CZ182493A3 - 1,3,4-benzothiepin-5(4h)-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
1,3,4-benzothiepin-5(4h)-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ182493A3 CZ182493A3 CZ931824A CZ182493A CZ182493A3 CZ 182493 A3 CZ182493 A3 CZ 182493A3 CZ 931824 A CZ931824 A CZ 931824A CZ 182493 A CZ182493 A CZ 182493A CZ 182493 A3 CZ182493 A3 CZ 182493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- -1 cyanoimino Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- IBGDNKGFQNPQDK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazepin-5-one Chemical compound O=C1NNC=NC2=CC=CC=C12 IBGDNKGFQNPQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 5
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 5
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 5
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JBRWUWCYQXPIAT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-aminobenzoyl)-methylamino]-3-phenylthiourea Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1C(=O)N(C)NC(=S)NC1=CC=CC=C1 JBRWUWCYQXPIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBVKSMLDIIJRII-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylbenzohydrazide Chemical compound CN(N)C(=O)C1=CC=CC=C1N KBVKSMLDIIJRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZORXZPAJFPKQM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazepin-5-one Chemical class O=C1NNC(N)=NC2=CC=CC=C21 AZORXZPAJFPKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWMSCBKWMQPON-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzohydrazide Chemical class NNC(=O)C1=CC=CC=C1N GRWMSCBKWMQPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAFTJNORJRQAU-UHFFFAOYSA-N 3H-1,3,4-benzotriazepine Chemical class N1C=NN=CC2=CC=CC=C12 POAFTJNORJRQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSJADQDWDPEMB-UHFFFAOYSA-N N'-(5-oxo-3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazepin-2-yl)methanimidamide Chemical class O=C1NNC(N=CN)=NC2=CC=CC=C21 FVSJADQDWDPEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká racemických nebo opticky aktivních derivátů 1,3,4-benzotriazepin-5(4H)-onu, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi a použití těchto sloučenin k léčbě chorob. Dále se vynález týká způsobu výroby farmaceutických přípravků, které jako účinnou složku obsahují tyto sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují cirkulační systém a vykazují zejména protianginové, antihypertensní a periferní vasodilatační účinky.
Dosavadní stav techniky
Syntéza 2-amino‘-3,4-dihydro-4H-l, 3,4-benzotriazepin-5-onu je popsána v J. Pharm. Sci [R. W. Leiby a další:
J. Pharm. Sci 65 (4), 605 (1977)] a v publikované japonské patentové přihlášce č. 82-109,772 (C. A. 97, 216,249p).
Podle těchto citací se 2-aminobenzhydrazidové deriváty cyklizují bromkyanem a sirouhlíkem. Další substituční reakce takto získaných 2-aminosloučenin popsány nejsou. Struktura jediného popsaného monosubstituovaného 2-aminoderivátu, totiž 2-fenylamino-3,4-dihydro-4H-l,3,4-benzotriazepin5-onu [A. Μ. E. Omar a další: J. Het. Chem. 16, 1435 (1979)] se ukázala být chybná [S. Sunder a další: J. Het. Chem. 18, 1601 (1981)]. Tato sloučenina nebyla až dosud připravena.
Je známo, že v mnoha zemích světa stále více lidí trpí kardiovaskulárními chorobami, které jsou charakteristické pro civilizovanou společnost. Z těchto chorob postihuje značnou část populace angína pectoris, hypertenze a asthma. Pro léčbu těchto chorob je zapotřebí relaxantů hladkých svalů, které mají selektivní účinek na srdce a plíce. Tyto požadavky mohou splňovat sloučeniny, které vykazují účinek na otevírání K+-kanálků [A. H. Weston: Drug News Perspectives 1, 205 (1988)]. Podle farmakologických a klinických zkoušek mají tyto sloučeniny bronchodilatační a koronárně dilatační účinky a v případě angíny pectoris se prokázalo, že jejich účinnost je trvalejší než účinnost nitrátových sloučenin.
S překvapením se nyní zjistilo, že nové 1,3,4benzotriazepiny podle tohoto vynálezu podstatně snižují dobu potřebnou pro 50 až 90% repolarizaci srdečního akčního potenciálu, t.j. vykazují Ca2+-antagonistický účinek a účinek na otevírání K+-kanálků. Tento dvojí charakter účinnosti může být při léčbě velmi výhodný, poněvadž složka Ca2+-antagonistické účinnosti může snižovat nežádoucí vedlejší účinky (tachykardii a tzv. účinek první dávky), které jsou charakteristické pro léčiva vykazující pouze aktivační účinnost na K+-kanálky (jako je například Pinacidil).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové racemické nebo opticky aktivní deriváty 1,3,4-benzotriazepin-5(4H)onu obecného vzorce I
(I) kde představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese pyridylový nebo fenylový substituent, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkoxyskupinou;
R‘ představuje kyaniminoskupinu;
představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou obecného vzorce R^O nebo R6R7N, kde
R5 představuje atom vodíku, pyridylkarbonylskupinu nebo fenylkarbonylskupinu, přičemž posledně jmenovaná skupina je popřípadě substituována atomem halogenu nebo jedním nebo více alkoxyskupinami, *
R a R nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R6R7N dohromady představuje pěti- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R8N, kde
R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina popřípadě nese halogenový nebo alkoxylový substituent) nebo pyridylskupinou nebo fenylskupinou, popřípadě nesoucí halogenový nebo alkoxylový substituent;
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu; nebo představuje skupinu obecného vzorce R9R30N, kde
R9 a R10 nezávisle představuje vždy atom vodíku; fenylskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována pyridylovou nebo fenyiovou skupinou, popřípadě nesoucí halogenový nebo alkoxylový subtituent; nebo
R9R10N dohromady představuje pěti- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R11N, kde
R11 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina popřípadě nese halogenový nebo alkoxylový substituent nebo
R9R10N dohromady představuje skupinu obecného vzorce N=C(NR12R^·3 )NH2, kde
R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována pyridylskupinou; nebo
Nr12r13 dohromady představuje pěti- až sedmi člennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce Ri:lN, kde R11 má výše uvedený význam;
R3
R4 představuje atom vodíku, pyridylkarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou obecného vzorce R140 nebo R15R16N, kde představuje pyridylkarbonylskupinu nebo fenylkarbonylskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více alkoxylovými skupinami,
R-L5 a R16 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo r!5r16n dohromady tvoří pěti- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R17N, kde
R17 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina popřípadě nese halogenový nebo alkoxylový substituent, nebo pyridylovou nebo fenylovou skupinou popřípadě nesoucí halogenový nebo alkoxylový substituent;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přerušovaná čára představuje valenční vazbu, v důsledku čehož substituent R1 chybí;
s tou podmínkou, že když jsou R9 a R10 totožné, mají odlišný význam od vodíku, jejich tautomery, racemické a opticky aktivní formy a jejich možné směsi a adiční soli všech těchto sloučenin s kyselinami.
Do přednostní skupiny sloučeniny obecného vzorce I náleží sloučeniny, v nichž přerušovaná čára představuje valenční vazbu; R2 představuje alkylaminoskupinu, která popřípadě nese pyridylový substituent, aminomethylenaminoskupinu, která je popřípadě substituována alkylaminovým, piperidylovým nebo homopiperazinylovým substituentem; R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí pyridylový, trimethoxybenzoylový nebo fenylpiperazinylový substituent; a R4 představuje methylskupinu.
Jako přednostní zástupce sloučenin obecného vzorce I, je možno uvést následující deriváty:
2- [ amino (1-piperidinyl)methylenamino] -4-methyl-3,4-dihydro1,3,4-benzotriazepin-5(4H)-on,
2~[ amino(3,3-dimethyl-2-butylamino)methylenamino]-4-methyl3.4- dihydro-l, 3,4-benzotriazepin-5 (4H) -on,
2- [ amino(1-homopiperazinyl)methylenamino]-3-[3-(3,4,5trimethoxybenzoyloxy) -1-propyl ]-4-methyl-3,4-dihydro1.3.4- benzotriazepin-5(4H)-on,
2- ( 3,3-dimethyl-2-butylamino) -4-methyl-3,4-dihydro1.3.4- bezotriazepin-5(4H)-on,
2-[amino( 1-piperidinyl )methylenamino]-3-( 2-pyridylme thyl)4-methyl-3,4-dihydro-l, 3,4-benzotriazepin-5( 4H)-on a
2- (3-pyridylme thy lamino )-3-(3-( 4-fenyl-l-piperazinyl) -1propyl ] -4-methyl-3,4-dihydro-l, 3,4-benzotriazepin-5(4H) -on a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
2-kyanimino-, 2-(substituovaná amino)- a 2-aminomethylenamino-l,3,4-benzotriazepin-5(4H)-onové deriváty nebyly až dosud popsány v technické literatuře a známé 2-amino-l, 3,4-benzotriazepin-5( 4H)-ony náleží do skupiny sloučenin, která až dosud byla méně studována.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby racemických nebo opticky aktivních nových derivátů 1,3,4benáotriazepin-5(4H)-onu obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4 a přerušovaná čára mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu a R1, R3 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a C(2), sloučenina obecného vzorce II,
R4 1 Ί ^x^-C-N-N-R3 H vAnh (II) kde R1, R3 a R4 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III r18 (III)
C=N-C=N
RlS kde R18 představuje.alkylthioskupinu nebo aryloxyskupinu; nebo
b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu a R1, R3 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a C(2), s tou podmínkou, že R1 a/nebo R3 je odlišný od vodíku, sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu, R1 a/nebo R3 představuje atom vodíku a R4 má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
R19-X (IV) kde R19 má stejný význam jako R1 a/nebo R3, jak je to uvedeno výše u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a C(2), s tím rozdílem, že nepředstavuje atom vodíku, X představuje atom halogenu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo jakoukoliv jinou odstupující skupinu; nebo
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu a tedy zbytek R1 chybí a R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvojnou vazbu mezi atomy N(l) a C(2), sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu a R1, R3 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a C(2), nechá reagovat s aminem obecného vzorce V
R9
HN (V)
RlO kde R9 a R10 mají význam uvedený výše; nebo
d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu a tedy zbytek R]chybí, R3 představuje pyridylkarbonylskupinu a R2 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvojnou vazbu mezi atomy N(l) a C(2), acyluje sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu, R3 představuje atom vodíku a R2 a R4 mají výše uvedený význam, karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI
R20// c
\ (VI)
OH kde R20 představuje pyridylskupinu, nebo jejím reaktivním derivátem; nebo
e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu a tedy R1 chybí, R3 představuje atom vodíku a R2 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvojnou vazbu mezi atomy N(l) a C(2), s tou podmínkou, že R2 je odlišný od skupiny obecného vzorce N=C(NR12R13)NH2, cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, kde R3 představuje tom vodíku a R3 představuje skupinu obecného vzorce -C(=S)-NR9R10, kde R9R10N má výše uvedený význam, s tou podmínkou, že nepředstavuje skupinu obecného vzorce N=C(NR12R13)NH2;
a, je-li to žádoucí, převede se bazická sloučenina obecného vzorce I, kde R1, R-2, R3, R4 a přerušovaná čára mají výše uvedený význam, získaná podle varianty způsobu a) až f), na adiční sůl s kyselinou.
Při postupu podle přednostního provedení varianty způsobu podle vynálezu a) se hydrazidový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II nechá reagovat s esterem kyaniminodithiokarboxylové kyseliny obecného vzorce III, kde R18 představuje alkylthioskupinu, za použití nadbytku tohoto esteru 10 až 100 % molárních, při teplotě v rozmezí od 50 do 140 °C, přednostně při teplotě varu reakční směsi. Jako rozpouštědla se používá polárního rozpouštědla, přednostně alkoholu. Reakci je možno urychlovat přídavkem terciárního aminu k reakční směsi.
Při postupu podle přednostního provedení varianty způsobu podle vynálezu b) se sloučeniny obecného vzorce I alkylované na místě R1 a/nebo R3 vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce I obsahující jako R1 a/nebo R3 atom vodíku s alkylačním činidlem, přednostně alkylhalogenidem nebo jakoukoliv jinou alkylsloučeninou obsahující odstupující skupinu (například tosylátovou nebo mesylátovou skupinu) v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylformamidu, za přítomnosti báze, při teplotě v rozmezí od 20 do 100 °C.
Při postupu podle přednostního provedení varianty způsobu podle vynálezu c) se sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje nesubstituovanou aminoskupinu, vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce I obsahující jako zbytek R2 kyaniminový substituent s aminem obecného vzorce V, kterého se používá v nadbytku 10 až 100 % molárních, v polárním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 50 do 140 °C, přednostně při teplotě varu roztoku.
Při postupu podle přednostního provedení varianty
d) způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I obsahující jako zbytek R3 pyridylkarbonylskupinu vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, s reaktivním derivátem (přednostně chloridem) karboxylové kyseliny obecného vzorce VI, v inertním orgánickém rozpouětdle, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, při teplotě v rozmezí od 0 do 70 °C.
Při postupu podle přednostního provedení varianty
e) způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje substituovanou aminoskupinu, vyrábějí cyklizací sloučenin obecného vzorce II obsahujících jako zbytek R3 skupinu obecného vzorce -C(=S)-NR9R10 v inertním organickém rozpouštědle, přednostně za použití dicyklohexylkarbodiimidu jako pomocné látky, při teplotě v rozmezí od 50 do 140 °C, přednostně při teplotě varu reakční směsi.
Reakční směs, která se získá při kterékoliv variantě způsobu podle vynálezu, se může zpracovat o sobě známými postupy. Tak například, přebytek reakčního činidla a/nebo rozpouštědla se odstraní (popřípadě za vakua) a zbytek se extrahuje a/nebo podrobí chromátografii a/nebo krystalizaci.
Některé ze sloučenin obecného vzorce II, kterých se používá jako výchozích látek při variantě a) způsobu podle vynálezu, jsou známé [R. W. Leiby: Synth. Commun. 6(4), 295 (1976)]. Ty ze sloučenin obecného vzorce II, které v literatuře až dosud nebyly popsány, je možno vyrábět analogickými postupy.
Reakční činidla obecných vzorců III, IV, V a VI, používaná při reakcích podle tohoto vynálezu, jsou známá z literatury [například R. J. Timmons a další.: J. Org. Chem.
32, 1566 (1967); K. Schlógl a další: Monatshefte fůr Chem.
95, 922 (1964); Beilsteins Handbuch der organischem Chemie 4, 193, III. 367, IV, 730, Springer Verlag; Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, E5/1 587, G. Thieme Verlag Stuttgart - New York (1985)].
Cenné farmaceutické vlastnosti nových sloučenin podle tohoto vynálezu lze prokázat následujícími experimenty:
I. Intracelulární elektrofyziologické studie na izolovaných Purkyňových vláknech psa: studie vlastností a doby trvání akčního potenciálu
Psí kříženci obou pohlaví o hmotnosti 8 až 22 kg se anestetizují intravenosním podáním pentobarbitalu sodného v dávce 30 mg/kg (Nembutal^)). Ze srdce psa se vyříznou povrchová Purkyňova vlákna a umístí se do vaničky z plastu pro uchovávání orgánů, která obsahuje Tyrodův roztok (147,0 mM Na+ 4,0 mM K+, 133,3 mM Cl, 2,0 mM Ca2+, 22,0 mM HCOg“, 0,9 mM H2PO4 +, 0,7 mM Mg2+ a 5,0 mM glukózy). Perfusát (Tyrodův roztok) se zaplyní směsi 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Teplota lázně se udržuje při 37,0 ± 0,5 °C a pH na hodnotě 7,3 ± 0,5. Purkyňova vlákna se inkubují po dobu 1 až 2 hodin, aby se zabránilo spontánním změnám v trvání akčního potenciálu, které jsou často pozorovány v krátkém období po ukončení přípravy. Pro měření intracelulírních akčních potenciálů se použije metody s konvenční skleněnou mikroelektrodou. Elektrody se naplní 3M roztokem chloridu draselného; odpor je 5 až 15 Mohm.
Mikroelektrody se připojí k zesilovači neutralizujícímu vysokou vstupní odporovou kapacitu prostřednictvím můstku Ag-AgCl. Do lázně se umístí ještě jedna elektroda, jako referenční. Pomocí elektronické diferenciační jednotky se měří maximální rychlost depolarizace (vmax)· Intracelulární pulzy se vizualizují na dvoukanálovém osciloskopu pomocí mikropočítače pracujícího v režimu on-line. Měří se následující parametry: klidový potenciál, akční potenciál, amplituda, repolarizace 50 % a 90 % a maximální rychlost depolarizace. Stimulace vzorků se provádí stříbrnými elektrodami, které jsou izolovány polytetrafluorethylenem (PTFE). Parametry stimulů jsou pravoúhlé pulzy o době trvání 1 ms s intenzitou odpovídající dvojnásobku prahové hodnoty. Základní stimulační periody se mění v rozmezí od 200 do 1 000 ms [Varró a další, J. Cardiovasc. Pharmacol. 11, 251 (1988)]. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Účinek sloučenin obecného vzorce I na akční potenciál
Sloučenina APD50 (msec) (příklad č.) před po ošetřením ošetření
APD50 (msec) změna před po změna ošetřením ošetření
169 113 -33 250
158 91 -42 253
226 -10
221 -13
Tabulka 1 pokračování
Účinek sloučenin obecného vzorce I na akční potenciál
| Sloučenina (příklad č.] | APD50 (msec) | APD50 (msec) | ||||
| ) před ošetřením | po ošetření | změna | před ošetřením | PO ošetření | změna | |
| 18 | 156 | 111 | -29 | 251 | 213 | -15 |
| 19 | 161 | 121 | -25 | 259 | 237 | -9 |
| 20 | 137' | 79 | -42 | 238 | 227 | -5 |
| 22 | 159 | 97 | -39 | 242 | 219 | -10 |
| Pinacidil | 181 | 71 | -61 | 258 | 141 | -45 |
| Nicorandil | 180 | 107 | -41 | 265 | 179 | -32 |
Sloučeniny podle vynálezu se apliují v dávce 10 mg/1, koncentrace Pinacidilu je 1 mg/1, koncentrace Nicorandilu je 5 mg/1, zkratka APD znamená dobu trvání akčního potenciálu.
II. Inhibiční účinek na zvýšení ST, indukované vasopressinem u anestetizovaných krys
Studie se provádějí na samcích krys CFY o hmotnosti 200 až 250 g. Zvířata se anestetizují intraperitoneálním podáním urethanu (1 mg/kg) a potom se podrobí EKG za použití přívodů na končetinách. Intravenosním podáním vasopressinu v dávce 3 IE/kg se u krys vyvolají koronární spasmy, jejichž projevem je zvýšená deflekce ST v záznamu EKG. Zjišůuje se, zda intravenosním podáním sloučenin podle vynálezu před prováděním pokusu se u zkušebních zvířat inhibuje zvýšení ST indukované vasopressinem. Inhibice se projeví skončením hypoxie, t.j. antianginálním účinkem [J. Pharm. Methods 5, 325 až 326 (1981)].
Tabulka 2
Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na zvýšení ST vyvolané vasopressinem sloučenina (příklad č.)
Nicorandil
Ňiocorandil* inhibice (%)
12 dávka sloučeniny podle vynálezu: 1 mg/kg i.v.
*: 5,0 mg/kg
Data uvedená v tabulkách 1 a 2 ukazují, že sloučeniny podle vynálezu podstatné zracují časový interval potřebný pro kardiální repolarizaci a podstatně inhibují zvýšení ST vyvolané vasopressinem. Je tedy možno sloučenin obecného vzorce I použít pro léčbu kardiovaskulárních chorob, zejména angíny pectoris a hypertense. Přídavnou výhodou sloučenin podle vynálezu je jejich vlastnost spočívající v otevírání K+-kanálků (pokles APDg0), která přispívá ke zvýšení jejich terapeutické hodnoty.
Toxicita sloučenin podle vynálezu je obvykle nízká. Tyto vlastnosti, jako celek, ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné terapeutické spektrum a vysokou bezpečnost. Při léčbě se sloučenin podle vynálezu obvykle používá v denní dávce od 0,2 do 25, přednostně 0,2 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V konkrétních případech se denní dávka může podávat ve formě několika dílčích subdávek, které berou v úvahu podmínky absorpce.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou přísadu obsahuje farmaceuticky účiné množství racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, jejího tautomeru a/nebo adiční soli s kyselinou, spolu s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly a/nebo excipienty.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou vyrábět o sobě známými způsoby míšením účinné přísady s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči, ředidly a/nebo excipienty a zpracováním vzniklé směsi na galenickou formu.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou hodit pro orální podávání (například ve formě tablet, pilulí, potažených pilulí, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí), parenterální podávání (například ve formě injekčních roztoků) nebo rektální podávání (například ve formě čípků).
Při výrobě tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se jako nosiče může používat například laktózy, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, mastku, uhličitanu hořečnatého, stearanu hořečnatého, uhličitanu vápenatého, kyseliny stearové nebo jejich solí atd. Jako nosičů pro měkké želatinové kapsle se například může používat rostlinných olejů, tuků, vosků nebo polyolů o vhodné konzistenci. V případě roztoků a sirupů se jako nosičů může používat například vody, polyolů (polyethylenglykolu), sacharózy nebo glukózy. Injekční roztoky mohou jako nosiče obsahovat například vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje. Čípky je možno vyrábět například za použití olejů, vosků, tuků nebo polyolů o vhodné konzistenci.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat také pomocné látky, kterých se obvykle používá ve farmaceutickém průmyslu, například smáčedla, sladidla, aromatizační látky, soli pro změnu osmotického tlaku, tlumiče pH atd.
Předmětem vynálezu je dále také použití sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomerů a/nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických přípravků vykazujících zejména protianginový, antihypertensní a periferní vasodilatační účinek.
Léčba kardiovaskulárních chorob pomocí sloučenin podle vynálezu se provádí tak, že se pacientům podává účiné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího tautomeru nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj i.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-kyanimino-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-on (metoda A)
Roztok 16,5 g (0,1 mol) hydrazidu 2-amino-N-methyl benzoové kyseliny a 16,1 g (0,11 mol) dimethyl-N-kyanodi18 thioiminokarbonátu ve 165 ml propanolu se za míchání vaří pod zpětným chladičem pod dobu 24 hodin. Potom se směs ochladí a nechá krystalizovat 24 hodin při 0 °C. Krystaly se odfiltrují a tak se získá 16,5 g požadovaného produktu. Po odpaření filtrátu se získá dalších 1,2 g produktu.
Výtěžek: 83 %, teplota tání: 235 až 238 °C.
Příklad 2
2-kyanimino-3- (3-pyridylmethyl) -4-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro4H-1,3,4-benzotriazepin-5-on (metoda B)
Suspenze 2,15 g (0,01 mol) 2-kyanimino-4-methyll,2,3,4-tetrahydro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-onu, 1,5 g (0,01 mol) hydrochloridu 3-chlormethylpyridinu, 2,2 g (0,02 mol) hydrogenuhličitanu draselného a 0,1 g jodidu draselného v 10 ml dimethylformamidu se udržuje při 100 °C po dobu 1 hodiny. Potom se suspenze ochladí, přidá se k ní 30 ml chloroformu a organické soli se odfiltrují. Filtrát se nalije do 200 ml vody, organická fáze se oddělí, 2x promyje vždy 20 ml vody a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se po přídavku malého množství vody nechá vykrystalovat. Tak se získá 1,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 42 %, teplota tání 231 až 232 °C.
Příklad 3
2-benzylamino-4-methyl-3,4-dihydro-4H-l, 3,4-benzotriazepin5-on (metoda C)
Roztok 3,2 g (0,015 mol) 2-kyanimino-4-methyl-l,2,
3,4-tetrahydro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-onu a 2,3 g (0,22 mol) benzylaminu v 32 ml propanolu se za varu míchá pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Potom se rozpouštědlo za vakua odpaří, zbytek se extrahuje směsí 60 ml chloroformu a 20 ml vody, organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek vykrystaluje po přidání malého množství vody. Tak se získá 3,7 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 84 %, teplota tání 179 až 181 °C.
Příklad4
2- [ amino (1-piperidinyl)methylenamino ] -4-methyl-3,4-dihydro4H-1,3,4-benzotriazepin-5-on (methoda C)
K horké suspenzi 2,15 g (0,01 mol) 2-kyanimino4-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-4H-l, 3,4-benzotriazepin-5-onu ve 40 ml benzenu se v průběhu 30 minut přidá roztok 0,43 g (0,005 mol) pipéridinu v 6 ml benzenu a rekační směs se 1 hodinu za míchání vaří pod zpětným chladičem. Nezreagovaná výchozí látka se odfiltruje a nechá znovu reagovat výše popsaným způsobem. Po dokončení reakce se filtráty spojí a za vakua odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z etheru. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu (10:2) jako elučního činidla.
Tak se získá 0,87 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 29 %, teplota tání 215 až 217 °C.
Příklad 5
2-benzylamino-3- ( 3-pyridylkarbonyl) -4-methyl-3,4-dihydro4H-1,3,4-benzotriazepin-5-on (metoda D)
Roztok 1,12 g (0,004 mol) 2-benzylamino-4-methyl3,4-dihydro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-onu ve směsi 10 ml bezvodého chloroformu a 2 ml pyridinu se přidá k roztoku 0,53 g (0,004 mol) chloridu nikotinové kyseliny v bezvodém chloroformu za míchání při 10 °C a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 48 hodinách se přidá ke směsi 50 ml vody a organická fáze se promyje 0,1N roztokem chlorovodíku a vodou, načež se vysuší a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z etheru. Tak se získá 1,36 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 96 %, teplota tání: 195 až 197 °C.
Příklad 6
2-fenylamino-3,4-dihydro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-on (metoda E)
Směs 1,2 g (0,004 mol) 1-(2-aminobenzoyl)-4-fenyl1-methylthiosemikarbazidu a 1,24 g (0,006 mol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu se 1 hodinu za míchání vaří pod zpětným chladičem v 50 ml benzenu. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nechá 24 hodin krystalovat. Dále se směs přefiltruje, pevný produkt se překrystaluje ze směsi dioxanu a vody (1:1), filtrát se odpaří za vakua a zbytek se nechá vykrystalovat po přídavku malého množství etheru. Tak se získá 0,44 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 41 %, teplota tání: 207 až 209 °C.
1-(2-aminobenzoyl)-4-fenyl-l-methylthiosemikarbazid, kterého se používá jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
1,65 g (0,01 mol) hydrazidu 2-amino-N-methylbenzoové kyseliny se suspenduje ve 60 ml benzenu. K suspenzi se přidá 2,03 g (0,015 mol) fenylisothiokyanátu a reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Tak se získá
2,6 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 87 %, teplota tání: 151 °C
Příklady 7 až 25
Způsoby popsanými v příkladech 1 až 6, se vyrobí další sloučeniny obecného vzorce I, jejichž výčet je uveden v následující tabulce III. S výjimkou produktů z příkladů 13, 14, 16 a 21, představuje v obecném vzorci I těchto sloučenin přerušovaná čára mezi atomem N (1) a C (2) valenční vazbu a v důsledku toho substituent R1 chybí.
/3 (ΰ
ή tn >Μ Ή CU >ο ι-ί η
NC-N= TMPCO (Cíí2) 3— CII3 186-187 η
rH pokračování
ttí
Ό
O
X
Φ ε
Φ >N >Φ +J — '>ι >
sr «
| Q | O | u | υ | O |
| o | <n | o | o | co |
| Ctí | in | VD | Η | Ctí |
| n | o | n | O | lítí |
| O | Ctí | 03 | rd | Ctí |
| rd | r4 | | 04 t | 03 I | H | |
| 1 rd | 1 co | I rd | 1 o | -c |
| o | co | 03 | o | Ctí |
| rd | H | Oí | (N | H |
| Ctí | Ctí | Ctí |
| X | X | |
| u | u | υ |
J?
ϋ □
Ή
C
Stí >
O >o rtí
M
O
G
I ttí '
i—)
X (0
Ε-ι ctí &
CS «
r4
Pí
Ό ttí
I—i O X H Ή U3 >X Ή G >U
O
| 4-1 | ||
| X 0 >Φ X | ||
| 0 | rd | |
| 4-1 | rd | |
| ♦d | ·· | |
| >N | <£> | |
| 3 | ||
| 0 | q | |
| G | •cd | |
| O | ε IC | |
| H | rd | |
| 42 | X | |
| φ | 4-1 OJ | |
| >N | •rd | |
| q | rd | |
| - | 4-1 | ·· |
| Ή | rd | |
| Ttí | 1 | |
| (0 | rd | |
| C | rd | 0 |
| 0) | 0 | q |
| ε | q | to |
| (0 | ic | X |
| q | X | X |
| N | X | Φ |
| OJ | s | |
| G | ε | |
| tó | I | 1 |
| 4-1 | 1 | X |
| O | ε | '(0 |
| q | q | X |
| Ό | 0 | Φ |
| 0 | <w | 0 |
| X | 0 | (tí |
| q | rd | |
| 3 | 0 | >s |
| rd | X | |
| >1 | X | X |
| X | 0 | Φ |
| 0) | ||
| Ό | ♦ · | • · |
| q | (0 | X |
| •rd | ||
| Ή | • · 'd | |
| q | tfl | |
| M | >Φ | |
| 0 | ε | |
| X | w |
TMP představuje 3,4,5-trimethoxyfenylskupinu
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové racemické nebo opticky aktivní deriváty1,3,4-benzotriazepin-5(4H)onu obecného vzorce I ýdd (I) kdeΊR představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese pyridylový nebo fenylový substituent, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkoxyskupinou;R2 představuje kyaniminoskupinu;R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou obecného vzorce R50 nebo R6R7N, kdeR představuje atom vodíku, pyridylkarbonylskupinu nebo fenylkarbonylskupinu, přičemž posledně jmenovaná skupina je popřípadě substituována atomem halogenu nebo jedním nebo více alkoxyskupinami,26 ·R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboR6R7N dohromady představuje pěti- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo skupinu obecnéhoQ vzorce R N, kdeR8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina popřípadě nese halogenový nebo alkoxylový substituent, nebo pyridylskupinou nebo fenylskupinou, popřípadě nesoucí halogenový nebo alkoxylový substituent;R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu; neboR2 představuje skupinu obecného vzorce R9R30N, kdeR9 a R10 nezávisle představuje vždy atom vodíku;fenylskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována pyridylovou nebo fenyiovou skupinou, popřípadě nesoucí halogenový nebo alkoxylový subtituent; nebo R9R10N dohromady představuje pěti- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R1:LN, kdeR11 představuje atom vodíku, alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina popřípadě nese halogenový nebo alkoxylový substituent nebo r9r1C>n dohromady představuje skupinu obecného vzorce N=C(NR3-2R13 )NH2, kdeR12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována pyridylskupinou; neboNr12r13 dohromady představuje pěti- až sedmi-4 člennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R11N, kde R11 má výše uvedený význam;R3 představuje atom vodíku, pyridylkarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou obecného vzorce R140 nebo R15R16N, kdeR14 představuje pyridylkarbonylskupinu nebo fenylkarbonylskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více alkoxylovými skupinami,R15 a R16 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo r!5r!6n dohromady tvoří pěti- až sedmičlennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R17N, kdeR17 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž fenylskupina popřípadě nese halogenový nebo alkoxylový substituent, nebo pyridylovou nebo fenylovou skupinou popřípadě nesoucí halogenový nebo alkoxylový substituent;R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a přerušovaná čára představuje valenční vazbu, v důsledku čehož substituent R1 chybí;s tou podmínkou, že když jsou R9 a R10 totožné, mají odlišný význam od vodíku, jejich tautomery, racemické a opticky aktivní formy a jejich možné směsi a adiční soli všech těchto sloučenin s kyselinami.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž přerušovaná čára představuje valenční vazbu; R2 představuje alkylaminoskupinu, která popřípadě nese pyridylový substituent, aminomethylenaminoskupinu, která je popřípadě substituována alkylaminovým, piperidylovým nebo homopiperazinylovým substituentem; R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí pyridylový, trimethoxybenzoylový nebo fenylpiperazinylový substituent; a R4 představuje methylskupinu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru zahrnujícího2-[amino( 1-piperidinyl)methylenamino]-4-methyl-3,4-dihydro1.3.4- benzotriazepin-5(4H)-on,2-[amino( 3,3-dimethyl-2-butylamino)methylenamino]-4-methyl3.4- dihydro-l, 3,4-benzotriazepin-5(4H)-on,2-[amino( 1-homopiperazinyl)methylenamino]-3-[3-(3,4,5trimethoxybenzoyloxy) -1-propyl ]-4-methy 1-3,4-dihydro1.3.4- benzotriazepin-5(4H)-on,2- (3,3-dimethyl-2-butylamino)-4-methyl-3,4-dihydro1.3.4- bezotriazepin-5(4H)-on,2- [ amino( 1-piperidinyl )methylenamino]-3- ( 2-pyridylmethyl) 4-methyl-3,4-dihydro-l,3,4-benzotriazepin-5(4H)-on a2- ( 3-pyridylmethylamino) -3- [ 3- (4-f enyl-l-piperazinyl) -1propyl ] -4-methyl-3,4-dihydro-l, 3,4-benzotriazepin-5(4H) -on a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 4. Způsob výroby nových derivátů 1,3,4-benzotriazepin-5(4H)-onu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1, R2, R3, R4 a přerušovaná čára mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že sea) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu a R·'·, R3 a R4 mají význam uvedený v úvodní části nároku 1 u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a C(2), sloučenina obecného vzorce II, kde R1, R3 a R4 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III R18C=N-C=N (III) r18 kde r!8 představuje alkylthioskupinu nebo aryloxyskupinu; nebob) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu a R1, R3 a R4 mají význam uvedený v úvodní části nároku 1 u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a C(2), s tou podmínkou, že R1 a/nebo R3 je odlišný od vodíku, sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu, R1 a/nebo R3 představuje atom vodíku a R4 má v úvodní části nároku 1 uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) kde R19 má stejný význam jako R1 a/nebo R3, jak je to uvedeno v úvodní části nároku 1 u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a c(2), s tím rozdílem, že nepředstavuje atom vodíku,X představuje atom halogenu, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo jakoukoliv jinou odstupující skupinu; neboc) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu a tedy zbytek R1 chybí a R2, R3 a R4 mají význam uvedený v úvodní části nároku 1 u sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvojnou vazbu mezi atomy N(l) a C(2), sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára nepředstavuje valenční vazbu, R2 představuje kyaniminoskupinu a R1, R3 a R4 mají význam uvedený v úvodní části nároku 1 u sloučenin obecného vzorce I obsahujících jednoduchou valenční vazbu mezi atomy N(l) a C(2), nechá reagovat s aminem obecného vzorce VR9 /HN . .kde R9 a R10 mají význam uvedený v úvodní části nároku 1; nebod) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu a tedy zbytek R1 chybí, R3 představuje pyridylkarbonylskupinu a R2 a R4 mají význam uvedený v úvodní části nároku 1 u sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvojnou vazbu mezi atomy N(l) a C(2), acyluje sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu, R3 představuje atom vodíku a R2 a R4 mají výše uvedený význam, karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI r2 0.\ (VI)OH kde R20 představuje pyridylskupinu, nebo jejím reaktivním derivátem; neboe) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje valenční vazbu a tedy R1 chybí, R3 představuje atom vodíku a R2 a R4 mají význam uvedený v úvodní části nároku 1 u sloučenin obecného vzorce I obsahujících dvojnou vazbu mezi atomy N(l) a C(2), s tou podmínkou, že R2 je odlišný od skupiny obecného vzorce N=C(NR12R13)NH2, cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, kde R1 představuje tom vodíku a R3 představuje skupinu obecného vzorce -C(=S)-NR9R·5 * * *·0, kde R9R10 *N má význam uvedený v úvodní části nároku 1, s tou podmínkou, že nepředstavuje skupinu obecného vzorce N=C(NR12R13)NH2;a, je-li to žádoucí, převede se bazická Sloučenina obecného vzorce I , kde R1, R2, R3, R4 a přerušovaná čára mají výše význam uvedený v úvodní části nároku 1, získaná podle varianty způsobu a) až f), na adiční sůl s kyselinou.
- 5. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou přísadu obsahuje farmaceuticky účinné množství racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4 a přerušovaná čásra mají význam uvedený v nároku 1, nebo její adiční soli s kyselinou, spolu s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly a/nebo excipienty.
- 6. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 5,vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou smíchá s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly a/nebo excipienty.
- 7. Použití sloučenin obecného vzorce I, jejích tautomerů a/nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického přípravku ovlivňujícího cirkulační systém.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9202833A HU212266B (en) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ182493A3 true CZ182493A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=10982296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931824A CZ182493A3 (en) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1,3,4-benzothiepin-5(4h)-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5441948A (cs) |
| JP (1) | JPH06157483A (cs) |
| KR (1) | KR940007008A (cs) |
| CN (1) | CN1087632A (cs) |
| CH (1) | CH686081A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ182493A3 (cs) |
| DE (1) | DE4329874A1 (cs) |
| FI (1) | FI933872A (cs) |
| FR (1) | FR2695388B1 (cs) |
| GB (1) | GB2270313B (cs) |
| HU (1) | HU212266B (cs) |
| IT (1) | IT1273981B (cs) |
| NL (1) | NL9301524A (cs) |
| YU (1) | YU58093A (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104945403B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-07-21 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂*类化合物及其制备方法 |
| CN105037386B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[c][1,2,5]噁二嗪类化合物及其制备方法 |
| CN104961747B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[d][1,2,6]氧杂二氮*类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57109772A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzotriazepine derivative |
| US4482547A (en) * | 1982-08-26 | 1984-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted-1,3,4-benzotriazepines |
-
1992
- 1992-09-04 HU HU9202833A patent/HU212266B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-01 CH CH260593A patent/CH686081A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-03 US US08/115,688 patent/US5441948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 KR KR1019930017587A patent/KR940007008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 IT ITMI931897A patent/IT1273981B/it active IP Right Grant
- 1993-09-03 YU YU58093A patent/YU58093A/sh unknown
- 1993-09-03 JP JP5219403A patent/JPH06157483A/ja active Pending
- 1993-09-03 CZ CZ931824A patent/CZ182493A3/cs unknown
- 1993-09-03 CN CN93117253A patent/CN1087632A/zh active Pending
- 1993-09-03 NL NL9301524A patent/NL9301524A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 FI FI933872A patent/FI933872A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 DE DE4329874A patent/DE4329874A1/de not_active Withdrawn
- 1993-09-03 GB GB9318254A patent/GB2270313B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 FR FR9310521A patent/FR2695388B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL9301524A (nl) | 1994-04-05 |
| DE4329874A1 (de) | 1994-03-10 |
| CN1087632A (zh) | 1994-06-08 |
| ITMI931897A1 (it) | 1995-03-03 |
| FR2695388B1 (fr) | 1995-05-24 |
| KR940007008A (ko) | 1994-04-26 |
| HU212266B (en) | 1996-04-29 |
| FR2695388A1 (fr) | 1994-03-11 |
| FI933872A0 (fi) | 1993-09-03 |
| GB2270313A (en) | 1994-03-09 |
| ITMI931897A0 (it) | 1993-09-03 |
| GB2270313B (en) | 1995-07-12 |
| US5441948A (en) | 1995-08-15 |
| YU58093A (sh) | 1996-02-19 |
| GB9318254D0 (en) | 1993-10-20 |
| HUT67062A (en) | 1995-01-30 |
| FI933872A (fi) | 1994-03-05 |
| CH686081A5 (de) | 1995-12-29 |
| HU9202833D0 (en) | 1992-11-30 |
| JPH06157483A (ja) | 1994-06-03 |
| IT1273981B (it) | 1997-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280532B6 (cs) | Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující | |
| BG60937B2 (bg) | Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства | |
| NZ233292A (en) | Amino pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ74592A3 (en) | Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised | |
| CA2053475A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| PL175788B1 (pl) | Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| TW202027748A (zh) | 甲狀腺素受體β促效劑化合物 | |
| IE55904B1 (en) | Dihydropyridines | |
| HU212133B (en) | Therapeutic agents | |
| KR100234596B1 (ko) | 3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법 | |
| HU199124B (en) | Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds | |
| EP0314363B1 (en) | Anti-anxiety agents | |
| US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
| CZ182493A3 (en) | 1,3,4-benzothiepin-5(4h)-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| DE69201184T2 (de) | 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten. | |
| JP3093419B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US5990118A (en) | Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors | |
| US4668683A (en) | Cardiotonic quinazoline derivatives | |
| US6344456B1 (en) | Piperazinone derivatives and their uses | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| JP2003502374A (ja) | Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体 | |
| EP0425134A1 (en) | Condensed pyrrolo derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5308848A (en) | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same | |
| WO1995003291A1 (en) | Novel substituted 1-propene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |