JPS6388181A - アミノイミダゾキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複累環
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明はホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板抗凝
集薬および強心薬である一連の新規な２．３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１４，５−ｂ）キノリ
ニルアミン誘導体に関する。通常の命名法によれば、基
本’ｆＪ１Ｎ環構造は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダ
ゾ〔４゜５−ｂ〕キノリン−２−オンとして示すことが
できる。

出願人の知るところでは溝造的に分類して１゜３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）キノリン−２−オ
ン順は比較的少なく、次の化学文献がその例である。

コザック　（Ｋｏｚａｋ　）ほか、ピコレチン・インタ
ナショナル・ド・アカデミイ・ボラナイス・デス°スヤ
ンス（Ｂｕｌ、１゜Ｉｎｔｅｒｎ、　Ａｃａｄ、　Ｐｏ
１ａｎａｉｓｅ　）１９３ＯＡ、４３２〜４３８〔ケミ
カル・アブストラクト　（（Ｊａｍ、　ａｂｓ、　＞　
　２５．５４　Ｄ　Ｏ〕には式（１）ｚ ）Ｉ ■ の非置換化合物の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔
４，５−ｂ〕キノリン−２−オンが記載されている。

ムシアル（！４ｕｓｉａｌ）　、ロクンニキイ・ケミ−
（Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　Ｃｈｅｍ、　）　、ｌ　９５１，
２５．４６〜５２〔ケミカル・アブストラクト　（Ｃｈ
ｅｍ、　Ａｂｓ、　）、１９５３．４ユ、４８８５ｆ）
は式（ｉｉ）：Ｒ’　　＝Ｂｒ、　　ＮＯ２，ＮＨ２ Ｒ２＝Ｈ，Ｂｒ で示される式（１）の１，３ｉ３導体を合成した。

フライヤー（Ｆｒｙｅｒ　）ほか、ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
　　）、１９７７．４遺、２２１２〜２２１９には式（
ｉｉｉ）　　：Ｃ１（３ ｈ の３，７．９−三置換化合物が記載されている。

レイド（Ｒｅｉｄ）ほか、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈ
ｅｍ、Ｂｅｒ、）　、１９５６．８９．２６８４〜２６
８７には式（ｉｖ）　　： ｈ の１，３−ジフェニル誘導体の合成が記載されている。

化学的性質に関する前記文献に開示されたｌ。

３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ（１４，５−ｂ〕］キリ
リン−２−オン構造に対して薬理学的利用性は教示され
ていない。

テトラヒドロイミダゾＣ２，１−ｂｌキナゾリン−２−
オン（Ｖ）： の複素環の種々の誘導体がその血小板抑制特性および強
心特性について研究された。

例えばベベルング−Ｊ　ｒ　　（Ｂｅｖｅｒｕｎｇ　Ｊ
ｒ、　）はがの米国特許第３．９３２．４０７号明細書
にはテトラヒドロイミダゾＣ２，１−ｂ）キナゾリン−
２−オン類の血小阪凝集薬および（または）抗高血圧薬
並びに（または）気管支拡張薬として有用な一連の化合
物が開示されている。ベベルング・Ｊｒ、ほかの系列の
殊に好ましい一員のアナク゛レリド（ｖｉ）　　：が広
く研究された、例えばフレミング（Ｆｌｅｍｉｎｇ）ぽ
か、「新薬年鑑：心血膏薬（Ｎｅｗ　’Ｄｒｕｎｇｓ　
Ａｎｎｕａｌ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｒｕ
ｇｓ）　Ｊ　、レイベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ）、２７７〜２６６頁、ニューヨーク　　（１９８
３）　　。

コドネカ−（（ｈｏｄｎｅｋａｒ　）ほかの米国特許第
４、２５６．７４３号明細書には式（ｖｊ）　　：［（ 、の一連のテトラヒドロイミタゾＣ２，１−ｂ〕キナゾ
リン−２−オンを、血小板の凝集の抑制薬としてまた強
心活性を示すものとして記載されている。代表的なコド
ネカー（Ｃｈｏｄｎｅｋｅｒ　）化合物はＲＯ１５−２
０４１（Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ１Ｒ２”６　　ＣＨ
３、Ｒ’　＝７　　Ｂｒ　）およびＲ０１３６４３８（
Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２−６−ＣＨ３、Ｒ’　
＝Ｈ）である。

ジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）ほかの米国特許第４．４９０．
３７１号明細書には池の系列のテトラヒドロイミダゾＣ
２，１−ｂｌ）キナゾリン−２−オン誘導体が抗血栓形
成薬として有用な環状ＡＭＰホスホジェステラーゼ抑制
薬として記載されている。開示された化合物の１つはＲ
３８２Ｈ５６として１８１１２されろ式（ｖｍ）　　： のアミドである。

ジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）ほかの欧州特許出願第１５３、
１５２号明細書には、さらに式（ｉｘ）　　：て） のテトラヒドロイミダゾＣ２，１−ｂ）キナゾリン−２
−オンが抗血栓形成薬として有用な、環状Ａ　Ｍ　Ｐホ
スホジェステラーゼ抑制薬として記載されている。

インカワ（Ｆ、　　Ｉｓｈｉｋａｗａ）ほか、ジャーナ
ル・オン・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　！、ｌ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２Ｈ．１３８７〜１３９３　　（
１９８５）にはＲ１がジアルキルアミノ、環状アミン　
（例えばピペリジノ）であり、Ｒ２が水素、ハロゲン、
アルキノベアルコキンを表わす式（×）ニ ド１ の血小板凝集抑制活性を有するアミノ置換１，２゜３．
５−テトラヒドロイミダゾＣ２，１−ｂ：ｌキナゾリン
−２−オン化合物が記載されている。公表欧州特許出願
第１２９．２５８号および第１３３．２３４号明細書は
この内容を包含している。

発明の概要 最も広い観点において、本発明は殊に強心薬並びに（ま
たは）ホスホジエテラーゼおよび咄乳類血小彼の凝集の
抑制薬として有用にする薬理特性を有する新系列の２．
３−ジヒドロ−２−オキソ−イミダゾ（１４，５−ｔ）
）キノリニルアミン誘導体に関する。式■は本発明の化
合物および用いた環位置番号方式を示す。

上記式中、 Ｒ１は水素、または低級アルキルであり、Ｒ２は水素、
低級アルキノベ低級アルコキシ、またはハロゲンであり
、 Ｒ３は水素、または低級アルキルであり、Ｒ４は水素、
低級アルキル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルまた
は７〜１０個の炭素原子のフェニルアルカノイル（ただ
し、フェニルは適宜ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシで置換されていることができる）であり、Ｒ
８およびＲ１は互いに結合してモルホリニノベピペリジ
ニルまたはピロリジニル〔ただし、適宜ＣＯＪｓまたは
−ｃＮＲｓ［ｌｉ、　（式中、Ｒ５は水素または低級ア
ルキルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、または５〜
７個の炭素原子のンクロアルキルである）で置換されて
いることができる〕、あるいは４−Ｒ７−ピペラジニル
〔ただし、Ｒ７は−ＣＯ２Ｒ，（式中、Ｒ８は低級アル
キル、適宜２個までのハロゲン、低級アルキルまたは低
級アルコキシで置換されていてもよいフェニルである）
、または７〜１０個の炭素原子のフェニルアルカノイル
（ただし、フェニルは不置換または２個までのハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシて独Ｖに置換されてい
る）である〕を形成することができる。

本発明の他の態様は、少くとも１種の製剤に許容される
賦形剤と組合せた式■の化合物またはその製剤に許容さ
れる塩を含む製剤に許容される組成物に関する。本発明
の池の態様は式■の化合物またはその製剤に許容される
塩の治療有効量を、治療の必要な哺乳動物に投与するこ
とを含む哺乳動物におけるホスホジェステラーゼおよび
血小板凝集を抑制する方法に関する。本発明のなお他の
態様は式Ｉの化合物またはその製剤に許容される塩の治
療有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを含む
心臓変力活性を増進する方法に関する。

本発明の化合物には式■： の化合物またはその製造に許容される塩が含まれる。

式中、 Ｒ１は水素、または低級アルキルであり、Ｒ２は水素、
低級アルキノベ低級アルコキシ、またはハロゲンであり
、 Ｒ３は水素、または低級アルキルであり、Ｒ１は水素、
低級アルキル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルまた
は７〜１０個の炭素原子のフェニルアルカノイル（ただ
し、フェニルは適宜ハロゲン、低級アルキルまたは１氏
級アルコキシで置換されていることができるンてあり、
Ｒ３およびＲ４は互いに結合してモルホリニル、ピペリ
ジニルまたはピロリジニル〔ただし、適宜−ＣＯ２Ｒｓ
または−ＣＮＲ３Ｒ，（式中、Ｒ３は水素、または低級
アルキルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、または５
〜７個の炭素原子のシクロアルキルである）で置換され
ていることができる〕、あるいは４−Ｒ７−ピペラジニ
ル〔ただし、Ｒ７はＣＤ２Ｒ８（式中、Ｒ８は低級アル
キノベ適宜２個までのハロゲン、低級アルキルまたは低
級アルコキシで置換されていてもよいフェニルである）
、または７〜１０ｆ固の炭素原子のフェニルアルカノイ
ル（ただし、フェニルは不晋換または２個までのハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシで独立に置換されて
いる）である〕を形成することができる。

ここに用いた式Ｉの限定は次のように規定されると解釈
される。

「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、ヨウ素
、最も好ましくは臭素および塩素を包含す。

る。

１−低級アルキル」という語は１〜４個の炭素原子を含
む枝分れまたは非枝分れ飽和炭化水素鎖、殊にメチル、
エチノベｎ−プロピノベイソプロピル、ｎ−ブチノベＳ
−ブチルおよびｔ−ブチルを示す。「１〜４＠の炭素原
子のアルキル」および「低級アルキル」は同意義に使用
され、特定の用語は普通の記号、すなわち、Ｍｅ＝ＣＴ
ｏ　、Ｅｔ＝Ｃ２Ｈ５など、により示すことができる。

「低級アルコキシ」という語はアルキルに対して規定し
た１〜４個の炭素原子を含むエーテノペ例えばメトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシなど、を包
含する。

「１〜６個の炭素原子のアルカノイル」という語は非枝
分れまたは枝分れ脂肪族酸、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘキソン酸、または６個ま
での炭素原子を有し、完全に飽和されたこれらの酸の任
意の異性体、を包含する。

７〜１０個の炭素原子の「フェニルアルカノイル」とい
う語は安息香酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオ
ン酸、４−フェニル酪酸、２−フェニルプロピオン酸な
どを包含する。

本発明によれば、式■により確認される化合物およびそ
の製剤に許容される酸付加塩は、（ａ）　　式■： （式中、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は前記のとおり
である〉 の置換ヒダントインを還元する、 Ｑ））　　必要なとき、還元された物質を酸化剤例えば
ヨウ素で処理する、または （Ｃ）式Ｉａ： ■ （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりてあり、
Ｒ３は１〜６個の炭素原子のアルカノイルである） の化合物を、Ｒ４が水素である式■のアミノ誘導体に加
水分解する、および （ｄ）　　望むときに式■の化合物の遊離塩基を製剤に
許容される酸付加塩に転化する、 ことを含む方法により得られる。

式Ｈのヒダントイン中間体の還元は普通の化学的または
触媒的方法により行なわれる。例えば、コザソク（Ｋｏ
ｚａｋ）ほか、前掲、の方法により式■のヒダントイン
をヨウ化水素および赤リンで処理することにより化学的
に還元することができる。

接触水素化が殊に好ましく、適当な反応不活性溶媒例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で遷移金属触媒、
好ましくはパラジウム炭素で行なわれる。還元は室温で
行なわれ、水素吸収が実質的に終ったとき反応混合物を
加温して濾過し、または濾過前に１〜４時間適宜約１０
０℃に加熱する。

ある場合には残留物質（濾液の？、農層線より得られた
）は主に綜合キノリン環系への容易な環化および芳香族
化により生じた所望の式Ｉの生成物からなる。他の場合
に残留物質は主に未環化の式■°：Ｒ，１ （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，およびＲ１は前記のとおりで
ある） のアニリン、透導体または式■°の環化から生じた式■
６： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は前記のとおりで
ある） の１，３，９．９ａ−テトラヒドロキノリン中間体から
なる。池の場合に、残留物質は主に式■６、Ｒ５の中間
体並びに所望の弐Ｉの生成物の混合物からなる。理論に
拘束されないが、式■の二）。

ヒダントインの式■の生成物への変換はニトロ基および
オレフィン二重結合の相当する式■°のアニリンへの還
元を含むと思われる。続いてまたは同時に式■の生成物
または、脱水素により芳香族化される式■５の１，　３
．　９．　９ａ−テトラヒドロキノリン中間体への環化
が起る。これらの反応が不完全である場合に、残留物質
をアルカノール溶媒例えばメタノールまたは不活性溶媒
例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの中
で還流温度で、酸化剤例えばヨウ素で処理する。これら
の条件下に、式■６のアニリンの式■５のテトラヒドロ
キノリン中間体への環化が後者の、式Ｉの所望２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）
キノリニルアミン誘導体への酸化とともに行なわれる。

式■°およびＲ５の化合物並びに式■のニトロヒダント
インは本発明の一部と考えられる。ヨウ素を用いるとき
式■の生成物は反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムお
よびアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムで処理す
ることにより塩基形態で分離される。

エステル基（例えばＣＯ□Ｒ６のＲ５が低級アルキルで
ある）を含む式■の化合物の場合に、アルカノール溶媒
を酸化段階に用いるときにはいつでもエステル交換が生
じる。例えば、メタノールを用いて「Ｒ５」がメチルで
ないときに式Ｉの生成物は「Ｒ３」エステルとメチルエ
ステルとの混合物からなり、一般に後者が主であること
ができる。式Ｈのエステル（すなわち−ＣＯ２ＬのＲ５
が低級アルキルである）は塩基加水分解により、通常相
当する酸に転化される。酸基を含む式Ｈの化合物（すな
わち−Ｃ口。Ｒ５のＲｓが水素である）の場合に、エス
テル化は酸化段階の比較的酸性条件のもとで起ることが
できる。

上記の「（ｄ）式Ｉの化合物の遊離塩基をその製剤に許
容される酸付加塩に転化する」方法に関して通常の方法
が使用される。例えば、弐Ｉの製剤に許容される塩は式
Ｉの塩基を選んだ酸で、好ましくは溶液中で処理するこ
とにより得られる。それらはまた弐Ｉの物質の１つの塩
のアニオンが他のアニオンにより買換される条件のもと
て複分解またはイオン交換樹脂による処理により、例え
ば溶液からの沈降または溶媒中への抽出、あるいはイオ
ン交換）聞（指からの溶出またはその保持による所望種
の分離を考慮した条件のもとて行なうことができる。本
発明の製剤に許容される酸付加塩はアニオンが塩の毒性
または薬理活性に有意に寄与しないものであり、従って
それらは式■の塩基と薬理的に等しい。それらは一般に
医療用に好ましい。

ある場合にはそれらは製剤配合目的に対し一層好ましく
する物理的性質例えば溶解度、吸湿性のないこと、錠剤
形成に関する圧縮性、および物質を一緒に製剤目的に使
用できる他の成分との適合性を有する。式ｒの物質の塩
を形成するための製剤に許容される酸には塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、
安息香酸、マンデル酸、硫酸、リン酸、硝酸、ムチン酸
、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、バルミチン駿、ヘプタン酸
などが含まれる。

式Ｔの化合物を製造する方法に用いる式■のヒダントイ
ンは次の反応図式に示されるビレツク（Ｂｉｌｌｅｋ）
、Ｍｏｎｔａｓｈ　、　　１９６１，９２．３５２〜３
６０〔ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ
、）、１９６２．５６．３９４　ｂＥに記載された手順
により製造することができる。

方法Ａ ■ Ｒ４＋ ■ Ｒ４１ ■ 方法Ａは無水酢酸中、溶、融酢酸ナトリウムの存在下に
高温（例えば１００〜１６０℃）における弐■の置換ベ
ンズアルデヒドとヒダントイン（１’Ｖ）との縮合を含
む。段階１で得られるＮ−アセチル中間体（Ｖ）の加水
分解はアルカリ金、属水酸化物例えば水酸化す）　ＩＪ
ウムで便宜に行なわれ式■のベンジリジンヒダントイン
を生スる。

式Ｈのヒダントインを製造する他の好ましい方法には次
の反応図式に示される式■の２−ニトロベンズアルデヒ
ドと式■（式中、Ｒ１が水素または低級アルキルである
）のヒダヒイン−５−ホスホナートとの反応が含まれる
。

方法Ｂ ）Ｉ ■ 反応は便宜には室温でホスホナート　（■）を、アルカ
ノール溶媒例えばエタノール中に溶解したモル当量のす
）　ＩＪウムに加え、次いでベンズアルデヒド（Ｉ［Ｉ
）を添加することにより行なわれる。

あるいはホスホナート　（ＶＩ）を溶媒例えばアセトニ
）　ＩＪシル中有機塩基例えばトリエチルアミンに室温
で添加することができる。反応の完結に比較的短時間（
例えば０．５〜２時間）を要し、ヒダントイン（ＩＩ）
は反応混合物を濃縮し、残留物を水で洗浄することによ
り分離される。得ちれたベンジリジンヒダントイン誘導
体（ｎ）はしばしば幾たゴ　１）１，１１，１半ヘ　“
５日　Δ　曝軸ユ、　’Ｊ＞Ｉｎ　　　　＋　甲Ｊルｔ
−ｈ　１謙　＼Ｔ　λ７Ｄ　　マベクトルの低磁場で共
鳴するビニルプロトン（存在すれば）を有する。ヒダン
トイン（ＩＩ）から式■の化合物を製造するこの方法に
おいて、二重結合が還元されるのでどの異性体を用いる
かに関しては重要ではない。

式（Ｖｌ）のホスホナートは適当なＲ１−イミダゾリジ
ン−２，４−ジオンを臭素化し、生成物を亜リン酸トリ
エチルとカップリングさせることにより、次の１−メチ
ル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸
ジエチルおよび類似体の典型的な製造に示すように製造
される。

１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２０２，
５ｇ、　１，８Ｍ）と氷酢酸（１β〉との混合物を油浴
中で９０℃に加熱した。添加漏斗に臭素（３１１，５ｇ
、１００ｄ、１，９５Ｍ）を装填し、小量の臭素を反応
混合物に導入した。橙色の消失後、残部の臭素を直ちに
脱色されるような速さで滴加した。添加が終った後混合
物を９０℃で６０分間かくはんし、室温に冷却し、−夜
かくはんした。酢酸を白色沈殿からデカントし、減圧で
濃瀉し、残留物を沈殿と合せてジエチルエーテル（約２
ρ）中に、（１１させた。亜リン酸トリエチル（２９５
ｇ、３２０遊、１，８Ｍ＞を一部ずつかく：まんしなが
ら加えた。発熱反応が起り、それを反応容器の水道水冷
却により制御した。溶液が生じ、かくはんを続けると白
色沈澱が生じた。６０分間放置した後、混合物をジエチ
ルエーテル（４１）に注加し、−夜装置した。濾過する
と１−メチノ、レー２，４−ジオキソイミダソリジン−
５−ホスホン酸ジエチル（３３１，７ｇ、７５％）、融
点９５〜９６℃、が得られた。ＭｅＯｕ／　Ｅｔ２０か
ら結晶化した分析試料は融点９５〜９６℃を有した。

元零分析：計算値（Ｃ８１（，５Ｎ２０５Ｐ）　　：Ｃ
，３８，４１；Ｈ，６，０４；　　Ｎ、　　１１，２０
．測定値：Ｃ，３８，２２；Ｈ，６，０７；　　Ｎ、　
　１１，０４゜上記手順において、１−メチルイミダゾ
リジン−２，４−ジオンの代りに適当なイミダゾリジン
−２，４−ジオンを用いることにより次の５−ホスホナ
ートヒダントイン中間体を同様に製造することができる
： ２．４−ジオキソイミジンリジン−５−ホスポン酸ジエ
チル、融点１６１〜１６３℃、エタノールから結晶化。

１−エチル−２，１１−ジオキソイミダゾリジン−５−
ホスホン酸ジエチル、 １−プロピル−２，４−ジオキソイミダソリジン−５−
ホスホン酸ジエチノベ １−イソプロピル−２，４−ジオキソイミダソリジン−
５−ホスホン酸ジエチル、 １−ブチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホ
スホン酸ジエチル、 １−インブチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５
−ホスホン酸ジエチル、 １−ｔ−ブチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−５
−ホスホン酸ジエチル。

必要なアルデヒド中間体ｍ〔化合物（６）〕は次の反応
図式に示されるように通常の方法により得られる。

図式１ ％式％（２） ｂ、クロロクロム酸ピリジニウム ｃ、　Ｈ［ｌＣＨ，ＣＨ２０Ｈ／）Ｉ−ｄ、Ｒ３Ｒ４Ｎ
Ｈ ｅ、　ＴＨＦ／Ｈ” 図式１において、安息香酸（１）をボラン／テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）錯体で還元することにより得られた
ベンジルアルコール（２）をジクロロメタン中のクロロ
クロム酸ピリジニウムでアルテ゛ヒト（３）に酸化する
。アルデヒド基を保護するために不活性溶媒例えばベン
ゼン中で酸（例えばｐ−）ルエンスルホン酸）条件下に
エチレングリコールて形成されたアセタール（ジオキソ
ラン）誘導体（４）を適当なＲ３Ｒ４ＮＨアミンととも
に加熱するとジオキソラン中間体（５）が得られ、それ
を酸でベンズアルデヒド（６）に加水分解する。Ｒ２が
ハロゲンである場合に段階（ｄ）においてＲ３Ｒ４：Ｑ
　Ｈが作用する間生じる位置異性体アミン中間体（５）
を分離するために普通の結晶化またはクロマトグラフィ
ー研究室技術により行なわれる他の段階が必要であるか
もしれないっこの図式により製造されるベンズアルデヒ
ドの例は： ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒ
ド、融点１０２〜１０３℃、 ２−ニトロ−５−（１−ピロリジニル）ベンズアルデヒ
ド、融点１２Ｈ〜１２９℃、 ２−ニトロ−５−ジエチルアミノベンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
リジニル）ベンズアルデヒド、２−ニトロ−５−（４−
モルホリニル）ベンズアルデヒド、融点１６６〜１６８
℃、 ２−ニトロ−５−（４−フェニル−１−ピペリジニル）
ベンズアルデヒド、 である。

図式２ 試薬：ａ、ピペラジン ｂ　、　Ｒ８０ＣＤ２Ｃｌ　； 塩化フェニルアルカノイル Ｃ，フェニルピペラジン ｄ、　ＴＨＦ／Ｈ− 図式２において、ジオキソラン〔４）を過剰のピペラジ
ンと加りヘすると化合物（力が得られ、それをＲ８０Ｃ
０２Ｃβ（例えばクロロギ酸エチル）または塩化フェニ
ルアルカノイル（例えば塩化フェニルアセチル）と反応
させるとＲ７−置換ピペラジニル中間体（８）（ただし
、Ｒ１は前記のとおりである）が得ふれる。あるいはＲ
７−ピペラジニル中間体（８）はジオキサン（４）を直
接適当なＲ１−置換ピペラジンと反応させることにより
製造することができる。

酸性条件下にテトラヒドロフラン中で行なわれるＲ７−
ピペラジニル中間体（８）の加水分解はアルデヒド（９
）を与える。

Ｒ２がハロゲンであるジオキソラン（４）の場合には、
段階Ｃａ）または（Ｃ）におけるピペラジンまたはＲ７
−ピペラジンとの反応中に生ずることができる異なるア
ミノ位置の異性体を分離するために他の段階が必要であ
るかもしれない。そのような分離：よ７標準結晶化およ
びクロマトグラフィー技術を用いて便宜に行なわれる。

この図式により製造されたベンズアルデヒドの例は： ２−ニトロ−５−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）ベンズアルデヒド、融点１３６〜１３７℃、 ２−ニトロ−５−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル
）ベンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕ベンズアルデヒド、白点２０
０〜２０１℃、 である。

図式３ 試薬：　ａ、　ＨＯＣＨ２ＣＨ２０ｆｔ／Ｐｂ、　　Ｈ
２／Ｐｄ Ｃ０塩化アセチル／ピリジン ｄ、ｐ−トルエンスルホン酸／アセトンｅ、ＮａＮＯ３
／Ｈ２ＳＯ４ 図式３において、３−ニトロベンズアルデヒドαＱをエ
チレングリコールでジオキソラン０１）を形成させるこ
とにより保護し、アニリン中間体αりに接触還元する。

アニリン中間体（１２）をピリジン中で塩化アセチルで
アシル化するとアセトアミド０３）が得られ、ジオキソ
ラン保護基の酸加水分解によりベンズアルデヒド００が
得られる。ベンズアルデヒド０４）ヲニトロ化すると２
−ニトロベンズアルデヒド０５）が得られる。類似の２
−ニトロベンズアルデヒドは段階（Ｃ）における塩化ア
セチルの代りに適当なハロゲン化アルカノイルを用いる
ことにより得ることができる。この図式により製造され
たベンズアルデヒドの例は： ２−ニトロ−５−アセトアミドベンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−プロピオンアミドベンズアルデヒド、 ２−二トロー５−（２−メチルプロピオンアミド）ベン
ズアルデヒド、 である。

図式４ ％式％（１３） Ｃ，クロロクロム酸ピリジニウム 図式４において、二）　ＩＪル００および本目当するベ
ンジルアミンｌ’１７）の出発物質はイシカワ（Ｆ、Ｉ
ｓｈｉｋａｗａ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（Ｊ、　（１１ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　
２Ｈ．１３８７〜１３９３　（１９８５）に記載された
ように得られる。ベンジルアミン０での＋［ｌ］　当す
るベンジルアルコール０ａへの転化は普通の方法、例え
ばアミンを酢酸および水中で亜硝酸ナトリウムで処理す
ることにより行なわれ、次いで塩基処理してベンジルア
ルコール００の酢酸エステルを（存在すれば）加水分解
する。ベンジルアルコール０８）をジクロロメタン中の
クロロクロム酸ピリジニウムにより酸化するとベンズア
ルデヒド（６）が得られる。この方法により製造された
ベンズアルデヒドの例は： ２−ニトロ−５−ジメチルアミノ−６−クロロベンズア
ルデヒド、 ２−ニトロ−５−ジエチルアミノ−６−’ｌ’ロロベン
ズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピロリジニル）−６−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）−６−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−ジメチルアミノ−４−クロロベンズア
ルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）−４−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−モルホリニル）−４−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）−４＝メチルベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−４−ジメチルアミノ−６−クロロベンズア
ルデヒド、 ２−ニトロ−４−（１−ピペリジニル）−６−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−４−（１−ピペリジニル）−５−メチルベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−４−（ｌ−ピペリジニル）−５＝メトキシ
ベンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
−６−クロロベンズアルデヒド、である。

上記のように式■の化合物またはその製剤に許容される
塩は、それを殊にホスホジェステラーゼ抑制薬、血小板
抗凝集薬および（または）強心薬として有用にする薬理
学的性質を有する。後者に関して、本発明の化合物は心
室が血液を末梢に送る心筋収縮力を選択的に強化する。

従って、本化合物は心性状態例えば正変力活性の増進が
望ましい心筋不全の治療および予防の処置に有用である
。

好ましい化合物は不当に心拍数を増加することなく収縮
力を増進する。

血小板凝集は脈管系中の血栓の形成に対する複雑な生理
機構の一部と思われる。血栓塞栓症の徴候、すなわち血
栓の形成は血栓静脈炎、静脈血栓症、脳血栓症、冠動脈
血栓症および網膜血管血栓症を含釣、晴乳動吻における
止血および多くの疾患状態に含まれる。血小板凝集の性
質の増進はときｊこは血栓粘着能として示され、分娩、
外科手術例えば、多少挙げれば冠状動脈バイパス外科、
器官移植、血管形成術、補綴心臓弁移植後に、並びに虚
血心性疾患、アテローム硬化症、多発性硬化症、頭蓋的
腫瘍、血栓塞栓症および脂肪過剰血症に認められる、ボ
ブロウ　スキイ　（Ａ、　Ｐｏｐｌａｗｓｋｉ）ほか、
シアーナル・オブ・アテロスクレロシス・リサーチ　（
Ｊ、八ｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ）　　３．７２１　　（１９６８）参照。従って、抗
血栓形成（血小板凝集の抑制）およびホスホジェステラ
ーゼ抑制性を有する本発明の化合物は血小板凝集および
上記のような血栓症を含む状態の予防または治療に有用
である。ホスホジェステラーゼ抑制性化合物の予防およ
び治療活性に関する文献には次のものが含まれる。アマ
−（Ｓ１Ｍ、　Ａｍｅｒ）　、「薬物設計の目標として
の環状ヌクレオチド」、アトパンシス・イン骨ドラグー
リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎＤｒｕｇ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ）、１２巻、１９７７、アカデミツク・プレス
（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）　、
１ン３８Ｊｊ　；　ワイン’Ｊ　−（ｌＪｅｉｎｒｙｈ
　）ほか、ジャーナル・オブ・ファルマシューテイカル
・サイエンス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）、１
５５６〜１５６７頁（１９７２）；アマ−（Ｓ、Ｍ、八
ｍｅｒ）ほか、ジャーナル・オブ・ファル？　’ｙ　、
　−７４カル・サイｘ　：／　ス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｓｃｉ、　）、６４巻、１〜３７頁（１９７５）；お
よびノｈリス（Ｄ、　Ｎ、　Ｈａｒｒ　ｉｓ）ほか、「
エンサイム・インヒヒターズ彎アズ・ドラグズ（巳ｎｚ
ｙｍｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　Ａｓ　Ｄｒｕｇｓ）　
」、マクミラン社（３Ｉｃ　Ｍｉｌｌａｎ　　＆　Ｃｏ
、）　、スタントラ−（Ｍ、　５ｔａｎｄｌｅｒ）　ｍ
、１２７〜１４６頁（１９８０）。

本化合物はその抗血小板抑凝集に照らして抗転移能力を
有すると思われる。

本化合物の薬理特性は次のような通常の試験管内および
生体内生物学試験により示すことができる。

血小板凝集の試験管内抑制 マスタード（Ｍｕｓｔａｒｄ）はか（２）により改良さ
れたボーン（Ｂｏｒｎ＞　（１）の凝集検出計を用いて
アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）およびコラーゲン誘発血
小板凝集の抑制に関する種々の化合物の試験管内活性を
評価した。血小板濃縮血１　（ＰＲＰ）をクエン酸添加
（３，８％）ウサギ血液から遠心分離によっテ分離した
。エバンズ（Ｅｖａｎｓ）はか（３〕により記載された
方法により調製した最終濃度０．５ｍｃｇ／顎のＡＤＰ
またはコラーゲン懸濁液０．０５ｍ１を凝集の誘発に用
いた。試験した種々の化合物は血小板濃縮血漿に加えた
５ｍｃｌが所望の試験濃度を生ずるようにジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解したつどとクル対照試験
を行ない試験化合物の種々の濃度を含む血小板ａ縮血漿
中に誘発された凝集と比較した。用量応答曲線を得て有
効濃度（Ｅ（１５，）値を計算した。この試験において
、臨床的に有用な抗血栓形成薬であるジビリダモールに
対するＥ（１５ｏ値はＡＤＰに対し５１２＋ｔ＋ｃｇ／
ｄ以上、およびコラーゲンに対し２４５ｍｃｇ／ｍｌで
ある。

種々の式Ｉの化合物に対する結果は表１に示される。

（１）ボーン（Ｂｏｒｎ、ＧＪ、Ｒｏ）、ジャーナル・
オブ・フィジオロジー・ロンドン（Ｊ、　Ｐｈ１ｓｉｏ
ｌ、　、　Ｌｏｎｄｏｎ）、１６２．６７頁（１９６２
）。

（２）　　”スタートほか０．１ｕｓｔａｒｄ、　Ｊ、
　Ｆ、、　Ｈｅｇａｒｄｔ、　Ｂ、。

Ｒｏｗｓｅｌｌ、　Ｈ，Ｃ９ａｎｄ　Ｍａｃ！＋ｌ１ｌ
ｌａｎ、　Ｒ，Ｌ、）　、シアーナル・オブ・ラボラト
リ−・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊ、Ｌａｂ、
Ｃｌ１ｎ、！、Ｉｅｄ、）、６４．５４８（１９６４）
。

（３）エバンスほか（Ｅｖａｎｓ、　Ｇ、　、　３１ａ
ｒ　ｉａｎ、　！Ａ、　Ｃ，、Ｐａｃｋｈａｍ。

Ｍ、八、、ＮｉＮ１５ｈｉｚａ、Ｅ、巳、、Ｍｕｓｔａ
ｒｄ、Ｊ、Ｆ、ａｎｄ　　Ｍｕｒｐｈｙ。

Ｅ、Ａ、）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンダル・
メディシン（Ｊ、　Ｅｘｐ、１Ａｅｄ、）、１２Ｈ．８
７７（１９６８）。

経口投与後の血小板凝集の抑制 この試験は該技術において、エクス　ビボ（ＥＸｖｉｖ
ｏ）法として示され、初めにフレミング（Ｆｌｅｍｉｎ
ｇ　）ほか、アルシーブ・エンタナショナレス・デ・フ
ァルマコディナミー・工・デ・セラピ（Ａｒｃｈ、　Ｉ
ｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、）、１９９
．１６４　　（１９７２）により記載される。簡単に記
載すると検定は次のように行なわれる。

凝集は試験化合物またはビヒクルを投与したラットから
得られた血小板濃縮血漿試料で前記のように試験管内で
行なわれる。すべての場合に活性は、薬物をツイーン２
０数滴を加えた０、９％水中の懸濁液として胃管により
種々の用量で経口投与した２時間後に測定する。薬物活
性は試験（ヒ合物の種々の用量で処置した１０動物の群
から得た結果から別個の対照群と比較して計算したＥＤ
ｓ。

（誘発凝集の５０％抑制に要する用量）として示される
。

この試験において、ジピリダモールのＥＤ５゜は１００
　ｍｇ／ｋｇより大きく、アナブレリド（ａｎａｇｒｅ
ｌｉｄｅ）は４．９ｍｇ／ｋｇである。種々の式■の化
合物に対する結果は表Ｉに示される。

環状Ａ　Ｍ　Ｐホスホジェステラーゼの抑制この検定は
実質的にトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ほか、メソー
ズ・イン・エンチモロジ−（！、１ｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）　、３８．２０５〜２１２　　
（１９７４）に記載されたように行なわれる。簡単に記
載すると、トリチウム標識環状アデノシン−リン酸（ｃ
ＡＭＰ）を、培養管中でｃＡ　Ｍ　Ｐの部分を５′ΔＭ
Ｐに転化するヒト血小板から得られたホスホジェステラ
ーゼ（ＰＤＥ）酵素とともにインキュベートする。この
反応は管を沸購水浴中に浸漬することにより終らせ、そ
の後それを氷上に置きヘビ毒を６管に加える。これは次
のインキュベーションの間に５’ＡＭＰをアデノメンに
転化する。イオン交換樹脂を加え、残留環状Ａ　Ｍ　Ｐ
を結合させる。管を遠心分離にかけ椿（脂を沈降させ、
透明上澄み（放射性アデノシン含む）を液体シンチレー
ションカウンター中で計数する。試験薬剤のｃ　Ａ　！
、Ｉ　Ｐホスホジェステラーゼ抑制活性はＰＤＥ酵素調
製物を試験薬物とともに前インキュベートすることによ
り測定する。用量応答値が得られ、試験薬剤の活性がＰ
ＤＥ活性の５０％を抑制する試験薬物のモル（Ｍ）濃度
（ＩＣｓｏ）として示される。この試験において公知変
力薬のミルリノンＩ（１３゜値は２Ｘ　１０−７モルで
ある。種々の式■の化合物に対する結果は表Ｉに示され
る。

生体内変力活性 この試験はフェレットを用いて次のように行なわれる。

絶食し、麻酔をかけたフエレフトを器械にとりつけ、ウ
オルトン−プロディ（Ｗａｌｔｏｎ−Ｂｒｏｄｉｅ）オ
ーブンストレインゲージアーチを用いて血行力学パラメ
ーター並びに右心室収縮力（ＲＶＣＦ）を調べるか薬物
をＤ！、ｌ５Ｏ（ｌｄまたはそれ未満）中の溶液として
十二指腸内に投与し、心筋収縮力および池のパラメータ
ーに対する効果を投与後６０分間モニターする。薬物処
理に応答する収縮力の変化が前投薬対照からの変化率に
関して示される。

この試験においてミルリノンは３　ｍｇ　／　ｋｇでＲ
ＶＣＦを５２％増進する。種々の式■の化合物に対する
結果が表Ｈに示される。

表　　Ｉ 血小板凝集およびＣ＾１，ＩＰホスホジェステラーゼの
抑制４　　　　　　　２．０　　　　　　　　０．８　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７Ｘ
１０−７５　　　０．６　　　　０．４　　　　　　　
＞１０　　　　１ＸＩＯ−’６　　　０．１５　　　０
．０９　　　　　　５．６　　　２Ｘ１０−’７　　　
１，０　　　　０．３　　　　　　２０　　　　３Ｘ１
０−”８　　　０．６　　　　０．４　　　　　　　　
　　　　５Ｘ１０−６９　　　０．３　　　　０．２　
　　　　　　　　　　　７Ｘ１０−’１０　　　０．０
３　　　　Ｃ１，０２１２，２２Ｘ１０−’１１　　　
０．０４　　　０．０１２　　　　　　　　　　　３Ｘ
１０−’１２　　　３．５　　　　３．．０　　　　　
　　　　　　　２ＸｌＯ−”１３　　　０．８　　　　
０．１７　　　　　　　　　　　７ＸｌＯ−’１４　　
　０．１２５　　　０．（１６　　　　　　　　　　　
６Ｘ１０−’１５　　　３　　　　　２　　　　　　　
　　　　　　３Ｘ１０−’１６　　　０．１２　　　０
．０２５　　　　　　　　　　　５Ｘ１０−’１７　　
１，５　　　０．７５　　　　　　　　　３Ｘ１０−’
ａ、化合物の確認には実施例参照。

表■ フィレット生体内変力活性 十二指腸内投与後の最大変化率 ６　　　　３　　　９±４　−８±６３７　　　　３　
　２２±８　−３９±３３７　　　　　０．３　　１４
±１２−２１±５３ａ、化合物の確認には下記実施例参
照。

上記のように、本発明の１観点は浦乳動物におけるホス
ホジェステラーゼおよび血小板凝集を抑制する治療法に
関し、それには式Ｉの化合物またはその製剤に許容され
る塩の治療有効量を上記治療の必要な哺乳動物に投与す
ることが含まれる。

前記のように本発明の他の観点は心臓変力活性を増進す
る治療法に関し、それには人を含め、そのような治療の
必要な温血動物に式Ｉの化合物の治療有効量を投与する
ことが含まれる。

本治療法に用いる用量は投与の形態、選んだ個々の化合
物、試験される被検者および所望効果で変動する。動物
における適当な有効用量は経口的には０．５〜３０ｍｇ
／ｋｇ一体重、および非経口的（一般に皮下、筋肉内お
よび静脈内注射として特徴づけられる）には０．０５〜
１０ｍｇ／ｋｇ一体重の範囲内にある。普通の臨床実験
によればヒトにおける有効量は、有効であると思われる
化合物の用量より実質的に少ない投薬量で式Ｉの化合物
を投与し、次いで所望の効果が達成されるまで小増分で
投薬量を増すことにより決定することができる。

本治療法の実施において、式■の活性成分およびその製
剤に許容される酸付加塩は、好ましくは製剤に許容され
る担体とともに投与され、そのような組成物は本発明の
一部を構成する。経口使用に適する投薬形態は錠剤、飛
散性散剤、頚粒、カプセル、シロップおよびエリキシル
である。非経口形態の例は溶液、懸濁液、分散液、乳濁
液などである。経口使用組成物は、適当な薬剤気品の組
成物を与えるために１種またはそれ以上の補助剤例えば
甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含むことができ
る。錠剤は活性成分を、不活性希釈剤例えば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルク；造粒
剤および崩壊剤例えばデンプンおよびアルギン酸；結合
剤例えばデンプン、ゼラチンおよびアカシアゴム、並び
に滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
およびタルクを含む通常の製剤に許容される賦形剤との
混合物で含むことができる。錠剤は非被覆または公知技
術により被覆して胃腸管中の崩壊および吸収を遅らせ、
それにより長時間にわたる持続作用を与えることができ
る。同様に、懸濁液、シロップおよびエリキシルは活性
成分を、上記組成物の製造に用いる任意の通常の賦形剤
例えば沈殿防止剤（例えばメチルセルロース、トラガカ
ントゴム、およびアルギン酸ナトリウム）、湿潤剤（例
えばレシチン、ポリオキシエチレンステアラート）およ
び保存剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとの混合
物で含むことができる。カプセルは活性成分を単独で、
または不活性固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸
カルシウムおよびカオリンと混合して含むことができる
。注射可能な組成物は該技術に知られたように配合され
、前記のものに一致しまたは類似する適当な分肢または
湿潤剤、および沈殿防止剤を含むことができる。

以下の実施例は解説として例示されているものであり、
本発明の主旨内での可能な変形を限定するものと解すべ
きてはない。温度はすべて摂氏度であり、トーツス・ツ
ーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ　）毛管装置で得
られた融点は未補正である。核磁気共。

鳴（ＮＮｆＲ）スペクトルデータは通常の略号を用いて
示されており、テトラメチルシランを内部標鵡とした百
方分率により化学シフト値が示されている。

実施例１ 方法Ａ−ビレツク（Ｂｉｌｌｅｋ）、Ｍｏｎｔａｓｈ　
ＣｈｅｌＴｌ、、　９２゜３５２〜３６０　（１９６１
）の方法の適応による２−ニトロベンズアルデヒド （Ｉ）とヒダントイン（ＩＶ）との綜合による式■のヒ
ダントイン中間体の製造 （１−１）Ｎ−（３−〔（２，４−ジオキソイミダソリ
ジン−５−イリデン）メチルツー４−二トロフェニル〕
アセトＴミド Ｎ−（３−ホルミル−４−二トロフェニル）アセトアミ
ド（７，’１８　ｇ、　　３５ミリモル）、ヒダントイ
ン（３，６５ｇ、３５ミリモル）、溶融酢酸ナトリウム
（２，８３ｇ、３５ミリモル）および無水酢酸（７０ｍ
ｊｌりの混合物を１，５時間の加熱還流した。混合物を
冷却し、水２５０ｍｊ！（５０ｍｌ！、部で４０分間に
わたって加えた）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した
。抽出物を合せて水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させた。

残留油状物質をメタノール（ＩＯＭ）に溶解し、４Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（１００ｄ）を加えた。

混合物を室温で３０分間かくはんした後５Ｎ塩酸溶′Ｄ
、（８０ｍｆりを加えると褐色固体が沈殿し、それを捕
集し、水で洗浄し、空気中で乾燥するとＮ−３−ｒ２．
４−ジオキソイミダゾリジン−５−イリデン）メチルヨ
ー４−ニトロフエニル〕アセトアミド（５，２ｇ、５２
％）、融点２９７〜２９８℃（分解）が得られた。

ＮＭＲ（Ｄ！、ｌ５Ｏ−ｄｓ）　：δ、２．１４　（３
Ｈ、Ｓ　、　Ｎｉ１−ＣＯ・ＣＨ３）、　６．７０　　
および６．７４（１Ｈ，Ｓ、オレフィン性Ｈ９比１　：
　７）、　７．７５　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ、芳
香、快Ｈ，ＮＡｃにオルト）、　７．９０　（１Ｈ、ｄ
ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　。

Ｊ’　＝　２１１ｚ　、　芳香族Ｈ，ＮＡｃにオルト）
、並びに８、ｉ５（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、　芳
香族Ｈ，ＮＯ□にオルト）　。

（１−２）Ｎ−［（２−ニトロ−５−（１−ピペリジニ
ル）フェニル）メチレン１）−２゜４−イミダゾリジン
ジオン ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒ
ド（１，０ｇ、４．３ミリモル）、ヒダントイン（０，
４３ｇ、４．３ミリモル）、溶融酢酸ナトリウム（０，
３５ｇ、　４．３　ミ＋Ｊモル）および無水酢酸（ＩＭ
）の混合物を窒累の雲凹気下に加熱還流した。１時間後
、混合物を冷却し、水（２０ｍｊ２）を一部ずつ加えて
希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を
合せて水で洗浄し、減圧で濃縮した。残留物をメク／−
ル（１０ｄ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトＩＪウム溶液（
ｌｌｒｄ）を加えた。１時間後、さらに４Ｎ−＼ａＯＨ
を塩基性になるまで加え、混合物を１時間かくはんし、
次いで３Ｎ塩酸溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。固体
を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。水性ジメチ
ルホルムアミドから結晶化すると５　　　ＣＣ２−ニト
ロ−５−（１−ヒヘ＋）シニル）フェニル〕メチレン）
−２，４−イミダゾリジンジオン（０，３４ｇ、２５％
）、融点２Ｈ４℃（分解）、が得られた。

元素分析：計算値（ＣＩ５８１６Ｎ４０４）　：　　Ｃ
，５６，９６：Ｈ，５，１０；　Ｎ、　１７．７１，　
　　測定値：　　Ｃ，５６，６５；Ｈ，５，０８；Ｎ、
　１７．３３゜ Ｎ、、Ｉ’Ｒ（ＤＮＩＳＯ−Ｉ：１，）　　：δ、　ｉ
、　６２　（６Ｈ，ｂｓ、ピペリジン環の［１Ｈ２）、
　　３．４９　　（４Ｈ、ｂｓ　、　　ＮＣＨ２）、　
　６．７８　　（１Ｈ、ｓ。

オレフィン性上）、　６．８５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２
Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，ＮＯ２にメタ）、　　６．９６　
（ＬＨ、ｄｄ　、　　Ｊ＝９Ｈｚ。

Ｊ′＝２Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，Ｎｏ２にメタ）、および
８．０５（１Ｂ　、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　芳香族ＩＩ
、　ＮＯ２にオルト）。

実施例２ 方？ＩＢ−２−二トロベンズアルデヒド（■）とヒダン
トイン−５−ホスホナート　（■）と・の縮合による式
■のヒダントイン中間体の製造 （２−１）５−　ＣＣ２−二トロー５−（１−ピペリジ
ニル）フェニル〕メチレン〕−２゜４−イミダゾリジン
ジオン ナトリウム（０，６ｇ、　０．０２６グラム分子）を無
水エタノール（２００ｒｎｌ）に溶解し、２，４−シオ
キソイミダゾリジン−５゛−ホスホン酸ジエチル（６，
０ｇ、２５ミリモル）を加えた。１０分後、２−ニトロ
−５−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒド（５，０
ｇ、２１ミＩＪモル）を−度に加え、混合物を室温で５
時間かくはんした。黄色沈澱を濾過し、水で洗浄し、空
気中で乾燥すると５−〔〔２−ニトロ−５−（１−ピペ
リジニル）フェニル〕メチレン）−’２．４−イミダゾ
リジンジオン（６，１７ｇ、９２％）、融点２７３〜２
７６℃、が得られた。減圧で１１０℃で乾燥した試料は
融点２Ｈ０℃（分解）を有した。

元素分析：計算１直（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４０４）　：　Ｃ
，５６，９６；Ｈ，５，１０：　Ｎ、　１７．７１，　
　　測定値：　Ｃ，５６，６４；Ｉ（，５，（１６；Ｎ
、　１７．５１゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：δ、　１，６２　（６
Ｈ，ｂｓ、ピペリジン環の６．７８　（１Ｈ、２つの一
重線、比３：１，オレフィン性Ｈ）　、６．８０〜７．
００　　（２Ｈ、ｍ　、　　芳香族−旦、ピペリジノ基
にオルト）、並びに７．９０〜８．１０　（１Ｈ。

２つの二重線、　Ｊ＝９Ｈｚ、芳香族Ｈ，ＮＯ２にオル
ト）。

（２−２）５−　（Ｃ２−ニトロ−５−（１−ピロリジ
ニル）フェニル〕メチレン〕−２゜４−イミダゾリジン
ジオン ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−（１−ピロリジニル）ベン
ズアルデヒドから実施例（２−１）の手順のように行な
って製造された、融点２Ｈ９℃（分解）　、ＤＭＦ−Ｌ
Ｏから結晶化。

元累分駈：計算値（Ｃ１４８１４Ｎ４０４）　：　Ｃ，
５５，６３：Ｈ，４，６７；　　Ｎ、１８．５３．　　
　測定値：　　Ｃ，５５，７３；Ｈ，４，６６；　Ｎ、
　１ｇ、　５１゜（２−３）　　５−　Ｃ（１５−（ジ
エチルアミノ）−２−ニトロフェニル〕メチレン〕−２
，４−イミダゾリジンジオン ２．４−ジオキソイミダソリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−ジエチルアミンベンズアル
デヒドから実施例（２−１）の手順のように行なって部
分水和物として製造された、融点２５１〜２５２℃（分
解）、εｔＯＨ−Ｈ２０から結晶化。

元素分析；計算値（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４０４　　・０．２
Ｈ２０）　：Ｃ，５４，６１；　　Ｈ，５，３７；　　
Ｎ、１８．２０；　　Ｉ２０，１，１７゜測定（直　：
　　Ｃ，５４，６２；　　Ｈ，５，２１；　　Ｎ、１７
．９２；　　　Ｌｏ。

３．７２°。

（“カールフィッシャー試薬を化合物と反応させ、異な
る結果が得られた〉。

（２−４）５−　〔（５−（４−モルホリニル）−２−
二トロフェニル〕メチレン）−２゜４−イミダゾリジン
ジオン ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−（４−モルホリニル）ベン
ズアルデヒドから実施例（２−１）の手順のように行な
って部分溶媒和／水和物として製造された、融点２７８
〜２Ｈ０℃、ＥｔＯＨ−Ｉ２０から結晶化。

元素分析；計算直（ＣＩ４８１４Ｎ４０Ｓ　０．２Ｃ２
ＬＯＯ，２５Ｈ２０）　：　Ｃ，５２，１０；　　Ｈ，
４，７７；　　Ｎ、１６．８８　；Ｉ２０，１３６゜測
定値：　Ｃ，５１，７４；　　Ｈ，４，６７；　　Ｎ、
１６．６４　；Ｉ２０，０．９９゜（２−５）１−（３
−Ｃ（２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−イリデン
）メチルツー４−二トロフェニル）−４−ピペリジンカ
ルボン酸エチル ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−（４−−Ｔ−トキシカルボ
ニルー１−ピペリジニル）ペンズアルデヒドから実施例
（２−１）の手順のように行なって製造された、融点２
２１〜２２３℃、λＩｅＯＨから結晶化。

元素分析：計算ｆａ（Ｃ１ｅＬｏＬＯ６）　：　Ｃ，５
５，６７：Ｈ，５，１９；　Ｎ、　１４．４３．　　　
測定値：Ｃ，５５，６２；Ｈ，５，２Ｈ；Ｎ、　１４．
４０゜ （２−６）４−　〔３−Ｃ（２，４−ジオキンイミダゾ
リジン−５−イリデン）メチルク ー４−ニトロフェニル〕−１−ピペラ ジンカルボン酸エチル ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−（１４−（エトキシカルボ
ニル）−１−ピペラジニル〕ベンズアルデヒドから実施
例（２−１）の手順のように行なって部分水和物として
製造された、融点２７４〜２７５℃、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ
から結晶化。

元素分析二計算値（ＣＩ７８１９ＮＳＯＢ　０．２５８
２０）　：Ｃ，５１，８４；　Ｈ，４，９９；　Ｎ、１
７．７８；　Ｈ２Ｃ，１，１４゜測定値：　Ｃ，５１，
９４；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、１７．４１　、　Ｈ２Ｏ
。

１，３３゜ （２−７）１−ベンゾイル−４−（１３−［（２゜４−
ジオキソイミダゾリジン−５− イリデン）メチル〕　４−ニトロフェ ニル〕ピペラジン ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホス不ン酸ジエ
チルおよび２−ヒドロ−５−（４−ベンシイ）Ｉｔ−１
−ピペラジニル）ベンズアルデヒドから実施例（２−１
）の手順のように行ない部分水和物として製造された、
融点１６５〜１７０℃、ＤＭＦ−Ｈ，０から結晶化。

元素分析：計算値（Ｃ２１Ｈ１ｇＮｓＯｓ　Ｏ，５Ｈ２
０）　　：Ｃ，５８，６０；　Ｈ，４，６８：　Ｎ、１
６．２７　；　Ｈ２Ｏ，２，０９゜測定値：　Ｃ，５８
，８６；　Ｈ，４，９８；　　Ｎ、１６．３２　、　Ｈ
２Ｏ。

２、３５゜ （２−８）１−　（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
４−〔　（２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−イリ
デン）メチル〕−４− 二トロフェニル〕ピペラジン ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−１：４−　（３゜４−ジメ
トキシベンゾイル）−１−ピペリジニル〕ベンズアルデ
ヒドから実施例（２−ｔ）の手順のように行なって部分
水和物として製造された、融点２００〜２０３℃、ＣＨ
３ＣＮから結晶化。

元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２ＪｓＬ　Ｏ，１２Ｈ２０
）　：Ｃ，５７，３８；　　Ｈ，４，８２；　Ｎ、１４
．５５；　　Ｈ２［１，０，４５゜測定値：　　Ｃ，５
７，０３：　　Ｈ，４，７７：　Ｎ、１４．４９　：　
ＩｂＯ。

０、４４゜ （２−９）１−　（３−Ｆ：（２，４−ジオキソイミダ
ゾリジン−５−イリデン）メチルツ ー４−二トロフェニル〕−３−ピペリ ジンカルボン酸エチル ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−［３−エトキシカルボニル
）−１−ピペリジニル）〕ベンズアルデヒドから実施例
（２−１）の手順のように行なって製造された、融点２
２３〜２２５℃。

元素分析：計算値（Ｃ１８８２ＯＮ４［Ｉ８）　：　Ｃ
，５５，６７；Ｈ，５，１９：　Ｎ、１４．４３　、　
　測定値：　Ｃ，５５，５０；）１，５．２２　；Ｎ、
　１４．２６、 （２−１ｏ）　Ｎ−シクロヘキシル−１−（３−Ｃ２゜
４−ジオキソイミダゾリジン−５−イ リデン）メチル）−４−二トロフェニ ル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカ ルボキサミド ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−（１４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロへキシルカルバモイル）−１−ピペリジニル）
ベンズアルデヒドから実施例（２−１）の手順のように
行なって部分水和物として製造された、不鮮明融点１６
２〜１７０℃、ＭｅＯＨ−８２０から結晶化。

元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２９ＮＳＯ５０，２５Ｈ２
０）　：Ｃ，６０，０５；　Ｈ，６，４６：　　Ｎ、１
５．２２；　　Ｈ２Ｏ，０，９８゜測定値：　Ｃ，６０
，２１：　　）１，６．４１　　：　Ｎ、１５．１５　
：　Ｈ２Ｏ。

１，０７゜ （２−１１）Ｎ−シクロヘキシル−１−１１：３−〔（
２，４−ジオキソイミダゾリジン −５−イリデン）メチルツー４−ニト ロフェニル）Ｎ−メチル−３−ピペ リジンカルボキサミド ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロへキシルカルバモイル）−１−ピペリジニル〕ベ
ンズアルデヒドから実施例（２−１）の手順のように行
なって製造した、融点１５３〜１６２℃、ＭｅＯＨＬＯ
から結晶化。

元素分ｖｒ：計算値（Ｃ２３Ｈ２９ＮＳＯ５）　：　Ｃ
，６０，６５；Ｈ，６，４２；　Ｎ、　１５．３７．　
　　測定渣：Ｃ，６０，６２；Ｈ，６，５５；Ｎ、　１
４．９７゜ （２−１２）１−　〔３−　（（２，４−ジオキソイミ
ダゾリジン−５−イリデン）メチルツー ４−ニトロフェニル〕−４−フェニル ピペラジン ２．４−ジオキソイミダゾリジン−５−ホスホン酸ジエ
チルおよび２−ニトロ−５−（１４−（フェニル）−１
−ピペラジン〕ベンズアルデヒドから実施例（２−１）
の手：須のように行なって製造した、融点２３０〜２３
６℃（分解）　、Ｅｔ叶から結晶化。

実施例（２−１）の手順中の２−二）ロー５−（１−ピ
ペリジニル）ベンズアルデヒドの代りに次のベンズアル
デヒド： ２−ニトロ−５−ジメチルアミノ−６−クロロベンズア
ルデヒド、 ２−＝）ロー５−ジエチルアミノ−６−１’ロロベンズ
アルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）−６−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）−６−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−ジメチルアミノ−４−クロロベンズア
ルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）−４−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−モルホリニル）−４−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）−４＝メチルベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−４−ジメチルアミノ−６−クロロベンズア
ルデヒド、 ２−ニトロ−４−（１−ピペリジニル）−６−クロロベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−４−（１−ピペリジニル）−５−メチルベ
ンズアルデヒド、 ２−ニトロ−４−（１−ピペリジニル）−５−メトキシ
ベンズアルデヒド、 ２−ニトロ−５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
−６−クロロベンズアルデヒド、を用いることにより、
Ｒ，が水素である式Ｈの次のヒダントイン中間体が製造
される。

Ｒ２ＮＲ，Ｒ。

（ａ）　　　６−Ｃβ　　５−ジメチルアミノ（ｂ）　
　　６−１　　５−ジエチルアミノ（Ｃ）　　　６−Ｃ
β　　５−（１−ピロリジニル）（ｄ）　　　４−Ｃβ
　　５−（１−ピペリジニル）（ｅ）　　　４−Ｃβ　
　５−ジメチルアミン（ｆ）　　　４−（１！　　　５
−（１−ピペリジニル）（ｇ）　　　４−Ｃβ　　５−
（１−モルホリニル）（ｈ）　　　４−！、ｌｅ　　　
　５−（１−ピペリジニル）（ｉ）６−Ｃβ　　４−ジ
メチルアミノ（Ｊ）　　　５−　Ｍｅ　　　　４−　（
１−ピペリジニル）（ｋ）　　　５−　！、Ｉｅ０　　
４−　（１−ピペリジニル）（１）　　　６−Ｃβ　　
５−（４−フェニル−１−ピペリジニル） Ｒ，がメチルである相当するヒダントインは適当なベン
ズアルデヒドおよび１−メチル−２，４−ジオキソイミ
ダゾリジン−５−ホスホン酸ジエチルの使用により得ら
れる。

実施例３ 式（ＩＩＩ）のベンズアルデヒド中間体の製造（３−１
）図式１による２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）
ベンズアルデヒドの製 ｉ告 ｆ’ｚ　階（ａ）　　５−クロロ−２−二トロベンゼン
メタノボラン：テトラヒドロフラン錯体（２５，８ｇ、
。

０．３モル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（３０
０ｍｌ）中の落成を、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸
５０．Ｏｇ、０．２４モル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｄ）
中の０℃に維持したかくはん溶液に窒素雰囲気下に滴加
した。添加が終った後、混合物を５０℃で９６時間加熱
した後水浴中で冷却した。塩酸（１０％溶液）を滴加し
、混合物を３０分間還流した。ＴＨＦを減圧で除き、残
留物をジクロロメタン（３Ｘ３５０ｍｊりで抽出した。

抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると固
体（４５ｇ、１００％）が得られ、クロロホルム−へキ
サンから結晶化すると５−クロロ−２−ニトロ−ベンセ
ンメタノール（４１，０ｇ、９１％）、融点７９〜８１
℃、が得られた。

元素分析：計算１直（Ｃ７Ｈ６ＣβＮ０３）　：　Ｃ，
４４，８２：Ｈ，３，２２；　Ｎ、７．４７．　　測定
値ゴ、４４．７４　　；Ｈ，３，１９；Ｎ、　７．５１
゜ 段階（ｂ）　　５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒ
ド ５−クロロ−２−二トロベンゼンメタノール（２０ｇ、
０．１１モル）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｊり中
の溶液をり四ロクロム酸ピリジニウム（４３，２ｇ、０
．２モル）の乾燥ジクロロメタン（２００ｒｄり中の激
しくかくはんした溶液に一度に加えた。反応混合物を室
温で一夜かくはんし、ジエチルエーテル（約１３００ｄ
）で希釈し、有機相をシリカゲルのプラグ（深さ６′）
上ヘデカントした。ジエチルエーテルで溶出させ、溶媒
を除くと淡黄色固体、５−クロロ−２−ニトロベンズア
ルデヒド（１７，７ｇ、８９％）、融点７６〜７７℃、
が残留した。

二の中間体および類似の０−ニトロベンズアルデヒドは
またアルフォート′（巳、　Ｊ、Ａｌｆｏｒｄ）ほか、
ケミカル・ソサイエティ−（Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、
　　２１０５（１９５２）　　に記載のようにベンズア
ルデヒドのニトロ化により得ることができる。

段階（ｃ）２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）１
，３−ジオキソラン オブリーン（Ｄ、　Ｅ、　０’　Ｂｒ　１ｅｎ）ほか、
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（Ｊ、　Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ、）、　　７．　１０２　　（１９７０）に記
載のように、次のように製造した。５−クロロ−２−ニ
トロベンズアルデヒド（１８，３ｇ、０．１モル）、エ
チレングリコール（７，０ｇ、　０．１１モル）、ｐ−
トルエンスルホン酸（０，５ｇ）およびベンゼン（８５
０ｍＥ）の混合物をかくはんし、ディーン・アンド・ス
タークトラップにより水を連続的に除去しながら２４時
間還流した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに
溶解し、シリカゲルのプラグ（深さ６′）に通して濾過
した。溶媒を蒸発させると２−（５−クロロ−２−二ト
ロフェニル）−１゜３−ジオキソラン（２１，８ｇ、９
７％）が油状物質として得られた。

元素分析：計算１直（Ｃ，Ｈ，ＣβＮｏ、）　：　Ｃ，
４７，０８；Ｈ，３，５１；　Ｎ、６．１０．　　測定
値：　　Ｃ，４７，２１；　Ｈ，３，６０；Ｎ、　５．
９８゜ 段階（ｄ）　　２−　（２−ニトロ−５−ピペリジニル
フェニル−１，３−ジオキソラン ２−（５−り四ロー２−ニトロフェニル）−１゜３−ジ
オキソラン（２１，３ｇ、０．０９モル）およびピペリ
ジン（３９，６ｇ、　　０．４６モル）の混合物を油浴
中で加熱還流した。３時間後、過剰のピペリジンを蒸発
させ、残留物を水とジクロロメタンとの間に分配させた
。有殿柑を分離し、水、泪をジクロロメタンで抽出した
。抽出物を合せて水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧で濃縮すると２−　（２−ニトロ−５−ピペ
リジニルフェニル）−１，３−ジオキソラン（２１，６
ｇ、　１００％）が暗色油状物質として得られ、それを
さらに精製することなく用いた。分析試料はフラッシュ
クロマトグラフィーによりジクロロメタンを溶離剤とし
て用いて精製すると淡黄色油状物質が得られた。

元素分析；計算１直（ＣＩ４８１８Ｎ２０４）　：　Ｃ
，６０，４２；ＩＩ、　６．５２　；　Ｎ、　１０．’
０７．　　　測定値：Ｃ，６０，２４；Ｈ，６，６２；
Ｎ、　９．９０゜ 段階（ｅ）２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）ベン
ズアルデヒド ２−　（２−二）Ｄ−５−１＝”ペリジニルフェニル）
−１，３−ジオキソラン（２６，１ｇ、０．０９モル）
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１β）、水（３１５
ｍｌ）および３Ｎ塩酸溶液（１３０ｄ）の混合物を４５
分間加熱還流した。混合物を室温に冷却しＴＨＦを蒸発
させた。残留物を水浴中で冷却し、沈澱を濾過し、水で
洗浄し、空気中で乾燥すると２−ニトロ−５−（１−１
＝’ペリジニル）ベンズアルデヒド（１９，２ｇ、８７
％）、融点１００〜１０２℃、が得られ、それをさらに
精製することなく用いた。分析試料はシリカゲル上のク
ロマトグラフィーによりジクロロメタンを溶離剤として
用いて精製し、次にアセトニトリルから結晶化すると、
融点１０２〜１０３℃を有した。

元素分析：計算（直（Ｃ＋□Ｌ４”：２０ｓ）　：　　
Ｃ，６１，５３；Ｈ，６，０２；　Ｎ、　１１，９６．
　　測定１直：　Ｃ，６１，４９；　Ｈ，６，０１；Ｎ
、　１２．０４゜ （３−２）図式２による１−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−４−（３−ホルミル −４−二トロフェニル）ピペラジンの 製造 段階（ａ）２−（２−二トロー５−ピペラジニル）−１
，３−ジオキソラン ２−（５−クロロ−２−二トロフェニル）−１゜３−ジ
オキソラン（７，０ｇ、３８ミリモル）およびピペラジ
ン（８，２ｇ、９５ミリモル）の混合物を油浴中、１２
０〜１３０℃で９０分間加熱した。

混合物を水および１０％炭酸ナトリウム溶液で希釈し、
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合せて消炭酸ナト
リウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮するとガム状物質（８，３ｇ）が得られ、そ
れをジクロロメタンに溶解した。塩化水素（メタノール
中１０％）を酸性になるまで加え、沈殿を濾過し、ジク
ロロメタンで洗浄し、空気中で乾燥すると２−（２−ニ
トロ−５−ピペラジニルフェニル）−１，３−ジオキソ
ランが塩酸塩（７，４ｇ、６２％）、融点１７８〜１８
０℃（分解）、として得られた。

元素分析：計算１直（Ｃ＋Ｊ＋ｔＮ３０＜）　：　Ｃ，
５５，９１：Ｈ，６，１４；　　Ｎ、　１５．０４．　
　測定１直：　Ｃ，５６，５１；　Ｈ，５，９９；Ｎ、
　１６．５４゜ 段階（ｂ）２−Ｃ２−二、ドロー５−　〔４−（３，４
−ジメトキシベンゾイルピペラジニル〕フェニル］−１
，３−ジオキソラン ２−　（２−ニトロ−５−ピペラジニルフェニル）−１
，３−ジオキソラン（６，６３ｇ、２４ミリモル）を塩
化３，４−ジメトキシベンゾイル（４，７６ｇ、２４ミ
リモル）およびピリジン（４，０４ｇ。

４８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２００ａｌｌり
中のかくはん溶液に一部ずつ１時間にわたって加えた。

混合物を室温で一夜かくはんし、２回水で洗浄し、減圧
で濃縮すると２−〔２−ニトロ−５−Ｃ＝ｌ−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）ピペラジニルジフェニル）−
１，３−ジオキソランが得られ、さらに精製することな
く次に用いた。

ｆｆ１階（ｄ）　　１−　（３，４−ジメトキシベンゾ
イル）−４−（３−ホルミル−４−ニトロフェニル）ピ
ペラジン 段階（ｂ）のジオキソラン中間体をテトラヒドロフラ：
／（２６５ｒｄり、水（８０ｄ）および３Ｎ塩酸（３３
ｍり溶液と混合し、混合物を還流した。２時間後、ＴＨ
Ｆを減圧で除去し、残留物を水およびジクロロメタンで
希釈し、濾過すると第１収の固体（３，２６ｇ）が得ら
れた。有機相を分離し、１０％炭酸ナトリウム溶液およ
び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃
縮すると固体が得られ、それをエタノール中でかくはん
し、濾過し、第１収と合せると１−　（３，４−ジメト
キシベンゾイル）−４−（３−ホルミル−４−ニトロフ
ェニル）ピペラジン（７，３６ｇ、７７％）が得られた
。分析試料はクロロホルム／エタノールから結晶化する
ことにより得られ、融点２００〜２０１℃、を有した。

元素分析：計算値（Ｃ２ｏＬ＋Ｎ３（１６）　：　Ｃ，
６０，１４：）１，５．３０　；　Ｎ、　１０．５２．
　測定値：　Ｃ，６０，０８；　　Ｈ，５，３８；Ｎ、
　１０．５４゜ （３−３）図式３によるＮ−（３−ホルミル−４＝ニト
ロフエニル）アセトアミドの製 ；告 段階（ａ）２−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジオ
キソラン ３−ニトロベンズアルデヒド（１００ｇ、　０．６６モ
ル）、エチレングリコール（４９，３ｇ、　０．７モル
）およびｐ−）ルエンスルホン酸（０，８ｇ＞の混合物
およびベンゼン（ＩＩ）をディーン・アンド・スターク
トラップにより水を連続的に除去しながら加熱還流した
。４時間後混合物を冷却し、中性アルミナのパッドに通
して濾過し、減圧で濃縮すると２−（３−ニトロフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン（１３０，４ｇ、１００％
）がこはく色消状物質として得られ、それをさらに精製
することなく次に用いた。

段階（ｂ）２−（３−アミノフェニル）−１，３−ジオ
キソラン ２−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（
６４，４ｇ、０．３３モル）の酢酸エチル（１１＞中の
溶液を１０％パラジウム炭Ｘ＜３ｇ＞上で３．５　ｋｇ
／ｃｆｆｌ　（５０ｐｓｉ）で水素化した。２時間後に
水素吸収が止み、２−（３−アミノフェニル）−１，３
−ジオキソランを含む反応混合物をけいそう土に通して
濾過し、次に用いた。

段階（Ｃ）　　Ｎ　−〔３−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）フェニル〕アセトアミド ビリジン（３１，３ｇ、０．４モル）を上記２−（３−
アミノフェニル）−１，３−ジオキソランの冷（水浴）
酢酸エチル溶液に加え、次いで酢酸エチル（５０ｒｄ）
中の塩化アセチル（３１，１ｇ。

０．４モル）を４５分間にわたって滴加した。水浴を除
き、混合物を室温で３０分間かくはんした後水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると
Ｎ−（１３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ニル〕アセトアミ）’（５１２ｇ、８５％）がこはく色
消状物質として得られ、それをさらに精製することなく
次に用いた。

段階（ｄ）Ｎ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミド Ｎ−（１３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェ
ニル〕アセトアミド（５０，０ｇ、０．２４モル）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（１，０ｇ）のアセトン（７
５０ｍｊｌ’）中の溶液を室温で７２時間かくはんした
。溶液を中性アルミナのパッドに通して濾過し、減圧で
濃縮するとＮ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミド
（３９，４ｇ、１００％）、融点６８〜７０℃が得られ
、それをさらに精製することなく次に用いた。

段階Ｃｅ）　　Ｎ　−（３−ホルミル−４−ニトロフェ
ニル）アセトアミド 硝酸カリウム（６，２ｇ、６．１ミ’Ｊモル）の硫酸（
３０ｍ／り中の溶液をＮ−（３−ホルミルフェニル）ア
セトアミド（１０，０ｇ、６１ミリモル）の硫酸（１２
０ｄ）中の５℃に保持したかくはん溶液に滴加した。２
時間後、反応混合物を氷水（６００ｖ、ｆ）に注加し、
濾過するとＮ−（３−ホルミル−４−ニトロフェニル）
アセトアミド（６，２ｇ、４８％）、融点１３１〜１３
５℃が得られ、さらに精製することなく用いた。

実施例４ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ）キノリン−７−イル（アセ■ Ｎ−〔３−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−５−イ
リデン）メチルクー４−ニトロフエニル〕アセトアミド
（５，０ｇ、１７ミリモル）のジメチルホルムアミド（
１５０ｍｌｌり中の溶液を低圧水具化装置中１０％パラ
ジウム炭素（０，９５ｇ）上で３、５　ｋｇ／ｃｔｄ　
（５０ｐｓｉ）で水素化した。１９時間後、混合物をけ
いそう土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留固体
を還流メタノール（２５０ｍ！＞中にＶ　濁し、ヨウ素
（２，１８ｇ、９ミＩＪモル）を加えた。４０分後、混
合物を約１００ｍｆに濃縮し、１０％チオ硫酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液（１００ｍりおよび１０％炭酸す）　ＩＪウ
ム溶液（１００ｍｆｆ）で希釈した。混合物を減圧で濃
縮し、濾過するとＮ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−イミダソ（１４，５−ｂｌキノリン−７−イル
）アセトアミド（１，９２ｇ、４６％）が得られ、それ
をメタノールから結晶化すると純生成物が部分水和物（
１，７５ｇ、４２％）、融点〉３２０℃、として得られ
た。

元素分析：計算値（ＣＩ２Ｈ１（ＩＮ４０２　、０．３
Ｈ２０）　　：Ｃ，５８，２０；　　Ｈ，４，３１；　
　Ｎ、２２．６２；　　Ｉ２０，２．１８゜測定値：　
Ｃ，５８，１２：　　Ｈ，４，２４：　　Ｎ、２２．２
７　：　Ｉ２０゜１、６０゜ Ｎ、ＭＲ（Ｄ〜ｌ５Ｏ−ｄｓ）　：δ、　１，９８　（
３Ｈ，Ｓ、　Ｎ−Ｃ０・Ｃ１３）、　７．２０〜７．６
０（３Ｈ，ｍ、　芳香族上）および７．９４（ＬＨ，Ｓ
、　　芳香族上、ＮＨ’ＣＤにオルト）。

実施例５ ７−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダシトＩ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ）キノリン−７−イル）アセトアミド（３
，０ｇ、１２ミリモル）の６Ｎ塩酸溶液（６０ｍ）中の
懸濁液を蒸気浴上で３０分間加熱すると溶液が得られた
。溶媒を蒸発させると７−アミノ−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｂ〕］キノリンー２−オの二
塩酸塩が部分水和物（３，３３ｇ、９６％）、融点〉３
００℃、として得られた。

元素分析：計算値（ＣＩＯＨ８Ｎ４０．２ＨＣｊｌ！　
０，３Ｈ２０）　：Ｃ，４３，１２；　　Ｈ，３，８４
；　Ｎ、２０．１１　；　Ｉ２０，１，９４゜測定値：
　ｃ、４３．３０　；　　）１，３．９６　　；　Ｎ、
１９．６２　；　Ｉ２０゜１，９１゜ Ｎ〜ＩＲ（Ｄ’、ｌ５Ｏ−６６）　：δ、７．５７（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　、芳香族Ｆ−１）、　７．８１
（ＬＨ，ｓ、芳香族Ｈ）　、　７．９２　（２Ｈ，ｍ、
　　芳香族上）。

実施例６ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダソ
　〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル）べ安息香酸無水
物（２，２６ｇ、　　１０　ミリモル）を７−アミノ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ（１４，５−’Ｏ〕
キノリンー２−オン（１，０ｇ、５ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｆ）およびピリジン（０，４ｍ
ｆ）中のかくはん懸濁液に加えた。１，５時間後にさら
に安息香酸無水物（１，３ｇ、５ミ！、１モル）、ピリ
ジン（０，４ｍりおよびジメチルホルムアミド（５ｍｌ
’）を加えた。混合物を１，５時間かくはんし、水で希
釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧で乾燥し、熱
メタノールで摩砕し、メタノール／ジメチルホルムアミ
ドから結晶化するとＮ−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５ｂＥキノリン−７−イル）
ベンズアミドが部分水和物（１，５ｇ。

９８％）、融点〉３００℃、として得ちれた。

元素分析：計算１直（Ｃ，□Ｈ１２Ｎ４０□０．０２Ｈ
２０）　：Ｃ，６７，０２；　Ｈ，３，９８；　Ｎ、　
１８．３９；　Ｉ２０．０．１２．　　測定値：　Ｃ，
６６，６１；　Ｈ，４，１２；　Ｎ、　１ｇ、４６；　
Ｉ２０．０．０８゜ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄ６）：δ、７
．５５〜３．１５（８Ｈ，ｍ、　　芳香族Ｈ）および８
．４４　（１Ｈ，ｓ、　　芳香族Ｈ，ＮＨ−ＣＯにオル
ト）。

実施例７ １，３−ジヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−
イミダゾ（１４，５−ｂｌキノリン−２−オン ５−Ｃ（２−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）フェニ
ル〕メチレン″Ｊ−２，４−（イミダゾリジンジオン（
５，０ｇ、　１５．８ミリモル）のメタノール゛（２５
０ｄ）中の溶液およびエタノール中の５Ｎ−ＨＣｌ（６
ｒｄ）を低圧水素化装置中で１０髭パラジウム炭素（０
，８ｇ）上３．５ｋｇ／ａｎ（（５０ｐｓｉ）で水素化
したつ２４時間後、混合物をけいそう土に通して濾過し
、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（１００ｍＩり
に溶解した。混合物を加熱還流し、ヨウ素（２，２ｇ、
　８．７　　ミリモル）を一部ずつ加えた。還流をさら
に３０分間続けた後、約５０ｍ１にａ縮した。１０％チ
オ硫酸ナトリウム溶液および１０％炭酸ナトリウム溶液
を加え、混合物を１時間かくはんして濾過した。固体を
水およびメタノールで洗浄し、空気中で乾燥し、ジメチ
ルホルムアミド、メタ／−ルおよび水の混合物から結晶
化すると固体（２，２ｇ＞が得ちれ、それをメタ／−ル
中で還流し、これに過剰のエタノール中の１０％塩化水
素を加えた。溶液が生じた後、混合物を約３０証に濃縮
し、過剰の酢酸エチルを加えると１，３−ジヒドロ−７
−（１−ピペリジニル）−２Ｈ−イミダゾ（１４，５−
ｂＥ　キノリン−２−オンの二塩酸塩が部分水和物（２
，４ｇ、４４％）、融点３００℃（分解）として沈澱し
た。

元素分計：計算ｉ直（Ｃ＋ｓＨ＋８’ｌａ０　、２ＨＣ
ｌ　Ｏ，６Ｈ２０）　：Ｃ，５１，１８；　Ｈ，５，５
０；Ｎ、　１５．９１；　Ｈ２Ｏ，３，０了、測定値：
　Ｃ，５０，９３；　ｌ（、５ｊ３；〜、　１５．７２
；　Ｌｏ、　２．７０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）：δ
、１，５０〜２．４０（６Ｈ，ｂｓ、　　ピペリジン］
のＣＨ２）、　　：３．６０　（４１１ｂｓ。

ＮＣＨ２）、　７．００＜３Ｈ，ｂｓ、　ＮＨ＋　Ｈ−
）、　７．６３（１Ｈ，ｓ。

芳香族Ｈ，ＮＨ−ＣＤにオルト）、　’、、９．・４（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ。

芳香族ｔｌ）　、　８．０３１，’　ＬＨ，ｄｄ、　、
Ｊ・９Ｈｚ、　　Ｊ’・２Ｈｚ、　芳香族Ｈ：ｌ　、　
８．４４　（１１（、ｓ、　　芳香族１１ンおよび１１
，３１（１Ｈ，ｓ。

Ｎｌ＋）　。

実施例８ ■、３−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−
イミダゾ（１４，５−ｂ’ｌキノリン−２−オこの化合
物、融点〉３００℃（メタノール−ジメチルホルムアミ
ドかろの結晶化によりジメチルホルムアミド和物として
得られた）は５−Ｃｆ：’２−二）ｏ−５（１−ピロリ
ジニル）フェニル〕メチレン〕−２，４−イミダゾリジ
ンジオンから実施例４のように製造された。

元素分升二計算値（ＣＩ４８１４Ｎ４０　０．１Ｄ（１
３Ｈ７ＮＯ）：Ｃ，６５，４３；　Ｈ，５，７２；　Ｎ
、　２１，９２．　　測定渣：Ｃ９６５、（１６；　Ｈ
，５，６１；Ｎ、　２１，８１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ
　）：δ、　１，９８（４Ｈ，ｂｓ。

ＣＨ２）、　　３．３０（４ト１，　　ｔ、　　Ｊ＝８
Ｈ２，ＮＣＨ２）、　　６．７６　（Ｉｔイ、　ｄ。

Ｊ・２Ｈｚ、　　芳香族Ｉｔ、　Ｎにオルト）、　６．
９７（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ・９Ｈｚ、　Ｊ　’　＝２Ｈｚ
、　　芳香族Ｈ，Ｎにオルト＞、　７．３５（ＬＨ。

Ｓ、　芳香族Ｈ，ＮＨ・〔Ｏにオルト）、　および７．
６０（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，Ｎにメ
タ）。

実施例９ ７−（ジエチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２■ この化合物、融点３００〜３０３℃（分解）（ジメチル
ホルムアミド−水からの結晶化により部分水和物として
得られた）は５−Ｃ（１３−（ジエチルアミノ）−２−
ニトロフェニル〕メチレン〕−２，４−イミダゾリジン
ジオンから実施例４のように製造された。

元素分析：計算櫨（Ｃ１４８１６Ｎ４０　０．１５Ｈ２
０）’Ｃ，６４，９２；Ｈ，６，３４：　Ｎ、　２１，
６３；　Ｈ２Ｏ，１，０４，測定値：Ｃ，６４，６１；
　Ｈ，６，１５；　Ｎ、　２１，＋９；　Ｈ２［１，０
，７２゜ＮＭＲ（Ｄ〜’ｌ５Ｏｄ６　）　：　δ、　　
１，１２（６１１，ｔ。

（ＬＨ，ｓ、　　芳香族Ｈ，Ｎにオルト）、　７．０９
（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，Ｎにオ
ルト）、　７．４１（ＬＨ，ｓ、　　芳香族Ｈ，ＮＨ−
ＣＯにオルト）、　７．６３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
、　　芳香１１，２４（１Ｈ，ｂｓ、　　ＮＨ−〔Ｏ）
　　。

実施例１０ １，３−ジヒドロ−７−（４−モルホリニル）−２Ｈ−
イミダゾ（１４，５−ｂｌキノリン−２−オン この化合物、融点〉３１０℃（メタノール−酢酸エチル
かろの結晶化により部分水和・塩酸塩として得ちれた）
は５−Ｃ（１３−（４−モルホリニル）−２−ニトロフ
ェニル〕メチレン〕−２，４−イミダゾリジンジオンか
ら実施例７のように製造された。

元累分析：計算渣（ＣＩ４８１４Ｎ４０□、　ＨＣｌ、
　０．７Ｈ２０）：Ｃ，５２，６５；　Ｈ，５，１８；
　Ｎ、　　１７．５４；　Ｈ２Ｏ，３，９５，測定１直
　：Ｃ，５２，９３；　　Ｈ，５，２４；　　Ｎ、　　
１７．４１；　　Ｈ２［Ｊ、　　４．２０゜ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳｏ　　ｄ＋　）：δ、　３．３８（４Ｈ，ｓ。

Ｈ，ＮＨ−ＣＤ：二オルト）、　７．５５〜７．９５（
５Ｈ，ｍ、　　芳香実施例１１ １−　（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾ（１４，５−ｂＥキノリン−７−イル）−４ゾメチル
ホルムアミド（５００ｍ）中の１−（１３−（２，４−
ジオキソイミダゾリジン−５−イリデン）メチルツー４
−ニトロフエニル〕−４＝ピペリジンカルボン酸エチル
（３５，８ｇ、　　９２ミリモル）を１０％パラジウム
炭素（３，６ｇ）上で１４　ｋｇ／ｃｍ　（２０Ｑｐｓ
ｉ）圧で水素化した。４２時間後、混合物けいそう土に
通して濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を５０％メタノ
ール／エチルエーテル（５００ｄ）で希釈した。淡灰色
粉末（２５，０ｇ）を２収で捕集した。粉末を、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（１，５ｇ）　ヲ含ムメタノール（５
００ｍ！りに加え、１８時間加熱還流した。冷却後混合
物を濾過すると１−　（１，３，９，９ａ−テトラヒド
ロ−２−オキンー１Ｈ−イミダゾ（１４，５−ｂ）キノ
リン−７−イル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルお
よび相当する酸化された２、３−ジヒドロ化合物（表題
化合物のエチルエステル）の混合物からなる灰白色固体
１９．５　ｇが得ちれた。固体をメタノール（５００ｍ
ｆ）に加え、加熱還流し、ヨウ素（１３，７ｇ、　　５
４　ミリモル）を一部ずつ加え、還流を２．５時間続け
た。冷却後、１０％チオ硫酸ナトリウムおよび１０％炭
酸ナトリウム溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。水（３
００ｍｊ’）を加え、表題化合物からなる沈殿が捕集さ
れた（１９．４ｇ、６５％）。

表題化合物の池の製法にはジメチルホルムアミド（１０
０ｍｊ’）中のｌ　−Ｌ：３−　Ｃ（２，４−ジオキソ
イミダゾリジン−５−イリデン）メチルクー４−二トロ
フェニル〕−４−ピペリジンカルボン酸エチル（５，Ｏ
Ｏｇ、　　１３　ミ’ＩＩモル）を低圧水素化装置中で
１０％パラジウム炭素（７５０ｍｇ）上で４．２ｋｇ／
ｃイ（６０ｐｓｉ）で水素化することが含まれる。

９０時間後、混合物をけいそう土に通して濾過し、溶媒
を蒸発させ、残留物をエタノール（１５０ｍ＋’）およ
び酢酸（５−）に加えた。混合物を２時間加熱還流した
後１０％炭酸ナトリウムを加えた。

生じた灰色固体をメタノール（１５０ｄ）に加え、加熱
還流し、ヨウ素（１，８６ｇ、　　７．１１Ｊモル）を
一部ずつ加え、還流を２時間続（すだ。冷却後１０％チ
オ硫酸ナトリウムおよび１０％炭酸ナトリウムをｐｉ（
＝８になるまで加えた。沈殿を捕集し、メタノール性塩
酸（１２０ｍｆ）に加え、２０時間加熱還流した。冷却
後１０％炭酸す）　＋ＪウムをｐＨ＝８になるまで加え
、灰色固体を捕集し、Ｈ２Ｏ、メタノールで洗浄し、乾
燥すると１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ］キノリン−７−イル）−４−ピ
ペリジンカルボン酸メチル（２，１４ｇ、　　５０％）
が得られた。部分水和物、融点〉３１０℃としての表題
生成物の分析試料：ま水性ジメチルホルムアミドからの
結晶化（こより製造された。

元素分析：計算＠　（［−１７１１１ｓＮ＊［ｌｚ　０
．０５）１２０）　　：Ｃ，６２，３９；　Ｈ，５，５
８；　Ｎ、　１７．１２；　Ｈ２Ｏ，０，２Ｈ，測定１
直　：（：、　　６２．１７．　　Ｈ，５，５６；　　
Ｎ、　　１７．０５；　　Ｈ２Ｏ，０，２４゜ＮＭＲ（
ＤｌｖＩＳＯ−ｄａ　）：δ＋’　１，７０−１，９４
（ｍ、　　４Ｈ，ピペリジンＣ−３および［−５ＣＨ２
）、　　２．５０−２．９０（ｍ、　３Ｈ，ＣＨＣＯ２
ＣＩＩ、およびＮＣＱ２）、　３．６４　（Ｓ、　３Ｈ
。

Ｃ０２ＣＨ３）、　３．７０（ｍ、　２ｆｌ、　ＮＣｔ
Ｌ）、　７．２１（ｂｓ、　ＬＨ，Ｃ８八ｒｌｌ）　、
　　７．３０　（ｂｓ、　　ｌｔｌ、　　Ｃ−Ｇ　　八
ｒＨ）、　　７．４５　（ｂｓ、　　ｉｔ（、Ｃ−９Ａ
ｒＨ）、　７．６１（ｂｓ、　ＬＨ，Ｃ−５、八ｒＨ）
、　１０．８９および１１，２９（ｂｓ、　　２Ｈ，Ｎ
ＨＣＯ）。

実施例１２ １−　（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾニ４．Ｄｋ）〕〕キノリンー７−イル−４１−（２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１）（−イミダゾ（１４，
５−ｂ：キノリン−７−イル）−４−ピペリジンカルボ
ン酸メチル（３，４ｇ、１０ミＩＪ　％ル）を４　Ｎ　
−ＮａＯＨ（５ｍｉ、　　２．　Ｏミリモル）を含む５
０％水性メタノール（５０ｍｆ）に加え、２４℃で１時
間かくはんした。混合物を濃塩酸の添加！＝よりｐＨ５
に酸性化し、沈殿を捕集し、Ｈ２Ｏ、メタノールで洗浄
し、乾燥すると鮭肉色囲（本１，８６ｇ　（６０％）が
得られた。固体を熱ジメチルホルムレアミド に再移濁し、再び捕集するとＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドで溶媒和された１　　　（２．３−’；ヒドロー２
ーオキソー１Ｈーイミダゾ［４．５−ｂ〕キノリン−７
ーイル）−４−ピペリジンカルボン酸、融点〉３１０℃
、が得られた。

元素分析：計算１直（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４［１Ｇ　０．２
５（１３）ＩＪＯ）：Ｃ，　６０．８５；　Ｈ．　５．
４１；　Ｎ，　１８．０１，　　測定値二Ｃ。

６０、６８；　Ｈ，　５．４４；　Ｎ．　１８．０５。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ，　１，　７０−１，
　９７　（ｍ。

４Ｈ，　　ピペリジ７Ｃ−３およびＣ　５　ＣＨ２）、
　　２．４３（ｍ。

１Ｈ，　ＣＨＣＯ２Ｈ）、　２．７６−２．８３（ｍ，
　２Ｈ，　ＮＣＨ２）、　３．６８−３、７２（ｄ，　
２Ｈ，、　ＮＣＨ２）、　７．２０（Ｓ，　１１（、　
Ｃ−８　ＡｒＨ）。

７、３２（ｄ，　ｌ！（、　Ｌ−ｂ　Ａｒ）ｌ，　Ｊ＝
９Ｈｚ）、　７．４４（ｓ，　ｌＨ，　Ｃ−９ＡｒＨ）
、　　７．６２（ｄ，　　１１（、　　Ｃ−５　　Ａｒ
Ｈ，　　Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例１３ ４−（２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ
〔４．５−ｂＥキノリン−７ーイル）−１４　−　（３
　−　：　（２．　　４−ジオキソイミダゾリジン−５
−イリテ′ン）メチルニー４−ニトロフエニノｔ，ニー
１−ヒ“ペラジンカルボン酸エチル（４．　２５　ｇ　
。

１０、９ミリモル）のＤＭＦ　（　２　＋）　Ｏ　ｍ）
中の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ　（　０．７ｇ）上で４．　
２ｋｇ／ｃｆｆｌ　（　６　Ｑｐｓｉ）で水素化した。

１７時間後に混合物をけ゛、１そう土に通して濾過し、
溶媒を減圧で除去した。メタノール２部（各２００ｄ）
を用し）で蒸発を繰返した。

」留固体を無水エタノール（２００雁）および氷酢１＜
８ｄ）中に懸濁させ、還流で１時間かくはんした。混合
物を滅，王でａ縮し、残留物をＤ　Ｍ　Ｆ（２００雁）
中に懸濁させ、蒸気浴上で温めて溶液ｊこした。パラジ
ウム炭素（０．５ｇ）を加え、２時間加熱を続：すた。

混合物をけいそう土に通して濾過し、濾液を濃縮してス
ラリーｊこなし、メタノ−ルて希釈した。沈、殿を捕集
し、Ｄ〜ＩＦから結晶化すると４−（２，３−ジヒドロ
−２−オキンー１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）キノリン
−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸エチノベ分析
純度の黄色固体（０，７４ｇ）、融点〉３００℃、が得
られた。

元素分析：計算値（Ｃ＋ｔＬｑ’１ｓ０３）’　Ｃ，５
９，８１；Ｈ，５，６ｉ；　＞ｉ、　２０．５２．　　
測定随：Ｃ，６０，１７；　Ｈ。

５．７２；　、’ｌ、　２０．４５゜ ＮＭＲ（ＤＮｉＳ〇−ｄ６）：δ、　１，２１（３ｔｌ
、　　ｔ。

Ｊ＝２ｉｌｚ、　　芳香族Ｈ，Ｎにオルト）　、　？、
３３（１Ｎ、　ｄｄ。

Ｊ＝９ｔｌｚ、　Ｊ　’　＝２１１ｚ、　　芳香族Ｈ，
Ｎにオルト）、７．４５（ＬＨ，ｓ、　　芳香族Ｈ，Ｎ
Ｈ−ＣＤにオルト）、および７、６５　（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ＝９ｔ（ｚ、　　芳香族Ｈ，Ｎにメタ）。

実施例１４ １−ベンゾイル−４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−イミダゾ（１４，５−ｂ〕キノリン二の化合物
、融点〉３００℃（ジメチルホルムアミド−メタノール
からの結晶（ヒによりメタノール和物として得た）は１
−ベンゾイル−４−〔３−Ｃ（２，４−ジオキンイミダ
ゾリジン−５−イ！Ｊ　ｙ”　）　メ＋ル〕−４−ニト
ロフエニルニビベラジンがち実施例４のように製造され
た。

元素分析：計算値（Ｌ２１Ｈ１９Ｎ５０２０，２５ＣＬ
Ｏ）’Ｃ，６６，９２；　　Ｈ，５，２３；　　Ｎ、　
　１３．３６．　　　測定（直　：Ｃ。

６６．９３；　Ｈ，５，１９；　Ｎ、　１ｇ、２９゜Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δ、　３．２４　（４Ｈ，
ｂｓ。

７．３４＜ＬＨ，’　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　　芳−１ｋ
ｆｆｆｆＨ，＼：こオルト）。

７、４７　＜６８．　ｓ、　　芳香族Ｈ＞、　　および
７．６５　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，
Ｎにメタ）。

通して濾過し、濃縮すると緑色油状残留物が生じた。メ
タノールを加え、ａ縮した（数回）。残留物を酢酸（２
０ｄ）を含む！、１ｅＯＨ（４００ｍｆ）中に懸濁させ
、混合物を１８時間還流した。空気を還流混合物中へ数
日間吹込み不完全酸化した。ヨウ素（４，３ｇ　、　０
．０１７モル）を一部ずつ加え、１時間還流を続け、室
温に冷却した。過剰のヨウ素を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で
クエンチし、混合物を１０％。

Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。混合物を濃縮するとスラ
リーになり、濾過し、褐色固体を罵、（ｅ　ＯＨおよび
Ｈ２Ｏで洗浄すると１，３−ジヒドロ−７−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニル）　−２Ｈ−イミダｙ’　（４
゜５−ｂ〕キノリン−２−オン（７，５５ｇ、　　７７
％）が得られ、それをＤ　Ｍ　Ｆ−８２０から結晶化す
ると分析的に純粋な物質が部分水和物（４，２ｇ、　４
３．０％）、融点３５０〜３５５℃（分解）として得ら
れた。

元素分析：計算値’　（Ｃ２［１Ｈ１９Ｎ５００．　Ｌ
Ｈ２０）　　：Ｃ，６９，１９：　ｉ（、５，５７：　
Ｎ、　２０．１７：　Ｈ２Ｏ，０，５２，測定１直　：
Ｃ，６８，９４；　　Ｈ，５，５５；　　Ｎ、　　１９
．９６；　　）１２０．　０．４８゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６　　）　　・　δ、　　３．３２＜８８．　　ｂ
ｓ。

ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　芳香族Ｈ）　、　７．２０〜７．
３５　（３ｔｌ、　ｍ、　芳香族７、４９　＜１）１，
　ｓ、　　芳香族Ｈ，ＮＨ−ＣＯにオルト＞、　７．６
８＜１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　　芳香族Ｈ，Ｎにメタ
）。

実方缶例１７ Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，３−ジヒドロ−？−オ
キソー１Ｈ−イミダゾＮ、５　ｂ）キノリン−７−イル
）−Ｎ−メチル−４−ピペリジン１−（２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１４，５−ｂＥキノ
リン−７−イル）−４−ピペリジンカルボン酸（３，１
２ｇ、１０ミリモル）およびＮ−ンクロヘキシルーＮ−
エチルアミン（１，３６ｇ、　　１２　ミ＋Ｊモル）の
かくはん混合物をジメチルホルムアミド（２００ｍｊ？
）中で混合し、−２０℃に冷却した。トリエチルアミン
（２，９１ｍ１，２１ミリモル）およびアジ化ジフェニ
ルホスホリル（２，５９ｍ１，　１２ミリモル）を加え
、混合物を一２０℃で３時間かくはんし、室温に温まら
せた。１８時間後混合物をＣＨ，Ｃｆ２　　（２００蔵
）で希釈し、こすって結晶化を開始させ、さらに７２時
間かくはんした。生じた沈殿を捕集し、ＣＨ２Ｃ１，２
で洗浄し、乾燥すると淡黄色固体２．０９　ｇ（５１％
）が得ちれた。ジメチルホルムアミド（８０，ｄ）から
結晶化すると淡黄色結晶１，０２ｇ、融点３１８〜３２
１℃、が得られた。

元素分析：計算１直（Ｃ２３Ｈ２９ＮＳＯ□０．３３　
（１５Ｈ７ＮＯ）　：Ｃ，６６、’、６；　Ｈ，７，３
１；　Ｎ、　１７．３０．　　測定値：Ｃ２６６，７８
；　Ｈ，７，３３；　Ｎ、　１７．２２゜ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ、１，０９〜１，７２（ｍ、　　１４
Ｎ、　　シクロへキシル−ＣＨ２−並びにピペリジンＣ
−３およびＣ−５−ＣＩ（２−）、　２．６９および２
．８７（Ｓｒ　３Ｈ，ＮＣＨ３）、　２．７４および２
．８９　（ｓ、　２Ｈ，ジメチルホルムアミド）　、　
２．’、７〜２．８３＜ｍ、　３Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）　ＣＨ
および３．８０１：ｍ、　　２Ｈ，Ｎ［Ｈ２）、　　７
．２０（ｓ、　　ｌｔｌ、　　Ｃ−８ＡｒＨ）。

７．３１　（ｄ、　　ＬＨ，ロー６　八ｒＨ，Ｊ：９Ｈ
ｚ）、　　７．４４”、ｓ、　　１Ｈ，Ｃ−９、へｒＨ
）、　　７．６２（ｄ、　　１Ｈ，Ｃ−５ＡｒＨ，Ｊ＝
９Ｈｚ）、　　７．９６（ｓ。

ｔ）、３Ｈ，ジメチルホルムアミド）　、　１０．８８
および１１、２Ｈ　（Ｓ、　２Ｈ，ＮＨＣＯ）　。

実施例１８ １−　（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル−３−この化合物
；よ１−〜３−：（２，４−ジオキソイミダゾリジン−
５−イリデン）メチルニー４−ニトロフェニルニー３−
ピペリジンカルボン酸エチルかろ実施例１１のように製
造される。

実施例１９ Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾ（１４，５−ｂＥキノリン−７−
イル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジンこの化合物はＮ−
シクロヘキシル−１−〔３−二（２，４−ジオキソイミ
ダソ′リジンー５−イリデン）メチル：、−４−ニトロ
フェニルツーＮ−メチル−３−ピペリジンカルボキサミ
ドから実施例４のように製造される。

実施例２０ １，３−ジヒドロ−１−メチル−７−（１−ピペリジニ
ル）−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂニキ７）こＯ化合物
：ま１−メチル−５−Ｃ：２−ニトロ−５−（１−ピペ
リジニル）フェニル〕メチレン〕−２，４−イミダゾリ
ジンジオンから実施例４のよう！＝製造される。

実施例２１ 実施例４の手順および実施例（２−１３）のヒダントイ
ン中間体を用いるとＲ１が水素である次の式Ｉの化合物
が製造される。

Ｒ２ＮＲ３Ｒ。

（ａ）　　８−Ｃｋ　７−シメチルアミノら）８−！二
１７−ジニチルアミノ （ｃ）　　８−Ｃ１７−（１−ピロリジニル）（ｄ）　
　６−Ｃｊ２　７　　　（１−ピペリジニル）（ｅ）６
−Ｃｋ　７−シメチルアミノ （ｆ）　　６−Ｃｋ　７−（１−ピペリジニル）（ｇ）
　　６−ＣＡ　　？　　　（１−モルホリニル）（）１
）　　６−Ｍｅ　　　７−（１−ピペリジニル）（ｉ）
　　８−Ｃｋ　６−シメチルアミノ（Ｊ）　　７−Ｍｅ
　　　６−　（１−ピペリジニル）Ｃｋ）　　？−Ｍｅ
０　６−　（１−ヒヘ＋Ｊシ＝ル）（１）　　８−Ｃｋ
　７−（４−フェニル−１−ピペラジニル） 昭和　　年　　月　　日 国 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示　　昭和６２年特許願第１６９６０３号
３、補正をする者 事件との関係　　　出願人 名称フリストルーマイアーズ　コムバニー４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　発 ６、補正により増加する発明の数　１ ［く３およびＲ４は互いに結合してモルホリニル、ピペ
リジニルまたはピロリジニル〔ただし、適宜−ＣＯｚＲ
ｓまたは−ＣＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５は水素または低級
アルキルであり、Ｒ５は水素、低級アルキル、または５
〜７個の炭素原子のシクロアルキルである）で置換され
ていることかできる〕、あるいは４−Ｒｌ−ピペラジニ
ル〔ただし、Ｒ７は−ＣＯ□Ｒ，（式中、Ｒ６は低級ア
ルキル、適宜２個までのハロゲン、低級アルキルまたは
低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルである
）、または７〜１０個の炭素原子のフェニルアルカノイ
ル（ただし、フェニルは不置換または２個までのハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシで独立に置換されて
いる）である〕を形成することができる。

（２１Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−
イミダゾ（１４，５−ｂ）キノリン−７−イル）アセト
アミドである、特許請求の範 囲載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

（３）７−アミノー１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｂ）キノリン−２−オンである、特許請求の
範囲第ｆｌ）項記載の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩。

（４）　　Ｎ−　（２．３−ジヒドロー２−オキソ−Ｌ
　Ｈ−イミダゾ（４．５−ｂ）キノリン−７−イル）ヘ
ンズアミドである、特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物またはその薬学的に許容される塩。

（５）１，３−ジヒドロ−７−（１〜ピペリジニル）一
２１１−イミダゾ（４．５−ｂ）キノリン−２−オンで
ある、特許請求の範囲第（１１項記載の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩。

ｆ６１１，３−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）−
２　１−１−イミダゾ（４，５Ｎキノリン−２　′ーオ
ンである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
はその薬学的に許容される塩。

（７＋７−（ジエチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−イミタゾ（４，５−ｂ）キノリン−２一オンである
、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその薬
学的に許容される塩。

（８１１，３−ジヒドロ−７−（４−モルホリニル）−
２Ｈ−イミダゾ（４，５ｂ３キノリン−２−オンである
、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその薬
学的に許容さ才）、る塩。

（’＋１　１−　（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｉ
　Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）キノリン−７−イル）−
４−ピペリジンカルボン酸メチルである、特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物またはその薬学的に許容され
る塩。

θＱ１１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１１１−
イミダゾ（１４，５−ｂ）キノリン−７−イル）−４−
ピペリジンカルボン酸である、特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

（１１）４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｂ）キノリン−７−イル）−４−ピ
ペラジンｌ！タエチルである、特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

０コ　１−ベンゾイル−４−＜２．３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）キノリン−７−
イル）−１−ピペラジンである、特許請求の範囲第（１
）項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

Ｑ３）１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｂ）キノリン−７−イル）−４−（３
，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジンである、特許
請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその薬学的に
許容される塩。

＋＋４）１，３−ジヒドロ−７−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）　　−２Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ〕キ
ノリン−２−オンである、特許請求の範囲第（１１項記
載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

（１５１Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）キノリン
−７−イル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサ
ミドである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩。

叫　特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその
薬学的に許容される塩の治療有効ｈ（を投与することを
含む、哺乳動物中のホスホジェステラーゼおよび血小板
凝集を抑制する方法。

Ｑ７＋　　特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
はその薬学的に許容される塩の治療有効量を治療の必要
な温血動物に投′了することを含む心臓変力活性を増進
する方法。

０８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはそ
の薬学的に許容されろ酸付加塩の治療仔効量および製剤
担体を含む１；−２剤１徂成物。

Ｑ９）　（ａ）弐（■１） の置換ヒダントイン た−し式中、 Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は水素、低
級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであり、 Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ４は水素、低
級アルキル、１〜６個の炭素原子のアルカノイル、また
は７〜１０個の炭素原子のフェニルアルカノイル（ただ
し、フェニルは適宜ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシで置換されていることができる）であり、 Ｒ１およびＲ４は互いに結合してモルホリニル、ピペリ
ジニルまたはピロリジニル〔ただし適宜−ＣＯ，Ｒ６ま
たは−ＣＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５は水素または低級アル
キルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、または５〜７
個のＬ（素原子のシクロアルキルである）で置換されて
いることかできる〕、あるいは４−Ｒ７−ピペラジニル
〔ただし、Ｒ７は一〇Ｏ□Ｒ，（式中、Ｒ８は低級アル
キル、適宜２個までのハロゲン、低級アルキルまたは低
級アルコキシで置換されていてもよいフェニルである）
、または７〜１０個の炭素原子のフェニルアルカノイル
（ただし、フェニルは不置換または２個までのハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシで独立に置換されてい
る）である〕 を還元し、 （ｂｌ　　必要に応じて、還元された上記物質をヨウ素
のような酸化剤で処理し、 （Ｃ）　　式（［”　）の化合物を、Ｒ４が水素である
ような式（１）のアミノ誘導体に加水分解し、（式（１
”　）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１は上記と同様であり、Ｒ
７は炭素原子数１〜６個のアルカノイル基である） （ｄ）　　必要に応じて、式（１）の化合物の遊離塩基
を、薬学的に許容されろ酸付加塩に変換する、（弐（１
）中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＪ、及びＲ４は上記と同様である
。） 工（呈を含む、式（１）の化合物の製造方法。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩。 たゞし式中、 Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり、 Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
   ロゲンであり、 Ｒ＿３は水素または低級アルキルであり、 Ｒ＿４は水素、低級アルキル、１〜６個の炭素原子のア
   ルカノイル、または７〜１０個の炭素原子のフェニルア
   ルカノイル（ただし、フェニルは適宜ハロゲン、低級ア
   ルキルまたは低級アルコキシで置換されていることがで
   きる）であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに結合してモルホリニル、ピ
   ペリジニルまたはピロリジニル〔ただし、適宜−ＣＯ＿
   ２Ｒ＿５または−ＣＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５は水
   素または低級アルキルであり、Ｒ＿６は水素、低級アル
   キル、または５〜７個の炭素原子のシクロアルキルであ
   る）で置換されていることがで、きる〕、あるいは４−
   Ｒ＿７−ピペラジニル〔ただし、Ｒ＿７は−ＣＯ＿２Ｒ
   ＿８（式中、Ｒ＿８は低級アルキル、適宜２個までのハ
   ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換され
   ていてもよ、、フェニルである）、または７〜１０個の
   炭素原子のフェニルアルカノイル（ただし、フェニルは
   不置換または２個までのハロゲン、低級アルキル、低級
   アルコキシで独立に置換されている）である〕を形成す
   ることができる。
2. （２）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
   ミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル）アセトアミ
   ドである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
   はその製剤に許容される塩。
3. （３）７−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
   〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである、特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に許容され
   る塩。
4. （４）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
   ミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル）ベンズアミ
   ドである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物また
   はその製剤に許容される塩。
5. （５）１，３−ジヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−
   ２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその
   製剤に許容される塩。
6. （６）１，３−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）−
   ２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその
   製剤に許容される塩。
7. （７）７−（ジエチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２
   Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンである
   、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその製
   剤に許容される塩。
8. （８）１，３−ジヒドロ−７−（４−モルホリニル）−
   ２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその
   製剤に許容される塩。
9. （９）１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
   ミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル）−４−ピペ
   リジンカルボン酸メチルである、特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
10. （１０）１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
    イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル）−４−ピ
    ペリジンカルボン酸である、特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
11. （１１）４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
    イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル）−１−ピ
    ペラジン酸エチルである、特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物またはその製剤に許容される塩。
12. （１２）１−ベンゾイル−４−（２，３−ジヒドロ−２
    −オキソ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７
    −イル）−１−ピペラジンである、特許請求の範囲第（
    １）項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
13. （１３）１−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
    イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン−７−イル）−４−（
    ３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジンである、特
    許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはその製剤に
    許容される塩。
14. （１４）１，３−ジヒドロ−７−（４−フェニル−１−
    ピペラジニル）−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリ
    ン−２−オンである、特許請求の範囲第（１）項記載の
    化合物またはその製剤に許容される塩。
15. （１５）Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，３−ジヒドロ
    −２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕キノリン
    −７−イル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサ
    ミドである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物ま
    たはその製剤に許容される塩。
16. （１６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物または
    その製剤に許容される塩の治療有効量を投与することを
    含む、哺乳動物中のホスホジエステラーゼおよび血小板
    凝集を抑制する方法。
17. （１７）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物または
    その製剤に許容される塩の治療有効量を治療の必要な温
    血動物に投与することを含む心臓変力活性を増進する方
    法。
18. （１８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物または
    その製剤に許容される酸付加塩の治療有効量および製剤
    担体を含む製剤組成物。