JP2018513153A - Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法 - Google Patents

Abstract

種々の状態（精神障害、不安障害、運動障害および／もしくは神経障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、癲癇、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、ツレット症候群、統合失調症、妄想性障害、薬物誘導性精神病、ならびにパニック障害および強迫性障害）が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用性を有する、ＰＤＥ１０を阻害する、単離されたかまたは純粋な化合物が開示される。上記化合物の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、溶媒和物およびプロドラッグもまた、提供される。薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、単離されたかまたは純粋な化合物を含む組成物、ならびに阻害を必要とする温血動物においてＰＤＥ１０を阻害するためのその使用に関する方法もまた、開示される。

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１５年４月２４日に出願された米国仮特許出願番号６２／１５２，７３６号の米国特許法１１９条（ｅ）項の下での利益を主張し、この米国仮特許出願は、その全容が参照によって本明細書に援用される。

（背景）
（技術分野）
本発明は、一般に、ＰＤＥ１０インヒビターとしての活性を有する化合物、および上記化合物を含む組成物、ならびにそれを必要とする温血動物へのこのような化合物の投与によって種々の障害を処置するための方法に関する。

（関連分野の説明）
環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、大きな酵素スーパーファミリーとして示されている。ＰＤＥは、カルボキシル末端の近位にある保存された触媒ドメイン、およびしばしばアミノ末端付近にある調節ドメインもしくはモチーフを有するモジュール構造を有することが公知である。上記ＰＤＥスーパーファミリーは、現在、１１個のＰＤＥファミリーに下位分類される、２０個より多くの異なる遺伝子を含む（Ｌｕｇｎｉｅｒ， Ｃ．， “Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ （ＰＤＥ） ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．” Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００６ Ｍａｒ； １０９（３）：３６６−９８）。

近年記載されたＰＤＥであるＰＤＥ１０は、３つの独立したグループによって同時に報告された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｈａｔ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｓ ｂｏｔｈ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ （ＰＤＥ１０Ａ），” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９， ２７４：１８４３８−１８４４５；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， “Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＥ１０Ａ， ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ３′， ５′−ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，” Ｇｅｎｅ １９９９， ２３４：１０９−１１７；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， “Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ： ＰＤＥ１０Ａ，” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９９， ９６：７０７１−７０７６）。ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する能力を有する；しかし、ｃＡＭＰのＫ_ｍは、約０．０５μＭであるのに対して、ｃＧＭＰのＫ_Ｍは、３μＭである。さらに、ｃＡＭＰ加水分解のＶ_ｍａｘは、ｃＧＭＰについてのものの１／５未満である。これらの動態が原因で、ＰＤＥ１０によるｃＧＭＰ加水分解は、インビトロでｃＡＭＰによって潜在的に阻害される。このことは、ＰＤＥ１０が、ｃＡＭＰ阻害性ｃＧＭＰホスホジエステラーゼとしてインビボで機能し得ることを示唆する。ＰＤＥ８とも、ＰＤＥ９とも異なって、ＰＤＥ１０は、ＩＣ_５０（５０％阻害濃度）２．６μＭでＩＢＭＸによって阻害される（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ， “Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｎｅｗ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，” Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２０００， １２：１７４−１７９を参照のこと）。

ＰＤＥ１０は、ＰＤＥ２、ＰＤＥ５およびＰＤＥ６のｃＧＭＰ結合ドメインに類似の２個のアミノ末端ドメインを含み、これは、広く種々のタンパク質にわたって保存されているドメインである。このドメインは広く保存されているので、現在はＧＡＦドメインといわれている（ＧＡＦタンパク質については：ｃＧＭＰ結合ホスホジエステラーゼ；シアノバクテリアＡｎａｂａｅｎａアデニリルシクラーゼ；およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ転写調節因子ｆｈｌＡ）。ＰＤＥ２、ＰＤＥ５およびＰＤＥ６において、上記ＧＡＦドメインは、ｃＧＭＰを結合するが、これは、おそらく、すべての場合においてこのドメインの主な機能ではない（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉは、ｃＧＭＰを合成すると考えられていない）。興味深いことに、ＰＤＥ１０のインビトロ結合研究は、ｃＧＭＰ結合の解離定数（Ｋ_ｄ）が、９μＭを十分上回ることを示す。ｃＧＭＰのインビボ濃度が、大部分の細胞においてこのような高レベルに達すると考えられていないので、ｃＧＭＰに対するＰＤＥ１０の親和性が、調節によって増大されているか、またはＰＤＥ１０におけるＧＡＦドメインの主な機能が、ｃＧＭＰ結合以外の何かに関するものであり得るかのいずれかであるようである。

酵素のＰＤＥファミリーのインヒビターは、治療的使用の広い適応に関して広く求められてきた。ＰＤＥインヒビターの報告された治療的使用としては、アレルギー、閉塞性肺疾患（ｏｂｔｒｕｓｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、高血圧症、腎がん、アンギナ、うっ血性心不全、うつ病および勃起不全（国際公開第０１／４１８０７号）が挙げられる。ＰＤＥの他のインヒビターは、虚血性の心臓状態の処置について開示された（米国特許第５，６９３，６５２号）。より具体的には、ＰＤＥ１０のインヒビターは、特定の神経障害および精神障害（パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、妄想性障害、薬物誘導性精神病、ならびにパニック障害および強迫性障害が挙げられる）の処置について開示された（米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号）。ＰＤＥ１０は、多くの神経障害および精神障害と密接に関連した脳の領域のニューロンにおいて高レベルに存在することが示された。ＰＤＥ１０活性を阻害することによって、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルは、ニューロン内で増大し、これらニューロンが適切に機能する能力は、それによって改善される。従って、ＰＤＥ１０の阻害は、ニューロン内のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルを増大させることから利益を得る広く種々の状態もしくは障害（上記の神経障害、精神障害、不安障害および／もしくは運動障害が挙げられる）の処置において有用であると考えられる。

米国特許第８，３４３，９７０号および同第８，６８５，９７５号（これらは、全ての目的で、その全容が参照によって本明細書に援用される）に開示されるように、ＰＤＥ１０の阻害に関する進歩がなされている。このような化合物は、好ましい治療特性を有するが、改善された特性（例えば、溶解度）を有しながら、ＰＤＥ１０のインヒビターから利益を得る種々の状態および／または障害の処置のために有効なレベルの活性を残している、ＰＤＥ１０のインヒビターが、当該分野において依然として必要とされている。本発明の化合物は、米国特許第８，３４３，９７０号および同第８，６８５，９７５号の化合物と比較して改善された水溶性を提供しながら、類似のレベルの治療活性を提供する。

国際公開第０１／４１８０７号 米国特許第５，６９３，６５２号明細書 米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号明細書 米国特許第８，３４３，９７０号明細書 米国特許第８，６８５，９７５号明細書

Ｌｕｇｎｉｅｒ， Ｃ．， "Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ （ＰＤＥ） ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．" Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００６ Ｍａｒ； １０９（３）：３６６−９８ Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ ｅｔ ａｌ．， "Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｈａｔ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｓ ｂｏｔｈ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ （ＰＤＥ１０Ａ），" Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９， ２７４：１８４３８−１８４４５ Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， "Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＥ１０Ａ， ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ３′， ５′−ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，" Ｇｅｎｅ １９９９， ２３４：１０９−１１７ Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， "Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ： ＰＤＥ１０Ａ，" Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９９， ９６：７０７１−７０７６ Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ， "Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ ｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｎｅｗ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，" Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２０００， １２：１７４−１７９

（簡単な要旨）
本発明は、一般に、ＰＤＥ１０インヒビターとしての活性を有する、単離されたかまたは実質的に純粋な化合物、その調製および使用のための方法、ならびに該化合物を含む薬学的組成物に関する。

一実施形態において、上記化合物は、以下の一般構造（Ｉ）：

（その薬学的に受容可能な塩、立体異性体、溶媒和物およびプロドラッグを含む）を有し、ここでＸ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、以下に定義されるとおりである。

本発明の化合物は、広い範囲の治療的適用にわたって有用性を有し、特に、ニューロン内でのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルの増大から利益を得る広く種々の状態もしくは障害（精神障害、不安障害、運動障害および／もしくは神経障害のような神経障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、癲癇、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、ツレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘導性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意欠陥障害、破壊的行動障害、自閉症、うつ病、認知症、認知障害、癲癇、不眠症および多発性硬化症）が挙げられる（が、これらに限定されない））を処置するために使用され得る。

本発明の方法は、有効量の上記構造の化合物（代表的には、薬学的組成物の形態において）を、それを必要とする哺乳動物（ヒトが挙げられる）に投与する工程を含む。従って、さらなる実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤と組み合わせた、上記構造の１種またはそれより多くの化合物を含む薬学的組成物が開示される。

本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかである。この目的のために、より詳細な特定のバックグラウンド情報、手順、化合物および／もしくは組成物を記載する種々の文献が本明細書に示され、それらの全体が本明細書に各々参考として援用される。

（詳細な説明）
本発明は、一般に、ＰＤＥ１０インヒビターとして有用な、単離されたかまたは実質的に純粋な化合物、ならびにそれらの調製および使用のための方法、ならびに上記化合物を含む薬学的組成物に関する。

一実施形態において、本発明のＰＤＥ１０インヒビターは、以下の構造（Ｉ）：

またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−_３アルキルヒドロキシル、またはグルクロニジル−Ｏ−Ｃ_１−_３アルキルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、またはグルクロニジルであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、またはグルクロニジルであり；そして
Ｘは、＝Ｏ、−ＯＨ、または−Ｏ−グルクロニジルであり、
ただし、構造（Ｉ）の化合物は：

ではない。

本明細書で使用される場合、上記用語は、以下の意味を有する：

「ヒドロキシ」もしくは「ヒドロキシル」とは、−ＯＨラジカルをいう。

「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。

「Ｃ_１−６アルキル」は、直鎖もしくは分枝状の、非環式もしくは環式の、不飽和もしくは飽和の、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；その一方で、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる；その一方で、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣り合う炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合もしくは三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」もしくは「アルキニル」という）。代表的な直鎖および分枝状のアルケニルとしては、エチレニル、プロピペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；その一方で、代表的な直鎖および分枝状のアルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、式−ＯＲ_ａのラジカル（ここでＲ_ａは、上記で定義されるアルキルラジカル、例えば、メトキシ、エトキシなどである）をいう。

「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロもしくはヨードをいう。

「Ｇｌｕｃ」または「グルクロニジル」とは、グルクロニド基またはグルクロノシド基、例えば、β−Ｄ−グルクロニドをいう。これは、グリコシド結合、例えばβ−グリコシド結合によって結合した、任意のグルクロン酸基である。「Ｇｌｕｃ」基は、構造（Ｉ）の化合物に、任意のヒドロキシル基またはカルボニル基を介して結合し得る。

用語「置換された」とは、本明細書で使用される場合（例えば、置換されたヘテロシクリルもしくは置換されたアリールの状況において）、少なくとも１個の水素原子が、置換基で置換されていることを意味する。本発明の状況における「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、イミノ、チオキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環およびヘテロシクロアルキル、ならびに−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＮＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＲ_ａ、−ＳＲ_ａ、−ＳＯＲ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ａ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ａおよび−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂが挙げられる。前述において、この状況におけるＲ_ａおよびＲ_ｂは、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルであり得る。さらに、前述の置換基は、上記置換基のうちの１個またはそれより多くでさらに置換され得る。

構造（Ｉ）の他のさらなる実施形態において、Ｒ_１は、メチルまたはヒドロキシメチルである。

構造（Ｉ）の他のさらなる実施形態において、Ｒ_２はエチルである。

構造（Ｉ）の他のさらなる実施形態において、Ｒ_３およびＲ_４は各々独立して、Ｈ、メチル、またはグルクロニジルである。構造（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ_３およびＲ_４は各々独立して、Ｈまたはメチルである。

構造（Ｉ）の他のさらなる実施形態において、Ｘは、＝Ｏまたは−ＯＨである。

構造（Ｉ）の他のさらなる実施形態において、この化合物は、以下：

のうちの１つから選択される。

一実施形態において、本発明のＰＤＥ１０インヒビターは、以下：

のうちの１つから選択される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約９９．５％の純度を有する。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約９９％の純度を有する。なおさらなる実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約９８．５％の純度を有する。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約９８％の純度を有する。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約９５％の純度を有する。

一実施形態において、本発明の化合物は、以前に合成されたＰＤＥ１０インヒビター（例えば、米国特許第８，３４３，９７０号および同第８．６８５．９７５号のＰＤＥ１０インヒビター）より高い水溶性を有しながら、類似のレベルの生物学的活性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に合成されたＰＤＥ１０インヒビターよりも、少なくとも約１．５倍高い水溶性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に合成されたＰＤＥ１０インヒビターよりも、少なくとも約２倍高い水溶性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に合成されたＰＤＥ１０インヒビターよりも、少なくとも約５倍高い水溶性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以前に合成されたＰＤＥ１０インヒビターよりも、少なくとも約１０倍高い水溶性を有する。

本発明の化合物は、一般に、遊離塩基の形態で利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩の形態において使用され得る。本発明の化合物の遊離塩基形態の酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、この遊離塩基の、有機酸または無機酸との反応から形成され得る。適切な有機酸としては、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンとともに形成された塩が挙げられ、有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換された誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）から選択される）で形成された塩が挙げられる。従って、用語、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」は、任意のおよびすべての受容可能な塩形態を含むことが意図される。

さらに、プロドラッグはまた、本発明の状況内に含まれる。プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与される場合に、構造（Ｉ）の化合物をインビボで放出する任意の共有結合されるキャリアである。プロドラッグは、一般に、修飾が、慣用的な操作によってもしくはインビボでのいずれかによって切断されて、上記親化合物が得られるような方法で、官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、例えば、例えばヒドロキシ基が任意の基に結合されている、本発明の化合物を含み、この化合物が患者に投与される場合に、上記ヒドロキシ基を再度形成するように切断される。従って、プロドラッグの代表例としては、上記構造（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる（が、これらに限定されない）。アルコール保護基の化学は、当該分野において周知である。例えば、アルコールのアセテートプロドラッグを形成する場合、このアルコールを、塩化アシルおよび塩基と反応させることができる。

本明細書で開示される発明はまた、１個またはそれより多くの原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されることによって、同位体標識されている、構造（Ｉ）の単離されたかまたは実質的に純粋な化合物の、すべての薬学的に受容可能な化合物を含むことが意味される。上記開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉ）が挙げられる。これら放射標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式を特徴付けることによって、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、上記化合物の有効性を決定もしくは測定するのを補助するために有用であり得る。構造（Ｉ）の特定の同位体標識された化合物（例えば、放射性同位体を組み込んでいるもの）は、薬物および／もしくは基質組織分布研究において有用である。上記放射性同位体であるトリチウム（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）は、それらの組み込みやすさおよび容易な検出手段に鑑みて、それらの目的のために特に有用である。より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期もしくは低下した用量要件）を可能にし得、従って、いくつかの状況において好ましいものであり得る。陽電子放射同位体（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ）での置換は、基質レセプター占有を試験するために、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、以前使用されていた標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来技術によって、もしくは以下に述べられる実施例に記載されるものに類似のプロセスによって、調製され得る。

立体異性体に関して、上記構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在し得る。すべてのこのような異性体形態は、その混合物を含め、本発明内に含まれる。さらに、上記構造（Ｉ）の化合物の結晶性形態のうちのいくつかは、多形として存在し得、これは、本発明において含まれる。さらに、上記構造（Ｉ）の化合物のうちのいくつかはまた、水もしくは他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の別の実施形態において、構造（Ｉ）の１種またはそれより多くの単離されたかまたは実質的に純粋な化合物を含む薬学的組成物が開示される。投与目的で、本発明の化合物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明の１種またはそれより多くの化合物ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。上記ＰＤＥ１０インヒビターは、特定の障害を処置するのに有効な量で（すなわち、所望のＰＤＥ１０阻害を達成するのに十分な量で）、および好ましくは、上記温血動物に受容可能な毒性で、上記組成物中に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、投与量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、およびより代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で、ＰＤＥ１０インヒビターを含み得る。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。

概して、代表的な１日用量は、例えば、１回またはそれより多くの別個の投与によるか否かにかかわらず、上記疾患のタイプおよび重篤度に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１〜７０ｍｇ／ｋｇの範囲に及び得る。数日間またはそれより長期間にわたる反復投与に関しては、上記状態に依存して、上記処置は、疾患症状の所望の抑制が起こるまで持続される。しかし、他の投与レジメンは有用であり得る。この治療の進捗は、標準的な技術およびアッセイによってモニターされ得る。本発明の投与単位形態の仕様は、上記活性化合物の特有の特徴および上記達成される特定の治療効果、ならび個体の処置のためにこのような活性化合物を調合する技術において固有の制限によって規定されかつこれらに直接依存する。

薬学的に受容可能なキャリアおよび／もしくは希釈剤は、当業者が精通している。液体溶液として処方される組成物については、受容可能なキャリアおよび／もしくは希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＰＤＥ１０インヒビターに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、もしくは錠剤として処方され得る。当業者は、適切な様式でおよび受容される慣習（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示されるもの）に従って、上記ＰＤＥ１０インヒビターをさらに処方し得る。

別の実施形態において、本発明は、上記で考察されるように、疾患（例えば、精神障害、不安障害、運動障害および／もしくは神経障害が挙げられる（が、これらに限定されない））、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、癲癇、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、ツレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘導性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意欠陥障害、破壊的行動障害、自閉症、うつ病、認知症、認知障害、癲癇、不眠症および多発性硬化症を処置するための方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物を、上記状態を処置するのに十分な量で温血動物に投与する工程を含む。この状況において、「処置する」は、予防的投与を含む。このような方法は、上記で考察されるように、本発明のＰＤＥ１０インヒビターの、好ましくは、薬学的組成物の形態での全身投与を含む。本明細書で使用される場合、全身投与は、経口投与法および非経口投与法を含み、これらとしては、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼内投与、脳室内投与、嚢内投与、関節内投与、髄腔内投与、槽内投与、腹腔内投与、鼻内投与、エアロゾル投与、静脈内投与、皮内投与、吸入投与、経皮投与、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。

経口投与に関しては、ＰＤＥ１０インヒビターの適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、およびエマルジョンが挙げられる。これら組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加剤および賦形剤を含み得る。非経口投与に関しては、本発明の化合物は、水性注射溶液中に調製され得、これは、上記ＰＤＥ１０インヒビターに加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、および他の添加剤、ならびにこのような溶液中で一般に使用される賦形剤を含み得る。本発明の組成物は、上記治療用化合物の徐放、または増強された取り込みもしくは活性を提供するための送達系（例えば、注射のためのリポソーム系もしくはヒドロゲル系、経口送達もしくは非経口送達のためのマイクロ粒子、ナノ粒子もしくはミセル系、または経口送達のための段階的カプセル剤システム）において運ばれ得る。

本発明のさらなる利点において、構造（Ｉ）の化合物は、従来の抗精神病薬と関連した代謝副作用（特に、治療上誘導される肥満の発生）を回避もしくは低下させると予測される。例えば、オランザピン（統合失調症を処置するために最も広く処方されている薬物である、ジプレキサ（登録商標））および関連する典型的ではない抗精神病薬の長期的使用は、肥満および関連状態（例えば、糖尿病）を含む重大な代謝副作用と関連する。

動物において、オランザピンでのやや長期的な（ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ）処置は、ヒトの状況と一致して、食物摂取を刺激し、体重を増加させる。さらに、オランザピンは、血中レプチンレベルを非常に低下させる。レプチンは、脂肪組織から生成される満腹ホルモンであり、レプチンレベルの低下は、食欲を刺激する。オランザピンは、レプチンレベルを低下させることによって、食物摂取を少なくとも部分的に刺激し得ると理論づけられている。オランザピンの急性投与はまた、グルコース耐性試験においてグルコースおよびインスリンレベルにおける上記動物の応答を変化させ、このことはまた、食物摂取および体重増加におけるオランザピンの効果に直接関連し得る。オランザピンと比較して、代謝に対する本発明のＰＤＥ１０インヒビターの急性効果（例えば、標準的動物モデルにおける代謝チャレンジの間のレプチン、インスリンおよびグルコースの変化）ならびに食物摂取、体重およびエネルギーホメオスタシスにおける本発明のＰＤＥ１０インヒビターの慢性効果の試験は、副作用の懸念が少ないという点で、抗精神病薬としてのＰＤＥ１０インヒビターの薬学的利点に証拠を提供するはずである。

本発明の組成物は、組み合わせにおいて、または同時投与もしくは逐次的投与によって、１種またはそれより多くのさらなる治療薬剤と組み合わせて投与され得る。適切なさらなる薬剤（すなわち、補助物質）は、ドパミン−Ｄ_２レセプターおよびセロトニン５ＨＴ_２レセプターをブロックする代表的な抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、フルフェナジン、クロルプロマジン）および典型的ではない抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン）を含み得る。

本発明の化合物は、ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＡｐｐｌｅｍａｎの２工程法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０；３１１−３１６；１９７１）の改変によって、それらのＩＣ_５０値を決定するためにアッセイされ得る。簡潔には、ｃＡＭＰに、（^３Ｈ）ｃＡＭＰを加え、ＰＤＥ１０および種々の濃度の構造（Ｉ）の化合物とともにインキュベートする。適切なインキュベーション時間の後、上記反応を、加熱によって終わらせる。次いで、上記混合物を、蛇毒ホスファターゼでの処理に供する。上記ホスファターゼは、上記混合物中の任意のＡＭＰを加水分解するが、反応しなかったｃＡＭＰをインタクトなままにする。従って、ｃＡＭＰを上記混合物から分離し、その濃度を決定することによって（ラジオグラフィーによって）、阻害％は、決定され得る。ＩＣ_５０値は、標準的な図表手段を使用して、いくつかの濃度において実験を行うことによって計算され得る。ＩＣ_５０アッセイに使用される実際の技術の詳細な説明は、以下の実施例において示される。上記目的のために、本発明のＰＤＥ１０インヒビターは、１００μＭまたはそれより低い、一般に、１０μＭ未満、および代表的には、１μＭ未満のＩＣ_５０を有する。

本発明の化合物は、公知の有機合成技術（以下の実施例においてより詳細に記載される方法を含む）によって調製され得る。以下の実施例は、限定ではなく、例示目的で提供される。

試薬を商業的供給源から購入し、そして受け取ったままの状態で使用した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００分光計で３００ＭＨｚにおいて、およびＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００分光計で４００ＭＨｚにおいて、テトラメチルシランを内部標準として使用して得た。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００分光計で１００ＭＨｚにおいて、溶媒ピークを標準として使用して得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｗｈａｔｍａｎ Ｎｏ．４５００−１０１（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｎｏ．ＭＫ６Ｆシリカゲル６０Å）プレートを使用して実施した。ＴＬＣプレートの可視化を、ＵＶ光（２５４ｎｍ）を使用して実施した。質量スペクトルを、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ−ＤＵＯ分光計で、エレクトロスプレーイオン化を使用して得た。ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ機器で実施した。不純物を、ＨＰＬＣにより％ＡＵＣとして表し、確認は行っていない。

実施例１
１−［５−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）フラン−２−イル］−２−エトキシ−２−［４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］エタノン（化合物１）

５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジメトキシベンゼン（２０．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＳＭｅ（６．２０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を室温で入れた。この反応混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。ＨＣｌ（２Ｎ、１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシフェノール（４．５０ｇ、２４％）を淡黄色の濃厚な液体として得た。

５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシフェノール（３．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：水（５：１、１８ｍＬ）中の撹拌溶液を、フラン−２−イルボロン酸（３．３８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）で室温で処理し、そしてＮ_２ガスで３０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．７５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを密封チューブに入れ、そして８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。水（２０．０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−クロロ−５−（フラン−２−イル）−３−メトキシフェノール（３．００ｇ、８８％）を無色の濃厚な液体として得た。

２−クロロ−５−（フラン−２−イル）−３−メトキシフェノール（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＰＴＳ（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびエチルビニルエーテル（４．８０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（４−クロロ−３−（１−エトキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）フラン（３．００ｇ、７７％）を明赤色液体として得た。

２−（４−クロロ−３−（１−エトキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）フラン（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ；５．５７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下により１０分間かけて入れ、その後、ＴＭＥＤＡ（１．２９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下により２分間かけて−７８℃でアルゴン雰囲気下で入れた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド（３．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加し、そして同じ温度で３０分間撹拌した。その温度を０℃まで上昇させ、そしてこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（５−（４−クロロ−３−（１−エトキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（２．００ｇ、４１％）を黄色固体として得た。２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミドの合成については、米国特許第８，３４３，９７０号を参照のこと。

１−（５−（４−クロロ−３−（１−エトキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（２．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（４：１、２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＰＴＳ（０．０９ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を室温で入れ、そして１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解させ、そして水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（５−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（０．８０ｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（化合物２）

２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（８．９０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を室温で入れ、そして７０℃で１時間撹拌した。ＡＩＢＮ（２．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に７０℃で添加し、そして１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（４−（５−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．３６ｇ、２７％）を淡黄色固体として得た。

２−（４−（５−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．９８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を室温で入れ、そして１１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（４−（５−（アセトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．１３ｇ、６０％）を液体として得た。

２−（４−（５−（アセトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を室温で入れた。この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、水（３０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＭＴＢＥで磨砕して、２−エトキシ−２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。

２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン（１．６０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．７０ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を滴下により２分間かけて入れ、その後、ＴＭＥＤＡ（０．８６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を滴下により２分間かけて−７８℃で入れた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−エトキシ−２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．５０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を滴下により２分間かけて同じ温度で添加した。この温度を−３０℃までゆっくりと上昇させ、そしてこの温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（０．２９ｇ、８％）を黄色固体として得た（分析データについては、添付物５〜９を参照のこと）。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−クロロ−５−（５−（２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセチル）フラン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物３）

図示されるような６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（５．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリブチルスズメトキシド（４．６９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温で入れた。この反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．００ｇ、６３％）を無色液体として得た。

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．００ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリクロロアセトニトリル（１２．９ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を室温で入れた。この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２．００ｇ、４８％）を無色液体として得た。

１−（５−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（０．１５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．２２２ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）および乾燥４Åモレキュラーシーブ（０．２５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の懸濁物を、室温でアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．０１２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下により２０分間かけて添加し、そして同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈した。その有機層をセライト（登録商標）床で濾過した。その有機層を水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−クロロ−５−（５−（２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセチル）フラン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．１０ｇ、４０％）を明黄色固体と一緒に得た。

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−クロロ−５−（５−（２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセチル）フラン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．１０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水（０．５０ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（０．０２ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で入れ、そしてこの温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で希釈し、そしてそのｐＨを、アンバーリスト−１５イオン交換樹脂で６に調整した。この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮して、粗製残渣を得、これをｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。ｐｒｅｐ画分（アセトニトリルおよび水）を減圧下で４０℃未満で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−クロロ−５−（５−（２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセチル）フラン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（０．０６ｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ方法
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ、Ｃ１８、１０μｍ、３０×２５０ｍｍ
移動相：ＡＣＮおよび水中０．１％のＴＦＡ

実施例４
１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オール（化合物４）

２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．３１ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴下により５分間かけて−７８℃でアルゴン雰囲気下で入れ、そして同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−エトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド（１．４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加し、そして同じ温度で１５分間撹拌した。その温度を０℃までゆっくりと上昇させ、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示したときに、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、６０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（０．８０ｇ、３８％）を黄色固体として得た。

１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン（０．５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（０．０１９ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を少しずつ２分間かけて０℃で入れ、そして室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を過剰なアセトン（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中６３％のＥｔＯＡｃを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーに供して、純粋な１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オール（０．３４ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
化合物アッセイ

溶解度アッセイ
各化合物の溶解度を、４μｌの１０ｍＭ ＤＭＳＯ化合物ストックを３９６μｌの緩衝液（シミュレートされた胃液（ｐＨ１．２）（０．２％のＮａＣｌ、０．７％のＨＣｌ）またはシミュレートされた腸液（ｐＨ７．５）（０．６８％のＫＨＰＯ_４、ＮａＯＨでｐＨ）のいずれか）に添加することによって、測定した。これを室温で２４時間振盪し、１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、そしてその上清をきれいなエッペンドルフチューブに移した。化合物を含有する上清の吸収スペクトルを、２２０ｎｍから４００ｎｍまで測定し、そして同じ化合物の１０μＭのアセトニトリルストックの吸収スペクトルと比較した。この上清中の化合物の濃度を、このシミュレートされた緩衝液中の化合物の吸収極大をアセトニトリル中の化合物の吸収極大と比較することによって、計算した。

検出限界は、およそ１μＭである。Ｐ＝ピーク。Ｓ＝ショルダー。
化合物Ａ＝１−（５−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）−２−エトキシ−２−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エタン−１−オン

実施例６
化合物アッセイ

ＰＤＥ１０生化学アッセイ
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性を、［^３Ｈ］−ｃＧＭＰを基質として用いて、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して測定した。精製したＰＤＥ１０を、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）／１００ｍＭ ＮａＣｌ／０．０４％Ｔｗｅｅｎ−２０／２０％グリセロール／３ｍＭ ＤＴＴ中に貯蔵し、次いで１０×ＰＤＥ溶液を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）／８．３ｍＭ ＭｇＣｌ_２／１．７ｍＭ ＥＧＴＡ中で調製するために使用した。アッセイは、以下を含んだ（最終濃度）：最終容積０．１ｍＬ中において、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．５）／８．３ｍＭ ＭｇＣｌ_２／１．７ｍＭ ＥＧＴＡ／０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ／１％ ＤＭＳＯおよび２ｎｇ ＰＤＥ１０。阻害を、８つの濃度において二連で評価した。酵素の添加によって反応を開始し、５０μｌの、Ｚｎ^＋＋を含むＳＰＡビーズを添加することによって、２０分間後に３０℃において終わらせた。上記混合物を振盪し、少なくとも１時間にわたって沈殿させ、Ｗａｌｌａｃプレートカウンターでカウントした。結果（正味のｃｐｍ）を、Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｌｖｅｒ（登録商標）を使用して、４パラメーターロジスティックモデルに適合させた。

上述のアッセイにおいて、本発明の化合物は、ＩＣ_５０ １００μＭまたはそれより低い、一般に、１０μＭ未満、および代表的には、１μＭ未満を有するＰＤＥ１０インヒビターである。上記目的のために、例えば、化合物１、２、３、および４は、１μＭに等しいかまたはそれより低いＩＣ_５０値を有することが見いだされた。

本発明の具体的実施形態が例示目的で本明細書で記載されてきたが、種々の改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得ることは、理解される。よって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によって限定されない。

上記説明は、例示的な実施形態および実施例の単なる代表であることが、理解されるべきである。読者に都合がよいように、上記説明は、全ての可能な実施形態、実施例のうちの、本開示の原理を教示する限定された数の代表的な実施例に焦点を当てられている。この説明は、全ての可能なバリエーションも、記載されたバリエーションの組み合わせ物でさえも、完全に列挙することを試みられていない。代替の実施形態が本開示の具体的な部分に関して提示されていないかもしれないことも、さらなる記載されていない代替の実施形態がある部分に関して利用可能であり得ることも、これらの代替の実施形態を放棄するとみなされるべきではない。当業者は、これらの記載されていない実施形態の多くが、本開示の原理の応用の違いよりむしろ、技術および材料の違いを含むことを理解する。従って、本開示は、以下の特許請求の範囲に記載される範囲より狭く限定されることを意図されない。

Claims (24)

1. 以下の構造（Ｉ）：
   

   

   の単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここで、
   Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−_３アルコキシ、Ｃ_１−_３アルキルヒドロキシル、またはグルクロニジル−Ｏ−Ｃ_１−_３アルキルであり；
   Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、またはグルクロニジルであり；
   Ｒ_３およびＲ_４は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、またはグルクロニジルであり；そして
   Ｘは、＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ−グルクロニジルであり、
   ただし、該構造（Ｉ）の化合物は：
   

   

   ではない、
   単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
2. Ｒ_１は、メチルまたはヒドロキシメチルである、請求項１に記載の単離された化合物。
3. Ｒ_２はエチルである、請求項１に記載の単離された化合物。
4. Ｒ_３およびＲ_４は各々独立して、Ｈ、メチル、またはグルクロニジルである、請求項１に記載の単離された化合物。
5. Ｘは、＝Ｏまたは−ＯＨである、請求項１に記載の単離された化合物。
6. 前記化合物は：
   

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の単離された化合物。
7. 以下の構造（Ｉ）：
   

   

   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここで、
   Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−_３アルキル、Ｃ_１−_３アルコキシ、Ｃ_１−_３アルキルヒドロキシル、またはグルクロニジル−Ｏ−Ｃ_１−_３アルキルであり；
   Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、またはグルクロニジルであり；
   Ｒ_３およびＲ_４は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−_３アルキル、またはグルクロニジルであり；そして
   Ｘは、＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ−グルクロニジルであり、
   ただし、該構造（Ｉ）の化合物は：
   

   

   ではなく；
   該化合物の純度は、９８％であるかまたはこれより高い、
   化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
8. Ｒ_１は、メチルまたはヒドロキシメチルである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ_２はエチルである、請求項７に記載の化合物。
10. Ｒ_３およびＲ_４は各々独立して、Ｈ、メチル、またはグルクロニジルである、請求項７に記載の化合物。
11. Ｘは、＝Ｏまたは−ＯＨである、請求項７に記載の化合物。
12. 前記化合物は：
    

    

    からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
13. 前記化合物の純度は、９８．５％であるかまたはこれより高い、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. 前記化合物の純度は、９９％であるかまたはこれより高い、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. 前記化合物の純度は、９９．５％であるかまたはこれより高い、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. 請求項１〜６のいずれか１項の単離された化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
17. 請求項７〜１５のいずれか１項に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
18. 温血動物においてＰＤＥ１０を阻害するための方法であって、該方法は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離された化合物もしくは請求項１６に記載の薬学的組成物の有効量を、該動物に投与する工程を含む、方法。
19. 温血動物においてＰＤＥ１０を阻害するための方法であって、該方法は、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項１７に記載の薬学的組成物の有効量を、該動物に投与する工程を含む、方法。
20. 神経障害を処置するための方法を必要とする温血動物において、神経障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離された化合物もしくは請求項１６に記載の薬学的組成物の有効量を、該動物に投与する工程を含む、方法。
21. 神経障害を処置するための方法を必要とする温血動物において、神経障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項１７に記載の薬学的組成物の有効量を、該動物に投与する工程を含む、方法。
22. 前記神経障害は、精神障害、不安障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳炎、恐怖症、癲癇、失語症、ベル麻痺、脳性麻痺、睡眠障害、疼痛、ツレット症候群、統合失調症、妄想性障害、双極性障害、外傷後ストレス障害、薬物誘導性精神病、パニック障害、強迫性障害、注意欠陥障害、破壊的行動障害、自閉症、うつ病、認知症、癲癇、不眠症、および多発性硬化症からなる群より選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
23. 前記神経障害は、統合失調症である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記神経障害は、外傷後ストレス障害である、請求項２２に記載の方法。