ES2483992T3 - Compuesto oxazol y composición farmacéutica - Google Patents

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methoxyphenyl
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Masaya Kato
Norifumi Sato
Tetsuyuki Uno
Hideki Kitagaki
Junpei Haruta
Hidetaka Hiyama
Tomonori Shibata
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuesto oxazol representado por la fórmula (1): en la que R1 es un grupo fenilo que presenta dos sustituyentes seleccionados de entre (1-2), (1-3), (1-4) y (1-5) siguientes: (1-2) grupos de alcoxi C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno, (1-3) grupos de alqueniloxi C2-6, (1-4) grupos de alquiniloxi C2-6, y (1-5) grupos de cicloalquil-C3-8 alcoxi-C1-6, R2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede presentar 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre (2-2), (2-3), (2-4) y (2-5) siguientes: (2-2) grupos de alcoxi C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno, (2-3) grupos de alquilo C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno, (2-4) grupos de alqueniloxi C2-6, y (2-5) átomos de halógeno, y W es un grupo divalente representado por la fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1-, en la que A1 es un grupo alquileno C1-6, e Y1 es -C(>=O)- o -C(>=O)-N(R3)- en la que R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.

Description

E06823467
22-07-2014
DESCRIPCIÓN
Compuesto ozazol y composición farmacéutica.
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos oxazol y a composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la técnica
10 Se han desarrollado diversos compuestos oxazol y se dan a conocer en documentos tales como WO 03/072102, WO 98/15274, etc. Sin embargo, los compuestos oxazol de la presente invención no se dan a conocer en ninguna referencia de la literatura.
15 Se ha informado de algunos compuestos que presentan una acción inhibidora específica de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Sin embargo, los inhibidores de PDE4 conocidos presentan problemas de efectos secundarios tales como la inducción de vómito, náuseas, etc. y/o un defecto de una insuficiente acción inhibidora de PDE4. Por lo tanto, los inhibidores de PDE4 conocidos no son utilizados clínicamente como agentes terapéuticos.
20 El documento WO 98/08830 A describe derivados tiazol que resultan útiles como inhibidores selectivos de PDE-IV.
El documento US nº 5.814.651 A describe compuestos diéter de catecol sustituidos en posición 4 que resultan útiles como inhibidores selectivos de PDE-IV.
25 M.S. Malamas et al., Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society 39(1):237-245, 1996, describen azol-fenoxi-hidroxiureas como inhibidores selectivos y oralmente activos de la 5-lipooxigenasa.
El documento WO 96/00218 A describe compuestos que son inhibidores de PDE-IV eficaces, tales como 3-(3ciclopentiloxi-4-metoxibencilamino)-4-hidroximetil-pirazol y 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamino)-4
30 metoximetilpirazol.
Exposición de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto presenta una acción inhibidora de PDE4 y se 35 encuentre libre de los problemas anteriormente indicados de la técnica anterior.
Se ha realizado una amplia investigación con el fin de resolver los problemas anteriormente indicados, y han podido sintetizar un compuesto oxazol con una nueva estructura, presentando el compuesto alta especificidad y una fuerte acción inhibidora de PDE4. Además, se ha descubierto que el compuesto oxazol es capaz de mostrar efectos
40 preventivos y/o terapéuticos de enfermedades mediadas por PDE, y en particular de la dermatitis atópica, basándose en su acción inhibidora de PDE4. Además, se ha descubierto que el compuesto presenta una baja penetración en la sangre al administrarlo transdérmicamente y, de esta manera, presenta efectos secundarios sistémicos reducidos.
45 Se ha descubierto además que el compuesto oxazol es capaz de mostrar una acción inhibidora de la producción de factor α de necrosis tumoral (TNF-α).
En enfermedades inflamatorias crónicas tales como las enfermedades autoinmunológicas y las enfermedades alérgicas, las citoquinas producidas por células inmunocompetentes es conocido que son importantes mediadores
50 inflamatorios, y entre dichas citoquinas, se cree que TNF-α desempeña una función particularmente importante. Por lo tanto, el compuesto oxazol de la presente invención resulta extremadamente eficaz para el tratamiento de las enfermedades mediadas por TNF-α.
La presente invención se ha llevado a cabo basándose en investigación adicional basada en los resultados 55 anteriormente indicados.
La presente invención proporciona un compuesto oxazol, una composición farmacéutica que comprende dicho compuestos, una utilización de dicho compuesto, un método para tratar o prevenir un trastorno, y un procedimiento para producir dicho compuesto, tal como se describe en los Ítems 1 a 14, a continuación.
60 Ítem 1. Un compuesto oxazol representado por la fórmula (1):
imagen1
15
25
35
45
55
65
E06823467
22-07-2014
en la que R1 es un grupo fenilo que presenta dos sustituyentes seleccionados de entre (1-2), (1-3), (1-4) y (1-5) a continuación: (1-2) grupos de alcoxi inferior no sustituidos o sustituidos con halógeno, (1-3) grupos de alqueniloxi inferior, (1-4) grupos de alquiniloxi inferior, y
(1-5) grupos de cicloalquil-C3-6 alcoxi inferior, R2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede presentar 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre (2-2), (2-3), (2-4) y (2-5) a continuación:
(2-2) grupos de alcoxi inferior no sustituidos o sustituidos con halógeno, (2-3) grupos de alquilo inferior no sustituidos o sustituidos con halógeno, (2-4) grupos de alqueniloxi inferior, y (2-5) átomos de halógeno, y
W es un grupo divalente representado por la fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1en la que A1 es un grupo de alquileno inferior, y
Y1 is -C(=0)-o -C(=0)-N(R3)en la que R3 es un átomo de hidrógeno. Ítem 2. Compuesto según el ítem 1, en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior, un grupo fenilo
sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alqueniloxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8 alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de alqueniloxi inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior con sustitución de halógeno,
R2 es un grupo de alcoxifenilo inferior, un grupo de alqueniloxifenilo inferior, un grupo de alcoxifenilo inferior con sustitución de halógeno, un grupo de alquilpiridilo inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un átomo de halógeno, y W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):
Fórmula (i) -Y1-A1en la que A1 es un grupo de alquileno C1-4, y Y1 is -C(=0)-o -C(=0)-N(R3)
en la que R3 es un átomo de hidrógeno. Ítem 3. Compuesto según el ítem 2, en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior, un grupo fenilo
sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alqueniloxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de alqueniloxi inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior con sustitución de halógeno,
R2 es un grupo de alcoxifenilo inferior, un grupo de alqueniloxifenilo inferior, un grupo de alcoxifenilo inferior con
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sustitución de halógeno, un grupo de alquilpiridilo inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un átomo de halógeno, y W es un grupo divalente representado por la fórmula (i): 5 Fórmula (i) -Y1-A1en la que A1 es un grupo de alquileno C1-4, y Y1 es -C(=O)-. Ítem 4. Compuesto según el ítem 2, en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alcoxi
15 inferior con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de alqueniloxi inferior,
R2 es un grupo de alcoxifenilo inferior o un grupo de alquilpiridilo inferior, y W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):
25 Fórmula (i) -Y1-A1en la que A1 es un grupo de alquileno C1-4, y Y1 is -C(=O)-N(R3)
en la que R3 es un átomo de hidrógeno. Ítem 5. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, que se selecciona de entre el grupo que consiste de los compuestos siguientes:
35 N-[2-(4-difluorometoxi-3-isobutoxiphenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida, N-[2-(3-ciclobutilmetoxi-4-difluorometoxiphenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida, N-[2-(4-difluorometoxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, N-[2-(4-difluorometoxi-3-etoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, N-[2-(3-aliloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida,
45 N-[2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxiphenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, y
N-[2-(3-but-3-eniloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida. Ítem 6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal según cualquiera de los ítems 1 a 5 como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
55 Ítem 7. Composición farmacéutica para tratar o prevenir las enfermedades mediadas por la fosfodiesterasa-4 y/o por el factor α de necrosis tumoral, comprendiendo la composición el compuesto o sal según cualquiera de los ítems 1 a
5.
Ítem 8. Composición farmacéutica para tratar o prevenir la dermatitis atópica, comprendiendo la composición el compuesto o sal según cualquiera de los ítems 1 a 5. Ítem 9. Procedimiento para producir una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento mezclar el
compuesto o sal según cualquiera de los ítems 1 a 5 con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 65 Ítem 10. Compuesto o sal según cualquiera de los ítems 1 a 5 para la utilización como medicamento.
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Ítem 11. Compuesto o sal según cualquiera de los ítems 1 a 5 para la utilización en el tratamiento o prevención de enfermedades seleccionadas de entre el grupo que consiste en enfermedades agudas y crónicas del tracto respiratorio, dermatosis, enfermedades de anormalidad de la función nerviosa asociadas a las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, enfermedades asociadas a anormalidades de la función mental, trastornos artríticos
5 sistémicos y locales, e inflamación gastrointestinal difusa, enfermedades inflamatorias alérgicas y/o crónicas mediadas inmunológicamente en el tracto respiratorio superior y áreas vecinas en el ser humano o en animales.
Ítem 12. Procedimiento para producir un compuesto oxazol representado por la fórmula (1):
imagen2
en la que R1, R2 y W son tal como se han definido el ítem 1, o una sal del mismo, comprendiendo el procedimiento una reacción de un compuesto representado por la fórmula (2):
imagen3
en la que R2 y W son tal como se ha definido anteriormente, y X es un átomo de halógeno o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula (3):
20
imagen4
en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.
El grupo fenilo o grupo piridilo representado por R2 preferentemente presenta 1 sustituyente seleccionado de entre el
25 grupo que consiste de (2-2) grupos de alcoxi inferior no sustituidos o con sustitución de halógeno, (2-3) grupos de alquilo inferior no sustituidos o con sustitución de halógeno, (2-4) grupos de alqueniloxi inferior, y (2-5) átomos de halógeno.
Entre los compuestos oxazol de la presente invención resultan preferidos los representados por la fórmula (1B) y las 30 sales de los mismos.
Fórmula (1B):
imagen5
35 en la que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alqueniloxi
40 inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de alqueniloxi inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior con sustitución de halógeno,
45 R2 es un grupo de alcoxifenilo inferior, un grupo de alqueniloxifenilo inferior, un grupo de alcoxifenilo inferior con sustitución de halógeno, un grupo de alquilpiridilo inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un átomo de halógeno, y
W es un grupo divalente representado por la fórmula (i): 50 Fórmula (i) -Y1-A1
en la que A1 es un grupo de alquileno C1-4, y
55 Y1 is -C(=O)-o -C(=O)-N(R3)
en la que R3 es un átomo de hidrógeno.
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La presente invención se describe a continuación con mayor detalle.
Compuesto representado por la fórmula (1) 5 Entre los átomos de halógeno se incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, etc.
Los grupos de alquilo inferior son grupos de alquilo de cadena lineal o ramificada que presentan entre 1 y 6 átomos de carbono, y entre los ejemplos de los mismos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc10 butilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo.
Son grupos de alquilo inferior no sustituidos o sustituidos con halógeno los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que presentan entre 1 y 6 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente, o dichos grupos alquilo sustituidos con 1 a 7 átomos de halógeno. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen metilo, etilo, n15 propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, 1-etilopropilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3metilo pentilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5
20 cloropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 6-clorohexilo, etc.
Los grupos de alqueniloxi inferior son grupos compuestos de un átomo de oxígeno y un grupo alquenilo C2-6 de cadena lineal o ramificada que presentan 1 a 3 dobles enlaces. Los grupos de alqueniloxi inferior presentan formas cis y trans. Entre los ejemplos más específicos de los mismos se incluyen viniloxi, 1-propeniloxi, 2-propeniloxi, 1
25 metil-1-propeniloxi, 2-metill-propeniloxi, 2-metil-2-propeniloxi, 2-propeniloxi, 2-buteniloxi, 1-buteniloxi, 3-buteniloxi, 2penteniloxi, 1-penteniloxi, 3-penteniloxi, 4-penteniloxi, 1,3-butadieniloxi, 1,3-pentadieniloxi, 2-pentén-4-iloxi, 3-metil-2buteniloxi, 2-hexeniloxi, 1-hexeniloxi, 5-hexeniloxi, 3-hexeniloxi, 4-hexeniloxi, 3,3-dimetil-propeniloxi, 2-etil-1propeniloxi, 1,3,5-hexatrieniloxi, 1,3-hexadieniloxi, 1,4-hexadieniloxi, etc.
30 Entre los ejemplos de alquiniloxi inferior se incluyen los grupos compuestos de un átomo de oxígeno y un grupo alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 3 triples enlaces. Entre los ejemplos más específicos de los mismos se incluyen etiniloxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 1-metil-2-propiniloxi, 2-pentiniloxi, 2-hexiniloxi, etc.
35 Entre los ejemplos de los grupos cicloalquilo-C3-8 se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
Entre los ejemplos preferidos de grupos de alcoxi inferior se incluyen los grupos alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada. Concretamente, entre dichos grupos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, 40 terc-butoxi, sec-butoxi, 1-etilpropoxi, n-pentoxi, neopentoxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 3-metilpentoxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos de cicloalquil-C3-8-alcoxi inferior se incluyen los grupos de alcoxi inferior anteriormente indicados que presentan 1 a 3, y preferentemente 1, grupo cicloalquilo-C3-8 tal como se ha listado anteriormente. Entre los ejemplos más específicos de los mismos se incluyen ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclohexilmetoxi, 2
45 ciclopropiletoxi, 1-ciclobutiletoxi, ciclopentilmetoxi, 3-ciclopentilpropoxi, 4-ciclohexilbutoxi, 5-cicloheptilpentoxi, 6ciclooctilnexiloxi, 1,1-dimetil-2-ciclohexiletoxi, 2-metil-3-ciclopropilpropoxi, etc.
Los grupos de alcoxi inferior no sustituidos o con sustitución de halógeno son grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que presentan 1 a 6 átomos de carbono, o dichos grupos alcoxi sustituidos con 1 a 7 átomos de 50 halógeno. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, tercbutoxi, sec-butoxi, 1-etilpropoxi, n-pentoxi, neopentoxi, n-hexiloxi, isohexiloxi; 3-metilopentoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, bromometoxi, dibromometoxi, diclorofluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 3,3,3trifluoropropoxi, heptafluoropropoxi, heptafluoroisopropoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-bromopropoxi, 4,4,4
55 trifluorobutoxi, 4,4,4,3,3-pentafluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, 2-clorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentoxi, 5cloropentoxi, 6,6,6-trifluorohexiloxi, 6-clorohexiloxi, etc.
Entre los grupos de alquileno inferior se incluyen, por ejemplo, los grupos etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, y otros 60 grupos alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada.
Entre los ejemplos de grupos de alquileno C1-4 se incluyen, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, y otros grupos alquileno C1-4 de cadena lineal o ramificada.
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Procedimiento de producción de compuesto representado por la fórmula (1)
El compuesto oxazol representado por la fórmula (1) puede producirse mediante diversos procedimientos, un ejemplo de los cuales se muestra en el Esquema de reacción 1.
imagen6
en el que R1, R2 y W son tal como se define en la fórmula (1), y X es un átomo de halógeno.
10 El compuesto (1) se produce haciendo reaccionar el compuesto (2) con el compuesto (3).
La reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) habitualmente se lleva a cabo en un solvente adecuado. Puede utilizarse una amplia diversidad de solventes conocidos con la condición de que no inhiban la reacción. Entre los ejemplos de dichos solventes se incluyen dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y otros solventes polares 15 apróticos; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; benceno, tolueno, xileno, teralina, parafina líquida y otros solventes hidrocarburo; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol y otros solventes alcohol; tetrahidrofurano, dioxano, éter dipropílico, éter dietílico, dimetoxietano, diglima y otros solventes éter; acetato de etilo, acetato de metilo y otros solventes éster; mezclas de los mismos, etc. Dichos solventes pueden contener agua.
20 La proporción de compuesto (3) a compuesto (2) habitualmente es de entre 0,5 y 5 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 3 moles, por cada mol de compuesto (2).
La reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) habitualmente se lleva a cabo mediante agitación continua a una temperatura de entre -20ºC y 200ºC, y preferentemente de entre 0ºC y 150ºC, durante 30 minutos a 60 horas, y 25 preferentemente durante 1 a 30 horas.
El compuesto (3) utilizado como material de partida es un compuesto conocido fácilmente disponible. El compuesto
(2) comprende compuestos nuevos y se describe posteriormente en la presente memoria (Esquema de reacción 9) un procedimiento de producción para dicho compuesto.
30 Entre los compuestos oxazol representados por la fórmula (1), aquellos en los que W es un grupo divalente representado por -Y1-A1, en la que Y1 es -C(=O)-N(R3)-(en lo sucesivo denominado "compuesto (1a)") pueden producirse mediante, por ejemplo, el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 2.
imagen7
en la que R1, R2, R3 y A1 son tal como se define en la fórmula (1).
El compuesto (1a) se produce mediante la reacción del compuesto (4) o de un derivado reactivo del mismo en el 40 grupo carboxi con el compuesto (5) o un derivado reactivo del mismo en el grupo amino o imino.
Entre los ejemplos preferidos de derivados reactivos del compuesto (4) se incluyen haluros de ácido, anhídridos de
ácido, amidas activadas, ésteres activados, etc. Entre los ejemplos preferidos de derivados reactivos se incluyen
cloruros de ácido, azidas de ácido, ácidos dialquilfosfóricos, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido 45 dibencilfosfórico, haluros de ácido fosfórico y otros ácidos fosfóricos sustituidos, ácido dialquilfosforoso, ácido
sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y otros ácidos sulfónicos, ácido acético, ácido
propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico,
ácido tricloroacético y otros ácidos carboxílicos alifáticos, y anhídridos ácidos mixtos con ácidos tales como ácido
benzoico u otros ácidos aromáticos; anhídridos ácidos simétricos, amidas activadas con imidazol, imidazol sustituido 50 en posición 4, dimetilpirazol, triazol o tetrazol, éster de cianometilo, éster de metoximetilo, éster de dimetil
iminometilo, éster de vinilo, éster de propargilo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4-dinitrofenilo, éster de triclorofenilo,
éster de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo y otros ésteres activados, ésteres con N,N-dimetilhidroxilamina, 1
hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol y otros compuestos N
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hidroxi, etc. Dichos derivados reactivos pueden seleccionarse según se desee, según el tipo de compuesto (4) utilizado.
En caso de que se utilice el compuesto (4) en forma de un ácido libre o una sal del mismo en la reacción anteriormente indicada, resulta preferible llevar a cabo la reacción en presencia de uno o más agentes de condensación. Puede utilizarse una amplia diversidad de agentes de condensación conocidos en el presente campo, incluyendo, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida, N-ciclohexil-N'-(4dietilaminociclohexil)carbodiimida, N,N'-dietilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-etil-N'-(3dimetilaminopropil)carbodiimida e hidrocloruros de los mismos, N,N'-carbonil-bis(2-metilimidazol), pentametilenceténN-ciclohexilimina, difenilcetén-N-ciclohexilimina, etoxiacetileno, 1-alcoxi-1-cloroetileno, trialquil-fosfito, polifosfato de etilo, polifosfato de isopropilo, oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo), tricloruro de fósforo, azida de difenilfosforilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo y otros haloformatos de alquilo inferior; trifenilfosfina, sal 2-etil-7-hidroxibenciso-oxazolio, sales internas de hidróxido de 2-etil-5-(msulfofenil)iso-oxazolio; benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio de ácido hexafluorofosfórico; 1-(pclorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol; los denominados reactivos de Vilsmeier, preparados mediante la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo, etc., y similares. Resulta más preferido llevar a cabo la reacción en presencia de dicho agente o agentes de condensación y agente o agentes esterificantes, tales como N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-1Hbenzotriazol o similares.
Entre los ejemplos preferidos de derivados reactivos del compuesto (5) se incluyen tautómeros de tipo imino o enamina de base de Schiff producidos mediante la reacción del compuesto (5) con compuestos carbonilo, tales como aldehídos, cetonas, etc.; derivados sililo producidos mediante la reacción del compuesto (5) con compuestos sililo, tales como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida, bis(trimetilsilil)urea, etc.; derivados producidos mediante la reacción del compuesto (5) con tricloruro de fósforo, fosgeno, etc., y similares.
La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecte adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros solventes polares apróticos; n-pentano, n-hexano, nheptano, ciclohexano y otros solventes hidrocarburo; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos y solventes mixtos de los mismos.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases. Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, etc.) e hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.). Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DSO), etc. En el caso de que dichas bases sean líquidas, también pueden utilizarse como solventes.
Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación.
La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,1 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,1 y 3 moles, por cada mol de compuesto (4).
La proporción de compuesto (4) a compuesto (5) en el Esquema de reacción 1 habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles o lo primero por cada mol de lo segundo.
La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción en un intervalo de temperaturas de entre la temperatura ambiente y 100ºC, durante 30 minutos a 30 horas, y preferentemente durante 30 minutos a 5 horas.
En la reacción anteriormente indicada, el compuesto (4) utilizado como material de partida es un compuesto conocido fácilmente disponible. El compuesto (5) comprende nuevos compuestos. Posteriormente en la presente memoria (Esquema de reacción 10) se describe un procedimiento de producción para el compuesto (5).
Entre los compuestos oxazol representados por la fórmula (1), pueden producirse aquellos en los que W es un grupo
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divalente representado por -Y1-A1, en la que Y1 es -C(=O) y A1 es un grupo de alquileno inferior que presenta un grupo de alcoxicarbonilo inferior (en lo sucesivo denominado "compuesto (1b)", no según la presente invención), mediante, por ejemplo, el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 3.
imagen8
en la que R1 y R2 son tal como se define en la fórmula (1); R7 y R8 son, cada uno independientemente, un grupo alquilo inferior y A1a es un grupo de alquileno C1-5.
El grupo -COOR8 en la fórmula (1b) es igual al grupo de alcoxicarbonilo inferior definido como un sustituyente de A1 en la fórmula (1). El grupo de alquilo inferior representado por R7 puede ser igual al grupo de alquilo inferior definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos de alquileno C1-5 representados por A1a se incluyen, etileno, trimetileno, 2metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno y otros grupos de alquileno C1-5 de cadena lineal o ramificada.
El compuesto (1b) se produce haciendo reaccionar el compuesto (6) con el compuesto (7).
La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos y solventes mixtos de los mismos.
La reacción puede llevarse a cabo habitualmente en presencia de una o más bases adecuadas. Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, tercbutóxido sódico, terc-pentóxido sódico, etc.) e hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.) y similares. Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc. En el caso de que dichas bases sean líquidas, también pueden utilizarse como solventes. Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación.
La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (6).
La proporción de compuesto (6) a compuesto (7) habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del primero, por cada mol del segundo.
La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción en un intervalo de temperaturas de entre la temperatura ambiente y 150ºC, durante 30 minutos a 60 horas, y preferentemente durante 1 a 30 minutos.
El compuesto (6) utilizado como material de partida en la reacción anteriormente indicada es un compuesto conocido fácilmente disponible. El compuesto (7) comprende compuestos nuevos. Se describe posteriormente en la presente memoria (Esquema de reacción 11) un procedimiento de producción para el compuesto (7).
Entre los compuestos oxazol representados por la fórmula (1), pueden producirse aquellos en los que W es un grupo
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divalente representado por -Y1-A1, en la que Y1 es un grupo de alquileno inferior (en adelante denominado "compuesto (1d)"), a partir de los compuestos correspondientes en los que A1 es un grupo de alquileno inferior que presenta uno o más grupos de alcoxicarbonilo inferior (en lo sucesivo denominado "compuesto (1c)"), mediante, por ejemplo, el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 4.
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en el que R1, R2 y Y1 se definen en la fórmula (1), A1b es un grupo de alquileno inferior que presenta uno o más grupos de alcoxicarbonilo inferior y A1c es un grupo de alquileno inferior.
10 El compuesto (1d) es producido sometiendo el compuesto (1c) a hidrólisis-descarboxilación.
La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y
15 otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos y solventes mixtos de los mismos.
20 La hidrólisis-descarboxilación del compuesto (1c) se lleva a cabo habitualmente bajo condiciones ácidas. Por ejemplo, se añade un ácido a una suspensión o solución de compuesto (1c) en un solvente adecuado y la mezcla resultante se agita a una temperatura de entre 0ºC y 120ºC para llevar a cabo la hidrólisis-descarboxilación.
25 Entre los ejemplos de ácidos utilizables se incluyen ácido trifluoroacético, ácido acético y otros ácidos orgánicos, ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y otros ácidos inorgánicos, etc. Entre dichos ácidos orgánicos, los ácidos orgánicos también pueden utilizarse como solventes de reacción.
La cantidad de ácido o ácidos habitualmente es de entre 0,5 y 30 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 10 moles, 30 por cada mol de compuesto (1c).
La temperatura de reacción habitualmente es de entre 0ºC y 120ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 110ºC. El tiempo de reacción habitualmente es de entre 30 minutos y 24 horas, preferentemente de entre 30 minutos y 12 horas, y más preferentemente de entre 1 y 8 horas.
35 Entre los compuestos oxazol representados por la fórmula (1), pueden producirse aquellos en los que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con uno o más grupos hidroxi (en lo sucesivo denominado "compuesto (1f)"), a partir de los compuestos correspondientes en los que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con uno o más grupos hidroxi protegidos (en lo sucesivo denominado "compuesto (1e)"), mediante, por ejemplo, el
40 procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 5.
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en el que R2 y W son tal como se define en la fórmula (1); R9 es un grupo hidroxi protegido; R10 es el mismo grupo
45 que el sustituyente (1-2), (1-3), (1-4) o (1-5) de R1 en la fórmula (1); m es 1 a 5; q es 0 a 4; un número m de R9 pueden ser iguales o diferentes, y un número q de R10 pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que m+q ≤ 5.
El compuesto (1f) puede producirse sometiendo el compuesto (1e) a una reacción de eliminación del grupo o grupos 50 protectores de hidroxi.
La reacción de eliminación puede llevarse a cabo mediante hidrólisis, hidrogenolisis u otros métodos convencionales.
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La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; y otros solventes orgánicos.
(i) Hidrólisis:
La hidrolisis se lleva a cabo preferentemente en presencia de una o más bases o ácidos (incluyendo ácidos de Lewis).
Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre los ejemplos preferidos de bases inorgánicas se incluyen metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio, etc.), metales alcalino-térreos (magnesio, calcio, etc.), hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de los mismos, etc. Entre los ejemplos preferentes de bases orgánicas se incluyen trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, etc.
Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre los ácidos orgánicos preferentes se incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y otros ácidos grasos; ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y otros ácidos trihaloacéticos, y similares. Entre los ácidos inorgánicos preferentes se incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc. Entre los ejemplos de ácidos de Lewis se incluyen complejos de éter-trifluoruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de aluminio, cloruro férrico, etc.
En caso de utilizar un ácido trihaloacético o ácido de Lewis, resulta preferente llevar a cabo hidrólisis en presencia de un secuestrador de cationes (por ejemplo anisol, fenol, etc.).
La cantidad de base o bases o de ácido o ácidos no se encuentra limitada con la condición de que sea una cantidad necesaria para la hidrólisis.
La temperatura de reacción habitualmente es de entre 0ºC y 120ºC, preferentemente de entre la temperatura ambiente y 100ºC, y más preferentemente de entre la temperatura ambiente y 80ºC. El tiempo de reacción habitualmente es de entre 30 minutos y 24 horas, preferentemente de entre 30 minutos y 12 horas, y más preferentemente de entre 1 y 8 horas.
(ii) Hidrogenolisis:
La hidrogenolisis puede llevarse a cabo mediante una amplia diversidad de métodos conocidos, incluyendo, por ejemplo, la reducción química, la reducción catalítica, etc.
Entre los ejemplos de agentes reductores adecuados para la reducción química se incluyen los hidruros (por ejemplo yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de litio-aluminio, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, etc.) y combinaciones de metales (por ejemplo estaño, cinc, hierro, etc.) o compuestos metálicos (por ejemplo cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.) con ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.).
Entre los ejemplos de catalizadores adecuados para la reducción catalítica se incluyen los catalizadores de platino (por ejemplo placas de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambres de platino, etc.), catalizadores de paladio (por ejemplo paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, carbono de paladio, paladio/sulfato de bario, paladio/carbonato de bario, etc.), catalizadores de níquel (por ejemplo níquel reducido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalizadores de cobalto (por ejemplo cobalto reducido, cobalto de Raney, etc.), catalizadores de hierro (por ejemplo hierro reducido y similares), etc.
En el caso de que dichos ácidos utilizados para la reducción química sean líquidos, también pueden utilizarse como solventes.
Las cantidades de agente reductor para la reducción química y de catalizador para la reducción catalítica no se encuentran limitadas y pueden ser cantidades convencionales.
La temperatura de reacción habitualmente es de entre 0ºC y 120ºC, preferentemente de entre la temperatura ambiente y 100ºC, y más preferentemente de entre la temperatura ambiente y 80ºC. El tiempo de reacción habitualmente es de entre 30 minutos y 24 horas, preferentemente de entre 30 minutos y 10 horas, y más preferentemente de entre 30 minutos y 4 horas.
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Entre los compuestos oxazol representados por la fórmula (1), aquellos en los que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con uno o más grupos R11O-(en lo sucesivo denominados "compuesto (1g)") se producen a partir de compuesto (1f) mediante el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 6.
o
en el que R2 y W se definen en la fórmula (1); R10, m y q han sido definidos anteriormente; X1 es un átomo de halógeno o un grupo que experimenta la misma reacción de sustitución que la de un átomo de halógeno; R11O es el mismo grupo que el sustituyente (1-2), (1-3), (1-4) o (1-5) de R1 en la fórmula (1), y el número m de R11O pueden ser iguales o diferentes.
En el compuesto (8), el átomo de halógeno representado por X1 es un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
Entre los ejemplos del grupo que experimenta la misma reacción de sustitución que la de un átomo de halógeno, estando representado el grupo por X1, se incluyen los grupos de alcanosulfoniloxi inferior, los grupos arilsulfoniloxi, los grupos aralquilsulfoniloxi, etc.
Entre los ejemplos específicos de grupos de alcanosulfoniloxi inferior se incluyen metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, n-propanosulfoniloxi, n-butanosulfoniloxi, terc-butanosulfoniloxi, n-pentanosulfoniloxi, nhexanosulfoniloxi y otros grupos de alcanosulfoniloxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, y similares.
Entre los grupos de arilsulfoniloxi se incluyen, por ejemplo, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi, etc. El anillo fenilo de dichos grupos arilsulfoniloxi puede presentar, por ejemplo, 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupos alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupos nitro y átomos de halógeno. Entre los ejemplos específicos de dichos grupos arilsulfoniloxi se incluyen fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 2nitrofenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi, etc. Entre los ejemplos específicos de grupos naftilsulfoniloxi se incluyen αnaftilsulfoniloxi, β-naftilsulfoniloxi, etc.
Entre los grupos aralquilsulfoniloxi se incluyen, por ejemplo, grupos alquilsulfoniloxi C1-6 con fenilo sustituido de cadena lineal o ramificada que pueden presentar, en el anillo fenilo, 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupos alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupos nitro y átomos de halógeno; grupos alquilsulfoniloxi C1-6 con naftilo sustituido de cadena lineal o ramificada, etc. Entre los ejemplos específicos de grupos alquilsulfoniloxi con fenilo sustituido tal como se ha indicado anteriormente se incluyen bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 2metilbencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 3-clorobencilsulfoniloxi, etc. Entre los ejemplos específicos de grupos alquilsulfoniloxi con naftilo sustituido tal como se ha indicado anteriormente se incluyen α-naftilmetilsulfoniloxi, β-naftilmetilsulfoniloxi, etc.
El compuesto (1g) se produce haciendo reaccionar el compuesto (1f) con el compuesto (8), o haciendo reaccionar el compuesto (1f) con el compuesto (8').
La reacción del compuesto (1f) con el compuesto (8) se describe posteriormente.
La reacción del compuesto (1f) con el compuesto (8) habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos y solventes mixtos de los mismos, etc.
La reacción del compuesto (1f) con el compuesto (8) habitualmente se lleva a cabo en presencia de una o más bases. Entre las bases utilizables se incluyen bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de
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cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, etc.) e hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.) y similares. Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc. En el caso de que dichas bases sean líquidas, también pueden utilizarse como solventes. Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación.
La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (1f).
Al llevar a cabo la reacción anteriormente indicada, pueden añadirse metales alcalinos, tales como yoduro potásico, yoduro sódico, etc., como aceleradores de reacción al sistema de reacción, según se requiera.
La proporción de compuesto (1f) a compuesto (8) habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del segundo, por cada mol del primero.
La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción a aproximadamente la temperatura ambiente durante 1 a 30 horas.
A continuación, se describe la reacción del compuesto (1f) con el compuesto (8').
La reacción del compuesto (1f) con el compuesto (8') habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros solventes polares apróticos; benceno, tolueno, xileno y otros solventes hidrocarburo aromáticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos y solventes mixtos de los mismos, etc.
La reacción habitualmente se lleva a cabo en presencia de uno o más azodicarboxilatos de dialquilo, tales como azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de dietilo, etc., y uno o más ligandos fosfina, tales como trifenilfosfina, tri(n-butil)fosfina, etc. La cantidad de uno o más azodicarboxilatos de dialquilo habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (1f). La cantidad de ligando o ligandos fosfina habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (1f).
La reacción del compuesto (1f) con el compuesto (8') puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases adecuadas. Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, etc.) e hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.) y similares. Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc. En el caso de que dichas bases sean líquidas, también pueden utilizarse como solventes. Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación.
La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,5 y 18 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (1f).
La proporción de compuesto (1f) a compuesto (8') habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del segundo, por cada mol del primero.
La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción a aproximadamente la temperatura ambiente durante 1 a 30 horas.
Los compuestos (8) y (8') utilizados como material de partida en la reacción anteriormente indicada son compuestos conocidos fácilmente disponibles.
Entre los compuestos oxazol representados por la fórmula (1), aquellos en los que W es un grupo divalente
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representado por -Y1-A1, en la que Y1 es -C(=O) y A1 es un grupo alquileno inferior (en adelante denominado "compuesto (1h)") pueden producirse mediante, por ejemplo, el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción
7.
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en la que R1 y R2 son tal como se define en la fórmula (1), y A1d es un grupo alquenileno C2-4, un grupo alquileno C1-4
o un enlace directo .
10 Cada uno de entre el grupo alquenilo C2-4 y el grupo alquileno C1-4 puede ser de cadena lineal o ramificada. -CH=CHA1d-corresponde al grupo de alquenileno inferior representado por A1 en la Formula (1).
El compuesto (1h) se produce haciendo reaccionar el compuesto (9) con el compuesto (10).
15 La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno,
20 cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos y solventes mixtos de los mismos, etc.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases. Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, metales alcalinos 25 (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, etc.), 30 hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.) y similares. Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc. En el caso de que dichas bases sean líquidas, también pueden utilizarse como solventes. Dichos ácidos
35 pueden utilizarse individualmente o en combinación.
La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 9 moles, por cada mol de compuesto (6).
40 La proporción de compuesto (9) a compuesto (10) habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del segundo, por cada mol del primero.
La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción en un 45 intervalo de temperaturas de entre la temperatura ambiente y 150ºC, durante 30 minutos a 60 horas, y preferentemente durante 1 a 30 horas.
El compuesto (9) utilizado como material de partida en la reacción anteriormente indicada es un compuesto conocido fácilmente disponible. El compuesto (10) utilizado como material de partida en la reacción anteriormente indicada 50 puede producirse mediante el procedimiento mostrado en la Esquema de reacción 12.
Entre los compuestos oxazol representados por la fórmula (1), pueden producirse aquellos en los que W es un grupo divalente representado por -Y1-A1, en la que A1 es un grupo de alquileno inferior (en adelante denominado "compuesto (1j)"), a partir de los compuestos en los que A1 es un grupo de alquileno inferior (en adelante
55 denominado "compuesto (1i)"), mediante el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 8.
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en la que R1 y R2 son tal como se define en la fórmula (1); Y1 es tal como se ha definido anteriormente, A1e es un grupo de alquenileno inferior y A1f es un grupo de alquileno inferior. 5 El compuesto (1j) es producido sometiendo el compuesto (1i) a hidrogenolisis.
La reacción se lleva a cabo bajo las mismas condiciones de reacción a las mostradas en el Esquema de reacción 5 para la hidrogenolisis del compuesto (1e) para obtener el compuesto (1f). Por lo tanto, puede utilizarse en la 10 reacción anteriormente inidcada el mismo reactivo o reactivos y condiciones de reacción (por ejemplo solvente, temperatura de reacción, etc.) a los utilizados en la hidrogenolisis mostrada en el Esquema de reacción 5.
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15 en el que R2 y W son tal como se define en la fórmula (1), y X es tal como se ha definido anteriormente.
La reacción de halogenación del compuesto (11) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un agente halogenante. Entre los agentes halogenantes utilizables se incluyen, por ejemplo, Br2, Cl2 y otras moléculas de halógeno; yodo, cloro, cloruro de sulfurilo, bromuro cúprico y otros compuestos de cobre, N-bromosuccinimida, N20 clorosuccinimida y otras N-halosuccinimidas, etc. Entre los solventes utilizables se incluyen, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y otros hidrocarburos halogenados; ácido acético, ácido propiónico y otros ácidos grasos, disulfuro de carbono, etc. La cantidad de agente halogenante habitualmente es de entre 1 y 10 moles, y preferentemente de entre 1 y 5 moles, por cada mol de compuesto (11). La reacción habitualmente se completa entre 0ºC y la temperatura de punto de ebullición del solvente, y preferentemente entre
25 aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC, en aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 horas.
Entre los compuestos (5) para la utilización como materiales de partida, aquellos en los que R3 es un átomo de hidrógeno (en lo sucesivo denominados "compuesto (5a)") se producen mediante el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 10.
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en el que R1 y A1 son tal como se define en la fórmula (1), X2 y X3 son, cada uno independientemente, un átomo de halógeno o un grupo que se somete a la misma reacción de sustitución que la de un átomo de halógeno tal como se ha indicado anteriormente, y M es un metal alcalino.
Entre los ejemplos del metal alcalino representado por M se incluyen sodio, potasio, etc.
El compuesto (14) se produce haciendo reaccionar el compuesto (12) con el compuesto (13).
La reacción del compuesto (12) con el compuesto (13) habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; y otros solventes orgánicos, etc.
La proporción de compuesto (12) a compuesto (13) habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del segundo, por cada mol del primero. La reacción del compuesto (12) con el compuesto (13) habitualmente se lleva a cabo mediante agitación continua en un intervalo de temperaturas de entre la temperatura ambiente y 200ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 150ºC, habitualmente durante 30 minutos a 60 horas, y preferentemente durante 1 a 30 horas.
El compuesto (16) se produce haciendo reaccionar el compuesto (15) con el compuesto (14).
La reacción del compuesto (15) con el compuesto (14) habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos, mezclas de los mismos, etc.
Al llevar a cabo la reacción del compuesto (15) con el compuesto (14), pueden añadirse yoduros de metal alcalino, tales como yoduro potásico, yoduro sódico, etc., como aceleradores de reacción al sistema de reacción, según se requiera.
La proporción de compuesto (15) a compuesto (14) habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del segundo, por cada mol del primero.
La temperatura de reacción del compuesto (15) con el compuesto (14) no se encuentra limitada y la reacción habitualmente puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción en un intervalo de temperaturas de entre la temperatura ambiente y 100ºC, durante 1 a 60 horas, y preferentemente durante 1 a 30 horas.
En la reacción del compuesto (15) con el compuesto (14), puede utilizarse ftalimida en lugar del compuesto (15) y la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases. Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre los ejemplos de bases inorgánicas se incluyen metales alcalinos (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, etc.) e hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.) y similares. Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc.
La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (14).
El compuesto (5a) se produce haciendo reaccionar el compuesto (16) con el compuesto (17).
La reacción del compuesto (16) con el compuesto (17) habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros
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solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos, mezclas de los mismos, etc.
La proporción de compuesto (16) a compuesto (17) habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del segundo, por cada mol del primero.
La temperatura de reacción del compuesto (16) con el compuesto (17) no se encuentra limitada y la reacción habitualmente puede llevarse a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción a aproximadamente la temperatura ambiente durante 1 a 30 horas.
imagen15
en el que R1 es tal como se define en la fórmula (1), R8 y A1a son tal como se ha definido anteriormente; X4 es un átomo de halógeno o un grupo que se somete a la misma reacción de sustitución que la de un átomo de halógeno tal como se ha indicado anteriormente, y R12 es un grupo de alquilo inferior.
El compuesto (20) se produce haciendo reaccionar el compuesto (18) con el compuesto (19).
La reacción del compuesto (18) con el compuesto (19) habitualmente se lleva a cabo en un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos y mezclas de los mismos, etc.
La reacción del compuesto (18) con el compuesto (19) puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases adecuadas. Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, etc.), hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.) y similares. Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc. En el caso de que dichas bases sean líquidas, también pueden utilizarse como solventes.
Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación. La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (18).
La proporción de compuesto (18) a compuesto (19) en el Esquema de reacción 11 habitualmente es de por lo menos 1, y preferentemente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del segundo, por cada mol del primero.
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La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente puede llevars a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción en un intervalo de temperaturas de entre la temperatura ambiente y 100ºC, durante 30 minutos a 60 horas, y preferentemente durante 1 a 30 horas.
El compuesto (7) es producido sometiendo el compuesto (20) a hidrólisis-descarboxilación. La hidrólisisdescarboxilación del compuesto (20) puede llevarse a cabo mediante el procedimiento mostrado en el Ejemplo de referencia 48 proporcionado posteriormente en la presente memoria, un procedimiento similar al mismo, el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 4, anteriormente, o un procedimiento similar al mismo.
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en el que R1 es tal como se define en la fórmula (1), y X2 y A1d son tal como se ha definido anteriormente.
El compuesto (10) es producido sometiendo el compuesto (21) a una reacción de oxidación. La reacción puede llevarse a cabo mediante el procedimiento mostrado en el Ejemplo de referencia 64, proporcionada posteriormente en la presente memoria, o un procedimiento similar al mismo, y se lleva a cabo en presencia de un solvente conocido que no afecta adversamente a la reacción. Entre dichos solventes se incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etilenglicol y otros solventes alcohol; acetona, metil-etil-cetona y otros solventes cetona; tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diglima y otros solventes éter; acetato de metilo, acetato de etilo y otros solventes éster; acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros solventes polares apróticos; cloruro de metileno, cloruro de etileno y otros solventes hidrocarburo halogenados; otros solventes orgánicos, mezclas de los mismos, etc.
La reacción habitualmente se lleva a cabo utilizando uno o más agentes oxidantes, tales como dimetilsulfóxido, hexametilén-tetraamina, trietilamina-N-óxido, etc.
En caso necesario, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases adecuadas. Puede utilizarse una amplia diversidad de bases inorgánicas y orgánicas conocidas. Entre las bases inorgánicas se incluyen, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc.), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, etc.) e hidruros de metal alcalino (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, etc.) y similares. Entre las bases orgánicas se incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), etc. En el caso de que dichas bases sean líquidas, también pueden utilizarse como solventes. Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación.
La cantidad de agente oxidante habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol de compuesto (21).
La cantidad de base o bases habitualmente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 21 moles, por cada mol de compuesto (6).
Al llevar a cabo la reacción anteriormente indicada, pueden añadirse metales alcalinos, tales como yoduro potásico, yoduro sódico, etc., como aceleradores de reacción al sistema de reacción, según se requiera.
La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente puede llevars a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. Resulta adecuado llevar a cabo la reacción en un intervalo de temperaturas de entre la temperatura ambiente y 120ºC, durante 30 minutos a 30 horas.
Los compuestos de material de partida utilizados en los esquemas de reacción anteriores pueden ser sales adecuadas, y los compuestos objetivo obtenidos mediante las reacciones anteriormente indicadas pueden encontrarse en forma de sales adecuadas.
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Cada uno de los compuestos objetivo obtenidos según los esquemas de reacción anteriores puede aislarse y purificarse a partir de la mezcla de reacción mediante, por ejemplo, enfriamiento de la mezcla de racción, separación del producto de reacción en bruto de la mezcla de reacción mediante un procedimiento de aislamiento, tal como filtración, concentración, extracción y/o otros procedimientos de aislamiento, purificando después el producto de reacción en bruto mediante cromatografía de columna, recristalización y/o otros procedimientos convencionales de purificación.
Las sales adecuadas del compuesto (1) son sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metal alcalino (por ejemplo sal sódica, sal potásica, etc.), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.), etc., sales amónicas, carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de litio, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, etc.), y otras sales de bases inorgánicas; tri-alquilo inferior-amina (por ejemplo trimetilamina, trietilamina, Netildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetil-aminopiridina, dimetil-anilina, N(alquilo inferior)-morfolinas (por ejemplo N-metilmorfolina y similares), DBN, DSU, DABCO y otras sales de bases orgánicas; hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos, nitratos, fosfatos y otras sales de ácidos inorgánicos; formatos, acetatos, propionatos, oxalatos, malonatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, citratos, carbonatos, picratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, glutamatos y otras sales de ácidos inorgánicos, etc.
Los compuestos de material de partida y compuestos objetivo representados por las fórmulas en los esquemas de reacción anteriores comprenden solvatos (por ejemplo hidratos, etanolatos, etc.). Entre los solventes preferentes se incluyen hidratos.
Los compuestos representados por la fórmula (1) de la presente invención evidentemente comprenden isómeros tales como isómeros geométricos, estereoisómeros, isómeros ópticos, etc.
Eficacia y uso de fármacos
Los compuestos representados por la fórmula (1), isómeros ópticamente activos de los mismos, y sales de los mismos (en adelante denominados "compuestos de la presente invención") presentan una acción inhibidora específica de PDE4 y, por lo tanto, resultan útiles como ingredientes activos para un inhibidor de PDE4.
Además, debido a su acción inhibidora específica de PDE4, los compuestos de la invención pueden resultar útiles como principios activos de composiciones farmacéuticas utilizadas como agentes profilácticos y terapéuticos para diversas enfermedades. Más concretamente, entre las enfermedades eficientemente prevenibles y tratables con la acción inhibidora específica de PED4 se incluyen diversas enfermedades del tracto respiratorio agudas y crónicas generadas en origen (en particular inflamatorias e inducidas por alérgenos) (por ejemplo, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc.), dermatosis (en particular enfermedades hiperplásicas, inflamatorias y alérgicas) (por ejemplo soriasis (vulgar), eccema por contacto tóxico y alérgico, dermatitis atópica, alopecia areata y otras dermatosis hiperplásicas, inflamatorias y alérgicas), enfermedades por anormalidad de la función nerviosa, tales como trastornos del aprendizaje, memoria y/o cognición asociadas a las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, enfermedades asociadas a anormalidades de la función mental (por ejemplo la psicosis maníacodepresiva, la esquizofrenia, el trastorno de ansiedad, etc.), trastornos artríticos sistémicos y locales (por ejemplo la osteoartritis de rodilla, el reumatismo articular, etc.), la inflamación gastrointestinal difusa (por ejemplo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), las enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente alérgicas y/o crónicas en el tracto respiratorio superior (cavidad faríngea, nariz) y zonas vecinas (senos, ojos) (por ejemplo rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica) y similares. Entre ellos, los compuestos resultan particularmente eficaces en la prevención y tratamiento de la dermatitis atópica, convirtiendo a estas enfermedades en dianas adecuadas para la prevención y el tratamiento.
En el caso de que se utilicen como inhibidor de PDE4 ó como agente profiláctico o terapéutico para las diversas enfermedades anteriormente indicadas, los compuestos de la invención pueden utilizarse como agentes orales, soluciones inyectables, preparaciones externas y similares.
Para agentes orales, por ejemplo, los compuestos pueden prepararse en cualesquiera formas, tales como polvos, comprimidos, gránulos, cápsulas, jarabes, películas, trociscos, líquidos, etc. Dichos agentes orales pueden contener materiales de base y vehículos farmacéuticamente aceptables, y además contienen opcionalmente según se requiera, ligantes, desintegrantes, lubricantes, humectantes, tampones, conservantes, fragancias y similares.
Para las soluciones inyectables, los compuestos pueden prepararse en forma de soluciones disueltas en solución salina fisiológica, soluciones de azúcar de uva y similares, o en suspensiones acuosas.
Para las preparaciones externas, los compuestos pueden prepararse en cualesquiera formas, por ejemplo formas tales como medicinas líquidas, medicinas aceitosas, lociones, linimentos, emulsiones, suspensiones, cremas,
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pomadas, etc. Dichas preparaciones externas pueden contener opcionalmente diversos vehículos, materiales de base y aditivos, tales como los utilizados típicamente en preparaciones externas, y entre los ejemplos se incluyen agua, aceites, surfactantes, componentes solubilizados, emulsionantes, colorantes (tintes y pigmentos), fragancias, conservantes, desinfectantes, espesantes, antioxidantes, quelantes, agentes ajustadores del pH, desodorantes, etc.
En el caso de que se utilicen como un inhibidor de PDE4, o como agente profiláctico o terapéutico para las diversas enfermedades anteriormente indicadas, la dosis eficaz y el número de dosis al día del compuesto varían según el propósito de uso, el tipo de compuesto utilizado, la edad, el peso, los síntomas, etc., de un sujeto y no pueden prescribirse de manera uniforme. Por ejemplo, el inhibidor o agente pueden administrarse en una dosis de entre 0,1 y 1.000 mg del compuesto o compuestos de la presente invención al día por adulto, y pueden administrarse en una a varias porciones al día.
Además, a la luz de otros puntos de vista, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir las diversas enfermedades anteriormente indicadas, que comprende la etapa de administrar una dosis eficaz del compuesto o compuestos de la invención en un mamífero, tal como un ser humano.
Además, debido a que los compuestos de la presente invención presentan una acción inhibidora de la producción de TNF-α, resultan útiles como ingredientes activos para los supresores de la producción de TNF-α. Entre las enfermedades que se benefician de dicha acción inhibidora de la producción de TNF-α se incluyen las eficientemente prevenibles y tratables con la acción inhibidora específica de PDE4 anteriormente indicada. Las formas de preparación, vías y dosis de administración de los compuestos de la invención que contienen supresor de la producción de TNF-α son las mismas que las del inhibidor de PDE4 y agentes profilácticos y terapéuticos anteriormente indicados.
Efecto de la invención
Los compuestos de la presente invención presentan una acción inhibidora específica contra PDE4 y, por lo tanto, resultan útiles como principios activos como inhibidores de PDE4.
Debido a su actividad inhibidora de PDE4 específica, los compuestos de la invención resultan útiles adicionalmente como agentes profilácticos y terapéuticos para diversas enfermedades, incluyendo la dermatitis atópica.
Mejor modo de poner en práctica la invención
La presente invención se describe con mayor detalle a continuación, haciendo referencia a Ejemplos; sin embargo, la presente invención no se encuentra limitada a los mismos.
Ejemplo de referencia 1
Se suspendió una cantidad de 25 g de ácido isovanílico en 250 ml de metanol y se añadieron 1,5 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras completarse la reacción, se eliminó el metanol mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. Tras lavar con solución hipersalina saturada dos veces, se separó la capa orgánica y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1), proporcionando 24,5 g de 3hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo cristalino blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,63-7,58 (2H, m), 6,67 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,63 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,90 (3H, s)
Ejemplo de referencia 2
Una cantidad de 20 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 1 se disolvió en 200 ml de metanol y se añadieron 24,6 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 21 g de bromuro de bencilo. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras concentrar la mezcla de reacción se añadió agua al residuo y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución hipersalina saturada dos veces y se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras separar los insolubles mediante filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida, proporcionando 25,5 g de 3-benciloxi-4-metoxibenzoato de metilo cristalino blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48-7,28 (5H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,17 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,87 (3H, s).
Ejemplo de referencia 3
Se disolvió una cantidad de 25 g de 3-benciloxi-4-metoxibenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 2, en 100 ml de acetonitrilo y se añadió una solución de 11 g de hidróxido sódico en 100 ml de agua. La mezcla se
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agitó bajo calentamiento a 40ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió ácido clorhídrico concentrado, proporcionando un pH de aproximadamente 3. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se secaron bajo presión reducida, proporcionando 22,1 g de ácido 3-benciloxi-4-metoxibenzoico cristalino blanco.
5 RMN-1H (CDCl3) δ: 7,77 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48-7,29 (5H, m), 6,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,19 (2H, s), 3,95 (3H, s).
Ejemplo de referencia 4
10 Una cantidad de 20 g del ácido 3-benciloxi-4-metoxibenzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 3 se suspendió en 200 ml de diclorometano y se añadió una gota de dimetilformamida. Se añadió gota a gota una cantidad de 8,1 ml de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo y agitación. Tras 2 horas, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano y la solución resultante se añadió gota a gota a
15 amonio acuoso al 28% bajo enfriamiento con hielo y agitación. La mezcla obtenida se agitó durante 1 hora y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron bajo presión reducida, proporcionando 19,9 g de 3-benciloxi-4-metoxibenzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,85-7,28 (7H, m), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,67 (2H, br s), 5,18 (2H, s), 3,93 (3H, s). 20
Ejemplo de referencia 5
Una cantidad de 15 g del 3-benciloxi-4-metoxibenzamida obtenida en el Ejemplo de referencia 4 se suspendió en 450 ml de isopropanol y se añadieron 13,9 g de 1,3-dicloro-2-propanona. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo
25 durante la noche. Tras concentrar la mezcla de reacción a la mitad de su volumen original bajo presión reducida, se añadieron 200 ml de n-hexano al concentración y se agitó la mezcla. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron bajo presión reducida, proporcionando 12,2 g de oxazol de 2-(3-benciloxi-4metoxifenil)-4-clorometilo en polvo blanco.
30 RMN-1H (CDCl3) δ: 7.73-7,71 (3H, m), 7,50-7,29 (5H, m), 6,95 (1H, d, J=5,7Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,93 (3H, s).
Ejemplo de referencia 6
35 Una cantidad de 11 g de oxazol de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-4-clorometilo obtenido en el Ejemplo de referencia 5 se suspendió en 220 ml de etanol y se añadieron 7,5 g de yoduro sódico y 9,3 g de ftalimida potásica. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales en bruto obtenidos se suspendieron y se lavaron con 100 ml de agua. Los cristales resultantes se secaron bajo presión reducida, proporcionando 9,4 g de 2-[2-(3-benciloxi-4
40 metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,91-7,85 (2H, m) 7,76-7,69 (2H, m), 7,61-7,58 (3H, m) 7,46 (2H, d, J= 6,6 Hz), 7,39-7,26 (3H, m), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 5,18 (2H, 4,85 (2H, s), 3,90 (3H, s).
45 Ejemplo de referencia 7
Una cantidad de 9 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona obtenido en el Ejemplo de referencia 6 se suspendió en 200 ml de etanol y se añadieron 3,1 ml de monohidrato de hidrazina. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción, se añadieron 200 ml de
50 diclorometano y se agitó la mezcla. Se eliminaron los insolubles mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (NH-sílice, producto de Fuji Sylisia Chemical Ltd., diclorometano:metanol=20:1), proporcionando 4,5 g de [2-(3-benciloxi-4metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina en polvo amarillo pálido.
55 RMN-1H (CDCl3) δ: 7,63-7,59 (2H, m) 7,53-7,46 (3H, m), 7,41-7,27 (3H, m) 6,94 (1H, d, J=9Hz), 5,20 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,87 (2H, s), 2,14 (2H, br s).
Ejemplo de referencia 8
60 Una cantidad de 15 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo obtenida en el Ejemplo de referencia 1 se disolvió en 150 ml de dimetilformamida y se añadieron 34 g de carbonato potásico y 22,2 g de (bromometil)ciclopropano. La mezcla se agitó a 90ºC durante la noche. Se añadió hielo-agua a la mezcla de reacción y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con un exceso de agua. Los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida a temperatura ambiente, proporcionando 18,3 g de 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzoato de metil
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RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,94-3,86 (8H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 0,70-0,58 (2H, m), 0,45-0,30 (2H, m).
Ejemplo de referencia 9
Mediante la utilización de 18 g de 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 8 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 3, se obtuvieron 16,6 g de ácido 3ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzoico cristalino blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,76 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98-3,92 (8H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 0,70-0,58 (2H, m), 0,46-0,35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 10
Mediante la utilización de 16,5 g de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 9 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4, se obtuvieron 16,2 g de 3-ciclopropilmetoxi-4metoxibenzamida en polvo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,43 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,75 (2H, br s), 3,973,89 (5H, m), 1,40-1,28 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,39-0,33 (2H, m).
Ejemplo de referencia 11
Mediante la utilización de 13 g de 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 10,5 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4metoxifenil)oxazol en polvo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,57 (2H, s), 3,97-3,90 (5H, m), 1,43-1,32 (1H, m), 0,71-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 12
Mediante la utilización de 8 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 11 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 6, se obtuvieron 10 g de [2-3-ciclopropilmetoxi4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona cristalina blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,90-7,84 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,62 (1H,s), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 3,95-3,90 (5H, m), 1,41-1,31 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 13
Mediante la utilización de 9,5 g de 2-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona obtenida en el Ejemplo de referencia 12 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 7, se obtuvieron 5,1 g de [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,61-7,55 (1H, m), 7,53-7,50 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,96-3,87 (5H, m), 3,83 (2H, s), 1,41-1,33 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 14
Una cantidad de 5 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 1 se disolvió en 100 ml de dimetilformamida y se añadieron 11,3 g de carbonato potásico y 5,64 g de bromuro de isobutilo. La mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas. Se añadió hielo-agua a la mezcla de reacción y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con un exceso de agua. Los cristales resultantes se secaron bajo presión reducida a temperatura ambiente, proporcionando 5,85 g de 3-isobutoxi-4-metoxibenzoato de metilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J 1,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,82 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,20-2,11 (1H, m), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 15
Mediante la utilización de 5,85 g de 3-isobutoxi-4-metoxibenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 14 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 3, se obtuvieron 5,6 g de ácido 3-isobutoxi-4-metoxibenzoico en polvo blanco.
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RMN-1H (CDCl3) δ: 7,75 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,94 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,26-2,12 (1E, m), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 16
Mediante la utilización de 5,5 g de ácido 3-isobutoxi-4-metoxibenzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 15 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4, se obtuvieron 5,1 g de 3-isobutoxi-4-metoxibenzamida en polvo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,43 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,78 (2H, br s), 3,91 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,25-2,11 (1H, m), 1,04 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 17
Mediante la utilización de 5 g de 3-isobutoxi-4-metoxibenzamida obtenida en el Ejemplo de referencia 16 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 3,4 g de 4-clorometil-2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol en polvo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,57 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,27-2,13 (1H, m), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 18
Mediante la utilización de 3,3 g de 4-clorometil-2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 17 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 6, se obtuvieron 4,4 g de 2-[2-(3-isobutoxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,91-7,84 (2H, m), 7,76-7,71 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 8,4, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,23-2,13 (1H, m), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 19
Mediante la utilización de 4,4 g de 2-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona obtenida en el Ejemplo de referencia 18 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 7, se obtuvieron 2 g de [2-(3isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina sólida blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,51 (3H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,84 (4H, m), 2,27-2,13 (1H, m), 1,71 (2H, br s), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 20
Mediante la utilización de 10 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 14, se obtuvieron 12,5 g de 4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,79 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,42 (2H, q, J=8,1 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s).
Ejemplo de referencia 21
Mediante la utilización de 12 g de 4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 20 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 3, se obtuvieron 11,5 g de ácido 4-metoxi-3(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,86 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,43 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,96 (3H, s).
Ejemplo de referencia 22
Mediante la utilización de 11,5 g de ácido 4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 21 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4, se obtuvieron 10,8 g de 4-metoxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)benzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,50 (1H, br s), 7,49 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,43 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (3H, s).
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Ejemplo de referencia 23
Mediante la utilización de 10,5 g de 4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida obtenida en el Ejemplo de referencia 22 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 7,1 g de 4-clorometil-2-[4-metoxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol en polvo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,75 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,66 (1H, br s), 7,64 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,56 (2H, s), 4,45 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,94 (3H, s).
Ejemplo de referencia 24
Mediante la utilización de 3 g de 4-clorometil-2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 23 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 6, se obtuvieron 3,6 g de 2-{2-[4-metoxi-3(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}isoindolín-1,3-diona en polvo blanca. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,91-7,85 (2H, m), 7,76-7,64 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,85 (2H, s), 4,43 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,91 (3H, s).
Ejemplo de referencia 25
Mediante la utilización de 3,6 g de 2-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}isoindolín-1,3-diona obtenida en el Ejemplo de referencia 24 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 7, se obtuvieron 1,93 g de {2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}metilamina sólida blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,52 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,83 (2H, s), 1,55 (2H, br s).
Ejemplo de referencia 26
Mediante la utilización de 9,5 g de vanillato de etilo y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 14, se obtuvieron 11 g de 3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de etilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,49-4,33 (4H, m), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 27
Una cantidad de 12 g de 3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 26 se suspendió en 120 ml de ácido bromhídrido al 47% y la suspensión se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en hielo-agua y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con un exceso de agua y después se secaron bajo presión reducida, obteniendo 8,4 g de ácido 3-hidroxi-4(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico en polvo rojo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71-7,66 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,55 (1H, br s), 4,50 (2H, q, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 28
Una cantidad de 8,4 g de ácido 3-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 27 se suspendió en 150 ml de etanol y se añadieron 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras completarse la reacción, se eliminó el etanol mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. Tras lavar con solución hipersalina saturada dos veces, se separó la capa orgánica y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo=1:1), proporcionando 7,2 g de 3-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de etilo cristalino blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66-7,60 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,54 (1H, s), 4,48 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,35 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 29
Mediante la utilización de 7 g de 3-hidroxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 28 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 14, se obtuvieron 8,5 g de 3-ciclopropilmetoxi4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de etilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,63 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,48 (2H, q, J=8,1
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Hz), 4,35 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (2H, d, J=7,2 Hz), 1,41-1,25 (4H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,40-0,32 (2H, m).
Ejemplo de referencia 30
5 Mediante la utilización de 8,5 g de 3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 29 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 3, se obtuvieron 7,5 g de ácido 3ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,51 (2H, q, J=8,1 10 Hz), 3,93 (2H, d, J=7,2 Hz), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 31
Mediante la utilización de 7 g de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico obtenido en el Ejemplo de 15 referencia 30 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4, se obtuvieron 7,35 g de 3-ciclopropilmetoxi4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida sólida blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,28-7,25 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,48 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J=6,9 Hz), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m). 20
Ejemplo de referencia 32
Mediante la utilización de 5 g de 3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida obtenida en el Ejemplo de referencia 31 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 3,1 g de ácido 4-clorometil-225 [3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, s), 7,59-7,56 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,56 (2H, s), 4,48 (2H, q, J=8,4 Hz), 1,351,26 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
30 Ejemplo de referencia 33
Mediante la utilización de 0,85 g de 4-clorometil-2-[3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 32 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 6, se obtuvieron 0,6 g de 2-{2-[3ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}isoindolín-1,3-diona en polvo blanca.
35 RMN-1H (CDCl3) δ: 7,91-7,84 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,60-7,51 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,85 (2H, s), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J=6,9 Hz), 1,35-1,24 (1H, m), 0,68-0,61 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Ejemplo de referencia 34
40 Mediante la utilización de 0,55 g de 2-{2-[3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}isoindolín-1,3diona obtenida en el Ejemplo de referencia 33 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 7, se obtuvieron 0,32 g de {2-[3-ciclopropilmetoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}metilamina en polvo blanca.
45 RMN-1H (CDCl3) δ: 7.61-7.52 (3H, m), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 4.48 (2H, q, J=8.4 Hz), 3.95 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.84 (2H, s), 1.56 (2H, br s), 1.35-1.24 (1H, m), 0.70-0.61 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 35
50 Mediante la utilización de 20 g de 3,4-dietoxibenzamida y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 24,5 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,56 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz). 55
Ejemplo de referencia 36
Mediante la utilización de 8 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 35 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 6, se obtuvieron 10 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-460 ilmetil]isoindolín-1,3-diona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,88 (2H, m), 7,72 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J=6,9 Hz).
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Ejemplo de referencia 37
Mediante la utilización de 10 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona obtenida en el Ejemplo de referencia 36 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 7, se obtuvieron 5,7 g de [2-(3,4dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,56 (1H, d, J=8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,51 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,80 (1H, br s), 3,84 (2H, s), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 38
Mediante la utilización de 2,0 g de 3,4-dimetoxibenzamida y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 2,4 g de 4-clorometil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,52 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,91 (3H, s).
Ejemplo de referencia 39
Mediante la utilización de 2,4 g de 4-clorometil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 38 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 6, se obtuvieron 2,3 g de 2-{2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4ilmetil}isoindolín-1,3-diona en polvo blanca.
Ejemplo de referencia 40
Mediante la utilización de 2,3 g de 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona obtenida en el Ejemplo de referencia 39 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 7, se obtuvieron 1,3 g de [2-(3,4dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60 (1H, d, J=8,1, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,85 (2H, s), 1,81 (2H, br s).
Ejemplo de referencia 41
Se disolvió una cantidad de 9 g de 4-difluorometoxi-3-hidroxi-benzaldehído en 180 ml de acetonitrilo y se añadieron 13,1 g de carbonato potásico y 8,6 ml de bromuro de bencilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras eliminar los insolubles mediante filtración, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1), proporcionando 11,9 g de 3-benciloxi-4difluorometoxibenzaldehído aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 10,21 (1H, s), 7,56 (1H, t, J=74,1 Hz), 7,53-7,28 (7H, m), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,20 (2H, s).
Ejemplo de referencia 42
Una cantidad de 6 g del 3-benciloxi-4-difluorometoxibenzaldehído obtenida en el Ejemplo de referencia 41 se disolvió en 500 ml de acetona y se añadieron 17 g de permanganato de potasio. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras eliminar mediante destilación la acetona de la mezcla de reacción, se añadieron 100 ml de hidróxido sódico 5 N al residuo y se eliminaron los insolubles mediante filtración. Se añadió ácido clorhídrico concentrado al filtrado, proporcionando un pH de aproximadamente 3 y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración. Los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida, proporcionando 2,1 g de ácido 3benciloxi-4-difluorometoxibenzoico en polvo parduzco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,78-7,72 (2H, m), 7,73-7,32 (5H, m), 7,33-7,24 (1H, m), 6,67 (1H, t, J=74,1 Hz), 5,20 (2H, s).
Ejemplo de referencia 43
Una cantidad de 2 g del ácido 3-benciloxi-4-difluorometoxibenzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 42 se suspendió en 40 ml de diclorometano y se añadió una gota de dimetilformamida. Se añadió gota a gota una cantidad de 0,7 ml de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo y agitación. Tras 2 horas, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de acetona y la solución resultante se añadió gota a gota a amonio acuoso al 28% bajo enfriamiento con hielo y agitación. La mezcla obtenida se agitó durante 1 hora y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron bajo presión reducida, proporcionando 1,9 g de 3-benciloxi-4-difluorometoxibenzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,62 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,20 (7H, m), 6,63 (1H, t, J=74,4 Hz), 5,19 (2H, s), 4,73 (2H, br s).
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Ejemplo de referencia 44
Una cantidad de 1,8 g de la 3-benciloxi-4-difluorometoxibenzamida obtenida en el Ejemplo de referencia 43 se suspendió en 50 ml de isopropanol y se añadieron 1,17 g de 1,3-dicloro-2-propanona. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano). Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de isopropanol, proporcionando 0,7 g de 2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)-4-clorometil-oxazol en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,44 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,48-7,32 (5H, m), 7,28-7,24 (1H, m), 6,63 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,57 (2H, s).
Ejemplo de referencia 45
Una cantidad de 0,37 g de oxazol de 2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)-4-clorometilo obtenido en el Ejemplo de referencia 44 se suspendió en 20 ml de etanol y se añadieron 0,23 g de yoduro sódico y 0,27 g de ftalimida potásica. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. Tras concentrar la mezcla de reacción, se añadió agua al residuo y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró mediante eliminación del solvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=20:1), proporcionando 0,3 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4ilmetil]isoindolín-1,3-diona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,90-7,84 (2H, m), 7,76-7,71 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,47-7,30 (58, m), 7,22 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,60 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,87 (2H, s).
Ejemplo de referencia 46
Una cantidad de 0,3 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolín-1,3-diona obtenido en el Ejemplo de referencia 45 se suspendió en 10 ml de etanol y se añadieron 0,1 ml de monohidrato de hidrazina. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción, se eliminaron los insolubles precipitados mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando 0,13 g de [2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]metilamina.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,31 (5H, m), 7,26-7,20 (1H, m), 6,62 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,85 (2H, br s).
Ejemplo de referencia 47
Se suspendió una cantidad de 5,25 g de hidruro sódico en 150 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota una solución de 14,4 g de malonato de dimetilo en 75 ml de tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de 25 g del 2-(3benciloxi-4-metoxifenil)-4-clorometil-oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 5. Tras la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura de entre 50ºC y 60ºC durante 4 horas y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico bajo enfriamiento con hielo. Tras agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico, proporcionando 26,5 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetilo en polvo blanco.
RMN-1H (DMSO d6) δ: 7,89 (1H, s), 7,59-7,31 (7H, m), 7,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,90-3,84 (4H, m), 3,71 (6H, s), 3,04 (2H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 48
Una cantidad de 26,52 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetilo obtenido en el Ejemplo de referencia 47 se suspendió en 53 ml de dimetilsulfóxido y se añadieron 2,62 g de cloruro de litio y 1,12 ml de agua purificada. La mezcla se agitó a 130ºC durante 4 horas. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 16 g de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4il]propionato de metilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,62-7,59 (2H, m), 7,47 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,2 Hz).
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Ejemplo de referencia 49
Se suspendió una cantidad de 0,48 g de hidruro sódico en 15 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota una solución de 1,31 g de malonato de dimetilo en 7,5 ml de tetrahidrofurano durante 15 minutos. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos, se añadieron 3,0 g de 4-clorometil-2-[3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 32 disueltos en 15 ml de dimetilformamida durante 15 minutos. Tras la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura de entre 50ºC y 60ºC bajo agitación durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. Se añadió una cantidad de 8,0 ml de dimetilsulfóxido, 0,35 g de cloruro de litio y 0,15 ml de agua purificada al residuo y la mezcla se calentó bajo agitación a 130ºC durante 4 horas. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), proporcionando 1,63 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il)propionato de metilo aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,56-7,53 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,47 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,94 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,2 Hz), 0,88 (1H, t, J=6,6 Hz), 0,69-0,65 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 50
Se disolvió una cantidad de 0,5 g de 2-ciclopropiletanol y 3,1 ml de trietilamina en 10 ml de acetato de etilo y se añadieron 0,75 ml de cloruro de metanosulfonilo bajo enfriamiento con hielo y agitación. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción. Se lavó la capa orgánica con agua dos veces y se concentró mediante la eliminación del solvente bajo presión reducida, proporcionando 1 g de metanosulfonato de 2-ciclopropiletilo aceitoso amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 1,66 (2H, q, J=6,6 Hz), 0,84-0,70 (1H, m), 0,54-0,47 (2H, m), 0,20-0,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia 51
Mediante la utilización de 2 g de 2-ciclopentiletanol y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 50, se obtuvieron 3,4 g de metanosulfonato de 2-ciclopentiletilo aceitoso amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 4,24 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 1,95-1,73 (5H, m), 1,70-1,48 (4H, m), 1,29-1,06 (2H, m).
Ejemplo de referencia 52
Mediante la utilización de 0,5 g de 2-ciclopentilmetanol y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 50, se obtuvieron 0,7 g de metanosulfonato de 2-ciclopentilmetilo aceitoso amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 4,11 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,04 (3H, s), 2,38-2,23 (1H, m), 1,86-1,76 (2H, m), 1,74-1,53 (4H, m), 1,36-1,24 (2H, m).
Ejemplo de referencia 53
Se suspendió una cantidad de 25 g de 1-(2-hidroxifenil)etanona y 76 g de carbonato potásico en 500 ml de acetonitrilo y se añadieron 31 ml de bromuro de alilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar los insolubles y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=4:1), proporcionando 34 g de 1-(2-aliloxifenil)etanona aceitosa amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,40 (1H, m), 7,02-6,93 (2H, m), 6,15-6,02 (1H, m), 5,47-5,30 (2H, m), 4,66-4,61 (2H, m), 2,64 (3H, s).
Ejemplo de referencia 54
Se añadió una cantidad de 40 g de 3,4-dietoxibenzamida y 80 g de 5-bromo-4-oxopentanoato de bromo (que contenía aproximadamente 35% de 3-bromo-4-oxopentanoato de metilo) a 400 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a 130ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. Se añadieron gradualmente bajo agitación acetato de etilo (500 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y se continuó la agitación. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de
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sílice (acetato de etilo:n-hexano=1:8 a 1:4), proporcionando 18 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65-7,55 (2H, m), 7,51 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 55
Se suspendió una cantidad de 37,9 g de 3,4-dibenciloxibenzamida y 28,8 g de 1,3-dicloro-2-propanona en 500 ml de propanol y la suspensión se calentó y se sometió a reflujo durante 3 días. Tras enfriar, la mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su volumen original bajo presión reducida y se añadieron 300 ml de éter diisopropílico. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se recristalizaron a partir de acetona-metanol-éter diisopropílico. Los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida, proporcionando 20,1 g de 2-(3,4bis(benciloxi)fenil)-4-clorometiloxazol en polvo incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50-7,28 (10H, m), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 5,21 (2H, s), 4,55 (2H, s).
Ejemplo de referencia 56
Mediante la utilización de 10 g de 2-(3,4-bis(benciloxi)fenil)-4-clorometil-oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 55 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 47, se obtuvieron 12,3 g de ácido 2-[2-(3,4bis(benciloxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetilo aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,61 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,58-7,27 (12H, m), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,23-5,20 (4H, m), 3,89 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,18 (2H, d, J=7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 57
Mediante la utilización de 12,3 g de 2-[2-(3,4-bis(benciloxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetilo obtenido en el Ejemplo de referencia 56 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 48, se obtuvieron 4 g de ácido 3-[2(3,4-bis(benciloxi)fenil)oxazol-4-il]propionato de metilo en polvo rojo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,63 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,57-7,27 (12H, m), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,21 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,69 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,72 (2H, d, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 58
Mediante la utilización de 29,4 g de 3-etoxi-4-metoxibenzamida y 57 g de 1,3-dicloro-2-propanona y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 55, se obtuvieron 19,9 g de 4-clorometil-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,56 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 59
Se disolvió una cantidad de 25 g de 3,4-dihidroxibenzoato de etilo en 250 ml de dimetilformamida y 5,5 g de hidruro sódico bajo enfriamiento con hielo y agitación. Se agitó la mezcla y se añadió gota a gota una solución de 16,3 ml de bromuro de bencilo en 10 ml de dimetilformamida. Tras la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró mediante eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), proporcionando 15 g de cristales en bruto. Los cristales en bruto se recristalizaron a partir de una mezcla de 30 ml de n-hexano y 15 ml de acetato de etilo, proporcionando 8,6 g de 4-benciloxi-3-hidroxibenzoato de etilo cristalino en forma de placas incoloras.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67-7,47 (2H, m), 7,41-7,30 (5H, m), 6,94 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,67 (1H, s), 5,16 (2H, s), 4,34 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 60
Mediante la utilización del 4-benciloxi-3-hidroxibenzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 59 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 2 se obtuvo 4-benciloxi-3-etoxibenzoato de etilo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,61-7,55 (2H, m), 7,45-7,27 (5H, m), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 4,34 (2H, q, J=6,9 Hz),
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4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,37 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 61
Mediante la utilización del 4-benciloxi-3-etoxibenzoato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 60 y siguiendo el 5 procedimiento del Ejemplo de referencia 3 se obtuvo ácido 4-benciloxi-3-etoxibenzoico.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,2 Hz), 7,61 (1H, d, 1,2 Hz), 7,45-7,28 (5H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
10 Ejemplo de referencia 62
Mediante la utilización del ácido 4-benciloxi-3-etoxibenzoico obtenido en el Ejemplo de referencia 61 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4 se obtuvo 4-benciloxi-3-etoxibenzamida cristalina en forma de agujas incoloras.
15 RMN-1H (CDCl3) δ: 7,47-7,21 (7H, m), 6,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 63
20 Mediante la utilización del 4-benciloxi-3-etoxibenzamida en el Ejemplo de referencia 62 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5 se obtuvo 4-clorometil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)oxazol en polvo incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,64 (1H, s), 7,57-7,30 (7H, m), 6,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,20 (2H, q, 25 J=7,2 Hz) 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 64
Se añadió una cantidad de 6,81 g de yoduro sódico y 5,09 g de bicarbonato sódico a una suspensión de 10 g de 2
30 (3-benciloxi-4-metoxifenil)-4-clorometil-oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 5 en 60 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla se calentó a 120ºC bajo agitación durante 30 minutos. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió solución hipersalina y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y seguidamente el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
35 (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 2,98 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldehído aceitoso amarillo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 9,98 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,69 (1H, br s), 7,48 (2H, br d, J=8,4 Hz), 7,42-7,31 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 3,95 (3H, s). 40
Ejemplo de referencia 65
Mediante la utilización de 4-clorometil-2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 23 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 64, se obtuvo 2-[4-metoxi-3-(2,2,245 trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-carbaldehído en polvo incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 9,99 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,95 (3H, s).
50 Ejemplo de referencia 66
Mediante la utilización de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 35 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 64, se obtuvo 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldehído.
55 RMN-1H (CDCl3) δ: 9,99 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,50 (6H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 67
60 Mediante la utilización de 12,7 g de ácido 3-isopropoxi-4-metoxibenzoico y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4, se obtuvo 3-isopropoxi-4-metoxibenzamida en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,93 (1H, br s), 4,62 (1H, m), 3,90 (3H, s), 1,38 (6H, d, J=6,0 Hz). 65
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Ejemplo de referencia 68
Mediante la utilización de 11,4 g de 3-isopropoxi-4-metoxibenzamida obtenida en el Ejemplo de referencia 67 y 25 g de 1,3-dicloro-2-propanona y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 12,2 g de 4clorometil-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,64 (1H, m), 4,53 (2H, s), 3,90 (3H, s), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo de referencia 69
Mediante la utilización de 4-clorometil-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 68 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 64, se obtuvo 2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4carbaldehído en polvo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 9,99 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,64 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,67 (1H, sept., J=6,3 Hz), 3,92 (3H, s), 1,41 (6H, d, J=6,3 Hz).
Ejemplo de referencia 70
Se disolvió una cantidad de 10 g de 1-(2-hidroxifenil)etanona en 100 ml de dimetilformamida y se añadieron 11,2 ml de éter clorometil-metílico y 25,4 g de carbonato potásico. La mezcla se agitó a 50ºC durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 4 días. Tras eliminar los insolubles de la mezcla de reacción mediante filtración, se añadió hielo-agua al filtrado y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=5:1), proporcionando 6,26 g de 1-(2-metoximetoxifenil)etanona aceitosa incolora. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,43 (1H, td, = 7,8, 1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,28 (2H, s), 3,52 (3H, s), 2,64 (3H, s).
Ejemplo de referencia 71
Una cantidad de 3 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 54 se suspendió en 5 ml de metanol y se añadieron 5 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 20%. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se llevó a cabo la extracción con diclorometano. Se lavó la capa de diclorometano con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el solvente mediante destilación y los cristales obtenidos se secaron, proporcionando 2,8 g ácido de 3-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]propiónico
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65-7,55 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,00-2,90 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 72
Mediante la utilización de 10 g de 4-benciloxi-3-metoxibenzamida y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 54, se obtuvieron 2 g de 3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,54-7,28 (8H, m) 6,93 (1H, d, J=8,1Hz), 5,20 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 73
Mediante la utilización de 2 g de 3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 72 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 71, se obtuvieron 1,03 g de ácido 3[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]propiónico en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 12,20 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,51-7,31 (7H, m) 7,17 (1H, d, J=8,4Hz), 5,15 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,59 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 74
Se disolvió una cantidad de 0,4 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 35 en 15 ml de metilamina (solución de metanol al 40%) y se calentó y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo obtenido se secó bajo presión reducida, proporcionando 0,23 g de [2(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]metilamina aceitosa amarilla.
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RMN-1H (CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,58-7,50 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,21-4,10 (6H, m), 2,76 (3H, s), 1,51-1,45 (6H, m).
Ejemplo de referencia 75
5 Mediante la utilización de 2-cloroacetoacetato de etilo y 16 g de 3,4-dietoxibenzamida y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 3,8 g de [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]acetato de etilo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,64 (1H, s), 7,60-7,50 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,25-4,10 (6H, m), 3,58 (2H, s), 1,50-1,40 10 (6H, 1,29 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 76
Se añadió una cantidad de 0,35 g de hidruro de litio-aluminio a 30 ml de tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo
15 y agitación y se añadió lentamente bajo agitación el [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 75. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas y se añadieron 0,35 ml de agua, 0,35 ml de solución acuosa de hidróxido sódico al 15% y 1,05 ml de agua, en este orden. La mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se eliminaron los insolubles mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando 2,5 g
20 de [2-(2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]etanol cristalino incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,56 (1H, d, J=8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (2H, q, J=5,4 Hz), 2,94 (1H, t, J=5,4 Hz), 2,81 (2H, t, J=5,4 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
25
Ejemplo de referencia 77
Se añadió una cantidad de 2,0 g de 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]etanol obtenido en el Ejemplo de referencia 76 y 2,3 g de trifenilfosfina a 20 ml de diclorometano y se añadieron lentamente 2,9 g de tetrabromuro de carbono bajo
30 enfriamiento con hielo y agitación. Tras alcanzar la temperatura de la mezcla la temperatura ambiente se continuó la agitación durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=8:1), proporcionando 1,9 g de 4-(2-bromoetil)-2-(3,4dietoxifenil)oxazol cristalino incoloro.
35 RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,50 (3H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,67 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,14 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 78
40 Mediante la utilización de 1,5 g de 4-(2-bromometil)-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 77 y siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de referencia 6 y 7, se obtuvieron 0,8 g de 2-[2-(3,4dietoxifenil)oxazol-4-il]etilamina aceitoso amarillo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,50 (3H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,9045 3,80 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 1,85 (2H, brs), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 79
Mediante la utilización de 10,4 g de 3,4-dietoxibenzamida y 19,5 g de 3-bromo-2-oxopropionato de etilo y siguiendo
50 el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, se obtuvieron 12,9 g de 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxilato de etilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,21 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,1, 0,9 Hz), 7,63 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz).
55 Ejemplo de referencia 80
Mediante la utilización de 10 g de 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 79 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 71, se obtuvieron 8,6 g de ácido 2-(3,4
60 dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, s), 7,60-7,50 (3H, m), 6,02 (1H, brs), 4,13 (4H, q, J=6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,39 (3H, t, J=6,9 Hz).
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Ejemplo de referencia 81
Mediante la utilización de 0,4 g de [2-(3,9-dietoxifenil)oxazol-4-il]acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 75 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 71, se obtuvieron 0,35 g de ácido [2-(3,4dietoxifenil)oxazol-4-il]acético en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65-7,55 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,73 (2H, s), 1,49 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 82
Mediante la utilización de 3 g de 4-clorometil-2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 23 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 47, se obtuvieron 1,91 g de 2-{2-[4-metoxi-3(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}malonato de dimetilo aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,42 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,44 (2H, q, 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,89 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,18 (2H, d, J=7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 83
Mediante la utilización de 1,9 g de 2-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}malonato de dimetilo obtenido en el Ejemplo de referencia 82 y siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 48, se obtuvieron 1,44 g de 3-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}propionato de metilo aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,42 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 1
Se suspendió una cantidad de 3,5 g de [2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 7 en 70 ml de acetona. A la suspensión obtenida se le añadieron 2,3 g de 1-hidroxibenzotriazol, 3,3 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 3,8 g de ácido 2-etoxibenzoico y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió y se eliminó la acetona mediante destilación bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y seguidamente se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=20:1), proporcionando 4,6 g de N-[2-(3benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,65-7,61 (3H, m), 7,49-7,29 (6H, m), 7,09 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,04-6,92 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 2
Una cantidad de 4,65 g de N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida obtenida en el Ejemplo 1 se disolvió en 90 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 0,45 g de paladio sobre carbono al 10% en polvo. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración y seguidamente el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando 3,7 g de N-[2-(3hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida cristalina blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,55 (3H, m), 7,41 (1H, td, J=7,5 Hz, 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 5,74 (1H, s), 4,62 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,95 (3H, s), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 3
Una cantidad de 0,2 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida obtenida en el Ejemplo 2 y 0,3 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 4 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 0,14 g de (bromometil)ciclopropano. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras lavar con agua dos veces, se concentró la capa orgánica bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,18 g de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,62-7,59 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J=8,1 Hz, 1,2 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94-3,92
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(5H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,42-1,34 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 4
Una cantidad de 0,3 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida obtenida en el Ejemplo 2 y 0,22 g de carbonato potásico se disolvieron en 10 ml de dimetilformamida y se añadieron a lo anterior 0,34 g de 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano. La mezcla se agitó bajo calentamiento a 50ºC durante la noche. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras lavar con agua dos veces, se concentró la capa orgánica bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,14 g de N-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-etoxibenzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,65-7,63 (2H, m), 7,457,39 (1H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 6,99-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,55 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,32 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Mediante la utilización de 0,2 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida obtenida en el Ejemplo 2, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 5 a 14 de la misma manera que en el Ejemplo 3.
Ejemplo 5
N-[2-(3-butoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 0,2 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,10 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 1,92-1,82 (2H, m), 1,59-1,47 (5H, m) 1,00 (3H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 6
N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 0,22 g. Sustancia aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 4,91-4,86 (1H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 2,021,60 (8H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 7
N-{2-[3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 0,12 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 6,96-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,29-4,16 (4H, m), 3,92-3,79 (5H, m), 2,57 (1H, br s), 2,12 (2H, t, J=5,4 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 8
N-[2-(4-metoxi-3-(2-propiniloxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 0,19 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,70-7,63 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J=8,4, 0,9 Hz), 6,98-6,93 (2H, m), 4,84 (2H, d, J=2,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 2,54 (1H, t, J=2,4 Hz), 1,50 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 9
N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida Rendimiento: 0,22 g. Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t,
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J=8,1 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,23-4,14 (4H, m), 3,93 (3H, s), 1,53-1,46 (6H, m).
Ejemplo 10
5 N-[2-(4-metoxi-3-(2-oxiranilmetoxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 27 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,54 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, 10 J=7,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,62 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,36-4,07 (4H, m), 3,93 (3H, s), 3,46-3,41 (1H, m), 2,92 (1H, t, J=4,5 Hz), 2,80-2,76 (1H, m), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 11
15 N-[2-(4-metoxi-3-propoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 0,19 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,63-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, 20 J=8,4, 1,2 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J=5,1, 0,9 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 1,97-1,85 (2H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 12
25 N-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 0,17 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,55 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, 30 J=7,8 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,72-4,59 (3H, m), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,41 (6H, d, J=6,3 Hz).
Ejemplo 13
35 N-[2-(3-(3-buteniloxi)-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 0,21 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,63-7,55 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, 40 J=7,8 Hz, 6,96-6,91 (2H, m), 5,97-5,88 (1H, m), 5,23-5,10 (2H, m), 4,62 (2H, dd, J=5,1, 0,9 Hz), 4,21-4,12 (4H, m), 3,92 (3H, s), 2,68-2,60 (2H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 14
45 N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida
Rendimiento: 84 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,54 (1H, br s), 8,23 ( 1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz) 7,62-7,53 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,41 (2H, 50 td, J=7,8, 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,95-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 2H, d, J=6,9 Hz), 2,20 (1H, qt, J=6,9, 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 15
55 Mediante la utilización de 0,2 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida obtenida en el Ejemplo 2, se obtuvo N-{2-(4-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-etoxi-benzamida de la misma manera que en el Ejemplo 4.
Rendimiento: 60 mg. Polvos blancos.
60 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,68-7,63 (2H, m), 7,56 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,97-6,93 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,32 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 2,78-2,67 (2H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
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Ejemplo 16
Se suspendió una cantidad de 1,5 g de [2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 7 en 30 ml de acetona. A la suspensión obtenida se le añadió 1,0 g de 1-hidroxibenzotriazol, 1,4 g de 5 hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 0,8 g de ácido 3-metilpicolínico y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se eliminó la acetona mediante destilación bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y seguidamente se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=20:1),
10 proporcionando 1,5 g de N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,65-7,28 (10H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,21 (2H, s), 4,58 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s).
15 Ejemplo 17
Una cantidad de 1,5 g de N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 16 se disolvió en 50 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 0,1 g de paladio sobre carbono al 10% en polvo. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 50ºC durante dos horas Se eliminó el catalizador mediante
20 filtración y seguidamente el filtrado se concentró, proporcionando 1,3 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4ilmetil]-3-metilpicolinamida cristalina blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,38 (1H, dd, J=4,5, 0,9 Hz), 7,63 (1H, s), 7,62-7,54 (3H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,75 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J=6,0, 0,9 Hz), 3,94 (3H, s), 2,75 (3H, s).
25 Ejemplo 18
Una cantidad de 0,15 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 17 y 0,5 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 4 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 0,13 g
30 de bromociclopentano. La mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 3 horas. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua dos veces y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,11 g de N-[2-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca.
35 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J=4,8, 0,9 Hz), 7,62-7,53 (4H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz, 4,88 (1H, tt, J=3,3 Hz), 4,59 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,07-1,79 (6H, m), 1,70-1,60 (2H, m).
40 Ejemplo 19
Una cantidad de 0,15 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 17 y 0,18 g de carbonato potásico se disolvieron en 4 ml de dimetilformamida y se añadieron a lo anterior 0,19 g de 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano. La mezcla se agitó bajo calentamiento a 80ºC durante la noche. Tras dejar enfriarse la
45 mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua dos veces y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,11 g de N-{2-[4-metoxi3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-picolinamida en polvo blanca.
50 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,63-7,57 (3H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 20
55 Mediante la utilización de 0,2 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 17, se obtuvieron 0,11 g de N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida de la misma manera que en el Ejemplo 3.
60 Cristales incoloros.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J=4,8, 1,5 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J=7,8, 4,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J=6,0, 0,6 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
65
15
25
35
45
55
65
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Ejemplo 21
Mediante la utilización de 0,15 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 17, se obtuvieron 45 mg de N-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida de la misma manera que en el Ejemplo 3.
Cristal incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J=7,8, 4,5 Hz), 6,93 (1H, d, 8,4 Hz), 6,12 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,32 (1H, dd, J=9,6, 1,5 Hz), 4,70 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,59 (1H, d, J=6,0 Hz), 3,92 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 22
Se suspendió una cantidad de 170 mg de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 17 en 10 ml de tetrahidrofurano. A la solución obtenida se añadieron 134 mg de 2-hidroxi-indano, 0,5 ml de azodicarboxilato de diisopropilo (solución de tolueno al 40%) y 202 mg de tri(n-butil)fosfina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y a 50ºC durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 100 mg de 2-hidroxi-indano, 0,5 ml de azodicarboxilato de diisopropilo (solución de tolueno al 40%) y 200 mg de tri(n-butil)fosfina, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo:cloruro de metileno=1:1:1), proporcionando 92 mg de N-{2-[3-ciclopentiloxi-4metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolinamida.
Sustancia aceitosa amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,65-7,16 (9H, m), 6,93 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,30 (1H, tt, J=6,6, 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,46 (2H, dd, J=16,8, 6,6 Hz), 3,27 (2H, dd, J=16,8, 3,9 Hz), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 23
Mediante la utilización de 0,88 g de la [2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilinamina obtenida en el Ejemplo 7, se obtuvieron 1,03 g de N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,72-7,46 (9H, m), 7,40-7,27 (3H, m), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz) 6,34 (1H, br s), 5,20 (2H, s), 4,59 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,93 (3H, s).
Ejemplo 24
Mediante la utilización de 1,0 g de la N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida obtenida en el Ejemplo 23, se obtuvieron 0,66 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2trifluorometilbenzamida de la misma manera que en el Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71-7,50 (7H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,39 (1H, br s), 5,76 (1H, s), 4,59 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,94 (3H, s).
Ejemplo 25
Mediante la utilización de 0,2 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida obtenida en el Ejemplo 24, se obtuvieron 0,18 g de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2trifluorometilbenzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,72-7,50 (7H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,34 (1H, s), 4,60 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,93 (3H, s), 1,421,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 26
Mediante la utilización de 0,2 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida obtenida en el Ejemplo 24, se obtuvieron 40 mg de N-{2-[3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}-2trifluorometilbenzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71-7,50 (7H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,34 (1H, br s), 4,60 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,28 (2H, q, J=5,7 Hz), 3,98-3,86 (5H, m), 2,47 (1H, t, J=5,7 Hz), 2,15-2,07 (3H, m).
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Ejemplo 27
Mediante la utilización de 0,5 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil-amina obtenida en el Ejemplo 7, se obtuvieron 0,62 g de N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida en polvo blanca de la misma 5 manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24-8,22 (2H, m), 7,64-7,60 (3H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 7,41-7,28 (5H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
10 Ejemplo 28
Mediante la utilización de 0,6 g de la N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida obtenida en el Ejemplo 27, se obtuvieron 0,5 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida blanca amorfa de la misma manera que en el Ejemplo 2.
15 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,25-8,22 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,39-7,28 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,71 (1H, br s), 4,61 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J 6,9 Hz), 3,94 (3H, s), 1,52 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 29
20 Mediante la utilización de 0,5 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-trifluorometilbenzamida obtenida en el Ejemplo 28, se obtuvieron 0,18 g de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida amorfa blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
25 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,25-8,22 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,91-4,86 (1H, m), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 2,05-1,79 (6H, m), 1,66-1,60 (2H, m), 1,51 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 30
30 Mediante la utilización de 0,31 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 7, se obtuvieron 0,16 g de N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2trifluoroetoxi)benzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
35 RMN-1H (CDCl3) δ: 8,22 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,82 (1H, br s), 7,63-7,60 (3H, m), 7,49-7,27 (6H, m), 7,19 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,96-6,88 (2H, m), 5,19 (2H, s), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,47 (2H, q, J=7,8 Hz), 3,92 (3H, s).
Ejemplo 31
40 Mediante la utilización de 0,16 g de la N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2trifluoroetoxi)benzamida obtenida en el Ejemplo 30, se obtuvieron 0,11 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida de la misma manera que en el Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,21 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,84 (1H, br s), 7,62-7,54 (3H, m), 7,49-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, td, 45 J=7,8, 0,9 Hz), 5,71 (1H, s), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J=7,8 Hz), 3,94 (3H, s).
Ejemplo 32
Mediante la utilización de 0,11 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida 50 obtenida en el Ejemplo 31, se obtuvieron 78 mg de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2trifluoroetoxi)benzamida amorfa blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,22 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, br s), 7,61-7,57 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,50-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, td, J=7,8, 0,9 Hz), 6,94-6,88 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J=7,8 Hz), 1,4255 1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 33
Mediante la utilización de 0,5 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil-amina obtenida en el Ejemplo de 60 referencia 7, se obtuvieron 0,68 g de N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida en polvo amarilla pálida de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,39 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=4,8, 1,8 Hz), 7,65-7,60 (3H, m), 7,50-7,28 (6H, m), 7,08 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,98-6,93 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,61 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s). 65
15
25
35
45
55
65
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Ejemplo 34
Mediante la utilización de 0,67 g de la N-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida obtenida en el Ejemplo 33, se obtuvieron 0,52 g de N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida amorfa blanca de la misma manera que en el Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,43 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,60-7,54 (2H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,74 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,95 (3H, s)
Ejemplo 35
Mediante la utilización de 0,5 g de la N-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida obtenida en el Ejemplo 34, se obtuvieron 0,39 g de N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,41 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,91-4,87 (1H, m), 4,62 (2H, dd, J= 5,4, 0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,05-1,80 (6H, m), 1,66-1,59 (2H, m).
Ejemplo 36
Se suspendió una cantidad de 0,2 g de [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 13 en 4 ml de acetona. A la suspensión obtenida se le añadieron 0,2 g de 1hidroxibenzotriazol, 0,29 g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 0,14 g de ácido 3metilpicolínico y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 30 minutos. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1), proporcionando 0,16 g de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s) 8,39 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,63-7,57 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,33-7,28 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J=6,0, 0,9 Hz), 3,97-3,90 (5H, m), 2,76 (3H, s), 1,41-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Mediante la utilización de 0,2 g de la [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 37 a 43 de la misma manera que en el Ejemplo
1.
Ejemplo 37
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-isopropoxi-benzamida
Rendimiento: 0,17 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,62 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,43-7,38 (1H, m), 7,05 (1H, td, J=8,1, 0,9 Hz), 6,97-6,91 (2H, m), 4,76-4,67 (1H, m), 4,61 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,94-3,90 (5H, m), 1,41-1,38 (7H, m), 0,69-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 38
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilbenzamida
Rendimiento: 0,16 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,64 (1H, s) 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,41-7,16 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,31 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,46 (3H, s), 1,42-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 39
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etilbenzamida
Rendimiento: 0,15 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,64 (1H, s) 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,41-7,16 (3H, m), 6,93 (1H, d,
15
25
35
45
55
65
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J=8,1 Hz), 6,31 (1H, br s), 4,57 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 40
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-clorobenzamida
Rendimiento: 0,17 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71-7,66 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,92-7,29 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 1,41-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 41
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-5-fluoro-2-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,19 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,45 (1H, br s), 7,94 ( 1H, dd, J= 9,6, 3,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,17-7,10 (1H, m), 6,95-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,96-3,92 (8H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 42
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-4-fluoro-2-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,19 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,27-8,21 (2H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81-6,74 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J=10,2, 2,1 Hz), 4,60 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,97-3,90 (8H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 43
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-fluoro-6-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,17 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,34-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,76-6,70 (2H, m), 6,51 (1H, br s), 4,61 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,85 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 44
Mediante la utilización de 0,4 g de la [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metil-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se obtuvo N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilsulfanilbenzamida de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 0,4 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, s), 7,61-7,56 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,34-7,17 (3H, m), 6,95-6,90(2H, m), 4,61 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 45
Mediante la utilización de 0,7 g de la [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metil-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se obtuvo N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-hidroxipicolinamida de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 0,6 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 12,02 (1H, s), 8,45 (1H, br s), 8,06 (1H, dd, J=4,2, 1,8 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,377,29 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,96-3,93 (5H, m), 1,56-1,33 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,42-0,36 (2H, m)
15
25
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Mediante la utilización de 0,1 g de la [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 46 a 56 de la misma manera que en el Ejemplo
1.
Ejemplo 46
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,1 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,40 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz) 7,64-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, td, J=7,8, 0,9 Hz), 6,99-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,97-3,91 (8H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 47
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometoxibenzamida Rendimiento: 43 mg. Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,02 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,64-7,27 (6H, m), 7,10 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,62 (2H,
dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 1,43-1,28 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,41-0,36 (2H, m).
Ejemplo 48
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-propoxi-benzamida
Rendimiento: 0,1 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, br s), 8,24 ( 1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz) 7,61-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,44-7,38 (1H, m), 7,06 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,95-3,68 (5H, m), 1,86 (2H, td, J=7,5, 6,6 Hz), 1,41-1,31 (1H, m), 0,96 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,70-0,61 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 49
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]pirazín-2-carboxamida
Rendimiento: 90 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 9,42 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J=2,7, 1,5 Hz), 8,25 (1H, br s), 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,11-3,92 (5H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 50
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida
Rendimiento: 85 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24-8,22 (2H, m) 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,98-3,92 (5H, m), 1,52 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,43-1,32 (1H, m), 0,71-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 51
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-butoxibenzamida
Rendimiento: 70 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,48 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,38 (1H, m), 7,06 (1H, td, J=8,4, 0,9 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 1,84-1,75 (2H, m), 1,46-1,33 (3H, m), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 52
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-isobutoxibenzamida
15
25
35
45
55
65
E06823467
22-07-2014
Rendimiento: 0,12 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,46 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,41 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,06 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,86 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,20-2,10 (1H, m), 1,40-1,31 (1H, m), 0,95 (6H, d, J=6,6 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,37 (2H, m).
Ejemplo 53
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-isopropoxipicolinamida
Rendimiento: 0,1 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,28-8,25 (2H, m) 7,63 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,38-7,31 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,70-4,61 (3H, m), 3,98-3,90 (5H, m), 1,42-1,31 (7H, m), 0,70-0,61 (2H, m), 0,410,35 (2H, m).
Ejemplo 54
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etilsulfanilbenzamida
Rendimiento: 85 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70-7,66 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,43-7,32 (2H, m), 7,277,22 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,61 (2H, dd, J=5,4, 0,6 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,90 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,401,34 (1H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 55
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-1-oxidepicolinamida Rendimiento: 53 mg. Polvos amarillo pálido. RMN-1H (CDCl3) δ: 11,64 (1H, br s), 8,44 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,63-7,35 (5H, m), 6,91
(1H, d, J=8,7 Hz), 4,65 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,97-3,88 (5H, m), 1,43-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,36 (2H, m).
Ejemplo 56
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2,6-dimetoxibenzamida
Rendimiento: 46 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,30-7,24 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,24 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,81 (6H, s), 1,411,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Mediante la utilización de 0,13 g de la [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 57 a 59 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 57
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metoxipicolinamida
Rendimiento: 24 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,23-8,19 (2H, m) 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,43-7,34 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,96-3,93 (8H, m), 1,43-1,30 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 58
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-isopropoxipicolinamida Rendimiento: 0,11 g. Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=3,9, 1,8 Hz), 8,17 (1H, br s), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,38-7,31
15
25
35
45
55
65
E06823467
22-07-2014
(2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,84 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,20 (1H, qt, J=6,6 Hz), 1,40-1,34 (1H, m), 1,03 (6H, d, J=6,6 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 59
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilnicotinamida
Rendimiento: 71 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,17-7,13 (1H, m), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,35 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,96-3,91 (5H, m), 2,69 (3H, s), 1,41-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 60
Se disolvieron 0,4 g de la N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilsulfanilbenzamida obtenida en el Ejemplo 44 en 20 ml de diclorometano y se añadieron a lo anterior 0,67 g de ácido metacloroperbenzoico, enfriando simultáneamente la solución con hielo bajo agitación. A continuación, la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (NH-sílice, n-hexano:acetato de etilo=1:1), obteniendo 50 mg de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metanosulfonilbenzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,11 (1H, dd, J=7,8, 0,9 Hz), 7,76 (1H, 7,69-7,55 (4H, m), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,50 (1H, br s), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,95-3,90 (5H, m), 3,93-3,67 (1H, m), 3,37 (3H, s), 1,40-1,32 (1H, m), 1,27-1,18 (3H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 61
Se disolvieron 0,1 g de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-hidroxipicolinamida obtenidos en el Ejemplo 45 y 0,16 g de carbonato de cesio en 4 ml de acetonitrilo y se añadieron a lo anterior 0,2 g de 1bromopropano y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua una vez y se lavó adicionalmente con ácido cítrico acuoso saturado una vez. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 72 mg de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-propoxipicolinamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,25-8,20 (2H, m) 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 4,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 1,90 (2H, t, J=7,5, 6,6 Hz), 1,40-1,33 (1H, m), 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 62
Mediante la utilización de 0,18 g de 2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19, se obtuvieron 0,16 g de N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s) 8,39 (1H, dd, J=4,5, 1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,62-7,59 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,32-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J=6,0, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s, 2,20 (1H, qt, J=6,9, 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Mediante la utilización de 0,15 g de la [2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 63 a 75 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 63
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,12 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,41 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,11-6,90 (3H, m), 4,63 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,21 (1H, qt, J= 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 64
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilsulfanilbenzamida
15
25
35
45
55
65
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22-07-2014
Rendimiento: 0,15 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,69 (1H, m), 7,61-7,56 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,15 (3H, m) 6,94-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,46 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J=6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 65
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxi-picolinamida
Rendimiento: 80 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,25-8,22 (2H, m) 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, 3 -1,8 Hz), 7,40-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,20 (1H, qt, J=6,9 Hz), 1,52 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 66
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxi-4-fluorobenzamida
Rendimiento: 0,11 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,27-8,21 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81-6,74 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J=10,5, 2,4 Hz), 4,61 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J=6,9, 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 67
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-propoxi-benzamida
Rendimiento: 0,15 g. Sustancia aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,64 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,57 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,44-7,37 (1H, m), 7,08-7,02 (1H, m), 6,98-6,91 (2H, m), 4,72 (1H, q, J=6,0 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,1, 0,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J=6,6 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 68
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-fluoro-6-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,13 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,65 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,34-7,24 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,77-6,70 (2H, m), 6,52 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,90-3,82 (5H, m), 2,20 (1H, qt, J=6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 69
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metoxi-picolinamida
Rendimiento: 0,14 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,19-8,22 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,43-7,34 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,61 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J=6,9, 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 70
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-isobutoxi-picolinamida
Rendimiento: 68 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=3,9, 2,1 Hz), 8,17 (1H, br s), 7,64 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,82 (4H, m), 2,27-2,13 (2H, m), 1,07-1,02 (2H, m).
E06823467
22-07-2014
Ejemplo 71
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-propoxi-benzamida 5 Rendimiento: 75 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J=7,2, 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 3,85 10 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,24-2,16 (1H, m), 1,93-1,81 (2H, m), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz), 0,97 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 72
N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-butoxi-benzamida 15 Rendimiento: 47 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,48 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J=7,2, 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,10 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 20 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,24-2,16 (1H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,43-1,36 (2H, m), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 73
25 N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-isobutoxi-benzamida
Rendimiento: 90 mg. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,52 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J=7,2, 30 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,83 (4H, m), 2,24-2,16 (2H, m), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz), 0,95 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 74
35 N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-isopropoxi-picolinamida
Rendimiento: 0,11 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,52 (1H, br s), 8,27 (1H, br s), 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,35-7,34 40 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,67-4,61 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,22-2,17 (1H, m), 1,42 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 75
45 N-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metil-nicotinamida
Rendimiento: 0,13 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,52 (1H, br s), 7,86 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=4,2 50 Hz), 7,56 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,58 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,69 (3H, s), 2,23-2,15 (1H, m), 1,05 (6H, d, J=5,1 Hz).
Ejemplo 76
55 Mediante la utilización de 0,2 g de la {2-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 25, se obtuvieron 0,24 g de N-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3metoxipicolinamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24-8,19 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=8,9, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,62 (1H, d, J=1,8 Hz), 60 7,43-7,35 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,60 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=5,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Mediante la utilización de 0,2 g de la {2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 25, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 77 a 79 de la misma manera que en el Ejemplo
65 1.
15
25
35
45
55
65
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Ejemplo 77
N-{2-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-etoxi-picolinamida
Rendimiento: 0,24 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,26-8,22 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,65 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,40-7,32 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,52 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 78
N-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,18 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,42 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, td, J=8,4, 0,9 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Ejemplo 79
N-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-metilbenzamida Rendimiento: 0,15 g. Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,72 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,66 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,41-7,14 (4H, m), 6,98 (1H, d,
J=8,4 Hz), 6,31 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,45 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,46 (3H, s). Mediante la utilización de 0,15 g de la {2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 25, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 80 a 82 de la misma manera que en el Ejemplo
1.
Ejemplo 80
N-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-propoxibenzamida
Rendimiento: 0,15 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,53 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,09-6,93 (3H, m), 4,62 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,45 (2H, q, J 8,1 Hz), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 1,88 (2H, qt, J=7,5, 6,6 Hz), 0,98 (3H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 81
N-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-isopropoxibenzamida
Rendimiento: 0,18 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,64 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,44-7,37 (1H, m), 7,08-6,94 (3H, m), 4,73 (1H, tt, J=6,0 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,1, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,94 (3H, s), 1,41 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 82
N-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-4-cloro-2-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,21 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,29 (1H, br s), 8,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,00-6,96 (2H, m), 4,60 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Ejemplo 83
Mediante la utilización de 0,1 g de (2-[3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil-amina obtenida
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en el Ejemplo de referencia 34, se obtuvieron 0,11 g de N-{2-(3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4ilmetil}-2-etoxibenzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,54 (1H, br s), 8,23 ( 1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz) 7,64 (1H, s), 7,60-7,55 (2H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,62 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,35-1,29 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 84
Mediante la utilización de 0,18 g de la {2-(3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 34, se obtuvieron 0,2 g de N-{2-[3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolinamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz) 7,64 (1H, s), 7,60-7,55 (3H, m), 7,32-7,26 (1H, m), 7,06-7,03 (1H, m), 4,59 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,381,28 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 85
Mediante la utilización de 0,3 g de la [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 37, se obtuvieron 0,11 g de N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-propoxi-benzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,41 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,006,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,87 (2H, tq, J=7,2, 6,6 Hz), 1,49 (6H, t, J=6,9 Hz), 0,96 (3H, t, J=7,2 Hz).
Mediante la utilización de 0,3 g de la [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 37, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 86 a 91 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 86
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometil-benzamida Rendimiento: 0,11 g. Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,75-7,50 (7H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,32 (1H, br s), 4,59 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,17 (2H, q,
J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 87
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-picolinamida
Rendimiento: 0,34 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, m), 8,47 (1H, br s), 8,21 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,85 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,42 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,32 (1H, br s), 4,63 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 88
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida
Rendimiento: 0,23 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, m), 8,47 (1H, br s), 8,21 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,85 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,42 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,32 (1H, br s), 4,63 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J =6,9 Hz).
Ejemplo 89
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-4-etoxibenzamida Rendimiento: 0,32 g. Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,80-7,70 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,60-7,50 (2H, m), 6,95-6,85 (3H, m), 6,66 (1H, br s), 4,57 (2H, q,
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J=6,0 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,06 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 90
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-5-metoxi-2-trifluoro-metoxibenzamida
Rendimiento: 0,34 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,95 (1H, br s), 7,73 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,70-7,50 (3H, m), 6,99 (1H, dd, J=9,0, 3,0 Hz), 6,90-6,80 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 91
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxibenzamida
Rendimiento: 0,12 g. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,57 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 7,01 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,68 (1H, br s), 4,58 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,07 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 92
Mediante la utilización de 0,3 g de la [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 40, se obtuvieron 0,27 g de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=1,5Hz), 7,42 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,95-6,90 (2H, m), 4,63 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,98 (3H, s), 3,97 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 93
Mediante la utilización de 0,25 g de la [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 40, se obtuvieron 0,23 g de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etil-benzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,40-7,20 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,34 (1H, br s), 4,58 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,96 (3H, s), 3,94 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 94
Mediante la utilización de 0,2 g de la [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 40, se obtuvieron 0,16 g de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metil-picolinamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, m), 7,65-7,55 (4H, m), 7,30 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,59 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,58 (3H, s).
Ejemplo 95
Mediante la utilización de 0,2 g de la [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 40, se obtuvieron 0,12 g de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metil-picolinamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,21 (1H, br s), 8,20 (1H, dd, J=3,9, 1,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,30 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,61 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Ejemplo 96
Se suspendió una cantidad de 0,13 g de [2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 46, en 10 ml de acetona. A continuación, se añadieron 0,14 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0,19
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g de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 0,14 g de picolinato de 3-metilo a la suspensión obtenida y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió agua al residuo. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo=1:1), proporcionando 0,16 g de N-[2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3metilpicolinamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,74-7,58 (4H, m), 7,47-7,23 (7H, m), 6,62 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,60 (2H, d, J=5,7 Hz), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 97
Una cantidad de 0,16 g de N-[2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 96 se disolvió en 5 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 20 mg de paladio sobre carbono al 10 % en polvo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. Se eliminó el catalizador mediante filtración y seguidamente el filtrado se concentró, obteniendo 0,12 g de N-[2-(4difluorometoxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60-8,54 (1H, m), 8,39 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,69-7,55 (4H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J=73,2 Hz), 5,79 (1H, br s), 4,59 (2H, dd, J=6,0, 0,9 Hz), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 98
Una cantidad de 0,12 g de N-[2-(4-difluorometoxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida obtenida en el Ejemplo 97 y 0,15 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 4 ml de etanol. Se añadieron a lo anterior 0,15 ml de (bromometil)ciclopropano y se sometieron a reflujo bajo calentamiento durante 3 horas. Se eliminó el solvente mediante destilación y se añadió agua al residuo. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1). Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron utilizando una mezcla de etanol-n-hexano y se obtuvieron 60 mg de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,59-8,54 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,67 (1H, s), 7,63-7,56 (3H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,22 (1H, J=8,1 Hz), 6,69 (1H, t, J=75,0 Hz), 4,59 (2H, dd, J=5,7, 0,9 Hz), 3,98 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,35-1,20 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 99
Mediante la utilización de 0,2 g de [2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil-amina obtenida en el Ejemplo 13, se obtuvieron 0,11 g de N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoquinolín-1-carboxamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 9,60 (1H, m), 8,67 (1H, br s), 8,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,75-7,65 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J =8,4, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,68 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,94 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,92 (3H, s), 1,39 (1H, m), 0,70-0,60 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 100
Se suspendieron 4,42 g de hidróxido sódico en 160 ml de dimetoxietano. La suspensión se agitó bajo enfriamiento con hielo, añadiendo separadamente 16 g de propionato de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 48 y 39,23 g de ácido 2-etoxiperbenzoico, y llevando a cabo posteriormente el calentamiento y reflujo durante 7 horas. Tras enfriar con hielo, se añadió solución saturada de cloruro amónico a la mezcla y se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió agua a lo anterior y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se eliminó el solvente mediante destilación. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo=3:1), obteniendo 13,4 g de sustancia aceitosa amarilla, 2-[2-(3-benciloxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(2-etoxifenil)-3-oxopropionato de metilo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,57-7,54 (3H, m), 7,48-7,28 (6H, m), 6,99-6,90 (3H, m), 5,16 (2H, s), 4,98 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,27-3,19 (2H, m), 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 101
Una cantidad de 13,4 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(2-etoxifenil)-3-oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 100 se suspendió en 67 ml de etanol y se añadieron 67 ml de ácido bromhídrico al 47% y la suspensión se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, los cristales generados se
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recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y éter diisopropílico y se secaron, proporcionando de esta manera 8,1 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,30 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,84 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,83-7,71 (2H, m), 7,45 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,99-6,93 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,00 (3H, s), 3,67 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,55 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 102
Una cantidad de 8,1 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 101 se suspendió en 220 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 10 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno y 5,96 g de (bromometil)ciclopropano y la agitación se llevó a cabo durante 5 horas bajo calentamiento y reflujo. Tras eliminar el etanol mediante destilación bajo presión reducida, se añadió agua, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron utilizando etanol, proporcionando de esta manera 4,4 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,45-7,39 (2H, m), 7,006,89 (3H, m), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,93-3,91 (5H, m), 3,41 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,51 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (1H, m), 0,67-0,64 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m).
Ejemplo 103
Una cantidad de 0,3 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 101 se suspendió en 10 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 0,37 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno y 0,26 g de yoduro de etilo y la suspensión se agitó durante 4 horas bajo calentamiento y reflujo. Tras eliminar el etanol mediante destilación bajo presión reducida, se añadió agua, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando de esta manera 0,15 g de 3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52-7,40 (2H, m), 6,99-6,89 (3H, m), 4,21-4,09 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,51-1,45 (6H, m).
Ejemplo 104
Una cantidad de 0,3 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 101 se suspendió en 10 ml de etanol y se añadieron a lo anterior 0,37 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno y 0,14 ml de bromuro de alilo y se llevó a cabo la agitación durante 3 horas bajo calentamiento y reflujo. Tras eliminar el etanol mediante destilación bajo presión reducida, se añadió agua, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando de esta manera 0,2 g de 3-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,90 (3H, m), 6,18-6,05 (1H, m), 5,47-5,29 (2H, m),4,67 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Mediante la utilización de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 101, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 105 a 110 de la misma manera que en el Ejemplo 102.
Ejemplo 105
3-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 6,99-6,88 (3H, m), 4,88 (1H, br s), 4,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,04-1,87 (6H, m), 1,65-1,60 (2H, m), 1,47 (3H, t, J= 6,9 Hz).
Ejemplo 106
3-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
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RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,232,14 (1H, m), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 107
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metoxi-3-propoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,45-7,40 (2H, m), 7,006,89 (3H, m), 4,13 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,95-1,84 (2H, m), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,05 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 108
3-[2-(3-(3-buteniloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,45-7,40 (2H, m), 6,976,89 (3H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,22-5,10 (2H, m), 4,17-4,11 (4H, m), 3,90 3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,67-2,62 (2H, m), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 109
3-[2-(3-butoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,16-4,07 (4H, m), 3,98 (3H, s), 3,42 (2H, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,90-1,86 (2H, m), 1,57-1,42 (5H, m), 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 110
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metoxi-3-(2-propeniloxi)fenil)oxazol-4-il]propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,66-7,63 (2H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 4,83 (2H, d, J=2,1 Hz), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,52 (1H, t, J=2,1 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 111
Una cantidad de 5,0 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 101 se disolvió en 50 ml de dimetilformamida, y se añadieron a lo anterior 3,35 g de 2-bromopropano y 5,63 g de carbonato potásico y se llevó a cabo la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se eliminó el solvente mediante destilación. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron utilizando etanol, proporcionando de esta manera 2,99 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-isopropoxi-4metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,68-4,60 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,39 (6H, d, J=6,3 Hz).
Mediante la utilización de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 101, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 112 a 122 de la misma manera que en el Ejemplo 111.
Ejemplo 112
1-(2-etoxifenil)-3-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il]propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,72-7,68 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 4,44 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,13 (2H, q, J=6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 113
3-[2-(3-ciclohexilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H,
15
25
35
45
55
65
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22-07-2014
m), 7,00-6,88 (3H, m), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,00-1,86 (3H, m), 1,79-1,63 (3H, m), 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,40-1,22 (2H, m), 1,10-1,02 (2H, m).
Ejemplo 114
3-[2-(3-ciclopentilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,88 (3H, m), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,48-2,44 (IH, m), 2,04-1,86 (2H, m), 1,63-1,50 (4H, m), 1,45 (3H, s), 1,39-1,35 (2H, m).
Ejemplo 115
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metoxi-3-(4-penteniloxi)fenil)oxazol-4-il]propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 5,87-5,81 (1H, m), 5,10-4,99 (2H, m), 4,17-4,08 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,27-2,22 (2H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 1,47 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 116
3-[2-(3-ciclobutilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,80 (3H, m), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,07 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,96-2,85 (1H, m), 2,20-2,14 (2H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,45 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 117
1-(2-etoxifenil)-3-{2-[4-metoxi-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]oxazol-4-il}propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,00-6,89 (3H, m), 5,55 (1H, t, J=6,6 Hz), 4,64 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,77 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 118
3-{2-[3-(3-ciclohexeniloxi-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,60-7,57 (2H, m), 7,42-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 6,00-5,92 (2H, m), 4,88 (1H, br s), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,04-1,80 (4H, m), 1,72-1,53 (2H, m), 1,45 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 119
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metoxi-3-fenetiloxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,69 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,51-6,98 (7H, m), 6.95-6,90 (3H, m), 4,27 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,11 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,54 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 120
1-(2-etoxifenil)-3-{2-[4-metoxi-3-(3-fenilpropoxi)fenil]oxazol-4-il}propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,49-7,39 (2H, m), 7,30-7,15 (5H, m), 6,99-6,90 (3H, m), 4,16-4,08 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J=8,1 Hz), 2,24-2,15 (2H, m), 1,46 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 121
3-{2-[3-(3-ciclopropiletoxi-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57-7,55 (2H, m), 7,43-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,19-4,10 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,81-1,74 (2H, m), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 0,880,83 (1H, m), 0,52-0,47 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
15
25
35
45
55
65
E06823467
22-07-2014
Ejemplo 122
3-{2-[3-(3-ciclopentiletoxi-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J= 8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,17-4,07 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,00-1,81 (5H, m), 1,66-1,62 (4H, m), 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,28-1,15 (2H, m).
Ejemplo 123
Una cantidad de 1,0 g de 3-{2-[3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}propionato de metilo obtenida en el Ejemplo de referencia 49 y 0,54 g de 3-metoxipicolinato de metilo fueron añadidos a 5 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos. Se añadieron 0,83 g de tpentóxido sódico a la mezcla obtenida, que seguidamente se agitó bajo enfriamiento con hielo durante una hora, seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo, se añadió a la misma solución saturada de cloruro amónico y se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente mediante destilación. Se añadió una cantidad de 5,0 ml de dimetilsulfóxido, 84 mg de cloruro de litio y 41 μl de agua purificada al residuo y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 110ºC durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla obtenida, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido del secado sobre sulfato de magnesio anhidro y la eliminación del solvente mediante destilación. El residuo obtenido se sometió a purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico, proporcionando de esta manera 0,11 g de 3-{2-[3-ciclopropilmetoxi-4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3-metoxipiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,55-7,47 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,40-7,35 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,51 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, d, J=7,2 Hz), 1,31-1,26 (1H, m), 0,68-0,62 (2H, m), 0,39-0,34 (2H, m).
Ejemplo 124
Una cantidad de 2 g de 3-{2-[3-benciloxi-4-metoxifenil]oxazol-4-il}propionato de metilo obtenida en el Ejemplo de referencia 48 y 1,1 g de 3-metoxipicolinato de metilo fueron disueltos en 10 ml de dimetilformamida y bajo agitación de la solución con enfriamiento con hielo se añadieron 1,81 g de t-pentóxido sódico a lo anterior y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente durante 5 horas a temperatura ambiente, se añadió hielo a la mezcla de reacción, seguido de la adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se agitó adicionalmente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió agua a la misma y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1), proporcionando de esta manera 1,55 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3metoxipiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=4,5, 1,8 Hz), 7,57-7,28 (10H, m), 6,91 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,18-5,13 (3H, m), 3,913,90 (6H, m), 3,64 (3H, s), 3,36-3,18 (2H, m).
Ejemplo 125
Una cantidad de 1,5 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metoxipiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 124 se disolvió en 22,5 ml de etanol y se añadieron 7,5 ml de ácido bromhídrico al 47% y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80ºC durante 7,5 horas. Bajo agitación con enfriamiento con hielo, se neutralizó la mezcla de reacción con una solución de hidróxido sódico 5 N y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=20:1), proporcionando de esta manera 0,65 g de sustancia aceitosa amarillo pálido, 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridín-2il)propán-1-ona.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=7,2, 1,5 Hz), 7,55-7,27 (5H, m), 6,88 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,72 (1H, s), 3,92-3,89 (6H, m), 3,51 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 126
Mediante la utilización de 0,24 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 125, se obtuvieron 0,11 mg de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3metoxipiridín-2-il)propán-1-ona de la misma manera que en el Ejemplo 102.
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E06823467
22-07-2014
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=4,2, 1,2 Hz), 7,59-7,32 (5H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,94-3,90 (8H, m), 3,51 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,40-1,30 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 125, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 127 a 128 de la misma manera que en el Ejemplo 102.
Ejemplo 127
3-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=4,2, 1,5 Hz), 7,58-7,30 (5H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,92-3,90 (6H, m), 3,84 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,20 (1H, q, J=6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 128
3-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metoxipiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,60-7,30 (5H, m), 6,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,90-4,85 (1H, m), 3,903,88 (6H, m), 3,51 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,00-1,81 (6H, m), 1,64-1,60 (2H, m).
Ejemplo 129
Mediante la utilización de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 125, se obtuvieron 44 mg de 1-(3-metoxipiridín-2-il)-3-(2-(4-metoxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il)propán-1-ona de la misma manera que en el Ejemplo 111.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=4,2, 1,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,47-7,32 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,95-3,88 (6H, m), 3,52 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 130
Una cantidad de 2 g de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenida en el Ejemplo de referencia 48 y 1 g de 3-etoxipicolinato de metilo se disolvieron en 10 ml de dimetilformamida y bajo agitación de la solución con enfriamiento con hielo se añadieron 1,81 g de t-pentóxido y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió hielo a la mezcla de reacción, seguido de la adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico para la agitación adicional. Tras agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió agua a la misma y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1), proporcionando de esta manera 1,5 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-etoxipiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,22 (1H, dd, J=4,2, 1,2 Hz), 7,57-7,27 (10H, m), 6,91 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,18-5,12 (3H, m), 4,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,30-3,23 (2H, m), 1,46 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 131
Mediante la utilización de 1,5 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-etoxipiridín-2-il)-3oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 130, se obtuvieron 0,7 g de sustancia aceitosa amarillo pálido, 1-(3etoxipiridín-2-il)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona de la misma manera que en el Ejemplo 125.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,23 (1H, dd, J=4,2, 1,2 Hz), 7,55-7,49 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,42-7,28 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,70 (1H, s), 4,11 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,49 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 132
Mediante la utilización de 0,2 g de 1-(3-etoxipiridín-2-il)-3-(2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 131, se obtuvieron 0,2 g de sustancia aceitosa amarillo pálido, 3-[2-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-etoxipiridín-2-il)propán-1-ona de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,23 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,57-7,45 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,89 (1H, d, 8,7 Hz), 4,89-4,87 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,88 (3H, s), 3,49 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2Hz), 2,01-1,81 (6H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Mediante la utilización de 1-(3-etoxipiridín-2-il)-3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el
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Ejemplo 131, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 133 a 134 de la misma manera que en el Ejemplo 102.
Ejemplo 133
3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-etoxipiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,23 (1H, dd, J=4,2, 1,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,91 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,49 (2H, t, J=7,2Hz), 3,02 (2H, t, J= 7,2Hz), 1,46 (3H, t, J=6,9Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 134
1-(3-etoxipiridín-2-il)-3-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,23 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38-7,28 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,19 (2H, qt, J=6,6 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 135
Una cantidad de 5 g de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 48 en 3,2 g de 3-metilpicolinato de metilo se disolvió en 150 ml de dimetoxietano. Bajo agitación de la solución bajo enfriamiento con hielo se añadieron 1,2 g de hidruro sódico y se agitó adicionalmente. La mezcla de reacción se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. Tras completar la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico a la mezcla bajo agitación con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó adicionalmente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió agua a la misma y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), proporcionando de esta manera 5,5 g de sustancia aceitosa incolora, 2-[2-(3-benciloxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,59-7,28 (10H, m), 6,91 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,23-5,16 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,37-3,18 (2H,m,) 2,59 (3H, s).
Ejemplo 136
Una cantidad de 5,5 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 135 se disolvió en 20 ml de etanol y se añadieron 80 ml de ácido bromhídrico acuoso 5N y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80ºC durante 1,5 horas. Bajo agitación con enfriamiento con hielo, se neutralizó la reacción con una solución acuosa de hidróxido sódico 5 N y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró bajo presión reducida y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron con una mezcla de 20 ml de etanol y 40 ml de n-hexano, proporcionando de esta manera 1,92 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,51 (3H, m), 7,44 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,41-7,29 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 5,68 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,58 (2H, t, J=7,5 Hz), Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 137
Una cantidad de 0,3 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136 y 0,4 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 5 ml de etanol, se añadieron 0,24 g de (bromometil)ciclopropano, y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 4,5 horas. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua dos veces y seguidamente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), proporcionando de esta manera 0,2 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,401,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 138
Una cantidad de 0,23 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136 y 0,3 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 5 ml de etanol, se añadieron 0,21 g de
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yoduro de etilo y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua dos veces y seguidamente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), proporcionando de esta manera 0,17 g de 3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,58-7,55 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,2 Hz) 3,91 (3H, s), 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 139
Una cantidad de 0,3 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136 y 0,4 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 5 ml de etanol, se añadieron 0,23 g de 2-bromopropano y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 4,5 horas. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua dos veces y seguidamente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), proporcionando de esta manera 0,16 g de 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,53 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,31 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,65 (1H, sept., J=6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 3,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,62 (3H, s), 1,39 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 140
Una cantidad de 0,3 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136 y 0,3 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 6 ml de etanol, se añadieron 0,22 g de bromuro de alilo y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua dos veces y seguidamente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), proporcionando de esta manera 0,18 g de 3-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51-8,48 (1H, m), 7,60-7,56 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,16-6,05 (1H, m), 5,48-5,28 (2H, m), 4,69-4,66 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 141
Una cantidad de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136 y 0,15 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 5 ml de etanol, se añadieron 0,13 g de (bromometil)ciclobutano y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua dos veces y seguidamente la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), proporcionando de esta manera 90 mg de 3-[2-(3-ciclobutilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,51 (3H, m), 7,45 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 6,89 (1H, d, J 8,7 Hz), 4,07 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,89-2,83 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,22-2,13 (2H, m), 2,00-1,84 (4H, m).
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 142 a 154 de la misma manera que en el Ejemplo 137.
Ejemplo 142
3-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=7, 8 Hz), 2,57 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J=6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 143
3-[2-(4-metoxi-3-propoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
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RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,90 (2H, qt, J=6,9 Hz), 1,24 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 144
3-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,50 (3H, m), 7,44 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,34-7,31 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,90-4,84 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,031,80 (6H, m), 1,64-1,58 (2H, m).
Ejemplo 145
3-[2-(4-metoxi-3-(2-propeniloxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,67-7,63 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J=6,6, 2,4 Hz), 4,82 (2H, d, J=2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,53 (1H, t, J=2,4 Hz).
Ejemplo 146
3-[2-(3-(3-buteniloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,2, 1,5 Hz), 7,59-7,55 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 5,97-5,85 (1H, m), 5,23-5,09 (2H, m), 4,14 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,68-2,57 (5H, m).
Ejemplo 147
3-[2-(3-butoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,59-7,51 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,86 (2H, td, J=7,2, 6,6 Hz), 1,56-1,45 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 148
3-[2-(3-ciclohexilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,61-7,53 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,90-3,86 (5H, m), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,94-1,85 (3H, m), 1,79-1,57 (3H, m), 1,38-0,88 (5H, m).
Ejemplo 149
3-[2-(4-metoxi-3-(4-penteniloxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J= 8,4 Hz), 5,91-5,80 (1H, m), 5,11-4,97 (2H, m), 4,10 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,30-2,22 (2H, m), 2,05-1,92 (2H, m).
Ejemplo 150
3-[2-(4-metoxi-3-fenetiloxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,48 (1H, dd, J=4,5, 0,9 Hz), 7,60-7,49 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,35-7,20 (6H, m), 6,91 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,27 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,55 (3H, s).
Ejemplo 151
3-[2-(4-metoxi-3-(3-fenilpropoxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,58 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,1
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Hz), 7,44 (1H, s), 7,34-7,15 (6H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,20 (2H, tt, J=7,5, 6,6 Hz).
Ejemplo 152
Mediante la utilización de 0,5 g de metanosulfonato de ciclopentilmetilo en el Ejemplo de referencia 52 y 0,2 g de 3[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136, 90 mg de 3-[2(3-ciclopentilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 137. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,49 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,59-7,50 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,54-2,41 (1H, m), 1,91-1,82 (2H, m), 1,68-1,56 (4H, m), 1,42-1,24 (2H, m).
Ejemplo 153
Mediante la utilización de 0,16 g de metanosulfonato de 2-ciclopropiletilo en el Ejemplo de referencia 50 y 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136, 0,1 g de 3-[2(3-ciclopropiletoxi)-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 137.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,60-7,54 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,35-7,27 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,78 (2H, q, J=6,9 Hz), 0,91-0,80 (1H, m), 0,53-0,46 (2H, m), 0,16-0,11 (2H, m).
Ejemplo 154
Mediante la utilización de 0,19 g de metanosulfonato de 2-ciclopentiletilo en el Ejemplo de referencia 51 y 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136, se obtuvieron 0,13 g de 3-{2-[3-(2-ciclopentiletoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 137.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J= 4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,10 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,01-1,79 (5H, m), 1,67-1,50 (5H, m), 1,24-1,12 (2H, m).
Ejemplo 155
Una cantidad de 0,23 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136 y 0,28 g de carbonato potásico se disolvieron en 5 ml de dimetilformamida. Se añadieron a lo anterior una cantidad de 0,29 g de 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 80ºC durante la noche. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras lavar con agua dos veces, se concentró la capa orgánica bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano: acetato de etilo=1:1), proporcionando 0,14 g de 3-{2-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 0,9 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,60-7,56 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,35-7,30 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 156
Mediante la utilización de 0,1 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136, se obtuvieron 45 mg de 3-{2-[4-metoxi-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 155.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,52 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,58-5,52 (1H, m), 4,64 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,78 (3H, d, J= 0,9 Hz), 1,77 (3H, s).
Ejemplo 157
Mediante la utilización de 0,6 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136, se obtuvieron 0,31 mg de 3-{2-[3-(2-ciclohexeniloxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 155.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,56 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d,
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J=9,0 Hz), 5,99-5,88 (2H, m), 4,88 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,17-1,84 (5H, m), 1,71-1,61 (1H, m).
Ejemplo 158
Una cantidad de 0,3 g de 3-{2-[3-(2-ciclohexeniloxi-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 157 se disolvió en 20 ml de etanol. Se añadió a lo anterior una cantidad de 50 mg de paladio sobre carbono al 10% en polvo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó el catalizador mediante filtración y seguidamente se concentró el filtrado. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,2 g de 3-[2-(3ciclohexiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona aceitosa amarillo pálido. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,59-7,54 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,07-2,02 (2H, m), 1,841,80 (2H, m), 1,60-1,51 (4H, m), 1,43-1,23 (2H, m).
Ejemplo 159
Una cantidad de 0,26 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 136 se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano. A la solución obtenida se añadieron 0,2 g de 2-hidroxi-indano, 0,75 ml de azodicarboxilato de diisopropilo (solución de tolueno al 40%) y 0,31 g de tri(n-butil)fosfina y la mezcla se agitó a 50ºC. Tras 3 horas, se añadieron adicionalmente a lo anterior 0,2 g de 2-hidroxi-indano, 0,75 ml de azodicarboxilato de diisopropilo (solución de tolueno al 40%) y 0,31 g de tri(n-butil)fosfina, y la mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane:ethyl acetate:dichloromethane=1:1:1), and recrystallized from acetone/diisopropyl ether to give 0.13 g of colorless powdery 3-(2-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]oxazol-4-yl)-1(3-methylpyridin-2yl)propan-1-one.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, br d, J=4,8 Hz), 7,62-7,16 (9H, m), 6,91 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,29 (1H, tt, J=6,6, 3,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,63 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,45 (2H, dd, J=16,8, 6,6 Hz), 3,26 (2H, dd, J=16,8, 3,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,58 (3H, s).
Ejemplo 160
Una cantidad de 2 g de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 48 en 1,5 g de 3-metilpicolinato de metilo se disolvió en 40 ml de dimetoxietano. Se añadió una cantidad de 0,33 g de hidruro sódico a lo anterior bajo enfriamiento con hielo y agitación, y se continuó adicionalmente la agitación. La mezcla de reacción se calentó y se sometió a reflujo durante 2 horas. Tras la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico bajo enfriamiento con hielo y agitación y se agitó la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró mediante eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 2 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-oxo-3-piridín-2-ilpropionato de metilo aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,67 (1H, dd, J=4,2, 0,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, td, J= 7,8, 1,8 Hz), 7,55-7,30 (9H, m), 6,90 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,29 (1H, t, J=7,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,91 3H, s), 3,66 (3H, s), 3,36-3,28 (2H, m).
Ejemplo 161
Mediante la utilización de 2 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-oxo-3-(piridín-2-il)propionato de metilo obtenido en el Ejemplo 160, se obtuvieron 0,48 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(piridín-2il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 136.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,67 (1H, dd, J=4,2, 0,9 Hz), 8,05 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, td, J=7,8, 1,8 Hz), 7,55-7,43 (4H, m), 6,88 (1H, dd, J= 7,8, 2,1 Hz), 5,72 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,64 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,5 Hz)
Ejemplo 162
Una cantidad de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(piridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 161 y 0,2 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se disolvieron en 5 ml de etanol. Se añadió a lo anterior una cantidad de 0,14 g de (bromometil)ciclobutano y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras lavar con agua dos veces, se concentró la capa orgánica bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano: acetato de etilo=5: 1), proporcionando 50 mg de 3-[2-(3-ciclobutilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(piridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca.
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RMN-1H (CDCl3) δ: 8,68 (1H, d, J=4,5 Hz), 8,05 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,83 (1H, td, J=7,8, 1,8 Hz), 7,58-7,44 (4H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,07 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,05 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,94-2,81 (1H, m), 2,24-2,04 (2H, m), 2,00-1,81 (4H, m).
Ejemplo 163
Mediante la utilización de 0,3 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(piridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 161, se obtuvieron 0,28 mg de 3-[2-(4-metoxi-3-(4-penteniloxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(piridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,69 (1H, dd, J=4,2, 1,5 Hz), 8,05 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,85 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,60-7,46 (4H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,92-5,83 (1H, m), 5,11-4,99 (2H, m), 4,11 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,05 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,28-2,23 (2H, m), 1,98 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 164
Una cantidad de 10 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-4-clorometil-oxazol obtenida en el Ejemplo de referencia 5 y 10,7 g de 1-(2-aliloxifenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 53 se disolvieron en 200 ml de tetrahidrofurano. Se añadió una cantidad de 1,82 g de hidruro sódico a lo anterior bajo enfriamiento con hielo y agitación, y se continuó adicionalmente la agitación. La mezcla de reacción se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. Tras la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico bajo enfriamiento con hielo y agitación y se agitó la mezcla. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró mediante eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 1,4 g de 1-(2-aliloxifenil)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4il]propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,49-7,30 (7H, m), 7,02-6,91 (3H, m), 6,12-6,02 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J=17,4, 1,5 Hz), 5,30 (1H, dd, J=10,5, 1,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,65-4,62 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 165
Mediante la utilización de 1,4 g de 1-(2-aliloxifenil)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 164, se obtuvieron 0,55 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-hidroxifenil)propán-1-ona aceitosa amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 101.
RMN-1H (CDCl3) δ: 12,5 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,57-7,30 (4H, m), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,92-6,86 (2H, m), 5,73 (1H, br s), 3,94 (3H, s), 3,44 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 166
Mediante la utilización de 0,5 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-hidroxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 165, se obtuvieron 0,61 mg de 3-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-aliloxifenil)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 111.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 2,1 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,16-6,03 (2H, m), 5,47-5,27 (4H, m), 4,68-4,62 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 167
Mediante la utilización de 1,1 g de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 48, se obtuvo 1 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(2-metoxifenil)-3oxopropionato de metilo aceitoso amarillo tal como en el Ejemplo 100.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57-7,53 (3H, m), 7,48-7,30 (6H, m), 6,97 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,91 (2H, d, J=7,8 Hz), 5,17 (2H, s), 4,99 (1H, t, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,27-3,19 (2H, m).
Ejemplo 168
Mediante la utilización de 1 g de 2-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(2-metoxifenil)-3-oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 167, se obtuvieron 0,63 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2metoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 101.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,56-7,52 (2H, m), 7,44-7,41 (2H, m), 6,99-6,87 (3H, m), 3,95 (3H,
15
25
35
45
55
65
E06823467
22-07-2014
s), 3,89 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 169
Mediante la utilización de 0,22 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 168, se obtuvieron 90 mg de 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona aceitoso incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,54 (1H, s), 7,47-7,40 (2H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 4,67-4,62 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J=6,3 Hz).
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 168, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 170 a 173 de la misma manera que en el Ejemplo 102.
Ejemplo 170
3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,69-7,40 (4H, m), 6,99-6,89 (4H, m), 3,94-3,89 (8H, m), 3,37 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,40-1,35 (1H, m), 0,67-0,65 (2H, m), 0,38-0,36 (2H, m).
Ejemplo 171
3-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, td, J=8,4, 1,8 Hz), 6,99-6,88 (3H, m), 4,48 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,041,85 (4H, m), 1,63-1,55 (4H, m).
Ejemplo 172
3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 4,18 (2H, q, J= 7,8 Hz), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J=7,8 Hz).
Ejemplo 173
3-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,58-7,36 (4H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 3,90 (6H, s), 3,84 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,22-2,10 (1H, m), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz).
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 168, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 174 a 175 de la misma manera que en el Ejemplo 111.
Ejemplo 174
3-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,12-6,07 (1H, m), 5,43 (1H, dd, J=17, 1,5 Hz), 5,31 (1H, d, J=10 Hz), 4,68 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 175
1-(2-metoxifenil)-3-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il]propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,69 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,48-7,42 (2H, m), 7,02-6,95 (3H, m), 4,43 (2H, q, J=8,1 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 176
Una cantidad de 0,4 g de hidruro sódico se suspendió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadieron sucesivamente 1,13 g de 1-(2-benciloxi)etanona y 1,46 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 11, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 4 horas bajo calentamiento y reflujo. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 15 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se llevó a cabo el secado con sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente. Se llevó a cabo la purificación utilizando una columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) y el compuesto obtenido se disolvió en 12 ml de etanol. Se añadió a lo anterior una cantidad de 35 mg de paladio sobre carbono al 10% en polvo y se llevó a cabo la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se eliminó el catalizador mediante filtración y seguidamente se concentró el filtrado obtenido. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), proporcionando 0,43 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1(2-hidroxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 12,2 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,80-7,44 (4H, m), 7,00-6,87 (3H, m), 3,94-3,92 (5H, m), 3,44 (2H, J=7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,37-1,26 (1H, m), 0,70-0,65 (2H, m), 0,41-0,37 (2H, m).
Ejemplo 177
Una cantidad de 2 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 11 y 3,6 g de 1-(2-aliloxifenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 53 se disolvieron en 40 ml de tetrahidrofurano. Se añadió una cantidad de 0,55 g de hidruro sódico a lo anterior bajo enfriamiento con hielo y agitación, y se agitó la mezcla. La mezcla de reacción se calentó y se sometió a reflujo durante 6 horas. Tras completarse la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró mediante eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,5 g de 1-(2-aliloxifenil)-3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,09-6,02 (1H, m), 5,45-5,26 (2H, m), 4,65-4,62 (2H, m), 3,94-3,91 (5H, m), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,45-1,35 (1H, m), 0,68-0,62 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m).
Ejemplo 178
Mediante la utilización de 1,4 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 35 y 0,88 g de 1-(2-aliloxifenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 53, se obtuvieron 0,42 g de 1-(2-aliloxifenil)3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el ejemplo 177.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,69 (1H, dd, J=7,5, 2,1 Hz), 7,56-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,14-6,01 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J=17, 1,5 Hz), 5,29 (1H, dd, J=10,5, 1,5 Hz), 4,65-4,62 (2H, m), 4,20-4,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,50 (6H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 179
Mediante la utilización de 0,31 g de 1-(2-clorofenil)etanona y 0,59 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 11 se obtuvieron 0,11 g de 1-(2-clorofenil)-3-[2-(3ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona aceitosa incolora de la misma manera que en el Ejemplo
177. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,55 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,39-7,30 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,36 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,37-1,29 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,37 (2H, m).
Ejemplo 180
Mediante la utilización de 2 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 54 y 1,3 g de 3-metilpicolinato de etilo se obtuvieron 0,8 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo aceitoso amarillo tal como en el Ejemplo 124.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 7,30 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,20 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,20-4,05 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,35-3,20 (2H, m), 2,59 (3H, s), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 181
Una cantidad de 0,8 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 180 se añadió a una mezcla de 5 ml de ácido acético y 1,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 4 horas. Tras enfriar la solución obtenida hasta la temperatura ambiente, se añadieron gradualmente 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, bajo agitación, y se continuó adicionalmente la agitación. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano=3:1) y se recristalizó adicionalmente a partir de acetato de etilo/n-hexano, proporcionando 0,28 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1ona en polvo blanca. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,49 (1H, m), 7,60-7,50 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,32 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,51 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 182
Una cantidad de 2 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 54 y 1,5 g de 2-etoxibenzoato de etilo se disolvió en 10 ml de dimetilformamida. Se añadió una cantidad de 1,81 g de tpentóxido sódico bajo enfriamiento con hielo y agitación y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas y se añadió hielo a la misma. Se añadió a lo anterior una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se agitó la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró mediante eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1). La sustancia aceitosa amarilla obtenida se añadió a una mezcla de 5 ml de ácido acético y 1,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 4 horas. Tras enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadieron gradualmente 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, bajo agitación, y se continuó adicionalmente la agitación. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano=3:1) y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de acetato de etilo/n-hexano, proporcionando 0,46 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 2,1 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 7,45-7,35 (2H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Mediante la utilización del 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 54, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 183 a 185 de la misma manera que en el Ejemplo 182.
Ejemplo 183
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-etoxipiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,23 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,55-7,50 (2H, m), 7,40-7,25 (2H, m), 7,45 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,20-4,05 (6H, m), 3,49 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,46 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 184
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-etoxipiridín-2-il)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,00-7,95 (2H, m), 7,60-7,50 (2H, m), 7,43 (1H, s), 6,95-6,85 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J= 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 185
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(4-etoxipiridín-2-il)propán-1-ona RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,50 (4H, m), 7,44 (1H, s), 7,35 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 6,10 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 186
Mediante la utilización de 2 g de 2-[2-(3,4-bis(benciloxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetilo obtenido en el Ejemplo de referencia 56, se obtuvieron 2,2 g de 2-[2-(3,4-bis-benciloxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridín-2-il)-3oxopropionato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 100.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,28 (15H, m), 6,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,23-5,17 (5H, m), 3,69 (3H, s), 3,32-3,23 (2H, m), 2,59 (3H, s).
Ejemplo 187
Mediante la utilización de 2,2 g de 2-[2-(3,4-bisbenciloxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 186, se obtuvieron 0,24 g de 3-[2-(3,4-dihidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-1-(3metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 136.
RMN-1H (CDCl3) δ: 9,46 (1H, br s), 9,32 (1H, br s), 8,54 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,80-7,76 (2H, m), 7,54-7,49 (IH, m), 7,32 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,51 (3H, s).
Ejemplo 188
Mediante la utilización de 0,12 g de 3-[2-(3,4-dihidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 187, se obtuvieron 35 mg de 3-{2-[3,4-bis-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 111.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1H, s), 7,35-7,28 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,50-4,39 (4H, m), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,59 (3H, s).
Ejemplo 189
Mediante la utilización de 0,76 g de 4-clorometil-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 58 y 0,5 g de 1-(2-aliloxifenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 53, se obtuvieron 0,13 g de 1-(2aliloxifenil)-3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 177.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,12-6,01 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J=17, 1,5 Hz), 5,28 (1H, dd, J=17, 1,5 Hz), 4,65-4,62 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 190
Una cantidad de 2 g de 4-clorometil-2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 63 y 0,96 g de 1-(2-etoxifenil)etanona se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 0,47 g de hidruro sódico. Tras producir espuma, se calentó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar, se añadió la mezcla de reacción a hielo-agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,4 g de 3-[2-(4-benciloxi3-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55-7,30 (8H, m), 6,97 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,18 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J= 6,9 Hz), 3,41 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 191
Mediante la utilización del 3-[2-(4-benciloxi-3-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 190, se obtuvo 90 mg de 3-[2-(3-etoxi-4-hidroxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona aceitoso incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, = 8,1, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,38 (2H, m), 6,97 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,89 (1H, s), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 192
Mediante la utilización de 3-[2-(3-etoxi-4-hidroxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 191, se obtuvo 3-[2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona cristalino en forma de agujas incoloras de la misma manera que en el Ejemplo 111.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,54-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 6,97 (2H, br t, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,55 (1H, sept, J=6,0 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,37 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 193
Una cantidad de 2,98 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 64 y 1,72 g de 1-(2-propoxifenil)etanona se disolvieron en 50 ml de piridina. Se añadió a lo anterior una cantidad de 2,66 g de carbonato potásico y la mezcla se calentó y se agitó a 120ºC durante 22 horas. Tras enfriar, se añadió la mezcla de reacción a solución hipersalina y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 1,82 g de (E)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)-2-propén-1-ona aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,80 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,69-7,66 (3H, m), 7,51-7,32 (7H, m), 7,04-6,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,88 (2H, sext., J=6,3 Hz), 1,08 (3H, t, J=6,3 Hz).
Ejemplo 194
Una cantidad de 1,82 g de (E)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 193 se disolvió en 50 ml de metanol. Se añadió a lo anterior una cantidad de 200 mg de paladio sobre carbono al 5% en polvo y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se separó el catalizador mediante filtración. Se diluyó el filtrado con 100 ml de metanol y se añadieron 500 mg de paladio sobre carbono al 10% en polvo. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separó el catalizador mediante filtración y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo para la cristalización, proporcionando 0,78 g de 3-[2-(3hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona en polvo incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J=8,1, 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, td, J=7,5, 0,9 Hz), 6,93 (1H, br d, J=8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,88 (2H, sext., J=6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 195
Mediante la utilización de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 194, se obtuvieron 67 mg de 3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona en polvo incolora de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,59-7,40 (4H, m), 6,97 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,6 Hz), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,87 (2H, sext., J=6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 196
Mediante la utilización de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 194, se obtuvieron 67 mg de 3-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1ona aceitoso incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,42 (1H, br t, J=7,5 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,90-4,84 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,03-1,60 (10H, m), 1,05 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 197
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 194, se obtuvo 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona aceitoso incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J=8,4, 7,2, 1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, br t, J=7,2 Hz), 6,96 (1H, br d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,65 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,02 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,87 (2H, sext., J=7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 198
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 194, se obtuvo 3-[2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 6,97 (1H, br t, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, br d, J=8,4 Hz), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,92 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,87 (2H, sext., J=6,6 Hz), 1,41-1,32 (1H, m), 1,06 (3H, t, J=6,6 Hz), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 199
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 194, se obtuvo 3-[2-(3-buteniloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona cristalina en forma de agujas incoloras de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,7, 1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,42 (1H, ddd, J= 7,7, 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, ddd, J=7,7, 7,5, 0,9 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,92 (1H, ddt, J=17,3, 10,3, 6,8 Hz), 5,19 (1H, ddd, J=17,3, 3,3, 1,5 Hz), 5,11 (1H, ddd, J=10,33, 0,6 Hz), 4,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,02 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,63 (2H, br q, J=6,9 Hz), 1,87 (2H, sext., J=7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 200
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 194, se obtuvo 3-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona cristalino en forma de agujas incoloras de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,7, 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, = 8,5, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,42 (1H, ddd, J=8,3, 7,7, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (IH, td, J=7,7, 1,1 Hz), 6,93 (1H, br d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,12 (1H, ddt, J=17,3, 10,5, 5,5 Hz), 5,44 (1H, ddd, J=17,3, 3,0, 1,5 Hz), 5,31 (1H, ddd, J=10,5, 3,0, 1,5 Hz), 4,67 (2H, dt, J=5,5, 1,5 Hz), 4,02 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,87 (2H, sext,, J=6,3 Hz), 1,06 (3H, t, J=6,3 Hz).
Ejemplo 201
Mediante la utilización de 0,1 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 194, se obtuvieron 67 mg de 3-[2-(3-ciclobutilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 111.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 6,98 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,90 (IH, d, J=-7,8 Hz), 4,07 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,44 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,86 (1H, quint., J=7,2 Hz), 2,21-2,16 (2H, m), 1,961,84 (6H, m), 1,06 (3H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 202
Mediante la utilización de 2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 65, se obtuvo (E)-3-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(2-propoxifenil)-2-propén-1-ona aceitoso amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 193.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,83 (1H, d, J=15,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=15,0 Hz), 7,45 (1H, ddd, J=8,4, 7,8, 1,8 Hz), 7,01 (1H, br t, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, br d, J=7,8 Hz), 4,46 (2H, q, J=8,4 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,90 (2H, sext., J=6,3 Hz), 1,09 (3H, t, J=6,3 Hz).
Ejemplo 203
Mediante la utilización de (E)-3-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(2-propoxifenil)-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 202, se obtuvo 3-[2-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 7,83 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,51 (1H, br t, J=7,8 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,01 (1H, t, J=7,8 Hz), 4,80 (2H, q, J=9,0 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,33 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,79 (2H, sext., J=6,6 Hz), 0,99 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 204
Mediante la utilización de 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 66, se obtuvo (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)-2-propén-1-ona en polvo amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 193.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,81 (1H, d, J=15,0 Hz), 7,79 (1H, br d, J=7,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,59 (1H, br s), 7,49 (1H, d, J=15,0 Hz), 7,44 (1H, br t, J=7,5 Hz), 7,01 (1H, br t, J=7,5 Hz), 6,97 (1H, br d, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 1,89 (1H, br sext., J=6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,09 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 205
Mediante la utilización de (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 204, se obtuvo 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propán-1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J=7,8, 7,2, 1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, td, J= 7,8, 1,2 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,87 (2H, sept., J=6,6 Hz), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz), 1,05 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 206
Mediante la utilización de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 64, se obtuvo (E)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)-2-propén-1-ona en polvo amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 193.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,79 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,69-7,65 (3H, m), 7,50-7,32 (7H, m), 7,03-6,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 4,66 (1H, sept, J=6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 1,41 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 207
Mediante la utilización de (E)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 206, se obtuvo 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, br s), 7,54 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, td, J=7,5, 1,8 Hz), 7,40 (IH, s), 6,95 (1H, br t, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J= 7,5 Hz), 5,64 (1H, s), 4,68 (1H, sept., J=6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
El compuesto anteriormente indicado se obtuvo además mediante el método siguiente. Se disolvió una cantidad de 10 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil-4-clorometil-oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 5 y 5,4 g de 1-(2isopropoxifenil)etanona en 100 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 2,42 g de hidruro sódico. Tras producir espuma, se calentó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar, se añadió la mezcla de reacción a hielo-agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=3:1), proporcionando 4,30 g de 3-[2-(3benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona aceitosa amarillo pálido. A continuación, 1,84 g de la 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida se disolvieron en 100 ml de metanol. Se añadieron a lo anterior una cantidad de 800 mg de carbono sobre paladio al 10% en polvo. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó el catalizador mediante filtración y seguidamente se eliminó el solvente. A continuación, el residuo se recristalizó a partir de acetona/éter diisopropílico, proporcionando 1,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2isopropoxifenil)propán-1-ona.
Ejemplo 208
Mediante la utilización de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 207, se obtuvieron 0,12 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2isopropoxifenil)propán-1-ona aceitoso amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,41 (1H, td, J=7,8, 1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J=7,8 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,68 (1H, sept., J=6,0 Hz), 3,92 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,46-1,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 209
Mediante la utilización de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 207, se obtuvieron 42 mg de 3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2isopropoxifenil)propán-1-ona en polvo incolora de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=7,7, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,41 (1H, td, J=7,7, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, br d, J=7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,69 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J= 6,0 Hz).
Ejemplo 210
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 207, se obtuvo 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona aceitosa amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 6,95 (1H, br t, J=7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,67 (2H, sept., J=6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J= 7,2 Hz), 1,40 (12H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 211
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 207, se obtuvo 3-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona aceitosa incolora de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=7,7, 1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,41 (1H, ddd, J=7,9, 7,7, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,98 (1H, td, J=7,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, br d, J=7,7 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,12 (1H, ddt, J=17,3, 10,5, 5,3 Hz), 5,44 (1H, ddd, J=17,3, 3,0, 1,7 Hz), 5,31 (1H, ddd, J=10,5, 3,0, 1,5 Hz), 4,75-4,60 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 212
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 207, se obtuvo 3-[2-(3-buteniloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona cristalina en forma de agujas incoloras de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, dd, J=7,9, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,40 (1H, ddd, J=7,9, 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,92 (1H, ddt, J=17,1, 10,3, 6,8 Hz), 5,19 (1H, ddd, J=17,3, 3,3, 1,5 Hz), 5,10 (1H, ddd, J=10,3, 3,3, 1,3 Hz), 4,68 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,63 (2H, br q, J=7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 213
Mediante la utilización de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 207, se obtuvieron 40 mg de 1-(2-isopropoxifenil)-3-{2-(4-metoxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}propán-1-ona de la misma manera que en el Ejemplo 111.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70-7,60 (2H, m), 7,44-7,38 (2H, m), 6,98-6,91 (4H, m), 4,69 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,48-4,41 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,41 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 214
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 207, se obtuvo 3-[2-(3-ciclobutilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 111.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 6,95 (1H, br t, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, br d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,69 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,07 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,86 (1H, quint., J=7,2 Hz), 2,22-2,14 (2H, m), 1,99-1,84 (4H, m), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 215
Mediante la utilización de 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 66, se obtuvo (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)-2-propén-1-ona aceitoso amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 193.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,81 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,79 (1H ,br s), 7,69-7,53 (3H, m), 7,46 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,43 (IH, td, J 7,8, 1,2 Hz), 7,00 (1H, br t, J=7,8 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,8 Hz), 6,91 (1H, br d, J=7,8 Hz), 4,67 (1H, sept, J=6,0 Hz), 4,22-4,11 (4H, m), 1,52-1,45 (6H, m), 1,41 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 216
Mediante la utilización de (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 215, se obtuvo 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propán-1-ona aceitosa amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 7,60-7,38 (4H, m), 6,97-6,89 (3H, m), 4,68 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (6H, br t, J=7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 217
Mediante la utilización de 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 66, se obtuvo (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolil-2-propén-1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 193. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,81 (1H, s), 7,64-7,28 (8H, m), 6,93 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,20 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 218
Mediante la utilización de (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolil-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 217, se obtuvo 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropán-1-ona cristalina en polvo incolora de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,43 (1H, br s), 7,36 (1H, td, J=7,5, 1,5 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,32 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 219
Mediante la utilización de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 64, se obtuvo (E)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolil-2-propén-2-ona en polvo amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 193.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,81 (1H, s), 7,69-7,26 (13H, m), 6,96 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,23 (2H, s), 3,94 (3H, s), 2,47 (3H, s).
Ejemplo 220
Mediante la utilización de (E)-3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolil-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 219, se obtuvo 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolil-propán-1-ona en polvo incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,67 (1H, dd, J=7,2, 1,8 Hz), 7,56 (IH, d, J=1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,35 (1H, td, J=7,2, 1,8 Hz), 7,26-7,22 (2H, m), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,69 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,31 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,49 (3H, s).
Ejemplo 221
Una cantidad de 0,15 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropán-1-ona obtenida en el Ejemplo 220 se disolvió en 10 ml de alcohol isopropílico. Se añadió a lo anterior una cantidad de 86 μl de (bromometil)ciclopropano y 200 μl de 1,8-diazbiciclo[5.4.0]undec-7-eno y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y seguidamente se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo=3:1) y se recristalizó a partir de acetona/éter diisopropílico/n-hexano, proporcionando 71 mg de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropán-1-ona cristalina en forma de agujas incoloras.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,43 (1H, t, J=0,9 Hz), 7,36 (1H, td, J=7,5, 1,5 Hz), 7,25-7,22 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,93 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 1,41-1,32 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 222
Mediante la utilización de 2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldehído obtenido en el Ejemplo de referencia 69, se obtuvo (E)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-benciloxifenil)-2-propén-1-ona en polvo amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 193.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,76 (1H, s), 7,69-6,92 (14H, m), 5,20 (2H, s), 4,63 (1H, sept., J=6,0 Hz), 1,38 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 223
Mediante la utilización de (E)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-benciloxifenil)-2-propén-1-ona obtenida en el Ejemplo 222, se obtuvo 1-(2-hidroxifenil)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona cristalina en forma de placas incoloras de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (CDCl3) δ: 12,25 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,46 (1H, ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz), 7,45 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=8,4, 1,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (1H, ddd, J=8,4, 7,2, 1,2 Hz), 4,65 (1H, sept., J=6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,44 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 224
Una cantidad de 67 mg de 1-(2-hidroxifenil)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 223 se disolvió en 5 ml de dimetilformamida. Se añadió a lo anterior una cantidad de 31 μl de bromuro de alilo y 73 mg de carbonato potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió adicionalmente a lo anterior una cantidad de 50 μl de bromuro de alilo y la mezcla se agitó a 50ºC durante 8 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió la mezcla de reacción a agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1) y se cristalizó a partir de n-hexano, proporcionando 33 mg de 1-(2aliloxifenil)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,44 (1H, ddd, J=7,8, 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, br s), 6,99 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 6,94 (1H, br d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,08 (1H, ddt, J=17,1, 10,5, 5,4 Hz), 5,42 (1H, ddd, J=17,1, 3,0, 1,5 Hz), 5,29 (1H, ddd, J=10,5, 2,7, 1,5 Hz), 4,694,61 (3H, m), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J=6,3 Hz).
Ejemplo 225
Mediante la utilización de 0,3 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropán-1-ona obtenida en el Ejemplo 220, se obtuvieron 0,15 mg de 3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropán-1-ona polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,36 (1H, m), 7,30-7,20 (3H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,35-3,25 (2H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 226
Mediante la utilización de 0,3 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolipropán-1-ona obtenida en el Ejemplo 220, se obtuvieron 0,1 g de 3-[2-(3-aliloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,43 (IH, s), 7,38 (1H, m), 7,35-7,25 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,13 (1H, ddd, J=17,1, 10,5, 5,4 Hz), 5,44 (1H, ddd, J=17,1, 2,7, 1,5 Hz), 5,31 (1H, ddd, J=10,5, 2,7, 1,5 Hz), 4,68 (1H, dt, J=5,4, 1,5 Hz), 3,92 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,50 (3H, s).
Ejemplo 227
Mediante la utilización de 0,2 g de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolipropán-1-ona obtenida en el Ejemplo 220, se obtuvieron 0,1 g de 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,69 (1H, m), 7,60-7,50 (2H, M), 7,50-7,30 (3H, m), 7,24 (1H, m), 6,91 (1H, dd, J=5,1, 3,0 Hz), 4,65 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,35-3,25 (2H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 228
Se suspendieron 65 mg de hidruro sódico en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron sucesivamente una cantidad de 0,27 g de 1-(2-etoxifenil)etanona y 0,3 g de 2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)-4-clorometil-oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 44, bajo enfriamiento con hielo y agitación, y la mezcla se agitó durante 3 horas bajo calentamiento y bajo reflujo. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y agitación. Tras agitar durante 15 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), proporcionando 75 mg de 3-[2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,72-7,69 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,47-7,32 (7H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 6,61 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 229
Una cantidad de 75 mg de 3-[2-(3-benciloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 228 se disolvió en 1 ml de etanol. Se añadió a lo anterior una cantidad de 7 mg de paladio sobre carbono al 10% en polvo y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se separó el catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclormetano:etanol=100:1), proporcionando 32 mg de 3-[2-(4difluorometoxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,56-7,43 (3H, m), 7,16 (1H, d, J=6,0 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 6,57 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,57 (1H, s), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 230
Una cantidad de 30 mg de 3-[2-(4-difluorometoxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 229 se disolvió en 0,5 ml de dimetilformamida. Se añadió a lo anterior una cantidad de 18 mg de 2bromopropano y 30 mg de carbonato potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se llevó a cabo el secado con sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), proporcionando 23 mg de 3-[2-(4-difluorometoxi-3isopropoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,50-7,38 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,00-6,70 (2H, m), 6,60 (1H, t, J=74,7 Hz), 4,72-4,64 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 231
Mediante la utilización de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-4-clorometil-oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 5 y 1(2-metoximetoxifenil)etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 70, se obtuvo 3-[2-(3-benciloxi-4metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxifenil)propán-1-ona aceitosa amarilla de la misma manera que en el Ejemplo
190.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,51 (1H, br s), 7,49-7,27 (7H, m), 7,17 (1H, br d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, td, J=7,5, 1,2 Hz), 6,93 (1H, br d, J=7,6 Hz), 5,25 (2H, s), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 232
Mediante la utilización de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 231, se obtuvo 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxifenil)propán-1-ona de la misma manera que en el Ejemplo 194.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,41 (1H, s), 7,41 (1H, ddd, J=7,8, 7,5, 1,8 Hz), 7,17 (1H, br d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, td, J=7,5, 0,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,64 (1H, s), 5,26 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 233
Mediante la utilización de 3-[2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 232, se obtuvo 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxifenil)propán-1-ona aceitosa incolora de la misma manera que en el Ejemplo 102.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,42 (1H, ddd, J=8,4, 7,5, 1,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,4, 1,2 Hz), 7,04 (1H, td, J=7,5, 1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,64 (1H, sept., J=6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 234
Mediante la utilización de 0,76 g de 4-clorometil-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 58, se obtuvieron 60 mg de 3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 228.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,76 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,58-7,48 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,12 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,92-6,88 (2H, m), 4,46 (2H, q, J=7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 235
Mediante la utilización de 0,76 g de 4-clorometil-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 58 y 0,58 g de 1-(2-trifluorometoxifenil)etanona, se obtuvieron 0,18 g de 3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2trifluorometoxifenil)propán-1-ona aceitosa amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 228.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,38-7,30 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J= 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,45 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 236
Mediante la utilización de 0,5 g de ácido 3-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]propiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 71, se obtuvieron 0,32 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidín-1-ilpropán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,55 (1H, dd, J=6,75, 1,8 Hz), 7,52(1H, d, J=1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,204,10 (4H, m), 3,50-3,40 (4H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,95-1,75 (4H, m), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 237
Mediante la utilización de 0,3 g de ácido 3-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]propiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 71, se obtuvieron 0,28 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-hidroxipirrolidín-1-il)propán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,55 (1H, dd, J=6,75, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,204,10 (4H, m), 3,50-3,40 (4H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,10-1,90 (3H, m), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 238
Mediante la utilización de 1 g de ácido 3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]propiónico obtenido en el Ejemplo de referencia 73, se obtuvieron 1,03 g de 3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidín-1-ilpropán-1-ona en polvo amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,61-7,27 (8H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,49-3,39 (4H, m), 2,94 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,95-1,78 (4H, m).
Ejemplo 239
Mediante la utilización de 1 g de 3-[2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidín-1-il-propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 238, se obtuvieron 0,59 g de 3-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidín-1-ilpropán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,56-7,51 (2H, m), 7,44 (1H, s), 6,90 (IH, d, J=8,4 Hz), 5,97 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,49-3,39 (4H, m), 2,94 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,97-1,79 (4H, m).
Ejemplo 240
Mediante la utilización de 0,15 g de 3-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidín-1-il-propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 239, se obtuvieron 0,13 g de 3-[2-(4-etoxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidín-1-ilpropán-1-ona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,57 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,49-3,40 (4H, m), 2,94 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,66 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,97-1,79 (4H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz)
Ejemplo 241
N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida obtenida en el Ejemplo 25 se disolvió en 1 ml de dimetilformamida. Se añadió una cantidad de 30 mg de hidruro sódico a lo anterior bajo enfriamiento con hielo y agitación, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió a lo anterior una cantidad de 30 mg de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió a lo anterior agua y acetato de etilo y se llevó a cabo la extracción. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró mediante eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 35 mg de N-[2-(3ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-N-metil-2-trifluorometilbenzamida aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,72-7,34 (7H, m), 6,94 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 4,88-4,11 (1H, m), 3,98-3,89 (5H, m), 3,17-2,88 (3H, m), 1,43-1,34 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,42-0,36 (2H, m).
Ejemplo 242
Mediante la utilización de 0,14 g de la [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 74, se obtuvieron 70 mg de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-N-metilbenzamida aceitosa incolora de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,26 (5H, m), 7,00-6,87 (3H, m), 4,23-4,02 (8H, m), 3,19-2,96 (3H, m), 1,52-1,40 (6H, m), 1,36 (3H, t, J=6,9 Hz)
Ejemplo 243
Mediante la utilización de 0,2 g de la 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]etilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 78, se obtuvieron 0,18 g de ácido 2-etoxi-benzoico, 0,14 g de N-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]etil}-2-etoxibenzamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,22 (1H, dd, J=7,5, 4,8 Hz), 7,60-7,50 {2H, m), 7,47 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,956,85 (2H, m), 4,30-4,05 (6H, m), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,85 (2H, q, J=6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz), 1,28 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 244
Mediante la utilización de 0,3 g del ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 80 y 0,28 g de 1-(2-amino)etanona, se obtuvieron 0,32 g de N-(2-oxo-2-feniletil)-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4carboxamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (DMSO-d6) δ ppm: 8,67 (1H, d, J=0,9 Hz), 8,49 (1H, t, J=5,7 Hz), 8,10-8,00 (2H, m), 7,70-7,50 (5H, m), 7,16 (1H, m), 4,81 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,13 (4H, q, J=6,9 Hz), 1,38 (6H, t, J=6,9 Hz), 1,37 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 245
Mediante la utilización del ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 80, se obtuvieron 0,32 g de 1-(4-{4-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbonil]piperazín-1-il}fenil)etanona en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,20 (1H, s), 7,95-7,85 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,00-6,85 (3H, m), 4,40-4,20 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,00-3,80 (2H, N), 3,50-3,45 (4H, m), 2,53 (3H, s), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 246
Mediante la utilización de 0,28 g del ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 80, se obtuvieron 0,2 g de 1-(9-metoxifenil)piperazina, se obtuvieron 0,36 g de 4-(2-(3,4dietoxifenil)oxazol-4-il)-1-(4-metoxifenil)piperazina en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,16 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,95-6,84 (5H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 4,21-4,12 (4H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,14 (4H, t, J=4,8 Hz), 1,47 (6H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 247
Mediante la utilización de 0,28 g del ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 80 y 1-(4-hidroxifenil)piperazina, se obtuvo 4-(2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il)-1-(4-hidrofenil)piperazina en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,16 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,95-6,78 (5H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 4,21-4,12 (4H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,14 (4H, t, J=4,8 Hz), 1,49 (6H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 248
Mediante la utilización de 0,28 g del ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 80 y 0,14 g de 2-feniletilamina, se obtuvieron 0,21 g de N-fenetil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4carboxamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,17 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,36-7,21 (5H, m), 7,12 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,22-4,12 (4H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,57-1,46 (6H, m).
Ejemplo 249
Mediante la utilización de 0,28 g del ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 80 y 0,13 g de 1-(2-aminoetil)pirrolidina, se obtuvieron 0,15 g de N-(2-(pirrolidín-1-il)etil)-2-(3,4dimetoxifenil)oxazol-4-carboxamida en polvo amarillo pálido de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ ppm:8,17 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J= 8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,44 (1H, br s), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,23-4,12 (4H, m), 3,65-3,58 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,70-2,58 (4H, m), 1,87-1,75 (4H, m), 1,531,46 (6H, m).
Ejemplo 250
Mediante la utilización de 0,15 g del ácido [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]acético obtenido en el Ejemplo de referencia 81 y 0,11 g de o-fenetidina, se obtuvieron 0,12 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-N-(2-etoxifenil)acetamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,74 (1H, br s), 8,37 (1H, dd, J=7,2, 1,8 Hz), 7,70-7,65 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,00-6,90 (3H, m), 6,80 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,97 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,74 (2H, s), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 251
Mediante la utilización de 0,15 g del ácido [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]acético obtenido en el Ejemplo de referencia 81 y 85 mg de 2-amino-3-hidroxipiridina, se obtuvieron 0,11 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-N-(3-hidroxipiridín2-il)acetamida en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 10,37 (1H, br s), 9,88 (1H, br s), 7,84(1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,65-7,60 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J=4,2, 1,2 Hz), 6,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,22 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,51 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 252
Una cantidad de 0,5 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtenida en el Ejemplo de referencia 35 y 0,36 g de piperazín-2-ona y 0,28 g de carbonato potásico fueron añadidos a 10 ml de acetonitrilo y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 7 horas. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y después con solución hipersalina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró mediante la eliminación del solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=1:0 a 50:1) y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de acetato de etilo, proporcionando 0,25 g de 4-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]piperazín-2-ona cristalina incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,59 (1H, d, J=8,1, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,03 (1H, brs), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,61 (2H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,27 (2H, s), 2,80-2,75 (2H, m), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 253
Mediante la utilización de 0,5 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol, obtenido en el Ejemplo de referencia 35, y 0,5 g de morfolina, se obtuvieron 0,31 g de 4-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]morfolina en polvo blanca de la misma manera que en el Ejemplo 252.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70-7,50 (2H, m), 7,54 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,25-4,10 (4H, m), 3,80-3,70 (4H, m), 3,51 (2H, s), 2,60-2,50 (4H, m), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 254
Una cantidad de 0,5 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 35, 0,28 g de 2mercaptopiridina y 0,28 g de carbonato potásico fueron añadidos a 10 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y después con solución hipersalina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró mediante la eliminación del solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano=1:4 a 1:2) y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de acetato de etilo/n-hexano, proporcionando 0,63 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetilsulfanil]piridina cristalina incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,45 (3H, m), 7,60-7,50 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,99 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,38 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 255
Se añadió una cantidad de 0,58 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetilsulfanil]piridina obtenida en el Ejemplo 254 a 20 ml de diclorometano. Se añadió gradualmente una cantidad de 0,55 g de acido m-cloroperbenzoico a lo anterior bajo enfriamiento con hielo y seguidamente se agitó la mezcla. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de diclorometano y se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico al 10% y después con solución hipersalina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró mediante la eliminación del solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano=2:1 a 3:1) y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano, proporcionando 0,49 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetanosulfonil]piridina cristalina incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,81 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,91 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,13 (4H, q, J=6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 256
Una cantidad de 0,27 g de [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 37 y 0,3 ml de trietilamina se disolvió en 10 ml de acetonitrilo. Se añadió a lo anterior una cantidad de 0,19 g de cloruro de otoluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se eliminó el solvente. El residuo obtenido se purificó utilizando una columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=1: 1). Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de una mezcla de n-hexano y acetato de etilo, proporcionando 0,3 g de N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilbencenosulfonamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,96 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 7,48-7,16 (6H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,11 (1H, br s), 4,21-4,11 (6H, m), 2,64 (3H, s), 1,52-1,46 (6H, m).
Ejemplo 257
Una cantidad de 0,5 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 102 y 0,18 ml de monohidrato de hidrazina fueron añadidos a dietilenglicol.Se añadió a lo anterior una cantidad de 0,14 g de hidróxido potásico y la mezcla se agitó a 150ºC durante 1 hora. Tras dejar enfriarse la mezcla de reacción, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se llevó a cabo el secado con sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1), proporcionando 0,1 g de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-4-[3-(2etoxifenil)propil]oxazol aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,17-7,12 (2H, m), 6,93-6,81 (3H, m), 4,03 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 2,72 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,62 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,03-1,96 (2H, m), 1,43-1,25 (4H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 258
Se suspendieron 1,6 g de hidruro sódico en 100 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron sucesivamente una cantidad de 2,68 g de 1-(2-metilfenil)etanona y 6,58 g de 2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-4-clorometil-oxazol obtenido en el Ejemplo de referencia 5, bajo enfriamiento con hielo y agitación, y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico a lo anterior bajo enfriamiento con hielo. Tras agitar durante 15 minutos, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. A continuación se llevó a cabo el secado con sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1) y se disolvieron 1,6 g del producto en bruto obtenido en 20 ml de etanol. Se añadió a lo anterior una cantidad de 0,16 g de paladio sobre carbono al 10% en polvo y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado obtenido. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=100:1), proporcionando 0,47 g de 2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4-(3-o-tolipropil)oxazol aceitoso amarillo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,54 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,15-7,08 (4H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,65 (IH, s), 3,94 (3H, s), 2,72-2,62 (4H, m), 2,37 (3H, s).
Ejemplo 259
Mediante la utilización de 0,47 g de 2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4-(3-o-tolipropil)oxazol obtenido en el Ejemplo 258, se obtuvieron 0,37 g de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-4-metoxifenil)-4-(3-o-tolipropil)oxazol aceitoso incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 111. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,58 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,38 (1H, s), 7,15-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 2,72-2,62 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,04-1,92 (2H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Ejemplo 260
Una cantidad de 0,21 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 102 se añadió a 5 ml de etanol y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo. Se añadió gradualmente a lo anterior una cantidad de 37 mg de borohidruro sódico. Tras alcanzar la temperatura de la mezcla de reacción la temperatura ambiente, se llevó a cabo la agitación durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa 5 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción y seguidamente se eliminó el solvente. Se llevó a cabo la extracción con diclorometano y el extracto se lavó con solución hipersalina saturada. A continuación el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se eliminó el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 0,18 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ol aceitoso incoloro.RMN-1H (CDCl3) δ: 7,58 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,39-7,35 (2H, m), 7,23-7,18 (1H, m), 6,97-6,84 (3H, m), 5,00 (1H, br s), 4,07 (2H, q, J=6,6 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 3,44 (1H, br s), 2,80-2,60 (2H, m), 2,20-2,15 (2H, m), 1,43-1,37 (4H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,37 (2H, m).
Ejemplo 261
Una cantidad de 80 mg de 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona obtenida en el Ejemplo 139 se disolvió en 3 ml de dimetilformamida. Se añadió una cantidad de 0,2 g de hidruro sódico a lo anterior bajo enfriamiento con hielo y agitación, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió a lo anterior una cantidad de 75 mg de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se eliminó el solvente. El residuo obtenido se purificó utilizando una columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1), proporcionando 35 mg de 3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-2,2-dimetil-1(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,41 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,38-7,60 (3H, m), 7,34 (1H, s), 7,21-7,24 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,63 (1H, sept., J=6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 3,15 (2H, s), 2,28 (3H, s), 1,38-1,49 (12H, m).
Ejemplo 262
Mediante la utilización de 0,9 g de 3-[2-(4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il]propionato de metilo obtenido en el Ejemplo de referencia 83, se obtuvieron 1,05 g de 3-(3-metoxipiridín-2-il)-2-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-oxopropionato de metilo aceitoso amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 100.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,25 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,47-7,33 (3H, m), 6,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,17 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,43 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,32-3,23 (2H, m).
Ejemplo 263
Mediante la utilización de 0,7 g de 3-(3-metoxipiridín-2-il)-2-(2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil]-3oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 262, se obtuvieron 0,42 g de 2-(2-[4-metoxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil)-2-metil-3-(3-metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 261.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,18 (1H, dd, J=6,9, 1,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,42-7,34 (3H, m), 6,93 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,43 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,40 (1H, d, J=15 Hz), 3,26 (1H, d, J=15 Hz)
Ejemplo 264
Mediante la utilización de 0,42 g de 2-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-metil-3-(3metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo obtenido en el Ejemplo 263, se obtuvieron 0,25 g de 1-(3-metoxipiridín-2il)-3-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}-2-metilpropán-1-ona de la misma manera que en el Ejemplo
136.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,24 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J= 8,4, 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,43-7,28 (3H, m), 6,94 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,45 (1H, q, J=8,4 Hz), 4,21 (1H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,15-3,06 (1H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz).
Ejemplo 265
Mediante la utilización de 0,2 g de 1-(3-metoxipiridín-2-il)-3-{2-[4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il)-2metilpropán-1-ona obtenida en el Ejemplo 264, se obtuvieron 80 mg de 1-(3-metoxipiridín-2-il)-3-{2-[4-metoxi-3(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il}-2,2-dimetilpropán-1-ona aceitoso incoloro de la misma manera que en el Ejemplo 261.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,17 (1H, dd, J=4,5, 1,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,31-7,21 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J=8,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,05 (2H, s), 1,34 (6H, s).
Ejemplo 266
Una cantidad de 60 ml de ácido trifluoroacético se agitó bajo enfriamiento con hielo, se añadieron 12,3 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 231 y se llevó a cabo la agitación durante una hora. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se añadió acetato de etilo a la mezcla obtenida. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se separó, se concentró bajo presión reducida y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron a partir de etanol, proporcionando de esta manera 5,9 g de 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-hidroxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 12,2 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,62-7,26 (9H, m), 6,99-6,85 (3H, m), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 267
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 266 y clorodifluorometano, se obtuvo 3-[2-(3-benciloxi4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-difluorometoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,90-6,60 (7H, m), 6,34 (1H, t, J=73,8 Hz), 5,20 (2H, s) , 3,92 (3H, s), 3,36 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,29 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 84
Mediante la utilización de 2-fluoroetanol, se obtuvo metanosulfonato de 2-fluoroetilo aceitoso incoloro siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 50.
RMN-1H (CDCl3) δ: 4,76-4,73 (1H, m), 4,60-4,58 (1H, m), 4,53-4,50 (1H, m), 4,43-4,41 (1H, m), 3,08 (3H, s).
Ejemplo de referencia 85
Mediante la utilización de 2,2-difluoroetanol, se obtuvo metanosulfonato de 2,2-difluoroetilo aceitoso incoloro siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 50.
RMN-1H (CDCl3) δ: 6,01 (1H, tt, J=54,3, 3,9 Hz), 4,38 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 3,12 (3H, s).
Ejemplo 268
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 266 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 84 se obtuvo 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2-fluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,59 (2H, m), 7,49-7,31 (7H, m), 7,07 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,90-4,87 (1H, m), 4,74-4,71 (1H, m), 4,37-4,35 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,44 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 269
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 266 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 85 se obtuvo 3-[2-(3-benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,28 (9H, m), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,95-6,89 (2H, m), 6,22 (1H, tt, J=54,9, 3,9 Hz), 5,19 (2H, s), 4,29 (1H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 270
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 267 se obtuvo 1-(2-difluorometoxifenil)-3-[2-(3-hidroxi4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,54-7,41 (4H, m), 7,38-7,16 (2H, m), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,69 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,36 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 271
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 268 se obtuvo 1-[2-(2-fluoroetoxi)fenil]-3-[2-(3-hidroxi4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,55-7,42 (4H, m), 7,05 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,91-4,88 (1H, m), 4,75-4,72 (1H, m), 4,38-4,35 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 272
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 269 se obtuvo 1-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-3-[2-(3hidroxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,56-7,41 (4H, m), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,92-6,87 (2H, m), 6,21 (1H, tt, J=54,9, 3,9 Hz), 5,67 (1H, s), 4,29 (1H, td, J= 12,9, 3,9 Hz), 3,94 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 273
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 270 y 2-bromopropano se obtuvo 1-(2difluorometoxifenil)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70-7,25 (5H, m), 7,20-6,80 (2H, m), 6,59 (1H, t., J=73,5Hz), 4,64 (1H, m), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 274
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 270 y yoduro de etilo se obtuvo 1-(2difluorometoxifenil)-3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,46 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,31-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J=73,5 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,37 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 275
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 271 y 2-bromopropano se obtuvo 1-(2-fluoroetoxifenil)3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,58-7,54 (2H, m), 7,45-7,41 (2H, m), 7,04 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,92 (2H, t, J=8,1 Hz), 4,81 (2H, dt, J=47,4, 4,2 Hz), 4,64-4,60 (1H, m), 4,32 (2H, dt, J=23,1, 4,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J=5,7 Hz).
Ejemplo 276
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 271 y 4-bromo-1-buteno, se obtuvo 3-[2-(3-but-3eniloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2-fluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,58-7,53 (2H, m), 7,45-7,42 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,92 (2H, t, J=8,4 Hz), 6,00-5,84 (1H, m), 5,21-5,09 (2H, m) 4,81 (2H, dt, J=47,4, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J=23,1, 4,2 Hz), 4,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64-2,61 (2H, m).
Ejemplo 277
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 271 y bromuro de isobutilo se obtuvo 1-[2-(2fluoroetoxi)fenil]-3-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,57-7,51 (2H, m), 7,48-7,42 (2H, m), 7,40 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,92 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,81 (2H, dt, J=47,4, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J=23,1, 4,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,23-2,14 (1H, m), 1,04 (6H, d, J=5,7 Hz).
Ejemplo 278
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y 2-bromopropano se obtuvo 1-[2-(2,2difluoroetoxi)fenil]-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,59-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,22 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz) 4,65 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,29 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 3,90 (3H, s) 3,38 (2H, t, J=7,5 Hz) 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz) 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 279
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y 1-bromopropano se obtuvo 1-[2-(2,2difluoroetoxi)fenil]-3-[2-(3-propoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,43 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,92-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 4,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,90 (2H, qt, J=7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 280
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y yoduro de etilo se obtuvo 1-[2-(2,2difluoroetoxi)fenil]-3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz) 4,29 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 281
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y bromuro de alilo se obtuvo 3-[2-(3-aliloxi-4metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,94-6,89 (2H, m), 6,41-6,04 (2H, m), 5,44 (1H, dd, J=17,4, 1,5 Hz), 5,31 (1H, dd, J=10,2, 1,5 Hz), 4,29 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 282
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y 4-bromo-1-buteno, se obtuvo 3-[2-(3-but-3eniloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,75 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,44 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,93-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz), 5,99-5,85 (1H, m), 5,23-5,10 (2H, m), 4,29 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 4,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,68-2,60 (2H, m).
Ejemplo 283
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y (bromometil)ciclopropano se obtuvo 3-[2-(3ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,75 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,58-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 6,24 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,43-1,33 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 284
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 85 se obtuvo 3-{2-[3-(2,2-difluoroetoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,50-7,42 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,96-6,89 {2H, m), 6,42-5,95 (2H, m), 4,35-4,23 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,39 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 285
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 272 y bromuro de isobutilo se obtuvo 1-[2-(2,2difluoroetoxi)fenil]-3-[2-(3-isobutoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,57-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,92-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,19 (1H, qt, J=6,6 Hz), 1,05 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 286
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 35 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 70 se obtuvo 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 190. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,56-7,38 (3H, m), 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,92-6,88 (2H, m), 5,26 (2H, s), 4,21-4,08 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,511,45 (6H, m).
Ejemplo 287
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 286 se obtuvo 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2hidroxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 266.
RMN-1H (CDCl3) δ: 12,25 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Hz), 7,60-7,43 (4H, m), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,92-6,86 (2H, m), 4,21-4,10 (4H, m), 3,44 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,51-1,43 (6H, m).
Ejemplo 288
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 287 y clorodifluorometano se obtuvo 3-[2-(3,4dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-difluorometoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo
19.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,51 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,60-7,45 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,28-7,19 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,58 (1H, t, J=75 Hz), 4,15 (4H, q, J=7,2 Hz) 3,36 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (6H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 289
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 287 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 84 se obtuvo 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2-fluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,56-7,41 (4H, m), 7,04 (1H, td, J=7,5, 0,9 Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 4,81 (2H, dt, J=47,1, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J=27,3, 4,2 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz) 1,50-1,45 (6H, m).
Ejemplo 290
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 287 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 85 se obtuvo 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)fenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,56-7,43 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,23 (1H, tt, J=54,9, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J=13,2, 3,9 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,38 2H, t, J=7,5 Hz) 2,98 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,50-1,45 (6H, m).
Ejemplo 291
Una cantidad de 0,2 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 223 y 0,1 ml de trietilamina se disolvieron en 5 ml de diclorometano, se añadieron 0,1 ml de cloruro de acetilo a la solución obtenida y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se eliminó el solvente mediante destilación. El residuo se purificó utilizando una columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=2:1), y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron con etanol, proporcionando de esta manera 15 mg de acetato de 2-(3[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propionil)fenilo en polvo blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,83 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J=8,1, 0,9 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,69-4,61 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,35 (3H, s), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 292
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 35 y 1-(2-trifluorometoxifenil)etanona se obtuvo 3-[2(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-trifluorometoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 190.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,58-7,41 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,35-7,29 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,20-4,10 (4H, m), 3,34 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 293
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 y 1-(2-trifluorometoxifenil)etanona se obtuvo 3-[2-(3ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-trifluorometoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 190.RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,57-7,53 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,42-7,30 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,42-1,30 (1H, m), 0,67-0,64 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m).
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 35 y los derivados acetofenona correspondientes se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 294 a 299 siguiendo el procedimiento del Ejemplo
190.
Ejemplo 294
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,5-dimetoxifenil)propán-1-ona
Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,57-7,52 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J=9,0, 3,3 Hz), 6,90 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,20-4,10 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 295
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)propán-1-ona Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,61-7,49 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,25-7,20 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,4 Hz),
4,21-4,06 (6H, m), 3,41 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1,53-1,40 (9H, m).
Ejemplo 296
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,4-dimetilfenil)propán-1-ona
Polvos incoloros.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,63 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,067,02 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,30 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 297
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,5-dimetilfenil)propán-1-ona
Cristales en forma de aguja incoloros.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,55 (1H, br s, J=8,7 Hz), 7,52 (1H, br s), 7,44 (1H, br d, J=8,7 Hz), 7,17-7,09 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,17 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,29 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,47 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 298
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi-4-metilfenil)propán-1-ona Polvos blancos. RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,60-7,51 (2H, m), 7,39 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4
Hz), 6,73 (1H, s), 4,21-4,08 (6H, m), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,36 (3H, s), 1,53-1,45 (9H, m).
Ejemplo 299
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi-4-fluorofenil)propán-1-ona
Cristales en forma de aguja incoloros.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,78 (1H, dd, J=8,7, 7,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,39 (1H, br s), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,71-6,61 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 300
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 54 y (2-metoximetil)benzoato de metilo se utilizaron y se trataron siguiendo el procedimiento del Ejemplo 100, seguido del tratamiento según el Ejemplo de referencia 48, proporcionando 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetilfenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,74 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,64-7,27 (6H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,73 (2H, s), 4,21-4,10 {4H, m), 3,43 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,51-1,43 (6H, m).
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 54 y los derivados benzoato de metilo correspondientes se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 301 a 303 siguiendo el procedimiento del Ejemplo
300.
Ejemplo 301
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etilfenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,62-7,51 (4H, m), 7,43 (1H, s), 7,38-7,30 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,18-4,13 (4H, m), 3,31 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 302
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,3-dimetoxifenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,56-7,51 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,18-7,01 (3H, m), 6,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,89 (6H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 303
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi-3-metilfenil)propán-1-ona
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,55-7,51 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,36-7,29 (2H, m), 7,04 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,20-4,11 (4H, m), 3,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 1,48 (6H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 304
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 58 y 1-(2-etoxi-4-fluorofenil)etanona se obtuvo 1-(2etoxi-4-fluorofenil)-3-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo amarillo pálido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 190.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,77 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,71-6,61 (2H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,52-1,47 (6H, m).
Ejemplo 305
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 58 y 1-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)etanona se obtuvo 3[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)propán-1-ona aceitosa incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 190.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,77 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,71-6,61 (2H, m), 4,63 (1H, sept., J=6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,42 (6H, d, J=6,0 Hz)
Ejemplo 306
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 68 y 1-(2-etoxi-5-metilfenil)etanona se obtuvo 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 190.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,60-7,40 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,24-7,19 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,69-4,58 (1H, m), 4,10 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 1,48-1,38 (9H, m)
Ejemplo 307
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 68 y 1-(2-etoxi-4-metilfenil)etanona se obtuvo 1-(2-etoxi-4-metilfenil)-3-[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 190.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,66 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,59-7,53 (2H, m), 7,39 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,73 (1H, s), 4,58-4,71 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,90 (1H, s) 3,40 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 308
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 136 y clorodifluorometano, se obtuvo 3-[2-(3difluorometoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J= 8,4, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,58 (1H, t, J=74,7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 309
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 136 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 85 se obtuvo 3-(2-[3-(2,2-difluoroetoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il)-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,357,31 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,16 (1H, tt, J=54,9, 1,2 Hz) 4,29 (2H, td, J=12,9, 1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,58 (3H, s).
Ejemplo 310
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 136 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 84 se obtuvo 3-(2-[3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il)-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50-8,49 (1H, m), 7,63-7,54 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,27 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,88 (1H, t, J=4,2 Hz), 4,72 (1H, t, J=4,2 Hz), 4,39 (1H, t, J=4,2 Hz), 4,30 (1H, t, J=4,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 311
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 136 y 2-bromobutano se obtuvo 3-[2-(3-sec-butoxi-4metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona aceitosa amarilla siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,55 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,45-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,43-4,37 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz ), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz ), 2,57 (3H, s), 1,86-1,62 (2H, m), 1,34 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,00 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 312
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 136 y 3-bromopentano se obtuvo 3-{2-[3-(1etilpropoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,61-7,53 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,28-4,20 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz ), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,78-1,68 (4H, m), 0,98 (6H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo 313
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 101 y clorodifluorometano se obtuvo 3-[2-(3difluorometoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,85-7,80 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 7,0-6,9 (3H, m), 6,58 (1H, t, J=74,4 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 314
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 101 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 85 se obtuvo 3-{2-[3-(2,2-difluoroetoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il)-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,73-7,63 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,01-6,91 (3H, m), 6,16 (1H, tt, J=54,9, 1,2 Hz), 4,29 (2H, td, J=12,9, 1,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 315
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 101 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 84 se obtuvo 1-(2-etoxifenil)-3-{2-[3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,69 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,44-7,39 (2H, m), 7,006,91 (3H, m), 4,81 (2H, dt, J=47,4, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J=23,1, 4,2 Hz), 4,17-4,10 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,46 (3H, t, J=5,7 Hz).
Ejemplo de referencia 86
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 59 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 85 se obtuvo 4-benciloxi-3-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de etilo en polvo blanco siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,61 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,44-7,29 (5H, m), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,11 (1H, tt, J=54,9, 4,2 Hz), 5,19 (2H, s), 4,38-4,21 (4H, m), 1,39 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 87
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 86 se obtuvo ácido 4-benciloxi-3-(2,2difluoroetoxi)benzoico en polvo blanco siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 3.
RMN-1H (DMSO d6) δ: 7,61 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,50-7,30 (5H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,38 (1H, tt, J=54,3, 3,6 Hz), 5,22 (2H, s), 4,37 (2H, td, J=14,7, 3,6 Hz).
Ejemplo de referencia 88
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 87 se obtuvo 4-benciloxi-3-(2,2difluoroetoxi)benzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4.
RMN-1H (DMSO d6) δ: 7,86 (1H, br s), 7,56-7,29 (7H, m), 7,25 (1H, br s), 7,14 {1H, d, J=8,4 Hz), 6,40 (1H, tt, J=54,3, 3,6 Hz), 5,20 (2H, s), 4,34 (2H, td, J=14,7, 3,6 Hz).
Ejemplo de referencia 89
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 88 se obtuvo 2-[4-benciloxi-3-(2,2difluoroetoxi)fenil]-4-clorometil-oxazol en polvo blanco siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,68-7,60 (3H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,12 (1H, tt, J=54,9, 4,2 Hz) 5,18 (2H, s), 4,56 {2H, s), 4,30 (2H, td, J=13,2, 4,2 Hz).
Ejemplo de referencia 90
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 89 se obtuvo 2-{2-[4-benciloxi-3-(2,2difluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil)malonato de dimetilo en polvo blanco siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 47.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,63-7,57 (2H, m), 7,45-7,30 (6H, m), 6,99 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J=54,9, 4,2 Hz), 5,18 (2H, s), 4,29 (2H, td, J=13,2, 4,2 Hz), 3,89 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,75 (6H, s), 3,18 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 91
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 90 se obtuvo 3-{2-[4-benciloxi-3-(2,2difluoroetoxi)fenil]oxazol-4-il]propionato de metilo en polvo parduzco siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 48.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,64-7,59 (2H, m), 7,42-7,33 (6H, m), 6,99 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J=54,9, 4,2 Hz), 5,18 (2H, s), 4,29 (2H, td, J=13,2, 4,2 Hz), 3,68 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 316
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 91 se obtuvo 2-(2-[4-benciloxi-3-(2,2difluoroetoxi)fenil]oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo aceitoso amarillo pálido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 100.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,60-7,52 (3H, m), 7,46-7,30 (7H, m), 6,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J=54,9, 4,2 Hz), 5,24-5,16 (3H, m), 4,27 (2H, td, J=13,2, 4,2 Hz), 3,66 (3H, s), 3,34-3,22 (2H, m), 2,60 (3H, s).
Ejemplo 317
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 316 se obtuvo 3-{2-[3-(2,2-difluoroetoxi)-4hidroxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo
136.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,61-7,57 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J=54,9, 4,2 Hz), 6,07 (1H, s), 4,32 (2H, td, J=13,2, 4,2 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 318
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 317 y yoduro de metilo se obtuvo 3-{2-[3-(2,2difluoroetoxi)-4-etoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,66-7,57 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,14 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz), 4,28 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 319
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 317 y 2-bromopropano se obtuvo 3-{2-[3-(2,2difluoroetoxi)-4-isopropoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,65-7,57 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,12 (1H, tt, J=54,6, 3,9 Hz), 4,62-4,54 (1H, m), 4,26 (2H, td, J=12,9, 3,9 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,37 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 320
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y ácido 2-difluorometoxi-benzoico se obtuvo N-[2-(3benciloxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-difluorometoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,10 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,64-7,57 (3H,m), 7,51-7,45 (4H, m), 7,40-7,26 (4H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,59 (1H, t, J=72,9 Hz), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,93 (3H, s).
Ejemplo 321
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 320 se obtuvo 2-difluorometoxi-N-[2-(3-hidroxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]benzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,09 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,64-7,45 (5H, m), 7,32 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J=72,9 Hz ), 5,77 (1H, s), 4,61 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,94 (3H, s).
Ejemplo 322
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 321 y bromuro de alilo se obtuvo N-[2-(3-aliloxi-4metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-difluorometoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,10 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,64-7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 6,17-6,08 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J=17,1, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J=10,5, 1,5 Hz), 4,70 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,62 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,93 (3H, s).
Ejemplo 323
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 321 y 2-bromopropano se obtuvo 2-difluorometoxi-N[2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]benzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,10 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,64-7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 4,70-4,61 (5H, m), 3,91 (3H, s), 1,39 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 324
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 y 3-bromopentano se obtuvo N-[2-(3-(1-etilpropoxi)4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,63-7,55 (4H, m), 7,32-7,28 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,59 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,28-4,20 (1H, m), 3,90 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,82-1,68 (4H, m), 0,99 (6H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 325
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 y 3-bromopentano se obtuvo 2-etoxi-N-(2-[3-(1etilpropoxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}benzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,26-4,14 (311, m), 3,90 (3H, s), 1,79-1,69 (4H, m), 1,49 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,00 (6H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 92
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 44 se obtuvo 2-[2-(3-benciloxi-4difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetilo aceitoso incoloro siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 47.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,48-7,22 (6H, m), 6,62 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,90 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,73 (6H, s), 3,20 (2H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 93
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 92 se obtuvo 3-{2-[3-benciloxi-4(difluorometoxi)fenil]oxazol-4-il]propionato de metilo en polvo amarillo pálido siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 48.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48-7,31 (6H, m), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,93 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,71 (2H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 326
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 93 se obtuvo 2-[2-(3-benciloxi-4difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridín-2-il)-3-oxopropionato de metilo aceitoso incoloro siguiendo el procedimiento del Ejemplo 100. RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,67-7,30 (10H, m), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,18 (2H, s), 4,11 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,45-3,20 (2H, m), 2,60 (3H, s).
Ejemplo 327
El compuesto obtenido en el Ejemplo 326 se utilizó y se trató siguiendo el procedimiento del Ejemplo 125, seguido del tratamiento según el procedimiento del Ejemplo 2, proporcionando 3-[2-(4-difluorometoxi-3-hidroxifenil)oxazol-4il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,67-7,45 (4H, m), 7,33-7,30 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,58 (1H, t, J=75 Hz), 5,76 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 328
Se disolvió una cantidad de 0,15 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 327 y 0,18 ml de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 3 ml de etanol y seguidamente se añadieron 0,15 g de (bromometil)ciclopropano a la solución obtenida, y la mezcla obtenida se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol acuoso al 80%, proporcionando de esta manera 42 mg de 3-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,60-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8,1 Hz ), 6,68 (1H, t, J=75,3 Hz), 3,95 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Ejemplo 329
Se disolvió una cantidad de 80 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 327 y 0,09 ml de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 2 ml de etanol y seguidamente se añadieron 80 mg de 1-bromopropano a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol acuoso al 80%, proporcionando de esta manera 25 mg de 3-[2-(4-difluorometoxi-3-propoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2il)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,61-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz ), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,87 (2H, td, J= 7,5, 6,6 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 330
Se disolvió una cantidad de 0,15 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 327 y 0,18 ml de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 3 ml de etanol y seguidamente se añadieron 0,15 g de bromuro de alilo a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante 2 horas. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol acuoso al 80%, proporcionando de esta manera 70 mg de 3-[2-(3-aliloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,50-7,31 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 6,12-6,02 (1H, m), 5,46 (1H, dd, J=17,4, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J=10,8, 1,5 Hz), 4,68 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,58 (3H, s).
Ejemplo 331
Se disolvió una cantidad de 80 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 327 y 0,09 ml de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 2 ml de etanol y seguidamente se añadieron 80 mg de 4-bromo-1-buteno a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol acuoso al 80%, proporcionando de esta manera 22 mg de 3-[2-(3-but-3-eniloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,61-7,54 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz ), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 5,98-5,83 (1H, m), 5,24-5,12 (2H, m), 4,16 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,64-2,58 (5H, m).
Ejemplo 332
Se disolvió una cantidad de 0,15 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 327 y 0,18 ml de DBU en 3 ml de etanol y seguidamente se añadieron 0,15 g de 2-bromopropano a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol acuoso al 80%, proporcionando de esta manera 70 mg de 3[2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, dd, J=4,8, 0,9 Hz), 7,63-7,53 (3H,m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 4,73-4,65 (1H, m), 3,61 (2H, t, J=7,2Hz), 3,02 (2H, J=7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,39 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 333
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 327 y yoduro de etilo se obtuvo 3-[2-{4-difluorometoxi3-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo
330.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,5, 1,2 Hz), 7,61-7,49 (4H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 334
Se disolvió una cantidad de 60 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 229 y 0,2 ml de DBU en 4 ml de etanol y seguidamente se añadieron 0,2 ml de yoduro de etilo a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante 2 horas. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol, proporcionando de esta manera 36 mg de 3-[2-(4difluorometoxi-3-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J= 7,5, 1,8 Hz), 7,60-7,34 (4H, m), 7,01-6,91 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 4,22-4,07 (4H, m), 3,43 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,50-1,40 (6H, m).
Ejemplo 335
Se disolvió una cantidad de 0,15 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 229 y 0,17 ml de DBU en 4 ml de etanol y seguidamente se añadieron 0,14 g de bromuro de alilo a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante 2 horas. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol acuoso al 80%, proporcionando de esta manera 90 mg de 3[2-(3-aliloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,62-7,56 (2H, m), 7,46-7,40 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,016,92 (2H, m), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 6,15-6,00 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J=17,1, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J=10,5, 1,5 Hz), 4,67 (2H, d, J 8,1 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 336
Se disolvió una cantidad de 0,12 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 229 y 0,14 ml de DBU en 3 ml de etanol y seguidamente se añadieron 0,12 g de (bromometil)ciclopropano a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol, proporcionando de esta manera 80 mg de 3-[2-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,46-7,40 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,016,95 (2H, m), 6,68 (1H, t, J=75 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J=6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,34-1,28 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Ejemplo 337
Se disolvió una cantidad de 0,12 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 229 y 0,14 ml de DBU en 3 ml de etanol y seguidamente se añadieron 0,12 g de 4-bromo-1-buteno a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol, proporcionando de esta manera 80 mg de 3-[2-(3-but-3eniloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,70 (1H, dd, J= 7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,54 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,006,92 (2H, m), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 5,97-5,83 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, N), 4,18-4,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,63-2,56 (4H, m), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 338
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y yoduro de etilo se obtuvo N-[2-(4-difluorometoxi-3etoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,63 (1H, t, J=75 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,20 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 339
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y bromuro de alilo se obtuvo N-[2-(3-aliloxi-4difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida sólida blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,40-8,39 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,65-7,58 (3H, m), 7,33-7,22 (3H, m), 6,63 (1H, t, J=75 Hz), 6,13-6,03 (1H, m), 5,50-5,32 (2H, m), 4,70-4,68 (2H, m), 4,60 (2H, d, J=8,7 Hz), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 340
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y 1-bromopropano se obtuvo N-[2-(4-difluorometoxi3-propoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=7,8, Hz), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33-7,20 ,(2H, m), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,94-1,82 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo 341
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y 2-bromopropano se obtuvo N-[2-(4-difluorometoxi3-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida sólida blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39-8,38 (1H, m), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33-7,19 (2H, m), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 4,74-4,67 (1H, m), 4,59 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,76 (3H, s), 1,39 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 342
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y 3-bromopentano se obtuvo N-[2-(4-difluorometoxi3-(1-etilpropoxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida aceitosa incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,40-8,38 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,63-7,55 (3H, m), 7,33-7,20 (3H, m), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 4,59 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,33 (1H, qt, J=6,0 Hz), 2,76 (3H, s), 1,79-1,70 (4H, m), 0,98 (6H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 343
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y 4-bromo-1-buteno se obtuvo N-[2-(3-but-3-eniloxi4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida aceitosa incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,40-8,38 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,64-7,58 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,63 (1H, t, J=75 Hz), 5,95-5,84 (1H, m), 5,23-5,13 (2H, m), 4,61-4,59 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,64-2,58 (2H, m).
Ejemplo 344
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y bromuro de isobutilo se obtuvo N-[2-(4difluorometoxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida aceitosa incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br, s), 8,39 (1H, br s), 7,68 (1H, s), 7,62-7,57 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,88 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,19-2,04 (1H, m), 1,06 (6H, d, J=6,3 Hz).
Ejemplo 345
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 97 y (bromometil)ciclobutano se obtuvo N-[2-(3ciclobutilmetoxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida aceitosa incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 7,68 (1H, s), 7,64-7,59 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,08 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,25-2,12 (2H, m), 2,04-1,92 (4H, m).
Ejemplo 346
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 46 y ácido 2-etoxibenzoico se obtuvo N-[2-(3-benciloxi4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,68-7,61 (2H, m), 7,48-7,24 (7H, m), 7,07 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,63 (1H, J=75 Hz), 5,21 (2H, s), 4,63 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 347
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 346 se obtuvo N-[2-(4-difluorometoxi-3hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 97.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,71-7,60 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,46-7,39 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,61 (1H, t, J=73,2 Hz), 6,02 (1H, br s), 4,64 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 348
Se disolvió una cantidad de 80 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y 0,1 ml de DBU en 2 ml de etanol y seguidamente se añadieron 80 mg de bromuro de isobutilo a la solución obtenida, y se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. Tras dejar enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol acuoso al 80%, proporcionando de esta manera 30 mg de N[2-(4-difluorometoxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,54 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,66-7,57 (2H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,07 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 4,64 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,87 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,17 (1H, qt, J=6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,07 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 349
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y yoduro de etilo se obtuvo N-[2-(4-difluorometoxi3-etoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,24-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J=75 Hz) 4,63 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,23-4,15 (4H, m), 1,52-1,46 (6H, m).
Ejemplo 350
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y 1-bromopropano se obtuvo N-[2-(4difluorometoxi-3-propoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,64-7,57 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,07 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J=75 Hz), 4,64, (2H, d, J=5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,90 (2H, qt, J=7,2, 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,08 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 351
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y bromuro de alilo se obtuvo N-[2-(3-aliloxi-4difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,65-7,60 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, t, J=74,7 Hz), 6,10-6,03 (1H, m), 5,47 (1H, dd, J=17,4, 1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J=10,5, 1,5 Hz), 4,69 (2H, dt, J=5,1, 1,5 Hz), 4,63 (2H, dd, J=5,4, 1,2 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 352
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y 2-bromopropano se obtuvo N-[2-(4difluorometoxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J= 7,5, 1,8 Hz) 7,67 (1H, s), 7,65-7,57 (2H, m), 7,46-7,40 (1H,m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J=75 Hz), 4,74-4,62 (3H, m), 4,19 (2H,
q, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,3 Hz).
Ejemplo 353
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y (bromometil)ciclopropano se obtuvo N-[2-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,61-7,58 (2H, m), 7,46-7,39 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,07 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, t, J=75 Hz) 4,63 (2H, dd, J=5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,35-1,30 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 354
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y 4-bromo-1-buteno se obtuvo N-[2-(3-but-3eniloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,64-7,58 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, t, J=75 Hz), 5,92-5,86 (1H, m), 5,24-5,13 (2H, m), 4,64 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,22-4,14 (4H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 355
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y 3-bromopentano se obtuvo N-[2-(4difluorometoxi-3-(1-etilpropoxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,57 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,63-7,58 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,63 (1H, t, J=75 Hz), 4,64 (2H, d, J=5,1 Hz), 4,33 (1H, qt, J=6,0, 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,79-1,70 (4H, m), 1,49 (3H, t, J=6,9 Hz), 0,99 (6H, t, J=7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 94
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 59 y clorodifluorometano se obtuvo 4benciloxi-3-difluorometoxibenzoato de etilo en polvo blanco siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,90-7,80 (2H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J=74,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,35 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 95
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 94 se obtuvo 2-[4-benciloxi-3difluorometoxifenil]-4-clorometil-oxazol en polvo blanco siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de referencia 3 a 5.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,90-7,80 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,45-7,30 (5H, m), 7,06 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,60 (1H, t, J=74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s).
Ejemplo 356
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 95 se obtuvo 3-[2-(3-difluorometoxi-4hidroxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de referencia 92 y 93 y los Ejemplos 326 y 327.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,49 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,76-7,72 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37-7,30 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J =75 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Ejemplo 357
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 356 y 2-bromopropano se obtuvo 3-{2-[3difluorometoxi-4-isopropoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,83-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,58 (1H, t, J=75 Hz), 4,67-4,57 (1H, m), 3,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,39 (6H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 358
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 356 y bromuro de alilo se obtuvo 3-[2-{4-aliloxi-3difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,60-7,56 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,347,30 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J=74,7 Hz), 6,10-6,00 (1H, m), 5,44 (1H, dd, J=17,4, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J=10,5, 1,5 Hz), 4,65 (2H, dt, J=5,1, 1,5 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s).
Ejemplo 359
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 356 y 4-bromo-1-buteno se obtuvo 3-[2-(4-but-3eniloxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-[3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,46 (IH, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 5,94-5,85 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,12 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,63-2,56 (5H, m).
Ejemplo 360
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 356 y (bromometil)ciclopropano se obtuvo 3-[2-{4ciclopropilmetoxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,83-7,79 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz ), 6,65 (1H, t, J=75 Hz), 3,92 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,33-1,27 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Ejemplo 361
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 356 y 1-bromopropano se obtuvo 3-{2-[3difluorometoxi-4-propoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,2 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,43-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 4,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,87 (2H, qt, J=7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 362
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 356 y yoduro de etilo, se obtuvo 3-[2-(3-difluorometoxi4-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,50 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz ), 6,60 (1H, t, J=75 Hz), 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 363
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 95 se utilizó y se trató siguiendo el procedimiento del Ejemplo 228, seguido del tratamiento según el procedimiento del Ejemplo 229, proporcionando 3-[2-(3-difluorometoxi-4hidroxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,80-7,75 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,22-6,69 (3H, m), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 5,91 (1H, br s), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo 364
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 363 y 4-bromo-1-buteno se obtuvo 3-[2-(4-but-3eniloxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil]propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,84-7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,01-6,92 (3H, m), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 5,91-5,85 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,18-4,09 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,60 (2H, m), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 365
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 363 y bromuro de alilo se obtuvo 3-[2-{4-aliloxi-3difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo
3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,83-7,79 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,02-6,92 (3H, m), 6,60 (1H, t, J=74,7 Hz), 6,06-6,00 (1H, m), 5,47-5,30 (2H, m), 4,66-4,63 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 366
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 363 y yoduro de etilo se obtuvo 3-[2-(3-difluorometoxi4-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,84-7,80 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,91 (3H, m), 6,60 (1H, t, J=75 Hz), 4,18-4,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,50-1,44 (6H, m).
Ejemplo de referencia 96
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 95 se utilizó y se trató siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 45, seguido del tratamiento según el procedimiento del Ejemplo de referencia 46, proporcionando [2-(4benciloxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]metilamina aceitosa amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,89-7,82 (2H, m), 7,61 (114, s), 7,56-7,31 (5H, m), 7,07 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 5,19 (2H, s), 3,83 (2H, s).
Ejemplo 367
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 96 se utilizó y se trató siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96, seguido del tratamiento según el procedimiento del Ejemplo 97, proporcionando N-[2-(3-difluorometoxi-4hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,79-7,76 (2H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=8,1 Hz) 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 6,16 (1H, s), 4,58 (2H, d, J=5,4 Hz), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 368
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 367 y bromuro de alilo se obtuvo N-[2-(4-aliloxi-3difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 7 87-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,337,29 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz ), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 6,10-5,99 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J=17,1, 1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J=10,5, 1,5 Hz), 4,65 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,58 (2H, d, J=5,4 Hz), 2,76 (3H, s).
Ejemplo 369
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 367 y (bromometil)ciclobutano se obtuvo N-[2-(4ciclobutilmetoxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,87-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33-7,29 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 4,59 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,03 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,902,82 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,22-2,13 (2H, m), 2,00-1,84 (4H, m).
Ejemplo 370
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 367 y bromuro de isobutilo se obtuvo N-[2-(3difluorometoxi-4-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,337,28 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz ), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 4,59 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,81 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 2,22-2,09 (1H, m), 1,06 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo 371
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 367 y 4-bromo-1-buteno se obtuvo N-[2-(4-but-3eniloxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,88-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,337,29 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz ), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 5,94-5,83 (1H, m), 5,24-5,12 (2H, m), 4,59 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,13 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,63-2,57 (2H, m).
Ejemplo 372
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 367 y (bromometil)ciclopropano se obtuvo N-[2-(4ciclopropilmetoxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,86-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33-7,28 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, t, J= 75 Hz), 4,59 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,93 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,33-1,24 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 373
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 96 se utilizó y se trató siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96, seguido del tratamiento según el procedimiento del Ejemplo 97, proporcionando N-[2-(3-difluorometoxi-4hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,81-7,78 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,46-7,40 (1H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J=75 Hz), 5,87 (1H, br s), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 374
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 373 y 2-bromopropano se obtuvo N-[2-(3difluorometoxi-4-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-7,01 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J= 75 Hz), 4,71-4,61 (5H, m), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,51 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,9 Hz).
Ejemplo 375
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 373 y (bromometil)ciclopropano se obtuvo N-[2-(4ciclopropilmetoxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-6,94 (3H, m), 6,66 (1H, t, J=75 Hz), 4,62 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,34-1,24 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Ejemplo 376
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 373 y 1-bromopropano se obtuvo N-[2-(3difluorometoxi-4-propoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,42 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,09-6,85 (3H, m), 6,35 (1H, t, J=75 Hz), 4,62 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J=6,0 Hz), 1,91-1,84 (2H, m), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 377
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 373 y bromuro de alilo se obtuvo N-[2-(4-aliloxi-3difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,60 (1H,br s), 8,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,86-7,83 (2H, m), 7,64 (1H,s), 7,42 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,10-6,97 (3H, m), 6,61 (1H, t, J=75 Hz), 6,07-6,01 (1H, m), 5,49-5,32 (2H, m), 4,68-4,61 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz),1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 97
Mediante la utilización de 3,4-dihidroxibenzoato de etilo y clorodifluorometano se obtuvo 3,4-bisdifluorometoxibenzoato de etilo en polvo blanco siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,00-7,90 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,60 (1H, t, J=72,9 Hz), 6,57 (1H, t, J=72,9 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 98
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 97 se obtuvo 2-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-clorometil-oxazol en polvo blanco siguiendo los procedimientos de los Ejemplos de referencia 3 a 5.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,95-7,90 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,35 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J=72,9 Hz), 6,59 (1H, t, J=72,9 Hz), 4,57 (2H, s).
Ejemplo 378
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 98 se obtuvo 3-[2-(3,4-bisdifluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo
190.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,89-7,84 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,016,93 (2H, m), 6,58 (1H, t, J=75 Hz), 6,57 (1H, t, J=75 Hz), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 99
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 98 se utilizó y se trató siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 45, seguido del tratamiento según el procedimiento del Ejemplo de referencia 46, proporcionando [2-(3,4bis-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]metilamina aceitosa amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,92-7,88 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,34 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J=75 Hz), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 3,85 (2H, s).
Ejemplo 379
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 99 se obtuvo N-[2-(3,4-bisdifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,61 (1H, br s), 8,40 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 7,93-7,88 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,58-7,31 (2H, m), 6,60 (1H, t, J=75 Hz), 6,58 (1H, t, J=75 Hz), 4,60 (2H, dd, J=6,0, 1,2 Hz), 2,77 (3H, s).
Ejemplo 380
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 99 se obtuvo N-[2-(3,4-bisdifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J=7,5, 1,8 Hz), 7,94-7,88 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,46-7,33 (2H, m), 7,07 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J=75 Hz), 6,59 (1H, t, J=75 Hz), 4,63 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 381
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 98 se obtuvo 3-[2-(3,4-bisdifluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridín-2-il)propán-1-ona en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 356.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,51 (1H, br s), 7,88-7,85 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,35-7,30 (2H, m), 6,58 (1H, t, J=75 Hz), 6,57 (1H, t, J=75 Hz), 3,60 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s).
Ejemplo 382
5 Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 85 se obtuvo N-{2-[4-difluorometoxi-3-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-oxazol-4-ilmetil)-2-etoxi-benzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,55 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,71-7,65 (3H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 7,29 (1H, s), 10 7,08 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J=74,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J=54,9, 4,2 Hz) 4,64 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,32 (2H, td, J=12,9, 4,2 Hz), 4,20 (2H, q, J=6,9 Hz) 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 383
15 Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano se obtuvo N-{2-[4difluorometoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-oxazol-4-ilmetil}-2-etoxi-benzamida en polvo incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,75-7,68 (3H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,30 (1H, d, 20 J=8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,60 (1H, t, J=74,1 Hz), 4,63 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,49 (2H, q, J=8,1 Hz), 4,20 (2H, q, J=6,9 Hz) 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo 384
25 Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 17 y 2-bromopropano se obtuvo N-[2-(4-metoxi-3isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida aceitosa incolora siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J= 4,8, 1,2 Hz), 7,63-7,57 (4H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,68 (1H, sept., J=6,3 Hz), 4,59 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,41 (6H, d, J=6,3 Hz). 30
Ejemplo 385
Mediante la utilización del compuesto obtenido en el Ejemplo 347 y (bromometil)ciclobutano se obtuvo N-[2-(3ciclobutilmetoxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida en polvo blanca siguiendo el procedimiento 35 del Ejemplo 348.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,50-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,63 (1H, t, J=75 Hz), 4,64 (2H, ,d, J= 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,08 (2H, d, J=6,6 Hz) 2,86-2,82 (1H, m), 2,19-2,12 (2H, m), 2,04-1,87 (4H, m), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz).
40 Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos anteriormente, en los Ejemplos de referencia y en los Ejemplos se muestran a continuación, en las Tablas 1 a 40.
Tabla 1 45
Ej. de ref. nº.
Ra Rb
5
Metilo Bencilo
11
Metilo imagen17
17
Metilo imagen18
23
Metilo -CH2CF3
32
-CH2CF3 imagen19
35
Etilo Etilo
38
Metilo Metilo
44
-CHF2 Bencilo
55
Bencilo Bencilo
58
Metilo Etilo
63
Bencilo Etilo
68
Metilo Isopropilo
Tabla 2
-OEt: Etoxi
Ej. Nº
Rc
1
Bencilo
2
H
3
imagen20
4
-CH2CF3
5
n-Butilo
6
Ciclopentilo
7
imagen21
8
imagen22
9
Etilo
10
imagen23
11
n-Propilo
12
Isopropilo
13
imagen24
14
Isobutilo
15
-CH2CH2CF3
92
Metilo
Tabla 3
imagen25
Ej. Nº.
Ara
25
2-Trifluorometilfenilo
32
2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenilo
37
2-Iso-propoxifenilo
38
2-Metilfenilo
39
2-Etilofenilo
40
2-Clorofenilo
41
5-Fluoro-2-metoxifenilo
42
4-Fluoro-2-metoxifenilo
43
6-Fluoro-2-metoxifenilo
44
2-Metiltiofenilo
46
2-Metoxifenilo
47
2-Trifluorometoxifenilo
48
2-n-Propoxifenilo
51
2-n-Butoxifenilo
52
2-Iso-butoxifenilo
54
2-Etiltiofenilo
56
2,6-Dimetoxifenilo
60
2-Metanosulfonilfenilo
Tabla 4 Tabla 5
imagen26
imagen27
Ej. Nº.
Arb
63
2-Metoxifenilo
64
2-Metiltiofenilo
66
4-Fluoro-2-metoxifenilo
67
2-iso-Propoxifenilo
68
6-Fluoro-2-metoxifenilo
71
2-n-Propoxifenilo
72
2-n-Butoxifenilo
73
2-iso-Butoxifenilo
imagen28
Ej. Nº.
Arb
78
2-Metoxifenilo
79
2-Metilfenilo
80
2-n-Propoxifenilo
81
2-iso-Propoxifenilo
82
4-Cloro-2-metoxifenilo
Tabla 6
imagen29
OEt: Etoxi
Ej. Nº.
Ard
85
2-n-Propoxifenilo
86
2-Trifluorometilfenilo
88
2-Etoxifenilo
89
4-Etoxifenilo
90
5-Metoxi-2-trifluorometoxifenilo
91
3-Etoxifenilo
Tabla 7 Tabla 8
Ej. nº
Are Rd Re
23
Are Rd Bencilo
24
2-Trifluorometilfenilo Metilo H
26
2-Trifluorometilfenilo Metilo imagen30
30
2-Trifluorometilfenilo Metilo Bencilo
31
2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenilo Metilo H
33
2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenilo Metilo Bencilo
34
2-Metoxifenilo Metilo H
35
2-Metoxifenilo Metilo Ciclopentilo
83
2-Metoxifenilo Metilo imagen31
93
2-Etoxifenilo -CH2CF3 Metilo
Ej. nº
Rf Rg
16
Metilo Bencilo
17
Metilo H
18
Metilo Ciclopentilo
19
Metilo -CH2CF3
20
Metilo Etilo
21
Metilo Alilo
22
Metilo imagen32
36
Metilo imagen33
62
Metilo Isobutilo
84
-CH2CF3 imagen34
94
Metilo Metilo
96
-CHF2 Bencilo
97
-CHF2 H
98
-CHF2 imagen35
384
Metilo isopropilo
Tabla 9
Ej. nº
Rh Ri
27
Etilo Bencilo
28
Etilo H
29
Etilo Ciclopentilo
45
H imagen36
50
Etilo imagen37
53
Isopropilo imagen38
57
Metilo imagen39
58
Isobutilo imagen40
61
n-Propilo imagen41
65
Etilo Isobutilo
69
Metilo Isobutilo
70
Isobutilo Isobutilo
74
Isopropilo Isobutilo
76
Metilo -CH2CF3
77
Etilo -CH2CF3
95
Metilo Metilo
Tabla 10
Ej. nº
Arf Rj Rk
49
imagen42 Metilo imagen43
55
imagen44 Metilo imagen45
59
imagen46 Metilo imagen47
75
imagen48 Metilo isobutilo
87
imagen49 Etilo Etilo
99
imagen50 Metilo imagen51
Me: Metilo
Tabla 11
-OEt: Etoxi
Ej. nº
Rl Rm
101
Metilo H
102
Metilo imagen52
103
Metilo Etilo
104
Metilo Alilo
105
Metilo Ciclopentilo
106
Metilo Isobutilo
107
Metilo n-Propilo
108
Metilo imagen53
109
Metilo n-Butilo
110
Metilo imagen54
111
Metilo Isopropilo
112
Metilo -CH2CF3
113
Metilo imagen55
114
Metilo imagen56
115
Metilo imagen57
116
Metilo imagen58
117
Metilo imagen59
118
Metilo imagen60
-OEt: Etoxi
119
Metilo imagen61
120
Metilo imagen62
121
Metilo imagen63
122
Metilo imagen64
182
Etilo Etilo
190
Bencilo Etilo
191
H Etilo
192
isopropilo Etilo
228
-CHF2 Bencilo
229
-CHF2 H
230
-CHF2 isopropilo
Tabla 12
-OMe: Metoxi
Ej. nº
Rn
169
Isopropilo
170
imagen65
171
Ciclopentilo
172
Etilo
173
Isobutilo
174
Alilo
175
-CH2CF3
Tabla 13
Ej. nº
Ro
194
H
195
Etilo
196
Ciclopentilo
197
Isopropilo
198
imagen66
199
imagen67
200
Alilo
201
imagen68
203
-CH2CF3
Tabla 14
Ej. nº
Rp
207
H
208
imagen69
209
Etilo
210
Isopropilo
211
Alilo
212
imagen70
213
-CH2CF3
214
imagen71
Tabla 15
Ej. nº
Rq
164
Bencilo
166
Alilo
177
imagen72
189
Etilo
224
Isopropilo
Tabla 16
Ej. nº
Rr
220
H
221
imagen73
225
Etilo
226
Alilo
227
Isopropilo
10 Tabla 17 Tabla 18
-OEt: Etoxi
Ej. nº
Rn
178
2-Aliloxifenilo
184
3-Etoxifenilo
185
4-Etoxifenilo
205
2-n-Propoxifenilo
216
2-iso-Propoxifenilo
218
2-Metilfenilo
Ej. nº
Estructura química
165
imagen74
168
imagen75
176
imagen76
179
imagen77
223
imagen78
231
imagen79
232
imagen80
233
imagen81
234
imagen82
235
imagen83
Tabla 19
imagen84
Ej. nº
Rs
136
H
137
imagen85
138
Etilo
139
Isopropilo
140
Alilo
Ej. nº
Rs
141
imagen86
142
Isobutilo
143
n-Propilo
144
Ciclopentilo
145
imagen87
146
imagen88
147
n-Butilo
148
imagen89
149
imagen90
150
-CH2CH2Ph
151
-CH2CH2CH2Ph
152
imagen91
153
imagen92
154
imagen93
155
-CH2CF3
156
imagen94
157
imagen95
158
Ciclohexilo
159
imagen96
Ph: Fenilo
Tabla 20 Tabla 21
Ej. nº
Rt Ru
125
Metilo H
126
Metilo imagen97
127
Metilo Isobutilo
128
Metilo Ciclopentilo
129
Metilo -CH2CF3
131
Etilo H
132
Etilo Ciclopentilo
133
Etilo imagen98
134
Etilo Isobutilo
Ej. nº
Estructura química
123
imagen99
161
imagen100
162
imagen101
163
imagen102
181
imagen103
183
imagen104
187
imagen105
188
imagen106
Tabla 22
imagen107
Ej. nº
Arh Rv Rw
193
2-n-Propoxifenilo Metilo Bencilo
202
2-n-Propoxifenilo Metilo -CH2CF3
204
2-n-Propoxifenilo Etilo Etilo
206
2-iso-Propoxifenilo Metilo Bencilo
215
2-iso-Propoxifenilo Etilo Etilo
217
2-Metilfenilo Etilo Etilo
219
2-Metilfenilo Metilo Bencilo
Tabla 23
Ej. nº
Ari Rx Ry
100
2-Etoxifenilo Metilo Bencilo
124
3-Metoxipiridilo Metilo Bencilo
130
3-Etoxipiridilo Metilo Bencilo
135
3-Metilpiridilo Metilo Bencilo
160
2-Piridilo Metilo Bencilo
167
2-Metoxifenilo Metilo Bencilo
180
3-Metilpiridilo Etilo Etilo
186
3-Metilpiridilo Bencilo Bencilo
Tabla 24
Ej. nº
Estructura química
236
imagen108
237
imagen109
238
imagen110
239
imagen111
240
imagen112
Tabla 25 Tabla 26
Ej. nº
Estructura química
241
imagen113
242
imagen114
243
imagen115
Ej. nº
Estructura química
244
imagen116
245
imagen117
Ej. nº
Estructura química
246
imagen118
247
imagen119
248
imagen120
249
imagen121
250
imagen122
Tabla 27
Ej. nº
Estructura química
251
imagen123
252
imagen124
253
imagen125
254
imagen126
Ej. nº
Estructura química
255
imagen127
256
imagen128
Tabla 28
Ej. nº
Estructura química
257
imagen129
258
imagen130
259
imagen131
260
imagen132
261
imagen133
Tabla 29
Ej. nº
Estructura química
262
imagen134
263
imagen135
264
imagen136
265
imagen137
Tabla 30
Ej. de ref. nº
Estructura química
89
imagen138
90
imagen139
91
imagen140
92
imagen141
93
imagen142
95
imagen143
Tabla 31
Ej. nº
Estructura química
96
imagen144
98
imagen145
99
imagen146
Tabla 32
-OEt: Ethoxi
Ej. nº
RA RB
325
Metilo 1-Etilpropilo
346
Difluorometilo Bencilo
347
Difluorometilo H
348
Difluorometilo Isobutilo
349
Difluorometilo Etilo
350
Difluorometilo n-Propilo
351
Difluorometilo Alilo
352
Difluorometilo Isopropilo
353
Difluorometilo Ciclopropilmetilo
354
Difluorometilo 3-Butenilo
355
Difluorometilo 1-Etilpropilo
373
H Difluorometilo
374
Isopropilo Difluorometilo
375
Ciclopropilmetilo Difluorometilo
376
n-Propilo Difluorometilo
377
Alilo Difluorometilo
380
Difluorometilo Difluorometilo
382
Difluorometilo 2,2-Difluoroetilo
383
Difluorometilo 2,2,2-Trifluoroetilo
385
Difluorometilo Ciclobutilmetilo
Tabla 33
Ej. nº
RC RD
324
Metilo 1-Etilpropilo
338
Difluorometilo Etilo
339
Difluorometilo Alilo
340
Difluorometilo n-Propilo
341
Difluorometilo Isopropilo
342
Difluorometilo 1-Etilpropilo
343
Difluorometilo 3-Butenilo
344
Difluorometilo Isobutilo
345
Difluorometilo Ciclobutilmetilo
367
H Difluorometilo
368
Alilo Difluorometilo
369
Ciclobutilmetilo Difluorometilo
370
Isobutilo Difluorometilo
371
3-Butenilo Difluorometilo
379
Difluorometilo Difluorometilo
Tabla 34 Tabla 35
-OEt: Etoxi
Ej. nº
RE RF
313
Metilo Difluorometilo
-OEt: Etoxi
Ej. nº
RE RF
314
Metilo 2,2-Dfluoroetilo
315
Metilo 2-Fluoroetilo
334
Difluorometilo Etilo
335
Difluorometilo Alilo
336
Difluorometilo Ciclopropilmetilo
337
Difluorometilo 3-Butenilo
363
H Difluorometilo
364
3-Butenilo Difluorometilo
365
Alilo Difluorometilo
366
Etilo Difluorometilo
378
Difluorometilo Difluorometilo
Ej. nº
RG RH
308
Metilo Difluorometilo
309
Metilo 2,2-Difluoroetilo
310
Metilo 2-Fluoroetilo
311
Metilo Sec-Butilo
312
Metilo 1-Etilpropilo
317
H 2,2-Difluoroetilo
318
Etilo 2,2-Difluoroetilo
319
Isopropilo 2,2-Difluoroetilo
327
Difluorometilo H
328
Difluorometilo Ciclopropilmetilo
329
Difluorometilo n-Propilo
330
Difluorometilo Alilo
331
Difluorometilo 3-Butenilo
332
Difluorometilo Isopropilo
333
Difluorometilo Etilo
356
H Difluorometilo
357
Isopropilo Difluorometilo
358
Alilo Difluorometilo
359
3-Butenilo Difluorometilo
360
Ciclopropilmetilo Difluorometilo
361
n-Propilo Difluorometilo
362
Etilo Difluorometilo
381
Difluorometilo Difluorometilo
Tabla 36
Ej. nº
RI RJ RK
267
Metilo Bencilo Difluorometilo
268
Metilo Bencilo 2-Fluoroetilo
269
Metilo Bencilo 2,2-Difluoroetilo
270
Metilo H Difluorometilo
Ej. nº
RI RJ RK
271
Metilo H 2-Fluoroetilo
272
Metilo H 2,2-Difluoroetilo
273
Metilo Isopropilo Difluorometilo
274
Metilo Etilo Difluorometilo
275
Metilo Isopropilo 2-Fluoroetilo
276
Metilo 3-Butenilo 2-Fluoroetilo
277
Metilo Isobutilo 2-Fluoroetilo
278
Metilo Isopropilo 2,2-Difluoroetilo
279
Metilo n-Propilo 2,2-Difluoroetilo
280
Metilo Etilo 2,2-Difluoroetilo
281
Metilo Alilo 2,2-Difluoroetilo
282
Metilo 3-Butenilo 2,2-Difluoroetilo
283
Metilo Ciclopropilmetilo 2,2-Difluoroetilo
284
Metilo 2,2-Difluoroetilo 2,2-Difluoroetilo
285
Metilo Isobutilo 2,2-Difluoroetilo
288
Etilo Etilo Difluorometilo
289
Etilo Etilo 2-Fluoroetilo
290
Etilo Etilo 2,2-Difluoroetilo
292
Etilo Etilo Trifluorometilo
293
Metilo Ciclopropilmetilo Trifluorometilo
Tabla 37
Ej. nº
Estructura química
266
imagen147
286
imagen148
287
imagen149
291
imagen150
294
imagen151
295
imagen152
Tabla 38
113
Ej. nº
Estructura química
296
imagen153
297
imagen154
298
imagen155
299
imagen156
300
imagen157
301
imagen158
302
imagen159
303
imagen160
Tabla 39 Tabla 40
Ej. nº
Estructura química
304
imagen161
305
imagen162
306
imagen163
307
imagen164
Ej. nº
Estructura química
316
imagen165
320
imagen166
321
imagen167
Ej. nº
Estructura química
322
imagen168
323
imagen169
326
imagen170
5 Ejemplo de ensayo 1
Ensayo de evaluación de la actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE) 4
(1) Preparación de plásmidos a gran escala
10 Se transformaron plásmidos que contenían genes (HPDE4D) codificantes para ADNc de PDE4D3 (almacenado en Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Maryland Research Laboratories) en E. coli y se cultivaron a gran escala y se purificaron utilizando un kit EndoFreeTM Plasmid Maxi (Qiagen).
15 (2) Expresión abundante y purificación de PDE4D
Se subcultivaron células COS-7 derivadas de riñones de mono verde africano en medio D-MEM que contenía 100 unidades/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina y FBS al 10%. Las células se transfectaron con el plásmido preparado en (1), anteriormente, utilizando LipofectamineTM 2000 (en adelante denominada "LF2000", Invitrogen), 20 siguiendo el protocolo del fabricante. Se inocularon las células COS-7 en una placa de cultivo de 10 cm el día anterior de manera que fuese confluyente al 90% el día de la transfección. Cada una de las placas de cultivo que contenían una solución de plásmido (solución A) en la que se habían diluido 24 μg de plásmido en 1,5 ml de medio de suero reducido Opti-MEM I (Invitrogen) y una solución de LF2000 (solución B) en la que se habían diluido 60 μl de LF2000 en 1,5 ml de medio de suero reducido Opti-MEM se dejaron en reposo separadamente durante 5 minutos 25 a temperatura ambiente. A continuación se mezclaron las soluciones A y B y la mezcla se dejó en reposo durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió la mezcla a las células en cultivo y se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante la noche. Al día siguiente se sustituyó el medio y la mezcla se incubó adicionalmente durante la noche para recolectar las células de la manera siguiente. Las células se lavaron con PBS (Sigma) una vez y se añadieron 10 ml
15
25
35
45
de una solución de tripsina-EDTA (Sigma) a cada placa de cultivo. Tras repartir la solución en cada una de las placas de cltivo, se desprendieron las células y se dejaron las placas en reposo durante aproximadamente 5 minutos a 37ºC. Las células desprendidas de las placas se suspendieron en medio, se recogieron en tubos de centrífuga y se centrifugaron a 1.200 rpm durante 5 minutos a 4ºC y se separaron los sobrenadantes. Las células se lavaron adicionalmente con PBS y se almacenaron a -80ºC. Se añadió tampón KHEM (Hepes 100 mM, KCl 50 mM, EGTA 10 mM, MgCl2 1,92 mM, pH 7,4) que contenía DTT 1 mM, antipaína 1 μg/ml, aprotinina 1 μg/ml, leupeptina 1 μg/ml, pepstaina A 1 μg/ml, benzamidina 157 μg/ml y Pefabloc SC 120 μg/ml a las células almacenadas y se trasladó el contenido a un homogeneizador de vidrio para la homogeneización sobre hielo. La suspensión celular se centrifugó a 1.000 rpm durante 5 minutos a 4ºC y el sobrenadante se centrifugó adicionalmente a 14.000 rpm durante una hora. Tras la centrifugación, se dispensó el sobrenadante en tubos nuevos como soluciones de enzima PDE4D y se almacenaron en un ultracongelador.
(3)
Determinación a partir de la proporción de dilución de soluciones de enzima PDE4D
Las soluciones de enzima PDE4D preparadas en (2), anteriormente, se disolvieron en solución de Tris-HCl 20 mM (pH 7,4), proporcionando diluciones de 10, 25, 50, 100, 200, 400 y 800 veces de las soluciones de enzima. Se midieron las actividades de PDE4D según (4), posteriormente. Se calculó el porcentaje de AMPc catalizado a AMPc total y aquella dilución en la que el porcentaje era de entre 10% y 30% se adoptó en el estudio de inhibición, a continuación.
(4)
Medición de la actividad de inhibición de PDE4D
Se pesaron las cantidades necesarias de los compuestos de ensayo y se añadió dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% a los mismos para ajustar la concentración a 10 mM. Las soluciones se almacenaron en un congelador como soluciones madre de cada compuesto de ensayo. Tras descongelarlas en el momento de uso, las soluciones se diluyeron 20 veces con DMSO al 100%, proporcionando una concentración de 500 μM. Además, se prepararon diluciones en serie de 10 veces con DMSO al 100% para preparar los compuestos de ensayo de diferentes concentraciones. Se añadieron separadamente 2 μl de las soluciones que contenían uno de cada uno de los compuestos de ensayo a tubos de 1,2 ml en los que se habían introducido previamente 23 μl de Tris-HCl 20 mM (pH 7,4). Se añadieron 25 μl de una solución de enzima PDE4D en una proporción óptima determinada en (3), anteriormente, sobre hielo a cada uno de los tubos y se añadieron 50 μl de una solución de sustrato que contenía [3H]AMPc 2 μM preparada mediante dilución con Tris-HCl 20 mM (pH 7,4) que contenía MgCl2 10 mM. La concentración de DMSO final en el líquido de reacción era de 2%. Tras mezclar, la mezcla se incubó durante 10 minutos a 30ºC. Tras completar la incubación, los tubos se introdujeron en un baño que contenía agua hirviendo durante 3 minutos y se detuvo la reacción. Tras enfriar los tubos en hielo, se añadieron a los mismos 25 μl de solución de veneno de serpiente 0,2 mg/ml y tras mezclar la mezcla, se incubaron durante 10 minutos a 30ºC. Al completar la incubación, se añadieron a los mismos 0,4 ml de una solución de resina Dowex 1x8 preparada en una solución de EtOH:H2O (1:1). Tras mezclar, se dejaron los tubos en reposo a temperatura ambiente durante por lo menos una hora. Se trasladaron 50 μl del sobrenadante en cada uno de los tubos a uno de los pocillos de una placa topCount y la placa se secó durante la noche. Se midió la radioactividad de 3H (cpm) utilizando un TopCountTM.
Se determinaron los valores de IC50 (concentración a la que se producía una inhibición del 50% de la hidrólisis del sustrato) para los compuestos de ensayo con el paquete estadístico Excel (Microsoft Excel 2000 SR-1) utilizando la función de análisis de regresión.
Se muestran los resultados en la Tabla 41. La tabla demuestra que los compuestos representados por la fórmula (I) presentan excelentes actividades de inhibición de PDE4.
En las fórmulas estructurales mostradas en la tabla siguiente, -Me es un grupo metilo, -Et es un grupo etilo, -OMe es un grupo metoxi, -OEt es un grupo etoxi y -SMe es un grupo metiltio.
Tabla 41
Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
3
imagen171 <50
14
imagen172 <50
18
imagen173 <50
Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
19
imagen174 <50
21
imagen175 <50
22
imagen176 <50
29
imagen177 <50
32
imagen178 <50
35
imagen179 <50
36
imagen180 <50
42
imagen181 <50
43
imagen182 <50
44
imagen183 <50
61
imagen184 <50
62
imagen185 <50
63
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Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
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Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
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Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
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Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
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Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
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Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
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Ej. nº
Estructura química PDE 4 (IC50: nM)
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Ejemplo de ensayo 2
Medición de la actividad de inhibición de la producción de TNF-α 5 Se evaluó la actividad de inhibición de la producción de TNF-α según los ensayos siguientes.
(1) Aislamiento de células mononucleares a partir de sangre periférica de ratón
10 Se aislaron células mononucleares a partir de sangre heparinizada obtenida de ratones BALB/c macho (Charles River Laboratories, Japón) mediante centrifugación en gradiente de densidad utilizando Lympholyte-M (Cedarlane Laboratories). Se realizó un recuento del número de células viables de entre las células mononucleares de sangre periférica utilizando pigmento azul tripán y se prepararon en medio de cultivo celular (medio RPMI 1640 que contenía FCS al 10%) a una densidad de 1,25x106 células/ml.
15
(2) Inducción de la producción de TNF-α
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y las soluciones de compuesto de ensayo se diluyeron para la utilización en medio de cultivo celular. Se introdujeron en una placa de 96 pocillos soluciones de 20 μl de compuesto
20 de ensayo de diferentes concentraciones y 160 μl de suspensión de células mononucleares de sangre periférica, y se cultivaron durante 30 minutos. Se añadieron 20 μl (concentración final: 1 μg/ml) de lipopolisacárido (LPS) derivado de E. coli (serotipo 055:B5) a lo anterior con el fin de inducir la producción de TNF-α. A continuación, las mezclas se cultivaron a 37ºC durante 5 horas y se separó el sobrenadante de cultivo de cada pocillo.
25 (3) Medición de la concentración de TNF-α
Se midieron las concentraciones de TNF-α en los sobrenadantes de cultivo mediante ELISA (OptEIATM Set TNF-α de ratón, BD Pharmingen). Se determinaron los valores de IC50 (concentración a la que se producía una inhibición del 50% de la producción de TNF-α) para los compuestos de ensayo con el paquete estadístico Excel (Microsoft
30 Excel 2000 SR-1) utilizando la función de análisis de regresión.
Se muestran los resultados en la Tabla 42.
Tabla 42 35
Compuestos de ensayo
TNF-α (IC50: nM)
Compuesto del Ej. 18
<50
Compuesto del Ej. 43
<50
Compuesto del Ej. 126
<50
Compuesto del Ej. 157
<50
Compuesto del Ej. 177
<50

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto oxazol representado por la fórmula (1):
    imagen1
    en la que R1 es un grupo fenilo que presenta dos sustituyentes seleccionados de entre (1-2), (1-3), (1-4) y (1-5) siguientes:
    (1-2) grupos de alcoxi C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno,
    (1-3) grupos de alqueniloxi C2-6,
    (1-4) grupos de alquiniloxi C2-6, y
    (1-5) grupos de cicloalquil-C3-8 alcoxi-C1-6,
    R2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede presentar 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre (2-2), (2-3), (2-4) y (2-5) siguientes:
    (2-2) grupos de alcoxi C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno,
    (2-3) grupos de alquilo C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno,
    (2-4) grupos de alqueniloxi C2-6, y
    (2-5) átomos de halógeno, y
    W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):
    Fórmula (i) -Y1-A1-,
    en la que A1 es un grupo alquileno C1-6, e
    Y1 es -C(=O)-o -C(=O)-N(R3)
    en la que R3 es un átomo de hidrógeno,
    o una sal del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1,
    en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi C1-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi-C1-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un grupo de alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alqueniloxi C2-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi-C1-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno y un grupo alqueniloxi C2-6, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno;
    R2 es un grupo alcoxifenilo C1-6, un grupo alqueniloxifenilo C2-6, un grupo alcoxifenilo C1-6 con sustitución de halógeno, un grupo alquilpiridilo C1-6 o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un átomo de halógeno; y
    W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):
    Fórmula (i) -Y1-A1
    en la que A1 es un grupo alquileno C1-4, e
    Y1 es -C(=O)-o -C(=O)-N(R3)
    en la que R3 es un átomo de hidrógeno.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2,
    en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos alcoxi C1-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi C1-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el
    125
    grupo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alqueniloxi C2-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi C1-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno y un grupo alqueniloxi C2-6 o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno;
    R2 es un grupo alcoxifenilo C1-6, un grupo alqueniloxi-C2-6-fenilo, un grupo alcoxi-C1-6-fenilo con sustitución de halógeno, un grupo de alquil-C1-6-piridilo, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un átomo de halógeno; y
    W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):
    Fórmula (i) -Y1-A1
    en la que A1 es un grupo de alquileno C1-4, e
    Y1 es -C(=O)-.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 2,
    en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi-C1-6, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno y un grupo alqueniloxi C2-6;
    R2 es un grupo alcoxifenilo C1-6 o un grupo de alquil-C1-6-piridilo; y
    W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):
    Fórmula (i) -Y1-A1
    en la que A1 es un grupo alquileno C1-4, e
    Y1 es -C(=O)-N(R3)
    en la que R3 es un átomo de hidrógeno.
  5. 5.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    N-[2-(4-difluorometoxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida, N-[2-(3-ciclobutilmetoxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida, N-[2-(4-difluorometoxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, N-[2-(4-difluorometoxi-3-etoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi-benzamida, N-[2-(3-aliloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, N-[2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, N-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, y N-[2-(3-but-3-eniloxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil)-2-etoxibenzamida.
  6. 6.
    Composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.
    Composición farmacéutica para tratar o prevenir las enfermedades mediadas por la fosfodiesterasa-4 y/o mediadas por el factor α de necrosis tumoral, comprendiendo la composición el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8.
    Composición farmacéutica para tratar o prevenir la dermatitis atópica, comprendiendo la composición el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  9. 9.
    Procedimiento para producir una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento mezclar el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    Compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para una utilización como medicamento.
  11. 11.
    Compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la utilización en el tratamiento o la prevención de enfermedades seleccionadas de entre el grupo que consiste en enfermedades agudas y crónicas del tracto respiratorio, dermatosis, enfermedades de anormalidad de la función nerviosa asociadas a las enfermedades
    126
    de Alzheimer y de Parkinson, enfermedades asociadas a anormalidades de la función mental, trastornos artríticos sistémicos y locales, e inflamación gastrointestinal difusa, enfermedades inflamatorias alérgicas y/o crónicas mediadas inmunológicamente en el tracto respiratorio superior y su proximidad en el ser humano o en animales.
  12. 12. Procedimiento para producir un compuesto oxazol representado por la fórmula (1):
    imagen2
    en la que R1, R2 y W son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, comprendiendo el 10 procedimiento una reacción de un compuesto representado por la fórmula (2):
    imagen3(2)
    en la que R2 y W son tal como se ha definido anteriormente, y X es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, con 15 un compuesto representado por la fórmula (3):
    imagen4
    en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.
    127
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