JPS58208289A

JPS58208289A - キナゾリン化合物とそれからなる強心剤

Info

Publication number: JPS58208289A
Application number: JP58085660A
Authority: JP
Inventors: サイモン・フレイザ−・キヤンプベル; デ−ビツド・アンソニ−・ロバ−ツ; ジヨン・ケンドリツク・スタツブス
Original assignee: Pfizer Corp; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp; Pfizer Inc
Priority date: 1982-05-15
Filing date: 1983-05-16
Publication date: 1983-12-03
Also published as: NO831728L; NZ204225A; PL241968A1; IL68668A0; DE3368631D1; IN160680B; ES528481A0; ZA833422B; ES8504794A1; EP0094766A3; CA1195977A; SU1194257A3; EP0094766A2; KR840004747A; PL247054A1; AU1452283A; PH18763A; YU105083A; DK210183D0; DK210183A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はホスホジェステラーゼ阻止剤、強心剤であるピ
ペリジノキナゾリン類に関する。このうちで好ましい化
合物群ゆら拍数を有意に増すことなく心筋収縮力を選択
的に高める。

該化合物は心臓症状、特に心不全、の治療、予防に役立
つ、本発明により次式の新規キナゾリン化合物とその薬学的
に許容さねる塩が提供される。

リ、Ｙは次式の基である。

（ＲはＨかＣ０〜４アルキルであり；Ｒ２とＲ３は相互
依存なくＨかＯＨ３である）〕好ましくはＸは＝ＣＨ２−、−（ＯＨ２）２−　、−（
ＯＨ２）３−。

−０Ｈ（ＣＨ３）−、＝ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｊ３Ｈ
（ＣＨ３）Ｃ１４２−。

−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−又は−０Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＨ２−である。

Ｃ３〜４アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよい。

最も好ましくはＸは−（ＣＨ２）２である。

Ｙは好ましくは次式のいづわかで示される。

最も好ましい化合物は次式で示される。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に
許容されるアニオンを含む非毒性酸付加塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩
、リンｅ塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレインｅ塩、フ
マル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ダルコン酸
塩、７）−）ルエンスルホン酸塩、を形成する酸から形
成された酸付加塩が好ましい、塩酸塩が好ましい。

式（１）の化合物の強心活性は以下のテストの１ないし
そね以上での有効性により示される。

（ａ）　　単離された自然搏動しているモルモットの心
房又は子ネコの右、左心房の試験片での収縮力の増加；（ｂ）　　左心室カテーテルを用いての、麻酔さｈたネ
コ又は犬での心筋収縮力〔左心室器（最大）〕の増加：（ｃ）　　移植された左心室トランスデユーサ〔普（最
大）〕又は体外転位されたループ形の頚動脈（収縮間隔
）を用いての、覚せいしている犬での心筋収縮力の増加
。

テス）　（ａｔではテスト化合物忙対する心房の正の変
力反応、変時反応を数種の用量で測定し、インプレナリ
ンによる反応と比べた。得られた用量・反応曲線の比較
によりテスト化合物の収縮力対速度選択性の測定値が得
らねる。

テスト（ｂ）ではテスト化合物の静脈内投与後の正の変
力作用を麻酔したネコか犬で測定する。この作用の大き
さと持続、テスト化合物の収縮力対収縮頻度選択性を、
末梢効果、例えば血圧への影響と同様に得る。

テス）　（ｃ）では左心室トランスデユーサが移植さね
ている（”（最大）〕ヌはループ形の頚動脈（Ｉｔが体外転位されている（収縮間隔）覚せいしている犬に
テスト化合物を静脈内又は経口投与した稜の正の変力作
用を測定する。テスト化合物の変力作用の大きさ、収縮
力対収縮頻度の選択性、変力作用の持続の全てが得られ
る、式（１）の化合物は単独投与できるが、一般には、投与
経路、標準プラクテイスに鑑み選択される薬学的担体と
混合して投与される。例えば、スターチやラクトース等
の賦形剤を含む錠剤の形、単独又は賦形剤と混合してカ
プセルとし、或は、矯味矯臭剤や着色剤を含むエリキシ
ル剤や懸濁剤の形で経口投与できる。非経口的に、例え
ば静脈内、筋中、皮下に注射できる。非経口和′与では
、他溶質、例女ば、溶液を等張にするに十分な塩やグル
コース、を含めてもよい滅菌水溶液の形で使用するのが
最良である、うつ血性心緘麻痺等の心臓症状の治療や予防に人間に投
与する場合の本発明の化合物の経口量は典型的には、平
均的な大人の患者（７０に＃）で１０■〜１ｙ−／日″
であり、とねを２〜４回にわける、典型的には注入によ
る静脈内投与量は、例えば急性心臓麻痺の治療には典型
的大人の患者で１〜７００１ｖ／日である、従って、典
型的大人の患者用の個々の錠剤やカプセルでは薬学的に
許容されるビヒクルや担体に典型的には１０〜２５０■
の活性化合物を含める。

かくて、本発明により、前記式（■）の化合物及び／ヌ
はその薬学的に許容される酸付加塩を、必要ならば薬学
的に許容される希釈剤ないし相体と共に含む薬学的組成
物が提供される。

前記式（１）の化合物、その塩、前記組成物は人間を含
む動物の心臓を刺激するに充分な量で該動物に投与され
る。

本発明の化合物は多数の経路で製造できる。

経路Ａ本方法は次の如く例示される。

（Ｉ）　　　　　　（１）（Ｑ１ハＧｌ、　Ｂｒ　−ｉ等の易脱離基である）Ｑｌ
はＧｔが好ましい。

上記反応は、有機溶媒、例えばエタノール、中で還流温
度迄の温度で２〜１５時間加熱することにより実施する
のが典型的である。

ＱｌがＣｔ、　Ｂｒ　ｙ；ｌはＩの時は非求核性塩基、
例えばトリエチルアミン等のｔ−アミン、の存在が有益
である。生成物は常法で単離、精製できる。化合物（釦
の酸付加塩体も出発物質として使用できる。

但し、塩基を存在させて酸を中和するのが好まし〜１゜出発物質（１）は既知化合物であるか、常法、典型的に
は５０〜６０℃、５０〜６０ｐｓｉ（３５〜４２ｋｇ／
ｃｔｎ２）での酸性条件下でＨ２／　Ｐ　ｔｏ　２を使
い水素吸収が止む迄、例えば４〜８時間、対応ピリジン
を水素化することにより製造できる。

こｈらピリジン（及び経路［ｊ）でのピはリジン）に至
る典型経路（そのうちの多くを後の製造例に詳示する）
は次の通りである。

置換アルキレン鎖が必要ならばビニル基なＣＨ３かＣ２
Ｈ５で適当に置換すべきである。

（ｂ）（ｎ−３か４）ＴＨＦ　、還流Ｚ　＝　−０Ｈ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−Ｊ　バーｃＨ
（Ｒ２）−（３Ｈ２−ＣＨ（Ｒ３）−０（ａｌにおけると同様ｋ、ビニル基は適当に置換さ引て
いてもよい、〔２は（、ｉ）におけると同様に定義〕上記経路の出発
物質に関しては次の（ｒ）を参照されたい。

同様に他のアルデヒド、ケトンを使いＲ１が他の定義で
ある化合物も得られる。

経路Ｂ本経路は一般には次の如く例示できる。

〔ＸとＹは式（Ｉ）におけると同じに定義さハる〕Ｑ２
は易脱離基、例えばＯｔ、Ｂｒ、Ｉヌは一〇−トシルテ
ある。該塩は式％ＹＣ）（ＭはＮａ、に、Ｌｉ又はｎ　
−Ｂｕ４Ｎ　）で示されるものであることが好ましい。

上記反応にはアニオンゆによる易脱離基Ｑ置換が含まわ
ることは明白である。

典型的反応〔’Ｑｕｉｎ″−４位が該基で置換されてい
る６、７−シメトキシー４−ピはリジノキナゾリン〕は
次の如く表示できる、Ｒ″ＩＪ−Ｈである化合物を得るにはＮ−保護出発物質
を使い、反応後に保護基を除くことが時々必要である、
好ましい保護基はＨ２／ｐｄで除去できるベンズヒドリ
ルである。

典型的には以上の反応は適当な有機溶媒中で室温で実施
できるが、時には、例えば８０℃に迄加熱して反応（一
般に２４時以内で完了）を促進することが必要となる、
ついで生成物を常法で単離、精製できる。

出発物質は既知化合物であるか常法で得られる。

％ｉ塩は例えば、適当な複素環化合物をＬ１ジイソプロ
ピルアミド（ジイソプロピルアミンとｎ−ブチル・Ｌｉ
から製造）と反応させることにより得られる。この反応
は一７０℃のテトラヒドロフラン中でＮ下に実施するの
が典型であるｅＮａ塩も同様に、ＮａＨとの反応で製造
される。キナゾリン系出発物質は常法で、例えば次の如
く製造できる。

経路Ｃ式（１）でＲ１が０１〜４アルキルである化合物も、式
（１）でＲ１がＨである対応化合物を例えば塩基（例、
ＮａＨ）との反応でアルキル化して適当なアニオンを形
成し、ついで式（０１〜４アルキル）−Ｈａｌ（Ｈａｌ
はＣ１、Ｂｒ又は工）のアルキルハライドと反応させて
製造できる。

“Ｈａ１″は工が好ましい、例えば、−典型反応では、Ｒ１がＨである適当なキナゾ
リンの有機溶媒（例、ジメチルホルムアミド）溶液なＮ
ａＨと共に１時間攪拌する。ついでアルキルハライＦを
加え、室温で最高約８時間攪拌する。必要なら加熱して
反応を促進できる。ついで生成物を常法で単離、ｎ製で
きる。

経路り本経路は次の如く例示で救る。

］Ｒ２，Ｒ３，Ｘは式（Ｉ）ＶＣおけると同様に定義さ若
る。

本反応は室温の適当な有機溶楓例Ｔ、）（、Ｆ）中で実
施できる。必要なら還流温度に迄加熱して反応促進でき
る。

経路Ｅである対応化合物の選択的還元で製造できる。この還元
は典型的には室温でエタノール中で水素化ホウ素Ｎａを
使って実施される。

本発明の化合物が１以上の不斉中心を有す場合には、本
発明には分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー
ないしそ名らの混合物が含まれる。

分割体は常とう手段で得ることができる。

以下の実施例は本発明（温度は全て℃）の例示である。

実楕例　１Ｈ４−クロロ−６，７−シメトキシキナゾリン（０，７１
？）、２−（２−（４−ピペリジル）プロプ−１−イル
９纏ンチアゾリジンーｉ、１−ジオキシド塩酸塩・半水
和物（１，００１とトリエチルアミン（２，２ｃｍ”）
を−緒にエタノール（１０ｍ３）中で２．５時間還流加
熱した。

冷却し、揮発物を真空除去した。残渣を水（２５ｃＩｒ
Ｌ３）に入わ、クロロホルム（３Ｘ２５ｃｍ”）で抽出
した。抽出物を乾燥（ＭｆｆＳＯ４）Ｌ、真空蒸発し、
残渣をシリカ（メルク社の６０．９３８５）クロマトグ
ラフィーした〔メタノール：酢酸エチル（１：９）で溶
出して油状残渣を得た〕。との残渣を小量の温酢酸エチ
ルに溶かし、わずかな混濁が肉［？Ｊ１．できる迄シク
ロヘキサンを加えた。冷蔵庫で冷却して６．７−：）メ
トキシ−４−（４−（１−〔１，１−ジオキソイソチア
ゾリジン−２−イル〕プロシー２−イル）ピペリジノ）
キナゾリン、ｍｐ１２９−１６１℃、を得た。

分析％ニー測定値　　　　　　　　　０．５８．１；Ｈ，６，９；
Ｎ、１２Ｂ−計算値（Ｃ２、Ｈ３ｏＮ４０４Ｓ）：　Ｃ
，５８，０；Ｈ，７，０；Ｎ、１２．９一実施例　２〜
２２実施例１と同様な方法で、４−クロロ−６，７−シメト
キシキナゾリン、トリエチルアミン、適当なピはリジン
〔製造形態（製造例１０参照）により遊離塩基、塩酸塩
、酢酸塩のいづわか。塩を使う場合には過刺のＥｔ、３
Ｎを用いるべきである〕を出発物質として次化合物を製
造した。

実施例　２３ＮａＨ（油中５０％分散物０．１四四を２　Ｈ−１゜２
．６−ｆ７ジアジ／−１，１−ジオキシＦ’　（０，５
２））のジメチルホルムアミド（４ｃｍ３）中攪拌溶液
に加えた。０．５時間稜に１−（６，７−シメトキシキ
ナゾリンー４−イル）−４−（２−ブロモエチル）ピは
リジン（Ｄ、　６　Ｄ　Ｐ　’）を加え、７　Ｄ”’Ｃ
−１０ｆＩＭ加温し７た。溶媒を真空除去し、水を加え
、クロルホルム（４Ｘ２０礪３）で抽出した。乾燥（Ｍ
ＰＳＯ４）抽出物を蒸発させ、残渣をシリカ（メルク社
の６０．９５８５）クロマトグラフィーした。メタノー
ル：酢酸エチル（１：１９）で溶出して油状物を得、こ
ねを酢酸エチルから晶出して１−（＜Ｓ、７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−４−（２−（１，１−ジオ
キソ−１，２，６−チアジアジン−２−イル）エチル〕
２イリジンを微晶、ｍｐ１７６〜８°、（０，１８２）
、とし゛て得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　Ｇ、５５．８；Ｈ，６，０；Ｎ
、　１６．５゜ｔｆｊＨｉ　（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５０４Ｓ
）：Ｃ，５５，７；Ｈ，５，８；Ｎ、　１６．２゜次化
合物を上記９ざ施例と同様にして、１−　（６゜７−シ
メトキシキナゾリンー４−イル）−４−（２−ブロモエ
チル）ピはリジンと該複素環化合物の適当なＮａ＠導体
から出発して製造した。

ＣＨ２ＣＨ２Ｒ実施例　２６ＮａＨ（油中５０％分Ｗｌ物０．２０　Ｐ　）を２Ｈ−
１゜２．６−チアジアジン−１，１−ジオキシド（０，
５ＳＰ）のジメチルホルムアミド（４０ＩＩＬ３）中攪
拌溶液に加えた。０．５時間後に１−（６，７−：）メ
トキシキナゾリン−４−イル）−４−ヨードメチルピペ
リジン（０，７０？）を加え、７０°で１０時間加温し
た。

溶媒な實空除去し、水を加え、クロロホルム（４Ｘ２０
ｃｙ３）で抽出した。乾燥（ＭｆＰＳＯ４）抽出物を蒸
発し、残渣をシリカ（メルク社製６０．９５８５）クロ
マトグラフィーした。メタノール：酢酸エチル（１：１
９）で溶出して泡状物を得た。酢酸エチルからの晶出で
１−（６，７−：）メトキシキナゾリン−４−イル）−
４−（１，１−ジオキソ−１，２゜６−チアジアジン−
２−イル）メチルビイリジンを白色微晶、ｍｐ１７３−
１７４°、（０，２７Ｆ）、とじて得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　Ｃ，５４，９；Ｈ、５，５；Ｎ、
　１６．７　。

計算値（Ｇ１９Ｈ２３Ｎ５０４Ｓ）　：Ｃ−５４，７ｘ
　Ｈ−５，５；Ｎ　−１６Ｂ　。

次代合物を上記実施例と同様にして、１−　（６゜７−
シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−ヨードメチル
ピペリジンヌは１−（６，７−シメトキシキナゾリンー
４−イル）−４−（３−ヨーＦプロプー１−イル）ピは
リジンと該複素環化合物の適当なＮａ誘導体から製造し
た。

１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−Ｃ（１，１−ジオキンテトラヒドロ−１，２，Ｓ−チ
アジアジン−２−イル）メチルコピはリジン・３ＡＣＨ
３ＣＨ２０ＣＯＣＨ３（０，７ｙ−）（実施例９と同様
にして製造）のジメチルホルムアミド（４，Ｏｃｍ３”
）中攪拌溶液を室温でＮａＨ（油中５０％分散物１００
■）で処理し、４５分帽拌した。ついでイソプロピルヨ
ーダイト（２５５１１１ｆ／）を加え、６時間攪拌した
。

溶媒を真空除去し、残渣をクロロホルム（５０Ｇｒｎ３
）−水（２５ｃｍ）に入ねた、水相をクロロホルム（２
ｘ２０硼３）で抽出し、乾燥（Ｍ祁０．）抽出物を蒸発
して油状’ｌｐｒを得、とわをシリカ（メルク社製６０
．９１８５）クロマトグラフィーした（クロロホルムで
溶出してガム状物を得た）。酢酸エチルからの晶出で１
−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）　−４
，−（Ｃ１，、ｊ−ジオキソ−６−イツプロビルテト２
ヒドロ−１，２，６−チアジアジン−２−イルコメチル
）ピペリジン、ｍｐ１５８−１６１゜（４６０■）８−
＠＋た。

ｌ茸翫士二測定値：　　　　　　　　ｃ、ｓｓ、７；Ｈ，ｚ２；Ｎ
、　１５．５゜計算値（Ｃ２２Ｈ３３Ｎｓ０４Ｓ）：Ｃ
，５７，０；Ｈ，７，２；Ｎ、　１５．１％一実施例　
３１次代合物（ｍｐ　１４’；’−１４９°）を上記実施例
と同様にして、１−（６，７−シメトキシキナゾリンー
４−イル）　−４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ
−１，２，６−チアジアジン−２−イル）メチル〕ビＯ
ＩＪリジン３ＡＣＨ３ｃＨ２０ｃｏｃＨ３ノＮａ塩トｃ
Ｈ３エトから出発して製造した。

分析％ニー測定値：　　　　　　　Ｃ，５５，１；Ｈ，６，７；Ｎ
、　１６．０゜計算値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５０４Ｓ）　：
Ｃ，５５，１；Ｈ，６，７；Ｎ、　１６．１゜実施例　
６２Ｈ２Ｉ６−メチル−６Ｈ−１，２，６−チアジアジン−１゜１
−ジオキシド（０，５８４１と１−（６，７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−４−ヨードメチルピペリジ
ン（０，８２６１との混合物をテトラブチルアンモニウ
ムフルオリ）’（４１１１；テトラヒドロフラン（Ｔ、
ＨｌＦ、）中１．０　Ｍ　’）と共に２４時間還流加熱
した。ついで溶媒を真空除去し、残渣をシリカ（メルク
社の６０．９３８５）クロマトグラフィーした。クロロ
ホルム溶出で泡状物を得た、酢酸エチルからの晶出で１
−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−
、（１，１−ジオキン−５−メチル−１，２，６−チア
ジアジン−２−イル）メチルビはリジンを白色針高、ｍ
ｐ　２０３−２０７？（０，３５５４）、とじて得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　Ｃ，５５，６；Ｈ，５，９；Ｎ
、１６．１゜計算値（Ｃ２０）（２５Ｎ５０．Ｓ）　：
　Ｇ　、　５５．７　：　Ｈ、５，８；　Ｎ　、　１６
．２　＋次化合物を上記実施例にならい、１−（６，７
−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−（２−ブロ
モエチル）ピペリジン、テトラブチルアンモニウムフル
オリド、適当な複素環化合物を出発物質として製造した
。

次化合物を実施例６２にならい１−（６，７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−４−（１−プロモープロプ
−２−イル）ピペリジン、テトラプチルアンモニウムフ
ルオリド、適当な複素環化合物から出発して製造した。

次化合物を実施例６２にならい１〜（６，７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−４−（６−ヨートプロプー
１−イル）ビイリジン、テトラプテルアンモニウムフル
オリド、適当な複素環化合物から出発して製造した。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ次化合物を実施例６２にならい１−（６，７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−４−（１−ａ−ドツト−６
−イル）ピはリジン、テトラプチルアンモニウムフルオ
リド、過当な複素環化合物から出発して製造した。

１（６，７−：）メトキシキナゾリン−４−イル）−４
−（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）ピペリジ／（０
，９９１、トリーｎ−ブチルホスフィン（１，５１１７
）、２Ｈ−！１．５−ジメチルー１．２．６−チアジア
ジン−１，１−ジオキシド（０，９６１のＴ、ＨｏＦ、
（５０ｄ　）中温合物を室温でジエチルアゾジカルボキ
シレー）（０，９４ｄ）で処理した。

２４時間攪拌後に溶媒を真空除去し、残渣をシリカ（メ
ルク社の６０．９．５８５）、クロマトグラフィーシタ
。クロロホルム：メタノール（５０：１）で溶出して泡
状物を得た。メタノール−酢酸エチルからの晶出で１−
（６，７−：）メトキシキナゾリン−４−イル）−４−
（１−（ｔｌ−ジオキソ−６，５−ジメチル−１，２，
６−チアジアジン−２−イル）プロプ−２−イル〕ピＲ
リジンを白色微晶、ｍｐ１６９−１７２°　、（０，６
３８ＳＬ）、とじて得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　Ｃ，５Ｂ、４：Ｈ，６，８；
Ｎ、１４．５゜１１算値（Ｃ２３Ｈ３□Ｎ５０４Ｓ）　
：　Ｃ、５８３；　Ｈ、６，６；　Ｎ　、　１４．８　
。

次化合物を上記実施例にならい１−（（Ｓ、７−シメト
キシキナゾリンー４−イル）−４−（２−ヒドロキシプ
ロプ−１−イル）ピペリジン、トリフェニルホスフィン
、ジエチルアゾジカルボキシレート、適当な複素環化合
物から出発し、５０°で２４時間加温して製造した、水素化ホウ素Ｎａ（０，０２５５’Ｘ’室温で、１−＜
　６．７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−（
１−（１，１−：）オキソ−５−メチル−１，２，６−
チアジアジン−２−イル）プロプ−２−イルコピはリジ
ン（０，６０？）（実施例３５）の無水エタノール（５
１１Ｌｌ）中攪拌溶液に加えた。１６時間攪拌後に２Ｎ
塩酸でｐＨ１の酸性にし、真空濃縮した。残渣を炭酸Ｎ
ａ水溶液で処理してｐＨ１２とし、クロロホルム（５ｘ
１０ＴＩＬｌ）で抽出し、あわせた抽出液を乾燥しくＭ
ｈｏ４）、蒸発して泡状物を得、とわをシリカ（メルク
社の６０．９５８５）クロマトグラフィーした。メタノ
ール：酢酸エチル（１：２０）で溶出して固体を得た。

酢酸エチル−エーテルからの再結晶で１−（６，７−シ
メトキシキナゾリンー４−イル）　−４−（１−（１，
１−ジオキソ−５−メチル−テトラヒドロ−１，２，６
−テアジアシンー２−イル）プロプ−２−イル〕ピＲリ
ジンを白色微晶、ｍｐ１７２〜１７５°、（０，１５Ｐ
）。

とじて得た。

分析　％ニー測定値：　　　　　　　　Ｃ，５７，２；Ｈ，７，，５
；Ｎ、　１４．６゜計算値（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５０４Ｓ）
：Ｃ，５７，０；Ｈ，７，２；Ｎ、　１５．１　。

次化合物な一ヒ記実施例にならい、出発物質として水素
化ホウ素Ｎａと、そわぞわ実施例６９ヌは４１の生成物
とを使い得た。

実施例　４５水素化ホウ素Ｎａ　（０，１２ｙ−）を室温で、１−１
−ジオキソ−２−ベンズヒドリル−５−メチル−１゜２
．６−チアジアジン（１，００５’）の攪拌サスペンシ
ョンに加え、１６ｈ１間攪拌した。ついで氷酢酸で注意
深＜　ｐＨ６の酸性にし、真空濃縮した。炭酸Ｎａ水溶
液で処理後にクロロホルム（５ｘ２５ｍ）で抽出し、あ
わせた抽出液を乾燥しくＭ５ＬＳＯ４）、蒸発して白色
固体（１，０６９）を得た。この固体はＮＭＲでチアジ
アジンの１：４の比の部分薄光体と守全還元体との混合
物だった。

本物質は精製することなく乾燥ＤＭＦ（１２ｄ）に入ね
、ＮａＨ（油中５０％分散物０．１８Ｆ）で処理り、、
９時間攪拌し、ついで１−（６，７−シメトキシキナゾ
リンー４−イル）−４−（２−ブロモエチル）ピはリジ
ン（１，２７？）を加え、６０゜で１６時間加熱した。

ついで揮発性物質を真空除去し、生成物をシリカ（メル
ク社の６ｏ、９６８５）クロマトグラフィーで単１ｉＪ
ＩＦ　した。メタノール：クロロ・ホルム（１：５０）
で浴出して油状物（１，４０？）を得た。□その一部（
１，２４ｔ／）をｐｄ炭（１２０即、１０％）で６０’
、　６０　ｐｓｉ　（４，２に９／菌２）で、水素吸収
が止む迄水素化した。“５ｏｌｋａｆｌｏｃ”　（商標
）で濾過し、真空濃縮し、シリカ（メルク社の６０．９
５８５）クロマトグラフィーした。クロロホルム：メタ
ノール（５０：　１　）で溶出して生成物を油状物とし
て得た。この油状物をＨＣｔエーテル溶液で処理して晶
出させて１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イ
ル）　−４−Ｃ２−（１，１−ジオキン−３−メチルテ
トラヒドロ−１，２，６−チアジアジン−２−イル）エ
チルコピペリジン・−塊ｎ＄塩、ｍｐ１９６−１９９°
、（０，０８７７）、な得た。

分析　％ニー測定値：Ｇ、５１．６；Ｈ，６，６；Ｎ、　１４．５Ｂ
ｔ算値（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ５０β：ｍ）：Ｃ，５１，９；
Ｈ，６，６：Ｎ、　１４．４　。

トルエン−４−スルホニルクロリド（１，１４Ｆ）を０
“Ｃの１−（６，７−Ｄメトキシキナゾリン−４−イル
）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１，７
１’ｌのピリジン（１５（Ｊｌ）中攪拌溶液に加えた。

室温で１６時間攪拌後に水（２５の３）を加え、クロロ
ホルム（５Ｘ　５０＋：ｍ”）で抽出した。

乾燥（Ｍψ５０４）抽出物を真空蒸発し、残渣をシリカ
（メルク社の６０．９５Ｂ５）クロマトグラフィーした
。メタノール：酢酸エチル（１：１９）で溶出して対応
トシレート、ｍｐ１４５−１４ｆ／、。Ｃ２，５ｆ−χ
を得た。その一部（１，０１をそれ以上精製することな
くＮ下の０℃テトラヒドロフラン（２５ｃｚ”）に人ね
、５−リチオ−２−エチルイソチアゾリジｙ−１，１−
ジ：４−キシＹ　（０，５１５’）　［：　２−エチ＃
イソチアゾリジンー１，１−ジオキシドとｎ−ブチチル
リチウムから製造〕のデトラヒドロフラン（１５Ｇｍ”
）Ｍ液で処理した。一時間加温ｌ−てｘ温とし、水（１
０（Ｒ”）を加女た。、真空透析ｉＬ、水（２０ｃｍ”
）とクロロホルム（５０Ｃ／ｎ”）を加λた。

有機相をクロロホルム（２Ｘ　４０ｃｎ”）で更′抽出
し、乾燥（Ｍ９−８ｏ４）抽出物を蒸発して白金固体を
得た。酢酸エチルからの晶出で１−（６，７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−４４２−（２−エチル−１
，１−ジオキソイソチアゾリジン−５−イル）エチルコ
ピペリジンを白色結晶、ｍｐ１３０？（０，５０？）、
として得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　　Ｇ、　５８．９：Ｈ，７，
１：Ｎ、　１２５゜計算値＝（Ｃ２□Ｈ３□Ｎ４０４Ｓ
）：Ｇ、　５９．２；Ｈ，６，８：Ｎ、　１２．０　。

実施例　４７沃化合物（ｍｐ２０４−２０６°）実施例１にならい、
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン、５−　Ｃ
２−Ｃ４−ｅベリジルコエチル）イソチアゾリジン−１
，１−ジオキシド、トリエチルアミンから出発して製造
した。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　　Ｃ，５６，８；ｌ（，６，
７：Ｎ、　１３．２゜計算値　（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０４
Ｓ）　：Ｏ１５７，１；　Ｈ，６，７：　Ｎ　、１３．
５　。

実施例　４８の特定酸付加塩（ａ）　　塩酸塩濃塩酸（２０，２ｍＡ）を５分かけて、４−［：４−（
２−（１，１−ジオキソ−２−インチアゾリジニル）エ
チル）ビ啄すジノ〕−６，７−：）メトキシキナゾリン
（１００１１）の工業用メタノール変性アルコール（１
／、）中？ヌペンションに加エタ、、４５゜に迄加熱［
７、ついで冷却し、「で１時間攪拌した。

生成塩酸塩を戸数し、真空乾燥してｍｐ２２７−２２９
°の生成塩１０５．５５１−を得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　　ｃ、５２７５；Ｈ，ｓ、４
５：Ｎ、　１２．１５、計算仙（Ｃ２０）′１２８Ｎ４
０４Ｓｉ（１″’ｒｔ）：Ｇ、　５２．５６；Ｈ，６，
４；Ｎ、　１２．２６−（ｂ）トシル酸塩ｐ−）ルエンスルホン酸（４，５１のアセトン（２０鮮
）清液を、室温の４−［４−（２−（１゜１−ジオキソ
−２−インチアゾリジニル）エチル）ピペリジノ）−６
，７−ジメトキシキナゾリン（１０？）のアセトン（８
２ＴＩＬｌ）中サスペンションに加えた。完全溶解後に
生成物を晶出させ、ＯＱ″ｃ−１時間攪拌した。生成ト
シレート塩をＦ取し、アセトンで洗い、アセトン／工業
用メタノール変性アルコールから再結晶させてｍｐが１
５６−７°め９７りの塩を得た。

（Ｃ）　　酒石酸塩４−［４−（２−（１，１−ジオキソ−２−インチアゾ
リジニル）エチル）−はリジン〕−６．７−シメトキシ
キナゾリン（１０Ｐ　）　、（＋Ｉｌ’！ｉ石酸（３，
Ｓｌ、Ｉ？用メタノール肇性アルコール（７０１１１）
、水（１０ｍ）の混合物を加熱還流して澄明溶液を得た
。ついで０°に迄冷却し、１時間顆粒化した、生成酒石
酸塩を戸数１−１Ｔ業用メタノール変性アルコールで洗
った。工業用メタノール変性アルコール水溶液から力再
結晶でｍｐが１１６−１１８°の１１．１！ｉ４の酒石
酸塩を得た。

ｖＪ下の製造例は出発物質のうちの特定のものの合成の
例示である。湿度は全て℃表示である。

製造例　１４−イソプロはニルピリジン（１，７９１とイソチアゾ
リジン−１，１−ジオキシド（１，８１１ｉ’）との混
合物を“トリトンＢ″（商標ニトリメチルベンジルアン
モニウムヒドロキシド）（４時間中１時間毎に０．２５
ψを４０％水溶液として加えた）添加中１３０℃で加熱
した。１６０°で１６時間攪拌後に冷却し、クロロホル
ム（５ｏ（：ＩＩＬ３）−水（５゜ｃｍ”）　ＶＣ人ｈ
　？、：。水相をクロロホルム（３×２０ｃＩＩＬ′）
で抽出し、乾燥（１＃５ｏ４）抽出物を蒸発させて油状
物を得た。シリカ（メルク社の６０．９５８５）クロマ
トクラフィーで酢酪゛エチルで溶出して２−（２−（４
−ピリジル）プロプ−１−イル〕イソチアゾリジンー１
，１−ジオキシドを得、アセトン−ヘキサンから針高と
して晶出させた。ｍｐ９０−９２°（１，０１り）分析％ニー測定値：　　　　　　　　Ｃ，５５，０；Ｈ，６，８；
Ｎ、１２．０゜ｉｔＭ値（Ｃ，□Ｈ□６Ｎ２０２Ｓ）　
：Ｇ　、　５５．０；Ｈ，６，７；Ｎ、　１１．７−類
似方法で２−［２−（４−ピリジル）ゾロブーｉ−イル
〕−アトラヒドロ−１，２−チアジン−１，１−ジオキ
シ１゛（＠塩基、油状物）と２−〔２−（４−ピリジル
）エチル〕−テトラヒドロ−１゜２−チアジン−１，１
−ジオキシド（粗塩基、ｍｐ４０−４５°）を得た。

製造例　２３−クロロプロノξンスルホニルクロＩＪ　）’　（２
０，２１）のジクロロメタン（２００ｃＩＬ）溶液を１
．５時間かけてＯ’ｆ１４−（２−アミノエチル）ピリ
ジン（１３，８？）のジクロロメタン（２００ｃｍ”）
　／　）リエチルアミン（１５ｃｍ３）中攪拌溶液に滴
下した。

水浴を除き、１６時間攪拌した。ついで飽和炭酸Ｎａ水
溶液（１００ｃＩｒＬ３）を加え、有機相を乾燥しくＭ
？５Ｏ４）　、真空蒸発させて油状物を得、無水エタノ
ール（５００ｃｍ３）に懸濁し、ＫＯＨ（６，５））　
ｍに０，５時間還流加熱した。冷却し、濾過し、Ｐ液を
真空蒸発して油状物を得、温酢酸エチル（１００ｃｍ”
　）　ＩＦ入ね、炭を加え、濾過した。Ｆ液をフロリシ
／Ｉ／　（Ｈｏｐｋｉｎ　＆　Ｗｉｌｌｉａｍｓ社の商
標）カラムを通過させ、酢酸エチルで溶出して無色油状
物を得た。

酢酸エチルからの晶出で２−（２−（４−ピリジル）エ
チル〕イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドを熱台針
高、ｍｐ７０℃（１５，Ｏｆ）、として得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　（Ｅ、５２．７；Ｈ，６，２
；Ｎ、１２．２−計算値（Ｇ１０ＨＩ　４Ｎ２０２Ｓ）
　：Ｃ，５３，１；　Ｈ，６，２；　Ｎ　、１２．４　
。

類似方法で：２−１−（４−ピリジル）エチル〕イソチアゾリジン−
１，１−ジオキシド（粗塩基、油状物）も合成した。

製造例　６、ＨＧｔ４−ピコリルクロリド塩酸塩（２，７？）を、イソチア
ゾリジン−１，１−ジオキシド（２，０？）の水（５ｃ
ｍ３）溶液添加中にＮａ０Ｈ（１，５？）　ト共に水（
１０ｃｍ”）中で攪拌した。２時間撹拌後にクロロホル
ム（５Ｘ　１５ｃｍ”）で抽出し、乾燥（ＭｙｓＯ４）
抽出物を真空蒸発して油状物を得、シリカ（メルク社の
６０．９５８５）クロマトグラフィーして酢酸エチルで
溶出して油状物を得、こｈを酢酸エチルから晶出させて
２−（４−ピリジルメチル）イソチアゾリジン−１，１
−ジオキシドを白色結晶、ｍｐ８２°（３，５ｉｉ）、
として得た。

分析％ニー類似方法で２−（４−ピリジルメチル）テトラヒドロ−
１，２−チアジン−１，１−ジオキシド（粗塩基、油状
物）も合成した。

製造例　４、ＨＣｔ炭酸Ｋ（４，３Ｆ）水（１０α３）溶液を４−ピコリル
クロリド塩酸塩ｎｏ、０１水（１０ｃｍ）溶液に加えた
。分離した黄色油状物を攪拌１．３−　：）アミノプロ
パン（２０，Ｏｍ”）に加え、蒸気浴で１　　　′時間
加熱した。冷却後に過剰の１．５−　：）アミノプロノ
ンを真空除去し、残渣を無水エタノール（７０ｃｒｒＬ
３）に入ねた。ＫＯＨ（３，５Ｆ　）で処理し、４５分
攪拌した。沈殿物を戸数し、ろ液を真空濃縮し、残渣を
蒸留してＮ−（４−ピリジルメチル）−１゜６−ジアミ
ノプロノン（６，７１，６７％）を無色油状物、ｂｐ１
６５°１０，６龍（原管中）、として得た。

Ｎ−（４−ピリジルメチル）−１，２−ジアミノエタン
は既知化合物である。

製造例　５４−アセチル−リジン（６０，３Ｐ）を４０分かけて１
．６−ジアミツプロ・ξン（８５ｍ３）のトルエン（２
５０ｃＩｒＬ”）溶液に還流下分けて加えた。

Ｄｅａｎ　　＆　　５ｔａｒｋ）ラップを使い水を連続
除去した。トルエン層にもはや水が観察されなくなった
時（６時間後）に混合物を真空濃縮し、残渣をメタノー
ル（２００♂）に人ね、水素化ホウ素Ｎａ（１２，０？
）を分けて０″′Ｑ２０分間かけて加えて処理した。１
６時間攪拌後に濃塩酸（１０ｃＷＬ３）をゆっくり加え
、真空濃縮した。残渣を水（１００ｃｍ”）に溶かし、
５　Ｍ　−ＮａＯＨ溶液でｐＨ１１のアルカリ性にした
。クロロホルム（６Ｘ　３００ｃｍ３）で抽出し、乾燥
（Ｍ％０４）抽出物を真空蒸発した。蒸留してＮ−（１
−（４−ピリジル）エチル”］　−１，５−ジアミノエ
タンぞン（２２，７Ｐ）を無色油状物、ｂｐ１０８−１
１４°１０．０６Ｂ、として得た。

同様な方法でＮ−（１−（４−ピリジル）エチル）−１
，２−ジアミノエタン、ｂｐ　ｑ４−１０６℃１０．６
酎、とＮ−（１−（４−ピリジル）プロプ−１−イル）
−１，６−：）アミノプロパン（粗遊離塩基、油状物）
も合成した。

製造例　６４−ビニルビリジ７　（１０，８ｃＩｒｔ３）、１，６
−ジアミノプロノン（２５ＣＩｒＬ”）、“トリトンＢ
”（商標）（５Ｐ：４０％水溶液）の混合物を１３０°
で２０時間攪拌、加熱した。水（１００ｃＩｎ３）を加
え、クロロホルム（５Ｘ　１００ｃｍ”）で抽出した。

乾燥（ＭｙＳＯ４）抽出物を真空蒸発して油状物を得、
こわを蒸留して５．４？のＮ−（２−（４−ピリジル）
エチル）−１，５−ジアミノプロノンを油状物、ｂｐ１
５０°’／ＣＪ、０５ｍｙａ（原管）、として得た。

同様な方法でＮ−（２−（４−ピリジル）プルブー１−
イル’）−１，３−ジアミノプロパン〔無色油状物、ｂ
ｐ１５０°１０．５隨（原管）〕とＮ−（２−（４−ピ
リジル）プロプ−１−イル〕−１，２−ジアミノエタン
（無色油状物、ｂｐ　１６０°１１０．５　ｍｓ＋　）
　（原管に合成した。

製造例　７４−ビニルピリジン（５２，５１のメタノール（２５０
ｃｍ３）溶液を２時間かけて、過剰の濃塩酸（７）Ｈｌ
）の存在下で、還流下の１．２−ジアミノエタンのメタ
ノ−ｋ　（５００ＣＩ１１３）−水（５００ｃｍ３）中
攪拌溶液に滴下した。、更に１．５時間後に真空濃縮し
、４　Ｍ　ＮａＯＨでＰＨ９の塩基性にした。クロロホ
ルム（４Ｘ１５０ｃＩＩｌ）で抽出し、乾燥０＃５Ｏ４
）抽出物を真空蒸発して油状物を得た。蒸留でＮ−［２
−（４−ピリジル）エチル）−１，２−ジアミノエタン
をｍ色油状物、ｂｐＨ９−１２２γ０．０９ｙｘｍＣ２
７，０？）、とし′Ｃ，得た。

製造例　８Ｎ−Ｃ２−（４−ピリジル）エチル］−１，３−ジアミ
ノプロノぞン（２Ｓ、ｌ’）、アセトアルデヒド（７，
１？　）、トルエン（４５０ｃＩｒＬ３）の混合物を、
Ｄｅｄｎ　＆　５ｔａｒｋ　）ラップを使い水を連続除
去しながら２．５時間Ｎ済加熱し、た。ついで溶媒を真
空除去し７、メタノール（５０［ｂ”）を加え、水素化
ホウ素ナトリウム（１２，Ｃ１）０℃の生成溶液に０．
５時間かけて加えた。２０時間攪拌後に、発泡が止む迄
酢酸をゆっくり加え、溶媒を真空除去した。

４　Ｎ　ＮａＯＨでｐＨの塩基性にし、クロロホルム（
６Ｘ　１００　ｃｍ３）で抽出した。乾燥（Ｍり５０４
）抽出物を蒸発して１−［２−（４−ビリジＡ／）エチ
ル〕−６−ニチルー１，６−ジアミツプロパンな粗油状
物として州、材製することなく使った。

製造例　９スルフリールクロリド（７，５）　’）のジクロルメタ
ン（２０α３）溶液を１５分かけてＮ−（２−（４−ピ
リジル）エチル）−１，５−ジアミノプローｅｙ（１０
，Ｏｆ）のジクロロメタン（１００ｃＩｒＬ３）／トリ
エチルアミン（１１，２り）中攪拌溶液（−２０°）Ｋ
加えた。ゆっくり１時間かけて室温に迄温めた、１６１
Ｍｍ拌後にＰ４し、炭酸Ｎａ溶液（５０ｃｍ”）を加え
た。水相をメチレンクロリド（２Ｘ　５０ｃｍ”）で抽
出し、乾燥（Ｍ２ＳＯ４）抽出物を真空蒸発して油状物
を得、こ刺をシリカ（メルク社の６０．９５８５）クロ
マトグラフィーした。メタノール：酢酸エチル（１：１
９）で溶出して固体を得、こわをエタノールから再結晶
させて２−（２−（４−ピリジル）エチル〕テトラヒｒ
ロー１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオキシド、
ｍｐ１２４−１２５°（２，０ｇ）を得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　Ｇ、４９．７；Ｈ，６，５；
Ｎ、１７．６−計算値（Ｃ１ｏＨ１５Ｎ３０２Ｓ）：Ｃ
０４９，８：Ｈ，６，４，”Ｎ、　１７．４　。

同様な方法で沃化合物を合成した。

２−（２−（４−ピリジル）エチルツー６−ニチルテト
ラヒドロー１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド（￥Ｉｌ油状物）；２−［２−（４−ピリジル）プロプ−１−イルコテトラ
ヒドロ−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシ
ド（粗面体）；２−〔４−ピリジルメチルコテトラヒドロ−１゜２．６
−チアジアジン−１，１−ジオキシド”；ｍｐ１７９−
１８１°。

測足値：　　　　　　　　Ｃ，４７，７；Ｈ，５，７；
Ｎ、１８．６゜計’ｌｌＥ値：（Ｃ，Ｈ１３Ｎ３０□Ｓ
）：Ｃ，４７，６；Ｈ，５，８；Ｎ、　１８．５％２−
（１−（４−ピリジル）エチル〕テトラヒドロー１．２
．６−チアジアジン−１，１−ジオキシド；ｍｐ１８４
−５°。

測定値：　　　　　　　　Ｃ，５０，０；Ｈ，６，３；
Ｎ、１Ｚｓ−計算値（Ｃ１ｏＨ１，Ｎ３０□Ｓ）　：Ｃ
、４９，８；Ｈ、６，３；Ｎ、　１７４％２−〔４−ピ
リジルメチル’］−１，２，５−チアジアゾリジン−１
，１−ジオキシド（粗面体）：２−［２−（４−ピリジ
ル）プロプ−１−イル〕−１，２，５−チアジアゾリジ
ン−１，１−ジオキシド（粗油状物）；２−［１−（４−ピリジル）エチル）−１，２，５−チ
アジアゾリジン−１，１−ジオキシド；２−Ｃ２−（４
−ピリジル）エチルツー１．２．５−チアジアゾリジン
−１，１−ジオキシド；２−［１−（４−ピリジル）プ
ロプ−１−イルコテトラヒドロ−１，２，６−チアジア
ジン−１，１−ジオキシド（粗面体、ｍｐ１６２−１６
４°）：２−Ｃ２−（４−ピリジル）エチル〕−４−メ
チル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキ
シドと２−（２−（４−ピリジル）エチル〕−３−メチ
ル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシ
ド°との３＝１混合物（固体、ｍｐ９０−１０５°）：
２−［２−（４−ピリジル）プロプ−１−イル〕−４−
メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオ
キシド（粗面体）。

２−４２−（４−ピリジル）エチル〕イソチアゾリジン
−１，１−ジオキシ）−’（１２，０ｇ）の酢酸（１３
０ｃＩＩＬ”）溶液を、水素吸収が止む迄６０°、６０
　ｐｈｉ　（４，２ｍ／ｍ”）で酸化白金触媒で水素添
加した。５Ｏ１ｋａｆｌｏｃ″　（商標）で濾過し、残
渣を真空濃縮した。残留油状物をクロロホルムに浴かし
２５　Ｍ　ＮａＯＨ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）　
した、真空蒸発で油状物（１０，４１を得た。２−〔２
−（４−ピはリジル）エチル〕イソチアゾリジン−１，
１−：）オキシドの一蓚酸塩が酢酸エチル−メタノール
から分離した。ｍｐ　１５１−１５２°（９，ＯＮ）。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　Ｃ、４４，７；Ｈ、７，０；
Ｎ、　８．５　。

計９値（Ｃ１ｏＨ２ｏＮ２０□５（ｃ２Ｈ２ｏ４））　：０．４４．７；Ｈ，６，９；Ｎ
、８．９　。

同様な方法で次化合物も合成した。

２−（２−（４−ビイリジル）エチル〕テトラヒドロー
１．２−チアジン−１，１−ジオキシド（粗酢酸塩、油
状物）：２−［２−（４−ビはリジル）プロプ−１−イルコテト
ラヒドロ−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド（粗
酢酸塩、油状物）；２−〔４−ピペリジルメチル〕イソチアゾリジン−１，
１−ジオキシド（粗酢酸塩、油状物）：２−（２−（４
−ビイリジル）プロプ−１−イル〕−４−メチル−１，
２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（粗酢
酸塩、油状物）；４−（１−ヒドロキシノド−３−イル
）ピペリジン（相：ｉｊ７離塩基塩基ｐ　５８−６２°
）。

同様な方法で溶媒としてエタノール、酸として酢酸の代
わりにＨＧｔを使い次化合物も合成した。

２−［２−（４−ピペリジル）プロプ−１−イル〕イソ
チアゾリジンー１，１−ジオキシＰ−塩酸塩（ｍｐ２０
１−２０３℃）；２−〔４−ビにリジルメチル〕テトラヒドロ−１，２−
チアジン−１，１−ジオキシド″（粗塩酸塩、油状物）
：２−（１−（４−ビイリジル）エチル〕イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキシド（粗塩酸塩、油状物）；２−（２−（４−ピペリジル）エチルコテトラヒト９０
−１．２．６−チアジアジン−１，ｉ　−：）オキシド
９・−塩酸塩、ｍｐ１８２−１８５℃、測定値：Ｃ，４
２，１；Ｈ，７，８；Ｎ、　１４．３　、計算値：（Ｃ
１ｏＨ２□Ｎ３０゜Ｓ、ＨＣｔ）：（３，４２，３；Ｈ
，７，８；Ｎ、１４．８％；２−［２−（４−ピはリジ
ル）エチル〕−６−ニチルテトラヒドロー１．２．６−
チアジアジン−１゜１−ジオキシド９・−塩酸塩、ｍｐ
１６６−１７０℃。

測定値：　０．４６．３；Ｈ，８，５；Ｎ、１３．５　
、計算値：（Ｃ１゜）Ｉ２．Ｎ３０２Ｓ、Ｈｅｔ）　：
Ｃ，４６，２；Ｈ，８，４；Ｎ、　１３．５％：２−〔
２−（４−ピペリジル）エチル〕−１，２゜５−チアジ
アゾリジン−１，１−：）オキシド・−塩酸塩、ｍ、ｐ
、１６７−１７４°、測定値：Ｃ，４０１１；Ｈ。

Ｉ４；Ｎ、１５．４．網算値（ＧｇＨｌ　ｇＮ３０２ｓ
　、ＨＧｔ）　：　Ｃ，４０，１：Ｈ，７，５；Ｎ、１
５．６％；２−［１−（４−ビイリジル）エチルコテトラヒドロ−
１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド（粗塩
酸場、油状物）：２−〔４−ピペリジルメチルコテトラヒドロ−１、２，
６−チアジアジン−１，１−ジオキシド（粗塩酸塩、油
状物）：２−（２−（４−ピはリジル）プロプ−１−イルコテト
ラヒドロ−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド（粗塩酸塩、油状物）；２−〔４−ピペリジルメチル］−１，２，５−チアジア
ゾリジン−１，１−ジオキシド（粗塩酸塩、油状物）；２−〔１−（４−ピペリジル）エチル）　−１，２゜５
−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（粗塩酸塩、
油状物）；２−（２−（４−ピペリジル）プロプ−１−イル〕−１
，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド（粗
塩酸塩、油状物）；２−（１−（４−ピはリジル）プロプ−１−イルコテト
ラヒドロ−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド（粗塩酸塩、油状物）；２−（１−（４−ピはリジル）エチル〕−５−メチルテ
トラヒドロー１．２．６−チアジアジン−１゜１−ジオ
キシド（粗塩酸塩、固体）；２−（４−ピペリジルメチル）−５−メチルテトラヒド
ロ−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド（
粗塩酸塩、同体）；２−（２−（ピペリジル）エチル〕−４−メチル−１，
２，５−チアジアゾリジン−１，１−ｖオキシドと２−
　［２−（４−ピペリジル）エチル〕−６−メチル−１
，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド〔３
：］混合物（粗垣酸塩、油状物）。

製造例　１１Ｈ６，７−シメトキシー４−（４−ヒト時シメチルピはリ
ジン）キナゾリン（３，０３ｙ−；製造例１６）溶液ヲ
）ルエンー４−スルホニルクロＩＪ　）’　（３，０？
）添加中、乾燥ピリジン（１５ｃＩｒＬ３）中で０°で
攪拌した。１時間後に固化した。水（１００ｃＩＬ３）
を加え、攪拌を１０分続けた。固体を戸数し、水（５０
ｃｍ３）とエーテル（５０ＧｒｒＬ３）で洗った、この
物質（３，５ｇ−）を精製することなくブタン−２−オ
ン（１５０ｃｚ３）に人ね、ヨウ化Ｎａ（１０，Ｏ？）
と共に６時間還流加熱した。冷却し、濾過し、ついで真
空濃縮した、残渣を水（５０ｃＩｎ”）に入わ、クロロ
ホルム（６×４０α３）で抽出した。乾燥（ＭＰＳＯ４
）抽出物を蒸発して油状物を得、こわをシリカ（メルク
社の６０．９６８５）クロマトグラフィーした。メタノ
ール：酢酸エチル（１：４９）での溶出で１−（６，７
−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−（ヨードメ
チル）ピペリジンを白色固体、ｍｐ１８０−１８２°（
３，１グ）、とし１得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　Ｃ，４６，７；Ｈ，４，９；
Ｎ、１０．２゜計算値（Ｇ、６Ｈ２ｏＮ３０２Ｉ）　：
Ｃ，４６，６；Ｈ，４，９：Ｎ、１０．２゜同様な方法
で１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−
４−（５−ヨードプロプ−１−イル）ピペリジｙ、ｍ、
ｐ、１２０−１２２゜も合成した。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　０．４９．ＧＨ，５，４：Ｎ
、９．０゜計算値（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３０２Ｉ）　：ｃ　
、５０．０　：Ｈ，５５；Ｎ　、　９５　。

１−ｒ６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−（１−ヨードブドー３−イル）ビはリジンも同様にし
て製造したがそわ以上の特性化はしなかった。

ＣＨ２０Ｈ２０ＨＧＸＨ２Ｇ（２Ｂｒ三臭化リン（９，７ｆ　）を室温で、１−（＜Ｓ、７−
シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジン（７，５？　）の、エタノール
を含まないクロロホルム（２００ｃｍ”）　トリエチル
アミン（５，０ｃｍ３）との攪拌溶液に加えた。１６時
間攪拌後に揮発性物質を真空除去し、残渣を炭酵Ｎａ水
溶液に入わ、クロロホルム（６Ｘ　５０　ｃｍ”）で抽
出した。乾燥（１＃５ｏ４）抽出物を蒸発し、残渣を７
０リシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）（商標、Ｈｏｐｋｉｎ　
＆　Ｗｉｌｌｉａｍｓ社製）クロマトグラフィーした。

クロロホルムで溶出して１−（６，７−０メトキシキナ
ゾリン−４−イル）−４−（２−ブロモエチル）ピペリ
ジン・ｙ４Ｈ２０を白色固体、ｍｐ１９１°（５，６り
）、として得た。

分析９ｂニー測定値：　　　　　　　　　Ｃ，５２，８；Ｈ，６，０
；Ｎ、　１０．８゜Ｗ−ｆＮ値（Ｃ１□Ｈ２３Ｎ３０２
Ｂρ：（Ｅ、５３．１；）（，５，９；Ｎ、！１０．９
゜０　、２５Ｈ２０同様な方法で、１−ｔ６．７−：）メトキシ−キナゾリ
ン−４−イル）−４−（１−ブロモプロプ−２−イル）
ピペリジン、　ｍ、ｐ、　１６５−６°、も合成した。

包封−！上二桐１１定値：　　　　　　　　　Ｇ、５４．７；Ｈ，６
，６；Ｎ、　１０．７゜計算値（ＧＩＢＨ２４ＢｒＮ３
０２）　：ｃ　、　５４．８＊　Ｈ−６，１：Ｎ　１．
１０．７−製造例　１６〜１６次中間は実施例１と同様な方法で４−クロロ−６，７−
ジメトキシキナゾリン、トリエチルアミン。

適当な４−［換ビイリジンを使い製造した。

４−ビニルピリジン（６０ｘ／）と１，２−ジアミノフ
ロハン（１００ｗｌｌ）とテトラブチルアンモニウムフ
ロリド（Ｉ　Ｄｉ／！　；　Ｔ、Ｈ，Ｆ中１Ｍ）の混合
物を２０時間漂流加熱した。残渣を蒸留して１−（Ｎ−
（２−（’４−ピリジル）エチル）アミノコ−２−アミ
ノプロパンと２−〔Ｎ−（２−（４−ピリジル）エチル
）アミノコ−１−アミノプロノぞンとの混合物（ＮＭＲ
で約３：１）を流動性油状物、ｂｐ１２５−１３０７０
．０５ｍ（２８，Ｏ？’）、として得た。

同様な方法で１−［Ｎ−（２−（４−ピリジル）プロプ
−１−イル）アミノコ−２−アミツブ四パン、無色油状
物、ｂ、ｐ−１２０−１２２°１０．０５ｍ＋、も合成
した。

（こわは製造例２の別法である）４−ビニルピリジン（５２４９）、イソチアゾリジン−
１，１−：）オキシド（，５７３！ｌ、トリトンＢ溶液
（１２９ｍ１．　メＩ／−ル中４０　Ｗ／Ｖ％）の混合
物を５０〜５５°のＤＭＦ中−Ｑ７時間加熱した。

ついで貞空淵縮し、水（２，５２ｔ）を翻身、生成物を
０Ｈ２Ｃｚ２（３ｘ　１．’８７　ｔ　）　Ｖｃ転溶し
た。メチレンクロリド抽出液をあわせ、水で洗い、つい
で蒸発乾燥した。残渣な６５°の酢酸エチル（１，３ｚ
）に溶かし、ヘキサン（０，８７ｔ）を１０分かけて加
えた。生成結晶生成物を一５〜０°で４時間順粒化し、
濾過し、ヘキサン゛（０，６７／、）で洗い、２５゜で
真空乾燥し℃２−〔２−（４−ピリジル〕エチル〕イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキシド（５１８２）を得た
・全ての点で製造例２の生成物と同一であることをＮＭＲ
、ＩＲ、ＭＰで確認した。

製造ｆＩｊ２０（こわは製造例１０の別法である）２−（２”（４−ピリジル）エチル〕イソチアゾリジン
−１，１−ジオキシド（１８６ｇ−）の酢酸（２，５７
！、）溶液を、酸化白金触媒（６，２？）を使い６０°
、４．２　ｋｇ　／傭２（５０ｐｓｉ）で３時間水素添
加した。触・媒を戸去し、酢酸溶液を蒸発して小容量と
し、残渣をクロロホルム（１，！Ｍ）に溶かした。生成
りロロホルム溶液をＮａＯＨ水溶液（０，６２ｚ、５Ｎ
）で洗い、蒸発乾燥して粗生成物（１６７，５？）を遊
離塩基として得た。

この遊離塩基のサンプル（５０？）を酢酸エチル（４５
０１ｔＬｌ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（１８５ＩＩＩ
ｌ。

５Ｎ）で洗った。酢酸エチル溶液を濃縮して小容量（１
５０ｍ／）とし、ＨＣ７！、／イソプロノミノール（４
２ｍ）、５．７１Ｎ）溶液を５分かけて加えた。

生成物２−（２−（４−ピペリジル）エチル〕イソチア
ゾリジン−１，１−ジオキシド塩酸塩を０〜５°で２時
間順粒とし、濾過し、４０〜５０キ真空乾燥して５１．
４デ（ｍｐ　１９１〜１９６°）を得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　　　　Ｃ，４４，ＣＨ，７，
９：Ｎ、　１ｏ、５−計算値（０１ｏＨ２ｏＮ２ＳＯ２
−ＨＣｚ）：Ｇ、　４４．７；Ｈ，７，８：Ｎ、　１０
．４　。

製造例　２１煕ジーｔ−プチルジカーボネー）（５２，２１）を０°　
で４−（２−ヒドロキシエチルン、−ピペリジン（５０
ｔ＞とトリエチルアミン（５０ＧＩＩＬ３）とのジクロ
ロメタン（４００α３）中攪拌溶液に滴下した。６時間
後に炭酸Ｎａ浴液を加え、相分離し、乾燥（ＭＰＳＯ４
）有機相を真空哀発して油状物を得、これを蒸発して１
−（ｔ−プチルオキシカルボニル）−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピはリジン、ｂｐ２４５−２５０°１０．
６龍（原管中’）（５３，５り）を得たＣ旦００でトルエン−ｐ−スルホニルクロリ）’（１９，Ｏ
？）ヲ１−　（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（
２−ヒドロキシエチル）ビはリジン（１５，０Ｐ）の乾
燥ピリジン（１００ｃｍ”）中攪拌溶液に加えた。

１６時−１後に水（２０ｃＩｎ３）を加え、り四ロホル
ム（５０Ｄ　ｃＩｒＬ３）で処理し、水（３Ｘ１００ｃ
ｒＩＬ３）で抽出した。有機相を乾燥（ＭＰＳＯ４）Ｌ
、蒸発して油状物（２０？＞を得、こわをアセトン（２
５０鑵３）に入ｈ、ヨウ化Ｎａ（５０，０１ｉ’）と共
に２時間還流加熱した。冷却し、濾過し、真空蒸発して
油状物を得、こわをシリカ（メルク社の６０．９３８５
）クロマトグラフィーした。クロロホルムでの溶出で１
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−ヨード
エチル）ピはリジンを油状物（１０，０ｙ−）として得
た。

９素下のイソチアゾリジン−１，１−：）オキシド（０
，６０５５Ｌｌ（７）テトラヒトｏ７う７（２５Ｇ）中
攪拌温液に一７田でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１
．５Ｍ溶液、６．７　Ｇｍ３）を加えた。１０分後に１
−（ｔ−、ブチルオキシカルボニル）−４−（２−ヨー
ドエテル）ビイリジン（１，７？）ｉｎえ、放置して上
編させ、ついで１６時間攪拌した。

飽和塩化アンモニウムを加え、水相をクロロホルム（２
ｘ５０儂３）で抽出し、乾燥（Ｍり５Ｏ４）抽出物を蒸
発して油状物を得こ刺をシリカ（メルク社の６０．９６
８５）クロマトグラフィーした。メタノ−３：クロロホ
ルム（１：４９）での溶出で油状物（０゜９５？）を得
た。とわを更に精製することなくＹリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）（５α３）に大引、室温で２時間攪拌した。揮発
性物質を真空除去して２Ｈ−５−（２−（４−ピペリジ
ル）エチル〕イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドを
油状物（１，０１）（粗トリフルメロ酢酸塩）として得
、そのまま使った。

羨造例　２２リチウムジイソプロピルアミド浴液［ｎ　−ＢｕＬ：（
１３，３Ｇ：Ｉｎ”）とジイソプロ２ルアミン（２，８
ｃｍ３）とからＴＨＦ　（１０ｃｍ”）中で製造〕を一
７０°で、窒素下の４−エチルピリジン（２０，０？）
のＴｌ（Ｆ（１０ｃｍ３）中攪拌溶液に加え、た、生成
赤色溶液を１０分後にエチレンオキシド（１ＧｒＲ３）
で処理してザスはンションを得た。室温に迄加温甚に水
（１０ｃｒｎ３）を加え、相を分離した。水相をクロロ
ホルム（２Ｘ２０ｒｓ”）で抽出し、あわせた有機抽出
物を乾燥（Ｍ５ｃＳＯ４）　Ｌ、真空蒸発１７た。シリ
カ（メルク社の６０．−９６８５　）クロマトグラフィ
ーでメタノール：酢酸エチル（，５：２０）で溶出して
６−（４−ピリジル）−ブタン−１−オールを油状物と
して得た。

４−ビニルピリジン（３，２ｃｉ”）を室温で２Ｈ−５
−メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド（４，３８Ｐ）のテトラヒドロフラン（８ＣＩｎ３
）／テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１Ｍ
溶液として０６ｃＷＬ３）中攪拌溶液に加えた。１分後
に固化したので水（１５Ｃｒｎ３）で処理し、クロロホ
ルム（５Ｘ　２０ｃ＊３）で完全に抽出した。あわせた
抽出液を乾燥（ＭｆＳＯ４）　Ｌ、真空濃縮し、シリカ
（メルク社の６０．９５８５）クロマトグラフィーでメ
タノール：クロロホルム（１：２０）で溶出して２−［
：２−（４−ピリジル）エチル〕−５−メチルー１２．
６−チアジアジン−１，１−ジオキシドを黄色固体（２
，１２１）として得た。

製造例　２４ジエチルアゾジカルボキシレー）（３，６２Ｐル室潟で
、４−ヒドロキシメチルピリジン（２，０８Ｐ）、２Ｈ
−５−メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジ
オキシド（３，ＯＦ）、トリフェニルホスフィン（５，
４５９１のテトラヒドロフラン（２０Ｃｒｎ３）中攪拌
混合物に加え、４８時間攪拌した。真空濃縮後に要滑を
シリカ（メルク社の６０．９５８５　）クロマトグラフ
ィーでクロロホルムで溶出して油状物を得、こわを酢酸
エチルから再結晶して２−（４−ピリジルメチル）−５
−メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シドを白色針具、ｍｐ　１００−１０１°（１，０ｆＰ
）、として得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　（３，５０５：Ｈ，４，７；
Ｎ、１７．７；計算値（Ｃ１ｏＨ，□Ｎ３０３Ｓ）　：
Ｃ，５０，２；Ｈ＋４．６：Ｎ、１７６゜同様な方法で
２−（４−ピリジルメチル）−１゜２．６−チアジアジ
ン−１，１−ジオキシ）’　；　ｍ、ｐ。

１１（Ｓ−１１８°、も合成した。

分析％ニー測定値：　　　　　　　０．４７．／）：Ｈ，４，２；
Ｎ、１８．７；計算値（０，）（９Ｎ３０２Ｓ）　：（
３，４８，４：Ｈ，４，１：Ｎ、　１８．８−こわをつ
いで製造例１０の方法でエタノールを溶媒として、ＨＣ
ｔを酸として使って２−（４−ビはリジルメチル）テト
ラヒｒロー１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド（粗塩酸塩、油状物）を得た、ジフェニルジアゾメタン溶液〔ジクロロメタン（２０♂
）中で過酸化Ｎｔ（４ｇ−）とベンゾフェノンヒドラゾ
ン（２゜０り）とから製造〕を０°ｆ５−メチル−１，
２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシ）”（１，４
６ｆＦ）のジクロロメタン（５０Ｃｔｎ”）中攪拌溶液
に加えた。赤色は直ちに消え、窒素発生が目に見えた。

％時間攪拌後に溶媒を真空除去し、残浦をシリカ（メル
ク社の６０．９３８５）クロマトグラフィーでクロロホ
ルムで浴出して固体（１，２？）を得、とねを酢酸エチ
ルから再結晶させてｔｌ−ジオキソ−２−ベンズヒｆ　
ＩＪシル−−メチル−１，２，＜Ｓ−チアジアジンを白
色鍼結晶、ｍｐ１７４−１７７°（０，７４１）、とし
て得た。

分析％ニー測定値：　　　　　　　　Ｃ，６５，１：Ｈ，５，２；
Ｎ、９．０：計算値（Ｃ□７Ｈ，６Ｎ２０２Ｓ）　：Ｃ
、６５，４；Ｈ，５，２；　Ｎ、　９．０　。

活性データテスト法以下は、本発明の化合物の強心活性を評価するために被
麻酔犬で実施したテスト法の正確な記載である。ネンプ
タールで麻酔した（６０１Ｉｌ！７／に１／、静脈内）
雄又は雌のピーグル犬の左心室圧（ＬＶＰ）を、左大頚
動脈を経て左心室へ導入したミラー（Ｍｉｌｌａｒ）　
ｌ・ランスデューサで測定する。４チヤンネルチヤ一ト
記録式装置を使って左心室圧を記録し、敵分器を使って
、テスト化合物投与時のＬＶＰからのＬＶＰの変化の最
大速度を誘導する。テスト化合物は不活性溶如に溶かし
、大腿静脈に注入する。ＬＶＰの変化の最大速度〔冊（
最大〕〕は、テスト化合物による心臓収縮力の最大増加
率の測定値である。動物により強心剤への反応が異なる
ことがあるので、各テスト結果は、アメリカ％蔚４００
１４２２号明細書の実施例１の目的化合物である既知強
心剤４−　（４−（３−ｎ−ブチルウレイド）ピはリジ
ン）−６，７−シメトキシキナゾリン（一般にフキネラ
ンとして知られている）を使い同一の犬で得られる結果
と比較すべきである、この既知強心剤も追補な溶媒に溶
かして大腿静脈に注入し、結果を上述の如く記録する。

このキナゾリンはテスト化合物へ投与の少くとも６０分
前に投与する。

上記テスト法を使い次の結果を得た。

（９７）％許出願人　ファイザー・コーポレーション第１頁の続
き２１１１００２３９１００　　　　　　　　　７４３１−４　Ｃ８３
１００２８５１００）＠Ｒ明　者　デーピッド・アンソニー・ロバーツイギリス国ゲント州すンドウィッチ・ウッドネスバラ・マージュバラ・メリーバンクス（番地なし）０発　明　者　ジョン・ケンドリック・スタツブスイギリス国ケント州ディール・ベレンハイム・ロード１１１

Claims

【特許請求の範囲】第１項次式で示されるキナゾリン化合物とその薬学的に許容さ
れる塩〔Ｘは直鎖又は分枝鎖の０１〜４アルキレン基であり、Ｙは次式の基である。（Ｒ１はＨか０１〜４アルキルであり：Ｒ２とＲ３は相
互依存なくＨかＣＨ３である）〕第２項Ｘが−ＧＨ２−、−（ＣＨ２）２−　、−（ＣＨ２）３
−　。 −ＯＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｇ２Ｈ５）−、−ＣＨ（
ＣＨ３）ＯＨ２−。 −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｘ　＋！−０Ｈ（ＯＨ３）Ｏ
Ｈ２ＣＨ２−テアル、特許請求の範囲第１項記載の化合
物である。第６項Ｘが−（ＣＨ２）２−である、特許請求の範囲第２項記
載の化合物。第４項Ｙが次式で示される基である、特許請求の範囲第１〜６
項のいづわかの項記載の化合物。第５項Ｙが次式で示される基である、特許請求の範囲第４項記
載の化合物。第６項Ｙが次式で示される基である、特許請求の範囲第６項記
載の化合物。第７項塩醒塩の形をしている、特許請求の範囲第１〜６項のい
づわかの項記載の化合物。第８項次式で示されるキナゾリン化合物及び／又はその薬学的
に許容される塩からなる強心剤、〔Ｘは直鎖ヌは分枝鎖
のＣ１〜４アルキレン基であり。Ｙは次式の基である。（Ｒ１はＨかＣ□〜４アルキルであり：Ｒ２とＲ３は相
互依存なくＨかＣＨ３である）〕第９項錠剤、カプセル又は注射剤の形をしている、特許請求の
範囲第８項記載の強心剤。