JP2007537296A - 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 - Google Patents
治療薬としてのキナーゼ阻害薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007537296A JP2007537296A JP2007513433A JP2007513433A JP2007537296A JP 2007537296 A JP2007537296 A JP 2007537296A JP 2007513433 A JP2007513433 A JP 2007513433A JP 2007513433 A JP2007513433 A JP 2007513433A JP 2007537296 A JP2007537296 A JP 2007537296A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- formula
- substituted
- bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 59
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 358
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- -1 phospho Chemical class 0.000 claims description 170
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 75
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 39
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 31
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 29
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 27
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 18
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims description 17
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 6
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical class CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150086096 Eif2ak3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 2-norbornyl radical Chemical group C1CC2[CH]CC1C2 WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 201
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 41
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 41
- JWQYQJRGZHCVHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C=C(SC=3C=NC=2)C2=NNN=N2)=C1 JWQYQJRGZHCVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 26
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 21
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 18
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 18
- 101710141394 MAP kinase-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 18
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 15
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 15
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 12
- 101710184482 Peroxisomal carnitine O-octanoyltransferase Proteins 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 11
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 10
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 10
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 10
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 9
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 9
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 9
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 9
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 9
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 8
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 8
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 8
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 6
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 6
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 101710164353 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 6
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 6
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 6
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 5
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 5
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 5
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 5
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 5
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 5
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 5
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 5
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- LEOFBKUZRJEHKH-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LEOFBKUZRJEHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBTJGPJUKGVFNA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C=1C=2C(Br)=CN=CC=2SC=1C1=NN=NN1 KBTJGPJUKGVFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 4
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 4
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 4
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 4
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 4
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 4
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 4
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 4
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 4
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 4
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 4
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 4
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 3
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCUVXXRGNFXXPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromothieno[2,3-c]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC2=C1C=C(C#N)S2 NCUVXXRGNFXXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLLJHBLRXMGSRP-UHFFFAOYSA-N 4-bromothieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1Br NLLJHBLRXMGSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 3
- 102400000792 Endothelial monocyte-activating polypeptide 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 3
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 3
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 3
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 101800000542 Interleukin-1 receptor type 1, soluble form Proteins 0.000 description 3
- 102400000025 Interleukin-1 receptor type 1, soluble form Human genes 0.000 description 3
- 101800001003 Interleukin-1 receptor type 2, soluble form Proteins 0.000 description 3
- 102400000027 Interleukin-1 receptor type 2, soluble form Human genes 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 3
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 3
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 3
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 3
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 3
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 3
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 3
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 3
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 description 3
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 3
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OJHZNMVJJKMFGX-BWCYBWMMSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBYVMDYYFWYAY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine-4-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1C=O WPBYVMDYYFWYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLAOKDGTZKSUJB-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC(F)=C1C=O RLAOKDGTZKSUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC=NC(C)=C1N NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPWMGUSKMNYWIS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenyl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1C1=CC=CC(N)=C1 LPWMGUSKMNYWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFDUIWWBUSVVMR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C=C1 BFDUIWWBUSVVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXRHRGIWUYVCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromoanilino)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1 QXRHRGIWUYVCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMQJVCCGACAPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromoanilino)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1NC1=CC=C(Br)C=C1 GAMQJVCCGACAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NANXSYXGMOHIFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenoxy)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1OC1=CC=C(I)C=C1 NANXSYXGMOHIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLATZSZIWJIEIL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyclopropylmethylamino)phenyl]thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1C(C=1)=CC=CC=1NCC1CC1 GLATZSZIWJIEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IETCXALOAAEOEH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(benzenesulfonamido)phenoxy]thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1OC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IETCXALOAAEOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVLUKWFPDFYTPL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(phenylcarbamoylamino)phenoxy]thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 TVLUKWFPDFYTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXPXDQSEZXLLS-UHFFFAOYSA-N 4-biphenylen-1-yl-2-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound S1C2=CN=CC(C=3C=4C5=CC=CC=C5C=4C=CC=3)=C2C=C1C1=NN=NN1 BAXPXDQSEZXLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNHBQYSWUBQOHO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylthieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1SC1=CC=CC=C1 ZNHBQYSWUBQOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 2
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008818 Chronic Mucocutaneous Candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 108010045100 HSP27 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 102100039165 Heat shock protein beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 2
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010057244 Post viral fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000018254 acute transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 2
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 2
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 2
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 2
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 229950007278 lenercept Drugs 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 229940051129 meperidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REZMNBYKKVGMCD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromothieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)OC)=CC2=C1Br REZMNBYKKVGMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 2
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 2
- PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N midazolam hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002853 midazolam hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 2
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 2
- CACIZXGFMSGXFW-UHFFFAOYSA-N n-(5-phenylpyridin-2-yl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridin-4-amine Chemical compound C=1N=CC=2SC(C3=NNN=N3)=CC=2C=1NC(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CACIZXGFMSGXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 2
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 208000015385 phacoanaphylactic uveitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 2
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960003579 sotalol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960005349 sulfur Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 2
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- NITUEMISTORFON-PPFXTMJRSA-N (2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-aminopropanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](C)N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NITUEMISTORFON-PPFXTMJRSA-N 0.000 description 1
- SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-n-[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- BFNXYSZBURSNHS-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BFNXYSZBURSNHS-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- OTHYPAMNTUGKDK-UHFFFAOYSA-N (3-acetylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 OTHYPAMNTUGKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- UUEZOEBHFHYMGR-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;3-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethyl-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC UUEZOEBHFHYMGR-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- VKIHOGXDRUEZAT-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;n,n-dimethyl-1-phenothiazin-10-ylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC VKIHOGXDRUEZAT-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N (4s,7s)-n-[(2r,3s)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]-7-(isoquinoline-1-carbonylamino)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1h-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxamide Chemical compound CCO[C@@H]1OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CCC2=O)NC(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CN=3)N2CCC1 CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N 0.000 description 1
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005845 (C2-C12)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IRELROQHIPLASX-SEYXRHQNSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxy-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]hept-2-en-6-ynamide Chemical compound C#CCCC(/O)=C(\C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IRELROQHIPLASX-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 125000005860 1-((C1-C6)alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRVHJVATKMIOPQ-PAPWGAKMSA-N 17-Methyl-5-alpha-androst-2-en-17-beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)C=CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 FRVHJVATKMIOPQ-PAPWGAKMSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indole Chemical compound C1C=CC=C2NCCC21 FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWKYOIHXAZUTF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O JEWKYOIHXAZUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFNWOINNIOZKR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1C=O RBFNWOINNIOZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC(F)=C1 WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDLLQGYZPIWSLD-UQZKZZBYSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)propane-1,2-diol;(1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HDLLQGYZPIWSLD-UQZKZZBYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZVFHZZVBGAISK-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethoxypropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(OC)OC HZVFHZZVBGAISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(n-morpholino)-2-hydroxypropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCOCC1 NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLIIPWLWOPDGF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-e][1,2,4]triazine Chemical compound N=1N=C2CNCCC2=NC=1C1=CC=CC=C1 OOLIIPWLWOPDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDDGIRDTOZLMR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromoanilino)thieno[2,3-c]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC1=CN=CC2=C1C=C(C#N)S2 ZEDDGIRDTOZLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPZZOFVDONWEO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenoxy)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1OC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZKPZZOFVDONWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCXASWPQNYKST-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CN=CC2=C1C=C(C1=NNN=N1)S2 HYCXASWPQNYKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 DJKNRCWSXSZACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-IDEBNGHGSA-N 4-bromoaniline Chemical class N[13C]1=[13CH][13CH]=[13C](Br)[13CH]=[13CH]1 WDFQBORIUYODSI-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OAPVIBHQRYFYSE-UHFFFAOYSA-N 5-Phenyl-2-pyridinamine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OAPVIBHQRYFYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 6,9-bis(2-aminoethylamino)benzo[g]isoquinoline-5,10-dione;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)N)C(N=1)=CC=C(C(N)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTURRWKWGQJAP-UHFFFAOYSA-N 6-oxidothieno[2,3-c]pyridin-6-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=C2C=CSC2=C1 ZZTURRWKWGQJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZIMSDWAIZNDD-WJMOHVQJSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 SKZIMSDWAIZNDD-WJMOHVQJSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000670727 Amida Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101100455868 Arabidopsis thaliana MKK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100297057 Arabidopsis thaliana PERK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022106 Autoimmune polyendocrinopathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000009069 Bio-Plex assay kit Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100481404 Danio rerio tie1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 101100339887 Drosophila melanogaster Hsp27 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101150096895 HSPB1 gene Proteins 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101001005128 Homo sapiens LIM domain kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916628 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001055091 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000599612 Homo sapiens Peroxisomal carnitine O-octanoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 229940124137 Interferon gamma antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710205006 Interleukin-18-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100035017 Interleukin-18-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102100026023 LIM domain kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010016230 MBP-8298 Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101150024075 Mapk1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 101100422580 Mus musculus Stil gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481406 Mus musculus Tie1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005855 N,N-di(C1-C2)alkylcarbamoyl-(C1-C2)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005850 N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- QUYYFOLHUUWHKU-UHFFFAOYSA-N NCC1=C(C=CC=C1)C1=C2C(=CN=C1)SC(=C2)C(=O)N Chemical compound NCC1=C(C=CC=C1)C1=C2C(=CN=C1)SC(=C2)C(=O)N QUYYFOLHUUWHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005861 N—(C1-C6)alkoxycarbonylaminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] Chemical compound OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L 0.000 description 1
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 1
- PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;(3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-IUNFJCKHSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C=2OC=NC=2)C(OC)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1CNC(=O)O[C@H]1CCOC1 JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001683 abetimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004614 allotrap Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003322 anhydrous tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 201000009780 autoimmune polyendocrine syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229960000560 balsalazide disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 229960000199 bismuth subgallate Drugs 0.000 description 1
- XXCBNHDMGIZPQF-UHFFFAOYSA-L bismuth(2+);5-carboxy-3-hydroxybenzene-1,2-diolate;hydrate Chemical compound O.OC1=CC(C(=O)O)=CC2=C1O[Bi]O2 XXCBNHDMGIZPQF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005854 carbamoyl-(C1-C2)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960000479 ceftriaxone sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L chembl1200760 Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(=O)NCCC([O-])=O)C=C1 CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N chembl2105639 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041586 chlorpheniramine / hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 229940053219 coal tar / salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940062807 coal tar / salicylic acid / sulfur Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940041935 codeine / promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N dextromethorphan Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZYMLBOINJTXUAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethanamine Chemical class COC(N)OC ZYMLBOINJTXUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- BQKADKWNRWCIJL-UHFFFAOYSA-N dobutamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC[NH2+]C(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 BQKADKWNRWCIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229940054572 ezetimibe / simvastatin Drugs 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940124747 fibrosis therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- LRJBQNPYJJIASE-UHFFFAOYSA-N gold;2-sulfanylbutanedioic acid Chemical compound [Au].OC(=O)CC(S)C(O)=O LRJBQNPYJJIASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940033500 guaifenesin / pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000049920 human MAP3K8 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001550 hyoscyamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 102000033952 mRNA binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000373 mRNA binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KREPFQCNXAYHAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KREPFQCNXAYHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOUUXPCRZOMJK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-iodophenoxy)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)OC)=CC2=C1OC1=CC=C(I)C=C1 GSOUUXPCRZOMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGVGEOVGDOBKR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1Br VBGVGEOVGDOBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003139 olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- ODPKHHGQKIYCTJ-UHFFFAOYSA-N phenaridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(C(C1)C)CC(C)N1CCC1=CC=CC=C1 ODPKHHGQKIYCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- DXSHCJSXMZYXAF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[3-(2-carbamoylthieno[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=3C=C(SC=3C=NC=2)C(N)=O)=C1 DXSHCJSXMZYXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116243 retavase Drugs 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 1
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBUORCGTESGZFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(4-iodophenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=NC=C2SC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1OC1=CC=C(I)C=C1 WBUORCGTESGZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- QXQBWDCLKQAGEW-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC=C2SC(N)=CC2=C1 QXQBWDCLKQAGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYNFTFXAYSHJF-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine 1-oxide Chemical compound C1=NC=C2S(=O)C=CC2=C1 NPYNFTFXAYSHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVSKUUMKOLSXHM-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=NC=C2SC(C=O)=CC2=C1 WVSKUUMKOLSXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYPQAOXZUEFNP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 GHYPQAOXZUEFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229950010980 tiplimotide Drugs 0.000 description 1
- HWAAPJPFZPHHBC-FGJQBABTSA-N tirofiban hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 HWAAPJPFZPHHBC-FGJQBABTSA-N 0.000 description 1
- 229960004929 tirofiban hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- 125000005863 α-amino(C1-C4)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
キナーゼ阻害薬として有用である式(I)の化合物(置換基は本明細書で定義の通りである。)もしくはそれの製薬上許容される塩。
Description
特定のアミノ酸残基でのタンパク質リン酸化は、細胞周期進行および分裂、信号伝達およびアポトーシスなどの多くの細胞プロセスの調節において重要である。そのリン酸化は通常、ATPからタンパク質基質への末端リン酸基の転移反応である。リン酸が転移する標的基質における特異的構造は、チロシン、セリンもしくはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基はホスホリル転移の標的構造であることから、これらのタンパク質キナーゼ酵素は一般に、チロシンキナーゼもしくはセリン/トレオニン(S/T)キナーゼと称される。チロシン、セリンおよびトレオニン残基でのリン酸化反応および対抗的なホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答、細胞機能の調節ならびに細胞プロセスの活性化もしくは失活の基礎となる無数の細胞プロセスに関与している。一連のタンパク質キナーゼは多くの場合、細胞内信号伝達に関与し、細胞プロセスを実現する上で必要である。これらプロセスにおける普遍性のため、タンパク質キナーゼは、原形質膜の重要な部分として、もしくは細胞質酵素として認められるか、または多くの場合酵素複合物の成分として核中に局在し得る。多くの場合、これらタンパク質キナーゼは、細胞内において細胞プロセスが起こる場所および時期を決定する酵素および構造タンパク質複合体の必須の要素である。タンパク質キナーゼ機能の重要性および多様性を考慮すると、リン酸化における変化が、癌、糖尿病、炎症および高血圧などの多くの疾患に関連していることは驚くべきことではない。
従って、異常もしくは不適切な細胞増殖、信号伝達、分化、タンパク質産生もしくは代謝に関与するタンパク質キナーゼを特異的に阻害する有効な小分子を確認することが望ましい。特に、免疫調節もしくは増殖障害に関与するキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の確認が望まれる。
本発明は、1以上の受容体または非受容体、チロシンもしくはS/Tキナーゼを阻害する新規な化合物を提供する。
本発明は、マクロファージでのCOTリン酸化アッセイで約20μM以下のIC50を有する化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
第1の実施形態において、前記発明のいずれかによる化合物もしくはそれの製薬上許容される塩は、
a)約6μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるpErk信号伝達を阻害する;
b)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生を阻害する;
c)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生を阻害する;
d)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生を阻害する;
e)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生を阻害する;
f)約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発TNF−αを阻害する;
g)約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発IL−1を阻害する;または
h)約500mg/kg/日以下のED50で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎を阻害する
という性質のうちの少なくとも一つをも有する。
a)約6μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるpErk信号伝達を阻害する;
b)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生を阻害する;
c)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生を阻害する;
d)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生を阻害する;
e)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生を阻害する;
f)約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発TNF−αを阻害する;
g)約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発IL−1を阻害する;または
h)約500mg/kg/日以下のED50で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎を阻害する
という性質のうちの少なくとも一つをも有する。
第2の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約6μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるpErk信号伝達をも阻害するものを提供する。
第3の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生をも阻害するものを提供する。
第4の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生をも阻害するものを提供する。
第5の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約100μM以下のEC50で、血漿存在下において、マクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生をも阻害するものを提供する。
第6の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約100μM以下のEC50で、血漿存在下において、マクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生をも阻害するものを提供する。
第7の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発TNF−αをも阻害するものを提供する。
第8の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発IL−1をも阻害するものを提供する。
第9の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が約500mg/kg/日以下のED50で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎をも阻害するものを提供する。
第10の実施形態において本発明は、マクロファージでのCOTリン酸化で約20μM以下のIC50を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
Aは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNから選択され;
Bは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNから選択され;
Dは、C、N、S、OおよびC=Cから選択され;
二重結合が、AとDの間またはBとDの間にあっても良く;
ただしA、BおよびDが、同時にそれぞれSであることはなく、同時に全てOであることはなく、同時に全てC=Cであることはなく、S−O−SではなくまたはO−S−Oではなく;
さらに、AおよびBが同時に結合であることはなく、A−DあるいはB−DはS−Sではなく、およびA−DあるいはB−DはO−Oではなく;
Uは、CもしくはNであり;
Vは、CもしくはNであり;
Wは、CもしくはNである。
第11の実施形態において本発明は、前記部分が下記式のものである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
第17の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、少なくとも
a)約10μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるホスホ−Hsp27の形成を阻害する;
b)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生を阻害する;
c)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生を阻害する;
d)約100mg/kg以下のED50で、マウスにおけるLPS誘発TNF−αを阻害する;または
e)約500mg/kg/日以下のED50で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を阻害する
という性質のうちの少なくとも一つをも有するものを提供する。
a)約10μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるホスホ−Hsp27の形成を阻害する;
b)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生を阻害する;
c)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生を阻害する;
d)約100mg/kg以下のED50で、マウスにおけるLPS誘発TNF−αを阻害する;または
e)約500mg/kg/日以下のED50で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を阻害する
という性質のうちの少なくとも一つをも有するものを提供する。
第18の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約10μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるホスホ−Hsp27の形成をも阻害するものを提供する。
第19の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生をも阻害するものを提供する。
第20の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生をも阻害するものを提供する。
第21の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約100mg/kg以下のED50で、マウスにおけるLPS誘発TNF−αをも阻害するものを提供する。
第22の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩であって、前記化合物が、約500mg/kg/日以下のED50で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎をも阻害するものを提供する。
第23の実施形態において本発明は、10μM ATPでのMK2HTRF酵素アッセイで約10μM以下のIC50を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を提供する。
Aは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNからなる群から選択され;
Bは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNからなる群から選択され;
Dは、C、N、S、OおよびC=Cからなる群から選択され;
二重結合が、AとDの間またはBとDの間にあっても良く;
ただしA、BおよびDが、同時にそれぞれSであることはなく、同時に全てOであることはなく、同時に全てC=Cであることはなく、S−O−SではなくまたはO−S−Oではなく;
さらに、AおよびBが同時に結合であることはなく、A−DあるいはB−DはS−Sではなく、およびA−DあるいはB−DはO−Oではなく;
Uは、CもしくはNであり;
Vは、CもしくはNであり;
Wは、CもしくはNである。
第24の実施形態において本発明は、下記式(I)の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
Aは、N、S、O、結合、C=C、C(J)、C(J)2およびN(J)から選択され;
Bは、N、S、O、結合、C=C、C(J)、C(J)2およびN(J)から選択され;
Dは、C、N、S、OおよびC=Cから選択され;
二重結合が、AとDの間またはBとDの間にあっても良く;
ただしA、BおよびDが、同時にそれぞれSであることはなく、同時に全てOであることはなく、同時に全てC=Cであることはなく、S−O−SではなくまたはO−S−Oではなく;
さらに、AおよびBが同時に結合であることはなく、A−DあるいはB−DはS−Sではなく、およびA−DあるいはB−DはO−Oではなく;
Uは、C(J)もしくはNであり;
Vは、C(J)もしくはNであり;
Wは、C(J)もしくはNであり;
ただしU、VおよびWが全て同時にNであることはなく;
Jは各場合で独立に、Hもしくはハロゲンであるか、またはY−Z、−OR3、−S(R3)、−S(O)R3、−S(O)2R3、−N(R3)SO2R3、N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)2、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)−脂肪族−O−C(O)−脂肪族、−C(=O)−O−脂肪族−アリール、−C(=O)−O−脂肪族−シクロアルキル、−C(=O)−O−脂肪族−複素環、−フェニル−N(R3)−脂肪族−アリール、−フェニル−N(R3)−脂肪族−シクロアルキル、−フェニル−N(R3)−脂肪族−複素環、−フェニル−N(R3)−脂肪族、−フェニル−N(R3)−シクロアルキル、−フェニル−N(R3)−アリール、−フェニル−N(R3)−COOH、複素環−SO2−NH−フェニル−、フェニルアルコキシおよびCHOから選択される置換されていても良い部分であり;
Jは、J1、J2などで標識されて、ある部分がどの原子に結合しているかを識別する明瞭な手段を提供することができ;
Yは、結合、脂肪族、C(=O)、C(=N(R3))、C(=N−N(R3)2)、C(=N−OR3)、S(O)およびS(O2)、NR3−C(=O)、C(=O)NR3、N(R3)C(=O)N(R3)およびNR3から選択され;前記各基の前または後に、置換されていても良い脂肪族基があっても良く;
Zは、H、ハロゲン、CN、CF3、N(R3)2、OR3、
X1は、結合、ハロゲン、N(R3)、脂肪族、O、S、SO、SO2、C(=NR3)、C(=N−N(R3)2)、N(R3)SO2、SO2N(R3)、N(R3)C(O)N(R3)S(O)、N(R3)(CH2)aN(R3)C(=O)、N(R3)C(=O)N(R3)、C(O)O、C(O)、N(R3)C(O)、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)N(R3)、(CH2)aN(R3)、N(R3)(CH2)aもしくは(CH2)aN(R3)(CH2)aであり;
R1は、結合、下記式Aの部分、
前記各基は、1以上のRbによって置換されていても良く;
rが1である場合、D1、G1、J1、L1およびM1はそれぞれ独立に、CRbおよびNから選択され、ただしD1、G1、J1、L1およびM1のうちの少なくとも2個がCRbであり;または
rが0である場合、D1、G1、L1およびM1のうちの一つがNRbであり、D1、G1、L1およびM1のうちの一つがCRbであり、残りのものが独立にCRb、S、OおよびNから選択され;
R1が結合以外である場合、Xは、結合、脂肪族、N(R3)、O、S、SO、SO2、C(=NR3)、C(=N−N(R3)2)、N(R3)SO2、SO2N(R3)、N(R3)C(O)N(R3)S(O)、N(R3)(CH2)aN(R3)C(=O)、N(R3)C(=O)N(R3)、C(O)O、C(O)、N(R3)C(O)、N(R3)C(O)N(R3)、C(O)N(R3)、(CH2)aN(R3)、N(R3)(CH2)aもしくは(CH2)aN(R3)(CH2)aであり;または
R1が結合である場合、X2は結合であり、およびR2は結合以外であり;
R2は、結合、R3、下記式Bの部分:
前記各基は、1以上のRbによって置換されていても良く;
mが1である場合、D2、G2、J2、L2およびM2はそれぞれ独立に、CRdおよびNから選択され、ただしD2、G2、J2、L2およびM2のうちの少なくとも2個がCRdであり;または
mが0である場合、D2、G2、L2およびM2のうちの一つがNRdであり、D2、G2、L2およびM2のうちの一つがCRdであり、残りのものが独立にCRd、S、OおよびNから選択され;
RbおよびRdは、それが結合している環と縮合した置換されていても良いシクロアルキル環もしくは複素環であり;
またはRbおよびRdは各場合で独立に、水素、ハロゲン、−OR3、NO2、OCF3、OH、CF3、CN、C(O)H、C(O)OH、OCH3であるか、またはから選択され脂肪族、アルコキシ、脂肪族−C(O)−、脂肪族−O(O)C−、脂肪族−S−、脂肪族−S(O)p−、アミド基、アミノ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ−、アリール脂肪族−、アリールオキシ、アリール−C(O)−、O(O)C−、アリール−S−、アリール−S(O)p−、アリール−脂肪族−S−、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルキル−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−脂肪族−、シクロアルキル−C(O)−、シクロアルキル−O(O)C−、シクロアルキル−S−、シクロアルキル−脂肪族−S−、シクロアルキル−S(O)p−、複素環、複素環アルコキシ、複素環−脂肪族、複素環オキシ、複素環−C(O)−、複素環−O(O)C−、複素環−S−、複素環−S(O)p−、複素環−脂肪族−S−、CF3−カルボニルアミノ、CF3−スルホンアミド、−Z1−C(O)N(R3)2、−Z1−N(R3)−C(O)−R4、−Z1−N(R3)−S(O)2−R4、−Z1−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)R3、−N(R3)−C(O)OR3、−O−R4−C(O)−複素環−OR3、Reおよび−CH2OReであり、前記各基は置換されていても良く;
pは、1もしくは2であり;
Reは各場合で独立に、水素、置換されていても良い脂肪族、置換されていても良い複素環、−(C1〜C8)−NRfRg、−Q−(CH2)t−NRfRg、−Q−(CH2)t−O−アルキル、−Q−(CH2)t−S−アルキルもしくは−Q−(CH2)t−OHであり;
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、脂肪族基、アルカノイルもしくはSO2−アルキルであり;
またはRf、Rgおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、5員もしくは6員の複素環を形成しており;
tは、2〜6の整数であり;
Qは、結合、O、S、S(O)、S(O)2もしくはNRhであり;
Rhは、Hもしくは脂肪族基であり;
Z1は各場合で独立に、共有結合もしくは脂肪族基であり;
R3は各場合で、H、CN、CF3であるか、または独立に、置換されていても良い脂肪族基、シクロアルキル、アリール、複素環、−(CH2)a−C(O)−N(R4)2、−OR4、C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−C(O)CF3、−S(O)R5および−SO2R5から選択され;
aは、1〜5の整数であり;
R4は各場合で、Hまたは独立に脂肪族、アリール−脂肪族、シクロアルキル−脂肪族、複素環−脂肪族、シクロアルキル、複素環およびアリールから選択される置換されていても良い部分であり;
R5は、HもしくはCF3であるか、または脂肪族、アリールおよび複素環から選択される置換されていても良い部分であり;
ただし、UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCであり;X1がO、S(O)n、C=CH2、CH−CH、CH(OH)、C(=O)、C(=O)NH、OCH2、CH2もしくはC(OH)(CH2OH)であり、nが0、1もしくは2である場合、R1−X2−R2はフェニル、シクロアルキル、ピリジニル、フラニルおよび1,3,4−チアジアゾリル以外であり;
それらはそれぞれ、1以上のハロゲン、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、COOR、NHC(=O)R、C(=O)NHR、COR、NH2、CN、1−ピラゾリルもしくはアルコキシによって置換されていても良く;
Rは、Hであるか、またはアルキル、アルキルアリールおよびモルホリニルから選択され、前記各基は置換されていても良く;
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCである場合、X1−R1−X2−R2はH、Cl、Brおよび−SCH2C(=O)NH2以外であり;
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCである場合、UはC(J)以外であり、Jは、
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCであり;XがO、S(O)n、C=OもしくはNCH3である(nは、0、1もしくは2である。)場合、またはUがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCであり;X1−R1−X2−R2がモルホリニルである場合、Y−Zは、
−C(=O)−NH−CH3、
−C(=O)−N(CH3)2、
−C(=O)−NH−(CH2)2OH、
−C(=O)−NH−CH(CH3)−C(=O)−OH、
−C(=O)−NH−CH2OH、
−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−OCH3、
−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−NH2、
−C(=O)=NH−CH2−CHO、
−C(=O)−CH(CH3)−C(=O)−NHCH3、
−C(=O)−CH2−CN、
−CH=CH−C(=O)−NH2、
−CH(OH)−CH(OH)−C(=O)−NHCH3、
−C=N(CH3)NH2、
−C=N(H)−OCH3、
−O−フェニル[そのフェニルは、−CH2=CH2−C(=O)−OH、−CH2OHもしくは−NH−−C(=O)−O−C(CH3)3によって置換されている。]、
−C(=O)−フェニル−モルホリニル、
NH2、S、CH3、−NH−CH3もしくはフェニルによって置換されていても良いオキサジアゾリル、
CH3もしくはCH3およびNH2によって置換されていても良いトリアゾリル、
NH2によって置換されたイソオキサゾリル、
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCである場合、X1−R1−X2−R2は、1以上のCF3、ClもしくはFで置換されていても良いフェニル以外であり;
AがC(J)であり;DがCであり;AとDの間に二重結合があり;BがSであり;UがNであり;VがCであり;WがCであり;Y−ZがH、メチル、エチルもしくはプロピルであり;X1−R1−X2−R2が−NH2である場合、Jは置換フェニル以外であり;
式(I)が、
Jは、NH2もしくはNHCH3であり;
Yは、結合であり;
Zは、フェニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チエニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン1,1−ジオキシドから選択され;それらはいずれも置換されていても良く;または
Zは、−CH=CH−CH3である。]である場合、X1−R1−X2−R2は−C(=O)NH2以外であり;
式(I)が、
Jは、−C(=O)NH2であり;
Yは、結合であり;
Zは、シクロヘキシル、チアゾリルもしくは置換されていても良いフェニルである。]である場合、X1−R1−X2−R2はNH2およびNHCH3以外であり;Yは結合であり;
Zは、フェニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チエニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン1,1−ジオキシドから選択され、それらはいずれも置換されていても良く、またはZは−CH=CH−CH3である。]である場合、Jは−C(=O)NH2以外であり;
式(I)の化合物は、
Jは、−C(=O)−NH−Rであり;Rは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く;
J1は、H、ピリジニルもしくはテトラヒドロフラニルであり;
Yは、−C(=O)もしくは結合であり;
Zは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、OCH3もしくは置換されていても良いピペリジニルである。]以外であり;
X1−R1−X2−R2はOCH3以外であり;
式(I)の化合物は、
X1−R1−X2−R2は−C(=O)−NH−R3であり;R3は、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く;
Yは、−C(=O)もしくは結合であり;
Zは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、OCH3もしくは置換されていても良いピペリジニルであり;
J1は、H、ピリジニルもしくはテトラヒドロピラニルである。]以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、Cl、FもしくはHであり;
J2は、−CH2−フェニル(そのフェニルは置換されていても良い。)、−CH2CH2CH2−ピペラジニル(そのピペラジニルは置換されていても良い。)、−CH2−CH2−モルホリニルもしくはCH2−CH2−CH2−モルホリニルであり;
J3は、置換されていても良く、−C(=O)−NH−シクロペンチル、−C(=O)−NH−シクロヘキシル、−C(=O)−NH−CH2CH3、−C(=O)−NH−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−CO2CH3、−C(=O)−NH−CH(CO2CH3)−CH2−フェニル、−C(=O)−NH−CH3、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−テトラヒドロキノリニル、−C(=O)−NH−CH(CH3)−CH2−CH3、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−CO2CH3、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−オキサゾリル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−N(CH3)(OCH3)、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾリル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−CH2−S−CH3)−C(=O)−OCH3、−C(=O)−NH−CH(CH(CH3)2)−C(=O)−OCH3、−C(=O)=NH−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−OC(CH3)3、−C(=O)−NH−CH−(CH2−フェニル)−C(=O)−OCH2CH3、−C(=O)−NH−CH(CH3)−フェニル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−チエニル)−C(=O)−OCH3、−C(=O)=NH−CH(チアゾリル)−C(=O)−OCH3および−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−テトラゾリルから選択される。]以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、H、ペンチル、−CH2−CH2−ピペリジニル、−CH2−CH2−OCH3、−CH2−ピリジニル、−CH2−CH2−CH2−モルホリニル、−CH2−CH2−N(CH3)2、−CH2−CH2−ピロリジニル、−N(CH2CH3)2、−CH2−CH2−シクロヘキシル、−CH2−CH2−N(CH(CH3)2)、−CH2−CH2−OCH2CH3、−CH2−CH2−CH2−OCH2−フェニル、−CH2−テトラヒドロフラニル、−CH2−CH2−モルホリニル(そのモルホリニルは置換されていても良い。)、−CH2−CH2−O−フェニル、−C(=O)−O−C(CH3)3およびCOOHから選択され;
J2は、−C(=O)−NH−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルもしくは−CH2−CH2−モルホリニルである。]以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、OCH3もしくはCH3であり;
J2は、−C(=O)−NH−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルもしくは−C(=O)−NH−CH(CO2CH3)−CH2−フェニルである。]以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、H、OHもしくは−CH2−CH2−モルホリニルであり;
J2は、Hもしくは−S−CH2−CH2−CH3であり;
J3は、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−CO2CH3もしくは−C(=O)−C(=O)−ピペラジニル(そのピペラジニルは置換されていても良い。)である。]である場合、
X1−R1−X2−R2はOCH3以外であり;
式(I)が、
Jは置換されていても良く、1,2,4−トリアゾリル、ピラゾリルおよびピラジニルから選択され;
Yは、結合であり;
Zは、HもしくはCH3である。]である場合、X1−R1−X2−R2はOCH3以外であり;
式(I)が、
Yは、結合であり;
Zは、HもしくはCH3であり;
X1−R1−X2−R2は、置換されていても良く、1,2,4−トリアゾリル、ピラゾリルもしくはピラジニルから選択される。]である場合、JはOCH3以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、−NH−C(=O)−NH2、NH2もしくはピリジニルであり;Yは、−C(=O)であり;
Zは、置換されていても良いチエニルもしくは置換されていても良いフェニルである。]以外であり;
式(I)の化合物化合物は、
Jは、H、−NH−C(=O)=NH−CH(C(C=O)OH)−CH2−CH2)CH3)2、CH3、イソプロピル、−NH−CH2−CH3および−NH−CH2−CH2OHから選択され;
J1は、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニルおよび置換されていても良いフェニルから選択され;
Yは、結合であり;
Zは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよび置換されていても良いフェニルから選択される。]である場合、X1−R1−X2−R2は−NH−エチル以外であり(そのエチルは、OHで置換されていても良い。);
式(I)の化合物は、
J3は、エチル、置換ベンジル、−CH2−CH2−CH(フェニル)−CH3および置換フェニルから選択される。]以外であり;
式(I)が
J1は、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2−CO2CH2CH3、4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、置換されていても良い2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンおよび−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2CO2Caから選択され;
J2は、−C(CH)=CH2、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択され;
J3は、−CH=CH−CH3、n−ヘキシル、ブトキシ、2−ピリミジニル、2−チエニル、2−フラニル、ピペラジニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシおよび置換されていても良いベンジルから選択され;
Yは、結合であり;Zは、Hである。]である場合、X1−R1−X2−R2は、Fで置換されたフェニルならびにFおよびCH3で置換されたフェニル以外であり;
式(I)が、
J1は、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CO2CH2CH3、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2−CO2H、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2−CO2Ca、4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−2−オン、置換2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン、−CH=CH−CH(OH)−CH2−C(=O)−CH2CO2CH2CH3、−CH=CH−CH(OH)−CH2−C(=O)−CH2−CH2−CO2CH2CH3、−CH=CH−C(=O)=CH2−C(=O)−CH2−CO2CH2CH3および−CH=CH−C(=O)−CH(OH)−CH2−CO2CH2CH3から選択され;
J2は、H、イソプロピル、メチル、n−プロピル、n−ヘキシル、−C(CH3)=CH2およびシクロプロピルから選択され;
J3は、H、イソプロピル、フェニル、n−プロピル、Cl、OCH3、N(CH3)2、ベンジル、ブチル、エチル、メチル、イソブチルおよびシクロペンチルメチルから選択され;
Yは結合であり;
Zは、メチル、イソプロピル、n−プロピル、エチル、n−ブチル、Br、Cl、ヘキシル、−CH=CH2、フェニル、2−ナフチルおよび3−ピリジルから選択される。]である場合、X1−R1−X2−R2は、F、ClもしくはCH3で置換されたフェニルならびにFおよびCH3で置換されたフェニル以外であり;
式(I)が、
J1は、OHもしくはHであり;
J2は、−C(=O)−ピペラジニル(そのピペラジニルはCH3およびフェニルカルボニルで置換されている。)である。]である場合、X1−R1−X2−R2は、−OCH3−CF3およびOH以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、HもしくはCH3であり;
J2は、Fで置換されたフェニルであり;Yは結合であり;Zは、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピリジニルである。]である場合、X1−R1−X2−R2はCl以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、HもしくはOHであり;
J2は、Fで置換されたフェニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニルもしくは−C(=O)−ピペラジニル(そのピペラジニルは置換されていても良い。)であり;
J3は、Hもしくは−S−プロピルであり;
Yは結合であり;
Zは、ピリジニル、NH2もしくはHである。]である場合、X1−R1−X2−R2は、−NH−CH2−C(=O)−OCH2CH3、−NH−CH2CH3、−NH−CH2−ベンゾ[1,3]ジオキサゾリル、−NH−ベンゾ[1,3]ジオキサゾリル、−NH−CH2−フェニル、−NH−CH2−CH(CH2CH3)2、−NH−CH2CH2−OEt(そのEtは、OHで置換されている。)、−NH−CH2−C(=O)−NH−CH(CH2−CH(CH3)2)−COOH、−NH−C(=O)−OCH2CH3、−NH−CH2−C(=O)OHおよび−NH−CH2CH2−OCH2−CH2−CH2OH以外であり;
式(I)が、
J1は、HもしくはOCH3であり
J2は、H、−C(=O)−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−OCH3もしくは−C(=O)−NH−C(−CH2−フェニル)H−C(=O)−OCH3であり;
J3は、Hもしくは−CH2−CH2−モルホリニルである。]である場合、Xはブチル、ペンチルおよびフェニル以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、−CH=CH2もしくは−S−プロピルであり;
J2は、−C(=O)−ピペラジニル(そのピペラジニルは置換されていても良い。)であり;
J3は、Hもしくは−SO2−フェニルであり;
J4は、HもしくはOHであり;
Yは結合であり;
Zは、置換されていても良いフェニルである。]である場合、X1−R1−X2−R2は−CH=CH2および−S−プロピル以外であり;
式(I)の化合物は、
第25の実施形態において本発明は、BがS、NもしくはOであり;X1が結合、O、SもしくはNHである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
第26の実施形態において本発明は、
UがCHであり;VがNであり;WがCHもしくはCNH2であり;AがCHであり;DがCであり、AとDの間に二重結合があり;BがSもしくはNであり;
Y−Zが、テトラゾール、−C(=O)N(R3)2、−C(=O)NR3OR3、−NR3C(=O)R3もしくは−C(=O)OR3であり;
X1が、結合、OもしくはNHであり;
R1が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,1−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、H−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
UがCHであり;VがNであり;WがCHもしくはCNH2であり;AがCHであり;DがCであり、AとDの間に二重結合があり;BがSもしくはNであり;
Y−Zが、テトラゾール、−C(=O)N(R3)2、−C(=O)NR3OR3、−NR3C(=O)R3もしくは−C(=O)OR3であり;
X1が、結合、OもしくはNHであり;
R1が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,1−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、H−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
第27の実施形態において本発明は、R1がフェニルもしくはピペリジニルであり;それらのいずれもRbで置換されていても良い前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
第28の実施形態において本発明は、Y−Zが、テトラゾール、−C(=O)N(R3)2、−C(=O)NR3OR3もしくは−C(=O)OR3である前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
第29の実施形態において本発明は、
X1がNHもしくは結合であり;
BがSである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
X1がNHもしくは結合であり;
BがSである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
第30の実施形態において本発明は、
Y−Zが、−C(=O)N(H)2であり;
X2が、結合、NHもしくはCH2であり;R2が、未置換ベンゾオキサゾリルまたはOH、CN、CONH2もしくはBrで置換されていても良いフェニルである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
Y−Zが、−C(=O)N(H)2であり;
X2が、結合、NHもしくはCH2であり;R2が、未置換ベンゾオキサゾリルまたはOH、CN、CONH2もしくはBrで置換されていても良いフェニルである前記いずれかの発明による化合物もしくはそれの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体もしくはそれのプロドラッグを提供する。
第31の実施形態において本発明は、前記いずれかの発明による化合物であって、その化合物が、
第32の実施形態において本発明は、式(I)の化合物であって、その化合物が、
第33の実施形態において本発明は、式(I)の化合物であって、その化合物が、
第34の実施形態において本発明は、患者での1以上のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物を前記患者に投与する段階を有する方法を提供する。
第35の実施形態において本発明は、COT活性が有害である障害を患うヒト被験者でCOTを阻害する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物を前記患者に投与する段階を有する方法を提供する。
第36の実施形態において本発明は、MK2活性が有害である障害を患うヒト被験者でMK2を阻害する方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物を前記患者に投与する段階を有する方法を提供する。
第37の実施形態において本発明は、患者での状態の治療方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはそれの生理的に許容される塩、プロドラッグもしくは生理活性代謝物をその患者に投与する段階を有し;前記状態が、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、強皮性皮膚炎、対宿主性移植片病、臓器移植拒絶反応(骨髄および固形臓器拒絶などがあるが、これらに限定されるものではない)、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、汎発性血管内凝固症候群、川崎病、グレーヴズ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、トキシックショク症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、I型多分泌腺機能低下およびII型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うB型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはNOSの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症(全てのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、B群溶連菌(GBS)感染、精神障害(例:抑鬱および統合失調症)、Th2型およびTh1型介在疾患ならびに肺癌、乳房癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血器悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)および造血器悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患を含む群から選択される方法を提供する。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む、浮腫、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害;肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害;糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害;心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血/再潅流傷害、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、クロウ・深瀬症候群(POEMS)、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害(例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など)の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、充実性腫瘍、悪性腹水症、フォンリッペル・リンダウ病、造血系の癌、および過増殖性障害(例えば、甲状腺過形成(特に、グレーヴズ病)、および嚢腫(多嚢胞性卵巣症候群(スタイン・レベンタール症候群)に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など)など)などに対する活性な薬剤として使用することができる。これは、そのような疾患は成長および/または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
第38の実施形態において本発明は、式(I)による化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
タンパク質キナーゼ
タンパク質キナーゼは、500種類を超える酵素の広く多様な分類であり、それには発癌遺伝子、成長因子受容体、信号伝達介在物質、アポトーシス関連キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼなどがある。それらは、特定のチロシン、セリンもしくはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、それらの基質特異性の結果としてチロシンおよびS/Tキナーゼに広く分類される。
タンパク質キナーゼは、500種類を超える酵素の広く多様な分類であり、それには発癌遺伝子、成長因子受容体、信号伝達介在物質、アポトーシス関連キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼなどがある。それらは、特定のチロシン、セリンもしくはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、それらの基質特異性の結果としてチロシンおよびS/Tキナーゼに広く分類される。
セリン/トレオニンキナーゼ
S/Tキナーゼは、特定のセリンもしくはトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分にリン酸基を特異的に転移させるタンパク質キナーゼの大きいサブファミリーである(Hanks et al., (1988) Science, 241: 42-52)。多くのS/Tキナーゼファミリー構成員が、炎症信号伝達、腫瘍成長または細胞形質転換に関与する。例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)は、TLR4などのトール様受容体(TLR)、EGFなどの成長/生存因子およびTNF受容体などの死亡受容体の信号伝達カスケード内で介在物質として作用するS/Tキナーゼである。細胞外信号調節キナーゼ(ERK1−2)、p38α、c−JunN末端キナーゼ(JNK)もしくはMAPKAP−K2(MK2)などのMAPK類の活性化が、マクロファージなどの細胞でのシグナリングを伝達することで、TNFなどの炎症性サイトカインの細胞外産生を生させることが明らかになっている。
S/Tキナーゼは、特定のセリンもしくはトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分にリン酸基を特異的に転移させるタンパク質キナーゼの大きいサブファミリーである(Hanks et al., (1988) Science, 241: 42-52)。多くのS/Tキナーゼファミリー構成員が、炎症信号伝達、腫瘍成長または細胞形質転換に関与する。例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)は、TLR4などのトール様受容体(TLR)、EGFなどの成長/生存因子およびTNF受容体などの死亡受容体の信号伝達カスケード内で介在物質として作用するS/Tキナーゼである。細胞外信号調節キナーゼ(ERK1−2)、p38α、c−JunN末端キナーゼ(JNK)もしくはMAPKAP−K2(MK2)などのMAPK類の活性化が、マクロファージなどの細胞でのシグナリングを伝達することで、TNFなどの炎症性サイトカインの細胞外産生を生させることが明らかになっている。
TPL−2は、触媒領域でのMAPキナーゼキナーゼキナーゼ(MAP3K)に相同性であるS/Tキナーゼであり(Salmeron, et al., (1996) EMBO J., 15, 817-826)、ヒトCOTのガン原遺伝子産生物と>90%一致している(Aoki et al., (1993) J. Biol. Chem., 268, 22723-22732)。TPL−2は最初に、ラットでのモロニーマウス白血病ウィルス誘発T細胞リンパ腫に関連する癌遺伝子の産生物として、C末端欠失型で確認された(Patriotis, et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2251-2255)。TPL−2はさらに、I□B−αの誘発性分解を調節することが明らかになっているキナーゼNIKとも非常に相同性が高い(Malinin et al., (1997) Nature, 385, 540-544;WO 97/37016;May and Ghosh, (1998) Immunol. Today, 19, 80-88)。TPL−2は、リポ多糖類(LPS)などのTLR作働薬によって刺激されたマクロファージでのMAP2K(MEK1−2)およびそれに続いてMAPK(細胞外信号調節キナーゼ、ERK1−2)の活性化において必須である。 TPL−2は、マクロファージでのLPS誘発TNF、IL−1βおよびCOX−2誘発プロスタグランジンE2産生の調節において非常に重要な役割を果たす(Tsichlis et al, (2000), Cell, 103, 1071;Tsichlis et al, (2002), EMBO J, 21, 4831-4840)。各種腫瘍でのCOT/TPL−2の発現(Tsanisi et al., (2000), Int J Mol Med, 5, 583)およびCOTノックアウトマウスで認められるTNF産生における欠陥(Tsichlis et al, (2000), Cell, 103, 1071)は、COTの阻害が、炎症性サイトカイン類が介在する癌、炎症その他の疾患の治療において有用なアプローチとなり得ることを示唆している。
MK2(MAPKAP−K2)は、炎症プロセスに非常に重要な関与を行うS/Tキナーゼである。MK2は、p38MAPキナーゼ経路の基質である(Stokoe et al., (1992), EMBO J., 11, 3985-3994;Ben-Levy et al., (1995), EMBO J., 14, 5920-5930)。免疫細胞でMK2が活性化されると、サイトカインの産生、増殖および活性化などの一連の細胞応答が生じる。MK2産生欠損であるノックアウトマウスは健常かつ稔性であるが、炎症刺激に応答して腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインを産生しない(Kotlyarov et al., (1999), Nat. Cell Biol, 1, 94-97.)。MK2は、mRNA結合タンパク質(Winzen et al., (1999), EMBO J., 18, 4969-4980;Lasa et al., (2000), Mol. Cell. Biol., 20, 4265-4274;Rousseau et al., (2002), EMBO J., 21, 6505-6514;Bollig et al., (2003), Biochem. Biophys. Res. Commun, 301, 665-670;Tran et al., (2003), Mol. Cell. Biol., 23, 7177-7188.)、転写因子(Heidenreich et al., (1999), J. Biol.Chem., 274, 14434-14443)その他のタンパク質(Stokoe et al,. (1992), FEBS Lett. , 313, 307-313;Sutherland et al., (1993), Eur. J. Biochem. , 217, 715-722;Werz et al, (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5261-5266)のリン酸化による遺伝子発現を変えることができる。MK2ノックアウトでのTNF産生における欠損は、p38MAPK阻害薬の抗炎症効果が、MK2活性化の遮断によるところが大きいことを示唆している。MK2の阻害薬は、炎症性サイトカイン類が介在する炎症その他の疾患の有効な治療となり得る。
タンパク質チロシンキナーゼ類
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞タンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質(多くの場合には酵素自体である)のこの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する(総説については、シュレジンガーらの報告(Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391)参照。)。異常または過度なPTK活性が、良性および悪性の増殖性障害、ならびに、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患(例えば、自己免疫障害)、同種移植片拒絶、および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で認められている。さらに、様々な内皮細胞特異的受容体PTK、例えば、KDRおよびTie−2などが血管形成プロセスを媒介しており、従って、これらは、不適切な血管形成を伴う癌および他の疾患(例えば、糖尿病網膜症、年齢に関連した黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫)の進行の支持に関与している。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞タンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質(多くの場合には酵素自体である)のこの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する(総説については、シュレジンガーらの報告(Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391)参照。)。異常または過度なPTK活性が、良性および悪性の増殖性障害、ならびに、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患(例えば、自己免疫障害)、同種移植片拒絶、および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で認められている。さらに、様々な内皮細胞特異的受容体PTK、例えば、KDRおよびTie−2などが血管形成プロセスを媒介しており、従って、これらは、不適切な血管形成を伴う癌および他の疾患(例えば、糖尿病網膜症、年齢に関連した黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫)の進行の支持に関与している。
チロシンキナーゼには、(細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する)受容体型、または(完全に細胞内型である)非受容体型が存在し得る。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)。RTKは、それぞれ異なった生物学的活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを構成している。現在、少なくとも19の異なるRTKサブファミリーが特定されている。受容体チロシンキナーゼ(RTK)ファミリーには、様々な細胞タイプの成長および分化のために極めて重要である受容体が含まれる(Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478,1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 243-254,1990)。RTKの固有的機能は、リガンドが結合したときに活性化され、それにより、受容体および多数の細胞基質のリン酸化が生じ、続いて、様々な細胞応答が生じる(Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212)。従って、受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達は、特異的な増殖因子(リガンド)との細胞外相互作用によって開始され、その後、代表的には、受容体の二量体化、固有的なタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のトランス−リン酸化が開始される。結合部位が、それによって細胞内シグナル伝達分子のために生じ、適切な細胞応答(例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化)を促進する様々な細胞質シグナル分子との複合体の形成をもたらす(シュレジンガーらの報告(Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20)参照。)。
非受容体チロシンキナーゼ。非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列を有しない細胞酵素の集まりを表す。24を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが特定されており、これらは11のサブファミリー(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、AckおよびLIMK)を構成している。非受容体チロシンキナーゼのSrcサブファミリーが最も多い数のPTKから構成されており、これには、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkが含まれる。Srcサブファミリーの酵素は癌形成および免疫応答に関連づけられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な議論が、ボーレンの報告(Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031;参照によって本明細書に組み込まれる。)に示されている。
キナーゼ類の多くが、受容体もしくは非受容体チロシンキナーゼまたはS/Tキナーゼのいずれであっても、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害のような数多くの病原性状態に関与する細胞のシグナル伝達経路に関与していることが認められている。
関連する態様において本発明は、COT活性が有害である障害を患うヒト被験者でのCOTの阻害方法であって、前記ヒト被験者でのCOT活性を阻害し、治療を達成するように、式(I)の化合物を前記ヒト被験者に投与する段階を有する方法を提供する。
別の関連する態様において本発明は、MK2活性が有害である障害を患うヒト被験者でのMK2の阻害方法であって、前記ヒト被験者でのMK2活性を阻害し、治療を達成するように、式(I)の化合物を前記ヒト被験者に投与する段階を有する方法を提供する。
式(I)の化合物もしくはそれの塩またはそれを治療上有効量含む医薬組成物は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、強皮性皮膚炎、対宿主性移植片病、臓器移植拒絶反応(骨髄および固形臓器拒絶などがあるが、これらに限定されるものではない)、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、汎発性血管内凝固症候群、川崎病、グレーヴズ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、トキシックショク症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、I型多分泌腺機能低下およびII型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うB型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはNOSの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症(全てのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、B群溶連菌(GBS)感染、精神障害(例:抑鬱および統合失調症)、Th2型およびTh1型介在疾患ならびに肺癌、乳房癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血器悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)および造血器悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患を含む群から選択される障害の治療において有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む、浮腫、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害;肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害;糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害;心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血/再潅流傷害、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、クロウ・深瀬症候群(POEMS)、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害(例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など)の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、充実性腫瘍、悪性腹水症、フォンリッペル・リンダウ病、造血系の癌、および過増殖性障害(例えば、甲状腺過形成(特に、グレーヴズ病)、および嚢腫(多嚢胞性卵巣症候群(スタイン・レベンタール症候群)に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など)など)などに対する活性な薬剤として使用することができる。これは、そのような疾患は成長および/または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
本発明の式(I)の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解しておくべき点として、本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも1種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には2種または3種の他薬剤を含むことができる。
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むNSAIDSとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明の抗IL−18抗体と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式(I)の化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、それに限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、IL−21、IL−23、インターフェロン類、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGFである。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLAまたはCD154を含むこれらのリガンド(gp39またはCD40L)などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のTNF拮抗薬、ヒト化またはヒトTNF抗体、D2F7(HUMIRA(商標名))(PCT公開番号WO97/29131)、CA2(REMICADE(商標名))、CDP571、および可溶性p55またはp75 TNF受容体、その誘導体(p75TNFR1gG(ENBREL(商標名))またはp55TNFR1gG(Lenercept)、およびTNFα変換酵素(TACE)も含まれ、同様に、IL−1阻害剤(インターロイキン1変換酵素阻害剤、IL−1RAなど)を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン11が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、IL−18の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、IL−12抗体または可溶性IL−12受容体を含むIL−12拮抗薬、またはIL−12結合タンパク質である。IL−12およびIL−18が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗CD4阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路CD80(B7.1)またはCD86(B7.2)の拮抗薬などがある。
本発明の式(I)の化合物は、メトトレキサート、6−MP、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン/ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオりんご酸(筋肉内および経口)、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド(経口、吸入、および局所注射)、β2アドレナリン作用性受容体作動薬(サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル)、キサンチン(テオフィリン、アミノフィリン)、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのNSAID、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαやIL−1など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばIRAK、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素(TACE)阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば可溶性p55またはp75 TNF受容体および誘導体p75TNFRIgG(Enbrel(商標名)およびp55TNFRIgG(Lenercept))、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGFβ)、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート/apap、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドン塩酸塩、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換え体、トラマドール塩酸塩、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン/コンドロイチン、アミトリプチリン塩酸塩、スルファジアジン、オキシコドン塩酸塩/アセトアミノフェン、オロパタジン塩酸塩、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL−1TRAP、MRA、CTLA4−IG、IL−18BP、抗−IL−12、抗−IL15、BIRB−796、SCIO−469、VX−702、AMG−548、VX− 740、ロフルミラスト、IC−485、CDC−801およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗TNF抗体などがある。
本発明の式(I)の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド;表皮成長因子;コルチコステロイド;シクロスポリン、スルファサラジン;アミノサリチレート;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジン;抗酸化薬;トロンボキサン阻害剤;IL−1受容体拮抗薬;抗IL−βモノクローナル抗体;抗IL−6モノクローナル抗体;成長因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGF;CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子;メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαやIL−1など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばIRAK、NIK、IKK、p38、またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば可溶性p55またはp75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGFβ)などがあるが、これらに限定されるものではない。式(I)の化合物を組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、TNF拮抗薬、例えば、抗TNF抗体、D2F7(PCT公開番号WO97/29131;フミラ(HUMIRA(商標名)))、CA2(レミケード(商標名))、CDP571、TNFR−Ig構造体、(p75TNFRIgG(エンブレル(商標名))またはp55TNFRIgG(レネルセプト(商標名)))阻害剤およびPDE4阻害剤である。式(I)の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン;スルファサァジン、5−アミノサリチル酸;オルサラジン;IL−1などのプロ炎症性サイトカイン、例えばIL−1β変換酵素阻害剤、およびIL−1raの合成または作用を妨げる薬剤;T細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤6−メルカプトプリン類;IL−11;メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート/アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン/デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール/ホウ酸、コレスチラミン/ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドン塩酸塩/アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・2ナトリウム、リン酸コデイン/apap、コレセベラム塩酸塩、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
式(I)の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド;プレドニゾロン;メチルプレドニゾロン;アザチオプリン;シクロホスファミド;シクロスポリン;メトトレキサート;4−アミノピリジン;チザニジン;インターフェロンβ1a(アボネックス;Biogen);インターフェロンβ1b(ベタセロン;Chiron/Berlex);インターフェロンβ1A−IF(Serono/Inhale Therapeutics)、Pegインターフェロンα2b(Enzon/Schering-Plough)、コポリマー1(Cop−1;コパキソン;Teva Pharmaceutical Industries, Inc.);高圧酸素;静脈免疫グロブリン;クラブリビン;その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−23、IL−15、IL−16、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGFなどがあるが、それらに限定されるものではない。式(I)の化合物は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式(I)の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαやIL−1など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばIRAK、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TACE阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば可溶性p55またはp75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−13およびTGFβ)などの薬剤と組み合せることもできる。
式(I)の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばIFNβ1aおよびIFNβ1b;コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬(例えば、カスパーゼ−1阻害薬)、IL−1阻害剤、TNF阻害剤およびCD40リガンドおよびCD80に対する抗体などがある。
式(I)の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ユニメド(Unimed)、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール(sinnabidol)、a−イムノカイン(a−immunokine)NNS03、ABR−215062、アネルギ(Anergi)X.MS、ケモカイン受容体拮抗薬、BBR−2778、カラグアリン(calagualine)、CPI−1189、LEM(リポソーム封入ミトキサントロン)、THC.CBD(カンナビノイド作働薬)MBP−8298、メソプラム(PDE4阻害薬)、MNA−715、抗−IL−6受容体抗体、ニューロバクス(neurovax)、パーフェニドン・アロトラップ(allotrap)1258(RDP−1258)、sTNF−R1、タラミパネル(talampanel)、テリフルノミド(teriflunomide)、TGF−β2、チプリモチド(tiplimotide)、VLA−4拮抗薬(例えば、TR−14035、VLA4ウルトラヘイラー(Ultrahaler)、アンテグラン(Antegran)−ELAN/バイオゲン(Biogen)、インターフェロンγ拮抗薬、IL−4作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
本発明の式(I)の化合物を組み合わせることができるアンギナの治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、1硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、2硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミル塩酸塩、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル/ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリル、フマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、インフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール/フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロール塩酸塩、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、2プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニソロン、アモキシシリン・3水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド/メントール、アモキシシリン/クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシン塩酸塩、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン/d−メトルファン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、pe/ヒドロコドン/クロルフェニル、セチリジン塩酸塩/プソイドエフェド(pseudoephed)、フェニレフリン/cod/プロメタジン、コデイン/プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン/プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができるCOPDの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール/フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、2プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロール塩酸塩、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・3水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン/クラブラン酸塩、フルニソリド/メントール、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、p−エフェドリン/ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、(R,R)−フォルモテロール、TgAAT、シロミラスト、ロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができるHCVの治療薬の例としては、インターフェロン−α−2a、インターフェロン−α−2b、インターフェロン−αcon1、インターフェロン−α−n1、PEG化インターフェロン−α−2a、PEG化インターフェロン−α−2b、リバビリン、PEGインターフェロンα−2b+リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン(Maxamine)、VX−497およびHCVポリメラーゼ、HCVプロテアーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV IRES(内部リボソーム侵入部位)という標的に介入することでHCVを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンd、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−1βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、1硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ(retavase)、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩/マグカルブ(mag carb)、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバン塩酸塩m−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンHCl、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、2硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン,エゼチミベ/シンバスタチン、アバシミベ(avasimibe)、カリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・2プロピオン酸塩増量(augmented)、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン/フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール/エモル(emoll)、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド(desonide)、ピメクロリムス、コールタール、2酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、hc/次没食子酸ビスマス/znox/resor、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール/サリチル酸、コールタール/サリチル酸/硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド/緩和薬、鉱油/ヒマシ油/乳酸ナトリウム(nalact)、鉱油/落花生油、石油/ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸/トリブロンサラン、チメロサール/ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、PUVA、UVB、スルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・2プロピオン酸塩増量(augmented)、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、エファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ABT−578、アセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンHCl、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン/apap、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンHCl、チザニジンHCl、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン/apap、asa/オキシコドン/オキシコドンter、イブプロフェン/ヒドロコドンbit、トラマドールHCl、エトドラク、プロポキシフェンHCl、アミトリプチリンHCl、カリソプロドール/リン酸コデイン/asa、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウムまたはクエン酸フェナドリン、テマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物を組み合わせることができるSLE(狼瘡)の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのNSAID類;セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのCOX2阻害薬;ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤;プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デクサメタゾンなどのステロイド類;アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤;セルセプトなどのPDE4の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式(I)の化合物は、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムランおよびIL−1などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤(例えば、IL−1β変換酵素阻害薬およびIL−1raなどのカスパーゼ阻害薬)のような薬剤と組み合わせることもできる。式(I)の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのT細胞信号伝達阻害薬;あるいは例えばCTLA−4−IgGまたは抗B7ファミリー抗体、抗PD−1ファミリー抗体などのT細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式(I)の化合物は、hIL−11または例えばフォノトリズマブ(fonotolizumab)(抗IFNg抗体)などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗IL−6受容体抗体およびB細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式(I)の化合物は、LJP394(アベチムス(abetimus))、例えばリツキシマブ(抗CD20抗体)、リンフォスタット(lymphostat)−B(抗BlyS抗体)などのB細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗TNF抗体、D2F7(PCT公開番号WO97/29131;フミラ(商標名))、CA2(レミケード(商標名))、CDP571、TNFR−Ig構造体、(p75TNFRIgG(エンブレル(商標名))またはp55TNFRIgG(レネルセプト(商標名)))などのTNF拮抗薬とともに用いることもできる。
本発明において、以下の定義を適用することができる。
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の1以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Iの化合物の量または2種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸(例えば、(+)または(−)−酒石酸、またはそれらの混合物)、アミノ酸(例:および、(+)または(−)−アミノ酸またはそれらの混合物)などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
酸性置換基を有する式Iのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
式Iのある種の化合物およびその塩は2以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
式Iのある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物(例えば、水和物)の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
式Iのある種の化合物は2以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式Iの化合物が1個のキラル中心を含有するとき、化合物は2種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ混合物など)を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって;ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって;一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること(例えば、酵素によるエステル化)によって;あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体(例えば、キラル配位子を結合させたシリカ)またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
式Iの化合物が2以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー対は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして、それぞれの対に含まれる個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式Iの化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
式Iのある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式Iの化合物のそれぞれの互変異体および/または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
式Iのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Iの化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
式Iのある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式Iの化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す(例えば、プロドラッグは、生理的pHにされると、所望の薬剤型に変換される。)。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル(「プロドラッグ」)として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が(C1〜C4)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、(C4〜C9)1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)−アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基(例:−(CH2)C(O)Hまたはカルボン酸を含む部分)などがあるが、これらに限定されるものではない。
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素(例えば、R1がヒドロキシルを含む。)が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており;前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然L−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基)のいずれかである式Iのアルコールを放出する。
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を有することができ、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜12個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など(これらに限定されるものではない)の芳香族および非芳香族環系を含むものである。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない)を挙げると、アザインドール、アゼチジニル類、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラン類、イミダゾール類、イミダゾピリジン、インドール、インダゾール類、イソオキサゾール類、イソチアゾール類、オキサジアゾール類、オキサゾール類、ピペラジン類、ピペリジン類、プリン、ピラン類、ピラジン類、ピラゾール類、ピリジン類、ピリミジン類、ピロール類、ピロリジン類、ピロロ[2,3−d]ピリミジン、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)、キノリン類、キナゾリン類、トリアゾール類、チアゾール類、テトラヒドロインドール、テトラゾール類、チアジアゾール類、チエニル類、チオモルホリノ類またはトリアゾール類(triazles)がある。
「置換複素環式」(または複素環)という用語を用いる場合、その複素環基が、当業者によって製造可能であって、キナーゼ阻害薬である分子を生じ得る1以上の置換基で置換されていることを意味する。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない)を挙げると、本発明の複素環に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−O−C(O)−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、CF3、CN、−C(O)OH、−C(O)H、−C(O)−)(CH3)3、−OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−複素環、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NO2、OCF3、オキソ、フェニル、−SO2CH3、−SO2CR3、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−S(O)p、シクロアルキル−S(O)p、アルキル−S−、複素環−S、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Z105−C(O)N(R)2、−Z105−N(R)−C(O)−Z200、−Z105−N(R)−S(O)2−Z200、−Z105−N(R)−C(O)−N(R)−Z200、−N(R)−C(O)R、−N(R)−C(O)OR、OR−C(O)−複素環−OR、Rcおよび−CH2ORcからなる置換されていても良い基から選択され;
Rcは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−(C1〜C6)−NRdRe、−E−(CH2)t−NRdRe、−E−(CH2)t−O−アルキル、−E−(CH2)t−S−アルキルまたは−E−(CH2)t−OHであり;
tは約1〜約6の整数であり;
Z105は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Z200は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され;
Eは、直接結合、O、S、S(O)、S(O)2もしくはNRfであり;Rfは、Hもしくはアルキルであり、RdおよびReは独立にH、アルキル、アルカノイルもしくはSO2−アルキルであり;またはRd、Reおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、5員もしくは6員の複素環を形成している。
Rcは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−(C1〜C6)−NRdRe、−E−(CH2)t−NRdRe、−E−(CH2)t−O−アルキル、−E−(CH2)t−S−アルキルまたは−E−(CH2)t−OHであり;
tは約1〜約6の整数であり;
Z105は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Z200は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され;
Eは、直接結合、O、S、S(O)、S(O)2もしくはNRfであり;Rfは、Hもしくはアルキルであり、RdおよびReは独立にH、アルキル、アルカノイルもしくはSO2−アルキルであり;またはRd、Reおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、5員もしくは6員の複素環を形成している。
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、1〜約8個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましい複素環アルキル基はイミダゾリルエチル基である。
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「(C0〜C8)」などの表示は、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がC0である場合、それは、その部分が存在しないか、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはC1〜C8を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはC2〜C8を意味し、1以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは1以上の二重結合およびアルキニルでは1以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
本明細書で使用される場合、芳香族基(もしくはアリール基)には、芳香族炭素環系(例:フェニルおよびシクロペンチルジエニル)および縮合多環芳香族環系(例:ナフチル、ビフェニレニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチル)などがある。
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、1以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないC3〜C12単環式もしくは多環式(例:二環式、三環式など)の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
本明細書で使用される場合、アミド基とは−NHC(=O)−を意味する。
本明細書で使用される場合、アシルオキシ基は−OC(O)Rである。
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、それは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは1以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。)に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基(それ自体が置換されていても良く、例えば−O−C1〜C6−アルキル−OR、−O−C1〜C6−アルキル−N(R)2およびOCF3がある。)、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基(それ自体も置換されていても良く、例えば−C1〜C6−アルキル−OR、−C1〜C6−アルキル−N(R)2および−CF3がある)、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、CF3、COH、COOH、CN、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類(−C(O)−OR;Rは、アルキル、複素環アルキル(置換されていても良い)、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。)、ハロゲンもしくはハロ基(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、OCF3、置換されていても良いフェニル、S(O)2CH3、S(O)2CF3およびスルホニル、N−アルキルアミノまたはN,N−ジアルキルアミノ(そのアルキル基も置換されていても良い。)がある。
医薬製剤
1以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物(1つまたは複数)の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作(Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版)に記載されている。
1以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物(1つまたは複数)の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作(Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版)に記載されている。
投与経路
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与;筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室(心室)内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与;筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室(心室)内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
組成物/製剤
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液(例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など)において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど;および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤を加えることができる。
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールまたはソルビトールなど)から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤(ラクトースなど)、結合剤(デンプンなど)、および/または滑剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体(脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど)に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤を含有することができる。
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油(ゴマ油など)、または合成脂肪酸エステル(オレイン酸エチルなど)、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体(例えば、滅菌された発熱物質を含まない水)を用いて構成される粉末形態にすることができる。
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤(カカオ脂または他のグリセリドなど)を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、(例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による)埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質(例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として)またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はVPD共溶媒系であり得る。VPDは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、3%(w/v)のベンジルアルコール、8%(w/v)の非極性界面活性剤ポリソルベート80、および65%(w/v)のポリエチレングリコール300からなる溶液である。このVPD共溶媒系(VPD:5W)は、5%デキストロース水溶液で1:1希釈されたVPDからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート80の代わりに使用することができる;ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる;他の生体適合性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)がポリエチレングリコールの代わりになり得る;また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシドなど)もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、100日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー(ポリエチレングリコールなど)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など(これらに限定されない)を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
有効用量
本発明における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法において使用される化合物についてはいずれも、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなIC50(すなわち、ある種のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、3%から5%の血清アルブミンの存在下でIC50を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼのシグナル変換を効果的に阻害する。
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量(MTD)およびED50(50%最大応答のための有効用量)を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはMTDとED50との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる(例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照)。危機的状況の処置では、MTDに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節作用または最小有効濃度(MEC)を維持するだけの血漿レベルの活性成分を提供するために個々に調節することができる。MECは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して50%から90%のタンパク質キナーゼ阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。MECを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
投薬間隔もまた、MEC値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の10%から90%について、好ましくは30%から90%の間について、最も好ましくは50%から90%の間についてMECを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
パッケージング
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を1以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を1以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
a)カプセル剤
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
b)錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物:10重量部
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
c)腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをエタノール:ジクロロメタン(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをエタノール:ジクロロメタン(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
d)坐薬
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、VEGFまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、VEGFまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する1以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、NSAIDS、ras阻害剤、抗TNF剤、抗IL−1剤、抗ヒスタミン剤、PAF拮抗剤、COX−1阻害剤、COX−2阻害剤、NO合成酵素阻害剤、Akt/PTB阻害剤、IGF−1R阻害剤、PKC阻害剤、PI3阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および/または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
本発明はまた、医薬品としての式Iの化合物の使用を含む。
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物(特にヒト)における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および/または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式Iの化合物またはその塩の使用が提供される。
本発明はまた、式Iの化合物の治療有効量を哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および/または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
式(I)の化合物をスクリーニングするためのアッセイ
酵素アッセイ
本明細書に記載されているか、当業界で記載されている1以上のタンパク質キナーゼを阻害する上での化合物のインビトロでの能力は、下記に詳しく記載される手順によって測定することができる。
酵素アッセイ
本明細書に記載されているか、当業界で記載されている1以上のタンパク質キナーゼを阻害する上での化合物のインビトロでの能力は、下記に詳しく記載される手順によって測定することができる。
化合物の能力は、対照に対する試験化合物による外部基質(例えば、合成ペプチド(Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539))のリン酸化阻害量によって測定することができる。
PTKに対する酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を、チロシンキナーゼ活性の存在を検出および測定に使用した。ELISAは、例えば、ボラーらの著作(Voller, et al., 1980, ″Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,″ In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., edited by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D. C.)に記載される公知のプロトコルに従って行った。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を、チロシンキナーゼ活性の存在を検出および測定に使用した。ELISAは、例えば、ボラーらの著作(Voller, et al., 1980, ″Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,″ In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., edited by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D. C.)に記載される公知のプロトコルに従って行った。
開示のプロトコルには、特定のPTKに関する活性を測定するための変更を加えた。例えば、ELISA実験を行うための好ましいプロトコルを下記に示す。受容体PTKファミリーの他のメンバーならびに非受容体チロシンキナーゼについて化合物の活性を測定するためのこれらのプロトコルの変更は、十分に当業者の能力の範囲内である。阻害剤の選択性を測定するために、汎用PTK基質(例えば、ポリ(Glu4Tyr)のランダム共重合体、20000から50000のMW)を、アッセイにおける見かけのKmの約2倍の濃度でATP(代表的には、5μM)と一緒に用いた。
下記の手順を、KDR、Flt−1、Flt−4/VEGFR−3、Tie−1、Tie−2、EGFR、FGFR、PDGFR、IGF−1−R、c−Met、Lck、Blk、Csk、Src、Lyn、FynおよびZAP70のチロシンキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害作用をアッセイするために使用した。
緩衝液および溶液
PGTポリ(Glu,Tyr)4:1
粉末を−20℃で保存する。粉末をリン酸塩緩衝化生理的食塩水(PBS)に溶解させて50mg/mL溶液とする。1mLずつに小分けして、−20℃で保存する。プレートを作製するとき、GibcoのPBSで250μg/mLに希釈する。
PGTポリ(Glu,Tyr)4:1
粉末を−20℃で保存する。粉末をリン酸塩緩衝化生理的食塩水(PBS)に溶解させて50mg/mL溶液とする。1mLずつに小分けして、−20℃で保存する。プレートを作製するとき、GibcoのPBSで250μg/mLに希釈する。
反応緩衝液:100mMHepes、20mMMgCl2、4mMMnCl2、5mMDTT、0.02%BSA、200μMNaVO4、pH7.10
ATP:100mMの溶液を−20℃で保存する。水で20μMに希釈する。
ATP:100mMの溶液を−20℃で保存する。水で20μMに希釈する。
洗浄緩衝液:0.1%のTween20を含むPBS
抗体希釈緩衝液:0.1%のウシ血清アルブミン(BSA)を含むPBS
TMB基質:使用直前にTMB基質および過酸化物溶液を9:1で混合するか、またはNeogenから得られるK−Blue基質を使用する。
抗体希釈緩衝液:0.1%のウシ血清アルブミン(BSA)を含むPBS
TMB基質:使用直前にTMB基質および過酸化物溶液を9:1で混合するか、またはNeogenから得られるK−Blue基質を使用する。
停止溶液:1Mリン酸
手順
1.プレート作製
PGT原液(50mg/mL、凍結)をPBSで250μg/mLの濃度に希釈する。コーニング(Corning)の変性平底高親和性ELISAプレート(コーニング#25805−96)のウエルあたり125μLを加える。125μLのPBSをブランクウエルに加える。シール用テープで覆い、37℃で一晩インキュベーションする。250μLの洗浄緩衝液で1回洗浄し、37℃の乾燥インキュベーターで約2時間乾燥する。
手順
1.プレート作製
PGT原液(50mg/mL、凍結)をPBSで250μg/mLの濃度に希釈する。コーニング(Corning)の変性平底高親和性ELISAプレート(コーニング#25805−96)のウエルあたり125μLを加える。125μLのPBSをブランクウエルに加える。シール用テープで覆い、37℃で一晩インキュベーションする。250μLの洗浄緩衝液で1回洗浄し、37℃の乾燥インキュベーターで約2時間乾燥する。
2.チロシンキナーゼ反応
・20%のDMSOを含む水において4倍濃度で阻害剤溶液を調製する。
・反応緩衝液を調製する。
・所望するユニット数が50μLに存在するように酵素溶液を調製する。例えば、KDRの場合、反応におけるウエルあたり合計で50ngとするために1ng/mLにする。氷上で貯蔵する。
・4倍ATP溶液を100mM原液から水で20μMにする。氷上で貯蔵する。
・ウエルあたり50μLの酵素溶液を加える(代表的には、キナーゼの比活性に応じてウエルあたり5ngから50ngの酵素)。
・25μLの4倍阻害剤を加える。
・阻害剤アッセイのために25μLの4倍ATPを加える。
・室温で10分間インキュベーションする。
・ウエルあたり50μLの0.05NHClを加えることによって反応を停止させる。
・プレートを洗浄する。
**反応のための最終濃度:5μMATP、5%DMSO。
・20%のDMSOを含む水において4倍濃度で阻害剤溶液を調製する。
・反応緩衝液を調製する。
・所望するユニット数が50μLに存在するように酵素溶液を調製する。例えば、KDRの場合、反応におけるウエルあたり合計で50ngとするために1ng/mLにする。氷上で貯蔵する。
・4倍ATP溶液を100mM原液から水で20μMにする。氷上で貯蔵する。
・ウエルあたり50μLの酵素溶液を加える(代表的には、キナーゼの比活性に応じてウエルあたり5ngから50ngの酵素)。
・25μLの4倍阻害剤を加える。
・阻害剤アッセイのために25μLの4倍ATPを加える。
・室温で10分間インキュベーションする。
・ウエルあたり50μLの0.05NHClを加えることによって反応を停止させる。
・プレートを洗浄する。
**反応のための最終濃度:5μMATP、5%DMSO。
3.抗体結合
・PY20−HRP(Pierce)抗体(ホスホチロシン抗体)の1mg/mL小分けサンプルを、0.1%のBSAを含むPBSで、2段階の希釈(100倍、次いで200倍)によって50ng/mLに希釈する。
・ウエルあたり100μLのAbを加える。室温で1時間インキュベーションする。4℃で1時間インキュベーションする。
・プレートを4回洗浄する。
・PY20−HRP(Pierce)抗体(ホスホチロシン抗体)の1mg/mL小分けサンプルを、0.1%のBSAを含むPBSで、2段階の希釈(100倍、次いで200倍)によって50ng/mLに希釈する。
・ウエルあたり100μLのAbを加える。室温で1時間インキュベーションする。4℃で1時間インキュベーションする。
・プレートを4回洗浄する。
4.発色反応
・TMB基質を調製し、ウエルあたり100μLを加える。
・650nmにおけるODを、0.6に達するまでモニタリングする。
・1Mリン酸で停止させる。プレート読み取り機で振とうする。
・ODを直ちに450nmで読み取る。
・TMB基質を調製し、ウエルあたり100μLを加える。
・650nmにおけるODを、0.6に達するまでモニタリングする。
・1Mリン酸で停止させる。プレート読み取り機で振とうする。
・ODを直ちに450nmで読み取る。
最適なインキュベーション時間および酵素反応条件は、酵素調製物によりわずかに変化し、それぞれのロットについて経験的に決定される。
Lckの場合、使用された反応緩衝液は、類似するアッセイ条件のもと、100mMMOPSO、pH6.5、4mMMnCl2、20mMMgCl2、5mMDTT、0.2%BSA、200mMNaVO4であった。
均一時間分割蛍光(HTRF)イン・ビトロキナーゼアッセイ(Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999. 4(6): p. 309-314参照;これの内容は、参照によって本明細書に全体が組み込まれる。)
精製酵素(商業的入手源から入手可能)を、各種反応緩衝液中の各種阻害薬濃度での各種量のN−ビオチン処理基質もしくはGST−標識基質(表を参照)(最終容量40μL、表を参照。)と混合した。黒色96−ハーフ−ウェルプレート(Perkin Elmer)中にてATP(最終濃度0.01〜0.1mM)を加えることで、キナーゼ反応を開始した。室温で50〜60分間インキュベーションした後、EDTA(最終濃度100μM)を加えることで反応停止し、顕色試薬を加えることで現像した(大体の最終濃度:30mM HEPES、pH7.0、0.06%BSA、0.006%Tween−20、0.24μM KF、その酵素反応に対して特異的である各種量のドナーユーロピウム(eutropium)標識抗体および受容体ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(SAXL)またはGST−XL;表参照。)。現像した反応液を、暗所にて室温で10分間または4℃で終夜インキュベートし(表参照)、時間分割蛍光検出器で620nmおよび665nmにて同時に読み取った(ディスカバリー(Discovery)、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)もしくはルビースター(Rubystar)、BMG)。337nm窒素レーザーを励起に用いた。620nmと665nmとの間のシグナルの比を用いて、IC50を計算した。
精製酵素(商業的入手源から入手可能)を、各種反応緩衝液中の各種阻害薬濃度での各種量のN−ビオチン処理基質もしくはGST−標識基質(表を参照)(最終容量40μL、表を参照。)と混合した。黒色96−ハーフ−ウェルプレート(Perkin Elmer)中にてATP(最終濃度0.01〜0.1mM)を加えることで、キナーゼ反応を開始した。室温で50〜60分間インキュベーションした後、EDTA(最終濃度100μM)を加えることで反応停止し、顕色試薬を加えることで現像した(大体の最終濃度:30mM HEPES、pH7.0、0.06%BSA、0.006%Tween−20、0.24μM KF、その酵素反応に対して特異的である各種量のドナーユーロピウム(eutropium)標識抗体および受容体ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(SAXL)またはGST−XL;表参照。)。現像した反応液を、暗所にて室温で10分間または4℃で終夜インキュベートし(表参照)、時間分割蛍光検出器で620nmおよび665nmにて同時に読み取った(ディスカバリー(Discovery)、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)もしくはルビースター(Rubystar)、BMG)。337nm窒素レーザーを励起に用いた。620nmと665nmとの間のシグナルの比を用いて、IC50を計算した。
各種酵素についての具体的な詳細な反応条件は、下記のものである。
反応緩衝液
COT緩衝液
50mM Tris−HCl、pH7.5
10mM MgCl2
1mM EGTA
2mM DTT
0.01%Brij
5mM β−ホスホグリセリン。
COT緩衝液
50mM Tris−HCl、pH7.5
10mM MgCl2
1mM EGTA
2mM DTT
0.01%Brij
5mM β−ホスホグリセリン。
MK2緩衝液
20mM MOPS、pH7.2
10mM MgCl2
5mM EGTA
5mM β−ホスホグリセリン
1mM Na3VO4
0.01%Triton−X−100
1mM DTT。
20mM MOPS、pH7.2
10mM MgCl2
5mM EGTA
5mM β−ホスホグリセリン
1mM Na3VO4
0.01%Triton−X−100
1mM DTT。
Akt緩衝液
20mM HEPES、pH7.5
10mM MgCl2
0.01%TritonX−100
1mM DTT。
20mM HEPES、pH7.5
10mM MgCl2
0.01%TritonX−100
1mM DTT。
CKII緩衝液
20mM Tris、pH7.5
10mM MgCl2
10mM KCl
0.01%Triton−X−100
1mM DTT
0.5mM Na3VO4。
20mM Tris、pH7.5
10mM MgCl2
10mM KCl
0.01%Triton−X−100
1mM DTT
0.5mM Na3VO4。
PKA緩衝液
25mM HEPES、pH7.4
10mM MgCl2
0.01%Triton−X−100
0.5mM DTT
0.1mM Na3VO4。
25mM HEPES、pH7.4
10mM MgCl2
0.01%Triton−X−100
0.5mM DTT
0.1mM Na3VO4。
PKC緩衝液
20mM MOPS、pH7.2
10mM MgCl2
5mM EGTA
1.2mM DTT
0.01%Triton−X−100
10mM β−ホスホグリセリン
1.2mM Na3VO4
0.1mg/mLホスファチジルセリン
0.01mg/mLジアシルグリセリン
0.5mM CaCl2。
20mM MOPS、pH7.2
10mM MgCl2
5mM EGTA
1.2mM DTT
0.01%Triton−X−100
10mM β−ホスホグリセリン
1.2mM Na3VO4
0.1mg/mLホスファチジルセリン
0.01mg/mLジアシルグリセリン
0.5mM CaCl2。
基質
ビオチン−IKBα−ペプチド:ビオチン−Ahx−LDDRHDSGLDSMKDC−アミド
ビオチン−Bad−ペプチド:ビオチン−EELSPFRGRSRSAPPNLWAAQR−アミド
ビオチン−CKII−基質−ペプチド:ビオチン−Ahx−RRADDSDDDDD−アミド
ビオチン−cdc25−ペプチド:ビオチン−Ahx−AKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR
ビオチン−MEK−ペプチド:ビオチン−AGAGSGQLIDSMANSFVGTR
ビオチン−MBPタンパク質、GST−不活性MEK1、不活性Erk2はいずれも、UBIから購入した。
ビオチン−IKBα−ペプチド:ビオチン−Ahx−LDDRHDSGLDSMKDC−アミド
ビオチン−Bad−ペプチド:ビオチン−EELSPFRGRSRSAPPNLWAAQR−アミド
ビオチン−CKII−基質−ペプチド:ビオチン−Ahx−RRADDSDDDDD−アミド
ビオチン−cdc25−ペプチド:ビオチン−Ahx−AKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR
ビオチン−MEK−ペプチド:ビオチン−AGAGSGQLIDSMANSFVGTR
ビオチン−MBPタンパク質、GST−不活性MEK1、不活性Erk2はいずれも、UBIから購入した。
検出試薬
抗P−MBPは、UBIから購入し、シス−バイオ・インターナショナル(Cis-Bio International)が標識した。
抗P−MBPは、UBIから購入し、シス−バイオ・インターナショナル(Cis-Bio International)が標識した。
抗P−MEK、抗P−BAD、抗P−IkBα、抗P−Erkはいずれも、セル−シグナリング(Cell-Sinaling)から購入し、シス−バイオ・インターナショナルが標識した。
抗P−14−3−3結合モチーフは、セル−シグナリングから購入し、パーキン・エルマーが標識した。
SAXLは、プロザイム(Prozyme)から購入した。
CR130−100は、パーキン・エルマーから購入した。
抗GST−XLは、シス−バイオ・インターナショナルから購入した。
細胞アッセイ
Cot移動性シフトアッセイ
1)Msを、400μLの容量にて細胞5.0×10e5個/ウェルで48ウェルプレートに入れる。培地は、DMEM+0.5%FBS+Gln/抗生物質からなるものである。プレートを終夜インキュベートし、翌日にアッセイを行う。
Cot移動性シフトアッセイ
1)Msを、400μLの容量にて細胞5.0×10e5個/ウェルで48ウェルプレートに入れる。培地は、DMEM+0.5%FBS+Gln/抗生物質からなるものである。プレートを終夜インキュベートし、翌日にアッセイを行う。
2)代表的な希釈プレート法(すなわち、DMSO溶液での2mM cpd原液、最初にDMSOで1:5希釈し、次にそれらの個々の希釈液をDMEM+0.5%FBSで1:4希釈して、0.16〜500μMの25%DMSO溶液という作業cpd原液とする。)から、ウェル当たりcpd 16μLを加える。最終DMSO濃度は1%である。Cpdは0.0064〜20μMの範囲である。
3)化合物を細胞とともに37℃で30分間前インキュベートしてから、30分間にわたり100ng/mLのLPS(大腸菌055:B5)で刺激する。
4)次に、プレートを氷上に乗せ、上清を直ちに吸引して取り、ウェルを冷PBSで洗浄する。
5)溶解物をバイオラッド・セル・ライシス(Biorad Cell Lysis)[キット(カタログ番号171−304012)]で直ちに調製する。ウェル当たり溶解緩衝液75μLを加え、ピペットで5回上下させた後、プレートを4℃にて300rpmで20分間振盪する。代替溶解緩衝液は緩衝液Aである(組成については下記を参照。)。
6)溶解物をエッペンドルフ管に移し、16000rcfで10分間遠心する。上清を2倍サンプル緩衝液と混合し、5分間沸騰する。
それを用時まで−20℃で保管する。
7)ゲル:8〜16%ノベックス(Novex)Tris−glyミニゲル(Tris-gly minigels)カタログ番号EC60485
1.5mm 15ウェル
25μLサンプル/ウェル
2倍Tris−酢酸塩SDS操作緩衝液で操作
ノベックスカタログ番号LA0041
最終濃度:
100mM トリシン
100mM Tris塩基
0.2%SDSpH8.24
120ボルトで1.5時間
100ボルトで1.5時間。
1.5mm 15ウェル
25μLサンプル/ウェル
2倍Tris−酢酸塩SDS操作緩衝液で操作
ノベックスカタログ番号LA0041
最終濃度:
100mM トリシン
100mM Tris塩基
0.2%SDSpH8.24
120ボルトで1.5時間
100ボルトで1.5時間。
8)移動:PVDF膜緩衝液:10mM CapspH11.0
30ボルトで4℃にて終夜。
30ボルトで4℃にて終夜。
9)ウェスタンブロッティング条件
−PBS/0.05%Tween20/3%ゼラチン中で膜を1時間ブロックする。
−PBS/0.05%Tween20/3%ゼラチン中で膜を1時間ブロックする。
−PBS/0.05%Tween20/1%ゼラチン中一次抗体で2時間ブロッティングする。
−一次抗体:0.4μg/mLのCOTM−20;サンタ・クルツ(Santa Cruz)(SC−720)。1:1000のpMEK1/2(Ser217/221);セル・シグナリング#9121
−二次抗体は、1:2000で45分間使用されるタンパク質A−HRPである。
−二次抗体は、1:2000で45分間使用されるタンパク質A−HRPである。
−洗浄はいずれも、PBS/0.05%Tween20で行う。
緩衝液A
25mM TrispH7.5
150mM NaCl
1%TritonX−100
20mM NaF
10mM ピロリン酸ナトリウム
1mM DTT
1mM EDTA
1mM EGTA
1mM オルトバナジウム酸ナトリウム(新鮮なものを添加)
1/2錠/25mL完全EDTA無添加(新鮮なものを添加)プロテアーゼ阻害薬カクテル
ロシュ1873580。
25mM TrispH7.5
150mM NaCl
1%TritonX−100
20mM NaF
10mM ピロリン酸ナトリウム
1mM DTT
1mM EDTA
1mM EGTA
1mM オルトバナジウム酸ナトリウム(新鮮なものを添加)
1/2錠/25mL完全EDTA無添加(新鮮なものを添加)プロテアーゼ阻害薬カクテル
ロシュ1873580。
THP−1細胞でのHSP27細胞アッセイ
THP−1細胞を約24時間血清飢餓状態とし(0.5%FBS)、低血清培地100μL中にて細胞5×105個/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種した。被験化合物をDMSOに溶かし、25μM〜8nM(最終DMSO濃度0.5%)の範囲で細胞に加えた。化合物を約30分間前インキュベートしてから、1μg/mLのLPSを加えた。
THP−1細胞を約24時間血清飢餓状態とし(0.5%FBS)、低血清培地100μL中にて細胞5×105個/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種した。被験化合物をDMSOに溶かし、25μM〜8nM(最終DMSO濃度0.5%)の範囲で細胞に加えた。化合物を約30分間前インキュベートしてから、1μg/mLのLPSを加えた。
細胞を約45分間刺激し、洗浄し、バイオラッド細胞溶解緩衝液100μLで溶解させた。アップステート(Upstate)からのpHSP27ビードメート(Beadmates)を用いるバイオ−プレックス(Bio-Plex)リンタンパク質アッセイによって、HSP27リン酸化のレベルを測定した。
PECでのpERK1&2細胞アッセイ
4日前に注射したB6マウスの腹腔を3%チオグリコール酸IP2mLで洗浄することで、PECを採取する。
4日前に注射したB6マウスの腹腔を3%チオグリコール酸IP2mLで洗浄することで、PECを採取する。
D−PBSで細胞を洗浄し、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび2mM L−グルタミンを補充した10%FBS RPMI培地中、48ウェルプレートで、細胞1×106個/0.5mL/ウェルを平板培養する。
37℃のCO2インキュベータで細胞を終夜増殖させる。培地を0.5%FBS/培地、0.5mL/ウェルに交換する。37℃のCO2インキュベータ中、この培地中で16時間にわたって細胞を血清飢餓状態とする。細胞および阻害薬(被験化合物)(1%DMSO/培地)を30分間前インキュベートする。ウェルにリポ多糖大腸菌(1mg/mL、カルバイオケム、(La Jolla, CA)、カタログ番号437625)を加え、30分間インキュベートする。細胞を洗浄し(250mL/ウェルで)、バイオラッド・細胞溶解キット171−304011によって細胞を溶解させる(100mL/ウェル)。2000gで30分間遠心させることで、溶解物を透明とする。ERK1/2[pTpY185/187]測定。製造者のプロトコールに従って、バイオラッド・バイオプレックス・アッセイキットを用いる。調べる阻害薬についてのホスホ−ERKIC50を計算する。
THP−1細胞でのLPS誘発TNF
Thp−1細胞を約24時間血清飢餓状態とし(0.5%FBS)、低血清培地100μL中にて細胞5×105個/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種した。被験化合物をDMSO中に溶解させ、25μM〜8nM(最終DMSO濃度0.5%)の範囲で細胞に加えた。化合物を60分間前インキュベートしてから、1μg/mLのLPSを加えた。細胞を約3時間刺激した。上清培地を除去し、TNF放出をELISAによって定量した。残った細胞にMTTを加えることで、細胞毒性を測定した。
Thp−1細胞を約24時間血清飢餓状態とし(0.5%FBS)、低血清培地100μL中にて細胞5×105個/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種した。被験化合物をDMSO中に溶解させ、25μM〜8nM(最終DMSO濃度0.5%)の範囲で細胞に加えた。化合物を60分間前インキュベートしてから、1μg/mLのLPSを加えた。細胞を約3時間刺激した。上清培地を除去し、TNF放出をELISAによって定量した。残った細胞にMTTを加えることで、細胞毒性を測定した。
末梢血単核球(PBMC)アッセイプロトコールでのLPS誘発TNF
フィコール分離によって、ロイコパック(leukopak)からPBMCを得る。培地で細胞密度を調節して細胞1×107個/mLとする。
フィコール分離によって、ロイコパック(leukopak)からPBMCを得る。培地で細胞密度を調節して細胞1×107個/mLとする。
使用する培地は、100U/mLペニシリン(Gibco BRL、カタログ番号15140)、2mM L−グルタミン(Gibco BRL、カタログ番号25030)、1×MEM非必須アミノ酸(Gibco BRL、カタログ番号11140)および10mM pH7.3Hepesを加えたRPMI培地1640(Gibco BRL, Grand Island, NY、カタログ番号31800)+2%ヒトAB血清(Sigma Chemical Company, St. Louis, MO、カタログ番号S7148、加熱失活したもの)である。培地を、0.2ミクロンフィルターユニットで濾過する。
96ウェルプレートのウェルに、100μL/ウェルの阻害薬(2倍濃度)の1%ジメチルスルホキシド/99%培地溶液+100μL/ウェルのPBMC(細胞IE6個/ウェル)を加える。
37℃のCO2インキュベータで約30分間にわたり、細胞および阻害薬(被験化合物)を前インキュベートする。
30分間インキュベートする。細胞を洗浄し(250mL/ウェルで)、バイオラッド・細胞溶解キット171−304011によって細胞を溶解させる(100mL/ウェル)。
30分間インキュベートする。細胞を洗浄し(250mL/ウェルで)、バイオラッド・細胞溶解キット171−304011によって細胞を溶解させる(100mL/ウェル)。
10ng/mLのリポ多糖大腸菌(Calbiochem, La Jolla, CA、カタログ番号437625)を加え、37℃のCO2インキュベータでインキュベートして(約16時間)、サイトカイン産生を刺激する。
上清をサイトカイン分析用に回収する。ブレーキなしで約10分間、180gで遠心器でプレートを遠心して、細胞をペレット化する(本発明者らは、ベックマン(Beckman)GPKR遠心器を用い、1000rpmで遠心する。)。サイトカイン分析用に100μL/ウェルの上清を取る。
hTNF ELISAのため、R&Dシステムズのカタログ番号DTA50キットを用い、サンプルを約1/20で希釈する。
上清を回収した後、細胞をMTTアッセイに用いて、化合物の毒性を評価する。
細胞毒性を評価するためのPBMCMTTアッセイ
MTTは、代謝的に活性な細胞中に存在するミトコンドリアレダクターゼ系によって開裂されると、着色生成物に変換される。MTTアッセイは、細胞の生存性の尺度として用いることができる。
MTTは、代謝的に活性な細胞中に存在するミトコンドリアレダクターゼ系によって開裂されると、着色生成物に変換される。MTTアッセイは、細胞の生存性の尺度として用いることができる。
LPS誘発TNF末梢血単核球(PBMC)アッセイプロトコールに従い、サイトカイン分析用に上清を回収する。96ウェルプレート中の残りのPBMCをMTTアッセイに用いる。
細胞(細胞約1×106個/100μL/ウェル)に、50μL/ウェルのMTT(D−PBS,3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロマイド中2.5mg/mL(Sigma Chemical Company、カタログ番号M−2128)を加え、37℃のCO2インキュベータで4時間インキュベートする。
50μL/ウェルの20%ドデシル硫酸ナトリウム(Natrium lauryl-sulfat, BioRad, Hercules, CA、カタログ番号161−0301)を加え、37℃のCO2インキュベータで終夜インキュベートする。ELISAプレート読み取り装置での570nM〜630nMでの吸光度を読み取る。阻害薬を含まない対照と比較することで、推定阻害薬からの毒性を求める。これは、100%生存対照(1%DMSO/培地+細胞+MTT+SDS)である。
[サンプルのOD570/630]/[100%生存対照のOD570/630]×100=サンプルの生存率(%)。
PECでのLPS誘発TNF
4日前に注射したB6マウスの腹腔を3%チオグリコール酸IP 2mLで洗浄することで、PEC(腹腔浸出細胞)を回収する。
4日前に注射したB6マウスの腹腔を3%チオグリコール酸IP 2mLで洗浄することで、PEC(腹腔浸出細胞)を回収する。
D−PBSで細胞を洗浄し、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび2mM L−グルタミンを補充した10%FBS RPMI培地中、96ウェルプレートで、2.5×105/0.25mL/ウェルを平板培養する。37℃のCO2インキュベータで細胞を終夜増殖させる。細胞および阻害薬を1%DMSO/培地0.5%FBS中で約30分間前インキュベートする。リポ多糖大腸菌(1μg/mL、Calbiochem, La Jolla, CA、カタログ番号437625)を加え、37℃のCO2インキュベータで細胞を2時間刺激する。
サイトカイン分析用に上清を回収する。
−ブレーキなしで約10分間、180gで遠心器でプレートを遠心して、細胞をペレット化する。
−サイトカイン分析用に50μL/ウェルの上清を取る。
mTNFサイトカインレベルを測定するため、R&Dシステムズのカタログ番号MTA00ELISAキットを用いる。TNFIC50を計算する。
分化ヒト末梢血単核球(PBMC)でのLPS誘発TNFおよびIL−1β
PBMCをロイコパックから得て、液体窒素冷凍庫でバイアル中にて冷凍保存する。
PBMCをロイコパックから得て、液体窒素冷凍庫でバイアル中にて冷凍保存する。
PBMCを解凍し、培地(RPMI+2%Huab血清+ペニシリン/ストレプトマイシン+L−グルタミン+非必須アミノ酸類+Hepes+50ng/mL組換えヒトMCSF)400μL中、細胞2×106個/ウェルで48ウェルプレート中にて平板培養する。37℃および5%CO2で、24時間インキュベートする。細胞を培地(MCSFなし)で3回洗浄する。別の48ウェルプレートで、化合物を培地+2%Huab血清で希釈する。10mMの化合物に関しては、化合物10μLを培地990μLに加え、次に培地+1%DMSO200μL+800μL培地で1:5連続希釈を行う。
細胞から培地を除去し、細胞の48ウェルプレートの2連のウェルで、化合物希釈液250μLを加える。陰性および陽性対照ウェルに、250μL培地+1%DMSOを加える。37℃および5%CO2で約30分間インキュベートする。37℃および5%CO2で3時間30分にわたり10ng/mL LPSで細胞を刺激する。LPS原液500μg/mL:原液を培地で1:5000希釈し、培地のみが入った陰性対照を除いて各ウェルに25μLを加える。37℃および5%CO2で約3時間30分インキュベートする。
ニゲリシン(シグマのカタログ番号N−7143FW=747)を加える(ニゲリシンの最終濃度=20μM:2.7mgをエタノール805μLに溶かす。これを培地250μLで1:8希釈して1.7mLとする。48ウェルプレートに10μL/ウェルを加える。)。37℃および5%CO2で約30分間インキュベートする。30分後、上清を取って96ウェルプレートに入れ、R&DシステムズのELISAキットを用いて、ヒトIL−1βおよびヒトTNFαのアッセイを行う。
式Iの化合物は、本明細書で言及されていないものを含めて式Iの化合物によって阻害される同定済みおよび未同定の両方のタンパク質チロシンキナーゼが関与する疾患の治療において治療的有用性を有する可能性がある。本明細書に例示した全ての化合物が、50μM以下の濃度でCOTまたはMK2のいずれかを有意に阻害する。
イン・ビボモデル
LPS誘発サイトカインのイン・ビボ阻害
マウスに、生理食塩水に溶かしたLPS(大腸菌血清型0111:B4から、シグマ#L−4130)を静脈注射する。TNF−α産生をモニタリングするため、0.1mpkLPSを加え、IFN−γ、IL−1β、IL−18、IL−6および IL−12を測定するため、5mpkLPSを加える。次に、下記に挙げた適切な時点で、血清を得るためにマウスの心臓から採血する。動物からの採血を、TNF−αの場合は90分の時点で、またはIFN−γ、IL−1β、IL−18、IL−6、IL−12の場合は4時間の時点で行って、血清サイトカインレベルをELISAによって測定する。化合物効力試験では、化合物 に経口もしくは腹腔内投与してから1時間後にLPS注射を行い、標的サイトカインのレベルを測定し、対照群について得られた値と比較して、ED50レベルを計算する。
LPS誘発サイトカインのイン・ビボ阻害
マウスに、生理食塩水に溶かしたLPS(大腸菌血清型0111:B4から、シグマ#L−4130)を静脈注射する。TNF−α産生をモニタリングするため、0.1mpkLPSを加え、IFN−γ、IL−1β、IL−18、IL−6および IL−12を測定するため、5mpkLPSを加える。次に、下記に挙げた適切な時点で、血清を得るためにマウスの心臓から採血する。動物からの採血を、TNF−αの場合は90分の時点で、またはIFN−γ、IL−1β、IL−18、IL−6、IL−12の場合は4時間の時点で行って、血清サイトカインレベルをELISAによって測定する。化合物効力試験では、化合物 に経口もしくは腹腔内投与してから1時間後にLPS注射を行い、標的サイトカインのレベルを測定し、対照群について得られた値と比較して、ED50レベルを計算する。
化合物については、ヒト疾患の動物モデルでの試験を行うこともできる。それの例としては、実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)およびコラーゲン誘発関節炎(CIA)がある。ヒト多発性硬化症の側面を模倣するEAEモデルについては、ラットおよびマウスの両方で報告がある(FASEB J.5:2560-2566, 1991;マウスモデル:Lab. Invest. 4(3):278,1981; 齧歯類モデル:J. Immunol 146(4):1163-8, 1991に総説)。すなわち、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)もしくはそれの神経因性ペプチド誘導体およびCFAの乳濁液で、マウスもしくはラットを免疫感作する。百日咳菌などの細菌毒素を加えることで、急性疾患を誘発することができる。MBP/ペプチド免疫感作動物からのT細胞の養子移入によって、疾患の再発/緩解が誘発される。
II型コラーゲンによる免疫感作によって、DBA/1マウスでCIAを誘発することができる(J. Immunol:142(7): 2237-2243)。抗原負荷から10日間という早い時点で、マウスは関節炎の徴候を発症し、免疫感作から90日間という長期にわたって評点することができる。EAEモデルおよびCIAモデルの両方で、予防的もしくは疾患発症時点のいずれかで化合物を投与することができる。有効な薬剤は、重度および/または発生率を低下させるはずである。
炎症応答への介在に関与する1以上の血管新生受容体PTKおよび/またはlckなどのタンパク質キナーゼを阻害する本発明のある種の化合物は、これらモデルでの関節炎の重度および発生率を低下させることができる。
化合物については、皮膚(Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992;Transplantation: 57 (12): 1701-1706, 1994に総説)または心臓(Am J Anal, 113:273, 1963)のいずれかのマウス同種移植モデルで試験を行うこともできる。すなわち、全厚皮膚移植片をC57BL/6マウスからBALB/cマウスに移植する。移植片に関して、拒絶反応の証拠を、第6日から開始して1日1回調べることができる。マウス新生仔移植モデルでは、新生仔の心臓をC57BL/6マウスから成体CBA/Jマウスの耳介に異所的に移植する。移植から4〜7日後に心臓が拍動を開始し、解剖顕微鏡を用いて拒絶反応を肉眼で評価して、拍動の停止を探すことができる。
血管新生受容体チロシンキナーゼの阻害薬である本発明のある種の化合物は、新血管形成のマトリゲル埋め込みモデルで活性であることを示すこともできる。マトリゲル新血管形成モデルには、血管新生促進因子産生性腫瘍細胞の存在によって誘発される、皮下に埋め込まれた細胞外基質の透明マーブル内での新たな血管の形成が関与する(例えば、Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67 (4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73;Int. J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701;Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6参照)。そのモデルは好ましくは3〜4日間行い、エンドポイントには、阻害薬を投与していない動物からの対照と比較した、新血管形成の巨視的な肉眼/画像評点、顕微鏡での微小血管密度測定および埋め込み物除去後のヘモグロビン定量(ドラブキン(Drabkin)法)などがある。そのモデルは、刺激としてbFGFもしくはHGFを交互に用いることができる。
雑誌の論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の記載内容が、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
下記の実施例は、例示を目的としたものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
略称
Boc:tert−ブトキシカルボニル
CDI:N,N′−カルボニルジイミダゾール
dba:ジベンジリデンリデンアセトン
DBU:1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデカ−7−エン
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
MeOH:メタノール
MOMCl:クロロメチルメチルエーテル
NIS:N−ヨードコハク酸イミド
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
r.t.:室温
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:無水トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
XANTPHOS:9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
CDI:N,N′−カルボニルジイミダゾール
dba:ジベンジリデンリデンアセトン
DBU:1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデカ−7−エン
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
MeOH:メタノール
MOMCl:クロロメチルメチルエーテル
NIS:N−ヨードコハク酸イミド
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
r.t.:室温
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:無水トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
XANTPHOS:9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン。
一般的手順および実施例
下記の実施例は、それらの製造に使用される究極の最終的な一般手順に従って並べられている。いずれかの新規な中間体の合成経路について、それらの名称の後に括弧内で一般手順を順次列記することで詳細に説明している(文字コード)。このプロトコールの作業例を下記に示してある。分析データは、一般手順内または実施例の表中にて定義されている。別段の断りがない限り、全ての1Hもしくは13C NMRデータは、バリアン・マーキュリー・プラス(Varian Mercury Plus)400MHzもしくはブルカー(Bruker)DRX400MHz装置で収集した。化学シフトは、百万分率(ppm)で引用されている。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析データについては、実験の部内に詳細に記載されているか、または表1にある括弧中の小文字での方法を表す文字を用いてHPLC条件の表に記載されている。
下記の実施例は、それらの製造に使用される究極の最終的な一般手順に従って並べられている。いずれかの新規な中間体の合成経路について、それらの名称の後に括弧内で一般手順を順次列記することで詳細に説明している(文字コード)。このプロトコールの作業例を下記に示してある。分析データは、一般手順内または実施例の表中にて定義されている。別段の断りがない限り、全ての1Hもしくは13C NMRデータは、バリアン・マーキュリー・プラス(Varian Mercury Plus)400MHzもしくはブルカー(Bruker)DRX400MHz装置で収集した。化学シフトは、百万分率(ppm)で引用されている。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析データについては、実験の部内に詳細に記載されているか、または表1にある括弧中の小文字での方法を表す文字を用いてHPLC条件の表に記載されている。
本願に開示の大半の化合物を構築するのに利用した一般的合成図式を、下記の(図式1〜9)に示してある。
図式1:チエノ[2,3−c]ピリジン類を得る一般的合成経路(一般手順A、B,CおよびD)
(一般手順は、括弧内に示してある。)
(一般手順は、括弧内に示してある。)
一般手順リスト
一般手順A:3,5−ジハロ−ピリジン類ののホルミル化
一般手順B:3−ハロ−4−ホルミルピリジンのチオグリコール酸エステルとの環化
一般手順C:オルトハロもしくはニトロアリールギ酸エステルのチオアセトアミドとの環化
一般手順D:チエノ[2,3−c]ピリジン核の合成
一般手順E:カルボン酸エステルもしくはニトリルのカルボン酸へのケン化
一般手順F:アミドのニトリルへの脱水
一般手順G:ニトリルのテトラゾールへの変換
一般手順H:カルボニトリルの相当するアミドおよびカルボン酸への変換
一般手順I:アリールハライドのアミンもしくはイミンとのPd介在カップリング
一般手順J:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールハライド基質とのスズキカップリング
一般手順K:アリールブロマイド基質のアルキンとのソノガシラカップリング
一般手順L:アミンからのスルホンアミドの形成
一般手順M:アミンの還元的アルキル化
一般手順N:アミンからの尿素の形成
一般手順O:アシルクロライドもしくは活性化エステルによるアミンのアシル化
一般手順P:アミンからのカーバメートの形成
一般手順Q:クルチウス転位の変法によるカルボン酸の相当するBoc−アミンへの変換
一般手順R:エステルおよびカーバメートの酸触媒開裂
一般手順S:アミンのカルボン酸へのカップリングによるアミド、ヒドロキサム酸エステルもしくはアジ化水素酸の形成
一般手順T:アリールブロマイド基質についてのウールマンカップリング反応
一般手順U:チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の脱炭酸
一般手順V:チエノ[2,3−c]ピリジンの2位へのアリールカップリング
一般手順W:アミンによるアルデヒドの還元的アミノ化
一般手順X:カルボン酸tert−ブチルエステルのカルボン酸への変換
一般手順Y:ポリマー固定化パラジウム触媒を介した置換4−ブロモアニリンおよび置換フェニルボロン酸のスズキカップリング
一般手順Z:ベンジルオキシカルボニルアミノ−(ジエトキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステルの芳香族アルデヒドとのホーナー・ワズワース・エモンズ縮合
一般手順AA:2−保護−アミノ−3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸メチルエステルの環化
一般手順BB:アミンによる求核置換
一般手順CC:相当するカルボン酸からのチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ジメトキシメチル−アミドの形成
一般手順DD:水素化物による還元
一般手順EE:相当するチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒドからのチエノ[2,3−c]ピリジン−2−酸の製造
一般手順FF:無水コハク酸の2−アミノ−チエノ[2,3−c]ピリジンとの縮合
一般手順GG:酸触媒t−ブチルオキシカルボニル脱保護およびその後のケン化
一般手順HH:塩基によって促進される求核置換
一般手順II:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールクロライド基質とのスズキカップリング
一般手順JJ:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールヨージド基質とのスズキカップリング
一般手順KK:アリールハライドのアルキンへのソノガシラカップリング
一般手順LL:アリールブロマイドのアミンとのブッフバルトカップリング
一般手順MM:スルホニル尿素形成
一般手順NN:チオピリジンのヨウ素化
一般手順OO:窒素もしくは硫黄の酸化
一般手順PP:アリールハライドの脱ハロゲン
一般手順QQ:カルボン酸化合物のエステルへの変換
一般手順RR:アリールハライドの求核置換
一般手順SS:ジメチルアセタール形成
一般手順TT:アセタールの加水分解
一般手順UU:求核剤のニトリルへの付加
一般手順VV:複素環形成
一般手順WW:イミダゾール形成
一般手順XX:ヒドロキシメチルイミダゾールの形成
一般手順YY:イミダートを介した複素環形成
一般手順ZZ:求核剤のカルボニル基質への付加
一般手順AAA:オキシ塩化リンによるN−オキサイドの処理
一般手順BBB:酸クロライドの製造
一般手順CCC:アリールブロマイドの脱臭素
一般手順DDD:ピリジンN−オキサイドのシアノ化
一般手順EEE:ミツノブカップリング
一般手順FFF:フタルイミド脱保護
一般手順GGG:イソシアネートのエノレートへの付加
一般手順HHH:3−アミノピラゾールの形成
一般手順III:カルボン酸の還元
一般手順JJJ:N−ヒドロキシフタルイミドによるエポキシド開環
一般手順KKK:適宜のエステル加水分解によるチエノ[2,3−c]ピリジンN−オキサイドの7−オキソ−チエノ[2,3−c]ピリジンへの変換
一般手順LLL:アミンのアルデヒドによる還元的アルキル化とそれに続く芳香族ジメトキシ基の脱メチル化
一般手順MMM:アミンのCbz基による保護
一般手順NNN:ウィティッヒオレフィン化反応
一般手順OOO:ボランのイン・サイツ発生によるスズキカップリング
一般手順PPP:スティルカップリングによる芳香族ハライド取得
一般手順QQQ:芳香族ビニル基の過マンガン酸塩による酸化
一般手順RRR:イミンの加水分解
一般手順SSS:アミド形成とその後の脱保護
一般手順TTT:アミド形成とその後のエステルの求核置換
一般手順UUU:アリールブロマイドのホウ素化反応。
一般手順A:3,5−ジハロ−ピリジン類ののホルミル化
一般手順B:3−ハロ−4−ホルミルピリジンのチオグリコール酸エステルとの環化
一般手順C:オルトハロもしくはニトロアリールギ酸エステルのチオアセトアミドとの環化
一般手順D:チエノ[2,3−c]ピリジン核の合成
一般手順E:カルボン酸エステルもしくはニトリルのカルボン酸へのケン化
一般手順F:アミドのニトリルへの脱水
一般手順G:ニトリルのテトラゾールへの変換
一般手順H:カルボニトリルの相当するアミドおよびカルボン酸への変換
一般手順I:アリールハライドのアミンもしくはイミンとのPd介在カップリング
一般手順J:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールハライド基質とのスズキカップリング
一般手順K:アリールブロマイド基質のアルキンとのソノガシラカップリング
一般手順L:アミンからのスルホンアミドの形成
一般手順M:アミンの還元的アルキル化
一般手順N:アミンからの尿素の形成
一般手順O:アシルクロライドもしくは活性化エステルによるアミンのアシル化
一般手順P:アミンからのカーバメートの形成
一般手順Q:クルチウス転位の変法によるカルボン酸の相当するBoc−アミンへの変換
一般手順R:エステルおよびカーバメートの酸触媒開裂
一般手順S:アミンのカルボン酸へのカップリングによるアミド、ヒドロキサム酸エステルもしくはアジ化水素酸の形成
一般手順T:アリールブロマイド基質についてのウールマンカップリング反応
一般手順U:チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の脱炭酸
一般手順V:チエノ[2,3−c]ピリジンの2位へのアリールカップリング
一般手順W:アミンによるアルデヒドの還元的アミノ化
一般手順X:カルボン酸tert−ブチルエステルのカルボン酸への変換
一般手順Y:ポリマー固定化パラジウム触媒を介した置換4−ブロモアニリンおよび置換フェニルボロン酸のスズキカップリング
一般手順Z:ベンジルオキシカルボニルアミノ−(ジエトキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステルの芳香族アルデヒドとのホーナー・ワズワース・エモンズ縮合
一般手順AA:2−保護−アミノ−3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸メチルエステルの環化
一般手順BB:アミンによる求核置換
一般手順CC:相当するカルボン酸からのチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ジメトキシメチル−アミドの形成
一般手順DD:水素化物による還元
一般手順EE:相当するチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒドからのチエノ[2,3−c]ピリジン−2−酸の製造
一般手順FF:無水コハク酸の2−アミノ−チエノ[2,3−c]ピリジンとの縮合
一般手順GG:酸触媒t−ブチルオキシカルボニル脱保護およびその後のケン化
一般手順HH:塩基によって促進される求核置換
一般手順II:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールクロライド基質とのスズキカップリング
一般手順JJ:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールヨージド基質とのスズキカップリング
一般手順KK:アリールハライドのアルキンへのソノガシラカップリング
一般手順LL:アリールブロマイドのアミンとのブッフバルトカップリング
一般手順MM:スルホニル尿素形成
一般手順NN:チオピリジンのヨウ素化
一般手順OO:窒素もしくは硫黄の酸化
一般手順PP:アリールハライドの脱ハロゲン
一般手順QQ:カルボン酸化合物のエステルへの変換
一般手順RR:アリールハライドの求核置換
一般手順SS:ジメチルアセタール形成
一般手順TT:アセタールの加水分解
一般手順UU:求核剤のニトリルへの付加
一般手順VV:複素環形成
一般手順WW:イミダゾール形成
一般手順XX:ヒドロキシメチルイミダゾールの形成
一般手順YY:イミダートを介した複素環形成
一般手順ZZ:求核剤のカルボニル基質への付加
一般手順AAA:オキシ塩化リンによるN−オキサイドの処理
一般手順BBB:酸クロライドの製造
一般手順CCC:アリールブロマイドの脱臭素
一般手順DDD:ピリジンN−オキサイドのシアノ化
一般手順EEE:ミツノブカップリング
一般手順FFF:フタルイミド脱保護
一般手順GGG:イソシアネートのエノレートへの付加
一般手順HHH:3−アミノピラゾールの形成
一般手順III:カルボン酸の還元
一般手順JJJ:N−ヒドロキシフタルイミドによるエポキシド開環
一般手順KKK:適宜のエステル加水分解によるチエノ[2,3−c]ピリジンN−オキサイドの7−オキソ−チエノ[2,3−c]ピリジンへの変換
一般手順LLL:アミンのアルデヒドによる還元的アルキル化とそれに続く芳香族ジメトキシ基の脱メチル化
一般手順MMM:アミンのCbz基による保護
一般手順NNN:ウィティッヒオレフィン化反応
一般手順OOO:ボランのイン・サイツ発生によるスズキカップリング
一般手順PPP:スティルカップリングによる芳香族ハライド取得
一般手順QQQ:芳香族ビニル基の過マンガン酸塩による酸化
一般手順RRR:イミンの加水分解
一般手順SSS:アミド形成とその後の脱保護
一般手順TTT:アミド形成とその後のエステルの求核置換
一般手順UUU:アリールブロマイドのホウ素化反応。
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法についての作業例を、限定的なものではない例としての実施例17を用いて下記に示してある。実施例17の合成は、表5に詳細に示した一般手順Gを用いて行った。すなわち、以下の通りである。
一般手順A:3,5−ジハロ−ピリジン類のホルミル化
2級アミン(例えばジイソプロピルアミン)(1〜5当量、好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、約−78〜30℃(好ましくは約0℃)で攪拌する。塩基(例えばn−ブチルリチウム)(好ましくは1当量)を滴下する。混合物を約−78〜30℃(好ましくは約0℃)で約15〜60分間(好ましくは15分間)攪拌し、脱水溶媒(好ましくはTHF)で希釈し、約−80〜−30℃(好ましくは約−78℃)で冷却する。3,5−ジハロピリジン(0.7〜1当量、好ましくは約0.9当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、反応温度を約−80〜−60℃(好ましくは約−74℃)に維持しながら1〜4時間(好ましくは約2時間)かけて加える。溶液を約−80〜−30℃(好ましくは約78℃)で約15〜120分間(好ましくは約30分間)攪拌し、ホルミル化剤(例えばギ酸メチル)(1〜3当量、好ましくは約1.5当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、反応温度が約−80〜−30℃(好ましくは約−78℃)となるように加える。混合物を約−80〜−30℃(好ましくは約−78℃)で0.5〜12時間(好ましくは約1時間)攪拌し、約−5〜25℃(好ましくは約0℃)で飽和NaHCO3水溶液などの弱塩基の攪拌溶液に移し入れる。生成物を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
2級アミン(例えばジイソプロピルアミン)(1〜5当量、好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、約−78〜30℃(好ましくは約0℃)で攪拌する。塩基(例えばn−ブチルリチウム)(好ましくは1当量)を滴下する。混合物を約−78〜30℃(好ましくは約0℃)で約15〜60分間(好ましくは15分間)攪拌し、脱水溶媒(好ましくはTHF)で希釈し、約−80〜−30℃(好ましくは約−78℃)で冷却する。3,5−ジハロピリジン(0.7〜1当量、好ましくは約0.9当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、反応温度を約−80〜−60℃(好ましくは約−74℃)に維持しながら1〜4時間(好ましくは約2時間)かけて加える。溶液を約−80〜−30℃(好ましくは約78℃)で約15〜120分間(好ましくは約30分間)攪拌し、ホルミル化剤(例えばギ酸メチル)(1〜3当量、好ましくは約1.5当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、反応温度が約−80〜−30℃(好ましくは約−78℃)となるように加える。混合物を約−80〜−30℃(好ましくは約−78℃)で0.5〜12時間(好ましくは約1時間)攪拌し、約−5〜25℃(好ましくは約0℃)で飽和NaHCO3水溶液などの弱塩基の攪拌溶液に移し入れる。生成物を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Aの説明
製造例1:3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボキシアルデヒド
製造例1:3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボキシアルデヒド
一般手順B:チオグリコール酸化合物による3−ハロ−4−ホルミルピリジンの環化
3−ハロ−4−ホルミルピリジン(好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液に、無機塩基(例えば、炭酸セシウムもしくはナトリウムエトキシド、好ましくは炭酸セシウム)(好ましくは1.1当量)およびチオグリコール酸化合物(好ましくは1当量)を加える。反応混合物を約20〜80℃(好ましくは約60℃)で約1〜16時間(好ましくは約2時間)加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮するか、あるいは、氷水と有機溶媒との間で分配し、有機層を分離する。有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
3−ハロ−4−ホルミルピリジン(好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液に、無機塩基(例えば、炭酸セシウムもしくはナトリウムエトキシド、好ましくは炭酸セシウム)(好ましくは1.1当量)およびチオグリコール酸化合物(好ましくは1当量)を加える。反応混合物を約20〜80℃(好ましくは約60℃)で約1〜16時間(好ましくは約2時間)加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮するか、あるいは、氷水と有機溶媒との間で分配し、有機層を分離する。有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順Bの説明
製造例2:4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例2:4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順C:オルトハロもしくはニトロアリールギ酸エステルのチオアセトアミドによる環化
3−ハロ−4−ホルミルピリジン(好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液に、無機塩基(好ましくは炭酸セシウム)(好ましくは1.1当量)およびチオアセトアミド(好ましくは1当量)を加える。得られた混合物を約60℃で約1〜6時間(好ましくは約2時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮する。沈澱を濾過によって回収し、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
3−ハロ−4−ホルミルピリジン(好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液に、無機塩基(好ましくは炭酸セシウム)(好ましくは1.1当量)およびチオアセトアミド(好ましくは1当量)を加える。得られた混合物を約60℃で約1〜6時間(好ましくは約2時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮する。沈澱を濾過によって回収し、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
一般手順Cの説明
製造例3:4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例3:4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順D:チエノ[2,3−c]ピリジン核の合成
フェノールもしくはチオフェノール(好ましくは2当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、環境温度で不活性雰囲気下にて無機塩基(好ましくは2当量)で処理する。混合物を約30分間〜2時間(好ましくは約30分間)攪拌し、3,5−ジハロピリジン−4−カルボキシアルデヒド(好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を室温で加え、混合物を約1〜4時間(好ましくは約1時間)加熱還流する。混合物を放冷して室温とし、チオグリコール酸メチル(好ましくは1当量)を加え、混合物を約30分間還流する。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去する。溶媒を減圧下に除去することで粗メチルエステルを得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
フェノールもしくはチオフェノール(好ましくは2当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を、環境温度で不活性雰囲気下にて無機塩基(好ましくは2当量)で処理する。混合物を約30分間〜2時間(好ましくは約30分間)攪拌し、3,5−ジハロピリジン−4−カルボキシアルデヒド(好ましくは1当量)の脱水溶媒(好ましくはTHF)溶液を室温で加え、混合物を約1〜4時間(好ましくは約1時間)加熱還流する。混合物を放冷して室温とし、チオグリコール酸メチル(好ましくは1当量)を加え、混合物を約30分間還流する。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去する。溶媒を減圧下に除去することで粗メチルエステルを得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順Dの説明
製造例4:4−フェニルスルファニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例4:4−フェニルスルファニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順E:カルボン酸エステルもしくはニトリルのカルボン酸へのケン化
カルボン酸エステル(好ましくは1当量)の有機溶媒(ジオキサン、メタノールもしくはエタノール、好ましくはジオキサン)および無機塩基水溶液(水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、好ましくはNaOH)(好ましくは1〜4M)中混合物を、約20〜100℃(好ましくは約70℃)で約0.5〜60時間(好ましくは約12時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮する。あるいは、HCl水溶液もしくは酢酸を加えることで約pH4の酸性とし、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
カルボン酸エステル(好ましくは1当量)の有機溶媒(ジオキサン、メタノールもしくはエタノール、好ましくはジオキサン)および無機塩基水溶液(水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、好ましくはNaOH)(好ましくは1〜4M)中混合物を、約20〜100℃(好ましくは約70℃)で約0.5〜60時間(好ましくは約12時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮する。あるいは、HCl水溶液もしくは酢酸を加えることで約pH4の酸性とし、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Eの説明
製造例5:4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
製造例5:4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
一般手順F:アミドのニトリルへの脱水
アミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(ピリジンもしくはピリジン/DCM、好ましくはピリジン)溶液を0℃とし、それにTFAA(2〜5当量、好ましくは2.5当量)を急速に滴下する。反応混合物を約2〜12時間(好ましくは約6時間)かけて昇温させて室温とする。ピリジンを減圧下に除去し、残留物をDMFに取るか、あるいは水と有機溶媒(好ましくは塩化メチレンもしくは酢酸エチル)との間で分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する(好ましくは硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム)。溶媒を減圧下に除去することで粗生成物を得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
アミド(好ましくは1当量)の有機溶媒(ピリジンもしくはピリジン/DCM、好ましくはピリジン)溶液を0℃とし、それにTFAA(2〜5当量、好ましくは2.5当量)を急速に滴下する。反応混合物を約2〜12時間(好ましくは約6時間)かけて昇温させて室温とする。ピリジンを減圧下に除去し、残留物をDMFに取るか、あるいは水と有機溶媒(好ましくは塩化メチレンもしくは酢酸エチル)との間で分配する。有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する(好ましくは硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム)。溶媒を減圧下に除去することで粗生成物を得て、それをさらに結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順Fの説明
製造例6:4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル
製造例6:4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル
一般手順G:ニトリルのテトラゾールへの変換
ニトリル(好ましくは1当量)および塩化アンモニウム(1〜2当量、好ましくは1.2当量)のDMF中混合物に、アジ化ナトリウム(1〜5当量、好ましくは1.2当量)をゆっくり加える。反応混合物を約60〜85℃(好ましくは約80℃)で約2〜8時間(好ましくは約3.5時間)加熱してから、温度を低下させて約70℃とし、次にアセトニトリルを加える。得られた混合物を約8〜24時間(好ましくは約16時間)にわたり約60〜75℃(好ましくは約70℃)で攪拌仔、次に冷却して室温とする。溶媒を減圧下に部分(約98%)除去する(フラスコに少量の残留DMFを残すように注意する。)。その残留物に水を加え、得られた溶液を酢酸を用いてpH4−5の酸性とする。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して生成物を得て、それを、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
ニトリル(好ましくは1当量)および塩化アンモニウム(1〜2当量、好ましくは1.2当量)のDMF中混合物に、アジ化ナトリウム(1〜5当量、好ましくは1.2当量)をゆっくり加える。反応混合物を約60〜85℃(好ましくは約80℃)で約2〜8時間(好ましくは約3.5時間)加熱してから、温度を低下させて約70℃とし、次にアセトニトリルを加える。得られた混合物を約8〜24時間(好ましくは約16時間)にわたり約60〜75℃(好ましくは約70℃)で攪拌仔、次に冷却して室温とする。溶媒を減圧下に部分(約98%)除去する(フラスコに少量の残留DMFを残すように注意する。)。その残留物に水を加え、得られた溶液を酢酸を用いてpH4−5の酸性とする。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して生成物を得て、それを、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Gの説明
製造例7:4−ブロモ−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例7:4−ブロモ−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
一般手順H:カルボニトリルの相当するアミドおよびカルボン酸への変換
ニトリル(好ましくは1当量)のジオキサンおよび水(体積比約10:1〜1:10、好ましくは約2:1)の混合液溶液に、無機塩基(例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、好ましくは炭酸セシウム)(1〜3当量、好ましくは1当量)を加える。反応混合物を約20〜200℃(好ましくは約100℃)で約12〜48時間(好ましくは約40時間)攪拌する。反応混合物をほぼ等容量のDMFで希釈し、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
ニトリル(好ましくは1当量)のジオキサンおよび水(体積比約10:1〜1:10、好ましくは約2:1)の混合液溶液に、無機塩基(例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、好ましくは炭酸セシウム)(1〜3当量、好ましくは1当量)を加える。反応混合物を約20〜200℃(好ましくは約100℃)で約12〜48時間(好ましくは約40時間)攪拌する。反応混合物をほぼ等容量のDMFで希釈し、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Hの説明
製造例8:4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドおよび4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
製造例8:4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドおよび4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
一般手順I:アリールハライドのアミンもしくはイミンとのパラジウム介在カップリング
アリールハライド(好ましくは1当量)、アニリン化合物もしくはイミン(1〜3当量、好ましくは1当量)、無機塩基(例えば炭酸セシウムもしくはナトリウムtert−ブトキシド、好ましくは炭酸セシウム)(1〜20当量、好ましくは2当量)およびホスフィン配位子(例えばキサントホス、(±)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン−1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンもしくは(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、好ましくはキサントホス)(0.05〜0.2当量、好ましくは0.1当量)の混合物を、環境温度で不活性雰囲気下に脱水溶媒(例えばTHF、トルエン、1,4−ジオキサンもしくはDMF、好ましくは1,4−ジオキサン)に懸濁させる。窒素ガスを、懸濁液に約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。パラジウム触媒(好ましくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))(0.02〜0.2当量、好ましくは0.05当量)を加え、窒素ガスを、得られた懸濁液に約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。反応混合物を約95〜110℃(好ましくは約100℃)で約1〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。イミンカップリングの場合、反応液を冷却して室温とし、開放し、希酸水溶液(好ましくはHCl)を加え、反応液をさらに12〜24時間(好ましくは16時間)攪拌する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、あるいは有機溶媒(好ましくはEtOAc)とブラインとの間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸マグネシウム)、濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
アリールハライド(好ましくは1当量)、アニリン化合物もしくはイミン(1〜3当量、好ましくは1当量)、無機塩基(例えば炭酸セシウムもしくはナトリウムtert−ブトキシド、好ましくは炭酸セシウム)(1〜20当量、好ましくは2当量)およびホスフィン配位子(例えばキサントホス、(±)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン−1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンもしくは(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、好ましくはキサントホス)(0.05〜0.2当量、好ましくは0.1当量)の混合物を、環境温度で不活性雰囲気下に脱水溶媒(例えばTHF、トルエン、1,4−ジオキサンもしくはDMF、好ましくは1,4−ジオキサン)に懸濁させる。窒素ガスを、懸濁液に約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。パラジウム触媒(好ましくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))(0.02〜0.2当量、好ましくは0.05当量)を加え、窒素ガスを、得られた懸濁液に約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。反応混合物を約95〜110℃(好ましくは約100℃)で約1〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。イミンカップリングの場合、反応液を冷却して室温とし、開放し、希酸水溶液(好ましくはHCl)を加え、反応液をさらに12〜24時間(好ましくは16時間)攪拌する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過し、あるいは有機溶媒(好ましくはEtOAc)とブラインとの間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸マグネシウム)、濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Iの説明
製造例9:(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−アミン(実施例84)
製造例9:(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−アミン(実施例84)
一般手順J:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールハライド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイド、アリールクロライドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド)(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、フッ化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(2〜16当量、好ましくは2.5当量)の脱気有機溶媒(例えばTHF、DME、DMF、1,4−ジオキサン、1,4−ジオキサンおよび水またはトルエン、好ましくはDMF)中混合物に、パラジウム触媒(例えばトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはビス(アセタト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャト(FibreCat;商標名)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、塩化メチレンとの錯体)(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)および必要に応じて、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレートを加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約40〜100℃(好ましくは約80℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
ボロン酸エステルもしくはボロン酸(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイド、アリールクロライドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド)(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、フッ化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(2〜16当量、好ましくは2.5当量)の脱気有機溶媒(例えばTHF、DME、DMF、1,4−ジオキサン、1,4−ジオキサンおよび水またはトルエン、好ましくはDMF)中混合物に、パラジウム触媒(例えばトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはビス(アセタト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャト(FibreCat;商標名)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、塩化メチレンとの錯体)(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)および必要に応じて、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレートを加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約40〜100℃(好ましくは約80℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
一般手順Jの説明
製造例10:4−ビフェニレン−1−イル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例10:4−ビフェニレン−1−イル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
一般手順K:アリールブロマイド基質のアルキンとのソノガシラカップリング
アリールブロマイド(好ましくは1当量)、アルキン(1〜1.5当量、好ましくは1当量)、有機塩基(好ましくはトリエチルアミン)(2〜3当量、好ましくは2当量)およびヨウ化銅(0.1〜0.5当量、好ましくは0.2当量)の脱水溶媒(例えば、THFもしくはDMF、好ましくはTHF)中混合物に、パラジウム源(好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)(好ましくは5〜10モル%)を加える。得られた混合物を約70℃で約6〜12時間(好ましくは約8時間)加熱する。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を有機溶媒と水溶液との間で分配する。有機層を分離し、水層を同じ有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を脱水剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アリールブロマイド(好ましくは1当量)、アルキン(1〜1.5当量、好ましくは1当量)、有機塩基(好ましくはトリエチルアミン)(2〜3当量、好ましくは2当量)およびヨウ化銅(0.1〜0.5当量、好ましくは0.2当量)の脱水溶媒(例えば、THFもしくはDMF、好ましくはTHF)中混合物に、パラジウム源(好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)(好ましくは5〜10モル%)を加える。得られた混合物を約70℃で約6〜12時間(好ましくは約8時間)加熱する。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を有機溶媒と水溶液との間で分配する。有機層を分離し、水層を同じ有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を脱水剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Kの説明
製造例11:4−フェネチニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例11:4−フェネチニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順L:アミンからのスルホンアミドの形成
アミン(好ましくは1当量)、アリールスルホニルクロライド(1−5当量、好ましくは2当量)および塩基(例えばピリジンもしくはポリマー固定化PS−モルホリン、好ましくはポリマー固定化PS−モルホリン)(好ましくは4当量)の混合物を、有機溶媒(例えばDCM、DMFもしくはピリジン、好ましくはDCM)中にて室温で約1〜18時間(好ましくは約5時間)攪拌する。反応混合物を、樹脂を用いた場合は濾過し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、クロマトグラフィーもしくは官能化樹脂で反応物を除去することで(例えばPS−トリスアミンおよびPS−イソシアネート)(好ましくは3当量除去される試薬に関して)精製することができる。
アミン(好ましくは1当量)、アリールスルホニルクロライド(1−5当量、好ましくは2当量)および塩基(例えばピリジンもしくはポリマー固定化PS−モルホリン、好ましくはポリマー固定化PS−モルホリン)(好ましくは4当量)の混合物を、有機溶媒(例えばDCM、DMFもしくはピリジン、好ましくはDCM)中にて室温で約1〜18時間(好ましくは約5時間)攪拌する。反応混合物を、樹脂を用いた場合は濾過し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、クロマトグラフィーもしくは官能化樹脂で反応物を除去することで(例えばPS−トリスアミンおよびPS−イソシアネート)(好ましくは3当量除去される試薬に関して)精製することができる。
一般手順Lの説明
製造例12:4−(4−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例12:4−(4−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順M:アミンの還元的アルキル化
アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくは1,2−ジクロロエタン)溶液に、アルデヒド(好ましくは1当量)、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1〜2当量、好ましくは1.4当量)および氷酢酸(0.5〜5当量、好ましくは1当量)を加える。混合物を、不活性雰囲気下に約60℃で約18時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを次に水で磨砕する。生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくは1,2−ジクロロエタン)溶液に、アルデヒド(好ましくは1当量)、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1〜2当量、好ましくは1.4当量)および氷酢酸(0.5〜5当量、好ましくは1当量)を加える。混合物を、不活性雰囲気下に約60℃で約18時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを次に水で磨砕する。生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Mの説明
製造例13:4−[3−(シクロプロピルメチル−アミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例13:4−[3−(シクロプロピルメチル−アミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順N:アミンからの尿素の形成
アミン(好ましくは1当量)およびイソシアネート(1〜5当量、好ましくは2当量)の混合物を、有機溶媒(例えばDCM、DMFもしくはピリジン、好ましくはDCM)中にて室温で約1〜18時間(好ましくは約5時間)攪拌する。樹脂を用いた場合は反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、クロマトグラフィーもしくは過剰の反応物を官能化樹脂によって除去することで(例えば、PS−トリスアミンもしくはPSイソシアネート)(好ましくは除去される試薬に関して3当量)精製することができる。
アミン(好ましくは1当量)およびイソシアネート(1〜5当量、好ましくは2当量)の混合物を、有機溶媒(例えばDCM、DMFもしくはピリジン、好ましくはDCM)中にて室温で約1〜18時間(好ましくは約5時間)攪拌する。樹脂を用いた場合は反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらに、クロマトグラフィーもしくは過剰の反応物を官能化樹脂によって除去することで(例えば、PS−トリスアミンもしくはPSイソシアネート)(好ましくは除去される試薬に関して3当量)精製することができる。
一般手順Nの説明
製造例14:4−[4−(3−フェニル−ウレイド)−フェノキシ]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例14:4−[4−(3−フェニル−ウレイド)−フェノキシ]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順O:アシルクロライドもしくは活性化エステルによるアミンのアシル化
アシルクロライドによるアシル化:アミン(好ましくは1当量)およびアシルクロライド(好ましくは1当量)の混合物をピリジン環境温度で約1〜72時間(好ましくは約18時間)攪拌する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アシルクロライドによるアシル化:アミン(好ましくは1当量)およびアシルクロライド(好ましくは1当量)の混合物をピリジン環境温度で約1〜72時間(好ましくは約18時間)攪拌する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
活性化エステルによるアシル化:アミン(好ましくは1当量)のDMF溶液に、カルボン酸(好ましくは1当量)、1−(3−ジメトキシアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1〜2当量、好ましくは1.7当量)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)(好ましくは1当量)を加える。混合物を約25〜40℃(好ましくは約25℃)で18〜72時間(好ましくは約18時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で磨砕して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Oの説明
製造例15:N−{4−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例307)
製造例15:N−{4−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例307)
アミン(好ましくは1当量)および塩基(ピリジンもしくはナトリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基、好ましくはピリジン)の混合物を有機溶媒(THFもしくはピリジン、好ましくはピリジン)中で調製する。この混合物に、クロルギ酸エステルもしくはアルコキシカルボニル無水物(好ましくは1当量)を加え、反応液をほぼ室温〜80℃で約6〜24時間(好ましくは約12時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをエーテル中で磨砕することができ;あるいは有機溶媒(好ましくはEtOAc)と希無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)との間で分配し、水層から分離し、乾燥剤で脱水する(ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸ナトリウム)。粗生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Pの説明
実施例16:[3−(2−カルバモイル−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例16:[3−(2−カルバモイル−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
一般手順Q:カルボン酸の相当するBoc−アミンへの変換
カルボン酸(好ましくは1当量)、ジフェニルホスホリルアジド(好ましくは1.1当量)および3級アミン(好ましくは1.1当量)をアルコール系溶媒(好ましくはt−ブタノール)中で合わせ、RP−HPLC分析によって反応が完了するまで、混合物を約4〜30時間(好ましくは約16時間)加熱還流する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、生成物をクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
カルボン酸(好ましくは1当量)、ジフェニルホスホリルアジド(好ましくは1.1当量)および3級アミン(好ましくは1.1当量)をアルコール系溶媒(好ましくはt−ブタノール)中で合わせ、RP−HPLC分析によって反応が完了するまで、混合物を約4〜30時間(好ましくは約16時間)加熱還流する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、生成物をクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
一般手順Qの説明
製造例17:[4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
製造例17:[4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順R:エステルおよびカーバメートの酸触媒開裂
Boc保護した基質を、適宜にカルボニウムイオン捕捉剤を含む有機溶媒(好ましくはTFA、DCMもしくはジオキサン)に溶かした。必要に応じて、無機酸を加え(HClもしくはTFA、好ましくはHCl)、TLCもしくはHPLC分析による判断で保護基が脱離してしまうまで、混合物をほぼ室温で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによって単離する。
Boc保護した基質を、適宜にカルボニウムイオン捕捉剤を含む有機溶媒(好ましくはTFA、DCMもしくはジオキサン)に溶かした。必要に応じて、無機酸を加え(HClもしくはTFA、好ましくはHCl)、TLCもしくはHPLC分析による判断で保護基が脱離してしまうまで、混合物をほぼ室温で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによって単離する。
一般手順Rの説明
製造例18:4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン
製造例18:4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン
一般手順S:アミンのカルボン酸へのカップリングによるアミド、ヒドロキサム酸エステルもしくはアジ化水素酸の形成
カルボン酸(好ましくは1当量)、アミン(例えば置換アミン、ヒドロキシルアミンもしくはヒドラジン)(1〜5当量、好ましくは1.1当量)、カルボジイミド(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩](1〜10当量、好ましくは1.5当量)、トリアゾール(例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物もしくは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、好ましくは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)(1〜10当量、好ましくは1.1当量)および適宜に塩基(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、TEAもしくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン)(1〜10当量、好ましくは3当量)の有機溶媒(例えば、DMF、1−メチル−2−ピロリジノンもしくは1,4−ジオキサン、好ましくはDMF)中混合物を、0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜72時間(好ましくは約16時間)攪拌する。粗生成物について、必要に応じてさらに水系後処理、クロマトグラフィーもしくは結晶化を行うことができる。
カルボン酸(好ましくは1当量)、アミン(例えば置換アミン、ヒドロキシルアミンもしくはヒドラジン)(1〜5当量、好ましくは1.1当量)、カルボジイミド(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩](1〜10当量、好ましくは1.5当量)、トリアゾール(例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物もしくは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、好ましくは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)(1〜10当量、好ましくは1.1当量)および適宜に塩基(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、TEAもしくはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン)(1〜10当量、好ましくは3当量)の有機溶媒(例えば、DMF、1−メチル−2−ピロリジノンもしくは1,4−ジオキサン、好ましくはDMF)中混合物を、0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜72時間(好ましくは約16時間)攪拌する。粗生成物について、必要に応じてさらに水系後処理、クロマトグラフィーもしくは結晶化を行うことができる。
一般手順Sの説明
製造例19A:4−{3−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例19A:4−{3−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例19:4−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
一般手順T:アリールブロマイド基質についてのウールマンカップリング反応
フェノール(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールブロマイド(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(1〜5当量、好ましくは2当量)の脱気有機溶媒(例えば、NMP、ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはNMP)中混合物に、銅(I)触媒(例えば、塩化第1銅もしくはヨウ化第1銅、好ましくは塩化第1銅)(0.1〜2.0当量、好ましくは0.5当量)および配位子(例えば、N−メチルモルホリンもしくは2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン、好ましくは2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン)(0.2〜4当量、好ましくは1.0当量)を加える。反応混合物をパージし、乾燥窒素雰囲気で3〜5回流す。反応混合物を、熱的に約100〜150℃(好ましくは約120℃)で約3〜48時間(好ましくは約18時間)加熱するか、または約200〜240℃のマイクロ波装置で約5〜20分間(好ましくは約10分間)加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
フェノール(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールブロマイド(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(1〜5当量、好ましくは2当量)の脱気有機溶媒(例えば、NMP、ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはNMP)中混合物に、銅(I)触媒(例えば、塩化第1銅もしくはヨウ化第1銅、好ましくは塩化第1銅)(0.1〜2.0当量、好ましくは0.5当量)および配位子(例えば、N−メチルモルホリンもしくは2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン、好ましくは2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン)(0.2〜4当量、好ましくは1.0当量)を加える。反応混合物をパージし、乾燥窒素雰囲気で3〜5回流す。反応混合物を、熱的に約100〜150℃(好ましくは約120℃)で約3〜48時間(好ましくは約18時間)加熱するか、または約200〜240℃のマイクロ波装置で約5〜20分間(好ましくは約10分間)加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それは、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Tの説明
製造例20A:4−(2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例20A:4−(2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例20:4−(3−イソプロポキシ−フェノキシ)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
一般手順U:チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の脱炭酸
チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(好ましくは1当量)およびトリエチルアミン(1〜5当量、好ましくは1当量)の混合物をDMF中で、封止可能な管中にて約100〜200℃(好ましくは約180℃)で約4〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(好ましくは1当量)およびトリエチルアミン(1〜5当量、好ましくは1当量)の混合物をDMF中で、封止可能な管中にて約100〜200℃(好ましくは約180℃)で約4〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Uの説明
製造例21:4−ビフェニル−3−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例21:4−ビフェニル−3−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン
一般手順Uを用いて得た他の生成物を表17に示してある。HPLC保持時間を測定するのに用いた方法は、表1における方法に相当する小文字で括弧内に示してある。
一般手順V:チエノ[2,3−c]ピリジン類の2位へのアリールカップリング
2−未置換チエノ[2,3−c]ピリジン1当量)およびアリールハライド(好ましくは2当量)を好適な有機溶媒(例えば、DMF、NMP、1,4−ジオキサン、キシレンもしくはDME、好ましくはDMF)中で無水条件下に合わせる。パラジウム触媒(好ましくは酢酸パラジウム(II)、好ましくは0.05当量)、2〜4当量の無機塩基(好ましくは炭酸セシウム、好ましくは3当量)およびホスフィン配位子(好ましくはビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン、好ましくは0.1当量)を加える。次に、モレキュラーシーブス(好ましくは4Å)を加えることができる。窒素で脱気後、混合物を、封管中にて50〜200℃(好ましくは150℃)で4〜24時間(好ましくは8時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去し、生成物をクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
2−未置換チエノ[2,3−c]ピリジン1当量)およびアリールハライド(好ましくは2当量)を好適な有機溶媒(例えば、DMF、NMP、1,4−ジオキサン、キシレンもしくはDME、好ましくはDMF)中で無水条件下に合わせる。パラジウム触媒(好ましくは酢酸パラジウム(II)、好ましくは0.05当量)、2〜4当量の無機塩基(好ましくは炭酸セシウム、好ましくは3当量)およびホスフィン配位子(好ましくはビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン、好ましくは0.1当量)を加える。次に、モレキュラーシーブス(好ましくは4Å)を加えることができる。窒素で脱気後、混合物を、封管中にて50〜200℃(好ましくは150℃)で4〜24時間(好ましくは8時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去し、生成物をクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
一般手順Vの説明
製造例22:4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−2−フェニル−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例22:4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−2−フェニル−チエノ[2,3−c]ピリジン
一般手順W:アミンのアルデヒドによる還元的アミノ化
アルデヒド(好ましくは1当量)およびアミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはメタノール)中混合物に、水素化ホウ素シアノナトリウム(1〜5当量、好ましくは2.5当量)を加える。得られた溶液を約55℃で4〜12時間(好ましくは約6時間)加熱する。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を有機溶媒に取り、水およびブラインで洗浄する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し(硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム)、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
アルデヒド(好ましくは1当量)およびアミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはメタノール)中混合物に、水素化ホウ素シアノナトリウム(1〜5当量、好ましくは2.5当量)を加える。得られた溶液を約55℃で4〜12時間(好ましくは約6時間)加熱する。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を有機溶媒に取り、水およびブラインで洗浄する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し(硫酸ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム)、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
一般手順Wの説明
製造例23:4−{3−[(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例23:4−{3−[(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順X:カルボン酸tert−ブチルエステルのカルボン酸への変換
4−置換−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(好ましくは1当量)の水混和性有機溶媒(好ましくはジオキサン)およびアンモニア水溶液(好ましくは飽和)(体積基準での溶媒比約10:11〜1:1、好ましくは3:1)溶液を封止可能な管に入れて密閉し、約20℃〜200℃(好ましくは約130℃)の温度で攪拌する。約15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
4−置換−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(好ましくは1当量)の水混和性有機溶媒(好ましくはジオキサン)およびアンモニア水溶液(好ましくは飽和)(体積基準での溶媒比約10:11〜1:1、好ましくは3:1)溶液を封止可能な管に入れて密閉し、約20℃〜200℃(好ましくは約130℃)の温度で攪拌する。約15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製する。
一般手順Xの説明
製造例24:4−(4−チオフェン−3−イルフェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
製造例24:4−(4−チオフェン−3−イルフェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
一般手順Y:ポリマー固定化パラジウム触媒を介した置換4−ブロモアニリンおよび置換フェニルボロン酸のスズキカップリング
置換4−ブロモアニリン(好ましくは1当量)、置換フェニルボロン酸(1.0〜1.2当量、好ましくは1.0当量)、無機塩基(好ましくは炭酸セシウム)(1〜3当量、好ましくは2当量)およびジ(アセタト)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャット(FibreCat;商標名)(1〜6モル%、好ましくは4モル%)の混合物を、マイクロ波反応管中にて有機溶媒もしくは有機溶媒および水の混合物(例えばエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノールおよび水の混合物、またはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物、好ましくはエタノール)に懸濁させる。得られた懸濁液を約100〜200℃(好ましくは約110℃)で約10〜15分間(好ましくは約10分間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、有機溶媒(好ましくはエタノール)で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物を次の段階に用いることができるか、または結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
置換4−ブロモアニリン(好ましくは1当量)、置換フェニルボロン酸(1.0〜1.2当量、好ましくは1.0当量)、無機塩基(好ましくは炭酸セシウム)(1〜3当量、好ましくは2当量)およびジ(アセタト)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャット(FibreCat;商標名)(1〜6モル%、好ましくは4モル%)の混合物を、マイクロ波反応管中にて有機溶媒もしくは有機溶媒および水の混合物(例えばエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノールおよび水の混合物、またはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物、好ましくはエタノール)に懸濁させる。得られた懸濁液を約100〜200℃(好ましくは約110℃)で約10〜15分間(好ましくは約10分間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、有機溶媒(好ましくはエタノール)で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物を次の段階に用いることができるか、または結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Yの説明
製造例25:3−メチル−ビフェニル−4−イルアミン
製造例25:3−メチル−ビフェニル−4−イルアミン
一般手順Z:ベンジルオキシカルボニルアミノ−(ジエトキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステルの芳香族アルデヒドとのホーナー・ワズワース・エモンズ縮合
N−保護−アミノ−(ジエトキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステル(好ましくは1.2当量)の脱水有機溶媒(トルエンもしくはDCM、好ましくはDCM)溶液に、塩基(好ましくはDBU、1〜5当量、好ましくは1.1当量)を加える。混合物を室温で約5〜30分間(好ましくは約15分間)攪拌する。必要に応じて、この混合物に、芳香族アルデヒド(好ましくは約1当量)の脱水有機溶媒(好ましくはDCM)溶液を滴下する。混合物を、不活性雰囲気下に約0〜100℃(好ましくは約20℃)で約0.5〜24時間(好ましくは約3時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、有機溶媒(好ましくはEtOAc)と無機酸水溶液(好ましくは約1N HCl)との間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸ナトリウム)、濃縮するか;あるいは、脱水溶媒混合物(例えば、ジエチルエーテル/ヘプタン、ジエチルエーテル/石油エーテル、ジエチルエーテル/トルエンまたはEtOAc/ヘプタン、好ましくはジエチルエーテル/ヘプタン)に取り、次に沈澱を濾過によって単離し、脱水溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ヘプタン、石油エーテルもしくはトルエン、好ましくは2:1ヘプタン/ジエチルエーテルの混合物)で洗浄するか;あるいは生成物を直接精製する。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
N−保護−アミノ−(ジエトキシ−ホスホリル)−酢酸メチルエステル(好ましくは1.2当量)の脱水有機溶媒(トルエンもしくはDCM、好ましくはDCM)溶液に、塩基(好ましくはDBU、1〜5当量、好ましくは1.1当量)を加える。混合物を室温で約5〜30分間(好ましくは約15分間)攪拌する。必要に応じて、この混合物に、芳香族アルデヒド(好ましくは約1当量)の脱水有機溶媒(好ましくはDCM)溶液を滴下する。混合物を、不活性雰囲気下に約0〜100℃(好ましくは約20℃)で約0.5〜24時間(好ましくは約3時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、有機溶媒(好ましくはEtOAc)と無機酸水溶液(好ましくは約1N HCl)との間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸ナトリウム)、濃縮するか;あるいは、脱水溶媒混合物(例えば、ジエチルエーテル/ヘプタン、ジエチルエーテル/石油エーテル、ジエチルエーテル/トルエンまたはEtOAc/ヘプタン、好ましくはジエチルエーテル/ヘプタン)に取り、次に沈澱を濾過によって単離し、脱水溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ヘプタン、石油エーテルもしくはトルエン、好ましくは2:1ヘプタン/ジエチルエーテルの混合物)で洗浄するか;あるいは生成物を直接精製する。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Zの説明
製造例26:2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸メチルエステルの製造
製造例26:2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸メチルエステルの製造
一般手順AA:2−保護−アミノ−3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸メチルエステルの環化
保護−アミノ−3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸メチルエステル(好ましくは1当量)、炭酸塩塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウム)(好ましくは3当量)および銅(I)(例えば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)もしくは酸化銅、好ましくはヨウ化銅(I))(好ましくは0.05当量)の脱水溶媒(例えば、ジオキサン、DMSOもしくはトルエン、好ましくはトルエン)(好ましくは約0.08M)溶液を、排気およびパージを行うことで窒素で3回脱気した。配位子(例えば、N、N−ジメチルエチレンジアミン、N,N′−ジメチルエチレンジアミンもしくはL−プロリン、好ましくはL−プロリン)を加え、反応混合物を再度脱気し、約20〜120℃(好ましくは約100℃)で2〜24時間の期間(好ましくは約8時間)にわたって加熱する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収する。生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
保護−アミノ−3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸メチルエステル(好ましくは1当量)、炭酸塩塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウム)(好ましくは3当量)および銅(I)(例えば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)もしくは酸化銅、好ましくはヨウ化銅(I))(好ましくは0.05当量)の脱水溶媒(例えば、ジオキサン、DMSOもしくはトルエン、好ましくはトルエン)(好ましくは約0.08M)溶液を、排気およびパージを行うことで窒素で3回脱気した。配位子(例えば、N、N−ジメチルエチレンジアミン、N,N′−ジメチルエチレンジアミンもしくはL−プロリン、好ましくはL−プロリン)を加え、反応混合物を再度脱気し、約20〜120℃(好ましくは約100℃)で2〜24時間の期間(好ましくは約8時間)にわたって加熱する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収する。生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順AAの説明
製造例27:4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
製造例27:4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
一般手順BB:アミンによる求核置換
メチルエステルもしくはトリクロロメチルオキサジアゾール(好ましくは1当量)および窒素源(脱水アンモニア(MeOHもしくはEtOH中)、ヒドラジンもしくは脂肪族アミン)(100〜300当量、好ましくは300当量)を、パールのミニリアクター中にて約20〜110℃(好ましくは約80℃)で約1〜48時間(好ましくは約12時間)加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
メチルエステルもしくはトリクロロメチルオキサジアゾール(好ましくは1当量)および窒素源(脱水アンモニア(MeOHもしくはEtOH中)、ヒドラジンもしくは脂肪族アミン)(100〜300当量、好ましくは300当量)を、パールのミニリアクター中にて約20〜110℃(好ましくは約80℃)で約1〜48時間(好ましくは約12時間)加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順BBの説明
製造例28:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造
製造例28:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造
一般手順CC:相当するカルボン酸からのチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ジメトキシメチル−アミドの形成
チエノ[2,3−c]ピリジン−2酸(好ましくは1当量)を好適な有機溶媒(例えば、DCM)に溶かし、過剰量のオキサリルクロライドおよび触媒量のDMFで処理する。混合物を環境温度で1〜12時間(好ましくは約4時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を真空乾燥する。残留物を好適な有機溶媒(例えば、DCM、DMF、NMPもしくはTHF、好ましくはDCM)に溶かし、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1〜3当量、好ましくは2.6当量)および3級アミン塩基(3〜10当量、好ましくは6.5当量)を加える。反応液を室温で約1〜12時間(好ましくは約1時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
チエノ[2,3−c]ピリジン−2酸(好ましくは1当量)を好適な有機溶媒(例えば、DCM)に溶かし、過剰量のオキサリルクロライドおよび触媒量のDMFで処理する。混合物を環境温度で1〜12時間(好ましくは約4時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を真空乾燥する。残留物を好適な有機溶媒(例えば、DCM、DMF、NMPもしくはTHF、好ましくはDCM)に溶かし、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1〜3当量、好ましくは2.6当量)および3級アミン塩基(3〜10当量、好ましくは6.5当量)を加える。反応液を室温で約1〜12時間(好ましくは約1時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順CCの説明
製造例29:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ジメトキシ−メチル−アミド
製造例29:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ジメトキシ−メチル−アミド
一般手順DD:水素化物による還元
水素化物源(水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムもしくはL−セレクトリド)(1〜2当量、好ましくは2当量)を脱水有機溶媒(MeOHもしくはTHF、好ましくはTHF)に溶かし、エステル、アミド、アルデヒドもしくはニトリル(好ましくは1当量)の脱水有機溶媒(好ましくはTHF)溶液を約−78〜0℃で滴下する。反応混合物を昇温させて室温とし、約0.5〜60時間(好ましくは約0.5時間)攪拌する。希酸水溶液(好ましくはHCl)を加え、無機塩基水溶液(好ましくはKOH)と有機溶媒(好ましくはDCM)との間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸マグネシウム)、濾過するか;あるいは飽和炭酸カリウム水溶液で湿らせたセライト(登録商標)を加え、室温で約1〜24時間(好ましくは約2時間)攪拌してから、セライトを濾過によって除去することで;あるいは飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機溶媒(好ましくはDCM)とブラインの間で分配を行い、脱水剤(好ましくは塩化マグネシウム)で脱水し、濾過することで;あるいは透明となるまで硫酸ナトリウム・10水和物を加え、次に濾過することで、過剰の試薬を分解する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
水素化物源(水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムもしくはL−セレクトリド)(1〜2当量、好ましくは2当量)を脱水有機溶媒(MeOHもしくはTHF、好ましくはTHF)に溶かし、エステル、アミド、アルデヒドもしくはニトリル(好ましくは1当量)の脱水有機溶媒(好ましくはTHF)溶液を約−78〜0℃で滴下する。反応混合物を昇温させて室温とし、約0.5〜60時間(好ましくは約0.5時間)攪拌する。希酸水溶液(好ましくはHCl)を加え、無機塩基水溶液(好ましくはKOH)と有機溶媒(好ましくはDCM)との間で分配し、分離し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸マグネシウム)、濾過するか;あるいは飽和炭酸カリウム水溶液で湿らせたセライト(登録商標)を加え、室温で約1〜24時間(好ましくは約2時間)攪拌してから、セライトを濾過によって除去することで;あるいは飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機溶媒(好ましくはDCM)とブラインの間で分配を行い、脱水剤(好ましくは塩化マグネシウム)で脱水し、濾過することで;あるいは透明となるまで硫酸ナトリウム・10水和物を加え、次に濾過することで、過剰の試薬を分解する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順DDの説明
製造例30:4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒド
製造例30:4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒド
一般手順EE:相当するチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒドからのチエノ[2,3−c]ピリジン−2−酢酸の製造
チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒド(好ましくは1当量)および[(ジエトキシホスホリル)−ジメチルアミノ−メチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(好ましくは1.3当量)を、有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサンもしくはTHF、好ましくは1,4−ジオキサン)に溶かし、混合物を冷却して約0℃とする。水素化ナトリウムを加え、反応液を室温で約0.5〜4時間(好ましくは約0.5時間)攪拌する。HCl水溶液(6N、1mL)を加え、HPLC分析による判断で中間体が完全に分解するまで、混合物を約0.5〜4時間(好ましくは約1時間)加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。生成物をさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒド(好ましくは1当量)および[(ジエトキシホスホリル)−ジメチルアミノ−メチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(好ましくは1.3当量)を、有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサンもしくはTHF、好ましくは1,4−ジオキサン)に溶かし、混合物を冷却して約0℃とする。水素化ナトリウムを加え、反応液を室温で約0.5〜4時間(好ましくは約0.5時間)攪拌する。HCl水溶液(6N、1mL)を加え、HPLC分析による判断で中間体が完全に分解するまで、混合物を約0.5〜4時間(好ましくは約1時間)加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。生成物をさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順EEの説明
製造例31:[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−酢酸
製造例31:[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−酢酸
一般手順FF:無水コハク酸の2−アミノ−チエノ[2,3−c]ピリジン類との縮合
2−アミノ−チエノ[2,3−c]ピリジン(好ましくは1当量)を好適な有機溶媒(例えば、NMP、DMFもしくはTHF、好ましくはDMF)に溶かし、無水コハク酸(2〜3当量、好ましくは2.4当量)で処理する。混合物を約70〜150℃(好ましくは約90℃)で10〜24時間(好ましくは約14時間)加熱する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
2−アミノ−チエノ[2,3−c]ピリジン(好ましくは1当量)を好適な有機溶媒(例えば、NMP、DMFもしくはTHF、好ましくはDMF)に溶かし、無水コハク酸(2〜3当量、好ましくは2.4当量)で処理する。混合物を約70〜150℃(好ましくは約90℃)で10〜24時間(好ましくは約14時間)加熱する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順FFの説明
製造例32:1−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピロリジン−2,5−ジオン
製造例32:1−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピロリジン−2,5−ジオン
一般手順GG:酸触媒t−ブチルオキシカルボニル脱保護およびそれに続くケン化
ピロロ[2,3−c]ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(好ましくは1当量)の脱水溶媒(例えば、EtOAcもしくはDCM、好ましくはDCM)溶液を約0〜20℃(好ましくは約0℃)で0〜10分間(好ましくは約5分間)攪拌する。酸性溶液(例えば、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸)(好ましくはトリフルオロ酢酸)(10〜100当量、好ましくは10当量)を滴下する。溶液を約1〜10分間(好ましくは約10分間)攪拌し、氷浴を外し、溶液を環境温度で1〜12時間(好ましくは約7時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去して固体を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いることができるか、または結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。固体を有機溶媒(好ましくはMeOH)に溶かし、塩基水溶液(例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化カリウム)(10〜100当量、好ましくは50当量)を加える。得られた溶液を約20〜60℃(好ましくは約22℃)で1〜24時間(好ましくは約16時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を3N HCl水溶液でpH1〜4.5の酸性とする。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
ピロロ[2,3−c]ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(好ましくは1当量)の脱水溶媒(例えば、EtOAcもしくはDCM、好ましくはDCM)溶液を約0〜20℃(好ましくは約0℃)で0〜10分間(好ましくは約5分間)攪拌する。酸性溶液(例えば、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸)(好ましくはトリフルオロ酢酸)(10〜100当量、好ましくは10当量)を滴下する。溶液を約1〜10分間(好ましくは約10分間)攪拌し、氷浴を外し、溶液を環境温度で1〜12時間(好ましくは約7時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去して固体を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いることができるか、または結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。固体を有機溶媒(好ましくはMeOH)に溶かし、塩基水溶液(例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化カリウム)(10〜100当量、好ましくは50当量)を加える。得られた溶液を約20〜60℃(好ましくは約22℃)で1〜24時間(好ましくは約16時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を3N HCl水溶液でpH1〜4.5の酸性とする。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順GGの説明
製造例33:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例33:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順HH:塩基促進求核置換
求電子剤(アルキルハライド、アシルハライド、イソシアネート、水素化物、ハロギ酸エステル、エステル、好ましくは1当量)および求核剤(アミノもしくはヒドロキシル含有基質もしくは潜在的エノレート)(好ましくは1当量)を、−78℃〜室温で脱水溶媒(THF、DMF、ピリジンもしくはDCM、好ましくはDMF)に溶かす。必要に応じて、塩基(例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシドもしくは炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸セシウム、1〜4当量、好ましくは1.2当量)を加え、必要に応じて、溶液を昇温させてほぼ室温〜100℃として2〜72時間(好ましくは18時間)経過させる。溶媒を減圧下に除去するか;あるいは反応液を有機溶媒(好ましくはDCM)と無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)との間で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水し(硫酸マグネシウムもしくはナトリウム、好ましくは硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮することで、生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
求電子剤(アルキルハライド、アシルハライド、イソシアネート、水素化物、ハロギ酸エステル、エステル、好ましくは1当量)および求核剤(アミノもしくはヒドロキシル含有基質もしくは潜在的エノレート)(好ましくは1当量)を、−78℃〜室温で脱水溶媒(THF、DMF、ピリジンもしくはDCM、好ましくはDMF)に溶かす。必要に応じて、塩基(例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシドもしくは炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸セシウム、1〜4当量、好ましくは1.2当量)を加え、必要に応じて、溶液を昇温させてほぼ室温〜100℃として2〜72時間(好ましくは18時間)経過させる。溶媒を減圧下に除去するか;あるいは反応液を有機溶媒(好ましくはDCM)と無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)との間で分配し、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水し(硫酸マグネシウムもしくはナトリウム、好ましくは硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮することで、生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順HHの説明
製造例34:4−[4−(2−ピラゾール−1−イル−アセチルアミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド(実施例462)
製造例34:4−[4−(2−ピラゾール−1−イル−アセチルアミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド(実施例462)
一般手順Dを用いて得た他の化合物を、表2に示してある。
一般手順Eを用いて得た他の化合物を、表3に示してある。
一般手順Fを用いて得た他の化合物を、表4に示してある。
一般手順Gを用いて得た他の化合物を、表5に示してある。
一般手順Hを用いて得た他の化合物を、表6に示してある。
一般手順Iを用いて得た他の化合物を、表7に示してある。
一般手順Jを用いて得た他の化合物を、表8に示してある。
一般手順Lを用いて得た他の化合物を示した(表9)。
一般手順Mを用いて得た他の化合物を示した(表10)。
一般手順Nを用いて得た他の化合物を示した(表11)。
一般手順Oを用いて得た他の化合物を示した(表12)。
一般手順Qを用いて得た他の化合物を示した(表13)。
一般手順Rをを用いて得た他の化合物示した(表14)。
一般手順Sを用いて得た他の化合物を示した(表15)。
一般手順Tを用いて得た他の化合物を示した(表16)。
一般手順Uを用いて得た他の化合物を示した(表17)。
一般手順Wを用いて得た他の化合物を示した(表18)。
一般手順BBを用いて得た他の化合物を示した(表19)。
一般手順HHを用いて得た他の化合物を示した(表20)。
一般手順II:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールブロマイドもしくはヨージド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイド、アリールクロライドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールクロライド)(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(6〜16当量、好ましくは10当量)の脱気有機溶媒(例えばDME、DMF、1,4−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはDMF)中混合物に、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(0.1〜0.5当量、好ましくは0.3)を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約50〜100℃(好ましくは約80℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
ボロン酸エステルもしくはボロン酸(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイド、アリールクロライドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールクロライド)(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(6〜16当量、好ましくは10当量)の脱気有機溶媒(例えばDME、DMF、1,4−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはDMF)中混合物に、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(0.1〜0.5当量、好ましくは0.3)を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約50〜100℃(好ましくは約80℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
一般手順IIの説明
製造例35:4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例35:4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
上記手順IIを用いて得た他の化合物を、下記に示した(表21)。
一般手順JJ:ボロン酸エステルもしくはボロン酸のアリールヨージド基質とのスズキカップリング
ボロン酸エステルもしくはボロン酸(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド)(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(6〜16当量、好ましくは10当量)の脱気有機溶媒(例えばDME、DMF、1,4−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはDMF)中混合物に、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはビス(アセタト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャット(商標名))(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約50〜100℃(好ましくは約80℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
ボロン酸エステルもしくはボロン酸(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド)(好ましくは1当量)および無機塩基(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム)(6〜16当量、好ましくは10当量)の脱気有機溶媒(例えばDME、DMF、1,4−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはDMF)中混合物に、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはビス(アセタト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャット(商標名))(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約50〜100℃(好ましくは約80℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
一般手順JJの説明
製造例36:4−(3′−シアノ−ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例36:4−(3′−シアノ−ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順JJを用いて得た他の化合物を示した(表22)。
一般手順KK:アリールハライドのアルキンへのソノガシラカップリング
アルキン(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド)(好ましくは1当量)の混合物に、トリエチルアミン(1〜3当量、好ましくは2)およびヨウ化銅(I)(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)および脱気有機溶媒(例えばDME、DMF、1,4−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはDMF)を加える。この混合物に、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはビス(アセタト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャット(商標名))(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約50〜100℃(好ましくは約65℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
アルキン(1〜5当量、好ましくは2当量)、アリールハライド(例えば、アリールブロマイドもしくはアリールヨージド、好ましくはアリールヨージド)(好ましくは1当量)の混合物に、トリエチルアミン(1〜3当量、好ましくは2)およびヨウ化銅(I)(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)および脱気有機溶媒(例えばDME、DMF、1,4−ジオキサンもしくはトルエン、好ましくはDMF)を加える。この混合物に、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくはビス(アセタト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(約5%Pd)ポリマー固定化ファイバーキャット(商標名))(0.01〜0.10当量、好ましくは0.05当量)を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に約50〜100℃(好ましくは約65℃)で約2〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。反応混合物を放冷して室温とし、濾過する。溶媒を減圧下に除去することで生成物を得て、それをさらにクロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
一般手順KKの説明
製造例37:4−(4−ピリジン−3−イルエチニル−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例37:4−(4−ピリジン−3−イルエチニル−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
上記で挙げた手順KKを用いて得た他の化合物を示した(表23)。
一般手順LL:アリールブロマイドのアミンとのブッフバルトカップリング
アリールブロマイド(好ましくは1当量)、脂肪族もしくは芳香族アミン(1〜2当量、好ましくは1当量)、無機塩基(例えば炭酸セシウムもしくはナトリウムtert−ブトキシド、好ましくはナトリウムtert−ブトキシド)(1〜3当量、好ましくは1.5当量)およびホスフィン配位子(例えばキサントホス、(±)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレンもしくは(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、好ましくは(±)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン)(0.01〜0.2当量、好ましくは0.03当量)の混合物を、環境温度で不活性雰囲気下に脱水溶媒(例えばTHF、トルエン、1,4−ジオキサンもしくはDMF、好ましくはTHF)に懸濁させる。窒素ガスを、懸濁液に約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。パラジウム触媒(好ましくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))(0.002〜0.2当量、好ましくは0.005当量)を加え、得られた懸濁液に窒素ガスを、約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。反応混合物を約70〜110℃(好ましくは約80℃)で約1〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
アリールブロマイド(好ましくは1当量)、脂肪族もしくは芳香族アミン(1〜2当量、好ましくは1当量)、無機塩基(例えば炭酸セシウムもしくはナトリウムtert−ブトキシド、好ましくはナトリウムtert−ブトキシド)(1〜3当量、好ましくは1.5当量)およびホスフィン配位子(例えばキサントホス、(±)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレンもしくは(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン、好ましくは(±)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフタレン)(0.01〜0.2当量、好ましくは0.03当量)の混合物を、環境温度で不活性雰囲気下に脱水溶媒(例えばTHF、トルエン、1,4−ジオキサンもしくはDMF、好ましくはTHF)に懸濁させる。窒素ガスを、懸濁液に約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。パラジウム触媒(好ましくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))(0.002〜0.2当量、好ましくは0.005当量)を加え、得られた懸濁液に窒素ガスを、約5〜10分間(好ましくは約5分間)吹き込む。反応混合物を約70〜110℃(好ましくは約80℃)で約1〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順LLの説明
製造例38:4−(4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
製造例38:4−(4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン
上記の手順LLを用いて得た他の化合物を示した(表24)。
一般手順MM:スルファノ尿素形成
アミン(好ましくは1当量)およびスルホニルクロライド(好ましくは1当量)の混合物を、環境温度でピリジン中にて18〜120時間(好ましくは18時間)攪拌する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それはクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アミン(好ましくは1当量)およびスルホニルクロライド(好ましくは1当量)の混合物を、環境温度でピリジン中にて18〜120時間(好ましくは18時間)攪拌する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それはクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順MMの説明
製造例39:4−(3−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}フェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミド
製造例39:4−(3−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}フェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミド
一般手順MMを用いて得た他の化合物を示した(表25)。
製造例40:アザインドールN−1位のBOC保護
4−ブロモ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステルの製造
4−ブロモ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステルの製造
一般手順NN:チオピリジンのヨウ素化
チエノピリジン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDMF)溶液に、NIS(好ましくは1.1当量)を加える。得られた溶液を室温で12〜24時間(好ましくは18時間)攪拌する。溶媒の約半量を減圧下に除去し、得られたスラリーをチオ硫酸ナトリウム溶液(5%水溶液)に投入する。得られた沈澱を回収し、水で洗浄して、粗生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
チエノピリジン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDMF)溶液に、NIS(好ましくは1.1当量)を加える。得られた溶液を室温で12〜24時間(好ましくは18時間)攪拌する。溶媒の約半量を減圧下に除去し、得られたスラリーをチオ硫酸ナトリウム溶液(5%水溶液)に投入する。得られた沈澱を回収し、水で洗浄して、粗生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順NNの説明
製造例41:チエノピリジン核のヨウ素化、実施例554
4−アミノ−7−ビフェニル−3−イル−チエノ[3,2−c]ピリジンカルボン酸の製造
製造例41:チエノピリジン核のヨウ素化、実施例554
4−アミノ−7−ビフェニル−3−イル−チエノ[3,2−c]ピリジンカルボン酸の製造
製造例42:チエノピリジン核へのスズキカップリング
7−ビフェニル−3−イル−3−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミンの製造、実施例555
製造例43:チエノピリジン核のシアノ化による7−ビフェニル−3−イル−3−シアノチエノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミンの製造、実施例556
製造例44:チエノピリジン核の加水分解による4−アミノ−7−ビフェニル−3−イルチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸の製造、実施例557
一般手順OO:窒素もしくは硫黄の酸化
ピリジンもしくはチオエーテルの有機溶媒(エーテル、メタノールもしくは塩化メチレン、好ましくはDCM)溶液に0℃〜室温で、mCPBA(1〜3当量、好ましくは1.1当量)を加える。溶液を環境温度で約16時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を、飽和無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)および水で洗浄するか;あるいは酢酸エチル(100mL)に取り、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、ブライン(50mL)および水(50mL)で洗浄する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し(ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下に除去して、粗混合物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
ピリジンもしくはチオエーテルの有機溶媒(エーテル、メタノールもしくは塩化メチレン、好ましくはDCM)溶液に0℃〜室温で、mCPBA(1〜3当量、好ましくは1.1当量)を加える。溶液を環境温度で約16時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を、飽和無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)および水で洗浄するか;あるいは酢酸エチル(100mL)に取り、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、ブライン(50mL)および水(50mL)で洗浄する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水し(ナトリウムもしくは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下に除去して、粗混合物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順OOの説明
製造例45:スルフィドの酸化による4−ベンゼンスルホニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドおよび4−ベンゼンスルフィニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造、実施例558、実施例559
製造例45:スルフィドの酸化による4−ベンゼンスルホニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドおよび4−ベンゼンスルフィニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造、実施例558、実施例559
一般手順PP:アリールハライドの脱ハロゲン化
アリールハライドの有機溶媒(エタノール、メタノールもしくはEtOAc/メタノール、好ましくは3:1EtOAc/メタノール)中混合物に、不活性雰囲気下にて触媒量のパラジウム源(好ましくはパラジウム/炭素)を加える。水素を反応混合物に導入し、反応液を室温で約6〜48時間攪拌する。触媒をセライト層での濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アリールハライドの有機溶媒(エタノール、メタノールもしくはEtOAc/メタノール、好ましくは3:1EtOAc/メタノール)中混合物に、不活性雰囲気下にて触媒量のパラジウム源(好ましくはパラジウム/炭素)を加える。水素を反応混合物に導入し、反応液を室温で約6〜48時間攪拌する。触媒をセライト層での濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順PPの説明
製造例46:アリールヨージドの脱ハロゲン化による4−フェノキシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造、実施例560
製造例46:アリールヨージドの脱ハロゲン化による4−フェノキシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造、実施例560
製造例47:アザインドールへのスズキカップリングによる4−ビフェニル−3−イル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の製造(実施例561)
一般手順QQ:カルボキシレートのエステルへの変換
カルボン酸(好ましくは1当量)に、アルカノール(好ましくは過剰量のメタノール)および1〜10体積%の硫酸を加える。得られた混合物を加熱してほぼ還流させて12〜24時間(好ましくは18時間)経過させ、冷却してほぼ室温とする。溶媒を減圧下に除去し、水(50mL)を加え、得られた沈澱を濾過によって回収する。粗生成物をさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
カルボン酸(好ましくは1当量)に、アルカノール(好ましくは過剰量のメタノール)および1〜10体積%の硫酸を加える。得られた混合物を加熱してほぼ還流させて12〜24時間(好ましくは18時間)経過させ、冷却してほぼ室温とする。溶媒を減圧下に除去し、水(50mL)を加え、得られた沈澱を濾過によって回収する。粗生成物をさらに、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順QQの説明
製造例48:カルボキシレートのメチルエステルへの変換による4−ビフェニル−3−イル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
製造例48:カルボキシレートのメチルエステルへの変換による4−ビフェニル−3−イル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
製造例48:1級アミドのニトリルへの脱水による4−ビフェニル−3−イル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリルの取得、実施例562
一般図式10
4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
無機塩基(好ましくは炭酸セシウム、好ましくは2当量)およびフェノール化合物(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくは脱水THF)溶液に不活性雰囲気下にて、アリールハライド(好ましくは1〜2当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液を加える。反応混合物を2〜6時間(好ましくは4時間)ほぼ加熱還流し、放冷して室温とする。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をEtOAcで希釈し、無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥剤で脱水し(マグネシウムもしくは硫酸ナトリウム、好ましくは硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順RRの説明
製造例49:アリールハライドの求核置換による3−(ビフェニル−4−イルオキシ)−5−ブロモ−ピリジン−4−カルボアルデヒドの取得
製造例49:アリールハライドの求核置換による3−(ビフェニル−4−イルオキシ)−5−ブロモ−ピリジン−4−カルボアルデヒドの取得
製造例50:グリシンエステルのアリールアルデヒドとの縮合による(Z/E)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[3−(ビフェニル−4−イルオキシ)−5−ブロモ−ピリジン−4−イル]−アクリル酸メチルエステルの取得
製造例51:アザインドールへの銅介在環化による4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルの取得、実施例563
図式11:フロピリジン合成
4−クロロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル合成のための一般的合成経路
4−クロロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル合成のための一般的合成経路
製造例53:3−クロロ−5−ジメトキシジメトキシ−ピリジン−4−カルボアルデヒドの製造
一般手順SS:ジメチルアセタール形成
アルデヒド(好ましくは1当量)の脱水有機アルカノール(好ましくはメタノール)溶液に、塩化水素(好ましくは4.0Mジオキサン溶液)を加える。反応混合物を約20〜70℃(好ましくは約50℃)で約8〜24時間(好ましくは18時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物をエチルエーテルで磨砕し、ヘプタンで洗浄する。粗生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製する。
アルデヒド(好ましくは1当量)の脱水有機アルカノール(好ましくはメタノール)溶液に、塩化水素(好ましくは4.0Mジオキサン溶液)を加える。反応混合物を約20〜70℃(好ましくは約50℃)で約8〜24時間(好ましくは18時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物をエチルエーテルで磨砕し、ヘプタンで洗浄する。粗生成物を結晶化もしくはクロマトグラフィーによって精製する。
一般手順SSの説明
製造例54:5−クロロ−4−ジメトキシメチル−ピリジン−3−オールの製造
製造例54:5−クロロ−4−ジメトキシメチル−ピリジン−3−オールの製造
一般手順TT:アセタールの加水分解
アセタール(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液に、水を加えた。攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(好ましくは1.5当量)を滴下した。反応混合物をほぼ還流下に約8〜24時間(好ましくは16時間)加熱した。反応混合物を冷却してほぼ室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を有機溶媒(好ましくは酢酸エチル)とブラインに分配した。有機層を分離し、乾燥剤(好ましくは硫酸ナトリウム)で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アセタール(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液に、水を加えた。攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(好ましくは1.5当量)を滴下した。反応混合物をほぼ還流下に約8〜24時間(好ましくは16時間)加熱した。反応混合物を冷却してほぼ室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を有機溶媒(好ましくは酢酸エチル)とブラインに分配した。有機層を分離し、乾燥剤(好ましくは硫酸ナトリウム)で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順TTの説明
製造例56:(5−クロロ−4−ホルミル−ピリジン−3−イルオキシ)−酢酸エチルエステルの製造
製造例56:(5−クロロ−4−ホルミル−ピリジン−3−イルオキシ)−酢酸エチルエステルの製造
製造例57:4−クロロ−フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例58:4−ビフェニル−3−イル−フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステルの製造
製造例59:4−ビフェニル−3−イル−フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の製造、実施例564
一般手順UU:求核剤のニトリルへの付加
カルボニトリル(好ましくは1当量)、求核剤(ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、カリウムt−ブトキシド、トリメチルシリルジアゾメタンのアニオン、好ましくはヒドロキシルアミン)および有機塩基(好ましくはDIEA)を有機溶媒(好ましくはDMSO)中で合わせ、約20〜100℃で約1〜24時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水で希釈する。生成物を濾過によって回収する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
カルボニトリル(好ましくは1当量)、求核剤(ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、カリウムt−ブトキシド、トリメチルシリルジアゾメタンのアニオン、好ましくはヒドロキシルアミン)および有機塩基(好ましくはDIEA)を有機溶媒(好ましくはDMSO)中で合わせ、約20〜100℃で約1〜24時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水で希釈する。生成物を濾過によって回収する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順UUの説明
製造例60:N−ヒドロキシ−4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミジンの製造、実施例565
製造例60:N−ヒドロキシ−4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミジンの製造、実施例565
一般手順VV:複素環形成
カルボキシアミジン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DMFもしくはTHF、好ましくはDMF)溶液に、求電子剤(CDI、チオ−CDI、トリクロロ無水酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素の存在下でのオルトギ酸トリエチル、トリホスゲンもしくは臭化シアン、好ましくは1当量)を加え、混合物を約40〜100℃(好ましくは約100℃)で約1〜5時間(好ましくは1.5時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
カルボキシアミジン(好ましくは1当量)の有機溶媒(DMFもしくはTHF、好ましくはDMF)溶液に、求電子剤(CDI、チオ−CDI、トリクロロ無水酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素の存在下でのオルトギ酸トリエチル、トリホスゲンもしくは臭化シアン、好ましくは1当量)を加え、混合物を約40〜100℃(好ましくは約100℃)で約1〜5時間(好ましくは1.5時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順VVの説明
製造例61:3−[4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンの製造、実施例566
製造例61:3−[4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンの製造、実施例566
製造例62:3−[4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン、実施例567
製造例63:4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−N−ヒドロキシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミジン、実施例568
製造例64:3−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、実施例569
一般手順WW:イミダゾール形成
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDMF)溶液を、無機塩基(好ましくは炭酸セシウム、好ましくは1当量)の水溶液(水1mL)で処理し、反応混合物を攪拌し、超音波処理して、均一混合物を得る。溶媒を減圧下に除去し、残留物を有機溶媒(好ましくはDMF)に溶かす。ブロモアセトフェノン(好ましくは1当量)を加え、反応混合物を室温で約30分間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、酢酸アンモニウムおよび有機溶媒(好ましくはキシレン)を加える。反応混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて約138℃で約2時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDMF)溶液を、無機塩基(好ましくは炭酸セシウム、好ましくは1当量)の水溶液(水1mL)で処理し、反応混合物を攪拌し、超音波処理して、均一混合物を得る。溶媒を減圧下に除去し、残留物を有機溶媒(好ましくはDMF)に溶かす。ブロモアセトフェノン(好ましくは1当量)を加え、反応混合物を室温で約30分間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、酢酸アンモニウムおよび有機溶媒(好ましくはキシレン)を加える。反応混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて約138℃で約2時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって精製することができる。
一般手順WWの説明
製造例65:4−(4−ヨード−フェノキシ)−2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン、実施例570
製造例65:4−(4−ヨード−フェノキシ)−2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン、実施例570
一般手順XX:ヒドロキシメチルイミダゾールの形成
カルボニトリル(好ましくは1当量)をアルカノール(好ましくはエタノール)を含む有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)に溶かし、HClガスを緩やかな流れで約1〜2分間加える。反応混合物をほぼ室温で約1〜4時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去する。残留物を7M NH3/MeOHに溶かし、ジヒドロキシアセトン(好ましくは4当量)を加える。混合物を、封管中約50〜100℃(好ましくは70℃)で12〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製する。
カルボニトリル(好ましくは1当量)をアルカノール(好ましくはエタノール)を含む有機溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)に溶かし、HClガスを緩やかな流れで約1〜2分間加える。反応混合物をほぼ室温で約1〜4時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去する。残留物を7M NH3/MeOHに溶かし、ジヒドロキシアセトン(好ましくは4当量)を加える。混合物を、封管中約50〜100℃(好ましくは70℃)で12〜24時間(好ましくは約18時間)加熱する。生成物を、結晶化もしくはクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順XXの説明
製造例66:(2−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール、実施例571
製造例66:(2−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール、実施例571
一般手順YY:イミデートを介した複素環形成
カルボニトリル(好ましくは1当量)をアルカノール(好ましくはエタノール)を含む有機溶媒(1,4−ジオキサン、好ましくは1,4−ジオキサン)に溶かし、HClガスを緩やかな気流で約1〜10分間(好ましくは1分間)加える。得られた溶液を、ほぼ室温で約1〜3時間(好ましくは2時間)攪拌し、溶媒を減圧下に除去する。求核剤(o−フェニレンジアミン、アンモニア、好ましくは1当量)を含む有機溶媒(好ましくはジオキサン)を加え、混合物を約70〜120℃(好ましくは100℃)で約12〜24時間(好ましくは16時間)加熱する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製する。
カルボニトリル(好ましくは1当量)をアルカノール(好ましくはエタノール)を含む有機溶媒(1,4−ジオキサン、好ましくは1,4−ジオキサン)に溶かし、HClガスを緩やかな気流で約1〜10分間(好ましくは1分間)加える。得られた溶液を、ほぼ室温で約1〜3時間(好ましくは2時間)攪拌し、溶媒を減圧下に除去する。求核剤(o−フェニレンジアミン、アンモニア、好ましくは1当量)を含む有機溶媒(好ましくはジオキサン)を加え、混合物を約70〜120℃(好ましくは100℃)で約12〜24時間(好ましくは16時間)加熱する。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製する。
一般手順YYの説明
製造例67:2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン、実施例572
製造例67:2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン、実施例572
製造例68:4−ビフェニル−4−イルメチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミジン;酢酸を含む化合物、実施例573
製造例69:(3−[4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ウレイド)−酢酸エチルエステル、実施例574
製造例70:1−[4−(4−ヨード−フェノキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−フェニル−尿素、実施例575
製造例71:4−フルオロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例576
製造例72:4−フルオロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、実施例577
一般手順ZZ:求核剤のカルボニル基質への付加
カルボニル含有基質(好ましくは1当量)および潜在的求核剤(4−ブロモアニリン、1〜2当量好ましくは1.25当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液を窒素雰囲気下に冷却して約−70〜−80℃(好ましくは−78℃)とし、それに塩基(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液)、好ましくは求核剤と比較して3当量)もしくは有機金属試薬(アルキルグリニャルもしくはアリールグリニャル、好ましくは1当量)を滴下する。反応混合物を昇温させてほぼ室温とし、飽和ブライン水溶液を加える。混合物を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
カルボニル含有基質(好ましくは1当量)および潜在的求核剤(4−ブロモアニリン、1〜2当量好ましくは1.25当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液を窒素雰囲気下に冷却して約−70〜−80℃(好ましくは−78℃)とし、それに塩基(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液)、好ましくは求核剤と比較して3当量)もしくは有機金属試薬(アルキルグリニャルもしくはアリールグリニャル、好ましくは1当量)を滴下する。反応混合物を昇温させてほぼ室温とし、飽和ブライン水溶液を加える。混合物を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出し、乾燥剤で脱水し(好ましくは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順ZZの説明
製造例73:4−フルオロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(4−ブロモフェニル)−アミド、実施例578
製造例73:4−フルオロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(4−ブロモフェニル)−アミド、実施例578
製造例74:[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−フェニル−メタノール、実施例579
製造例76:2−(5−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン、実施例580
製造例77:4−ブロモ−6−オキシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例581
一般手順AAA:N−オキサイドのオキシ塩化リンによる処理
内部反応温度を約30℃以下に維持しながら、ピリジンN−オキサイド(好ましくは1当量)を少量ずつ、オキシ塩化リンに溶かす。反応液を、窒素雰囲気下に約20〜50℃(好ましくは約40℃)で約1〜5時間(好ましくは2時間)加熱し、冷却して室温とし、氷水もしくは約<10℃に保持した飽和無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)のいずれかに注意深く投入する。沈澱を濾過によって回収し、粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
内部反応温度を約30℃以下に維持しながら、ピリジンN−オキサイド(好ましくは1当量)を少量ずつ、オキシ塩化リンに溶かす。反応液を、窒素雰囲気下に約20〜50℃(好ましくは約40℃)で約1〜5時間(好ましくは2時間)加熱し、冷却して室温とし、氷水もしくは約<10℃に保持した飽和無機塩基水溶液(好ましくは重炭酸ナトリウム)のいずれかに注意深く投入する。沈澱を濾過によって回収し、粗生成物を、クロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順AAAの説明
製造例78:4−ブロモ−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例582
製造例78:4−ブロモ−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例582
製造例79:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例583
製造例80:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例584
製造例81:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、実施例585
製造例82:7−アミノ−4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例586
製造例83:7−アミノ−4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例587
製造例84:4−(3′,5′−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド、実施例588
製造例85:[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン、実施例589
製造例86:N−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド、実施例590
手順HHに従って、C−[4−ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−メチルアミンg、0.15mmol)の脱水ピリジン(2mL)溶液に約0℃で、トリフルオロ無水酢酸(23μL、0.16mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で約16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、移動相としてDCMを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。次にジエチルエーテルおよびヘプタンから再結晶することで、N−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを白色固体として得た(0.012g、0.028mmol)。RP−HPLC(1.7mL/分で10分間かけて5%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;ハイパーシルC18、100Å、5μm、250×4.6mmカラム)Rt11.932分、m/z:(M+H)+429。
一般手順BBB:酸塩化物の製造
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDCM)懸濁液に、オキサリルクロライド(2〜10当量、好ましくは8当量)および触媒量のDMFを約0℃で加える。反応混合物を昇温させてほぼ室温とし、ほぼ室温で約6時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を精製せずに次の段階で直ちに用いる。
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはDCM)懸濁液に、オキサリルクロライド(2〜10当量、好ましくは8当量)および触媒量のDMFを約0℃で加える。反応混合物を昇温させてほぼ室温とし、ほぼ室温で約6時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、生成物を精製せずに次の段階で直ちに用いる。
一般手順BBBの説明
製造例87:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド、実施例591
製造例87:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド、実施例591
製造例88:3−{[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩、実施例592
製造例89:(R)−2−{[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−ヒドロキシ−プロピオン酸、実施例593
製造例90:[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−メタノール、実施例594
製造例91:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒド
製造例92:4−[(4−ブロモ−フェニル)−メチル−アミノ]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例595
製造例93:4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸アミド、実施例596
製造例94:4−(4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル−オキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン、実施例597
製造例95:4,7−ビス−ビフェニル−3−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、実施例598
一般手順AAAに従って、4−ブロモ−6−オキシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.527g、1.83mmol)のオキシ塩化リン(20mL)溶液を、約5時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水(150mL)に注意深く投入して、過剰の試薬を分解した。得られた沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、4−ブロモ−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.100g、0.326mmol;それ以上の精製は必要なかった。)を得た。RP−HPLC(ハイパーシルC18、5μm、100Å、15cm;15分間かけて5%から95%アセトニトリル−0.05M酢酸アンモニウム、1mL/分)Rt13.06分。
一般手順Jに従って、4−ブロモ−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.100g、0.326mmol)、3−ビフェニルボロン酸(0.064g、0.33mmol)および炭酸ナトリウム(0.086g、0.82mmol)のジオキサン(20mL)および水(5mL)中混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.034g、0.030mmol)を加えた。得られた混合物を約80℃で約6時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取RP−HPLC(ハイパーシルC18、5μm、100Å、15cm;30分間かけて15%〜85%アセトニトリル−0.05M酢酸アンモニウム、21mL/分)によって精製して、4,7−ビス−ビフェニル−3−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.035g、0.072mmol)を得た。RP−HPLC(表1、方法i)Rt2.73分;m/z:(M+H)−481.9。
製造例96:C−[4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−メチルアミン、実施例600
製造例97:4−ビフェニル−3−イル−2−カルボキシ−1,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イウムクロライド、実施例601
4−ビフェニル−3−イル−2−ジメトキシカルボニル−1,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イウムヨージド(0.080g、0.22mmol)に、2N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加えた。反応混合物を約100℃で約6時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、2N HClで酸性とした。得られた沈澱を濾取して、4−ビフェニル−3−イル−2−カルボキシ−1,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イウムクロライド(0.033g、0.096mmol)を得た。RP−HPLC(表1、方法i)Rt1.49分;m/z:(M+H)−343.2。
製造例98:4−[3−(カルバモイルメチル−アミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例602
製造例99:[3−(2−カルバモイル−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、実施例603
製造例100:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
製造例101:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]−ピリジン−2−カルボン酸ビフェニル−1−4−イルアミド、実施例604
製造例102:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例62
製造例103:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]−ピリジン−2−カルボン酸ビフェニル−1−4−イルアミド、実施例605
4−(4−ヨード−フェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド、実施例596も同様に、白色固体として製造した。RP−HPLC(表1、方法m)Rt2.96分;m/z:(M+H)+524.0、m/z:(M−H)−522.0。
製造例104:4−[4−(2−クロロ−アセチルアミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例105:4−(2−カルバモイル−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−安息香酸
一般手順CCC:アリールブロマイドの脱臭素化
アリールブロマイドの有機溶媒(ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン;好ましくは1,2−ジメトキシエタン)および無機塩基水溶液(炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム;好ましくは炭酸セシウム)(1〜5当量、好ましくは1当量)の混合物に、パラジウム触媒(テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム、2−ジクロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィニト−kP)ジパラジウム酸二水素;好ましくは2−ジクロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィニト−kP)ジパラジウム酸二水素)(0.01〜0.5当量、好ましくは0.2当量)を加える。混合物を窒素雰囲気下に約20〜100℃(好ましくは約85℃)で約1〜72時間(好ましくは約48時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アリールブロマイドの有機溶媒(ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン;好ましくは1,2−ジメトキシエタン)および無機塩基水溶液(炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム;好ましくは炭酸セシウム)(1〜5当量、好ましくは1当量)の混合物に、パラジウム触媒(テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム、2−ジクロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィニト−kP)ジパラジウム酸二水素;好ましくは2−ジクロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィニト−kP)ジパラジウム酸二水素)(0.01〜0.5当量、好ましくは0.2当量)を加える。混合物を窒素雰囲気下に約20〜100℃(好ましくは約85℃)で約1〜72時間(好ましくは約48時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順CCCの説明
製造例106:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]−ピリジン−2−カルボン酸ビフェニル−1−4−イルアミド、実施例606
製造例106:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]−ピリジン−2−カルボン酸ビフェニル−1−4−イルアミド、実施例606
製造例107:ビフェニル−4−イル−[2−(2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−アミン、実施例607
製造例108:チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例608
製造例109:7−ビフェニル−4−イルメチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、実施例609
製造例110:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−フェニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例610
製造例111:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例611
製造例112:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−シアノ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順Jに従って、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(一般手順A、B、N−酸化塩素化およびIを用いて製造)(0.050g、0.127mmol)、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(79.4mg、0.375mmol)、炭酸セシウム(123.0mg、0.39mmol)およびH2O(200μL)のp−ジオキサン(2mL)中混合物に、窒素下にて[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(11)、塩化メチレンとの錯体(4.90mg、0.006mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波によって約150℃で約20分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過し、濃縮した。残留物を7M NH3/メタノールに溶かし、封管中にて70℃で終夜加熱した。溶媒を留去し、残留物を分取RP−HPLC(15mL/分で25分間かけて20%から100%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;ハイパーシルC18、100Å、8μm、250×21.2mmカラム)によって精製して、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−(1H−ピロール−2−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド(4.0mg、0.01mmol)を黄色固体として得た。RP−HPLC(表1、方法i)Rt=3.12分;m/z:(M−H)−409。
製造例114:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−カルバモイル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、実施例613
製造例115:2−ジメトキシカルボニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル−アンモニウムクロライド、実施例614
製造例116:7−アミノ−4−ビフェニル−3−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順DDD:ピリジンN−オキサイドのシアノ化
ピリジンN−オキサイド、シアン化剤(シアン化ナトリウム、シアン化銅(I)もしくはトリメチルシリルシアニド、好ましくはトリメチルシリルシアニド)(1〜5当量、好ましくは2.5当量)および有機塩基(ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンもしくはモルホリン、好ましくはトリエチルアミン)(1〜30当量、好ましくは15当量)を、N2下に有機溶媒(DMF、CH3CNもしくはジオキサン、好ましくはCH3CN)中で合わせ、約40〜110℃(好ましくは約85℃)で約0.5〜5時間(好ましくは約2時間)加熱した。溶媒を減圧下に除去し、約0〜50℃(好ましくは約25℃)で約0.1〜10時間(好ましくは約0.2時間)にわたって、残留物を強酸(トリフルオロ酢酸、硫酸、好ましくはトリフルオロ酢酸)(1〜1000当量、好ましくは100当量)およびシリル水素化物(好ましくはiPr3SiH)(1〜30当量、好ましくは2.5当量)で処理した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
ピリジンN−オキサイド、シアン化剤(シアン化ナトリウム、シアン化銅(I)もしくはトリメチルシリルシアニド、好ましくはトリメチルシリルシアニド)(1〜5当量、好ましくは2.5当量)および有機塩基(ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンもしくはモルホリン、好ましくはトリエチルアミン)(1〜30当量、好ましくは15当量)を、N2下に有機溶媒(DMF、CH3CNもしくはジオキサン、好ましくはCH3CN)中で合わせ、約40〜110℃(好ましくは約85℃)で約0.5〜5時間(好ましくは約2時間)加熱した。溶媒を減圧下に除去し、約0〜50℃(好ましくは約25℃)で約0.1〜10時間(好ましくは約0.2時間)にわたって、残留物を強酸(トリフルオロ酢酸、硫酸、好ましくはトリフルオロ酢酸)(1〜1000当量、好ましくは100当量)およびシリル水素化物(好ましくはiPr3SiH)(1〜30当量、好ましくは2.5当量)で処理した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順DDDの説明
製造例117:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−シアノ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、実施例615
製造例117:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−7−シアノ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、実施例615
一般手順EEE:ミツノブカップリング
アルコールおよびホスフィン(好ましくはトリフェニルホスフィン)(1〜5当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、好ましくはTHF)溶液を、N2下に冷却して約−30〜20℃(好ましくは約0℃)とし、アゾジカルボキシレート(ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(1〜5当量、好ましくは1当量)を加えた。反応液を約0.1〜2時間(好ましくは約0.2時間)攪拌し、ヒドロキシルイソインドール−1,3−ジオン(1〜5当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、好ましくはTHF)溶液を約0.1〜2時間(好ましくは約0.2時間)かけて滴下した。反応液を約0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは約16時間)攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
アルコールおよびホスフィン(好ましくはトリフェニルホスフィン)(1〜5当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、好ましくはTHF)溶液を、N2下に冷却して約−30〜20℃(好ましくは約0℃)とし、アゾジカルボキシレート(ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(1〜5当量、好ましくは1当量)を加えた。反応液を約0.1〜2時間(好ましくは約0.2時間)攪拌し、ヒドロキシルイソインドール−1,3−ジオン(1〜5当量、好ましくは1当量)の有機溶媒(THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、好ましくはTHF)溶液を約0.1〜2時間(好ましくは約0.2時間)かけて滴下した。反応液を約0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは約16時間)攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順EEEの説明
製造例118:2−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン
製造例118:2−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン
一般手順FFF:フタルイミド脱保護
N−置換フタルイミドを有機溶媒(ジエチルエーテル、CH2Cl2もしくはジオキサン、好ましくはCH2Cl2)に溶かし、ヒドラジン(エチルヒドラジン、メチルヒドラジン、好ましくはメチルヒドラジン)(1〜10当量、好ましくは1当量)を加えた。反応液を室温にて約0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは約16時間)攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
N−置換フタルイミドを有機溶媒(ジエチルエーテル、CH2Cl2もしくはジオキサン、好ましくはCH2Cl2)に溶かし、ヒドラジン(エチルヒドラジン、メチルヒドラジン、好ましくはメチルヒドラジン)(1〜10当量、好ましくは1当量)を加えた。反応液を室温にて約0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは約16時間)攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順FFFの説明
製造例119:O−(2−tert−ブトキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン
製造例119:O−(2−tert−ブトキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン
製造例120:4−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順BBに従って、粗4−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(15mg、mmol)を、7Nメタノール性アンモニア(3mL)に入れ、約60℃で約4時間加熱した。反応液を冷却して室温とした。RP−HPLC(表1、方法i)Rt=3.94分;m/z:(M+H)+353。
製造例122:[2−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル−アミン、実施例617
一般手順ZZに従って、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−N−ヒドロキシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシアミジン(0.2g、0.00055mol)を脱水トルエン(15mL)に懸濁させ、懸濁液を冷却して0℃とし、無水トリクロロ酢酸を滴下した。混合物を2時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮して、ビフェニル−4−イル−[2−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−アミン(0.27g、0.00055mol)を褐色固体として得た。
保持時間−4.07分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。
b)[2−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル−アミン
一般手順BBに従って、ビフェニル−4−イル−[2−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−アミン(0.17g、0.00035mol)を、飽和アンモニアのエタノール溶液(7mL)で消化させ、反応混合物をオートクレーブ中にて100℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM(10mL)で磨砕し、沈澱を濾取し、乾燥させた。それを、分取RP−HPLC(21mL/分で20分間かけて40%から80%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)によって精製して、[2−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル−アミン(0.067g、0.00017mol)を黄色固体として得た。
一般手順BBに従って、ビフェニル−4−イル−[2−(5−トリクロロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−アミン(0.17g、0.00035mol)を、飽和アンモニアのエタノール溶液(7mL)で消化させ、反応混合物をオートクレーブ中にて100℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCM(10mL)で磨砕し、沈澱を濾取し、乾燥させた。それを、分取RP−HPLC(21mL/分で20分間かけて40%から80%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)によって精製して、[2−(5−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル−アミン(0.067g、0.00017mol)を黄色固体として得た。
保持時間−6.61分。RP−HPLC(0.8mL/分で6分間かけて10%から80%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+386。
製造例123:ビフェニル−4−イル−[2−(5−イソプロピルアミノ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−アミン、実施例618
保持時間−3.09分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+428。
製造例124:N−{3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、実施例619
保持時間−6.77分。RP−HPLC(0.8mL/分で6分間かけて10%から80%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム).m/z:(M+H)+482。
製造例125:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラゾンアミド、実施例620
保持時間−1.69分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−358。
製造例126:ビフェニル−4−イル−[2−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−アミン、実施例621
保持時間−2.26分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム).m/z:(M−H)−368。
製造例127:5−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン、実施例622
一般手順HHに従って、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラゾンアミド(0.314g、0.00088mol)を脱水エタノール(15mL)に懸濁させ、クロルギ酸エチル(0.075mL、0.000787mol)を滴下した。得られた混合物を連続窒素気流下に環境温度で2時間攪拌した。得られた沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、N′−[1−アミノ−1−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−メチリデン]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.344g、0.00074mol)を黄色固体として得た。
保持時間−10.2分。RP−HPLC(1.7mL/分で10分間かけて50%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;ハイパーシルC18、100Å、5μm、250×4.6mmカラム)。
b)5−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
一般手順VVに従って、N−[1−アミノ−1−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−メチリデン]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.1g、0.00021mol)を、炭酸カリウム(0.9g)の水溶液(水20mL)に懸濁させ、反応混合物を連続窒素気流下に8時間加熱還流した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させ、DMSO:MeOH=1:1から再結晶して、5−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(0.04g、0.00010mol)を黄色固体として得た。
一般手順VVに従って、N−[1−アミノ−1−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−メチリデン]−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.1g、0.00021mol)を、炭酸カリウム(0.9g)の水溶液(水20mL)に懸濁させ、反応混合物を連続窒素気流下に8時間加熱還流した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させ、DMSO:MeOH=1:1から再結晶して、5−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(0.04g、0.00010mol)を黄色固体として得た。
保持時間−2.23分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−384。
製造例128:ビフェニル−4−イル−[2−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−アミン、実施例623
保持時間−2.24分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−436。
製造例129:4−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例624
保持時間−2.33分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−385。
製造例130:4−[3−フルオロ−4−(5−フルオロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド、実施例625
保持時間−2.49分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−421。
製造例131:ビフェニル−4−イル−[2−(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]アミン、実施例626
保持時間−2.76分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+370。
製造例132:3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル、実施例627
保持時間−2.48分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+370。
一般手順GGG:イソシアネートのエノレートへの付加
置換3−オキソ−アセトニトリルもしくは3−オキソ−酢酸エステルおよびイソシアネート(1〜10当量、好ましくは1当量)の脱水溶媒(CH2Cl2、DMF、ジオキサン、好ましくはDMF)中混合物を、約0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは約3時間)にわたり室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
置換3−オキソ−アセトニトリルもしくは3−オキソ−酢酸エステルおよびイソシアネート(1〜10当量、好ましくは1当量)の脱水溶媒(CH2Cl2、DMF、ジオキサン、好ましくはDMF)中混合物を、約0〜50℃(好ましくは約20℃)で約1〜48時間(好ましくは約3時間)にわたり室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順GGGの説明
製造例133:トリエチルアンモニウム3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−シアノ−3−オキソ−N−フェニル−プロピオンアミド、実施例628
製造例133:トリエチルアンモニウム3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−シアノ−3−オキソ−N−フェニル−プロピオンアミド、実施例628
保持時間−2.47分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−487。
製造例134:3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−シアノ−N−イソプロピル−3−オキソ−プロピオンアミド、実施例629
保持時間−2.72分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−453。
製造例135:4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド、実施例630
保持時間−2.29分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+361。
製造例136:5−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン、実施例631
保持時間−2.70分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−385。
製造例137:[2−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル−アミン、実施例632
保持時間−2.57分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+386。
製造例138:酢酸[1−アミノ−1−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−メチリデン]−ヒドラジド、実施例633
保持時間−2.27分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−400。
一般手順HHH:3−アミノピラゾールの形成
置換3−オキソ−アセトニトリルおよびヒドラジン水和物(1〜20当量、好ましくは5当量)の有機溶媒(エタノール、メタノール、酢酸、好ましくはエタノール)中混合物を、窒素雰囲気下に約30〜100℃(好ましくは約78℃)で約1〜48時間(好ましくは約10時間)加熱した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
置換3−オキソ−アセトニトリルおよびヒドラジン水和物(1〜20当量、好ましくは5当量)の有機溶媒(エタノール、メタノール、酢酸、好ましくはエタノール)中混合物を、窒素雰囲気下に約30〜100℃(好ましくは約78℃)で約1〜48時間(好ましくは約10時間)加熱した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順HHHの説明
製造例139:[2−(5−アミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル−アミン、実施例634
製造例139:[2−(5−アミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−ビフェニル−4−イル−アミン、実施例634
保持時間−2.29分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+384。
一般手順III:カルボン酸の還元
カルボン酸エステル(好ましくは1当量)を有機溶媒(好ましくはエタノール)に溶かし、CaCl2(好ましくは2当量)で処理する。共溶媒(好ましくはTHF)を加えて溶解性を高めることができる。混合物を室温で1〜4時間(好ましくは1時間)攪拌し、反応混合物を冷却して0℃とする。過剰の水素化ホウ素シアノナトリウム(好ましくは4当量)を少量ずつ加える。混合物を0℃で約1/2〜8時間攪拌し、1〜24時間にわたって攪拌しながら昇温させて室温とする。混合物を水で処理し、CH2Cl2で抽出する。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
カルボン酸エステル(好ましくは1当量)を有機溶媒(好ましくはエタノール)に溶かし、CaCl2(好ましくは2当量)で処理する。共溶媒(好ましくはTHF)を加えて溶解性を高めることができる。混合物を室温で1〜4時間(好ましくは1時間)攪拌し、反応混合物を冷却して0℃とする。過剰の水素化ホウ素シアノナトリウム(好ましくは4当量)を少量ずつ加える。混合物を0℃で約1/2〜8時間攪拌し、1〜24時間にわたって攪拌しながら昇温させて室温とする。混合物を水で処理し、CH2Cl2で抽出する。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順IIIの説明
製造例140:(4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−メタノール
製造例140:(4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−メタノール
一般手順JJJ:N−ヒドロキシフタルイミドによるエポキシド開環
置換エポキシド(1〜6当量、好ましくは3.3当量)、ヒドロキシフタルイミド(好ましくは1当量)およびトリエチルアミン(1〜4当量、好ましくは1当量)を有機溶媒(好ましくはDMF)中で合わせ、混合物を150℃で20分間加熱する(好ましくはマイクロ波によって)。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
置換エポキシド(1〜6当量、好ましくは3.3当量)、ヒドロキシフタルイミド(好ましくは1当量)およびトリエチルアミン(1〜4当量、好ましくは1当量)を有機溶媒(好ましくはDMF)中で合わせ、混合物を150℃で20分間加熱する(好ましくはマイクロ波によって)。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
一般手順JJJの説明
製造例141:2−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン
製造例141:2−(2−ヒドロキシ−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン
一般手順KKK:適宜のエステル加水分解を行ってのチエノ[2,3−c]ピリジンの7−オキソ−チエノ[2,3−c]ピリジンへの変換
チエノ[2,3−c]ピリジンN−オキサイド(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはアセトニトリル)溶液に、水(好ましくは約5体積%)および1−10当量の4−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(好ましくは約4当量)を少量ずつ加える。反応液を30〜80℃(好ましくは60℃)で加熱し、定期的にモニタリングする。変換が完了したら、抽出的後処理、分取クロマトグラフィーもしくは結晶化によって生成物を単離することができる。
チエノ[2,3−c]ピリジンN−オキサイド(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはアセトニトリル)溶液に、水(好ましくは約5体積%)および1−10当量の4−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(好ましくは約4当量)を少量ずつ加える。反応液を30〜80℃(好ましくは60℃)で加熱し、定期的にモニタリングする。変換が完了したら、抽出的後処理、分取クロマトグラフィーもしくは結晶化によって生成物を単離することができる。
場合により、生成物はエステルを含むことがあり、それを後処理の一環として、NaOH水溶液(好ましくは1〜2M溶液)で加水分解しても良い。
一般手順KKKの説明
製造例142:4−ブロモ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例142:4−ブロモ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順KKKの説明
製造例143:4−ビフェニル−3−イル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
製造例143:4−ビフェニル−3−イル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
一般手順LLL:アルデヒドによるアミンの還元的アルキル化とそれに続く芳香族ジメトキシ基の脱メチル化
還元的アルキル化を、一般手順Wに従って行う。芳香族ジメトキシ基を有する粗生成物を、有機溶媒(好ましくは塩化メチレンもしくはヘプタン)中にてほぼ室温で1〜6時間、三臭化ホウ素で処理する。反応液を冷却し、過剰のアルコール(好ましくはメタノール)を加えることで反応停止する。生成物を抽出的後処理で単離することができるか、または溶媒を除去し、粗生成物を分取クロマトグラフィーによって精製することができる。
還元的アルキル化を、一般手順Wに従って行う。芳香族ジメトキシ基を有する粗生成物を、有機溶媒(好ましくは塩化メチレンもしくはヘプタン)中にてほぼ室温で1〜6時間、三臭化ホウ素で処理する。反応液を冷却し、過剰のアルコール(好ましくはメタノール)を加えることで反応停止する。生成物を抽出的後処理で単離することができるか、または溶媒を除去し、粗生成物を分取クロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順LLLの説明
製造例144:4−[1−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例144:4−[1−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順MMM:Cbz基によるアミンの保護
1級もしくは2級アミン塩(好ましくは1当量)を水に溶かし、無機塩基(好ましくはK2CO3)(好ましくは1当量)で処理する。炭酸ベンジルエステル2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(Cbz−OSu、好ましくは1当量よりわずかに少ない量)の有機溶媒(好ましくはアセトニトリル)溶液をほぼ室温で加え、反応を進行させて完了させる。混合物を濃縮してほとんど水とし、生成物を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出し、酸水溶液および塩基水溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮する。
1級もしくは2級アミン塩(好ましくは1当量)を水に溶かし、無機塩基(好ましくはK2CO3)(好ましくは1当量)で処理する。炭酸ベンジルエステル2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(Cbz−OSu、好ましくは1当量よりわずかに少ない量)の有機溶媒(好ましくはアセトニトリル)溶液をほぼ室温で加え、反応を進行させて完了させる。混合物を濃縮してほとんど水とし、生成物を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で抽出し、酸水溶液および塩基水溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮する。
一般手順MMMの説明
製造例145:4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
製造例145:4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順NNN:ウィティッヒオレフィン化反応
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(好ましくは2.5当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)懸濁液を冷却して約−78℃とし、ポット温度をほぼ−78℃に維持しながらn−BuLi/ヘキサン(好ましくは2.2当量)を滴下する。混合物を昇温させて室温として約1時間経過させ、再度冷却して−70〜−78℃とする。ケトン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液を滴下し、溶液を昇温させて室温とする。反応完了したら、反応液を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で希釈し、水溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、結晶化もしくはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(好ましくは2.5当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)懸濁液を冷却して約−78℃とし、ポット温度をほぼ−78℃に維持しながらn−BuLi/ヘキサン(好ましくは2.2当量)を滴下する。混合物を昇温させて室温として約1時間経過させ、再度冷却して−70〜−78℃とする。ケトン(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液を滴下し、溶液を昇温させて室温とする。反応完了したら、反応液を有機溶媒(好ましくはEtOAc)で希釈し、水溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、結晶化もしくはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順NNNの説明
製造例146:4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
製造例146:4−メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順OOO:ボランのイン・サイツ発生によるスズキカップリング
オレフィン(好ましくは1当量)を9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN、好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液に溶かし、約70℃で1〜4時間加熱する。冷却後、Pd(PPh3)4もしくはPdCl2dppfなどの触媒(好ましくは2〜20モル%)、K2CO3もしくはCs2CO3などの無機塩基(好ましくは1〜3当量)およびアリールハライド(好ましくは約1当量)の有機溶媒(DMF、THFもしくはp−ジオキサンなど)溶液を加える。混合物を脱気し、50〜100℃で1〜24時間加熱する。混合物を冷却し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらなる精製を行うことができる。
オレフィン(好ましくは1当量)を9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN、好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはTHF)溶液に溶かし、約70℃で1〜4時間加熱する。冷却後、Pd(PPh3)4もしくはPdCl2dppfなどの触媒(好ましくは2〜20モル%)、K2CO3もしくはCs2CO3などの無機塩基(好ましくは1〜3当量)およびアリールハライド(好ましくは約1当量)の有機溶媒(DMF、THFもしくはp−ジオキサンなど)溶液を加える。混合物を脱気し、50〜100℃で1〜24時間加熱する。混合物を冷却し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらなる精製を行うことができる。
一般手順OOOの説明
製造例147:4−(1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例147:4−(1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順PPP:芳香族ハライドへのスティルカップリング
芳香族ブロマイド(好ましくは1当量)を、置換スズ試薬(好ましくは1当量)およびPd(PPh3)4もしくはPdCl2dppfなどのパラジウム触媒(好ましくは2〜20mol%)と、THFもしくはp−ジオキサンなどの有機溶媒中で合わせる。混合物を脱気し、80〜150℃で1〜24時間加熱し、冷却する。反応液をシリカゲルで濾過し、EtOAcで洗い、有機溶媒を減圧下に除去する。残留物を、シリカゲルでの分取クロマトグラフィーもしくは逆相カラムによってさらに精製することができる。
芳香族ブロマイド(好ましくは1当量)を、置換スズ試薬(好ましくは1当量)およびPd(PPh3)4もしくはPdCl2dppfなどのパラジウム触媒(好ましくは2〜20mol%)と、THFもしくはp−ジオキサンなどの有機溶媒中で合わせる。混合物を脱気し、80〜150℃で1〜24時間加熱し、冷却する。反応液をシリカゲルで濾過し、EtOAcで洗い、有機溶媒を減圧下に除去する。残留物を、シリカゲルでの分取クロマトグラフィーもしくは逆相カラムによってさらに精製することができる。
一般手順PPPの説明
製造例148:4−ビニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例148:4−ビニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順QQQ:芳香族ビニル基の過マンガン酸塩による酸化
過マンガン酸カリウム(1〜10当量、好ましくは約5当量)を、Al2O3(好ましくは約0.6g/1mmolのKMnO4)および水(好ましくはKMnO4と等重量)と合わせ、混合物を粉砕して均一とする。芳香族ビニル基を含む基質(好ましくは1当量)の有機溶媒(CH2Cl2など)溶液を加え、混合物を1〜24時間還流する。反応液を放冷し、セライト層上に注ぐ。生成物をメタノールで溶離し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでの分取クロマトグラフィーもしくは逆相カラムによってさらに精製することができる。
過マンガン酸カリウム(1〜10当量、好ましくは約5当量)を、Al2O3(好ましくは約0.6g/1mmolのKMnO4)および水(好ましくはKMnO4と等重量)と合わせ、混合物を粉砕して均一とする。芳香族ビニル基を含む基質(好ましくは1当量)の有機溶媒(CH2Cl2など)溶液を加え、混合物を1〜24時間還流する。反応液を放冷し、セライト層上に注ぐ。生成物をメタノールで溶離し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでの分取クロマトグラフィーもしくは逆相カラムによってさらに精製することができる。
一般手順QQQの説明
製造例149:4−ビニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例149:4−ビニル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順RRR:イミンの加水分解
イミン基を有する化合物(好ましくは1当量)をTHF、p−ジオキサンもしくはDMFなどの有機溶媒に溶かし、室温で希(好ましくは1〜2N溶液)酸水溶液(好ましくはHCl)を加える。反応液を室温で0.5〜8時間(好ましくは約1時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を磨砕、結晶化またはシリカゲルもしくは逆相カラムの分取クロマトグラフィーによって精製することができる。
イミン基を有する化合物(好ましくは1当量)をTHF、p−ジオキサンもしくはDMFなどの有機溶媒に溶かし、室温で希(好ましくは1〜2N溶液)酸水溶液(好ましくはHCl)を加える。反応液を室温で0.5〜8時間(好ましくは約1時間)攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を磨砕、結晶化またはシリカゲルもしくは逆相カラムの分取クロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順RRRの説明
製造例150:7−アミノ−4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例150:7−アミノ−4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
一般手順SSS:アミド形成とそれに続く脱保護
カップリング成分の一方もしくは両方が酸不安定保護基を有するもので、一般手順BBBに記載の方法でアミド形成を行う。次に、水、アニソールもしくはシラン類などの好適なカチオン捕捉剤を含有もしくは含有させずに、粗生成物をトリフルオロ酢酸(好ましくは1〜10mL/mmol)で直ちに5〜120分間(好ましくは30分間)処理する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製する。あるいは、TFA溶液をエーテルで希釈して粗生成物を沈澱させ、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
カップリング成分の一方もしくは両方が酸不安定保護基を有するもので、一般手順BBBに記載の方法でアミド形成を行う。次に、水、アニソールもしくはシラン類などの好適なカチオン捕捉剤を含有もしくは含有させずに、粗生成物をトリフルオロ酢酸(好ましくは1〜10mL/mmol)で直ちに5〜120分間(好ましくは30分間)処理する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製する。あるいは、TFA溶液をエーテルで希釈して粗生成物を沈澱させ、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順SSSの説明
製造例151:4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)アミド
製造例151:4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)アミド
一般手順TTT:アミド形成とそれに続くエステルの求核置換
カップリングの一方もしくは両方の成分がエステル基を有するもので、一般手順BBBに記載の方法に従って、アミド形成を行う。次に、一般手順BBBに従って直ちにアミンで処理して、エステル基を相当するアミドに変換する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製する。
カップリングの一方もしくは両方の成分がエステル基を有するもので、一般手順BBBに記載の方法に従って、アミド形成を行う。次に、一般手順BBBに従って直ちにアミンで処理して、エステル基を相当するアミドに変換する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーもしくは結晶化によってさらに精製する。
一般手順TTTの説明
製造例152:4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−カルボニル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
製造例152:4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−カルボニル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミド
一般手順UUU:アリールブロマイドのホウ素化
アリールブロマイド(好ましくは1当量)、ジボロンピナコールエステル(1〜2当量、好ましくは1当量)、無機塩基(好ましくは酢酸カリウム)(1〜4当量、好ましくは3当量)およびパラジウム触媒(好ましくは1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド)(0.05〜0.2当量、好ましくは0.05当量)の混合物を、脱水溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)に懸濁させる。反応液を約80〜100℃(好ましくは約80℃)で約1〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過する。有機層について、結晶化もしくはクロマトグラフィーによるさらなる精製を行う。
アリールブロマイド(好ましくは1当量)、ジボロンピナコールエステル(1〜2当量、好ましくは1当量)、無機塩基(好ましくは酢酸カリウム)(1〜4当量、好ましくは3当量)およびパラジウム触媒(好ましくは1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド)(0.05〜0.2当量、好ましくは0.05当量)の混合物を、脱水溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)に懸濁させる。反応液を約80〜100℃(好ましくは約80℃)で約1〜24時間(好ましくは約12時間)加熱する。得られた混合物を放冷して室温とし、セライト層で濾過する。有機層について、結晶化もしくはクロマトグラフィーによるさらなる精製を行う。
一般手順UUUの説明
製造例153:3−(4′−シアノ)ビフェニルボロン酸ピナコールエステル
製造例153:3−(4′−シアノ)ビフェニルボロン酸ピナコールエステル
N−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
4−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(5.0g、0.0184mol)、4−アミノビフェニル(3.41g、0.0202mol)、炭酸セシウム(14.47g、0.0441mol)、4,5−ビス9ジフェニルホスフィノ0−9,9−ジメチル−キサンテン(0.638g、0.0011mol)およびトリス9ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)の1,4−ジオキサン中混合物を脱気し、連続窒素気流下に100℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で磨砕し、沈澱を濾過によって回収した。それを氷冷水(50mLで2回)、アセトニトリル(40mLで2回)で洗浄し、乾燥させて、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(5.9g、0.0164mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+361。
b)4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3.84g、0.0107mol)の1,4−ジオキサン(40mL)および水(40mL)混合物中懸濁液に、水酸化リチウムモノ水和物(0.67g、0.016mol)を加え、反応混合物を環境温度で5時間攪拌した。1,4−ジオキサンを減圧下に除去し、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(3.5g、0.010mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+347。
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3.84g、0.0107mol)の1,4−ジオキサン(40mL)および水(40mL)混合物中懸濁液に、水酸化リチウムモノ水和物(0.67g、0.016mol)を加え、反応混合物を環境温度で5時間攪拌した。1,4−ジオキサンを減圧下に除去し、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(3.5g、0.010mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+347。
c)N*4*−ビフェニル−4−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジアミン・2塩酸塩
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(3.42g、0.0097mol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.35mL、0.0109mol)およびトリエチルアミン(1.52mL、0.0109mol)のt−ブタノール(80mL)中混合物を、8時間加熱還流しながら、5時間後に追加のジフェニルホスホリルアジド0.23mLおよびトリエチルアミン0.5mLを加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)に懸濁させ、得られた懸濁液をセライト(商標明)層で濾過した。溶液を濃縮し、高真空ポンプで乾燥させた。残留物0.2gを、1,4−ジオキサン(6mL)および3N塩酸の混合液に懸濁させ、混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、N*4*−ビフェニル−4−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジアミン・2塩酸塩(0.112g、0.00029mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+318。
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩(3.42g、0.0097mol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.35mL、0.0109mol)およびトリエチルアミン(1.52mL、0.0109mol)のt−ブタノール(80mL)中混合物を、8時間加熱還流しながら、5時間後に追加のジフェニルホスホリルアジド0.23mLおよびトリエチルアミン0.5mLを加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)に懸濁させ、得られた懸濁液をセライト(商標明)層で濾過した。溶液を濃縮し、高真空ポンプで乾燥させた。残留物0.2gを、1,4−ジオキサン(6mL)および3N塩酸の混合液に懸濁させ、混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、N*4*−ビフェニル−4−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジアミン・2塩酸塩(0.112g、0.00029mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+318。
d)N−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N*4*−ビフェニル−4−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジアミン・2塩酸塩(0.112g、0.00029mol)を、脱水塩化メチレン(5mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)の混合物に懸濁させ、トリフルオロ無水酢酸(0.05mL、0.00035mol)を滴下した。混合物を環境温度で3時間攪拌し、濃縮し、分取RP−HPLC(21mL/分で30分間かけて40%から70%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)によって精製して、N−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(0.039g、0.000094mol)を黄色固体として得た。
N*4*−ビフェニル−4−イル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジアミン・2塩酸塩(0.112g、0.00029mol)を、脱水塩化メチレン(5mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)の混合物に懸濁させ、トリフルオロ無水酢酸(0.05mL、0.00035mol)を滴下した。混合物を環境温度で3時間攪拌し、濃縮し、分取RP−HPLC(21mL/分で30分間かけて40%から70%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)によって精製して、N−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(0.039g、0.000094mol)を黄色固体として得た。
保持時間−2.56分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+414。
3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,1−ジメチル尿素
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(1.0g、0.00289mol)の脱水DCM(25mL)懸濁液に、連続窒素気流下にオキサリルクロライド(1.26mL、0.0145mol)を0℃で加え、次にDMF(5滴)を加えた。得られた懸濁液を環境温度で18時間攪拌し、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルクロライド(1.0g、0.00262mol)を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ9.85(s、1H)、9.2(s、1H)、8.91(s、1H)、8.23(s、1H)、7.76(d、2H)、7.71(d、2H)、7.5(m、4H)、7.34(t、1H)。
b)3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,1−ジメチル尿素
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルクロライド(0.1g、0.000262mol)およびトリメチルシリルアジド(0.073mL、0.00055mol)の混合物を、連続窒素気流下に四塩化炭素中にて24時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDMF(10mL)で消化させ、80℃で44時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした後、沈澱を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し(15mLで2回)、乾燥させて、3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,1−ジメチル尿素(0.032g、0.000082mol)を黄色固体として得た。
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルクロライド(0.1g、0.000262mol)およびトリメチルシリルアジド(0.073mL、0.00055mol)の混合物を、連続窒素気流下に四塩化炭素中にて24時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDMF(10mL)で消化させ、80℃で44時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした後、沈澱を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し(15mLで2回)、乾燥させて、3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,1−ジメチル尿素(0.032g、0.000082mol)を黄色固体として得た。
保持時間−2.72分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+389。
1−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン
保持時間−1.85分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。
m/z:(M+H)+387。
[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−尿素
保持時間−2.29分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+361。
4−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルクロライド(0.1g、0.000262mol)およびトリメチルシリルアジド(0.073mL、0.00055mol)の混合物を、四塩化炭素中にて連続窒素気流下に24時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノール(20mL)で消化させ、ヒドラジン(0.3mL)を滴下した。反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、セライト(商標名)層で濾過し、濃縮して、N−[4−(ビフェニル−3−イルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]ヒドラジンカルボキシアミド(0.087g、0.000232mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+376。
b)4−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
c)N−[4−(ビフェニル−3−イルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]ヒドラジンカルボキサミド(0.15g、0.0004mol)およびホルムアミジン・アセテート(0.208g、0.002mol)のDMF(5mL)中混合物を、環境温度で連続窒素気流下に1時間攪拌した。酢酸(0.11mL、0.002mol)を加え、得られた混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を除去し、残留物について分取RP−HPLC(21mL/分で30分間かけて20%から50%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)を行って、4−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(0.018g、0.000047mol)を黄色固体として得た。
c)N−[4−(ビフェニル−3−イルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]ヒドラジンカルボキサミド(0.15g、0.0004mol)およびホルムアミジン・アセテート(0.208g、0.002mol)のDMF(5mL)中混合物を、環境温度で連続窒素気流下に1時間攪拌した。酢酸(0.11mL、0.002mol)を加え、得られた混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を除去し、残留物について分取RP−HPLC(21mL/分で30分間かけて20%から50%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)を行って、4−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(0.018g、0.000047mol)を黄色固体として得た。
保持時間−2.48分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M+H)+386。
5−ビフェニル−4−イルメチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸
アミノピラジン(3.0g、0.03316mol)およびピルビン酸2−ブロモエチル(4.77mL、0.0379mol)の脱水エタノール(150mL)混合物を、連続窒素気流下に6時間加熱還流した。反応混合物を活性炭(10g)で処理し、セライト(商標名)層で濾過し、減圧下に濃縮して25mLとした。その溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)に滴下し、水層をDCMで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をエーテル(40mL)に懸濁させ、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.4g、0.0073mol)をオフホワイト固体として得た。m/z:(M+H)+192。
b)5−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.3g、0.0016mol)の脱水エタノール(7mL)懸濁液に、臭素(0.16mL、0.0032mol)の脱水エタノール(7mL)溶液を冷却したものを滴下し、得られた混合物を連続窒素気流下に1.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し(25mLで3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン(30mL)に懸濁させ、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、5−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.075g、0.00028mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+270,272。
イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.3g、0.0016mol)の脱水エタノール(7mL)懸濁液に、臭素(0.16mL、0.0032mol)の脱水エタノール(7mL)溶液を冷却したものを滴下し、得られた混合物を連続窒素気流下に1.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で処理した。水層を酢酸エチルで抽出し(25mLで3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン(30mL)に懸濁させ、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、5−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.075g、0.00028mol)を黄色固体として得た。m/z:(M+H)+270,272。
c)5−ビフェニル−4−イルメチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸
5−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.3g、0.0011mol)、3−ビフェニルボロン酸(0.329g、0.0017mol)、(2′,6′−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−ジシクロペンタジエニル−ホスファン(0.091g、0.00022mol)、酢酸パラジウム(0.025g、0.00011mol)およびリン酸カリウム(0.71g、0.0033mol)のテトラヒドロフラン(7mL)中混合物を、環境温度で連続窒素気流下に20時間攪拌した。水酸化リチウムモノ水和物(0.2g、0.0048mol)の水溶液(水5mL)を加え、環境温度で攪拌をさらに4時間続けた。溶媒を除去し、残留物について分取RP−HPLC(21mL/分で30分間かけて10%から40%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)を行って、5−ビフェニル−4−イルメチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(0.049g、0.00016mol)をオフホワイト固体として得た。
5−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.3g、0.0011mol)、3−ビフェニルボロン酸(0.329g、0.0017mol)、(2′,6′−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−ジシクロペンタジエニル−ホスファン(0.091g、0.00022mol)、酢酸パラジウム(0.025g、0.00011mol)およびリン酸カリウム(0.71g、0.0033mol)のテトラヒドロフラン(7mL)中混合物を、環境温度で連続窒素気流下に20時間攪拌した。水酸化リチウムモノ水和物(0.2g、0.0048mol)の水溶液(水5mL)を加え、環境温度で攪拌をさらに4時間続けた。溶媒を除去し、残留物について分取RP−HPLC(21mL/分で30分間かけて10%から40%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.05M酢酸アンモニウム水溶液;λ=254nm;マイクロソルブC18、100Å、5μm、250×46mmカラム)を行って、5−ビフェニル−4−イルメチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(0.049g、0.00016mol)をオフホワイト固体として得た。
保持時間−1.22分。RP−HPLC(0.8mL/分で4.5分間かけて30%から95%アセトニトリル/緩衝してpH4.5とした0.01M酢酸アンモニウム水溶液;λ=190〜700nm;ジェネシスC18、120Å、4μm、33×4.6mmカラム)。m/z:(M−H)−314。
製造例154:3−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−[1,2,4]オキサジアジン−5−オン
製造例155:2−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−[1,3,4]オキサジアジン−5−オン
製造例156:5−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4−エチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
製造例157:4−(ビフェン−3−イル)−5−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例158:5−アミノ−4−(ビフェン−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
製造例159:5−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
製造例160:5−アミノ−4−(ビフェン−3−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
製造例161:N−(3−ボロン酸−2−イル−フェニル)−ベンズアミド
製造例162:1−フェニル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−尿素
製造例163:2−フェニル−N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
製造例164:4−ブロモ−3−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−エタノールg、3.6mmol)の塩化メチレン(12mL)溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(1.8g、4.4mmol)を0℃で加えた。溶液を約30分間かけて昇温させて室温とし、塩化メチレン(20mL)で希釈し、シリカゲルカラムに通した。濃縮によって、1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−エタノン(1g、3.6mmol)が得られ、それを次の反応に用いる。
1−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−エタノン(3g、11mmol)のTHF(60mL)溶液に、炭酸セシウム(10.6g、33mmol)およびチオグリコール酸メチル(1.7g、16mmol)を加えた。得られた混合物を約60℃で約2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に部分濃縮した。粗取得物をEtOAcで希釈し、希NaHCO3(水溶液)で洗浄し、シリカでのクロマトグラフィー(溶離液として7:3ヘプタン/EtOAc)によって精製して、4−ブロモ−3−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.86g、6.5mmol)をオフホワイト固体として得た。RP−HPLC(表1、方法i)、Rt7.13分;m/z:(M+H)+286、288。
製造例165:4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−3−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
製造例166:4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−3−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造
製造例167:4−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−3−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の製造
製造例168:4−ビフェニル−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イルアミンの製造
製造例169:4−ビフェニレン−1−イル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−チエノ[2,3−c]ピリジンの製造
製造例170:4−ビフェニル−3−イル−1−(2−エトキシカルボニル−メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
製造例171:4−ビフェニル−3−イル−1−(2−カルボキシ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の製造
製造例172:4−ビフェニル−3−イル−1−(2−カルバモイル−エチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸アミドの製造
Claims (32)
- マクロファージでのCOTリン酸化アッセイで約20μM以下のIC50を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が、以下の性質
a)約6μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるpErk信号伝達を阻害する;
b)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生を阻害する;
c)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生を阻害する;
d)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生を阻害する;
e)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生を阻害する;
f)約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発TNF−αを阻害する;
g)約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発IL−1を阻害する;または
h)約500mg/kg/日以下のED50で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎を阻害する
の少なくとも一つをも有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 化合物が約6μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるpErk信号伝達をも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生をも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生をも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が約100μM以下のEC50で、血漿存在下において、マクロファージでのLPS刺激によって生じるTNF−α産生をも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が約100μM以下のEC50で、血漿存在下において、マクロファージでのLPS刺激によって生じるIL−1産生をも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発TNF−αをも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が約100mg/kg以下のED50で、マウスでのLPS誘発IL−1をも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が約500mg/kg/日以下のED50で、マウスでのコラーゲン誘発関節炎をも阻害する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- マクロファージでのCOTリン酸化で約20μM以下のIC50を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Aは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNから選択され;
Bは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNから選択され;
Dは、C、N、S、OおよびC=Cから選択され;
二重結合が、AとDの間またはBとDの間にあっても良く;
ただしA、BおよびDが、同時にそれぞれSであることはなく、同時に全てOであることはなく、同時に全てC=Cであることはなく、S−O−SではなくまたはO−S−Oではなく;
さらに、AおよびBが同時に結合であることはなく、A−DあるいはB−DはS−Sではなく、およびA−DあるいはB−DはO−Oではなく;
Uは、CもしくはNであり;
Vは、CもしくはNであり;および
Wは、CもしくはNである。] - 5μM ATPでのMK2HTRF酵素アッセイで約5μM以下のIC50を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が、以下の性質
a)約10μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるホスホ−Hsp27の形成を阻害する;
b)約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生を阻害する;
c)約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生を阻害する;
d)約100mg/kg以下のED50で、マウスにおけるLPS誘発TNF−αを阻害する;または
e)約500mg/kg/日以下のED50で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎を阻害する
の少なくとも一つをも有する請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 化合物が、約10μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるホスホ−Hsp27の形成をも阻害する請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が、約20μM以下のEC50で、マクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生をも阻害する請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が、約100μM以下のEC50で、血漿存在下におけるマクロファージでのLPS刺激から生じるTNF−α産生をも阻害する請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が、約100mg/kg以下のED50で、マウスにおけるLPS誘発TNF−αをも阻害する請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 化合物が、約500mg/kg/日以下のED50で、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎をも阻害する請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 10μM ATPでのMK2HTRF酵素アッセイで約10μM以下のIC50を有し、完全な構造の構成要素として下記式の部分を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Aは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNからなる群から選択され;
Bは、N、S、O、結合、C=C、CおよびNからなる群から選択され;
Dは、C、N、S、OおよびC=Cからなる群から選択され;
二重結合が、AとDの間またはBとDの間にあっても良く;
ただしA、BおよびDが、同時にそれぞれSであることはなく、同時に全てOであることはなく、同時に全てC=Cであることはなく、S−O−SではなくまたはO−S−Oではなく;
さらに、AおよびBが同時に結合であることはなく、A−DあるいはB−DはS−Sではなく、およびA−DあるいはB−DはO−Oではなく;
Uは、CもしくはNであり;
Vは、CもしくはNであり;および
Wは、CもしくはNである。] - 下記式(I)の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
Aは、N、S、O、結合、C=C、C(J)、C(J)2およびN(J)から選択され;
Bは、N、S、O、結合、C=C、C(J)、C(J)2およびN(J)から選択され;
Dは、C、N、S、OおよびC=Cから選択され;
二重結合が、AとDの間またはBとDの間にあっても良く;
ただしA、BおよびDが、同時にそれぞれSであることはなく、同時に全てOであることはなく、同時に全てC=Cであることはなく、S−O−SではなくまたはO−S−Oではなく;
さらに、AおよびBが同時に結合であることはなく、A−DあるいはB−DはS−Sではなく、およびA−DあるいはB−DはO−Oではなく;
Uは、C(J)もしくはNであり;
Vは、C(J)もしくはNであり;
Wは、C(J)もしくはNであり;
ただしU、VおよびWが全て同時にNであることはなく;
Jは各場合で独立に、Hもしくはハロゲンであるか、またはY−Z、−OR3、−S(R3)、−S(O)R3、−S(O)2R3、−N(R3)SO2R3、N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)2、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)−脂肪族−O−C(O)−脂肪族、−C(=O)−O−脂肪族−アリール、−C(=O)−O−脂肪族−シクロアルキル、−C(=O)−O−脂肪族−複素環、−フェニル−N(R3)−脂肪族−アリール、−フェニル−N(R3)−脂肪族−シクロアルキル、−フェニル−N(R3)−脂肪族−複素環、−フェニル−N(R3)−脂肪族、−フェニル−N(R3)−シクロアルキル、−フェニル−N(R3)−アリール、−フェニル−N(R3)−COOH、複素環−SO2−NH−フェニル−、フェニルアルコキシおよびCHOから選択される置換されていても良い部分であり;
Yは、結合、脂肪族、C(=O)、C(=N(R3))、C(=N−N(R3)2)、C(=N−OR3)、S(O)およびS(O2)、NR3−C(=O)、C(=O)NR3、N(R3)C(=O)N(R3)およびNR3から選択され;前記各基の前または後に、置換されていても良い脂肪族基があっても良く;
Zは、H、ハロゲン、CN、CF3、N(R3)2、OR3、
X1は、結合、ハロゲン、N(R3)、脂肪族、O、S、SO、SO2、C(=NR3)、C(=N−N(R3)2)、N(R3)SO2、SO2N(R3)、N(R3)C(O)N(R3)S(O)、N(R3)(CH2)aN(R3)C(=O)、N(R3)C(=O)N(R3)、C(O)O、C(O)、N(R3)C(O)、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)N(R3)、(CH2)aN(R3)、N(R3)(CH2)aもしくは(CH2)aN(R3)(CH2)aであり;
R1は、結合、下記式Aの部分、
前記各基は、1以上のRbによって置換されていても良く;
rが1である場合、D1、G1、J1、L1およびM1はそれぞれ独立に、CRbおよびNから選択され、ただしD1、G1、J1、L1およびM1のうちの少なくとも2個がCRbであり;または
rが0である場合、D1、G1、L1およびM1のうちの一つがNRbであり、D1、G1、L1およびM1のうちの一つがCRbであり、残りのものが独立にCRb、S、OおよびNから選択され;
R1が結合以外である場合、Xは、結合、脂肪族、N(R3)、O、S、SO、SO2、C(=NR3)、C(=N−N(R3)2)、N(R3)SO2、SO2N(R3)、N(R3)C(O)N(R3)S(O)、N(R3)(CH2)aN(R3)C(=O)、N(R3)C(=O)N(R3)、C(O)O、C(O)、N(R3)C(O)、N(R3)C(O)N(R3)、C(O)N(R3)、(CH2)aN(R3)、N(R3)(CH2)aもしくは(CH2)aN(R3)(CH2)aであり;または
R1が結合である場合、X2は結合であり、およびR2は結合以外であり;
R2は、結合、R3、下記式Bの部分:
前記各基は、1以上のRbによって置換されていても良く;
mが1である場合、D2、G2、J2、L2およびM2はそれぞれ独立に、CRdおよびNから選択され、ただしD2、G2、J2、L2およびM2のうちの少なくとも2個がCRdであり;または
mが0である場合、D2、G2、L2およびM2のうちの一つがNRdであり、D2、G2、L2およびM2のうちの一つがCRdであり、残りのものが独立にCRd、S、OおよびNから選択され;
RbおよびRdは、それが結合している環と縮合した置換されていても良いシクロアルキル環もしくは複素環であり;
またはRbおよびRdは各場合で独立に、水素、ハロゲン、−OR3、NO2、OCF3、OH、CF3、CN、C(O)H、C(O)OH、OCH3であるか、またはから選択され脂肪族、アルコキシ、脂肪族−C(O)−、脂肪族−O(O)C−、脂肪族−S−、脂肪族−S(O)p−、アミド基、アミノ、アミノアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ−、アリール脂肪族−、アリールオキシ、アリール−C(O)−、O(O)C−、アリール−S−、アリール−S(O)p−、アリール−脂肪族−S−、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルキル−アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−脂肪族−、シクロアルキル−C(O)−、シクロアルキル−O(O)C−、シクロアルキル−S−、シクロアルキル−脂肪族−S−、シクロアルキル−S(O)p−、複素環、複素環アルコキシ、複素環−脂肪族、複素環オキシ、複素環−C(O)−、複素環−O(O)C−、複素環−S−、複素環−S(O)p−、複素環−脂肪族−S−、CF3−カルボニルアミノ、CF3−スルホンアミド、−Z1−C(O)N(R3)2、−Z1−N(R3)−C(O)−R4、−Z1−N(R3)−S(O)2−R4、−Z1−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)R3、−N(R3)−C(O)OR3、−O−R4−C(O)−複素環−OR3、Reおよび−CH2OReであり、前記各基は置換されていても良く;
pは、1もしくは2であり;
Reは各場合で独立に、水素、置換されていても良い脂肪族、置換されていても良い複素環、−(C1〜C8)−NRfRg、−Q−(CH2)t−NRfRg、−Q−(CH2)t−O−アルキル、−Q−(CH2)t−S−アルキルもしくは−Q−(CH2)t−OHであり;
RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、脂肪族基、アルカノイルもしくはSO2−アルキルであり;
またはRf、Rgおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、5員もしくは6員の複素環を形成しており;
tは、2から6の整数であり;
Qは、結合、O、S、S(O)、S(O)2もしくはNRhであり;
Rhは、Hもしくは脂肪族基であり;
Z1は各場合で独立に、共有結合もしくは脂肪族基であり;
R3は各場合で、H、CN、CF3であるか、または独立に、置換されていても良い脂肪族基、シクロアルキル、アリール、複素環、−(CH2)a−C(O)−N(R4)2、−OR4、C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−C(O)CF3、−S(O)R5および−SO2R5から選択され;
aは、1から5の整数であり;
R4は各場合で、Hまたは独立に脂肪族、アリール−脂肪族、シクロアルキル−脂肪族、複素環−脂肪族、シクロアルキル、複素環およびアリールから選択される置換されていても良い部分であり;
R5は、HもしくはCF3であるか、または脂肪族、アリールおよび複素環から選択される置換されていても良い部分であり;
ただし、UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCであり;X1がO、S(O)n、C=CH2、CH−CH、CH(OH)、C(=O)、C(=O)NH、OCH2、CH2もしくはC(OH)(CH2OH)であり、nが0、1もしくは2である場合、R1−X2−R2はフェニル、シクロアルキル、ピリジニル、フラニルおよび1,3,4−チアジアゾリル以外であり;
これらはそれぞれ、1以上のハロゲン、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、COOR、NHC(=O)R、C(=O)NHR、COR、NH2、CN、1−ピラゾリルもしくはアルコキシによって置換されていても良く;
Rは、Hであるか、またはアルキル、アルキルアリールおよびモルホリニルから選択され、前記各基は置換されていても良く;
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCである場合、X1−R1−X2−R2はH、Cl、Brおよび−SCH2C(=O)NH2以外であり;
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCである場合、UはC(J)以外であり、Jは、
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCであり;XがO、S(O)n、C=OもしくはNCH3である(nは、0、1もしくは2である。)場合、またはUがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCであり;X1−R1−X2−R2がモルホリニルである場合、Y−Zは、
−C(=O)−NH−CH3、
−C(=O)−N(CH3)2、
−C(=O)−NH−(CH2)2OH、
−C(=O)−NH−CH(CH3)−C(=O)−OH、
−C(=O)−NH−CH2OH、
−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−OCH3、
−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−NH2、
−C(=O)=NH−CH2−CHO、
−C(=O)−CH(CH3)−C(=O)−NHCH3、
−C(=O)−CH2−CN、
−CH=CH−C(=O)−NH2、
−CH(OH)−CH(OH)−C(=O)−NHCH3、
−C=N(CH3)NH2、
−C=N(H)−OCH3、
−O−フェニル[フェニルは、−CH2=CH2−C(=O)−OH、−CH2OHもしくは−NH−−C(=O)−O−C(CH3)3によって置換されている。]、
−C(=O)−フェニル−モルホリニル、
NH2、S、CH3、−NH−CH3もしくはフェニルによって置換されていても良いオキサジアゾリル、
CH3もしくはCH3およびNH2によって置換されていても良いトリアゾリル、
NH2によって置換されたイソオキサゾリル、
UがCHであり、VがNであり、WがCHであり、BがSであり、AがCHであり、DがCであり、X1がNHである場合、Y−Zは、−C(=O)−NH−CH3および
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCであり;Y−Zが−C(=O)NH2である場合、X1−R1−X2−R2は、
UがCHであり;VがNであり;WがCHであり;BがSであり;AがCHであり;DがCである場合、X1−R1−X2−R2は、1以上のCF3、ClもしくはFで置換されていても良いフェニル以外であり;および
AがC(J)であり;DがCであり;AとDの間に二重結合があり;BがSであり;UがNであり;VがCであり;WがCであり;Y−ZがH、メチル、エチルもしくはプロピルであり;X1−R1−X2−R2が−NH2である場合、Jは置換フェニル以外であり;
式(I)が、
Jは、NH2もしくはNHCH3であり;
Yは、結合であり;
Zは、フェニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チエニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン1,1−ジオキシドから選択され、これらはいずれも置換されていても良く;または
Zは、−CH=CH−CH3である。]である場合、X1−R1−X2−R2は−C(=O)NH2以外であり;
式(I)が、
Jは、−C(=O)NH2であり;
Yは、結合であり;
Zは、シクロヘキシル、チアゾリルもしくは置換されていても良いフェニルである。]である場合、X1−R1−X2−R2はNH2およびNHCH3以外であり;Yは結合であり;
Zは、フェニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チエニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、イミダゾリル、メチル、フラニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリン1,1−ジオキシドから選択され、これらはいずれも置換されていても良く、またはZは−CH=CH−CH3である場合、Jは−C(=O)NH2以外であり;
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
Jは、−C(=O)−NH−Rであり;Rは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く;
J1は、H、ピリジニルもしくはテトラヒドロフラニルであり;
Yは、−C(=O)もしくは結合であり;および
Zは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、OCH3もしくは置換されていても良いピペリジニルである。]以外であり;
X1−R1−X2−R2はOCH3以外であり;
式(I)の化合物は、
X1−R1−X2−R2は−C(=O)−NH−R3であり;R3は、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびピリジニルから選択され、置換されていても良く;
Yは、−C(=O)もしくは結合であり;
Zは、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、OCH3もしくは置換されていても良いピペリジニルであり;および
J1は、H、ピリジニルもしくはテトラヒドロピラニルである。]以外であり;
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
J1は、Cl、FもしくはHであり;
J2は、−CH2−フェニル(フェニルは置換されていても良い。)、−CH2CH2CH2−ピペラジニル(ピペラジニルは置換されていても良い。)、−CH2−CH2−モルホリニルもしくはCH2−CH2−CH2−モルホリニルであり;
J3は、置換されていても良く、および−C(=O)−NH−シクロペンチル、−C(=O)−NH−シクロヘキシル、−C(=O)−NH−CH2CH3、−C(=O)−NH−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−CO2CH3、−C(=O)−NH−CH(CO2CH3)−CH2−フェニル、−C(=O)−NH−CH3、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−テトラヒドロキノリニル、−C(=O)−NH−CH(CH3)−CH2−CH3、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−CO2CH3、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−オキサゾリル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−N(CH3)(OCH3)、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾリル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−CH2−S−CH3)−C(=O)−OCH3、−C(=O)−NH−CH(CH(CH3)2)−C(=O)−OCH3、−C(=O)=NH−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−OC(CH3)3、−C(=O)−NH−CH−(CH2−フェニル)−C(=O)−OCH2CH3、−C(=O)−NH−CH(CH3)−フェニル、−C(=O)−NH−CH(−CH2−チエニル)−C(=O)−OCH3、−C(=O)=NH−CH(チアゾリル)−C(=O)−OCH3および−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−テトラゾリルから選択される。]以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、H、ペンチル、−CH2−CH2−ピペリジニル、−CH2−CH2−OCH3、−CH2−ピリジニル、−CH2−CH2−CH2−モルホリニル、−CH2−CH2−N(CH3)2、−CH2−CH2−ピロリジニル、−N(CH2CH3)2、−CH2−CH2−シクロヘキシル、−CH2−CH2−N(CH(CH3)2)、−CH2−CH2−OCH2CH3、−CH2−CH2−CH2−OCH2−フェニル、−CH2−テトラヒドロフラニル、−CH2−CH2−モルホリニル(モルホリニルは置換されていても良い。)、−CH2−CH2−O−フェニル、−C(=O)−O−C(CH3)3およびCOOHから選択され;および
J2は、−C(=O)−NH−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルもしくは−CH2−CH2−モルホリニルである。]以外であり;
式(I)の化合物は、
J1は、OCH3もしくはCH3であり;
J2は、−C(=O)−NH−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルもしくは−C(=O)−NH−CH(CO2CH3)−CH2−フェニルである。]以外であり;
式(I)の化合物は、
式(I)が、
J1は、H、OHもしくは−CH2−CH2−モルホリニルであり;
J2は、Hもしくは−S−CH2−CH2−CH3であり;
J3は、−C(=O)−NH−CH(−CH2−フェニル)−CO2CH3もしくは−C(=O)−C(=O)−ピペラジニル(ピペラジニルは置換されていても良い。)である。]である場合、
X1−R1−X2−R2はOCH3以外であり;
式(I)が、
Jは置換されていても良く、1,2,4−トリアゾリル、ピラゾリルおよびピラジニルから選択され;
Yは、結合であり;
Zは、HもしくはCH3である。]である場合、X1−R1−X2−R2はOCH3以外であり;
式(I)が、
Yは、結合であり;
Zは、HもしくはCH3であり;
X1−R1−X2−R2は、置換されていても良く、1,2,4−トリアゾリル、ピラゾリルもしくはピラジニルから選択される。]である場合、JはOCH3以外であり;
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
J1は、−NH−C(=O)−NH2、NH2もしくはピリジニルであり;Yは、−C(=O)であり;および
Zは、置換されていても良いチエニルもしくは置換されていても良いフェニルである。]以外であり;
式(I)の化合物化合物は、
式(I)が、
Jは、H、−NH−C(=O)=NH−CH(C(C=O)OH)−CH2−CH2)CH3)2、CH3、イソプロピル、−NH−CH2−CH3および−NH−CH2−CH2OHから選択され;
J1は、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニルおよび置換されていても良いフェニルから選択され;
Yは、結合であり;
Zは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよび置換されていても良いフェニルから選択される。]である場合、X1−R1−X2−R2は−NH−エチル以外であり(エチルは、OHで置換されていても良い。);
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
J1は、
J3は、エチル、置換ベンジル、−CH2−CH2−CH(フェニル)−CH3および置換フェニルから選択される。]以外であり;
式(I)が
J1は、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2−CO2CH2CH3、4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−2−オン、置換されていても良い2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンおよび−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2CO2Caから選択され;
J2は、−C(CH)=CH2、シクロプロピルおよびシクロヘキシルから選択され;
J3は、−CH=CH−CH3、n−ヘキシル、ブトキシ、2−ピリミジニル、2−チエニル、2−フラニル、ピペラジニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシおよび置換されていても良いベンジルから選択され;
Yは、結合であり;Zは、Hである。]である場合、X1−R1−X2−R2は、Fで置換されたフェニルならびにFおよびCH3で置換されたフェニル以外であり;
式(I)が、
J1は、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CO2CH2CH3、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2−CO2H、−CH=CH−CH(OH)−CH2−CH(OH)−CH2−CO2Ca、4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−2−オン、置換2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン、−CH=CH−CH(OH)−CH2−C(=O)−CH2CO2CH2CH3、−CH=CH−CH(OH)−CH2−C(=O)−CH2−CH2−CO2CH2CH3、−CH=CH−C(=O)=CH2−C(=O)−CH2−CO2CH2CH3および−CH=CH−C(=O)−CH(OH)−CH2−CO2CH2CH3から選択され;
J2は、H、イソプロピル、メチル、n−プロピル、n−ヘキシル、−C(CH3)=CH2およびシクロプロピルから選択され;
J3は、H、イソプロピル、フェニル、n−プロピル、Cl、OCH3、N(CH3)2、ベンジル、ブチル、エチル、メチル、イソブチルおよびシクロペンチルメチルから選択され;
Yは結合であり;および
Zは、メチル、イソプロピル、n−プロピル、エチル、n−ブチル、Br、Cl、ヘキシル、−CH=CH2、フェニル、2−ナフチルおよび3−ピリジルから選択される。]である場合、X1−R1−X2−R2は、F、ClもしくはCH3で置換されたフェニルならびにFおよびCH3で置換されたフェニル以外であり;
式(I)が、
J1は、OHもしくはHであり;および
J2は、−C(=O)−ピペラジニル(ピペラジニルはCH3およびフェニルカルボニルで置換されている。)である。]である場合、X1−R1−X2−R2は、−OCH3−CF3およびOH以外であり;
式(I)の化合物は、
Yは、CH2、−CH(OH)もしくは−C(=O)であり;
Zは、イソキノリニルであるか、またはZはOHで置換されていても良いフェニルである。]以外であり;
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)が
J1は、HもしくはCH3であり;
J2は、Fで置換されたフェニルであり;Yは結合であり;Zは、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピリジニルである。]である場合、X1−R1−X2−R2はCl以外であり;
式(I)の化合物は、
式(I)の化合物は、
式(I)が、
J1は、HもしくはOHであり;
J2は、Fで置換されたフェニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニルもしくは−C(=O)−ピペラジニル(ピペラジニルは置換されていても良い。)であり;
J3は、Hもしくは−S−プロピルであり;
Yは結合であり;および
Zは、ピリジニル、NH2もしくはHである。]である場合、X1−R1−X2−R2は、−NH−CH2−C(=O)−OCH2CH3、−NH−CH2CH3、−NH−CH2−ベンゾ[1,3]ジオキサゾリル、−NH−ベンゾ[1,3]ジオキサゾリル、−NH−CH2−フェニル、−NH−CH2−CH(CH2CH3)2、−NH−CH2CH2−OEt(Etは、OHで置換されている。)、−NH−CH2−C(=O)−NH−CH(CH2−CH(CH3)2)−COOH、−NH−C(=O)−OCH2CH3、−NH−CH2−C(=O)OHおよび−NH−CH2CH2−OCH2−CH2−CH2OH以外であり;
式(I)が、
J1は、HもしくはOCH3であり
J2は、H、−C(=O)−CH(−CH2−フェニル)−C(=O)−OCH3もしくは−C(=O)−NH−C(−CH2−フェニル)H−C(=O)−OCH3であり;および
J3は、Hもしくは−CH2−CH2−モルホリニルである。]である場合、Xはブチル、ペンチルおよびフェニル以外であり;
式(I)の化合物は、
式(I)が、
J1は、−CH=CH2もしくは−S−プロピルであり;
J2は、−C(=O)−ピペラジニル(ピペラジニルは置換されていても良い。)であり;
J3は、Hもしくは−SO2−フェニルであり;
J4は、HもしくはOHであり;
Yは結合であり;および
Zは、置換されていても良いフェニルである。]である場合、X1−R1−X2−R2は−CH=CH2および−S−プロピル以外であり;
式(I)の化合物は、
- BがS、NもしくはOであり;X1が結合、O、SもしくはNHである請求項25に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
- UがCHであり;VがNであり;WがCHもしくはCNH2であり;AがCHであり;DがCであり、AとDの間に二重結合があり;BがSもしくはNであり;
Y−Zが、テトラゾール、−C(=O)N(R3)2、−C(=O)NR3OR3、−NR3C(=O)R3もしくは−C(=O)OR3であり;
X1が、結合、OもしくはNHであり;および
R1が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,1−ジオキシベンゾイソチアゾリル、フラニル、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニルスルホニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、H−ピリジノン、ピリジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、
- R1がフェニルもしくはピペリジニルであり、このいずれもRbで置換されていても良い請求項27に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
- Y−Zが、テトラゾール、−C(=O)N(R3)2、−C(=O)NR3OR3もしくは−C(=O)OR3である請求項28に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
- X1がNHもしくは結合であり;
BがSである請求項29に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。 - Y−Zが、−C(=O)N(H)2であり;および
X2が、結合、NHもしくはCH2であり;R2が、未置換ベンゾオキサゾリルまたはOH、CN、CONH2もしくはBrで置換されていても良いフェニルである請求項30に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体もしくは該化合物のプロドラッグ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57128104P | 2004-05-14 | 2004-05-14 | |
PCT/US2005/016903 WO2005110410A2 (en) | 2004-05-14 | 2005-05-13 | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007537296A true JP2007537296A (ja) | 2007-12-20 |
JP2007537296A5 JP2007537296A5 (ja) | 2008-03-06 |
Family
ID=35394658
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007513433A Withdrawn JP2007537296A (ja) | 2004-05-14 | 2005-05-13 | 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060074102A1 (ja) |
EP (1) | EP1753428A4 (ja) |
JP (1) | JP2007537296A (ja) |
CA (1) | CA2566158A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06013250A (ja) |
WO (1) | WO2005110410A2 (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008527025A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用 |
JP2013503903A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | アラーガン インコーポレイテッド | チロシンキナーゼモジュレーターとしての化合物 |
JP2015527975A (ja) * | 2012-06-13 | 2015-09-24 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | カルコゲニドを含む組成物および関連方法 |
JP2015531398A (ja) * | 2012-10-05 | 2015-11-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物 |
JP2017513887A (ja) * | 2014-04-25 | 2017-06-01 | ファイザー・インク | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 |
JP2017513885A (ja) * | 2014-04-28 | 2017-06-01 | オメロス コーポレーション | Pde10阻害剤の調製のための方法および中間体 |
JP2017537139A (ja) * | 2014-12-11 | 2017-12-14 | ナトコ ファーマ リミテッド | 抗癌剤としての7−(モルホリニル)−2−(N−ピペラジニル)メチルチエノ[2,3−c]ピリジン誘導体 |
JP2019530745A (ja) * | 2016-09-14 | 2019-10-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | メニン−mll相互作用の縮合二環式阻害剤 |
US11220517B2 (en) | 2016-09-14 | 2022-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction |
US11396517B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-07-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction |
US11530226B2 (en) | 2016-12-15 | 2022-12-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azepane inhibitors of menin-MLL interaction |
Families Citing this family (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090298179A1 (en) * | 2003-04-29 | 2009-12-03 | Connie Erickson-Miller | Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries |
US20090048318A1 (en) * | 2003-04-29 | 2009-02-19 | Connie Erickson-Miller | Methods for treating degenerative diseases/injuries |
EP1622609A4 (en) * | 2003-04-29 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS |
US20090143453A1 (en) * | 2003-04-29 | 2009-06-04 | Connie Erickson-Miller | Methods for treating degenerative diseases/injuries |
FR2871158A1 (fr) | 2004-06-04 | 2005-12-09 | Aventis Pharma Sa | Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
FR2888579A1 (fr) * | 2005-07-13 | 2007-01-19 | Aventis Pharma Sa | Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
FR2889526B1 (fr) | 2005-08-04 | 2012-02-17 | Aventis Pharma Sa | 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
WO2007038215A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
US7625890B2 (en) * | 2005-11-10 | 2009-12-01 | Smithkline Beecham Corp. | Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors |
GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
EP2426129B1 (en) | 2005-12-13 | 2016-11-02 | Incyte Holdings Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
CN102532180B (zh) * | 2005-12-30 | 2016-06-29 | 安纳考尔医药公司 | 含硼的小分子 |
BRPI0621279B1 (pt) | 2005-12-30 | 2021-07-20 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Moléculas pequenas contendo boro |
WO2007105657A1 (ja) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Kyoto University | クロスカップリング反応を用いたオリゴマー化合物の合成方法 |
US8008481B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-08-30 | Ericsson Anna M | Indazole compounds |
TW200813039A (en) | 2006-04-19 | 2008-03-16 | Novartis Ag | 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling |
JP4862994B2 (ja) * | 2006-04-26 | 2012-01-25 | 日産化学工業株式会社 | 2−(2−ヒドロキシエトキシ)イソインドリン−1,3−ジオン化合物の選択的製造方法 |
US20110053931A1 (en) * | 2006-06-08 | 2011-03-03 | John Gaudino | Quinoline compounds and methods of use |
WO2008055236A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors |
ES2415863T3 (es) | 2006-12-22 | 2013-07-29 | Incyte Corporation | Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas |
JP2008174495A (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Reverse Proteomics Research Institute Co Ltd | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
PT3070090T (pt) | 2007-06-13 | 2019-03-20 | Incyte Holdings Corp | Utilização de sais do inibidor da janus cinase (r)-3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
WO2009062258A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Cytopia Research Pty Ltd | N-containing heterocyclic compounds |
EP2070929A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
WO2009085185A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
MY165582A (en) | 2008-03-11 | 2018-04-05 | Incyte Holdings Corp | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
MX2010010975A (es) * | 2008-04-07 | 2010-11-01 | Amgen Inc | Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular. |
RU2545023C9 (ru) * | 2008-06-10 | 2016-06-20 | Эббви Инк. | Трициклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения иммунологических и онкологических состояний |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
RS59632B1 (sr) | 2009-05-22 | 2020-01-31 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori |
AU2010273816B2 (en) | 2009-06-29 | 2015-07-09 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
US8796297B2 (en) | 2009-06-30 | 2014-08-05 | Abbvie Inc. | 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives |
CN102595900B (zh) | 2009-08-10 | 2015-07-15 | 萨穆梅德有限公司 | Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途 |
WO2011019780A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
US9340555B2 (en) | 2009-09-03 | 2016-05-17 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
CA2777114C (en) | 2009-10-09 | 2018-10-23 | Incyte Corporation | Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
RS56317B1 (sr) * | 2009-12-01 | 2017-12-29 | Abbvie Inc | Nova triciklična jedinjenja |
SG181147A1 (en) * | 2009-12-01 | 2012-07-30 | Abbott Lab | Novel tricyclic compounds |
TW201130842A (en) * | 2009-12-18 | 2011-09-16 | Incyte Corp | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors |
WO2011075643A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
PL3001903T3 (pl) | 2009-12-21 | 2018-03-30 | Samumed, Llc | 1H-pirazolo[3,4-b]pirydyny i ich zastosowania terapeutyczne |
WO2011100502A1 (en) | 2010-02-11 | 2011-08-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | 7-aminofuropyridine derivatives |
KR102354472B1 (ko) | 2010-03-10 | 2022-01-21 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak1 저해제로서의 피페리딘4일 아제티딘 유도체 |
RU2545456C2 (ru) | 2010-03-12 | 2015-03-27 | Омерос Корпорейшн | Pde10 ингибиторы и содержащие их композиции и способы |
UY33288A (es) * | 2010-03-25 | 2011-10-31 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico |
CA2794153C (en) | 2010-03-25 | 2018-01-02 | Glaxosmithkline Llc | Substituted indoline derivatives as perk inhibitors |
EP2558463A1 (en) | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as i3 inhibitors |
HUE029035T2 (en) | 2010-05-21 | 2017-01-30 | Incyte Holdings Corp | Topical formulation for use as JAK inhibitor |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
WO2012036919A2 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Combination of braf and vegf inhibitors |
TW201249845A (en) | 2010-11-19 | 2012-12-16 | Incyte Corp | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
AR084366A1 (es) | 2010-12-20 | 2013-05-08 | Incyte Corp | N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k |
KR102024948B1 (ko) | 2011-02-18 | 2019-11-04 | 노파르티스 파르마 아게 | mTOR/JAK 저해제 병용 요법 |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
EP2937349B1 (en) | 2011-03-23 | 2016-12-28 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
US9890200B2 (en) | 2011-04-12 | 2018-02-13 | Moerae Matrix, Inc. | Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition |
DK2696888T3 (en) * | 2011-04-12 | 2019-03-25 | Moerae Matrix Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION OR TREATMENT OF PULMONAL FIBROSE |
AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
WO2013014052A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Glaxosmithkline Llc | Composition |
CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
PT3196202T (pt) | 2011-09-02 | 2019-05-31 | Incyte Holdings Corp | Heterociclilaminas como inibidores de pi3k |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
IN2014CN02646A (ja) | 2011-09-14 | 2015-08-07 | Samumed Llc | |
KR101832283B1 (ko) * | 2012-01-13 | 2018-02-26 | 주식회사 엘지생활건강 | 피부 주름 개선 및 탄력 증진용 조성물 |
WO2013126856A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Vanderbilt University | Substituted 5-aminothieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
CN104271133B (zh) | 2012-05-04 | 2017-10-13 | 萨穆梅德有限公司 | 1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其治疗应用 |
AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
AU2013289381A1 (en) * | 2012-07-10 | 2015-01-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for preparing substituted triazolopyridines |
JP6196674B2 (ja) | 2012-08-24 | 2017-09-13 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | ピラゾロピリミジン化合物 |
WO2014064215A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL |
US20150291625A1 (en) * | 2012-11-08 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic Compounds and their Use as Dopamine D1 Ligands |
CN113384546A (zh) | 2012-11-15 | 2021-09-14 | 因赛特公司 | 鲁索利替尼的缓释剂型 |
EP2922547B1 (en) | 2012-11-20 | 2017-03-08 | Glaxosmithkline LLC | Novel compounds |
EP2922550B1 (en) | 2012-11-20 | 2017-04-19 | Glaxosmithkline LLC | Novel compounds |
CA2892218A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
MX370487B (es) | 2013-01-08 | 2019-12-16 | Samumed Llc | Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos. |
EP3985008A1 (en) | 2013-03-06 | 2022-04-20 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
WO2014161808A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors |
EP3003369A4 (en) * | 2013-05-28 | 2017-04-26 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising pyrophosphate |
RS60469B1 (sr) | 2013-08-07 | 2020-07-31 | Incyte Corp | Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor |
EP3036233A1 (en) | 2013-08-23 | 2016-06-29 | Vanderbilt University | Substituted thieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 |
NZ630803A (en) * | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
EP3154954B1 (en) * | 2014-06-10 | 2022-02-09 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040188A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040182A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
LT3831833T (lt) | 2015-02-27 | 2023-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Pi3k inhibitoriaus gamybos būdai |
CN104829629B (zh) * | 2015-03-26 | 2017-03-15 | 天津药物研究院有限公司 | 含磺酰胺基的四氢噻吩并[2,3‑c]吡啶衍生物、其制备方法和用途 |
JP2018513153A (ja) | 2015-04-24 | 2018-05-24 | オメロス コーポレーション | Pde10インヒビターならびに関連する組成物および方法 |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
ES2809208T3 (es) * | 2015-06-25 | 2021-03-03 | Promega Corp | Compuestos de tienopirrol y usos de los mismos como inhibidores de luciferasas procedentes de Oplophorus |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023993A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024025A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Sunil Kumar Kc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10195185B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-05 | Samumed, Llc | 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024010A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10188634B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-29 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10206909B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023975A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10226448B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-12 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024021A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023984A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10329309B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-06-25 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023986A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10166218B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-01 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10285983B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof |
US10285982B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
SG10201913993QA (en) | 2015-10-16 | 2020-03-30 | Abbvie Inc | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF |
US9920045B2 (en) | 2015-11-04 | 2018-03-20 | Omeros Corporation | Solid state forms of a PDE10 inhibitor |
WO2017079759A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof |
US11001582B2 (en) * | 2016-03-10 | 2021-05-11 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of Venetoclax and processes for preparation of Venetoclax |
WO2017207387A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Spiro condensed azetidine derivatives as inhibitors of the menin-mml1 interaction |
CN109476660B (zh) | 2016-06-01 | 2023-04-04 | 拜斯丽治疗有限公司 | N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的制备方法 |
US10154992B2 (en) * | 2016-07-12 | 2018-12-18 | The Regents Of The University Of California | Compounds and methods for treating HIV infection |
WO2018024602A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,7-diazaspiro[4.4]nonanes |
CN110709082A (zh) | 2016-10-21 | 2020-01-17 | 萨穆梅德有限公司 | 吲唑-3-甲酰胺的使用方法及其作为Wnt/β-连环蛋白信号传导途径抑制剂的用途 |
WO2018085865A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Samumed, Llc | Single-dose, ready-to-use injectable formulations |
WO2018125992A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Promega Corporation | Functionalized nanoluc inhibitors |
CA3052873A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Abbvie Inc. | Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis |
US11564922B2 (en) | 2017-03-09 | 2023-01-31 | Abbvie Inc. | Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
CN108047087B (zh) * | 2018-01-18 | 2020-06-05 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 3’-(4-溴萘-1-基)[1,1’-联苯基]-4-腈及其合成方法 |
CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
EP3773593B1 (en) | 2018-03-30 | 2024-05-15 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
KR20210003160A (ko) | 2018-04-18 | 2021-01-11 | 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. | 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도 |
CA3100977A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
JP2022526901A (ja) | 2019-03-19 | 2022-05-27 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性アザベンゾチオフェンおよびアザベンゾフラン化合物 |
EP4185589A1 (en) | 2020-05-29 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic heterocyclic compounds |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
JP2023533724A (ja) | 2020-07-02 | 2023-08-04 | インサイト・コーポレイション | Jak2 v617f阻害剤としての三環式尿素化合物 |
US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
US11661422B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-05-30 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
EP4298099A1 (en) | 2021-02-25 | 2024-01-03 | Incyte Corporation | Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors |
BR112023021111A2 (pt) | 2021-04-13 | 2023-12-19 | Nuvalent Inc | Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método para inibir seletivamente her2, método de regulação de um nível de her2, método para aumentar um nível de her2, método de diminuição da fosforilação de her2 |
TW202333665A (zh) | 2021-11-01 | 2023-09-01 | 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 | 驅蟲吡咯幷嗒𠯤化合物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL71661A0 (en) * | 1983-04-27 | 1984-07-31 | Boehringer Ingelheim Kg | 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5502187A (en) * | 1992-04-03 | 1996-03-26 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
US6232320B1 (en) * | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
BR9910864A (pt) * | 1998-06-04 | 2002-02-05 | Abbott Lab | Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular |
US6713474B2 (en) * | 1998-09-18 | 2004-03-30 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents |
EP1181296A1 (en) * | 1999-06-03 | 2002-02-27 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
FR2814165B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2002-11-22 | Adir | Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
MXPA03008560A (es) * | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
US20030187026A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
US20030225098A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-12-04 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
CN100386329C (zh) * | 2002-06-06 | 2008-05-07 | 贝林格尔.英格海姆药物公司 | 取代的3-氨基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺化合物及其制备方法和用途 |
AU2003270701B2 (en) * | 2002-10-31 | 2009-11-12 | Amgen Inc. | Antiinflammation agents |
US7512703B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-03-31 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method of storing data concerning a computer network |
US7202363B2 (en) * | 2003-07-24 | 2007-04-10 | Abbott Laboratories | Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors |
-
2005
- 2005-05-13 WO PCT/US2005/016903 patent/WO2005110410A2/en active Application Filing
- 2005-05-13 MX MXPA06013250A patent/MXPA06013250A/es active IP Right Grant
- 2005-05-13 JP JP2007513433A patent/JP2007537296A/ja not_active Withdrawn
- 2005-05-13 CA CA002566158A patent/CA2566158A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-13 US US11/129,624 patent/US20060074102A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-13 EP EP05778736A patent/EP1753428A4/en not_active Withdrawn
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008527025A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | 置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用 |
JP2013503903A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | アラーガン インコーポレイテッド | チロシンキナーゼモジュレーターとしての化合物 |
JP2015527975A (ja) * | 2012-06-13 | 2015-09-24 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | カルコゲニドを含む組成物および関連方法 |
JP2015531398A (ja) * | 2012-10-05 | 2015-11-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物 |
JP2017513887A (ja) * | 2014-04-25 | 2017-06-01 | ファイザー・インク | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 |
JP2017513885A (ja) * | 2014-04-28 | 2017-06-01 | オメロス コーポレーション | Pde10阻害剤の調製のための方法および中間体 |
JP2017537139A (ja) * | 2014-12-11 | 2017-12-14 | ナトコ ファーマ リミテッド | 抗癌剤としての7−(モルホリニル)−2−(N−ピペラジニル)メチルチエノ[2,3−c]ピリジン誘導体 |
JP2019530745A (ja) * | 2016-09-14 | 2019-10-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | メニン−mll相互作用の縮合二環式阻害剤 |
US11220517B2 (en) | 2016-09-14 | 2022-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction |
JP7033141B2 (ja) | 2016-09-14 | 2022-03-09 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | メニン-mll相互作用の縮合二環式阻害剤 |
US11530226B2 (en) | 2016-12-15 | 2022-12-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azepane inhibitors of menin-MLL interaction |
US11396517B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-07-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1753428A4 (en) | 2010-09-15 |
WO2005110410A2 (en) | 2005-11-24 |
WO2005110410A3 (en) | 2007-03-29 |
MXPA06013250A (es) | 2007-02-28 |
EP1753428A2 (en) | 2007-02-21 |
CA2566158A1 (en) | 2005-11-24 |
US20060074102A1 (en) | 2006-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007537296A (ja) | 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 | |
JP6770127B2 (ja) | Btk阻害薬としての一級カルボキサミド類 | |
JP5255559B2 (ja) | インダゾール化合物 | |
US7709468B2 (en) | Imidazo based heterocycles | |
JP5748659B2 (ja) | 新規な三環式化合物 | |
JP2010505855A (ja) | 新規なイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール類 | |
WO2016198908A1 (en) | Ror nuclear receptor modulators | |
US20080249305A1 (en) | Novel imidazole based heterocycles | |
US9150592B2 (en) | Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators | |
EP2139329A1 (en) | Novel imidazo based heterocycles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080428 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20100909 |