JPS582955B2 - スピロ−キノロンヒダントイン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスピローキノロンヒタントイン誘導体に
関するもので、これらの化合物は糖尿病性の白内障、網
膜症および神経病の如き真性糖尿病から起きる或種の慢
性合併症の治療に有用である。

過去において、新規のより効果的経口抗糖尿薬剤を得る
ために種々の試みがなされて来た。

一般に、これらの努力は新規の有機化合物、特にスルホ
ニルウレア類の合成と、経口投与時血糖値を実質的に降
下させる能力の定量を含んでいる。

しかし、糖尿病性の白内障、神経病および網膜症の如き
糖尿病の慢性合併症を予防あるいは軽減する有機化合物
の効果についてはほとんど知られていない。

米国特許第３，８２１，３８３号には１，３−ジオキソ
−ＩＨ−ベンツ［ｄ，ｅ］一インキノリン−２（３Ｈ）
一酢酸およびそれらの誘導体の如きアルドース還元酵素
阻害剤がこれらの症状の治療のために有用であることを
発表している。

その様なアルドース還元酵素阻害剤は人間および池の動
物において、グルコースおよびガラクトースの如き、ア
ルドースをソルビトールおよびガラクチトールの如き相
当するポリオール類への還元を主としてつかさどるアル
ドース還元酵素の活性阻害作用を有している。

この方法で、ガラクトース血症患者の水晶体におけるガ
ラクチトールの有害な蓄積および種々の糖尿病患者の水
晶体、末梢神経索および腎臓中にソルビトールの有害な
蓄積が予防されないしは減少される。

従ってその様な化合物はある種の慢性の糖尿病性合併症
（これには眼の合併症を含む）の抑制のためにアルドー
ス還元酵素阻害剤として薬剤価値がある。

それは眼の水晶体中にポリオール類が存在すると水晶体
の透明度を付随的に失って、白内障になることがこの分
野において知られているからである。

本発明の化合物は慢性糖尿病合併症を予防あるいは軽減
する治療剤として有用な新規なアルトーズ還元酵素阻害
剤である。

特に本発明の化合物はで示される新規なスピローキノロ
ンヒタントイン類およびそれらの医薬的な適当な付加塩
（式中ｎは１：Ｒ，Ｒ３およびＲ４は各々水素；そして
Ｒ１およびＲ２は各々水素、堪素、臭素または弗素、で
ある。

優先されるのはＲ１およびＲ２が各々水素，端素および
臭素から選択される場合である。

優先されるグループの化合物は式中ｎが１、特にＲ１お
よびＲ２が各々水素、端素および臭素から選択される化
合物である。

このグループのうちの優先化合物はＲ，およびＲ２が各
々水素およびＲ１が端素およびＲ２が水素である化合物
である。

加うるに、Ｒが炭素原子数１ないし４のアルキル、ベン
ジルあるいは置換ベンジルである化合物あるいはＲ３お
よびＲ４が堪素、臭素または弗素である化合物群は本発
明の目的のためには、Ｒ，Ｒ３およびＲ４基が上記の定
義通りである化合物に等価であり、そしてその様な化合
物は本発明の範噴に入る。

更に本発明は白内障、神経症、あるいは網膜症の如き糖
尿病関連合併症の予防あるいは軽減するための糖尿病患
者の治療の新規な方法が含まれ、この方法は式Ｉの化合
物を効果的な量で患者に投与することを含む。

治療のこの方法で用いられる優先化合物は上記の通りの
式Ｉの優先化合物である。

同様に白内障、神経病あるいは網膜症の如き糖尿病関連
合併症を予防あるいは軽減するための効果的な量で式Ｉ
の化合物ならびに医薬的に適当な担体からなる薬剤組成
も又本発明によって包含される。

その様な薬剤組成に用いられる優先化合物は上記の通り
式Ｉの優先化合物である。

新規な式Ｉの化合物は一般式： で示される適当な置換ケトン類から製造される。

式■のケトン出発原料はｎが１の化合物に対しては適当
な３（１（２−オキンー１，２−ジヒドロキノリン）〕
−プロピオニトリルから合成される。

これらのニトリル類はＢａｔｅｓのＪ．Ｏｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９５４．１１５３に記載のある方法により合成さ
れる。

かくて例えば適当な置換１，２−ジヒドロキノリン−２
−オンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き不活性有
機溶媒中アクリロニトリルと約２０℃から１００℃の温
度で反応させる。

この二トリルを先ず、場酸、蟻酸あるいは同類の酸でな
るべく還流温度で加熱して加水分解し相当する３（１−
（２−オキンー１，２−ジヒドロキノリン）〕プロパン
酸あるいは４−［１−（２−オキソー１，２−ジヒドロ
キノリン）］−ｎ−酪酸にする。

それから、生成された酸をポリリン酸、硫酸、ｐ−｝ル
エンヌルホン酸あるいは同類の強酸の存在下、約７５℃
から１５０℃の温度で加熱すると式■のケトン類を生成
する。

反応は３−置換プロパン酸あるいは４一置換一〇一酪酸
をチオニルクロライドと、約１０℃から４０℃の濃度で
反応することにより相当する酸クロライドを生成し、次
いでニトロベンゼン、ニトロメタンおよび同類の不活性
有機溶媒中アルミニウムクロライドの如きレウイス酸の
存在下加熱することによっても効果的に生成される。

３−〔１−（２−オキンー１，２−ジヒドロキノリン）
〕プロパン酸あるいは４−（１−（２一オキソー１，２
−ジヒドロキノリン）〕−ｎ−酪酸中間体は３−ハロー
プロパン類あるいは４−ハローｎ一酪酸（優先的には堪
素あるいは臭素置換体）を１，２−ジヒドロキ／−ルー
２−オンのアルカリ金属増とジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等の不活性有機溶媒中、アルカリ金
属水酸化物あるいは水酸化物の如き塩基の存在下に、約
５０°から１５０℃の温度で反応させることによっても
生成され得る。

それから、これらの酸類は前述の通り式■のケトン出発
物質に変換される。

それから、式■のケトンは青酸ナトリウムあるいは青酸
カリウムの如きアルカリ金属シアナイドおよび、炭酸ア
ンモニウムと縮合して目的の式Ｉのスビローキノロンヒ
タントインを生成する。

反応は一般に反応剤と試薬が互いに混合しうる不活性極
性有機反応溶媒中で行われる。

優先有機溶媒は次の様なものが含まれるかそれに限られ
る訳ではない、即ちジオキシンおよびテトラヒド口フラ
ンの如き環状エーテル類、エチレングリコールおよびト
リメチレングリコールの如き低級アルキレングリコール
類、メタノール、エタノールおよびインプロパノールの
如き低級アルコール類、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドの如きＮ，Ｎ−ジアルキルーアル
ヵノアミド類である。

一般にこの反応は約５０℃と約１５０℃の間の温度で優
先的には約９０℃から１３０℃の間で、行われる温度に
依存して約２時間から約４日間の時間をかけて行われる
。

反応に用いる反応剤と試薬の比は成程度まで変えられ得
るが、最大収量を得るためには、式■のケトンに対して
アルカリ金属シアナイドを少くとも少モル過剰用いるこ
とが望ましい。

反応の児結時、目的生成物は常法で容易に単離される。

例えば先ず反応混合物を水で稀釈し、それから得られた
水溶液を室温まで冷却し、次いで酸性にすることにより
目的のスピローキノロンヒタントインを容易に回収出来
る沈澱の形で得る。

もし必要ならば、式Ｉの化合物（式中Ｒ，Ｒ，２，Ｒ３
あるいはＲ４がいずれも水素）を本発明の範囲内で、既
に定義した通りの他の置換基を有する化合物へ既知の反
応方法により変換され得る。

かくて、例えば式■のその様な化合物はハロゲン、特に
壌素あるいは臭素と、レウィス酸触媒例えば坦化アルミ
ニウムあるいは坦化鉄の存在下、直接ハロゲン化されう
るし、反応は一般にジメチルホルムアミド等の不活性有
機溶媒中、約−５０℃から０℃までの温度で行われる。

Ｒがアルキルあるいはベンジルである式Ｉの化合物を製
造するには、Ｒが水素の化合物を用いて、この分野でよ
く知られたアルキル化反応を応用して目的の置換基を導
入するために更に反応を行えばよい。

例えば、Ｒが水素である式Ｉの化合物は適当なアルキル
ハライドあるいはペンジルハライド、特に端化物あるい
は臭化物さ、アルカリ金属水酸化物、アルコキシドある
いは炭酸増の如き端基あるいはトリエチルアミンの如き
トリアルキルアミンの存在下反応させる。

反応は一般に約０℃と１４０℃の間の温度で、アセトン
、低級アルキルアルコール、シメチルホルムアミド、エ
ーテル（ジエチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジオ
キサン等の）如き反応不活性溶媒中で行われる。

医薬的に適当な端はＲが水素である式Ｉの化合物から常
法により容易に製造され得る。

かくて、これらの端はその様なスピローキノロンヒダン
トイン類を目的の医薬的に適当なカチオンの水溶液で処
理し、得られた溶液を出来るだけ減圧下蒸留乾固するこ
とにより容易に製造され相る。

もしくは、式Ｉの化合物の低級アルキルアルコール溶液
を目的金属のアルコキシドと混合し、次いで溶液を蒸留
乾固する。

この目的のために医薬的に適当なカチオン類は次のもの
を含むかこれに限定される訳ではない。

即ちカリウム、ナトリウム、アムモニウム、カルシウム
およびマクネシウム。

新規な式■のスピローキノロンヒタントイン類はアルド
ース還元酵素阻害剤として有用であり、白内障、網膜症
および神経病の如き糖尿病の慢性合併症の治療に薬剤的
価値がある。

それらの特許請求の範囲および明細書に用いられている
通り、それらの症状の予防あるいは軽減の両者を含むこ
とを意味する。

これらの化合物は治療の必要に応じて、経口、非経口お
よび局所的投与を含む多種類の常法の投与経路により患
者に投与され得る。

一般に、これらの化合物は１日こつき、治療される患者
の体重ｌＫｇ当り約１ないし２５０ｍｇの薬用量で投与
される。

しかし薬用量の幾らかの変更も患者の病状に依り必然的
に生ずるであろう。

そしていずれにしても、投与責任者が個々の患者に適切
な薬用量を決定するであろう。

本化合物は単独あるいは医薬として適当な担体との組合
せで、単味あるいは複方のいずれかて投与され得る。

適当な薬用担体とは不活性な固体稀釈剤、あるいは賦形
薬、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む。

新規な式Ｉの化合物と適当な薬用担体との組合せにより
形成された薬剤組成物は錠剤、粉末、舐剤、シロップ剤
、注射用剤等の種種の剤型で容易に投与される。

これらの薬剤組成物はもし必要ならば、香味剤、結合剤
、賦形剤等の如き付加成分を含み得る。

かくて経口投与の目的にはクエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムおよび燐酸カルシウムの如き種々の賦形剤を含
む錠剤が殿粉、アルキン酸および或種の珪酸錯堝と共に
、又ポリビニルピロリドン、しよ糖、ゲラチンおよびア
ラビアゴムの如き結合剤と共に用いられ得る。

加つるに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルタの如き潤滑剤はしばしば錠剤の目
的に有用である。

同様なタイプの固体組成も又軟あるいは硬ゼラチンカプ
セル中賦形薬としても用いられる。

これに対する優先物質は乳糖と高分子量ポリエチレング
リコール類である、水性懸濁液あるいはエリキシル剤が
経口投与用に必要とされる時、必須活性成分と共に種々
の甘味剤あるいは香味剤、着色剤あるいは色素、そして
もし必要ならば、乳化剤あるいは懸濁剤を、水、エタノ
ール、フロピレングリコール、クリセリンおよびそれら
の組合せの稀釈剤を加えて用いられる０ 非経口投与には新規な式■のスピローキノロンヒダント
イン類のゴマあるいはピーナツツ油あるいはプロピレン
グリコール水溶液が、前述の相当する水溶性アルカリ金
属あるいはアルカリ士類金属場の滅菌水溶液と同様用い
られ得る。

その様な水溶液はもし必要ならば適当に緩衝化すべきで
あり、液体稀釈剤を最初に充分な食墳あるいはグルコー
スで等張化させるべきである。

これらの特殊な水溶液は静脈内、筋肉内、皮下の腹腔内
投与に特に適当である。

これに関連して、用いる滅菌水溶液はすべて、この分野
の技術者によく知られた標準的技法で容易に入手出来る
。

加うるに眼に一滴ずつ投与する適当な点眼溶液を使用す
ることにより、スピローキノロンヒタントイン誘導体を
局所的に投与することも可能である。

慢性の糖尿病合併症の抑制のための試薬として、本発明
の化合物の活性は多数の標準生物学的あるいは薬学的テ
ストにより定量され得る。

適当なテストは以下のものが含まれる：（１）単独のア
ルドーズ還元酵素の酵素活性を阻害する能力の測定＝（
２）急性ストレプトゾトシン処理（即ち糖尿病化）した
ラットの坐骨神経におけるソルビトールの蓄積を減少あ
るいは阻害する能力の測定；（３）慢性ストレプトゾト
シン処理糖尿病ラットの坐骨神経および水晶体における
既に高まったソルビトールレベルを逆転する能力：（４
）急性ガラクトース血症フットの水晶体にガラクチトー
ル生成を予防あるいは阻害する能力の測定；および（５
）慢性ガラクトース血症ラットにおいて白内障の生成を
遅らせ、そして水晶体不透明度の悪化を減少させる能力
の測定： 本発明は次の実施例により説明される。

しかし、本発明はこれらの実施例の個々の詳細に限定さ
れるものではない。

実施例１ ３（１−（２−オキンー１，２−ジヒドロキノリン）〕
−プロパン酸 Ｂａｔｅｓ（Ｊ．Ｏｈｅｍ．Ｓｏｃ；１９５４、１１５
３）の方法により製造した３（１−（２−オキンー１，
２−ジヒドロキノリン）〕プロピオニトリル（（１００
ｇ、５０．０ｍｏｌ）を９８％蟻酸２５ｍｌおよび濃増
酸２５ｍｌの混液中で０．７５時間還流した。

この混合物を攪拌しながら氷中へ注いだ。

沈殿した生成物を瀝取し、水洗し、真空中６０℃で乾燥
した；１０．７４．９（９８％）、融点１９５−１９８
℃０ 実施例２ ２，３−ジヒドロ−ＩＨ，５−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジ
ン−１，５−ジオン ポリリン酸（Ｓｔａｕｆｆｅｒ）５０ｍｌと３−（１−
（２−オキソー１．２−ジヒドロキノリン）〕−プロパ
ン酸（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を油浴で１４０℃
まで２時間加熱した。

冷却した反応混合物を３００ｍｌの氷水中へ注入した。

水溶液を酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、有機層を食塩
水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗滌し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、沖過し、真空で蒸留乾固した。

１．９５ｇ（４２％）融点１８５−１８７．５℃、エタ
ノールから再結晶すると橙色針晶を得る；１．４０ｇ、
融点１８８−１９０．５℃。

実施例３ スピロ〔２，３−ジヒドロ−ＩＨ，５Ｈ−ベンソ〔ｉｊ
〕キノリジン［１．４’］イミタゾリジン〕−２’，５
，５’−トリオン 青酸カリ（０．４１２ｇ ６．３３ｍｍｏｌ）および炭
酸アンモニウム（１．３６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶
液を水ｍｌに溶解し、２，３ジヒドＯ−ＩＨ，５Ｈ−ベ
ンゾ〔ｉＪ〕キノリジン−１，５−ジオン（０．７００
ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のエタノール７ｍｌ溶液へ加え
、得られた混合物を６０℃一夜加熱した。

反応混合物を水２５ｍｌで稀釈し、１０分間煮沸した。

冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１１までアルカリ
性にした後、均質な溶液をクロロホルム（２Ｘ１００ｍ
ｌ）で洗滌した。

水層を硫酸でｐＨ１まで酸性にした後、生成した沈澱を
集め、水洗し、真空中５４℃で乾燥した：０．７６０ｇ
（８０％）、融点２９０−２９２℃（分解点）。

実施例４ １０−クロロースピ口〔２，３−ジヒドロ−ＩＨ，５Ｈ
−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン［１．４’〕イミタゾリジ
ン］−２’，５．５’一トリオン実施例３の化合物（０
．５３９ｇ１２０ｍｍｏｌ）を、堪化第二鉄の結晶をい
くつか含むＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶
解し、−４０℃に冷却後それに端素ガス（０．１４２ｇ
、２．０ｍｍｏｌ）を含むＮＮ−ジメチルホルムアミド
３ｍｌ溶液を滴下した。

混合物を−３０℃から−４０℃に２時間保ち、それから
室温まで温めて１夜放置した。

水５０ｍｌを加え、微量の残渣を沖去した。

Ｐ液を真空蒸留し残渣をエーテルと共にこねた固形物を
エタノールから再結晶した；０．３００ｇ（５０％）融
点２００−２１０℃（分解点）。

この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム：メタノール：酢酸（９０：５：５）
で溶出すると表題の化合物の純粋な試料を得る。

融点１９９−２０５℃（分解点）０ 実施例５ 実施例３および４の化合物をアルトース還元酵素活性を
減少あるいは阻害する能力を米国特許第２，８２１，３
８３に記載された処理およひ■ａｙｍａｎ 等［Ｓｏｕ
ｒｎａｉ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，２４０，８７７（１９６５）］の処理に従って
テストを行った。

用いた基質は子牛の水晶体から得られた部分精製アルド
ース還元酵素であった。

１０−６Ｍの濃度で各化合物について得られた結果は酵
素活性のパーセント阻害率として表わされる。

化合物 １０−６Ｍにおける係阻害率 実施例３ ８６ 実施例４ ９４ 実施例６ 実施例３および４の化合物はストレプトゾトシン処理（
即ち糖尿病化した）ラットの坐骨神経においてンルビト
ール蓄積を減少あるいは阻害する能力を米国特許第３，
８２１，３８３号に本質的に記載された処理に従いテス
トされた。

本研究において坐骨神経に蓄積されたソルビトール量は
糖尿病の導入後２７時簡で測定された。

化合物はストレプトゾトシンの投与後４８および２４時
間後、示された投与量レベルで経口投与された。

この方法で得られた結果は、化合物非投与（即ち非処理
動物で、そのソルビトールレベルは２７時間のテスト時
間中で、通常約５０−１００ｍＭ／組織１ｇ当りから４
００ｍＭ／組織１ｌ当りの高さまで達する）の場合に比
較しテスト化合物により与えられたパーセント阻害率（
％）として以下に示される。

化合物 １． ５ｍ９／Ｋｐにおける％阻害率実施
例３ ２７ 実施例４ ３２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： で示される化合物ならびにその医薬的に適当な付加塩類
   （式中ｎは１；Ｒ，Ｆ３およびＲ４は各々水素；そして
   Ｒ１およびＲ２は各々、水素、クロロ、ブロモおよびフ
   ルオロよりなる群から選択される。 ）。２ Ｒ，およびＲ２が各々水素である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ１がクロロそしてＲ２が水素である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。