NO831728L - Kinazolinforbindelser. - Google Patents
Kinazolinforbindelser.Info
- Publication number
- NO831728L NO831728L NO831728A NO831728A NO831728L NO 831728 L NO831728 L NO 831728L NO 831728 A NO831728 A NO 831728A NO 831728 A NO831728 A NO 831728A NO 831728 L NO831728 L NO 831728L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- dioxide
- alkyl
- Prior art date
Links
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 piperidone quinazolines Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 8
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPUDKQOIFDSDFB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-4-ylethyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1CCC1=CC=NC=C1 MPUDKQOIFDSDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWTAXODDKYPQTD-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-5-methyl-1,2,6-thiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(C)=NS(=O)(=O)N1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TWTAXODDKYPQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDXCOWCINSIDPO-UHFFFAOYSA-N 2h-thiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NN=CC=C1 PDXCOWCINSIDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLGZMTXKJYONK-ACLXAEORSA-N (12s,15r)-15-hydroxy-11,16-dioxo-15,20-dihydrosenecionan-12-yl acetate Chemical compound O1C(=O)[C@](CC)(O)C[C@@H](C)[C@](C)(OC(C)=O)C(=O)OCC2=CCN3[C@H]2[C@H]1CC3 IYLGZMTXKJYONK-ACLXAEORSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNASBFFQUFKMPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl]propan-2-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(CC(C)O)CC1 VNASBFFQUFKMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDKOLCLLNMDMV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperidin-4-ylethyl)-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound C1CNS(=O)(=O)N1C(C)C1CCNCC1 DJDKOLCLLNMDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOYESYYIRMKSS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperidin-4-ylethyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound C1CCS(=O)(=O)N1C(C)C1CCNCC1 NTOYESYYIRMKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCRRFOFENZIRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-ylethyl)-1,2,6-thiadiazinane 1,1-dioxide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)NCCCN1CCC1CCNCC1 FSCRRFOFENZIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCHGCOCLVIACJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-ylethyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1CCC1CCNCC1 VSCHGCOCLVIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDFWSQQHQVQDEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-ylethyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)CCCN1CCC1CCNCC1 LDFWSQQHQVQDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWMKOOEKWQSMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-ylpropyl)-1,2,6-thiadiazinane 1,1-dioxide Chemical compound C1CNCCC1C(C)CN1CCCNS1(=O)=O DFWMKOOEKWQSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDQWQJDZQAGGO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-ylpropyl)thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound C1CNCCC1C(C)CN1CCCCS1(=O)=O VVDQWQJDZQAGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLTTURTPSZIM-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2,6-thiadiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCCN1CC1CCNCC1 JIZLTTURTPSZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZFDAUWIJKEJP-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1CC1CCNCC1 JRZFDAUWIJKEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGUVRUWNVRRBC-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCN1CC1=CC=NC=C1 MVGUVRUWNVRRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLAKQBXGQREOV-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethyl)thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCN1CC1=CC=NC=C1 NOLAKQBXGQREOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHHLOUVLSHXSH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(CCO)CC1 VDHHLOUVLSHXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAYGSLXVNBIFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 KIAYGSLXVNBIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPDWKYYREJZWQH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound CCN1CCCS1(=O)=O OPDWKYYREJZWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEOYMRELWFASU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,2,6-thiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound CC1=CC=NS(=O)(=O)N1 JYEOYMRELWFASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVNMDQHBZKJGM-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCC(C)C1CCNCC1 QPVNMDQHBZKJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCPWMIQZPRDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-iodopropyl)piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(CCCI)CC1 SMCPWMIQZPRDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKMORMUSQZMLS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-iodobutan-2-yl)piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(C(C)CCI)CC1 CVKMORMUSQZMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDWCRGQIWOKSZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(iodomethyl)piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCC(CI)CC1 VEDWCRGQIWOKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1 VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMPYHKTFSOUHU-UHFFFAOYSA-N 4-prop-1-en-2-ylpyridine Chemical compound CC(=C)C1=CC=NC=C1 MPMPYHKTFSOUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWBDNLXGOIUHE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-pyridin-4-ylethyl)-1,2,6-thiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(C)=NS(=O)(=O)N1CCC1=CC=NC=C1 LZWBDNLXGOIUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDFDWSWYPNEBD-UHFFFAOYSA-N CC1=NS(=O)(=O)NC=C1 Chemical compound CC1=NS(=O)(=O)NC=C1 JQDFDWSWYPNEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000933374 Gallus gallus Brain-specific homeobox/POU domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLPINXWEQCZBT-UHFFFAOYSA-N [Li]C1CCN(CC)S1(=O)=O Chemical compound [Li]C1CCN(CC)S1(=O)=O XGLPINXWEQCZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylidenehydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NN)C1=CC=CC=C1 QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N hydroxyethyl piperidine Natural products OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GACMFEVVJKDROM-UHFFFAOYSA-N n'-(pyridin-4-ylmethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCC1=CC=NC=C1 GACMFEVVJKDROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLGZMTXKJYONK-UHFFFAOYSA-N ruwenine Natural products O1C(=O)C(CC)(O)CC(C)C(C)(OC(C)=O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 IYLGZMTXKJYONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCO)CC1 YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IONMNRHLZXJDJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-iodoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCI)CC1 IONMNRHLZXJDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører piperidonkinazoliner sem er fosfodiesteraseinhibitorer og kretsløpstimulanter hvoiav en foretrukken klasse selektivt øker den myokardiale kontraksjonskraften uten å gi nevneverdig økning i hjerte-hastigheten. Forbindelsene er anvendelige med kurativ eller profylaktisk behandling av kardiale tilstander, spesielt
i hj ertesvikt
_J Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes nye kinazolinforbindelser med formelen:
og deres farmasøytisk akseptable salter; hv<i>or X er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe mec. tilsammen 1 til 4 karbonatomer; i og Y er en gruppe med formel: Ii hv• or R1 er H eller C.--C. alkyl; og R og R er hver uavhengig H eller CH^. Fortrinnsvis er Xzcii2~'~(CH2)2'-(CH2)3~'-CH(CH3)-, -GH(C2H5)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH (CH3). - eller -CH (CH3 ) CH2CH2-. CSæ3 rolg ig er aX lky-l(CgrHu2p). p2~er - kan være rettkjedede eller forgrenede. Y er fortrinnsvis Y er fortrinnsvis
i i
jDe sterkest foretrukne enkeltforbindelser har formelen:
i
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med ;formelen (I), er fortrinnsvis syreaddisjonssalter dannet fra isyrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende 'farmasøytisk akseptable anioner såsom hydroklorider, hydro-ibromider, hydrojodider, sulfat eller bisulfat, fosfater eller jsyrefosfater, acetater, maleater, fumarater, laktater, tcirt-rater, sitrater, glukonat eller p-toluensulfonatsalter.<;>Foretrukne er hydrokloridsaltene.
Den kardiale stimulerende aktiviteten til forbindelsenejied formel (I) er påvist med deres vikrriingi en'eller~fléfe av I ■ 'de følgende prøver:
(a) økning av kontraksjonskraften i det isolerte, spontant slående, doble atria hos marsvin eller høyre og venstre c.tria-ji<p>re<p>araterhos kattunger;
|(b) økning av myokardial kontraktilitet (venstre ventri-kulare dp/dt max.) hos bedøvet katt eller hund med et venstre ventrikulært kateter;
(c) økning av den myokardiale kontraktilitet hos bevisst<i>hund med en implantert venstre ventrikulær transducer (dp/
i !
;dt max.) eller en utadvendt karotid arteriesløyfe (systoliske Itidsintervaller).
I
jljforsøket (a) måles den positive ionotrope og kronotrope xeaksjon i atria overfor forsøksforbindelsen ved forskjel-llige doser og sammenlignes med reaksjonen som fremkalles ,av isoprenalin. Sammenligningen av doserings/virkningskurvene i I jsom oppnås i rett mål på kraften i forhold til hastighets-jselektiviteten til forsøksforbindelsen.
|I I prøven (b). måles den positive ionotrope virkning av forsøks-|forbindelsen etter intravenøs administrering hos bedøvet jhund eller katt. Styrken og varigheten av denne virkning og 'selektiviteten for økning i kraft i forhold til kontraksjons -
'frekvensen for forsøksforbindelsen oppnås i likhet med dens I jiperifere virkninger, f.eks. virkningen og blodtrykke.t.
!I prøven (c) måles den positive ionotrope virkning av for-søksf orbindelsen etter intravenøs eller oral administrering'til en bevisst hund med en implantert venstre ventrikulær itransducer (dp/dt max.) eller en utadgående karotid arterie-isløyfe (systoliske tidsintervaller). Størrelsen av den ionotrope virkning, selektiviteten for økning i kraft i forhold til kontraksjonsfrekvensen, og varigheten av virkningen
til den ionotrope effekt av forsøksforbindelsen erholdes alle.
i Forbindelsene med formel (Il kan gis alene, men v il 1 a lijiinna- lighet gis i blanding med et farmasøytisk bæremiddel valg<!>t 1 ' i avhengig av den tilsiktede administreringsvei og standard farmasøytisk praksis. F-.jeks. kan de gis oralt i form av i tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller I ~ I laktose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med eiknnseiphoielndteenrde , esmllaekr s- i eflolrem r afv argeelisktosifrfeer r. eDlle er kan susipnejnissjeorneesr' parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller sub-kutant. For parenteral administrering brukes de best i fcjrm av en steril vandig løsning som kan inneholde andre oppløse-lige stoffer, f.eks. tilstrekkelige salter eller glukose til å gjøré løsningen isoton.
For administrering til mennesker ved kurativ eller profylak-, tisk behandling av kardiale tilstander såsom kongestiv hjertesvikt, bør orale doser av forbindelsene ifølge opp-' finnelsen gjerne være fra 10 mg til 1 g daglig tatt i 2 til 4jdelte doser pr. dag for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Doser for intravenøs administrering, gjerne ved in-fusjon, bør gjerne være fra 1 til 700 mg pr. dag for en typisk voksen pasient, f.eks. ved akutt hjertesvikt. Således vil enkelttabletter eller kapsler for en typisk voksen pasient gjierne inneholde fra 10 til 250 mg aktiv forbindelse i et egnet farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Således tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse en farma-søytisk blanding bestående av en forbindelse med formel |l)<i>soi m definert ovenfor eller farmasøytisk akseptable syread<I>di-sjonssalter derav sammen med et farmasøytisk fordragelig jfolrt<y>nnin<g>smiddeleller bærer.
<p>ppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte som stimu-jlerer hjertet til et dyr, innebefattet menneskelige vesener, [i hvilken består i å gi dyret en forbindelse med formel (I)!Ijeller et salt derav som ovenfor angitt, eller en farmasøytisk blanding som ovenfor angitt, i en tilstrekkelig mengde til 1 ;å ii stimulere dyrets hjerte.
OpIpfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelsejtied_farfmel
■( i) eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjon derav for I brjiuk ved behandling av et dyr innebefattet et menneskelig vesen for å stimulerer dyrets hjerte.
Forbindelsene kan fremstilles ad flere veier:
Vei A
<!>
Denne fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene er illus-1 triert som følger:
Q"^; er en hensiktsmessig lett avspaltbar gruppe såsom Cl,Br i elIler jod. Q er fortrinnsvis Cl.
Reaksjonen utføres gjerne i et organisk løsningsmiddel, f.eks. etanol under oppvarming opptil tilbakeløpstemperatur i 2 til 15 timer. Når Q"*" er Cl, Br eller jod, er en ikke-nukleofil base fordelaktig, f.eks. et tertiært amin såsom trietylamin. Produktet kan isoleres og renses ved vanlige metoder. En syreaddisjonssaltform (III) kan brukes som utgangsmateriale, selv om en base da med fordel er tilstede for å nøytralisere syren.
Utgangsmaterialene med formel (lill er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved vanlige metoder, typisk ved hydrogenering av de tilsvarende pyridiner ved bruk av hydro-j gen/Pt02 under sure betingelser ved 50-60°C og 3,4-4,1 at|m. inntil hydrogenopptak opphører, f.eks. etter 4-8 timer. _J ! Typiske veier til disse pyridiner (og piperidiner i veien I (j)I), hvorav mange er illustrert i detalj i de følgende fremstil-.liinger, er som følger:
!Hvis en substituert alkylenkjede er påkrevet, bør vinylgruppen jvære tilsvarende substituert med CH-, eller C~HC. i 3 2 5
<1>\ Z = -CH(R<2>)-CH(R<3>)- or -CH(R<2>)-CH2-CH(R<3>)-.
jSom i (a) kan vinylgruppen være tilsvarende substituert.
;For utgangsmaterialene i denne vei se del (f) neste.
i i
!I
jLignende andre aldehyder og ketoner kan brukes for å frem-i istiille forbindelsene med andre betydninger av R"*".
\ pét er åpenbart at andre ketoner kan brukes, f. eks.
Igjen kan vinylgruppen være substituert med CH, eller C^HC.
I I
i<1>
Vei B
Delnne veien kan illustreres generelt som følger:
(X I og Y er som definert for formelen (I).)
||Q-O2. .teor syen l. lFeotrt tarvinspnasvltibs ar hagr rudpeptete , fsa.elktest . Cfolr, meBrle, n jMo® d Ye® llhevror Mjer Na, K, Li eller n-Bu.N. I - 4
'Således ser man at denne reaksjonen hovedsakelig innebefatter fortrengning av en lett avspaltbar gruppe ved anionet Y®.
Typsiske reaksjoner hvor "Kin"=6,7-dimetoksy-4-piperidino-kinazoliner substituert i 4-stilling_ med den angitte gruppe_ ka1<n>illustreres som følger: For å fremstille forbindelser hvori R^" er H er det noen ganger nødvendig å bruke et N-beskyttet utgangsmateriale etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen etter omsetning. En foretrukket beskyttelsesgruppe er benzhydryl, som kan fjernes med H0/Pd.
Reaksjonene- utføres gjerne ved romtemperatur i et egnet organisk løsningsmiddel, selvom oppvarmning noen ganger kan jvære nødvendig, f.eks. til 30°C, for å akselerere reak-jsjonene, hvilket i alminnelighet er nødvendig for å fullføre •dem på 24 timer eller mindre. Produktene kan så isoleres og renses ved vanlige metoder.
'Utgangsmaterialene er enten kjente forbindelser eller kan ifremstilles på vanlig måte. Litiumsaltene kan f.eks. fremstilles ved å omsette den tilsvarende heterosykliske forbindelse med litiumdiisopropylamid som igjen fremstilles Ifra diisopropylamin og n-butyllitium. Reaksjonen utføres gjerne i tetrahydrofuran ved -70°C under nitrogen. Natrium-isaltene fremstilles på lignende måte ved omsetning med ;natriumhydrid. Igjen kan kinazolinutgangsmaterialene fremstilles på vanlig måte, f.eks. som følger:
, Vei C Forbindelser med formelen (I) hvori R1 er C-^- C^ alkyl kan {også fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser med formelen (I), hvori r\er_H, f.eks. ved å omsette d-e; m ved en base, f. eks. NaH slik at det tilsvarende aniorlf dannes, hvilket anion så omsettes med et alkylhalogenid med formelen (C-^-C^alkyl) . Hal hvor Hal er Cl, Br eller jod.
Fortrinnsvis er "Hal" jod.
Således røres i en typisk omsetning en løsning av det tilsvarende kinazolin med R som H i et egnet organisk løsnings-middel, f.eks. dimetylformamid, med natriumhydrid i en time. Alkylhalogenidet tilsettes deretter og den resulterende blanding røres ved romtemperatur i-opptil 8 timer. Om nøci-jvendig kan reaksjonsblandingen oppvarmes for å påskynde reak-jsjonen. Produktet kan igjen isoleres og renses ved vanlige jmetoder.
i
j vei D iDenne vei kan illustreres som følger:
2 3 ■R , R og X er som angitt under formel (I). .Reaksjonen kan utføres i et egnet organisk løsningsmiddel, jf.eks. THF, ved romtemperatur. Om nødvendig kan oppvarming opptil tilbakeløpstemperatur brukes for å akselerere reaksjonen.
Vei E
Forbindelsene med formel (I) hvori
:kan fremstilles ved selektiv reduksjon av de tilsvarende if orbindelser ! ■ ■ .h\jon Y
Reduksjonen utføres gjerne ved å bruke natriumborhydrid i jetanol ved romtemperatur.
i i
i
Når forbindelsene inneholder et eller flere asymmetriske jsentre, omfatter oppfinnelsen fremstilling av de adskilte Jeriantiomere bg diastereoisomere eller blandinger derav.
I De I adskilte former kan fremstilles•på vanlige måter.
f i Il De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen (alle tempe-raIturer i °C) :
1 Eksempel 1
|i 4-! klor-6,7-dimetoksykinazolin (0,71 g), 2-(2-(4-piperidy]) jpfop-l-yl) isotiazolidin-1,1-dioksydhydroklorid hemihydråt i (1,00 g) og trietylamin (2,2 cm ) ble oppvarmet sammen under ! ti: lbakeløp i 2,5 timer i etanol (10 cm 3)..
i i
■ - ■ -i i<;>; {jRBelasntden ingbeln e btale tt avopkp jøli t voag nn fl(y2k5 tcimg 3m) aotg ereiaklse trafhjeerrnt emt ed i vk<alo>kuroumfoj.rm
I I jv(a3 ' kx uum 25 og cm r3 e)s. tDen e btølre kekdroe ma(MtoggSOra^f) eerkt sptrå akktiesr elgbele l i(Mnendrcamk pe6t 0I. i 19385) ved eluering med metanol: etylacetat, 1:9, hvilket ga |eh oljeaktig rest. Denne ble oppløst i en liten mengde varm ijetylacetat og cykloheksan ble tilsatt inntil man konstaterte; {svak turbiditet. Avkjøling i kjøleskap ga 6,7-dimetoksy-4-(4r ' j(1-(1,l-dioksoisotiazolidin -2-yl)prop-2-yl)piperidino)ki1 na-;! izolin, smp. 129-131°C. i
i Analyse % : - iFunnet: C,58,l; H,6,9; N,12,8. [
' j iBei ' regnet<c>2i<H>30<N>4°4<S:>C,58,0;H,7,0; N,12,9.
l Eksenpel 2- 22 De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i{eksempel 1 ved å starte fra 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin,
'.Jr f bf:!',1!■ >■-
I 1 I .trietylamin og det tilsvarende piperidin (enten som fri hase ! jhevj! olrer i dsoim sshe ydpriopkerloidriid ner elblelr e afrceemtasttsiallt t- , asve hFenrgemig staiv lldineg n f1Jo0r.m iI tilfeller hvor et salt av piperidinet brukes, bør overskudd |Et^N anvendes)..
[ Eki sempel 23
Natriumhydrid (0,19 g av en 50% dispersjon i oljei ble satt til en omrørt løsning av 2H-1,2,36-tiadiazin-l,1-dioksyd (0,52 g) i dimetylformamid (4 cm ). Etter 0,5 timer ble 1-(6,7-dimetoksy-kinazolin-4-yl)-4-(2-brometylIpiperidin (0i,60 g) tilsatt og blandingen oppvarmet ved 70°C i 10 t:.mer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, van3n tilsatt og blandingen ekstrahert med kloroform (4 x 2 0 cm ). De tørkede (MgSO^) ekstrakter ble inndampet og resten ble kromatograferb I på ! kiselgel (Merck 60. 9385). under eluering med metanol: Jetylacetat, 1:19, hvilket ga en olje som ble krystallisert
jf ra etylacetat og ga 1- (6 , 7-dimetoksykinazolin-4-yl) -4-(2-(1,1-idiokso-1, 2 , 6-tiadiazin-2-yl)etyl)piperidin som mikrokrystaller |smp. 176-8°, (0,18 g).
Analyse %: -
jFunnet: C,55,8; H,6,0; N,16,5.
i .Be!regnet for c2oH25N5°4S: C,55,7; H,5,8; N,16,2.
,De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i jdet foregående eksempel ved å starte fra 1-(6,7-dimetoksykina-jzolin-4-yl1-4-(2-brometyl)piperidin og det tilsvarende nat-i 'ri: umderivat av den heterocykliske forbindelse.I
Eksempel 26
i Natriumhydrid (0,20 g av en 50% dispersjon i olje), ble tilsatt en omrørt løsning av 2H-1,2,6-tiadiazin-l,l-dioksydj
,d(i0m,e5t6 ogks) y-i kdinimaezotylilnf o-r4m-aymli)d -4-(4 jocdm me3 t)y. lpEtipteerr id0i,n 5 t(i0m,e7r0 , g1-) ( b6 l,j i e7-<1>
tilsatt og blandingen oppvarmet ved 70°C i 10 timer. Løsnings-middelet ble fjernet i vakuum, vann ble tilsatt og blandingen 3 I jekstrahert med kloroform (4 x 20 cm ). De tørkede (MgSO^) ;ekstrakter ble fordampet og resten ble kromatografert på ikiselgel (MK 60. 9385) ved eluering med metanol:etylacetat, !l:19 til å gi skum. Krystallisering fra etylacetat ga 1-1(6,7-dimetoksy-kinazolin-4-yl)-4-(1,1-diokso-l,2,6-tiadiazin - !2-yl)metylpiperidin som hvite mikrokrystaller, smp. 173-|l74°C, (0,27 g).
i I
i ;
Analyse %: - iFunnet: C,54,9; H,5,5; N,16,7. i iBeiregnet<C>19<H>23<N>5<0>4<S:>C,54,7; H,5,5; N,16,8.
[i De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som ! li det tidligere eksempel ved å gå ut fra 1-(6,7-dimetoksykina-;zolin-4-yl)-4-jodmetylpiperidin eller 1-(6,7-dimetoksykiriazo-,lin-4-yl)-4-(3-jodprop-l-yl)piperidin og det passende natrium-derivat av heterosyklusen.
i<!>j Eksempel 3 0
'dEn iIookmsorøtret tralhøysndriong -1a, v 2, 16- -t( i6a, d7-idaizmine-to2k-ysylk) mineatyzoll) pinip-e4r -yid li).n -4--5( ' 1, 1L
i
CH^CH90C0CH^ (0,7 g) (fremstilt som i Eksempel 9) i dimetyl-f ormamid (4,0 cm ) ble behandlet ved romtemperatur med nc.t-riumhydrid (100 mg av en 50% dispersjon i olje) og blandingen ble rørt i 45 minutter. Isopropyljodid (255 mg) ble så tilsatt og den resulterende blanding ble rørt i 6 timer. Løs-ningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble satt ti].
—' 3 3
kloroform (50 cm ) og vann (25 cm ). Den vandige fase ble ekI strahert med kloroform (2 x 20 cm<3>) og tørkede (MgSO^) ekstrakter ble inndampet til å gi en olje som ble kromatografert på kiselgel (Merck 60.9385). ved eluering med kloroform til å gi en gummi. Krystallisering fra etylacetat ga 1-(6,7-dimetoksy-kinazoliiv-4-j-yl) -4- ( (1, l-diokso-6-isopropyltetrahydro-l, 2 , 6-tiadiazin-2 - yl)metyl) piperidin, smp. 158-161° (460 mg)..
Analyse %:-
Funnet: C,56,7; H,7,2; N,15,3.
Beregnet C22H33<N>5<0>4<S:><C>,57,0; H,7,2; N,15,l%.
Eksempel 31
Den følgende forbindelse, smp. 147-149°C, ble fremstilt på 1 samme måte som i det foregående eksempel ved å gå ut fra nåtriumsaltet av 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4-((1,1-dioksotetrahydro-1, 2, 6-tiadiazin-2-ylImetyl) piperidin. ", |CH3CH20C0CH3<CH>3<I:->
I '
' Analyse % : -
Fuinnet:C,55,l; H,6,7; N,16,0; Beregnet<c>2o<H>29<N>5°4<S:>C,55,l; H,6,7; N,16,l.
j Eksempel 32
1 il |En blanding av 3-metyl-6H-l,2,6-tiadiazin-l,1-dioksyd (0,584j
g) og 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4-jodmetylpiperidin j (0,826 gl ble oppvarmet under tilbakeløp med tetrabutylammonium-jfluorid (4 ml; 1,0 M i tetrahydrofuran (T.H.F.).) i 24 timer, j (Løsningsmiddelet ble så fjernet i vakuum og resten ble j |ikromatografert på kiselgel (Merck 60.9385) ved eluering med j kloroform til å gi et skum. Krystallisering fra etylacetat ga i ■ i 1- ( 6, 7-dimetoksykinazolin-4-yll-4- (1, l-diokso-5-metyl-l ,2,6-; !.. tiadiazin-2-yl)metylpiperidin som hvite nåler, smp. 203-207°C, i (0,35 g).<!>
i i Analyse %:-Funnet: C,55,6; H,5,9; N,16,l. i:Beregnet c2oH25N5°4S: C,55,7; H,5,8; N,16,2.
I
Den følgende forbindelse ble fremstilt på samme måte som ii ' i det foregående eksempel ved å gå ut fra 1-(6 ,7-dimetoksy-j I ikinazolin-4-yl) -4- (2-brometyl).piperidin, tetrabutylammonium-.i<:>fluorid og den passende heterosyklus.
i jDe følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som !ji i iEksempel 32 ved å gå ut fra 1-( 6, 7-dimetoksykinazolin-4-yIl ).-|4-(l-brom-prop-2-yl).piperidin, tetrabutylammoniumfluorid og ( > ■den passende heterosyklus.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som 'i i. Eksempel 32 ved å gå ut fra 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4-(3-jod-prop-l-yl)piperidin, tetrabutylammoniumfluorid og den' pai ssende heterosyklus.i|
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som ii | Eksempel 32 ved å gå ut fra 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4- I I (11 -jod-but-3-yl) piperidin, tetrabutylammoniumf luorid og dIjen Ipassende heterosyklus.
Eksempel 4 0
En blanding av 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4-(1-hydroksy-pfop-2-yl)piperidin (0,99 gl, tri-n-butylf osf in (1,5 ml), og 2H-3, 5-dimetyl-l, 2, 6-tiadiazin-l, 1-dioksyd (0,9.6 g). i T.E.F.
(30 ml) ble behandlet ved romtemperatur med dietylazodikarboksylat (0,94 ml). Etter røring i 24 timer ble løsnings-midlene fjernet i vakuum og resten ble kromatografert på kiselgel (Merck 60.93851 ved eluering med kloroformrmetanol (■ 5I I 0:1) til å o gi et skum. Krystallisering fra metanol-etyl:i-acetat ga 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yll-4-(1-(1,1-diokso-3, 5-dimetyl-l, 2, 6-tiadiazin-2-yl) prop-2-yl). piperidin som<[>hvite mikrokrystaller, smp. 169-172°C, (0,338 g).
i
Analyse %:-Funnet: C,58,4; H,6,8; N,14,5. Beregnet c23H3i<N>5°4S: C,58,3;H,6,6;N,14,8.
Den følgende forbindelse ble fremstilt på samme måte somji j det foregående eksempel ved å gå ut fra 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4-(2-hydroksyprop-l-yl)piperidin, trifenylfosfin, dietylazodikarboksylat og den passende heterosyklus og ved oppvarming ved 50°C i 24 timer.
Eksempel 4 2 i
i Natriumborhydrid (0,025 g). ble tilsatt ved romtemperatur! til en omrørt løsning av 1- (6, 7-dimetoksykinaolin-4-yl).-4-I I (1- (1, l-diokso-5-metyl-l, 2 , 6-tiadiazin-2-yl )_prop-2-yllpiperij-jdin (0,30 g) (Eksempel 35). i absolutt etanol (5 ml.). Etter<!>røring i 16 timer ble blandingen surgjort til pHl med 2MiiIhydroklorsyre og konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med vandig natriumkarbonatløsning til pHl2, ekstrahert méd kloroform (3 x 10 ml.), og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet til å gi en olje som ble kroma-tpgrafert på kiselgel ("Merck 60.9385") ved eluering med| ,metanol:etylacetat, 1:20, til å gi et fast stoff. Rekrystal-"l1 isering fra etylacetat-eter ga 1-(6,7-dimetoksykinazolin: -4-yil)-4r! yl)-4-(1-(1,l-diokso-5-metyl-tetrahydro-l,2,6-tiadiazinI-2j-yl) prop-2-yl) piperidin som hvite mikrokrystaller, smp. 172-175°C, (0,15 g).
Analyse %:-"
Ftinnet: C,57,2; H,7,3; N,14,6. Beregnet<C>22<H>33<N>5°4<S:>C,57,0;H,7,2;N,15,l.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som'i det foregående eksempel ved anvendelse av natriumborhydrid og produktene av eksemplene 39 og 41, henholdsvis, som I utgangsmaterialer. ! i Ji
. Eksempel 4 5
Natriumborhydrid (0,12 g). ble tilsatt ved romtemperatur "til en rørt løsning av 1,l-diokso-2-benzhydryl-5-metyl-1,2,6-tiadiazin (1,00 gl og blandingen ble rørt i 16 timer.
Blandingen ble så surgjort forsiktig til pH6 med iseddik"syre og konsentrert i vakuum. Etter behandling med vandig I natriumkarbonatløsning ble blandingen ekstrahert med kloroform (5 x 25 ml) og de kombinerte ekstrakter ble tørket j (MgSO^) og inndampet til å gi et hvitt fast stoff (1,06 gl. Det faste stoff var en blanding av delvis og fullstendig: redusert tiadiazin i et forhold 1:4 av n.m.r. i
I
Dette materialet ble tatt uten rensing i tørr D.M.F. ( 12, mil og behandlet med natriumhydrid (0,18 g av en 50% dispersjon ! i olje) og rørt i \ time, etter hvilken tid 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl).-4-(2-brometylIpiperidin (1,27 gl ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 60 C i 16 timer. Flyktig materiale ble så fjernet i vakuum og produktet ble ! isolert ved kromatografi på kiselgel ("Merck 60.9385") ved eluering med metanol:kloroform, 1:50, til å gi en olje (1,40
i i g). En del av dette materialet (1,24 g) ble hydrogenert | ; over palladisert kull (120 mg., 10%). ved 6 0 O C og 4,1 atm,1<.>trykk til hydrogenopptak opphørte. Blandingen ble filtrert gjennom "Solkafloc" (Varemerke)., konsentrert i vakuum og' kro-.matografert på kiselgel .("Merck 60.9385") ved eluering méd. i ! I .kIloroformrraetanol, 50:1 til å gi produktet som en olje som k!rystalliserte ved behandling med eterisk hydrogenklorid s<p>m ga 1-(6 , 7-dimetoksykinazolin-4-yl)_-4-(2-(1Al-diokso-3-métyltetrahydro-1, 2 , 6-tiadiazin-2-yl letyllpiperidinmonohydro-klorid, smp. 196-199°C, (0,087 gl.
I
Analyse %:-Funnet: C,51,6; H,6,6.; N,14,3 Beregnet C21H32<N>5<0>4<S>G1: C,51,9; H,6,6; N,14,4.
Eksempel 46
Toluen-4-sulfonylklorid (1,14 gl ble tilsatt til en rørt j løsning av 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4-(2-hydroksy- \ etyllpiperidin (1,71 gl i pyridin (15 cm 3 1 ved 0 o C.' Etter I[ røring i 16 timer ved romtemperatur ble vann (25 cm<3>1 tilsatt og løsningen ble ekstrahert med kloroform (3 x 50 cm 3 ). i 1j De tørkede (MgS04l ekstrakter ble inndampet i vakuum og resten ble kromatografert på kiselgel ("Merck 60.9385"! ved eluering med metanol:etylacetat, 1:19, til å gi tosylatet, I smp. 143-147°C (2,3 g). En del (1,0 gl av dette materialet i (25 ! 3 ble tatt uten ytterligere rensing i tetrahydrofuran (25 cm ) ved 0 C under nitrogen og behandlet med en løsning av 5-litio-2-etyl-isotiazolidin-l,1-dioksyd (0,31 g) (fremstilt fra'2-etylisotiazolidin-1,1-dioksyd og n-butyllitiuml i tetra-! h! ydrofuran (15 cm 3). Blandingen fikk så oppvarmes til rom'i 3 t' emperatur i 1 time og vann (10 cm ) b3 le tilsatt. Blandin' gen'il ble inndampet i vakuum og vann (20 cm )„ og kloroform (50 cm ] bi 1le tilsatt. Den o*rganisk3e fasen ble ytterligere ekstrahe1r<t>med kloroform (2 x 40 cm ) og de tørkede (MgS04)_ ekstrakter b,le inndampet til å gi et hvitt fast stoff. Krystallisering f! ra etylacetat ga 1-(6 , 7-dimetoksykinazolin-4-yl).-4-(2-( 2!-etyl-1, l-dioksoisotiazolidin-5-yl).etyllpiperidin som hvite krystaller, smp. 130°C, (0,30 gl.
Analyse %:-<:>Funnet: C,58,9; H,7,1; N,12,5. B! ! eregnet C22H32<N>4<0>4<S:>C,59,2;H,6,8; N,12,0.
Eksempel 47 Den følgende forbindelse, smp. 204-206°C ble fremstilt på
-samme måte som i Eksempel 1 ved å gå ut fra 4-klor-6,7-dimetoksy-kinazolin, 5- ( 2-( 4-piperidyl) etyllisotiazolidin-1,1-! dioksyd og trietylamin.
Analyse %:-
Funnet: C,56,8; H,6,7; N,13,2; Beregnet C20H2g<N>4<O>4<S:>C,57,l; H,6,7; N,13,3.
' I
FEri kesmemstpeil ll4in8g av visse sure salttilsetninger av 4-( 4-( 2-( 1, 1-diokso- 2- isotiazolidinyl). etyl). piperidino)- 6 , 7Tdimetoksykina- . zolin ( produkt av - Eksempel 41
( a) Hydrokloridsalt Konsentrert hydrokloridsyre (20,2 mil ble tilsatt i 5 minutter
I I .til en løsning av 4-(4-(2-(1,l-diokso-2-isotiazolidinyl1 etyl). piperidino)-6,7-dimetoksykinazolin (100 g) i metanoldenaturert sprit (1 liter). Blandingen ble oppvarmet til 45°C og så avkjølt og rørt ved 0°C i 1 time. Hydrokloridsaltet
ble filtrert og tørket i vakuum og ga 105,5 g av saltet med smp. 227-229°C.
j I Analyse%:-
jFunnet: C,52,75; H,6,45; N,12,15.
Beregnet C20H2gN4O4S . HC1: C,52,56; H,6,4; -N,12,26.
I (J b)Tosylatsalt !En løsning av p-toluensulfonsyre (4,5 g) i aceton (20 ml) ble I tilsatt en løsning av 4-(4-(2-(1,l-diokso-2-isotiazolidinyl) Ietyl)piperidino)-6,7-dimetoksykinazolin (10 g) i aceton
: (82 ml) ved romtemperatur. Fullstendig løsning ble erholdt etter hvilken produktet krystalliserte og ble rørt ved 0°C
i 1 time. Tosylatsaltet ble filtrert, vasket med aceton og omkrystallisert fra aceton/metanoldenaturert sprit og gaj 9,7 g av saltet med smp. 156-7°C.
( c) Tartratsalt
En blanding av 4-(4-(2-(1,l-diokso-2-isotiazolidinyl)etyl1 piperidino)-6 , 7-dimetoksykinazolin (10 g) , ( + ). tartarsyre (3,6 g), metanoldenaturert sprit (70 ml) og vann (10 ml) ble oppvarmet til tilbakeløO p for å gi en klar løsning. Bland^-ingen ble så avkjølt til 0 C og granulert i 1 time. Tartratsaltet ble filtrert og vasket med metanoldenaturert sprit. Omkrystallisering fra vandig metanoldenaturert sprit ga 11,1 g ai v tartratsaltet med smp. 116-118°C.
De følgende fremstillinger illustrerer syntesen av visse I o
utgangsmaterialer. Alle temperaturer er i C.
FREMSTILLING 1
En blanding av 4-isopropenylpyridin (1,79 g) og isotiazolidin-1,1-dioksyd (1,81 g) ble oppvarmet ved 130 C i løpet ,av tilsetningen av "Triton B" (Varemerke, trimetylbenzylammonium-hydroksyd) (0,25 g tilsatt hver time i fire timer; 40% løsning i vann). Etter røring i 16 timer ved 130 C ble blandingen av■ kjølt og tatt i kloroform (50 cm 3 ). og vann (50 cm 3). Den 3 vandige fase ble ekstrahert med kloroform (3 x 2Q cm \ og de i tørkede (MgSO^) ekstrakter ble inndampet til å gi en olje. Kromatografi på kiselgel ("Merck 60.9385") ved eluering med etylacetat ga 2-(2-(4-pyridyllprop-1-yl)isotiazolidin-1,1-dioksyd som krystalliserte fra etylacetat-heksan som nåler,<1>smp. 90-92°C (1,01 g). '
i Analyse",%: - Funnet: C,55,0; H,6,8; N,12,0.
Beregnet C11H-L6N202S: C,55,0; H,6,7; N,ll,7.
Også syntetisert ved en lignende metode ble: 2j(2-(4-pyridyl)prop-l-yl)-tetrahydro-1,2-tiazin-l,1-dioksyd (rå base, olje), og
2- (2- (4-pyridyl) etyl 1-tetrahydro^-l, 2-tiazin-l, 1-dioksyd (rå base, smp. 4 0-4 5°C).. !
FREMSTILLING 2
i
!
En løsning av 3-klorpropansulfonylklorid (20,0 g) i diklor-mei tan (200 cm 3) ble tilsatt dråpevis i 1,5 timer til en rørt løsning av 4-(2-aminoetyl)pyridin (13,8 g). i diklormetan (200 cm ) og trietylamin (15 cm ) ved 0°C. Isbadet ble fjernet og blandingen rørt i 16 timer. Mettet vandig natriumkarbonat (100 cm 3 ) ble så o tilsatt og den organiske fasen ble tørke1t pl(Møe' gp nSdmOere.d t ). oki g aalbiinusmn. dhayemdtpraoent okl syi d (v5a0 (k60 u,uc3 m m g3t)) . iol i g å 0o,gp5 pi vtaeimn rmeoret l. juBe nladsonem dr ibntglie elbn asu^kesl--e
avkjølt og filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum til åjgi en olje som ble tatt i varm etylacetat (100 cm<3>), kull ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble passert Igjennom en "Florisil" kolonne (Varemerke, Hopkin og Williams) 'og eluert ytterligere med etylacetat til å gi en farveløs |
i i'olje. Krystallisering fra etylacetat ga 2-(2-(4-pyridyl)etyl) !isotiazolidin-l,1-dioksyd som farveløse nåler, smp. 70°C ; (15,0 g)..
i i i
i : An1 alyse %:-i ■ ' i ! jFunnet: C,52,7; H,6,2; N,12,2. I Beregnet C1Q<H>14<N>2<0>2<S:>C,53,l;H,6,2; N,12,4.
i;Også syntetisert ved en lignende metode ble;
2- : (1- (4-pyridyl).etyl) isotiazolidin-l, 1-dioksyd (rå base, (oljeIi) ,
I i
1 FREMSTILLING 3
En blanding av 4-pikolylkloridhydroklorid (2,7 g) ble rørt i vann (10 cm ). med natriumhydroksyd (1,3 g). i løpet av tilsetningen av isotiazolidin-1,1-dioksyd (2,0 g) i vann (5 cm,). , Etter røring i 2 timer ble blandingen ekstrahert med kloroform (3 x 15 cm 3 ) og de tørkede (MgS04) ekstrakter ble in1n-dampet i vakuum til å gi en olje som ble kromatografert på kiselgel (MK 60.9385). ved eluering med etylacetat til å gi en olje som krystalliserte fra etylacetat og ga 2-(4-pyridyl<-->metyl)isotiazolidin-1,1-dioksyd som hvite krystaller, smp. 82°C (3,5 g)..<!>
l
Analyse %:-
j
Funnet: C,50,9; H,5,7; N,13,3. Beregnet CgH^N^S: C,50,9; H,5,7; N,13,2. j Også syntetisert ved en lignende metode ble: i 2- (4-pyridylmetyl) tetrahydro-1, 2-tiazin-l, 1-dioksyd' (rå base olje). j
FREMSTILLI NG 4 ii<;>i
En løsning av kaliumkarbonat (4,3 g) i vann (10 cm ) ble tilsatt en løsning av 4-pikolylkloridhydroklorid (10,0 g) i vann (10 cm 3). Den gule olje som separerte ble tilsatt tbill e doept pvraørmrtee t p1å ,3-edt iadmamipnobpad ropi an 1 t(2im0e,0 . cEm tt3e). r og kjbøllainng dinbgleen overskudd av 1,3-diaminopropan fjernet i vakuum og resten ble tatt i absolutt alkohol (7 0 cm 3 ). Løsningen ble behandlet i med! kaliumhydroksyd (3,5 g) og rørt i 45 minutter. Presipitatet ble frafiltrert, filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble destillert til å gi N-(4-pyridylmetyl)-1,3-diaminopropan (6,73 g; 67%) som en farveløs olje, kokepunkt 135°C/0,3 mm (Kulerør). i Nj- (4-pyridylmetyl).-l, 2-diaminoetan er en kjent forbindelse.» i FRi EMSTILLING 5
4-acetylpyridin (30,3 gl ble tilsatt porsjonsv3 is i 40 min:ut-ter til en løsning av 1,3-diaminopropan (85 cm )_ i toluen!
(25 0 cm 1 under tilbakeløp med kontinuerlig fjerning av vann ve1 d bruk av Dean og Stark felle. Når ikke mere vann' ble<i>j observert i toluensjiktet (3 timer), ble blandingen konsentrert i vakuum og resten ble tatt i metanol (200 cm 3 ) og!' I behandlet med natriumborhydrid (12,0 g) tilsatt porsjonsvis i'løpet av 20 minutter ved 0°C. Ett3 er røring i 16 timer ' bi le jI konsentrert hydrokloridsyre (10 cm ) tilsatt langsomt ogj | blandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann (100 cm 3 1 og surgjort til pHll med 5M natriumhydroksyd-iI 3 løsning. Blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 3 00 cm1, ) og de tørkede (MgSO^l ekstrakter ble inndampet i vakuum. I Destillering ga N- (1- ( 4-pyridyl).etyl 1 -1, 3-diaminopropan_ J
(2' 2,7 g) som en fargeløs olje, kokepunkt 108-114 o C/0,03 m1m.
Også syntetisert ved en lignende metode ble:
Nf (1- (4-pyridyl) etyl).-l, 2-diaminoetan, kokepunkt 94-106°C/0, 6 mbm aisoeg , oN-lj(e1-)-.(4-pyridyl)prop-l-yl)-1,3-diaminopropan (rå fri
FREMSTILLING 6
i
En blanding av 4-vinylpyridin (10,8 cm 3 ), 1,3-diaminoprop'an -(25 cm 3). og "Triton B" (Varemerke) (5 g; 4 0% løsning i vann) ble rørt og oppvarmet ved 13 0°C i 20 timer. Vann (100 cm"j) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 cm 3).. De tørkede (MgSO^). ekstrakter ble inndampet i vakuum til å gi en olje som ble destillert til å gi 5,4 g av N-(2-(4-pyridyl) etyl).-l, 3-diaminopropan som en olje, [! koikepunkt 150°C/0,03 mm. (Kulerør)..
I Også syntetisert ved en lignende metode ble: :N-(2-(4-pyridyl).prop-l-yl) -l,3-diaminopropan (farveløs olje, kokepunkt 150°C/0,5 mm (Kulerør))., og ! i i N- (2- (4-pyridyl).prop-l-yl) -1, 2-diaminoetan (farveløs olje,
;kokepunkt 160°C/0,5 mm). (Kulerør).
'fremstilling 7
<!>'—<!>
I En løsning av 4-vinylpyridin (52,5 g) i metanol (250 cm<3>)' I ble tilsatt dråpevis i 2 timer til en rørt løsning av 1,2-Idiaminoetan i metanol (500 cm 3 ) og vann (500 cm 3 ) under t'il-'jbakeløp i nærvær av et overskudd av konsentrert hydroklorid-i'syre (pHl). Etter ytterligere 1,5 timer ble blandingen kon-i I se' ntrert i vakuum og surgjort til pH9 med 4M natriumhydro!ks<y>d<->I !løsning. Løsningen ble ekstrahert med kloroform (4 x 150;' cm<3;>)
i :
■ og de tørkede (MgSO^) ekstrakter ble inndampet i vakuum til 'åi gi en olje. Destillering ga N-(2-(4-pyridyl)etyl)-1,2-diamino-! i etan som en farveløs olje, kokepunkt 119-122 o C/0,09 mm (27,0'!g)<.>I ! i i '
i FREMSTILLING 8 |
En blanding av N-( 2-( 4-pyridyl ).etyl)-1, 3-diaminopropan
(26,4 g), acetaldehyd (7,1 g) og toluen (450 cm<3>) ble opp-
i
varmet under tilbakeløp ved kontinuerlig fjerning av vann ved bruk av en Dean og Stark felle i 2,5 timer. Løsningsr middelet ble så fjernet i vakuum, metanol (300 cm 3)ble til-j
sI att og natriumborhydrid (12,0 g). ble tilsatt porsjonsvis I tiIl løsningen ved 0°C i 0,5 timer. Etter rør ing i 20 timer bjLeI eddiksyre tilsatt langsomt til brusing opphørte og løsnings-middelet ble fjernet i vakuum. Blandingen ble surgjort til p■HlO med 4M natriumhydroks3yd og løsningen ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 cm ) . De tørkede (MgSO^). ekstrakter bp.e inndampet og ga 1- ( 2-( 4-pyridyl) etyl) -3-etyl-l, 3-diaraino-propan som en rå olje, som ble brukt uten rensing.
Fi REMSTILLING 9
En (20<3>' En løsning av svovelklorid (7,5 g). i diklormetan (20 cm ). ble tilsatt dråpevis i 15 minutter til en rørt løsning a<y>{ N- (2- (4-pyridy3 l ) etyl).-1, 3-diaminopropan (10,0 g). i diklor' - i' metan (10 0 cm ). og trietylamin (11,2 g). ved -2 0 C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 1 time. Etter røring i J 11 6 ' time3r ble løsningen filtrert og natriumkarbonatløsning j
(50 cm ). ble tilsatt. Den vnadige fase ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 cm<3>)„ og de tørkede (MgSO^). ekstrakter ble inndampet i vakuum til å gi en olje som ble kromatografert på kiselgel ("Merck 60.9385") ved eluering med metanol:etylacetat, 1:19, til å gi et fast stoff som ble omkrystallisert! fra etanol til å gi 2-(2-(4-pyridyl)etylltetrahydro-1,2,6- j tiadiazin-1,1-dioksyd, smp. 124-125 C (2,0 g).. ',
i Analyse %:-Funnet: C,49,7; H,6,3; N,17,6.|Bi eregnet<C>1QH15<N>3<0>2<S:>C,49,8;11,6,4; N,17,4. jI
Også syntetisert ved en lignende metode ble: j-2j- ( 2- (4-pyridyl) etyl) - 6-etyltetrahydro-1, 2 , 6-tiadiazin-l; 1-diI oksyd (rå olje); 1 j
i<1>2H2-(4-pyridyl)prop-l-yl)tetrahydro-1,2,6-tiadiazin-l,I7dioksyd (rått fast stoff); j ]
! M
2-(3-pyridyImety1)tetrahydro-1,2,6-tiadiazin-l,1-dioksyd; i.sm1 p. 179-181°C, '■ i jFunnet: C,47,7; H,5,7; N,18,6. j Bei regnet CgH^N^S: C,47,6; H,5,8; N,18,5%. j;
!2p(1-(4-pyridyl)etyl)tetrahydro-1,2,6-tiadiazin-l,1-dioksyd;j jsmp. 184-5°C, ! jFunnet: C,50,0; H,6,3; N,17,8. j I Beregnet c10<H>i5<N>3<O>2<S:>C'49,8;H,6,3; N,17,4%. | \ II li
.11 2-(4-pyridylmetyl)-1,2,5-tiadiazolidin-l,1-dioksyd (rattj fast stoff); I i J ! i 2' -(2-(4-pyridyl)orop-l-yl)-1,2,5-tiadiazolidin-l,1-dioksyI d
(i rå olje).; I
I 2.-(1-( 4-pyridyl) etyl)-1, 2 , 5-tiadiazolidin-l, 1-dioksyd ; j
• i 2,( 2-(4-pyridyl) etyl)-1, 2, 5-tiadiazolidin-l, 1-dioksyd; j
I 2-(1-(4-pyridyl)prop-l-yl)tetrahydro-1,2,6-tiadiazin-l,1-i jd; ioksyd (rått fast sotff, smp. 162-164°C); I]
i I 2-(2-(4-pyridyl)etyl)-4-metyl-l,2,5-tiadiazolidin-l,1-diok-<1>j syd og 2-(2-(4-pyridyl)etyl)-3-metyl-l,2,5-tiadiazolidin-l,1-I dioksyd som en 3:1 blanding (fast stoff, smp. 90-105°C).;, og .
I ■ I 2-(2-(4-pyridyl)prop-l-yl)-4-metyl-l,2,5-tiadiazolidin-l,1- : 1 i dioksyd (rått fast stoff).1
FREMSTILLING 10
I—i
i I En ' løsning av 2-( 2- (4-pyridyl) etyl) isotiazol idin-1,1-dioksydj■ !(12,0 g) i eddiksyre (130 cm<3>) ble hydrogenert ved 60°C og i i<1>'I i 60 p.s.i. over platinumoksydkatalysator til hydrogenopptaketi jopphørte. Blandingen ble filtrert gjennom "Solkafloc" (Vare-j-merke) og resten konsentrert i vakuum. Restoljen ble oppløst| !i: kloroform, vasket med 5M natriumhydr9ksydløsning, og tørket i (MgSO^). Inndampning i vakuum ga en olje (10,4 g). Monooksalat-!saltet av 2-(2-(4-piperidyl)etyl)isotiazolidin-1,1-dioksyd | ' Oi' i separert fra etylacetat-metanol, smp. 151-152 C (9,0 g). ; i i Analyse %:- i ;Funnet: C,44,7; H,7,0; N,8,5. i , i Beregnet C^H^N^S: C,44,7;H,6,9; N,8,9. j j (C2H204) I i i ' i Også syntetisert ved en lignende mectode ble: i i ;2-(2-(4-piperidyl)etyl)tetrahydro-1,2-tiazin-l,1-dioksyd;(rått acetat, olje); i
2-(2-(4-piperidyl)prop-l-yl)tetrahydro-1,2-tiazin-l,1-dioksyd 1(rått acetat, olje); j
2-(4-piperidylmetyl) isotiazolidin-1,1-dioksyd (rått acetat, olje); j
2- ( 2- (4-piperidyl) prop-l-yl) -4-met y 1-1, 2 , 5-tiadiazolidin-l, ll-Idioksyd (rått acetat, olje); j
'og 4-(l-hydroksybut-3-yl)piperidin (rå fri base, smp. 58-62°C). |1 i i 1 !I ,Også syntetisert ved en lignende metode men ved anvendelse [
av etanol som oppløsningsmiddel og hydrogenklorid som syren !
(i stedet for eddiks" yre var: i ; i i i ; ;2-j- ( 2- (4-piperidyl) prop-l-yl) isotiazolidin-1,1-dioksyd-mono- j ihydroklorid (smp. 201-203°C); i
H i \ 1<!>
{2-(4-piperidylmetyl)tetrahydro-1,2-tiazin-l,1-dioksyd (rått ; •hydroklorid, olje) ;
1 I i !
l 2-(1-(4-piperidyl)etyl)isotiazolidin-1,1-dioksyd (rått hydro-;klorid, olje) ; '; J!i 'I
l i 1 2-(2-(4-piperidyl)etyl)tetrahydro-1,2,6-tiadiazin-l,1-dioksydmonohydroklorid, smp. 182-185°C. Funnet: C,42,l; H,7,8; N,
■14,<3.><c>10<H>21<N>3<O>2<S>' HC1bere9ner: C42,3;H,7,8; N,14,8%; j
i!2-' (2-(4-piperidyl)etyl)-6-etyltetrahydo ro-1,2,6-tiadiazin-l- i' 1- dioksydmonohydroklorid, smp. 166-170 C. Funnet: C,46,3; i
■H,8,5; N,13,<5.><C>12<H>2;-N302<S.>HC1beregnet: C,46,2; H,8,4; N,<!>13,5%; '
<1>i ■ 2- ( 2- (4-piperidyl) etyl ).-l, 2 , 5-tiadiazolidin-l, 1-dioksydmono- ; hydroklorid, smp. 167-174°C. Funnet: C,40,0; H,7,4; N,15,4.<C>9<H>19<N>3°2<S>" HC1 bere<3net: C,40,l; H,7,5; N,15,6%; 2 - (1- ( 4-piperidyl) etyl) tetrahydro-1, 2 , 6-tiadiazin-l-, 1-dioksyd (rått hydroklorid, olje);
i i
2- (4-piperidylmetyl)tetrahydro-1,2,6-tiadiazin-l,1-dioksyd '
(rått hydroklorid, olje);
I ' I
2-(2-(4-piperidyl)prop-l-yl)tetrahydro-1,2,6-tiadiazin-l,1- j dioksyd (rått hydroklorid, olje); j
;2-(4-piperidylmetyl)-1,2,5-tiadiazo.idin-1,1-dioksyd (rått hydro-'klorid, olje); j
2_- (1- (4-piperidyl) etyl) -1,2, 5-tiadiazolidin-l, 1-dioksyd (rått hydroklorid, olje);
2t ( 2- ( 4-piperidyl). prop-l-yl ).-l, 2, 5-tiadiazolidin-l, 1-dioksydi (rått hydroklorid, olje).; j
2-r (1- (4-piperidyl).prop-l-yl).tetrah.ydro-l, 2 , 6-tiadiazin-l, 1-dioksyd (rått hydroklorid, olje);
2-j ( 2- (4-piperidyl).etyl).-5-metyltetrahydro-l, 2 , 6-tiadiazin-l,<j>1-dioksyd (rått hydroklorid, fast stoff).;
24 I( 4-piper idy Ime tyl).-5-metyl tetrahydro-1, 2 , 6-tiadiazin-l ,^1- j dioksyd (rått hydroklorid, fast stoff); og j -j
2- (2- (4-piperidyl).etyl).-4-metyl-l, 2 , 5-tiadiazdlidin-l, 1-dioksyd og 2-(2-( 4-piperidyl).etyl).-3-metyl-l, 2 , 5-tiadiazolidinT 1,1-dioksyd som en 3:1 blanding (rått hydroklorid, olje)..i: FREMSTILLING 11
I
En løsning av 6 , 7-dimetoksy-4-(4-hydroksymetylpiperidino)'-<k>:.nazolin (3,03 g; Fremstilling 13)_ ble rørt ved 0°C i tørt j pyridin (15 cm ) i løpet av tilsetningen av toluen-4-sulfony!.-kli orid (3,0 g). Etter 1 time ble blandingen gjort fast, v<!>ann D(e1I I t 00 fcam st3e ). bsltoe ff tiblslae tft iolg trrerøt rinog g vbale skeft ormtesd atvt ani n 10 (5m0 icnm ut3 t). e' |'rog , jj'
I 3 il eter (50 cm- 1. Dette materiale (3,5 gl ble tatt uten rensing i butan-2-on (150 cm ) og oppvarmet under tilbakeløp med natriumjodid (10,0 g) i 6 timer. Blandingen ble avkjølt, f:.ltrert og så konsentrert i vakuum. Resten ble tatt i vann i I331
(50 cm ) og ekstrahert med kloroform (3x40 cm). De tørkede (M'<g>S<O>^). ekstrakter ble inndampet til å gi en olje som ble i]i kromatografert på kiselgel ("Merck 60.9385"! ved eluering med metanol: etylacetat, 1:49, til å gi 1-( 6 , 7-dimetoksykinazolin,-4-yl)-4-(jodmetyllpiperidin som et hvitt fast stoff, smp. ! j 180-182°C (3,1 gl.
Analyse %:- ] FuI nnet: C,46,7; H,4,9; N,10,2. ii Bel I regnet C16H2QN302I: C,46,6; H,4,9;N,10,2. -JI 1
Også syntetisert ved en lignende metode ble I > Ir I \ ( 6, 7-dimetoksykinazolin-4-yll-4-- ( 3-jodprop-l-yllpiperidi in, ',' smp. 120-122°C.
1 ■ !
I!
Analyse %:-Funnet: C,49,1; H,5,4; N,9,Q; BeI regnet:C18H24N302I: C,50,0;H,5,5; N,9,5. ':ly(6,7-dimetoksykinazolin-4-yll-4-(l-jod-but-3-yl1 piperidin t ble også fremstilt på samme måte men ble ikke ytterligere I ikarakterisert. FREMSTILLING 12
F<p>sfortribromid (9,7 g) ble tilsatt ved romtemperatur til en| rø! rt løsning av 1-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-4-(2-h3ydroksy-etyl)piperidin (7,5 g) i etanol fri kloroform (200 cm ) og tr' ietylamin (5,0 cm ). Etter røring i 16 timer ble det vo!la-tile materialet fjernet i vakuum og resten tatt i vandig | na! t3 riumkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform (3 x 5■0 cm ) . De tørkede (MgSO^), ekstrakter ble inndampet og resten ble kromatografert på "Florisil" (Varemerke, Hopkin og ! i Wi! lliams) ved eluering med kloroform til å gi 1-(6,7-dime; toksiy-|kinazolin-4-yl)-4-(2-brometyl) piperidin 1/4 H20 som et hvitt JfaI st stoff, smp. 191°C (5,6 g).'!i
j Analyse % : - j [Funnet: C , 52 , 8 ; H, 6 , 0 ; N, 10 , 8 . ', ;Beregnet C17H23N302Br: C,53,l; H,5,9; N,10,9.
j 0,25H20
jOgså syntetisert ved en lignende metode ble 1-(6,7-dimetoksy-jkinazolin-4-yl).-4-(l-bromprop-2-yl) piperidin, smp. 135-36!°C.
Analyse %:-Funnet: C,54,7; H,6,3; N,10,7 .
i
Beregnet C18H24BrN302 : C, 54 , 8 ; H, 6 ,1; N, 10 , 7
FREMSTILLINGER 13 TIL 16 j
De følgende mellomprodukter ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 1 ved anvendelse av 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin, trietylamin og passende 4-substituert piperidin:- | J
FREMSTILLING 18
En blanding av 4-vinylpyri.din (30 ml)., 1,2-diaminopropan | (100 ml) og tetrabutylammoniumfluorid (10 ml; IM i T.H.F.) ble opp- j varmet under tilbakeløp i 20 timer. Destillering av resten ga en blanding (ca. 3:1 ved n.m.r.). av 1-(N-(2-(4-pyridyl)_ j j etyl) amino).-2-aminopropan og 2 - (N- ( 2 - (4-pyridyl).etyllaminol-j l7aminopropan som en mobil olje, smp. 125-130°C/0,03 mm, i i (2!8,0g).
Også syntetisert ved en lignende metode ble 1-(N-(2-(4-pyri-j .dyl).prop-l-yl).amino).-2-aminopropan, farveløs olje, kokepunkt; 120-122°C/0,05 mm.
I FREMSTILLING 19 i \
(D1 ette er et alternativ til metoden i Fremstilling 2).
En blanding av 4-vinylpyridin (324 g), isotiazolidin-1,1-di-oljsyd (373 g) , og "Triton B" løsning (129 ml, 40% v/volumj i metanol) ble oppvarmet i D.M.F. ved 50-55°C i 7 timer. Re'ak-sjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum, vann (2,52 liter) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert i CH_C1~(3 x 1,1' 87 liter) . De kombinerte metylenkloridekstrakter ble vasketi med vann og så inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etyl-! kci etat (1,3 liter), ved 35°C og heksan (0,87 liter) ble tijIl-
isatt i 10 minutter. Det resulterende krystallinske produkt ble i {granulert ved -5 til 0°C i 4 timer, filtrert, vasket med heksan (0,37 liter), og tørket i vakuum ved 25 C til å gi 2-( J>-(4I-pyridyl).etyl).isotiazolidin-l, 1-dioksyd (518 q\.
Materialet ble bekreftet av n.m.r., i.r. og smp. til å være identisk i alle henseende med produktet i Fremstilling 2.
FREMSTILLING 20
i
(D<I>ette er alternativt til metoden i Fremstilling 10.).
■En løsning av 2-(2-(4-pyridyl)etyl))isotiazolidin-1,l-dioksyo (18 6 g) i eddiksyre. (2,5 liter) ble hydrogenert over plati-
i o1numoksydkatalysator (6,2 g) ved 6 0 og 6 0 p.s.i. i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert, eddiksyreløsningen ble inndampet til lite volum og resten ble oppløst i kloroform (1,5 liter), Kloroformløsningen ble vasket med vandig natriumhydroksydløs-—i i ning (0,62 liter, 5 N). og inndampet til tørrhet til å gi jrå-produktet (167,3 g) som en fri base.
i Eii prøve av den frie base (50 g) ble oppløst i etylacetat (450 ml) og vasket med vandig natriumhydroksydløsning (185 ml,
5ri) . Etylacetatløsningen ble konsentrert til lavt volum J (150 ml), og en løsning av HCl/isopropanol (42 ml, 5,71 N). ble tiI lsatt i 5 minutter. Det resulterende produkt, 2-(2-(4-pIipefi-dyl) etyl).isotiazolidin-1,1-dioksyd hydroklorid, ble j | granulert ved 0-5° i 2 timer, filtrert og tørket i vakuum ved 40-50°C, utbytte 51,4 g, smp. 191-193°C.
j Analyse %:-Funnet: C,44,4; H,7,9; N,10,5;
Beregnet C10H2Q<N>2SO2.HC1 C,44,7; H,7,8; N,10,4.
j FREMSTILLING 21 |
i |Di-t-butyldikarbonat (52,2 gl ble tilsatt dråpevis ved 0 C til |en rørt løsning av 4-(2-hydroksyetyll-piperidin (30 gl og tri-'etylamin (50 cm ). i diklormetan (400 cm). Etter 3 timer .ble natriumkarbonatløsning tilsatt, blandingen ble separert og den tørkede (MgSO^L organiske fase ble inndampet i vakuum
til å gi en olje som ble destillert til å gi 1-(t-butyloksy-mkm arb(oKunylel r) ø-r4- ) ( 2(-3h3y,d5 rgok)s. yetyl).piperidin, kokepunkt 245-250C|C/0 | |3
I • i
Toluen-p-sulfonylklorid (19,0 g) ble tilsatt ved 0 o C til i .eni rørt løsning av 1-(t-butyloksykarbonyl)-4-(2-hydroksy-etyl\ piperidin (15,0 g) i tørt pyridin (10 0 cm<3>). Etter 16 timer '3 ble vann (20 cm ). tilsatt og blandingen ble behandlet med<:>3 3 i kloroform (500 cm ). og ekstrahert med vann (3 x 100 cm \. Den organiske fase ble tørket (MgSO.) og inndampet til å gi en ioli je (20 g). som ble tatt i. aceton (250 cm 3 ). og oppvarmet 'I i 11 under tilbakeløp i 2 timer med natriumjodid (30,0 g)_. Blandingen<!>ble avkjølt, filtrert og inndampet i vakuum til å gi en olje som ble kromatografert på kiselgel (Merck 60.938 5). ved eluering med kloroform til å gi 1- (t-butyloksykarbonyl) -4-( 2-rjodetyl) piperidin som en olje (10,0 g).
n! [-bu tyl litium (6, 7 cm 3 av en 1, -5 M løsning i heksan) ble! t! ilsatt ved -70°C til en rørt løsning av i3 sot' iazolidin-1!,1-dioksyd (0,605 g) i tetrahydrofuran (25 cm ) under nitrogen.
dErøijtrtn et r (1i 1,7 10 6 mgti) nimubtelrte e. r tMiel1ts-at(ttet t-b, uamrtmyeaoloknkisujsmoynkkaelrn obrofid riiykk bll)oe -p4pt-vi( al2r-smajtoet ds eootyg g lds) påeniperi-
va1 ndige fase ble ektrahert med kloroform (2 x 50 cm<3>) ogjid<e>tørkede ekstrekter (MgSO^) ble inndampet til å gi en olje som"ble kromatografert på kiselgel (Merck 60.9385) ved eluering med metanol:kloroform, 1:49, til å gi en olje (0,95 g) . Dette materialet ble tatt uten ytterligereurensing i trifluor-eddiksyre (T.F.A.) (5 cm \ og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Volatilt materiale ble fjernet i vakuum til å gi i 2H-4-( 2-( 4-piperidyl) etyl), isotiazolidin-1,1-dioksyd som en olje (1,0 g) (rått trif luoracetatsalt)., direkte anvendt.
i
FREMSTILLING 22 !
. ,
jEn løsning av litiumdiisopropyla*3 mid (dannet fra n-TJ BuLi (1! 3,3.1 i cm ) og diisopropylamin (2,8 cm ) i T.H.F. (10 cm )..). ble > I:tilsatt ved -7 0°C til en rørt løsning av 4-etylpyridin (2,0 g) ! ■ i T.H.F. (10 cm 3 ) under nitrogen. Etter 10 minutter ble den j1 (røde løsning behandlet med etylenoksyd (1 cm<3>) som ga en'| ! 11 1 'øyeblikkelig sus3pensjon. Etter oppvarming til romtemperatur j i ble vann (10 cm ) tilsatt og fasene ble separert. Den vandige i31fase ble ekstrahert med kloroform (2 x 20 cm ). og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^). og inndampet i i ivakuum. Kromatograf i på kiselgel (Merck 60.9385). ved eluering med metanol: etylacetat, 3:20 ga 3-(4-pyridyl).-butan-l-oi j soi m en olje. l1
FREMSTILLING 23
4-vinylpyridin (3,2 cm 3 ]_ ble tilsatt ved romtemperatur ti1l en rørt løsning av 2H-5-metyl-l,2,6-tiadiazin-l,1-doksyd! f(• 4lu,o3r8 igd ) (i 0,t6 ectm ra3 hysdom roefun raIM n - l(ø8 scnm in3 g )_ oi g Tt.Het.Fra.b)u* tyBllaamnmdoinngiuemn;'-i ble fast etter 1 minutt og ble behandlet med vann (15 cm, 3 ) q;g ekstrahert grundig med kloroform (5 x 20 cm 3 ).. De kombinerte' ekstrakter ble tørket (MgSO^l, konsentrert i vakuum og ! i "kromatografert på kiselgel (Merck 60.9385) ved eluering med metanol: kloroform, 1:20, til å gi 2-( 2-( 4-pyridyl)_etyl)-5-metyl-1,2,6-tiadiazin-l,1-dioksyd som et gult fast stoff. (2,12 g). i FREMSTILLING 24 i i i Dietylazodikarboksylat (3,62 g)_ ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en rørt blanding av 4-hydroksymetylpyridin (2,08 g)., 2H-5-metyl-l, 2 , 6-tiadiazin-l, 1-dioksyd (3,0 g). og tti-fenylfosfin (5,45 g)r1 tetrahydrof uran (20 cm 3 )_ og ji blandingen ble rørt i 48 timer. Etter konsentrering i vakuum' ble resten kromatografert på kiselgel (Merck 60.9385) ved eluering med kloroform til å gi en olje som ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi 2-( 4-pyridylmetyl)-5-metyl-l, |2 , 6-tiadiazin-1,1-dioksyd som hvite nåler, smp. 100-101°C, (1,0 g).
I i
Analyse %: -Funnet: C,50,5; H,4,7; N,17,7; "Beregnet C10<H>11N3°2<S:>C,50,2; H,4,6; N,17,6.
Også syntetisert ved en lignende metode ble 2j- (4-pyridylmetyl).-1, 2, 6-tiadiazin-l, 1-dioksyd, smp. 116-118°C. !
AnI alyse %:- !' Funnet: C,47,6; H,4,2; N,18,7; j
-Beregnet C9HgN302S: C,48,4; K,4,l; N,18,8.
I
Dette ble så hydrogenert ved metoden i Fremstilling 10 ved -anvendelse av etanol som løsningsmiddel og hydrogenklorid som syren til å gi 2-(4-piperidylmetyl).tetrahydro-1, 2 , 6-, tiadiazin-1,1-dioksyd (rått hydroklorid, olje)..
i
FREMSTILLING 2 5
En løsning av difenyldiazometan (fremstilt fra Nickel perok-syd (4 g) og benzofenonhydrazon (2,0 g). i diklormetan (20 cm II ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en rørt løsning av 5-metyl-l,2,6-tiadiazin-l,1-dioksyd (1,46 g) i diklormetan e(v5o0 lucm er3i).n. g Dben le røsdyne lifgar. vEen ttber le røøyrienbg liki ke\ ltig imke abstlee t løog snninigtrs-ogen- midlene fjernet i vakuum og resten ble kromatografert påj kiselgel (Merck 60.9385) ved eluering med kloroform til å gi et fast stoff (1,2 g) som ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi 1,l-diokso-2-benzhydryl-5-metyl-l,2,6-tiadiazin som hvite mikrokrystaller, smp. 174-177°C (0,74 g).
Analyse % : Fjlunnet: C,65,l; H,5,2; N,9,0; Beregnet<c>17<H>i6<N>2°2<S:>C,65,4;H,5,2; N,9,0.
I/ Aktivitetsdata
FORSØKSMETODIKK i
I det følgende beskrives nøyaktig de forsøksprosedyrer som<!i>ble utført på bedøvede hunder for å måle den kretsløpstimu-lerende aktiviteten til forbindelsene.
Dét venstre ventrikulære trykk (LVP). for en Nembutal bedøvet ( 30 mg/kg, intravenøst), han eller hun liten hund måles ved
' i
hjelp av en Millar transducer innført i den venstre ventrikkel via den venstre felles halspulsåre. Et Devices 4-kanals regi-streringsark brukes for å registrere det venstre ventrikulære j jtrI ykk, og en differensiator brukes for å avlede den maksi > male i
I I
jf orandringshastigheten til venstre ventrikulære trykk fra LVP jetter administrering av forsøksforbindelsen. Forsøksforbind-jjelsen oppløst i et inert løsningsmiddel gis ved injeksjon i j |den femorale vene. Den maksimale forandringshastigheten til ! jdet venstre ventrikulære trykk (maks.).), er et mål for, den maksimale prosentvise økning i kardialkontraktilitet (kardial-kontraks jonskraf t). som f orsøksf orbindelsen bevirker. Fordi hyer hund kan ha forskjellig reaksjonsgrad på en kardial stimulant, bør hvert forsøksresultat sammenlignes med det forsøksresultat som oppnås i samme hund med den kjente kardiale stimulant 4 - (4 - (3-n-butylureido) piperidino). -6 , 7-dimetoksy-,kinazolin, i allminnelighet kjent som bukineran, hvilket :er i Igjenstand for eksempel 1 i US patent nr. 4.001.422. Denne j<I>jkjente kardiale stimulant i et egnet løsningsmiddel injiseres lofte i den femorale vene og resultatet registreres som ovenfor, !og dette kinazolin gis til hunden minst 30 minutter-før admi-r ni1 streringen av forsøksforbindelsen. ;'i
•Ved å bruke den beskrevne forsøksmetodikk får man de følgende :resultater: -
Claims (1)
1. Fremgangsmåte-ved fremstilling av et kinazolin med kretsløpstimulerende virkning med formelen:-
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor X er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe
med tilsammen 1 til 4 karbonatomer;
og Y er en gruppe med formelen: - j 1 2 3 hvor R er H eller C^ -C^ alkyl og R og R begge uavhengig er H eller CH3 -,; karakterisert ved at !I man omsetter et kinazolin med formelen: ;
: i i hvor Q er en lett avspaltbar gruppe såsom Cl, Br eller ,jod med et piperidin med formelen:- !
i i hvor X og Y er som angitt i formel (I), eller med et syre-I I addisjonssalt derav, ! i ] ! i Hvilken fremgangsmåte eventuelt etterfølges av et eller flere av de frtlgende trinn:- • (1 a) alkylering av en forbindelse med formel (I) hvori R 1• er_' H med et alkylhalogenid med formelen R"<1>" . Hal hvor R er j j C-^-C^ alkyl og "Hal" er Cl, Br eller jod til en forbindelse j med formel (I) hvori er C-^-C^ alkyl; i (b) selektiv reduksjon av en forbidnelse med formel (I) j hvor i -Y er i I hvilket gir en forbindelse med formel (I)
hvori Y er
i
og (c) overføring av en forbindelse med formelen (I) i et farmasøytisk fordragelig salt ved en i og for seg kjent i metode. j
! i 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av forbindelsen (II) med 1 i forbindelsen (III) utføres i nærvær av en base. I i
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakteri- i! sert ved at basen er trietylamin. I i i : i i
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, ! karakterisert ved at i trinnet (i) velges i
"jHal" som jod, i trinnet (ii) utføres den selektive reduksjon med natriumborhydrid, og i trinnet (iii) er saltet et syreaddisjonssalt dannet ved omsetning av forbindelsen (I) mi ed en ikke-toksisk syre. I
i I
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av et kinazolinderivat|
med kretsløpstimulerende virkning med formelen:- j I eller et farmasøytisk fordragelig salt derav, -hvor X er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med J tilsammen 1 til 4 karbonatomer; og
Y er gruppe med formelen:-
i '1 2 3 ! hvor R er H eller C^ -C^ alkyl og R og R uavhengig er H éller CH3 ; i
karakterisert ved at man omsetter et ! i i kinazolin med formelen:- :
hvor X er som ovenfor angitt og Q er en lett avspaltbar | gruppe såsom Cl, Br, jod eller -O.tosyl, med et salt av en forbindelse med formelen YH hvor Y er | J
r i som angitt for formel (I) ;
hvilken fremgangsmåte eventuelt etterfølges av et eller jflere av de følgende trinn:-(a) alkylering av en forbindelse med formel (I) hvori R"'; er i H med et alkylhalogenid med formelen R''".Hal hvor R"*" er C^ -C^ alkyl og "Hal" er Cl, Br eller jod under dannelse av en i j forbindelse med formel (I) hvori R 1 er C,-C. alkyl; <!> ; b) selektiv reduksjon av en forbindelse med formelen (I).
hvori Y er
under dannelse av en forbindelse med
formelen (I) hvor Y er
og (c) overføring av en forbindelse med formel (I), i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på i og for seg kjent måte.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert , ved at saltet av forbindelsen med formel Y.H har for- ! melen M+Y hvor M er Na, K, Li eller n-Bu^ N og Y er som I j angitt i krav 5.
7. Fremgangsmåte ifølge kravene 5 og 6, karaktelri s! ert i trinnet (i) velges "Hal" son jod, i trinnetj. (iijI utføres den selektive reduksjon ved bruk av natriumborhydrid,
og i trinnet (iii) er saltet et syreaddisjonssalt som dannes i ' i ved omsetning av forbindelsen (I) med et ikke-toksisk salt.j I I I ' i 8. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-7 ved fremstil- i
l' ing av en rforbindelse med formel I hvor Y er i j jl
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
,9: I Fremgangsmåte Ifølge krav 8 ved fremstilling av forbind-
Ieiser med formel (I) hvori Y er j
i i
ljeknldae rsuabksttitueerrte iustgeanrgt smatvereiad ler. at man anvender tilsyj ar-i; M I i
!10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 ved fremstilling av en for- J ibindelse med formel (I) hvor Y er | I
,og X er - ( Cti^) , karakterisert ved at ,man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. | i ; i
i '11' . Fremgangsmåte ved fremstilling av et kinazolinderivat <i> ] I jmed kretsløpstimulerende virkning og med formel:- ' i :
i i I ei ller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor j• X er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med tilsam-i i 2 3 i men 1-4 karbonatomer, R og R er uavhengig H eller CH7,l karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen i hvor X er som ovenfor angitt, med en heterocyklisk forbindelse med formelen: i C2 H5 02 C.N=N.C02C2H5 og enten Ph3 P eller (n-Bu).3 P, ; hvilken fremgangsmåte eventuelt etterfølges av overføring av produkter i et farmasøytisk akseptabelt salt på i og for seg kjent måte.. ! i i
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 9 og 11, ved .fremstilling av forbindelsen med formel (I) hvor X er -CH2 -, -(CH2 )2 -, -(CH2 )3 -, -CH(CH3 ).-/ -CH(C2 H5 )-f -CH (CH]) CH^-, -CH2 CH(CH3 )- eller -CH(CH3 )CH2 CH2~ , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8214206 | 1982-05-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO831728L true NO831728L (no) | 1983-11-16 |
Family
ID=10530384
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO831728A NO831728L (no) | 1982-05-15 | 1983-05-13 | Kinazolinforbindelser. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4489075A (no) |
EP (1) | EP0094766B1 (no) |
JP (1) | JPS58208289A (no) |
KR (1) | KR840004747A (no) |
AU (1) | AU538171B2 (no) |
CA (1) | CA1195977A (no) |
DD (2) | DD210269A5 (no) |
DE (1) | DE3368631D1 (no) |
DK (1) | DK210183A (no) |
ES (3) | ES8407039A1 (no) |
FI (1) | FI831684L (no) |
GR (1) | GR77498B (no) |
IL (1) | IL68668A0 (no) |
IN (1) | IN160680B (no) |
NO (1) | NO831728L (no) |
NZ (1) | NZ204225A (no) |
PH (1) | PH18763A (no) |
PL (2) | PL247054A1 (no) |
PT (1) | PT76687B (no) |
SU (1) | SU1194257A3 (no) |
YU (1) | YU105083A (no) |
ZA (1) | ZA833422B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8320958D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Pfizer Ltd | Quinazoline cardiac stimulants |
JPS61215389A (ja) * | 1985-03-20 | 1986-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 |
US5138062A (en) * | 1989-10-03 | 1992-08-11 | Philip Morris Incorporated | Nicotine analogs |
EP0646115B1 (en) * | 1991-03-28 | 2003-01-22 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic-cyclic amine derivatives |
DK3143019T3 (da) * | 2014-05-15 | 2021-01-04 | Pfizer | Krystallinsk form af 6-[(4R)-4-methyl-1,2-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl]isoquinolin-1-carbonitril |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3971783A (en) * | 1973-03-07 | 1976-07-27 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants |
GB1460389A (en) * | 1974-07-25 | 1977-01-06 | Pfizer Ltd | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
US4171363A (en) * | 1977-02-22 | 1979-10-16 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole process |
CA1086735A (en) * | 1977-11-03 | 1980-09-30 | John C. Danilewicz | Piperidino-quinazolines |
-
1983
- 1983-04-27 US US06/489,271 patent/US4489075A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-05 EP EP83302529A patent/EP0094766B1/en not_active Expired
- 1983-05-05 DE DE8383302529T patent/DE3368631D1/de not_active Expired
- 1983-05-10 IN IN297/DEL/83A patent/IN160680B/en unknown
- 1983-05-11 DK DK210183A patent/DK210183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-11 ES ES522278A patent/ES8407039A1/es not_active Expired
- 1983-05-12 IL IL68668A patent/IL68668A0/xx unknown
- 1983-05-12 YU YU01050/83A patent/YU105083A/xx unknown
- 1983-05-13 PL PL24705483A patent/PL247054A1/xx unknown
- 1983-05-13 NZ NZ204225A patent/NZ204225A/en unknown
- 1983-05-13 PL PL24196883A patent/PL241968A1/xx unknown
- 1983-05-13 GR GR71346A patent/GR77498B/el unknown
- 1983-05-13 FI FI831684A patent/FI831684L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-13 ZA ZA833422A patent/ZA833422B/xx unknown
- 1983-05-13 NO NO831728A patent/NO831728L/no unknown
- 1983-05-13 SU SU833597905A patent/SU1194257A3/ru active
- 1983-05-13 AU AU14522/83A patent/AU538171B2/en not_active Ceased
- 1983-05-13 CA CA000428080A patent/CA1195977A/en not_active Expired
- 1983-05-13 DD DD83250918A patent/DD210269A5/de unknown
- 1983-05-13 PH PH28901A patent/PH18763A/en unknown
- 1983-05-13 DD DD83259680A patent/DD216018A5/de unknown
- 1983-05-13 PT PT76687A patent/PT76687B/pt unknown
- 1983-05-14 KR KR1019830002145A patent/KR840004747A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-05-16 JP JP58085660A patent/JPS58208289A/ja active Pending
- 1983-12-28 ES ES528481A patent/ES528481A0/es active Granted
- 1983-12-28 ES ES528482A patent/ES528482A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK210183A (da) | 1983-11-16 |
FI831684L (fi) | 1983-11-16 |
ES8504793A1 (es) | 1985-05-01 |
IL68668A0 (en) | 1983-09-30 |
SU1194257A3 (ru) | 1985-11-23 |
IN160680B (no) | 1987-07-25 |
EP0094766A3 (en) | 1984-12-12 |
PL241968A1 (en) | 1984-08-13 |
US4489075A (en) | 1984-12-18 |
DD216018A5 (de) | 1984-11-28 |
PT76687A (en) | 1983-06-01 |
ES522278A0 (es) | 1984-08-16 |
PH18763A (en) | 1985-09-20 |
EP0094766A2 (en) | 1983-11-23 |
CA1195977A (en) | 1985-10-29 |
JPS58208289A (ja) | 1983-12-03 |
ES8504794A1 (es) | 1985-05-01 |
DD210269A5 (de) | 1984-06-06 |
PL247054A1 (en) | 1985-03-26 |
ES528482A0 (es) | 1985-05-01 |
YU105083A (en) | 1986-02-28 |
DE3368631D1 (de) | 1987-02-05 |
DK210183D0 (da) | 1983-05-11 |
ES528481A0 (es) | 1985-05-01 |
FI831684A0 (fi) | 1983-05-13 |
PT76687B (en) | 1986-03-27 |
NZ204225A (en) | 1985-12-13 |
KR840004747A (ko) | 1984-10-24 |
ZA833422B (en) | 1984-02-29 |
AU538171B2 (en) | 1984-08-02 |
AU1452283A (en) | 1983-11-17 |
GR77498B (no) | 1984-09-24 |
EP0094766B1 (en) | 1986-12-30 |
ES8407039A1 (es) | 1984-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI229672B (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes | |
DE69434397T2 (de) | Tricyclische Amide und Harnstoffderivate zur Inhibierung der G-Protein Funktion und für die Behandlung von proliferativen Behandlungen | |
US4806536A (en) | Piperazinyl-substituted pyridine and imidazole anti-arrhythmic agents | |
US5817677A (en) | 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation | |
US20070027118A1 (en) | Novel compounds of amino sulfonyl derivatives | |
CA2315117C (en) | Heterocyclic ether and thioether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission | |
JP2002515008A (ja) | ムスカリン・アンタゴニスト | |
IL118279A (en) | Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission | |
AU2011282887A1 (en) | Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms | |
CA2292883A1 (en) | Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists | |
CA2294549A1 (en) | Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof | |
EP1243268A1 (en) | Medicinal composition | |
US5364869A (en) | Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists | |
DE69736950T2 (de) | Tricyclische piperdinyl derivate verwendbar als farnesyl-protein transferase inhibitoren | |
KR870000905B1 (ko) | 퀴나졸린 화합물의 제조방법 | |
CZ364698A3 (cs) | 2,4-diaminopyrimidinové deriváty | |
US5037824A (en) | N-containing heterocyclic compounds, compositions and use | |
NO831728L (no) | Kinazolinforbindelser. | |
NO171366B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(3-alkyloksy-4-piperidinyl)benzamider | |
IL273748A (en) | Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors | |
CZ87499A3 (cs) | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné při léčbě nádorových onemocnění tím, že inhibují farnesylprotein transferázu | |
US4783467A (en) | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents | |
US4990507A (en) | N-containing heterocyclic compounds, and composition comprising the same | |
KR20030066745A (ko) | 펩타이드 화합물 | |
JP3249346B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン類 |