KR880002000B1 - 헥사하이드로나프트[1,2-b]-1,4-옥사진의 제조방법 - Google Patents

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Description

헥사하이드로나프트[1,2-b]-1,4-옥사진의 제조방법

본 발명은 파킨슨증 치료제 및 고혈압 치료제로 도파민 효능 활성을 나타내는 다음 일반식(I)의 트란스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로나프트-[1,2-b]-1,4-옥사진 및 그의 유도체, 및 이들의 약제학적으로 무독한염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 a) 수소 ; b)직쇄 또는 측쇄 C_1-4알킬, 특히 에틸 또는 프로필 ; c) C_2-5알케닐, 특히 알릴 ; 또는 d) 페닐-C_1-4알킬, 특히 벤질이며 ; R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로, a) 수소 ; b) C_1-4알킬, 특히 메틸 ; c) 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로 ; d) -OR⁶[여기에서, R⁶는 1)수소, 2) C_1-3알킬, 특히 메틸, 3) 페닐-C_1-3알킬, 특히 벤질 또는 4)

{여기에서, R⁷은 i)직쇄 또는 측쇄 C_1-6알킬(예, 메틸, 3급-부틸 등), ii)C_3-6사이클로알킬(예, 사이클로프로필, 사이클로헥실 등), iii)벤제노이드 아릴-C_1-3알킬, 특히 페닐 C_1-3알킬(여기에서, 아릴그룹은 할로, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시와 같은 그룹 하나 이상으로 비치환되거나 치환된다), iv)헤테로아릴-C_1-3알킬(예, 피리딜-또는 푸릴-C_1-3알킬), v)할로, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시와 같은 그룹하나 이상으로 비치환되거나 치환된 벤제노이드 아릴, 특히 페닐, vi)헤테로아릴(예, 피리딜 또는 푸릴) 또는 vii)-NR⁸R⁹(여기에서, R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나 R⁸및 R⁹는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-C_1-3알킬-피페라지닐과 같은 헤테로사이클을 형성한다)이다}이다]로 이루어진 그룹중에서 선택되고 : R⁵는 수소, C_1-3알킬 또는 페닐이다.

테트라사이클릭 에르골린 형태의 화합물(미합중국 특허 제3,968,111호)은 약학적 활성을 가지고 있으며, 에르골린의 D-환이 테트라하이드로-옥사진인 인돌로벤즈옥사진(미합중국 특허 제4,238,486호)은 고혈압 치료 및 파킨슨증 치료 활성을 가지고 있다.

본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 트란스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 및 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 신규 화합물은 파킨슨증 치료 및 고혈압 치료제로 도파민효능 활성을 나타낸다. 이들 신규 화합물중 몇종은 또한 α₂-아드레날린 효능 수용체 길항제이기 때문에 우울증 치료제로 사용된다.

그러므로, 본 발명의 목적은 일반식(I) 신규 화합물의 제조방법, 화합물 그 자체, 이들 신규 화합물 하나 이상을 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료되어야 하는 환자에게 신규 화합물을 투여하여 파킨슨증, 고혈압 및 우울증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 신규 화합물은 다음 일반식(I)로 나타내며, 이 일반식은 본 명세서에서 트랜스 이성체만을 나타내는 것으로 사용된다.

상기 식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.

본 발명의 일반식(I) 화합물에서 바람직한 태양은 R이 C_1-4알킬, 특히 에틸 또는 n-프로필이며, R¹,R²,R³및 R⁴중의 하나 이상이 특히 9위치에서 하이드록시, 메톡시, 아세톡시 또는 피발로일옥시인 화합물이다.

본 발명의 신규 화합물은 2개의 비대칭 탄소원자, 4a 및 1a를 가지며, 이 위치에서 모르폴리노 환은 테트라하이드로나프탈렌환에 융합된다. 본 발명은 이들 비대칭 중심이 트랜스 배위로 된 입체 이성체를 포함한다. 본 발명은 또한 개개 에난티오머 및 라세미체를 포함한 그의 혼합물을 포함한다.

에난티오머 및 그의 혼합물은 모두 도파민 효능 활성을 가지고 있으마, 이러한 용도로는 (+)-트란스 화합물이 더 바람직하다. 한편, (-)-트란스 에난티오머는 α₂-아드레날린 효능 수용체 차단제로 바람직하다. 순수한 광학 대장체는 적절한 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조하거나 최종 라세미 생성물을 단리시켜 제조할 수 있다.

본 발명 신규 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬화수소산염, 인산2수소염, 황산염, 시트레이트, 파모에이트, 피루베이트, 납실레이트, 이세티오네이트, 말리에이트, 푸마레이트와 같은 약학적으로 허용되는 산부가염을 형성하는, 본 분야에서 잘 알려진 유기 또는 무기산과 신규 화합물로 부터 형성된 산부가염이다.

이들 염은 유리 염기 화합물과 목적하는 산의 동몰량의 용액을 물, 알콜, 에테르 또는 클로포름과 같은 적합한 용매중에서 혼합하고 이어서 침전된 염을 모으거나 용매를 증발시켜 생성물을 회수함으로써 제조한다.

본 발명 또 다른 태양인 신규 화합물을 제조하는 신규방법은 다음과 같이 나타낼 수 있다.

이러한 신규 공정은 일반식(II)의 옥사지논을 약 0℃ 내지 100℃ 온도에서 에테르(예, 테트라히이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히이드로피란 등)와 같은 불활성 유기 용매중의 수소화 알루미늄 리튬과 같은 수소화 금속 착화합물로 환원시키는 것으로 이루어진다. 공정은 일반적으로 실온 또는 그 이하에서 환원제에 사이클릭-아미드를 서서히 가하고 이어서 온도를 지정한 범위내의 상승된 온도로, 바람직하게는 용매의 환류 온도로 가열하여 약 1/2 내지 약 8시간, 일반적으로 약 4시간 동안 수행한다.

본 발명의 신규 공정에서, 질소 치환체 R이 수소이고 R로써 R의 정의중에 포함되는 다른 치환체중 하나가 바람직하다면, 전술한 반응에서 수득한 생성물을 다음 일반식(III)의 적절한 알킬화제로 처리할 수 있다.

상기식에서, R은 전술한 바와 같이 정의되며 ; X는 요오도, 브로모, 클로로, 메실레이트, 토실레이트 등의 적합한 이탈기이다. 알킬화는 반응이 거의 완결될때까지, 일반적으로는 약 3내지 10시간 동안 약 10 내지 100℃에서 DMF, DMSO 또는 THF, 바람직하게는 DMF와 같은 유기 용매중에서 수행한다.

R¹,R³또는 R⁴중의 하나 이상이 알콕시이면, 이들은 경우에 따라 약 3내지 8시간 동안 과량의 피리딘염산염중에서 약 150 내지 250℃로 가열하여 하이드록시로 전환시킬 수 있다. 또한, 탈에테르화는 석유에테르, 또는 헥산과 같은 불활성 유기 용매 또는 메틸렌클로라이드, 테트라클로로에탄등의 염소화 탄화수소중의 삼브롬화 붕소(BBr₃) 또는 염화 알루미늄(AlCl₃)으로 실온 내지 환류 온도에서 3 내지 약 8시간 동안 처리하여 수행할 수 있다.

또한, R¹,R²,R³또는 R⁴가 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시인 경우에는, 이들을 C_1-3알칸올, 에테르성 용매(예를들면 테트라하이드로푸란, 1,2,-디메톡시에탄 등) 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 탄소등의 담체 존재 또는 부재하의 팔라듐, 백금 또는 산화백등과 같은 귀금속 촉매, 바람직하게는 탄소상 팔라듐으로 가수소분해하여 하이드록시로 전환시킬 수 있다. 반응은 수소흡수가 중지되거나 필요량의 수소가 소모될 때까지 15 내지 30℃ 정도의 실온에서 수행한다.

R¹,R²,R³또는 R⁴가

인 화합물은 상응하는 하이드록시 화합물을 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 아실화 촉매 존재하에 적절한 산 무수물

산 클로라이드 R⁷-C-Cl 등으로 처리하여 제조한다. 반응이 거의 완결될 때까지 약 15℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.

본 발명의 세번째 태양은 신규 화합물중의 하나를 활성 성분으로 함유하는 약제학적 제제이다. 이러한 약제학적 제제로는 본 분야에서 잘 알려진 바와 같이 정제, 트로치, 로젠지, 수성현탁액 또는 유성 현탁액, 분산산제, 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀제, 시럽제 또는 엘릭서와 같은 경구용으로 적합한 제제가 있다. 정맥내, 근육내 및 피하 투여용의 약제학적 제제에는 본 분야에서 잘 알려진 바와 같이 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제가 있다. 상술한 약제학적 조성물의 단위 용량에 함유된 활성성분의 양은 1 내지 400mg이며, 바람직하게는 5 내지 250mg이다.

본 발명의 또 다른 태양은 0 또는 +의 광학활성을 갖는 일반식(I) 화합물로 고혈압 및/또는 파킨슨증을 치료하는 방법이다. 투여 경로는 경구, 직장, 정맥내, 근육내 또는 피하를 이용할 수 있다. 활성성분 1일 0.1 내지 20mg/kg의 용량, 바람직하게는 0.5 내지 10mg/kg의 용량으로 바람직하게는 투여할 수 있으며, 바람직하다면 1일 2 내지 4회로 분할 투여할 수 있다.

파킨슨증을 치료하는 경우에, 본 발명은 또한 0 또는 +의 광학활성을 갖는 일반식(I) 화합물 시네메트(SINEMET

, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J.)와 같이 본 분야에서 잘 알려진 파킨슨증 치료제와 병용하는 방법을 포함하며, 이때에 각 약제는 단독 치료제로 사용하는 경우에 투여하는 용량과 동등한 용량으로 투여한다. 병용투여는 두약제를 거의 동일한 시간에 따로 투여하거나 두약제를 조합하여 (예, 0 또는 +광학활성을 갖는 일반식(I) 화합물 10mg, 1-도파 100mg 및 카비도파 10mg) 함유하는 단일한 단위 용량형으로 투여하여 수행할 수 있다. 병용투여는 특히 빈번히 발생하는 것과 같이 시네메트 또는 다른 파킨슨증 치료제로 성공적인 치료를 한 경험이 있음에도 불구하고 파킨슨증 증상이 나타나는 경우에 유용하다.

본 발명의 또 다른 태양인 추가의 치료 방법은 0 또는 -의 광학활성을 갖는 일반식(I)의 화합물로 우울증을 치료하는 방법이다. 상술한 것과 동등한 투여 용량 및 투여 방법이 이러한 신규 치료방법에도 적합한다.

정확한 단위 용량형 및 용량수준은 치료되어야 하는 개개 환자의 요구량에 따라 좌우되기 때문에 이것은 전문의가 결정하여야 한다.

[실시예 1]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4H-나프트[1,2-b]-1, 4-옥사진 염산염

단계 A : 2-클로로아세트 아미도-3, 4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조

에틸 아세테이트(200ml)로 층을 분리한 물(50ml)중의 중탄산 나트륨(4.0g)의 교반용액에 고체 2-아미노-3, 4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 염산염(4.0g, 2밀리몰)을 가한다. 고체를 용해시킨 후에, 클로로아세틸 클로라이드(1.6ml, 2밀리몰)를 10분에 걸쳐 적가한다. 1시간 동안 교반 한 후에, 에틸 아세테이트 층을 분리하여 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 증발시켜 융점 118 내지 122℃의 검은 색 고체 2.7g(57%)을 수득한다. 생성물은 용출제로 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1V/V)을 사용해서 실라카상에 크로마토그라피로 정제한다 : 융점 121 내지 123℃.

단계 B : 트랜스-2-클로로아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올의 제조

에탄올(50ml) 및 클로로포름(20ml)중의 2-클로로아세트아미도-3, 4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(2.3g, 1밀리몰)의 용액에 수소화 붕소나트륨(500mg)을 조금씩 가한다. 1시간후에, 아세트산 수적을 가하여 과량의 수소화 붕소 나트륨을 분해시킨다. 혼합물을 물(150ml)에 붓고 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 분리하여 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켜 융점 126 내지 130℃의 백색 고체 1.7g(71%)을 수득한다. 부틸 클로라이드로 재결정하면 융점은 136 내지 138℃이다.

단계 C : 트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로나프트[1,2-b]-1, 4-옥사진-3-온의 제조

DMF(4ml)중의 NaH(2.4g, 광유중 53%)의 현탁액에 트랜스-2-클로로아세트 아미도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(5.5g, 2.3밀리몰)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 소량의 메탄올을 가하여 과량의 NaH를 파괴시키고 반응 혼합물을 물(150ml)에 붓는다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 융점 225℃(분해)의 생성물 3.1g(71%)을 수득한다. 부틸클로라이드로 재결정한 후의 융점은 232 내지 235℃(분해)이다.

단계 D : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4H-나프트[1,2-b]-1, 4-옥사진 염산염의 제조

THF(100ml)중의 LiAlH₄(2.0g)의 교반 현탁액에 THF(250ml)중의 트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로나프트[1,2-b]-1, 4-옥사진-3-온(2.4g, 1.2밀리몰)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 빙욕중에서 냉각시켜 에탄올을 가해 과량의 LiAlH₄를 분해한다. 로셀(Rochell)염 [20%(W/V 수성)용액 100ml]을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×300ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(Na₂SO₄) 탈색화 탄소로 처리하여 여과하고 증발시켜 적색 오일을 생성시킨다. 이 오일을 1 : 1(V/V) 아세톤-에테르 20ml에 용해시키고 메탄올성 염산 수 ml를 가한다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 융점 290℃ (분해)의 생성물 2.5g을 수득한다.

[실시예 2]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-7-메톡시-4H-나프트-[1,2-b]-1, 4-옥사진 염산염

실시예 1 단계 A 내지 D에 기술한 것과 거의 동일한 공정을 사용하는데, 그러나 출발 물질로는 2-아미노-5-메톡시-3, 4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 염산염 동몰량을 사용하며, 다음과 같은 순서로 생성된다 :

단계 A : 2-클로로아세트아미도-5-메톡시-3, 4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온, 융점 147 내지 149℃.

단계 B : 트랜스-2-클로로아세트아미도-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올, 융점 125 내지 128℃.

단계 C : 트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-7-메톡시-나프트[1,2-b]-1, 4-옥사진-3-온, 융점 294 내지 295℃

단계 D : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-7-메톡시-4H-나프트〔1,2-b〕-1, 4-옥사진 염산염, 융점 : 260℃

실시예 1, 단계 A 내지 D에 기술한 것과 거의 동일한 공정을 사용하는데, 그러나 단계 A에서 사용되는 출발물질로는 표 I에 기술한 치환된 2-아미노-3,4-디하이드로나프탈렌-1-(2H)-온 및 표 I에도 또 기술한 α-R⁵-클로로아세틸 각각을 동몰량으로 사용하여, 다음 반응 도식에 따라 표 I에 기술된 치환된 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 각각을 수득한다.

[표 I]

[실시예 3]

트랜스-1a,2,3-4a,5,6-헥사하이드로-4-벤질-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염 1/2 수화물

단계 A : 2-벤즈 아미도-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조

무수 아세트산(60ml)중의 N-벤조일 호모페닐알라닌(4.4g, 1.66밀리몰)의 용액을 증기욕상에서 1/2시간동안 가열한다. 진공중에서 용매를 제거하고 생성된 오일을 CS₂에 용해시킨 다음 CS₂(60ml)의 AlCl₃(6.2g, 4.6밀리몰)의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 1시간동안 환류 가열하고 진공중에서 용매를 제거하여 잔사에 얼음을 가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조시키고 증발 건조시켜 융점 175℃의 생성물 3.6g(88%)을 수득한다. 톨루엔으로 재결정한 후에 융점은 175 내지 178℃ 이다.

단계 B : 트랜스-2-벤질아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 제조

THF(150ml)중의 2-벤즈아미도-3, 4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(3.0g, 1.1밀리몰)의 용액을 THF(50ml)중의 LiAlH₄(2.0g)의 현탁액에 적가한다. 반응물을 2시간 동안 환류가열한 후에 실온으로 냉각한다. 충분량의 에탄올을 가해 과량의 LiAlH₄를 분해시키고 이어서 로쉘(Rochell)염용액(20%) 150ml를 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 융점 110 내지 114℃의 생성물 2.5g(88%)을 수득한다. 사이클로 헥산으로 재결정한 후에, 융점은 112 내지 115℃이다.

단계 C : 트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-4-벤질나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온의 제조

중탄산염 용액(H₂O 75ml중에 2.0g)을 트랜스-2-벤질아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(2.0g, 0.8밀리몰)을 함유하는 에틸 아세테이트 용액으로 층을 분리시켜 전체를 급속히 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드(0.89g, 0.8밀리몰)를 적가한다. 생성된 연자주색고체를DMF(10ml)에 용해시키고 DMF(15ml)중의 NaH(53%광유 0.5g)의 현탁액을 가한다. 1시간후에, 반응 혼합물을 물(150ml)에 붓는다. 분리된 고체를 여과하고 건조시켜 융점 185℃의 생성물 1.8g(78%)을 수득한다. 부틸 클로라이드로부터의 재결정후에 융점은 185 내지 187℃이다.

단계 D : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-벤질-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염 1/2 수화물의 제조

이 반응은 출발물질로 트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-4-벤질나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온을 사용하여 실시예 1, 단계 D에 기술한 방법으로 수행하여 융점 262 내지 265℃(분해)의 생성물을 64% 수율로 수득한다.

[실시예 4]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-알릴-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염

DMF(15ml)중의 트랜스-1a,2,3-4a,5,6-헥사하이드로-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진(1.0g, 0.52밀리몰)(실시예 1, 단계 D)의 용액에 K₂CO₃(1.1g) 및 알릴 브로마이드(0.95g, 0.79밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 진공에서 용적을 작게 농축시킨다. 반응물을 물(40ml)로 희석하고 에테르(3×100ml)로 추출한다. 에테르층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켜 여과한다. 에탄올성염산을 가하고 염을 분리시켜 융점 187 내지 192℃의 생성물 0.77g(55%)을 수득한다.

실시예 4에 기술된 공정을 실시예 4에서 사용된 나프톡사진과 알릴 브로마이드 대신에 나프톡사진과 표 II에 기술된 알킬 할라이드(R-X) 동물량을 사용하여 수행해서 다음 반응식에 따라 표 II에 기술된 N-알킬-나프톡사진을 생성한다.

[표 Ⅱ]

유사하게 표 III에 기술된 화합물을 제조한다.

[표 Ⅲ]

[실시예 5]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-9-메톡시-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염

단계 A : 7-메톡시-2-옥스이미노-3,4-디하이드로나프탈렌-1-온의 제조

칼륨 3급-부톡사이드(11.5g, 0.1몰), 에테르(400ml), 3급-부탄올(15ml) 및 무수 에탄올(15ml)의 혼합물을 1/2시간 동안 환류시켜 칼륨 3급-부툭사이드의 완전한 용액을 형성시킨다. 열 용액을 7-메톡시-1-테트랄론(17.6g, 0.1몰)을 가하면 반응 혼합물을 황색에서 암갈색으로 변한다. 이 환류 용액에 이소펜틸니트라이트(19ml)를 가한다. 이 첨가기간중에, 발열 반응이 일어나기 때문에 외부 가열은 필요하지 않다. 반응 혼합물은 1/2시간 동안 환류시키며, 이때 플라스크의 벽은 갈색 고체로 덮이게 된다. 빙욕중에서 냉각시킨 후에 경사하여 용매를 제거한다. 고체에 수성 염화수소(1N, 200ml)를 가한다. 1/2시간 동안 교반한 후에, 갈색 고체를 여과하여 생성물 10g(50%)을 수득한다.

단계 B : 2-아세트아미도-7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조

2-옥스이미노-7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(8.7g, 0.04몰), 탄소상 팔라듐(10%, 1g), 테트라하이드로푸란(150ml) 및 무수아세트산(25ml)의 혼합물을 3시간 동안 파르(Parr) 장치상에서 수소화한다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 오일상 생성물을 수득하여, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

단계 C : 트랜스-2-아세트아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히이드로-나프탈렌-1-올의 제조

무수 에탄올(100ml)중의 2-아세트아미도-7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 교반용액에 수소화 붕소 나트륨(1.6g, 0.04몰)을 조금씩 가한다. 1/2 시간동안 교반한 후에, 아세트산을 가하여 과량의 수소화 붕소 나트륨을 분해한다. 반응 혼합물을 물(150ml)에 붓고 이것을 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 감압하에서(20mm) 에틸 아세테이트를 제거하여 반고체를 얻는다. 이 고체를 에테르로 슬러리화 하고 여과하여 융점 135℃ 내지 140℃의 백색 고체인 생성물 3.3g(35%)을 수득한다.

단계 D : 트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-9-메톡시나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온의 제조

0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(30ml)중의 수소화 알루미늄 리튬(2.8g, 0.07몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(12ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml)중의 트랜스-2-아세트 아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(2.16g, 0.009몰)의 슬러리를 가한다. 첨가 기간중에 내부온도는 10℃ 이하로 유지한다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 1/2/시간동안 환류시킨다. 반응물을 5 내지 10℃로 냉각시키고 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 이소프로판올(4.8ml) 및 포화 황산 나트륨 수용액(2.4ml)중에서 가수분해한다. 메틸렌 클로라이드(50ml)를 첨가한 후에, 무기염을 필터셀을 통해 여과하여 제거한다. 감압(20mm)하에서 용매를 제거하고 황갈색 고체를 에틸 아세테이트(60ml)에 용해시킨다. 교반된 에틸 아세테이트 용액에 중탄산나트륨(9g)을 물(90ml)에 용해시켜 가한다. 형성된 2상 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드(1.5ml)를 적가한다.

유리층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과한 후에, 용매를 감압(20mm)하에서 제거한다. 오일을 아세토니트릴(7.5ml) 및 테트라하이드로푸란(7.5ml)에 용해시키고, 이것을 테트라하이드로푸란(20ml)중의 수소화나트륨(0.75g, 50%)의 빙냉(0 내지 5℃) 현탁액에 가한다. 무수 에탄올을 가하여 과량의 수소화 나트륨을 분해시키고, 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓는다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 여과한 후에, 용매를 감압하에서 제거하여 생성물 1.8g(77%)을 수득한다.

단계 E : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-9-메톡시-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염의 제조

0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(20ml)중의 수소화 알루미늄 리튬(1.0g, 0.02몰)의 슬러리에 테트라하이드로푸란(36ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(24ml)중의 트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-9-메톡시나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온(1.8g, 0.007몰)을 가한다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 1/2시간동안 환류시킨다. 0 내지 5℃로 냉각한 후에, 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 이소프로판올(4.8ml) 및 포화 황산나트륨 수용액(3ml)으로 가수분해한다. 메틸렌 클로라이드(50ml)를 가한후에, 무기염은 필터셀을 통해 여과하여 모은다. 용매는 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 감압하에서 유기 용매를 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 에테르(50ml)에 용해시키고 에탄올성 염화수소(2.0ml, 7.2N)를 가한다. 용매를 경사시킨 후에, 고체를 메탄올로 재결정시켜 융점 273 내지 275℃의 생성물 500mg을 수득한다.

출발물질로 동몰량의 α-테트랄론, 6-메톡시-1-테트랄론,5,6-디메톡시-1-테트랄론, 8-벤질옥시-1-테트랄론, 6-벤질옥시-1-테트랄론, 및 6,7-디메톡시-1-테트랄론을 사용하여 실시예 5, 단계 A 내지 E에 기술된 공정에 따라 각각 다음 화합물들을 수득한다 : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염(융점 210 내지 213℃) ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-8-메톡시-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염(융점 210 내지 213℃) ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-7.8-디메톡시-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염(융점 184 내지 185℃) ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-10-벤질옥시-4-에틸-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진(오일) ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-벤질옥시-4-에틸-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진(오일) ; 및 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8,9-디메톡시-4-에틸-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염(융점 287 내지 289℃(분해)).

실시예 5, 단계 A 내지 단계 E에 기술된 공정을, 단계 B에 사용된 무수 아세트산 대신에 대략 동물량의 무수 프로피온산을 사용해서 수행하여 차례대로 다음 화합물들을 수득한다. : 2-프로피온아미도-7-메톡시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 ; 트랜스-2-프로피온아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온 ; 및 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염(융점 237 내지 241℃).

유사하게, 6-벤질옥시-7-메톡시-1-테트랄론, 6-메톡시-7-벤질옥시-1-테트랄론 및 6,7-디벤질옥시-1-테트랄론을 출발물질로 하여, 각각 다음 화합물이 생성된다 : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-벤질옥시-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-메톡시-9-벤질옥시-4-프로필-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8,9-디벤질옥시-4-프로필-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염 유사하게 무수 벤조산을 사용하여 순서대로 다음 화합물들을 제조한다 : 트랜스-2-벤즈아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-9-4-벤질나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온 ; 및 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-벤질-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염.

[실시예 6]

(+) 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염

단계 A : 2-아세트 아미도 3,4-디하이드로 나프탈렌-1(2H)-온의 제조

2-옥스아미노-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(8.75g, 0.05몰), 무수아세트산(25ml), 테트라 하이드로푸란(150ml) 및 Pd/C(10%, 500mg)의 슬러리를 파르 장치에서 3시간 동안 수소화시킨다. 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거한다. 유기 용매는 감압하에 증발시켜 오일상 생성물을 수득하여 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

상기 방법 이외에 또한 수성 중탄산 나트륨(100ml 중 10g) 및 메틸렌 클로라이드(250ml)의 교반된 2상 혼합물에 3,4-디하이드로-2-아미노나프탈렌-1(2H)-온 염산염(8.3g, 0.04몰)을 가한다. 용액이 형성되면, 아세틸클로라이드(3.9g, 0.05몰)를 적가한다. 반응물은 1시간동안 교반한다. 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다.

무기염류를 여과한 후에 용매를 감압(20mm)하에 제거하여 검은 색 반고체상 생성물을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

단계 B : 트랜스-2-아세트 아미도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올의 제조

무수 에탄올(150ml)중의 단계 A에서 생성된 2-아세트아미도-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 용액에 수소화 붕소나트륨(2.0g, 0.05몰)을 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반한다. 아세트산을 적가하여 과량의 수소화 붕소 나트륨을 분해한다. 반응 혼합물을 물에붓고 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액(150ml)으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 용매를 감압하에 제거하여 고체상 생성물 5.5g(54% ; 단계 A 및 B의 총수율)을 수득한다.

단계 C : 1-α-메톡시 만델산에스테르를 경유한 트랜스-2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올의 단리

단계 1 : 에스테르 형성 및 분리

메틸렌 클로라이드(125ml)중의 트랜스-2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(1.0g, 0.0049몰), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.7g, 0.0083몰) 및 1-α-메톡시만델산(1.5g, 0.0083몰)의 교반된 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(0.2g)을 가한다. 형성된 고체를 여과한 후에, 메틸렌 클로라이드 용액을 섬광 크로마토그라피하여 "상부 에스테르(top ester)" 450mg 및 "하부 에스테르(bottom ester)" 400mg을 각각 52% 및 45%의 수율로 수득한다.

단계 2 : 비누화에 의한 (+)-트랜스-2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 및 (-)-트랜스-2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 생성

무수 에탄올(20ml)중의 수산화 칼륨(0.52g, 0.009몰)의 용액에 "상부 에스테르"(2.1g, 0.005몰) 및 물(10적)을 가한다. 혼합물을 용액이 형성될 때까지 (10분) 50℃의 열수욕중에서 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 고체(160mg)을 여과한다. 수층을 클로로포름(3×150ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 클로로포름을 감압(20mm)하에 제거하여 자주색 고체를 얻는다. 고체를 에테르에 현탁시키고 여과하여 선광도 [α]_D ²⁵++49.8°(C, 0.996, 에탄올중)의 백색 고체인 생성물 0.95g(78%)을 수득한다.

무수 에탄올(20ml)중의 수산화칼륨(0.39g, 0.007몰)의 용액에 "하부 에스테르"(1.6g, 0.0045몰) 및 물(10적)을 가한다. 혼합물을 용액이 형성될 때까지 (10분) 50℃의 열수욕중에서 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 감압하에서 (20mm) 클로로포름을 제거하여 [α]_D ²⁵〓―41.6°(C, 0.0994, 에탄올중)의 백색고체인 생성물 0.7845g(85%)을 수득한다.

단계 D : (+) 및 (-)-트랜스-1a,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온의 제조

0℃에서의 테트라하이드로푸란(10ml)중의 수소화 알루미늄 리튬(0.72g, 0.0189몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(12ml) 및 에틸렌 글리콜디메틸에테르(8ml)중의 (+)-트랜스-2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(0.7g, 0.0034몰)의 현탁액을 가한다. 첨가기간중에 내부온도는 10℃ 이하로 유지시킨다. 첨가가 끝난후에, 반응 혼합물은 1/2시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 5 내지 10℃로 냉각하고 과량의 수소화 알루미늄 리튬은 이소프로판올(1.6ml) 및 포화 황산 나트륨 수용액(0.8ml)으로 가수분해시킨다. 메틸렌 클로라이드(50ml)를 첨가한 후에, 무기염을 감압하에 제거하고 오일은 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시킨다. 교반된 에틸 아세테이트 용액에 물(20ml)과 이에 용해시킨 탄산나트륨(3.04g)을 가한다. 이렇게 형성된 2상 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드(0.48ml)를 가한다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트를 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 에틸 아세테이트를 감압(20mm)하에 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 아세토니트릴(2.5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(10ml)중의 수소화 나트륨(0.24g, 50%)의 현탁액에 가한다. 첨가가 끝난후에, 무수 에탄올을 가해 과량의 수소화 나트륨을 분해시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 아틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후에, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 에틸 아세테이트를 감압(20mm)하에 제거하여 오일을 수득하고, 이것을 결정화하여 융점 104°내지 106℃의 (+)-생성물 550mg(70%)을 수득한다.

(-) 이성체는 동일한 반응 조건을 사용하여 같은 방법으로 제조하는데, 융점 97°내지 100℃의 (-)-생성물 450mg(56%)을 수득한다.

단계 E : (+) 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염의 제조

0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(10ml)중의 수소화 알루미늄 리튬(0.5g, 0.01몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(12ml) 및 에틸렌글리콜 디메틸에테르(8ml)중 (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온(0.55g, 0.0024몰)을 가한다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 1/2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 과향의 수소화 알루미늄 리튬을 이소프로판올(1.6ml) 및 포화 황산 나트륨 수용액(0.8ml)로 가수분해시킨다. 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후에, 무기염을 필터셀을 통해 여과하여 제거한다. 용액을 무수 황산 나트륨상에 건조시킨다. 여과후에, 감압하에서 (20mm) 유기용매를 제거하여 오일을 얻는다. 이 오일을 에테르(100ml)에 용해시키고, 에탄올성 염화수소(1.5ml, 7.2N)를 가한다. 침전된 고체를 에탄올로 재결정하여 [α]_D ²⁵〓＋56.56°(C, 0.944, 에탄올중)의 융점 233 내지 237℃인(+)-생성물 149mg(25%)을 수득한다.

(-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염은 동일한 방법으로 수소화알루미늄 리튬(0.35g, 0.009몰) 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진-3-온(0.45g, 0.002몰)을 사용하여 제조하는데, [α]_D ²⁵〓-57.10°(C 0.904, 에탄올중)의 융점 230 내지 234℃인(-)-생성물 130mg(26%)을 수득한다.

[실시예 7]

(+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트[1,2-b]-1,4-옥사진 염산염

단계 A : 트랜스-2-프로피온아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올의 1-α-메톡시만델산에 의한 에스테르화 및 부분입체이성체 에스테르의 분리

촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 함유하는 메틸렌클로라이드중의 트랜스-2-프로피온아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올, N,N'-디사이클로헥실카보디이이미드 및 1-α-메톡시만델산의 동몰량의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 실리카겔상에서 중압 크로마토그라피한다.

적합한 분획을 모아 순수한 (+) 및 (-)에난티오머에스테르를 수득한다.

단계 B : (+)-트랜스-2-프로피온아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올의 제조

단계 A에서 수득한 순수 분획주의 하나로부터 수득한 물질을 에탄올중의 수산화 칼륨(약간 과량)의 용액에 용해시켜 10분동안 환류 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고 희염산으로 중화시켜 생성된 고체를 여과하여 회수한다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 [α]_D〓＋71.02(C 0.105, 에탄올중)의 융점 162 내지 163℃인 목적 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₉NO₃

계산치 : C 67.44, H 7.68, N 5.61

실측치 : C 67.73, H 7.93, N 5.55

단계 C : (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진-3-온의 제조

상기 단계 B에서의 생성물을 출발물질로 사용하여 실시예 6, 단계 B에 기술된 공정에 따라 〔α〕_D〓-36.94(C 0.0896, 에탄올 중)인 융점 94 내지 96℃의 고체상 목적 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₁NO₃

계산치 : C 69.79, H 7.69, N 5.09

실측치 : C 69.88, H 8.02, N 4.96

단계 D : (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염

상기 단계C에서의 생성물을 출발물질로 사용하여 실시예 6, 단계 E에 기술된 것과 동일한 공정에 따라 [α]_D〓＋47.28(C 0.105, 에탄올중)인 융점 231 내지 233℃의 고체상 목적 화합물을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₂₃NO₂.HCl

계산치 : C 64.52, H 8.12, N 4.70

실측치 : C 64.24, H 8.23, N 4.64

출발물질로 실시예7, 단계 A에서 수득한 다른 부분 입체 이성체 에스테르를 사용해서 실시예7, 단계 B,C 및 D에 기술된 공정에 따라 순서대로 다음 화합물을 수득한다:

(-)-트랜스-2-프로피온아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올 ; (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진-3-온 ; 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염, 융점 231 내지 233℃

〔α〕_D〓-47.44°(0.0978, EtOH)

원소분석 : C₁₆H₂₃NO₂.HCl

계산치 : C 64.52, H 8.12, N 4.70

실측치 : C 64.68, H 8.37, N 4.66

[실시예 8]

(+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-에틸-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염

실시예7, 단계 A에 기술한 공정을, 사용된 프로피온아미도 화합물 대신에 동몰량의 아세트아미도 동족체를 사용해서 수행하여 분리된 순수 부분입체이성체 에스테르를 수득한다.

전술한 에스테르 중의 하나를 사용하여 실시예 7, 단계 B, C 및 D에 기술된 공정에 따라 순서대로 다음 화합물들을 제조한다 :

(+)-트랜스-2-아세트아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트리-하이드로-1-나프탈렌올 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-에틸나프트.〔1,2-b〕-1,4-옥사진-3-온 ; 및 (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-에틸-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염, 융점 286 내지 288℃(분해).

원소분석 : C₁₅H₂₁NO₂HCl

계산치 : C 63.48, H 7.82, N 4.94

실측치 : C 63.08, H 8.05, N 5.01

실시예 8의 다른 부분 입체 이성체 에스테르로부터 실시예 7, 단계 B, C 및 D에 기술된 공정을 사용하여 순서대로 다음 화합물들을 수득한다 : (-)-트랜스-2-아세트아미도-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌올 ; (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-에틸나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진-3-온 ; 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-에틸-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염, 융점 282 내지 283℃(분해).

원소분석 : C₁₅H₂₁NO₂.HCl

계산치 : C 63.48, H 7.82, N 4.94

실측치 : C 63.22, H 8.06, N 4.91

실시예 6,7 및 8에서 사용된 공정을 사용하여, (+)- 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-벤질-4H-나프트-〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염과 같은 본 발명의 다른 신규 트랜스 화합물을 광학적으로 순수한 생성물로 수득한다.

[실시예 9]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-7-하이드록시-4-에틸-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염

피리딘염산염(312mg, 0.27 밀리몰)과 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-7-메톡시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염(250mg, 0.09 밀리몰)의 완전한 혼합물을 200℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 NH₄OH로 약한 염기성으로 만든 다음 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하여 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축 건고시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 소량의 4N 에탄올성 염산을 가해 생성물을 침전시킨다. 이렇게 하여 융점 294 내지 297℃(분해)(이소프로판올)의 생성물 60mg(25%)을 수득한다.

유사하게, 에탄올성 염화수소로 처리하는 단계를 제외하고 반응을 수행하여 상응하는 메톡시 화합물로부터 다음 화합물들을 제조한다:

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-9-하이드록시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진, 융점 223 내지 225℃ ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-프로필-9-하이드록시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진, 융점 164 내지 166℃, (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-9-하이드록시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진, 융점 165 내지 168℃, 〔α〕_D〓+51.77(C, 0.101, EtOH) ;

(-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-9-하이드록시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진, 융점 164 내지 166℃, 〔α〕_D-45.45(C, 0.101, EtOH).

(+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-하이드록시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕1,4-옥사진, 융점 158 내지 160℃, 〔α〕_D〓＋59.54(C, 0.0964, EtOH) ; 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-하이드록시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진, 융점 158 내지 161℃, 〔α〕_D〓-62.63(C, 0.0942, EtOH).

실시예 9에 기술된 공정을, 출발물질로 사용된 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-4-에틸-7-메톡시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염 대신에 표Ⅳ에 기술된 알콕시 나프톡사진 동몰량을 사용해서 수행하여, 다음 반응에 따라 표Ⅳ에 또한 기술된 상응하는 하이드록시나프톡사진을 제조한다.

[표 Ⅳ]

[실시예 10]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-10-하이드록시-4-에틸-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염

실시예 5에서 제조된 10-벤질옥시 화합물을 C₂H₅OH : THF(1 : 1 v/v)에 녹이고 10% Pd/C 촉매를 가한후 반응 혼합물을 수소흡수가 중지될 때 까지 25psi, 라르(parr)기구상에서 수소화시킨다. 반응혼합물을 파르로부터 회수하고 여과한 후 용매를 진공하게 제거한다. 잔류물을, 용출제로 CHCl₃.CH₃OH(9 : 1 v/v)를 사용하여 중간압 크로마토그라피로 정제한다. 목적 화합물을 백색고체로서 수득한다(염화수소 가스를 에탄올 용액에 가한다).

융점 : 262 내지 265℃(분해).

실시예 10과 거의 유사한 방법으로, 실시예 5의 8-벤질옥시 화합물을 출발물질로 사용하여 융점이 187 내지 191℃인 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-하이드록시-4-에틸-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진을 수득한다.

실시예 10과 거의 유사한 방법으로, 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-벤질옥시-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-메톡시-9-벤질옥시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염 및 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8,9-디벤질옥시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염을 출발물질로 사용하여 각각 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-하이드록시-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8-메톡시-9-하이드록시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염 ; 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-8,9-디하이드록시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염을 수득한다.

실시예 10과 거의 유사한 방법으로, 실시예 8의 (+) 또는 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-벤질-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진을 출발물질로 사용하여 (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-P-메톡시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염 및 (-)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염을 각각 수득한다.

[실시예 11]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-아세톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-하이드록시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진(0.7g, 2.8 밀리몰), 아세트산 무수물(6ml) 및 4-디메틸아미노 피리딘(10mg)으로 된 혼합물을 교반하고 85 내지 90℃에서 1시간 가열한다. 용매의 대부분을 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(25ml)에 취한 후 에탄올성 염화수소를 가하여 융점이 218 내지 220℃(CH₃CN)인 목적 화합물(수율 : 54%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₃NO₃.HCl

계산치 : C 62.66, H 7.42, N 4.30

실측치 : C 62.25, H 7.56, N 4.40

[실시예 12]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-피발로일옥시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 염산염

실시예 11과 거의 동일한 방법으로 수행하되 아세트산 무수물 대신 트리메틸아세트산 무수물을 사용하여 융점이 248 내지 250℃인 목적 화합물(수율 : 80%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₃.HCl

계산치 : C 65.29, H 8.22, N 3.81

실측치 : C 65.18, H 8.57, N 3.66

[실시예 13]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-디메틸-카바밀옥시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 말리에이트의 제조

NaH(0.2g, 0.004m)을 THF(10ml)에 녹여 교반, 냉각(10℃)시킨 현탁액에, 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-하이드록시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진(1.0g, 0.004m)을 THF(25ml)에 녹인 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 10°내지 15℃에서 1시간 교반하고 디메틸카바밀 클로라이드(0.43g, 0.004m)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 250ml의 물을 가한 후 용액을 메회 75ml의 에틸아세테이트로 2회 추출하고 에틸아세테이트 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 에테르에 녹이고 동량의 이소프로판올중 말레산으로 처리한다. 생성된 고체를 에틸아세테이트로 재결정시켜 융점이 140 내지 142℃인 목적 화합물을 수득한다.

실시예 11,12 및 13과 거의 동일한 방법으로, 산무수물, 카바밀 클로라이드 및 하이드록시-나프트옥사진 대신 필적할 만한 양의 일반식(R⁷CO)₂O의 무수물 또는 일반식 R⁷COCl의 카바밀 클로라이드 및 표 Ⅴ에 기술되어 있는 하이드록시-나프트옥사진을 출발물질로 사용하여 다음 반응도식에 따라 표 Ⅴ에 기술되어 있는 아실옥시나프트옥사진을 수득한다.

[표 Ⅴ]

[실시예 14]

약학적 조성물

정제당 100mg의 활성성분을 함유하는 정제는 활성성분, 인산칼슘, 락토즈 및 전분을 하기표에 기술되어 있는 양으로 혼합하여 제조한다. 이성분들을 충분히 혼합한 후 적당량의 마그네슘 스테아레이트를 가하고 무수 혼합물을 3분간 더 혼합한 다음 압축시켜 정제로 만든다.

[표]

유사하게, 상술한 다른 신규 화합물중 하나를 활성 성분으로 함유한 정제를 제조한다.

중요한 본 발명 화합물은 다음 일반식의 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진 및 라세미체 또는 (+)-에난티오머 형태의 상응하는 하이드록시 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염이다.

상기 일반식에서, R³는 -OH-OCH₃이다.

이들 화합물은 다음 공정에 의해 제조된다.

a) 4-프로피오닐 그룹의 환원

환원반응은 약 25℃ 내지 환류 온도하에, THF, 디에틸에테르 또는 디메톡시에탄, 바람직하게는 THF와 같은 에테르성 용매내에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 같은 착금속 수소화물을 사용하여

내지 4시간 동안 수행한다.

b) 4-하이드로겐 화합물의 환원적 알킬화

환원적 알킬화 반응은 질소에 비치환된 화합물을 C_1-3알칸올, 바람직하게는 에탄올 같은 불활성 용매내, 약 15℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 실온에서 약 2내지 10시간 동안 프로피온알데히드, 귀금속 수소화촉매(예 : Pd/C, 팔라듐/황산바륨 산화백금등) 및 수소로 처리하여 수행한다.

다른 방법으로는, 환원적 알킬화반응은 C_1-3-알칸올, 바람직하게는 메탄올 같은 불활성 용매내, 약 15℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 약 실온에서 0.5 내지 3시간 동안 프로피온알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 수행한다.

c) 이중축합 테트라하이드로-옥사진 환 형성

상기식에서, X¹및 X²는 같거나 다르며, 할로(예 : 브로모 또는 요도), 벤제노이드 방향족 설포닐옥시(예 ; 톨루엔설포닐옥시), 벤젠설포닐옥시, 또는 C_1-3-알칸설포닐옥시(예 ; 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 또는 프로판설포닐옥시)이다.

이중 축합반응은 프로필아미노-알콜을 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름등과 같은 불활성 유기 용매내에서, 바람직하게는 메틸트리카프릴일암모늄 클로라이드 같은 전환 촉매 존재하에 약 15℃ 내지 환류 온도에서 약 18 내지 36시간 동안 치환체가 상술한 바와 같이 용이하게 이탈되는 그룹인 1,2-이치환된 에탄으로 처리하고 알칼리 금속 수산화물(예 ; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 수행한다.

d) 테트라하이드로-옥사진 환의 폐환

상기식에서, X는 용이하게 이탈되는 그룹으로서 브로모, 요도, 벤제노이드 아질설포닐옥시(예 ; 톨루엔설포닐옥시), 벤젠설포닐옥시, 또는 C_1-3-알칸설포닐옥시(예 ; 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 또는 프로판설포닐옥시)이다.

폐환반응은 출발물질을 THF, 또는 아세토니트릴 또는 이의 미량의 C_1-3알칸올(예 ; 에탄올)과의 혼합물과 같은 불활성 유기용매내에서 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 등과 같은 강염기로 처리하여 수행한다. 이 반응은 실온에서 수행하나 약 15℃ 내지 환류온도에서 약 0.5 내지 6시간 동안 수행할 수 있다.

다른 방법으로는, X가 -OH인 화합물 7을 에테르 또는 THF 같은 무수 아프즈틱용매내, 실온 또는 그 이하(예 ; 약 -10℃)에서 약 0.5 내지 12시간 동안 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 수행한다.

e) 4-알릴 그룹의 환원

이 환원반응은 알킬화합물을 귀금속 촉매(예 ; 산화백금, Pd/C, 팔라듐/황산바륨 등) 존재하에 C_1-3알칸올, 바람직하게는 에탄올 내, 약 15℃ 내지 환류 온도에서 출발물질 몰당 1몰의 수소가 흡수될 때 까지 수소로 처리하여 수행한다.

f) 페놀성 하이드록실의 메틸화

메틸화반응은 THF, 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르성 용매내에서 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드 같은 강염기 존재하에 약 15℃ 내지 환류 온도에서 약 0.5 내지 6시간 동안 메틸요오다이드를 사용하여 수행한다.

다른 방법으로는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 농수성 알칼리용액내, 약 15° 내지 약 50℃에서 디메틸설페이트를 사용할 수도 있다.

메톡시 화합물이 라세미체이거나 광학적으로 불순할 경우, 이는 한 에난티오머를 디-P-톨릴-타타르산 또는 타타르산 같은 광학적으로 활성이 있는 (+) 및 (-)-에난티오머로 분할한 후 광학적 활성이 큰 유리 염기성분을 분리시킬 수 있다.

본 발명의 9-메톡시 화합물은 여러가지 시약과 조건에 의해 상응하는 하이드록시 동족체로 전환된다. 이들 시약과 조건의 예는 다음과 같다 : 약 150 내지 250℃에서 약 3 내지 8시간 동안 피리딘 염산염으로 처리 ; 석유에테르, 톨루엔, 헥산, 메틸렌클로라이드 또는 테트라클로로에탄 같은 불활성 용매내, 실온 내지 환류 온도에서 약 3 내지 약 8시간동안 삼 브롬화 붕소 또는 염화알루미늄으로 처리 ; 약 0℃ 내지 50℃에서 약 2 내지 8시간 동안 트리메틸실릴 요오다이드로 처리한 후 간단히 산 가수분해시킴 ; 디메틸설폭사이드내, 약 150 내지 200℃에서 3내지 약 8시간 동안 시안화나트륨으로 처리 ; 환류하는 디메틸포름아미드내에서

_내지 약 3시간 동안 나트륨 벤질설레놀레이트로 처리 ; 약 100 내지 150℃에서 18 내지 48시간 동안 리튬 티오메톡사이드, 나트륨티오에톡사이드 또는 리튬 티오프로폭사이드 같은 알칼리 금속 알콕사이드로 처리 ; 2,4,6-콜리딘 같은 염기성 용매내, 약 150 내지 200℃에서 약 6 내지 12시간 동안 요드화리튬으로 처리 ; 반응이 완결될 때 까지 환류하는 톨루엔내에서 나트륨-P-티오크레졸레이트 헥사메틸포스포릭 트리아미드로 처리 ; 디메틸포름아미드내, 실온 내지 약 100℃에서 3내지 약 12시간 동안 트리에톡사이드로 처리 ; 무수 메틸렌클로라이드 내, 약 -50 내지 -10℃에서 2내지 5시간 동안 삼브롬화 붕소/요드화나트륨/15-크라운-5로 처리 ; 환류하는 1,2-디클로로에탄내에서 삼염화 붕소 또는 삼브롬화 붕소 및 디메틸설파이드로 처리 ; 및 48% HBr을 환류시킴.

다음에 기술하는 실시예 15 내지 22는 (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진-염산염을 제조하는 다른 방법의 예이다. 이들 실시예에 기술된 동일한 반응을 이용하되 (+)- 또는 (-)-광학적 활성이 있는 출발물질을 사용하여 (+)- 또는 (-)-생성물을 수득한다. 다른 방법으로는, 라세미체 생성물을 분할하여 (+)- 또는 (-)-생성물을 얻는다. 상응하는 9-하이드록시 화합물은 탈 에테르화시켜 쉽게 수득할 수 있다.

[실시예 15]

단계 A : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로피오닐-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진의 제조

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4H-나프트-〔1,2-b〕-1,4-옥사진(2.0g, 0.01몰)의 에틸아세테이트(100ml) 용액을 25ml의 포화 Na₂CO₃용액으로 처리한 후 1ml의 프로피오닐 클로라이드로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨 다음 잔류물을 다음 단계에 직접 사용한다.

단계 B : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

단계 A에서 제조된 잔류물을 THF(40ml)에 취하고 LAH(300mg)을 THF(40ml)에 녹인 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고 얼음으로 냉각시킨 후 과량의 LAH를 이소프로판올로 분해시킨다. 혼합물을 메틸렌 틀로라이드(75ml), 포화 Na₂SO₄용액(2ml)로 처리한 후 여과한다(supercell). 여액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에테르에 흡수시킨 후 수 ml의 에탄올성 염산을 첨가하여 백색 고체상의 목적 화합물을 수득한다.

[실시예 16]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진(2.0g, 0.01몰), 프로피온알데히드(0.6g,0.01몰), 10% Pd/C촉매(0.5g)을 에탄올(75ml)에 녹인 혼합물을 파트(Parr) 기구상에 놓고 5시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 회수하여 여과한 후 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 에테르에 녹이고 에탄올성 HCl로 처리하여 백색 고체상의 목적 화합물을 수득한다.

[실시예 17]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진(2.0g, 0.01몰) 및 프로피온알데히드(0.6g,0.01몰)의 메탄올 용액을 기계적으로 교반한 후 나트륨시아노보로 하이드라이드(0.6g, 0.01몰)을 메탄올에 녹인 용액을 적가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고 매회 50ml의 에테르로 2회 추출한 후 에테르층을 염소로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 여과한다. 에탄올성 HCl을 첨가하여 목적 생성물을 수득한다.

[실시예 18]

단계 A : 트랜스-2-프로필아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 제조

트랜스-2-프로피온미도-7-메톡시-1,2,3,4-테르라하이드로나프탈렌-1-올(2.49g, 0.01몰)을 THF(75ml)에 녹인 용액을, LAH(1.2g)을 THF(40ml)에 녹여 교반한 현탁액에 가한 다음 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후 과량의 LAH를 이소프로판올로 분해시키고 75ml의 메틸렌클로라이드를 가한다음 25ml의 Na₂SO₄포화 용액을 가한다. 혼합물을 여과(supercell)하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 용매를 증발시켜 목적 화합물을 수득한다.

단계 B : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

트랜스-2-프로필아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테르라하이드로나프탈렌-1-올(2.3g, 0.01몰), 수산화나트륨 분말(1.6g, 0.04몰), 1,2-디브로모에탄(7,52g, 0.04몰), 메틸트리카프틸일암모늄 클로라이드(0.41g, 0.01몰), 아세트니트릴(32ml) 및 디클로로메탄(48ml)으로 된 혼합물을 25 내지 30℃에서 24시간 교반하고 수산화나트륨 분말(0.4g, 0.01몰)을 가한 후 2시간 더 계속 교반한다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 에테르로 세척한다. 여액을 진공하여 농축시키고 생성된 잔류물을 에테르에 녹인후 에탄올성 HCl로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.

[실시예 19]

단계 A : 트랜스-2-(N-프로필)에탄올아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 제조

에틸렌옥사이드(0.66g, 0.015몰)을 THF(20ml)에 녹인 용액을, 트랜스-2-프로필아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테르라하이드로나프탈렌-1-올(2.49g, 0.01몰)을 THF(75ml)에 녹여 교반한 용액에 가하고 실온에서 24시간 계속 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.

단계 B : 트랜스-2-(N-프로필-N-P-톨루엔-설포닐옥시에틸아미노)-7-메톡시-1,2,3,4-테르라하이드로나프탈렌-1-올의 제조

단계 A에서 제조한 트랜스-2-(N-프로필)-에탄올아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(2.8g, 0.01몰), P-톨루엔설포닐클로라이드(1.9g, 0.01몰), 4-디메틸아미노피리딘(100mg)을 메틸렌클로라이드에 녹인 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 반응 혼합물을 염수로 세척한 후 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축시킨다.

단계 C : 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-테트라하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

단계 B에서 제조한 잔류물을, THF(25ml), CH3CN(20ml) 및 에탄올(1ml)로 된 혼합물에 녹이고 NaH(0.48g, 0.01몰, -50% 광유현탁물)를 THF(25ml)에 녹인 현탁액에 적가한다.

실온에서 2시간 교반한 후 반응 혼합물을 조심스럽게 물에 부은 후 에틸아세테이트로 추출한다.

에틸아세테이트층을 염소로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 진공하에 농축시키고 잔류물을 에테르에 녹인 다음 에탄올성 HCl로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.

[실시예 20]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

실시예 19, 단계 A에서 제조한 트랜스-2-(N-프로필)에탄알아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(2.8g, 0.011몰) 및 트리페닐포스핀(4.98g, 0.019몰)을 THF(60ml)에 녹인 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(2.61g, 0.015몰)를 10℃에서 가한다. 혼합물을 10℃에서 4시간 교반하고 냉장고에 18시간 동안 보관한다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(60ml) 및 K₂CO₃와 함께 2시간 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 획분을 모으로 농축시킨후 잔류물을 에테르에 취하고 에탄올성 HCL을 가하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 21]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

0.75g의 10% Pd/C 촉매를 함유한 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-알릴-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진(2.59g, 0.01몰)의 에탄올성 용액을 파르 기구에 놓고 적당량의 수소가 흡수될 때 까지 수소화시킨다. 반응 혼합물을 파르 기구로 부터 회수하여 여과한 후 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 에트르에 녹이고 에탄올성 HCl로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.

[실시예 22]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

NaH(0.48g, 0.01몰, 50%광유 현탁물)을 THF(25ml)에 녹인 현탁액에, 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-하이드록시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진(2.4g, 0.01몰)을 THF(100ml)에 녹인 용액을 0.5시간에 걸쳐 가한다. 수소방출이 중지된 후 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 1.4g의 메틸 요오다이드를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 1.0g의 메틸요오다이드를 추가로 가한다.

2시간 후 수적의 에탄올을 가하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 크로마토그라피(SiO₂-용매 CH₂Cl₂-아세톤 9 : 1)로 정제한다. 획분을 모아 농축시키고 잔류물을 에테르에 녹인 후 에탄올성 HCl을 가하여 목적 화합물을 수득한다.

[실시예 23]

트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진염산염의 제조

27.0g(0.10몰)의 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진에, 41.6g(0.10몰)의 디-P-톨루오일-d-타타르산(중성 타타르산으로부터 유도된 것)을 650ml의 95%에탄올에 녹인 용액을 가하고 혼합물을 가열하여 용액을 만든다. 냉각시키고 결정핵을 가한 후 혼합물을 실온에서 철야 방치하고 염을 흡인 여과에 의해 수집하여 부분적으로 분할된 물질 29.2g을 얻는다. 300ml의 95%에탄올로 재결정시켜 23.6g의 (-)-염을 수득한다.

〔α〕_D ²⁵-109.3°(피리딘)

상기 디-P-톨루오일 -d-타타르산 염을 첫번째 결정화시켜 모은 모액을 농축시키고 잔류물을 포화수성 NaHCO3 및 CH₂Cl₂에 분배시킨다.

Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시킨 후 잔류물을 23.2g(0.058몰)의 디-P-톨루오일-!-타타르산(중성 타타르산으로부터 유도된 것)과 합하고 혼합물을 350ml의 95%에탄올로 결정화시킨다. 냉각시키고 결정핵을 가한 후 혼합물을 실온에서 철야 방치하고 여과하여 11.0g의 (+)- 염을 수득한다. 〔α〕_D ²⁵＋97.22°(피리딘).

상기에서 얻은 (+)- 및 (-)- 염을 포화수성 NaHCO₃와 CH₂Cl₂에 분배하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 농축시키고 각 잔류 유리염기를 비점이 30 내지 60℃인 석유 에테르를 사용하여 -20℃로 냉각시킴으로써 재결정시키고 여과하여 다음과 같은 특성을 가진 물질을 각각 수득한다.

(-)-"화합물" : 융점 45 내지 47℃, 〔α〕_D ²⁵-62.7°(C, 0.69, CH₃OH)

(+)-"화합물" : 융점 44 내지 46℃, 〔α〕_D ²⁵+56.6°(C, 0.70, CH₃OH)

[실시예 24]

분할하여 (+)-트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진을 제조

13.0g(0.05몰)의 라세미체 트랜스-1a,2,3,4a,5,6-헥사하이드로-9-메톡시-4-프로필-4H-나프트〔1,2-b〕-1,4-옥사진을 500ml의 95%에탄올에 녹인 용액에 20.2g(0.05몰)의 디-P-톨루오일-!-타타르산(비중성 타타르산으로 부터 유도된 것)을 가하고 혼합물을 가열하여 용액을 만든다. 냉각시키고 결정핵을 가한 후 혼합물을 실온에서 철야 방치하고 염을 흡인 여과로써 수집하여 부분적으로 분할된 물질 9.1g을 얻는다.

융점 : 170 내지 172℃, 〔α〕_D ²⁵+103.9°(C, 0.59, 피리딘).

이 염을 95ml의 95%에탄올로 재결정시켜 6.8g의 염을 얻고 이를 포화수성 NaHCO₃와 CH₂Cl₂에 분배한다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후 CH₂Cl₂용액을 농축시키고 2.7g(0.05몰)의 유리염기를 분리시킨다. 이 물질을, 1.5g(0.01ml)의 d-타타르산을 에탄올에 녹인 용액과 혼합하고 용액을 가열한 후 농축시켜 약 30ml로 만든다. 수일간 방치한 후 2.8g의 염을 여과하여 수집한다. 이 물질을 가열하면서 75ml의 에탄올에 재현탁시키고 서서히 냉각시킨다. 염을 여과하고 모액을 농축시켜 잔류물을 얻고 이를 포화수성 NaHCO₃와 CH₂Cl₂에 분배한다. Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시킨 후 잔류물을 비점이 30 내지 60℃인 석유 에테르를 사용하여 약 -20℃로 냉각시킴으로써 재결정시킨 다음 여과 및 건조시켜 650mg의 (+)〓"표제 화합물"을 수득한다.

융점 46 내지 47℃, 〔α〕_D ²⁵+61.3°(C, 0.65, CH₃OH).

Claims (10)

1. (+), (-) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, (+), (-) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R은 a) 수소, b) C_1-4알킬, c) C_2-5알케닐, d) 페닐-C_1-4알킬이고 : R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로, a) 수소, b) C_1-4알킬, c) 할로, 또는 d) OR⁶〔여기에서, R⁶는 1) 수소, 2) C_1-3알킬, 3) 페닐-C_1-3알킬, 또는 4)

   

   {여기에서, R⁷은 i) C_1-6알킬, ii) C_3-6사이클로알킬, ⅲ) 페닐-C_1-3알킬(여기에서, 페닐 그룹은 비치환되거나 할로, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시중의 하나 이상으로 치환된다), ⅳ) 피리딜-C_1-3알킬, ⅴ) 푸릴-C_1-3알킬, ⅵ) 비치환되거나 할로, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시중의 하나 이상으로 치환된 페닐, ⅶ) 피리딜, ⅷ) 푸릴, 또는 ⅸ) -NR⁸R⁹(여기에서, R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, R⁸및 R⁹는 함께 결합되어 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 N-C_1-3알킬-피페라지닐 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성한다)이다}이다〕이고 ; R⁵는 수소, C_1-3알킬 또는 페닐이다.
2. 제1항에 있어서, (+), (-) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 (+), (-) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R은 a) 수소, b) C_1-4알킬, c) C_2-5알케닐, d) 페닐-C_1-4알킬이며 ; R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로 a) 수소, b) C_1-3알콕시, c) 하이드록시, d) C_1-4알킬, e) 할로, f) 페닐-C_1-3알콕시, 또는 g) 인접 R그룹들이 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
3. 제 1 또는 2항에 있어서, R이 n-프로필이고, R³가 하이드록시 또는 메톡시이며, R¹,R²및 R⁴가 수소인 방법.
4. 제 1 항에 있어서, (0) 또는 (+) 광학활성을 가진 하기 구조식(XIII)의 화합물을 환원제로 처리하여 환원시킴을 특징으로 하여, (0) 또는 (+) 광학활성을 가진 하기 일반식(V)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서, R³-OH 또는 -OCH₃이다.
5. (+), (-) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.

   

   상기식에서, R은 a) 수소, b) C_1-4알킬, c) C_2-5알케닐, d) 페닐-C_1-4알킬이고 ; R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로, a) 수소, b) C_1-4알킬, c) 할로, 또는 d) OR⁶〔여기에서, R⁶는 1) 수소, 2) C_1-3알킬, 3) 페닐-C_1-3알킬, 또는 4)

   

   {여기에서, R⁷은 i) C_1-6알킬, ii) C_3-6사이클로알킬, ⅲ) 페닐-C_1-3알킬(여기에서, 페닐 그룹은 비치환되거나 할로, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시중의 하나 이상으로 치환된다), ⅳ) 피리딜-C_1-3알킬, ⅴ) 푸릴-C_1-3알킬, ⅵ) 비치환되거나 할로, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시중의 하나 이상으로 치환된 페닐, ⅶ) 피리딜, ⅷ) 푸릴, 또는 ⅸ) -NR⁸R⁹(여기에서, R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, R⁸및 R⁹는 함께 결합되어 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 N-C_1-3알킬-피페라지닐 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성한다)이다}이다〕이고 ; R⁵는 수소, C_1-3알킬 또는 페닐이다.
6. 제 5 항에 있어서, (+), (-) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.

   

   상기식에서, R은 a) 수소, b) C_1-4알킬, c) C_2-5알케닐, 또는 d) 페닐-C_1-4알킬이며 ; R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로 a) 수소, b) C_1-3알콕시, c) 하이드록시, d) C_1-4알킬, e) 할로, f) 페닐-C_1-3알콕시, 또는 g) 인접한 R그룹들이 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
7. 제 5 항 또는 6항에 있어서, R이 n-프로필이고, R³는 하이드록시 또는 메톡시이며, R¹,R²및 R⁴가 수소인 화합물.
8. 약제학적 담체 및 (+) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효량 함유하는, 파킨슨씨병 또는 고혈압을 치료하기 위한 약제학적 제제.

   

   R은 a) 수소, b) C_1-4알킬, c) C_2-5알케닐, 또는 d) 페닐-C_1-4알킬이고 ; R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로, a) 수소, b) C_1-4알킬, c) 할로, 또는 d) OR⁶〔여기에서, R⁶는 1) 수소, 2) C_1-3알킬, 3) 페닐-C_1-3알킬, 또는 4)

   

   {여기에서, R⁷은 i) C_1-6알킬, ii) C_3-6사이클로알킬, ⅲ) 페닐-C_1-3알킬(여기에서, 페닐 그룹은 비치환되거나 할로, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시중의 하나 이상으로 치환된다), ⅳ) 피리딜-C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시중의 하나 이상으로 치환된다), ⅴ) 푸릴-C_1-3알킬, ⅵ) 비치환되거나 할로, C₁-₃알킬 또는 C1-3알콕시중의 하나 이상으로 치환된 페닐, ⅶ) 피리딜, ⅷ) 푸릴, 또는 ⅸ) -NR⁸R⁹(여기에서, R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬이거나, R⁸및 R⁹는 함께 결합되어 피페리디닐, 모르폴리닐, 피레라지닐 및 N-C_1-3알킬-피페라지닐 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성한다)이다}이다]이고 ; R⁵는 수소, C_1-3알킬 또는 페닐이다.
9. 제 8 항에 있어서, 약제학적 담체 및 (+) 또는 (0) 광학활성을 가진 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효량 함유하는, 파킨슨씨병 또는 고혈압을 치료하기 위한 약제학적 제제.

   

   상기식에서, R은 a) 수소, b) C_1-4알킬, c) C_2-5알케닐, 또는 d) 페닐-C_1-4알킬이며 ; R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로 a) 수소, b) C_1-3알콕시, c) 하이드록시, d) C_1-4알킬, e) 할로, f) 페닐-C_1-3알콕시, 또는 g) 인접한 R그룹들이 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
10. 제 8 항 또는 9항에 있어서, R이 n-프로필이고, R³는 하이드록시 또는 메톡시이며, R¹,R²및 R⁴가 수소인 제제.