KR102643824B1 - 연고 - Google Patents

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KR102643824B1 KR1020187020807A KR20187020807A KR102643824B1 KR 102643824 B1 KR102643824 B1 KR 102643824B1 KR 1020187020807 A KR1020187020807 A KR 1020187020807A KR 20187020807 A KR20187020807 A KR 20187020807A KR 102643824 B1 KR102643824 B1 KR 102643824B1
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노리유키 고야마
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

연고가 제공된다. 연고는 PDE4에 대해 특이적 억제 활성을 가지며 하기 화학식 11로 나타내는 옥사졸 화합물을 안정적으로 포함한다. 연고는 피부 내로 효율적으로 흡수될 수 있다.
[화학식 11]

Description

연고
본 발명은 옥사졸 화합물을 포함하는 연고에 관한 것이다.
특허문헌 1 및 2에는 포스포디에스터라제 4(PDE4)에 대해 특이적 억제 활성을 갖는 옥사졸 화합물 및 옥사졸 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. PDE4는 염증 세포에서 우세하다. PDE4의 억제는 세포내 cAMP 수준을 증가시키고, 증가된 cAMP 수준은 TNF-α, IL-23, 또는 다른 염증 사이토카인의 발현 조절을 통해 염증 반응을 하향 조절한다. cAMP 수준의 증가는 또한 항-염증 사이토카인, 예컨대 IL-10을 증가시킨다. 따라서, 옥사졸 화합물은 항-염증제로서 사용하기 적합한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 옥사졸 화합물은 습진 또는 아토피성 피부염을 포함하는 피부염을 감소시키거나 제거하는 데 유용한 것으로 여겨진다.
그러나, 지금까지 PDE4에 대해 특이적 억제 활성을 갖는 옥사졸 화합물을 안정적으로 함유하고, 피부 내로 효율적으로 흡수될 수 있는 연고는 존재하지 않았다.
[특허문헌]
[특허문헌 1] WO2007/058338 팜플렛(JP2009-515872A)
[특허문헌 2] WO2014/034958 팜플렛(JP2015-528433A)
본 발명의 목적은 PDE4에 대해 특이적 억제 활성을 갖는 옥사졸 화합물을 안정적으로 포함하며 피부 내로 효율적으로 흡수될 수 있는 연고를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 PDE4에 대해 특이적 억제 활성을 갖는 옥사졸 화합물 중 특정 옥사졸 화합물을 특정 용매 중에 용해시키고 생성 용액을 기재 물질 중 용해시키거나 분산시켜 특정 옥사졸 화합물을 안정적으로 함유하고 피부 내로 효율적으로 흡수될 수 있는 연고를 제공할 수 있음을 확인하였다. 본 발명자들은 추가로 변형을 수행하여 본 발명을 완료하였다.
구체적으로, 본 발명은, 예를 들어, 이하의 주제를 포괄한다.
항목 1. 하기 화학식 11로 나타내는 옥사졸 화합물을 포함하는 연고:
[화학식 1]
Figure 112018071277535-pct00001
항목 2. 항목 1에 있어서, 기재 성분 중에 용해된 옥사졸 화합물을 포함하는 연고.
항목 3. 항목 2에 있어서, 기재 성분이 용매 중 옥사졸 화합물을 용해시키기 위한 용매 및 연고 기재 중 용매를 분산시키거나 용해시키기 위한 연고 기재를 포함하는 연고.
항목 4. 항목 3에 있어서, 연고 기재가 탄화수소(바람직하게는, 바셀린, 파라핀, 왁스 및 밀랍으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 탄화수소)를 포함하는 연고.
항목 5. 항목 3 또는 항목 4에 있어서, 용매가 실온에서 액체인 극성 화합물(바람직하게는, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 벤질 알코올, 트리아세틴, N-메틸피롤리돈, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 이소스테아릴 알코올 및 이소프로필 미리스테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 구성원)을 포함하는 연고.
항목 6. 항목 3 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 연고 기재가 연고 기재 중 용매를 분산시키기 위한 연고 기재이며, 옥사졸 화합물이 용해되는 액적 형태인 용매가 연고 기재 중에 분산되는 연고.
항목 7. 항목 3 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 연고 기재가 적어도 밀랍을 포함하는 연고.
항목 8. 항목 7에 있어서, 밀랍이 화학적으로 표백되지 않은 연고.
항목 9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 하나에 있어서, 습진 및 피부염(바람직하게는 아토피성 피부염)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 연고.
항목 10.
(I) 화학식 11로 나타내는 옥사졸 화합물,
(II) 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 벤질 알코올 및 트리아세틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함하는 용매, 및
(III) 밀랍을 포함하는 연고로서,
성분 (I)이 용해된 액적 형태인 성분 (II)이 성분 (III) 중에 분산되고, 액적이 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 연고.
항목 A. 화학식 3으로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 2]
식 중 X1은 할로겐을 나타내며, R1은 알칼리 금속 또는 저급 알킬을 나타내고,
(a) 화학식 1a로 나타내는 화합물을 화학식 X1CF2COOR1로 나타내는 화합물과 반응시켜 화학식 2로 나타내는 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 화학식 2로 나타내는 화합물을 산화시켜 화학식 3으로 나타내는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
항목 B. 화학식 3으로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 3]
식 중 X2는 할로겐을 나타내며,
(a) 화학식 1b로 나타내는 화합물을 화학식 X2CH(CH3)2로 나타내는 화합물과 반응시켜 화학식 2로 나타내는 화합물을 제조하는 단계, 및
(b) 화학식 2로 나타내는 화합물을 산화시켜 화학식 3으로 나타내는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
본 발명에 따른 연고는 PDE4에 대해 특이적 억제 활성을 갖는 옥사졸 화합물을 안정적으로 함유하며, 연고는 피부 내로 효율적으로 흡수될 수 있다.
본 발명에 따른 연고는 특정 옥사졸 화합물을 포함하며, 이는 바람직하게는 기재 성분 중에 용해된다. 옥사졸 화합물은 연고 중에 활성 성분으로서 함유될 수 있다. 본원에서 사용되는 기재 성분은 용매 중 옥사졸 화합물을 용해시키기 위한 용매 및 하나 이상의 다른 연고 기재를 포괄한다. 연고 기재는 바람직하게는 용매가 분산되거나 용해될 수 있는 연고 기재이다.
다시 말하면, 본 발명에 따른 연고는 (I) 바람직하게는 기재 성분 중에 용해되는, 특정 옥사졸 화합물을 포함하며, 기재 성분에는 (II) 용매 중 옥사졸 화합물을 용해시키기 위한 용매 및 (III) 연고 기재가 포함된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 연고는 성분 (I)이 용해되는 액적 형태인 성분 (II)가 성분 (III) 중에 용해되거나 분산되는 연고이다.
옥사졸 화합물 (I)의 예에는 하기 화학식 11 및 화학식 11a 내지 화학식 11s로 나타내는 화합물이 포함된다. 특히 화학식 11로 나타내는 화합물이 바람직하다.
[화학식 4]
Figure 112018071277535-pct00004
이들 옥사졸 화합물은 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 연고는 화학식 11 및 화학식 11a 내지 화학식 11s로 나타내는 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나 옥사졸 화합물을 포함한다.
특별히 제한은 없지만, 옥사졸 화합물 (I)은 연고 100 중량부 당 바람직하게는 0.01 중량부 내지 10 중량부, 보다 바람직하게는 0.05 중량부 내지 7.5 중량부, 더욱 바람직하게는 0.1 중량부 내지 5 중량부의 양으로 연고에 존재한다.
상술된 바와 같이, 옥사졸 화합물은 바람직하게는 용매 (II) 중에 용해된다. 용매는 바람직하게는 실온에서 액체인 극성 화합물이다. 용매의 구체예에는 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 벤질 알코올, 트리아세틴, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 이소스테아르산, 올리브 오일, 헥실도데칸올, 데실 올레에이트, 이소스테아릴 알코올 및 이소프로필 미리스테이트가 포함된다. 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 벤질 알코올 및 트리아세틴이 보다 바람직하며, 프로필렌 카보네이트 및 트리아세틴이 더욱 바람직하다. 이들 중, 프로필렌 카보네이트가 바람직하다. 이들 용매는 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트를 단독으로, 또는 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트와 벤질 알코올 및/또는 트리아세틴의 조합으로 사용하는 것이 바람직하다.
용매 (II)는 옥사졸 화합물 (I) 1 중량부 당 바람직하게는 2 중량부 초과, 보다 바람직하게는 2.1 중량부 이상, 더욱 바람직하게는 2.2 중량부 이상의 양으로 연고에 존재한다. 용매 (II)의 양의 상한은 본 발명의 효과가 생성되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 상한은 바람직하게는 30 중량부 이하, 보다 바람직하게는 20 중량부 이하, 더욱 바람직하게는 15 중량부 이하이다.
용매 (II)는 연고 100 중량부 당 바람직하게는 0.1 중량부 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 내지 25 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5 중량부 내지 20 중량부의 양으로 연고에 존재한다.
용매 중 옥사졸 화합물의 용액은 바람직하게는 연고 기재 (III) 중 액적의 형태로 용해되거나 분산되며, 보다 바람직하게는 연고 기재 (III) 중 액적의 형태로 분산된다.
연고 제조에 사용하기 위한 공지된 연고 기재는 연고 기재 (III)로서 사용될 수 있다. 연고 기재의 예에는 탄화수소가 포함되며, 보다 구체적인 예에는 그리스(grease) 기재, 특히 천연 왁스, 석유 왁스 및 다른 탄화수소가 포함된다. 천연 왁스의 예에는 밀랍(예컨대, 표백되지 않은 밀랍, 비-화학적으로 표백된 밀랍 및 화학적으로 표백된 밀랍) 및 카르나우바 왁스가 포함된다. 석유 왁스의 예에는 파라핀 및 미세결정형 왁스가 포함된다. 다른 탄화수소의 예에는 액체 파라핀 및 바셀린(예컨대, 백색 바셀린 및 황색 바셀린)이 포함된다. 이들 연고 기재는 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
연고 기재 (III)는 옥사졸 화합물 (I) 1 중량부 당 바람직하게는 5 중량부 내지 5000 중량부, 보다 바람직하게는 10 중량부 내지 2500 중량부, 더욱 바람직하게는 20 중량부 내지 1000 중량부의 양으로 연고에 존재한다.
연고 기재 (III)는 연고 100 중량부 당 바람직하게는 50 중량부 내지 99 중량부, 보다 바람직하게는 70 중량부 내지 98 중량부, 더욱 바람직하게는 80 중량부 내지 97 중량부의 양으로 연고에 존재한다.
연고 기재 (III)는 바람직하게는 적어도 밀랍을 포함한다. 사용하기 위한 밀랍은 바람직하게는, 예를 들어, 비-화학적으로 표백된 밀랍(비-화학적 표백 밀랍) 및 표백되지 않은 밀랍(비표백 밀랍)을 포함하는, 화학적으로 표백되지 않은 밀랍이다.
밀랍은 옥사졸 화합물 (I) 1 중량부 당 바람직하게는 0.05 중량부 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 중량부 내지 40 중량부, 더욱 바람직하게는 0.2 중량부 내지 35 중량부의 양으로 연고에 존재한다.
밀랍은 연고 100 중량부 당 바람직하게는 0.1 중량부 내지 10 중량부, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 내지 9 중량부, 더욱 바람직하게는 0.4 중량부 내지 8 중량부, 보다 더 바람직하게는 0.5 중량부 내지 7.5 중량부, 특히 바람직하게는 1 중량부 내지 5 중량부의 양으로 연고에 존재한다.
다른 연고 기재가 밀랍과 조합되는 경우, 조합은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 예를 들어, 조합은 바람직하게는 바셀린(바람직하게는 백색 바셀린), 액체 파라핀 그리고 파라핀 및 밀랍으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함한다.
연고 기재에 부가하여, 연고는 연고에 사용하기 위한 다른 첨가제(특히, 약제학적 첨가제), 예컨대 아로마 성분, 착색제, 보존제, 고급 알켄산(예컨대 올레산)을 포함하는 흡수 촉진제, 또는 다른 피부 질환을 치료하는 데 효과적인 약제를 포함할 수 있다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 연고는 바람직하게는 옥사졸 화합물 (I)이 용해되는 용매 (II)가 연고 기재 (III) 중 액적의 형태로 용해되거나 분산되는 연고이다. 상기 연고의 제조 방법의 예에는 성분 (II) 중 성분 (I)의 용액을 제조하는 단계 및 용액을 성분 (III)과 교반하며 혼합하는 단계를 포함하는 방법이 포함된다. 교반하며 혼합하는 단계는, 예를 들어, 단독혼합기, 패들 혼합기, 또는 이들 혼합기의 조합으로 수행될 수 있다.
여러 유형의 연고 기재 (성분 (III))의 사용에서, 여러 연고 기재를 사전에 혼합하는 것이 바람직하다. 여러 유형의 연고 기재를 함유하는 성분 (III)의 제형화에서, 연고 기재를 가열하며 혼합하여 고체, 예컨대 밀랍을 용융시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 밀랍 및 다른 연고 기재가 조합으로 사용되는 경우, 밀랍 및 다른 연고 기재는 바람직하게는 사전에, 바람직하게는 가열되면서 혼합된다.
성분 (I)이 용해되는 성분 (II)이 성분 (III) 중 액적의 형태로 분산되는 연고의 경우, 편광 현미경으로 관찰되는 액적의 입자 크기는 100 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 40 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 약 25 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 20 ㎛ 이하이다. 특히 바람직하게는, 100 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 액적이 없고, 보다 바람직하게는 40 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 액적이 없고, 더욱 바람직하게는 25 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 액적이 없고, 더욱 더 바람직하게는 20 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 액적이 없다. 액적의 요망되는 평균 입자 크기는 용액을 교반하며 성분 (III)과 혼합할 때의 교반 속도를 조정함으로써 달성된다.
화학식 11로 나타내는 옥사졸 화합물은 특허문헌 1 및 특허문헌 2에 개시된 공지된 화합물이며, 특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 11로 나타내는 옥사졸 화합물은 또한 후술되는 바와 같이 제조될 수 있다. 아래에서 출발 물질로서 사용되는 화합물은 공지되어 있거나 공지된 화합물로부터 용이하게 제조된다.
구체적으로, 화합물 (3)이 먼저 합성된 후, 화합물 (7)이 화합물 (3)로부터 합성된다. 이후, 화합물 (11)이 화합물 (7)로부터 합성된다. 본 명세서에서, 화학식 A로 나타내는 화합물은 화합물 A 또는 화합물 (A)로 표시될 수 있다.
[화학식 5]
화합물 (3)의 제조
화합물 (3)은, 예를 들어, 이하의 반응식에 예시된 반응 단계를 통해 제조될 수 있다.
[화학식 6]
화합물 (1a) + 화합물 X 1 CF 2 COOR 1 → 화합물 (2)
화합물 (2)은 염기의 존재 하에 화합물 (1a)을 화합물 X1CF2COOR1과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 X1CF2COOR1에서, X1은 할로겐을 나타내며, 할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하고, 염소가 보다 바람직하다.
R1은 알칼리 금속 또는 저급 알킬을 나타낸다. 알칼리 금속에는 리튬, 나트륨 및 칼륨이 포함되며, 나트륨이 바람직하다. 저급 알킬에는 C1~C6(특히, C1~C4) 선형 또는 분기형 알킬이 포함된다. 구체예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸 프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 3-메틸 펜틸이 포함되며, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
반응은 일반 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용하기 위한 염기는 공지된 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예에는 알칼리 금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트(예컨대, 리튬 하이드로겐 카보네이트, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 및 칼륨 하이드로겐 카보네이트), 알칼리 금속 하이드록시드(예컨대, 리튬 하이드록시드, 나트륨 하이드록시드, 칼륨 하이드록시드 및 세슘 하이드록시드), 알칼리 금속 카보네이트(예컨대, 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 및 세슘 카보네이트), 알칼리 금속 저급(C1~C3) 알콕시드(예컨대, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드) 및 알칼리 금속 하이드라이드(예컨대, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드)가 포함된다. 유기 염기의 예에는 트리알킬 아민(예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이 포함된다. 이들 염기가 액체인 경우, 이들 염기는 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용된다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트(특히, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트)이다.
사용하기 위한 염기의 양은 화합물 (1a) 1몰 당 전형적으로 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 6몰이다.
반응은 반응계에 반응 가속화제로서 알칼리 금속 요오다이드, 예컨대 칼륨 요오다이드 또는 나트륨 요오다이드를 선택적으로 첨가함으로써 수행될 수 있다.
반응 가속화제가 사용되는 경우, 반응 가속화제의 양은 X1CF2COOR1 1몰 당 전형적으로 적어도 0.01몰, 바람직하게는 약 0.1몰 내지 2몰이다.
화합물 (1a) 및 화합물 X1CF2COOR1의 비는 화합물 (1a) 1몰 당 전형적으로 화합물 X1CF2COOR1 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 냉각, 실온, 또는 가열과 같은 조건 중 임의의 조건에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 80℃ 내지 120℃의 온도에서 수행된다.
화합물 (2) → 화합물 (3)
화합물 (3)은 화합물 (2)을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 화합물 (3)은 산화제의 존재 하에 용매 중 화합물 (2)을 반응시켜 제조된다.
화합물 (2)이 산화제의 존재 하에 용매 중에 반응되는 경우, 사용하기 위한 용매의 예에는 물; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, n-부탄올, tert-부탄올 및 에틸렌 글리콜; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 카본 테트라클로라이드; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 모노글림 및 디글림; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, o-디클로로벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 비양자성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 이들 용매의 조합이 포함된다.
산화제에는 할로겐산, 예컨대 염산, 요오드산 및 브롬산; 할로겐산의 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 클로라이트, 나트륨 요오다이트, 나트륨 브로마이트, 칼륨 클로라이트, 칼륨 요오다이트 및 칼륨 브로마이트; 퍼망간산의 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 퍼망가네이트; 크롬산 또는 이의 알칼리 금속 염, 예컨대 크롬 옥시드(VI), 나트륨 디크로메이트 및 칼륨 디크로메이트; 및 질산이 포함된다. 퍼망간산의 알칼리 금속 염을 사용하는 경우, 무기 염기, 예컨대 칼륨 하이드록시드, 나트륨 하이드록시드, 나트륨 카보네이트, 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 크롬산 또는 이의 알칼리 금속 염을 사용하는 경우, 미네랄 산, 예컨대 황산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이들 중, 특히, 할로겐산 및 할로겐산의 알칼리 금속 염이 특히 바람직하다.
사용하기 위한 산화제의 양은 화합물 (2) 1몰 당 전형적으로 0.5몰 내지 1몰 이상, 바람직하게는 1몰 내지 10몰이다.
반응 온도는 전형적으로 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 실온(25℃)이다. 반응 시간은 약 1시간 내지 30시간이다.
화합물 (3)은 이하의 반응식에서 예시되는 반응 단계를 통해 제조될 수 있다.
[화학식 7]
화합물 (1b) + 화합물 X 2 CH(CH 3 ) 2 → 화합물 (2)
화합물 (2)은 또한 염기의 존재 하에 화합물 (1a)을 화합물 X2CH(CH3)2와 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 X2CH(CH3)2에서, X2는 할로겐을 나타내며, 할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하고, 브롬이 보다 바람직하다.
반응은 일반 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용하기 위한 염기는 공지된 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예에는 알칼리 금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트(예컨대, 리튬 하이드로겐 카보네이트, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 및 칼륨 하이드로겐 카보네이트), 알칼리 금속 하이드록시드(예컨대, 리튬 하이드록시드, 나트륨 하이드록시드, 칼륨 하이드록시드 및 세슘 하이드록시드), 알칼리 금속 카보네이트(예컨대, 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 및 세슘 카보네이트), 알칼리 금속 저급(C1~C3) 알콕시드(예컨대, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드) 및 알칼리 금속 하이드라이드(예컨대, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드)가 포함된다. 유기 염기에는 트리알킬 아민(예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이 포함된다. 이들 염기가 액체인 경우, 이들 염기는 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용된다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트(특히, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트)이다.
사용하기 위한 염기의 양은 화합물 (1b) 1몰 당 전형적으로 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 6몰이다.
반응은 반응계에 반응 가속화제로서, 알칼리 금속 요오다이드, 예컨대 칼륨 요오다이드 또는 나트륨 요오다이드를 선택적으로 첨가함으로써 수행될 수 있다.
반응 가속화제가 사용되는 경우, 반응 가속화제의 양은 X2CH(CH3)2 1몰 당 전형적으로 적어도 0.01몰, 바람직하게는 약 0.1몰 내지 2몰이다.
사용하기 위한 화합물 (1b) 및 화합물 X2CH(CH3)2의 비는 화합물 (1b) 1몰 당 전형적으로 화합물 X2CH(CH3)2 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰일 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 냉각, 실온, 또는 가열과 같은 조건 중 임의의 조건에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 실온 내지 약 85℃ 범위 내의 온도에서 수행된다.
화합물 (2)로부터 화합물 (3)의 제조 방법은 상술된 바와 같다.
화합물 (7)의 제조
화합물 (7)은, 예를 들어, 이하의 반응식에 예시되는 반응 단계를 통해 제조될 수 있다.
[화학식 8]
화합물 (3) → 화합물 (4)
화합물 (4)은 화합물 (3)을 암모니아와 축합 반응(아미드화 반응)시켜 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 축합제의 존재 하에 용매 중 화합물 (3)을 암모니아와 반응시켜 수행될 수 있다.
용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 클로라이드), 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔 및 자일렌), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸 설폭시드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 아세토니트릴이다.
축합제의 예에는 1,1'-카보닐 디이미다졸(CDI), 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC 또는 WSC), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 염(예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진(CDMT)이 포함된다. 축합제는 바람직하게는 CDI이다.
사용하기 위한 축합제의 양은 화합물 (3) 1몰 당 전형적으로 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
축합제와 함께, 첨가제(활성화제), 예컨대 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt) 및 N-하이드록시 숙신이미드(HOSu)가 선택적으로 사용될 수 있다.
첨가제가 사용되는 경우, 첨가제의 양은 축합제 1몰 당 전형적으로 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
반응은 또한 선택적으로 염기를 첨가하여 수행될 수 있다. 염기의 예에는 삼차 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민; 및 질소-함유 방향족 화합물, 예컨대 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다.
염기가 사용되는 경우, 염기의 양은 화합물 (5) 1몰 당 전형적으로 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
암모니아는 전형적으로 암모니아수로서 사용된다. 사용하기 위한 암모니아의 양은 화합물 (3) 1몰 당 전형적으로 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 10몰이다.
반응은 전형적으로 화합물 (3)을 축합제와, 선택적으로 첨가제와 반응시켜 활성화 에스테르를 제조하고, 활성화 에스테르를 암모니아와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
활성화 에스테르의 제조 및 암모니아와의 후속 반응을 위한 반응 온도는 특별히 제한되지 않는다. 제조 및 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 빙냉 온도 내지 약 실온의 범위 내의 온도에서 수행된다.
화합물 (4) → 화합물 (5)
화합물 (5)은 화합물 (4)을 화합물 CO(CH2X3)2와 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 CO(CH2X3)2에서, X3은 할로겐을 나타낸다. X3으로 나타내는 할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하다.
반응은 일반 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 클로라이드), 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔 및 자일렌), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸 설폭시드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔 및 자일렌)이다.
사용하기 위한 화합물 (4) 및 화합물 CO(CH2X3)2의 비는 화합물 (4) 1몰 당 전형적으로 화합물 CO(CH2X3)2 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
선택적으로, 탈수제가 사용될 수 있다. 탈수제의 예에는 합성 제올라이트가 포함되며, 여기에는 구체적으로 분자체(MS)3A, MS4A 및 미세 포어를 가지는 다른 유사한 제올라이트가 포함된다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 실온 내지 약 200℃ 범위 내의 온도에서 수행된다. 이 방법의 사용은 옥사졸 고리가 고수율로 형성될 수 있게 한다.
화합물 (5) → 화합물 (6)
화합물 (6)은 화합물 (5)을 화합물 R2OM1과 반응시켜 제조될 수 있다. 화합물 R2OM1에서, R2는 알카노일을 나타내며, M1은 알칼리 금속을 나타낸다.
R2로 나타내는 알카노일에는 C1~C6(특히, C1~C4) 선형 또는 분기형 알카노일이 포함된다. 알카노일의 구체예에는 포르밀, 아세틸, n-프로피오닐, 이소프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, sec-부티릴, tert-부티릴 및 헥사노일이 포함되며, 포르밀, 아세틸, n-프로피오닐 및 이소프로피오닐이 바람직하고, 아세틸이 더 바람직하다.
M1로 나타내는 알칼리 금속에는 리튬, 나트륨 및 칼륨이 포함되며, 나트륨 및 칼륨이 바람직하다.
화합물 R2OM1의 구체예에는 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트가 포함된다.
반응은 일반 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용하기 위한 화합물 (5) 및 화합물 R2OM1의 비는 화합물 (5) 1몰 당 전형적으로 화합물 R2OM1 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 실온 내지 약 120℃ 범위 내의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (6) → 화합물 (7)
화합물 (7)은 화합물 (6)을 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (6)의 가수분해는 전형적으로 염기의 존재 하에 용매 중에 수행될 수 있다.
용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 물, 알코올 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올), 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림) 및 아세토니트릴이 포함된다. 용매의 바람직한 예에는 물 및 알코올 용매(메탄올 또는 에탄올)의 조합 용매가 포함된다. 알코올 용매(특히, 메탄올 및 에탄올)가 바람직하다.
염기의 예에는 알칼리 금속 하이드록시드(예컨대, 리튬 하이드록시드, 나트륨 하이드록시드, 칼륨 하이드록시드 및 세슘 하이드록시드)가 포함된다. 전형적으로, 알칼리 금속 하이드록시드는 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 수용액의 예에는 나트륨 하이드록시드 수용액이 포함된다.
사용하기 위한 염기의 양은 화합물 (6) 1몰 당 전형적으로 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 실온 내지 약 85℃ 범위 내의 온도에서 수행된다.
화합물 (11)의 제조
화합물 (11)은, 예를 들어, 이하의 반응식에 예시된 반응 단계를 통해 제조될 수 있다.
[화학식 9]
화합물 (7) → 화합물 (8)
화합물 (8)은 화합물 (7)의 하이드록시기를 이탈기(X4)로 전환함으로써 제조될 수 있다.
X4로 나타내는 이탈기의 예에는 할로겐(예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 및 유기 설포닐옥시(예컨대, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 노나플루오로부탄설포닐옥시 및 o-니트로벤졸설포닐옥시)가 포함된다. 할로겐이 바람직하며, 브롬이 보다 바람직하다.
X4로 나타내는 이탈기가 유기 설포닐옥시인 화합물 (8')은 염기의 존재 하에 용매 중 화합물 (7)을 유기 설포닐기를 함유하는 유기 설포닐 할라이드 또는 유기 설폰산 무수물과 반응시켜 제조될 수 있다.
용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 에스테르 용매(특히, 에틸 아세테이트 등)이다.
사용하기 위한 염기는 공지된 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예에는 알칼리 금속 하이드로겐 카보네이트(예컨대, 리튬 하이드로겐 카보네이트, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 및 칼륨 하이드로겐 카보네이트), 알칼리 금속 하이드록시드(예컨대, 리튬 하이드록시드, 나트륨 하이드록시드, 칼륨 하이드록시드 및 세슘 하이드록시드), 알칼리 금속 카보네이트(예컨대, 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 및 세슘 카보네이트) 및 알칼리 금속 하이드라이드(예컨대, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드)가 포함된다. 유기 염기에는 트리알킬 아민(예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이 포함된다. 이들 염기가 액체인 경우, 이들 염기는 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이들 염기는 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 염기는 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민이며, 보다 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 특히, N,N-디이소프로필에틸아민의 사용은 수율을 상당히 증가시킬 수 있으므로, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
유기 설포닐 할라이드의 예에는 p-톨루엔설포닐 할라이드, 메탄설포닐 할라이드, 트리플루오로메탄설포닐 할라이드, 노나플루오로부탄설포닐 할라이드 및 o-니트로벤졸설포닐 할라이드가 포함된다. 할라이드의 예에는 클로라이드 및 브로마이드가 포함되며, 클로라이드가 바람직하다. 특히 바람직한 유기 설포닐 할라이드에는 메탄설포닐 클로라이드가 포함된다.
유기 설폰산 무수물의 예에는 p-톨루엔설폰산 무수물, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로설폰산 무수물, 노나플루오로부탄설폰산 무수물 및 o-니트로벤젠설폰산 무수물이 포함된다.
사용하기 위한 염기의 양은 화합물 (7) 1몰 당 전형적으로 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 6몰이다.
사용하기 위한 유기 설포닐 할라이드 또는 유기 설폰산 무수물의 양은 화합물 (7) 1몰 당 전형적으로 1몰 내지 5몰, 바람직하게는 1몰 내지 2몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 0℃ 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
상술된 반응은 X4로 나타내는 이탈기가 유기 설포닐옥시인 화합물 (8')을 제조한다.
X4로 나타내는 이탈기가 할로겐인 화합물 (8")은 용매 중 화합물 (8')을 할로겐화제와 반응시켜 제조될 수 있다. X4로 나타내는 이탈기가 할로겐인 경우, 할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며, 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하고, 염소가 더 바람직하다.
용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다.
할로겐화제의 예에는 알칼리 금속 할라이드(예컨대, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드 및 리튬 요오다이드) 및 사차 암모늄 할라이드(예컨대, 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 브로마이드)가 포함된다. 할로겐화제는 바람직하게는 알칼리 금속 할라이드(특히, 리튬 브로마이드)이다.
사용하기 위한 할로겐화제의 양은 화합물 (8') 1몰 당 전형적으로 1몰 내지 5몰, 바람직하게는 1몰 내지 3몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 0℃ 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
화합물 (7)로부터 화합물 (8')을 제조하는 단계 및 화합물 (8')로부터 화합물 (8")을 제조하는 단계는 각각 독립적으로 수행된다. 대안적으로, 두 단계는 1개의 단지에서 수행될 수 있다.
수득되는 화합물 (8)(화합물 (8') 및 (8") 포함)은 이하의 반응 단계를 거친다.
화합물 (8) → 화합물 (9)
화합물 (9)은 화합물 (8)을 하기 화학식으로 나타내는 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 10]
식 중 M2는 알칼리 금속을 나타낸다(이는 이후 본원에서 "프탈이미드 M2 화합물"로 언급될 수 있음). M2로 나타내는 알칼리 금속의 예에는 리튬, 나트륨 및 칼륨이 포함되며, 칼륨이 바람직하다.
반응은 일반 용매에서 수행될 수 있다. 용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드), 할로겐화 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 에틸렌 클로라이드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
화합물 (8) 및 프탈이미드 M2 화합물의 비는 화합물 (8) 1몰 당 전형적으로 프탈이미드 M2 화합물 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 1시간 내지 30시간 동안 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
화합물 (9) → 화합물 (10)
화합물 (10)은 화합물 (9)을 메틸아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
반응은 공통 용매 중에 수행될 수 있다. 용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 물, 알코올 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌 글리콜), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 물 및 알코올 용매(특히, 메탄올 또는 에탄올)의 조합 용매이다.
메틸아민은 전형적으로 메틸아민 수용액 형태로 사용될 수 있다.
사용하기 위한 메틸아민의 양은 화합물 (9) 1몰 당 전형적으로 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 5몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 10분 내지 30시간 동안 약 실온 내지 약 100℃ 범위 내의 온도에서 수행된다.
수득되는 화합물 (10)은 일차 아민 화합물이다. 화합물 (10)은 취급성의 관점에서 선택적으로 산으로 형성되는 염으로 전환될 수 있다. 염은 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다. 산은 매우 다양한 유기 산 또는 무기 산으로부터 선택될 수 있다. 유기 산에는 유기 카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 락트산, 타르타르산 및 숙신산; 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산이 포함된다. 무기 산의 예에는 염화수소산, 황산, 질산 및 인산이 포함된다.
염 형성에 사용하기 위한 용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 알코올 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌 글리콜), 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 사이클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭시드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 에테르 용매(특히, CPME)이다.
화합물 (10) → 화합물 (11)
화합물 (11)은 화합물 (10)을 2-에톡시벤조산과 축합 반응시켜 제조될 수 있다.
축합 반응은 전형적으로 축합제의 존재 하에 용매 중에 수행된다. 화합물 (10)이 산과 형성되는 염인 경우, 화합물 (10)은 반응을 수행하기 전에 염기(예컨대, 무기 염기, 예컨대 나트륨 하이드록시드, 칼륨 하이드록시드, 나트륨 카보네이트 및 나트륨 하이드로겐 카보네이트; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민)를 사용하여 염으로부터 산을 제거함으로써 자유 일차 아민으로 전환될 수 있다.
용매는 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 용매의 예에는 할로겐화 지방족 탄화수소 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 클로라이드), 케톤 용매(예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 및 디글림), 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔 및 자일렌), 비양자성 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸 설폭시드) 및 이들 용매의 조합이 포함된다. 용매는 바람직하게는 케톤 용매(특히, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 에테르 용매(특히, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 및 디메톡시에탄) 및 에스테르 용매(예컨대, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트)이다.
축합제의 예에는 1,1'-카보닐 디이미다졸(CDI), 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC 또는 WSC), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 염(예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진(CDMT)이 포함된다. 축합제는 바람직하게는 CDI 또는 WSC이다.
사용하기 위한 축합제의 양은 2-에톡시벤조산 1몰 당 전형적으로 적어도 0.5몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
축합제와 함께, 첨가제(활성화제), 예컨대 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt) 또는 N-하이드록시 숙신이미드(HOSu)가 선택적으로 사용될 수 있다.
사용하기 위한 첨가제의 양은 축합제 1몰 당 전형적으로 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰이다.
반응은 선택적으로 염기를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 염기의 예에는 삼차 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민; 및 질소-함유 방향족 화합물, 예컨대 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다.
염기가 사용되는 경우, 염기의 양은 축합제 1몰 당 전형적으로 적어도 0.5몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 5몰일 수 있다.
화합물 (10) 및 2-에톡시벤조산의 비는 화합물 (10) 1몰 당 전형적으로 2-에톡시벤조산 적어도 1몰, 바람직하게는 약 1몰 내지 2몰이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 반응은 전형적으로 임의의 이하의 조건 하에: 냉각하며, 실온에서, 또는 가열하며 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
본 명세서에서, 용어 "포함하는"에는 "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는"이 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 기재되는 요소의 모든 조합을 포괄한다.
실시예
이하는 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예로 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 화합물 (3)의 제조 1
화합물 (3)을 이하의 반응식에 따라 제조하였다.
[화학식 11]
10.00 g(55.5 mmol)의 화합물 (1a) 및 9.20 g(66.6 mmol)의 칼륨 카보네이트를 40 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 6 ml의 물에 첨가하고, 발열이 진정될 때까지 혼합물을 교반하였다. 16.92 g(111 mmol)의 나트륨 클로로디플루오로아세테이트를 여기에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 95℃ 내지 110℃에서 반응시켰다. 80 ml의 부틸 아세테이트 및 80 ml의 물을 반응 용액에 첨가하고, 용액을 분획화하였다. 80 ml의 물을 유기층에 다시 첨가한 후, 분획화하였다. 3 ml의 진한 염화수소산을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 60℃ 내지 70℃에서 교반하였다. 40 ml의 물 및 10 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분획화하였다. 5.93 g(61.1 mmol)의 설팜산 및 10 ml의 물을 유기층에 첨가하고, 22.08 g(61.0 mmol)의 25% 나트륨 클로라이트 수용액을 20℃ 이하의 온도에서 여기에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 20℃ 이하의 온도에서 반응시키고, 10 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 20℃ 이하의 온도에서 여기에 적가한 후, 83.95 g(66.6 mmol)의 10% 나트륨 설파이트 수용액에 부었다. 추가로, 2 ml의 진한 염화수소산을 첨가하고 혼합물을 분획화한 후, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 40 ml의 메탄올, 80 ml의 물 및 10 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 농축 잔여물에 첨가하여 잔여물을 용해시키고, 5 ml의 진한 염화수소산을 여기에 적가하여 결정을 침전시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 80℃에서 건조하여, 11.81 g(수율: 86.4%)의 화합물 (3)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (2H,dd,J = 6.4 Hz,2.0 Hz), 7.22 (1H,d,J = 9.2 Hz), 6.66 (1H,t,J = 74.8 Hz), 4.66 (1H,sept,J = 6.0 Hz), 1.39 (6H,d,J = 6.0 Hz).
제조예 2: 화합물 (3)의 제조 2
화합물 (3)을 이하의 반응식에 따라 제조하였다.
[화학식 12]
10.00 g(53.2 mmol)의 화합물 (1b), 9.55 g(69.1 mmol)의 칼륨 카보네이트 및 8.50 g(69.1 mmol)의 이소프로필 브로마이드를 40 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 75℃ 내지 85℃에서 반응시켰다. 80 ml의 부틸 아세테이트 및 80 ml의 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분획화하였다. 5.68 g(58.5 mmol)의 설팜산 및 10 ml의 물을 유기층에 첨가하고, 21.15 g(58.5 mmol)의 25% 나트륨 클로라이트 수용액을 20℃ 이하에서 여기에 적가한 후, 15분 동안 반응시켰다. 10 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 20℃ 이하에서 여기에 첨가한 후 80.41 g(63.8 mmol)의 10% 나트륨 설파이트 수용액을 부었다. 추가로, 2 ml의 진한 염화수소산을 첨가하고, 혼합물을 분획화한 후, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 40 ml의 메탄올, 80 ml의 물 및 10 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 농축 잔여물에 첨가하고, 잔여물을 용해시킨 후 5 ml의 진한 염화수소산을 적가하여 결정을 침전시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 80℃에서 건조하여, 12.09 g(수율: 92.4%)의 화합물 (3)을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 3: 화합물 (7)의 제조
화합물 (7)을 이하의 반응식에 따라 제조하였다.
[화학식 13]
화합물 (4)의 합성
10.00 g(40.6 mmol)의 화합물 (3)을 실온에서 25 ml의 아세토니트릴에 첨가하고 교반하였다. 7.90 g(48.7 mmol)의 카보닐 디이미다졸을 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 10 ml(134 mmol)의 25% 암모니아수를 120 ml의 물에 첨가하고 10℃ 이하까지 냉각한 후 반응 용액을 여기에 적가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 80℃에서 건조하여, 9.25 g(수율: 92.9%)의 화합물 (4)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (1H,d,J = 1.6 Hz), 7.25 (1H,dd,J = 8.4 Hz,2.0 Hz), 7.17 (1H,d,J= 8.0 Hz), 6.62 (1H,t,J = 75.0), 5.96 (2H,br-d,J = 75.2 Hz), 4.66 (1H,sept,J = 6.13 Hz), 1.36 (6H,d,J = 6.0 Hz).
화합물 (5)의 합성
10.00 g(40.8 mmol)의 화합물 (4) 및 6.21 g(48.9 mmol)의 1,3-디클로로아세톤을 실온에서 10 ml의 톨루엔에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 반응시켰다. 60 ml의 톨루엔, 20 ml의 물 및 2 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분획화하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여, 화합물 (5)을 갈색계열 고체(결정화 후: 미세한 황색 분말)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H,d,J = 0.8 Hz), 7.64 (1H,d,J = 2.0 Hz), 7.58 (1H,dd,J = 8.0 Hz,1.6 Hz), 7.21 (1H,d,J = 8.0 Hz), 6.61 (1H,t,J = 75.0 Hz), 4.69 (1H,sept,J = 6.1 Hz), 4.56 (2H,s), 1.38 (6H,d,J = 6.0 Hz).
화합물 (7)의 합성
20 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 4.80 g(48.9 mmol)의 칼륨 아세테이트를 상기 섹션에서 수득한 화합물 (5)의 미정제 산물에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90℃ 내지 100℃에서 반응시켰다. 20 ml의 메탄올, 20 ml의 물 및 5 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 1시간 동안 환류 하에 반응시켰다. 35 ml의 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후 80℃에서 건조하여, 10.33 g(수율: 84.6%)의 화합물 (7)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65-7.63 (2H,m), 7.57 (1H,dd,J = 8.4 Hz,2.0 Hz), 7.21 (1H,d,J = 8.0 Hz), 6.61 (1H,t,J = 75.2 Hz), 4.70-4.66 (3H,m), 1.39 (6H,d,J = 6.0 Hz).
제조예 4: 화합물 (11)의 제조
화합물 (11)을 이하의 반응식에 따라 제조하였다.
[화학식 14]
화합물 (9)의 합성
20.00 g(66.8 mmol)의 화합물 (7) 및 17.28 g(134 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 300 ml의 에틸 아세테이트에 첨가하고, 혼합물을 냉각하였다. 11.48 g(100 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 붓고 1시간 동안 10℃ 내지 30℃에서 교반하였다. 17.41 g(200 mmol)의 리튬 브로마이드를 여기에 첨가하고 1시간 동안 20℃ 내지 35℃에서 반응시켰다. 100 ml의 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 분획화한 후, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 300 ml의 에틸 아세테이트를 농축된 잔여물에 첨가하여 잔여물을 용해시키고, 용액을 다시 감압 하에 농축하였다. 200 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 17.33 g(93.6 mmol)의 칼륨 프탈이미드를 농축된 잔여물에 첨가하고 1시간 동안 75℃ 내지 85℃에서 반응시켰다. 200 ml의 물을 반응 용액에 첨가하여 결정을 침전시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 80℃에서 건조하여, 25.90 g(수율: 90.5%)의 화합물 (9)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H,s), 7.94-7.86 (4H,m), 7.58 (1H,d,J = 2.0 Hz), 7.52 (1H,dd,J = 8.8 Hz,2.4 Hz), 7.30 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.14 (1H,t,J = 74.2 Hz), 4.78-4.69 (3H,m), 1.30 (6H,d,J = 6.0 Hz).
화합물 (10)의 합성
15.00 g(35.0 mmol)의 화합물 (9)을 30 ml의 40% 메틸아민 수용액, 30 ml의 메탄올 및 75 ml의 물과 혼합하고, 30분 동안 환류 하에 반응시켰다. 150 ml의 사이클로펜틸 메틸 에테르(CPME) 및 15 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 온도를 65℃ 내지 75℃까지 조정한 후, 분획화하였다. 150 ml의 물 및 7.50 g의 나트륨 클로라이드의 혼합물을 유기층에 첨가하고, 온도를 다시 65℃ 내지 75℃까지 조정한 후 분획화하였다. 3.75 ml의 진한 염화수소산을 유기층에 첨가하여 결정을 침전시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 60℃에서 건조하여, 11.95 g(수율: 정량적)의 화합물 (10)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (3H,br-s), 8.29 (1H,s), 7.64 (1H,d,J = 2 Hz), 7.59 (1H,dd,J = 8.0 Hz,1.6 Hz), 7.37 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.18 (1H,t,J = 74.0 Hz), 4.72 (1H,sept,J = 6.1 Hz), 4.03 (2H,s), 1.33 (6H,d,J = 6.4 Hz).
화합물 (11)의 합성
13.30 g(39.7 mmol)의 화합물 (10)을 3.83 g(37.8 mmol)의 트리에틸아민 및 108 ml의 에틸 아세테이트와 혼합하고, 1시간 동안 20℃ 내지 30℃에서 교반하였다. 9.78 g(58.9 mmol)의 2-에톡시벤조산 및 11.28 g(58.8 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC)를 반응 용액에 첨가하고, 1시간 동안 20℃ 내지 30℃에서 반응시켰다. 54 ml의 물 및 5.4 ml의 진한 염화수소산을 반응 용액에 첨가하고, 온도를 40℃ 내지 50℃까지 조정한 후 분획화하였다. 54 ml의 물 및 5.4 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 유기층에 첨가하고, 온도를 다시 40℃ 내지 50℃까지 조정하였다. 혼합물을 분획화하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 45 ml의 에탄올, 18 ml의 물, 5.4 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액 및 0.54 g 의 활성탄을 농축된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 활성탄을 여과에 의해 제거하고, 여액을 11 ml의 에탄올로 세척하였다. 여액을 냉각하고, 씨드 결정을 여기에 첨가하여 결정을 침전시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 35℃에서 건조하여, 12.88 g(72.6%)의 화합물 (11)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H,br-s), 8.23 (1H,dd,J = 7.6 Hz,1.6 Hz), 7.66 (1H,s), 7.63 (1H,d,J = 2.0 Hz), 7.58 (1H,dd,J = 8.4 Hz,2.0 Hz), 7.44-7.39 (1H,m), 7.21 (1H,d,J = 8.0 Hz), 7.08-7.04 (1H,mH), 6.94 (1H,d,J = 8.0 Hz), 6.61 (1H,t,J = 75.2 Hz), 4.68 (1H,sept,J = 6.0 Hz), 4.62 (2H,d,J = 6.0 Hz), 4.17 (2H,q,J = 6.93), 1.48 (3H,t,J = 7.2 Hz), 1.39 (6H,d,J = 5.6 Hz).
제조예 5: 화합물 (i) 내지 화합물 (ix)의 제조
이하의 표 2에 나타낸 화합물을 후술되는 바와 같이 제조하였다. 제조된 화합물의 1H-NMR을 또한 아래에 나타낸다. 화합물 (ii)은 화합물 (9)과 동일하다.
화합물 (i)의 합성
특허문헌 2(WO2014/034958 팜플렛)에 기재된 합성 절차에 따라 합성된 13.1 g의 2-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온(2-((2-(3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온)을 260 ml의 에탄올 및 140 ml의 DMF의 혼합물 중에 용해시키고, 1.3 g의 10% 팔라듐 탄소 분말을 여기에 첨가한 후 1시간 동안 40℃에서 수소 분위기 중에 교반하였다. 100 ml의 메틸렌 클로라이드를 반응 용액에 첨가하고 교반한 후 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 여액의 농축에 의해 수득된 미정제 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 8.8 g의 2-[2-(4-디플루오로메톡시-3-하이드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온(2-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-하이드록시페닐)옥사졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온: 화합물 (i))을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, br-s) 7.85-8.17 (5H, m) 6.89-7.51 (4H, m) 4.74 (2H, s).
화합물 (ii)의 합성
2 g의 화합물 (i) 및 3.9 ml의 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)을 20 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 3.18 g의 이소프로필 브로마이드를 여기에 첨가한 후, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 이후, 1 ml의 10% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 빙수를 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압 하에 농축하여 [2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온(2-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온: 화합물 (ii))을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.92 (2H, m) 7.71-7.77 (2H, m) 7.68 (1H, s) 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz) 7.55 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz) 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.60 (1H, t, J = 75 Hz) 4.86 (2H, d, J = 1.2 Hz) 4.68 (1H, sept, J = 6.0 Hz) 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (iii)의 합성
1.58 g의 화합물 (ii)을 16 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 3.2 ml의 메틸아민 수용액(40%)을 여기에 첨가한 후 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, 반응 산물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 유기층을 10% 나트륨 하이드록시드 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하여 1.17 g의 [2-(4-디플루오로메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메탄아민: 화합물 (iii))을 갈색계열 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz) 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz) 7.55 (1H, s) 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.62 (1H, t, J = 75 Hz) 4.70 (1H, sept, J = 6.3 Hz) 3.85 (2H, s) 1.40 (6H, d, J = 6.3 Hz).
화합물 (iv)의 합성
0.24 g의 5-벤질옥시-2-에톡시벤조산 및 0.44 g의 화합물 (iii)을 20 ml의 아세톤 중에 현탁하고, 0.27 g의 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt) 및 0.38 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC)를 여기에 첨가한 후 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 냉각하고, 아세톤을 감압 하에 증발시킨 후, 물을 잔여물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1). 수득된 미정제 결정을 n-헥산:에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 0.28 g의 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-5-벤질옥시-2-에톡시벤즈아미드(5-(벤질옥시)-N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-에톡시벤즈아미드: 화합물 (iv))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, br-s), 7.76 (1H, d, J = 3 Hz), 7.66-7.57 (3H, m), 7.38-7.20 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 3.3, 8.7 Hz), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 4.71-4.61 (4H, m), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.57-1.37 (9H, m).
화합물 (v)의 합성
특허문헌 2(WO2014/034958 팜플렛)에 기재된 합성 절차에 따라 합성된 5.5 g의 [2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민(2-(3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)옥사졸-4-일)메탄아민(MAP-15211) 및 3.4 g의 아세틸살리실산을 150 ml의 아세톤 중에 현탁하였다. 3.4 g의 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt) 및 4.8 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC)를 여기에 첨가한 후 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이후, 10 ml의 10% 나트륨 하이드록시드 수용액을 여기에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서 반응 용액을 냉각하고, 아세톤을 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하여 3.1 g의 N-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-하이드록시벤즈아미드(N-((2-(3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시벤즈아미드: 화합물 (v))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.19 (1H, s) 7.70-7.72 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.28-7.51 (7H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 6.63 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.22 (2H, s), 4.60 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz).
화합물 (vi)의 합성
3.1 g의 화합물 (v)을 45 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 1.7 g의 2-브로모에틸 아세테이트 및 1.8 g의 칼륨 카보네이트를 여기에 첨가한 후, 1시간 동안 80℃에서 교반하며 가열하였다. 빙수를 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:1), 3.6 g의 N-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-[(2-아세톡시)에톡시]벤즈아미드(2-(2-((2-(3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)옥사졸-4-일)메틸카바모일)페녹시)에틸 아세테이트: 화합물 (vi))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, br-s) 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 7.34-7.49 (6H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, t, J = 74.4 Hz), 5.22 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.50-4.53 (2H, m), 4.27-4.32 (2H, m), 2.03 (3H, s).
화합물 (vii)의 합성
3.5 g의 화합물 (vi)을 100 ml의 에탄올 중에 현탁하고, 0.4 g의 10% 팔라듐 탄소 분말을 여기에 첨가한 후 4시간 동안 실온에서 수소 분위기 중에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 수득된 미정제 결정을 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여, 2.1 g의 N-[2-(3-하이드록시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-[(2-아세톡시)에톡시]벤즈아미드(2-(2-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-하이드록시페닐)옥사졸-4-일)메틸카바모일)페녹시)에틸 아세테이트: 화합물 (vii))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (1H, br-s), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.42-7.53 (2H, m), 7.09-7.26 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, br-s), 6.64 (1H, t, J = 74.1 Hz), 4.58-4.65 (4H, m), 4.31-4.34 (2H, m), 2.11 (2H, s).
화합물 (viii)의 합성
5.1 g의 메틸 피루베이트 및 0.8 ml의 브롬을 15 ml의 1,2-디메톡시에탄 중에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하며 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔여물을 45 ml의 2-메톡시 에탄올 중에 용해시켰다. 특허문헌 1(WO2007/058338 팜플렛)에 기재된 합성 절차에 따라 합성된 3 g의 3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드(3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드)를 여기에 첨가하고 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 25 ml의 물을 반응 용액에 첨가하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 실온에서 감압 하에 건조하여 0.73 g의 메틸 2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-카복실레이트(메틸 2-(3-(벤질옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)옥사졸-4-카복실레이트: 화합물 (viii))를 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29 (1H, s) 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz) 7.71 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz) 7.35-7.48 (6H, m) 6.64 (1H, t, J = 75 Hz) 5.22 (2H, s) 3.97 (3H, s).
화합물 (ix)의 합성
0.28 g의 화합물 (viii)을 5 ml의 에탄올, 1 ml의 테트라하이드로푸란 및 0.5 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 0.03 g의 10% 팔라듐 탄소 분말을 여기에 첨가한 후 2시간 동안 실온에서 수소 분위기 중에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 물을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하고 감압 하에 농축하여 0.18 g의 메틸 2-(3-하이드록시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-카복실레이트(메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-하이드록시페닐)옥사졸-4-카복실레이트: 화합물 (ix))를 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H, t, J = 72.9 Hz), 5.57 (1H, s), 3.96 (3H, s).
제조예 6: 화합물 (11a) 내지 화합물 (11s)의 제조
이하의 표 3에 나타낸 화합물을 후술되는 바와 같이 제조하였다. 제조된 화합물의 1H-NMR을 또한 아래에 나타낸다.
화합물 (11a)의 합성
3 g의 화합물 (iii) 및 1.5 g의 살리실산을 60 ml의 아세톤 중에 현탁하고, 1.8 g의 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt) 및 2.6 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC)를 여기에 첨가한 후 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 냉각하고, 아세톤을 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 결정을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, 1.47 g의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11a))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.19 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.50-7.64 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81-7.01 (3H, m), 6.63 (1H, t, J = 75.0 Hz), 4.69 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (11b)의 합성
상기 "화합물 (11a)의 합성"에서의 절차를 0.44 g의 화합물 (iii) 및 0.24 g의 2-에톡시-3-하이드록시 벤조산을 사용하여 반복하여, 0.28 g의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시-3-하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-에톡시-3-하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11b))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, br-t, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, s), 6.63 (1H, t, J = 75.0 Hz), 4.64-4.72 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz).
화합물 (11c)의 합성
상기 "화합물 (11a)의 합성"에서의 절차를 화합물 (iv)을 사용하여 반복하여, 5 mg의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시-5-하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-에톡시-5-하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11c))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.83 (1H, br), 8.04 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.87-6.99 (3H, m), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 4.61-4.72 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.38-1.47 (9H, m)
화합물 (11d)의 합성
0.1 g의 화합물 (11a)을 3 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 0.12 g의 2-브로모에틸 아세테이트 및 0.14 g의 칼륨 카보네이트를 여기에 첨가한 후 2시간 동안 80℃에서 교반하며 가열하였다. 이후, 1 ml의 메탄올 및 0.3 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 빙수를 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, 70 mg의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드: 화합물 (11d))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, br-s) 8.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 6.65 (1H, t, J = 75.0 Hz), 5.43 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.69-4.77 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18-4.21 (2H, m), 3.94-3.99 (2H, m), 1.42 (6H, d, J = 6.3 Hz).
화합물 (11e)의 합성
0.3 g의 화합물 (vii) 및 0.3 ml의 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)을 4 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 0.31 g의 에틸 요오다이드를 여기에 첨가한 후, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 이후, 1 ml의 10% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 이후, 빙수를 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 미정제 결정을 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여, 95 mg의 N-[2-(3-에톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-에톡시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드(OPA-15566))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br-s) 8.15 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 6.66 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.45 (1H, brs), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, dd, J = 4.5,4.2 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 4.5, 4.2 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
화합물 (11f)의 합성
0.3 g의 화합물 (vii) 및 0.3 ml의 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)을 에탄올 중에 용해시키고, 0.27 g의 (브로모메틸)사이클로프로판을 여기에 첨가한 후, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 이후, 1 ml의 10% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서 빙수를 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(메틸렌 클로라이드). 수득한 미정제 결정을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, 0.26 g의 N-[2-(3-사이클로프로필 메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드(N-((2-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드: 화합물 (11f))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, br-s) 8.16 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.61-7.73 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 6.72 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.37-5.42 (1H, m), 4.18-4.21 (2H, m), 3.94-4.01 (4H, m), 1.32-1.37 (1H, m), 0.65-0.71 (2H, m), 0.37-042 (2H, m).
화합물 (11g)의 합성
0.3 g의 화합물 (vii) 및 0.3 ml의 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)을 에탄올 중에 용해시키고, 0.28 g의 이소부틸 브로마이드를 여기에 첨가한 후, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 이후, 1 ml의 10% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서 빙수를 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(메틸렌 클로라이드). 수득한 미정제 결정을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, 0.15 g의 N-[2-(3-이소부톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소부톡시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드: 화합물 (11g))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br-s) 8.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 6.97-6.90 (1H, m), 6.64 (1H, t, J = 75.0 Hz), 5.40 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 1.08 (6H, d, J = 6.9 Hz).
화합물 (11h)의 합성
0.3 g의 화합물 (vii) 및 0.3 ml의 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)을 에탄올 중에 용해시키고, 0.3 g의 (브로모메틸)사이클로부탄을 여기에 첨가한 후, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 이후, 1 ml의 10% 나트륨 하이드록시드 수용액을 반응 용액에 첨가하고 30분 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서 빙수를 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(메틸렌 클로라이드). 수득한 미정제 결정을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, 0.24 g의 N-[2-(3-사이클로부틸메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드(N-((2-(3-(사이클로부틸메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-(2-하이드록시에톡시) 벤즈아미드: 화합물 (11h))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br-s) 8.16 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, t, J = 75.3 Hz), 5.41 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.20 (2H, dd, J = 4.5, 4.2 Hz), 4.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.96-4.01 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 1.88-2.02 (4H, m).
화합물 (11i)의 합성
0.28 g의 화합물 (iii) 및 0.17 g의 2,3-디하이드록시 벤조산을 3 ml의 아세톤 중에 현탁하고, 0.17 g의 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt) 및 0.23 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC)를 여기에 첨가한 후 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 냉각하고, 아세톤을 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다(디클로로메탄:메탄올 = 50:1). 수득한 미정제 결정을 n-헥산-아세톤으로부터 재결정화하여 0.2 g의 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2,3-디하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2,3-디하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11i))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ: 12.54 (1H, s), 9.30 (1H, br-t, J = 5.4 Hz), 9.23 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.38-7.28 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 74.1 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 6.69 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.74 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.4 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (11j)의 합성
상기 "화합물 (11i)의 합성"에서의 절차를 0.28 g의 화합물 (iii) 및 0.17 g의 2,4-디하이드록시벤조산을 사용하여 반복하여, 0.17 g의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2,4-디하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2,4-디하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11j))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ: 12.75 (1H, s), 10.11 (1H, s), 9.05 (1H, br-t, J = 5.4 Hz), 8.10 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 74.1 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.74 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (11k)의 합성
상기 "화합물 (11i)의 합성"에서의 절차를 0.28 g의 화합물 (iii) 및 0.17 g의 2,5-디하이드록시벤조산을 사용하여 반복하여, 0.16 g의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2,5-디하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2,5-디하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11k))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ: 11.47 (1H, s), 9.14 (1H, br-t, J = 5.4 Hz), 8.98 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 74.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.74 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (11l)의 합성
상기 "화합물 (11i)의 합성"에서의 절차를 0.28 g의 화합물 (iii) 및 0.17 g의 2,6-디하이드록시벤조산을 사용하여 반복하여, 0.2 g의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2,6-디하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2,6-디하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11l))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO) δ: 12.51 (1H, s), 9.32 (1H, br-t, J = 5.4 Hz), 8.11 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 74.1 Hz), 6.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.74 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (11m)의 합성
0.2 g의 화합물 (11a)을 2 ml의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 0.23 g의 나트륨 요오다이드, 0.27 g의 칼륨 카보네이트 및 98 mg의 3-클로로프로필 아세테이트를 여기에 첨가한 후, 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 2 ml의 10% 나트륨 하이드록시드 수용액을 여기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1), 수득한 미정제 결정을 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여, 0.15 g의 N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(3-하이드록시프로폭시)벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-(3-하이드록시프로폭시)벤즈아미드: 화합물 (11m))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, br-t, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, t, J = 75.0 Hz), 4.69 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.89-3.94 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (11n)의 합성
0.18 g의 화합물 (ix)을 2 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 0.18 g의 칼륨 카보네이트 및 0.12 ml의 이소프로필 브로마이드를 여기에 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 및 4시간 동안 45℃에서 교반하였다. 물을 빙냉하며 여기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출을 수행하였다. 유기층을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1), 0.16 g의 메틸 2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-카복실레이트(메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-카복실레이트: 화합물 (11n))를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, t, J = 74.7 Hz), 4.71 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz).
화합물 (11o)의 합성
0.7 g의 화합물 (11n)을 7 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 1.4 ml의 25% 나트륨 하이드록시드 수용액을 여기에 첨가한 후, 30분 동안 실온에서 환류 하에 가열하였다. 반응 용액을 빙냉하며 교반하고, 진한 염화수소산을 여기에 첨가하여 pH 3으로 만든 후, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득한 결정을 감압 하에 건조하여, 2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-카복실산(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-카복실산: 화합물 (11o))을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.64 (1H, t, J = 75 Hz), 4.72 (1H, sept, J = 6.3 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.3 Hz).
화합물 (11p)의 합성
상기 "화합물 (11i)의 합성"에서의 절차를 화합물 (iii) 및 2-에톡시-6-하이드록시 벤조산을 사용하여 반복하여, N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시-6-하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-에톡시-6-하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11p))를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.81 (1H, s), 9.00 (1H, brs), 7.68-7.62 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.30-7.18 (2H, m), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.69 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.60 (2H, dd, J = 5.1 Hz, 0.9 Hz), 4.15 (2H, dd, J = 14.1 Hz, 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.3 Hz).
화합물 (11q)의 합성
상기 "화합물 (11i)의 합성"에서의 절차를 화합물 (iii) 및 2-에톡시-3,4-디하이드록시벤조산을 사용하여 반복하여, N-[2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시-3,4-디하이드록시벤즈아미드(N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸)-2-에톡시-3,4-디하이드록시벤즈아미드: 화합물 (11q))를 수득하였다.
1H-NMR(d6-DMSO) δ: 9.83 (1H, brs), 8.65 (1H, brs), 8.54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.10 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz), 7.33( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, t, J = 74 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.73 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.03 (2H, dd, J = 14.1 Hz, 7.2 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz).
화합물 (11r)의 합성
전형적인 합성 절차를 0.1 g의 화합물 (11a) 및 클로로황산을 사용하여 수행하여, N-[(2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일)메틸카바모일]-2-페닐 암모늄 설페이트(암모늄 2-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸카바모일)페닐 설페이트(화합물 (11r))를 백색 분말로서 수득하였다. 용융점은 162.0℃였다.
화합물 (11s)의 합성
전형적인 합성 절차를 0.1 g의 화합물 (11a), 1-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루쿠론산 메틸 및 은 옥시드를 사용하여 수행하여, (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2-(3-이소프로폭시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일)메틸카바모일)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산((2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일)메틸카바모일)페녹시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산: 화합물 (11s))을 백색 분말로서 수득하였다. 용융점은 163.6℃였다.
제조예 7: 제형물의 제조
용매 연구
화합물 (11)을 함유하는 연고의 제조에서 화합물 (11)을 용해시키기 위한 용매를 선택하기 위해, 다양한 용매 중 화합물 (11)의 용해도를 연구하였다. 화합물 (11)의 높은 용해도를 갖는 용매라도 이것이 기재 물질(연고 기재), 예컨대 바셀린 또는 파라핀과 상용성을 가지며, 기재 물질과 혼합되는 경우, 화합물 (11)의 감소된 용해도를 나타낸다. 이러한 경우 화합물 (11)의 침전을 야기할 수 있다. 따라서, 화합물 (11)의 높은 용해도를 갖지만 바셀린 또는 파라핀과의 혼화성(상용성)이 없거나 낮은 용매를 사용하는 것이 상대적으로 바람직하다. 표 4는 연구 결과를 나타낸다.
Figure 112018071277535-pct00020
표 4는 트리아세틴 및 프로필렌 카보네이트가 바셀린과 낮은 혼화성을 가짐을 시사하며, 또한 트리아세틴 및 프로필렌 카보네이트가 화합물 (11)의 비교적 높은 용해도를 가짐을 시사한다.
연고의 제형화
연고(실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 8)를 후술되는 바와 같이 제조하였다. 상기 주지된 바와 같이, 화합물 (11)을 용해시키는 용매를 확인하였다. 따라서, 본 발명은 용매 중 화합물 (11)을 용해시켜 제조되는 모든 연고를 포괄한다. 그러나, 이들 중, 이하는 편의를 위해 특히 바람직한 예를 실시예로서, 그리고 다른 것들을 비교예로서 기재한다. 액적의 입자 크기는 유리 슬라이드 상에 적합한 양의 제조된 연고를 배치하고 편광 현미경으로 액적 크기를 관찰하여 측정한다.
실시예 1
73.0 g의 백색 바셀린, 10.0 g의 액체 파라핀, 3.0 g의 파라핀 및 1.0 g의 밀랍(비-화학적으로 표백된 밀랍)을 진탕-균일혼합기 중 70℃에서 가열하고 용해시켰다. 이후, 10.0 g의 프로필렌 카보네이트 중 3.0 g의 화합물 (11)의 용액을 여기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 5000 rpm에서 균일혼합기로, 그리고 30 rpm에서 패들로 교반하였다. 이어서 균일혼합기를 45℃에서 끄고, 패들 및 냉각을 40℃에서 꺼서 20 ㎛ 이하의 액적 크기를 얻었다. 이후, 생성 산물을 YS-7 충전기로 각 튜브에 5 g씩 알루미늄 튜브 내로 삽입하고, 튜브를 밀봉하여 연고를 수득하였다.
실시예 2
72.0 g의 백색 바셀린 및 2.0 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 절차를 반복하여 연고를 수득하였다.
실시예 3
70.5 g의 백색 바셀린 및 3.5 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 4
81.0 g의 백색 바셀린, 1.0 g의 화합물 (11) 및 4.0 g의 프로필렌 카보네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 5
80.0 g의 백색 바셀린 및 2.0 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 4의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 6
78.5 g의 백색 바셀린 및 3.5 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 4의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 7
79.2 g의 백색 바셀린 및 0.3 g의 화합물 (11)을 사용한 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 8
79.4 g의 백색 바셀린 및 0.1 g의 화합물 (11)을 사용한 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 9
70.5 g의 백색 바셀린, 10.0 g의 액체 파라핀, 3.0 g의 파라핀 및 3.5 g의 밀랍(화학적으로 표백된 밀랍)을 진탕-균일혼합기 중 70℃에서 가열하고 용해시켰다. 이후, 10.0 g의 프로필렌 카보네이트 중 3.0 g의 화합물 (11)의 용액을 여기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 5000 rpm에서 균일혼합기로, 그리고 30 rpm에서 패들로 교반하였다. 이어서 균일혼합기를 45℃에서 끄고, 패들 및 냉각을 40℃에서 꺼서 20 ㎛ 이하의 액적 크기를 얻었다. 이후, 생성 산물을 YS-7 충전기로 각 튜브에 5 g씩 알루미늄 튜브 내로 삽입하고, 튜브를 밀봉하여 연고를 수득하였다.
실시예 10
73.5 g의 백색 바셀린 및 7.0 g의 프로필렌 카보네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 1
82.0 g의 백색 바셀린을 사용하고 밀랍을 첨가하지 않은 것을 제외하고 실시예 4의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 2
58.5 g의 백색 바셀린, 6.0 g의 파라핀, 6.0 g의 밀랍 및 5.0 g의 디에틸 세바케이트를 200-mL 비이커에서 수동 교반에 의해 70℃에서 가열하고 용해시켰다. 50℃까지 냉각 후, 17 g의 액체 파라핀을 여기에 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 10 g의 액체 파라핀 및 3 g의 마이크론화 화합물 (11)을 함유하는 13 g의 페이스트를 여기에 첨가하고, 온도를 50℃에서 유지하면서 수동 교반에 의해 잘 혼합하였다. 혼합물을 빙수로 실온까지 냉각하였다. 이후, 혼합물을 YS-7 충전기로 각 튜브에 5 g씩 알루미늄 튜브 내로 삽입하여 연고를 수득하였다.
화합물 (11)을 액체 파라핀에 첨가하고 혼합물을 DYNO-MILL(비드 밀)로 분말화함으로써 마이크론화 화합물 (11)을 수득하였다. 이렇게 수득된 페이스트를 상기 공정에서 사용하였다.
비교예 3
75.5 g의 백색 바셀린 및 5.0 g의 프로필렌 카보네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 4
80.5 g의 백색 바셀린 및 2.0 g의 프로필렌 카보네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 5
79.5 g의 백색 바셀린을 사용하고 화합물 (11)을 첨가하지 않은 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 6
혼합물을 1500 rpm에서 균일혼합기로, 그리고 15 rpm에서 패들로 교반하는 것을 제외하고 실시예 3의 절차를 반복하여, 약 50 ㎛의 액적 크기를 갖는 연고를 제조하였다.
비교예 7
혼합물을 1500 rpm에서 균일혼합기로, 그리고 15 rpm에서 패들로 교반하는 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 반복하여, 약 50 ㎛의 액적 크기를 갖는 연고를 제조하였다.
비교예 8
혼합물을 1500 rpm에서 균일혼합기로, 그리고 15 rpm에서 패들로 교반하는 것을 제외하고 실시예 7의 절차를 반복하여, 약 50 ㎛의 액적 크기를 갖는 연고를 제조하였다.
표 5는 상술된 제형물의 조성을 나타낸다.
제형물 안정성 연구 1
비교예 1 및 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6에서 제조된 연고를 2개월 동안 40℃에서 방치해 두었다. 이후, 각 제형물에서 프로필렌 카보네이트 용액의 분산 상태를 조사하였다. 표 6은 결과를 나타낸다. 표 6은 밀랍이 균일한 분산 상태를 유지하며, 이에 따라 안정성을 개선함을 드러낸다.
Figure 112018071277535-pct00022
제형물 안정성 연구 2
비교예 1 및 실시예 1 내지 실시예 6에서 제조된 연고는 첨가된 밀랍의 양이 상이하다. 이들 제형물에 2주, 4주 또는 6주 동안 50℃에서 안정성 평가를 거쳤다. 화합물 (11)의 분해 정도를 조사하기 위해, 분해 물질 중 하나인 생성된 3-(2-프로폭시 3-디플루오로메톡시)벤즈아미드의 양을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 표 7은 결과를 나타낸다. 표 7에서의 값은 각각의 제형물에서 화합물 (11), 밀랍 및 분해 물질의 농도(wt%)를 나타낸다. 밀랍이 첨가되지 않은 비교예 1이 약 1%의 분해 물질을 생성한 반면, 밀랍을 첨가하여 제조된 제형물은 감소된 분해 물질의 생성을 나타내었다.
Figure 112018071277535-pct00023
제형물 안정성 연구 3
실시예 3의 제형의 제형물을 밀랍으로서 표백되지 않은 밀랍(비표백 밀랍), 비-화학적 정제에 의해 표백된 밀랍(비-화학적으로 표백된 밀랍), 또는 화학적으로 표백된 밀랍(화학적 표백 밀랍)을 사용하여 제조하고, 제형물을 알루미늄 튜브 내로 삽입하고, 밀봉한 후 2주, 4주, 또는 8주 동안 50℃에서 보관하였다. 상술된 바와 동일한 방식으로, 화합물 (11)(3-(2-프로폭시 3-디플루오로메톡시)벤즈아미드)의 생성된 분해 물질을 지수로서, 화합물 (11)의 안정성을 조사하였다. 표 8은 결과를 나타낸다. 화학적으로 표백된 밀랍의 사용이 다량의 분해 물질을 생성한 반면, 비-화학적으로 표백된 밀랍 및 비표백 밀랍의 사용은 감소된 분해 물질의 생성을 나타내었다.
Figure 112018071277535-pct00024
제형물 안정성 연구 4
화합물 (11) 및 상이한 양의 밀랍을 함유하는 연고를 제조하였다. 소정량의 각각의 연고를 유리 슬라이드 상에 배치하고, 각 연고의 액적 크기를 편광 현미경으로 확인하여 액적이 뛰어나게 분산된 연고를 수득하기 위해 필요한 밀랍의 양을 검색하였다. 연고(실시예 11 내지 실시예 19 및 비교예 9 내지 비교예 11)는 후술되는 바와 같이 제조하였다. 본 발명은 모든 밀랍 함유 연고를 포괄한다. 그러나, 이들 중, 이하는 편의를 위해 특히 바람직한 예를 실시예로서, 그리고 다른 것들을 비교예로서 기재한다.
실시예 11
141.0 g의 백색 바셀린, 20.0 g의 액체 파라핀, 6.0 g의 파라핀 및 7.0 g의 밀랍(비화학적으로 표백된 밀랍)을 진탕-균일혼합기 중 70℃에서 가열하고 용해시켰다. 이후, 20.0 g의 프로필렌 카보네이트 중 6.0 g의 화합물 (11)의 용액을 여기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 5000 rpm에서 균일혼합기로, 그리고 30 rpm에서 패들로 교반한 후 냉각하였다. 이어서 균일혼합기를 45℃에서 끄고, 패들 및 냉각을 40℃에서 껐다. 생성 산물을 YS-7 충진기로 각 튜브에 5 g씩 알루미늄 튜브 내로 삽입하고, 튜브를 밀봉하여 연고를 수득하였다.
실시예 12
146.0 g의 백색 바셀린 및 2.0 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 13
146.4 g의 백색 바셀린 및 1.6 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 14
146.8 g의 백색 바셀린 및 1.2 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 9
147.2 g의 백색 바셀린 및 0.8 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 10
147.6 g의 백색 바셀린 및 0.4 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 15
157.0 g의 백색 바셀린, 20.0 g의 액체 파라핀, 6.0 g의 파라핀 및 7.0 g의 밀랍(비-화학적으로 표백된 밀랍)을 진탕-균일혼합기 중 70℃에서 가열하고 용해시켰다. 이후, 8.0 g의 프로필렌 카보네이트 중 2.0 g의 화합물 (11)의 용액을 여기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 5000 rpm에서 균일혼합기로, 그리고 30 rpm에서 패들로 교반한 후 냉각하였다. 이어서 균일혼합기를 45℃에서 끄고, 패들 및 냉각을 40℃에서 껐다. 생성 산물을 YS-7 충전기로 각 튜브에 5 g씩 알루미늄 튜브 내로 삽입하고, 튜브를 밀봉하여 연고를 수득하였다.
실시예 16
162.0 g의 백색 바셀린 및 2.0 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 17
162.4 g의 백색 바셀린 및 1.6 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 18
162.8 g의 백색 바셀린 및 1.2 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
실시예 19
163.2 g의 백색 바셀린 및 0.8 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
비교예 11
163.6 g의 백색 바셀린 및 0.4 g의 밀랍을 사용한 것을 제외하고 실시예 15의 절차를 반복하여, 연고를 수득하였다.
표 9는 제형물 및 연고의 액적 분산 상태를 나타낸다. 단위는 wt%이다. 표 9는 성분 (11) 3 중량부를 함유하는 연고가 밀랍을 0.6 중량부 이상 함유하는 경우, 연고가 특히 뛰어난 액적 분산을 나타내며, 성분 (11) 1 중량부를 함유하는 연고가 밀랍을 0.4 중량부 이상 함유하는 경우, 연고가 특히 뛰어난 액적 분산을 나타내는 것을 보여준다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 11로 나타내는 옥사졸 화합물을 포함하는 연고이며,
    Figure 112023125581517-pct00027

    상기 연고는 기재 성분 중에 용해된 상기 옥사졸 화합물을 포함하고,
    기재 성분은, 용매 중 옥사졸 화합물을 용해시키기 위한 용매, 및 연고 기재 중 용매를 분산시키거나 용해시키기 위한 연고 기재를 포함하고,
    옥사졸 화합물을 용해시키기 위한 용매가 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 벤질 알코올 및 트리아세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 연고
  2. 제1항에 있어서, 옥사졸 화합물을 용해시키기 위한 용매가 (i) 에틸렌 카보네이트 단독, (ii) 프로필렌 카보네이트 단독, (iii) 에틸렌 카보네이트와 벤질 알코올 및/또는 트리아세틴, 또는 (iv) 프로필렌 카보네이트와 벤질 알코올 및/또는 트리아세틴인, 연고.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기재 성분이, 상기 옥사졸 화합물 1 중량부 당, 상기 용매 중 옥사졸 화합물을 용해시키기 위한 용매를 2 중량부 초과 및 30 중량부 이하로 포함하고, 상기 옥사졸 화합물 1 중량부 당, 연고 기재 중 용매를 분산시키거나 용해시키기 위한 연고 기재를 5 중량부 내지 5000 중량부 포함하는, 연고.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연고 기재가 탄화수소를 포함하는, 연고.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연고 기재가 연고 기재 중 용매를 분산시키기 위한 연고 기재이며, 옥사졸 화합물이 용해되는 액적 형태인 용매가 연고 기재 중에 분산되는, 연고.
  6. 제5항에 있어서, 액적이 100 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는, 연고.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연고 기재가 적어도 밀랍을 포함하는, 연고.
  8. 제7항에 있어서, 밀랍이 화학적으로 표백되지 않은, 연고.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 습진 및 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 연고.
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