JPH0631235B2 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents
ピリダジノン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なピリダジノン誘導体に関する。さらに
特定すれば、本発明は、新規な一連のピリド−ピリダジ
ノン酢酸化合物に関連する。これらの化合物は、糖尿病
に起因する特定の慢性合併症（例えば、糖尿病性白内
障、網膜症、腎症および神経障害）の制御に有用であ
る。
特定すれば、本発明は、新規な一連のピリド−ピリダジ
ノン酢酸化合物に関連する。これらの化合物は、糖尿病
に起因する特定の慢性合併症（例えば、糖尿病性白内
障、網膜症、腎症および神経障害）の制御に有用であ
る。
従来の技術 新規で、より優れた抗糖尿病薬を得るための過去の試み
は、大部分、血糖水準を低下させる新規化合物を合成す
る努力を含んでいた。さらに最近では、糖尿病性白内
障、腎症、神経障害および網膜症などのような一定の、
糖尿病の慢性合併症を予防または阻止することにおける
種々の有機化合物の効果に関していくつかの研究が行な
われてきた。例えば、ケイ・セスタニ（K.Sestanj）外
は、米国特許第３，８２１，３８３号に、1,3−ジオキ
ソ−１Ｈ−ベンズ［d,e］−イソキノリン−２（３Ｈ）
−酢酸およびいくつかのその密接に関連する誘導体のよ
うな特定のアルド−スレダクターゼ阻害剤は、たとえそ
れらが血糖低下性であることが知られていなくても、こ
れらの目的に有用であることを開示している。その上、
ディー・アール・ブリッテン（D.R.Brittain）外は、米
国特許第４，２５１，５２８号に、種々の芳香族炭素環
式オキソフタラジニル酢酸化合物を開示しており、これ
らの化合物は有用なアルドースレダクターゼ阻害特性を
有すると報告されている。これらの化合物はすべて、人
体におけるアルドース類（グルコースおよびガラクトー
スのような）の相当するポリオール類（ソルビトールお
よびガラクチトールのような）への還元を接触するため
の主原因である酵素アルドースリダクターゼの活性を阻
害することによって作用する。このようにして、望まし
くない、ガラクトース血症被験者の水晶体におけるガラ
クチトールの集積および糖尿病被験者の水晶体、網膜、
末梢神経系および腎臓におけるソルビトールの集積が予
防され、あるいは減少させられる。結果として、これら
の化合物は、眼の水晶体中のポリオール類の存在が白内
障を形成させ、付随して水晶体の透明性を喪失させるこ
とは、当技術分野ではすでに知られているので、眼の合
併症を含む特定の慢性糖尿病合併症を制御する。
は、大部分、血糖水準を低下させる新規化合物を合成す
る努力を含んでいた。さらに最近では、糖尿病性白内
障、腎症、神経障害および網膜症などのような一定の、
糖尿病の慢性合併症を予防または阻止することにおける
種々の有機化合物の効果に関していくつかの研究が行な
われてきた。例えば、ケイ・セスタニ（K.Sestanj）外
は、米国特許第３，８２１，３８３号に、1,3−ジオキ
ソ−１Ｈ−ベンズ［d,e］−イソキノリン−２（３Ｈ）
−酢酸およびいくつかのその密接に関連する誘導体のよ
うな特定のアルド−スレダクターゼ阻害剤は、たとえそ
れらが血糖低下性であることが知られていなくても、こ
れらの目的に有用であることを開示している。その上、
ディー・アール・ブリッテン（D.R.Brittain）外は、米
国特許第４，２５１，５２８号に、種々の芳香族炭素環
式オキソフタラジニル酢酸化合物を開示しており、これ
らの化合物は有用なアルドースレダクターゼ阻害特性を
有すると報告されている。これらの化合物はすべて、人
体におけるアルドース類（グルコースおよびガラクトー
スのような）の相当するポリオール類（ソルビトールお
よびガラクチトールのような）への還元を接触するため
の主原因である酵素アルドースリダクターゼの活性を阻
害することによって作用する。このようにして、望まし
くない、ガラクトース血症被験者の水晶体におけるガラ
クチトールの集積および糖尿病被験者の水晶体、網膜、
末梢神経系および腎臓におけるソルビトールの集積が予
防され、あるいは減少させられる。結果として、これら
の化合物は、眼の水晶体中のポリオール類の存在が白内
障を形成させ、付随して水晶体の透明性を喪失させるこ
とは、当技術分野ではすでに知られているので、眼の合
併症を含む特定の慢性糖尿病合併症を制御する。
発明が解決しようとする課題 本発明は、糖尿病被験者に起こる特定の慢性合併症の制
御のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用
な、新規なピリド−ピリダジノン酢酸化合物に関する。
さらに詳細には、本発明の新規化合物は、式： ［式中、Ｒは、水素またはメチル基であり；Ｗは、−
（ＣＨ2）n−（ここでｎは０または１である）である；
かまたはＲおよびＷは、それらが結合している中央の炭
素原子と一緒になってＲＣＨＷを形成しているときは、
ビニル基を完成し；Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ基またはＣ1−Ｃ4アルキルチオ基であり；Ｙ
は、酸素または硫黄であり；そしてＺは、フェニル基、
チアゾロフェニル基、トリフルオロメチルチアゾロフェ
ニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、フェニルオキサジアゾリル
基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、
イミダゾピリジニル基、トリアゾロピリジニル基または
インドリル基であり、ここで上記フェニル基、ベンゾチ
オフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリ
ル基およびフェニルオキサジアゾール基は、各々、場合
により、ベンゼン環上で２個までの同一または非同一置
換基で置換されている。（この同一置換基は、フッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
基およびＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、そしてこの非同
一置換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、メチル基、メトキシ基またはヒドロキシ基であ
る）］ の、６−置換−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピ
リダジン−８−イル酢酸および７−置換−８−オキソ−
７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢酸およ
びそのＣ1−Ｃ6アルキルエステル誘導体、および上記酸
の薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基塩、より成る
群から選択される。これらの新規化合物は、アルドース
レダクターゼ阻害剤であり、そのため、糖尿病被験者の
水晶体および末梢神経におけるソルビトールの形成を減
少させるかまたは阻害する能力を有する。
御のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用
な、新規なピリド−ピリダジノン酢酸化合物に関する。
さらに詳細には、本発明の新規化合物は、式： ［式中、Ｒは、水素またはメチル基であり；Ｗは、−
（ＣＨ2）n−（ここでｎは０または１である）である；
かまたはＲおよびＷは、それらが結合している中央の炭
素原子と一緒になってＲＣＨＷを形成しているときは、
ビニル基を完成し；Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ基またはＣ1−Ｃ4アルキルチオ基であり；Ｙ
は、酸素または硫黄であり；そしてＺは、フェニル基、
チアゾロフェニル基、トリフルオロメチルチアゾロフェ
ニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、フェニルオキサジアゾリル
基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、
イミダゾピリジニル基、トリアゾロピリジニル基または
インドリル基であり、ここで上記フェニル基、ベンゾチ
オフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリ
ル基およびフェニルオキサジアゾール基は、各々、場合
により、ベンゼン環上で２個までの同一または非同一置
換基で置換されている。（この同一置換基は、フッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
基およびＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、そしてこの非同
一置換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、メチル基、メトキシ基またはヒドロキシ基であ
る）］ の、６−置換−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピ
リダジン−８−イル酢酸および７−置換−８−オキソ−
７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢酸およ
びそのＣ1−Ｃ6アルキルエステル誘導体、および上記酸
の薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基塩、より成る
群から選択される。これらの新規化合物は、アルドース
レダクターゼ阻害剤であり、そのため、糖尿病被験者の
水晶体および末梢神経におけるソルビトールの形成を減
少させるかまたは阻害する能力を有する。
本発明の一化合物群は、Ｚがフェニル基、ベンゾチオフ
ェン−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、
ベンゾチアゾール−２−イル基またはフェニル−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル基（これらのベンゼン環
−置換誘導体を含む）である式Ｉの化合物ならびにその
Ｃ1−Ｃ6低級アルキルエステル類である。この群中の好
ましい化合物には、ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが
酸素であり、Ｗが−（ＣＨ2）n−（ここでｎは０であ
る）であり、そしてＺが環置換されたフェニル基である
酸が包含され、またこれらの第三ブチルエステル類も包
含されるが、これらはさらに、本明細書中で後に開示す
ることになる方法で先述した酸の生成に導く中間体とし
ても有用である。
ェン−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、
ベンゾチアゾール−２−イル基またはフェニル−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル基（これらのベンゼン環
−置換誘導体を含む）である式Ｉの化合物ならびにその
Ｃ1−Ｃ6低級アルキルエステル類である。この群中の好
ましい化合物には、ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが
酸素であり、Ｗが−（ＣＨ2）n−（ここでｎは０であ
る）であり、そしてＺが環置換されたフェニル基である
酸が包含され、またこれらの第三ブチルエステル類も包
含されるが、これらはさらに、本明細書中で後に開示す
ることになる方法で先述した酸の生成に導く中間体とし
ても有用である。
興味ある本発明のもう一つの化合物群は、Ｚが、フェニ
ル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾオキサゾ
ール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基また
はフェニル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基
（これらのベンゼン環置換された誘導体を含む）である
式IIの化合物群ならびにそのＣ1−Ｃ6アルキルエステル
類である。この群中の好ましい化合物には、ＲおよびＸ
が各々水素であり、Ｙが酸素であり、Ｗが−（ＣＨ2）n
−（ここでｎは０である）であり、そしてＺが環置換さ
れたフェニル基である化合物が包含され、またこれらの
第三ブチルエステル類も包含されるが、これらはさら
に、本明細書中で後に開示することになる方法で、先述
の酸の生成に導く中間体としてもまた有用である。
ル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾオキサゾ
ール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基また
はフェニル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基
（これらのベンゼン環置換された誘導体を含む）である
式IIの化合物群ならびにそのＣ1−Ｃ6アルキルエステル
類である。この群中の好ましい化合物には、ＲおよびＸ
が各々水素であり、Ｙが酸素であり、Ｗが−（ＣＨ2）n
−（ここでｎは０である）であり、そしてＺが環置換さ
れたフェニル基である化合物が包含され、またこれらの
第三ブチルエステル類も包含されるが、これらはさら
に、本明細書中で後に開示することになる方法で、先述
の酸の生成に導く中間体としてもまた有用である。
特に興味あるものは、６−（５−トリフルオロメチルベ
ンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ
−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、６−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−
５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］−ピリダジン−８
−イル酢酸、６−［５−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルメチル］
−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８
−イル酢酸および６−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジ
ン−８−イル酢酸のような、本発明の典型的で好ましい
化合物である。
ンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ
−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、６−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−
５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］−ピリダジン−８
−イル酢酸、６−［５−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルメチル］
−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８
−イル酢酸および６−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジ
ン−８−イル酢酸のような、本発明の典型的で好ましい
化合物である。
課題を解決するための手段 本発明の新規化合物を製造するために用いられる方法に
従えば、式： ［式中、ＸおよびＹは各々、先に定義した通りであり、
そしてＲ′は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（好ましくは第三ブ
チル基）である］ の、適当に置換されたピリド−ピリダジノン酢酸低級ア
ルキルエステル（利用できる非置換の環−窒素原子を有
する）を、式HalRCHWZ［式中、Ｒ，Ｗ（一緒になったＲ
およびＷを含む）およびＺは各々、最終生成物について
の構造式ＩおよびIIで先に定義した通りであり、そして
Halは、塩素、臭素または沃素のいずれかである］を有
する選りすぐった適当なハロゲン化アラルキルまたはヘ
テロアラルキルと反応させる。この反応は普通、アルカ
リ金属の水素化物、アルカノラートまたはアミド、また
はアルカリ金属−アルキルアリール（例えばフェニル）
化合物、のような塩基性縮合剤の存在において実施し、
しかも通常、反応に不活性な極性有機溶媒中で、好まし
くは、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのような環
状エーテルまたは、Ｎ−メチルピロリドンまたはN,N−
ジ（低級アルキル）低級アルカノアミド類の一つのよう
な環状アミドを用いて、実施する。好ましい溶媒として
は、特に、ジオキサンおよびN,N−ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒がある。一般に、実質上等モル量の反応
体および試薬（すなわち、非置換ピリド−ピリダジノン
酢酸エステル出発物質に関して約0.80ないし約1.25モル
のハロゲン化物試薬）を使用し、そして反応は約５℃か
ら約８０℃までの範囲の温度で、約７ないし約６４時間
で達成される。この反応は、通常は、室温（約２０℃）
で、普通少なくとも約２時間好ましくは約１６時間、実
施する。反応圧力は、これらの目的のためには臨界的で
はなく、一般に反応は、約0.5ないし約2.0気圧の範囲の
圧力、好ましくはほぼ周囲圧（すなわち、約１気圧）、
で実施されるであろう。この反応に必要とされる塩基性
縮合剤は、すべて、先に列挙したアルカリ金属塩基類か
ら選択されるが、これらは、弱酸性非置換ピリド−ピリ
ダジノン酢酸エステルと塩を形成するのに十分な程度に
強く、しかもこの反応の条件下で有機分子を分解はしな
い程度に十分穏やかである。このような塩基性縮合剤と
しては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムお
よび水素化カリウムなど、ならびに、ナトリウムメチラ
ートおよびカリウムtert−ブトキシドのようなナトリウ
ムおよびカリウム低級アルカノラート類、ならびに、ナ
トリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミドなど
のようなアルカリ金属アミド類、がある。反応が完了し
たら、所望のピリド−ピリダジノン酢酸アルキルエステ
ル類は、当技術分野に習熟した人々には周知の標準的な
技術の使用により、反応混合物から容易に回収される。
例えば、反応混合物を、最初に氷水で希釈した後、希酸
水溶液で酸性化すると、その結果所望のピリド−ピリダ
ジノンエステル最終生成物が容易に晶出するかまたは少
なくとも上記酸性化水溶液から沈でんするであろう。次
に、所望ならば、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、好ましくは溶離剤として塩化メチレン／酢
酸エチル（体積比１：１）を用いて、さらに精製を行な
うことができる。
従えば、式： ［式中、ＸおよびＹは各々、先に定義した通りであり、
そしてＲ′は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（好ましくは第三ブ
チル基）である］ の、適当に置換されたピリド−ピリダジノン酢酸低級ア
ルキルエステル（利用できる非置換の環−窒素原子を有
する）を、式HalRCHWZ［式中、Ｒ，Ｗ（一緒になったＲ
およびＷを含む）およびＺは各々、最終生成物について
の構造式ＩおよびIIで先に定義した通りであり、そして
Halは、塩素、臭素または沃素のいずれかである］を有
する選りすぐった適当なハロゲン化アラルキルまたはヘ
テロアラルキルと反応させる。この反応は普通、アルカ
リ金属の水素化物、アルカノラートまたはアミド、また
はアルカリ金属−アルキルアリール（例えばフェニル）
化合物、のような塩基性縮合剤の存在において実施し、
しかも通常、反応に不活性な極性有機溶媒中で、好まし
くは、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのような環
状エーテルまたは、Ｎ−メチルピロリドンまたはN,N−
ジ（低級アルキル）低級アルカノアミド類の一つのよう
な環状アミドを用いて、実施する。好ましい溶媒として
は、特に、ジオキサンおよびN,N−ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒がある。一般に、実質上等モル量の反応
体および試薬（すなわち、非置換ピリド−ピリダジノン
酢酸エステル出発物質に関して約0.80ないし約1.25モル
のハロゲン化物試薬）を使用し、そして反応は約５℃か
ら約８０℃までの範囲の温度で、約７ないし約６４時間
で達成される。この反応は、通常は、室温（約２０℃）
で、普通少なくとも約２時間好ましくは約１６時間、実
施する。反応圧力は、これらの目的のためには臨界的で
はなく、一般に反応は、約0.5ないし約2.0気圧の範囲の
圧力、好ましくはほぼ周囲圧（すなわち、約１気圧）、
で実施されるであろう。この反応に必要とされる塩基性
縮合剤は、すべて、先に列挙したアルカリ金属塩基類か
ら選択されるが、これらは、弱酸性非置換ピリド−ピリ
ダジノン酢酸エステルと塩を形成するのに十分な程度に
強く、しかもこの反応の条件下で有機分子を分解はしな
い程度に十分穏やかである。このような塩基性縮合剤と
しては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムお
よび水素化カリウムなど、ならびに、ナトリウムメチラ
ートおよびカリウムtert−ブトキシドのようなナトリウ
ムおよびカリウム低級アルカノラート類、ならびに、ナ
トリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミドなど
のようなアルカリ金属アミド類、がある。反応が完了し
たら、所望のピリド−ピリダジノン酢酸アルキルエステ
ル類は、当技術分野に習熟した人々には周知の標準的な
技術の使用により、反応混合物から容易に回収される。
例えば、反応混合物を、最初に氷水で希釈した後、希酸
水溶液で酸性化すると、その結果所望のピリド−ピリダ
ジノンエステル最終生成物が容易に晶出するかまたは少
なくとも上記酸性化水溶液から沈でんするであろう。次
に、所望ならば、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、好ましくは溶離剤として塩化メチレン／酢
酸エチル（体積比１：１）を用いて、さらに精製を行な
うことができる。
次に、上記のようにして製造した低級アルキルピリド−
ピリダジノン酢酸エステル類の、相当する本発明の遊離
酸最終生成物への変換は、最も好都合な方法で、すなわ
ち、古典的な酸触媒経路（好ましくは、室温より低い温
度からほぼ室温までの範囲の温度で濃硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いる）で加水分解を行なうことにより、
容易に行なわれる。一般に、酸に触媒される加水分解反
応は、約５℃から約３０℃までの範囲のいずれかの温度
で、約５分ないし約６時間で達成される。この反応が完
了すると、次に、所望のピリド−ピリダジノン酢酸最終
生成物は、例えば、このようにした得た沈殿生成物を
過し、続いて塩基を用いて抽出した後、鉱酸で再酸性化
して所望の酸化合物を純粋な最終的な形で得るというよ
うな、標準的な方法により、反応混合物から容易に単離
される。次に、必要ならば、この後者の物質のそれ以上
の精製を、適当な溶媒からの再結晶（好ましくは、エタ
ノールのような低級アルカノールまたは酢酸エチルのよ
うな低級アルカン酸エステルを用いる）により行なうこ
とができる。
ピリダジノン酢酸エステル類の、相当する本発明の遊離
酸最終生成物への変換は、最も好都合な方法で、すなわ
ち、古典的な酸触媒経路（好ましくは、室温より低い温
度からほぼ室温までの範囲の温度で濃硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いる）で加水分解を行なうことにより、
容易に行なわれる。一般に、酸に触媒される加水分解反
応は、約５℃から約３０℃までの範囲のいずれかの温度
で、約５分ないし約６時間で達成される。この反応が完
了すると、次に、所望のピリド−ピリダジノン酢酸最終
生成物は、例えば、このようにした得た沈殿生成物を
過し、続いて塩基を用いて抽出した後、鉱酸で再酸性化
して所望の酸化合物を純粋な最終的な形で得るというよ
うな、標準的な方法により、反応混合物から容易に単離
される。次に、必要ならば、この後者の物質のそれ以上
の精製を、適当な溶媒からの再結晶（好ましくは、エタ
ノールのような低級アルカノールまたは酢酸エチルのよ
うな低級アルカン酸エステルを用いる）により行なうこ
とができる。
構造式ＩまたはIIのＺがヒドロキシフェニル基である本
発明の化合物は、Ｚがメトキシフェニル基である相当す
る化合物から、これを、当技術分野に習熟した人々には
周知の標準法に従って単に脱アルキル化することにより
容易に製造することができる。例えば、三臭化ホウ素を
用いると、フェニル成分上のパラ−位にメトキシ基を有
する６−ベンジル−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−８−イル酢酸化合物（構造式II）を、
相当するｐ−ヒドロキシ化合物に容易に変換できる。さ
らに、Ｚがアルコキシフェニル基であり、上記の環置換
基が１個より多い炭素原子を有する低級アルコキシ基で
ある、構造式Ｉの本発明の特定化合物は、別法として、
相当するメトキシ化合物から、これを最初に相当するヒ
ドロキシ誘導体に変え、次にこの後者を、当技術分野に
習熟した人々には周知の方法で、例えば、沃化エチルま
たは臭化イソプロピルを用いて、アルキル化することに
より、製造することができる。
発明の化合物は、Ｚがメトキシフェニル基である相当す
る化合物から、これを、当技術分野に習熟した人々には
周知の標準法に従って単に脱アルキル化することにより
容易に製造することができる。例えば、三臭化ホウ素を
用いると、フェニル成分上のパラ−位にメトキシ基を有
する６−ベンジル−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−８−イル酢酸化合物（構造式II）を、
相当するｐ−ヒドロキシ化合物に容易に変換できる。さ
らに、Ｚがアルコキシフェニル基であり、上記の環置換
基が１個より多い炭素原子を有する低級アルコキシ基で
ある、構造式Ｉの本発明の特定化合物は、別法として、
相当するメトキシ化合物から、これを最初に相当するヒ
ドロキシ誘導体に変え、次にこの後者を、当技術分野に
習熟した人々には周知の方法で、例えば、沃化エチルま
たは臭化イソプロピルを用いて、アルキル化することに
より、製造することができる。
先に示した通り、構造式ＩおよびIIのピリド−ピリダジ
ノン酢酸最終生成物は、それ自体本発明の治療目的に使
用することができるか、またはその他に、これらは、常
法に従って、相当するその低級アルキル（Ｃ1−Ｃ6）エ
ステル誘導体に簡単に変えることができる。本発明のピ
リド−ピリダジノン酢酸の低級アルキルエステル類は、
一般に、通常の有機法に従う酸触媒の存在における酸の
適当なアルコールとの縮合によって製造される。この方
法によって主工程段階においては容易に得られないエス
テル類への手軽な経路が提供される。
ノン酢酸最終生成物は、それ自体本発明の治療目的に使
用することができるか、またはその他に、これらは、常
法に従って、相当するその低級アルキル（Ｃ1−Ｃ6）エ
ステル誘導体に簡単に変えることができる。本発明のピ
リド−ピリダジノン酢酸の低級アルキルエステル類は、
一般に、通常の有機法に従う酸触媒の存在における酸の
適当なアルコールとの縮合によって製造される。この方
法によって主工程段階においては容易に得られないエス
テル類への手軽な経路が提供される。
本発明の第一工程段階において、６−置換−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸エ
ステルおよび７−置換−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,
3-d］ピリダジン−５−イル酢酸エステル（構造式Ｉお
よびII）を製造するために必要とされる非置換ピリド−
ピリダジノン酢酸エステル出発物質（構造式IIIおよびI
V）はすべて、(1)公知の2,3−ピリジンジカルボン酸無
水物を適当な（アルコキシカルボニルメチレン）トリフ
ェニルホスホラン化合物と反応させて、事実上相当する
３−オキソ−ピリド［3,2-e］フラン−１−イリデン酢
酸アルキルエステルおよび３−オキソ−ピリド［2,3-
c］ウラン−１−イリデン酢酸アルキルエステルより成
る混合物を得ること、それに続く(2)この後者の混合物
のその成分部（すなわち、先述の各エステル）へのクロ
マトグラフィーによる分離およびその後の(3)上記の分
離されたエステルを有機合成の常法に従ってヒドラジン
水和物と反応させて所望の出発物質を形成させること、
によって製造される、新規化合物である。これらの三つ
の反応段階は、この後で、本明細書の実験の項（製造例
Ａ−Ｃ参照）に詳細に記載する。
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸エ
ステルおよび７−置換−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,
3-d］ピリダジン−５−イル酢酸エステル（構造式Ｉお
よびII）を製造するために必要とされる非置換ピリド−
ピリダジノン酢酸エステル出発物質（構造式IIIおよびI
V）はすべて、(1)公知の2,3−ピリジンジカルボン酸無
水物を適当な（アルコキシカルボニルメチレン）トリフ
ェニルホスホラン化合物と反応させて、事実上相当する
３−オキソ−ピリド［3,2-e］フラン−１−イリデン酢
酸アルキルエステルおよび３−オキソ−ピリド［2,3-
c］ウラン−１−イリデン酢酸アルキルエステルより成
る混合物を得ること、それに続く(2)この後者の混合物
のその成分部（すなわち、先述の各エステル）へのクロ
マトグラフィーによる分離およびその後の(3)上記の分
離されたエステルを有機合成の常法に従ってヒドラジン
水和物と反応させて所望の出発物質を形成させること、
によって製造される、新規化合物である。これらの三つ
の反応段階は、この後で、本明細書の実験の項（製造例
Ａ−Ｃ参照）に詳細に記載する。
前述の薬学的に受容できる塩基塩を製造するために、本
発明において試薬として使用する化学塩基類は、本明細
書中に記載した、例えば、６−（５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸のようなピリド
−ピリダジノン酢酸化合物と、無毒の塩基塩を形成する
ものである。これらの無毒塩基塩には、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような薬
理学的に受容できる陽イオンから誘導される塩がある。
これらの塩は、単に前述のピリド−ピリダジノン酢酸化
合物を所望の薬理学的に受容できる陽イオンの水溶液で
処理し、その後、得られる溶液を、好ましくは減圧下
で、蒸発乾燥させることによって、容易に製造すること
ができる。別法として、これらは、この酸性化合物の低
級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキ
シドを一緒に混合し、次に得られる溶液を、前と同様に
して蒸発乾燥させることにより、製造することもでき
る。どちらの場合にも、反応の完全性および所望の最終
生成物の最大収量を確実にするために、化学量論量の試
薬を用いるのが好ましい。
発明において試薬として使用する化学塩基類は、本明細
書中に記載した、例えば、６−（５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸のようなピリド
−ピリダジノン酢酸化合物と、無毒の塩基塩を形成する
ものである。これらの無毒塩基塩には、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような薬
理学的に受容できる陽イオンから誘導される塩がある。
これらの塩は、単に前述のピリド−ピリダジノン酢酸化
合物を所望の薬理学的に受容できる陽イオンの水溶液で
処理し、その後、得られる溶液を、好ましくは減圧下
で、蒸発乾燥させることによって、容易に製造すること
ができる。別法として、これらは、この酸性化合物の低
級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキ
シドを一緒に混合し、次に得られる溶液を、前と同様に
して蒸発乾燥させることにより、製造することもでき
る。どちらの場合にも、反応の完全性および所望の最終
生成物の最大収量を確実にするために、化学量論量の試
薬を用いるのが好ましい。
作用 先に示したように、本発明のピリド−ピリダジノン酢酸
化合物は、それらの種々の糖尿病被験者の坐骨神経およ
び水晶体の両方におけるソルビトール水準を有効に低下
させる能力によって、慢性糖尿病合併症の制御のための
アルドースレダクターゼ阻害剤として非常に有用であ
る。本明細書中に記載された、本発明の構造式Ｉおよび
IIの化合物は、経口、局所および非経口投与経路のいず
れによっても投与することができる。一般に、これらの
化合物は、治療をうけている被験者の体重および状態お
よび選ばれた特定の投与経路によって種々の変化が必然
的に起こるであろうけれども、一日に、体重１kgあたり
約0.5mgないし約25mgの範囲の用量で投与するのが最も
望ましい。
化合物は、それらの種々の糖尿病被験者の坐骨神経およ
び水晶体の両方におけるソルビトール水準を有効に低下
させる能力によって、慢性糖尿病合併症の制御のための
アルドースレダクターゼ阻害剤として非常に有用であ
る。本明細書中に記載された、本発明の構造式Ｉおよび
IIの化合物は、経口、局所および非経口投与経路のいず
れによっても投与することができる。一般に、これらの
化合物は、治療をうけている被験者の体重および状態お
よび選ばれた特定の投与経路によって種々の変化が必然
的に起こるであろうけれども、一日に、体重１kgあたり
約0.5mgないし約25mgの範囲の用量で投与するのが最も
望ましい。
これらの化合物は、先に示した経路のいずれによって
も、単独であるいは薬学的に受容できるキャリヤーと組
み合わせて、投与することができ、このような投与は単
一または複数用量のいずれかで実施することができる。
さらに特定すれば、本発明の化合物は、広範囲にわたる
種々の異なった剤形で投与することができる。すなわ
ち、これらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トロー
チ剤、ハードキャンディ、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、
注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、およびこれに類
するものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャ
リヤーと組み合わせることができる。このようなキャリ
ヤーには、固体希釈剤または賦形薬、無菌水性媒質およ
び種々の無毒性有機溶媒がある。一般に、本発明の化合
物は、このような剤形中に全組成物の約0.5重量％ない
し約９０重量％の範囲の濃度水準で存在して、所望の単
位用量を与えるであろう。
も、単独であるいは薬学的に受容できるキャリヤーと組
み合わせて、投与することができ、このような投与は単
一または複数用量のいずれかで実施することができる。
さらに特定すれば、本発明の化合物は、広範囲にわたる
種々の異なった剤形で投与することができる。すなわ
ち、これらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トロー
チ剤、ハードキャンディ、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、
注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、およびこれに類
するものの形で、種々の薬学的に受容できる不活性キャ
リヤーと組み合わせることができる。このようなキャリ
ヤーには、固体希釈剤または賦形薬、無菌水性媒質およ
び種々の無毒性有機溶媒がある。一般に、本発明の化合
物は、このような剤形中に全組成物の約0.5重量％ない
し約９０重量％の範囲の濃度水準で存在して、所望の単
位用量を与えるであろう。
経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有す
る錠剤を、でん粉そして好ましくはじゃがいもまたはタ
ピオカでん粉、アルギン酸および特定の複合珪酸塩のよ
うな種々の崩壊剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、
ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤、ともに使
用することができる。その上、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤
は、しばしば錠剤化のために非常に有用である。同様の
型の固体組成物はまた、軟質で固く充てんされたゼラチ
ンカプセル剤中の充てん剤として使用することもでき；
この点について好ましい材料には、また、高分子量ポリ
エチレングリコール類も含まれるであろう。経口投与用
に水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれると
きは、その中の必須の活性成分を、種々の甘味または香
味剤、着色剤または染料、そして所望ならばその上に乳
化および／または沈殿防止剤、ならびに、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの
種々の組み合わせ物、と結合させることができる。
およびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有す
る錠剤を、でん粉そして好ましくはじゃがいもまたはタ
ピオカでん粉、アルギン酸および特定の複合珪酸塩のよ
うな種々の崩壊剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、
ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤、ともに使
用することができる。その上、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤
は、しばしば錠剤化のために非常に有用である。同様の
型の固体組成物はまた、軟質で固く充てんされたゼラチ
ンカプセル剤中の充てん剤として使用することもでき；
この点について好ましい材料には、また、高分子量ポリ
エチレングリコール類も含まれるであろう。経口投与用
に水性懸濁液および／またはエリキシル剤が望まれると
きは、その中の必須の活性成分を、種々の甘味または香
味剤、着色剤または染料、そして所望ならばその上に乳
化および／または沈殿防止剤、ならびに、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの
種々の組み合わせ物、と結合させることができる。
非経口投与用には、先に列挙した相当する水溶性のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液と同様
に、ごままたは落花生油中、または水性プロピレングリ
コールまたはN,N−ジメチルホルムアミド中のこれらの
ピリド−ピリダジノン酢酸化合物（エステル類を含む）
の溶液を使用してもよい。このような水溶液は、必要が
あれば、適当に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は
最初に、十分な塩水またはグルコースを用いて等張にさ
れなくてはならない。これらの特定の水溶液は、特に、
静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適する。この
点については、使用される無菌水性媒質はすべて、当技
術分野に習熟した人々には周知の標準法によって容易に
得ることができる。さらに、先述のピリド−ピリダジノ
ン酢酸化合物を、点眼される適当な眼科用溶液（0.5-2.
0％）として、局所的に投与することも可能である。
カリ金属またはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液と同様
に、ごままたは落花生油中、または水性プロピレングリ
コールまたはN,N−ジメチルホルムアミド中のこれらの
ピリド−ピリダジノン酢酸化合物（エステル類を含む）
の溶液を使用してもよい。このような水溶液は、必要が
あれば、適当に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は
最初に、十分な塩水またはグルコースを用いて等張にさ
れなくてはならない。これらの特定の水溶液は、特に、
静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適する。この
点については、使用される無菌水性媒質はすべて、当技
術分野に習熟した人々には周知の標準法によって容易に
得ることができる。さらに、先述のピリド−ピリダジノ
ン酢酸化合物を、点眼される適当な眼科用溶液（0.5-2.
0％）として、局所的に投与することも可能である。
慢性糖尿病合併症の抑制用の薬剤としての本発明の化合
物の活性は、これらが、下記の標準的な生物学的または
薬理学的試験、すなわち、(1)それらの、単離されたア
ルドースレダクターゼの酵素活性を阻害する能力を測定
すること；(2)それらの急性にストレプトゾトシン処理
された（すなわち糖尿病の）ラットの坐骨神経における
ソルビトール集積を減少させまたは阻害する能力を測定
すること；(3)それらの、慢性のストレプトゾトシンに
誘発された糖尿病ラットの坐骨神経および水晶体におけ
るすでに上昇したソルビトール水準を逆転させる能力を
測定すること；(4)それらの、急性ガラクトース血症の
ラットの水晶体におけるガラクチトール形成を予防また
は阻害する能力を測定すること、および(5)それらが、
慢性ガラクトース血症のラットにおいて、白内障の形成
を遅延させ、水晶体の混濁の程度を低下させる能力を測
定すること；の１またはそれ以上に首尾よく合格する能
力によって決定される。
物の活性は、これらが、下記の標準的な生物学的または
薬理学的試験、すなわち、(1)それらの、単離されたア
ルドースレダクターゼの酵素活性を阻害する能力を測定
すること；(2)それらの急性にストレプトゾトシン処理
された（すなわち糖尿病の）ラットの坐骨神経における
ソルビトール集積を減少させまたは阻害する能力を測定
すること；(3)それらの、慢性のストレプトゾトシンに
誘発された糖尿病ラットの坐骨神経および水晶体におけ
るすでに上昇したソルビトール水準を逆転させる能力を
測定すること；(4)それらの、急性ガラクトース血症の
ラットの水晶体におけるガラクチトール形成を予防また
は阻害する能力を測定すること、および(5)それらが、
慢性ガラクトース血症のラットにおいて、白内障の形成
を遅延させ、水晶体の混濁の程度を低下させる能力を測
定すること；の１またはそれ以上に首尾よく合格する能
力によって決定される。
実施例 製造例Ａ 塩化メチレン1000ml中の、商業的に入手可能な2,3−ピ
リジンジカルボン酸無水物29.8ｇ（0.200モル）および
（tert−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホ
スホラン75.2ｇ（0.200モル）より成る混合物を、室温
（約２０℃）で６０時間かくはんした。この段階が完了
したら、得られる反応混合物を減圧下で蒸発させてほと
んど乾燥させ、こうして得た残留物を、その後、2.0kg
のシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、続いて酢酸エ
チル中の塩化メチレンの１：４９（体積比）溶液で溶離
した。次に、分かれた溶離剤分画を、薄層クロマトグラ
フィーによって注意深く監視し、２つの異なる生成物を
最後に単離した。
リジンジカルボン酸無水物29.8ｇ（0.200モル）および
（tert−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホ
スホラン75.2ｇ（0.200モル）より成る混合物を、室温
（約２０℃）で６０時間かくはんした。この段階が完了
したら、得られる反応混合物を減圧下で蒸発させてほと
んど乾燥させ、こうして得た残留物を、その後、2.0kg
のシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、続いて酢酸エ
チル中の塩化メチレンの１：４９（体積比）溶液で溶離
した。次に、分かれた溶離剤分画を、薄層クロマトグラ
フィーによって注意深く監視し、２つの異なる生成物を
最後に単離した。
極性の小さい方の生成物（収量，2.09ｇ）を、生成物
(A)と呼び、Ｅ−またはＺ−３−オキソピリド［2,3-c］
フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエステル［1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨZ）1.5(s,9H),6.1(s,
1H),7.8(dd,J=6HZ,1H),8.40(dd,J1=6HZ,J2=1HZ,1H),9.1
(dd,J1=6H,J2=1H,1H)］およびＥ−３−オキソピリド
［3,2-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエス
テル［1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨZ）1.5(s,9
H),6.2(s,1H),7.9(dd,J=6HZ,1H),9.0(dd,J1=6HZ,1H),9.
2(d,J=12HZ,1H)］の混合物（重量比１：１）として同定
した。この特定生成物は、純粋成分には分離しなかっ
た。
(A)と呼び、Ｅ−またはＺ−３−オキソピリド［2,3-c］
フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエステル［1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨZ）1.5(s,9H),6.1(s,
1H),7.8(dd,J=6HZ,1H),8.40(dd,J1=6HZ,J2=1HZ,1H),9.1
(dd,J1=6H,J2=1H,1H)］およびＥ−３−オキソピリド
［3,2-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエス
テル［1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨZ）1.5(s,9
H),6.2(s,1H),7.9(dd,J=6HZ,1H),9.0(dd,J1=6HZ,1H),9.
2(d,J=12HZ,1H)］の混合物（重量比１：１）として同定
した。この特定生成物は、純粋成分には分離しなかっ
た。
極性の大きい方の生成物（収量，14.1ｇ）を、生成物
(B)と呼び、Ｅ−３−オキソピリド［3,2-c］フラン−１
−イリデン酢酸tert−ブチルエステルおよびＺ−３−オ
キソピリド［2,3-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−
ブチルエステルの混合物（重量比約１：１０）として同
定した。次に、この特定生成物を、再び、５００ｇのシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけ、続いて酢酸エチル
中の塩化メチレンの１：９（体積比）溶液で溶離するこ
とによってさらに精製した。次に、減圧下で早期の溶離
剤分画を蒸発させて、1.89ｇ（４％）の純粋なＥ−３−
オキソ−ピリド［3,2-c］フラン−１−イリデン酢酸ter
t−ブチルエステル、融点１１３−１１４℃、を得た。
次に、このようにして得た後の方の分画を蒸発させて、
11.5ｇ（23％）の純粋なＥ−またはＺ−３−オキソピリ
ド［2,3-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエ
ステル、融点１１８℃、を得た。
(B)と呼び、Ｅ−３−オキソピリド［3,2-c］フラン−１
−イリデン酢酸tert−ブチルエステルおよびＺ−３−オ
キソピリド［2,3-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−
ブチルエステルの混合物（重量比約１：１０）として同
定した。次に、この特定生成物を、再び、５００ｇのシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけ、続いて酢酸エチル
中の塩化メチレンの１：９（体積比）溶液で溶離するこ
とによってさらに精製した。次に、減圧下で早期の溶離
剤分画を蒸発させて、1.89ｇ（４％）の純粋なＥ−３−
オキソ−ピリド［3,2-c］フラン−１−イリデン酢酸ter
t−ブチルエステル、融点１１３−１１４℃、を得た。
次に、このようにして得た後の方の分画を蒸発させて、
11.5ｇ（23％）の純粋なＥ−またはＺ−３−オキソピリ
ド［2,3-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエ
ステル、融点１１８℃、を得た。
製造例Ｂ エタノール２５mlに溶解させたＥ−またはＺ−３−オキ
ソピリド［2,3-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブ
チルエステル（１１８℃で融解する製造例Ａの生成物）
１０ｇ（0.04モル）より成る、かくはんした溶液に、ヒ
ドラジン水和物１０mlを滴加し、得られる溶液を、次
に、１０分間還流させた。この段階が完了したら、次に
反応混合物を真空濃縮して、エタノール溶媒を除去し、
その後得られる液体残留物を、水２０mlで希釈し、続い
て十分な１０％塩酸水溶液を添加して、水溶液の最終pH
を、pH値約6.0に調整した。次に、このようにして得ら
れた沈殿した固体生成物を吸引過によって集め、続い
て、恒量になるまで自然乾燥させて、結局、8.9ｇ（85
％）の純粋な５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリ
ダジン−８−イル酢酸tert−ブチル、融点１７８−１７
９℃、を得た。
ソピリド［2,3-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブ
チルエステル（１１８℃で融解する製造例Ａの生成物）
１０ｇ（0.04モル）より成る、かくはんした溶液に、ヒ
ドラジン水和物１０mlを滴加し、得られる溶液を、次
に、１０分間還流させた。この段階が完了したら、次に
反応混合物を真空濃縮して、エタノール溶媒を除去し、
その後得られる液体残留物を、水２０mlで希釈し、続い
て十分な１０％塩酸水溶液を添加して、水溶液の最終pH
を、pH値約6.0に調整した。次に、このようにして得ら
れた沈殿した固体生成物を吸引過によって集め、続い
て、恒量になるまで自然乾燥させて、結局、8.9ｇ（85
％）の純粋な５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリ
ダジン−８−イル酢酸tert−ブチル、融点１７８−１７
９℃、を得た。
製造例Ｃ エタノール１０mlに溶解させたＥ−３−オキソピリド
［3,2-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエス
テル（１１３−１１４℃で融解する製造例Ａの生成物）
1.85ｇ（0.0075モル）より成る、かくはんした溶液に、
ヒドラジン水和物１．３mlを慎重に添加し、得られる溶
液を、次に、１時間静かに還流させた。この段階が完了
したら、反応混合物を、次に、真空濃縮して、エタノー
ル溶媒を除去し、続いて得られる液体残留物を、水２０
mlで希釈し、続いて、十分な１０％塩酸水溶液を添加し
てこの溶液の最終pHを、pH値約2.0に調整した。このよ
うにして得た沈殿固体生成物を、吸引過によって集
め、続いて慎重になるまで自然乾燥させて、結局、1.36
ｇ（69％）の純粋な８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−５−イル酢酸tert−ブチル、融点１８
６−１８８℃、を得た。
［3,2-c］フラン−１−イリデン酢酸tert−ブチルエス
テル（１１３−１１４℃で融解する製造例Ａの生成物）
1.85ｇ（0.0075モル）より成る、かくはんした溶液に、
ヒドラジン水和物１．３mlを慎重に添加し、得られる溶
液を、次に、１時間静かに還流させた。この段階が完了
したら、反応混合物を、次に、真空濃縮して、エタノー
ル溶媒を除去し、続いて得られる液体残留物を、水２０
mlで希釈し、続いて、十分な１０％塩酸水溶液を添加し
てこの溶液の最終pHを、pH値約2.0に調整した。このよ
うにして得た沈殿固体生成物を、吸引過によって集
め、続いて慎重になるまで自然乾燥させて、結局、1.36
ｇ（69％）の純粋な８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−５−イル酢酸tert−ブチル、融点１８
６−１８８℃、を得た。
実施例１ カリウムtert−ブトキシド２５０mg（0.0022モル）を含
有するN,N−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解させた５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イ
ル酢酸tert−ブチル（製造例Ｂの生成物）５００mg（0.
002モル）より成る、かくはんした溶液に、室温（約２
０℃）で、５５０mg（0.0022モル）の２−クロロメチル
−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾールを加え、得
られる反応溶液を、その後、その温度で約１６時間（す
なわち一晩）かくはんした。この段階が完了したら、次
にかくはんした反応混合物を、２０mlの氷上に注ぎ、続
いてこれに十分な１０％塩酸水溶液を添加して、この最
終水溶液のpHを、pH値が約5.0になるように調整した。
次に、このようにして得た沈殿した粗製固体生成物を、
吸引過によって集め、溶離剤として塩化メチレンと酢
酸エチルとの１：１混合物（体積比）を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製した。こうし
て、結局、６６０mg（69％）の純粋な６−（５−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イ
ル酢酸tert−ブチル、融点１２１−１２２℃、を得た。
有するN,N−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解させた５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イ
ル酢酸tert−ブチル（製造例Ｂの生成物）５００mg（0.
002モル）より成る、かくはんした溶液に、室温（約２
０℃）で、５５０mg（0.0022モル）の２−クロロメチル
−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾールを加え、得
られる反応溶液を、その後、その温度で約１６時間（す
なわち一晩）かくはんした。この段階が完了したら、次
にかくはんした反応混合物を、２０mlの氷上に注ぎ、続
いてこれに十分な１０％塩酸水溶液を添加して、この最
終水溶液のpHを、pH値が約5.0になるように調整した。
次に、このようにして得た沈殿した粗製固体生成物を、
吸引過によって集め、溶離剤として塩化メチレンと酢
酸エチルとの１：１混合物（体積比）を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製した。こうし
て、結局、６６０mg（69％）の純粋な６−（５−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イ
ル酢酸tert−ブチル、融点１２１−１２２℃、を得た。
実施例２ 前記と同じモル比を用いるが、２−クロロメチル−５−
フルオロベンゾチアゾールが２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン
−８−イル酢酸tert−ブチル；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，２５０ＭＨZ）1.4(s,9H),4.05(s,2H),5.8(s,2H),
7.1(m,1H),7.7(m,2H),8.7(m,1H),9.1(m,1H)であった。
フルオロベンゾチアゾールが２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン
−８−イル酢酸tert−ブチル；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，２５０ＭＨZ）1.4(s,9H),4.05(s,2H),5.8(s,2H),
7.1(m,1H),7.7(m,2H),8.7(m,1H),9.1(m,1H)であった。
実施例３ 前記と同じモル比を用いるが、２−クロロメチル−5,7
−ジフルオロベンゾチアゾールが２−クロロメチル−５
−トリフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用さ
れる反応体であることを除き、実施例１に記載した手順
をくり返した。この場合には、得られた相当する最終生
成物は、６−（5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］
ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチル、融点１３９
℃、であった。
−ジフルオロベンゾチアゾールが２−クロロメチル−５
−トリフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用さ
れる反応体であることを除き、実施例１に記載した手順
をくり返した。この場合には、得られた相当する最終生
成物は、６−（5,7−ジフルオロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］
ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチル、融点１３９
℃、であった。
実施例４ 前記と同じモル比を用いるが、５−ブロモ−２−ブロモ
メチルベンゾキサゾールが、２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、６−（５−ブロモベンゾオキサゾール−２−イルメ
チル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジ
ン−８−イル酢酸tert−ブチル；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，２５０ＭＨZ）1.4(s,9H),4.0(s,2H),5.65(s,2H),
7.3-7.5(m,2H),7.65(m,1H),7.8(d,J=4HZ,1H),8.7(m,1
H),9.1(m,1H)，であった。純粋な生成物の収量は、理論
値の８５％に上った。
メチルベンゾキサゾールが、２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、６−（５−ブロモベンゾオキサゾール−２−イルメ
チル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジ
ン−８−イル酢酸tert−ブチル；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3，２５０ＭＨZ）1.4(s,9H),4.0(s,2H),5.65(s,2H),
7.3-7.5(m,2H),7.65(m,1H),7.8(d,J=4HZ,1H),8.7(m,1
H),9.1(m,1H)，であった。純粋な生成物の収量は、理論
値の８５％に上った。
実施例５ 前記と同じモル比を用いるが、４−クロロ−２−クロロ
メチルベンゾチオフェンが、２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、６−（４−クロロベンゾチオフェン−２−イルメチ
ル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド−［2,3-d］ピリダジ
ン−８−イル酢酸tert−ブチル、融点４５−５０℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の５８％にのぼ
った。
メチルベンゾチオフェンが、２−クロロメチル−５−ト
リフルオロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される
反応体であることを除き、実施例１に記載した手順をく
り返した。この場合には、得られた相当する最終生成物
は、６−（４−クロロベンゾチオフェン−２−イルメチ
ル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド−［2,3-d］ピリダジ
ン−８−イル酢酸tert−ブチル、融点４５−５０℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の５８％にのぼ
った。
実施例６ 前記と同じモル比を用いるが、３−クロロメチル−５−
（２−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,4−オキサ
ジアゾールが、２−クロロメチル−５−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体である
ことを除き、実施例１に記載した手順をくり返した。こ
の場合には、得られた相当する最終生成物は、６−［５
−（２−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イルメチル］−５−オキソ−６Ｈ−
ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチ
ル、融点９０−９２℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の５１％にのぼった。
（２−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,4−オキサ
ジアゾールが、２−クロロメチル−５−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体である
ことを除き、実施例１に記載した手順をくり返した。こ
の場合には、得られた相当する最終生成物は、６−［５
−（２−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イルメチル］−５−オキソ−６Ｈ−
ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチ
ル、融点９０−９２℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の５１％にのぼった。
実施例７ 前記と同じモル比を用いるが、臭化４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジルが、２−クロロメチル−５−トリフルオ
ロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体で
あることを除き、実施例１に記載した手順をくり返し
た。この場合には、得られた相当する最終生成物は、６
−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸ter
t−ブチル、融点１１７−１１９℃、であった。純粋な
生成物の収量は、理論値の９５％にのぼった。
ルオロベンジルが、２−クロロメチル−５−トリフルオ
ロメチルベンゾチアゾールの代りに使用される反応体で
あることを除き、実施例１に記載した手順をくり返し
た。この場合には、得られた相当する最終生成物は、６
−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸ter
t−ブチル、融点１１７−１１９℃、であった。純粋な
生成物の収量は、理論値の９５％にのぼった。
実施例８ かくはんした、カリウムtert−ブトキシド３１０mg（0.
0028モル）を含有するN,N−ジメチルホルムアミド１５m
l中に溶解させた８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピ
リダジン−５−イル酢酸tert−ブチル（製造例Ｃの生成
物）６３０mg（0.0024モル）より成る溶液に、室温（約
20℃）で、８００mg（0.003モル）の臭化４−ブロモ−
２−フルオロベンジルを加え、得られる反応溶液を、そ
の後、その温度で約１時間かくはんした。この段階が完
了したら、次に、このかくはんした反応混合物を５０ml
の氷水上に注ぎ、続いて、これに塩酸水溶液を添加し
て、最終水溶液のpHを、pH値約2.0に調整した。次に、
このようにして得た、沈殿した粗製固体生成物を吸引
過によって集め（収量1.0ｇ）、溶離剤として塩化メチ
レンと酢酸エチルとの１：１（体積比）混合物を用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーによってさらに精製
した。このようにして、結局、６００mg（56％）の純粋
な７−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−８−オ
キソ−７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢
酸tert−ブチル、融点１２１−１２２℃、を得た。
0028モル）を含有するN,N−ジメチルホルムアミド１５m
l中に溶解させた８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピ
リダジン−５−イル酢酸tert−ブチル（製造例Ｃの生成
物）６３０mg（0.0024モル）より成る溶液に、室温（約
20℃）で、８００mg（0.003モル）の臭化４−ブロモ−
２−フルオロベンジルを加え、得られる反応溶液を、そ
の後、その温度で約１時間かくはんした。この段階が完
了したら、次に、このかくはんした反応混合物を５０ml
の氷水上に注ぎ、続いて、これに塩酸水溶液を添加し
て、最終水溶液のpHを、pH値約2.0に調整した。次に、
このようにして得た、沈殿した粗製固体生成物を吸引
過によって集め（収量1.0ｇ）、溶離剤として塩化メチ
レンと酢酸エチルとの１：１（体積比）混合物を用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーによってさらに精製
した。このようにして、結局、６００mg（56％）の純粋
な７−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−８−オ
キソ−７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢
酸tert−ブチル、融点１２１−１２２℃、を得た。
実施例９ 前記と同じモル比を用いるが、２−クロロメチル−５−
トリフルオロメチルベンゾチアゾールが、臭化４−ブロ
モ−２−フルオロベンジルの代りに使用される反応体で
あることを除き、実施例８に記載した手順をくり返し
た。この場合には、得られた相当する最終生成物は、７
−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イ
ルメチル）−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリ
ダジン−５−イル酢酸tert−ブチル、融点１２４℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の４９％にのぼ
った。
トリフルオロメチルベンゾチアゾールが、臭化４−ブロ
モ−２−フルオロベンジルの代りに使用される反応体で
あることを除き、実施例８に記載した手順をくり返し
た。この場合には、得られた相当する最終生成物は、７
−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イ
ルメチル）−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリ
ダジン−５−イル酢酸tert−ブチル、融点１２４℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の４９％にのぼ
った。
実施例１０ 氷冷した濃硫酸2.0ml中に溶解させた６−（５−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］−ピリダジン−８−
イル酢酸tert−ブチル６６０mg（0.0014モル）より成る
溶液を、室温（約20℃）で５分間かくはんした後、１０
mlの氷水で反応を停止させた。その結果、この時点で形
成された固体沈殿物を、次に、吸引過によって集め
て、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。
この塩基性の水性抽出物を、5.0mlづつの別々のジエチ
ルエーテル２部で洗浄した後、精製した水溶液を１０％
塩酸水溶液を用いて酸性化してpH2.0として、沈殿を得
た。このようにして得た固体生成物を、次に、吸引過
によって回収し、その後、酢酸エチルから結晶させて、
３１０mg（53％）の純粋な６−（５−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、融
点１６８−１６９℃、を得た。
ルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］−ピリダジン−８−
イル酢酸tert−ブチル６６０mg（0.0014モル）より成る
溶液を、室温（約20℃）で５分間かくはんした後、１０
mlの氷水で反応を停止させた。その結果、この時点で形
成された固体沈殿物を、次に、吸引過によって集め
て、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。
この塩基性の水性抽出物を、5.0mlづつの別々のジエチ
ルエーテル２部で洗浄した後、精製した水溶液を１０％
塩酸水溶液を用いて酸性化してpH2.0として、沈殿を得
た。このようにして得た固体生成物を、次に、吸引過
によって回収し、その後、酢酸エチルから結晶させて、
３１０mg（53％）の純粋な６−（５−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、融
点１６８−１６９℃、を得た。
実施例１１ 前記と同じモル比を用いるが、６−（５−フルオロメチ
ルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert
−ブチル（実施例２の生成物）が、６−（５−トリフル
オロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−
オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル
酢酸tert−ブチルの代りに使用される出発物質であるこ
とを除き、実施例１０に記載した手順をくり返した。こ
の場合には、得られた相当する最終生成物は、６−（５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−
オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル
酢酸、融点２１９℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の２８％にのぼった。
ルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert
−ブチル（実施例２の生成物）が、６−（５−トリフル
オロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−
オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル
酢酸tert−ブチルの代りに使用される出発物質であるこ
とを除き、実施例１０に記載した手順をくり返した。こ
の場合には、得られた相当する最終生成物は、６−（５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−
オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル
酢酸、融点２１９℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の２８％にのぼった。
実施例１２ 前記と同じモル比を用いるが、６−（5,7−ジフルオロ
ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６
Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−
ブチル（実施例３の生成物）が、６−（5,7−ジフルオ
ロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert
−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、６−（5,7−ジ
フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オ
キソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢
酸、融点１９６−１９７℃、であった。純粋な生成物の
収量は、理論値の２７％にのぼった。
ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６
Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−
ブチル（実施例３の生成物）が、６−（5,7−ジフルオ
ロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert
−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、６−（5,7−ジ
フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オ
キソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢
酸、融点１９６−１９７℃、であった。純粋な生成物の
収量は、理論値の２７％にのぼった。
実施例１３ 前記と同じモル比を用いるが、６−（５−ブロモベンゾ
オキサゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−
ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチ
ル（実施例４の生成物）が、６−（５−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸ter
t−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、６−（５−ブロ
モベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、
融点２１８℃、であった。
オキサゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−
ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチ
ル（実施例４の生成物）が、６−（５−トリフルオロメ
チルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸ter
t−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、６−（５−ブロ
モベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−５−オキソ
−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、
融点２１８℃、であった。
実施例１４ 前記と同じモル比を用いるが、６−（４−クロロベンゾ
チオフェン−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢酸tert−ブチル
（実施例５の生成物）が、６−（５−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert
−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、６−（４−クロ
ロベンゾチオフェン−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、融
点１６９−１７１℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の４０％にのぼった。
チオフェン−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢酸tert−ブチル
（実施例５の生成物）が、６−（５−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert
−ブチルの代りに使用される出発物質であることを除
き、実施例１０に記載した手順をくり返した。この場合
には、得られた相当する最終生成物は、６−（４−クロ
ロベンゾチオフェン−２−イルメチル）−５−オキソ−
６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸、融
点１６９−１７１℃、であった。純粋な生成物の収量
は、理論値の４０％にのぼった。
実施例１５ 前記と同じモル比を用いるが、６−［５−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチル（実施例６
の生成物）が、６−（５−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチルの
代りに使用される出発物質であることを除き、実施例１
０に記載した手順をくり返した。この場合には、得られ
た相当する最終生成物は、６−［５−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イルメチル］−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピ
リダジン−８−イル酢酸、融点２４０℃、であった。純
粋な生成物の収量は、理論値の４１％にのぼった。
ルオロメチルフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチル（実施例６
の生成物）が、６−（５−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチルの
代りに使用される出発物質であることを除き、実施例１
０に記載した手順をくり返した。この場合には、得られ
た相当する最終生成物は、６−［５−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール−３−
イルメチル］−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピ
リダジン−８−イル酢酸、融点２４０℃、であった。純
粋な生成物の収量は、理論値の４１％にのぼった。
実施例１６ 前記と同じモル比を用いるが、６−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチル（実施例７
の生成物）が、６−（５−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチルの
代りに使用される出発物質であることを除き、実施例１
０に記載した手順をくり返した。この場合には、得られ
た相当する最終生成物は、６−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］
ピリダジン−８−イル酢酸、融点１９４−１９５℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の２６％にのぼ
った。
フルオロベンジル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチル（実施例７
の生成物）が、６−（５−トリフルオロメチルベンゾチ
アゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−８−イル酢酸tert−ブチルの
代りに使用される出発物質であることを除き、実施例１
０に記載した手順をくり返した。この場合には、得られ
た相当する最終生成物は、６−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−５−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］
ピリダジン−８−イル酢酸、融点１９４−１９５℃、で
あった。純粋な生成物の収量は、理論値の２６％にのぼ
った。
実施例１７ 前記と同じモル比を用いるが、７−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−５−イル酢酸tert−ブチル（実施例８
の生成物）500mg（0.0011モル）が、６−（５−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イ
ル酢酸tert−ブチル６００mgの代りに使用される出発物
質であることを除き、実施例１０に記載した手順をくり
返した。この場合には、エタノールからの１回の結晶化
の後、結局、４００mg（93％）の純粋な７−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−８−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢酸（融点１９８
℃）を得た。
フルオロベンジル）−８−オキソ−７Ｈ−ピリド［2,3-
d］ピリダジン−５−イル酢酸tert−ブチル（実施例８
の生成物）500mg（0.0011モル）が、６−（５−トリフ
ルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５
−オキソ−６Ｈ−ピリド［2,3-d］ピリダジン−８−イ
ル酢酸tert−ブチル６００mgの代りに使用される出発物
質であることを除き、実施例１０に記載した手順をくり
返した。この場合には、エタノールからの１回の結晶化
の後、結局、４００mg（93％）の純粋な７−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−８−オキソ−６Ｈ−ピリ
ド［2,3-d］ピリダジン−５−イル酢酸（融点１９８
℃）を得た。
実施例１８ 下記の実施例１０−１６のピリド−ピリダジノン酢酸化
合物を各々、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（the Journal of Biological Chemistr
y），第240巻，第877ページ（1965）に記載され、米国
特許第3,821,383号でケイ・セスタニ（Ｋ．Sestanj）外
によって改良されたエス・ハイマン（Ｓ．Hayman）外の
方法により、これらがアルドースリダクターゼの酵素活
性を低下させ、または阻害する能力について試験した。
すべての場合に、使用した基質は、ヒトの胎盤から得
た、一部精製されたアルドースリダクターゼであった。
各化合物について得られた結果を、下に、試験された種
々の濃度水準に関するそれらの酵素活性の阻害（％）で
表わす：
合物を各々、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（the Journal of Biological Chemistr
y），第240巻，第877ページ（1965）に記載され、米国
特許第3,821,383号でケイ・セスタニ（Ｋ．Sestanj）外
によって改良されたエス・ハイマン（Ｓ．Hayman）外の
方法により、これらがアルドースリダクターゼの酵素活
性を低下させ、または阻害する能力について試験した。
すべての場合に、使用した基質は、ヒトの胎盤から得
た、一部精製されたアルドースリダクターゼであった。
各化合物について得られた結果を、下に、試験された種
々の濃度水準に関するそれらの酵素活性の阻害（％）で
表わす：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＶ ＡＤＰ Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (10)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｒは、水素またはメチル基であり； Ｗは、−（ＣＨ2）n−（ここでｎは、０または１であ
る）である；かまたは ＲおよびＷは、これらが結合している中央の炭素原子と
一緒になってＲＣＨＷを形成するときは、ビニル基を完
成し； Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基または
Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基であり； Ｙは、酸素または硫黄であり；そして Ｚは、フェニル基、チアゾロフェニル基、トリフルオロ
メチルチアゾロフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フェニルオ
キサジアゾリル基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロ
ピリジニル基、イミダゾピリジニル基、トリアゾロピリ
ジニル基またはインドリル基であり、ここで上記フェニ
ル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、
ベンゾチアゾリル基およびフェニルオキサジアゾリル基
は、各々、場合により、ベンゼン環上で２個までの同一
または非同一置換基により置換されている。（但し、上
記の同一置換基は、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4アルコキ
シ基から選択され、そして上記の非同一置換基は、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチル基、メ
トキシ基およびヒドロキシ基から選択される）］ の化合物またはそのＣ1−Ｃ6アルキルエステル誘導体、
または上記酸の薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基
塩。 - 【請求項２】Ｚがフェニル基、ベンゾチオフェン−２−
イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾチア
ゾール−２−イル基またはフェニル−1,2,4−オキサジ
アゾール−２−イル基（これらの基は各々、場合によ
り、ベンゼン環上で置換されている）である式Ｉまたは
IIの酸である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】ＲおよびＸが、各々水素であり、Ｙが酸素
であり、Ｗが−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは０である）
であり、そしてＺが環置換されたフェニル基である式Ｉ
またはIIの、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｚが４−ブロモ−２−フルオロフェニル基
である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 - 【請求項５】ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが酸素で
あり、Ｗが−（ＣＨ2）n−（ここでｎは、０である）で
あり、そしてＺが、環置換されたフェニル−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル基である式IIの、特許請求の
範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項６】ＲおよびＸが、各々水素であり、Ｙが酸素
であり、Ｗが−（ＣＨ2）n−（ここでｎは０である）で
あり、そしてＺが環置換されたベンゾチオフェン−２−
イル基である式IIの、特許請求の範囲第２項に記載の化
合物。 - 【請求項７】ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが酸素で
あり、Ｗが−（ＣＨ2）n−（ここでｎは０である）であ
り、そしてＺが環置換されたベンゾオキサゾール−２−
イル基である式IIの、特許請求の範囲第２項に記載の化
合物。 - 【請求項８】ＲおよびＸが各々水素であり、Ｙが酸素で
あり、Ｗが−（ＣＨ2）n−（ここでｎは０である）であ
り、そしてＺが環置換されたベンゾチアゾール−２−イ
ル基である式IIの、特許請求の範囲第２項に記載の化合
物。 - 【請求項９】Ｚが５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イル基または５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール
−２−イル基である、特許請求の範囲第８項に記載の化
合物。 - 【請求項１０】ｔ−ブチルエステルである、特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| US07/350,417 US4996204A (en) | 1989-05-11 | 1989-05-11 | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors |
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|---|---|
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| CA (1) | CA2016326C (ja) |
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| US5716954A (en) * | 1991-10-09 | 1998-02-10 | Syntex U.S.A. Inc. | Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds |
| CA2145640C (en) * | 1992-09-28 | 2001-01-30 | Banavara L. Mylari | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| GB9314412D0 (en) * | 1993-07-13 | 1993-08-25 | Rhone Poulenc Agriculture | New compositions of matter |
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| TNSN99224A1 (fr) | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
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| ES2240657T3 (es) | 2001-02-28 | 2005-10-16 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa. |
| NZ528406A (en) | 2001-03-30 | 2004-03-26 | Pfizer Prod Inc | Pyridazinone aldose reductase inhibitors |
| JP2004528344A (ja) * | 2001-04-30 | 2004-09-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | アルドースレダクターゼ阻害薬とシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の併用 |
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| US7572910B2 (en) * | 2003-02-20 | 2009-08-11 | Pfizer, Inc. | Pyridazinone aldose reductase inhibitors |
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| ES2613700T3 (es) * | 2010-07-16 | 2017-05-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Inhibidores de la aldosa reductasa y usos de los mismos |
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| DE2708187A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-08-31 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrido-pyridazin-one |
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-
1989
- 1989-05-11 US US07/350,417 patent/US4996204A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
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