz、2H)、7.85(広い、1H)、7.84(m、1H)、7.71(m、3H)、7.64(d、J=9Hz、1H)、3.66(m、4H)、3.53(m、2H)、3.25(m、2H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(363mg、86%)を、(2,4−ジクロロ−3−(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(530mg、0.865mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.31分;MS m/z:472[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ13.00(広い、1H)、8.84(m、1H)、8.20(m、1H)、7.77(d、J=9Hz、1H)、7.68(d、J=9Hz、1H)、7.50および7.20(広い、1H)、3.66(m、4H)、3.57(m、2H)、3.40(m、1H)、3.19(m、1H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(28mg、27%)を、(2,4−ジクロロ−3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg、0.212mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.56分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ8.87(m、1H)、8.75(m、1H)、7.77(d、J=8Hz、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H)、7.45(広い、1H)、4.27(s、3H)、3.66(m、4H)、3.55(m、2H)、3.26(m、2H)。
実施例CQ:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(1.94g、68%)を、N−(5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号27)(2g、4.67mmol)および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン(製造番号3)(1.902g、6.07mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.63分;MS m/z:614[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ9.07および9.05(s、1H)、8.32および8.29(s、1H)、7.95(m、2H)、7.75(m、1H)、7.63(m、2H)、7.51(m、1H)、7.40(m、1H)、6.97(m、2H)、6.79および6.74(d、J=8Hz、1H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.16(m、2H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2.1g、100%)を、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(1.93g、3.14mmol)から製造した。LC/MS(方法k)R
t=3.14分;MS m/z:598[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ8.94(s、1H)、8.48(s、1H)、8.05(m、1H)、7.96(m、1H)、7.81(m、1H)、7.66(m、2H)、7.47(m、1H)、7.41(m、1H)、6.21(s、1H)、4.52(m、2H)、3.64(m、4H)、3.49(m、2H)、3.16(m、2H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(1.05g、65%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2.1g、3.51mmol)から製造した。LC/MS(方法k)R
t=2.35分;MS m/z:458[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ12.05(広い、1H)、8.80(s、1H)、7.78(s、1H)、7.66(d、J=9Hz、1H)、7.43(d、J=9Hz、1H)、6.14(s、1H)、4.49(s、2H)、3.66(m、4H)、3.54(m、2H)、3.18(m、2H)。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(78mg、50%)を、(2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(150mg、0.327mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=2.36分;MS m/z:472[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ8.76(s、1H)、8.09(s、1H)、7.69(d、J=8Hz、1H)、7.47(d、J=8Hz、1H)、5.91(s、1H)、4.49(s、2H)、3.98(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.19(m、2H)。
実施例CR:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(180mg、50%)を、N−(3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号39)(233mg、0.53mmol)、および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(199mg、0.63mmol)(製造番号3)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.21分;MS m/z:628[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.14(m、1H)、7.94(d、J=7.8Hz、1H)、7.86(d、J=7.8Hz、1H)、7.75(m、1H)、7.62(m、2H)、7.50(m、1H)、7.40(m、1H)、7.00(m、1H)、6.91(m、1H)、6.74および6.81(d、J=6Hz、1H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.18(m、2H)、2.68および2.69(s、3H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(202mg、100%)を、(2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(175mg、0.28mmol)から黄色樹脂状物として製造した。その化合物を直接次の段階で用いる。LC/MS(方法i)R
t=2.48分;MS m/z:612[M+H]
+。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階3と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(115mg、87%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(171mg、0.28mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=1.98分;MS m/z:472[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.96(s、1H)、7.65(m、2H)、7.43(d、J=8.3Hz、1H)、6.13(s、1H)、4.48(s、2H)、3.65(dm、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)、2.58(s、3H)。
段階4:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階4と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(25mg、21%)を、(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(112mg、0.24mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.53分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.92(s、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(d、J=8.4Hz、1H)、5.88(s、1H)、4.48(m、2H)、3.96(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.21(m、2H)、2.54(s、3H)。
実施例CS:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル
段階1:2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例A、段階1と同様の手順を用い、2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル(204mg、42%)を、N−(6−シアノ−3−ヨード−2−メチルピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号40)(300mg、0.75mmol)、および(2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(283mg、0.90mmol)(製造番号3)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.37分;MS m/z:585[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.44および8.42(s、1H)、8.07(m、1H)、7.99(m、1H)、7.75(m、1H)、7.63(m、2H)、7.52および7.49(d、J=8.1Hz、1H)、7.40および7.39(d、J=8.1Hz、1H)、7.06および6.89(s、1H)、7.03および6.93(d、J=5.5Hz、1H)、6.83および6.77(d、J=5.5Hz、1H)、3.64(m、4H)、3.55(m、2H)、3.16(m、2H)、2.65および2.63(s、3H)。
段階2:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル(248mg、100%)を、2−((2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル(200mg、0.34mmol)から黄色樹脂状物として製造した。その化合物を、直接次の段階で用いる。LC/MS(方法h)R
t=2.77分;MS m/z:569[M+H]
+。
段階3:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル(100mg、47%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル(248mg、0.43mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.07分;MS m/z:429[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.14(広い、1H)、7.85(s、1H)、7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.43(d、J=8.3Hz、1H)、6.15(s、1H)、4.48(s、2H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.17(m、2H)、2.56(s、3H)。
段階4:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例A、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル(18mg、16%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−4−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボニトリル(100mg、0.23mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.31分;MS m/z:443[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.17(s、1H)、7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.47(d、J=8.1Hz、1H)、5.92(s、1H)、4.48(m、2H)、3.94(s、3H)、3.64(m、4H)、3.54(m、2H)、3.20(m、2H)、2.52(s、3H)。
実施例CT:(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−(3−クロロ−2−オキソブチル)ベンゾエート(製造番号13)(176mg、0.568mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(300μL)中溶液に、3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(WO2007/089034に記載)(100mg、0.568mmol)を加えた。反応混合物を120℃で48時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(55mg、22%)を得た。LC/MS(方法h)R
t=2.96分;MS m/z:431[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ8.59(s、1H)、7.67(d、J=8Hz、1H)、7.62(d、J=8Hz、1H)、7.22(s、1H)、4.43(s、2H)、3.85(s、3H)、2.48(s、3H)、2.42(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(18mg、35%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(53mg、0.123mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.03分;MS m/z:417[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ13.57(広い、1H)、8.59(s、1H)、7.61(d、J=9Hz、1H)、7.55(d、J=9Hz、1H)、7.22(s、1H)、4.42(s、2H)、2.47(s、3H)、2.43(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(14mg、19%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(62mg、0.149mmol)およびモルホリン(19.4mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.47分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ8.59(s、1H)、7.56(d、J=8Hz、1H)、7.32(d、J=8Hz、1H)、7.22(s、1H)、4.40(m、2H)、3.66(m、4H)、3.55(m、2H)、3.14(m、2H)、2.48(s、3H)、2.41(s、3H)。
実施例CU:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(73mg、48%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(表CT、CT−12)(155mg、0.28mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.43分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.08(広い、1H)、8.60(s、1H)、7.54(m、1H)、7.32および7.24(d、J=8.1Hz、1H)、7.22(s、1H)、4.43(m、3H)、3.23(m、1H)、3.02(m、1H)、2.79(m、1H)、2.47(s、3H)、2.41(s、3H)、2.15(m、2H)、1.96(m、1H)、1.75(m、1H)、1.61(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例CV:2−[[2,6−ジクロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]メチル]−3,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル
段階1:2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例CT、段階1、次に実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(1.17g、34%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(3−クロロ−2−オキソブチル)ベンゾエート(製造番号13)(2.67g、8.64mmol)および6−アミノ−5−メチルニコチノニトリル(1.15g、8.64mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.74分;MS m/z:374[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.55(広い、1H)、8.95(s、1H)、7.63(d、J=9Hz、1H)、7.57(d、J=9Hz、1H)、7.24(s、1H)、4.42(s、2H)、2.44(s、3H)、2.38(s、3H)。
段階2:2−[[2,6−ジクロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]メチル]−3,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、2−[[2,6−ジクロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]メチル]−3,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル(40mg、52%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シアノ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(60mg、0.16mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.33分;MS m/z:485[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.94(s、1H)、7.54および7.53(d、J=8.1、1H)、7.31および7.24(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(m、1H)、4.45(m、1H)、4.38(m、3H)、3.42(m、2H)、3.24(m、1H)、2.98(m、1H)、2.75(m、1H)、2.44(s、3H)、2.35(m、3H)、1.75(m、1H)、1.66(m、1H)、1.57(m、1H)、1.36(m、2H)、0.94−1.20(m、2H)。
実施例CW:(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエートおよびメチル2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例CT、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(47mg、34%)LC/MS(方法h)R
t=3.10分;MS m/z:398[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ7.68(d、J=8Hz、1H)、7.63(d、J=8Hz、1H)、7.15(s、1H)、4.45(s、2H)、3.87(s、3H)、2.44(s、6H);およびメチル2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(38mg、28%)LC/MS(方法h)R
t=2.98分;MS m/z:398[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ7.98(s、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H)、7.60(d、J=8Hz、1H)、4.43(s、2H)、3.85(s、3H)、2.49(s、3H)、2.33(s、3H)を、6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−アミンおよび6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−アミン(製造番号28)(23.12mg、0.161mmol)およびメチル3−(3−ブロモ−2−オキソブチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号14)(57mg、0.161mmol)の混合物から製造した。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸(330mg、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(366mg、0.918mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.47分;MS m/z:384[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ13.57(広い、1H)、7.65(d、J=9Hz、1H)、7.57(d、J=9Hz、1H)、7.15(s、1H)、4.45(s、2H)、2.45(s、3H)、2.43(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(356mg、92%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸(327mg、0.850mmol)およびモルホリン(89mg、1.02mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.62分;MS m/z:453[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ7.57(d、J=8Hz、1H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.15(m、1H)、4.42(m、2H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.14(m、2H)、2.44(s、6H)。
実施例CY:(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸(21mg、66%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(実施例CW、段階1)(33mg、0.083mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.30分;MS m/z:384[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz)δ13.55(広い、1H)、8.01(s、1H)、7.64(d、J=9Hz、1H)、7.56(d、J=9Hz、1H)、4.45(s、2H)、2.48(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(15mg、70%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸(18mg、0.047mmol)およびモルホリン(6.12mg、0.07mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.56分;MS m/z:453[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz)δ7.99(s、1H)、7.55(d、J=8Hz、1H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、4.40(m、2H)、3.63(m、4H)、3.52(m、2H)、3.12(m、2H)、2.48(s、3H)、2.34(s、3H)。
実施例CZ:(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例CT、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(135mg、37%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(3−クロロ−2−オキソブチル)ベンゾエート(製造番号13)(262mg、0.847mmol)および4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−アミン(製造番号41)(150mg、0.847mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.65分;MS m/z:432[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(d、J=9Hz、1H)、7.64(、J=9Hz、1H)、7.47(d、J=1.0Hz、1H)、4.52(s、2H)、3.86(s、3H)、2.55(d、J=1Hz、3H)、2.51(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸(100mg、80%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(129mg、0.29mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.27分;MS m/z:418[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.61(広い、1H)、7.65(d、J=9Hz、1H)、7.61(d、J=9Hz、1H)、7.47(d、J=1.0Hz、1H)、4.52(s、2H)、2.55(d、J=0.8Hz、3H)、2.50(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(22mg、38%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(48mg、0.11mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.75分;MS m/z:487[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.58(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(d、J=1.1Hz、1H)、7.35(d、J=8.4Hz、1H)、4.49(m、2H)、3.64(m、4H)、3.54(m、2H)、3.15(m、2H)、2.54(d、J=0.9Hz、3H)2.50(s、3H)。
実施例CZ−1A:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)安息香酸
実施例AD、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)安息香酸(347mg、43%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)安息香酸(420mg、1mmol)(実施例CZ、段階2)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.78分;MS m/z:432[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ13.67(広い、1H)、7.92(d、J=8.5Hz、1H)、7.70(d、J=8.5Hz、1H)、7.68(s、1H)、2.87(s、3H)、2.56(s、3H)。
段階2:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(45mg、57%)を、2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)安息香酸(60mg、0.14mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(40mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.33分;MS m/z:571[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.95(s、1H)、7.60(m、2H)、4.47(m、1H)、3.60(m、3H)、3.27(m、1H)、3.09(m、1H)、2.87(s、3H)、2.80(m、1H)、2.55(m、3H)、2.27(m、2H)、1.97(m、1H)、1.75(m、1H)、1.62(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階3:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(31mg、70%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,8−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(45mg、0.08mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.66分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ=12.11(広い、1H)、7.69(m、2H)、7.59および7.52(d、J=8.6Hz、1H)、4.46(m、1H)、3.24(m、1H)、3.10(m、1H)、2.87(s、3H)、2.81(m、1H)、2.57(m、3H)、2.16(m、2H)、1.95(m、1H)、1.77(m、1H)、1.64(m、1H)、1.18(m、2H)。
実施例DA:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボニトリル
実施例CI、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボニトリル(41mg、79%)を、(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例CW、段階3)(50mg、0.11mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.52分;MS m/z:444[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.58(d、J=8.4Hz、1H)、7.53(d、J=1.1Hz、1H)、7.35(d、J=8.4Hz、1H)、4.49(m、2H)、3.64(m、4H)、3.54(m、2H)、3.14(m、2H)、2.54m(s、3H)、2.50(s、3H)。
実施例DB:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボニトリル
実施例CI、段階4と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボニトリル(30mg、13%)を、(2,4−ジクロロ−3−((6−クロロ−3,7−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(実施例CY、段階2)(100mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.48分;MS m/z:444[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.10(d、J=1.1Hz、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(d、J=8.4Hz、1H)、4.47(m、2H)、3.65(m、4H)、3.53(m、2H)、3.13(m、2H)、2.53(s、3H)、2.47(m、3H)。
実施例DC:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−((5−クロロ−3,7−ジメチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(実施例CI、段階1)(350mg、0.878mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に、メチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(0.333mL、2.63mmol)およびヨウ化銅(I)(167mg、0.878mmol)を加え、反応混合物を115℃で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水、10%LiCl水溶液、ブラインで洗浄し、それを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(165mg、17%)を淡黄色粉末として得た。生成物を直接次の段階で用いた。LC/MS(方法h)R
t=2.86分;MS m/z:432[M+H]
+。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(210mg、94%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(230mg、0.53mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.15分;MS m/z:418[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.84および7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(m、1H)、7.13(m、1H)、4.61(s、1H)、4.53(s、1H)、3.87(m、3H)、2.39および2.37(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(33mg、13%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(210mg、0.50mmol)およびモルホリン(125mg、0.65mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.49分;MS m/z:487[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ7.93(d、J=8.4Hz、1H)、7.49(d、J=8.4Hz、1H)、7.13(d、J=0.7Hz、1H)、4.55(s、2H)、3.86(m、3H)、3.53−3.73(m、5H)、3.47(m、1H)、3.20(m、1H)、3.10(m、1H)、2.37(s、3H)。
実施例DD:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾエートおよびメチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート
3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(製造番号42)(140mg、0.654mmol)のDMF(5mL)中溶液に、炭酸カリウム(117mg、0.850mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(214mg、0.719mmol)を加え、反応液を50℃で2時間加熱した。反応混合物を水に投入し(100mL)、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾエート(82mg、17%)、LC/MS(方法h)R
t=3.39分;MS m/z:431[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ7.98(s、1H)、7.78(d、J=8.5Hz、1H)、7.67(d、J=8.5Hz、1H)、7.47(s、1H)、6.02(s、2H)、3.86(s、3H)、2.94(s、3H)、2.39(s、3H)およびメチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(215mg、49%)、LC/MS(方法h)R
t=3.28分;MS m/z:431[M+H]
+、
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.05(s、1H)、7.82(d、J=8.5Hz、1H)、7.70(d、J=8.5Hz、1H)、7.15(s、1H)、5.85(s、2H)、3.86(s、3H)、2.83(s、3H)、2.36(s、3H)を得た。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸(75mg、90%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾエート(80mg、0.18mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.93分;MS m/z:417[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.98(s、1H)、7.74(d、J=8.5Hz、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、1H)、7.48(s、1H)、6.01(s、2H)、2.94(s、3H)、2.39(s、3H)。
段階3:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(25mg、30%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸(70mg、0.17mmol)およびモルホリン(29mg、0.33mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.83分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.98(s、1H)、7.62(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、1H)、6.00(d、J=12Hz、1H)、5.97(d、J=12Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.52(m、2H)、3.13(m、2H)、2.93(s、3H)、2.39(s、3H)。
実施例DD−1:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)フェニル)(4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)フェニル)(4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン(128mg、72%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸(133mg、0.32mmol)(実施例DD、段階1)および4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン(58mg、0.41mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.91分;MS m/z:540[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.98(s、1H)、7.61および7.60(d、J=8.3Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.44および7.37(d、J=8.3Hz、1H)、5.99(m、2H)、4.58(m、2H)、4.49(m、1H)、4.33(m、2H)、3.25(m、1H)、3.02(m、1H)、2.93(s、3H)、2.76(m、2H)、2.39および2.38(s、3H)、1.89(m、1H)、1.67(m、1H)、1.51(m、1H)、0.96(m、2H)。
実施例DE:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(90mg、73%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸(実施例DD、段階2)(92mg、0.22mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(51mg、0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.59分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.98(s、1H)、7.60および7.59(d、J=8.3Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.43および7.36(d、J=8.3Hz、1H)、5.90(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.22(m、1H)、3.02(m、1H)、2.93(s、3H)、2.79(m、1H)、2.39(m、3H)、2.27(m、2H)、1.97(m、1H)、1.74(m、1H)、1.57(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(64mg、71%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(90mg、0.16mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.77分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.09(広い、1H)、7.98(s、1H)、7.60(m、1H)、7.47(s、1H)、7.43および7.36(d、J=8.3Hz、1H)、5.96(m、2H)、4.46(m、1H)、3.23(m、1H)、2.02(m、1H)、2.93(s、3H)、2.79(m、1H)、2.39(m、3H)、2.15(m、2H)、1.92(m、1H)、1.76(m、1H)、1.60(m、1H)、1.10(m、2H)。
実施例DF:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(160mg、76%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(実施例DD、段階1)(200mg、0.46mmol)から製造した。LC/MS(方法h)R
t=2.81分;MS m/z:417[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.68(s、1H)、8.05(s、1H)、7.78(d、J=9Hz、1H)、7.65(d、J=9Hz、1H)、7.15(s、1H)、5.84(s、2H)、2.83(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階2:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(153mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(156mg、0.37mmol)およびモルホリン(65mg、0.75mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.78分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.05(s、1H)、7.64(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(d、J=8.4Hz、1H)、7.15(s、1H)、5.81(m、2H)、3.60(m、4H)、3.53(m、2H)、3.14(m、2H)、2.83(s、3H)、2.34(s、3H)。
実施例DG:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(192mg、56%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例DF、段階1)(237mg、0.56mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(132mg、0.68mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.52分;MS m/z:556[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.05(s、1H)、7.63および7.60(d、J=8.3Hz、1H)、7.46および7.38(d、J=8.3Hz、1H)、7.15(s、1H)、5.82(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.22(m、1H)、3.03(m、1H)、2.83(m、3H)、2.79(m、1H)、2.34(s、3H)、2.20(m、2H)、1.99(m、1H)、1.75(m、1H)、1.56(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(170mg、89%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(190mg、0.34mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.71分;MS m/z:542[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.15(s、1H)、8.04(s、1H)、7.61(m、1H)、7.46および7.38(d、J=8.3Hz、1H)、7.14(s、1H)、5.73−5.91(m、2H)、4.47(m、1H)、3.21(m、1H)、3.03(m、1H)、2.83(s、3H)、2.78(m、1H)、2.34(s、3H)、2.10(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.58(m、1H)、1.10(m、2H)。
実施例DH:1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造番号43)(90mg、0.422mmol)のDMF(1.1mL)中溶液を冷却して0℃とし、それに水素化ナトリウム(18.57mg、0.464mmol)を加えた。30分間撹拌後、メチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(126mg、0.422mmol)を加え、撹拌を0℃で1時間続けた。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から5%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(100mg、53%)を白色粉末として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.86分;MS m/z:430[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.88(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.23(s、1H)、6.55(d、J=1.2Hz、1H)、5.92(s、2H)、3.88(s、3H)、2.93(s、3H)、2.17(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(90mg、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(100mg、0.23mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.57分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.67(s、1H)、7.55(s、2H)、7.22(s、1H)、6.52(s、1H)、5.87(s、2H)、2.93(s、3H)、2.16(s、3H)。
段階3:メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(84mg、72%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(90mg、0.12mmol)およびメチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(43mg、0.24mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.69分;MS m/z:541[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(m、2H)、7.55および7.48(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.56(m、1H)、5.90(m、2H)、4.35(m、1H)、3.62および3.60(s、3H)、3.31(m、1H)、2.94−3.15(m、2H)、2.92(s、3H)、2.67(m、1H)、2.18(m、3H)、1.90(m、1H)、1.77(m、1H)、1.50(m、2H)。
段階4:1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(67mg、82%)を、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(84mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.87分;MS m/z:527[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.30(広い、1H)、7.70(m、2H)、7.55および7.48(d、J=8.1Hz、1H)、7.22(s、1H)、6.57および6.55(d、1H)、5.90(m、2H)、4.34(m、1H)、3.29(m、1H)、3.00(m、2H)、2.92(s、3H)、2.54(m、1H)、2.18(s、3H)、1.92(m、1H)、1.76(m、1H)、1.49(m、2H)。
実施例DI:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(120mg、84%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(実施例DH、段階2)(105mg、0.25mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(54mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.73分;MS m/z:555[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(m、2H)、7.52および7.45(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.55(m、1H)、5.88(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.25(m、1H)、3.04(m、1H)、2.92(s、3H)、2.80(m、1H)、2.27(m、2H)、2.17(s、3H)、1.95(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.10(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(70mg、58%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(120mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.89分;MS m/z:541[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、7.71(m、2H)、7.52および7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(s、1H)、6.55および6.53(s、1H)、5.85(m、2H)、4.46(m、1H)、3.26(m、1H)、3.03(m、1H)、2.92(s、3H)、2.80(m、1H)、2.19(m、5H)、1.90(m、1H)、1.77(m、1H)、1.60(m、1H)、1.10(m、2H)。
実施例DJ:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート
3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造番号43)(170mg、0.797mmol)のDMF(5mL)中溶液を冷却して℃とし、それに水素化ナトリウム(57.4mg、1.435mmol)を加え、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。DMF(4mL)に溶かしたtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート(製造番号44)(443mg、1.435mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH
4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(300mg、76%)を黄色樹脂状物として得た。LC/MS(方法j):R
t=2.87分;MS m/z:486[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.99(d、J=8.4Hz、1H)、7.82(m、2H)、7.61(s、1H)、7.27(s、1H)、2.73(s、3H)、2.21(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(300mg、0.617mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2.5mL、32.4mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をトルエンとともに減圧下に濃縮して、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(260mg、96%)をベージュ固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=2.50分;MS m/z:430[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.87(広い、1H)、8.05(d、J=8.4Hz、1H)、7.81(m、2H)、7.61(s、1H)、7.25(s、1H)、2.74(s、3H)、2.21(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(150mg、81%)を、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(105mg、0.25mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(64mg、0.33mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.71分;MS m/z:569[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.76−81(m、2H)、7.65(m、2H)、7.43、7.37および7.17(m、1H)、4.47(m、1H)、3.60(m、3H)、3.23(m、1H)、3.07(m、1H)、2.85(m、1H)、2.72(s、3H)、2.30(m、2H)、2.23(m、3H)、1.92(m、1H)、1.77(m、1H)、1.62(m、1H)、1.06−1.27(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例F、段階4と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(96mg、65%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(150mg、0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.89分;MS m/z:555[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(s、1H)、7.82(m、2H)、7.57−7.72(m、2H)、7.42、7.37および7.16(m、1H)、4.48(m、1H)、3.57および3.26(m、1H)、3.08(m、1H)、2.82(m、1H)、2.72(s、3H)、2.23(m、3H)、2.19(m、2H)、1.95(m、1H)、1.77(m、1H)、1.63(m、1H)、1.16(m、2H)。
実施例DK:1−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(262mg、56%)を、3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(製造番号45)(242mg、0.87mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(466mg、1.56mmol)から製造した。その化合物を、直接次の段階で用いる。LC/MS(方法i):R
t=2.58分;MS m/z:387[M+H]
+。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、90%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(113mg、0.29mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.22分;MS m/z:373[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.88(s、1H)、7.82(d、J=8.4Hz、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(s、1H)、6.56(d、J=1Hz、1H)、5.90(s、2H)、2.89(s、3H)、2.15(d、J=1Hz、3H)。
段階3:1−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、1−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジル)−3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(48mg、65%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(60mg、0.16mmol)および4−ヒドロキシピペリジン(19.5mg、0.19mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.54分;MS m/z:456[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.89(s、1H)、7.69および7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.49および7.48(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(d、J=1Hz、1H)、6.57および7.56(d、J=1Hz、1H)、5.88(m、2H)、4.79(m、1H)、4.01(m、1H)、3.73(m、1H)、3.26(m、2H)、3.01(m、1H)、2.88(m、3H)、2.16(s、3H)、1.78(m、1H)、1.66(m、1H)、137(m、2H)。
実施例DL:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(111mg、99%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(実施例DK、段階2)(80mg、0.21mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(49.8mg、0.27mmol)から製造した。その化合物を、直接次の段階で用いる。LC/MS(方法i):R
t=2.43分;MS m/z:512[M+H]
+。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(51mg、45%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(110mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.62分;MS m/z:498[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.09(広い、1H)、7.88(m、1H)、7.69および7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.52および7.46(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(s、1H)、6.58および6.55(s、1H)、5.87(m、2H)、4.46(m、1H)、3.27(m、1H)、3.03(m、1H)、2.88(s、3H)、2.80(m、1H)、2.16(m、5H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.60(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例DM:1−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)−3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(290mg、75%)を、3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(製造番号45)(242mg、0.87mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート(製造番号44)(483mg、1.56mmol)から製造した。化合物を、直接次の段階で用いる。LC/MS(方法i):R
t=2.87分;MS m/z:443[M+H]
+。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(232mg、82%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(290mg、0.65mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.17分;MS m/z:387[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.91(広い、1H)、8.05(d、J=8.6Hz、1H)、8.02(m、1H)、7.81(d、J=8.6Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.27(d、J=1.3Hz、1H)、2.69(s、3H)、2.19(d、J=1.3Hz、3H)。
段階3:1−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)−3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、1−(2,6−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)−3,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(65mg、45%)を、2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(113mg、0.3mmol)および4−ヒドロキシピペリジン(36.4mg、0.36mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.54分;MS m/z:470[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.03(s、1H)、7.80(m、1H)、7.70(m、1H)、7.67(m、1H)、7.45、7.41および7.19(m、1H)、4.80(m、1H)、4.02(m、1H)、3.75(m、1H)、3.50(m、1H)、3.27(m、1H)、3.12(m、1H)、2.67(s、3H)、2.20(s、3H)、1.80(m、1H)、1.70(m、1H)、1.35(m、2H)。
実施例DN:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(140mg、72%)を、2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(実施例DM、段階2)(115mg、0.29mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(69mg、0.35mmol)から製造した。化合物を、直接次の段階で用いる。LC/MS(方法i):R
t=2.42分;MS m/z:526[M+H]
+。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(123mg、85%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シアノ−3,7−ジメチル−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(138mg、0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.18分;MS m/z:512[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、8.02(s、1H)、7.80(m、1H)、7.65(m、2H)、7.45および7.39および7.19(m、1H)、4.48(m、1H)、3.57(m、1H)、3.24(m、1H)、3.07(m、1H)、2.82(m、1H)、2.67(s、3H)、2.18(m、4H)、1.95(m、1H)、1.78(m、1H)、1.63(m、1H)、1.17(m、2H)。
実施例DO:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
段階1:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン
CHCl
3の溶液(1.25リットル)を冷却して約0℃とし、2,2,2−トリフルオロ無水酢酸(0.141リットル、1012mmol)を加え、次に3−メチルブタ−2−エンオイルクロライド(0.094リットル、843mmol)を加えた。トリエチルアミン(0.259リットル、1856mmol)を内部温度を約10℃以下に維持するように滴下した(発熱)。添加後、混合物を約0℃で約1時間撹拌し、次にゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水(1リットル)、飽和NaHCO
3(1リットル)、水/ブライン(1:1、500mL)で洗浄し、MgSO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸(1.250リットル)に溶かし、酢酸/アンモニア塩(130g、1687mmol)を加えた。反応フラスコに風船で蓋を施し、混合物を約115℃で終夜加熱した。約20時間後、反応混合物を冷却して約40℃とし、減圧下に濃縮した。得られたシロップを、撹拌しながら水(約2リットル)に投入した。約1時間後、固体を濾取して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(101g、68%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(方法a)R
t=1.59分;MS m/z:178[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、400MHz):δ6.79(s、1H)、6.70(s、1H)、2.34(s、3H)。
段階2:2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
短路の蒸留ヘッドを取り付けた50mLナシ型フラスコに、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(20g、113mmol)を入れた。そのフラスコに、フェニルホスホン酸ジクロライド(19.2mL、135mmol)を加えた。反応混合物を加熱して約160℃とした。約3時間後、反応混合物への圧力をゆっくり低下させて100mbarとし、ヘッド温度約120から130℃で蒸留を開始する。蒸留が大幅に遅くなった時に定期的に、反応混合物に対する圧力を低下させて80mbarとし、浴温を上昇させて約170℃とした。約3時間後、蒸留を停止して、2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(12g、54%)を得た。LC/MS(方法a)R
t=2.4分;MS m/z:196[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):7.79(s、1H)、7.71(s、1H)、2.43(s、3H)。
段階3:tert−ブチル(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カーバメート
2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(35.1g、180mmol)、tert−ブチルカーバメート(42.1g、359mmol)、Pd
2(dba)
3(4.11g、4.49mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−Phos)(4.28g、8.98mmol)および炭酸セシウム(205g、629mmol)を入れたフラスコを排気し、N
2を充填して(3回繰り返した)から、脱気1,4−ジオキサン(350mL)を加えた。混合物を約80℃で約2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcでさらに抽出した(100mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、暗赤色油状物を得た。取得物を、収率100%と仮定して、それ以上精製せずに用いた。LC/MS(方法a)R
t=2.71分;MS m/z:275[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.13(s、1H)、7.90(dt、J=1.3、0.7Hz、1H)、7.34(dd、J=1.3、0.7Hz、1H)、2.38(t、J=0.6Hz、3H)、1.45(s、9H)。
段階4:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
tert−ブチル(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カーバメート(49.6g、180mmol)および塩化水素(4Mジオキサン中溶液)(597mL、2388mmol)の混合物を室温で約2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を濾過した。不溶物をEtOAcで洗浄し、濾液をEtOAcで希釈し、6N HClで抽出した(3回)。水層をDCMで洗浄し(100mLで4回)、Na
2CO
3をゆっくり加えることでpH8に調節した。明黄色固体を濾取し、水で洗浄した。固体をDCMに溶かし、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体を石油エーテルで磨砕し、濾取し、石油エーテルで洗浄し、風乾して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27.7g、88%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(方法a)R
t=1.92分;MS m/z:177[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.72(s、1H)、6.45(s、1H)、6.35(s、2H)、2.20(s、3H)。
段階5:3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(31.4g、179mmol)およびNBS(66.7g、375mmol)のACN(250mL)中混合物を約70℃で約2時間加熱した。反応フラスコに水(約500mL)を加えた。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、約5分間風乾した。固体をDCMに溶かし、水で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体をヘプタンで磨砕し、濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(56.9g、96%)を明黄色固体として得た。LC/MS(方法a)R
t=2.55分;MS m/z:333[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.90(s、2H)、2.53(s、3H)。
段階6:3−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(56.98g、171mmol)のTHF(570mL)中の明橙赤色溶液に約−78℃で、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン中溶液)(68.3mL、171mmol)を滴下した(褐色溶液に変色)。混合物を約−78℃で約45分間撹拌した。LCMSは、ごく部分的な変換を示しており、第2の追加量のBuLi(2.5Mヘキサン中溶液)(20.48mL、51.2mmol)を滴下した。第3の追加量のブチルリチウム(2.5Mヘキサン中溶液)(13.65mL、34.1mmol)を滴下して、生成物への変換を完了させた。反応フラスコに、水20mLを迅速に加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を飽和NH
4ClとEtOAcとの間で分配した。有機層をNaHCO
3で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体をヘプタンで磨砕し、濾取し、ヘプタンで洗浄して、第1の量の生成物オフホワイト固体として(38.9g、85%)を得た。濾液を濃縮乾固させ、ヘプタンを加えた。固体を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、第2の量の生成物を淡黄色固体として得た(1.9g、3%)。LC/MS(方法a)R
t=2.29分;MS m/z:255[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6)δ6.96(s、1H)、6.74(s、1H)、2.32(s、3H)。
段階7:(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
丸底フラスコ中窒素雰囲気下に、エトキシエチン、50%ヘキサン中溶液(100g、710mmol)およびDCM(996mL)を約0℃から5℃で撹拌した。その撹拌溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(113mL、781mmol)を1回で加え、次にビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムヒドリドクロライド(9.16g、35.5mmol)を約0℃から5℃で加えた。その懸濁液(橙赤色)を、約30分かけて徐々に昇温させて室温とした。約10分以内に溶解が起きた。反応混合物を室温で終夜撹拌した(非常に暗い赤色)。反応溶液に、エーテル(2リットル)を加え、溶液を飽和NH
4Cl水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、最小量のDCM(100mL)を加え、溶液を、頂部をCeliteとしたアルミナ層で濾過した。そのアルミナをDCMで洗浄し、濾液溶媒を減圧下に除去して、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(114.9g、82%)を非常に暗い赤色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.05(d、1H)、4.45(d、1H)、3.83(q、2H)、1.30(t、3H)、1.28(s、12H)。
段階8:(E)−3−(2−エトキシビニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
3−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(38.3g、143mmol)、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(56.5g、285mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.960g、4.28mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(XPhos)(4.28g、8.98mmol)および炭酸セシウム(116g、356mmol)を入れたフラスコをN
2で15分間脱気してから、脱気1,4−ジオキサン/H
2O(4:1)320mLを加えた。混合物を約80℃で約2時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、水層をEtOAcでさらに抽出した(50mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。その残留物に、ヘプタンを加え、得られた固体を濾取し、ヘプタンで洗浄して、オフホワイト固体(1.45g)を得た。濾液を再度濃縮乾固させて、粘稠黒色油状物を得て、それを室温で終夜放置した。かなりの固体生成が認められ、固体をヘプタンで希釈し、超音波処理し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、明褐色固体(15.2g、42%)を得た。濾液を濃縮乾固させて、黒色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘプタン30分かけて)によって精製した。生成物を含む分画を濃縮してほぼ乾固させた。固体を濾取し、少量のヘプタンで洗浄し、乾燥させて、第2の量の生成物を明黄色固体として得た(12.7g、35%)。LC/MS(方法l)R
t=1.48分;MS m/z:247[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.82(s、1H)、6.73(d、J=13.1Hz、1H)、6.12(s、2H)、5.45(d、J=13.1Hz、1H)、3.93(q、J=7.0Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.25(t、J=7.0Hz、3H)。
段階9:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(E)−3−(2−エトキシビニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27.9g、113mmol)および酢酸(130mL)の混合物を約100℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、沈殿を濾取し、ACNで洗浄し、乾燥させて、第1の量の生成物を得た。濾液を濃縮して約50mLとし、固体を濾取し、ACNで洗浄し、乾燥させて、第2の量の生成物を得た。両方は同様の純度に見えたことから、合わせた。濾液はなお生成物を含んでおり、確保した。固体をEtOAc約250mLに懸濁させ、加熱還流して溶解させた。ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、ヘプタンを加えた。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させ、生成物をオフホワイト固体として得た(19.8g、87%)。LC/MS(方法l−3)R
t=1.30分;MS m/z:201[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.13−11.98(br、1H)、7.67(t、J=3.1Hz、1H)、7.34(d、J=1.0Hz、1H)、6.63(dd、J=3.5、1.9Hz、1H)、2.59(s、3H)。
段階10:4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%品)(4.35g、109mmol)のDMF(40mL)中懸濁液に約0℃で、N
2下に4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの溶液(19.8g、99mmol)を加えた。加えた後、氷水浴を除去し、混合物を室温で約30分間撹拌した。それを再度冷却して約0℃とし、ベンゼンスルホニルクロライド(13.27mL、104mmol)を滴下した。加えた後、反応を昇温させて室温とし、室温で約1時間撹拌した。
反応液を、飽和NH4Cl溶液100mLを加えることで反応停止し、次に水350mLを加えた。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥機で約70℃で約2日間乾燥させて、オフホワイト固体を得た。固体をEtOAcに溶かし、シリカゲル70gで濾過し、層をEtOAcで洗浄した。濾液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をEtOAc/ヘプタンで磨砕して、第1の量の4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(28.5g、85%)を白色固体として得た。
濾液を濃縮乾固させ、固体をエーテル/ヘプタン(hepatane)で磨砕した。得られた固体を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、第2の量の4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.65g、11%)をオフホワイト固体として得た。LC/MS(方法l−3)Rt=1.84分;MS m/z:341[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.15−8.07(m、3H)、7.75−7.67(m、1H)、7.64−7.56(m、3H)、7.03(d、J=4.1Hz、1H)、2.57(s、3H)。
段階11:tert−ブチル4,6−ジクロロニコチネート
4,6−ジクロロニコチン酸(8.2g、42.7mmol)およびBOC
2O(19.83mL、85mmol)のTHF(100mL)中混合物を室温で撹拌し、DMAP(1.044g、8.54mmol)を溶液に加えた。得られた混合物を約70℃で約1時間撹拌した。サンプルをシリカゲルの上に乗せ、シリカゲルカラムに入れ、5%EtOAc/ヘプタンで溶離した。次の分画を回収して、tert−ブチル4,6−ジクロロニコチネート(10g、94%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3)δ8.76(s、1H)、7.43(s、1H)、1.61(s、9H)。
段階12:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート
tert−ブチル4,6−ジクロロニコチネート(10g、40.3mmol)をTHF(100mL)に溶かし、撹拌し、冷却して約−78℃とした。その溶液に、LDA(22.2mL、44.3mmol)を、温度を約−70℃以下に維持するような速度で加えた。得られた溶液を約−78℃で約10分間撹拌した。次に、ギ酸メチル(4.94mL、81mmol)を溶液に加え、混合物を約−78℃で約30分間撹拌した。混合物を飽和NH
4Clに投入し、EtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。サンプルをシリカゲルに乗せ、2%EtOAc/ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。次の分画を回収して、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(5.0g、収率45%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3)δ10.47(s、1H)、8.7(s、1H)、1.65(s、9H)。
段階13:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例CL、段階1に記載のものと同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネートを、4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6.0g、17.6mmol)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(5.35g、19.4mmol)から製造した。LC/MS(方法l−3)R
t=2.15分;MS m/z:616[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.67(s、1H)、7.95(d、2H)、7.69(m、1H)、7.61(s、1H)、7.55(m、2H)、7.05(s、1H)、7.04(d、1H)、6.92(d、1H)、2.54(s、3H)、1.54(s、9H)。
段階14:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネートを、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(1.51g、2.44mmol)から製造した。LC/MS(方法l−3)R
t=2.33分;MS m/z:600[M+H]
+。
段階15:4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸
tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(334.9mg、0.558mmol)の1,4−ジオキサン(7339μL)中溶液に、水酸化ナトリウム(2M)(1394μL、2.79mmol)を加えた。混合物を約50℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、HCl(1M)で酸性とした。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機抽出液をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(0.23g、100%)を淡褐色固体として得た。LC/MS(方法l−3)R
t=1.02分;MS m/z:404[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.16(s、1H)、8.75(s、1H)、7.29(d、J=0.8Hz、1H)、6.09(dd、J=2.1、1.0Hz、1H)、4.48(s、3H)。
段階16:メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネートを、4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(0.23g、0.567mmol)から製造した。LC/MS(方法l−3)R
t=2.01分;MS m/z:432[M+H]
+。
段階17:4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸を、メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(0.25g、0.578mmol)から製造した。LC/MS(方法l−3)R
t=1.14分;MS m/z:418[M+H]
+。
段階18:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノンを、4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(0.116g、0.278mmol)およびピペリジン−4−オール(0.042g、0.42mmol)から製造した。LC/MS(方法a)R
t=2.28分;MS m/z:501[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.26(s、1H)、7.22(s、1H)、5.81(s、1H)、4.46(m、2H)、4.15(m、1H)、4.04(m、1H)、3.98(s、3H)、3.65−3.45(m、3H)、3.13(m、2H)、2.00(m、1H)、1.87(m、2H)、1.70(m、2H)。
実施例DP:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(814mg、79%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(製造番号47)(800mg、1.75mmol)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(製造番号1)(544mg、2.1mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.69分;MS m/z:646[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.89(m、2H)、7.74(s、1H)、7.69(m、2H)、7.58(m、3H)、7.12(m、1H)、7.03(dd、J=5.9、1.2Hz、1H)、6.74(m、1H)、6.67(d、J=5.9Hz、1H)、3.87(s、3H)、2.40(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(540mg、68%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(811mg、1.38mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.65分;MS m/z:572[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.96(m、2H)、7.88(s、1H)、7.83(m、1H)、7.76(d、J=7.6Hz、1H)、7.68(m、3H)、7.12(m、1H)、5.89(m、1H)、4.61(m、2H)、3.87(s、3H)、2.29(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(408mg、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(540mg、0.94mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.25分;MS m/z:432[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.26(s、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.11(s、1H)、6.73(s、1H)、5.90(s、1H)、4.45(s、2H)、3.87(s、3H)、2.36(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(178mg、42%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(408mg、0.944mmol)から得た。LC/MS(方法j)R
t=2.42分;MS m/z:446[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(s、1H)、6.77(s、1H)、5.59(s、1H)、4.46(s、2H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、2.31(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(170mg、97%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(178mg、0.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.53分;MS m/z:432[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.60(br、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(s、1H)、6.77(s、1H)、5.59(s、1H)、4.45(s、2H)、3.85(s、3H)、2.32(s、3H)。
段階6:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(102mg、96%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(80mg、0.18mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(54mg、0.28mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.68分;MS m/z:571[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.66および7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.42および7.37(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(m、1H)、6.77(m、1H)、5.59および5.56(m、1H)、4.44(m、3H)、3.85および3.84(s、3H)、3.59および3.55(s、3H)、3.25(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.31および2.30(s、3H)、2.24(m、2H)、1.95(m、1H)、1.74(m、1H)、1.58(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階7:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(90mg、89%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(102mg、0.18mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.88分;MS m/z:557[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(m、1H)、7.66および7.65(d、J=8.3Hz、1H)、7.43および7.36(d、J=8.3Hz、1H)、7.34(s、1H)、6.77(m、1H)、5.59および5.56(s、1H)、4.42(m、3H)、3.84(m、3H)、3.26(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.31および2.30(s、3H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.77(m、1H)、1.62(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例DP−1:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(79mg、83%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(80mg、0.18mmol)(実施例DP、段階5)およびモルホリン(19mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.96分;MS m/z:501[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(s、1H)、6.77(s、1H)、5.61(s、1H)、4.42(m、2H)、3.84(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.17(m、2H)、2.32(s、3H)。
実施例DP−2:(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
段階1:(3S,4S)−エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(3S,4S)−エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(166mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(80mg、0.18mmol)(実施例DP、段階5)および(3S,4S)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(108mg、0.52mmol)(製造83)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.80分;MS m/z:585[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.42(m、1H)、7.34(s、1H)、6.77(s、1H)、5.59(m、1H)、4.41(m、2H)、4.08(m、2H)、3.85および3.84(s、3H)、3.16(m、3H)、2.79(m、1H)、2.32(m、3H)、2.27(m、1H)、2.12(m、1H)、1.72(m、2H)、1.16(m、3H)、0.82(m、3H)。
段階2:(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(72mg、46%)を、(3S,4S)−エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(160mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.90分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.25(広い、1H)、7.65(m、1H)、7.41(m、1H)、7.34(s、1H)、6.77(m、1H)、5.58(m、1H)、4.30(m、3H)、3.85および3.84(s、3H)、3.08(m、3H)、2.67(m、1H)、2.32(m、3H)、2.28および2.11(m、1H)、1.65(m、2H)、0.84(m、3H)。
実施例DQ:4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(製造番号48)(200mg、0.54mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それにリチウムジイソプロピルアミド(0.30mL、0.59mmol)を加え、反応混合物を1時間−78℃で撹拌した。tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(製造番号33、段階B)(178mg、0.65mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を反応混合物に加え、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH
4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(262mg、75%)を得た。LC/MS(方法j)R
t=2.75分;MS m/z:702[M−H]
−+CH
3COOH。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.11(m、1H)、7.85(m、2H)、7.72(m、1H)、7.66(d、J=6Hz、1H)、7.55(m、4H)、6.95(m、1H)、6.75(m、1H)、6.66(m、1H)、1.54ppm(s、9H)。
段階2:3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(1.17g、93%)を、tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.42g、2.2mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.81分;MS m/z:570[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.27(m、1H)、8.00(m、2H)、7.80(m、2H)、7.69(m、4H)、5.70(m、1H)、4.55(s、2H)。
段階3:3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(657mg、100%)を、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(870mg、1.52mmol)から製造した。その化合物を、直接次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.48分;MS m/z:432[M+H]
+。
段階4:メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(568mg、81%)を、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(657mg、1.52mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.46分;MS m/z:460[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(m、2H)、7.72(m、1H)、7.23(d、J=1.5Hz、1H)、5.52(m、1H)、4.46(s、2H)、3.89(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階5:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(559mg、1.211mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.3mL)中溶液に、シアン化亜鉛(107mg、0.908mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(140mg、0.121mmol)を加え、反応混合物を120℃でマイクロ波下に1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(200mg、40%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.59分;MS m/z:405[M−H]
−。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=8.18(m、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.73(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(d、J=1.2Hz、1H)、5.67(m、1H)、4.54(s、2H)、3.96(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階6:2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(180mg、94%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(198mg、0.48mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.25分;MS m/z:393[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.60(br、1H)、8.18(m、1H)、7.79(d、J=8.4Hz,、1H)、7.69(d、J=8.4Hz,、1H)、7.50(d、J=1.2Hz、1H)、5.67(m、1H)、4.53(s、2H)、3.96(s、3H)。
段階7:4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(89mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(90mg、0.23mmol)およびモルホリン(23.9mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.69分;MS m/z:462[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.17(s、1H)、7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.50(d、J=1.3Hz、1H)、7.47(d、J=8.1Hz、1H)、5.70(m、1H)、4.50(m、2H)、3.96(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.15(m、2H)。
実施例DP−1:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(79mg、83%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(80mg、0.18mmol)(実施例DP、段階5)およびモルホリン(19mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.96分;MS m/z:501[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(s、1H)、6.77(s、1H)、5.61(s、1H)、4.42(m、2H)、3.84(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.17(m、2H)、2.32(s、3H)。
実施例DP−2:(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
段階1:(3S,4S)−エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(3S,4S)−エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(166mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(80mg、0.18mmol)(実施例DP、段階5)および(3S,4S)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(108mg、0.52mmol)(製造83)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.80分;MS m/z:585[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.42(m、1H)、7.34(s、1H)、6.77(s、1H)、5.59(m、1H)、4.41(m、2H)、4.08(m、2H)、3.85および3.84(s、3H)、3.16(m、3H)、2.79(m、1H)、2.32(m、3H)、2.27(m、1H)、2.12(m、1H)、1.72(m、2H)、1.16(m、3H)、0.82(m、3H)。
段階2:(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、(3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸(72mg、46%)を、(3S,4S)−エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート(160mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.90分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.25(広い、1H)、7.65(m、1H)、7.41(m、1H)、7.34(s、1H)、6.77(m、1H)、5.58(m、1H)、4.30(m、3H)、3.85および3.84(s、3H)、3.08(m、3H)、2.67(m、1H)、2.32(m、3H)、2.28および2.11(m、1H)、1.65(m、2H)、0.84(m、3H)。
実施例DP−3:(3R,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
実施例DP−2と同様の方法で、段階1で(3R,4R)−エチル3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(製造84)を用いて、(3R,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸を製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.90分;MS m/z:557[M+H]
+。
実施例DQ:4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(製造番号48)(200mg、0.54mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それにリチウムジイソプロピルアミド(0.30mL、0.59mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(製造番号33、段階B)(178mg、0.65mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を反応混合物に加え、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH
4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(262mg、75%)を得た。LC/MS(方法j)R
t=2.75分;MS m/z:702[M−H]
−+CH
3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.11(m、1H)、7.85(m、2H)、7.72(m、1H)、7.66(d、J=6Hz、1H)、7.55(m、4H)、6.95(m、1H)、6.75(m、1H)、6.66(m、1H)、1.54ppm(s、9H)。
段階2:3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(1.17g、93%)を、tert−ブチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.42g、2.2mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.81分;MS m/z:570[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.27(m、1H)、8.00(m、2H)、7.80(m、2H)、7.69(m、4H)、5.70(m、1H)、4.55(s、2H)。
段階3:3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(657mg、100%)を、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(870mg、1.52mmol)から製造した。その化合物を、直接次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.48分;MS m/z:432[M+H]
+。
段階4:メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(568mg、81%)を、3−((6−ブロモ−4−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロ安息香酸(657mg、1.52mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.46分;MS m/z:460[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(m、2H)、7.72(m、1H)、7.23(d、J=1.5Hz、1H)、5.52(m、1H)、4.46(s、2H)、3.89(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階5:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル3−((6−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(559mg、1.211mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.3mL)中溶液に、シアン化亜鉛(107mg、0.908mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(140mg、0.121mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波下に120℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から40%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(200mg、40%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.59分;MS m/z:405[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=8.18(m、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.73(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(d、J=1.2Hz、1H)、5.67(m、1H)、4.54(s、2H)、3.96(s、3H)、3.88(s、3H)。
段階6:2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(180mg、94%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(198mg、0.48mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.25分;MS m/z:393[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.60(br、1H)、8.18(m、1H)、7.79(d、J=8.4Hz,、1H)、7.69(d、J=8.4Hz,、1H)、7.50(d、J=1.2Hz、1H)、5.67(m、1H)、4.53(s、2H)、3.96(s、3H)。
段階7:4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A1と同様の手順を用い、4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(89mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(90mg、0.23mmol)およびモルホリン(23.9mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.69分;MS m/z:462[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.17(s、1H)、7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.50(d、J=1.3Hz、1H)、7.47(d、J=8.1Hz、1H)、5.70(m、1H)、4.50(m、2H)、3.96(s、3H)、3.65(m、4H)、3.55(m、2H)、3.15(m、2H)。
実施例DR:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(101mg、83%)を、2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(実施例DQ、段階6)(90mg、0.23mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(66.4mg、0.34mmol)から製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.43分;MS m/z:532[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.17(m、1H)、7.68および7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.51および7.50(s、1H)、7.47および7.40(d、J=8.4Hz、1H)、5.68および5.65(m、1H)、4.47(m、3H)、3.96および3.95(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.25(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.25(m、2H)、1.95(m、1H)、1.75(m、1H)、1.59(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(93mg、95%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−クロロ−6−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(101mg、0.19mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.63分;MS m/z:518[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.09(m、1H)、8.17(s、1H)、7.68および7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(m、1H)、7.46および7.39(d、J=8.4Hz、1H)、5.68および5.66(m、1H)、4.49(m、3H)、3.96および3.95(s、3H)、3.27(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.15(m、2H)、193(m、1H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例DS:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(1.55g、80%)を、7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造番号49)(0.85mg、4.27mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(製造番号1、段階B)(1.27g、.27mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.32分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.89(d、J=8.4Hz、1H)、7.79(m、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(m、1H)、6.74(d、J=3.3Hz、1H)、6.56(d、J=3.3Hz、1H)、5.98(s、2H)、3.88(s、3H)、2.94(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例F、段階3と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(1.44g、96%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(1.55g、3.72mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=1.86分;MS m/z:402[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.8(br、1H)、7.82(d、J=8.3Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.73(d、J=3.3Hz、1H)、6.56(d、J=3.3Hz、1H)、5.97(s、2H)、2.95(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(118mg、88%)を、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.25mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(62.6、0.32mmol)から製造した。LC/MS(方法j)R
t=2.10分;MS m/z:541[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.79(s、1H)、7.70および7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.76(m、1H)、6.57(m、1H)、5.94(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.21(m、1H)、3.03(m、1H)、2.94(s、3H)、2.80(m、1H)、2.28(m、2H)、1.96(m、1H)、1.75(m、1H)、1.59(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(99mg、89%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(114mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法g)R
t=1.85分;MS m/z:527[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(br、1H)、7.79(s、1H)、7.70および7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.76(m、1H)、6.58(m、1H)、5.94(m、2H)、4.46(m、1H)、3.27(m、1H)、3.03(m、1H)、2.94(s、3H)、2.80(m、1H)、2.17(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例DT:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
段階1:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン
CHCl
3の溶液(1.25リットル)を冷却して約0℃とし、2,2,2−トリフルオロ無水酢酸(0.141リットル、1012mmol)を加え、次に3−メチルブタ−2−エンオイルクロライド(0.094L、843mmol)を加えた。トリエチルアミン(0.259リットル、1856mmol)を内部温度を約10℃以下に維持するように滴下した(発熱)。添加後、混合物を約0℃で約1時間撹拌し、次にゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水(1リットル)、飽和NaHCO
3(1リットル)、水/ブライン(1:1、500mL)で洗浄し、MgSO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸(1.250リットル)に溶かし、酢酸/アンモニア塩(130g、1687mmol)を加えた。反応フラスコに風船で蓋を施し、混合物を約115℃で終夜加熱した。約20時間後、反応混合物を冷却して約40℃とし、減圧下に濃縮した。得られたシロップを、撹拌しながら水(約2リットル)に投入した。約1時間後、固体を濾取して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(101g、68%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(方法a)R
t=1.59分;MS m/z:178[M+H]
+。
1H NMR(CDCl
3、400MHz):δ6.79(s、1H)、6.70(s、1H)、2.34(s、3H)。
段階2:2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
短路の蒸留ヘッドを取り付けた50mLナシ型フラスコに、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(20g、113mmol)を入れた。そのフラスコに、フェニルホスホン酸ジクロライド(19.2mL、135mmol)を加えた。反応混合物を加熱して約160℃とした。約3時間後、反応混合物への圧力をゆっくり低下させて100mbarとし、ヘッド温度約120から130℃で蒸留を開始する。蒸留が大幅に遅くなった時に定期的に、反応混合物に対する圧力を低下させて80mbarとし、浴温を上昇させて約170℃とした。約3時間後、蒸留を停止して、2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(12g、54%)を得た。LC/MS(方法a)R
t=2.4分;MS m/z:196[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):7.79(s、1H)、7.71(s、1H)、2.43(s、3H)。
段階3:tert−ブチル(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カーバメート
2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(35.1g、180mmol)、tert−ブチルカーバメート(42.1g、359mmol)、Pd
2(dba)
3(4.11g、4.49mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−Phos)(4.28g、8.98mmol)および炭酸セシウム(205g、629mmol)を入れたフラスコを排気し、N
2を充填して(3回繰り返した)から、脱気1,4−ジオキサン(350mL)を加えた。混合物を約80℃で約2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcでさらに抽出した(100mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、暗赤色油状物を得た。取得物を、収率100%として、それ以上精製せずに用いた。LC/MS(方法a)R
t=2.71分;MS m/z:275[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.13(s、1H)、7.90(dt、J=1.3、0.7Hz、1H)、7.34(dd、J=1.3、0.7Hz、1H)、2.38(t、J=0.6Hz、3H)、1.45(s、9H)。
段階4:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
tert−ブチル(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カーバメート(49.6g、180mmol)および塩化水素(4M 1,4−ジオキサン中溶液)(597mL、2388mmol)の混合物を室温で約2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を濾過した。不溶物をEtOAcで洗浄し、濾液をEtOAcで希釈し、6N HClで抽出した(3回)。水層をDCMで洗浄し(100mLで4回)、Na
2CO
3をゆっくり加えることでpH8に調節した。明黄色固体を濾取し、水で洗浄した。固体をDCMに溶かし、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体を石油エーテルで磨砕し、濾取し、石油エーテルで洗浄し、風乾して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27.7g、88%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(方法a)R
t=1.92分;MS m/z:177[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.72(s、1H)、6.45(s、1H)、6.35(s、2H)、2.20(s、3H)。
段階5:3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(31.4g、179mmol)およびN−ブロモコハク酸イミド(66.7g、375mmol)のACN(250mL)中混合物を約70℃で約2時間加熱した。反応フラスコに水(約500mL)を加えた。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、約5分間風乾した。固体をDCMに溶かし、水で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体をヘプタンで磨砕し、濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(56.9g、96%)を明黄色固体として得た。LC/MS(方法a)R
t=2.55分;MS m/z:333[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.90(s、2H)、2.53(s、3H)。
段階6:3−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(56.98g、171mmol)のTHF(570mL)中の明橙赤色溶液に約−78℃で、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン中溶液)(68.3mL、171mmol)を滴下した(褐色溶液に変色)。混合物を約−78℃で約45分間撹拌した。LC/MSは、ごく部分的な変換を示しており、第2の追加量のBuLi(2.5Mヘキサン中溶液)(20.48mL、51.2mmol)を滴下した。第3の追加量のBuLi(2.5Mヘキサン中溶液)(13.65mL、34.1mmol)を滴下して、生成物への変換を完了させた。反応フラスコに、水20mLを迅速に加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を飽和NH
4ClとEtOAcとの間で分配した。有機層をNaHCO
3で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体をヘプタンで磨砕し、濾取し、ヘプタンで洗浄して、第1の量の生成物オフホワイト固体として(38.9g、85%)を得た。濾液を濃縮乾固させ、ヘプタンを加えた。固体を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、第2の量の生成物を淡黄色固体として得た(1.9g、3%)。LC/MS(方法a)R
t=2.29分;MS m/z:255[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6)δ6.96(s、1H)、6.74(s、1H)、2.32(s、3H)。
段階7:(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
丸底フラスコ中窒素雰囲気下に、エトキシエチン、50%ヘキサン中溶液(100g、710mmol)およびDCM(996mL)を約0℃から5℃で撹拌した。その撹拌溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(113mL、781mmol)を1回で加え、次にビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムヒドリドクロライド(9.16g、35.5mmol)を約0℃から5℃で加えた。その懸濁液(橙赤色)を、約30分かけて徐々に昇温させて室温とした。約10分以内に溶解が起きた。反応混合物を室温で終夜撹拌した(非常に暗い赤色)。反応溶液に、エーテル(2リットル)を加え、溶液を飽和NH
4Cl水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、DCM(100mL)を加え、溶液を、頂部をCelite(R)としたアルミナ層で濾過した。そのアルミナをジクロロメタンで洗浄し、濾液溶媒を減圧下に除去して、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(114.9g、82%)を非常に暗い赤色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.05(d、1H)、4.45(d、1H)、3.83(q、2H)、1.30(t、3H)、1.28(s、12H)。
段階8:(E)−3−(2−エトキシビニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
3−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(38.3g、143mmol)、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(56.5g、285mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.960g、4.28mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(XPhos)(4.28g、8.98mmol)および炭酸セシウム(116g、356mmol)を入れたフラスコをN
2で15分間脱気してから、脱気1,4−ジオキサン/H
2O(4:1)320mLを加えた。混合物を約80℃で約2時間加熱した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、水層をEtOAcでさらに抽出した(50mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。その残留物に、ヘプタンを加え、得られた固体を濾取し、ヘプタンで洗浄して、オフホワイト固体(1.45g)を得た。濾液を再度濃縮乾固させて、粘稠黒色油状物を得て、それを室温で終夜放置した。かなりの固体生成が認められ、固体をヘプタンで希釈し、超音波処理し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、明褐色固体(15.2g、42%)を得た。濾液を濃縮乾固させて、黒色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘプタン30分かけて)によって精製した。生成物を含む分画を濃縮してほぼ乾固させた。固体を濾取し、少量のヘプタンで洗浄し、乾燥させて、第2の量の生成物を明黄色固体として得た(12.7g、35%)。LC/MS(方法l)R
t=1.48分;MS m/z:247[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.82(s、1H)、6.73(d、J=13.1Hz、1H)、6.12(s、2H)、5.45(d、J=13.1Hz、1H)、3.93(q、J=7.0Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.25(t、J=7.0Hz、3H)。
段階9:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(E)−3−(2−エトキシビニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27.9g、113mmol)および酢酸(130mL)の混合物を約100℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、沈殿を濾取し、ACNで洗浄し、乾燥させて、第1の量の生成物を得た。濾液を濃縮して約50mLとし、固体を濾取し、ACNで洗浄し、乾燥させて、第2の量の生成物を得た。両取得物を合わせた。濾液はなお生成物を含んでおり、確保した。固体をEtOAc約250mLに懸濁させ、加熱還流して溶解させた。ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、ヘプタンを加えた。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させ、生成物をオフホワイト固体として得た(19.8g、87%)。LC/MS(方法l)R
t=1.30分;MS m/z:201[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.13−11.98(br、1H)、7.67(t、J=3.1Hz、1H)、7.34(d、J=1.0Hz、1H)、6.63(dd、J=3.5、1.9Hz、1H)、2.59(s、3H)。
段階10:4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%品)(4.35g、109mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中懸濁液に約0℃で、N
2下に4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの溶液(19.8g、99mmol)を加えた。加えた後、氷水浴を除去し、混合物を室温で約30分間撹拌した。それを再度冷却して約0℃とし、ベンゼンスルホニルクロライド(13.27mL、104mmol)を滴下した。加えた後、反応を昇温させて室温とし、約1時間撹拌した。反応液を、飽和NH
4Cl溶液100mLを加えることで反応停止し、次に水350mLを加えた。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥機で約70℃で約2日間乾燥させて、オフホワイト固体を得た。固体をEtOAcに溶かし、シリカゲル70gで濾過し、層をEtOAcで洗浄した。濾液をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をEtOAc/ヘプタンで磨砕して、第1の量の4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(28.5g、85%)を白色固体として得た。濾液を濃縮乾固させ、固体をエーテル/ヘプタン(hepatane)で磨砕した。得られた固体を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、第2の量の4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.65g、11%)をオフホワイト固体として得た。LC/MS(方法l)R
t=1.84分;MS m/z:341[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.15−8.07(m、3H)、7.75−7.67(m、1H)、7.64−7.56(m、3H)、7.03(d、J=4.1Hz、1H)、2.57(s、3H)。
段階11:tert−ブチル4,6−ジクロロニコチネート
4,6−ジクロロニコチン酸(8.2g、42.7mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(19.83mL、85mmol)のTHF(100mL)中混合物を室温で撹拌し、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(1.044g、8.54mmol)を溶液に加えた。得られた混合物を約70℃で約1時間撹拌した。サンプルをシリカゲルの上に乗せ、シリカゲルカラムに入れ、5%EtOAc/ヘプタンで溶離した。次の分画を回収して、tert−ブチル4,6−ジクロロニコチネート(10g、94%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3)δ8.76(s、1H)、7.43(s、1H)、1.61(s、9H)。
段階12:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート
tert−ブチル4,6−ジクロロニコチネート(10g、40.3mmol)をTHF(100mL)に溶かし、撹拌し、冷却して約−78℃とした。その溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(22.2mL、44.3mmol)を、温度を約−70℃以下に維持するような速度で加えた。得られた溶液を約−78℃で約10分間撹拌した。次に、ギ酸メチル(4.94mL、81mmol)を溶液に加え、混合物を約−78℃で約30分間撹拌した。混合物を飽和NH
4Clに投入し、EtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。サンプルをシリカゲルに乗せ、2%EtOAc/ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。次の分画を回収して、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(5.0g、収率45%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3)δ10.47(s、1H)、8.7(s、1H)、1.65(s、9H)。
段階13:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例CL、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネートを、4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(6.0g、17.6mmol)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(5.35g、19.4mmol)から製造した。LC/MS(方法l)R
t=2.15分;MS m/z:616[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.67(s、1H)、7.95(d、2H)、7.69(m、1H)、7.61(s、1H)、7.55(m、2H)、7.05(s、1H)、7.04(d、1H)、6.92(d、1H)、2.54(s、3H)、1.54(s、9H)。
段階14:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネートを、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(1.51g、2.44mmol)から製造した。LC/MS(方法l−3)R
t=2.33分;MS m/z:600[M+H]
+。
段階15:4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸
tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(334.9mg、0.558mmol)の1,4−ジオキサン(7339μL)中溶液に、水酸化ナトリウム(2M)(1394μL、2.79mmol)を加えた。混合物を約50℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、HCl(1M)で酸性とした。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機抽出液をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(0.23g、100%)を淡褐色固体として得た。LC/MS(方法l−3)R
t=1.02分;MS m/z:404[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.16(s、1H)、8.75(s、1H)、7.29(d、J=0.8Hz、1H)、6.09(dd、J=2.1、1.0Hz、1H)、4.48(s、3H)。
段階16:メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネートを、4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(0.23g、0.567mmol)から製造した。LC/MS(方法l)R
t=2.01分;MS m/z:432[M+H]
+。
段階17:4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸を、メチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(0.25g、0.578mmol)から製造した。LC/MS(方法l)R
t=1.14分;MS m/z:418[M+H]
+。
段階18:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノンを、4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(0.116g、0.278mmol)およびピペリジン−4−オール(0.042g、0.42mmol)から製造した。LC/MS(方法a)R
t=2.28分;MS m/z:501[M+H]
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.26(s、1H)、7.22(s、1H)、5.81(s、1H)、4.46(m、2H)、4.15(m、1H)、4.04(m、1H)、3.98(s、3H)、3.65−3.45(m、3H)、3.13(m、2H)、2.00(m、1H)、1.87(m、2H)、1.70(m、2H)。
実施例DU:1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート
5mL丸底フラスコ中、窒素下に、4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(200mg、0.93mmol)(製造80)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(281mg、1.02mmol)(製造番号33、段階B)のDCM(3mL)中溶液を、DCM(1.25mL)2,2,2−TFA(0.11mL、1.39mmol)およびトリエチルシラン(0.44mL、2.79mmol)中溶液を冷却したもの(氷浴)に、温度を5℃以下に維持しながら滴下した(黄色から褐色に着色)。0℃で20分後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水、次に飽和NaHCO
3水溶液および最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた褐色樹脂状物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して(15gカラム、溶離液シクロヘキサン/EtOAc95:5から80/20)、tert−ブチル2,4−ジクロロ(水素化ナトリウム(42.1mg、1.054mmol)を少量ずつ加えた)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾエート(266mg、56%)を無色樹脂状物として得た。LC/MS(方法j):R
t=2.69分;MS m/z:474[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ10.96(m、1H)、7.63(s、2H)、7.13(s、1H)、6.77(s、1H)、6.32(m、1H)、4.59(s、2H)、2.77(s、3H)、1.55(s、9H)。
段階2:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート(383mg、74%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾエート(476mg、1.0mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.90分;MS m/z:488[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.64(s、2H)、7.23(s、1H)、6.81(s、1H)、6.39(s、1H)、4.59(s、2H)、3.62(s、3H)、2.78(s、3H)、1.55(s、9H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)メチル)安息香酸褐色固体として(335mg、99%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾエート(381mg、0.78mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.01分;MS m/z:432[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ13.58(広い、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、1H)、7.64(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.81(s、1H)、6.37(s、1H)、4.60(s、2H)、3.61(s、3H)、2.78(s、3H)。
段階4:メチル1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]ピペリジン−4−カルボキシレート(104mg、63%)を、2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]安息香酸(125mg)およびメチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(67mg、0.38mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.74分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ7.62(d、J=8.3Hz、1H)、7.41および7.34(d、J=8.3Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.80(s、1H)、6.40および6.38(s、1H)、4.57(m、2H)、4.35(m、1H)、3.60(m、6H)、3.33(m、1H)、3.03(m、2H)、2.77(s、3H)、2.68(m、1H)、1.99(m、1H)、1.78(m、1H)、1.53(m、2H)。
段階5:1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]ピペリジン−4−カルボン酸(85mg、83%)を、メチル1−[2,4−ジクロロ−3−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]ピペリジン−4−カルボキシレート(103mg、0.18mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.93分;MS m/z:543[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、400MHz):δ=7.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.40および7.34(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.81(s、1H)、6.39および6.36(s、1H)、4.57(m、2H)、4.35(m、1H)、3.62および3.61(s、3H)、3.32(m、1H)、3.08(m、1H)、2.95(m、1H)、2.77(s、3H)、2.55(m、1H)、1.94(m、1H)、1.79(m、1H)、1.50(m、2H)。
実施例DV:2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例DU段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(544mg、79%)を、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(250mg、1.255mmol)(製造番号51、段階C)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミル−ピリジン−3−カルボキシレート(381mg、1.38mmol)(実施例DO、段階12)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.89分;MS m/z:459[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=11.26(s、1H)、8.71(s、1H)、7.51(s、1H)、7.05(s、1H)、6.68(m、1H)、4.62(s、2H)、2.82(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(353mg、70%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(490mg、1.07mmol)およびヨウ化メチル(80μL、1.28mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=2.67分;MS m/z:473[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ8.73(s、1H)、7.62(s、1H)、7.10(s、1H)、6.74(s、1H)、4.61(s、2H)、3.70(s、3H)、2.82(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階3:4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボン酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボン酸(281mg、91%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(350mg、0.739mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=1.63分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ13.99(広い、1H)、8.76(s、1H)、7.62(s、1H)、7.10(s、1H)、6.71(s、1H)、4.62(s、2H)、3.70(s、3H)、2.83(s、3H)。
段階4:メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(87mg、73%)を、4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボン酸(90mg、0.216mmol)およびメチル2−(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(46mg、0.237mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=2.01分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ8.46および8.39(s、1H)、7.62(s、1H)、7.10(s、1H)、6.76および6.71(s、1H)、4.50(m、3H)、3.71(s、3H)、3.60および3.57(s、3H)、3.44(m、1H)、3.07(m、1H)、2.82(m、4H)、2.29(m、2H)、1.98(m、1H)、1.77(m、1H)、1.62(brs、1H)、1.17(m、2H)。
段階5:2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸(71mg、83%)を、メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(85mg、0.15mmol)から得た。LC/MS(方法g):R
t=1.82分;MS m/z:542[[M+H]
+。
1H NMR((DMSO−d
6、400MHz):δ8.45および8.39(s、1H)、7.61(s、1H)、7.09(s、1H)、6.75および7.71(s、1H)、4.54(m、3H)、3.71(s、3H)、3.40(m、1H)、3.06(m、1H)、2.82(s、4H)、2.15(m、2H)、1.93(m、1H)、1.79(m、1H)、1.64(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例DW:2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:エチル3,5−ジクロロ−4−[[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例DU段階1と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−[[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(444mg、68%)を、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(250mg、1.255mmol)(製造番号51、段階C)およびエチル3,5−ジクロロ−4−ホルミル−ピリジン−2−カルボキシレート(343mg、1.381mmol)(製造番号37、段階D)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.67分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ11.28(s、1H)、8.75(s、1H)、7.52(s、1H)、7.06(s、1H)、6.66(m、1H)、4.64(s、2H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、2.82(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階2:エチル3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(190mg、47%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−[[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(390mg、0.90mmol)およびヨウ化メチル(79μL、1.27mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=2.32分;MS m/z:445[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ8.76(s、1H)、7.62(s、1H)、7.10(s、1H)、6.72(s、1H)、4.63(s、2H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、3.70(s、3H)、2.82(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階3:3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸(195mg、収率100%、橙赤色固体)を、エチル3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(190mg、0.427mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.62分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ8.60(s、1H)、7.62(s、1H)、7.10(s、1H)、6.64(s、1H)、4.59(s、2H)、3.70(s、3H)、2.82(s、3H)。
段階4:メチル2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(72mg、67%)を、3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸(81mg、0.194mmol)およびメチル2−(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(53mg、0.272mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=2.05分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=8.72(s、1H)、7.63(s、1H)、7.10(s、1H)、6.69(s、1H)、4.60(s、2H)、4.46(m、1H)、3.70(s、3H)、3.58(s、3H)、3.28(m、1H)、3.05(m、1H)、2.81(m、4H)、2.29(m、2H)、1.99(m、1H)、1.78(m、1H)、1.61(m、1H)、1.16(m、2H)。
段階5:2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸(62mg、89%)を、メチル2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(70mg、0.126mmol)から得た。LC/MS(方法g):R
t=1.83分;MS m/z:542[[M+H]
+。
1H NMR((DMSO−d
6、400MHz):δ8.72(s、1H)、7.62(s、1H)、7.10(s、1H)、6.69(s、1H)、4.60(s、2H)、4.46(m、1H)、3.70(s、3H)、3.28(m、1H)、3.04(m、1H)、2.82(s、4H)、2.16(m、2H)、1.95(m、1H)、1.80(m、1H)、1.62(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例DX:2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:エチル3,5−ジクロロ−4−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例DU、段階1と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(185mg、59%)を、4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(150mg、0.697mmol、(製造80)およびエチル3,5−ジクロロ−4−ホルミル−ピリジン−2−カルボキシレート(190mg、0.767mmol)(製造番号37、段階D)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.68分;MS m/z:447[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ11.05(s、1H)、8.75(s、1H)、7.14(s、1H)、6.78(s、1H)、6.49(s、1H)、4.60(s、2H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、2.77(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階2:エチル3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、エチル3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(210mg、79%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(185mg、0.41mmol)およびヨウ化メチル(26μL、0.41mmol)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.82分;MS m/z:461[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=8.76(s、1H)、7.25(s、1H)、6.82(s、1H)、6.56(s、1H)、4.60(s、2H)、4.40(q、J=6.9Hz、2H)、3.62(s、3H)、2.73(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階3:3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸(180mg、84%)を、エチル3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボキシレート(210mg、0.45mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.26分;MS m/z:433[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ8.70(s、1H)、7.25(s、1H)、6.82(m、1H)、6.52(s、1H)、4.58(s、2H)、3.62(s、3H)、2.77(s、3H)。
段階4:メチル2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(110mg、41%)を、3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸(180mg、0.416mmol)およびメチル2−(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(89mg、0.457mmol)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.65分;MS m/z:572[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=8.72(s、1H)、7.25(s、1H)、6.82(s、1H)、6.53(s、1H)、4.57(s、2H)、4.46(m、1H)、3.62(s、3H)、3.58(s、3H)、3.27(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、4H)、2.29(m、2H)、1.99(m、1H)、1.76(m、1H)、1.60(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階5:2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸44mg、80%)を、メチル2−[1−[3,5−ジクロロ−4−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(55mg、0.096mmol)から得た。LC/MS(方法g):R
t=1.86分;MS m/z:558[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、400MHz):δ12.11(s、1H)、8.72(s、1H)、7.25(s、1H)、6.82(s、1H)、6.53(s、1H)、4.57(s、2H)、4.46(m、1H)、3.62(s、3H)、3.27(m、1H)、3.05(m、1H)、2.84(m、1H)、2.77(m、3H)、2.18(m、2H)、1.96(m、1H)、1.80(m、1H)、1.63(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例DY:2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例DU段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(100mg、45%)を、4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(100mg、0.465mmol)(製造80)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミル−ピリジン−3−カルボキシレート(141mg、0.511mmol)(実施例DO、段階12)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.89分;MS m/z:475[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ11.03(s、1H)、8.70(s、1H)、7.13(s、1H)、6.77(m、1H)、6.80(s、1H)、4.58(s、2H)、2.77(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(145mg、収率92%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(135mg、0.28mmol)およびヨウ化メチル(18μL、0.284mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=2.68分;MS m/z:489[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=8.72(s、1H)、7.24(s、1H)、6.81(s、1H)、6.57(s、1H)、4.58(s、2H)、3.62(s、3H)、2.77(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階3:4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボン酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボン酸(135mg、収率74%)をtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−[[4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(140mg、0.286mmol)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.32分;MS m/z:433[M+H]
+。
段階4:メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート
実施例A段階6と同様の手順を用い、2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(60mg、収率32%)を、4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボン酸(135mg、0.312mmol)およびメチル2−(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(66.4mg、0.343mmol)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.63分;MS m/z:572[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=8.45および8.38(s、1H)、7.24(s、1H)、6.81(s、1H)、6.59および6.54(s、1H)、4.54(m、3H)、3.62(s、3H)、3.60および3.57(s、3H)、3.41(m、1H)、3.07(m、1H)、2.81(m、4H)、2.29(m、2H)、1.99(m、1H)、1.78(m、1H)、1.61(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階5:2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸(43mg、78%)を、メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[[1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(55mg、0.09mmol)から得た。LC/MS(方法g):R
t=1.85分;MS m/z:558[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、400MHz):δ=12.11(広い、1H)、8.45および8.38(s、1H)、7.24(s、1H)、6.81(s、1H)、6.59および6.54(s、1H)、4.55(m、3H)、3.63(s、3H)、3.38(m、1H)、3.07(m、1H)、2.79(m、4H)、2.18(m、2H)、1.96(m、1H)、1.79(m、1H)、1.64(m、1H)、1.16(m、2H)。
実施例DZ:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(2.95g、7.74mmol)(製造59)のACN(78mL)中溶液に、炭酸カリウム(2.139g、15.47mmol)、ヨウ化カリウム(1.2g、7.74mmol)、および2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェノール(2.3g、7.74mmol)(製造85)を加えた。反応混合物を50℃で45分間撹拌した。反応混合物をH
2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を精製して、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドールtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(3.6g、80%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=3.07分
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.59(d、J=8.6Hz、1H)、7.54(d、J=8.6Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.17(s、1H)、6.81(d、J=16.3Hz、1H)、6.33(dt、J=16.3、4.8Hz、1H)、5.03(m、2H)、2.6(s、3H)、1.54(s、9H)。
段階2:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3(2H)−イリデン)メチル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロパ−1−エン−1−イル)ベンゾエート(500mg、0.85mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム(260mg、0.937mmol)、炭酸ナトリウム(226mg、2.129mmol)、ギ酸ナトリウム(57.9mg、0.852mmol)およびビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(17.67mg、0.068mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0%から10%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3(2H)−イリデン)メチル)ベンゾエート(240mg、45%)を黄色油状物として得た。それを次の段階で粗取得物のまま用いた。LC/MS(方法j):R
t=2.88分
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.67(m、2H)、7.21(s、1H)、7.15(s、1H)、6.92(m、1H)、5.01(m、2H)、2.62(s、3H)、1.56(s、9H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)安息香酸(100mg、61%)を、粗tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)ベンゾエート(115mg、0.25mmol)から製造した。それを次の段階で粗取得物のまま用いた。LC/MS(方法i):R
t=2.55分;MS m/z:401[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ13.59(広い、1H)、7.83(s、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.26(s、1H)、4.55(s、2H)、2.83(s、3H)。
段階4:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(54mg、50%)を、粗2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)安息香酸(66mg、0.16mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(48mg、0.25mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.73分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.82(s、1H)、7.65および7.63(d、J=8.3Hz、1H)、7.35(m、3H)、4.45(m、3H)、3.59および3.57(s、3H)、3.36(m、1H)、3.02(m、1H)、2.82(s、3H)、2.75(m、1H)、2.27(m、2H)、1.90(m、1H)、1.73(m、1H)、1.58(m、1H)、1.14(m、2H)。
段階5:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(25mg、50%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(52mg、0.09mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.93分;MS m/z:528[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.11(m、1H)、7.82(s、1H)、7.64および7.63(d、J=8.3Hz、1H)、7.35(m、3H)、4.51(m、3H)、3.28(m、1H)、3.02(m、1H)、2.79(m、4H)、2.17(m、2H)、1.92(m、1H)、1.77(m、1H)、1.62(m、1H)、1.13(m、2H)。
実施例EA:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾエートおよびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾエート(120mg、4%)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾエート(870mg、43%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(600mg、2.8mmol)(製造番号42)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート(1.3g、4.2mmol)(製造番号44)から製造した。tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾエート.LC/MS(方法j):R
t=2.55分;MS m/z:487[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.20(s、1H)、7.91(d、J=8.4Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、2.88(s、3H)、2.51(s、3H)、1.55(s、9H)。tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾエート.LC/MS(方法j):R
t=2.61分;MS m/z:487[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.24(s、1H)、7.97(d、J=8.4Hz、1H)、7.79(d、J=8.4Hz、1H)、7.33(s、1H)、3.07(s、3H)、2.31(s、3H)、1.55(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)安息香酸(100mg、83%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾエート(110mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.76分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.19(m、1H)、7.96(d、J=8.4Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、1H)、2.88(s、3H)、2.49(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(64mg、42%)を、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)安息香酸(115mg、0.27mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(67mg、0.35mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.58分;MS m/z:570[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.21(s、1H)、7.91(s、1H)、7.72(m、1H)、7.56(m、1H)、4.7(m、1H)、3.59(m、4H)、3.21(m、1H)、3.09(m、2H)、2.89(m、3H)、2.82(m、1H)、2.48(m、1H)、2.29(m、2H)、1.99(m、1H)、1.74(m、1H)、1.64(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(53mg、86%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(63mg、0.11mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.86分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ=12.11(広い、1H)、8.21(m、1H)、7.91(s、1H)、7.73(m、1H)、7.63および7.55(m、1H)、4.47(m、1H)、3.27(m、1H)、3.09(m、1H)、2.85(m、4H)、2.47(m、3H)、2.18(m、2H)、1.95(m、1H)、1.78(m、1H)、1.65(m、1H)、1.18(m、2H)。
実施例EB:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)安息香酸(145mg、86%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾエート(190mg、0.39mmol)(実施例EA、段階1)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.42分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=8.26(s、1H)、8.04(d、J=8.4Hz、1H)、7.79(d、J=8.4Hz、1H)、7.33(s、1H)、3.09(s、4H)、2.32(s、3H)。
段階2:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(125mg、63%)を、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)安息香酸(140mg、0.32mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(82mg、0.42mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.62分;MS m/z:570[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.26(s、1H)、7.70(m、2H)、7.33(s、1H)、4.46(m、1H)、3.56(m、3H)、3.29(m、1H)、3.08(s、4H)、2.81(m、1H)、2.28(m、5H)、1.99(m、1H)、1.75(m、1H)、1.60(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階3:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(102mg、87%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(120mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.89分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ=12.12(広い、1H)、8.26(s、1H)、7.70(m、2H)、7.33(s、1H)、4.46(m、1H)、3.28(m、1H)、3.08(m、4H)、2.80(m、1H)、2.31(m、4H)、2.11(m、1H)、1.94(m、1H)、1.79(m、1H)、1.62(m、1H)、0.15(m、2H)。
実施例EC:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテートおよびメチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例DD、段階1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(115mg、8.5%)およびメチル2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]アセテート(350mg、26%)を、7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(500mg、2.5mmol)(製造78)およびメチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.4g、3.2mmol)(製造53)から製造した。メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート.LC/MS(方法i):R
t=2.51分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.14(s、1H)、8.06(s、1H)、7.61および7.60(d、J=8.3Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.45および7.37(d、J=8.3Hz、1H)、6.06および6.07(s、2H)、4.44(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.20(m、1H)、3.03(m、1H)、2.97(s、3H)、2.78(m、1H)、2.50(s、3H)、2.27(m、2H)、1.95(m、1H)、1.74(m、1H)、1.57(m、1H)、1.13(m、2H)。メチル2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]アセテート.LC/MS(方法i):R
t=2.47分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.55および8.53(s、1H)、8.01(s、1H)、7.66(m、1H)、7.51および7.43(d、J=8.26Hz、1H)、7.22(s、1H)、5.97(s、2H)、4.45(m、1H)、3.59および3.58(s、3H)、3.28(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.50(m、3H)、2.27(m、2H)、1.96(m、1H)、1.76(m、1H)、1.57(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(113mg、97%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(119mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.73分;MS m/z:528[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(s、1H)、8.14(s、1H)、8.06(s、1H)、7.61および8.60(d、J=8.3Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.45および7.37(d、J=8.3Hz、1H)、6.08および7.07(s、2H)、4.44(m、1H)、3.21(m、1H)、3.02(m、1H)、2.97(s、3H)、2.78(m、1H)、2.16(m、2H)、1.92(m、1H)、1.76(m、1H)、1.59(m、1H)、1.12(m、2H)。
実施例ED:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(76mg、64%)を、メチル2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[7−メチル−5−(トリフルオロメチル)インダゾール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]アセテート(121mg、0.22mmol)(実施例EC、段階1)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.70分;MS m/z:528[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.13(広い、1H)、8.55および8.53(s、1H)、8.01(s、1H)、7.67および7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.51および7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(s、1H)、597(m、2H)、4.47(m、1H)、3.31(m、4H)、3.03(m、1H)、2.80(m、1H)、2.17(m、2H)、1.93(m、1H)、1.76(m、1H)、1.60(m、1H)、1.17(m、2H)。
実施例EE:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
実施例FE、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(149mg、63%)を、1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボアルデヒド(100mg、0.41mmol)(製造79)およびtert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート(153mg、0.62mmol)((製造番号33、段階A)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.72分;MS m/z:489[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.93(s、1H)、7.56(m、2H)、7.24(s、1H)、6.95(d、J=5.7Hz、1H)、6.35(d、J=5.7Hz、1H)、3.96(s、3H)、2.88(s、3H)、1.55(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、50℃で加熱して、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)安息香酸(66mg、61%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(149mg、0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.39分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=13.50(広い、1H)、7.89(s、1H)、7.65(m、2H)、7.19(s、1H)、4.80(s、2H)、3.92(s、3H)、2.85(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(110mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.24mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(69.6mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.62分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.89(s、1H)、7.59および7.56(d、J=8.3Hz、1H)、7.35および7.27(d、J=8.3Hz、1H)、7.19(s、1H)、4.77(m、2H)、4.47(m、1H)、3.91および3.90(s、3H)、3.59および3.57(s、3H)、3.28(m、1H)、3.05(m、1H)、2.85(s、3H)、2.78(m、1H)、2.27(m、2H)、1.97(m、1H)、1.77(m、1H)、1.60(m、1H)、1.14(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(71mg、67%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(105mg、0.19mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.78分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.10(広い、1H)、7.88(s、1H)、7.58および7.57(d、J=8.3Hz、1H)、7.36および7.28(d、J=8.3Hz、1H)、7.19(s、1H)、4.78(m、2H)、4.48(m、1H)、3.91および3.90(s、3H)、3.25(m、1H)、3.04(m、1H)、2.85(s、3H)、2.79(m、1H)、2.17(m、2H)、1.93(m、1H)、1.76(m、1H)、1.62(m、1H)、1.13(m、2H)。
実施例EF:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DD、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾエート(1.44g、86%)を、3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(800mg、4mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(1.5g、5.2mmol)(製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.55分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ8.17(m、1H)、7.94(d、J=8.9Hz、1H)、7.77(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(d、J=8.9Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H)、5.82(s、2H)、3.84(s、3H)、2.45(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸(1.22g、88%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾエート(1.44g、3.45mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.23分;MS m/z:403[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.69(br、1H)、8.19(m、1H)、7.96(d、J=8.8Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.73(d、J=8.8Hz、1H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、5.83(s、2H)、2.47(s、3H)。
段階3:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階6および実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(104mg、79%)を、2,4−ジクロロ−3−((3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.25mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.71分;MS m/z:528[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、8.19(s、1H)、94(d、J=9.0Hz、1H)、7.72(d、J=9.0Hz、1H)、7.61および7.60(d、J=8.3Hz、1H)、7.33−7.44および7.37(d、J=8.3Hz、1H)、5.80(m、2H)、4.45(m、1H)、3.20(m、1H)、3.02(m、1H)、2.78(m、1H)、2.47および2.46(ds、3H)、2.16(m、2H)、1.92(m、1H)、1.76(m、1H)、1.59(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例EG:2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(336mg、62%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(製造番号61)(280mg、1.22mmol)およびtert−ブチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(498mg、1.46mmol)(製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.82分;MS m/z:446[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.87(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.93(s、1H)、6.48(s、1H)、5.86(s、2H)、3.88(s、3H)、2.88(s、3H)、2.11(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(272mg、85%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(332mg、0.7mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.53分;MS m/z:432[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.65(広い、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.93(m、1H)、6.47(s、1H)、5.86(s、2H)、2.88(s、3H)、2.11(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(100mg、76%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.2mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(90mg、0.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.68分;MS m/z:571[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69および7.67(d、J=8.3Hz、1H)、7.52(d、J=8.3Hz、0.5H)、7.45(d、J=8.3Hz、0.5H)、7.26(s、1H)、6.93(s、1H)、6.50および6.47(s、1H)、5.80(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.28(m、1H)、2.08(m、1H)、2.87(s、3H)、2.80(m、1H)、2.26(m、2H)、2.12(s、3H)、1.97(m、1H)1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例1、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(78mg、83%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(96mg、0.16mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.96分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、7.69および7.68(d、J=8.3Hz、1H)、7.52(d、J=8.3Hz、0.5H)、7.46(d、J=8.3Hz、0.5H)、7.26(s、1H)、6.93(s、1H)、6.50および6.46(s、1H)、5.82(m、2H)、4.46(m、1H)、3.27(m、1H)、3.04(m、1H)、2.87(s、3H)、2.82(m、1H)、2.18(m、2H)、2.12(s、3H)、1.94(m、1H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.17(m、2H)。
実施例EH:2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)インドール−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(330mg、40%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(製造61)(415mg、1.81mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート(513mg、1.65mmol)(製造番号44)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.71分;MS m/z:502[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.98(d、J=8.4Hz、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.27(m、1H)、7.21(s、1H)、2.69(s、3H)、2.16(d、J=1.3Hz、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(280mg、96%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(330mg、0.65mmol)から製造した。LC/MS(方法k):R
t=2.56分;MS m/z:446[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.9(広い、1H)、8.04(d、J=8.4Hz、1H)、7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.28(s、1H)、7.18(d、J=1.2Hz、1H)、2.69(s、3H)、2.16(d、J=1.2Hz、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(93mg、71%)を、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(100mg、0.22mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(87mg、0.44mmol)から製造した。LC/MS(方法k):R
t=2.70分;MS m/z:585[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.79(m、1H)、7.85(m、1H)、7.45(s、1H)、7.25(s、1H)、7.35および7.31および7.09(s、1H)、4.47(m、1H)、3.59(m、3H)、3.24(m、1H)、3.07(m、1H)、2.83(m、1H)、2.68(s、3H)、2.25(m、2H)、2.18(m、3H)、1.99(m、1H)、1.76(m、1H)、1.59(m、1H)、1.12(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(48mg、55%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(90mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.95分;MS m/z:571[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.11(広い、1H)、7.79(m、1H)、7.65(m、1H)、7.43(広い、1H)、7.37および7.31および7.10(m、1H)、7.27(広い、1H)、4.47(m、1H)、3.57(m、1H)、3.24(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.68(s、3H)、2.15(m、5H)、1.95(m、1H)、1.78(m、1H)、1.65(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例EI:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(141mg、77%)を、5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(68mg、0.34mmol)およびメチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(製造53)(192mg、0.44mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.60分;MS m/z:543[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69(m、2H)、7.56(m、1H)、7.50および7.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.15(m、2H)、6.54(m、1H)、5.62(m、2H)、4.45(m、1H)、3.59および3.58(s、3H)、3.20(m、1H)、3.01(m、1H)、2.79(m、1H)、2.27(m、2H)、1.97(m、1H)、1.75(m、1H)、1.57(m、1H)、1.13(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(75mg、58%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(132mg、0.24mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.77分;MS m/z:529[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、7.66(m、2H)、7.56(s、1H)、7.50および7.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.14(m、2H)、6.54(m、1H)、5.62(m、2H)、4.45(m、1H)、3.23(m、1H)、3.02(m、1H)、2.78(m、1H)、2.16(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.59(m、1H)、1.13(m、2H)。
実施例EJ:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(910mg、69%)を、7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(製造番号64)(600mg、2.8mmol)およびtert−ブチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(914mg、3.07mmol)(製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.34分;MS m/z:432[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.88(d、J=8.4Hz、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.37(s、1H)、6.94(s、1H)、6.67(d、J=3.3Hz、1H)、6.45(d、J=3.3Hz、1H)、5.93(s、2H)、3.88(s、3H)、2.90(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(840mg、91%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(900mg、2.08mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.85分;MS m/z:418[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.78(広い、1H)、7.82(d、J=8.4Hz、1H)、7.70(d、J=8.4Hz、1H)、7.37(s、1H)、6.94(s、1H)、6.66(d、J=3.3Hz、1H)、6.45(d、J=3.3Hz、1H)、5.92(s、2H)、2.90(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(240mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(200mg、0.48mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(111mg、0.57mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.14分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70および7.71(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.45(d、J=8.3Hz、1H)、7.37(s、1H)、6.94(s、1H)、6.69(m、1H)、6.46(m、1H)、5.89(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.26(m、1H)、3.03(m、1H)、2.99(s、3H)、2.79(m、1H)、2.27(m、2H)、1.97(m、1H)、1.75(m、1H)、1.57(m、1H)、1.05−1.27(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸A−1668537.0
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(150mg、67%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(230mg、0.41mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.88分;MS m/z:543[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.08(m、1H)、7.69(m、1H)、7.53および7.45(d、J=8.1Hz、1H)、7.37(s、1H)、6.93(s、1H)、6.69および6.68(d、J=8.1Hz1H)、6.46(m、1H)、5.89(m、2H)、4.46(m、1H)、3.29(m、1H)、3.03(m、1H)、2.89(s、3H)、2.80(m、1H)、2.15(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.60(m、1H)、1.12(m、2H)。
実施例EK:2−(1−(2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(製造64)(200mg、0.93mmol)のACN(4mL)中溶液に、炭酸セシウム(454mg、1.4mmol)およびメチル3−(クロロメチル)−2,4−ジメチルベンゾエート(227mg、1.1mmol)(製造番号54)を加え、反応混合物を70℃で終夜撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%から20%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、メチル2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(300mg、64%)を得た。LC/MS(方法j):R
t=2.37分;MS m/z:392[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.71(d、J=7.9Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.29(d、J=7.9Hz、1H)、6.92(s、1H)、6.46(d、J=3.3Hz、1H)、6.39(d、J=3.3Hz、1H)、5.73(m、2H)、3.82(s、3H)、2.93(s、3H)、2.36(s、3H)、2.29(s、3H)。
段階2:2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(245mg、84%)を、メチル2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(292mg、0.75mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.89分;MS m/z:378[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.01(広い、1H)、7.70(d、J=7.9Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.25(d、J=7.9Hz、1H)、6.92(s、1H)、6.47(d、J=3.3Hz、1H)、6.38(d、J=3.3Hz、1H)、5.71(s、2H)、2.93(s、3H)、2.38(s、3H)、2.28(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(135mg、90%)を、2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(110mg、0.29mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(68mg、0.35mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.08分;MS m/z:517[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.35(s、1H)、7.20(m、1H)、7.16および7.08(d、J=9Hz、1H)、6.91(s、1H)、6.49(m、1H)、6.40(m、1H)、5.68(s、2H)、4.52(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.27(m、1H)、2.97(m、1H)、2.92(s、3H)、2.76(m、1H)、2.30(m、2H)、2.24(s、3H)、2.10および2.05(s、3H)、1.92(m、1H)、1.75(m、1H)、1.55(m、1H)、1.12(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(115mg、85%)を、メチル2−(1−(2,4−ジメチル−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(130mg、0.25mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.84分;MS m/z:503[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ11.90(br、1H)、7.35(s、1H)、7.22および7.21(d、J=7.7Hz、1H)、7.16および7.09(d、J=7.7Hz、1H)、6.91(s、1H)、6.49(m、1H)、6.40(m、1H)、5.68(m、2H)、4.51(m、1H)、3.27(m、1H)、2.98(m、1H)、2.92(s、3H)、2.75(m、1H)、2.25(s、3H)、2.16(m、2H)、2.10および2.05(s、3H)、1.92(m、1H)、1.74(m、1H)、1.53(m、1H)、1.05(m、2H)。
実施例EL:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(840mg、88%)を、7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(製造64)(600mg、2.8mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(フルオロカルボニル)ベンゾエート(631mg、2mmol)(製造55)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.74分;MS m/z:488[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.99(d、J=8.4Hz、1H)、7.82(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.41(d、J=3.8Hz、1H)、7.27(m、1H)、6.84(d、J=3.8Hz、1H)、2.69(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(705mg、97%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(807mg、1.65mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.77分;MS m/z:432[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.90(広い、1H)、8.03(d、J=8.6Hz、1H)、7.81(d、J=8.6Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.38(d、J=3.8Hz、1H)、7.27(m、1H)、6.84(d、J=3.8Hz、1H)、2.70(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(240mg、82%)を、2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(200mg、0.48mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(111mg、0.57mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.14分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70および7.71(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.45(d、J=8.3Hz、1H)、7.37(s、1H)、6.94(s、1H)、6.69(m、1H)、6.46(m、1H)、5.89(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.26(m、1H)、3.03(m、1H)、2.99(s、3H)、2.79(m、1H)、2.27(m、2H)、1.97(m、1H)、1.75(m、1H)、1.57(m、1H)、1.05−1.27(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(150mg、67%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(230mg、0.41mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.88分;MS m/z:543[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.08(m、1H)、7.69(m、1H)、7.53および7.45(d、J=8.1Hz、1H)、7.37(s、1H)、6.93(s、1H)、6.69および6.68(d、J=8.1Hz1H)、6.46(m、1H)、5.89(m、2H)、4.46(m、1H)、3.29(m、1H)、3.03(m、1H)、2.89(s、3H)、2.80(m、1H)、2.15(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.60(m、1H)、1.12(m、2H)。
実施例EM:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(300mg、47%)を、5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール(製造65)(280mg、1.42mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(423mg、1.42mmol)(製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.63分;MS m/z:414[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.87(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.17(s、1H)、7.10(t、J=75Hz、1H)、6.81(m、1H)、6.61(d、J=3.1Hz、1H)、6.39(d、J=3.1Hz、1H)、5.90(s、2H)、3.88(s、3H)、2.87(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(270mg、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(295mg、0.7mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.29分;MS m/z:400[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.74(広い、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.70(d、J=8.4Hz、1H)、7.17(m、1H)、7.10(t、J=75Hz、1H)、6.80(m、1H)、6.60(m、1H)、6.39(m、1H)、5.89(s、2H)、2.87(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(120mg、83%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.25mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(53mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.50分;MS m/z:539[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.69および7.68(dd、J=8.3Hz、1H)、7.52および7.44(d、J=8.3Hz、1H)、7.17(m、1H)、7.10(t、J=75Hz、1H)、6.80(m、1H)、6.63(m、1H)、6.40(m、1H)、5.87(m、2H)、4.46(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.26(m、1H)、3.03(m、1H)、2.88(s、3H)、2.81(m、1H)、2.28(m、2H)、1.97(m、1H)、1.75(m、1H)、1.56(m、1H)、1.13(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(105mg、85%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(120mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.71分;MS m/z:525[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ11.13(広い、1H)、7.69および7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.52および7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.17(m、1H)、7.10(t、J=75Hz1H)、6.80(m、1H)、6.63(m、1H)、6.40(m、1H)、5.87(m、2H)、4.47(m、1H)、3.29(m、1H)、3.06(m、1H)、2.86(s、3H)、2.81(m、1H)、2.17(m、2H)、1.93(m、1H)、1.78(m、1H)、1.61(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例EN:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(610mg、68%)を、5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール(製造66)(400mg、2.28mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(680mg、2.28mmol)(製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.84分;MS m/z:392[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(d、J=8.4Hz、1H)、7.10(m、1H)、6.75(m、2H)、6.38(m、1H)、5.76(m、2H)、3.87(s、3H)、1.98(m、1H)、0.92(m、2H)、0.66(m、2H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(602mg、97%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(610mg、1.55mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.49分;MS m/z:378[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.77(d、J=8.4Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.10(m、1H)、6.76(m、2H)、6.38(m、1H)、5.75(s、2H)、1.98(m、1H)、0.93(m、2H)、0.67(m、2H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(115mg、84%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.26mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(102mg、0.52mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.69分;MS m/z:517[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.67および7.65(d、J=8.3Hz、1H)、7.48および7.40(d、J=8.3Hz、1H)、7.10(m、1H)、6.80(m、1H)、6.74および6.69(s、1H)、6.39(m、1H)、5.69−5.73(m、2H)、4.45(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.28(m、1H)、3.02(m、1H)、2.77(m、1H)、2.27(m、2H)、1.98(m、2H)、1.75(m、1H)、1.57(m、1H)、1.17(m、2H)、0.90(m、2H)、0.66(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(114mg、99%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(115mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.88分;MS m/z:503[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、7.66および7.64(d、J=8.4Hz、1H)、7.49および7.41(d、J=8.4Hz、1H)、7.10(m、1H)、6.80(m、1H)、6.73および6.70(s、1H)、6.40(m、1H)、5.73(m、2H)、4.46(m、1H)、3.25(m、1H)、3.02(m、1H)、2.78(m、1H)、2.17(m、2H)、1.94(m、2H)、1.76(m、1H)、1.59(m、1H)、1.13(m、2H)、0.90(m、2H)、0.66(m、2H)。
実施例EO:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(1.05g、94%)を、5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール(製造66)(400mg、2.28mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(フルオロカルボニル)ベンゾエート(1g、3.4mmol)(製造55)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.89分;MS m/z:448[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.98(d、J=9Hz、1H)、7.79(d、J=9Hz、1H)、7.28(d、J=3.8Hz、1H)、7.21(s、1H)、6.99(m、1H)、5.76(s、1H)、2.05(m、1H)、1.56(m、9H)、0.99(m、2H)、0.75(m、2H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(834mg、91%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(1g、2.3mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.23分;MS m/z:392[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.86(広い、1H)、8.03(d、J=9Hz、1H)、7.79(d、J=9Hz、1H)、7.25(m、2H)、6.97(m、1H)、6.76(m、1H)、2.05(m、1H)、0.99(m、2H)、0.75(m、2H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(107mg、79%)を、2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(100mg、0.25mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(74mg、0.38mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.50分;MS m/z:531[[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=8.13−7.14(m、4H)、7.02−6.74(m、2H)、4.45(m、1H)、3.62−3.56(m、3H)、3.26−3.15(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.28(m、2H)、1.99(m、2H)、1.76(m、1H)、1.60(m、1H)、1.15(m、2H)、0.97(m、2H)、0.73(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(80mg、77%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(5−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(107mg、0.2mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.72分;MS m/z:517[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ12.04(広い、1H)、8.12−7.16(m、4H)、7.00−6.73(m、2H)、4.45(m、1H)、3.56(m、1H)、3.22(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.19(m、1H)、2.05(m、1H)、1.95(m、1H)、1.78(m、1H)、1.63(m、1H)、1.13(m、2H)、0.99(m、2H)、0.75(m、2H)。
実施例EP:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(324mg、69%)を、7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造67)(225mg、1.1mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(350mg、1.1mmol)(製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.81分;MS m/z:420[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.85(m、2H)、7.72(d、J=8.4Hz、1H)、7.38(m、1H)、7.07(d、J=3.3Hz、1H)、6.71(m、1H)、5.88(s、2H)、3.87(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(299mg、97%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾエート(320mg、0.76mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.47分;MS m/z:406[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.73(広い、1H)、7.85(s、1H)、7.82(d、J=8.3Hz、1H)、7.70(J=8.3Hz、1H)、7.39(m、1H)、7.06(d、J=3.3Hz、1H)、6.71(m、1H)、5.88(s、2H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(103mg、77%)を、2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.26mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(71mg、0.36mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.67分;MS m/z:545[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.86(s、1H)、7.68および7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.50および7.43(d、J=8.3Hz、1H)、7.38(m、1H)、7.08(m、1H)、6.72(m、1H)、5.84(m、2H)、4.45(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.28(m、1H)、3.02(m、1H)、2.77(m、1H)、2.27(m、2H)、1.96(m、1H)、1.76(m、1H)、1.56(m、1H)、1.14(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(84mg、83%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(103mg、0.17mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.87分;MS m/z:531[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.11(br、1H)、7.86(s、1H)、7.68および6.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.51および7.43(d、J=8.3Hz、1H)、7.38(m、1H)、7.08(m、1H)、6.72(m、1H)、5.84(m、2H)、4.45(m、1H)、3.27(m、1H)、3.02(m、1H)、2.80(m、1H)、2.17(m、2H)、1.92(m、1H)、1.76(m、1H)、1.59(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例EQ:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチネート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチネート(1.36g、63%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造番号43)(0.95g、4.46mmol)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(クロロカルボニル)ニコチネート(2.07g、6.68mmol)(製造56)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.81分;MS m/z:487[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ9.01(s、1H)、7.82(s、1H)、7.62(s、1H)、7.56(s、1H)、2.73(s、3H)、2.22(s、3H)、1.59(s、9H)。
段階2:4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチン酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチン酸(1.48g、100%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチネート(1.36g、2.79mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.30分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ14.20(広い、1H)、9.04(s、1H)、7.82(s、1H)、7.62(s、1H)、7.54(s、1H)、2.73(s、3H)、2.22(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(280mg、42%)を、4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチン酸(500mg、1.16mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(337mg、1.74mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.48分;MS m/z:570[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.70(m、1H)、7.83(s、1H)、7.72および7.50(m、1H)、7.61(s、1H)、4.47(m、1H)、3.72(m、1H)、3.60(m、3H)、3.10(m、1H)、2.86(m、1H)、2.71(s、3H)、2.31(m、2H)、2.23(s、3H)、2.00(m、1H)、1.77(m、1H)、1.64(m、1H)、1.18(m、2H)。
段階4:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(176mg、64%)を、メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(278mg、0.48mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.86分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.11(広い、1H)、8.70(m、1H)、7.83(s、1H)、7.72および7.50(m、1H)、7.62(s、1H)、4.47(m、1H)、3.73および3.45(m、1H)、3.10(m、1H)、2.85(m、1H)、2.71(s、3H)、2.23(s、3H)、2.17(m、2H)、1.96(m、1H)、1.75(m、1H)、1.66(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例ER:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチネート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチネート(85mg、28%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造番号43)(100mg、0.47mmol)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ニコチネート(167mg、0.47mmol)(製造57)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.66分;MS m/z:473[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.82(s、1H)、7.69(s、1H)、7.23(s、1H)、6.74(s、1H)、5.90(s、2H)、2.91(s、3H)、2.18(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチン酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチン酸(80mg、70%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチネート(85mg、0.18mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.30分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ14.14(広い、1H)、8.85(s、1H)、7.69(s、1H)、7.23(s、1H)、6.72(s、1H)、5.91(s、2H)、2.91(s、3H)、2.18(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(60mg、60%)を、4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチン酸(70mg、0.17mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(41.8mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.58分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.56および8.49(s、1H)、7.69(s、1H)、7.23(s、1H)、6.76および6.73(s、1H)、5.88(m、2H)、4.46(m、1H)、3.50および3.57(s、3H)、3.40(m、1H)、3.07(m、1H)、2.90(s、3H)、2.84(m、1H)、2.29(s、2H)、2.19(s、3H)、1.99(m、1H)、1.76(m、1H)、1.60(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階4:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例O、段階4と同様の手順を用い、2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(36mg、70%)を、メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(50mg、0.09mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.80分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、8.56および8.49(s、1H)、7.69(s、1H)、7.23(s、1H)、6.75および6.73(s、1H)、5.87(m、2H)、4.48(m、1H)、3.40(m、1H)、3.07(m、1H)、2.90(s、3H)、2.83(m、1H)、2.19(m、5H)、1.95(m、1H)、1.80(m、1H)、1.63(m、1H)、1.17(m、2H)。
実施例ES:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(684mg、72%)を、7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(製造番号49)(400mg、2mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート(684mg、2.2mmol)(製造番号44)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.61分;MS m/z:472[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.00(d、J=8.4Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.48(d、J=4.0Hz、1H)、6.92(d、J=4.0Hz、1H)、2.74(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(595mg、99%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾエート(684mg、1.5mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.68分;MS m/z:416[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.91(広い、1H)、8.06(d、J=8.4Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.82(d、J=8.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.45(d、J=3.8Hz、1H)、6.92(d、J=3.8Hz、1H)、2.74(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(118mg、88%)を、2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)安息香酸(100mg、0.24mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(93mg、0.48mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.58分;MS m/z:555[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.93(m、1H)、7.82および7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.72−7.35(m、3H)、6.93(m、1H)、4.45(m、1H)、3.56(m、4H)、3.06(m、1H)、2.81(m、1H)、2.72(s、3H)、2.28(m、2H)、1.99(m、1H)、1.69−1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.18(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(99mg、84%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(118mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.86分;MS m/z:541[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.16(広い、1H)、7.93(m、1H)、7.81および7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.72−7.36(m、3H)、6.93(m、1H)、4.47(m、1H)、3.55および3.24(m、1H)、3.06(m、1H)、2.81(m、1H)、2.72(s、3H)、2.18(m、2H)、1.95(m、1H)、1.77(m、1H)、1.63(m、1H)、1.16(m、2H)。
実施例ET:(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(101mg、67%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(製造68)(66mg、0.31mmol)および(2,4−ジクロロ−3−(クロロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(105mg、0.34mmol)(製造番号11)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.68分;MS m/z:486[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.87(s、1H)、7.73(d、J=8.4Hz、1H)、7.55(d、J=8.4Hz、1H)、6.83(m、1H)、5.96(d、J=15Hz、1H)、5.89(d、J=15Hz、1H)、3.64(m、4H)、3.54(m、2H)、3.19(m、2H)、3.08(s、3H)、2.20(m、3H)。
実施例EU:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(600mg、74%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(製造68)(300mg、1.4mmol)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(417mg、1.4mmol)((製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.60分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.90(d、J=8.4Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、6.82(s、1H)、5.96(s、2H)、3.88(s、3H)、3.09(s、3H)、2.19(s、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸(610mg、99%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(600mg、1.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.23分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.86(s、1H)、7.70(d、J=8.4Hz、1H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、6.78(s、1H)、5.93(s、2H)、3.09(s、3H)、2.18(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(225mg、73%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸(230mg、0.55mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(117mg、0.60mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.46分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.87(s、1H)、7.72および7.71(d、J=8.3Hz、1H)、7.54および7.47(d、J=8.3Hz、1H)、6.82および6.80(s、1H)、5.92(m、2H)、4.44(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.27(m、1H)、3.08(s、3H)、3.02(m、1H)、2.81(m、1H)、2.28(m、2H)、2.20(s、3H)、1.99(m、1H)、1.72(m、1H)、1.57(m、1H)、1.14(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(130mg、59%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(225mg、0.40mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.63分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.09(広い、1H)、7.87(s、1H)、7.71および7.70(d、J=8.3Hz、1H)、7.55および7.53(d、J=8.3Hz、1H)、6.82および6.79(s、1H)、5.92(m、2H)、4.46(m、1H)、3.25(m、1H)、3.08(s、3H)、3.03(m、1H)、2.80(m、1H)、2.20(s、3H)、2.15(m、2H)、1.94(m、1H)、1.76(m、1H)、1.61(m、1H)、1.12(m、2H)。
実施例EV:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾエート
実施例DJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾエート(690mg、68%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(製造68)(350mg、1.6mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(クロロカルボニル)ベンゾエート(911mg、2.94mmol)(製造番号44)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.80分;MS m/z:487[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.05(s、1H)、8.03(d、J=8.4Hz、1H)、7.84(d、J=8.4Hz、1H)、7.57(m、1H)、2.92(s、3H)、2.24(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)安息香酸(370mg、52%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾエート(690mg、1.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.19分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.08(d、J=8.4Hz、1H)、8.05(s、1H)、7.84(d、J=8.4Hz、1H)、7.55(d、J=1.3Hz、1H)、2.93(s、3H)、2.24(d、J=1.3Hz、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(85mg、58%)を、2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)安息香酸(100mg、0.23mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(49mg、0.25mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.45分;MS m/z:570[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.05(s、1H)、7.83(m、1H)、7.67(m、1.5H)、7.48(m、0.5H)、4.46(m、1H)、3.60(m、3H)、3.28(m、1H)、3.06(m、1H)、2.91(s、3H)、2.82(m、1H)、2.30(m、2H)、2.25および2.24(s、3H)、1.98(m、1H)、1.77(m、1H)、1.62(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(48mg、57%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(85mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.73分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.05(s、1H)、7.82(m、1H)、7.70(m、1.5H)、7.47(m、0.5H)、3.60(m、1H)、3.25(m、1H)、3.09(m、1H)、2.92(s、3H)、2.84(m、1H)、2.25(s、3H)、2.17(m、2H)、1.94(m、1H)、1.77(m、1H)、1.65(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例EW:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート
実施例DH、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(579mg、96%)を、3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(300mg、1.4mmol)(製造69)およびメチル3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゾエート(417mg、1.4mmol)(製造番号1、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.56分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.89(d、J=8.0Hz、1H)、7.76(d、J=8.0Hz、1H)、7.46(s、1H)、6.92(m、1H)、5.91(s、2H)、3.88(s、3H)、2.96(s、3H)、2.19(m、3H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸(545mg、97%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(579mg、1.34mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.23分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.70(広い、1H)、7.85(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(s、1H)、6.92(m、1H)、5.90(s、2H)、2.96(s、3H)、2.19(m、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(86mg、64%)を、2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.24mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(93mg、0.48mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.44分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=7.71および7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.45(s、1H)、6.93および6.91(m、1H)、5.87(m、2H)、4.44(m、1H)、3.59および3.57(s、3H)、3.31(m、1H)、3.05(m、1H)、2.95(s、3H)、2.79(m、1H)、2.28(m、2H)、2.20(m、3H)、1.97(m、1H)、1.75(m、1H)、1.57(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(64mg、80%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(81mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.20分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.18(広い、1H)、7.70および7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.53および7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.45(s、1H)、6.94および6.91(s、1H)、5.87(m、2H)、4.46(m、1H)、3.28(m、1H)、3.03(m、1H)、2.94(s、3H)、2.79(m、1H)、2.20(m、3H)、2.13(m、2H)、1.92(m、1H)、1.76(m、1H)、1.61(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例EX:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(1.92g、76%)を、N−(4−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.7g、4.3mmol)(製造70)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(1.2g、4.7mmol)(製造番号1)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.41分;MS m/z:587[M−H]
−+CH
3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.01(d、J=8.8Hz、1H)、7.90(m、2H)、7.69(m、3H)、7.58(m、3H)、7.04(d、J=5.8Hz、1H)、6.88(s、1H)、6.73(d、J=5.8Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.57(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(10459453−791−001)
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.74g、85%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(1.9g、3.6mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.74分;MS m/z:513[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.14(d、J=8.9Hz、1H)、7.99(m、2H)、7.82(m、2H)、7.86(m、4H)、6.05(s、1H)、4.62(s、2H)、3.87(s、3H)、2.46(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.13g、83%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.72g、3.3mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.38分;MS m/z:373[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.63(s、1H)、7.77(d、J=8.4Hz、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.31(s、2H)、6.03(m、1H)、4.48(s、2H)、3.87(s、3H)、2.53(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.1g、94%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.1g、2.95mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.48分;MS m/z:387[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(d、J=8.1Hz、1H)、7.72(d、J=8.1Hz、1H)、7.49(d、J=8.6Hz、1H)、7.40(d、J=8.6Hz、1H)、5.75(s、1H)、4.48(s、2H)、3.90(s、3H)、3.88(s、3H)、2.48(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(1.01g、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.1g、2.81mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.15分;MS m/z:373[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.71(広い、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.49(d、J=8.8Hz、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、1H)、5.75(s、1H)、4.47(s、2H)、3.89(s、3H)、2.49(s、3H)。
段階6:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(80mg、66%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.27mmol)およびモルホリン(28mg、0.32mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.60分;MS m/z:442[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.68(d、J=8.1Hz、1H)、7.49(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、1H)、7.40(d、J=8.1Hz、1H)、5.77(s、1H)、4.44(m、2H)、3.89(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.19(m、2H)、2.49(s、3H)。
実施例EY:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(150mg、84%)を、2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(130mg、0.35mmol)(実施例EX、段階5)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(81mg、0.42mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.33分;MS m/z:512[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.66および7.64(d、J=8.3Hz、1H)、7.43(m、3H)、5.76および7.72(s、1H)、4.46(m、3H)、3.89(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.30(m、1H)、3.04(m、1H)、2.80(m、1H)、2.49および2.47(s、3H)、2.27(m、2H)、1.96(m、1H)、1.75(m、1H)、1.59(m、1H)、1.14(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(122mg、88%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((5−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(140mg、0.27mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.56分;MS m/z:498[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、7.66および7.64(d、J=8.4Hz、1H)、7.42(m、3H)、5.76および5.72(s、1H)、4.47(m、3H)、3.89および3.88(s、3H)、3.28(m、1H)、3.05(m、1H)、2.78(m、1H)、2.49および2.47(s、3H)、2.14(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.62(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例EZ:(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
実施例CJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(870mg、44%)を、4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.08g、3.31mmol)(製造71)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(900mg、3.27mmol)(製造番号33、段階B)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.70分;MS m/z:658[M−H]
−+CH3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.99(s、1H)、7.87(m、2H)、7.73(m、1H)、7.54(m、5H)、6.97(s、1H)、6.76(s、1H)、6.67(s、1H)、1.54(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(565mg、60%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(1g、1.76mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.30分;MS m/z:526[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.68(広い、1H)、8.14(m、1H)、8.02(m、2H)、7.80(m、2H)、7.69(m、3H)、7.55(m、1H)、5.71(m、1H)、4.57(m、2H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(416mg、53%)を、2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(465mg、0.9mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.42分;MS m/z:386[M−H]
−。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(268mg、73%)を、2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(342mg、0.87mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.85分;MS m/z:416[M+H]
+。
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(d、J=8.9Hz、1H)、7.73(d、J=8.9Hz、1H)、7.67(dd、J=1.7、0.8Hz、1H)、7.13(d、J=1.7Hz、1H)、5.52(m、1H)、4.47(m、2H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(165mg、51%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(265mg、0.63mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.53分;MS m/z:402[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.68(広い、1H)、7.76(d、J=8.6Hz、1H)、7.68(d、J=8.6Hz、1H)、7.67(m、1H)、7.14(d、J=1.7Hz、1H)、5.53(m、1H)、4.46(s、2H)、3.88(s、3H)。
段階6:(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A1と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(39mg、52%)を、2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(80mg、0.16mmol)およびモルホリン(27.7mg、0.32mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.96分;MS m/z:471[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.66(m、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、1H)、7.13(d、J=1.5Hz、1H)、5.55(m、1H)、4.43(m、2H)、3.87(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.20(m、2H)。
実施例FA:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(32mg、47%)を、2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(63mg、0.12mmol)(実施例EZ、段階5)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(96mg、0.5mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.69分;MS m/z:541[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.66(m、2H)、7.44および7.37(d、J=8.3Hz、1H)、7.13(m、1H)、5.52(m、1H)、4.44(m、3H)、3.87および3.86(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.23(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.25(m、2H)、1.86(m、1H)、1.77(m、1H)、1.59(m、1H)、1.14(m、2H)。
段階2:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(17mg、57%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(30mg、0.055mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.87分;MS m/z:527[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.13(広い、1H)、7.66(m、2H)、7.44および7.37(d、J=8.4Hz、1H)、7.13(m、1H)、5.53(m、1H)、4.44(m、3H)、3.87および3.86(s、3H)、3.24(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.15(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例FB:2−((2,4−ジクロロ−5−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
段階1:エチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ニコチネート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、エチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ニコチネート(4.46g、41%)を、N−(5−シアノ−2−ヨード−3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(7.91g、19.8mmol)(製造番号18)およびエチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネート(6.53g、23.82mmol)(製造番号38)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.40分;MS m/z:544[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.70(s、1H)、8.24(s、1H)、7.89(m、2H)、7.71(m、1H)、7.56(m、3H)、7.07(s、1H)、6.93(s、2H)、4.37(q、J=7.1Hz、2H)、2.45(s、3H)、1.33(t、J=7.1Hz、3H)。
段階2:エチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、エチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(3.6g、83%)を、エチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ニコチネート(4.46g、8.19mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.71分;MS m/z:528[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.84(s、1H)、8.35(s、1H)、8.05(m、2H)、7.78(m、1H)、7.68(m、2H)、7.48(m、1H)、6.34(s、1H)、4.62(s、2H)、4.37(q、J=7.1Hz、2H)、2.33(s、3H)、1.34(t、J=7.1Hz、3H)。
段階3:4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(3.1g、100%)を、エチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(3.55g、6.73mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.85分;MS m/z:360[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.67(s、1H)、8.63(s、1H)、7.63(s、1H)、7.09(s、1H)、6.08(s、1H)、4.47(s、2H)、2.39(s、3H)。
段階4:メチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(1.05g、31%)を、4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(3.1g、8.61mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.35分;MS m/z:388[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.84(s、1H)、7.93(s、1H)、7.12(s、1H)、5.87(s、1H)、4.50(s、2H)、3.92(s、3H)、3.91(ds、3H)、2.34(s、3H)。
段階5:4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(870mg、86%)を、メチル4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(1.05g、2.7mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.87分;MS m/z:374[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.74(s、1H)、7.92(s、1H)、7.12(s、1H)、5.84(s、1H)、4.49(s、2H)、3.91(s、3H)、2.34(s、3H)。
段階6:2−((2,4−ジクロロ−5−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、2−((2,4−ジクロロ−5−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(20mg、15%)を、4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(100mg、0.27mmol)および2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(49mg、0.35mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.60分;MS m/z:497[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.48(s、1H)、7.92(s、1H)、7.12(s、1H)、5.86(m、1H)、4.47(m、2H)、3.90(s、3H)、3.75(m、4H)、3.48(m、2H)、3.24(m、2H)、2.35(s、3H)、1.74(m、2H)、1.56(m、4H)。
実施例FC:2−((2,4−ジクロロ−5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例A、段階6と同様の手順を用い、2−((2,4−ジクロロ−5−(4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)メチル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(54mg、38%)を、4,6−ジクロロ−5−((6−シアノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(100mg、0.27mmol)および4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン(49mg、0.35mmol)(実施例FB、段階5)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.56分;MS m/z:497[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.51および8.44(s、1H)、7.92(s、1H)、7.12(s、1H)、5.88および5.83(s、1H)、4.46(m、7H)、3.90(s、3H)、3.43(m、1H)、3.07(m、1H)、2.71(m、2H)、2.35および2.33(s、3H)、1.91(m、1H)、1.69(m、1H)、1.54(m、1H)、1.02(m、2H)。
実施例FD:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例CJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(732mg、45%)を、6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(857mg、2.84mmol)(製造72)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(939mg、3.41mmol)(製造番号33、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.71分;MS m/z:634[M−H]
−+CH
3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.90(m、2H)、7.67(m、1H)、7.57(m、4H)、7.31(m、1H)、7.01(m、1H)、6.71(m、1H)、6.53(s、1H)、6.46(m、1H)、3.78(s、3H)、2.30(s、3H)、1.54(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(638mg、100%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(730mg、1.27mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.44分;MS m/z:504[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.65(広い、1H)、7.92(m、2H)、7.75(m、2H)、7.66(m、3H)、7.47(m、1H)、6.71(m、1H)、5.67(s、1H)、4.56(s、2H)、3.81(s、3H)、2.20(s、3H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸を、2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(55mg、1.1mmol)から製造し、粗取得物のまま次の段階で用いた。LC/MS(方法i):R
t=2.11分;MS m/z:364[M+H]
+。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(500mg、100%)を、粗2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.53分;MS m/z:392[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.77(d、J=7.8Hz、1H)、7.70(d、J=7.8Hz、1H)、6.81(m、1H)、6.43(m、1H)、5.41(m、1H)、4.40(s、2H)、3.88(s、3H)、3.77(s、3H)、3.76(s、3H)、2.22(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(305mg、62%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(509mg、1.3mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.20分;MS m/z:378[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.59(広い、1H)、7.73(d、J=8.3Hz、1H)、7.65(d、J=8.3Hz、1H)、6.81(d、J=2.0Hz、1H)、6.43(m、1H)、5.42(m、1H)、4.39(s、2H)、3.77(s、3H)、3.76(s、3H)、2.23(s、3H)。
段階6:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(83mg、61%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.26mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(102mg、0.53mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.37分;MS m/z:517[M+H]
+1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.64および7.62(d、J=8.3Hz、1H)、7.41および7.34(d、J=8.3Hz、1H)、6.81(s、1H)、6.43(m、1H)、5.42および5.39(s、1H)、4.41(m、3H)、3.77(s、6H)、3.59および3.57(s、3H)、3.27(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.28(m、2H)、2.22および2.21(s、3H)、1.86−2.05(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階7:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(55mg、68%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(80mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.13分;MS m/z:503[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ=12.08(s、1H)、7.64および7.62(d、J=8.3Hz、1H)、7.41および7.34(d、J=8.3Hz、1H)、6.80(s、1H)、6.43(s、1H)、5.43および5.40(s、1H)、4.36(m、3H)、3.77(s、6H)、3.27(m、1H)、3.04(m、1H)、2.80(m、1H)、2.21および2.21(s、3H)、2.14(m、2H)、1.95(m、1H)、1.79(m、1H)、1.61(m、1H)、1.16(m、2H)。
実施例FE:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート(125mg、0.507mmol)(製造番号33、段階A)のTHF(1.5mL)中溶液をアルゴン下に冷却して−78℃とし、それにリチウムジイソプロピルアミド(0.230mL、0.461mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(113mg、0.461mmol)(製造番号73)のTHF中溶液(1.5mL)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO
3溶液で反応停止し、EtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(156mg、69%)を得た。LC/MS(方法i):R
t=2.76分;MS m/z:492[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(s、1H)、7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.61(d、J=8.3Hz、1H)、7.15(dd、J=10.7、0.7Hz、1H)、6.73(d、J=5.4Hz、1H)、6.59(d、J=5.6Hz、1H)、6.13(s、1H)、3.90(s、3H)、1.55(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(43mg、100%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(50mg、0.1mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.43分;MS m/z:420[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.50(広い、1H)、7.83(s、1H)、7.77(d、J=8.9Hz、1H)、7.68(d、J=8.9Hz、1H)、7.12(dd、J=10.4、0.7Hz、1H)、5.69(d、J=0.7Hz、1H)、4.51(s、2H)、3.97(s、3H)。
段階3:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A1と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(48mg、60%)を、2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(60mg、0.14mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(41mg、0.21mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.58分;MS m/z:559[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.83(s、1H)、7.66および7.65(d、J=8.2Hz、1H)、7.45および7.38(d、J=8.2Hz、1H)、7.12(d、J=10.2Hz、1H)、5.72および5.68(s、1H)、4.47(m、3H)、3.97(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.27(m、1H)、3.05(m、1H)、2.81(m、1H)、2.26(m、2H)、1.95(m、1H)、1.75(m、1H)、1.56(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階4:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(40mg、86%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((4−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(46mg、0.08mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.83分;MS m/z:545[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ=12.14(広い、1H)、7.82(s、1H)、7.66および7.65(d、J=8.2Hz、1H)、7.45および7.38(d、J=8.2Hz、1H)、7.12(d、J=10.3Hz、1H)、5.72および5.68(s、1H)、4.47(m、3H)、3.97および3.96(s、3H)、3.24(m、1H)、3.04(m、1H)、2.80(m、1H)、2.15(m、2H)、1.93(m、1H)、1.79(m、1H)、1.60(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例FF:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
実施例CJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(807mg、36%)を、6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.2g、3.6mmol)(製造番号ZZ−24)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(1g、3.97mmol)(製造番号33、段階B)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.77分;MS m/z:670[M−H]
−+CH
3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.88(m、2H)、7.68(m、1H)、7.56(m、5H)、7.23(t、J=73Hz、1H)、6.98(m、2H)、6.69(s、1H)、6.58(s、1H)、2.37(s、3H)、1.54(s、9H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(666mg、100%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(655mg、1mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.92分;MS m/z:540[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.6(広い、1H)、7.94(m、2H)、7.76(m、3H)、7.66(m、3H)、7.24(t、J=74.3Hz、1H)、6.94(s、1H)、5.80(s、1H)、4.58(s、2H)、2.26(s、3H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(456mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(616mg、1.1mmol)から製造した。粗取得物を、精製せずに次の段階で用いた。LC/MS(方法j):R
t=1.53分;MS m/z:400[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=11.05(s、1H)、7.45(s、2H)、7.21(m、1H)、6.99(t、J=75.1Hz、1H)、6.85(s、1H)、6.51(s、1H)、5.73(s、1H)、4.31(s、2H)、2.24(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(350mg、72%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(456mg、1.1mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.10分;MS m/z:428[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.78(d、J=8.2Hz、1H)、7.70(d、J=8.2Hz、1H)、7.14(s、1H)、7.11(t、J=75Hz、1H)、6.64(s、1H)、5.53(s、1H)、4.44(s、2H)、3.88(s、3H)、3.81(s、3H)、2.28(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(319mg、94%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(349mg、0.8mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.62分;MS m/z:414[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.70(d、J=8.2Hz、1H)、7.64(d、J=8.2Hz、1H)、7.14(s、1H)、7.11(t、J=75Hz、1H)、6.64(s、1H)、5.54(s、1H)、4.42(s、2H)、3.81(s、3H)、2.29(s、3H)。
段階6:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(123mg、92%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(100mg、0.24mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(51.4mg、0.26mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.89分;MS m/z:553[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.65(m、1H)、7.74および7.36(d、J=7.7Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.11(t、J=75Hz、1H)、6.64(s、1H)、5.54および5.51(s、1H)、4.42(m、3H)、3.80(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.24(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.27(m、5H)、1.95(m、1H)、1.75(m、1H)、1.58(m、1H)、1.15(m、2H)。
段階7:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(98mg、83%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−(ジフルオロメトキシ)−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(120mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.72分;MS m/z:539[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.07(広い、1H)、7.65および7.64(d、J=8.3Hz、1H)、7.42および7.72(d、J=8.3Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.11(t、J=75Hz、1H)、6.64(s、1H)、5.54および5.51(s、1H)、4.43(m、3H)、3.80(s、3H)、3.25(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.29および2.28(s、3H)、2.14(m、2H)、1.93(m、1H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.15(m、2H)。
実施例FG:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(5.45g、55%)を、N−(2−ヨード−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(7.06g、16mmol)(製造番号16)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ニコチネート(5.8g、19.2mmol)(製造60)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.77分;MS m/z:615[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.63(s、1H)、8.08(s、1H)、7.78(m、2H)、7.69(m、1H)、7.58(m、2H)、7.45(s、1H)、7.07(s、1H)、6.90(m、2H)、2.49(s、3H)、1.56(s、9H)。
段階2:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチネート
実施例AD、段階2と同様の手順を用い、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチネート(3.84g、71%)を、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチネート(5.4g、8.77mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.91分;MS m/z:613[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.97(s、1H)、8.33(m、1H)、8.12(m、3H)、7.80(m、1H)、7.71(m、2H)、7.59(s、1H)、2.58(s、3H)、1.57(s、9H)。
段階3:4,6−ジクロロ−5−(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチン酸
tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチネート(3.74g、6.1mmol)のTHF(75mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(30.5mL、30.5mmol)を加え、混合物を室温で20時間および50℃で6時間撹拌した。反応混合物を部分的に溶媒留去し、HCl 1Mを加えた。生成した沈殿を濾過して、4,6−ジクロロ−5−(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチン酸(3.25g、59%)を得た。。それを次の段階で粗取得物のまま用いる。LC/MS(方法i):R
t=201分;MS m/z:417[M+H]
+。
段階4:メチル4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチネート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチネート(850mg、24%)を、4,6−ジクロロ−5−(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチン酸(3.25g、7.79mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.06分;MS m/z:445[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ9.03(s、1H)、7.96(s、1H)、7.53(s、1H)、7.25(s、1H)、4.24(s、3H)、3.94(s、3H)、2.52(s、3H)。
段階5:4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチン酸(780mg、95%)を、メチル4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチネート(0.85g、1.9mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.20分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=14.22(広い、1H)、9.00(s、1H)、7.96(s、1H)、7.51(s、1H)、7.24(s、1H)、4.24(s、3H)、2.53(s、3H)。
段階6:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階6、次に実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(59mg、46%)を、4,6−ジクロロ−5−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−カルボニル)ニコチン酸(100mg、0.23mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.81分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.66(m、1H)、7.96(s、1H)、7.55(m、1H)、7.24(s、1H)、4.46(m、1H)、4.23(s、3H)、3.74(m、1H)、3.11(m、1H)、2.85(m、1H)、2.53(s、3H)、2.19(m、1H)、2.13(m、1H)、1.96(m、1H)、1.80(m、1H)、1.66(m、1H)、0.18(m、2H)。
実施例FH:2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(89mg、74%)を、3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸(90mg、0.21mmol)(実施例BE、段階5)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.85分;MS m/z:556[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.76(s、1H)、7.71(s、1H)、7.07(s、1H)、5.79(s、1H)、4.48(s、3H)、3.92(s、3H)、3.58(s、3H)、3.25(m、1H)、3.07(m、1H)、2.85(m、1H)、2.37(s、3H)、2.28(m、2H)、1.99(m、1H)、1.76(m、1H)、1.63(m、1H)、1.17(m、2H)。
段階2:2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸60mg、70%)を、メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート酸(85mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.76分;MS m/z:542[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.10(広い、1H)、8.76(s、1H)、7.72(s、1H)、7.07(s、1H)、5.79(s、1H)、4.48(m、3H)、3.92(s、3H)、3.26(m、1H)、3.08(m、1H)、2.84(m、1H)、2.37(s、3H)、2.17(m、2H)、1.95(m、1H)、1.78(m、1H)、1.62(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例FI:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.32g、80%)を、N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(2.2g、4.96mmol)(製造75)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(1.54g、5.96mmol)(製造番号1)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.39分;MS m/z:632[M−H]
−+CH
3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.93(m、3H)、7.68(m、3H)、7.60(m、3H)、7.29(m、1H)、7.05(m、1H)、6.67(m、2H)、3.87(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.25g、98%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.3g、4mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.68分;MS m/z:558[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=8.04(s、1H)、7.96(m、2H)、7.82(m、1H)、7.76(m、1H)、7.69(m、3H)、7.57(m、1H)、7.28(m、1H)、5.91(m、1H)、4.61(m、2H)、3.87(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.4g、60%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.6g、4.6mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.38分;MS m/z:418[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.30(s、1H)、7.74(d、J=8.3Hz、1H)、7.68(d、J=8.3Hz、1H)、7.44(d、J=8.6Hz、1H)、7.28(m、1H)、6.92(m、1H)、5.89(s、1H)、4.45(s、2H)、3.87(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.1g、54%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.35g、3.23mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.79分;MS m/z:432[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.44(d、J=8.6Hz、1H)、6.94(m、1H)、5.59(s、1H)、4.46(s、2H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(990mg、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1g、3.3mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.47分;MS m/z:418[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=13.64(広い、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、1H)、7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.44(d、J=8.6Hz、1H)、6.94(m、1H)、5.60(m、1H)、4.45(s、2H)、3.86(s、3H)。
段階6:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(180mg、88%)を、2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(150mg、0.36mmol)およびメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート塩酸塩(83mg、0.43mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.64分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.64および7.63(d、J=8.3Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.43(m、1.5H)、7.36(d、J=8.3Hz、0.5H)、6.94(m、1H)、5.63および6.60(s、1H)、4.42(m、3H)、3.85(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.28(m、1H)、3.05(m、1H)、2.80(m、1H)、2.29(m、2H)、1.97(m、1H)、1.73(m、1H)、1.59(m、1H)、1.16(m、2H)。
段階7:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(150mg、88%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(170mg、0.30mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.83分;MS m/z:543[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.64および7.63(d、J=8.1Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.44(m、1.5H)、7.36(d、J=8.4Hz、0.5H)、6.4(m、1H)、5.63および5.61(s、1H)、4.44(m、3H)、3.85(s、3H)、3.27(m、1H)、3.04(m、1H)、2.80(m、1H)、2.17(m、2H)、1.93(m、1H)、1.78(m、1H)、1.62(m、1H)、1.14(m、2H)。
実施例FJ:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.16g、60%)を、N−(3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.5g、3.4mmol)(製造番号39)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(1.0g、4mmol)(製造番号1)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.46分;MS m/z:573[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.17(s、1H)、7.85(m、2H)、7.72(m、1H)、7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.60(m、2H)、7.52(d、J=8.4Hz、1H)、7.01(s、2H)、6.62(m、1H)、3.86(s、3H)、2.69(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例Z、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(644mg、58%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(946mg、1.6mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.79分;MS m/z:557[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.32(s、1H)、8.05(m、2H)、7.80(m、2H)、7.70(m、3H)、6.20(s、1H)、4.57(s、2H)、3.86(s、3H)、2.57(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(471mg、98%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(644mg、1.15mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.30分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=11.95(広い、1H)、7.77(d、J=8.1Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.61(s、1H)、6.13(m、1H)、4.52(s、2H)、3.88(s、3H)、2.58(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(500mg、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(468mg、1.12mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.42分;MS m/z:431[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.92(s、1H)、7.82(d、J=8.3Hz、1H)、7.73(d、J=8.3Hz、1H)、5.86(s、1H)、4.52(s、2H)、3.96(s、3H)、3.88(s、3H)、2.54(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(350mg、75%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(484mg、1.12mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.03分;MS m/z:417[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.92(s、1H)、7.65(m、2H)、5.84(s、1H)、4.49(s、2H)、3.96(s、3H)、2.53(s、3H)。
段階6:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン(64mg、59%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(80mg、0.19mmol)および1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(41mg、0.29mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.39分;MS m/z:541[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ7.92(s、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、1H)、5.86(s、1H)、4.48(m、6H)、3.96(s、3H)、3.67(m、2H)、3.43(m、1H)、3.21(m、2H)、2.54(s、3H)、2.33(m、2H)、2.23(m、2H)。
実施例FK:N−(2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−イル)アセトアミド
段階1:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−ニトロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−ニトロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(559mg、63%)を、N−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(600mg、1.6mmol)(製造76)およびメチル2,4−ジクロロ−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(544mg、2.1mmol)(製造番号1)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.49分;MS m/z:531[M+H]
+−H
2O;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.71(m、1H)、8.01(m、1H)、7.81(m、2H)、7.70(m、2H)、7.50(m、3H)、6.99(m、2H)、6.82(m、1H)、3.86(s、3H)、2.50(s、3H)。
段階2:メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階3と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(506mg、61%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−ニトロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.1g、2.0mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.26分;MS m/z:409[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.88(m、1H)、8.16(m、1H)、7.73(d、J=8.3Hz、1H)、7.67(m、1H)、7.63(d、J=8.3Hz、1H)、6.82(m、2H)、6.14(s、1H)、3.86(s、3H)、2.45(s、3H)。
段階3:メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階2と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(130mg、27%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(493mg、1.2mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.52分;MS m/z:393[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.84(s、1H)、8.11(m、1H)、7.77(d、J=8.8Hz、1H)、7.70(d、J=8.8Hz、1H)、7.67(m、1H)、6.08(m、1H)、4.54(s、2H)、3.87(s、3H)、2.44(s、3H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(161mg、100%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(152mg、0.4mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.59分;MS m/z:407[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.35(s、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(d、J=8.4Hz、1H)、7.70(s、1H)、5.76(s、1H)、4.54(s、2H)、3.98(s、3H)、3.88(s、3H)、2.39(s、3H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(145mg、93%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(161mg、0.39mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.24分;MS m/z:393[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.68(br、1H)、8.35(m、1H)、7.77(d、J=8.2Hz、1H)、7.71(m、1H)、7.68(d、J=8.2Hz、1H)、5.76(s、1H)、4.53(s、2H)、3.98(s、3H)、2.39(s、3H)。
段階6:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
実施例A、段階6と同様の手順を用い、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(217mg、100%)を、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(145mg、0.36mmol)およびモルホリン(38.6mg、0.44mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.27分;MS m/z:462[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.35(s、1H)、7.70(m、2H)、7.47(d、J=8.3Hz、1H)、5.79(m、1H)、4.50(m、2H)、3.98(s、3H)、3.65(s、4H)、3.55(m、2H)、3.18(m、2H)、2.39(s、3H)。
段階7:(3−((6−アミノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
製造番号18、段階Cと同様の手順を用い、(3−((6−アミノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(91mg、45%)を、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(217mg、0.5mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=1.51分;MS m/z:432[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.65(d、J=8.2Hz、1H)、7.40(d、J=8.2Hz、1H)、6.32(s、1H)、6.15(s、1H)、5.30(s、1H)、4.64(m、2H)、4.31(m、2H)、3.65(m、4H)、3.63(s、3H)、3.54(m、2H)、3.20(m、2H)、2.13(s、3H)。
段階8:N−(2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−イル)アセトアミド
(3−((6−アミノ−1,4−ジメチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−2,4−ジクロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(91mg、0.21mmol)のDCM(2mL)中溶液に、塩化アセチル(0.016mL、0.232mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.379mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%DCM/EtOAcで溶離)によって精製して、N−(2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−イル)アセトアミド(57mg、54%)を得た。LC/MS(方法g):R
t=1.34分;MS m/z:474[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、500MHz):δ9.76(s、1H)、7.69(s、1H)、7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.43(d、J=8.3Hz、1H)、6.80(s、1H)、5.46(s、1H)、4.41(d、J=16.3Hz、1H)、4.36(d、J=16.3Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.17(m、2H)、2.24(s、3H)、2.03(s、3H)。
実施例FL:2−(1−(2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例A、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(786mg、38%)を、N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.26g、2.8mmol)(製造75)およびtert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)ベンゾエート(1.05g、3.42mmol)(製造58)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.65分;MS m/z:680[M−H]
−+CH
3COOH;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ8.04(m、2H)、7.92(s、1H)、7.65(m、4H)、7.48(d、J=8.3Hz、1H)、7.26(m、2H)、6.96(d、J=8.3Hz、1H)、6.60ppm(d、J=5.6Hz、1H)、6.52(s、1H)、2.68(m、1H)、1.53(s、9H)、0.80(m、4H)。
段階2:2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(223mg、81%)を、tert−ブチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−(ヒドロキシ(1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(250mg、0.4mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.17分;MS m/z:548[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.29(m、1H)、8.06(s、1H)、7.96(m、2H)、7.77(m、1H)、7.66(m、3H)、7.58(d、J=8.6Hz、1H)、7.25(m、1H)、7.14(d、J=8.6Hz、1H)、5.83(s、1H)、4.62(s、2H)、1.69(m、1H)、0.68(m、4H)。
段階3:2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(164mg、100%)を、2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(220mg、0.4mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.77分;MS m/z:410[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ11.29(s、1H)、7.53(d、J=8.3Hz、1H)、7.42(d、J=8.6Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.08(d、J=8.1Hz、1H)、6.88(m、1H)、5.83(s、1H)、4.50(s、2H)、1.99(s、1H)、0.90(m、2H)、0.69(m、2H)。
段階4:メチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(100mg、57%)を、2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(131mg、0.32mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.37分;MS m/z:438[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.65(d、J=8.1Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.42(d、J=8.4Hz、1H)、7.15(d、J=8.1Hz、1H)、6.93(m、1H)、5.56(s、1H)、4.50(s、2H)、3.87(s、3H)、3.84(s、3H)、1.94(m、1H)、0.91(m、2H)、0.71(m、2H)。
段階5:2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(77mg、81%)を、メチル2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(98mg、0.22mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.90分;MS m/z:424[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ13.34(広い、1H)、7.58(d、J=8.1Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.42(d、J=8.6Hz、1H)、7.10(d、J=8.1Hz、1H)、6.91(m、1H)、5.57(s、1H)、4.48(s、2H)、3.87(s、3H)、1.92(s、1H)、0.89(m、2H)、0.69(m、2H)。
段階6:メチル2−(1−(2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(80mg、80%)を、2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(75mg、0.18mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(38mg、0.19mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.15分;MS m/z:563[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.51(s、1H)、7.43および7.42(d、J=8.5Hz、1H)、7.17(m、2H)、6.92(m、1H)、5.59および5.56(s、1H)、4.46(m、3H)、3.86(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.24(m、1H)、3.01(m、1H)、2.79(m、1H)、2.25(m、2H)、1.90(m、2H)、174(m、1H)、1.58(m、1H)、1.14(m、2H)、0.87(m、2H)、0.67(m、2H)。
段階7:2−(1−(2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(66mg、84%)を、メチル2−(1−(2−クロロ−4−シクロプロピル−3−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(80mg、0.14mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.83分;MS m/z:549[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.21(m、1H)、7.51(s、1H)、7.43および7.42(d、J=8.6Hz、1H)、7.25および7.18(d、J=8.6Hz、1H)、7.11(m、1H)、6.92(m、1H)、5.59および5.57(s、1H)、4.46(m、3H)、3.86(s、3H)、3.26(m、1H)、3.01(m、1H)、2.77(m、1H)、2.17(m、1H)、2.11(m、1H)、1.90(m、2H)、1.76(m、1H)、1.62(m、1H)、1.12(m、2H)、0.88(m、2H)、0.67(m、2H)。
実施例FM:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート
実施例CJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(180mg、71%)を、6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(135mg、0.43mmol)(製造77)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(177mg、0.64mmol)(製造番号33、段階B)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.48分;MS m/z:572[M+H]
+−H
2O;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.89(m、2H)、7.69(m、1H)、7.56(m、5H)、6.99(m、1H)、6.79(m、1H)、6.61(m、1H)、6.56(s、1H)、2.09(m、1H)、1.54(s、9H)、1.01(m、2H)、0.70(m、2H)。
段階2:2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(700mg、100%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾエート(920mg、1.2mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.09分;MS m/z:516[M−H]
−;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=13.64(広い、1H)、7.96(m、2H)、7.78(m、2H)、7.68(m、4H)、6.78(m、1H)、5.68(s、1H)、4.57(s、2H)、2.12(m、1H)、1.03(m、2H)、0.73(m、2H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(620mg、69%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(697mg、1.3mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.59分;MS m/z:378[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ=13.60(広い、1H)、11.17(s、1H)、7.70(d、J=8.6Hz、1H)、7.63(d、J=8.6Hz、1H)、6.89(s、1H)、6.44(m、1H)、5.73(m、1H)、4.42(m、2H)、1.97(m、1H)、0.91(m、2H)、0.63(m、2H)。
段階4:メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(219mg、33%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(618mg、1.6mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.26分;MS m/z:406[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.78(d、J=8.8Hz、1H)、7.70(d、J=8.8Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.50(m、1H)、5.42(s、1H)、4.42(s、2H)、3.88(s、3H)、3.81(s、3H)、2.01(m、1H)、0.94(m、2H)、0.71(m、2H)。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(145mg、57%)を、メチル2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(263mg、0.64mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.78分;MS m/z:392[M+H]
+。
段階6:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(81mg、84%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(71mg、0.18mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(70mg、0.36mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.63分;MS m/z:531[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.64および7.63(d、J=8.3Hz、1H)、7.42および7.35(d、J=8.3Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.49(m、1H)、5.44(m、1H)、4.41(m、3H)、3.81(s、3H)、3.59および3.56(s、3H)、3.27(m、1H)、3.05(m、1H)、2.78(m、1H)、2.26(m、2H)、1.99(m、2H)、1.75(m、1H)、1.59(m、1H)、1.17(m、2H)、0.94(m、2H)、0.70(m、2H)。
段階7:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(41mg、53%)を、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(79mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.83分;MS m/z:517[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ=12.10(s、1H)、7.64および7.63(d、J=8.1Hz、1H)、7.42および7.35(d、J=8.1Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.49(s、1H)、5.45(m、1H)、4.42(m、3H)、3.81(s、3H)、3.26(m、1H)、3.04(m、1H)、2.80(m、1H)、2.15(m、2H)、1.97(m、2H)、1.77(m、1H)、1.61(m、1H)、1.14(m、2H)、0.93(m、2H)、0.70(m、2H)。
実施例FN:1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(74mg、80%)を、2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)安息香酸(70mg、0.18mmol)(実施例FM、段階5)およびメチルピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(64mg、0.36mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.98分;MS m/z:517[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ7.64(d、J=8.3Hz、1H)、7.45および7.38(d、J=8.3Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.50(m、1H)、5.45(m、1H)、4.38(m、3H)、3.81(m、3H)、3.62および3.59(s、3H)、3.28(m、1H)、3.13(m、1H)、2.97(m、1H)、2.68(m、1H)、1.98(m、2H)、1.77(m、1H)、1.52(m、2H)、0.93(m、2H)、0.71(m、2H)。
段階2:1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(34mg、48%)を、メチル1−(2,4−ジクロロ−3−((6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(72mg、0.13mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.81分;MS m/z:503[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ12.33(広い、1H)、7.64(d、J=8.1Hz、1H)、7.44および7.38(d、J=8.1Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.50(m、1H)、5.45(m、1H)、4.38(m、3H)、3.81(s、3H)、3.25(m、1H)、3.08(m、1H)、2.98(m、1H)、2.54(m、1H)、2.01(m、1H)、1.92(m、1H)、1.78(m、1H)、1.49(m、2H)、0.94(m、2H)、0.71(m、2H)。
実施例FO:2−[[2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル]−N,N,1,4−テトラメチル−インドール−6−カルボキサミド
段階1:2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸
2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボニトリル(実施例AA−35)のエチレングリコール(600μL、10.76mmol)中懸濁液に、3M水酸化カリウム溶液(400μL、1.20mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下に130℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで2回洗浄した。水層を1M HCl溶液で酸性とし、DCMで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸(16mg、53.4%)を、破砕白色粉末として単離した。LC/MS(方法i):R
t=1.90分;MS m/z:461[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、300MHz):δ12.47(広い、1H)、7.92(s、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.40(s、1H)、5.64(m、1H)、4.46(m、2H)、3.89(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.18(m、2H)、2.33(m、3H)。
段階2:2−[[2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル]−N,N,1,4−テトラメチル−インドール−6−カルボキサミド
実施例A、段階6と同様の手順を用い、2−[[2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル]−N,N,1,4−テトラメチル−インドール−6−カルボキサミド(29mg、55%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸(50mg、0.11mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.42分;MS m/z:488[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ=7.68(d、J=8.1Hz、1H)、7.45(d、J=8.1Hz、1H)、7.35(s、1H)、6.81(s、1H)、5.58(s、1H)、4.43(m、2H)、3.85(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.12−3.26(m、2H)、2.98(s、6H)、2.30(s、3H)。
実施例FP:2−[[2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル]−N,1,4−トリメチル−インドール−6−カルボキサミド
実施例A1と同様の手順を用い、2−[[2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル]−N,1,4−トリメチル−インドール−6−カルボキサミド(35mg、68%)を、2−(2,6−ジクロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジル)−1,4−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸(50mg、0.11mmol)(実施例FO、段階1)およびメチルアミン(0.217μL、0.43mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.32分;MS m/z:474[M+H]
+;
1H NMR(DMSO−d
6、400MHz):δ8.26(m、1H)、7.82(s、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.31(m、1H)、5.59(s、1H)、4.44(m、2H)、3.87(s、3H)、3.65(m、4H)、3.54(m、2H)、3.19(m、2H)、2.80(d、J=4.4Hz、3H)、2.32(s、3H)。
実施例FQ:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:2−ブロモ−1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン
1−ブロモ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(40.65g、170mmol)(Combi−blocks)およびH
2SO
4(203mL)の黄色二相溶液を氷浴で冷却し、温度を<25℃に維持しながら硝酸カリウム(20.63g、204mmol)を少量ずつ加えた。氷浴を外し、温度を20℃から25℃に維持した。1.5時間後、LC/MSは、反応が完結したことを示していた。その溶液を氷浴で冷却し、温度を<30℃に維持しながら水(400mL)を10分間かけて加えた。水層をMTBEで抽出し(100mLで2回)、有機層をブラインで洗浄した(50mLで2回)。抽出液を合わせ、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、2−ブロモ−1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(45.1g、159mmol、収率93%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。LC/MS(方法i)R
t=1.73分;MS m/z:282.13および283.95(M−H)
−。粗
1H NMRは、異性体比5:1を示している。
段階2:ベンジル2−シアノ−2−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
2−ブロモ−1−メチル−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(86.6g、305mmol)、DMF(178mL)、ベンジルシアノアセテート(46.7mL、305mmol)、および炭酸カリウム(93g、671mmol)の混合物を加熱して80℃とした。90分後、水/氷(800mL)を加えることで、その溶液を冷却して<20℃とし、次に2N HCl(534mL、1067mmol)を<25℃で注意深く加えた。粗生成物を酸水相とEtOAcとの間で分配した(150mLで4回)。有機抽出液を合わせ、水(200mLで3回)およびブライン(200mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、暗色ガム状物を得たが、それは静置していると固化した。固体をMTBE(100mL)で15分間磨砕してから、ヘプタン(200mL)を滴下した。固体を回収し、1:2MTBE/ヘプタン(50mLで2回)で、最後にEt
2O(20mLで2回)で洗浄し、乾燥させて、ベンジル2−シアノ−2−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテートのベージュ粉末状固体(71g、184mmol、60.3%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.73分;MS m/z:377.31(M−H)
−。
段階3:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
1.7リットルのパール水素化装置中、ベンジル2−シアノ−2−(2−メチル−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート(63.5g、168mmol)、EtOH(490mL)、水(49mL)、酢酸(49mL)を、5%Pd/C(湿潤品JM#9)(21.51g、101mmol)に加え、約0.48MPa(70psi)および50℃で23時間振盪した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、50℃で減圧下に濃縮し、EtOAc(200mL)および水(200mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。最初のEtOAcおよび抽出液を合わせ、2N HCl(80mLで2回)、次に10%Na
2S
2O
3水溶液(100mLで2回)、飽和NaHCO
3水溶液(150mLで3回)およびブライン(50mLで2回)で洗浄し、脱水し(Na
2SO
4)、濾過し、溶媒を蒸留して、紫色液体を得て、それは静置していると固化し、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(38g、191mmol、収率100%)であった。それ以上精製せずに用いた。LC/MS(方法i)R
t=1.58分;MS m/z:198.23(M−H)
−。
段階4:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾエート
4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(14.4g、72.3mmol)のDCM(75mL)中溶液を冷却して<5℃とし、温度を<5℃に維持しながらtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(21.88g、80mmol)(製造番号33、段階B)、トリエチルシラン(34.6mL、217mmol)、および2,2,2−TFA(8.36mL、108mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を、MTBE(200mL)および飽和NaHCO
3(200mL)の撹拌溶液に投入した。30分後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾエートを油状物として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。
段階5:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)安息香酸
粗tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾエート(33g、72.0mmol)のDMF(100mL)中溶液に、約25℃から30℃の温度に維持しながら、ヨードメタン(4.95mL、79mmol)と、次にナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート(7.61g、79mmol)のDMF(50mL)中溶液を加えた。4時間後、反応混合物をMTBE(200mL)およびNH
4Cl(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na
2SO
4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗エステルを1,4−ジオキサン(240mL)および6N塩化水素溶液(120mL、720mmol)に溶かした。反応混合物を加熱して85℃とした。48時間後、反応混合物を冷却して室温とし、MTBE(200mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をACN(100mL)に懸濁させ、短時間加熱して70℃とし、冷却して室温とし、濾過した。固体は、生成物および無機塩(DMSOやMeOHに不溶)を含んでいた。固体をEtOAc(200mL)に溶かし、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をACN(100mL)に懸濁させ、撹拌しながら加熱して70℃とした。2時間後、混合物を冷却して室温とし、濾過して、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)安息香酸(20g、48.1mmol、66.7%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.18分;MS m/z:414(M−H)
−。
段階6:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)安息香酸(20g、48.1mmol)のTHF(200mL)中スラリーに、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(20.10g、52.9mmol)と、次にトリエチルアミン(26.8mL、192mmol)を加えた。10分後、エチルピペリジン−4−カルボキシレート、塩酸(10.24g、52.9mmol)を1回で加えた。2時間後、LC/MSは、反応が完結したことを示した(黄色のほぼ均一な溶液)。混合物をMTBE(300mL)で希釈し、1N HCl(50mLで3回)、1N NaOH(50mLで3回)、飽和NH
4Cl(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その油状物をMTBE(200mL)に溶かし、脱色炭(15g)を加えた。30分間撹拌後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮して泡状物を得た。そのエステルの1,4−ジオキサン(200mL)中溶液に、2N水酸化ナトリウム(96mL、192mmol)を加えた。反応混合物を加熱して75℃とした。均一になるまでMeOHを加えた。1時間後、加水分解は完結した。その溶液を冷却して室温とし、MTBE(500mL)を加え、5N HClでpHを1に調節した。有機層を分離し、水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。固体をACNに懸濁させ、約18時間撹拌した。15時間後、固体を濾過によって回収し、ACNで洗った(10mLで2回)。30分間乾燥後、固体をバイアルに移し、真空乾燥機において55℃で約18時間乾燥させて、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(24.5g、46.5mmol、収率97%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.52分;MS m/z:525(M−H)
−。
実施例FR:2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン1−オキサイド
3,5−ジクロロイソニコチンアルデヒド(50g、284mmol)のEtOH(500mL)中溶液に、トリエトキシメタン(47.3mL、284mmol)と、次に硫酸(1.514mL、28.4mmol)を加えた。反応混合物を加熱して75℃とした。4時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮したら、固体が沈殿し始めた。固体を濾取し、真空乾燥して、3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン(41g、164mmol、57.7%)をオフホワイト固体として得た。濾液を減圧下に部分濃縮して約100mLとし、氷浴で冷却した。30分後、追加の固体を濾取し、氷冷EtOHで洗い、真空乾燥して、3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン(20.2g、81mmol、収率28.4%)をオフホワイト固体として得た。二つの取得物を合わせた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.60(s、1H)、5.89(s、1H)、3.73(dq、J=9.7、7.1Hz、2H)、3.50(dq、J=9.7、7.0Hz、2H)、1.13(t、J=7.0Hz、6H)。
段階2:3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン1−オキサイド
3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン(41g、164mmol)のDCM(200mL)中溶液に、3−クロロ過安息香酸(44.1g、197mmol)を加えた。2日後、反応混合物をEt
2O(約300mL)で希釈し、2N NaOH(300mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をヘプタン(約40mL)中でスラリーとした。30分間の撹拌後、固体を濾取し、真空乾燥して、3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン1−オキサイド(34.5g、130mmol、79%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.70分;MS m/z:266(M+H)
+。
段階3:3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピコリネート
3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピリジン1−オキサイド(67g、252mmol)のACN(140mL)中溶液に、トリエチルアミン(70.2mL、504mmol)と、次にトリメチルシランカルボニトリル(101mL、755mmol)を加えた。反応混合物に窒素を流した。10分後、反応混合物に還流冷却管および風船を取り付けた。反応混合物を加熱して80℃とした。15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。混合物を2N水酸化ナトリウム(629mL、1259mmol)およびジオキサン(約60mL)で希釈した。反応混合物を加熱して80℃とした。15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(約600mL)で希釈し、濃HClで反応混合物のpHを1に調節した。有機層を分離し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体を、撹拌しながらヘプタン(約100mL)に懸濁させた。2時間後、固体を濾取して、3,5−ジクロロ−4−(ジエトキシメチル)ピコリン酸を得た。そのアセタールを6N HCl(500mL)および1,4−ジオキサン(約50mL)に懸濁させた。2時間後、LC/MSは、アルデヒドおよびかなりの量の固体が生成したことを示した。固体をEtOAc(600mL)に溶かした。酸水層をEtOAcで抽出した(200mLで3回)。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮しながら、濃縮時に溶媒をヘプタンで交換した。得られた固体を濾取して、3,5−ジクロロ−4−ホルミルピコリン酸(47g、214mmol、収率85%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=0.40分;MS m/z:218(M−H)
−。
段階4:3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピコリネート
3,5−ジクロロ−4−ホルミルピコリン酸(51.6g、235mmol)のEtOH(500mL)中溶液に、添加時に温度を約35℃に維持するようにナトリウムテトラヒドロボレート(18.63g、493mmol)を注意深く加えた。添加後間もなく、沈殿が生成した。2時間後、室温でMTBE(150mL)をゆっくり加えた。30分後、固体を濾取し、MTBEで洗い、50℃で真空乾燥して、粗ナトリウム3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピコリネート(70g)を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
1H NMR(DMSO、d6):δ8.30(s、1H);4.64(s、2H)。
段階5:3,5−ジクロロ−4−(クロロメチル)ピコリン酸
3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピコリン酸(70g、236mmol)のDCM(150mL)中スラリーに、塩化チオニル(69.0mL、946mmol)を加えた。15時間後、水(5mL)と次にEtOAc(200mL)を注意深く加えて、激しい発泡を制御した。有機層を分離し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、オフホワイト固体、3,5−ジクロロ−4−(クロロメチル)ピコリン酸を得た(50.7g、211mmol、89%)。LC/MS(方法i)R
t=0.30分;MS m/z:240(M−H)
−。
段階6:3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリン酸
3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(38g、178mmol)(製造番号43)のTHF(400mL)中溶液に、水素化ナトリウム(15.68g、392mmol)を加えた。15分後、DMF(100mL)中の3,5−ジクロロ−4−(クロロメチル)ピコリン酸(42.9g、178mmol)を加えた。15時間後、反応混合物が固化していた。反応混合物をMTBE(600mL)および水(600mL)で希釈した。5N HClで水層のpHを1に調節した。有機層を分離し、ブライン(300mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をACNから数回濃縮し、ACN(200mL)に懸濁させて、終夜撹拌した。固体を回収し、ACN(20mL)で洗い、真空乾燥して、3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリン酸(35.2g、84mmol、収率47.3%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.20分;MS m/z:417(M−H)
−。
段階7:メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリン酸(30g、71.9mmol)のEtOAc(200mL)、DMF(20mL)中スラリーに、メチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート、塩酸(15.32g、79mmol)と、次に2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(30.1g、79mmol)を加えた。温度を20℃から25℃に維持しながら、トリエチルアミン(35.1mL、252mmol)をゆっくり加えた。30分後、MTBE(100mL)および水(200mL)を加えた。有機層を分離し、1N HCl(100mLで3回)、飽和Na
2CO
3(100mLで2回)、飽和NH
4Cl(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、330g×2 SiO
2カラムで溶離液としてDCM/MTBE(5%から10%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(35g、62.9mmol、収率87%)を黄色油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.00分;MS m/z:556(M+H)
+。
段階8:2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(40g、71.9mmol)のTHF(300mL)中溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(71.9mL、144mmol)を加えた。反応混合物を加熱して45℃から50℃とし、均一反応混合物となるまでMeOHを加えた。3時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮して、溶媒約200mLを除去した。MTBE(300mL)および2N HCl(100mL)を加えた。有機層を分離し、水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、溶媒をACNで交換した。3回の濃縮サイクル後、ACN(400mL)を加え、得られたスラリーを加熱して50℃とした。1時間後、ゆっくり撹拌しながらスラリーを冷却して室温とした。15時間後、固体を濾取し、真空乾燥機で55℃で乾燥させて、2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((3,7−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(30.5g、56.2mmol、78%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.68分;MS m/z:540(M−H)
−。
実施例FS:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
段階1:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン
CHCl
3(1.25リットル)を入れたフラスコを冷却して0℃とした。2,2,2−トリフルオロ無水酢酸(0.141リットル、1012mmol)を加え、次に3−メチルブタ−2−エンオイルクロライド(0.094リットル、843mmol)を加えた。トリエチルアミン(0.259リットル、1856mmol)を内部温度を約10℃以下に維持するように滴下した。加えた後、混合物を0℃で1時間撹拌し、ゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水(1リットル)、飽和NaHCO
3(1リットル)、水/ブライン(1:1、500mL)で洗浄し、MgSO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸(1.25リットル)に溶かした。NH
4OAc(130g、1687mmol)を加えた。反応器に風船で蓋を施し、混合物を115℃で終夜加熱した。20時間後、反応混合物を冷却して40℃とし、減圧下に濃縮した。シロップを、撹拌しながら水(約2リットル)に投入した。1時間後、固体を濾取して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(101g、570mmol、67.6%)を黄褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.59分;MS m/z:178(M+H)
+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ6.79(s、1H)、6.70(s、1H)、2.34(s、3H)。
段階2:2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
短路の蒸留ヘッドを取り付けた50mLナシ型フラスコに、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(20g、113mmol)を入れた。そのフラスコに、フェニルホスホン酸ジクロライド(19.21mL、135mmol)を加えた。反応混合物を加熱して160℃とした。3時間後、反応混合物への圧力をゆっくり低下させて100mbarとした。蒸留を約120から130℃の温度で開始した。蒸留が大幅に遅くなった時に、反応混合物に対する圧力を低下させて80mbarとし、浴温を上昇させて170℃とした。3時間後、蒸留を停止して、2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(12g、61.4mmol、収率54.3%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.81(s、1H)、7.73(s、1H)、2.43(s、3H)。
段階3:tert−ブチル(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カーバメート
2−クロロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(35.1g、180mmol)、tert−ブチルカーバメート(42.1g、359mmol)、Pd
2(dba)
3(4.11g、4.49mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−phos)(4.28g、8.98mmol)および炭酸セシウム(205g、629mmol)を入れたフラスコを排気し、N
2を充填して(3回繰り返した)から、脱気1,4−ジオキサン(350mL)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、次に冷却して室温とした。反応混合物を水(300mL)とEtOAc(300mL)との間で分配した。水層をEtOAcでさらに抽出した(100mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、暗赤色油状物を得た。粗取得物を次の反応で用いた。
段階4:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
tert−ブチル(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)カーバメート(49.6g、180mmol)および塩化水素(4M 1,4−ジオキサン中溶液)(597mL、2388mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAcに懸濁させ、濾過した。濾液をEtOAcで希釈した。有機層を6N HClで抽出した(50mLで3回)。水層をDCMで洗浄した(100mLで4回)。Na
2CO
3を加えることで、水層のpHをpH8に調節した。明黄色固体を濾取し、水で洗浄した。固体をDCMに溶かし、ブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体を石油エーテルで磨砕した。固体を濾取し、石油エーテルで洗浄し、風乾して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27.73g、157mmol、88%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.55分;MS m/z:177(M+H)
+。
段階5:3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(31.45g、179mmol)およびNBS(66.7g、375mmol)のACN(250mL)中混合物を70℃で2時間加熱した。水約500mLを加えた。固体を濾取し、水で洗浄し、約5分間風乾した。固体をDCMに溶かし、水で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体をヘプタンで磨砕した。固体を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(56.99g、171mmol、96%)を明黄色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.55分;MS m/z:333(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.90(s、2H)、2.53(s、3H)。
段階6:3−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
3,5−ジブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(56.98g、171mmol)のTHF(570mL)中の明橙赤色溶液に−78℃で、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン中溶液)(68.3mL、171mmol)を滴下した。混合物を−78℃で15分間撹拌した。撹拌を、−78℃でさらに30分間続けた。2回目のブチルリチウム(2.5Mヘキサン中溶液)(20.48mL、51.2mmol)を滴下した。30分後、3回目のブチルリチウム(2.5Mヘキサン中溶液)(13.65mL、34.1mmol)を滴下した。15分後のLC/MSは反応完結を示した。反応フラスコを氷水浴に移した。水20mLを一気に加え、反応液を昇温させて室温とした。反応混合物を飽和NH
4Cl(300mL)とEtOAc(300mL)との間で分配した。有機層をNaHCO
3(300mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮してほぼ乾固させた。固体をヘプタンで磨砕した。固体を濾取し、ヘプタンで洗浄して、3−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(38.87g、145mmol、85%)をオフホワイト固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.29分;MS m/z:255(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6)δ6.96(s、1H)、6.74(s、2H)、2.32(s、3H)。
段階7:(E)−3−(2−エトキシビニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
3−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(38.26g、143mmol)、(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(56.5g、285mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.960g、4.28mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(XPhos)(4.28g、8.98mmol)および炭酸セシウム(116g、356mmol)を入れたフラスコをN
2で15分間脱気してから、脱気1,4−ジオキサン/H
2O(4:1)320mLを加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層をEtOAcでさらに抽出した(50mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をヘプタンで希釈し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、オフホワイト固体(1.45g)を得て、それを廃棄した。濾液を再度濃縮乾固させて、粘稠黒色油状物を得て、それを室温で終夜放置した。かなりの固体生成が認められた。固体を再度ヘプタンで希釈し、超音波処理し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、明褐色固体15.20g(LC/MS、
1H NMRによって純度95%)を得た。濾液を濃縮乾固させて、黒色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から25%EtOAc/ヘプタン;Redi−Sepカラム、330g、309nm)によって精製した。分画を濃縮してほぼ乾固させた。固体を濾取し、少量のヘプタンで洗浄し、乾燥させて、第2の量の生成物を明黄色固体として得た。12.69g。二つの取得物合わせて、(E)−3−(2−エトキシビニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27.89g、113mmol、79%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.48分;MS m/z:247(M+H)
+。
段階8:4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(E)−3−(2−エトキシビニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27.89g、113mmol)および酢酸(130mL)の混合物を100℃で終夜加熱した。冷却して室温とした。沈殿を濾取し、ACNで洗浄し、乾燥させて、第1の量の生成物を得た。濾液を濃縮して約50mLとした。固体を濾取し、ACNで洗浄し、乾燥させて、第2の量の生成物を得た。濾液はなお、少量の生成物を含んでいた。固体をEtOAc 約250mLに懸濁させ、加熱還流して溶解させ、ロータリーエバポレータで留去を行って、溶媒のほとんどを除去した。ヘプタンを加え、スラリーを濾過し、乾燥させて、生成物をオフホワイト固体として得た。前記三つの生成物を合わせて、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(19.77g、99mmol、88%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.30分;MS m/z:201(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.13−11.98(br、1H)、7.67(t、J=3.1Hz、1H)、7.34(d、J=1.0Hz、1H)、6.63(dd、J=3.5、1.9Hz、1H)、2.59(s、3H)。
段階9:4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
水素化ナトリウム(鉱油中60%品)(4.35g、109mmol)のDMF(40mL)中懸濁液に0℃で、N
2下に4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの溶液(19.77g、99mmol)を加えた。加えた後、氷水浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌し、それを冷却して0℃とした。ベンゼンスルホニルクロライド(13.27mL、104mmol)を滴下した。加えた後、反応を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応液を、飽和NH
4Cl溶液100mLを加えることで反応停止し、次に水350mLを加えた。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥機で週末にかけて70℃で乾燥させて、オフホワイト固体を得た。固体をEtOAcに溶かし、シリカゲル70gで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をEtOAc/ヘプタンで磨砕して、4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(28.52g、84mmol、85%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i):R
t=1.84分;MS m/z:341(M+H)
+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.15−8.07(m、3H)、7.75−7.67(m、1H)、7.64−7.56(m、3H)、7.03(d、J=4.1Hz、1H)、2.57(s、3H)。
段階10:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3g、8.82mmol)のTHF(45mL)中無色溶液を、N
2下に冷却して−78℃とした。LDA(1.0M THF/ヘキサン中溶液)(10.58mL、10.58mmol)を滴下した(内部温度<−70℃)(添加終了後に、溶液が暗橙赤色に変わった。)。混合物を−78℃で撹0.5時間拌した。tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(2.91g、10.58mmol)のTHF(8mL)中溶液を滴下した(内部温度を−70℃以下に維持した。)(溶液は赤橙赤色のままであった。)。混合物を−78℃で1時間撹拌した。飽和NH
4Cl(50mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から25%EtOAc/ヘプタン、次に25%EtOAc/ヘプタンに保持;Silicycleカラム、200g、278nm)によって精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(4.59g、7.46mmol、85%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.18分;MS m/z:615(M+H)
+。
段階11:2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.0571g、3.34mmol)のCHCl
3(20mL)中溶液に、SOCl
2(2.440mL、33.4mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜加熱した。追加のSOCl
2(2.440mL、33.4mmol)を加え、混合物を60℃でさらに24時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO
3(100mL)との間で分配した。有機層を濃縮乾固させて、白色泡状物を得た。TLC(25%EtOAc/ヘプタン)は、一つの主要ピークを示した。その中間体を酢酸(45mL)に溶かした。亜鉛(1.093g、16.71mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をEtOAc(20mL)と1N HCl(20mL)との間で分配した。有機層を飽和NaHCO
3(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、白色泡状物を得た。上記の泡状物に、DCM(12mL)を加え、次にTFA(4mL)を加えた。黄色溶液を室温で4時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物をEtOAc(50mL)と飽和NH
4Cl(50mL)との間で分配した。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、白色泡状物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階12:2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(1.816g、3.34mmol)のACN(54mL)中溶液に、炭酸セシウム(3.27g、10.03mmol)と、次に硫酸ジメチル(0.634mL、6.68mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、40℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水層をEtOAc(20mL)でさらに抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から50%EtOAc/ヘプタン;Redi−Sepカラム、120g、254nm)によって精製した。主要ピークを濃縮乾固させて、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.15g、2.063mmol、61.8%)を明黄色ガム状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.49分;MS m/z:557(M+H)
+。
段階13:2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.15g、2.063mmol)を入れたフラスコにN
2を15分間流した。THF(23mL)を加えて黄色溶液を形成させた。TBAF(3.09mL、3.09mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAc(20mL)に溶かし、飽和NaHCO
3(10mLで2回)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から25%EtOAc/ヘプタン;Redi−Sepカラム、80g、284nm)によって精製して、メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(662.7mg、1.588mmol、77%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.01分;MS m/z:417(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.16(s、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.67(d、J=8.4Hz、1H)、7.28(d、J=0.8Hz、1H)、5.93(dd、J=2.1、1.1Hz、1H)、4.49(s、2H)、3.86(s、3H)、2.45(s、3H)。
段階14:メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート
メチル2,4−ジクロロ−3−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(662mg、1.587mmol)のACN(50mL)中溶液に、炭酸セシウム(1551mg、4.76mmol)と、次に硫酸ジメチル(0.301mL、3.17mmol)を加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した(約30分撹拌後に、粘稠懸濁液に変色)。水(20mL)で反応停止し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し(10mLで3回)、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をEt
2O/ヘプタンで磨砕した。固体を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(632.8mg、1.467mmol、92%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.19分;MS m/z:431(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.80(d、
J=8.4Hz、1H)、7.71(d、
J=8.4Hz、1H)、7.32(d、
J=0.8Hz、1H)、5.80−5.75(m、1H)、4.54(s、2H)、3.92(s、3H)、3.87(s、3H)、2.44(d、
J=0.7Hz、3H)。
段階15:2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸
メチル2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(632.8mg、1.467mmol)のTHF(12mL)中黄色溶液に、水酸化リチウム水和物(123mg、2.93mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その溶液を水(10mL)で希釈し、1N HClでpHを2から3に調節した。ゲル状の沈殿が生成した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥機で60℃で終夜乾燥させて、2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(389mg、収率64%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.42分;MS m/z:417(M+H)
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.63(s、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、1H)、7.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.34−7.30(m、1H)、5.77(s、1H)、4.52(s、2H)、3.92(s、3H)、2.44(s、3H)。
段階16:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)安息香酸(120mg、0.288mmol)をEtOAc(2.4mL)に懸濁させた。その懸濁液に、エチルピペリジン−4−カルボキシレート(66.5μL、0.431mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(95μL、0.546mmol)を加えた。懸濁液を氷浴で冷却して0℃から5℃とし、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(308μL、0.518mmol)を滴下した(T3Pを加えると、ほぼ透明溶液となった。)。反応混合物を0℃から5℃で2時間撹拌した。混合物を分液漏斗に投入し、1M HCl(20mLで3回)、1M NaOH(20mLで3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲル層で濾過し、EtOAcで洗った。濾液を濃縮乾固させて、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(160mg、100%)を泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.11分;MS m/z:556(M+H)
+。
段階17:1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸
エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート(160mg、0.288mmol)および水酸化リチウム水和物(12.07mg、0.288mmol)のTHF(3mL)および水(1.000mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。層をEtOAc(10mL)、ACN(2mL)と1N HCl(10mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し(5mLで3回)、次にNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をACNで磨砕した。固体を濾取し、H
2Oで洗浄し、乾燥させ、1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸(118.7mg、0.220mmol、収率77%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.41分;MS m/z:528(M+H)
+。
実施例FT:(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例FS、段階16と同様にして、(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)フェニル)(4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノンを製造した。LC/MS(方法i)R
t=3.01分;MS m/z:542(M+H)
+。
実施例FT−1:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
実施例FS、段階16と同様にして、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸を製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.48分;MS m/z:542(M+H)
+。
実施例FT−3:エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレート
実施例FS、段階16と同様にして、エチル1−(2,4−ジクロロ−3−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボキシレートを製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.41分;MS m/z:528(M+H)
+。
実施例FU:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ベンゾエート(4.73g、7.69mmol)(実施例FS、段階10)のCH
2Cl
2(50mL)中透明溶液に0℃で、デス−マーチンペルヨージナン(3.59g、8.45mmol)を1回で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次にDCM(50mL)で希釈し、5%NaS
2O
3(30mL)および飽和NaHCO
3(30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート(4.7g、100%)を白色泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.28分;MS m/z:613(M+H)
+。
段階2:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート(4.71g、7.68mmol)を入れたフラスコをN
2で15分間脱気した。THF(25mL)を加えて、明黄色溶液を形成させた。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF中溶液)(7.68mL、7.68mmol)を加えて、褐色溶液を形成させた。混合物を50℃で終夜加熱した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF中溶液)(7.68mL、7.68mmol)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、濾過して、不溶固体を除去し、次に飽和NaHCO
3(50mLで2回)、ブライン(50mLで2回)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をTHF(25mL)に再度溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム(4.99mL、4.99mmol)を加えた。混合物を50℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、飽和NaHCO
3(50mLで2回)、ブライン(50mLで2回)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体を、40%EtOAc/ヘプタンで溶離を行うシリカゲル層で精製した。生成物を含む分画を濃縮して乾固させて、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート(3.7127g、7.84mmol、102%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.16分;MS m/z:473(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.17(s、1H)、7.93(d、J=8.5Hz、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.30(s、1H)、2.61(s、3H)、1.55(s、9H)。
段階3:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート(3.71g、7.84mmol)のACN(148mL)中黄色溶液に、炭酸セシウム(7.66g、23.52mmol)と、次に硫酸ジメチル(1.487mL、15.68mmol)を加えた。混合物を室温で約60時間撹拌した。その溶液を水300mLに撹拌しながら投入した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート(3.4g、89%)を明褐色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.39分;MS m/z:487(M+H)
+。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.94(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(d、J=0.9Hz、1H)、7.35(s、1H)、4.18(s、3H)、2.61(d、J=0.8Hz、3H)、1.55(s、9H)。
段階4:2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)安息香酸
tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾエート(3.4g、6.98mmol)のCH
2Cl
2(17mL)中黄色溶液に、TFA(16.13mL、209mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物にエーテルを加えた。その溶液を、固体生成が開始するまで超音波処理し、得られたスラリーを室温で10分間撹拌した。固体を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)安息香酸(2.1816g、72%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.39分;MS m/z:431(M+H)
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.76(s、1H)、8.00(d、J=8.5Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(d、J=1.1Hz、1H)、7.31(s、1H)、4.18(s、3H)、2.61(s、3H)。
段階5:エチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)安息香酸(150mg、0.348mmol)をEtOAc(2.319mL)に懸濁させた。その懸濁液に、エチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート(89mg、0.522mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.115mL、0.661mmol)を加えた。懸濁液を氷浴で冷却して0℃から5℃とし、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.372mL、0.626mmol)を滴下した。反応混合物を0℃から5℃で2時間撹拌した。1M HCl(4mL)を加え、水系混合物をEtOAcで抽出し(4mLで3回)、有機層を濃縮して乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から75%EtOAc/ヘプタン;Redi−Sepカラム、24g、311nm)によって精製した。分画を濃縮して乾固させて、エチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(0.196g、0.335mmol、96%)を透明油状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.16分;MS m/z:584(M+H)
+。
段階6:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
エチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(0.196g、0.335mmol)および水酸化リチウム水和物(0.014g、0.335mmol)のTHF(3mL)および水(1.000mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水(10mL)およびHCl(1N、2mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(0.162g、0.291mmol、87%)をオフホワイト固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.52分;MS m/z:556(M+H)
+。
実施例FV:1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボニトリル
1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボニトリルを製造した。実施例FU、段階5と同様にして、LC/MS(方法i)R
t=2.71分;MS m/z:523(M+H)
+。
実施例FW:(2,6−ジクロロ−3−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノンおよび(2,6−ジクロロ−3−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノン
実施例FU、段階5と同様にして、(2,6−ジクロロ−3−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノンおよび(2,6−ジクロロ−3−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボニル)フェニル)(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノンを製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.71分;MS m/z:523(M+H)
+。
実施例FX:(3R,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
実施例FU、段階6と同様にして、(3R,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸を製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.49分;MS m/z:556(M+H)
+。
実施例FY:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例FU、段階5と同様にして、(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノンを製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.99分;MS m/z:556(M+H)
+。
実施例FZ:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
実施例FU、段階5と同様にして、(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノンを製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.49分;MS m/z:514(M+H)
+。
実施例GA:2−((3R,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸;2−((3S,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸;2−((3S,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸;2−((3R,4R)−1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸
実施例FU、段階6と同様にして、2−((3R,4S)−1−(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)ベンゾイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸を製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.53分;MS m/z:570(M+H)
+。最終生成物の四つの異性体全てを、キラルクロマトグラフィー(キラル方法p)によって単離することができるか、製造83から84に例示のようにキラル原料から個別に製造することができる。
実施例GB:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例FU、段階5と同様にして、(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メタノンを製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.53分;MS m/z:576(M+H)
+。
実施例GC:2−((3S,4R)−1−(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(29g、85mmol)(実施例FS、段階9)のTHF(290mL)中溶液に、−78℃で窒素下に2Mリチウムジイソプロピルアミド/THF(42.6mL、85mmol)を滴下した(赤色様橙赤色溶液に変色、内部温度を−70℃以下に維持した。)。混合物を−78℃で30分間撹拌した。tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミルニコチネート(25.9g、94mmol)(実施例DO、段階12)のTHF(145mL)中溶液を滴下した(内部温度を−75℃以下に維持した。)。混合物を−78℃で1時間撹拌した。飽和NH
4Cl(120mL)を加えることで反応停止した。THF溶媒を減圧下に除去し、水層を水(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(100mLで3回)と水層との間で分配した。抽出液を合わせ、水(70mLで3回)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して乾固させて、黄褐色ガム状物/泡状物68g(溶媒で濡れている)を得た。その泡状物をペンタンで磨砕(150mLで3回)したところ、徐々にガム状物/固体となった。その懸濁液を超音波処理して微粉末を製造し、冷却して約15℃とし、固体を回収し、ペンタンで洗浄し(80mLで3回)、真空乾燥して、粗生成物のオフホワイト固体42gを得た。固体をペンタン(200mL)とともに撹拌し、濾過し、乾燥させて、21.5gを得た。固体をエーテル(20mL)とともに10分間撹拌し、撹拌しながら30から60℃石油エーテル(20mL)を滴下した。固体を回収し、30から60℃石油エーテルで洗浄し(30mLで2回)、乾燥させて、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネートの白色固体(17.7g、28.7mmol、33.7%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.09分;MS m/z:616(M+H)
+。
段階2:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(7.9g、12.82mmol)のCHCl
3(49.4mL)中溶液に塩化チオニル(4.68mL、64.1mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、淡黄色泡状物を得た。それを酢酸(26.0mL)に溶かした。亜鉛(4.19g、64.1mmol)を酢酸とともに10分間撹拌し、濾過し、反応混合物に加えた。1.5時間後、反応液をCelite(R)層で濾過し、で洗浄しEtOAc(50mL)。濾液を濃縮し、analogix(120gカラム;10カラム体積をかけて0%から20%EtOAc/ヘプタン)を介して精製した。透明分画を回収し、濃縮して、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(3.1g、5.16mmol、40.3%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.29分;MS m/z:600,601,602(M+H)
+。
段階3:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(3g、5.00mmol)のTHF(50.0mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(5.50mL、5.50mmol)を加えた。反応混合物を室温で約4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、analogix(80gカラム;7カラム体積をかけて0%から25%EtOAc/ヘプタン)を介して精製して、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(1.83g、3.98mmol、80%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.10分;MS m/z:460,461,462(M+H)
+。
段階4:tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート
バイアルにtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(1.48g、3.22mmol)およびACN(1.00mL)を入れ、次に炭酸セシウム(3.14g、9.65mmol)および硫酸ジメチル(0.768mL、8.04mmol)を加えた。混合物を室温で約60時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(50mL)とEtOAC(60mL)との間で分配した。有機層をMgSO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、Analogix(0%から30%EtOAc/DCM;40gSilicycle SiliaSepシリカゲルカラムカラム)を介して精製した。回収した分画を濃縮し、エーテルに懸濁させ、濾過して、白色固体を得た。取得物を真空乾燥機で約60℃で乾燥させて、tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(1.35g、2.85mmol、89%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.25分;MS m/z:474,475,476(M+H)
+。
段階5:4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸
tert−ブチル4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチネート(1.127g、2.376mmol)のCH
2Cl
2(3mL)中黄色溶液に、TFA(6.04mL、78mmol)を加えた。混合物を室温で約5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、DCMに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えたところ、白色沈殿が生成し、それを濾取し、水で洗浄した。沈殿を、約60℃で終夜真空乾燥機で乾燥させて、4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(820mg、1.961mmol、収率83%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.15分;MS m/z:418,419,420(M+H)
+。
段階6:エチル2−((3R,4S)−1−(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)アセテート
バイアルに、EtOAc(2mL)中の4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチン酸(162mg、0.387mmol)およびエチル2−((3R,4S)−3−メチルピペリジン−4−イル)アセテート、塩酸(150mg、0.581mmol)を入れた。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.203mL、1.162mmol)を加え、次に2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P)(0.530mL、0.891mmol)を滴下した。反応液を終夜撹拌した。2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.230mL、0.387mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.101mL、0.581mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液を昇温させて約40℃とした。2時間後、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.230mL、0.387mmol)を加え、反応液を約40℃で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、1N HCl(10mL)と次にNaHCO
3溶液(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO
4で脱水し、濾過し、濃縮し、analogix(12gカラム、10%から80%EtOAc/ヘプタン)を介して精製して、エチル2−((3R,4S)−1−(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)アセテート(152mg、0.260mmol、収率67.0%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.01分;MS m/z:585,586,587(M+H)
+。
段階7:2−((3R,4S)−1−(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸
エチル2−((3R,4S)−1−(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)アセテート(151mg、0.258mmol)のTHF(4mL):水(0.800mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(16.24mg、0.387mmol)を加え、反応液を約35℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(5mL)に溶かし、水層をDCM(5mL)で抽出した。乳濁液が形成された。混合物全体を1N HClでpH約1から2の酸性とした。追加のDCMを加え、撹拌し、約1時間撹拌した。有機層を分離した。水層を5%MeOH/DCMで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLCによって精製した。得られた分画を濃縮して最初の体積の60%とし、得られた固体を濾取し、約60℃で終夜真空乾燥して、2−((3R,4S)−1−(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(102mg、0.183mmol、収率70.9%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=2.36分;MS m/z:557,558,559(M+H)
+。
実施例GD:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例GC、段階7と同様の方法で、2−((3S,4R)−1−(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ニコチノイル)−3−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(130mg、0.233mmol、収率59.6%)を製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.36分;MS m/z:557,558,559(M+H)
+。
実施例GE:(2,4−ジクロロ−3−(1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニル)フェニル)(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例GC、段階6と同様の方法で、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メタノン(110mg、0.195mmol、収率78%)を製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.47分;MS m/z:564,565、566(M+H)
+。
実施例GF:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン
実施例GC、段階6と同様の方法で、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(102.7mg、0.207mmol、収率75%)を製造した。LC/MS(方法i)R
t=2.52分;MS m/z:487(M+H)
+。
実施例GG:(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メタノン
実施例GC、段階6と同様の方法で、(4,6−ジクロロ−5−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メタノン(35mg、収率10%)を製造した。LC/MS(方法i).)R
t=1.59分;MS m/z:563、565、567(M+H)
+。
実施例GH:(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
段階1:3,5−ジクロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)イソニコチンアルデヒド
3,5−ジクロロ−4−ホルミルピコリン酸(1.2g、5.45mmol)(実施例FR、段階4)および2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(2.281g、6.00mmol)のTHF(5mL)中溶液に、モルホリン(1.045mL、12.00mmol)を加えた。15時間後、反応混合物をEtOAc(10mL)とNaHCO
3(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)によって精製して、3,5−ジクロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)イソニコチンアルデヒド(900mg、3.11mmol、収率57.1%)を粘稠油状物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6)δ10.29(s、1H)、8.81(s、1H)、3.51(t、J=4.8Hz、4H)、3.16(t、J=4.8Hz、4H)。
段階2:(3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(900mg、2.64mmol)(実施例DO、段階10)のTHF(15mL)中無色溶液をN
2下に冷却して−78℃とした。LDA(1.0M THF/ヘキサン中溶液)(3.17mL、3.17mmol)を滴下した(内部温度を<−75℃に維持)。混合物を−78℃で1時間撹拌した。3,5−ジクロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)イソニコチンアルデヒド(918mg、3.17mmol)のTHF(8mL)中溶液を滴下した(内部温度を−75℃以下に維持した。)。混合物を−78℃で1時間撹拌した。その溶液を、飽和NH
4Cl(20mL)で反応停止した。水層をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー(30分かけて25%から75%EtOAc/ヘプタン;Silicycleカラム、40g、282nm)によって精製して、(3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(1.18g、1.875mmol、収率70.9%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.63分;MS m/z:573(M+H)
+。
段階3:(3,5−ジクロロ−4−(クロロ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
(3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(300mg、0.477mmol)のCHCl
3(3mL)中透明溶液に、SOCl
2(0.174mL、2.383mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO
3(20mL)との間で分配した。有機層を濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から75%EtOAc/ヘプタン;Redi−Sepカラム、24g、280nm)によって精製して、(3,5−ジクロロ−4−(クロロ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(200.3mg、0.309mmol、収率64.9%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.99分;MS m/z:647(M+H)
+。
段階4:(3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
(3,5−ジクロロ−4−(クロロ(4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(200mg、0.309mmol)のAcOH(2mL)中溶液に、亜鉛(101mg、1.543mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO
3(20mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(10mLで1回)。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させ、(3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(176.6mg、0.248mmol、収率80%)を白色泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.90分;MS m/z:613(M+H)
+。
段階5:(3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
(3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−1−(フェニルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(176mg、0.247mmol)のTHF(3mL)中明黄色溶液にN
2下で、TBAF(1.0M THF中溶液)(0.370mL、0.370mmol)を加えた。混合物を50℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から75%EtOAc/ヘプタン;Redi−Sepカラム、24g、285nm)によって精製して、(3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(139.1mg、0.294mmol、収率119%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.48分;MS m/z:473(M+H)
+。
段階6:(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
(3,5−ジクロロ−4−((4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(139mg、0.294mmol)および炭酸セシウム(239mg、0.734mmol)を入れたバイアルにN
2で10分間流し、ACN(2mL)を加えた。その溶液にN
2をさらに5分間流した。硫酸ジメチル(0.042mL、0.441mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。その溶液を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0%から75%EtOAc/ヘプタン;Redi−Sepカラム、24g、283nm)によって精製した。それをさらに、20%から95%(0.1%HCO
2H水溶液)/ACNを用いるInterchim RP−システムで精製した。生成物を含む分画を濃縮して、揮発分を除去し、凍結乾燥させて乾固させて、(3,5−ジクロロ−4−((1,4−ジメチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(103mg、0.207mmol、収率84%)をオフホワイト粉末として得た。LC/MS(方法i)R
t=2.56分;MS m/z:487(M+H)
+。
実施例GI:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート
反応バイアル中、2.0MリチウムジイソプロピルアミドのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中溶液(5.18mL、10.36mmol)/THF(THF)(20mL)を加えて、無色溶液を得た。その溶液をドライアイス/アセトン浴で冷却して約−65℃とした。tert−ブチル2,4−ジクロロベンゾエート(2.56g、10.36mmol)(製造番号33、段階A)のTHF(THF)(15mL)中溶液を加え、混合物を2時間撹拌した。添加時に、その溶液は暗色になった。別の反応バイアル中、THF(THF)(20mL)中の1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(2.10g、8.64mmol)(製造番号52、段階N)を加えて黄色溶液を得て、混合物を冷却して約−78℃とした。温度を<−65℃に維持しながら、アニオン溶液を注射器によって滴下した。約−65℃で5分間撹拌した。LC/MSは、変換率約30%を示している。追加のアニオン(1.2当量)を調製して、加えた。5分後、ほとんど全ての原料が消費された。1.0Mクエン酸(100mL)を加え、MTBE(100mL)で抽出した。ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。粗生成物をヘプタン(50mL)で磨砕した。固体を濾過によって除去し、ヘプタン層を静置した。週末にかけて生成していた追加の沈殿を濾過した。ヘプタン溶媒を減圧下に除去して、粗油状物5.27gを得た。粗取得物を、次の勾配:A:ヘプタン;B:EtOAc;30分かけての0%Bから60%Bを用いる120gRedi−Sepシリカゲルカラムを用いるIntelliflash280システムでクロマトグラフィー精製して、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(2.072g、収率49%)を得た。LC/MS(方法i)LC/MS(方法i)R
t=2.17分;MS m/z:490.0(M+H)
+。
段階2:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート
丸底フラスコ中、DCM(10mL)およびTHF(10.00mL)中のtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ベンゾエート(1.03g、2.101mmol)を加えて、黄色溶液を得た。二酸化マンガン(1.826g、21.01mmol)を加え、混合物を環境温度で撹拌した。混合物を週末にかけて反応させた。無機層を濾去し、追加の二酸化マンガン(1.826g、21.01mmol)を加えた。6時間後、全ての原料が消費された。その溶液をセライト(R)層で濾過し、DCMで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物1.020gを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS(方法i)R
t=2.33分;MS m/z:488.18(M+H)
+。
段階3:2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸
丸底フラスコ中、ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾエート(1.020g、2.089mmol)を加えて、無色溶液を得た。5N塩酸(2.089mL、10.44mmol)を加え、混合物を85℃で終夜加熱した。LC/MSにより、全ての原料が生成物に変換されていることが示された。その溶液を冷却して環境温度とした。MBTE(40mL)および水(20mL)を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し(10mLで2回)、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸(0.908g、収率95%)を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LC/MS(方法i)LC/MS(方法i)R
t=1.32分;MS m/z:432.12(M+H)+;MS m/z:430.22(M−H)
−。
段階4:メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
丸底フラスコ中、EtOAc(15mL)中の2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)安息香酸(1.411g、3.26mmol)を加えて、黄色溶液を得た。メチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテートおよび塩酸(0.696g、3.59mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を加えた。その溶液を15分間撹拌した。HATU(1.366g、3.59mmol)を加え、次に温度を<25℃に維持しながらトリエチルアミン(1.593mL、11.43mmol)を滴下した。1時間後、MBTE(40mL)および水(15mL)を加えた。層を分離し、有機層を1N HCl(15mLで3回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mLで2回)、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗取得物1.72gを得た。粗取得物を、次の勾配:A:ヘプタン;B:EtOAc;30分かけて10%Bから100%Bを用いる120gSilicycle SiliaSepシリカゲルカラムを用いるIntelliflash280システムでクロマトグラフィー精製した。分画3から8から溶媒を減圧下に除去して、メチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.724g、収率91%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.99分;MS m/z:571.17(M+H)
+。
段階5:2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
丸底フラスコ中、THF(THF)(30mL)および水(10.0mL)中のメチル2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.59g、2.78mmol)を加えて、無色溶液を得た。水酸化リチウム(0.133g、5.57mmol)を加え、混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)を加えた。1N HClでpH約3の酸性とした。凝集した沈殿が得られた。濾過し、水で洗浄した。残留物をDCMに溶かした。水を分離除去し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、60℃で乾燥させた。週末にかけて凍結乾燥させた(水/ACNから)。2−(1−(2,4−ジクロロ−3−(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(0.993g、収率63%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.69分;MS m/z:557.20、559.19(M+H)
+;MS m/z:555.20、557.22(M−H)
−。
実施例GJ:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸
ジイソプロピルアミン(2.461mL、17.27mmol)のTHF(20mL)中溶液に0℃で、2.5Mブチルリチウムのヘキサン中溶液(6.91mL、17.27mmol)を加えた。20分後、混合物を冷却して−75℃とし、4,6−ジクロロニコチン酸(1.658g、8.64mmol)のTHF(25mL)中溶液を、温度<65℃でゆっくり加えた。30分後、1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(1.05g、4.32mmol)(製造番号52、段階n)のTHF(5mL)中溶液を、温度<70℃でゆっくり加えた。30分後、1N HCl(30mL)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。MTBE/EtOAc(1:1、50mL)および水(30mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(Na
2SO
4)、濾過し、TEA(10mL)を加え、混合物を減圧下に濃縮して、粗4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(1.8g)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階2:メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチン酸(1.8g、4.14mmol)のEtOAc(EtOAc)(9mL)およびジメチルホルムアミド(DMF)(9.00mL)中溶液に、メチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート、塩酸(1.682g、8.69mmol)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(3.30g、8.69mmol)およびトリエチルアミン(2.88mL、20.68mmol)を加えた。2時間後、1N HCl(20mL)およびMTBE(20mL)を加えた。有機層を分離し、NaHCO
3(20mL)で洗浄した。NH
4Cl(40mL)を加え、有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(Na
2SO
4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をSiO
2(40g)でのFCC(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.4g、2.437mmol、収率58.9%)を泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.55分;MS m/z:574(M+H)
+。
段階3:メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.4g、2.437mmol)のDCM(DCM)(50mL)中溶液に0℃で、トリエチルシラン(11.68mL、73.1mmol)および2,2,2−TFA(1.878mL、24.37mmol)を加えた。2時間後に昇温させて室温とした。8時間後、MTBE(100mL)および2N NaOH(50mL)で希釈する。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na
2SO
4)、濾過し、減圧下に濃縮した。FCC SiO
2(40g)、EtOAc/ヘプタンによって、メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(800mg、1.433mmol、収率58.8%)を泡状物として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.95分;MS m/z:556(M+H)
+。
段階4:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
メチル2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.2g、2.149mmol)のTHF(12mL)中溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(4.30mL、4.30mmol)を加えた。反応混合物を加熱して45℃とし、均一溶液となるまでMeOHをゆっくり加えた。3時間後、反応混合物を冷却して室温とし、MTBE:EtOAc(1:1、30mL)および水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(Na
2SO
4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をACNから数回濃縮した(固体生成)。残留物をACN(3mL)に懸濁させ、加熱して60℃とし、2時間撹拌し、ゆっくり冷却して室温とし、濾過した。濾液を、空気流下に部分濃縮し、得られた固体を濾取し、第1の取得物と合わせた。固体を50℃で真空乾燥して、2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(350mg、0.643mmol、収率29.9%)を白色固体として得た。LC/MS(方法i)R
t=1.61分;MS m/z:544(M+H)
+。
実施例GK:2−(1−(4,6−ジクロロ−5−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ニコチノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
段階1:メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
500mL丸底フラスコ中、THF(53.3mL)にジイソプロピルアミン(9.12mL、64.0mmol)を加えて、無色溶液を得た。その溶液を、氷浴で冷却して約0℃とした。ブチルリチウム(2.5M)(24mL、60.0mmol)およびブチルリチウム(2.0Mシクロヘキサン中溶液)(2.00mL、4.00mmol)を滴下し、溶液を0℃で約7分間撹拌した。その溶液を、ドライアイス/アセトン浴で冷却して約−78℃とし、次に−78℃で約15分間撹拌した。3,5−ジクロロピコリン酸(6.14g、32.0mmol)(Ark Pharm)のTHF(53.3mL)中溶液を、注射器で約32分間滴下し(さらにTHF 10mLを用いて洗った)、反応液を約10分間撹拌した。1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(3.89g、16.00mmol)(製造番号52、段階n)のTHF(53.3mL)中溶液を、注射器で約9分間滴下し(さらにTHF 10mLを用いて洗った)、反応液を約10分間撹拌した。反応混合物を、撹拌した飽和NH
4Cl(200mL)+氷(200g)に投入し、EtOAc(400mL)、HCl(1N、20mL)を加えた。二層を分配し、有機層を飽和NH
4Cl(100mLで2回)、ブライン(100mLで2回)で洗浄し、MgSO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸(11g)を橙赤色油状物として得た。粗生成物をそのまま次の段階で用いた。LC/MS(方法i)R
t=1.03分;MS m/z:436(M+H)
+。
段階2:メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリン酸(6.96g、16mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(45.0mL)中橙赤色溶液に、メチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテート、塩酸(6.51g、33.6mmol)を加え、溶液を約10分間撹拌し、氷浴によって冷却した。2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(12.78g、33.6mmol)を加え、溶液を約10分間撹拌した。次に、トリエチルアミン(11.15mL、80mmol)をゆっくり加えた。氷浴を外した。その溶液を室温で90分間撹拌した。EtOAc(400mL)および飽和NaHCO
3(250mL)を加えた。有機層を飽和NaHCO
3(150mLで2回)およびブライン(125mL)で洗浄し、脱水し(Na
2SO
4およびMgSO
4で)、濾過し、減圧下に濃縮して、粗取得物12.7gを得た。FCC SiO
2(220g)EtOAc/ヘプタン(45%から85%)により、メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(4.748g、8.27mmol、収率49.1%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.71分;MS m/z:575(M+H)
+。
段階3:メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート
2リットル丸底フラスコ中、DCM(450mL)にメチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシ(1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(4.74g、8.25mmol)を加えて、淡黄色溶液を得た。その溶液を氷浴で冷却して約0℃とした。トリエチルシラン(52.7mL、330mmol)を加えた。2,2,2−TFA(6.36mL、83mmol)を滴下した。1時間後、氷浴を外し、室温で撹拌した。15時間後、トリエチルシラン(25mL、157mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのIsco(35%から90%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、メチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.25g、2.194mmol、収率26.6%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.89分;MS m/z:559(M+H)
+。
段階4:2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸
40mL反応バイアル中、MeOH(4.33mL)および水(2.163mL)にメチル2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)アセテート(1.25g、2.239mmol)を加えて、白色懸濁液を得た。水酸化ナトリウム(2N)(2.239mL、4.48mmol)を加え、THF(2.2mL)を加え、加熱して70℃として30分間経過させたところ、それは透明赤色溶液となった。その溶液を氷浴で冷却して約0℃とした。塩化水素(0.895mL、4.48mmol)をpH=1となるまで滴下したら、白色ガム状懸濁液が生成し、濾過し、水(10mLで5回)およびペンタン(10mLで5回)によって洗浄して、淡黄色固体を得た。固体をMeOH 12mLに加え(10mL/g)、キャップを施した40mLバイアル中で加熱して100℃として10分間経過させたところ、まだ淡黄色懸濁液であった。その溶液をゆっくり冷却して室温とし、濾過し、MeOHによって洗浄し(2mLで3回)、漏斗上で2時間乾燥させて、淡黄色固体970mgを得た。その固体を終夜真空乾燥して、2−(1−(3,5−ジクロロ−4−((1−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル)メチル)ピコリノイル)ピペリジン−4−イル)酢酸(0.97g、1.764mmol、収率79%)を得た。LC/MS(方法i)R
t=1.62分;MS m/z:545(M+H)
+。
実施例GL:2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート
実施例DU段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート(190mg、71%)を、7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(100mg、0.540mmol)およびtert−ブチル2,4−ジクロロ−3−ホルミルベンゾエート(182mg、0.594mmol)(製造番号33、段階B)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.92分;MS m/z:444[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=δ11.28(s、1H);7.96(d、J=8.1Hz、1H);7.60(m、2H);7.46(d、J=8.1Hz、1H);7.20(m、1H);6.80(s、1H);4.40(s、2H);1.53(s、9H)。
段階2:tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート
実施例A、段階4と同様の手順を用い、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート(180mg、92%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート(180mg、0.405mmol)およびヨウ化メチル(27.9μL、0.446mmol)から得た。LC/MS(方法i):R
t=2.79分;MS m/z:458[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ8.05(d、J=8.1Hz、1H);7.60(s、2H);7.59(d、J=8.1Hz、1H);7.25(m、1H);6.89(s、1H);4.38(s、2H);3.78(s、3H);1.54(s、9H)。
段階3:2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]安息香酸
実施例DJ、段階2と同様の手順を用い、2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]安息香酸(150mg、84%)を、tert−ブチル2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾエート(170mg、0.371mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=1.85分;MS m/z:402[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ13.5(広いm、1H);8.04(d、J=8.4Hz、1H);7.60(m、3H);7.32(m、1H);6.87(s、1H);4.39(s、2H);3.78(s、3H)。
段階4:メチル2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]アセテート(138mg、71%)を、2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]安息香酸(140mg、0.348mmol)およびメチル2−(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(81mg、0.418mmol)から得た。LC/MS(方法j):R
t=2.15分;MS m/z:541[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ8.04(m、1H);7.59(m、2H);7.30および7.25(d、J=8.4Hz、1H);7.20(m、1H);6.87(m、1H);4.48(m、1H);4.35(m、2H);3.79(s、3H);3.57および3.59(s、3H);3.35(m、1H);3.02(m、1H);2.80(m、1H);2.27(m、2H);1.99(m、1H);1.75(m、1H);1.62(m、1H);1.15(m、2H)。
段階5:2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]酢酸(115mg、84%)を、メチル2−[1−[2,4−ジクロロ−3−[[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]ベンゾイル]−4−ピペリジル]アセテート(135mg、0.249mmol)から得た。LC/MS(方法g):R
t=1.90分;MS m/z:527[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ12.11(広いm、1H);8.02(m、1H);7.63(m、2H);7.38および7.32(d、J=8.4Hz、1H);7.22(m、1H);6.88(m、1H);4.50(m、1H);4.38(m、2H);3.78(s、3H);3.27(m、1H);3.00(m、1H);2.80(m、1H);2.16(m、2H);1.95(m、1H);1.76(m、1H);1.60(m、1H);1.13(m、2H)。
実施例GN:2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
段階1:tert−ブチル5−[[1−(ベンゼンスルホニル)−6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシ−メチル]−4,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボキシレート
実施例CJ、段階1と同様の手順を用い、tert−ブチル5−[[1−(ベンゼンスルホニル)−6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシ−メチル]−4,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボキシレート(105mg、18%)を、6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(170mg、0.539mmol)(製造77)およびtert−ブチル4,6−ジクロロ−5−ホルミル−ピリジン−3−カルボキシレート(223mg、0.809mmol)(実施例DO、段階12)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=2.31分;MS m/z:591[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=8.63(s、1H);7.84(d、J=7.79Hz、2H);7.66(m、1H);7.59(m、2H);6.89(m、1H);6.78(m、2H);2.10(m、1H):1.6(s、9H);1.52(m、1H);1.39(s、1H);1.00(m、2H);0.71(m、2H)。
段階2:5−[[1−(ベンゼンスルホニル)−6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]−4,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボン酸
実施例A、段階2と同様の手順を用い、5−[[1−(ベンゼンスルホニル)−6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]−4,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボン酸(176mg、100%)を、tert−ブチル5−[[1−(ベンゼンスルホニル)−6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシ−メチル]−4,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボキシレート(200mg、0.338mmol)から製造した。LC/MS(方法j):R
t=1.73分;MS m/z:519[M+H]
+。
段階3:4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボン酸
実施例A、段階3と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボン酸(165mg、81%)を、5−[[1−(ベンゼンスルホニル)−6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]−4,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボン酸(270mg、0.390mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.04分;イオン化なし。
段階4:メチル4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例P、段階4と同様の手順を用い、メチル4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(172mg、100%)を、4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボン酸(160mg、0.422mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.60分;MS m/z:407[M+H]
+。
段階5:4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボン酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボン酸(125mg、46%)を、メチル4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボキシレート(200mg、0.491mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.17分;イオン化なし。
段階6:メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート
実施例A、段階6と同様の手順を用い、メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(80mg、38%)を、4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボン酸(120mg、0.305mmol)およびメチル(4−ピペリジル)アセテート塩酸塩(76mg、0.397mmol)から製造した。LC/MS(方法i):R
t=2.49分;MS m/z:532[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=8.44および8.40(s、1H);7.05(s、1H);6.50(d、J=11.7Hz、1H);5.59(d、J=17Hz、1H);4.48(m、1H);4.38(m、2H);3.81(s、3H);3.59(s、3H);3.39(m、1H);3.08(m、1H);2.83(m、1H);2.27(m、1H);2.03(m、3H);1.75(m、1H);1.40(m、1H);1.15(m、2H);0.93(m、2H);0.70(m、2H)。
段階7:2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸
実施例A、段階5と同様の手順を用い、2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]酢酸(65mg、83%)を、メチル2−[1−[4,6−ジクロロ−5−[(6−シクロプロピル−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピリジン−3−カルボニル]−4−ピペリジル]アセテート(80mg、0.15mmol)から製造した。LC/MS(方法g):R
t=1.72分;MS m/z:518[M+H]
+;
1H NMR((DMSO−d
6、300MHz):δ=12.1(広いm、1H);8.47および8.40(s、1H);7.05(s、1H);6.50(d、J=11.5Hz、1H);5.61および5.56(s、1H);6.38(m、1H);4.35(s、2H);3.80(s、3H);3.39(m、1H);3.05(m、1H);2.84(m、1H);2.15(m、2H);1.99(m、2H);1.78(m、1H);1.60(m、1H);1.18(m、2H);0.90(m、2H);0.65(m、2H)。
生理活性
トランジェントトランス活性化アッセイによって、一次スクリーニングを行った。これらの細胞に基づくアッセイは、キメラヒトRORγ−Gal4受容体発現プラスミドおよび5Gal4 pGL3 TK LucレポータープラスミドでトランスフェクションしたCos−7細胞を用いて行った。トランスフェクションは、化学薬剤(Jet PEI)によって行った。トランスフェクション細胞を、384ウェルプレートに分配し、24時間回復させた。次に、培地を除去し、被験化合物を含む新鮮な培地を加えた(最終濃度は10−4Mから3 10−10Mの範囲)。終夜インキュベーション後、製造者の説明書(Promega)に従ってSteadyGloを加えることで、ルシフェラーゼ発現を測定した。10−5MのT0901317を基準として用いた。結果を、基底線レベルと比較した発光量比として、または100%(基底線)もしくは0%(T0901317)と取った基準と比較しての活性パーセントとして表した。ソフトウェアAssay Explorer(MDL)を用いて、用量−効果曲線およびIC50を計算した。
各種実施例についてのIC50を、表において次のカテゴリーを用いて報告する。
A:IC50<0.1μM;B:0.1μM<IC50<0.5μM;C:0.5μM<IC50<1μM;D:1μM<IC50<10μM;E:IC50>10μM。
本発明の化合物を、乾癬様皮膚炎のIL−23モデルでも調べた。雌C57BL/6Jマウス18から22g(Charles River Labs)を、特定病原体のない条件下でAAALAC承認施設で飼育し、飼料および水を自由に摂取させた。第0日、第1日、第2日および第3日に麻酔(イソフルラン)下で、動物に組み換えマウスIL−23 1μgを注射した(耳;皮内)。第4日に、動物を人道的に屠殺し、血漿および耳検体を回収して薬物曝露および/またはモデルエンドポイントに供した。動物には、試験終了まで、経口強制投与によって1日1回、媒体(0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.02%Tween80水溶液)または媒体に懸濁させた試験化合物も投与した。本発明の化合物は、>1mg/kg経口投与で、媒体対照と比較して耳炎症に>50%軽減をもたらした。