JPH0631235B2 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

ピリダジノン誘導体

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JPH0631235B2
JPH0631235B2 JP2122832A JP12283290A JPH0631235B2 JP H0631235 B2 JPH0631235 B2 JP H0631235B2 JP 2122832 A JP2122832 A JP 2122832A JP 12283290 A JP12283290 A JP 12283290A JP H0631235 B2 JPH0631235 B2 JP H0631235B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なピリダジノン誘導体に関する。さらに
特定すれば、本発明は、新規な一連のピリド−ピリダジ
ノン酢酸化合物に関連する。これらの化合物は、糖尿病
に起因する特定の慢性合併症(例えば、糖尿病性白内
障、網膜症、腎症および神経障害)の制御に有用であ
る。
従来の技術 新規で、より優れた抗糖尿病薬を得るための過去の試み
は、大部分、血糖水準を低下させる新規化合物を合成す
る努力を含んでいた。さらに最近では、糖尿病性白内
障、腎症、神経障害および網膜症などのような一定の、
糖尿病の慢性合併症を予防または阻止することにおける
種々の有機化合物の効果に関していくつかの研究が行な
われてきた。例えば、ケイ・セスタニ(K.Sestanj)外
は、米国特許第3,821,383号に、1,3−ジオキ
ソ−1H−ベンズ[d,e]−イソキノリン−2(3H)
−酢酸およびいくつかのその密接に関連する誘導体のよ
うな特定のアルド−スレダクターゼ阻害剤は、たとえそ
れらが血糖低下性であることが知られていなくても、こ
れらの目的に有用であることを開示している。その上、
ディー・アール・ブリッテン(D.R.Brittain)外は、米
国特許第4,251,528号に、種々の芳香族炭素環
式オキソフタラジニル酢酸化合物を開示しており、これ
らの化合物は有用なアルドースレダクターゼ阻害特性を
有すると報告されている。これらの化合物はすべて、人
体におけるアルドース類(グルコースおよびガラクトー
スのような)の相当するポリオール類(ソルビトールお
よびガラクチトールのような)への還元を接触するため
の主原因である酵素アルドースリダクターゼの活性を阻
害することによって作用する。このようにして、望まし
くない、ガラクトース血症被験者の水晶体におけるガラ
クチトールの集積および糖尿病被験者の水晶体、網膜、
末梢神経系および腎臓におけるソルビトールの集積が予
防され、あるいは減少させられる。結果として、これら
の化合物は、眼の水晶体中のポリオール類の存在が白内
障を形成させ、付随して水晶体の透明性を喪失させるこ
とは、当技術分野ではすでに知られているので、眼の合
併症を含む特定の慢性糖尿病合併症を制御する。
発明が解決しようとする課題 本発明は、糖尿病被験者に起こる特定の慢性合併症の制
御のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用
な、新規なピリド−ピリダジノン酢酸化合物に関する。
さらに詳細には、本発明の新規化合物は、式: [式中、Rは、水素またはメチル基であり;Wは、−
(CH2n−(ここでnは0または1である)である;
かまたはRおよびWは、それらが結合している中央の炭
素原子と一緒になってRCHWを形成しているときは、
ビニル基を完成し;Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル基、C1−C4アルキル基、C1−C4
アルコキシ基またはC1−C4アルキルチオ基であり;Y
は、酸素または硫黄であり;そしてZは、フェニル基、
チアゾロフェニル基、トリフルオロメチルチアゾロフェ
ニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、フェニルオキサジアゾリル
基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、
イミダゾピリジニル基、トリアゾロピリジニル基または
インドリル基であり、ここで上記フェニル基、ベンゾチ
オフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリ
ル基およびフェニルオキサジアゾール基は、各々、場合
により、ベンゼン環上で2個までの同一または非同一置
換基で置換されている。(この同一置換基は、フッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル基、C1−C4アルキル
基およびC1−C4アルコキシ基であり、そしてこの非同
一置換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、メチル基、メトキシ基またはヒドロキシ基であ
る)] の、6−置換−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピ
リダジン−8−イル酢酸および7−置換−8−オキソ−
7H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−5−イル酢酸およ
びそのC1−C6アルキルエステル誘導体、および上記酸
の薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基塩、より成る
群から選択される。これらの新規化合物は、アルドース
レダクターゼ阻害剤であり、そのため、糖尿病被験者の
水晶体および末梢神経におけるソルビトールの形成を減
少させるかまたは阻害する能力を有する。
本発明の一化合物群は、Zがフェニル基、ベンゾチオフ
ェン−2−イル基、ベンゾオキサゾール−2−イル基、
ベンゾチアゾール−2−イル基またはフェニル−1,2,4
−オキサジアゾール−3−イル基(これらのベンゼン環
−置換誘導体を含む)である式Iの化合物ならびにその
1−C6低級アルキルエステル類である。この群中の好
ましい化合物には、RおよびXが各々水素であり、Yが
酸素であり、Wが−(CH2n−(ここでnは0であ
る)であり、そしてZが環置換されたフェニル基である
酸が包含され、またこれらの第三ブチルエステル類も包
含されるが、これらはさらに、本明細書中で後に開示す
ることになる方法で先述した酸の生成に導く中間体とし
ても有用である。
興味ある本発明のもう一つの化合物群は、Zが、フェニ
ル基、ベンゾチオフェン−2−イル基、ベンゾオキサゾ
ール−2−イル基、ベンゾチアゾール−2−イル基また
はフェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基
(これらのベンゼン環置換された誘導体を含む)である
式IIの化合物群ならびにそのC1−C6アルキルエステル
類である。この群中の好ましい化合物には、RおよびX
が各々水素であり、Yが酸素であり、Wが−(CH2n
−(ここでnは0である)であり、そしてZが環置換さ
れたフェニル基である化合物が包含され、またこれらの
第三ブチルエステル類も包含されるが、これらはさら
に、本明細書中で後に開示することになる方法で、先述
の酸の生成に導く中間体としてもまた有用である。
特に興味あるものは、6−(5−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−6H
−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸、6−
(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−
5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]−ピリダジン−8
−イル酢酸、6−[5−(2−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメチル]
−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8
−イル酢酸および6−(4−ブロモ−2−フルオロベン
ジル)−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジ
ン−8−イル酢酸のような、本発明の典型的で好ましい
化合物である。
課題を解決するための手段 本発明の新規化合物を製造するために用いられる方法に
従えば、式: [式中、XおよびYは各々、先に定義した通りであり、
そしてR′は、C1−C6アルキル基(好ましくは第三ブ
チル基)である] の、適当に置換されたピリド−ピリダジノン酢酸低級ア
ルキルエステル(利用できる非置換の環−窒素原子を有
する)を、式HalRCHWZ[式中、R,W(一緒になったR
およびWを含む)およびZは各々、最終生成物について
の構造式IおよびIIで先に定義した通りであり、そして
Halは、塩素、臭素または沃素のいずれかである]を有
する選りすぐった適当なハロゲン化アラルキルまたはヘ
テロアラルキルと反応させる。この反応は普通、アルカ
リ金属の水素化物、アルカノラートまたはアミド、また
はアルカリ金属−アルキルアリール(例えばフェニル)
化合物、のような塩基性縮合剤の存在において実施し、
しかも通常、反応に不活性な極性有機溶媒中で、好まし
くは、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのような環
状エーテルまたは、N−メチルピロリドンまたはN,N−
ジ(低級アルキル)低級アルカノアミド類の一つのよう
な環状アミドを用いて、実施する。好ましい溶媒として
は、特に、ジオキサンおよびN,N−ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒がある。一般に、実質上等モル量の反応
体および試薬(すなわち、非置換ピリド−ピリダジノン
酢酸エステル出発物質に関して約0.80ないし約1.25モル
のハロゲン化物試薬)を使用し、そして反応は約5℃か
ら約80℃までの範囲の温度で、約7ないし約64時間
で達成される。この反応は、通常は、室温(約20℃)
で、普通少なくとも約2時間好ましくは約16時間、実
施する。反応圧力は、これらの目的のためには臨界的で
はなく、一般に反応は、約0.5ないし約2.0気圧の範囲の
圧力、好ましくはほぼ周囲圧(すなわち、約1気圧)、
で実施されるであろう。この反応に必要とされる塩基性
縮合剤は、すべて、先に列挙したアルカリ金属塩基類か
ら選択されるが、これらは、弱酸性非置換ピリド−ピリ
ダジノン酢酸エステルと塩を形成するのに十分な程度に
強く、しかもこの反応の条件下で有機分子を分解はしな
い程度に十分穏やかである。このような塩基性縮合剤と
しては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムお
よび水素化カリウムなど、ならびに、ナトリウムメチラ
ートおよびカリウムtert−ブトキシドのようなナトリウ
ムおよびカリウム低級アルカノラート類、ならびに、ナ
トリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミドなど
のようなアルカリ金属アミド類、がある。反応が完了し
たら、所望のピリド−ピリダジノン酢酸アルキルエステ
ル類は、当技術分野に習熟した人々には周知の標準的な
技術の使用により、反応混合物から容易に回収される。
例えば、反応混合物を、最初に氷水で希釈した後、希酸
水溶液で酸性化すると、その結果所望のピリド−ピリダ
ジノンエステル最終生成物が容易に晶出するかまたは少
なくとも上記酸性化水溶液から沈でんするであろう。次
に、所望ならば、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、好ましくは溶離剤として塩化メチレン/酢
酸エチル(体積比1:1)を用いて、さらに精製を行な
うことができる。
次に、上記のようにして製造した低級アルキルピリド−
ピリダジノン酢酸エステル類の、相当する本発明の遊離
酸最終生成物への変換は、最も好都合な方法で、すなわ
ち、古典的な酸触媒経路(好ましくは、室温より低い温
度からほぼ室温までの範囲の温度で濃硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いる)で加水分解を行なうことにより、
容易に行なわれる。一般に、酸に触媒される加水分解反
応は、約5℃から約30℃までの範囲のいずれかの温度
で、約5分ないし約6時間で達成される。この反応が完
了すると、次に、所望のピリド−ピリダジノン酢酸最終
生成物は、例えば、このようにした得た沈殿生成物を
過し、続いて塩基を用いて抽出した後、鉱酸で再酸性化
して所望の酸化合物を純粋な最終的な形で得るというよ
うな、標準的な方法により、反応混合物から容易に単離
される。次に、必要ならば、この後者の物質のそれ以上
の精製を、適当な溶媒からの再結晶(好ましくは、エタ
ノールのような低級アルカノールまたは酢酸エチルのよ
うな低級アルカン酸エステルを用いる)により行なうこ
とができる。
構造式IまたはIIのZがヒドロキシフェニル基である本
発明の化合物は、Zがメトキシフェニル基である相当す
る化合物から、これを、当技術分野に習熟した人々には
周知の標準法に従って単に脱アルキル化することにより
容易に製造することができる。例えば、三臭化ホウ素を
用いると、フェニル成分上のパラ−位にメトキシ基を有
する6−ベンジル−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-
d]ピリダジン−8−イル酢酸化合物(構造式II)を、
相当するp−ヒドロキシ化合物に容易に変換できる。さ
らに、Zがアルコキシフェニル基であり、上記の環置換
基が1個より多い炭素原子を有する低級アルコキシ基で
ある、構造式Iの本発明の特定化合物は、別法として、
相当するメトキシ化合物から、これを最初に相当するヒ
ドロキシ誘導体に変え、次にこの後者を、当技術分野に
習熟した人々には周知の方法で、例えば、沃化エチルま
たは臭化イソプロピルを用いて、アルキル化することに
より、製造することができる。
先に示した通り、構造式IおよびIIのピリド−ピリダジ
ノン酢酸最終生成物は、それ自体本発明の治療目的に使
用することができるか、またはその他に、これらは、常
法に従って、相当するその低級アルキル(C1−C6)エ
ステル誘導体に簡単に変えることができる。本発明のピ
リド−ピリダジノン酢酸の低級アルキルエステル類は、
一般に、通常の有機法に従う酸触媒の存在における酸の
適当なアルコールとの縮合によって製造される。この方
法によって主工程段階においては容易に得られないエス
テル類への手軽な経路が提供される。
本発明の第一工程段階において、6−置換−5−オキソ
−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸エ
ステルおよび7−置換−8−オキソ−7H−ピリド[2,
3-d]ピリダジン−5−イル酢酸エステル(構造式Iお
よびII)を製造するために必要とされる非置換ピリド−
ピリダジノン酢酸エステル出発物質(構造式IIIおよびI
V)はすべて、(1)公知の2,3−ピリジンジカルボン酸無
水物を適当な(アルコキシカルボニルメチレン)トリフ
ェニルホスホラン化合物と反応させて、事実上相当する
3−オキソ−ピリド[3,2-e]フラン−1−イリデン酢
酸アルキルエステルおよび3−オキソ−ピリド[2,3-
c]ウラン−1−イリデン酢酸アルキルエステルより成
る混合物を得ること、それに続く(2)この後者の混合物
のその成分部(すなわち、先述の各エステル)へのクロ
マトグラフィーによる分離およびその後の(3)上記の分
離されたエステルを有機合成の常法に従ってヒドラジン
水和物と反応させて所望の出発物質を形成させること、
によって製造される、新規化合物である。これらの三つ
の反応段階は、この後で、本明細書の実験の項(製造例
A−C参照)に詳細に記載する。
前述の薬学的に受容できる塩基塩を製造するために、本
発明において試薬として使用する化学塩基類は、本明細
書中に記載した、例えば、6−(5−フルオロベンゾチ
アゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−6H−ピリ
ド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸のようなピリド
−ピリダジノン酢酸化合物と、無毒の塩基塩を形成する
ものである。これらの無毒塩基塩には、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような薬
理学的に受容できる陽イオンから誘導される塩がある。
これらの塩は、単に前述のピリド−ピリダジノン酢酸化
合物を所望の薬理学的に受容できる陽イオンの水溶液で
処理し、その後、得られる溶液を、好ましくは減圧下
で、蒸発乾燥させることによって、容易に製造すること
ができる。別法として、これらは、この酸性化合物の低
級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキ
シドを一緒に混合し、次に得られる溶液を、前と同様に
して蒸発乾燥させることにより、製造することもでき
る。どちらの場合にも、反応の完全性および所望の最終
生成物の最大収量を確実にするために、化学量論量の試
薬を用いるのが好ましい。
作用 先に示したように、本発明のピリド−ピリダジノン酢酸
化合物は、それらの種々の糖尿病被験者の坐骨神経およ
び水晶体の両方におけるソルビトール水準を有効に低下
させる能力によって、慢性糖尿病合併症の制御のための
アルドースレダクターゼ阻害剤として非常に有用であ
る。本明細書中に記載された、本発明の構造式Iおよび
IIの化合物は、経口、局所および非経口投与経路のいず
れによっても投与することができる。一般に、これらの
化合物は、治療をうけている被験者の体重および状態お
よび選ばれた特定の投与経路によって種々の変化が必然
的に起こるであろうけれども、一日に、体重1kgあたり
約0.5mgないし約25mgの範囲の用量で投与するのが最も
望ましい。
これらの化合物は、先に示した経路のいずれによって
も、単独であるいは薬学的に受容できるキャリヤーと組
み合わせて、投与することができ、このような投与は単
一または複数用量のいずれかで実施することができる。
さらに特定すれば、本発明の化合物は、広範囲にわたる
種々の異なった剤形で投与することができる。すなわ
ち、これらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トロー
チ剤、ハードキャンディ、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、
注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、およびこれに類
するものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャ
リヤーと組み合わせることができる。このようなキャリ
ヤーには、固体希釈剤または賦形薬、無菌水性媒質およ
び種々の無毒性有機溶媒がある。一般に、本発明の化合
物は、このような剤形中に全組成物の約0.5重量%ない
し約90重量%の範囲の濃度水準で存在して、所望の単
位用量を与えるであろう。
経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有す
る錠剤を、でん粉そして好ましくはじゃがいもまたはタ
ピオカでん粉、アルギン酸および特定の複合珪酸塩のよ
うな種々の崩壊剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、
ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤、ともに使
用することができる。その上、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤
は、しばしば錠剤化のために非常に有用である。同様の
型の固体組成物はまた、軟質で固く充てんされたゼラチ
ンカプセル剤中の充てん剤として使用することもでき;
この点について好ましい材料には、また、高分子量ポリ
エチレングリコール類も含まれるであろう。経口投与用
に水性懸濁液および/またはエリキシル剤が望まれると
きは、その中の必須の活性成分を、種々の甘味または香
味剤、着色剤または染料、そして所望ならばその上に乳
化および/または沈殿防止剤、ならびに、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの
種々の組み合わせ物、と結合させることができる。
非経口投与用には、先に列挙した相当する水溶性のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液と同様
に、ごままたは落花生油中、または水性プロピレングリ
コールまたはN,N−ジメチルホルムアミド中のこれらの
ピリド−ピリダジノン酢酸化合物(エステル類を含む)
の溶液を使用してもよい。このような水溶液は、必要が
あれば、適当に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は
最初に、十分な塩水またはグルコースを用いて等張にさ
れなくてはならない。これらの特定の水溶液は、特に、
静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適する。この
点については、使用される無菌水性媒質はすべて、当技
術分野に習熟した人々には周知の標準法によって容易に
得ることができる。さらに、先述のピリド−ピリダジノ
ン酢酸化合物を、点眼される適当な眼科用溶液(0.5-2.
0%)として、局所的に投与することも可能である。
慢性糖尿病合併症の抑制用の薬剤としての本発明の化合
物の活性は、これらが、下記の標準的な生物学的または
薬理学的試験、すなわち、(1)それらの、単離されたア
ルドースレダクターゼの酵素活性を阻害する能力を測定
すること;(2)それらの急性にストレプトゾトシン処理
された(すなわち糖尿病の)ラットの坐骨神経における
ソルビトール集積を減少させまたは阻害する能力を測定
すること;(3)それらの、慢性のストレプトゾトシンに
誘発された糖尿病ラットの坐骨神経および水晶体におけ
るすでに上昇したソルビトール水準を逆転させる能力を
測定すること;(4)それらの、急性ガラクトース血症の
ラットの水晶体におけるガラクチトール形成を予防また
は阻害する能力を測定すること、および(5)それらが、
慢性ガラクトース血症のラットにおいて、白内障の形成
を遅延させ、水晶体の混濁の程度を低下させる能力を測
定すること;の1またはそれ以上に首尾よく合格する能
力によって決定される。
実施例 製造例A 塩化メチレン1000ml中の、商業的に入手可能な2,3−ピ
リジンジカルボン酸無水物29.8g(0.200モル)および
(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホ
スホラン75.2g(0.200モル)より成る混合物を、室温
(約20℃)で60時間かくはんした。この段階が完了
したら、得られる反応混合物を減圧下で蒸発させてほと
んど乾燥させ、こうして得た残留物を、その後、2.0kg
のシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、続いて酢酸エ
チル中の塩化メチレンの1:49(体積比)溶液で溶離
した。次に、分かれた溶離剤分画を、薄層クロマトグラ
フィーによって注意深く監視し、2つの異なる生成物を
最後に単離した。
極性の小さい方の生成物(収量,2.09g)を、生成物
(A)と呼び、E−またはZ−3−オキソピリド[2,3-c]
フラン−1−イリデン酢酸tert−ブチルエステル[1
−NMR(CDCl3,250MHZ)1.5(s,9H),6.1(s,
1H),7.8(dd,J=6HZ,1H),8.40(dd,J1=6HZ,J2=1HZ,1H),9.1
(dd,J1=6H,J2=1H,1H)]およびE−3−オキソピリド
[3,2-c]フラン−1−イリデン酢酸tert−ブチルエス
テル[1H−NMR(CDCl3,250MHZ)1.5(s,9
H),6.2(s,1H),7.9(dd,J=6HZ,1H),9.0(dd,J1=6HZ,1H),9.
2(d,J=12HZ,1H)]の混合物(重量比1:1)として同定
した。この特定生成物は、純粋成分には分離しなかっ
た。
極性の大きい方の生成物(収量,14.1g)を、生成物
(B)と呼び、E−3−オキソピリド[3,2-c]フラン−1
−イリデン酢酸tert−ブチルエステルおよびZ−3−オ
キソピリド[2,3-c]フラン−1−イリデン酢酸tert−
ブチルエステルの混合物(重量比約1:10)として同
定した。次に、この特定生成物を、再び、500gのシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけ、続いて酢酸エチル
中の塩化メチレンの1:9(体積比)溶液で溶離するこ
とによってさらに精製した。次に、減圧下で早期の溶離
剤分画を蒸発させて、1.89g(4%)の純粋なE−3−
オキソ−ピリド[3,2-c]フラン−1−イリデン酢酸ter
t−ブチルエステル、融点113−114℃、を得た。
次に、このようにして得た後の方の分画を蒸発させて、
11.5g(23%)の純粋なE−またはZ−3−オキソピリ
ド[2,3-c]フラン−1−イリデン酢酸tert−ブチルエ
ステル、融点118℃、を得た。
製造例B エタノール25mlに溶解させたE−またはZ−3−オキ
ソピリド[2,3-c]フラン−1−イリデン酢酸tert−ブ
チルエステル(118℃で融解する製造例Aの生成物)
10g(0.04モル)より成る、かくはんした溶液に、ヒ
ドラジン水和物10mlを滴加し、得られる溶液を、次
に、10分間還流させた。この段階が完了したら、次に
反応混合物を真空濃縮して、エタノール溶媒を除去し、
その後得られる液体残留物を、水20mlで希釈し、続い
て十分な10%塩酸水溶液を添加して、水溶液の最終pH
を、pH値約6.0に調整した。次に、このようにして得ら
れた沈殿した固体生成物を吸引過によって集め、続い
て、恒量になるまで自然乾燥させて、結局、8.9g(85
%)の純粋な5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリ
ダジン−8−イル酢酸tert−ブチル、融点178−17
9℃、を得た。
製造例C エタノール10mlに溶解させたE−3−オキソピリド
[3,2-c]フラン−1−イリデン酢酸tert−ブチルエス
テル(113−114℃で融解する製造例Aの生成物)
1.85g(0.0075モル)より成る、かくはんした溶液に、
ヒドラジン水和物1.3mlを慎重に添加し、得られる溶
液を、次に、1時間静かに還流させた。この段階が完了
したら、反応混合物を、次に、真空濃縮して、エタノー
ル溶媒を除去し、続いて得られる液体残留物を、水20
mlで希釈し、続いて、十分な10%塩酸水溶液を添加し
てこの溶液の最終pHを、pH値約2.0に調整した。このよ
うにして得た沈殿固体生成物を、吸引過によって集
め、続いて慎重になるまで自然乾燥させて、結局、1.36
g(69%)の純粋な8−オキソ−7H−ピリド[2,3-
d]ピリダジン−5−イル酢酸tert−ブチル、融点18
6−188℃、を得た。
実施例1 カリウムtert−ブトキシド250mg(0.0022モル)を含
有するN,N−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解させた5
−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イ
ル酢酸tert−ブチル(製造例Bの生成物)500mg(0.
002モル)より成る、かくはんした溶液に、室温(約2
0℃)で、550mg(0.0022モル)の2−クロロメチル
−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾールを加え、得
られる反応溶液を、その後、その温度で約16時間(す
なわち一晩)かくはんした。この段階が完了したら、次
にかくはんした反応混合物を、20mlの氷上に注ぎ、続
いてこれに十分な10%塩酸水溶液を添加して、この最
終水溶液のpHを、pH値が約5.0になるように調整した。
次に、このようにして得た沈殿した粗製固体生成物を、
吸引過によって集め、溶離剤として塩化メチレンと酢
酸エチルとの1:1混合物(体積比)を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製した。こうし
て、結局、660mg(69%)の純粋な6−(5−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5
−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イ
ル酢酸tert−ブチル、融点121−122℃、を得た。
実施例2 前記と同じモル比を用いるが、2−クロロメチル−5−
フルオロベンゾチアゾールが2−クロロメチル−5−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例1に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は6−(5−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチ
ル)−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン
−8−イル酢酸tert−ブチル;1H−NMR(CDC
3,250MHZ)1.4(s,9H),4.05(s,2H),5.8(s,2H),
7.1(m,1H),7.7(m,2H),8.7(m,1H),9.1(m,1H)であった。
実施例3 前記と同じモル比を用いるが、2−クロロメチル−5,7
−ジフルオロベンゾチアゾールが2−クロロメチル−5
−トリフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用さ
れる反応体であることを除き、実施例1に記載した手順
をくり返した。この場合には、得られた相当する最終生
成物は、6−(5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−2
−イルメチル)−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]
ピリダジン−8−イル酢酸tert−ブチル、融点139
℃、であった。
実施例4 前記と同じモル比を用いるが、5−ブロモ−2−ブロモ
メチルベンゾキサゾールが、2−クロロメチル−5−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例1に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、6−(5−ブロモベンゾオキサゾール−2−イルメ
チル)−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジ
ン−8−イル酢酸tert−ブチル;1H−NMR(CDC
3,250MHZ)1.4(s,9H),4.0(s,2H),5.65(s,2H),
7.3-7.5(m,2H),7.65(m,1H),7.8(d,J=4HZ,1H),8.7(m,1
H),9.1(m,1H),であった。純粋な生成物の収量は、理論
値の85%に上った。
実施例5 前記と同じモル比を用いるが、4−クロロ−2−クロロ
メチルベンゾチオフェンが、2−クロロメチル−5−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例1に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、6−(4−クロロベンゾチオフェン−2−イルメチ
ル)−5−オキソ−6H−ピリド−[2,3-d]ピリダジ
ン−8−イル酢酸tert−ブチル、融点45−50℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の58%にのぼ
った。
実施例6 前記と同じモル比を用いるが、3−クロロメチル−5−
(2−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−オキサ
ジアゾールが、2−クロロメチル−5−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体である
ことを除き、実施例1に記載した手順をくり返した。こ
の場合には、得られた相当する最終生成物は、6−[5
−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−オキ
サジアゾール−3−イルメチル]−5−オキソ−6H−
ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert−ブチ
ル、融点90−92℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の51%にのぼった。
実施例7 前記と同じモル比を用いるが、臭化4−ブロモ−2−フ
ルオロベンジルが、2−クロロメチル−5−トリフルオ
ロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体で
あることを除き、実施例1に記載した手順をくり返し
た。この場合には、得られた相当する最終生成物は、6
−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−5−オキソ
−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸ter
t−ブチル、融点117−119℃、であった。純粋な
生成物の収量は、理論値の95%にのぼった。
実施例8 かくはんした、カリウムtert−ブトキシド310mg(0.
0028モル)を含有するN,N−ジメチルホルムアミド15m
l中に溶解させた8−オキソ−7H−ピリド[2,3-d]ピ
リダジン−5−イル酢酸tert−ブチル(製造例Cの生成
物)630mg(0.0024モル)より成る溶液に、室温(約
20℃)で、800mg(0.003モル)の臭化4−ブロモ−
2−フルオロベンジルを加え、得られる反応溶液を、そ
の後、その温度で約1時間かくはんした。この段階が完
了したら、次に、このかくはんした反応混合物を50ml
の氷水上に注ぎ、続いて、これに塩酸水溶液を添加し
て、最終水溶液のpHを、pH値約2.0に調整した。次に、
このようにして得た、沈殿した粗製固体生成物を吸引
過によって集め(収量1.0g)、溶離剤として塩化メチ
レンと酢酸エチルとの1:1(体積比)混合物を用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーによってさらに精製
した。このようにして、結局、600mg(56%)の純粋
な7−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−8−オ
キソ−7H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−5−イル酢
酸tert−ブチル、融点121−122℃、を得た。
実施例9 前記と同じモル比を用いるが、2−クロロメチル−5−
トリフルオロメチルベンゾチアゾールが、臭化4−ブロ
モ−2−フルオロベンジルの代りに使用される反応体で
あることを除き、実施例8に記載した手順をくり返し
た。この場合には、得られた相当する最終生成物は、7
−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イ
ルメチル)−8−オキソ−7H−ピリド[2,3-d]ピリ
ダジン−5−イル酢酸tert−ブチル、融点124℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の49%にのぼ
った。
実施例10 氷冷した濃硫酸2.0ml中に溶解させた6−(5−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5
−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]−ピリダジン−8−
イル酢酸tert−ブチル660mg(0.0014モル)より成る
溶液を、室温(約20℃)で5分間かくはんした後、10
mlの氷水で反応を停止させた。その結果、この時点で形
成された固体沈殿物を、次に、吸引過によって集め
て、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。
この塩基性の水性抽出物を、5.0mlづつの別々のジエチ
ルエーテル2部で洗浄した後、精製した水溶液を10%
塩酸水溶液を用いて酸性化してpH2.0として、沈殿を得
た。このようにして得た固体生成物を、次に、吸引過
によって回収し、その後、酢酸エチルから結晶させて、
310mg(53%)の純粋な6−(5−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−
6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸、融
点168−169℃、を得た。
実施例11 前記と同じモル比を用いるが、6−(5−フルオロメチ
ルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−
6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert
−ブチル(実施例2の生成物)が、6−(5−トリフル
オロメチルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−
オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル
酢酸tert−ブチルの代りに使用される出発物質であるこ
とを除き、実施例10に記載した手順をくり返した。こ
の場合には、得られた相当する最終生成物は、6−(5
−フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−
オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル
酢酸、融点219℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の28%にのぼった。
実施例12 前記と同じモル比を用いるが、6−(5,7−ジフルオロ
ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−6
H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert−
ブチル(実施例3の生成物)が、6−(5,7−ジフルオ
ロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−
6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert
−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例10に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、6−(5,7−ジ
フルオロベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オ
キソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢
酸、融点196−197℃、であった。純粋な生成物の
収量は、理論値の27%にのぼった。
実施例13 前記と同じモル比を用いるが、6−(5−ブロモベンゾ
オキサゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−6H−
ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert−ブチ
ル(実施例4の生成物)が、6−(5−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オキソ
−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸ter
t−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例10に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、6−(5−ブロ
モベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−5−オキソ
−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸、
融点218℃、であった。
実施例14 前記と同じモル比を用いるが、6−(4−クロロベンゾ
チオフェン−2−イルメチル)−5−オキソ−6H−ピ
リド[2,3-d]ピリダジン−5−イル酢酸tert−ブチル
(実施例5の生成物)が、6−(5−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−
6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert
−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例10に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、6−(4−クロ
ロベンゾチオフェン−2−イルメチル)−5−オキソ−
6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸、融
点169−171℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の40%にのぼった。
実施例15 前記と同じモル比を用いるが、6−[5−(2−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−
3−イルメチル)−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-
d]ピリダジン−8−イル酢酸tert−ブチル(実施例6
の生成物)が、6−(5−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−6H−ピリ
ド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert−ブチルの
代りに使用される出発物質であることを除き、実施例1
0に記載した手順をくり返した。この場合には、得られ
た相当する最終生成物は、6−[5−(2−トリフルオ
ロメチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−
イルメチル]−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピ
リダジン−8−イル酢酸、融点240℃、であった。純
粋な生成物の収量は、理論値の41%にのぼった。
実施例16 前記と同じモル比を用いるが、6−(4−ブロモ−2−
フルオロベンジル)−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-
d]ピリダジン−8−イル酢酸tert−ブチル(実施例7
の生成物)が、6−(5−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾール−2−イルメチル)−5−オキソ−6H−ピリ
ド[2,3-d]ピリダジン−8−イル酢酸tert−ブチルの
代りに使用される出発物質であることを除き、実施例1
0に記載した手順をくり返した。この場合には、得られ
た相当する最終生成物は、6−(4−ブロモ−2−フル
オロベンジル)−5−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]
ピリダジン−8−イル酢酸、融点194−195℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の26%にのぼ
った。
実施例17 前記と同じモル比を用いるが、7−(4−ブロモ−2−
フルオロベンジル)−8−オキソ−7H−ピリド[2,3-
d]ピリダジン−5−イル酢酸tert−ブチル(実施例8
の生成物)500mg(0.0011モル)が、6−(5−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5
−オキソ−6H−ピリド[2,3-d]ピリダジン−8−イ
ル酢酸tert−ブチル600mgの代りに使用される出発物
質であることを除き、実施例10に記載した手順をくり
返した。この場合には、エタノールからの1回の結晶化
の後、結局、400mg(93%)の純粋な7−(4−ブロ
モ−2−フルオロベンジル)−8−オキソ−6H−ピリ
ド[2,3-d]ピリダジン−5−イル酢酸(融点198
℃)を得た。
実施例18 下記の実施例10−16のピリド−ピリダジノン酢酸化
合物を各々、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー(the Journal of Biological Chemistr
y),第240巻,第877ページ(1965)に記載され、米国
特許第3,821,383号でケイ・セスタニ(K.Sestanj)外
によって改良されたエス・ハイマン(S.Hayman)外の
方法により、これらがアルドースリダクターゼの酵素活
性を低下させ、または阻害する能力について試験した。
すべての場合に、使用した基質は、ヒトの胎盤から得
た、一部精製されたアルドースリダクターゼであった。
各化合物について得られた結果を、下に、試験された種
々の濃度水準に関するそれらの酵素活性の阻害(%)で
表わす:
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/50 ACV ADP C12N 9/99

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式: [式中、Rは、水素またはメチル基であり; Wは、−(CH2n−(ここでnは、0または1であ
    る)である;かまたは RおよびWは、これらが結合している中央の炭素原子と
    一緒になってRCHWを形成するときは、ビニル基を完
    成し; Xは、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
    基、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基または
    1−C4アルキルチオ基であり; Yは、酸素または硫黄であり;そして Zは、フェニル基、チアゾロフェニル基、トリフルオロ
    メチルチアゾロフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベ
    ンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フェニルオ
    キサジアゾリル基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロ
    ピリジニル基、イミダゾピリジニル基、トリアゾロピリ
    ジニル基またはインドリル基であり、ここで上記フェニ
    ル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、
    ベンゾチアゾリル基およびフェニルオキサジアゾリル基
    は、各々、場合により、ベンゼン環上で2個までの同一
    または非同一置換基により置換されている。(但し、上
    記の同一置換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
    メチル基、C1−C4アルキル基およびC1−C4アルコキ
    シ基から選択され、そして上記の非同一置換基は、フッ
    素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチル基、メ
    トキシ基およびヒドロキシ基から選択される)] の化合物またはそのC1−C6アルキルエステル誘導体、
    または上記酸の薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基
    塩。
  2. 【請求項2】Zがフェニル基、ベンゾチオフェン−2−
    イル基、ベンゾオキサゾール−2−イル基、ベンゾチア
    ゾール−2−イル基またはフェニル−1,2,4−オキサジ
    アゾール−2−イル基(これらの基は各々、場合によ
    り、ベンゼン環上で置換されている)である式Iまたは
    IIの酸である、特許請求の範囲第1項に記載の化合物。
  3. 【請求項3】RおよびXが、各々水素であり、Yが酸素
    であり、Wが−(CH2n−(ここで、nは0である)
    であり、そしてZが環置換されたフェニル基である式I
    またはIIの、特許請求の範囲第2項に記載の化合物。
  4. 【請求項4】Zが4−ブロモ−2−フルオロフェニル基
    である、特許請求の範囲第3項に記載の化合物。
  5. 【請求項5】RおよびXが各々水素であり、Yが酸素で
    あり、Wが−(CH2n−(ここでnは、0である)で
    あり、そしてZが、環置換されたフェニル−1,2,4−オ
    キサジアゾール−3−イル基である式IIの、特許請求の
    範囲第2項に記載の化合物。
  6. 【請求項6】RおよびXが、各々水素であり、Yが酸素
    であり、Wが−(CH2n−(ここでnは0である)で
    あり、そしてZが環置換されたベンゾチオフェン−2−
    イル基である式IIの、特許請求の範囲第2項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項7】RおよびXが各々水素であり、Yが酸素で
    あり、Wが−(CH2n−(ここでnは0である)であ
    り、そしてZが環置換されたベンゾオキサゾール−2−
    イル基である式IIの、特許請求の範囲第2項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項8】RおよびXが各々水素であり、Yが酸素で
    あり、Wが−(CH2n−(ここでnは0である)であ
    り、そしてZが環置換されたベンゾチアゾール−2−イ
    ル基である式IIの、特許請求の範囲第2項に記載の化合
    物。
  9. 【請求項9】Zが5−フルオロベンゾチアゾール−2−
    イル基または5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
    −2−イル基である、特許請求の範囲第8項に記載の化
    合物。
  10. 【請求項10】t−ブチルエステルである、特許請求の
    範囲第1項に記載の化合物。
JP2122832A 1989-05-11 1990-05-11 ピリダジノン誘導体 Expired - Lifetime JPH0631235B2 (ja)

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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5716954A (en) * 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
CA2145640C (en) * 1992-09-28 2001-01-30 Banavara L. Mylari Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
GB9314412D0 (en) * 1993-07-13 1993-08-25 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
CZ300706B6 (cs) 1998-03-31 2009-07-22 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
OA12413A (en) * 2000-11-30 2004-09-30 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and aldose reductase inhibitors.
ES2240657T3 (es) 2001-02-28 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.
NZ528406A (en) 2001-03-30 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Pyridazinone aldose reductase inhibitors
JP2004528344A (ja) * 2001-04-30 2004-09-16 ファイザー・プロダクツ・インク アルドースレダクターゼ阻害薬とシクロオキシゲナーゼ−2阻害薬の併用
AU761191B2 (en) 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US8916563B2 (en) * 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
ES2613700T3 (es) * 2010-07-16 2017-05-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibidores de la aldosa reductasa y usos de los mismos
CN109310674B (zh) 2016-06-21 2022-07-08 纽约市哥伦比亚大学理事会 醛糖还原酶抑制剂及其使用方法
US11590131B2 (en) 2017-07-28 2023-02-28 Applied Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating galactosemia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
DE2708187A1 (de) * 1977-02-25 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrido-pyridazin-one
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4209527A (en) * 1979-05-16 1980-06-24 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives
CA1160518A (en) * 1979-07-06 1984-01-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Coated cookware with fep topcoat
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

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Publication number Publication date
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