JPH01216975A - アルドースレダクターゼ阻止剤としての１ｈ―インダゾール―３―酢酸 - Google Patents

アルドースレダクターゼ阻止剤としての１ｈ―インダゾール―３―酢酸

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JPH01216975A
JPH01216975A JP1008432A JP843289A JPH01216975A JP H01216975 A JPH01216975 A JP H01216975A JP 1008432 A JP1008432 A JP 1008432A JP 843289 A JP843289 A JP 843289A JP H01216975 A JPH01216975 A JP H01216975A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１日−インダゾール−３−酢酸誘導体並びに
その医薬上許容しうるエステルおよび塩に関するもので
ある。これらの化合物はアルドースレダクターゼ酵素を
阻止するので糖尿病合併症の治療に有用である。
アルドースレダクターゼ阻止活性を有する、たとえばツ
ルビニル［５−６−フルオロスピロ−（クロマン−４，
４−−イミダシリン）−２−，５＝−ジオン、サルゲス
に係る米国特許筒４，１３０，７１４号１のような化合
物は、糖尿病から生ずる成る種の慢性合併症（たとえば
糖尿性白内障および神経病）を抑制するのに価値がある
。
アルドースレダクターゼを阻止すると従来報告されてい
る非ヒダントイン化合物は、１日−ベンズ［ｄ、ｅ］イ
ソキノリン−１，３（２Ｈ＞−ジオン−２−酢酸誘導体
［セスタンジ等に係る米国特許筒３．８２１，３８３号
］、ハロゲン置換されたりＯマン−４−カルボン酸およ
びクロマン−４−酢Ｍ［ベレタイヤに係る米国特許筒４
．２１０，６６３号］、スピＯ（りＯマン−４，５′−
オキサゾリジン）　−２”　、３−−ジオン［シュヌー
ルに係る米国特許筒４，２２０，６４２号］、並びに種
々置換されたフタラジン−１（２１−１）オン−４−酢
酸［ラーソン等に係るヨーロッパ特許出願公開用２２２
，５７６号］を包含する。
種々置換された１−ベンジル−１日−インダゾール−３
−カルボン酸、特に１−（ｐ−りＯルベンジル）−ＩＨ
−３−酢酸は精子形成防止剤として有用であると報告さ
れている［コルク等、ジャーナル・メジカル・ケミスト
リー、第１９巻（１９７６）、第　７７８〜７８３頁］
。
本発明は、式 ［式中、Ｘｌおよびｘ２はそれぞれ独立して水素、フル
オロ１クロル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ−Ｃ
）アルキルもしくは（Ｃ−０３）アルコキシであり、Ｒ
は水素または生理条件下で加水分解しうる慣用のエステ
ルを形成する基であり、 Ｒ′は であり、 Ｙは硫黄もしくは一酸素であり、 ×３は、独立しているときは、水素、フルオロ、クロル
、ブロモ、トリフルオロメチル、（ｃ１〜Ｃ３）アルキ
ル、（０１〜Ｃ３）アルコキシもしくは であり、 ×　（独立しているとき）、×５およびｘ６はそれぞれ
水素、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメチル
、（０１〜Ｃ３）アルキルもしくは（０１〜Ｃ３）アル
コキシであり、 Ｘ　および×４は、−緒になっている場合にはこれらが
結合している隣接炭素と共に×５および×６で置換され
るベンゼン環を形成する］の化合物、または Ｒが水素であるその医薬上許容しうるカチオン塩、また
はその医薬上許容しうる酸付加塩に向けられる。
生理条件下で加水分解される酸性医薬化合物（たとえば
ペニシリンおよび非ステロイド系抗炎症剤）のエステル
類（しばしばプロドラグーエステルと呼ばれる）は、医
薬分野において医薬上許容しつる塩として一般的になり
つつある。この場合において特に価値あるものは、Ｒが １Ｈ−フラン−５−オン−１−イル、 １Ｈ−イソベンゾフラン−３−オンリーイル、γ−ブチ
ロラクトンー４−イル、 −ＣＨ２ＣＨ，、ＮＲＲ。
−ＣＨＲ’　０ＣＯＲ５、または −ＣＨＲ’　０ＣＯＯＲ６、 であり、ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して（０
１〜Ｃ４）アルキルであるか、またはそれらが結合して
いる窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジンもしく
はモルホリン環を形成し、Ｒ４は水素もしくはメチルで
あり、 Ｒ５は（０１〜Ｃ６）アルキル、（０１〜Ｃ６）カルボ
キシアルキル しくはカルボキシフェニル Ｒ　はく０１〜Ｃ６）アルキルである ようなエステルである。
「医薬上許容しつる酸付加塩」という表現は、たとえば
（限定はしないが）ＨＣ１１ＨＮＯ３、Ｈ　　Ｓｏ　　
、Ｈ　　ＰＯ　　、ＣＨ３Ｓｏ３Ｈ。
ＣＨ　　Ｃ　　Ｈ　　Ｓｏ　　Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＨ，ツ
マル酸、コハク酸およびクエン酸のような無ｉ酸および
有機酸との付加塩を意味する。
「医薬上許容しつるカチオン塩」という表現は、カチオ
ンがたとえば（限定はしないが）ナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロ
トン化されたベンザチン（Ｎ．Ｎ′−ジ−ベンジルエチ
レンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジェタノ
ールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチ
ルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチル
アミン （２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール）であるようなカルボン酸塩を意味する。　
　。
製造容易でありかつ有用なアルドースレダクターゼ阻止
活性を有するため一層好適な式（Ｉ）のとしてのＲを有
する。特に好適な化合物は硫黄としてのＹを有するもの
：５−クロルとしての×１、水素としての×５および５
−フルオロとしてのｘ６を有するもの：それぞれ水素と
しての×１、×５および×６を有するもの；５−クロル
としてのｘｌ、−水素としてのｘ５および５−トリフル
オロメチルとしての×６を有するもの、５−クロルとし
ての×１、５−フルオＯとしてのｘ５および７−フルオ
ロとしての×６を有するもの：または水素としてのｘｌ
、５−フルオロとしての×５および７−フルオロとして
のＸ６を有するものが挙げられる。
本発明はさらに、医薬上許容しつるキャリヤと組合せた
式（Ｉ）の化合物からなる哺乳動物における慢性糖尿病
合併症を抑制するための医薬組成物にも関するものであ
る。
本発明の他の主題は、慢性糖尿病合併症を抑制する母の
式 ％式％ ［式中、Ｒ，Ｘ　　、Ｘ　　、Ｘ　　オ、に（ＦＸ’ハ
上記の意味を有する１ の化合物、またはＲが水素であるその医薬上許容しうる
カチオン塩、またはその医薬上許容しうる酸付加塩を＠
部上許容しうるキャリヤと組合せてなる、哺乳動物にお
ける慢性糖尿病合併症を抑制するための医薬組成物であ
る。
本発明のアルドースレダクターゼ阻止性化合物（Ｉ）お
よび（ｎ）は次の経路に従って容易に製造され、ここで
Ｒ′はＲ（上記の規定通り）、（０１〜Ｃ４）アルキル
、フェニルもしくはベンジルであり：Ｒ＃はＲ′もしく
は−Ｃ６Ｈ３ＸＸ’　　（両名とも上記の規定通り）で
あり、かつＸは求核性置換を受けうる離脱基である：＊
Ｒ′がＲでありかつＲ”がＲ１である場合は（Ｉ）　　
、 Ｒ’がＲ１”ありかつＲ”が−ＣＨＸ３Ｘ’式（ＩＩＩ
）の化合物を形成すべき化合物Ｒ“ＣＨ２ＸにおけるＸ
の置換は典型的な求核性置換反応であって、一般に反応
不活性溶媒中で塩基の存在下に行なわれる。たとえば、
ＭＸはクロル、７０モ、イオド、メシル（−８Ｏ３ＣＨ
３）もしくはトシルとすることができる。最良の結果を
得るには、反応は１日−インダゾールのアニオン型で行
なわれ、これは遊離インダゾールに強塩基を作用させて
その場で容易に得られる。Ｒ′がＨである場合、加水条
件が好適であって、ＫＯＨもしくはＮａＯＨでさえこの
目的に用いつる。この場合、ジアニオンを形成すると共
に窒素位置において選択的に反応させるため、少なくと
も２モル当量（一般に過剰量、たとえば３モル当量）の
塩基が使用される。しかしながらＲがエステル形成性の
基である場合は、望ましくない加水分解および／または
エステル交換を回避するよう無水かつ非プロトン（溶剤
がＲ−ＯＨである場合を除く）条件がより好適である。
すなわち後者の場合、水素化ナトリウム（または必要に
応じＲ”０Ｎａ）がアニオンの事前生成に好適な塩基で
ある。この場合、１モル当量の塩基しか必要とされず、
極く僅かの過剰量（たとえば０．１モル当量）が一般に
用いられる。一般にＲ−ＯＨ以外のプロトン溶剤を避け
る以外には、この求核性置換において溶剤は臨界的でな
い［たとえばＲ−がＨである場合は水性溶剤で全く充分
であり、Ｒ′がＣＨ３などである場合はメタノール性溶
剤で充分である］。いずれにせよ、インダゾールをアニ
オン型に維持するよう、溶剤はインダゾールよりもずっ
と酸性を低くすべきである。温度も同様に臨界的でなく
、たとえば約Ｏ〜１００℃の温度範囲が一般に好適であ
り、室温またはその近くが最も便利である。たとえばＸ
がブロモである場合、置、換は一般に僅かモル過剰の有
機臭化物を用いて反応を完結させることにより１５〜３
０分間以内で完結する。勿論、Ｘがクロルであればより
長い時間が必要とされる一方、Ｘがイオドであればより
短い時間でよい。Ｘがイオド以外のものであれば、所望
に応じ１モルまでもしくはそれ以上の沃化物（たとえば
Ｎａｉ、ＫＩ＞を置換反応の触媒とすることもできる。
本明細雪中に使用する「反応不活性溶剤」という表現は
、所望生成物の収率に悪影響を与えないよう、出発物質
、反応体、中間体もしくは所望生成物と相互作用しない
溶剤を意味する。
Ｒ−が上記のＲに対応する場合は、勿論、所望の生成物
（Ｉ）もしくは＜ｎ＞が置換反応にて直接生成される。
他方、Ｒ′が（Ｃ〜Ｃ４）アルキル、フェニルもしくは
ベンジルである場合は、エステルを常法で加水分解し、
Ｒが水素である式（Ｉ＞もしくは（ｎ）の化合物とする
。たとえば少なくとも１モル５吊（一般に過剰量）のア
ルカリ金属水酸化物水溶液を一般に反応不活性の水混和
性有機溶剤の存在下に用いる塩基性条件が好適であって
、これによりエステルの溶解を促進する。
生成物のＲが水素である（Ｉ＞もしくは（ＩＩ）におい
て、生理条件下で加水分解しつるエステルが望ましけれ
ば、この種のエステルも常法で製造される。たとえばＲ
が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＲである場合、エステルは活性型
の酸を式の２−（置換−アミノ）エタノールと反応させ
て容易に製造される。この製造におい混成無水物が活性
型の酸として好適である。一般に、酸を先ず最初に１〜
１．１モル過剰のアミンの存在下にその場で第三アミン
塩に変換する。この目的には、各種の第三アミンが適し
ている。その例はトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリンまたは
キノリンである。
適する不活性溶剤は塩化メチレン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミドおよびジメチルアセタミドである。過
剰の第三アミンにより酸を完全に溶解させることが好ま
しく、必要に応じ撹拌と緩和な。
加温をする。次いで、アミン塩の溶液を一４０〜２５℃
の範囲、好ましくは一１０〜１０℃の範囲の温度で当量
のクロル蟻酸のアルキル（たとえばエチル）、ベンジル
もしくはフェニルエステルと反応させて、混成無水物を
溶液中に生成させる。単離せずに混成無水物を式（ＩＶ
）の適当なアルコールと直接反応させて、所望のエステ
ルを生成させる。反応は一般に低温度（たとえば−４０
〜、１５℃）にて開始するが、より高温度（たとえば１
５〜４０℃）まで加温して反応を完結させる。或いは、
この種のエステルは特に後記に例示するようにエステル
交換によって製造される。たとえば、Ｒ′が（Ｃ〜Ｃ４
）アルキル、フェニルもしくはベンジルである（ＩＩＩ
）の中間エステルを、過剰量のアミノアルコール（ＩＶ
　）のナトリウム塩と反応させる。後者は、−般にたと
えばトルエンのような反応不活性溶剤中て一般に１５〜
８５℃の範囲の温度でアミノアルコールとＮａＨとの反
応によりその場で生成する。
Ｒが生理条件下で加水分解しうる慣用のエステル生成基
であるようなエステルは、より一般的には酸の塩（■も
しくは■、Ｒ＝ＩＨ；好ましくは第四ブチルアンモニウ
ム塩）と、置換しうるハロゲン（沃素、臭素もしくは塩
素、一般に好ましくは可能ならばこの順序）または求核
性置換に適する他の基を含有する適当な化合物との反応
によって製造される。その例はＣＨ３０ＳＯ２ＣＨ３、
Ｃ２Ｈ５Ｂｒ１ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｉ。
Ｉｃ）（Ｒ０ＣＯＲ、ＩＣＨＲ０ＣＯＯＲ６，７゛勾ろ
。
所要の塩は単離型とすることができ、或いは一層便利に
は少なくとも１当量の塩基を用いて酸からその場で生成
される。反応は反応不活性溶剤、好ましくは実質的に無
水の溶剤中で行なわれる。特に便利な反応系は溶剤とし
てのアセトン中にて過剰の炭酸カリウムを塩基として用
いる。ハロゲンがクロルもしくはブロムであれば、所望
に応じ３当量までもしくはそれ以上の無水沃化ナトリウ
ムを添加して反応速度を増大させる。過剰量のハロゲン
化物試薬はこの反応に臨界的でないが、短時間で反応を
完結させるため一般にこのような過剰量が使用される。
さらに反応速度はハロゲン（たとえばｌ＞３ｒ＞Ｃρ）
および基Ｒの性質（たとえば分校の多いＩＣＨＣＨ３０
ＣｏＣＨ３はＩＣＨＯＣＯＣＨ３よりも遅く反応する）
に著しく依存する。反応温度は臨界的でなく、０〜１０
０℃の範囲の温度で一般に充分であるが、室温もしくは
その近くが好適である。他の好適方法は遊離酸型を第四
ブチルアンモニウム塩に変換し、水中に生成したこの塩
をたとえばクロロホルムのような有機溶剤で抽出し、次
いでこれを有機ハロゲン化物と反応させる。この方法を
用いる典型的な手順については後記に例示する。
或いは、単離法の慣用の応用により、式（Ｉ）および（
ＩＩ）の化合物は上記のような医薬上許容しつる酸付加
塩として単離される。この種の塩は、単離された遊離塩
基型から常法によっても容易に製造される。たとえばモ
ル当量のＨＣｌ、Ｈ８ｒ１ＨＮＯ３もしくはコハク酸、
或いは半モル当量のＨ２ＳＯ４もしくはコハク酸を有機
もしくは水性溶剤中で遊離塩基と合してＨＣｌ、ｆ−（
Ｓｒ。
１−ＩＮＯ３、半コハク酸、硫酸もしくはコハク酸の塩
をそれぞれ生成させる。この塩は、濃縮および／または
非溶媒の添加により単離される。
同様に、単離法の応用によりＲがＨである式（Ｉ）もし
くは（ｎ）の化合物が上記のような医薬上許容しうるカ
チオン塩として単離される。この種の塩は、単離された
酸型からも常法により容易に製造される。たとえば当量
の相応のカチオン水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩或
いはアミンを有機もしくは水性溶剤中でカルボン酸と合
する。
この塩は濃縮および／または非溶媒の添加により単離さ
れる。
本光明による化合物の合成に出発物質として一般に必要
とされる１日−インダゾール−３−酢酸は文献公知の方
法により、たとえば上記コルク等に記載された広範な種
類の１日−インダゾール−３−カルボン酸の連鎖延長に
より容易に得ることができ、その際下記するような方法
を用いる：対応の（Ｃ〜Ｃ４）アルキル、ベンジルもし
くはフェニル１日−インダゾールー３−酢酸エステルは
、俊記製造例に例示するように、慣用の酸触媒エステル
化により最も良く製造される。同じことが式（ＩＶ）の
アミンエタノールの１日−インダゾール−３−酢酸エス
テルの製造にも適用され、これは或いは下記に例示する
エステル交換法によっても製造される。活性型の酸を介
し或いは求核性置換を介して製造されるこの種のあらゆ
るエステルは一般に、たとえばエステル基が導入された
後に水添分解により除去しつるベンジルオキシカルボニ
ル基により、インダゾール窒素の保護を必要とすること
が当業者には明らかであろう。実際上、したがってベン
ジルもしくはヘテロアリールメチル基が既に導入された
後に、この種のエステル基を導入するのが一般に好適で
ある。
出発物質として同様に必要とされる種々置換されたハロ
ゲン化ベンジルおよびハロゲン化へテロアリールメチル
も多くの場合容易に市販入手しうるが、いずれにせよ常
法によりたとえば対応のカルボン酸エステル、カルボン
酸、アルデヒドおよびカルビノールからたとえば次式に
従って得ることができる： 特に酸型もしくは塩型である式（Ｉ＞および（ｎ）の本
発明による化合物は、米国特許用３．８２１，３８３号
並びにハイマン等、ジャーナル・オン・バイオロジカル
・ケミストリー、　南２４０巻（１９６５）　、第８７
７頁の方法に基づく手順に従って、アルドースレダクタ
ーゼ酵素活性を低下させまたは阻止するその能力につき
インビトロで試験される。用いる基質はヒト胎盤から得
られる部分精製されたアルドースレダクターゼ酵素であ
る。
１０−５Ｍもしくはそれ以下の濃度にて各化合物で得ら
れた結果を酵素活性の阻止％として表わし、或いは数種
の濃度レベルで試験する場合は■Ｃ３ｏ１すなわち酵素
活性の５０％阻止を示すべく計算した阻止濃度として表
わす。
式（Ｉ＞および（ＩＩ）の本発明による化合物は、米国
特許用３，８２１，３８３号に実質的に記載された手順
により、ストレプトシトシン処理（すなわち糖尿病を誘
発した）のラットの坐骨神経におけるソルビトール蓄積
を減少させまたは阻止する能力につきインビボで試験さ
れる。この試験においては、坐骨神経中のソルビトール
蓄積の吊を、糖尿病誘発の２７時間後に測定する。化合
物は一般にストレプトシトシンを投与してから４．８お
よび２４時間後に２．５〜１１００ＩＲ／Ｋｇの吊にて
経口投与される。
このようにして得られた結果を、化合物を投与しなかっ
た場合（すなわち、ソルビトールレベルが一般に約５０
〜１００１１Ｍ／組織１ｇから試験期間中に４００１Ｍ
／組織１ｇの高レベルまで上昇する未処理動物）と対比
して、試験化合物によりもたらされるＩ止％として表わ
す。この試験において、２０％未満の数値は必らずしも
実験上および統計上有意でない。この経口試験において
、本発明の化合物は必らずしも全てがインビボ活性を示
さない。
そのようなものでも、下記するような非経口的もしくは
局所的な適用がありうる。
本発明の化合物は全て、哺乳動物における慢性糖尿病合
併症を抑制するためのアルドースレダクターゼ阻止剤と
しての治療用途に適している。これらは、体重Ｉ　Ｋｇ
当り毎日的０．１〜１０Ｉ＃ｇにて１回でまたは分割投
与として経口もしくは非経口または点眼薬として局所的
に投与される。勿論、特殊の状況においては、担当医の
判断に応じて上記範回外の投与量が用いられる。
本発明の化合物は広範な種類の種々具なる投与形態で投
与することができ、すなわちこれらは錠ｊＩＩＪ　、カ
プセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデイ−９粉
末、スプレー、エリキシル、シロップ、注射もしくは点
眼溶液などとして各種の医薬上許容しうる不活性キャリ
ヤと組合せることができる。この種のキャリヤは固体の
希釈剤もしくは増量剤、無菌水性媒体または各種の無毒
性有機溶剤を包含する。
経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形
薬を含有する錠剤がたとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯も
しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ
酸Ｗ！塩のような各種の崩壊剤と共に、かつたとえばポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシャゴ
ムのような結合剤と共に使用される。さらに、たとえば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような滑剤がしばしば錠剤化目的に極めて
有用である。軟質および硬質−充填ゼラチンカプセルと
同様な種類の固体組成物も用いられる。この点で好適物
質は乳糖および高分子量ポリエチレングリコールをも包
含する。水性懸濁物および／またはエリキシルが経口投
与用に望ましければ、その必須活性成分を各種の甘味料
、Ｗ香料、＠色料、乳化剤および／または懸濁剤、並び
にたとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンおよび各種の同様な混合物と組合せることがで
きる。
非経口投与の目的にはゴマ油もしくは落花生油における
或いは水性プロピレングリコールにおける溶液を使用す
ることができ、さらに従来挙げられている対応の水溶性
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金ｖＡ塩の無菌水溶
液も使用することができる。この種の水溶液は必要に応
じｌｌ衝するのがよく、液体希釈剤を最初に充分量の塩
水もしくはグルコースにて等偏性にする。これらの特定
の水溶液が特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射
の目的に適している。この点で、用いる無菌水溶液は全
て当業者に周知された標準技術により容易に得ることが
できる。
局所投与の目的で上記の非経口溶液と同様な希釈無菌水
溶液（一般に濃度的０．１〜５％）が、眼に滴下投与す
るのに適した容器において作成される。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明
はこれら特定実施例のみに限定されないことを了解すべ
きである。
実施例１ 辷ユ（ベンーチア＼−ル−２−イル）メチル］−１Ｎ−
インダ１−ルー３−酢酸 水酸化ナトリウム（０，６０９）を含有する水（１００
−）における１日−インダゾール−３−酢Ｍ　（０，８
８ｇ＞の激しく撹拌された溶液へ２−（ブロモメチル）
ベンゾチアゾール＜１．２５ｇ）を添加し、得られた混
合物を８０℃にて２．５１ｉ間加熱した。この反応溶液
を室温まで冷却し、かつエーテル（２Ｘ　２５ｄ　）で
抽出した。水層を集めかつ濃ＨＣｊ！で約ｐＨ４，０ま
で酸性化し、次いで酢酸エチル（２Ｘ　２０ｍ　＞で抽
出した。有機層を合し、脱水しかつ黄色固体（収量０．
６７９　）までＩＩ縮し、これをベンゼンから結晶化さ
せた（１゜Ｉ）、　１６４〜１６５℃）。
１Ｈ−インダゾール−３−酢酸の代りにモル当量の５−
クロル−１■−インダゾール−３−酢酸を使用し、同じ
方法を用いて次のものを製造した：１−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル−５−クロル−ＩＨＩ’ンダゾ
ールー３−酢酸（＋１．１１１．２１３℃）。
さらに２−（ブロモメチル）ベンゾチアゾールの代りに
モル当量の２−（ブロモメチル）−ベンザ［ｄ］イソチ
アゾール、２−（ブロモメチル）−ベンゾキサゾールま
たは２−ブロモメチルキノリンを使用し、同じ方法を用
いて次のものを製造した：１−［（ベンザ［ｄ］イソチ
アゾール−３−イル）メチル１−５−クロル−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−酢酸（ｎ、ｐ、　２０４〜２０５℃）
、 １−［（ベンゾキサゾール−２−イル）メチル］−５−
クロルー１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（１，ｐ。
１９４〜１９５℃）、および １−［（２−キノリル）メチル］−５−クロルーＩＨ−
インダゾール−３−酢酸（Ｉｌ、ｐ、　２０１〜２０２
℃）。
１４１−インダゾール−３−酢酸メチル（０，４５９）
を含有するジメチルホルムアミド（３ｄ　”）へ水素化
ナトリウム（０，１４ｇ、鉱油中の５０ｗ／ｗ％分散物
）を添加して得られた溶液へ、臭化４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル（０，７０ｇ）を添加した。１５分後、
反応溶液を氷水（２０ｄ）に注ぎ込んだ。充分な１０％
ＨＣ！を添加してｐＨを約４，０に調整し、次いで溶液
を酢酸エチル（２ｘ　２０ｄ　＞で抽出した。有機抽出
物を合して水洗しく２Ｘ２０ｍ）、脱水しかつ蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製した［収量ｏ、３ｉｇ。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３　）　３．６（Ｓ、　　３Ｈ
）　。
４．０（Ｓ、２Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）。
６．８−７．２（ｍ、　　６Ｈ）　、　　？、６　（ｍ
、　　ＩＨ）　］。
］臭化４−プロモー２−フルオロベンジの代りに、それ
ぞれモル当量の２−（ブロモメチル）−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾチアゾール、２−（ブロモメチル）
−５−フルオロベンゾチアゾール、２−（ブロモメチル
）−ベンゾチオフェン、２−（ブロモメチル）−５−（
トリフルオロメチル）−ベンゾキサゾールまたは２−（
ブロモメチル）　−５，７−シフルオロペンズチアゾー
ルを使用し、同じ方法を用いて次のものを製造した： １−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
−２−イル）−メチル１−１日−インダゾール−３−酢
酸メチル。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３．６０ＭＨｚ　）　：３．
６５（ｓ、３Ｈ）、４．０＜ｓ、２Ｈ）。
５．９（Ｓ、　　２Ｈ）、　　７．０−８．２（ｍ、　
　７ｌ−１）　：１−［（５−フルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−酢
酸メチル。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３．６０ＭＨｚ）：３．６（ｓ、
３Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）。
５．９（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．９−７．９（ｍ、　
　７Ｈ）　：１−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メ
チル］−１１１−インダゾール−３−酢酸メチル、’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３．　ｅｏＭＨｚ）　：３．６５（ｓ
、　　３Ｈ）　、　４．０５（ｓ、　　２Ｈ）　。
４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．０−７．８（ｍ、９Ｈ）：
１−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾキサゾール
−２−イル）−メチル〕−１■−インダゾール−３−酢
酸メチル、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３．６０ＭＨｚ）　：３．５０
（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ＞。
４．８（ｓ　、　　２Ｈ）　、　　７．０−７．９（ｍ
、　　７ｆ−１）　：および１−［（５，７−シフルオ
ロペンゾチアゾールー２−イル）メチル］−１Ｈ−イン
ダゾール−３−酢酸メチル、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ３．
６０ＭＨｚ　）　：１．３（ｔ、Ｊ＝　８Ｈｚ、３Ｈ）
、４．０（ｓ、２Ｈ）。
４．１５（ｑ、Ｊ＝　８Ｈ２，２Ｈ＞。
５．９（ｓ　、　　２Ｈ）　、　６．９（ｍ、　　ＩＨ
）　。
７．２−７．７（ｍ、　　５Ｈ）。
さらに、１■−インダゾール−３−酢酸メチルの代りに
モル当量の対応のエチルエステルを使用し、かつ臭化４
−ブロモ−２−フルオロベンジルの代りにそれぞれモル
当量の２−（ブロモメチル）−６−ブロモベンゾチアゾ
ール、２−（ブロモメチル）−５−クロルベンゾキサゾ
ールまたは５−（ブロモメチル）−３−（２−ブロモフ
ェニル）−１，２，４−オキサジアゾールを使用し、同
じ方法を用いて次のものを製造した： １−［（６−ブＯモベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−１８−インダゾール−３−酢酸エチル。
１ＨＮＭＲ（ＣＤｃｘ３．６０１ｖｌ）−１ｚ　）　：
１．２５（ｔ、Ｊ＝　８）（Ｚ、３）−１＞。
４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝　８Ｈｚ、２
Ｈ）。
５．９（ｓ　、　　２Ｈ）　、　　７．１−７．９（ｍ
、　　７Ｈ）　：１−［（５−クロルベンゾキサゾール
−２−イル）メチル１−１■−インダゾール−３−酢酸
エチル。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ３，６０Ｍ）−ｔｚ）；１．２（
ｔ、Ｊ＝　　８Ｈｚ、　　３Ｈ）。
４．０（ｓ、　　２）１）、４．１（Ｑ、Ｊ＝　　８Ｈ
２，２Ｈ）。
５．８（ｓ　、　　２Ｈ）　、　　７．０−７．８（ｍ
、　　７Ｈ）　：および１−［３−（２−ブロモフェニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチ
ル１−１日−インダゾール−３−酢酸エチル。
１ＨＮＭＲ（ＣＤｔＪ３．６０ＭＨｚ　）　：１．２（
ｔ、　Ｊ＝　８Ｈｚ、　　３ｔ−１）。
４．０（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝　８Ｈ２，２Ｈ
）。
５．８（ｓ、　　２Ｈ）、　　７．１−７．７（ｍ、　
　８Ｈ）。
さらに、１日−インダゾール−３−酢酸メチルの代りに
モル当量の５−クロル−１Ｈ−インダゾール−３−酢酸
エチルを使用し、かつ臭化４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジルの代りにそれぞれ２−（ブロモメチル）−５−プ
ロモーベンゾチアゾール、２−（ブロモメチル）−５−
クロルベンゾキサゾール、２−（ブロモメチル）−５フ
ルオロベンゾチアゾール、および２−（ブロモメチル）
−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールを使用
し、同じ方法を用いて次のものを製造した： １−［（５−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−５−クロルー１Ｈ−インダゾール−３−酢酸工チ
ル、　　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３，６０ＭＨｚ）：１
．３（ｔ、Ｊ＝　８Ｈ２，３Ｈ）。
４．０（Ｓ、　　２ｔ−ｆ）、　４．２（ｑ、　Ｊ＝　
８Ｈｚ、　　２Ｈ）。
５．８５（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｍ、４Ｈ）７．６（ｄ
ｄ、　Ｊ＝２　、　７１−１２．　　ＩＨ）。
８．０５（ｄ、Ｊ＝　２Ｈｚ、　　１Ｈ）：１−［（５
−クロルベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−
クロルー１Ｈ−インダゾール−３−酢酸工チル、　　Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ３．６０ＭＨｚ）：１．２５（ｔ、
Ｊ＝　８Ｈｚ、３Ｈ）。
３．９５（Ｓ、２Ｈ）、４．１（ｑ、Ｊ＝　８Ｈ２，２
Ｈ＞。
５．６５（ｓ、　　２Ｈ）、　　７．１＜ｍ、　　５Ｈ
）。
７．５（ｍ、　　２Ｈ）　　； １−［（５−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）メ
チル］−５−クロルー１Ｈ−インダゾール−３−酢酸エ
チル、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．６０ＭＨｚ）：１
．３（ｔ、　Ｊ＝　８）（Ｚ、　　３）−１）。
４．１（Ｓ、２Ｈ）、４．２（ｑ、Ｊ＝　８Ｈ２，２Ｈ
）。
５．９５（ｓ、　　２ｆ（）、　　７．１−７．９（ｍ
、　　６Ｈ）　：および １−［（５−トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール−
２−イル）メチル１−５−クロル−１Ｈ−インダゾール
−３−酢酸エチル。
’ｌ−ＩＮＭＲ（ＣＤｃｚ３．６０Ｍ）−Ｉ　Ｚ　）　
；１．２５（ｔ、Ｊ＝　８Ｈ２，３Ｈ）。
４．０５（Ｓ、　　　２Ｈ）、　　４．２（Ｑ、　　Ｊ
＝　　８ｌ−（ｚ、　　　２）（）。
５．９（ｓ、　　２Ｈ）、　　７．１−８．２（ｍ、　
　６Ｈ）。
さらに、１日−インダゾール−３＝酢酸メチルの代りに
モル当量の５−クロル−１■−インダゾール−３−酢酸
メチルを使用し、かつ臭化４−プロモー２−フルオロベ
ンジルの代りに２−（ブロモメチル）　−５，７−ジフ
ルオロベンゾチアゾール使用し、同じ方法を用いて次の
ものを製造した： ５−クロル−Ｌ　［（５，７−シフルオロペンゾチアゾ
ールー２−イル）メチル］−１■−インダゾール−３−
酢酸メチル［１，１］、　１０９〜ｂ 実施例３ １０％ＫＯＨ水溶液（１−）を含有するメタノール（５
ｄ　）における１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１日−インダゾール−３−酢酸メチル（０，３０
９）の溶液を、室温にて１６時間撹拌した。次いで、こ
れを少容積まで濃縮し、次いで酢酸エチル（１０ｄ　）
で希釈しかつ充分量の１０％ＨＣ乏を添加してｐＨを約
４．０に調整した。酢酸エチル層を水洗しく５ｄ　）、
脱水し、次いで蒸発させて白色固体を得た（収量０．２
１ｇ、　ｒａ、０．１６７〜１６８℃）。
同じ方法により、先の実施例の他のメチルおよびエチル
エステルを次のものに変換した：１−［（５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］
−１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（ｎ、ｐ、　１６８〜
１６９℃）； １−［（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−１Ｈ−インダゾール−３−酢！　（１，１）、
　１７３〜１７４℃）： ［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−酢酸（ｎ、ｐ、　１６４〜１６５℃）
；１−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾキサゾー
ル−２−イル）メチル］−１日−インダゾール−３−酢
酸（ｎ、ｐ、　２０４〜２０５℃） １−［（５，７−シフルオロペンゾチアゾールー２−イ
ル）メチル］−１Ｈ−インダゾールー３＝酢酸（１，１
）、　１６８〜１６９℃）； １−（（６−プロモベンゾチアゾールー２−イル）メチ
ル］−１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（１，ｐ、　１８
６〜１８９℃）； １−［（５−クロルベンゾキサゾール−２−イル）メチ
ル］−１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（Ｉｌ、　ｐ、　
１９７〜１９８℃）； １−［（３−（２−ブロモフェニル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−メチル］−１Ｈ−インダ
ゾール−３−酢酸＜１１．１）、　２０８〜２０９℃）
；１−［（５−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）メ
チルコー５−クロルー１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（
ｎ、ｐ、　２１０〜２１１℃）： １−［（５−クロルベンゾキサゾール−２−イル）メチ
ル１−５−クロル−１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（ｉ
、ｐ、　２２７〜２２８℃）； １−［（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−５−クロルー１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（
ｉ、ｐ、　１８６〜１８８℃）； １−［（５−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−クロルー１日−インダゾー
ル−３−酢酸（１，ｐ、　１８９〜１９０℃）；並びに
１−［（５，７−シフルオロペンゾチアゾールー２−イ
ル）メチル］−５−クロルー１■−インダゾール−３−
酢酸（ｎ、　ｐ、　１９６℃）。
製造例１ １Ｈ−インダゾール−３−酢酸メチル ５滴の濃硫酸を含有するメタノール（３０ｄ　）におけ
る１Ｈ−インダゾール−３−酢酸（１，０ｇ＞の溶液を
８時間還流させた。次いでこれを少容積まで濃縮し、酢
酸エチル（２０ｄ　＞で希釈した。有機層を水洗しく２
ｘ　１０ｄ　）　、次いで重炭酸ナトリウム溶液（１０
ｄ、　１０％）で洗浄した。酢酸エチル層を集め、次い
で乾燥させて標記化合物を得た（収量０．８ＳＦ。
１．ｐ、１４６℃）。
メタノールの代りに無水エタノールを用いて対応のエチ
ルエステルを製造した。
手続ネ市正言 平成元年３月３０日

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、Ｘ＾１およびＸ＾２はそれぞれ独立して水素、
    フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３）アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
    ルコキシであり、Ｒは水素または生理条件下で加水分解
    しうる慣用のエステルを形成する基であり、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
    学式、表等があります▼ であり、 Ｙは硫黄もしくは酸素であり、 Ｘ＾３は、独立しているときは、水素、フルオロ、クロ
    ル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
    アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルコキシもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘ＾４（独立しているとき）、Ｘ＾５およびＸ＾６はそ
    れぞれ水素、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロ
    メチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルもしくは（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿３）アルコキシであり、 Ｘ＾３およびＸ＾４は、一緒になっている場合にはこれ
    らが結合している隣接炭素と共にＸ＾５およびＸ＾６で
    置換されるベンゼン環を形成する］の化合物、または Ｒが水素であるその医薬上許容しうるカチオン塩、また
    はその医薬上許容しうる酸付加塩。
  2. （２）Ｒが １Ｈ−フラン−５−オン−１−イル、 １Ｈ−イソベンゾフラン−３−オン−１−イル、γ−ブ
    チロラクトン−４−イル、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３、 −ＣＨＲ＾４ＯＣＯＲ＾５、または −ＣＨＲ＾４ＯＣＯＯＲ＾６、 であり、ここでＲ＾２およびＲ＾３はそれぞれ独立して
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであるか、またはそれらが
    結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジ
    ンもしくはモルホリン環を形成し、Ｒ＾４は水素もしく
    はメチルであり、 Ｒ＾５は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ６）カルボキシアルキル、カボキシシクロヘキシルもし
    くはカルボキシフェニルであり、 Ｒ＾６は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルである請求項１記
    載の化合物。
  3. （３）Ｒが水素である請求項１記載の化合物。
  4. （４）Ｘ＾１が水素もしくは５−クロルであり、かつＸ
    ＾２が水素である請求項３記載の化合物。
  5. （５）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である請
    求項４記 載の化合物。
  6. （６）Ｙが硫黄である請求項５記載の化合物。
  7. （７）Ｘ＾１が５−クロルであり、Ｘ＾５が水素であり
    、かつＸ＾６が５−フルオロもしくは５−トリフルオロ
    メチルである請求項６記載の化合物。
  8. （８）Ｘ＾１、Ｘ＾５およびＸ＾６がそれぞれ水素であ
    る請求項６記載の化合物。
  9. （９）Ｘ＾５が５−フルオロであり、かつＸ＾６が７−
    フルオロである請求項６記載の化合物。
  10. （１０）請求項１記載の化合物または式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） ［式中、Ｘ＾１およびＸ＾２はそれぞれ独立して水素、
    フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３）アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
    ルコキシであり、 Ｒは水素または生理条件下で加水分解しうる慣用のエス
    テルを形成する基であり、 Ｘ＾３は、独立しているときは、水素、フルオロ、クロ
    ル、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
    アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルコキシ、もしくは▲
    数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｘ＾４（独立しているとき）、Ｘ＾５およびＸ＾６はそ
    れぞれ水素、フルオロ、クロル、ブロモ、トリフルオロ
    メチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルもしくは（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿３）アルコキシであり、 Ｘ＾３およびＸ＾４は、一緒になっている場合にはそれ
    らが結合している隣接炭素と共にＸ＾５およびＸ＾６に
    より置換されるベンゼン環を形成する］の化合物、また
    は Ｒが水素であるその医薬上許容しうるカチオン塩、また
    はその医薬上許容しうる酸付加塩を医薬上許容しうるキ
    ャリヤと組合せてなる、哺乳動物における慢性糖尿病合
    併症を抑制するための医薬組成物。
JP1008432A 1988-01-19 1989-01-17 アルドースレダクターゼ阻止剤としての１ｈ―インダゾール―３―酢酸 Expired - Lifetime JPH0625136B2 (ja)

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