TWI726027B - 軟膏 - Google Patents
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Abstract
提供了一種軟膏。該軟膏穩定地包括一種對於PDE4具有特異性抑制活性並且由以下化學式(11)表示的
唑化合物。該軟膏可以被有效地吸收進入皮膚。
Description
本發明涉及一種軟膏，該軟膏包括
唑化合物。
PTL 1和2報告了一種對於磷酸二酯酶4(PDE4)具有特異性抑制活性的
唑化合物以及用於生產該
唑化合物之方法。PDE4在炎性細胞中是佔優勢的。PDE4的抑制增加了細胞內cAMP水平，並且增加的cAMP水平藉由TNF-α、IL-23或其他炎性細胞介素的表現調控下調了炎症應答。cAMP水平的增加也增加了抗炎性細胞介素(例如IL-10)。因此，該
唑化合物被認為適合用作抗炎劑。例如，該
唑化合物被認為可用於減少或消除濕疹或皮炎，包括特應性皮炎。
然而，至今沒有穩定地包含一種對於PDE4具有特異性抑制活性之
唑化合物，並且可以被有效地吸收進入皮膚的軟膏。
【PTL 1】WO 2007/058338小冊子(JP 2009-515872 A)
【PTL 2】WO 2014/034958小冊子(JP 2015-528433 A)
本發明的一個目的是提供一種軟膏，該軟膏穩定地包括對於PDE4具有特異性抑制活性之
唑化合物，並且可以被有效地吸收進入皮膚。
諸位發明人發現，在一種特定的溶劑中溶解特定的
唑化合物，該
唑化合物係對於PDE4具有特異性抑制活性的
唑化合物，並且在基質材料中溶解或分散所得溶液，可提供穩定地包含該特定的
唑化合物並且可以被有效地吸收進入皮膚的軟膏。諸位發明人進一步修改並完成了本發明。
特別地，本發明包括例如以下主題。
項目1.一種軟膏，包括由以下化學式(11)表示的
唑化合
物：
項目2.根據項目1所述之軟膏，包括溶解於基質成分中的
唑化合物。
項目3.根據項目2所述之軟膏，其中該基質成分包括溶劑，該溶劑用於將該
唑化合物溶解於該溶劑中，以及軟膏基質，該軟膏基質用於使該溶劑分散或溶解於該軟膏基質中。
項目4.根據項目3所述之軟膏，其中該軟膏基質包括烴(較佳的是，至少一種烴選自下組，該組由以下各項組成：凡士林、石蠟、蠟、蜂蠟)。
項目5.根據項目3或4所述之軟膏，其中該溶劑包括極性化合物，該極性化合物在室溫下是液體(較佳的是，至少一個選自下組的成員，該組由以下各項組成：碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、N-甲基吡咯啶酮、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、異硬脂醇和肉豆蔻酸異丙酯)。
項目6.根據項目3至5項中任一項所述之軟膏，其中該軟膏基質係用於使該溶劑分散於該軟膏基質中的軟膏基質，並且呈液滴形式的溶劑分散於該軟膏基質中，該
唑化合物溶解於該溶劑中。
項目7.根據項目3至6項中任一項所述之軟膏，其中該軟膏基質至少包括蜂蠟。
項目8.根據項目7所述之軟膏，其中該蜂蠟不是化學漂白的。
項目9.根據項目1至8項中任一項所述之軟膏，用於在治療和/或預防濕疹和皮炎(優選特應性皮炎)中使用。
項目10.一種軟膏，包括：(I)由化學式(11)表示的
唑化合物，(II)溶劑，包括至少一個選自下組的成員，該組由以下各項組成：碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、苯甲醇和三乙酸甘油酯，以及(III)蜂蠟，其中呈液滴形式的成分(II)分散于成分(III)中，成分(I)溶解于該成分(II)中，並且液滴具有100μm或更小的平均粒徑。
項目A.一種用於生產由化學式(3)表示的化合物之方法
其中X1表示鹵素，並且R1表示鹼金屬或低級烷基，該方法包括：(a)使由化學式(1a)表示的化合物與由化學式X1CF2COOR1表示的化合物進行反應，以產生由化學式(2)表示的化合物；並且(b)氧化由化學式(2)表示的化合物，以產生由化學式(3)表示的化合物。
項目B.一種用於生產由化學式(3)表示的化合物之方法
其中X2表示鹵素，該方法包括：(a)使由化學式(1b)表示的化合物與由化學式X2CH(CH3)2表示的化合物進行反應，以產生由化學式(2)表示的化合物，並且(b)氧化由化學式(2)表示的化合物，以產生由化學式(3)表示的化合物。
根據本發明的軟膏穩定地包含一種對於PDE4具有特異性抑制活性的
唑化合物，並且該軟膏可以被有效地吸收進入皮膚。
根據本發明的軟膏包括一種特定的
唑化合物，該
唑化合物較佳的是溶解於基質成分中。該
唑化合物可以作為活性成分被包含在軟膏中。如在此使用的基質成分包括用於將該
唑化合物溶解於溶劑中的溶劑和一種或多種其他軟膏基質。該軟膏基質較佳的是該溶劑可以分散或溶解於其中的一種軟膏基質。
換言之，根據本發明的軟膏包括(I)特定的
唑化合物，該
唑化合物較佳的是溶解於基質成分中，並且該基質成分包括(II)用於將該
唑化合物溶解於溶劑中的溶劑和(III)軟膏基質。
更較佳的是，根據本發明的軟膏係一種軟膏，其中呈液滴形式的成分(II)溶解于或分散于成分(III)中，成分(I)溶解于該成分(II)中。
【表1】
該等
唑化合物可以單獨使用或以兩種或更多種的組合
使用。具體地，本發明的軟膏包括至少一種選自下組的
唑化合物，該組由以下各項組成：由化學式(11)和(11a)至(11s)表示的化合物。
儘管沒有特別的限制，
唑化合物(I)在該軟膏中較佳的是以0.01至10重量份，更較佳的是0.05至7.5重量份，甚至更較佳的是0.1至5重量份/100重量份的軟膏的量存在。
如上所述，該
唑化合物較佳的是溶解於溶劑(II)中。較佳的是，該溶劑係極性化合物，該極性化合物在室溫下是液體。該溶劑的具體實例包括碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、異硬脂酸、橄欖油、己基十二烷醇、油酸癸酯、異硬脂醇和肉豆蔻酸異丙酯。更較佳的是碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、苯甲醇和三乙酸甘油酯，甚至更較佳的是碳酸伸丙酯和三乙酸甘油酯。其中，較佳的是碳酸伸丙酯。該等溶劑可以單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。特別地，較佳的是單獨使用碳酸伸乙酯或碳酸伸丙酯，或者碳酸伸乙酯或碳酸伸丙酯與苯甲醇和/或三乙酸甘油酯之組合。
溶劑(II)在該軟膏中較佳的是以多於2重量份，更較佳的是2.1重量份或更多，以及甚至更較佳的是2.2重量份或更多/重
量份的
唑化合物(I)的量存在。只要產生本發明的效果，溶劑(II)的量的上限沒有特殊限制。例如，上限較佳的是30重量份或更少，更較佳的是20重量份或更少，以及甚至更較佳的是15重量份或更少。
溶劑(II)在該軟膏中較佳的是以0.1至50重量份，更較佳的是0.2至25重量份，並且甚至更較佳的是0.5至20重量份/100重量份的軟膏的量存在。
已知用於在軟膏生產中使用的軟膏基質可以被用作軟膏基質(III)。軟膏基質的實例包括烴，並且更具體的實例包括油脂基質，特別是天然蠟、石油蠟和其他烴。天然蠟的實例包括蜂蠟(如，未漂白的蜂蠟、非化學漂白的蜂蠟和化學漂白的蜂蠟)、和巴西棕櫚蠟。石油蠟的實例包括石蠟和微晶蠟。其他烴的實例包括液體石蠟和凡士林(例如，白凡士林和黃凡士林)。該等軟膏基質可以單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。
軟膏基質(III)在該軟膏中較佳的是以5至5000重量
份，更較佳的是10至2500重量份，並且甚至更較佳的是20至1000重量份/重量份的
唑化合物(I)的量存在。
軟膏基質(III)在該軟膏中較佳的是以50至99重量份，更較佳的是70至98重量份，並且甚至更較佳的是80至97重量份/100重量份的軟膏的量存在。
軟膏基質(III)較佳的是至少包括蜂蠟。所使用的蜂蠟較佳的是非化學漂白的蜂蠟，包括例如，非化學漂白的(非化學漂白的蜂蠟)蜂蠟和未漂白的蜂蠟(未漂白蜂蠟)。
蜂蠟在該軟膏中較佳的是以0.05至50重量份，更較佳的是0.1至40重量份，並且甚至更較佳的是0.2至35重量份/重量份的
唑化合物(I)的量存在。
蜂蠟在該軟膏中較佳的是以0.1至10重量份，更較佳的是0.2至9重量份，甚至更較佳的是0.4至8重量份，甚至仍更較佳的是0.5至7.5重量份，並且特別地較佳的是1至5重量份/100重量份的軟膏的量存在。
當其他軟膏基質與蜂蠟組合時，該組合不受特別的限
制。然而，例如，該組合較佳的是包括至少一個選自下組的成員，該組由以下各項組成：凡士林(較佳的是白凡士林)、液體石蠟、以及石蠟和蜂蠟。
除了軟膏基質之外，軟膏可以包括在軟膏中使用的其他添加劑(特別地是，藥物添加劑)，例如香味成分、色素、防腐劑、吸收促進劑包括高級烯烴酸(如十八烯酸)，或用於治療其它皮膚病的有效藥物。
如上所述，本發明的軟膏較佳的是一種軟膏，其中溶劑(II)以液滴形式溶解于或分散於軟膏基質(III)中，
唑化合物(I)溶解於溶劑(II)中。用於生產這種軟膏的方法的實例包括一種方法，該方法包括製備成分(I)在成分(II)中的溶液，並且在攪拌下將該溶液與成分(III)混合。可以使用例如均質混合機、槳葉混合機、或該等混合機的組合進行在攪拌下的混合。
在使用多種類型軟膏基質(成分(III))時，較佳的是預先混合多種軟膏基質。在包含多種類型軟膏基質的成分(III)的配製物中，較佳的是加熱至固體(如蜂蠟)熔化以混合軟膏基質。例如，當蜂蠟與其他軟膏基質組合使用時，較佳的是預先混合蜂蠟和其他軟膏基質，較佳的是加熱混合。
至於軟膏，其中呈液滴形式的成分(II)分散于成分(III)中，成分(I)溶解于該成分(II)中，用偏光顯微鏡觀察到液滴的粒徑為100μm或更小，較佳的是約40μm或更小，更較佳的是約25μm或更小，並且甚至更較佳的是約20μm或更小。特別地，較佳的是不存在粒徑超過100μm的液滴，更較佳的是不存在粒徑超過40μm的液滴，甚至更較佳的是不存在粒徑超過25μm的液滴，並且甚至仍然更較佳的是不存在粒徑超過20μm的液滴。藉由調節成分(III)與溶液在攪拌下混合的攪拌速度來實現液滴所需的平均粒徑。
由化學式(11)表示的
唑化合物係在PTL 1和2中揭露的已知的化合物，並且可以根據在PTL 1或2中描述的過程進行生產。
由化學式(11)表示的
唑化合物可以按下面的描述的進行生產。作為如下起始材料的化合物係已知的，或易於從已知化合物中進行生產。
具體地，化合物(3)係第一個合成的，然後化合物(7)由化合物(3)合成。隨後，化合物(11)由化合物(7)合成。在此說明書中，由化學式A表示的化合物可以表示為化合物A或化合物(A)。
化合物(3)的製備
化合物(3)可以藉由，例如，如下反應方案中說明的反應步驟來生產。
化合物(1a)+化合物X1CF2COOR1→化合物 (2)
可以藉由使化合物(1a)與化合物X1CF2COOR1在鹼的存在下進行反應來生產化合物(2)。
在化合物X1CF2COOR1中，X1表示鹵素，並且該鹵素包括氟、氯、溴和碘，較佳的是氯、溴和碘，並且更較佳的是氯。
R1表示鹼金屬或低級烷基。該鹼金屬包括鋰、鈉、鉀，較佳的是鈉。該低級烷基包括C1-C6(特別是C1-C4)直鏈或支鏈烷基。具體實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、三級丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、異己基和3-甲基戊基，較佳的是甲基和乙基。
該反應可以在常見溶劑的存在下進行。該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括酮類溶劑(例如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(例如四氫呋喃、二
、乙醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非質子極性溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)、鹵代烴溶劑(例如二氯甲烷和氯化乙烯)以及該等溶劑的組合。該溶劑較佳的是N,N-二甲基甲醯胺。
使用的鹼可以是已知的無機鹼或有機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬(例如鈉和鉀)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫)、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫)、鹼金屬低級(C1-C3)醇鹽(例如甲醇鈉和乙醇鈉)和鹼金屬氫化物(例如氫化鈉和氫化鉀)。有機鹼的實例包括三烷基胺(如三甲胺、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺)、吡啶、喹啉、
哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基
啉、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。當該等鹼為液體時，該等鹼也可以被用作溶劑。該等鹼可以單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。該鹼較佳的是鹼金屬碳酸鹽(特別地是碳酸鈉或碳酸鉀)。
使用的鹼的量通常是1至10莫耳，並且較佳的是1至6莫耳/莫耳的化合物(1a)。
可以藉由視情況將鹼金屬碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)作為反應促進劑添加至反應系統來進行反應。
當使用反應促進劑時，反應促進劑的量通常為至少0.01莫耳，並且較佳的是約0.1至2莫耳/莫耳的X1CF2COOR1。
化合物(1a)和化合物X1CF2COOR1的比例通常為至少1莫耳，較佳的是約1至5莫耳的化合物X1CF2COOR1/莫耳的化合物(1a)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任
一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在約80℃至120℃的溫度下進行1至30小時。
化合物(2)→化合物(3)
可以藉由氧化化合物(2)來生產化合物(3)。具體地說，例如，藉由將化合物(2)在氧化劑的存在下在溶劑中反應而生產化合物(3)。
當化合物(2)在氧化劑的存在下在溶劑中進行反應時，使用的溶劑的實例包括水；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇和乙二醇；鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳；醚類，如乙醚、四氫呋喃、二
、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酮類，如丙酮和甲乙酮；芳香烴，如苯、鄰二氯苯、甲苯和二甲苯；酯類，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；非質子極性溶劑，如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和六甲基磷酸三醯胺；以及該等溶劑的組合。
氧化劑包括亞鹵酸，如亞氯酸、亞碘酸和亞溴酸；亞鹵酸的鹼金屬鹽，如亞氯酸鈉、亞碘酸鈉、亞溴酸鈉、亞氯酸鉀、亞碘酸鉀和亞溴酸鉀；高錳酸的鹼金屬鹽，如高錳酸鉀；鉻酸或其鹼金屬鹽，如氧化鉻(VI)、重鉻酸鈉和重鉻酸鉀；以及硝酸。當使用高錳酸的鹼金屬鹽時，較佳的是在無機鹼(如氫氧化鉀、
氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀)的存在下進行反應。當使用鉻酸或其鹼金屬鹽時，較佳的是在無機酸(如硫酸)或有機酸(如乙酸)的存在下進行反應。其中，特別地較佳的是亞鹵酸和亞鹵酸的鹼金屬鹽。
使用的氧化劑的量通常是0.5至1莫耳或更多，並且較佳的是1至10莫耳/莫耳的化合物(2)。
反應溫度通常為約-20℃至50℃，並且較佳的是約-20℃至室溫(25℃)。反應時間為約1至30小時。
化合物(3)可以藉由如下反應方案中說明的反應步驟來生產。
化合物(1b)+化合物X2CH(CH3)2→化合物 (2)
也可以藉由使化合物(1a)與化合物X2CH(CH3)2在鹼的
存在下進行反應來生產化合物(2)。
在化合物X2CH(CH3)2中，X2表示鹵素，並且該鹵素包括氟、氯、溴和碘，較佳的是氯、溴和碘，並且更較佳的是溴。
該反應可以在常見溶劑的存在下進行。該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括酮類溶劑(例如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(例如四氫呋喃、二
、乙醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非質子極性溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)、鹵代烴溶劑(例如二氯甲烷和氯化乙烯)以及該等溶劑的組合。該溶劑較佳的是N,N-二甲基甲醯胺。
使用的鹼可以是已知的無機鹼或有機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬(例如鈉和鉀)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫)、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫)、鹼金屬低級(C1-C3)醇鹽(例如甲醇鈉和乙醇鈉)和鹼金屬氫化物(例如氫化鈉和氫化鉀)。有機鹼包括三烷基胺(如三甲胺、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基
啉、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
(DABCO)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。當該等鹼為液體時，該等鹼也可以被用作溶劑。該等鹼可以單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。該鹼較佳的是鹼金屬碳酸鹽(特別地是碳酸鈉或碳酸鉀)。
使用的鹼的量通常是1至10莫耳，並且較佳的是1至6莫耳/莫耳的化合物(1b)。
可以藉由視情況將鹼金屬碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)作為反應促進劑添加至反應系統來進行反應。
當使用反應促進劑時，反應促進劑的量通常為至少0.01莫耳，並且較佳的是約0.1至2莫耳/莫耳的X2CH(CH3)2。
使用的化合物(1b)和化合物X2CH(CH3)2的比例通常可以為至少1莫耳，較佳的是約1至5莫耳的化合物X2CH(CH3)2/莫耳的化合物(1b)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在範圍為約室溫至約85℃內的溫度下進行1至30小時。
用於從化合物(2)生產化合物(3)的方法係如上文所描述的。
化合物(7)可以藉由，例如，如下反應方案中說明的反應步驟來生產。
化合物(3)→化合物(4)
可以藉由使化合物(3)與氨進行縮合反應(醯胺化反應)來生產化合物(4)。該反應通常可以藉由使化合物(3)與溶劑中的氨在縮合劑的存在下反應來進行。
該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括鹵代脂肪族烴溶劑(如二氯甲烷、三氯甲烷和氯化乙烯)、酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、芳香烴(如甲苯和二甲苯)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮和二甲基亞碸)、以及該等溶劑的組合。該溶劑較佳的是乙腈。
該縮合劑的實例包括1,1’-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(EDC或WSC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)鏻鹽(如苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽)和2-氯-4,6-二甲氧基三
(CDMT)。該縮合劑較佳的是CDI。
使用的縮合劑的量通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳/莫耳的化合物(3)。
連同該縮合劑可以視情況使用添加劑(活化劑)，如1-羥基苯並三唑(HOBt)和N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)。
當使用添加劑時，添加劑的量通常為至少1莫耳，並且較
佳的是約1至5莫耳/莫耳的縮合劑。
也可以藉由視情況添加鹼來進行該反應。該鹼的實例包括三級胺，如三乙胺和N,N-二異丙基乙胺；以及含氮芳香化合物，如吡啶和4-二甲胺基吡啶。
當使用鹼時，鹼的量通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳/莫耳的化合物(5)。
氨通常被用作氨水。使用的氨的量通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至10莫耳/莫耳的化合物(3)。
通常藉由使化合物(3)與縮合劑反應，視情況與添加劑反應以製備活化酯，並且使活化酯與氨反應來進行該反應。
用於製備活化酯以及與氨的後續反應的反應溫度不受特別的限制。製備和反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在範圍為冰凍溫度至約室溫內的溫度下進行1至30小時。
化合物(4)→化合物(5)
可以藉由使化合物(4)與化合物CO(CH2X3)2反應來生產化合物(5)。
在化合物CO(CH2X3)2中，X3表示鹵素。由X3表示的鹵素包括氟、氯、溴和碘，較佳的是氯、溴和碘。
該反應可以在常見溶劑的存在下進行。該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括鹵代脂肪族烴溶劑(如二氯甲烷、三氯甲烷和氯化乙烯)、酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、芳香烴(如甲苯和二甲苯)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮和二甲基亞碸)、以及該等溶劑的組合。該溶劑較佳的是芳香烴(如甲苯和二甲苯)。
使用的化合物(4)和化合物CO(CH2X3)2的比例通常為至少1莫耳，較佳的是約1至5莫耳的化合物CO(CH2X3)2/莫耳的化合物(4)。
視情況，可以使用脫水劑。脫水劑的實例包括合成沸石，具體包括分子篩(MS)3A、MS4A和其他具有細孔的類似沸石。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在範圍為約室溫至約200℃內的溫度下進行1至30小時。使用這種方法可以以高產率形成
唑環。
化合物(5)→化合物(6)
可以藉由使化合物(5)與化合物R2OM1反應來生產化合物(6)。在化合物R2OM1中，R2表示烷醯基，並且M1表示鹼金屬。
由R2表示的烷醯基包括C1-C6(特別地，C1-C4)直鏈或支鏈烷醯基。烷醯基的具體實例包括甲醯基、乙醯基、正丙醯基、異丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、仲丁醯基、三級丁醯基和己醯基，較佳的是甲醯基、乙醯基、正丙醯基和異丙醯基，並且更較佳的是乙醯基。
由M1表示的鹼金屬包括鋰、鈉和鉀，較佳的是鈉和鉀。
化合物R2OM1的具體實例包括乙酸鈉和乙酸鉀。
該反應可以在常見溶劑的存在下進行。該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括酮類溶劑(例如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(例如四氫呋喃、二
、乙醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非質子極性溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)、鹵代烴溶劑(例如二氯甲烷和氯化乙烯)以及該等溶劑的組合。該溶劑較佳的是N,N-二甲基甲醯胺。
使用的化合物(5)和化合物R2OM1的比例通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳的化合物R2OM1/莫耳的化合物(5)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應可以較佳的是在範圍為約室溫至約120℃內的溫度下進行1至30小時。
化合物(6)→化合物(7)
可以藉由水解化合物(6)來生產化合物(7)。化合物(6)的水解通常可以在鹼的存在下在溶劑中進行。
該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。該溶劑
的實例包括水、醇類溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇)、酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)和乙腈。該溶劑的較佳的實例包括水和醇類溶劑(甲醇或乙醇)的組合溶劑。較佳的是醇類溶劑(特別是甲醇和乙醇)。
鹼的實例包括鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫)。通常，可以使用鹼金屬氫氧化物的水溶液形式。水溶液的實例包括氫氧化鈉水溶液。
使用的鹼的量通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳/莫耳的化合物(6)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在範圍為約室溫至約85℃內的溫度下進行1至30小時。
化合物(11)的製備
化合物(11)可以藉由，例如，如下反應方案中說明的反應步驟來生產。
化合物(7)→化合物(8)
可以藉由將化合物(7)的羥基基團轉化成離去基團(X4)來生產化合物(8)。
由X4表示的離去基團的實例包括鹵素(如氟、氯、溴和碘)和有機磺醯基氧基(如對甲苯磺醯基氧基、甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基和鄰硝基苯甲醯基磺醯基氧基)。較佳的是鹵素，並且更較佳的是溴。
可以藉由使化合物(7)與包含有機磺醯基基團的有機磺醯鹵化物或有機磺酸酸酐在鹼的存在下在溶劑中進行反應來生產化合物(8’)，其中由X4表示的離去基團係有機磺醯基氧基。
該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)、鹵代烴溶劑(如二氯甲烷和氯化乙烯)，以及該等溶劑的組合。該溶劑較佳的是酯類溶劑(特別是乙酸乙酯等)。
使用的鹼可以是已知的無機鹼或有機鹼。無機鹼的實例包括鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫)、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫)、和鹼金屬氫化物(例如氫化鈉和氫化鉀)。有機鹼包括三烷基胺(如三甲胺、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基
啉、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。當該等鹼為液體時，該等鹼也可以被用作溶劑。該等鹼可以單獨使用或以兩種或更多種的組合使用。該鹼較佳的是N,N-二異丙基乙胺和三乙胺，並且更較佳的是N,N-二異丙基乙胺。特別地，較佳的是N,N-二異丙基乙胺，因為使用N,N-二異丙基乙胺可以顯著提高產量。
有機磺醯鹵化物的實例包括對甲苯磺醯鹵化物、甲磺醯鹵化物、三氟甲磺醯鹵化物、九氟丁烷磺醯鹵化物和鄰硝基苯甲醯基磺醯鹵化物。該鹵化物的實例包括氯化物和溴化物，較佳的是氯化物。特別較佳的有機磺醯鹵化物包括甲基磺醯氯。
有機磺酸酸酐的實例包括對-甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟磺酸酐、九氟丁烷磺酸酐和鄰硝基苯磺酸酐。
使用的鹼的量通常是1至10莫耳，並且較佳的是1至6莫耳/莫耳的化合物(7)。
使用的有機磺醯鹵化物或有機磺酸酸酐的量通常為1至5莫耳，並且較佳的是1至2莫耳/莫耳的化合物(7)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在約0至60℃的溫度下進行1至30小時。
如上所述的反應產生化合物(8’)，其中由X4表示的離去基團係有機磺醯基氧基。
可以藉由使化合物(8’)與鹵化劑在溶劑中進行反應來生產化合物(8”)，其中由X4表示的離去基團係鹵素。當由X4表示的離去基團係鹵素時，該鹵素包括氟、氯、溴和碘，較佳的是氯、溴和碘，並且更較佳的是氯。
該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)、鹵代烴溶劑(如二氯甲烷和氯化乙烯)，以及該等溶劑的組合。
所述鹵化劑的實例包括鹼金屬鹵化物(如氯化鋰、溴化鋰和碘化鋰)和季銨鹵化物(如氯化四丁銨和溴化四丁銨)。所述鹵化劑較佳的是鹼金屬鹵化物(特別地是，溴化鋰)。
使用的所述鹵化劑的量通常為每莫耳化合物(8’)1至5莫耳，並且較佳的是1至3莫耳。
反應的溫度通常不被限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在溫度約0至60℃持續1至30小時進行。
從化合物(7)生產化合物(8’)的步驟和從化合物(8’)生產化合物(8”)的步驟係分別獨立進行的。可替換地，兩種步驟可以是一鍋反應。
得到的化合物(8)(包括化合物(8’)和(8”))經過如下的反應步驟。
化合物(8)→化合物(9)
化合物(9)可以藉由化合物(8)與下列化學式代表的化合物反應來生產：
其中M2代表鹼金屬(以下稱為“苯鄰二甲醯亞胺M2化合物”)。M2代表的鹼金屬的實例包括鋰、鈉和鉀，較佳的是鉀。
該反應可以在常見溶劑中進行。所述溶劑可以是任何對
反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)、鹵代烴溶劑(如二氯甲烷和氯化乙烯)，以及該等溶劑的組合。該溶劑更較佳的是N,N-二甲基甲醯胺。
化合物(8)和鄰苯二甲醯亞胺M2化合物的比例通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳的鄰苯二甲醯亞胺M2化合物/莫耳的化合物(8)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應在約0至100℃的溫度下進行1至30小時。
化合物(9)→化合物(10)
可以藉由使化合物(9)與甲胺反應來生產化合物(10)。
該反應可以在常見溶劑中進行。該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括水、醇類溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)、醚類溶劑(如四氫
呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)，以及該等溶劑的組合。溶劑較佳的是水和醇類溶劑(特別地是甲醇或乙醇)的組合溶劑。
甲胺可以通常以甲胺水溶液的形式進行使用。
使用的甲胺的量通常為1至10莫耳，並且較佳的是1至5莫耳/莫耳的化合物(9)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在範圍為約室溫至約100℃內的溫度下進行10分鐘至30小時。
所得到的化合物(10)係伯胺化合物。從可操作性的角度來看，可以視情況將化合物(10)轉化成與酸形成的鹽。可以根據已知的方法形成該鹽。該酸可以選自廣泛範圍的有機酸或無機酸。有機酸包括有機羧酸，如甲酸、乙酸、乳酸、酒石酸和琥珀酸；和磺酸，如甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。無機酸的實例包括鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。
用於在鹽形成中使用的溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括醇類溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)、酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸)，以及該等溶劑的組合。該溶劑較佳的是醚類溶劑(特別地是CPME)。
化合物(10)→化合物(11)
可以藉由使化合物(10)與2-乙氧基苯甲酸發生縮合反應來生產化合物(11)。
該縮合反應通常在縮合劑的存在下在溶劑中進行。當化合物(10)係與酸形成的鹽時，在反應進行之前，可以藉由使用鹼(如無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉；和有機鹼，如三乙胺和N,N-二異丙基乙胺)從鹽上除去酸而將化合物(10)轉化成游離伯胺。
該溶劑可以是任何對該反應無不利影響的溶劑。溶劑的實例包括鹵代脂肪族烴溶劑(如二氯甲烷、三氯甲烷和氯化乙烯)、酮類溶劑(如丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(如四氫呋喃、二
、乙醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚)、酯類溶劑(如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、芳香烴(如甲苯和二甲苯)、非質子極性溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮和二甲基亞碸)，以及該等溶劑的組合。溶劑較佳的是酮類溶劑(特別地是丙酮和甲乙酮)、醚類溶劑(特別地是四氫呋喃、二
、乙醚和乙二醇二甲醚)和酯類溶劑(如乙酸甲酯和乙酸乙酯)。
該縮合劑的實例包括1,1’-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(EDC或WSC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)鏻鹽(如苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽)和2-氯-4,6-二甲氧基三
(CDMT)。該縮合劑較佳的是CDI或WSC。
使用的縮合劑的量通常為至少0.5莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳/莫耳的2-乙氧基苯甲酸。
連同該縮合劑可以視情況使用添加劑(活化劑)，如1-羥基苯並三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)。
使用的添加劑的量通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳/莫耳的縮合劑。
可以藉由視情況添加鹼來進行該反應。該鹼的實例包括三級胺，如三乙胺和N,N-二異丙基乙胺；以及含氮芳香化合物，如吡啶和4-二甲胺基吡啶。
當使用鹼時，鹼的量通常可以為至少0.5莫耳，並且較佳的是約1至5莫耳/莫耳的縮合劑。
化合物(10)和2-乙氧基苯甲酸的比例通常為至少1莫耳，並且較佳的是約1至2莫耳的2-乙氧基苯甲酸/莫耳的化合物(10)。
反應溫度通常不受特別的限制，並且反應通常可以在任一如下條件下進行：冷卻、室溫、或加熱。反應較佳的是在約0至100℃的溫度下進行1至30小時。
在本說明書中，術語“包括”包括“基本上由...組成”以及“由...組成”。本發明涵蓋本說明書中所描述的元素的所有組合。
下文詳細地描述了本發明。然而，本發明並不限於該等
實例。
實例1的生產：化合物(3)的生產1
根據如下反應方案來生產化合物(3)。
將10.00g(55.5mmol)的化合物(1a)和9.20g(66.6mmol)的碳酸鉀添加至40ml的N,N-二甲基甲醯胺和6ml的水中，並且攪拌混合物直至放熱結束。向其中加入16.92g(111mmol)的二氟氯乙酸鈉，並且將混合物在95℃至110℃下反應持續3小時。將80ml的乙酸丁酯和80ml的水添加至反應溶液中，並且分配溶液。在分配之後，再次將80ml的水添加至有機層中。將3ml的濃鹽酸添加至有機層中，並且在60℃至70℃下攪拌混合物30分鐘。將40ml的水和10ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且分配溶液。將5.93g(61.1mmol)的胺基磺酸和10ml的水添加至有機層，並且在20℃或更低的溫度下向其中逐滴添加22.08g(61.0mmol)的25%亞氯酸鈉水溶液。該混合物在20℃或更低的溫度下反應15分鐘，並且在20℃或更低的溫度下向其中逐滴添加10ml的25%氫氧化鈉水溶液，隨後倒入83.95g(66.6mmol)的10%亞硫酸鈉水溶液中。此外，添加2ml的濃鹽酸，並且分配混
合物，隨後在減壓下濃縮有機層。將40ml的甲醇、80ml的水和10ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至濃縮的殘餘物中以溶解殘餘物，並且向其中逐滴添加5ml的濃鹽酸以沈澱結晶。藉由過濾收集沈澱結晶並在80℃下乾燥，從而得到11.81g(產率：86.4%)呈白色粉末狀的化合物(3)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(2H,dd,J=6.4Hz,2.0Hz),7.22(1H,d,J=9.2Hz),6.66(1H,t,J=74.8Hz),4.66(1H,sept,J=6.0Hz),1.39(6H,d,J=6.0Hz)。
實例2的生產：化合物(3)的生產2
根據如下反應方案來生產化合物(3)。
將10.00g(53.2mmol)的化合物(1b)、9.55g(69.1mmol)的碳酸鉀和8.50g(69.1mmol)的溴化異丙烷添加至40ml的N,N-二甲基甲醯胺中，並且將混合物在75℃至85℃下反應2小時。將80ml的乙酸丁酯和80ml的水添加至反應溶液中，並且分配混合物。將5.68g(58.5mmol)的胺基磺酸和10ml的水添加至有機層，並
且在20℃或更低的溫度下向其中逐滴添加21.15g(58.5mmol)的25%亞氯酸鈉水溶液，隨後反應15分鐘。在20℃或更低的溫度下向其中添加10ml的25%氫氧化鈉水溶液，並且隨後將80.41g(63.8mmol)的10%亞硫酸鈉水溶液倒入其中。此外，添加2ml的濃鹽酸，並且分配混合物，隨後在減壓下濃縮有機層。將40ml的甲醇、80ml的水和10ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至濃縮的殘餘物，並且溶解殘餘物，隨後逐滴添加5ml的濃鹽酸至沈澱結晶。藉由過濾收集沈澱結晶並在80℃下乾燥，從而得到12.09g(產率：92.4%)呈白色粉末狀的化合物(3)。
實例3的生產：化合物(7)的生產
根據如下反應方案來生產化合物(7)。
化合物(4)的合成
在室溫下，將10.00g(40.6mmol)的化合物(3)添加至25ml的乙腈中並攪拌。逐步添加7.90g(48.7mmol)的羰基二咪唑，並且在室溫下將混合物反應1小時。將10ml(134mmol)的25%氨水添加至120ml的水中並冷卻至10℃或更低溫度，隨後向其中逐滴添加反應溶液。藉由過濾收集沈澱結晶並在80℃下乾燥，從而得到9.25g(產率：92.9%)呈白色粉末狀的化合物(4)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(1H,d,J=1.6Hz),7.25(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,t,J=75.0),5.96(2H,br-d,J=75.2Hz),4.66(1H,sept,J=6.13Hz),1.36(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(5)的合成
在室溫下，將10.00g(40.8mmol)的化合物(4)和6.21g(48.9mmol)的1,3-二氯丙酮添加至10ml的甲苯中，並且將混合物在回流下反應3小時。將60ml的甲苯、20ml的水和2ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且分配溶液。在減壓下濃縮有機層，從而得到呈棕色固體狀的化合物(5)(再結晶後：黃色細粉狀)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(1H,d,J=0.8Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),7.58(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),6.61
(1H,t,J=75.0Hz),4.69(1H,sept,J=6.1Hz),4.56(2H,s),1.38(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(7)的合成
將20ml的N,N-二甲基甲醯胺和4.80g(48.9mmol)的乙酸鉀添加至在以上部分中得到的化合物(5)的粗製品中，並且將混合物在90℃至100℃下反應3小時。將20ml的甲醇、20ml的水和5ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且回流下反應1小時。將35ml的水添加至反應溶液中，藉由過濾收集沈澱結晶，隨後在80℃下乾燥，從而得到10.33g(產率：84.6%)的呈淺棕色粉末狀的化合物(7)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65-7.63(2H,m),7.57(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),6.61(1H,t,J=75.2Hz),4.70-4.66(3H,m),1.39(6H,d,J=6.0Hz)。
實例4的生產：化合物(11)的生產
根據如下反應方案來生產化合物(11)。
【化學式14】
化合物(9)的合成
將20.00g(66.8mmol)的化合物(7)和17.28g(134mmol)的N,N-二異丙基乙胺添加至300ml的乙酸乙酯中，並且冷卻混合物。將11.48g(100mmol)的甲磺醯氯倒入其中，並且在10℃至30℃下攪拌1小時。向其中添加17.41g(200mmol)的溴化鋰並且在20℃至35℃下反應1小時。將100ml的水添加至反應溶液中，並且分配混合物，隨後在減壓下濃縮有機層。將300ml的乙酸乙酯添加至濃縮的殘餘物中，以溶解殘餘物，並且在減壓下再次濃縮溶液。將200ml的N,N-二甲基甲醯胺和17.33g(93.6mmol)的酞醯亞胺鉀添加至濃縮的殘餘物中，並且在75℃至85℃下反應1小時。將200ml的水添加至反應溶液中以沈澱結晶。藉由過濾收集沈澱結晶並在80℃下乾燥，從而得到25.90g(產率：90.5%)呈白色粉末狀的化合物(9)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.22(1H,s),7.94-7.86(4H,m),7.58(1H,d,J=2.0Hz),7.52(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,t,J=74.2Hz),4.78-4.69(3H,m),1.30(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(10)的合成
將15.00g(35.0mmol)的化合物(9)與30ml的40%甲胺水溶液、30ml的甲醇和75ml的水混合，並且在回流下反應30分鐘。將150ml的環戊基甲醚(CPME)和15ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且將溫度調節至65℃至75℃，隨後分配。將150ml的水和7.50g的氯化鈉的混合物添加至有機層，並且再次將溫度調節至65℃至75℃，隨後分配。將3.75ml的濃鹽酸添加至有機層以沈澱結晶。藉由過濾收集沈澱結晶並在60℃下乾燥，從而得到11.95g(產率：定量的)呈白色粉末狀的化合物(10)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.51(3H,br-s),8.29(1H,s),7.64(1H,d,J=2Hz),7.59(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,t,J=74.0Hz),4.72(1H,sept,J=6.1Hz),4.03(2H,s),1.33(6H,d,J=6.4Hz)。
化合物(11)的合成
將13.30g(39.7mmol)的化合物(10)與3.83g(37.8mmol)的三乙胺和108ml的乙酸乙酯混合，並且在20℃至30℃下攪拌1小時。將9.78g(58.9mmol)的2-乙氧基苯甲酸和11.28g(58.8mmol)的1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)添加至反應溶液，並且在20℃至30℃下反應1小時。將54ml的水和5.4ml的濃鹽酸添加至反應溶液，並且將溫度調節至40℃至50℃，隨後分配。將54ml的水和5.4ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至有機層，並且再次將溫度調節至40℃至50℃。分配混合物，並且在減壓下濃縮有機層。將45ml的乙醇、18ml的水、5.4ml的25%氫氧化鈉水溶液和0.54g的活性炭添加至濃縮的殘餘物中，並且將混合物回流30分鐘。藉由過濾該活性炭除去，並且將濾液用11ml的乙醇清洗。冷卻濾液，並且向其中添加籽晶以便沈澱結晶。藉由過濾收集沈澱結晶並在35℃下乾燥，從而得到12.88g(72.6%)呈白色粉末狀的化合物(11)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(1H,br-s),8.23(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz),7.66(1H,s),7.63(1H,d,J=2.0Hz),7.58(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.44-7.39(1H,m),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.08-7.04(1H,mH),6.94(1H,d,J=8.0Hz),6.61(1H,t,J=75.2Hz),4.68(1H,sept,J=6.0Hz),4.62(2H,d,J=6.0Hz),4.17(2H,q,J=6.93),1.48(3H,t,J=7.2Hz),1.39(6H,d,J=5.6Hz)。
實例5的生產：化合物(i)至(ix)的生產
下表2中所示的化合物根據如下所描述的進行生產。所生產的化合物的1H-NMR也在下文示出。化合物(ii)與化合物(9)相同。
【表2】
化合物(i)的合成
將13.1g的根據在PTL 2(WO 2014/034958小冊子)中描述的合成過程合成的2-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(2-((2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)
唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮)溶解於260ml的乙醇和140ml的DMF的混合物中，並且向其中添加1.3g的10%鈀碳粉末，隨後在氫氣氛圍中在40℃下攪拌1小時。將100ml的二氯甲烷添加至反應溶液中並攪拌，隨後藉由過濾除去催化劑。將藉由濃縮濾液而得到的粗晶體從乙酸乙酯重結晶，從而得到8.8g的呈白色粉末狀的2-[2-(4-二氟甲氧基-3-羥基苯基)
唑-4-基甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)
唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮：化合物(i))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,br-s)7.85-8.17(5H,m)6.89-7.51(4H,m)4.74(2H,s)。
化合物(ii)的合成
將2g的化合物(i)和3.9ml的1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解於20ml的乙醇中，並且向其中添加3.18g的溴化異丙烷，隨後在回流下加熱過夜。隨後，將1ml的10%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液，並且在回流下加熱混合物30分鐘。將冰水添加至反應溶液中，隨後使用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次，並且在減壓下濃縮，從而得到[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲
氧基苯基)
唑-4-基甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮：化合物(ii))。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.85-7.92(2H,m)7.71-7.77(2H,m)7.68(1H,s)7.61(1H,d,J=2.1Hz)7.55(1H,dd,J=8.4Hz,2.1Hz)7.18(1H,d,J=8.4Hz)6.60(1H,t,J=75Hz)4.86(2H,d,J=1.2Hz)4.68(1H,sept,J=6.0Hz)1.38(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(iii)的合成
將1.58g的化合物(ii)溶解在16ml的甲醇中，並且向其中添加3.2ml的甲胺水溶液(40%)，隨後在回流下加熱1小時。濃縮反應溶液，並且將反應產物溶解在乙酸乙酯中，隨後用10%氫氧化鈉水溶液和水洗滌有機層。分離有機層並在減壓下濃縮，從而得到1.17g的呈棕色固體的[2-(4-二氟甲氧基-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基]甲胺((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲胺：化合物(iii))。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H,d,J-1.8Hz)7.58(1H,d,J=8.4Hz,1.8Hz)7.55(1H,s)7.22(1H,d,J=8.4Hz)6.62(1H,t,J=75Hz)4.70(1H,sept,J=6.3Hz)3.85(2H,s)1.40(6H,d,J=6.3Hz)。
化合物(iv)的合成
將0.24g的5-苄氧基-2-乙氧基苯甲酸和0.44g的化合物(iii)懸浮於20ml的丙酮中，並且向其中添加0.27g的1-羥基苯並三唑(HOBt)和0.38g的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)，隨後在回流下加熱1小時。冷卻反應溶液，在減壓下蒸發丙酮，隨後將添加至殘餘物中，並且使用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化得到的殘餘物。將得到的粗晶體用正己烷：乙酸乙酯重結晶，從而得到0.28g的呈白色粉末狀的N-[2-(4-二氟甲氧基-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基甲基]-5-苄氧基-2-乙氧基苯甲醯胺(5-(苄氧基)-N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲醯胺：化合物(iv))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(1H,br-s),7.76(1H,d,J=3Hz),7.66-7.57(3H,m),7.38-7.20(6H,m),6.97(1H,dd,J=3.3,8.7Hz),6.62(1H,t,J=75Hz),4.71-4.61(4H,m),4.05(2H,q,J=6.9Hz),1.57-1.37(9H,m)。
化合物(v)的合成
將5.5g的根據在PTL 2(WO 2014/034958小冊子)中描述的合成過程合成的[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基]甲胺(2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)
唑-4-基)甲胺
(MAP-15211)和3.4g的乙醯水楊酸懸浮於150ml的丙酮中。向其中添加3.4g的1-羥基苯並三唑(HOBt)和4.8g的1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)，隨後在回流下加熱1小時。隨後，向其中添加10ml的10%氫氧化鈉水溶液，並且在回流下加熱混合物30分鐘。然後冷卻反應溶液，並且在減壓下蒸發丙酮。將水添加至殘餘物中並且使用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次並且在減壓下濃縮，從而得到3.1g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-羥基苯甲醯胺(N-((2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)
唑-4-基)甲基)-2-羥基苯甲醯胺：化合物(v))。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.19(1H,s)7.70-7.72(2H,m),7.63(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.28-7.51(7H,m),7.22-7.26(2H,m),6.98-7.01(1H,m),6.82-6.88(2H,m),6.63(1H,t,J=74.7Hz),5.22(2H,s),4.60(2H,dd,J=5.4,0.9Hz)。
化合物(vi)的合成
將3.1g的化合物(v)溶解於45ml的N,N-二甲基甲醯胺中，並且向其中添加1.7g的2-溴乙基乙酸酯和1.8g的碳酸鉀，隨後在80℃下加熱攪拌1小時。將冰水添加至反應溶液中，並且使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(乙酸乙酯：正己烷=1：1)純化得到的殘餘
物，從而得到3.6g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-[(2-乙酸基)乙氧基]苯甲醯胺(2-(2-((2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)
唑-4-基)甲基胺基甲醯)苯氧基)乙酸乙酯：化合物(vi))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(1H,br-s)8.25(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,d,J=1.8Hz),7.68(1H,s),7.62(1H,dd,J=5.4,1.8Hz),7.34-7.49(6H,m),7.24-7.26(1H,m),7.09-7.15(1H,m),6.93(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,t,J=74.4Hz),5.22(2H,s),4.65(2H,d,J=5.7Hz),4.50-4.53(2H,m),4.27-4.32(2H,m),2.03(3H,s)。
化合物(vii)的合成
將3.5g的化合物(vi)懸浮於100ml的乙醇中，並且向其中添加0.4g的10%鈀碳粉末，隨後在氫氣氛圍中在室溫下攪拌4小時。藉由過濾除去催化劑，並且將藉由濃縮濾液而得到的粗晶體用乙醇-正己烷重結晶，從而得到2.1g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-羥基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-[(2-乙酸基)乙氧基]苯甲醯胺(2-(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)
唑-4-基)甲基胺基甲醯)苯氧基)乙酸乙酯：化合物(vii))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(1H,br-s),8.25(1H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,s),7.66(1H,s),7.42-7.53(2H,m),7.09-7.26(3H,m),6.95
(1H,d,J=7.8Hz),6.78(1H,br-s),6.64(1H,t,J=74.1Hz),4.58-4.65(4H,m),4.31-4.34(2H,m),2.11(2H,s)。
化合物(viii)的合成
將5.1g的丙酮酸甲酯和0.8ml的溴溶解於15ml的1,2-乙二醇二甲醚中，並且在50℃下攪拌加熱1小時。濃縮反應溶液，並且殘餘物溶解於45ml的2-甲氧基乙醇中。向其中添加3g的根據在PTL 1(WO 2007/058338小冊子)中描述的合成過程合成的3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯胺(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺)並且在回流下加熱4小時。將25ml的水添加至反應溶液中，並且在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集沈澱結晶並且在室溫下在減壓下乾燥，從而得到0.73g的呈白色晶體狀的甲基2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-羧酸鹽(甲基2-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)
唑-4-羧酸鹽：化合物(viii))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H,s)7.84(1H,d,J=2.1Hz)7.71(1H,dd,J=8.4Hz,1.8Hz)7.35-7.48(6H,m)6.64(1H,t,J=75Hz)5.22(2H,s)3.97(3H,s)。
化合物(ix)的合成
將0.28g的化合物(viii)溶解於5ml的乙醇、1ml的四氫呋喃和0.5ml的N,N-二甲基甲醯胺中，並且向其中添加0.03g的10%
鈀碳粉末，隨後在氫氣氛圍中在室溫下攪拌2小時。藉由過濾除去催化劑，並在減壓下濃縮濾液。將水添加至殘餘物中並且使用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，並在減壓下濃縮，從而得到0.18g的呈白色晶體狀的甲基2-(3-羥基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-羧酸鹽(甲基2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)
唑-4-羧酸鹽：化合物(ix))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H,s),7.77(1H,d,J=1.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.21(1H,d,J=8.4Hz),6.61(1H,t,J=72.9Hz),5.57(1H,s),3.96(3H,s)。
實例6的生產：化合物(11a)至(11s)的生產
下表3中所示的化合物根據如下所描述的進行生產。所生產的化合物的1H-NMR也在下文示出。
【表3】
化合物(11a)的合成
將3g的化合物(iii)和1.5g的水楊酸懸浮於60ml的丙酮中，並且向其中添加1.8g的1-羥基苯並三唑(HOBt)和2.6g的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)，隨後在回流下加熱1小時。冷卻反應溶液，並在減壓下蒸發丙酮。將水添加至殘餘物中並且使用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。將得到的粗晶體用乙酸乙酯-正己烷重結晶，從而得到1.47g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-羥基苯甲醯胺：化合物(11a))。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.19(1H,s),7.70(1H,s),7.50-7.64(2H,m),7.37-7.42(2H,m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),6.81-7.01(3H,m),6.63(1H,t,J=75.0Hz),4.69(1H,sept.,J=6.0Hz),4.59(2H,d,J=5.4Hz),1.40(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(11b)的合成
使用0.44g的化合物(iii)和0.24g的2-乙氧基-3-羥基苯甲酸重複如上“化合物(11a)的合成”中的過程，從而得到0.28g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-乙氧基-3-羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-3-羥基苯甲醯胺：化合物(11b))。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.97(1H,br-t,J=5.1Hz),7.70(1H,s),7.64(1H,d,J=1.8Hz),7.52-7.60(3H,m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.09(1H,s),6.63(1H,t,J=75.0Hz),4.64-4.72(1H,m),4.61(2H,d,J=5.1Hz),4.00(2H,q,J=6.9Hz),1.38(3H,t,J=6.9Hz)。
化合物(11c)的合成
使用化合物(iv)重複如上“化合物(11a)的合成”中的過程，從而得到5mg的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-乙氧基-5-羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-5-羥基苯甲醯胺：化合物(11c))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.83(1H,br),8.04(1H,d,J=3.3Hz),7.69(1H,s),7.64(1H,d,J=1.8Hz),7.58(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.21(1H,d,J=5.1Hz),6.87-6.99(3H,m),6.62(1H,t,J=75Hz),4.61-4.72(3H,m),4.12(2H,q,J=6.9Hz),1.38-1.47(9H,m)
化合物(11d)的合成
將0.1g的化合物(11a)溶解於3ml的N,N-二甲基甲醯胺
中，並且向其中添加0.12g的2-溴乙基乙酸酯和0.14g的碳酸鉀，隨後在80℃下攪拌加熱2小時。隨後，將1ml的甲醇和0.3ml的25%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液，並且在回流下加熱混合物1小時。將冰水添加至反應溶液中，並且使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。將得到的殘餘物用乙酸乙酯-正己烷重結晶，從而得到70mg的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺：化合物(11d))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,br-s)8.16(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.70-7.74(2H,m),7.62(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.40-7.46(1H,m),7.24-7.26(1H,m),7.06-7.12(1H,m),6.94-6.97(1H,m),6.65(1H,t,J=75.0Hz),5.43(1H,t,J=6.6Hz),4.69-4.77(1H,m),4.62(2H,d,J=5.4Hz),4.18-4.21(2H,m),3.94-3.99(2H,m),1.42(6H,d,J=6.3Hz)。
化合物(11e)的合成
將0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解於4ml的乙醇中，並且向其中添加0.31g的碘乙烷，隨後在回流下加熱過夜。隨後，將1ml的10%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且在回流下加熱30分鐘。其後，將
冰水添加至反應溶液中，並且用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。將得到的粗晶體用乙醇-正己烷重結晶，從而得到95mg的呈白色粉末狀的N-[2-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺(OPA-15566)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(1H,br-s)8.15(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.74(1H,d,J=2.1Hz),7.70(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.40-7.46(2H,m),7.06-7.09(1H,m),6.90-6.96(1H,m),6.66(1H,t,J=74.7Hz),5.45(1H,brs),4.62(2H,d,J=5.4Hz),4.22(2H,q,J=6.9Hz),4.19(2H,dd,J=4.5,4.2Hz),3.97(2H,dd,J=4.5,4.2Hz),1.50(3H,t,J=6.9Hz)
化合物(11f)的合成
將0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解於乙醇中，並且向其中添加0.27g的(溴甲基)環丙烷，隨後在回流下加熱過夜。隨後，將1ml的10%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且在回流下加熱30分鐘。然後將冰水添加至反應溶液中，並且使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(二氯甲烷)純化得到的殘餘物。將得到的粗晶體用乙酸乙酯-正己烷重結晶，
從而得到0.26g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺(N-((2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)
唑-4-基)甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺：化合物(11f))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85(1H,br-s)8.16(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),7.61-7.73(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.24-7.27(1H,m),7.06-7.12(1H,m),6.72(1H,t,J=74.7Hz),5.37-5.42(1H,m),4.18-4.21(2H,m),3.94-4.01(4H,m),1.32-1.37(1H,m),0.65-0.71(2H,m),0.37-042(2H,m)。
化合物(11g)的合成
將0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解於乙醇中，並且向其中添加0.28g的溴異丁烷，隨後在回流下加熱過夜。隨後，將1ml的10%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且在回流下加熱30分鐘。然後將冰水添加至反應溶液中，並且使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(二氯甲烷)純化得到的殘餘物。將得到的粗晶體用乙酸乙酯-正己烷再結晶，從而得到0.15g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丁氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯
胺：化合物(11g))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(1H,br-s)8.16(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.70-7.74(2H,m),7.61-7.64(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.24-7.26(1H,m),6.97-6.90(1H,m),6.64(1H,t,J=75.0Hz),5.40(1H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,d,J=5.4Hz),4.18-4.22(2H,m),3.90-4.00(4H,m),2.11-2.25(1H,m),1.08(6H,d,J=6.9Hz)。
化合物(11h)的合成
將0.3g的化合物(vii)和0.3ml的1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)溶解於乙醇中，並且向其中添加0.3g的(溴甲基)環丁烷，隨後在回流下加熱過夜。隨後，將1ml的10%氫氧化鈉水溶液添加至反應溶液中，並且在回流下加熱30分鐘。然後將冰水添加至反應溶液中，並且使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(二氯甲烷)純化得到的殘餘物。將得到的粗晶體用乙酸乙酯-正己烷重結晶，從而得到0.24g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-環丁基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺(N-((2-(3-(環丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)
唑-4-基)甲基)-2-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺：化合物(11h))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(1H,br-s)8.16(1H,dd,J=7.8,1.8
Hz),7.63(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.70-7.74(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.23-7.26(1H,m),7.07-7.12(1H,m),6.95(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,t,J=75.3Hz),5.41(1H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,d,J=5.4Hz),4.20(2H,dd,J=4.5,4.2Hz),4.11(2H,d,J=6.6Hz),3.96-4.01(2H,m),2.80-2.90(1H,m),2.13-2.20(2H,m),1.88-2.02(4H,m)。
化合物(11i)的合成
將0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,3-二羥基苯甲酸懸浮於3ml的丙酮中，並且向其中添加0.17g的1-羥基苯並三唑(HOBt)和0.23g的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)，隨後在回流下加熱3小時。冷卻反應溶液，並在減壓下蒸發丙酮。將水添加至殘餘物中並且使用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(二氯甲烷：甲醇=50：1)部分純化得到的殘餘物。將得到的粗晶體用正己烷-丙酮重結晶，從而得到0.2g的呈白色粉末狀的N-[2-(4-二氟甲氧基-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2,3-二羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2,3-二羥基苯甲醯胺：化合物(11i))。
1H-NMR(DMSO)δ：12.54(1H,s),9.30(1H,br-t,J=5.4Hz),9.23(1H,s),8.12(1H,s),7.61(1H,d,J=1.8Hz),7.55(1H,dd,J=
8.4,1.8Hz),7.38-7.28(2H,m),7.15(1H,t,J=74.1Hz),6.95-6.89(1H,m),6.69(1H,t,J=8.1Hz),4.74(1H,sept.,J=6.0Hz),4.45(2H,d,J=5.4Hz),1.32(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(11j)的合成
使用0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,4-二羥基苯甲酸重複如上“化合物(11i)的合成”中的過程，從而得到0.17g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2,4-二羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2,4-二羥基苯甲醯胺：化合物(11j))。
1H-NMR(DMSO)δ：12.75(1H,s),10.11(1H,s),9.05(1H,br-t,J=5.4Hz),8.10(1H,s),7.74(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,d,J=1.8Hz),7.55(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,t,J=74.1Hz),6.29(1H,dd,J=8.7Hz,2.4Hz),6.24(1H,d,J=2.4Hz),4.74(1H,sept.,J=6.0Hz),4.42(2H,d,J=5.7Hz),1.32(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(11k)的合成
使用0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,5-二羥基苯甲酸重複如上“化合物(11i)的合成”中的過程，從而得到0.16g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲
基]-2,5-二羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2,5-二羥基苯甲醯胺：化合物(11k))。
1H-NMR(DMSO)δ：11.47(1H,s),9.14(1H,br-t,J=5.4Hz),8.98(1H,s),8.08(1H,s),7.61(1H,d,J=1.8Hz),7.55(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.31(1H,d,J=8.4Hz),7.29(1H,d,J=3.0Hz),7.14(1H,t,J=74.1Hz),6.86(1H,dd,J=8.7Hz),6.74(1H,d,J=8.7Hz),4.74(1H,sept.,J=6.0Hz),4.44(2H,d,J=5.1Hz),1.31(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(111)的合成
使用0.28g的化合物(iii)和0.17g的2,6-二羥基苯甲酸重複如上“化合物(11i)的合成”中的過程，從而得到0.2g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2,6-二羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2,6-二羥基苯甲醯胺：化合物(111))。
1H-NMR(DMSO)δ：12.51(1H,s),9.32(1H,br-t,J=5.4Hz),8.11(1H,s),7.62(1H,d,J=1.8Hz),7.56(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,t,J=8.1Hz),7.14(1H,t,J=74.1Hz),6.37(2H,d,J=8.1Hz),4.74(1H,sept.,J=6.0Hz),4.52(2H,d,J=5.4Hz),1.32(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(11m)的合成
將0.2g的化合物(11a)溶解於2ml的乙腈中。向其中添加0.23g的碘化鈉、0.27g的碳酸鉀和98mg的3-氯乙酸丙酯，隨後在回流下加熱過夜。另外向其中添加2ml的10%氫氧化鈉水溶液，並且在回流下加熱混合物直至反應完成。冷卻後，將水添加至反應溶液中，並使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水洗滌兩次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1)純化得到的殘餘物，並且將得到的粗晶體用乙醇-正己烷重結晶，從而得到0.15g的呈白色粉末狀的N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-(3-羥基丙氧基)苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-(3-羥基丙氧基)苯甲醯胺：化合物(11m))。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(1H,br-t,J=6.0Hz),8.21(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.72(1H,s),7.61(1H,d,J=1.8Hz),7.57(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.38-7.44(1H,m),7.26-7.23(1H,m),7.03-7.08(1H,m),6.96(1H,d,J=8.4Hz),6.63(1H,t,J=75.0Hz),4.69(1H,sept.,J=6.0Hz),4.59(2H,d,J=6.0Hz),4.29(2H,t,J=5.4Hz),3.89-3.94(2H,m),2.07-2.13(2H,m),1.41(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(11n)的合成
將0.18g的化合物(ix)溶解於2ml的N,N-二甲基甲醯胺中，並且向其中添加0.18g的碳酸鉀和0.12ml的溴化異丙烷，隨後在室溫下攪拌16小時，並且在45℃下攪拌4小時。向其中添加水，另外同時進行冰冷卻，並且使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1)純化得到的殘餘物，從而得到0.16g的呈白色粉末狀的甲基2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-羧酸鹽(甲基2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-羧酸鹽：化合物(11n))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H,s),7.74(1H,d,J=1.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),6.63(1H,t,J=74.7Hz),4.71(1H,sept.,J=6.0Hz),3.96(3H,s),1.39(6H,d,J=6.0Hz)。
化合物(11o)的合成
將0.7g的化合物(11n)溶解於7ml的甲醇中，並且向其中添加1.4ml的25%氫氧化鈉水溶液，隨後在室溫下在回流下加熱30分鐘。攪拌反應溶液，同時進行冰冷卻，並且向其中添加濃鹽酸以給出3的pH，隨後藉由過濾收集沈澱結晶。在減壓下乾燥所得到的結晶，從而得到2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-羧酸(2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-羧酸：化合物(11o))。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,s),7.74(1H,d,J=1.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.1Hz,1.8Hz),7.25(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,t,J=75Hz),4.72(1H,sept,J=6.3Hz),1.40(6H,d,J=6.3Hz)。
化合物(11p)的合成
使用化合物(iii)和2-乙氧基-6-羥基苯甲酸重複如上“化合物(11i)的合成”中的過程，從而得到N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-乙氧基-6-羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-6-羥基苯甲醯胺：化合物(11p))。
1H-NMR(CDCl3)δ：13.81(1H,s),9.00(1H,brs),7.68-7.62(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.4Hz,2.1Hz),7.30-7.18(2H,m),6.63(1H,t,J=75Hz),6.61(1H,d,J=8.4Hz),6.37(1H,d,J=8.1Hz),4.69(1H,sept,J=6.0Hz),4.60(2H,dd,J=5.1Hz,0.9Hz),4.15(2H,dd,J=14.1Hz,6.9Hz),1.48(3H,t,J=6.9Hz),1.40(6H,d,J=6.3Hz)。
化合物(11q)的合成
使用化合物(iii)和2-乙氧基-3,4-二羥基苯甲酸重複如
上“化合物(11i)的合成”中的過程，從而得到N-[2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基甲基]-2-乙氧基-3,4-二羥基苯甲醯胺(N-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基)-2-乙氧基-3,4-二羥基苯甲醯胺：化合物(11q))。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：9.83(1H,brs),8.65(1H,brs),8.54(1H,t,J=5.4Hz),8.10(1H,s),7.63(1H,d,J=1.8Hz),7.56(1H,dd,J=8.4Hz,1.8Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.15(1H,t,J=74Hz),6.62(1H,d,J=8.4Hz),4.73(1H,sept,J=6.0Hz),4.45(2H,d,J=5.4Hz),4.03(2H,dd,J=14.1Hz,7.2Hz),1.32(6H,d,J=6.0Hz),1.25(3H,t,J=7.2Hz)。
化合物(11r)的合成
典型的合成過程係使用0.1g的化合物(11a)和氯磺酸進行的，從而得到呈白色粉末狀的N-[(2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基)甲基胺基甲醯]-2-苯基銨基硫酸鹽(銨基2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基胺基甲醯)苯基硫酸鹽(化合物(11r))。熔點為162.0℃。
化合物(11s)的合成
典型的合成過程係使用0.1g的化合物(11a)、1-溴-2,3,4-三-O-乙醯-α-D-葡萄糖醛酸甲基和氧化銀進行的，從而得到呈白色
粉末狀的(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)
唑-4-基)甲基胺基甲醯)苯基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸((2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)
唑-4-基)甲基胺基甲醯)苯氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-羧酸：化合物(11s))。熔點為163.6℃。
實例7的生產：配製物的生產
溶劑的研究
為了選擇在製備含有化合物(11)的軟膏中用於溶解化合物(11)的溶劑，研究了化合物(11)在不同的溶劑中的溶解度。如果溶劑與基質材料(軟膏基質)，如凡士林或石蠟具有相容性，並且與基質材料混合在一起，即使對於化合物(11)具有高溶解度的溶劑也顯示出對於化合物(11)降低的溶解度。這種情況可導致化合物(11)的沈澱。因此，相對較佳的是使用對於化合物(11)具有高溶解度，但對於凡士林或石蠟不具有或具有低的混溶性(相容性)的溶劑。表4示出了研究的結果。
【表4】
表4顯示了三乙酸甘油酯和碳酸伸丙酯具有與凡士林的低的可混合性，並且還顯示了三乙酸甘油酯和碳酸伸丙酯具有對於化合物(11)相對較高的溶解度。
軟膏的配製物
軟膏(實例1至10和比較實例1至8)按如下描述製備。如上所注，發現溶解化合物(11)的溶劑。因此，本發明涵蓋所有藉由將化合物(11)溶解於溶劑中來製備的軟膏。然而，其中，為方便起見，下面描述了尤其較佳的實例作為實例，而其他實例作為比較實例。液滴的粒徑係藉由將適量的製備的軟膏放置於載玻片上，並用偏光顯微鏡觀察液滴大小來測量的。
實例1
將73.0g的白凡士林、10.0g的液體石蠟、3.0g的石蠟和
1.0g的蜂蠟(非化學漂白的蜂蠟)加熱，並在70℃下溶解在agi-均質混合機中。其後，另外向其中添加3.0g的化合物(11)在10.0g的碳酸伸丙酯的溶液，並且用均質混合機在5000rpm下攪拌混合物並用槳葉混合機在30rpm下攪拌混合物。在45℃下關閉均質混合機，並且在40℃下關閉槳葉混合機和冷卻系統，以給出20μm或更小的液滴大小。其後，使用YS-7灌裝機將所得產品插入鋁管中，每個管中5克，並且將管密封，從而獲得軟膏。
實例2
重複實例1的過程，其不同之處在於：使用72.0g的白凡士林和2.0g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例3
重複實例1的過程，其不同之處在於：使用70.5g的白凡士林和3.5g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例4
重複實例1的過程，其不同之處在於：使用81.0g的白凡士林、1.0g的化合物(11)和4.0g的碳酸伸丙酯，從而獲得軟膏。
實例5
重複實例4的過程，其不同之處在於：使用80.0g的白凡士林和2.0g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例6
重複實例4的過程，其不同之處在於：使用78.5g的白凡士林和3.5g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例7
重複實例6過程，其不同之處在於：使用79.2g的白凡士林和0.3g的化合物(11)，從而獲得軟膏。
實例8
重複實例6過程，其不同之處在於：使用79.4g的白凡士林和0.1g的化合物(11)，從而獲得軟膏。
實例9
將70.5g的白凡士林、10.0g的液體石蠟、3.0g的石蠟和3.5g的蜂蠟(化學漂白的蜂蠟)加熱，並在70℃下在agi-均質混合機中溶解。其後，另外向其中添加3.0g的化合物(11)在10.0g的碳酸伸丙酯的溶液，並且用均質混合機在5000rpm下攪拌混合物
並用槳葉混合機在30rpm下攪拌混合物。在45℃下關閉均質混合機，並且在40℃下關閉槳葉混合機和冷卻系統，以給出20μm或更小的液滴大小。其後，使用YS-7灌裝機將所得產品插入鋁管中，每個管中5克，並且將管密封，從而獲得軟膏。
實例10
重複實例3的過程，其不同之處在於：使用73.5g的白凡士林和7.0g的碳酸伸丙酯，從而獲得軟膏。
比較實例1
重複實例4的過程，其不同之處在於：使用82.0g的白凡士林，並且不添加蜂蠟，從而獲得軟膏。
比較實例2
將58.5g的白凡士林、6.0g的石蠟、6.0g的蜂蠟和5.0g的癸二酸二乙酯加熱，並在70℃下藉由手動攪拌溶解於200mL燒杯中。在冷卻至50℃後，向其中添加17g的液體石蠟，並將混合物加熱至50℃。向其中添加包含10g的液體石蠟和3g的微粒化化合物(11)的13g的膏狀物，並且藉由手動攪拌充分混合，同時將溫度保持在50℃。用冰水將混合物冷卻至室溫。其後，使用YS-7灌裝機將混合物插入鋁管中，每個管中5克，從而獲得軟膏。
藉由將化合物(11)添加至液體石蠟中，並使用DYNO-MILL(玻珠研磨機)研磨混合物，得到微粒化化合物(11)。將如此得到的膏狀物用於上述操作中。
比較實例3
重複實例3的過程，其不同之處在於：使用75.5g的白凡士林和5.0g的碳酸伸丙酯，從而獲得軟膏。
比較實例4
重複實例6的過程，其不同之處在於：使用80.5g的白凡士林和2.0g的碳酸伸丙酯，從而獲得軟膏。
比較實例5
重複實例6的過程，其不同之處在於：使用79.5g的白凡士林，並且不添加化合物(11)，從而獲得軟膏。
比較實例6
重複實例3的過程，其不同之處在於：使用均質混合機在1500rpm下攪拌混合物，並且使用槳葉混合機在15rpm下攪拌混合
物，從而製備具有液滴大小約為50μm的軟膏。
比較實例7
重複實例6的過程，其不同之處在於：使用均質混合機在1500rpm下攪拌混合物，並且使用槳葉混合機在15rpm下攪拌混合物，從而製備具有液滴大小約為50μm的軟膏。
比較實例8
重複實例7的過程，其不同之處在於：使用均質混合機在1500rpm下攪拌混合物，並且使用槳葉混合機在15rpm下攪拌混合物，從而製備具有液滴大小約為50μm的軟膏。
表5示出了上文描述的配製物的組成。
【表5】
研究配製物穩定性1
在比較實例1和實例4、5和6中製備的軟膏可以在40℃下
靜置2個月。其後，檢測碳酸伸丙酯溶液在每種配製物中的分散狀態。表6示出了結果。表6顯示了蜂蠟維持了均勻的分散狀態，並且因此提高了穩定性。
研究配製物穩定性2
在比較實例1和實例1至6中製備的軟膏中添加的蜂蠟量有所不同。使該等配製物在50℃下經受穩定性測試2周、4周或6周。為了檢測化合物(11)的分解程度，藉由高效液相色譜法測定所產生的3-(2-丙氧基3-二氟甲氧基)苯甲醯胺的量，其為分解物中的一種。表7示出了結果。表7的值顯示了每種配製物中化合物(11)、蜂蠟和分解物的濃度(wt%)。然而比較實例1(其中未添加蜂蠟)產生約1%的分解物，藉由添加蜂蠟製成的配製物顯示分解物的產生減少。
【表7】
研究配製物穩定性3
使用未漂白的蜂蠟(非漂白蜂蠟)、經非化學純化漂白的蜂蠟(非化學漂白的蜂蠟)、或經化學漂白的蜂蠟(化學漂白蜂蠟)作為蜂蠟製備實例3的配製物，並且將配製物插入鋁管中，並且密封，隨後在50℃下保存2周、4周或8周。依上述相同的方式，將化合物(11)(3-(2-丙氧基3-二氟甲氧基)苯甲醯胺)生成的分解物作為指標，測驗化合物(11)的穩定性。表8示出了結果。使用化學漂白的蜂蠟生成大量的分解物，而使用非化學漂白的蜂蠟和未漂白的蜂蠟顯示分解物的生成減少。
研究配製物穩定性4
製備包含化合物(11)和不同量的蜂蠟的軟膏。將預定量的每種軟膏放在載玻片上，並用偏光顯微鏡確認每種軟膏的液滴大小，以搜索獲得液滴極好地分散的軟膏的所必須的蜂蠟量。依如下描述製備軟膏(實例11至19和比較實例9至11)。本發明涵蓋包含蜂蠟的所有軟膏。然而，其中，為方便起見，下面描述了尤其較佳的實例作為實例，而其他實例作為比較實例。
實例11
將141.0g的白凡士林、20.0g的液體石蠟、6.0g的石蠟和7.0g的蜂蠟(非化學漂白的蜂蠟)加熱，並在70℃下溶解在agi-均質混合機中。其後，另外向其中添加6.0g的化合物(11)在20.0g的碳酸伸丙酯的溶液，並且用均質混合機在5000rpm下攪拌混合物，並且用槳葉均質混合機在30rpm下攪拌混合物，隨後冷卻。在45℃下關閉均質混合機，並且在40℃下關閉槳葉混合機並且停止冷卻。使用YS-7灌裝機將所得產品插入鋁管中，每個管中5克，並且將管密封，從而獲得軟膏。
實例12
重複實例11的過程，其不同之處在於：使用146.0g的白凡士林和2.0g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例13
重複實例11的過程，其不同之處在於：使用146.4g的白凡士林和1.6g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例14
重複實例11的過程，其不同之處在於：使用146.8g的白凡士林和1.2g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
比較實例9
重複實例11的過程，其不同之處在於：使用147.2g的白凡士林和0.8g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
比較實例10
重複實例11的過程，其不同之處在於：使用147.6g的白凡士林和0.4g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例15
將157.0g的白凡士林、20.0g的液體石蠟、6.0g的石蠟和7.0g的蜂蠟(非化學漂白的蜂蠟)加熱，並在70℃下溶解在agi-均質混合機中。其後，另外向其中添加2.0g的化合物(11)在8.0g
的碳酸伸丙酯的溶液，並且用均質混合機在5000rpm下攪拌混合物，並且用槳葉均質混合機在30rpm下攪拌混合物，隨後冷卻。在45℃下關閉均質混合機，並且在40℃下關閉槳葉混合機並且停止冷卻。使用YS-7灌裝機將所得產品插入鋁管中，每個管中5克，並且將管密封，從而獲得軟膏。
實例16
重複實例15的過程，其不同之處在於：使用162.0g的白凡士林和2.0g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例17
重複實例15的過程，其不同之處在於：使用162.4g的白凡士林和1.6g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例18
重複實例15的過程，其不同之處在於：使用162.8g的白凡士林和1.2g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
實例19
重複實例15的過程，其不同之處在於：使用163.2g的白
凡士林和0.8g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
比較實例11
重複實例15的過程，其不同之處在於：使用163.6g的白凡士林和0.4g的蜂蠟，從而獲得軟膏。
表9顯示了軟膏的配製物和液滴分散狀態。單位係wt%。表9顯示了當包含3重量份的成分(11)的軟膏包含0.6重量份或更多的蜂蠟時，該軟膏顯示出特別優秀的液滴的分散，並且當包含1重量份化合物(11)的軟膏包含0.4重量份或更多的蜂蠟時，該軟膏顯示出特別優秀的液滴的分散。
【表9】
Claims (10)
- 一種軟膏，包括由以下化學式(11)表示的唑化合物：
唑化合物溶解於該溶劑中，以及軟膏基質，該軟膏基質用於使該溶劑分散或溶解於該軟膏基質中，其中該
唑化合物溶解於該用於將該
唑化合物溶解的溶劑中，且其中該用於將該
唑化合物溶解的溶劑為至少一個選自下組的成員，該組由以下各項組成：碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、苯甲醇和三乙酸甘油酯。
- 如申請專利範圍第1項所述之軟膏，其中該用於將該唑化合物溶解的溶劑為(i)僅碳酸伸乙酯、(ii)僅碳酸伸丙酯、(iii)碳酸伸乙酯與苯甲醇和/或三乙酸甘油酯、或(iv)碳酸伸丙酯與苯甲醇和/或三乙酸甘油酯。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之軟膏，其中該基質成分包括基於每重量份的該唑化合物為多於2重量份至30重量份或更少的該用於將該
唑化合物溶解於該溶劑中的溶劑，以及基於每重量份的該
唑化合物為5至5000重量份的該用於使該溶劑分散或溶解於該軟膏基質中的軟膏基質。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之軟膏，其中該軟膏基質包括烴。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之軟膏，其中該軟膏基質係用於使該溶劑分散於該軟膏基質中的軟膏基質，並且呈液滴形式的溶劑分散於該軟膏基質中，該唑化合物溶解於該溶劑中。
- 如申請專利範圍第5項所述之軟膏，其中所述液滴具有平均粒徑為100μm或更小。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之軟膏，其中該軟膏基質至少包括蜂蠟。
- 如申請專利範圍第7項所述之軟膏，其中該蜂蠟不是化學漂白的。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之軟膏，用於在治療和/或預防濕疹和皮炎中使用。
- 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之軟膏於製造一藥劑之用途，該藥劑用於治療和/或預防濕疹和皮炎。
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