JPS5892670A - ヘキサヒドロナフト〔１，２−ｂ〕−１，４オキサジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４環性のエルゴリン型の化合物（合衆国特許第３，９６
８，１１１号）は薬物活性を有し、Ｄ環がテトラヒドロ
オキサジンであるイントロベンゾキサジン類（合衆国特
許第４，２３８，４８６号）は抗高血圧活性及び抗パー
キンンン氏病活性を有する。

本発明はトランスニｌａ、２，３，４ａ。

５．６−へキサヒドロナフト［ｔ、ｚ−ｂ）１１′。

−１，４−オキサジン、次槽造式に示される誘導体及び
医薬的に許容されるその塩類に関するものである。新規
化合物は抗パーキンソン氏病薬及び抗高血圧薬のドーパ
ミン様活性を示す。新規化合物の ｓ １”　　　■　　構造式■を持つ新規化合物、その新規
製法、 新規化合物の１つもしくはより多くを活性要素として含
む薬学的な新規処法物及び新規化合物投与によるパーキ
ンソン症候群、高血圧症、うつ病の新規治療法を供給す
ることが本発明の目的である。

本発明の新化合物は一般式１で示されるもの、ただしＩ
はここでは、トランス一体のみを１１ｊｌ　　Ｉ ａ）水素； ｂ）　Ｃ，〜Ｃ４の分枝もしくは直鎖アルキル特にエチ
ルかプロピル ｃ）Ｃ２〜Ｃ５のアルケン、特にアリール；もしくは ｄ）Ｃ，−Ｃ４のフェニルアルキル、特にベンジル；を
表わし Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は１．それぞれ独立にａ）水素 ｂ）自〜Ｃ４のアルキル、特にメチル、Ｃ）フッ素、塩
素、ヨウ素等のハロゲンｄ）−０Ｒ６型の置換基でＲ６
は １）水素 ２）Ｃ！〜Ｃ３のアルキル、特にメチル、３）Ｃ’、〜
Ｃ３のフェニルアルキル、特にベンジノ呟４）−Ｃ−Ｒ
’型の置換基でＲ７が １ １）メチル、ｔ−ブチル等ｃｌ−ｃ、の分枝もしくは直
鎖アルキル、 １１）シクロプロピル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜
Ｃ６のシクロアルキル Ｉｆｆ）０１〜Ｃ３のベンゼノイドアリールアルキル、
特にＣ１〜Ｃ３のフェニルアルキルで７リ一ル部が未置
換もしくは１ つあるいはそれ以上のハロゲン、Ｃ！ 〜Ｃ３のアルキルまたはＣ１〜Ｃ３のアルコキシで置換
されたもの １ｖ）Ｃ１〜Ｃ３のへテロアリールアルキル、例えばピ
リジル−Ｃ，〜３、フリル−Ｃ１〜３等のもの ■）ベンゼノイドアリール、特にフェニルで未置換もし
くは１つあるいはそ れ以上のハロゲン、ｃｌ−Ｃ３のアルキル、またはＣ！
〜Ｃ３のアルコキシで置換されたもの ■１）ピリジル、フリル等のへテロアリールｖｉｉ）−
ＮＲ８Ｒ９、型の置換基テＲ８、Ｒ９はそれぞれ独立に
水素まだは自〜Ｃ３のアル キル、もしくはＲ８とＲ９が結合し て、ピペリジニル、モルフオリニル、 ピペラジニル等の複素環になってい るもの、もしくはＮ−フルキルピペ ラジニルでアルキルがｃ、−ｃ３のもの；を表わす Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルまたはフェニルであ
る。

好ましい態様はＲがＣ！〜Ｃ４のアルキル特にエチルか
、ｎ−プロピルで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ
かそれ以上、特に９位がハイドロキシ、メトキシ、アセ
トキシ、またはピバロイルオキシであるものである。

本発明に於ける新規化合物は、モルフォリン環がテトラ
ヒドロナフタレン環に縮合した部位である４ａとｌａ位
に二つの不斉炭素原子を有する。本発明はそれらの不斉
中心がトランス配位をとる立体異性体を含むものである
。本発明は更に、個々の光学対掌体（ｅｎａ　−ｎｔｉ
ｏｍｅｒｓ　）、ラセミ体を含む光学対掌体の混合物を
包含するものである。

両光学対掌体も、それらの混合物もドーパミン様活性が
あるが（→−トランス体の方が使用にはずっと好ましい
。一方（→−トランス体はα２−アドレナリン作動性受
容体阻害剤として都合がよい。

純粋な光学活性体は適当な光学活性の中間体を用いるか
最終生成物のラセミ体を光学分割することにより得られ
る。

新規化合物の医薬的に受容される塩類は酸付加型の塩で
塩酸塩、臭素酸塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、クエン酸
像でモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ピルビン酸塩、ナプ
シレート（ｎａｐｓｌａｔｅ　）　、イセチオン酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩等の塩をつくることが知られ
ている有機もしくは無機酸と新規化合物より生成するも
のである。

これらの塩類は水、アルコール、エーテル、クロロホル
ム等、適当な溶媒中で、遊離塩基と目的の酸を当量混合
し、生じた塩の沈澱を捕集するか、溶媒を溜去すること
により簡単に得ることができる。

新規化合物の新しい合成法は本発明の一翼であり以下に
述べる通りである： 新合成法は水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化
物による不活性有機溶媒中、たとえばエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１゜２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロピラン等におけるオキサジノン■の還元を含み、反応
温度は約Ｏ℃から１００℃の間である。標準的な方法は
、室温もしくはそれ以下で環状アミドを還元剤にゆつく
シと加えた後、前述の範囲で温度を上げ、好ましくは溶
媒が還流する温度とし、約３０分から８時間、ふつう４
時間はど処理する方法である。

新合成法において置換基Ｒは水素であるが、もし先に定
義した範囲で他の置換基に変えたい場合は、前述の方法
で得られた生成物を適当なフルキル化剤Ｒ−Ｘによって
処理する。

ここでＲは先に定義された通りで、Ｘはヨウ素、臭素、
塩素、メシレート、トシレート等の適切な脱離基である
。アルキル化はＤＭＦ　ＤＭＳＯｌＴＨＦ、等の有機溶
媒、中、好ましくはＤＭＦ中で約１０℃から１００℃で
反応がほとんど完結するまで行う。通常は３〜１０時間
を要する。

もしＲ１、Ｒ３、Ｒ４のうち１つもしくはそれ以上がア
ルコキシの。場合、過剰のピリジン塩酸塩中で約１５０
〜２５０℃におよそ３〜８時間加熱することにより、必
要に応じてそれをヒドロキシに変換できる。また、石油
エーテル、ヘキサンまたはメチレンクロリド、四塩化エ
タン等の塩素化炭化水素の様な不活性有機溶媒中、三臭
化ホウ素（ＢＢｒ３）または塩化アルミニウム（Ａ１α
３）を室温から還流温度で３〜８時間作用させることに
より脱エーテル化が可能である。

また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３もしくはＲ４がベンジルオキシ
基か置換ベンジル−オキシ基の場合には、パラジウム、
白金、または酸化白金等の貴金属触媒を用いて水素化分
解することでそれをヒドロキシに変換できる。その場合
、解媒は活性炭等の担体性でも担体なしでもよいが、パ
ラジウム−活性炭が好ましい、溶媒としては不１溶媒の
Ｃ１〜Ｃ３の飽和アルコール、テトラヒドロフラン、１
，２−ジメトキシエタン等のエーテル系の溶媒またはそ
れらの混合物がよい。反応は室温もしくはその付近、１
５〜３０℃で行い、水素の吸収が止まるか、計ピリジン
もしくは４−ピロリジノピリジン等のアシル化触媒の存
在下に処理することで合成できる。温度は約１５℃から
１００℃が使われ反応がほとんど完結するまで行う。

本発明の第三の具体例は新規化合物の１つを活性な要素
として含む薬学的定形化である。

錠剤、トローチ剤、ロジンジ剤水性または油性の懸濁剤
、細粒剤、顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤または軟カプセ
ル剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口投与に適した
どの用な剤形にも新規化合物が混入できるだろう。静脈
内、筋肉内皮下注肘用として薬物成分は無菌的な水性も
しくは油性の溶液まだは懸濁液の様な無菌注射剤にする
ことができるだろう。

上述の薬物成分の１回当りの投与で取り込まれる活性な
成分の量は１〜４００ｍ９で好ましくは５〜２５０　ｍ
ｇであろう。

本発明の別の具体例は旋光性が無いか、正の旋光性を持
つ構造式Ｉの化合物を用いた高血圧あるいはパーキンソ
ン氏病の治療である。

投与経路は経口、直腸内、静注、筋注もしくは皮下性で
ある。活性成分として０．１〜２０Ｉｎ９／　＃　／　
ｄａｙ　％好ましくは０．５〜１０　ｍ９７に９／　ｄ
ａｙの投与量が一般的に適当であり、必要であれば１日
２〜４回に分けて投与するこ、ともできる。

パーキンソン氏病の治療においては本発明は構造式Ｉの
化合物で旋光性がないか正の旋光性を持つものと、ＳＩ
ＮＥＭＥＴ■（メルク　エンド　カムパニー社、Ｒａｈ
ｗａｙ、　Ｎ、　Ｊ、　）、等の周知の抗パーキンソン
氏病薬の同時投与を含み、それぞれの薬物は単独で用い
る時に推奨される投与量に匹敵する量用いられるべきで
ある。同時投与は二つの薬物を別々にほぼ同じ時刻に投
与してもよいし、それらが混ぜられて一度に投与できる
様にしたものを用いてもよい。たとえば、旋光性なしま
たは正である構造式Ｉの化合物１０ｒｖ；７−ドーパ１
００ダ；カルビドーパ１０Ｉｎ９といった様に。同時投
与はパーキンソン氏病の徴候が、ＳＩＮＥＭＥＴ■や他
の周知の抗パーキンソン氏病薬の投与が成功しているに
もかかわらず、−現われる様な場合に特に有効である。

本発明の、もう一つの具体例を含んでいるのだが、よシ
進んだ治療法は旋光性がないか正の旋光性を持つ■によ
るうつ病の治療である。

この新しい治療法における投与量、投与法も上述の方法
と同様のもので十分である。

厳密な投与形式、投与量は個々の患者の状態に依り異な
り、したがって臨床医の判断にまかされるということは
知っておくべきである。

実施例１ トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−ステップＡ：２−クロ
ロアセトアミド−３゜４−ジヒドロナフタレン−１ 酢酸エチル（２００ｄ）で二相になった水（５０ｄ）中
炭酸水素ナトリウム（４，０９）をとかした攪拌溶液に
２−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）
−オン塩酸塩（４，０９，２ミリモル）の固体を加えた
。

固体が溶解した後クロロアセチルク口リド（１，６ｄ、
２ミリモル）を１０分以上かけて滴下した。１時間攪拌
した後、酢酸エチル層を分は取り、食塩水で洗って硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去すると２．７９（５
７％）の暗色の固体を得た；融点１８８−１２２℃。酢
酸エチル：ヘキサン（１二１　ｖ／ｖ　）　全溶媒とす
るにリカゲルクロマトにより精製した、融点１２１−１
２３℃。

ステップＢニドランスー２−クロロアセトアミド−１，
２，３，４−テトラ ヒドロナフタレン−１−オール ２−クロロアセトアミド−３，４−ジヒドロナフタレン
−１（２Ｈ）−オン（２，３ｇ、１ミリモル）をエタノ
ール（５０ｍＪ）とクロロホルム（２０ｍｇ）に溶かし
水素化ホウ素ナトリウム（５００Ｉｎ９）を少しずつ加
見た。１時間後酢酸エチル数滴を加え過剰の水素化ホウ
素ナトリウムを分解した。反応液を水（１５０ｒｎＩり
中にあけクロロホルムで生成物を抽出した。クロロホル
ム層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し溶媒を溜去して、白色固体
１．７Ｆ（７１チ）を得た、融点１２６−１３０℃。ブ
チルクロリドより再結晶した、融点１３’６−１３８℃
。

ステップＣニドランス−１ａ、２＋　４＋　４　”＋５
．６−へキサヒドロナフト ［１，２−ｂ〕−１，４−オキ サラン−３−オンの調製 ＮａＨ（２，４９％　５３％ｍ１ｎｅｒａｌ　ｏｉｌ　
）をＤＭＦ　（２４ｒＩＩＩりに懸濁させ、それにトラ
ンス−２−クロロアセトアミド−１，２，３゜４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オール（５，５ｇ、２．３ミ
リモル）を加えた。反応液を室温下３時間攪拌後過剰の
Ｎａ）（をエタノールを加えて分解し水（１５０ｍ）中
にあけた。

固体をろ取し、乾燥させて、３．１．９（７１チンの生
成物を得た、融、、、点２２５℃（分解）。ブチルクロ
リドより再結晶した、融点２３２−２３５℃（分解）。

ステップＣニドランス−１ａ、２，３．４ａ。

５．６−へキサヒドロ−４Ｈ− ナフト（１，２−ｂ〕−１，４ ＬＩＡ／Ｈ４（２，０ｇ）をＴＨＦ（１００−）に懸濁
し、攪拌下にトランス−１ａ、２，４゜４ｇ、５．６−
ヘキサヒドロナフト〔１，２−ｂ）−１，４−オキサジ
ン−３−オン（２，４ｐ、１．２ミリモル）のＴＨＦ　
（２５０ｍｊ）溶液を加えた。４時間加熱還流した後、
氷冷し、エタノールを加えて過剰のＬ　ｉ　ＡＩ　Ｈ４
を分解した。

ロッシェル塩（２０％（ｗ／ｖ水性）溶液、１００ｔｄ
）を加えて酢酸エチルで抽出した（　３ｘ３００−）。

酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭を加えて
ろ過し、溶媒を溜去して、赤色油状物を得た。これを２
０−のアセトン：エーテル（ｌ：１、ｖ／ｖ　）に溶か
し、数−のメタノール性塩酸を加えた。固体をろ取し、
乾燥させて２．５Ｉの生成物を得た、融点２９０℃（分
解）。

実施例２ トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−７−メドキシー４Ｈ−ナフト実施例１のステップＡか
らＤと本質的に同様な方法で、出発物質を前述と同モル
の２−アミノ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタ
レン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩にかえることにより以下
の順に調製できた。

ステップＡ：２−クロロアセトアミド−５−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１（２Ｈ）−オン、融
点１４７−１４９℃。

ステップＢニドランスー２−クロロアセトアミＦニー５
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−１−オール、融点１２５−１２８℃ ステップＣニドランス−１ａ、２，４．４ｍ。

５．６−へキ号ヒドロ−７−メドキシーナフト（１，２
−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩　融点２６０℃ 実施例１のステップＡからＤと本質的に同様な方法でス
テップＡの出発物質を前に述べたのと同モルの表Ｉに示
すような２−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１
（２Ｈ）−オン類と、同じく表Ｉに示すようなα〜Ｒ５
−クロロアセチルクロリドにかえることにより、次の反
応式に対応して表１に示された各々の置換トランス−’
ｌａ、２，３，４ａ、５゜６−へキサヒドロナフト（１
，２−ｂ）−１゜４−オキサジン類を合成することがで
きだ。

ＲＩ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ１表　　　１ αＨＨＨＨ ＨＨα　ＨＩ（ αＣＩ　　ＨＨＨ Ｈ−αＨＨＨ −ＣＨ３ＨＨＨＨ −ＣＨａ　　　−αＨ５ＨＨＨ Ｈ−ｃＨｓ　ＨＨＨ ＨＨ−ＣＨ３ＨＨ −ＦＨＨＨＨ Ｆ　Ｆ　　ＨＨＨ Ｈ−Ｆ　　　　　ＨＨＨ ＨＨ−Ｆ　　ＨＨ Ｈ−０ＣＨｓ　ＨＨＨ ＨＨ−０ＣＨｓ　　　　Ｈ−αＨ５ ＨＨＨ−０ＣＨ３Ｈ −ＯＣＨ３０ＣＨｓ　ＨＨＨ Ｈ−０ＣＨａ　−０ＣＨｓ　ＨＨ Ｈ−０Ｃ２Ｈ５ＨＨＨ ＨＨ０Ｃ３Ｈｙ　　　Ｈ−ｃ６）ｔ５ ０Ｃ２Ｈｓ　ＨＨＨ−ＣｓＨｖ　ｎ ＨＨ−０ＣＨａ　　　　Ｈ−ＣｓＨｓ 実施例３ トランス−１ｍ、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−４−ベンジル−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−１，４
−オキサジン塩酸塩ステップＡ：２−ベンツアミド−３
，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ） 一オンの調製 Ｎ−ベンゾイルホモフェニルアラニン（４，４、ｐ、１
．６６ミリモル）を無水酢酸（６０ｄ）に溶かし水蒸気
浴上で３０分加熱した。溶媒を減圧下に溜去し、得られ
た油状物質をｃｓ２に溶かした。これをＡｌＣｌ５　（
６，２ｇ、４．６ミリモル）のＣ８２Ｃ８２（６０懸濁
液に加え、１時間加熱還流し°た。溶媒を減圧下に溜去
し、残渣に氷を加えた。これを酢酸エチルで抽出し１、
酢酸エチル層を塩水で洗ってＮａ２５Ｏ１で乾燥した。

溶媒溜去、乾固し、３．６タ（８８％）の生成物を得た
。融点１７５℃　トルエンよシ再結晶した、融点１７５
−１７８℃。

ステップＢニドランスー２−ベンジルアミノ１，２，３
．４−テトラヒドロ ナフタレン−１−オールの調製 ２−ベンツアミド−３，４−ジヒドロナフタレン−１（
２Ｈ）−オン（３，０ｇ、１．１ミリモル）をＴＨＦ　
（１５０−）に溶かし、これをＬｉ、４／Ｈ４（２，０
ｇ）のＴＨＦ（５０ｍ１１り懸濁液に滴下した。２時間
加熱還流した後室温まで冷却した。エタノールで過剰の
Ｌ　＋　ＡＩ　Ｈ４を分解した後ロッシェル塩溶液（２
０％）１５０ゴを加えた。これを酢酸エチルで抽出し、
抽出液を塩水で洗った後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒
を溜去して２．５９（８８％）の生成物を得た、融点１
１０°−１１４℃。シクロヘキサンより再結晶　融点１
１２−１１５℃ ステップＣニドランス−１ａ、２，４，４ａ。

５．６−ヘキ・サビドロー４−ベ ンジルナフト（１，２−ｂ）− １，４−オキサジン−３−オン 、ペイカーボネート溶液（水７５−中２．０ｇ）と、ト
ランス−２−ベンジルアミノ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−オール（２，０９，０，８ミリ
モル）＋含む酢酸エチル（１，００ｍ６　）溶液の二相
液を激しく攪拌しながらクロロアセチルクロリド（０，
８９１１０，８ミリモル）を滴下した。３０．０後酢酸
工チル層を分けＮａ２ＳＯ４で乾燥した後溶媒を溜去し
た。得られたうす紫色の固体をＤＭＦ（１０ｒｎｌ）に
溶かし、ＮａＨ（ｏ、　５ｇ、５３％鉱油）のＤＭＦ　
（１５ｍ１）懸濁液に加えた。１時間後反応液を水（１
５０ｍｅ　）中にあけた。固体を沢取し、乾燥させて、
１．８ｇ（７８チ）の生成物を得た。融点１８５℃　ブ
チルクロリドよシ再結晶　融点１８５〜１８７℃ ステップＤニドランス−１ａ、２，３，４ａ。

５．６二：１．ヘキサヒドロ−４−ベ ンジル−４Ｈ−ナフト−［１゜ ２−ｂ）−１，４−オキサジン この反応は出発物質がトランス−１８，２゜４．４ａ、
５．６−へキサヒドロ−４−ベンジルナフト（１，２−
ｂ）−１，４−オキサジン−３−オンであること以外は
実施例１のステップＤと同様に行なわれた。６４チの収
率で生成物を得た、融点２６２−２６５℃（分解）。、 実施例４ トランス−１ａ、２，３，４ａ、５，６−ヘキサヒドロ
−４−アリル−４Ｈ−ナフト〔１゜トランス−１ａ、２
，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ナフト［”
ｌ、２−ｂ］−１，４−オキサジン（１，０，９，０，
５２ミリモル）（実施例１、ステップＤ）のＤＭＦ（１
５ｒｎｌ）溶液にに２ＣＯ３（１，１ｇ）と７リルブロ
ミド（０，９５ｇ、　０．７９ミリモル）を加えた。反
応液を室温下６時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。こ
れを水（４０ｍ）で希釈しエーテル（３ｘｌｏＯ−）で
抽出した。エーテル層を塩水で洗いＮａ２ｓＯ４で乾燥
した後ろ過した。エタノール性塩酸を加えて析出する塩
をろ取し、生成物を収量ｏ、７７ｇ（５５％）で得た、
融点１８７−１９２℃。

実施例４に示されたのと実質的に同様な方法で上で用い
たナフトキサジンと７リルブロミドの代わりに等モルの
表■に示したナフトキサジン類とフルキルハライド（Ｒ
−Ｘ）を用いることによシ、下の反応に対応して、表■
に示され九Ｎ−フルキルーナフトキサジン類が合成でき
た。

表　　　■ Ｈｃｔ Ｘ　ＲＲ’　Ｒ”　Ｒ３Ｒ’　ｍ、ｐ、（’Ｃ）Ｂｒ　
ｎ−Ｃ３Ｈ７−ＨＨＨＨ２５９−２６１Ｂｒ　Ｃ２Ｈ５
０ＣＨ３ＨＨＨ２７９−２８４Ｂｒ　ＣＨ２＝ＣＨＣＨ
２−０ＣＨ３ＨＨＨ２４５２４６表ｍＫ示した化合物中
も同様に調製される表　　　■ ＲＲ’　Ｒ”　Ｒ３Ｒ’　Ｒ５ ＣＨｓ−ＨＨＨＨＨ Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−ＯＣＨ３ＨＨＨＨ Ｃ２Ｈ５−一αＨＨＨＨ Ｃ２Ｈ５−α−αＨＨＨ Ｃ２Ｈ５−Ｈ−αＨ５ＨＨＨ Ｃ２Ｈ５ＨＨ−αＨ５Ｈ−αＨ５ Ｃ２Ｈ５−−Ｆ　−Ｆ　ＨＨＨ Ｃ３Ｈ７−０ＣＨ３ＨＨＨＨ Ｃ３Ｈ７ＨＨ０ＣＨｓ　ＨＨ Ｃ２Ｈ５Ｈ−０ＣＨａ　ＨＨＨ Ｏ２）１５　ＨＨＨ’　０ＣＨ３Ｈ Ｃ３Ｈ７−０ＣＨａ　０ＣＨａ　ＨＨＨＣ３Ｈフ　　　
　　　　Ｈ−０ＣＨ３−０ＣＨａ　　　ＨＨｉ　ＣａＩ
２−　ＨＨＨ−０ＣＨｓＨ ＣｚＨｓ−ＨＨ０ＣＩ（ａ　ＨＣ６Ｈ５実施例５ トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−４−エチル−９−メトキシ−４Ｈ−ナフト［１，２−
ｂ］−１，４−オキサジン塩酸塩 ステップＡニアーメトキシー２−オキシイミノ−３，４
−ジヒドロナフタレ ン−１（２Ｈ）−オンの調製 ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１１，５ｇ、０−”モル
）、エーテル（４００ｒｎｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール
（１５ｍ７り、無水エタノール（１５イ）の混合物をｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウムを完全に溶かすために３０分
還流した。熱時、溶液に７−メドキシー１−テトラロン
（１７，６ｇ、０、１モル）を加えると反応液は黄色か
らこげ茶色に変わった。この還流液に亜硝酸イソペンチ
ル（１’Ｙｍｌ　）を加えた。この際、発熱反応である
から、外部からの加熱は不用であった。反応液を３０分
還流するとその間にフラスコの壁は茶色の固体でおおわ
れるようになつた。水浴で冷却した後溶媒を傾斜して除
いた。固体に塩酸（ＩＮ、２００ｍ）を加えた、３０分
攪拌後、茶色の固体をろ取して、生成物ｌｏｇ（５０％
）を得た。

ステップＢ：２−７セトアミドー７−メトキシー３，４
−ジヒドロナフタレ ン−１（２Ｈ）オンの調製 ２一オキシイミノー７−メドキシー３．４−ジヒドロナ
フタレン−１（２Ｈ）−オン（８，７＆、０．０４モル
）、パラジウム−活性液（１０％、１ｙ）、テトラヒド
ロフラン（１５０ｍＪ）、無水酢酸（２５＋＋ｔｌりの
混合物をＰａｒｒの装置で３時間水素添加した。触媒を
ろ別し、溶媒を減圧下に溜去して、油状物質を得たが、
これは精製せずに次のステップに使用した。

ステップＣニドランス−２−７セトアミドー７−メドキ
シー１．２，３．４ 一テトラヒドローナフタレンー ２−アセトアミド−７−メドキシー３．４−ジヒ下ロヂ
フタレン−１（２Ｈ）−オンの無水エタノール（１００
−）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（ｔ、ｃｔ、Ｌｏ、
０４モノシ）を攪拌下に少量ずつ加えた。３０分攪拌後
、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸を加えて分解し
た。反応液を水（１５０−）中・にあけ、これを酢酸エ
チル（３Ｘ１５０ｄ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後
、酢酸エチルを減圧下（’　２０　ｍｍ　）に溜去して
、半固体を得た。これをエーテルでかゆ状にしろ過して
、３．３ｇ（３５％）の白色固体を得た、融点１３５−
１４０℃ ステップＣニドランス−１ａ、２，４，４ａ。

５．６−ヘキサ−ヒトロー４−エ チル−９−メトキシナフト（１゜ ２−ｂ）、−１，４−オキサジン −３−オンの調製 水素化アルミニウムリチウム（２，１＋、ｏ、ｏ７モル
）のテトラヒドロフラン（３０ｄ）懸濁液に攪拌下、０
〜５℃でトランス−２−アセトアミド−７−メドキシー
１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
（２，１６５＋、０．００９モル）のテトラヒドロフラ
ン（１２ｍ７り溶液と、エチレングリコールジメチルエ
ーテル（８−）を加えた。添加の間、内部の温度を１０
℃以下に保った。添加終了後反応液を３０分還流した。

反応液を５〜１０℃に冷却し、過剰の水素化アルミニウ
ムをイソプロパツールでと飽和硫酸ナトリウム水溶液（
２，４ｍ）で加水分解した。メチレンクロリド（５０ｍ
／）を加え、無機塩をフィルターセル（ケイソウ土）を
用いてろ過して除いた。

溶媒を減圧下（２、Ｏｍｍ　）に溜去した後かつ色の固
体を酢酸エチル（６０ｍＪ）に溶かした。

この液に攪拌下炭酸ナトリウム（９９→９０ｍｅ　）水
溶液を加えた。こめ二相液にクロロアセチルクロリド（
１，５７りを滴下した。有機層を分けとり飽和食塩水で
洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これをろ過した
後、溶媒を減圧下（２０ｍｍ）に溜去した。油状物質を
アセトニトリル（７，５ｍ　）とテトラヒドロフラン（
７，５ｒｄ　）に溶かし、０〜５℃に氷冷した水素化ナ
トリウム（Ｑ、７５ｇ、５０％）のテトラヒドロフラン
（２０ｒｎり溶液に加えた。過剰の水素化ナトリウムを
無水エタノールを加えて分解し、反応液を水（１００ｄ
）中にあけた。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥・した後
、ろ過し、溶媒を減圧下（２０朋）に溜去して、１．８
．９（７７％）の生成物を得た。

ステップＥニドランス−１ａ、２，３，４ａ。

５．６−ヘキサヒドロ−４−エ チル−９−メトキシ−４Ｈ−す □（ フト〔１・、２−ｂ）−１，４− 水素化アルミニウムリチウム（１，！９．０．０２モル
）をテトラヒドロフラン（２０−・）でカニ状にしたも
のにトランス−１ａ、２，４゜４ａ、５．６−ヘキサヒ
ドロ−４−エチル−９−メトキシナフト（１，２−ｂ）
−１，４−オキサジン−３−オン（１，８９，０，００
７モル）をテトラヒドロフラン（３６ｍＪ）とエチレン
グリコールジメチルエーテル（２４ｍＪ）に溶かしたも
のを０〜５℃で加えた。加え終わったらすぐに反応液を
３０分還流した。０〜５℃に冷却後インプロパツール（
４，８ｍｌ、）と飽和硫酸ナトリウム水溶液（３−）で
過剰の水素化アルミニウムリチウムを加水分解した。ろ
過後、溶媒を減圧下（２０ｍｍ　）に溜去して油状物質
を得た。この油状物質をエーテル（５０−）に溶かし、
エタノール性塩酸（２，０ｍｌ、７．２Ｎ）を加えた。

溶媒を傾斜して除き、固体をメタノールから再結晶して
、生成物５００１ｎ９を得た、゛融点２７３−２７５℃
。

実施例５のステップＡからＥに述べられたの。と本質的
に同様な方法で、そこで使われた出発物質を同モルのα
−テトロン、６−メドキシー１−テトラロン、５，６−
シメトキシー１−テトラロン、８−ベンジルオキシ−１
−テト５０ン、６−ベンジルオキシ−１−テトラロンま
たは６．７−シメトキシー１−テトラロンにかえること
により七れぞれニドランス−１ａ、２，３，４ａ、５．
６−へキサヒドロ−４−エチル−４Ｈ−ナフト〔１゜２
−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩、融点２１８−２２
１℃（分解）； トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−４−エチル−７，８−ジメトキシ−４Ｈ−ナフト（１
，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩、融点１８４−
１８５℃；トランス−１ａ、、２，３．４ａ、５．６−
ヘキサヒドロ−１０−ベンジルオキシ−４−エチル−４
Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン（油）
； トランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−へキサヒドロ
−８−ベンジルオキシ−４−エチノら一４Ｈ−ナフト〔
１，２−ｂｌ−１，４−オキサジン（油）； トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−８，９−ジメトキシ−４−エチル−４Ｈ−ナフト（１
，２−ｂ：］−］１．４−オキサジン塩酸塩融点２８７
−２８９℃（分解）が生成した。

実施５例５のステップＡからＥのに述べられたのと本質
的に同様の方法でステップＢに使われた無水酢酸の代わ
りにほぼ同モルのプロピオン酸を用いることで以下の順
に： ２−プロピオンアミド−７−メトキシ−３゜４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン；トランス−２−プロピ
オンアミド−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレノール； トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−メトキシ−４−プロピルナフト（１，２−ｂ）−
１，４−オキサジン−３−オン； トランス−１ａ、２，３，４ａ、５，６−へ４Ｈ−ナフ
ト（１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩、一点２
３７−２４１℃が生成する同様に、 ６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−テトラロン； ６−メドキシー７−ベンジルオキシー１−テトラロン； ６．７−ジへンジルオキシー１−テトラロンからは： それぞれ、 トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−４−プロピル−
４Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸
塩； トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−８−メ１ニドキシー９−ベンジルオキシ−４−プロピ
ル−４Ｈ−ナフト〔ｌ、２−ｂ）−ｘ、４−オキサジン
塩酸塩； ビレヱー１ａ、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−
８，９−ジベンジルオキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフ
ト［１，２−ｂ］−１，４−オキサジン塩酸塩が生成し
た。

同様に無水安息香酸を用いれば以下の順に；トランス−
２−ベンツアミド−７−メドキシー１．２，３．４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレノール； トランス−１ｍ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−メトキシ−４−ベンジルナフト［１，２−ｂ］−
１，４−オキサジン−３−オン； トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−メトキシ−４−ベンジル−４Ｈ−ナフト［１，２
−ｂ］−１，４−オキサジン塩酸塩が調製された。

実施例６ （ト）−及び（→−トランスー１ａ、２，３．４ａ。

５．６−へキサヒドロ−４−エチル−４１（−ナフト（
１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩 ヘ ステップＡ：　２−７セトアミドー３．４−ジヒドロ−
ナフタレン−１ （２Ｈ）−オンの調製 ２−オキシイミノ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１
（２Ｈ）−オン（８，７５、！ｉｌ’　、０．０５モル
）、無水酢酸（２５ｍｌ　）　、テトラヒドロフラ：／
　（１５０ｍｌ　）及びＰｄ／に　（１０％、５００〜
）をカニ状にし、パールの装置で３時間水素添加した。

触媒をケイソウ土でろ過して除いた。溶媒を減圧下（２
０ｍｍ　）に溜去すれば油状物質を得、これはさらに精
製することなく次のステップに用いた。もしくは； 炭酸水素ナトリウム水溶液（１０〇−中ｉｏｇ）とメチ
レンクロリド（２５０ｍ）の二相液に攪拌下３，４−ジ
ヒドロー２−アミノ−ナフタレン−１（２Ｈ）−オン塩
酸塩（８，３ｉ、０．０４モル）を加えた、溶液になっ
た後アセチルクロリド（３，９，９，０，０５モル）を
滴下した、反応液を１時間攪拌した。

′有機層を分け、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。無機物をろ別したあと溶媒を減圧下（２
０＋ｉ）に溜去したら暗色の半固体の生成物を得、これ
は精製することなく次のステップに用いた。

ステップＢ：　トランス−２−７セトアミドー１．２，
３．４−テトラヒ ドロ−ナフタレン−１−オー ルの調製 ステップＡで得た２−７セトアミドー３゜４−ジヒドロ
−ナフタレン−１（２Ｈ）−オンの無水エタノール、（
１５０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２，０ｇ
、０．０５モル）を少量ずつ加えた。反応液を室温下３
０分攪拌した。酢酸を滴下して過剰の水素化ホウ素ナト
リウムを分解した。反応混合物を水中にあけ酢酸エチル
（３Ｘ１５０ｆｎｌ）で抽出した。

酢酸エチル層を飽和食塩水（１５０ｔｄ）で洗：１ い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後溶媒を減
圧下に溜去して、５．５９（５４％ステ、ツブＡ、Ｂを
通して）の固体の生成物をステップＣ：　１−α−メト
キシマンデル酸エステルによるトランス−２ 一７セトアミドー１．２，３゜ ４−テトラヒドロナフタレン −１−オールの光学分割 ステップ１ニ　エステルの生成と分離 トランス−２−７セトアミドー１．２，３゜４−テトラ
−ヒドロナフタレン−１−オール（１，０ｇ、０．００
４９モル）、Ｎ＃Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（１，７ｇ、０．００８３モル）及び１−α−メトキ
シマンデル酸（１，５，９，０，００９モル）をメチレ
ンクロリド（１２５ｍ／）に溶かし攪拌下に４−ジメチ
ルアミノピリジン（０，２，Ｆ）を加えた。

生成した固体をろ過したあと、メチレンクロリド溶液を
フラッシュクロマトグラフィーで処理して、４５０Ｉｎ
９の゛トップエステル（ｔｏｐｅｎｔｅｒ　）　”及び
４００ｍ９の°゛ボトムエステル　ｂｏｔｔｏｍ　ｅｓ
ｔｅｒ　）”を得た；それぞれ５２％及び４５チの収率
であった。

ステップ２：（＋）−トランス−２−アセトアミド−１
，２，３，４− テトラヒドロ−ナフタレン −１−オール及び（→−トラ レス−２−アセトアミド− １，２，３，４−テトラヒ ドロナフタレン−１−オー ルを得るためのけん化 水酸化カリウム（０，５２ｇ、０．００９　ｍｏｌｅ）
の無水エタノール（２０ｄ）溶液に“ｔｏｐｅｓｔｅｒ
”（２，１ｇ、０．００５　ｍｏｌｅ　）と水（１０滴
）を加えた。反応液が溶液となるまで湯浴上で５０℃に
加熱した（１０分）。反応液を水中にあけ、固体（１６
０ｍｇ）をろ別した。

水層はクロロホルムで抽出した（３ｘ１５０ｒｎｌ）。

クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ
過後、減圧下（２０ｇｉｔ　）にクロロホルムを溜去し
て、紫色の生成物を得た。固体をエーテルに懸濁しろ過
して、０．９５９（７８％）の生成物を旋光度〔α）；
”’＝＋４ｃ＋、ｓ（Ｃ，０，９９６、エタノール中）
を持つ白色固体として得た。

水酸化カリウム（Ｑ、３９９．０．００７モル）を無水
エタノール（２０−）に溶かし、“’ｂｏｔｔｏｍｅｓ
ｔｅ　ｒ　”　（１，６，０，００４５モル）と水（１
０滴）を加えた。反応液が溶液となるまで湯浴で５０℃
に加熱した（１０分）、反応液を水中にあけ、クロロホ
ルムで抽出した、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。

ろ過後、クロロホルムを減圧下（２０朋）に溜去して、
０．７８４５９　（８５％）の白色固体として生成物を
得た；〔α）、＝−４１，６゜（Ｃ％　　０．９９’４
、エタノール中）。

ステップＤ：（＋）−及び（→−トランスー１ａ。

２．４．４ａ、５．６−ヘキ サーヒドロー４−エチルナフ ト［１，２−ｂ］−１，４− オキサジン−３−オンの調製 尿素化アルミニウムリチウム（０，７２ｇ、０．０１８
９モル）のテトラヒドロフラン（１〇−）懸濁液に、０
℃で（＋）　−トランス−２−アセトアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（０，７
ｇ、０．００３４モル）をテトラヒドロフラン（１２ｔ
ｎｔ）とエチレングリコールジメチルエーテル（８ｄ）
に懸濁した、液を加えた。添加の間内部の温度が１０℃
以下なるようにした。加え終ってから反応液を３０分加
熱還流した。反応液を５〜１０°に冷やし、過剰の水素
化アルミニウムリチウムをインプロパツール（１，６ｆ
ｆ１７りと飽和硫酸ナトリウム水溶液（０，８ｍＪ　）
で加水分解した。メチレンクロリド（５０ｍｇ）を加え
たちと無機塩を減圧下に除き、油状物質を酢酸エチル（
２０−）に溶かした。酢酸エチル溶液に攪拌下戻酸ナト
リウム（３，０４Ｆ）を水（２０ｄ）に溶かした。溶、
液を加えた。この二相液にクロロアセチルクロリド（０
，４８ｍｊ）をｉ口えた。有機層を分け、飽和食塩水で
洗った　酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥？ した。ろ過後、酢酸エチルを減圧下（２０＋＋＋ｍ）に
溜去して、油状物質を得た。油状物質をアセトニトリル
（２，５ｍ　）とテトラヒドロフラン（２，５ｍ　）に
溶かした。この溶液を、水素化ナトリウム（０，２４９
，５０％）をテトラヒドロフラン（１０ｔｄ）懸濁した
液に０〜５℃で加えた。添加が終わった後、過剰の水素
化ナトリウムを無水エタノールを加えて分解した。反応
液を水中にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを飽
和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

ろ過後、酢酸エチルを減圧下（２０＋ｍ）に溜去して油
状物質を得、結晶化して５５０ｍ９（７０％）の（＋）
体生成物を与えた、融点１０４°〜１０６℃。

（０体は同様の方法、同様の実験条件で合成でき、４５
０　ｍｇ　（ｓ　６％）の（０体を与えた、融点９７°
〜１００ゝ℃。

ステップＥ：　←）二’ｈび（→−トランスー１ａ。

２．３．４ａ、５．６−ヘキ サビドロー４−エチル−４Ｈ −ナフト［１，２−ｂ］−１゜ ４−オキサジン塩酸塩の調製 水素化アルミニウムリチウム（０，５９，０，０１モル
）のテトラヒドロフラン（１０ｍ）懸濁液に０〜５℃で
（＋）−トランス−１ａ、２゜３．４，４ａ、５，６−
へキサヒドロ−４−エチル−ナフト（１，２−ｂ）−１
，４−オキサジン−３−オン（０，５５ｇ、０．００２
４モル）をテトラヒドロフラン（１２ｍＡ）とエチレン
グリコールジメチルエーテル（８ｙｄ）に溶かした溶液
を加えた。添加終了後、直ちに反応液を３０分還流した
。反応液を０〜５℃に冷却し、過剰の水素化アルミニウ
ムリチウムをイソプロパツール（１，６ｄ　）と飽和硫
酸ナトリウム水溶液（０，８ｍＡ　）で加水分解した。

メチレンクロリド（５０ｍＡ）を加えた後、無機塩をフ
ィルターセルでろ過して除いた。

溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、有機溶
媒を減圧下（２０ｍｍ　）に溜去して、油状物質を得た
。油状物質をエーテル（１００−）に溶かしエタノール
性塩酸（１，５７！、７．２Ｎ）を加えた。沈澱する固
体をメタノールから再結晶して、１４９Ｔｎ９（２５％
）の←）一体を得た、融点２３３−２３７℃、〔α〕ｏ
＝＋５６．５６°（Ｃ，Ｏ：９４４　　エタノール中）
。

（→−トランスー１ａ、２，３．４ａ、５゜６−へキサ
ヒドロ−４−エチル−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−１
，４−オキサジン塩酸塩は水素化アルミニウムリチウム
（０，３５ｇ、０．００９モル）及び（→−トランスー
１ａ、２゜４．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−４−エチ
ル−ナフト（１，２−ｂ）−１，４−オキサジン−３−
オン（０，４５ｇ、０．００２モル）より同様の方法で
調製でき１３０　ｒｎｑ　（２６％　）の（→一体を得
た；融点２３０−２３４℃、〔α）、＝−５７，１０°
（Ｃ，０，９０４エタノール中） 実施例７ （＋）　＝　トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−
へキサヒドロ−９−メトキシ−４−プロピルー４Ｈ−ナ
フト［１，２−ｂ］−１，４−ステップＡ：　トランス
−２−プロピオンアミド−７−メトキシ−１，２゜ ３．４−テトラヒドロ−１− ナフタレノールの１−α−メ トキシマンデル酸によるニス チル化とジアステレオメリッ クなエステルの分離 トランス−２−プロピオンアミド−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール、Ｎ、
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−α−メ
トキシ−マンデル酸の等モル混合物を、触媒量の４−ジ
メチルアミノピリジンを含むメチレンクロリド中で室温
下１時間攪拌した。反応液をろ過し、シリカゲルによる
中圧クロマトグラフィーにかけた。適切なフラクション
を集めて、純粋な（＋）及び（→のエナンチオマーのエ
ステルを得た。

ステップＢ：　（ト）−トランス−２−プロピオンアミ
ド−７−メトキシ−１゜ ２．３．４−テトラヒドロ− １−ナフタレノールの調製 ステップＡの純粋なフラクションの１つから得られた物
質を水酸化カリウム（小過例）のエタノール溶液に溶か
し、１０分間還流した。反応液を冷却し、水中にあけ、
希塩酸で中和し、生じた固体をろ過して除いた。酢酸エ
チルより再結晶して、目的の化合物を与えた、融点１６
２−１６３℃　〔α）　ｏ＝＋７１．０２°、（Ｃ１０
，１０５、ＥｔＯＨ）。

Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ，６
７，４４，ｉＨ，７，６８；Ｎ、　５．６１゜実験値：
　Ｃ，６７，７３；　Ｈ，７，９３；Ｎ、　５．５５ス
テップＣ：　（→−トランスー１ａ、２，４゜４ａ、辱
、６−へキサヒドロ −９−メトキシ−４−プロピ ルナフト（１，２−ｂ）−１゜ ４−オキサジン−３−オンの 調製 実施例６、ステップＤと実質的に同じ方法で、上のステ
ップＢでの生成物を出発物質に用いて、目的物を固体と
して得た、融点９４〜９６℃、〔α）、、＝−３６，９
４°（Ｃ，０，０８９６、Ｅｔｏｎ　） ｊ：：ｔａＨｚ！ＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ
，６９，７９；Ｈ，７，６９；Ｎ、５，０９゜実験値：
Ｃ，６９，８８；Ｈ，８，０２；Ｎ、　４．９６゜ステ
ップＤ：（＋）−トランス−１ａ、２，３゜４ａ、５．
６−へキサヒドロ −９−メトキシ−４−プロピ ル−４Ｈ−ナフト［：１．２− ｂ］−１，４−オキサジン塩 酸塩の調製 実施例６のステップＥと実質的に同様の方法で、上のス
テップＣでの生成物を出発物質に用いて、目的物を固体
として得た、融点２３１−２３３℃、〔α）、＝＋４７
．２８゜（Ｃ、０，１０５、ＥｔＯＨ） Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２・ＨＣ／に対する元素分析の計算値
：Ｃ，６４，５２；Ｈ，８，１２；Ｎ、４．７０実験値
：　Ｃ，６４，２４；Ｈ，８，２３；　Ｎ、　４．６４
実施例７のステップＢＸｃ及びＤと実質的に同じ方法を
用い、出発−物質を実施例７のステップＡで成だもう一
方のジアステレオメリックなエステルに変えることによ
り次の順に；（→−トランスー２−プロピオンアミド−
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレノール； （→−トランスー１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサ
ヒドロ−９−メトキシ−４−プロピル−ナフト［：１．
２−ｂ］−１，４−オキサジン−３−オン及び （→−トランスー１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサ
ヒドロ−９−メトキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト（
１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩、融点２３１
−２３３℃、〔α）＝−４７，４４°（Ｃ，０，０９７
８、エタノール中）を得た。

Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２・Ｈｃｔとしての元素分析の計算値
：Ｃ，６４，５２；Ｈ，８，１２；Ｎ、　４．７０゜実
験値：　Ｃ，６４，６８；Ｈ，８，３７；Ｎ、　４．６
６゜実施例８ （＋）−トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキ
サヒドロ−９−メトキシ−４−エチル−４Ｈ−ナフト（
１，２−ｂ：）−１，４−オ実施例７のステップＡと本
質的に同じ方法でプロピオンアミド化合物の代りに四モ
ルの７セトアミド化合物を用いることにょシ、それぞれ
分離した純粋のジアステレオメリックエステルを得た。

前述のエステルの１つを実施例７のステップＢＸＣ，Ｄ
に示した方法で処理すると次の様な順に； （＋）　−トランス−２−７セトアミドー７−メトキシ
ー１，２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
； トランス−１ｍ、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−４−エチルナフト（１，２−ｂ）−１
，４−オキサジン−３−オン；及び （＋）−トランス−１ａ、２，３．・４ａ、５．６−へ
キサヒドロ−９−メトキシ−４−エチル−４Ｈ−す゛フ
ト（１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩、融点２
８６−２８８℃（分解）を得た。

Ｃｌ５Ｈ２１ＮＯ２Ｈαに対する元素分析の計算値：Ｃ
，６３，４８；Ｈ，７，８２；Ｎ、　４．９４実験値：
　Ｃ，６３，０８；Ｈ，８゜０５；Ｎ、５．０１実施例
８のもう一方のジアステレオメリックエステルからは実
施例７のステップＢＸＣ及びＤに示す様な方法を用いて
次の順に；（→−トランスー２−７セトアミドー７−メ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ノール；１ ・１ ０−トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒ
ドロ−９−メトキシ−４−エチルナフト（１，２−ｂ）
−１，４−オキサジン−３−オン；及び （→−トランスー１ｍ、２，３．４ｍ、５．６−ヘキサ
ヒドロ−９−メトキシ−４−エチル−４Ｈ−ナフト−（
１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩、融点２８２
−２８３℃（分解）を得た。

°自５Ｈ２１ＮＯ２・Ｈｃｔに対する元素分析の計算値
：Ｃ，６３，４８；Ｈ，７，８２；Ｎ、４．９４゜実験
値；　　Ｃ，６３，２２；Ｈ，８，０６；Ｎ、４．９１
゜実施例６，７及び８の方法を用いると、（＋）−及び
（→−トランスー１ａ、２，３，４ａ。

５．６−へキサヒドロ−９−メトキシ−４−ベンジル−
４Ｈ−ナフト−（１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩
酸塩のような本発明の新規トランス化合物が得られた。

実施例９ トランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−ツーヒドロキシ−４−エチル−４Ｈ−ナフト［１，２
−ｂ）−１，４−オキピリジン塩酸塩（３１２ｒｎ９．
０．２７ミリモル）とトランス−１ｍ、２，３．４ｍ、
５゜６−ヘキサヒドロ−４−エチル−７−メドキシー４
Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩
（２５（１９，０，０９ミリモル）をよく混ぜ２００℃
に５時間加熱した。

反応液を冷却しＮＨ４ＯＨでややアルカリ性にした後、
クロロホルム（３Ｘ５０ｄ）で抽出した。有機層を食塩
水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧前に乾固した。得
られた固体を酢酸エチルに溶゛かし４Ｎのエタノール性
塩酸を加えると生成物が沈澱した。収量は６０ｍ９（２
５％）、融点２９４−２９７℃（分解）（イソプロパツ
ール）であった。

同様に、ただしエタノール性塩酸による処理はしないで
、対応するメトキシ化合物から；トランス−１ａ、２，
３．４ａ、５．６−へキサヒドロ−４−エチル−９−ヒ
ドロキシ−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−１，４−オキ
サジン、融点２２３−２２５℃； トランス−１ｇ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−４−プロピル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ナフト（１，
２−ｂ〕−１，４−オキサジン、融点１６４−１６６℃
； （＋）　−トランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−へ
キサヒドロ−４−エチル−９−ヒドロキシ−４Ｈ−ナフ
ト［１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、融点１６５−
１６８℃、〔α〕Ｄ−＋５１．７７ス（Ｃ，０，１０１
、ＥｔＯＨ）；（→−トランスー１ａ、２，３．４ａ、
５．６−ヘキサヒ、ドロー４−エチル−９−ヒドロキシ
−４Ｈ−ナフト［：１．２−ｂ］−１，４−オキサジン
、融点１６４−１６６℃、〔α〕９＝−４５，４５°、
（Ｃ９０，１０１、ＥｔｏＨ）（→−トランスー１ｍ、
２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ−９−ヒドロキシ
−４−プロピル−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−１，４
アルキＪ、Ｌ、−（−オキサジン、融点１５８−１６’
０℃、〔α〕０＝＋５９．５４°、（Ｃ，０，０９６４
、ＥｔＯＨ）；及び（→−トランスー１ａ、２．３．４
ａ、５．６−へキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−゛プ
ロピルー４Ｈ−ナフト〔１“、２−ｂ）−１，４へ 一オキサジン、融点１５８−１６１℃、〔α］Ｄ＝−６
２．６３°、（ｃ、　０．０９４２、ＢｔＯＨ）が生成
した。

実施例９と実質的に同様の方法を用い、トランス−１ａ
、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−４−エチル−
７−メドキシー４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−
オキサジン塩酸塩の代りに同モルの表■に示したアルコ
キシナフトキサジン類を用いることにより、下記の反応
によって同じく表■に示した対応するヒドロキシナフト
キサジン類が生成した；実施例１０ ランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−へサビドロー１
０−ヒドロキシ−４−エチル４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ
）−１，４−オサジン塩酸塩 実施例５で得られた１０−ベンジルオキシをＣ２Ｈ５Ｏ
Ｈ：　ＴＨＦ　（１：　１　ｖ／Ｖ　）に溶かし、０％
パラジウム−炭素を加えて、反応混合をパールの装置で
２５　ｐｓｉ　％水素の吸収がまるまで水素添加した。

反応混合物をパーの装置からはずし、ろ過後、溶媒を減
圧下溜去した。残渣を中圧クロマトグラフィー、媒ＣＨ
α３：　ＣＨｓＯＨ（９：　ｒ　ｖ／ｖ）で精製した。

約物は白色の固体として得られた（塩化水ガスをエタノ
ール溶液に加えた）、融点６２−２６５℃（分解）。

実施例１０に示したのと実質的に同様の方をで、出発物
質として ランス−１ｇ、２，３．４ａ、５．６−へサビドロー８
−ベンジルオキシ−９−メトキシ−４−プロピル−４Ｈ
−ナフト〔１，２−ｂ）−１，＋−オキサジン塩酸塩； トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−８−メトキシ−９−ベンジルオキシ−４−プロピル−
４Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸
塩；及びトランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−ヘキ
サヒドロ−８，９−ジベンジルオキ゛シー４−プロビル
−４Ｈ−ナフト（１，ｚ−ｂ：］　−１，４−オキサジ
ン塩酸塩；を用い、それぞれトランス−１ａ、２，３，
４ａ、５，６−へキサヒドロ二８−ヒドロキシー９−メ
トキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−
１，４−オキサジン塩酸塩； トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−、キサヒドロ
−８−メトキシ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ
−ナフト［：１．２−ｂ］−１，４−オキサジン塩酸塩
；及び トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−８，９−ジヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト
（１，２−ｂ）−１゜４−オキサジン塩酸塩を得た。

実施例１０に示したのと実質的に同様の方法で、出発物
質を実施例８で得られた（＋）−又は（→−トランスー
１ａ、２，３，４ａ、５゜６−へキサヒドロ−９−メト
キシ−４−ベンジル−４Ｈ−ナフト［：１．２−ｂ）−
１，４−オキサジンにすることにより： （→−トランスー１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサ
ヒドロ−９−メトキシ−４Ｈ−ナフトＣ１，２−ｂ）−
１，４−オキサジン塩酸塩；及び （→−トランスー１ａ、２，３，４ａ、５．６−へキサ
ヒドロ−９−メトキシ−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−
１，４−オキサジン塩酸塩がそれぞれ生成した。

実施例１１ トランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−□ ヘキサヒドロ−９゛−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ
−ナフト（１，２−ｂ）−１，４−オキサジン（０，７
９，２，８ミリモル）、無水酢酸（６−）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（１０〜）を攪拌下８５−９０℃に
１時間加熱した。溶媒の大部分を減圧下に溜去し、残渣
を酢酸エチル（２５ｍ）で溶出した。これにエタノール
性塩酸を加えると目的物を５４％の収率で得た、融点２
１８−２２０℃（ＣＨ３ＣＮ　）。

Ｃｌ７Ｈ２３ＮＯ３・Ｈαに対する元素分析の計算値Ｃ
，６２，６６；Ｈ，７，４２；Ｎ、４．３０゜実験値　
Ｃ１６２゜２５　；Ｈ，７，５６；Ｎ、　４．４０゜実
施例１２ トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−ピバロイルオキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト
［１，２−ｂ］−１゜４−オキサジン塩酸塩 この化合物は実施例１１で用いた無水酢酸を無水トリメ
チル酢酸にかえることＫよシ、実施例１１に示されたの
と本質的に同じ方法で合成した。収率８０チ；融点２４
８−２５０℃であった。

ＣｚｏＨｚｓＮＯ３・Ｈｃｔに対する元素分析の計算ｆ
直Ｃ，６５，２９；Ｈ，８，２２；Ｎ、　３．８１実験
値　Ｃ，６５，１８；Ｈ，８，５７；Ｎ、　３．６６実
施例１３ トランス−１ａ、２，３．４ｍ、５．６−へキサヒドロ
−９−ジメチルカフレノ（ミノレオキシ−４−プロピル
−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ユし」ニエ［１化ヱと些
」す旦見し− ＮａＨ（０，２、！ｉ’、　０．００４モル）のＴＨＦ
（１０ｍＡ）懸濁液を１０℃に冷やし、攪拌下トランス
−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ−９−ヒ
ドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）
−１，４−オキサジン（１，０９，０，００４モル）の
ＴＨＦ（２５ｄ）溶液を１５分以上かけて加えた。

反応液を１０〜１５℃で１時間攪拌した後、ジメチルカ
ルバミルアミド（ｏ、ａａ、９．０．００４モル）を加
えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、水２５０ｄを加
えて酢酸エチＪしく２Ｘ７５ｆｎｌ）で抽出した。酢酸
エチル抽出液をＮａｚＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し
た。得られた油状物質をエーテルに溶かし等量のマレイ
ン酸インプロパツール溶液で処理した。得られた結晶を
酢酸エチルから再結晶すると目的の化合物を得る、融点
１４０−１４２℃。

実施例１１．１２及び１３に示したのと実質的に同様の
方法で、そこで用いられた無水酢酸、カルバミルクロリ
ド及びヒドロキシナフトキサジン類の代りにこれに匹敵
するモル数の構造式（Ｒ７ＣＯ）２０で示される無水物
又はＲ’　ＣＯαで示されるカルバミルクロリドと表■
に挙げたヒドロキシナフトキサジン類を用いると、同じ
く表Ｖに示した様なアシルオキシナフトキサジン類を下
記の反応様式に促って生成した二 大　工　国　大　国　　、　平　閃　　丑　　開− 閑　匡　工　閑　閃　０　匡　大　　ミ　　ズ（」Ｌ二
　　、：上口１　−ゴに　　」ニ　　−プＬ二１　−ブ
ー：１　　ニリ　　ニ＝上口１　　　−５１　　　　↓
１閑 平　　閃　　工　　　工　　　ヱ　　　閑　　　　　　
　　図平　　ｉ　　閃　　　閃　　　工　　　ヱ　　　
工　　　閑工　　工　　匡　　　匡　　　需　　　閑　
　　頴　　　大国　　匡　　閃　　　閃　　　工　■　
工　　　工　　　■工　　閤　　平　　　閃　　　匡　
　　ミ　　　工　　　工ヱ　　閤　　工　　　閃　　　
工　　　工　　　閃　　　工実施例１４ 医薬的組成物 １錠中１００１ｎ９の活性成分を含む展型的な錠剤は活
性成分、リン酸カルシウム、ラクトース及びでんぷんを
下表に示す量で混合して調製した。これらの成分を十分
混合した後、適量のステアリン酸マグネシウムを加え、
乾燥した混合物をさらに３分間混ぜ合わせる。

その後、この混合物を打錠する。

錠剤処方 リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　５
２■ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　６０〜でんぷん　　　　　　　　　　　　　　１０Ｉ
ｎ９ここに述べられたどの新規化合物を活性成分として
も同じ様に錠剤を調製した。

本発明における重要な化合物は下記の構造をもつラセミ
体もしくは（＋）−光学活性体の二ランス−１ａ、２，
３，４ａ、５．６−へキサヒドロ−９−メトキシ−４−
プロピル−４Ｈ−ナフト（１，，２−ｂ）−１，４−オ
キサジン及び対応するハイドロキシ化合物又は医薬的に
許容されるそれらの塩で、Ｒ３は−ＯＨもしくは一〇Ｃ
Ｈ３である。

これらの化合物は次に追加する方法で調製された。

還元は水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属化合
物を用いＮ　ＴＨＦ、ジエチルエーテルもしくはジメト
キシエタン等のエーテル系溶媒中で、好ましくはＴＨＦ
中、約２５℃から還流温度で１／２〜４時間行つだ。

還元的アルキル化は窒素に置換のない化合物をプロピオ
ンアルデヒドと、パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸
バリウム、酸化白金等の貴金属水素添加触媒及び水素を
Ｃ！−３のア。

ルカノール、好ましくはエタノール等の不活性溶媒中で
約２から１０時間、約１５℃から還流温度、好ましくは
室温において処理することにより行われた。

別法として、還元的アルキル化はプロピオンアルデヒド
とシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用い、”１３のフ
ルカノール、好ましくはメタノール等の不活性溶媒中で
、約０．５から３時間約１５℃から還流温度、好ましく
は室温において反応させて行った。

Ｃ）二重縮合によるテトラヒドロ・オキサジ　。

Ｘｌ及びＸ２は同種もしくは異種で臭素もしくはヨウ素
等のハロゲントルエンスルホニルオキシもしくはベンゼ
ンスルホニルオキシ等のベンゼノイド芳香族スルホニル
オキシまたはメタンスルホニルオキシ、エタンスルボニ
ルオキシもしくはプロパンスルホニルオキシ等のＣ，−
ａアルカンスルホニルオキシを表わす。

二重縮合はプロピルアミノ−アルコール体を、置換基か
前述の如く良好な脱離基である１、２−二置換エタン、
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物とアセトニトリノ呟メチレンクロリドもし
くはクロロホルム等の不活性な有機溶媒中、好ましくは
メチルトリカプリルアンモニウムクロリドの様な（Ｐｈ
ａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ａｇｅｎｔ　）の存在下に
、約１５℃から還流温度において約１８時間から３６時
間処理して行った。

Ｘは臭素もしくはヨウ素、トルエンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ等のベンゼノイド芳香族スル
ホニルオキシ、またはメタンスルホニルオキシ、エタン
スルボニルオキシもしくはプロパンスルホニルオキシ等
のＣ１−３フルカンスルホニルオキシの様な簡便な脱離
基である。

閉環反応は出発物質を水素化ナトリウムやｔ−ブトキシ
カリウム等の強塩基と、ＴＨＦもしくはアセトニトリル
またはそれらと痕跡量のエタノール等Ｃｌ−３フルカノ
ールの混合物のような不活性有機溶媒中で処理すること
によシ行った。反応は室温で進行するが、１５℃から還
流温度までのどの温度でもよく、０．５〜６時間を要す
４゜ Ｘが−ＯＨである化合物ヱの閉環反応を含む変法は、７
　（Ｘ＝ＯＨ）をジエチルアゾジカルボキシレート及び
トリフェニルホスフィンと、エーテルもしくはＴＨＦ等
の無水の非プロトン性溶媒中で、室温もしくはそれ以下
−１０℃くらいまでで約０．５〜１２時間処理すること
により行った。

ｅ）　　４−アリル基の還元 この還元はアルキル化合物を水素と、酸化白金、パラジ
ウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム等の貴金属触媒
の存在下に−っ３アルカノール、好ましくはエタノール
中で約１５℃から還流温度までの温度において出発物質
と同モルの水素が消費される処理することにより行った
。

ｆ）フェノール性水酸基のメチル化 メチル化は水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等
の強塩基の存在下、ＴＨＦ１エーテル、ジメトキシエタ
ン等のエーテル系溶媒中、ヨウ化メチルにより行われ、
約１５℃から還流温度で約０．５−６時間を要した。

別法として、１５℃から５０℃において水１１′ 酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の濃水溶液中、硫酸
ジメチルを用いてもよい。

もしメトキシ化合物がラセミ体か、光学的に不純であれ
ば、ジ−ｐ−トリル−酒石酸や酒石酸等の光学活性な有
機酸の一方の対掌体による処理で生ずるジアステレオメ
リックな塩の選択結晶化とそれに続く光学活性の高まっ
た遊離塩機の分離によって（＋）−及び（→−の光学対
掌体を分割して得ることができる。

本発明によジメトキシ化合物は種々の試薬、条件によシ
対応するヒドロキシ体に変換された。それらはピリジン
塩酸塩、約１５０℃から２５０℃で約３から８時間；三
臭化ホウ素又は塩化アルミニウム、石油エーテル、トル
エン、ヘキサン、メチレンクロリドもしくは四塩化エタ
ン等の不活性溶媒中、室温から還流温度で３から８時間
；ヨウ化トリメチルシリル、約０℃から５０℃で約２か
ら８時間後酸化水分解；ジメチルスルホキシド中シアン
化ナトリウム、約冒Ｏ℃から２００℃で３から８時間；
ジメチルホルムアミド中ナトリウムベンジルセレル−ト
、還流、０．５から約３時間；リチウムチオメトキシド
、ナトリウムチ・オエトキシド又はリチウムチオプロポ
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、約１００℃から
１５０″Ｃで１８から４８時間；２．４．６−コリジン
等の塩基性溶媒中、ヨウ化リチウム、約１５０℃から２
００℃で約６から１２時間；トルエン中、ナトリウムｐ
−チオクレゾレート、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド、還流、反応完結まで；ジメチルホルムアミド中、
チオエトキシド、室温から約１００℃で、３から約１２
時間；乾燥メチレンクロリド中、三臭化ホウ素／ヨウ化
ナトリウム／１５−クラウン−５、−５０℃から一１０
℃で２から５時間；１，２−ジクロルエタン中、三塩化
又は三臭化ホウ素とジメチルスルフィド、還流；及び４
８％ＨＢｒ。

還流などを含んでいる。

以下の実施例１５−２２はく＋）−トランス−１ａ、２
，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ−９−メトキシ−４
−プロピル−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）−１，４−オ
キサジン塩酸塩を調製するだめの変法の例である。これ
らの実施例に述べられたのと同じ反応を用い、（＋）−
又は（→一体の光学活性な出発物質を用いれば（＋）−
又は（→一体の生成物を得る。または、ラセミ体の生成
物を（＋）−又は（→一体の生成物に分割する。対応す
る９−ヒドロキシ化合物は脱エーテル化によシ容易に得
られる。

実施例１５ ステップＡ：　トランス−１ａ、２，３，４ａ。

５．６−へキサヒドロ−９− メトキシ−４−プロピオニル 一４Ｈ−ナフト［：１．２−ｂ］ −１，４−オキサジン塩酸塩 の調製 トランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ〕−１，４
−オ￥サジ：／（２，０９Ｘ０．０１モル）の酢酸エチ
ル（１００ゴ）溶液を２５−の飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、
続いて１ｍＪのプロピオニルクロリドと処理しこの混合
物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチル層を分は食塩水
で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し残渣は
直接次の反応に用いた。

ステップＢ：　トランス−１ａ、　２．３，４ａ。

５．６−へキサヒドロ−９− メトキシ−４−プロピル− ４Ｈ−ナフト（１，２−ｂ） −１，４−オキサジン塩酸塩 の調製 ステップＡの残渣をＴＨＦ　（４０ｍｌ）に溶かし、Ｌ
ＡＨ（３００ｍ９）のＴ’ＨＦ（４０ｍＪ）懸濁液に滴
下した。反応液を１時間加熱還流し、氷冷して過剰のＬ
ＡＨをイソプロパツールで分解した。これにメチレンク
ロリド（７５−）、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２−）を加
えた後ろ過した（　５ｕｐｅｒｃｅｌｌ　）。ろ液を減
圧下に濃縮し、残渣をエーテルに溶かし続いて数−のエ
タノール性塩酸を加えると目的化合物を白色固体として
得た。

実施例１６ トランスー１ａ、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト−（１，
２−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩の調製 トランス−１ａ、２，３，４ａ、５，６−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−４Ｈ−ナフト（１，２−ｂｌ−１，４
−オキサジン（２，０、ｊｉ＋、０．０１モル）、プロ
ピオンアルデヒド（０，６ｇ、０．０１モル）、１０チ
Ｐｄ／Ｃ触媒（０，５，！ｉ’）の混合物をエーテル（
７５−）に溶かしパールの装置で５時間水素添加した。

反応液を装置からはずし、ろ過し、溶媒を減圧下に除い
た。残渣をエーテルに溶かし、エタノール性ＨＣｔで処
理すると目的化合物を白色固体として得た。

実施例１７ トランスー１ａ、２，３．４Ｂ、５．６−へキサヒドロ
−９−メトキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフ′ト（１，
２−ｂ：）−１，４−オキトランス−１ａ、２，３，４
ａ、５，６−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−４Ｈ−ナフ
ト（１，２−ｂ）−１，４−オキサジン〔２，０、Ｓ＋
、０．０１モル〕とプロピオンアルデヒド（０，６ｇ、
０．０１モル）のメタノール溶液に、機械的に攪拌下、
シアン化水素化ホウ素ナトリウム（０，６，Ｌｏ、０１
モル）のメタノール溶液を滴下した。１時間後反応液を
水（２０〇−）中にあけ、エーテル（２Ｘ５０ｍ）で抽
出した。エーテル層を食塩水で洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥
して、ろ過した。エタノール性Ｈαを加えると目的の生
成物を得た。

実施例１８ ステップＡ：　トランス−２−プロピルアミノ−７−メ
トキシ−１，２゜ ３．４−テトラヒドロナツタ シン−１−オールの調製　　− トランス−２−プロピオンアミ、ドー７−メトキシ−１
，２，３，４−テトラ−ヒドロナフタレン−１−オール
（２，４９ｇ、０．０１モル）のＴＨＦ　（７５ｍｇ）
溶液をＬＡＨ（１，２ｇ）のＴＨＦ懸濁液に滴下した後
、１時間加熱還流した。冷却後過剰のＬＡＨをイソプロ
パツールを加えて分解し７５−のメチレンクロリドを加
え、続いて２５−の飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えた。こ
の混合物をろ過しくスーパーセル）　、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥した。溶媒を流去して目的化合物を得た。

ステップＢ：　トランス−１ａ、　２．３，４ａ。

５．６−へキサヒドロ−９− メトキシ−４Ｈ−ナフト〔１゜ ２−ｂ）−１，４−オキサジ ン塩酸塩の調製 トランス−２−プロピルアミノ−７−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２，
３ｇ、０．０１モル）、粉末水酸化ナトリウム（１，６
ｇ、Ｏ，０，４−モル）、１．２−ジブロモエタン（７
，５２９，０，０４モル）、メチルトリカプリルアンモ
ニウム塩酸塩（０，４１，９，０，０１モル）、アセト
ニトリル（３２ｍ）及びメチレンクロリド（４８−）の
混合物を２５−３０℃で２４蒔間攪拌した後、粉末水酸
化ナトリウム（ｏ、４’ｙｓ０．０１モル）を加えてさ
らに２時間攪拌した。

反応混合物をろ過し、残渣をエーテルで洗った。ろ液は
減圧下に濃縮したのち残渣をエーテルに溶かしエタノー
ル性塩酸で処理して、目的化合物を得た。

実施例１９ ステップＡ：　トランス−２−（Ｎ−プロピル）エタノ
ールアミノ−７− メトキシ−１，２，３，４− テトラヒドロ−ナフタレン− １−オルの調製 エチレンオキシド＜０．６６ｇ、０．０１５ｍｏｌｅ　
）のＴＨＦ　（２０ｒＩＬｌ）溶液を、攪拌したトラン
ス−２−プロピル）□′ア１ミノー７−メドキシー１．
２，３．４−テトラヒドロナフタレン−１−オル（２，
４９ｇ、ＸＯ，０１ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（７５ｍ／り溶
液に加え、ソＬ；テ攪拌ヲ室温下２４時間続けた。溶媒
を真空中で除き、残渣をクロマトグラフィーで精製し、
しかるべき化合物を得た。

ステップＢ：　トランス−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ｐ
−１’ルエンスルホ ニルオキシエチルアミノ）− ７″−メトキシ−１，２，３゜ ４−テトラヒドロナフタレン −１−オルの調製 トランス−２−（Ｎ−プロピル）−エタノールアミノ−
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−オル（２，８９ｚ　０．０１　ｍｏｌｅ　）　
（ステップＡ）、パラトルエンスルホニルクロリド（１
，９ｇ、０．０１ｍｏｌｅ）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（１００即）を含む塩化メチレン溶液を室温下２４
時１ 間攪拌した。反応溶液を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空中濃縮した。

ステップＣ：　トランス−１ａ、２，３．４ａ。

５．６−テトラヒドロ−９− メトキシー４−プロピル−４Ｈ −ナフト（１，２−ｂ）−１゜ ４−オキサジン塩酸塩の調製 ステップＢより得られた残渣を、ＴＩ（Ｆ（２５ｍ／）
、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＪ）そしてエタノール（１−）の
混合液に溶かし、ＮａＨのサスペンション（０，４８ｇ
、０．０１　ｍｏｌｅ　−５０％ミネラルオイルサスペ
ンション）をＴ　ＨＦ　（２５−）中に入れた所へ、１
滴ずつ滴下した。２時間室温で攪拌したあと、反応溶液
を注意深く水に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真
空中濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、エタノール塩
酸で処理して、しかるべき化合物を得た。

実施例２０ トランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−メトキシ−４−プロピノ１．−４Ｈ−ナフト（１
，２−ｂ：）−１，４−オキトランス−２−（Ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ−７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−１−オル（２，ｃ＋、ｐ
ｓｏ、０１１　ｍｏｌｅ）　（ステップＡ１実施例１９
）と、トリフェニルホスフィン（４，９８ｇ、０．０１
９　ｍｏｌｅ）とのＴＨＦ（６０＋＋＋Ｊ）溶液に、ジ
エチルアゾジカルボキシレート（２，６１，９゜０．０
１５　ｍｏｌｅ）を１０℃において加えた。混合溶液を
１０℃で４時間攪拌した後冷蔵庫に１８時間放置した。

溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン（６０ｒｎ！、）と
に２ＣＯ３と共に２時間攪拌した。混合溶液をｆ過し、
ｆｉ液をシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。適
当な分画を東め、濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、エ
タノール塩酸を加えて表題の化合物を得た。

実施例２１ トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−メトキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト［Ｌ、、
２−ｂ　］−１，４−オキサジン塩酸塩の調製 ０、７５　ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含む、トランス−
１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ−９−メト
キシ−４−アリル−４Ｈ−ナフト［：１．２−ｂ］−１
，４−オキサジン（２，５９＆　Ｘｏ、０１　ｍｏｌｅ
）のエタノール溶液をパール装置に装填し、適量の水素
が吸収されるまで水素化した。反応溶液をパールから除
去し、ｆ過し、溶媒を真空中除去した。残渣をエーテル
に溶かし、エタノール塩酸で処理してしかるべき化合物
を得た。

実施例２２ トランス−１ａ、２，３，４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−メトキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト［１，２
−ｂ］−１，４−オキＮａＨ，（７）サスペンション（
０，４８ｇ、　　０．０１ｍｏｌｅ、　　５０％ミネラ
ルオイルサスペンション）をＴＨＦ　（２５ｍ）に入れ
た所へ、トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキ
サヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフ
ト（：１．２−ｂ）−１，４−オキサジン（２，４ｙ１
０．０１　ｍｏｌｅ　）のＴＨＦ（１００ｒｎｌ）溶液
を０．５時間かけて加えた。水素の発生が止んだ時、反
応溶液を氷で冷やし、１．４ｇのヨウ化メチルを加えた
。反応溶液を室温下４時間攪拌し、１．Ｏ’ｊ；／のヨ
ウ化メチルをさらに加えた。さらに２時間たってから、
２，３滴のエタノールを加え、溶媒を真空中除去した。

残渣をクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　０２　　Ｆ；　媒
ＣＨ２α２−アセトン９：１）で精製し次。適当な分画
を集め、濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、エタノー
ル塩酸を加えてしかるべき生成物を得た。

実施例２３ トランス−１ａ、２，３．４ａ、５．６−へキサヒドロ
−９−メト・キシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト（１，
２−ｂ〕−１，４−オキ２７、Ｏｇ（０，１０ｍｏｌｅ
）のトランス−１ａ。

２．３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−
４−プロピル−４Ｈ−ナフト〔１゜２−ｂ：］−］１．
４−オキサジに、４１．６ｇ（０，１０ｍｏｌｅ　）の
シバラドルオイル−ｄ−酒石酸（天然酒石酸より）を６
５０−の９５％エタノールに溶かしたものに加え、混合
物を溶液になるように加熱した。冷却し、種を入れた後
、混合溶液を翌朝まで室温で放置し、その後、塩を吸引
１過で集め、２９，２．９の部分的に分割された物質を
得た。３００ｍ１の９５％エタノールから再結晶して２
３．６．９の（→塔；、〔α）Ｄ−ｔｏ９．３°（ピリ
ジン）を得た。

上記の、シバラドルオイル−ｄ−酒石酸塩の最初の結晶
化の母液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯａとＣＨ２Ｃ
ｌ２で振り分けした。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）と濃縮の後
、残渣を２３．２１７　（０，０５８ｍｏｌｅ）のシバ
ラドルオイル−１−酒石酸（非天然の酒石酸より）と混
ぜ、混合物を３５０−の９５チエタノールから結晶化し
た。冷却し、種を入れた後、混合溶液を翌朝まで室温下
放置し、その後、ｆ過によって１１．０．！９の（＋）
塩；５ 〔α：］、＋９７．２２°（ピリジン）を得た。

上記のように得られた（＋）と（→の塩をそれぞれ、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２α２で振９分けた。

乾燥（ＮａｚＳＯａ　）　、濃縮の後、それぞれの残渣
としての遊離塩基を３０°−６０℃沸点の石油エーテル
から、−２０℃に冷却することにより再結晶した。それ
ぞれをｆ過し、下記の性質をもつ物質を得た。

（→“化合物゛；融点４５−４７℃；〔α）Ｄ−６２，
７゜（Ｃ、０，６９、ＣＨａＯＨ） （＋）“化合物パ；融点４４−４６℃；〔α）ｏ＋５６
．６゜（Ｃ２０゜７０、ＣＨ３０Ｈ） 実施例２４ 分割による（十）−トランス−１ａ、　２．３．４ａ。

５．６−ヘキサヒドロ−９−メトキシ−４＝プロピル−
４Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ）−１゜１３、ｏｇ（０，０
５ｍｏｌｅ）のラセミ体のトランス−１ａ、２，３．４
ａ、５．６−へキサヒドロ−９−メトキシ−４−プロピ
ル−４Ｈ−ナフトＩ：ｔ、２−ｂ〕−ｔ、４−オキサジ
ンを５００−の９５％エタノールに溶かした所へ、２０
．２９　（０，０５ｍｏｌｅ）のシバラドルオイル−１
−ａ石酸（非天然酒石酸より）を加え、混合物を溶液に
なるように加熱した。

冷却し、種を入れた後、混合溶液を翌朝まで室温で放置
し、塩を吸引濾過して９．１ｇの部分的に分割された物
質；融点１７０−１７２℃、〔α：）、＋１０３．９°
（Ｃ，０，５９、ピリジン）を得た。この塩を９５−の
９５％エタノールから再結晶して６．８ｇの塩を得、こ
れを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２α２で振シ分けた
。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ　、ＣＨ２α２溶液を濃縮
した後、２．７ｇ（０，０１ｍｏｌｅ）の遊離塩基を単
離した。この物質をエタノール中で１．５　ｆｉ　（０
，０１ｍｏｌｅ）のｄ−酒石酸と混ぜ、溶液を加熱し３
０ｆｔにまで濃縮した。数日間放置した後、２．８９の
塩を濾過により集めた。この物質を再び７５ゴのエタノ
ールに加熱しながら懸濁し：ゆつて飽和ＮａＨＣＯａと
ＣＨ２α２で振り分けた。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、
濃縮した後、残渣を３０−６０℃沸点の石油エーテルか
ら約−２０℃に冷却することにより再結晶した。Ｃ過し
乾燥して、６５０〜の（＋）−“表題化合物パ；融点４
６−４７℃；〔α：）２５＋　６１．３°（Ｃ，０，６
５、ＣＩ（，０）（）を得た。

出願人　：　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　構造酸二 ５ 〔式中、Ｒは ａ）水素 ｂ）Ｃ１−４アルキル ｃ）Ｃｚ−ｓアルケニル ｄ）フェニル−〇、−４アルキル；そしてＲ１、Ｒ２、
   Ｒ３とＲ４は独立して： ａ）水素 ｂ）Ｃ１−４アルキル Ｃ）ハロ ｄ）ＯＲ’（式中、Ｒ６は １）水素 ２）ＣＩ−３アルキル ３）フェニル−０１−３アルキル １ｉ）Ｃａ−ａシクロアルキル １１１）フェニル−Ｃ４−３アルキル （式中、フェニル基は未 置換か、１つもしくはそ れ以上のハロ、Ｃ１−３アル キルまたはＣ１−３アルコキ シで置換されている） ｉｖ）ピリジル−Ｃ１−３アルキル Ｖ）フリル−Ｃ１−３アルキル ｖｉ）フェニル（未置換か、１ つもしくはそれ以上の八 口、Ｃｌ−３アルキル又は Ｃ１−３アルコキシで置換さ れたもの） ｖｉｉ）ビリジル ｖｉｔＤフリル ｉｘ）　−ＮＲ８Ｒ９（式中ＷとＲ９は独立に水素又は
   Ｃ１−３アルキ ルであるか、又はＲ８とＲ９ は共に結合してピペリジ ニル、モルホリニル、ピ ペラジニルそしてＮ−Ｃ，−３ アルキル−ピペラジニル から選ばれる複素環を形 成する。）〕〕そして、 Ｒ５は水素、ｃｌ−３アルキル又はフェニルである〕 で表わされ、正、負又は零の光学活性をもつ化合物の製
   造方法で、構造式： で表わされる、正、負又は零の光学活性をもつ化合物の
   還元、続いて、もし必要ならＲが水素のときの、アルキ
   ル化又はアルケニル化により、Ｒが０１−４アルキル、
   ＣＩＳアルケニル、又はフェニル−ｃ、−４アルキルで
   ある化合物を生成せしめ、続いて、もし必要なら、Ｒ１
   、Ｒ２、Ｒ３とＲ４のうちの１つ又はそれ以上がＣｌ−
   ３アルコキシ、フェニル−ｃｔ−４アルコキシ、又はＲ
   基′が寸とめてメチレンジオキシのときの、脱エーテル
   化による、Ｒ１１Ｒ２、Ｒ３とＲ４のうちの１つ又はそ
   れ以上がヒドロキシである化合物の生成、続いて、もし
   必要なら式（Ｒ’Ｃ０）２０で表わされる無水物又は構
   造Ｒ７Ｃ０αで表わされる酸クロリドを用いるアシル化
   又はカルバモイル化による、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ４が
   　、１１　　　でＣ−０− ある化合物の生成せしめることを特徴と□。 する製造方法。 構造式 〔式中、Ｒは ａ）水素 ｂ）ｃｌ−４アルキル ｃ）Ｃ２−ｓアルケニル、又は ｄ）フェニル−Ｃ１−４アルキル；そしてＲ１，Ｒ２、
   Ｒ３とＲ４は独立して： ａ）水素 ｂ）ｃｌ−３フルコキシ Ｃ）ヒドロキシ ｄ）　ＣＩ−ａアルキル ｅ）ハロ ｆ）フェニル−自−３アルコキシ、又はｇ）隣接Ｒ基が
   一緒になってメチレンジオキシ；である〕 で表わされ、正、負、又は零の光学活性をもつ化合物の
   製造において、構造式 で表わされ、正、負、又は零の光学活性をもつ化合物を
   還元し、続いて、もし必要なら、Ｒが水素のとき、アル
   キル化により、ＲがＣ１−４アルキル、Ｃｌ−５フルケ
   ニル、又はフェニル−ｃ、−４アルキルである化合物を
   生成せしめ、続いてもし必要なら、Ｈ，ｌ　、Ｒ２、Ｒ
   ３とＲ４のうちの１つ又はそれ以上がＣ１−３アルコキ
   シ、フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、又はＲ基が一緒に
   なってメチレンジオキシのとき、脱エーテル化により、
   ＲＩＸＲ２、Ｒ３とＲ４のうちの１つ又はそれ以上がヒ
   ドロキシである化合物を得ることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３、　　Ｒがノルマルプロピル　Ｒ３がヒドロキシ又は
   メトキシそしてＲ１、Ｒ２とＲ４が水素である特許請求
   の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ４．構造式： 〔式中、Ｒ３は−ＯＨ又は−０ＣＨ３：］で表わされ、
   零又は正の光学活性をもつ化合物の製造方法において、 （、）　　構造式 で表わされ、零又は正の光学活性をもつ化合物の４−プ
   ロピオニル基を還元し、続いて、もし必要なら、正の鏡
   像異性体に光学分割し、続いてもし必要なら、脱メチル
   化によりＲ３が一〇Ｈの化谷物を得る； （ｂ）　　構造式 で表わされ、零又は正の光学活性をもつ、４−水素化合
   物をプロピオンアルデヒドと還元剤で処理することによ
   る還元的アルキル化を行い、続いて、もし必要なら、正
   の鏡像異性体に光学分割し、続いて、もし必要なら、脱
   メチル化によりＲ３がＯＨである化合物を得る； （ｃ）構造式 で表わされ、零又り正の光学活性をもつ化合物を、構造
   式 ％式％ 〔式中、Ｘ′とＸ２は同−又は異なり、ブロモ、ヨード
   、ベンゼノイド芳香族スルホニルオキシ、又はＣｌ−３
   フルカンスルホニルオキシを表わす〕 で表わされる化合物で処理することにより、二重縮合テ
   トラヒドロ−オキサジン項形成、続いて、もし必要なら
   、正の鏡像異性体に光学分割を行い、続いてもし必要な
   ら脱メチル化によｐ　Ｒ３がＯＨである化合物を得る； （ｄ）　　構造式 〔式中、Ｘはブロモ、ヨード、ベンゼノイドアリールス
   ルホニルオキシ、Ｃｌ−３フルカンスルホニルオキシ又
   はヒドロキシである〕 を有し、零又は正の光学活性をもつ化合物を縮合剤、で
   処理することによりテトラヒドロ−オキサジンを閉環し
   、続いてもし必要なら、正の鏡像異性体に光学分割を行
   い、続いてもし必要なら脱メチル化によるＲ３がＯＨで
   ある化合物を得る；（ｅ）　　構造式 で表わされ、零又は正の光学活性をもつ化合物を還元剤
   で処理することによる４−アリル基の還元、続いてもし
   必要なら正の鏡１象異性体に光学分割を行い、続いても
   し必要なら脱メチル化により、Ｒ３がＯＨである化合物
   を得； で表わされ、零又は正の光学活性をもつ化合物のメチル
   化剤を用いた処理によりメチル化を行い、Ｒ３が一〇Ｃ
   Ｈｓである化合物を得、続いてもし必要なら正の鏡像異
   性体に光学分割し； で表わされ、オ又は正の旋光性をもつ化合物の還元剤を
   用いた処理による還元を行い、続いてもし必要なら正の
   鏡像異性体に光学分割し、続いてもし必要なら脱メチル
   化によりＲ３がＯＨである化合物を得る； ことからなることを特徴とする方法。 １ 〔式中、Ｒは ａ）水素 ｂ）Ｃｘ−４アルキル ｃ）Ｃｚ−ｓアルケニル ｄ）フェニル−Ｃ１−４アルキル；そしてＲ１、Ｒ２、
   Ｒ３とＲ４は独立して ａ）水素 ｂ）Ｃ１−４アルキル Ｃ）八日 ｄ）　ＯＲ６（式中Ｒ６は １）水素 ２）ＣＩ−ａアルキル ３）フェニル−の−３アルキル ｆｉ）Ｃ３−ａシクロアルキル １１１）フェニル−０１−３アルキル （式中フェニル基は未置換 か又は、１つもしくはそれ 以上の八日、ｃｌ−３アルキル 又はＣ１−３アルコキシで置換 されている） ＋Ｖ）ピリジル−〇！−３アルキル Ｖ）フリル−ＣＩ−３アルキル ｖｉ）フェニル（未置換か又は１ つもしくはそれ以上の八日、 Ｃｌ−３アルキル又はＣｌ−３フル コキシで置換されている） ｖＨ）ピリジル ｖｉｉｉ）フリル ｉｘ）　−ＮＲ”Ｒ’　（式中Ｒ８とＲ９は独立に水素
   又はＣ１−３アルキル、 又はＲ８とＲ９は共に結合して ピペリジニル、モルホリニ ル、ピペラジニルそしてＮ Ｃ，−３フルキル−ピペラジ ニルの中から選ばれる複素 環の形成にあずかる）〕〕 そしてＲ５は水素、Ｃｌ−３アルキル又はフェニルであ
   る〕 で表わされ、正、負又は零の光学活性を有する化合物。 ６、構造式 〔式中、Ｒは ａ）水素 ｂ）Ｃｓ−４アルキル ｃ）Ｃ２−ｓアルケニル、又は ｄ）フェニル−Ｃ１−４アルキル；そしてＨＬ、Ｒ２、
   Ｒ３とＲ４は独立に： ａ）水素 ｂ）Ｃｘ−３アルコキシ Ｃ）ヒドロキシ ｄ）Ｃ１−４アルキル ｅ）八日 ｆ）フェニル−Ｃｔ−ａアルコキシ、又はｇ）隣接Ｒ基
   が一緒になってメチレンジオキシ〕 で表わされ、正、負又は零の光学活性をもつ特許請求の
   範囲第５項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され
   る塩。 ７、　　Ｒがノルマルプロピル、Ｒ３がヒドロキシ又は
   メトキシそしてＲ１、Ｒ２とＲ４が水素である特許請求
   の範囲第５項と第６項に記載の化合物。 １ 〔式中、Ｒは ａ）水素 ｂ）Ｃｓ−４アルキル ｃ）Ｃ２−ｓアルケニル ｄ）フェニル−ｃｌ−４アルキル；そしてＲ１、Ｒ２、
   Ｒ３とＲ４は独立して ａ）水素 ｂ）Ｃｘ−４アルキル ｄ）ＯＲ６［式中Ｒ６は １）水素 ２）Ｃｒ−ａアルキル ３）フェニル−０１−３アルキル １ｔ）Ｃ３−ａシクロアルキル １１１）フェニル−Ｃ１−３アルキル （式中フェニル基は未置換 又は、１つもしくはそれ以 上の八日、Ｃ，−３アルキル又 は０１−３アルコキシで置換さ れている〕 ｉｖ）ピリジルーＣ，−３アルキル Ｖ）フリル−〇！−３アルキル ｖＤフェニル〔未置換か、１つ もしくはそれ以上の八日、 Ｃｌ−３ア゛ルキル又はＣＩ−３フル コキシで置換されている〕 ｖｌｌ）ピリジル ｖｉｉＤフリル ｉ×）−ＮＲ８Ｒ９（：式中Ｒ８とＲ９は独立して水素
   又はＣ１−３アルキ ル、又はＲ８とＲ９は共に 結合してピペリジニル、モ ルホリニル、ピペラジニル およびＮ　−Ｃ，−３アルキル− ピペラジニルから選ばれる 複素環の形成にあずかって いる）〕〕 そしてＲ″は水素、自−３アルキル又はフェニル〕 で表わされ、正又は零の光学活性をもつ化合物、又はそ
   の医薬的に許容される塩の有効量と、医薬的担体とから
   なることを特徴とするパーキンソン症候群又は高血圧の
   治療の為の医薬的処方物。 ９、構造式 〔式中、Ｒは ａ）水素 ｂ）ｃｌ−４アルキル ｃ）Ｃ２−ｓアルケニル、又は ｄ）フェニル−ＣＩ−４アルキル；そしてＲ１、Ｒ２、
   Ｒ３とＲ４は独立して ａ）水素 ｂ）Ｃ１−ａアルコキシ Ｃ）ヒドロキシ ｄ）ｃｍ−４アルキル ｅ）ハロ ｆ）フェニル−０１−３アルコキシ、又はｇ）隣接Ｒ基
   が一緒になってメチレンジオキシ〕で表わされ、正又は
   零の光学活性をもつ化合物、又はその医薬的に許容され
   る塩の有動量と、医薬的担体とから成る、パーキンソン
   症候群又は高血圧の治療の為の特許請求の範囲第８項に
   記載の処法物。 １０、Ｒがノルマルプロピル、Ｒ３がヒドロキシ又はメ
   トキシそしてＲ１，Ｒ２とＲ４が水素である特許請求の
   範囲第８項または第９項に記載の処方物。