JPH06157483A - １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法 - Google Patents
１，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JPH06157483A JPH06157483A JP5219403A JP21940393A JPH06157483A JP H06157483 A JPH06157483 A JP H06157483A JP 5219403 A JP5219403 A JP 5219403A JP 21940393 A JP21940393 A JP 21940393A JP H06157483 A JPH06157483 A JP H06157483A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- formula
- hydrogen
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 心臓血管系の新規治療薬を提供する。
【構成】 ラセミ体或は光学的活性体の1,3,4-ベンゾト
リアゼピン-5(4H)-オン誘導体、それらの互変異性体、
それらの混合物及び酸付加塩、並びにその製法、それら
化合物を含有する心臓血管系の治療薬。
リアゼピン-5(4H)-オン誘導体、それらの互変異性体、
それらの混合物及び酸付加塩、並びにその製法、それら
化合物を含有する心臓血管系の治療薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラセミ性または光学的
活性である1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン誘導
体、その製造法、それを含む製薬組成物、並びに疾患の
治療、および該化合物を活性薬剤として含有する製剤組
成物の製造を目的とする該化合物の用途に関する。
活性である1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン誘導
体、その製造法、それを含む製薬組成物、並びに疾患の
治療、および該化合物を活性薬剤として含有する製剤組
成物の製造を目的とする該化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】2-シアノイミノ-、2-(置換アミノ)-およ
び2-アミノ-メチレンアミノ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン
-5(4H)-オン誘導体は、これまで技術文献中に記載され
たことはなく、公知の2-アミノ-1,3,4-ベンゾトリアゼ
ピン-5(4H)-オン類は、これまであまり研究されなかっ
た化合物の群に属する。
び2-アミノ-メチレンアミノ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン
-5(4H)-オン誘導体は、これまで技術文献中に記載され
たことはなく、公知の2-アミノ-1,3,4-ベンゾトリアゼ
ピン-5(4H)-オン類は、これまであまり研究されなかっ
た化合物の群に属する。
【０００３】2-アミノ-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾ
トリアゼピン-5-オン は、ジャーナル・オブ・ファーマ
シューチカル・サイエンス[レイビー(R.W. Leiby)ら：
J. Pharm. Sci.、第65巻４号(1977年)605ページ]、およ
び特開昭57年第109,772号明細書[ケミカル・アブストラ
クツ(Chem. Abstr.)、第97巻216,249ページ]に公開され
ている。これらの参考文献によれば、2-アミノベンズヒ
ドラジド誘導体が、それぞれブロモシアンおよび二硫化
炭素を用いて環化される。こうして得られた2-アミノ化
合物のそれ以上の置換反応は記載されておらず、記載さ
れた唯一のモノ置換2-アミノ誘導体、すなわち2-フェニ
ルアミノ-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-
5-オン[オマール(A.M.E. Omar)ら：ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.)、
第16巻(1979年)1,435ページ)]の構造は、誤りであるこ
とが判明している[サンダー(S. Sunder)ら：ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第18巻(1
981年)1,601ページ]。この化合物は、いままで製造され
たことがない。
トリアゼピン-5-オン は、ジャーナル・オブ・ファーマ
シューチカル・サイエンス[レイビー(R.W. Leiby)ら：
J. Pharm. Sci.、第65巻４号(1977年)605ページ]、およ
び特開昭57年第109,772号明細書[ケミカル・アブストラ
クツ(Chem. Abstr.)、第97巻216,249ページ]に公開され
ている。これらの参考文献によれば、2-アミノベンズヒ
ドラジド誘導体が、それぞれブロモシアンおよび二硫化
炭素を用いて環化される。こうして得られた2-アミノ化
合物のそれ以上の置換反応は記載されておらず、記載さ
れた唯一のモノ置換2-アミノ誘導体、すなわち2-フェニ
ルアミノ-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-
5-オン[オマール(A.M.E. Omar)ら：ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.)、
第16巻(1979年)1,435ページ)]の構造は、誤りであるこ
とが判明している[サンダー(S. Sunder)ら：ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第18巻(1
981年)1,601ページ]。この化合物は、いままで製造され
たことがない。
【０００４】世界の多くの国で、文明化された社会に特
有の心臓血管系疾患にますます多くの人々が罹患してい
る。中でも、狭心症、高血圧および喘息という疾病は、
人口のかなりの部分を苦しめている。これらの病気の治
療には、心臓および肺に選択的な作用を有する平滑筋弛
緩剤が必要であると思われる。Ｋ+チャンネル開放作用
を有する化合物は、これらの必要性を満たし得るであろ
う[ウェストン(A.H. Weston)：ドラッグ・ニューズ・パ
ースペクティブズ(Drug News Perspectives)、第１巻(1
988年)205ページ]。薬理学的試験および臨床試験によれ
ば、これらの物質は、気管支拡張および冠血管拡張の作
用を有し、狭心症の治療の際には、それらの活性は硝酸
塩化合物よりも持続的であることが判明している。
有の心臓血管系疾患にますます多くの人々が罹患してい
る。中でも、狭心症、高血圧および喘息という疾病は、
人口のかなりの部分を苦しめている。これらの病気の治
療には、心臓および肺に選択的な作用を有する平滑筋弛
緩剤が必要であると思われる。Ｋ+チャンネル開放作用
を有する化合物は、これらの必要性を満たし得るであろ
う[ウェストン(A.H. Weston)：ドラッグ・ニューズ・パ
ースペクティブズ(Drug News Perspectives)、第１巻(1
988年)205ページ]。薬理学的試験および臨床試験によれ
ば、これらの物質は、気管支拡張および冠血管拡張の作
用を有し、狭心症の治療の際には、それらの活性は硝酸
塩化合物よりも持続的であることが判明している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ここで、意外にも本発
明による新規な1,3,4-ベンゾトリアゼピン類は、心臓の
活動電位の50％および90％の再分極に要する時間を著し
く短縮する；すなわち、これらはCa2+拮抗薬作用および
Ｋ+チャンネル開放作用を発揮することが見いだされ
た。Ca2+拮抗薬成分は、Ｋ+チャンネル活性化の活性の
みを有する薬剤[例えばピナシジル(Pinacidil)]に特徴
的な好ましくない副作用(頻脈およびいわゆる「初回投与
作用」)を緩和する可能性があることから、活性のこの二
重の特徴性は、治療法において非常に好都合である可能
性がある。このような見地に基づいて、本発明がなされ
たものである。
明による新規な1,3,4-ベンゾトリアゼピン類は、心臓の
活動電位の50％および90％の再分極に要する時間を著し
く短縮する；すなわち、これらはCa2+拮抗薬作用および
Ｋ+チャンネル開放作用を発揮することが見いだされ
た。Ca2+拮抗薬成分は、Ｋ+チャンネル活性化の活性の
みを有する薬剤[例えばピナシジル(Pinacidil)]に特徴
的な好ましくない副作用(頻脈およびいわゆる「初回投与
作用」)を緩和する可能性があることから、活性のこの二
重の特徴性は、治療法において非常に好都合である可能
性がある。このような見地に基づいて、本発明がなされ
たものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様によ
れば、一般式(Ｉ)
れば、一般式(Ｉ)
【化７】 [式中、Ｒ1は、水素、または、任意にピリジルまたはフ
ェニル置換基(これはハロゲン原子またはアルコキシ基
で置換されていてもよい)を有する炭素原子数１〜４の
直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表し；Ｒ2は、シアノイ
ミノ基を表し；Ｒ3は、(ｉ)ハロゲン原子によって、(i
i)式Ｒ5ＯもしくはＲ6Ｒ7Ｎ(ここで、Ｒ5は、水素、ピ
リジルカルボニルまたはフェニルカルボニル(これはハ
ロゲン原子または１個以上のアルコキシ基で置換されて
いてもよい)を表し、Ｒ6およびＲ7は、独立に、水素ま
たは炭素原子数１〜４のアルキルを表し、あるいはＲ6
Ｒ7Ｎは、全体として、任意に酸素原子または式Ｒ8Ｎ
(ここで、Ｒ8は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、ま
たは、任意にハロゲンもしくはアルコキシ置換基を有し
てもよいフェニルを表す)で示される基を含む五員ない
し七員の複素環の基を形成する)で示される基によっ
て、あるいは(iii)任意にハロゲンまたはアルコキシ置
換基を有するピリジルもしくはフェニル基によって、任
意に置換された水素、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは
分岐鎖アルキルを表し；Ｒ4は、炭素原子数１〜４のア
ルキルを表し；かつ点線は原子価結合を表さず；あるい
は、Ｒ2は、式Ｒ9Ｒ10Ｎ(ここで、Ｒ9およびＲ10は、独
立に、水素；または、任意にハロゲンまたはアルコキシ
置換基を有するピリジルもしくはフェニル基によって任
意に置換されたフェニルもしくは炭素原子数１〜10の直
鎖もしくは分岐鎖アルキルを表し、あるいはＲ9Ｒ10Ｎ
は、全体として、任意に酸素原子または式Ｒ11Ｎ(ここ
で、Ｒ11は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、また
は、任意にハロゲンもしくはアルコキシ置換基を有して
もよいフェニルを表す)で示される基を含む五員ないし
七員の複素環の基を形成し；あるいはＲ9Ｒ10Ｎは、全
体として、式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ12Ｒ13)ＮＨ2(式中、Ｒ12およ
びＲ13は、独立に、任意にピリジル基で置換された水素
または炭素原子数１〜10の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
を表し；あるいはＮＲ12Ｒ13は、全体として、任意に酸
素原子または式Ｒ11Ｎ(ここで、Ｒ11は上記のとおり)で
示される基を有する五員ないし七員の複素環の基を形成
する)で示される基を形成する)で示される基を表し；Ｒ
3は、水素、ピリジルカルボニル、または、(ｉ)任意に
式Ｒ14ＯまたはＲ15Ｒ16Ｎ(ここで、Ｒ14は、任意に１
個以上のアルコキシ基で置換されたピリジルカルボニル
もしくはフェニルカルボニルを表し、Ｒ15およびＲ
16は、独立に、水素または炭素原子数１〜４のアルキル
を表し、あるいはＲ15Ｒ16Ｎは、全体として、任意に酸
素原子または式Ｒ17Ｎ(ここで、Ｒ17は、水素、炭素原
子数１〜４のアルキル、または、任意にハロゲンもしく
はアルコキシ置換基を有してもよいフェニルを表す)で
示される基を含む五員ないし七員の複素環の基を形成す
る)で示される基によって、あるいは(ii)任意にハロゲ
ンまたはアルコキシ置換基を有するピリジルもしくはフ
ェニル基によって、任意に置換されていてもよい炭素原
子数１〜４のアルキルを表し；Ｒ4は、炭素原子数１〜
４のアルキルを表し；点線は原子価結合を表し、その結
果、置換基Ｒ1は存在しないが；Ｒ9およびＲ10が同一で
ある場合は、それらは水素以外のものである]で示され
るラセミ性または光学的活性である新規1,3,4-ベンゾト
リアゼピン-5(4H)-オン誘導体、それらの互変異性体、
ラセミ形態もしくは光学的活性形態、および可能な混合
物、ならびにこれらの化合物すべての酸付加塩が提供さ
れる。
ェニル置換基(これはハロゲン原子またはアルコキシ基
で置換されていてもよい)を有する炭素原子数１〜４の
直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表し；Ｒ2は、シアノイ
ミノ基を表し；Ｒ3は、(ｉ)ハロゲン原子によって、(i
i)式Ｒ5ＯもしくはＲ6Ｒ7Ｎ(ここで、Ｒ5は、水素、ピ
リジルカルボニルまたはフェニルカルボニル(これはハ
ロゲン原子または１個以上のアルコキシ基で置換されて
いてもよい)を表し、Ｒ6およびＲ7は、独立に、水素ま
たは炭素原子数１〜４のアルキルを表し、あるいはＲ6
Ｒ7Ｎは、全体として、任意に酸素原子または式Ｒ8Ｎ
(ここで、Ｒ8は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、ま
たは、任意にハロゲンもしくはアルコキシ置換基を有し
てもよいフェニルを表す)で示される基を含む五員ない
し七員の複素環の基を形成する)で示される基によっ
て、あるいは(iii)任意にハロゲンまたはアルコキシ置
換基を有するピリジルもしくはフェニル基によって、任
意に置換された水素、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは
分岐鎖アルキルを表し；Ｒ4は、炭素原子数１〜４のア
ルキルを表し；かつ点線は原子価結合を表さず；あるい
は、Ｒ2は、式Ｒ9Ｒ10Ｎ(ここで、Ｒ9およびＲ10は、独
立に、水素；または、任意にハロゲンまたはアルコキシ
置換基を有するピリジルもしくはフェニル基によって任
意に置換されたフェニルもしくは炭素原子数１〜10の直
鎖もしくは分岐鎖アルキルを表し、あるいはＲ9Ｒ10Ｎ
は、全体として、任意に酸素原子または式Ｒ11Ｎ(ここ
で、Ｒ11は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、また
は、任意にハロゲンもしくはアルコキシ置換基を有して
もよいフェニルを表す)で示される基を含む五員ないし
七員の複素環の基を形成し；あるいはＲ9Ｒ10Ｎは、全
体として、式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ12Ｒ13)ＮＨ2(式中、Ｒ12およ
びＲ13は、独立に、任意にピリジル基で置換された水素
または炭素原子数１〜10の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
を表し；あるいはＮＲ12Ｒ13は、全体として、任意に酸
素原子または式Ｒ11Ｎ(ここで、Ｒ11は上記のとおり)で
示される基を有する五員ないし七員の複素環の基を形成
する)で示される基を形成する)で示される基を表し；Ｒ
3は、水素、ピリジルカルボニル、または、(ｉ)任意に
式Ｒ14ＯまたはＲ15Ｒ16Ｎ(ここで、Ｒ14は、任意に１
個以上のアルコキシ基で置換されたピリジルカルボニル
もしくはフェニルカルボニルを表し、Ｒ15およびＲ
16は、独立に、水素または炭素原子数１〜４のアルキル
を表し、あるいはＲ15Ｒ16Ｎは、全体として、任意に酸
素原子または式Ｒ17Ｎ(ここで、Ｒ17は、水素、炭素原
子数１〜４のアルキル、または、任意にハロゲンもしく
はアルコキシ置換基を有してもよいフェニルを表す)で
示される基を含む五員ないし七員の複素環の基を形成す
る)で示される基によって、あるいは(ii)任意にハロゲ
ンまたはアルコキシ置換基を有するピリジルもしくはフ
ェニル基によって、任意に置換されていてもよい炭素原
子数１〜４のアルキルを表し；Ｒ4は、炭素原子数１〜
４のアルキルを表し；点線は原子価結合を表し、その結
果、置換基Ｒ1は存在しないが；Ｒ9およびＲ10が同一で
ある場合は、それらは水素以外のものである]で示され
るラセミ性または光学的活性である新規1,3,4-ベンゾト
リアゼピン-5(4H)-オン誘導体、それらの互変異性体、
ラセミ形態もしくは光学的活性形態、および可能な混合
物、ならびにこれらの化合物すべての酸付加塩が提供さ
れる。
【０００７】本発明による化合物は循環系に作用し、よ
り具体的には、抗狭心症作用、抗高血圧作用および末梢
血管拡張作用を有する。
り具体的には、抗狭心症作用、抗高血圧作用および末梢
血管拡張作用を有する。
【０００８】一般式(Ｉ)の化合物の好適な群には、点線
が原子価結合を表し；Ｒ2が、任意にピリジル置換基を
有するアルキルアミノ、または任意にアルキルアミノ、
ピペリジルもしくはホモピペラジニル置換基で置換され
たアミノメチレンアミノを表し；Ｒ3が、水素、または
ピリジル、トリメトキシベンゾイルもしくはフェニルピ
ペラジニル置換基を有する炭素原子数１〜４のアルキル
を表し；Ｒ4がメチルを表す場合の化合物が属する。
が原子価結合を表し；Ｒ2が、任意にピリジル置換基を
有するアルキルアミノ、または任意にアルキルアミノ、
ピペリジルもしくはホモピペラジニル置換基で置換され
たアミノメチレンアミノを表し；Ｒ3が、水素、または
ピリジル、トリメトキシベンゾイルもしくはフェニルピ
ペラジニル置換基を有する炭素原子数１〜４のアルキル
を表し；Ｒ4がメチルを表す場合の化合物が属する。
【０００９】一般式(Ｉ)の化合物の好適な代表例は、下
記の誘導体である：2-[アミノ-(1-ピペリジニル)-メチ
レンアミノ]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリ
アゼピン-5(4H)-オン、2-[アミノ-(3,3-ジメチル-2-ブ
チルアミノ)-メチレンアミノ]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-
1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、2-[アミノ-(1-
ホモピペラジニル)-メチレンアミノ]-3-[3-(3,4,5-トリ
メトキシベンゾイルオキシ)-1-プロピル]-4-メチル-3,4
-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、2-
(3,3-ジメチル-2-ブチルアミノ)-4-メチル-3,4-ジヒド
ロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、2-[アミノ-
(1-ピペリジニル)-メチレンアミノ]-3-(2-ピリジルメチ
ル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン
-5(4H)-オン、2-(3-ピリジルメチルアミノ)-3-[3-(4-フ
ェニル-1-ピペラジニル)-1-プロピル]-4-メチル-3,4-ジ
ヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、および
それらの製薬上許容され得る酸付加塩。
記の誘導体である：2-[アミノ-(1-ピペリジニル)-メチ
レンアミノ]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリ
アゼピン-5(4H)-オン、2-[アミノ-(3,3-ジメチル-2-ブ
チルアミノ)-メチレンアミノ]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-
1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、2-[アミノ-(1-
ホモピペラジニル)-メチレンアミノ]-3-[3-(3,4,5-トリ
メトキシベンゾイルオキシ)-1-プロピル]-4-メチル-3,4
-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、2-
(3,3-ジメチル-2-ブチルアミノ)-4-メチル-3,4-ジヒド
ロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、2-[アミノ-
(1-ピペリジニル)-メチレンアミノ]-3-(2-ピリジルメチ
ル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン
-5(4H)-オン、2-(3-ピリジルメチルアミノ)-3-[3-(4-フ
ェニル-1-ピペラジニル)-1-プロピル]-4-メチル-3,4-ジ
ヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、および
それらの製薬上許容され得る酸付加塩。
【００１０】本発明の第二の態様によれば、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4および点線が上記のとおりである場合のラセミ
性または光学的活性である一般式(Ｉ)の新規1,3,4-ベン
ゾトリアゼピン-5(4H)-オン誘導体の製造法であって、
(ａ) 点線が原子価結合を表さず、Ｒ2がシアノイミノ
を表し、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ
(２)原子間に１価の原子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合
物について上記のとおりである場合の一般式(Ｉ)の化合
物の製造方法であり、一般式(II)
Ｒ3、Ｒ4および点線が上記のとおりである場合のラセミ
性または光学的活性である一般式(Ｉ)の新規1,3,4-ベン
ゾトリアゼピン-5(4H)-オン誘導体の製造法であって、
(ａ) 点線が原子価結合を表さず、Ｒ2がシアノイミノ
を表し、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ
(２)原子間に１価の原子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合
物について上記のとおりである場合の一般式(Ｉ)の化合
物の製造方法であり、一般式(II)
【化８】 [式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は上記のとおり]で示される
化合物を、一般式（ＩＩＩ）
化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化９】 ［式中、Ｒ18はアルキルチオまたはアリールオキシを表
す]で示される化合物と反応させる段階；または、(ｂ)
点線が原子価結合を表さず、Ｒ2がシアノイミノを表
し、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ(２)原
子間に１価の原子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合物につ
いて上記のとおりであるが、Ｒ1および(または)Ｒ3は水
素以外である場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的と
して、一般式(Ｉ)(ここで、点線は原子価結合を表さ
ず、Ｒ2はシアノイミノを表し、Ｒ1および(または)Ｒ3
は水素を表し、Ｒ4は上記のとおり)の化合物を一般式(I
V)
す]で示される化合物と反応させる段階；または、(ｂ)
点線が原子価結合を表さず、Ｒ2がシアノイミノを表
し、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ(２)原
子間に１価の原子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合物につ
いて上記のとおりであるが、Ｒ1および(または)Ｒ3は水
素以外である場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的と
して、一般式(Ｉ)(ここで、点線は原子価結合を表さ
ず、Ｒ2はシアノイミノを表し、Ｒ1および(または)Ｒ3
は水素を表し、Ｒ4は上記のとおり)の化合物を一般式(I
V)
【化１０】 [式中、Ｒ19は、Ｎ(１)およびＣ(２)原子間に１価の原
子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について上記に記載
のＲ1および(または)Ｒ3と同じ意味を有するが、水素を
表すことはなく、Ｘは、ハロゲン、メタンスルホニルオ
キシ、p-トルエンスルホニルオキシまたは他の何らかの
離脱基を表す]で示される化合物と反応させる工程；ま
たは(ｃ) 点線が原子価結合を表し、その結果Ｒ1を欠
き、かつＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ(１)およびＣ(２)原
子間に二重結合を有する一般式(Ｉ)の化合物について上
記のとおりである場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目
的として、一般式(Ｉ)[ここで、点線は原子価結合を表
さず、Ｒ2はシアノイミノを表し、かつＲ1、Ｒ3および
Ｒ4は、Ｎ(１)およびＣ(２)原子間に１価の原子価結合
を含む一般式(Ｉ)の化合物について上記のとおり]の化
合物を、一般式(Ｖ）
子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について上記に記載
のＲ1および(または)Ｒ3と同じ意味を有するが、水素を
表すことはなく、Ｘは、ハロゲン、メタンスルホニルオ
キシ、p-トルエンスルホニルオキシまたは他の何らかの
離脱基を表す]で示される化合物と反応させる工程；ま
たは(ｃ) 点線が原子価結合を表し、その結果Ｒ1を欠
き、かつＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ(１)およびＣ(２)原
子間に二重結合を有する一般式(Ｉ)の化合物について上
記のとおりである場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目
的として、一般式(Ｉ)[ここで、点線は原子価結合を表
さず、Ｒ2はシアノイミノを表し、かつＲ1、Ｒ3および
Ｒ4は、Ｎ(１)およびＣ(２)原子間に１価の原子価結合
を含む一般式(Ｉ)の化合物について上記のとおり]の化
合物を、一般式(Ｖ）
【化１１】 ［式中、Ｒ9およびR10は上記のとおり]で示されるアミ
ンと反応させる段階；または(ｄ) 点線が原子価結合を
表し、その結果Ｒ1を欠き、Ｒ3がピリジルカルボニルを
表し、かつＲ2およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ(２)原子間
に二重結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について上記のと
おりである場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的とし
て、一般式(Ｉ)(ここで、点線は原子価結合を表し、Ｒ3
は水素を表し、かつＲ2およびＲ4は上記のとおり)の化
合物を、一般式(VI)
ンと反応させる段階；または(ｄ) 点線が原子価結合を
表し、その結果Ｒ1を欠き、Ｒ3がピリジルカルボニルを
表し、かつＲ2およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ(２)原子間
に二重結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について上記のと
おりである場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的とし
て、一般式(Ｉ)(ここで、点線は原子価結合を表し、Ｒ3
は水素を表し、かつＲ2およびＲ4は上記のとおり)の化
合物を、一般式(VI)
【化１２】 [式中、Ｒ20はピリジルを表す]で示されるカルボン酸ま
たはその反応性誘導体でアシル化する工程；または(ｅ)
点線が原子価結合を表し、その結果Ｒ1を欠き、Ｒ3が
水素であり、かつＲ2およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ(２)
原子間に二重結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について上
記のとおりであるが、Ｒ2は式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ12Ｒ13)ＮＨ2
の基以外である場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的
として、一般式(II)[ここで、Ｒ1は水素を表し、Ｒ
3は、Ｒ9Ｒ10Ｎが上記のとおりである場合の式−Ｃ(＝
Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10で示される基を表すが、式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ
12Ｒ13)ＮＨ2で示される基を表すことはない]の化合物
を環化に付す工程；ならびに所望の場合は、変法(ａ)〜
(ｆ)によって得られた一般式(Ｉ)(ここで、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4および点線は上記のとおり)の塩基性化合物を
その酸付加塩へと転換する工程を特徴とするものであ
る。
たはその反応性誘導体でアシル化する工程；または(ｅ)
点線が原子価結合を表し、その結果Ｒ1を欠き、Ｒ3が
水素であり、かつＲ2およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ(２)
原子間に二重結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について上
記のとおりであるが、Ｒ2は式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ12Ｒ13)ＮＨ2
の基以外である場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的
として、一般式(II)[ここで、Ｒ1は水素を表し、Ｒ
3は、Ｒ9Ｒ10Ｎが上記のとおりである場合の式−Ｃ(＝
Ｓ)−ＮＲ9Ｒ10で示される基を表すが、式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ
12Ｒ13)ＮＨ2で示される基を表すことはない]の化合物
を環化に付す工程；ならびに所望の場合は、変法(ａ)〜
(ｆ)によって得られた一般式(Ｉ)(ここで、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4および点線は上記のとおり)の塩基性化合物を
その酸付加塩へと転換する工程を特徴とするものであ
る。
【００１１】変法(ａ)の好適実施態様によれば、一般式
(II)のカルボン酸ヒドラジド誘導体を一般式(III)(ここ
で、Ｒ18はアルキルチオを表す)のシアノイミノジチオ
カルボン酸エステルと、エステルを10〜100モル％の過
剰量とし、50〜140℃の温度、好ましくは反応混合物の
沸点で反応させる。溶媒としては、極性溶媒、好ましく
はアルコールを用いる。第三級アミンを混合物に加える
ことによって、反応を促進することができる。
(II)のカルボン酸ヒドラジド誘導体を一般式(III)(ここ
で、Ｒ18はアルキルチオを表す)のシアノイミノジチオ
カルボン酸エステルと、エステルを10〜100モル％の過
剰量とし、50〜140℃の温度、好ましくは反応混合物の
沸点で反応させる。溶媒としては、極性溶媒、好ましく
はアルコールを用いる。第三級アミンを混合物に加える
ことによって、反応を促進することができる。
【００１２】変法(ｂ)の好適実施態様によれば、塩基の
存在下、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホ
ルムアミド中で、20〜100℃の温度で、Ｒ1および(また
は)Ｒ3として水素を含む一般式(Ｉ)の化合物をアルキル
化剤、好ましくはハロゲン化アルキル、または離脱基を
有する他の何らかのアルキル化合物、例えばトシラート
またはメシラートと反応させることによって、Ｒ1およ
び(または)Ｒ3の位置がアルキル化された一般式(Ｉ)の
化合物が製造される。
存在下、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホ
ルムアミド中で、20〜100℃の温度で、Ｒ1および(また
は)Ｒ3として水素を含む一般式(Ｉ)の化合物をアルキル
化剤、好ましくはハロゲン化アルキル、または離脱基を
有する他の何らかのアルキル化合物、例えばトシラート
またはメシラートと反応させることによって、Ｒ1およ
び(または)Ｒ3の位置がアルキル化された一般式(Ｉ)の
化合物が製造される。
【００１３】変法(ｃ)の好適実施態様によれば、極性溶
媒中で50〜140℃の温度、好ましくは溶液の沸点で、Ｒ2
としてシアノイミノ置換基を有する一般式(Ｉ)の化合物
を、10〜100モル％の過剰量として与えた一般式(Ｖ)の
アミンと反応させることによって、Ｒ2が非置換アミノ
である一般式(Ｉ)の化合物が製造される。
媒中で50〜140℃の温度、好ましくは溶液の沸点で、Ｒ2
としてシアノイミノ置換基を有する一般式(Ｉ)の化合物
を、10〜100モル％の過剰量として与えた一般式(Ｖ)の
アミンと反応させることによって、Ｒ2が非置換アミノ
である一般式(Ｉ)の化合物が製造される。
【００１４】変法(ｄ)の好適実施態様によれば、不活性
有機溶媒中で、０〜70℃の温度、任意には第三級アミン
の存在下で、Ｒ3が水素を表す場合の一般式(Ｉ)の化合
物を一般式(VI)のカルボン酸の反応性誘導体、好ましく
は塩化物と反応させることによって、Ｒ3としてピリジ
ルカルボニルを有する一般式(Ｉ)の化合物が製造され
る。
有機溶媒中で、０〜70℃の温度、任意には第三級アミン
の存在下で、Ｒ3が水素を表す場合の一般式(Ｉ)の化合
物を一般式(VI)のカルボン酸の反応性誘導体、好ましく
は塩化物と反応させることによって、Ｒ3としてピリジ
ルカルボニルを有する一般式(Ｉ)の化合物が製造され
る。
【００１５】製造法の変法(ｅ)の好適実施態様によれ
ば、不活性有機溶媒中で、好ましくはジシクロヘキシル
カルボジイミドを援用して、50〜140℃の温度、好まし
くは反応混合物の沸点で、Ｒ3として式−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ
Ｒ9Ｒ10で示される基を有する一般式(II)の化合物を環
化に付すことによって、Ｒ2が置換アミノである場合の
一般式(Ｉ)の化合物が製造される。
ば、不活性有機溶媒中で、好ましくはジシクロヘキシル
カルボジイミドを援用して、50〜140℃の温度、好まし
くは反応混合物の沸点で、Ｒ3として式−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ
Ｒ9Ｒ10で示される基を有する一般式(II)の化合物を環
化に付すことによって、Ｒ2が置換アミノである場合の
一般式(Ｉ)の化合物が製造される。
【００１６】上記の変法のいずれによって得られた反応
混合物も、それ自体は公知である方法で、例えば、過剰
な試薬および(または)溶媒を(任意には減圧下で)除去
し、残渣に抽出を施し、かつ(あるいは)クロマトグラフ
ィーおよび(または)析出に付すことによって、操作を完
了させることができる。
混合物も、それ自体は公知である方法で、例えば、過剰
な試薬および(または)溶媒を(任意には減圧下で)除去
し、残渣に抽出を施し、かつ(あるいは)クロマトグラフ
ィーおよび(または)析出に付すことによって、操作を完
了させることができる。
【００１７】変法(ａ)の出発物質として用いられる一般
式(II)の化合物のいくつかは、当分野技術に公知である
[レイビー：シンセティック・コミュニケーションズ(Sy
nth.Commun.)、第６巻４号(1976年)295ページ]。いまま
で文献中に記載されていない一般式(II)の化合物は、類
似の方法によって製造することができる。
式(II)の化合物のいくつかは、当分野技術に公知である
[レイビー：シンセティック・コミュニケーションズ(Sy
nth.Commun.)、第６巻４号(1976年)295ページ]。いまま
で文献中に記載されていない一般式(II)の化合物は、類
似の方法によって製造することができる。
【００１８】本発明による反応に用いられる一般式(II
I)、(IV)、(Ｖ)および(VI)の試薬は、当技術に公知であ
る[例えば、ティモンズ(R.J. Timmons)ら：ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Che
m.)、第32巻(1967年)1,566ページ；シュレーグル(K. Sc
hloegl)ら：モナーツヘフテ・フュア・ヘミー(Monatshe
fte Chem.)、第95巻(1964年)922ページ；バイルシュタ
インズ・ハントブッフ・デア・オルガニッシェン・ヘミ
ー(Beilsteins Handb. Org. Chem.)、第４巻193号III−
367、IV−730(シュプリンガー・フェルラーク社)；ホウ
ベン−ヴァイル(Houben-Weyl)：メトーデン・デア・オ
ルガニッシェン・ヘミー(Methoden der Organischen Ch
emie)、第Ｅ５巻１号587ページ(ゲオルグ・ティーメ・
シュトゥットガルト−ニューヨーク社、1985年)]。
I)、(IV)、(Ｖ)および(VI)の試薬は、当技術に公知であ
る[例えば、ティモンズ(R.J. Timmons)ら：ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Che
m.)、第32巻(1967年)1,566ページ；シュレーグル(K. Sc
hloegl)ら：モナーツヘフテ・フュア・ヘミー(Monatshe
fte Chem.)、第95巻(1964年)922ページ；バイルシュタ
インズ・ハントブッフ・デア・オルガニッシェン・ヘミ
ー(Beilsteins Handb. Org. Chem.)、第４巻193号III−
367、IV−730(シュプリンガー・フェルラーク社)；ホウ
ベン−ヴァイル(Houben-Weyl)：メトーデン・デア・オ
ルガニッシェン・ヘミー(Methoden der Organischen Ch
emie)、第Ｅ５巻１号587ページ(ゲオルグ・ティーメ・
シュトゥットガルト−ニューヨーク社、1985年)]。
【００１９】下記の実験によって、本発明による新規化
合物の貴重な薬剤特性を証明する。
合物の貴重な薬剤特性を証明する。
【００２０】１．イヌの単離プルキンエ線維に関する細
胞内の電気生理学的研究：活動電位の特徴性および持続
時間 雌雄の雑種のイヌ(体重８〜22kg)を体重１kgあたり30mg
のペントバルビタールナトリウム[ネンブタール(Nembut
al)：登録商標]の静脈内投与によって麻酔した。浅在プ
ルキンエ線維を心臓から切り出し、タイロード液(147.0
ミリモルのNa+、4.0ミリモルのＫ+、133.0ミリモルのCl
-、2.0ミリモルのCa2+、22.0ミリモルのHCO3 -、0.9ミリ
モルのH2PO4 +、0.7ミリモルのMg2+および5.0ミリモルの
ブドウ糖)を満たしたプラスチック製器官浴内に定置し
た。灌流液(タイロード液)には、95％のＯ2および５％
のCO2を通気した。器官浴の温度は37.0±0.5℃、pHは7.
3±0.5であった。標本作成完了の短時間後にしばしば観
察される、活動電位持続時間の自発的な変化を避けるた
めに、プルキンエ線維を１〜２時間温置した。慣用のガ
ラス製微小電極法を用いて、細胞内活動電位を測定し
た。電極には３モルのKCl溶液を満たし、抵抗は５〜15
メガオームとした。微小電極は、Ag−AgCl結線を通じて
高入力抵抗の容量中和増幅器に接続した。もう一つの電
極を照合電極として器官浴内に設置した。電子微分ユニ
ットを用いて脱分極の最大速度(Ｖmax)を測定した。オ
ンラインモードでマイクロコンピュータを用い、細胞内
パルスを２チャンネルオシロスコープで視覚化した。下
記の助変数を測定した：静止電位、活動電位の振幅、50
％および90％再分極、脱分極の最高速度。PTFEで絶縁し
た銀電極を通じて標本を刺激した。刺激の助変数は、閾
値の２倍の強さの持続時間１ミリ秒の矩形パルスであっ
た。200〜1,000ミリ秒の間で基礎刺激期間を変化させた
[ヴァロ(Varro)ら：ジャーナル・オブ・カージオバスキ
ュラー・ファーマコロジー(J. Cardiovasc. Pharmaco
l.)、第11巻(1988年)251ページ]。結果を下記の表１に
示す。
胞内の電気生理学的研究：活動電位の特徴性および持続
時間 雌雄の雑種のイヌ(体重８〜22kg)を体重１kgあたり30mg
のペントバルビタールナトリウム[ネンブタール(Nembut
al)：登録商標]の静脈内投与によって麻酔した。浅在プ
ルキンエ線維を心臓から切り出し、タイロード液(147.0
ミリモルのNa+、4.0ミリモルのＫ+、133.0ミリモルのCl
-、2.0ミリモルのCa2+、22.0ミリモルのHCO3 -、0.9ミリ
モルのH2PO4 +、0.7ミリモルのMg2+および5.0ミリモルの
ブドウ糖)を満たしたプラスチック製器官浴内に定置し
た。灌流液(タイロード液)には、95％のＯ2および５％
のCO2を通気した。器官浴の温度は37.0±0.5℃、pHは7.
3±0.5であった。標本作成完了の短時間後にしばしば観
察される、活動電位持続時間の自発的な変化を避けるた
めに、プルキンエ線維を１〜２時間温置した。慣用のガ
ラス製微小電極法を用いて、細胞内活動電位を測定し
た。電極には３モルのKCl溶液を満たし、抵抗は５〜15
メガオームとした。微小電極は、Ag−AgCl結線を通じて
高入力抵抗の容量中和増幅器に接続した。もう一つの電
極を照合電極として器官浴内に設置した。電子微分ユニ
ットを用いて脱分極の最大速度(Ｖmax)を測定した。オ
ンラインモードでマイクロコンピュータを用い、細胞内
パルスを２チャンネルオシロスコープで視覚化した。下
記の助変数を測定した：静止電位、活動電位の振幅、50
％および90％再分極、脱分極の最高速度。PTFEで絶縁し
た銀電極を通じて標本を刺激した。刺激の助変数は、閾
値の２倍の強さの持続時間１ミリ秒の矩形パルスであっ
た。200〜1,000ミリ秒の間で基礎刺激期間を変化させた
[ヴァロ(Varro)ら：ジャーナル・オブ・カージオバスキ
ュラー・ファーマコロジー(J. Cardiovasc. Pharmaco
l.)、第11巻(1988年)251ページ]。結果を下記の表１に
示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】２．麻酔されたラットにおけるバソプレッ
シンで誘発されるＳＴ上昇に対する抑制作用 雄のCFY系ラット(体重200〜250ｇ)で実験を実施した。
ウレタンの腹腔内投与(体重１kgあたり１mg)によって動
物を麻酔し、次いで、肢誘導を用いてECGに付した。ECG
記録の際に上昇したＳＴの動揺に反映される冠動脈の痙
攣を、ラットへの体重１kgあたり３IEのバソプレッシン
の静脈内投与によって誘発した。本発明による化合物を
あらかじめ動物に静脈内投与しておくことによって、バ
ソプレッシンで誘発されるＳＴ上昇が抑制されるか否か
を調べた。抑制は酸素圧低下の消失、すなわち抗狭心症
作用を示す[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・
メソッズ(J. Pharm. Methods)、第５巻(1981年)325〜33
6ページ]。
シンで誘発されるＳＴ上昇に対する抑制作用 雄のCFY系ラット(体重200〜250ｇ)で実験を実施した。
ウレタンの腹腔内投与(体重１kgあたり１mg)によって動
物を麻酔し、次いで、肢誘導を用いてECGに付した。ECG
記録の際に上昇したＳＴの動揺に反映される冠動脈の痙
攣を、ラットへの体重１kgあたり３IEのバソプレッシン
の静脈内投与によって誘発した。本発明による化合物を
あらかじめ動物に静脈内投与しておくことによって、バ
ソプレッシンで誘発されるＳＴ上昇が抑制されるか否か
を調べた。抑制は酸素圧低下の消失、すなわち抗狭心症
作用を示す[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・
メソッズ(J. Pharm. Methods)、第５巻(1981年)325〜33
6ページ]。
【００２３】
【表２】
【００２４】表１および表２のデータは、本発明による
化合物は、心臓の再分極に要する時間的間隔を著しく短
縮し、バソプレッシンで誘発されるＳＴ上昇を有意に抑
制したことを示す。したがって、一般式(Ｉ)の化合物
は、心臓血管系疾患、特に狭心症および高血圧を治療す
るのに用いることができる。これらの化合物のＫ+チャ
ンネル開放特性(APD90の短縮)は、それらの治療上の価
値に対する追加的な利点である。
化合物は、心臓の再分極に要する時間的間隔を著しく短
縮し、バソプレッシンで誘発されるＳＴ上昇を有意に抑
制したことを示す。したがって、一般式(Ｉ)の化合物
は、心臓血管系疾患、特に狭心症および高血圧を治療す
るのに用いることができる。これらの化合物のＫ+チャ
ンネル開放特性(APD90の短縮)は、それらの治療上の価
値に対する追加的な利点である。
【００２５】該化合物の毒性は、通常、低い。全体とし
て、これらの特徴は、貴重な治療上の有効範囲および安
全性の指標である。治療上の理由から、本発明による化
合物の投与日量は、通常、体重１kgあたり0.2〜25mg、
好ましくは0.2〜10mgの範囲である。特別な場合には、
吸収条件を考慮して、分割量で日量を投与する。
て、これらの特徴は、貴重な治療上の有効範囲および安
全性の指標である。治療上の理由から、本発明による化
合物の投与日量は、通常、体重１kgあたり0.2〜25mg、
好ましくは0.2〜10mgの範囲である。特別な場合には、
吸収条件を考慮して、分割量で日量を投与する。
【００２６】本発明の第三の実施態様によれば、活性成
分として、製薬上有効量のラセミ性もしくは光学的活性
である一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体および(ま
たは)酸付加塩を１種類以上の製薬上許容され得る担
体、希釈剤および(または)賦形剤とともに含む製剤組成
物が提供される。
分として、製薬上有効量のラセミ性もしくは光学的活性
である一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体および(ま
たは)酸付加塩を１種類以上の製薬上許容され得る担
体、希釈剤および(または)賦形剤とともに含む製剤組成
物が提供される。
【００２７】本発明の製剤組成物は、活性成分を適当な
固体または液体の不活性担体、希釈剤および(または)賦
形剤と混合し、混合物を生薬形態とすることにより、そ
れ自体は公知である方法によって製造することができ
る。
固体または液体の不活性担体、希釈剤および(または)賦
形剤と混合し、混合物を生薬形態とすることにより、そ
れ自体は公知である方法によって製造することができ
る。
【００２８】本発明の製剤組成物は、経口投与(例えば
錠剤、丸薬、被覆丸薬、糖衣錠、固形もしくは軟ゼラチ
ンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液)、非経口投与
(例えば注射液)、または直腸投与(例えば座薬)に適して
いると思われる。
錠剤、丸薬、被覆丸薬、糖衣錠、固形もしくは軟ゼラチ
ンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液)、非経口投与
(例えば注射液)、または直腸投与(例えば座薬)に適して
いると思われる。
【００２９】錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および固形ゼラチ
ンカプセルの製造には、例えば乳糖、トウモロコシ澱
粉、バレイショ澱粉、タルク、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸
またはその塩等々を担体として用いることができる。軟
ゼラチンカプセルのための担体としては、例えば適当な
粘稠度の植物油、脂肪、ろうまたは多価アルコールを用
いることができる。溶液およびシロップのためには、例
えば水、多価アルコール(ポリエチレングリコール)、シ
ョ糖またはブドウ糖を担体として用いることができる。
注射液は、例えば水、アルコール、多価アルコール、グ
リセリンまたは植物油を担体として含むことができる。
座薬は、例えば適当な粘稠度の油、ろう、脂肪または多
価アルコールを援用して製造することができる。
ンカプセルの製造には、例えば乳糖、トウモロコシ澱
粉、バレイショ澱粉、タルク、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸
またはその塩等々を担体として用いることができる。軟
ゼラチンカプセルのための担体としては、例えば適当な
粘稠度の植物油、脂肪、ろうまたは多価アルコールを用
いることができる。溶液およびシロップのためには、例
えば水、多価アルコール(ポリエチレングリコール)、シ
ョ糖またはブドウ糖を担体として用いることができる。
注射液は、例えば水、アルコール、多価アルコール、グ
リセリンまたは植物油を担体として含むことができる。
座薬は、例えば適当な粘稠度の油、ろう、脂肪または多
価アルコールを援用して製造することができる。
【００３０】その上、製剤配合物は、製薬業界で通常用
いられる佐剤、例えば湿潤剤、甘味料、芳香物質、浸透
圧を変化させる塩、緩衝剤等々を含んでいてもよい。
いられる佐剤、例えば湿潤剤、甘味料、芳香物質、浸透
圧を変化させる塩、緩衝剤等々を含んでいてもよい。
【００３１】本発明の第四の態様によれば、特に抗狭心
症作用、抗高血圧作用および末梢血管拡張作用を有する
製剤組成物の製造を目的とする一般式(Ｉ)の化合物、そ
の互変異性体および(または)酸付加塩の用途が提供され
る。
症作用、抗高血圧作用および末梢血管拡張作用を有する
製剤組成物の製造を目的とする一般式(Ｉ)の化合物、そ
の互変異性体および(または)酸付加塩の用途が提供され
る。
【００３２】本発明の第五の態様によれば、有効量の一
般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体または製薬上許容さ
れ得る酸付加塩を患者に投与する段階を含む心臓血管系
治療の方法が提供される。
般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体または製薬上許容さ
れ得る酸付加塩を患者に投与する段階を含む心臓血管系
治療の方法が提供される。
【００３３】
【実施例】下記の非限定的性格の実施例を用いて、本発
明を更に明らかにする。
明を更に明らかにする。
【００３４】実施例１ 2-シアノイミノ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-1,
3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ａ)プロパノール165mlに2-アミノ−N-メチル-安息
香酸ヒドラジド16.5ｇ(0.1モル)およびN-シアノジチオ
イミノカルボン酸ジメチル16.1ｇ(0.11モル)を溶かした
溶液を、撹拌かつ還流冷却しつつ24時間沸騰させる。次
いで、これを冷却し、０℃、24時間で析出させる。結晶
を濾取して、所望の生成物16.5ｇを得る。濾液を蒸発さ
せると、更に1.2ｇの生成物が得られる。収率：83％、
融点：235〜238℃。
3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ａ)プロパノール165mlに2-アミノ−N-メチル-安息
香酸ヒドラジド16.5ｇ(0.1モル)およびN-シアノジチオ
イミノカルボン酸ジメチル16.1ｇ(0.11モル)を溶かした
溶液を、撹拌かつ還流冷却しつつ24時間沸騰させる。次
いで、これを冷却し、０℃、24時間で析出させる。結晶
を濾取して、所望の生成物16.5ｇを得る。濾液を蒸発さ
せると、更に1.2ｇの生成物が得られる。収率：83％、
融点：235〜238℃。
【００３５】実施例２ 2-シアノイミノ-3-(3-ピリジルメチル)-4-メチル-1,2,
3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オ
ン (方法Ｂ)ジメチルホルムアミド10mlに対する2-シアノイ
ミノ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾ
トリアゼピン-5-オン2.15ｇ(0.01モル)、塩酸3-クロロ
メチルピリジン1.5ｇ(0.01モル)、重炭酸カリウム2.2ｇ
(0.02モル)およびヨウ化カリウム0.1ｇの懸濁液を100℃
に１時間保つ。次いで、これを冷却し、クロロホルム30
mlを加え、有機塩を濾取する。濾液を水200ml中に注
ぎ、有機相を分離し、それぞれ20mlの水で２回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発
させ、残渣に少量のエーテルを加えて析出させる。この
ようにして、所望の生成物1.5ｇを得る。 収率：42％、融点：231〜232℃。
3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オ
ン (方法Ｂ)ジメチルホルムアミド10mlに対する2-シアノイ
ミノ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾ
トリアゼピン-5-オン2.15ｇ(0.01モル)、塩酸3-クロロ
メチルピリジン1.5ｇ(0.01モル)、重炭酸カリウム2.2ｇ
(0.02モル)およびヨウ化カリウム0.1ｇの懸濁液を100℃
に１時間保つ。次いで、これを冷却し、クロロホルム30
mlを加え、有機塩を濾取する。濾液を水200ml中に注
ぎ、有機相を分離し、それぞれ20mlの水で２回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発
させ、残渣に少量のエーテルを加えて析出させる。この
ようにして、所望の生成物1.5ｇを得る。 収率：42％、融点：231〜232℃。
【００３６】実施例３ 2-ベンジルアミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベ
ンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｃ)プロパノール32mlに2-シアノイミノ-4-メチル-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5
-オン3.2ｇ(0.015モル)およびベンジルアミン2.3ｇ(0.2
2モル)を溶かした溶液を、撹拌かつ還流冷却しつつ24時
間沸騰させる。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、クロ
ロホルム60mlおよび水20mlの混合液で残渣を抽出し、有
機相を水洗し、乾燥かつ蒸発させる。残渣に少量のエー
テルを加えて析出させる。このようにして、所望の生成
物3.7ｇを得る。 収率：84％、融点：179〜181℃。
ンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｃ)プロパノール32mlに2-シアノイミノ-4-メチル-
1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5
-オン3.2ｇ(0.015モル)およびベンジルアミン2.3ｇ(0.2
2モル)を溶かした溶液を、撹拌かつ還流冷却しつつ24時
間沸騰させる。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、クロ
ロホルム60mlおよび水20mlの混合液で残渣を抽出し、有
機相を水洗し、乾燥かつ蒸発させる。残渣に少量のエー
テルを加えて析出させる。このようにして、所望の生成
物3.7ｇを得る。 収率：84％、融点：179〜181℃。
【００３７】実施例４ 2-[アミノ-(1-ピペリジニル)-メチレンアミノ]-4-メチ
ル-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｃ)ベンゼン40mlに対する2-シアノイミノ-4-メチ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピ
ン-5-オン2.15ｇ(0.01モル)の熱懸濁液に、ベンゼン６
ｍｌにピペリジン０．４３ｇ(0.005モル)を溶かした溶
液を30分以内に加え、反応混液を撹拌かつ還流冷却しつ
つ１時間沸騰させる。次いで、未反応の出発化合物を濾
取し、上記のとおりに再度反応させる。反応が完了した
ならば、濾液を加え併せ、減圧下で蒸発させ、残渣にエ
ーテルを加えて析出させる。粗生成物を、溶媒混液とし
てクロロホルムとアセトンとの10：２混合液を用いたシ
リカゲルでのクロマトグラフィーに付す。このようにし
て、所望の生成物0.87ｇを得る。 収率：29％、融点：215〜217℃。
ル-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｃ)ベンゼン40mlに対する2-シアノイミノ-4-メチ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピ
ン-5-オン2.15ｇ(0.01モル)の熱懸濁液に、ベンゼン６
ｍｌにピペリジン０．４３ｇ(0.005モル)を溶かした溶
液を30分以内に加え、反応混液を撹拌かつ還流冷却しつ
つ１時間沸騰させる。次いで、未反応の出発化合物を濾
取し、上記のとおりに再度反応させる。反応が完了した
ならば、濾液を加え併せ、減圧下で蒸発させ、残渣にエ
ーテルを加えて析出させる。粗生成物を、溶媒混液とし
てクロロホルムとアセトンとの10：２混合液を用いたシ
リカゲルでのクロマトグラフィーに付す。このようにし
て、所望の生成物0.87ｇを得る。 収率：29％、融点：215〜217℃。
【００３８】実施例５ 2-ベンジルアミノ-3-(3-ピリジルカルボニル)-4-メチル
-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｄ)無水クロロホルム10mlとピリジン２mlとの混合
液に2-ベンジルアミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,
4-ベンゾトリアゼピン-5-オン1.12ｇ(0.004モル)を溶か
した溶液を、無水クロロホルムにニコチン酸塩化物0.53
ｇ(0.004モル)を溶かした溶液に10℃で撹拌しつつ加
え、反応混液を室温まで暖める。48時間後、水50mlを混
液に加え、有機相を0.1規定塩化水素液および水で洗浄
し、乾燥かつ蒸発させる。残渣にエーテルを加えて析出
させる。このようにして、所望の生成物1.36ｇを得る。 収率：96％、融点：195〜197℃。
-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｄ)無水クロロホルム10mlとピリジン２mlとの混合
液に2-ベンジルアミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,
4-ベンゾトリアゼピン-5-オン1.12ｇ(0.004モル)を溶か
した溶液を、無水クロロホルムにニコチン酸塩化物0.53
ｇ(0.004モル)を溶かした溶液に10℃で撹拌しつつ加
え、反応混液を室温まで暖める。48時間後、水50mlを混
液に加え、有機相を0.1規定塩化水素液および水で洗浄
し、乾燥かつ蒸発させる。残渣にエーテルを加えて析出
させる。このようにして、所望の生成物1.36ｇを得る。 収率：96％、融点：195〜197℃。
【００３９】実施例６ 2-フェニルアミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-4H-1,3,4-ベ
ンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｅ)1-(2-アミノベンゾイル)-4-フェニル-1-メチル
チオセミカルバジド1.2ｇ(0.004モル)と1,3-ジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.24ｇ(0.006モル)との混合物を
ベンゼン50ml中で撹拌かつ還流冷却しつつ１時間沸騰さ
せる。次いで、反応混液を室温まで冷却し、24時間で析
出させる。次いで、これを濾過し、固体の生成物をジオ
キサンと水との１：１混合液から再結晶させ、濾液を減
圧下で蒸発させ、残渣に少量のエーテルを加えて析出さ
せる。このようにして、所望の生成物0.44ｇを得た。 収率：41％、融点：207〜209℃。
ンゾトリアゼピン-5-オン (方法Ｅ)1-(2-アミノベンゾイル)-4-フェニル-1-メチル
チオセミカルバジド1.2ｇ(0.004モル)と1,3-ジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.24ｇ(0.006モル)との混合物を
ベンゼン50ml中で撹拌かつ還流冷却しつつ１時間沸騰さ
せる。次いで、反応混液を室温まで冷却し、24時間で析
出させる。次いで、これを濾過し、固体の生成物をジオ
キサンと水との１：１混合液から再結晶させ、濾液を減
圧下で蒸発させ、残渣に少量のエーテルを加えて析出さ
せる。このようにして、所望の生成物0.44ｇを得た。 収率：41％、融点：207〜209℃。
【００４０】出発物質として用いた1-(2-アミノベンゾ
イル)-4-フェニル-1-メチルチオセミカルバジドは、下
記のとおりにして製造することができる。
イル)-4-フェニル-1-メチルチオセミカルバジドは、下
記のとおりにして製造することができる。
【００４１】2-アミノ-N-メチル安息香酸ヒドラジド1.6
5ｇ(0.01モル)をベンゼン60mlに懸濁させ、イソチオシ
アン酸フェニル2.03ｇ(0.015モル)を加え、反応混液を
室温で５時間撹拌する。このようにして、所望の化合物
2.6ｇを得た。 収率：87％、融点：151℃。
5ｇ(0.01モル)をベンゼン60mlに懸濁させ、イソチオシ
アン酸フェニル2.03ｇ(0.015モル)を加え、反応混液を
室温で５時間撹拌する。このようにして、所望の化合物
2.6ｇを得た。 収率：87％、融点：151℃。
【００４２】実施例７〜25 実施例１〜６に詳述したとおり操作を進めて、下記の表
３、表４及び表５に列挙の一般式(Ｉ)の化合物を更に製
造する。これらの化合物(実施例13、14、16および21の
生成物を除く)の一般式(Ｉ)において、Ｎ(１)およびＣ
(２)原子間の点線は原子価結合を表し、その結果、置換
基Ｒ1は存在しない。
３、表４及び表５に列挙の一般式(Ｉ)の化合物を更に製
造する。これらの化合物(実施例13、14、16および21の
生成物を除く)の一般式(Ｉ)において、Ｎ(１)およびＣ
(２)原子間の点線は原子価結合を表し、その結果、置換
基Ｒ1は存在しない。
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】実施例２６ 2-(3-ピリジルメチルアミノ)-3-[3-(4-フェニル-1-ピペ
ラジニル)-1-プロピル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-4H-1,
3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン塩酸塩 実施例２０で製造した塩基0.73g（0.0015モル）を１ml
のエタノールと10mlのエーテルの混合物の中に溶解し、
その溶液を拡散しながら氷冷却しながら、エタノール中
20％の塩酸溶液で、pH3に調整した。次に10mlのエーテ
ルをこの混合物に添加した。一昼夜結晶化せしめた。分
離した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥した。次に、2.5モ
ルの水と、2.5モルの塩酸を含む塩基の吸湿性塩0.88gを
得た。 収率：94％, 融点：81-83℃。
ラジニル)-1-プロピル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-4H-1,
3,4-ベンゾトリアゼピン-5-オン塩酸塩 実施例２０で製造した塩基0.73g（0.0015モル）を１ml
のエタノールと10mlのエーテルの混合物の中に溶解し、
その溶液を拡散しながら氷冷却しながら、エタノール中
20％の塩酸溶液で、pH3に調整した。次に10mlのエーテ
ルをこの混合物に添加した。一昼夜結晶化せしめた。分
離した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥した。次に、2.5モ
ルの水と、2.5モルの塩酸を含む塩基の吸湿性塩0.88gを
得た。 収率：94％, 融点：81-83℃。
フロントページの続き (72)発明者 メリンダ ガール ハンガリー国 1042 エルジェーベト ク ルト 42 (72)発明者 ラースロー ヤスリツ ハンガリー国 1122 ブタペスト マロシ ュ ウッツァ ４ (72)発明者 アンドレア イェドナーコヴィッツ ハンガリー国 2000 センテンドレ レー ヴァイ ウッツァ ３ (72)発明者 アドリナ キシュ ハンガリー国 1112 ブタペスト ヘヂャ リャ ウッツァ 80 (72)発明者 アニコー ミクローシュ ハンガリー国 1132 ブタペスト ヴィジ ェグラーディ ウッツァ 64 (72)発明者 ヂォエルヂ マーテー ハンガリー国 1046 ブタペスト エオェ トヴェシュ ウッツァ 15 (72)発明者 イシュトワーン パラギ ハンガリー国 1157 ブタペスト ヘヴェ スィ ヂウッツァ 59 (72)発明者 ヂォエルヂ ラブロツキ ハンガリー国 1015 ブタペスト バター ニュ ウッツァ ３ (72)発明者 アンタル シュマイ ハンガリー国 ブタペスト テイゼンキャ ッテディク パゴニュ ウッツァ 20 (72)発明者 エンドレ チハニュイ ハンガリー国 1062 ブタペスト アンド ラースィウート 83−85
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、点線の原子価結合がある場合とない場合があり
原子価結合がない場合には、Ｒ1は、水素、または、任
意にピリジルまたはフェニル置換基(これはハロゲン原
子またはアルコキシ基で置換されていてもよい)を有す
る炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表
し；Ｒ2は、シアノイミノ基を表し；Ｒ3は、(ｉ)ハロゲ
ン原子によって、(ii)式Ｒ5ＯもしくはＲ6Ｒ7Ｎ(ここ
で、Ｒ5は、水素、ピリジルカルボニルまたはフェニル
カルボニル(これはハロゲン原子または１個以上のアル
コキシ基で置換されていてもよい)を表し、Ｒ6およびＲ
7は、独立に、水素または炭素原子数１〜４のアルキル
を表し、あるいはＲ6Ｒ7Ｎは、全体として、任意に酸素
原子または式Ｒ8Ｎ(ここで、Ｒ8は水素、炭素原子数１
〜４のアルキル、または、任意にハロゲンもしくはアル
コキシ置換基を有してもよいフェニルを表す)で示され
る基を含む五員ないし七員の複素環の基を形成する)で
示される基によって、あるいは(iii)任意にハロゲンま
たはアルコキシ置換基を有するピリジルもしくはフェニ
ル基によって、任意に置換された水素、炭素原子数１〜
４の直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表し；Ｒ4は、炭素
原子数１〜４のアルキルを表し；かつあるいは、 点線は原子価結合がある場合、従って、Ｒ1は存在しな
い場合Ｒ2は、式Ｒ9Ｒ10Ｎ(ここで、Ｒ9およびＲ10は、
独立に、水素；または、任意にハロゲンまたはアルコキ
シ置換基を有するピリジルもしくはフェニル基によって
任意に置換されたフェニルもしくは炭素原子数１〜10の
直鎖もしくは分岐鎖アルキルを表し；あるいはＲ9Ｒ10
Ｎは、全体として、任意に酸素原子または式Ｒ11Ｎ(こ
こで、Ｒ11は水素、炭素原子数１〜４のアルキル、また
は、任意にハロゲンもしくはアルコキシ置換基を有して
もよいフェニルを表す)で示される基を含む五員ないし
七員の複素環の基を形成し；あるいはＲ9Ｒ10Ｎは、全
体として、式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ12Ｒ13)ＮＨ2(式中、Ｒ12およ
びＲ13は、独立に、任意にピリジル基で置換された水素
または炭素原子数１〜10の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
を表し；あるいはＮＲ12Ｒ13は、全体として、任意に酸
素原子または式Ｒ11Ｎ(ここで、Ｒ11は上記のとおり)で
示される基を有する五員ないし七員の複素環の基を形成
する)で示される基を形成する)で示される基を表し；Ｒ
3は、水素、ピリジルカルボニル、または、(ｉ)任意に
式Ｒ14ＯまたはＲ15Ｒ16Ｎ(ここで、Ｒ14は、任意に１
個以上のアルコキシ基で置換されたピリジルカルボニル
もしくはフェニルカルボニルを表し、Ｒ15およびＲ
16は、独立に、水素または炭素原子数１〜４のアルキル
を表し、あるいはＲ15Ｒ16Ｎは、全体として、任意に酸
素原子または式Ｒ17Ｎ(ここで、Ｒ17は、水素、炭素原
子数１〜４のアルキル、または、任意にハロゲンもしく
はアルコキシ置換基を有してもよいフェニルを表す)で
示される基を含む五員ないし七員の複素環の基を形成す
る)で示される基によって、あるいは(ii)任意にハロゲ
ンまたはアルコキシ置換基を有するピリジルもしくはフ
ェニル基によって、任意に置換されていてもよい炭素原
子数１〜４のアルキルを表し；Ｒ4は、炭素原子数１〜
４のアルキルを表し；但し、Ｒ9およびＲ10が同一であ
る場合は、それらは水素以外のものである]で示される
ラセミ性または光学的活性である1,3,4-ベンゾトリアゼ
ピン-5(4H)-オン誘導体、それらの互変異性体、可能な
混合物および酸付加塩。 - 【請求項２】 点線は原子価結合があり；Ｒ2が、任意
にピリジル置換基を有するアルキルアミノ、または任意
にアルキルアミノ、ピペリジルまたはホモピペラジニル
置換基で置換されたアミノメチレンアミノを表し；Ｒ3
が、水素、またはピリジル、トリメトキシベンゾイルも
しくはフェニルピペラジニル置換基を有する炭素原子数
１〜４のアルキルを表し；かつＲ4がメチルを表す場合
の請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物。 - 【請求項３】 2-[アミノ-(1-ピペリジニル)-メチレン
アミノ]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼ
ピン-5(4H)-オン、 2-[アミノ-(3,3-ジメチル-2-ブチルアミノ)-メチレンア
ミノ]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピ
ン-5(4H)-オン、 2-[アミノ-(1-ホモピペラジニル)-メチレンアミノ]-3-
[3-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルオキシ)-1-プロピ
ル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン
-5(4H)-オン、 2-(3,3-ジメチル-2-ブチルアミノ)-4-メチル-3,4-ジヒ
ドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン、 2-[アミノ-(1-ピペリジニル)-メチレンアミノ]-3-(2-ピ
リジルメチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾト
リアゼピン-5(4H)-オン、および2-(3-ピリジルメチルア
ミノ)-3-[3-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-1-プロピル]
-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1,3,4-ベンゾトリアゼピン-5
(4H)-オンよりなる群から選ばれた請求項１記載の化合
物およびその酸付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および点線が請求項
１に述べたとおりである請求項１記載の一般式(Ｉ)の1,
3,4-ベンゾトリアゼピン-5(4H)-オン誘導体の製造法で
あって、 (ａ) 点線が原子価結合を表さず、Ｒ2がシアノイミノ
を表し、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ
(２)原子間に１価の原子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合
物について請求項１の但し書きに述べたとおりである場
合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式
（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は上記のとおり]で示される
化合物を、一般式(III) 【化３】 [式中、Ｒ18はアルキルチオまたはアリールオキシを表
す]で示される化合物と反応させる工程；または、 (ｂ) 点線が原子価結合を表さず、Ｒ2がシアノイミノ
を表し、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ
(２)原子間に１価の原子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合
物について請求項１の但し書きに述べたとおりである
が、Ｒ1および(または)Ｒ3は水素以外である場合の一般
式(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式(Ｉ)(ここ
で、点線は原子価結合を表さず、Ｒ2はシアノイミノを
表し、Ｒ1および(または)Ｒ3は水素を表し、Ｒ4は上記
のとおり)の化合物を一般式(IV) 【化４】 [式中、Ｒ19は、Ｎ(１)およびＣ(２)原子間に１価の原
子価結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について請求項１の
但し書きに記載のＲ1および(または)Ｒ3と同じ意味を有
するが、水素を表すことはなく、Ｘは、ハロゲン、メタ
ンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシまた
は他の何らかの離脱基を表す]で示される化合物と反応
させる工程；または(ｃ) 点線が原子価結合を表し、そ
の結果Ｒ1を欠き、かつＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ(１)お
よびＣ(２)原子間に二重結合を有する一般式(Ｉ)の化合
物について請求項１の但し書きに述べたとおりである場
合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式
(Ｉ)[ここで、点線は原子価結合を表さず、Ｒ2はシアノ
イミノを表し、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ(１)およ
びＣ(２)原子間に１価の原子価結合を含む一般式(Ｉ)の
化合物について請求項１の但し書きに述べたとおり]の
化合物を、一般式(Ｖ) 【化５】 [式中、Ｒ9およびR10は請求項１の但し書きに述べたと
おり]で示されるアミンと反応させる工程；または(ｄ)
点線が原子価結合を表し、その結果Ｒ1を欠き、Ｒ3が
ピリジルカルボニルを表し、かつＲ2およびＲ4が、Ｎ
(１)およびＣ(２)原子間に二重結合を含む一般式(Ｉ)の
化合物について請求項１の但し書きに述べたとおりであ
る場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般
式(Ｉ)(ここで、点線は原子価結合を表し、Ｒ3は水素を
表し、かつＲ2およびＲ4は上記のとおり)の化合物を、
一般式(VI) 【化６】 [式中、Ｒ20はピリジルを表す]で示されるカルボン酸ま
たはその反応性誘導体でアシル化する工程；または(ｅ)
点線が原子価結合を表し、その結果Ｒ1を欠き、Ｒ3が
水素であり、かつＲ2およびＲ4が、Ｎ(１)およびＣ(２)
原子間に二重結合を含む一般式(Ｉ)の化合物について請
求項１の但し書きに述べたとおりであるが、Ｒ2は式Ｎ
＝Ｃ(ＮＲ12Ｒ13)ＮＨ2の基以外である場合の一般式
(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式(II)[ここ
で、Ｒ1は水素を表し、Ｒ3は、Ｒ9Ｒ10Ｎが請求項１の
但し書きに述べたとおりである場合の式−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ
Ｒ9Ｒ10で示される基を表すが、式Ｎ＝Ｃ(ＮＲ12Ｒ13)
ＮＨ2で示される基を表すことはない]の化合物を環化に
付す工程；ならびに所望の場合は、変法(ａ)〜(ｆ)によ
って得られた一般式(Ｉ)(ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
および点線は請求項１の但し書きにおけるとおり)の塩
基性化合物をその酸付加塩へと転換する工程によること
を特徴とする製造法。 - 【請求項５】 活性成分として製薬上有効量のラセミ性
もしくは光学的活性である一般式(Ｉ)(ここで、Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4および点線は請求項１に述べたとおり)の化
合物またはその酸付加塩を、１種類以上の製薬上許容さ
れ得る担体、希釈剤および(または)賦形剤とともに含む
ことを特徴とする製剤組成物。 - 【請求項６】 ラセミ性もしくは光学的活性である一般
式(Ｉ)の化合物またはその酸付加塩を、１種類またはそ
れ以上の製薬上許容され得る担体、希釈剤および(また
は)賦形剤と混合する工程によることを特徴とする請求
項５記載の製剤組成物の製造法。 - 【請求項７】 一般式(Ｉ)の化合物、その互変異性体お
よび(または)酸付加塩を循環系に作用する製剤組成物の
製造に利用する方法。 - 【請求項８】 有効量の一般式(Ｉ)の化合物または製薬
上許容され得るその酸付加塩を患者に投与することを特
徴とする心臓血管系に対する治療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9202833A HU212266B (en) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| HU2833/92 | 1992-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157483A true JPH06157483A (ja) | 1994-06-03 |
Family
ID=10982296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5219403A Pending JPH06157483A (ja) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5441948A (ja) |
| JP (1) | JPH06157483A (ja) |
| KR (1) | KR940007008A (ja) |
| CN (1) | CN1087632A (ja) |
| CH (1) | CH686081A5 (ja) |
| CZ (1) | CZ182493A3 (ja) |
| DE (1) | DE4329874A1 (ja) |
| FI (1) | FI933872A (ja) |
| FR (1) | FR2695388B1 (ja) |
| GB (1) | GB2270313B (ja) |
| HU (1) | HU212266B (ja) |
| IT (1) | IT1273981B (ja) |
| NL (1) | NL9301524A (ja) |
| YU (1) | YU58093A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104961747B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[d][1,2,6]氧杂二氮*类化合物及其制备方法 |
| CN105037386B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[c][1,2,5]噁二嗪类化合物及其制备方法 |
| CN104945403B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-07-21 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂*类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57109772A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzotriazepine derivative |
| US4482547A (en) * | 1982-08-26 | 1984-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted-1,3,4-benzotriazepines |
-
1992
- 1992-09-04 HU HU9202833A patent/HU212266B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-01 CH CH260593A patent/CH686081A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-03 KR KR1019930017587A patent/KR940007008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 JP JP5219403A patent/JPH06157483A/ja active Pending
- 1993-09-03 CZ CZ931824A patent/CZ182493A3/cs unknown
- 1993-09-03 US US08/115,688 patent/US5441948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 IT ITMI931897A patent/IT1273981B/it active IP Right Grant
- 1993-09-03 FR FR9310521A patent/FR2695388B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 YU YU58093A patent/YU58093A/sh unknown
- 1993-09-03 DE DE4329874A patent/DE4329874A1/de not_active Withdrawn
- 1993-09-03 NL NL9301524A patent/NL9301524A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 GB GB9318254A patent/GB2270313B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 FI FI933872A patent/FI933872A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 CN CN93117253A patent/CN1087632A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2270313B (en) | 1995-07-12 |
| CN1087632A (zh) | 1994-06-08 |
| FR2695388B1 (fr) | 1995-05-24 |
| KR940007008A (ko) | 1994-04-26 |
| CZ182493A3 (en) | 1994-04-13 |
| GB2270313A (en) | 1994-03-09 |
| HU9202833D0 (en) | 1992-11-30 |
| IT1273981B (it) | 1997-07-14 |
| HUT67062A (en) | 1995-01-30 |
| ITMI931897A1 (it) | 1995-03-03 |
| HU212266B (en) | 1996-04-29 |
| YU58093A (sh) | 1996-02-19 |
| GB9318254D0 (en) | 1993-10-20 |
| FR2695388A1 (fr) | 1994-03-11 |
| FI933872A0 (fi) | 1993-09-03 |
| US5441948A (en) | 1995-08-15 |
| FI933872A (fi) | 1994-03-05 |
| ITMI931897A0 (it) | 1993-09-03 |
| NL9301524A (nl) | 1994-04-05 |
| CH686081A5 (de) | 1995-12-29 |
| DE4329874A1 (de) | 1994-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2528218B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| CA1286669C (en) | Aminoalkylphenoxy derivatives | |
| US5736549A (en) | Hypoxanthine and guanine compounds | |
| CZ280532B6 (cs) | Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující | |
| JP5323075B2 (ja) | ４−ピリミジンスルファミド誘導体 | |
| US5063227A (en) | Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity | |
| CA2053475A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| CZ295580B6 (cs) | Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| PL175788B1 (pl) | Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| CA1265796A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| HUT67852A (en) | New benzocycloheptenes, and benzoxepines, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| JPH05155887A (ja) | アゾール誘導体 | |
| IE55904B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| US5158953A (en) | 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof | |
| HU199124B (en) | Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds | |
| KR900001186B1 (ko) | 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
| JPH06157483A (ja) | １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法 | |
| US5990118A (en) | Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors | |
| WO1992019611A1 (fr) | Nouveaux derives de benzopyranne | |
| DK168764B1 (da) | Tetracycliske indolderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US4179512A (en) | 4-Substituted-2-arylimidazoles |