PL175788B1 - Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL175788B1
PL175788B1 PL94310410A PL31041094A PL175788B1 PL 175788 B1 PL175788 B1 PL 175788B1 PL 94310410 A PL94310410 A PL 94310410A PL 31041094 A PL31041094 A PL 31041094A PL 175788 B1 PL175788 B1 PL 175788B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxamide
chloroindole
chloro
phenylsulfonyl
methyl
Prior art date
Application number
PL94310410A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310410A1 (en
Inventor
Theresa M. Williams
Terrence M. Ciccarone
Walfred S. Saari
John S. Wai
William J. Greenlee
Suresh K. Balani
Mark E. Goldman
Jacob M.Jr Hoffman
William C.Jr Lumma
Joel R. Huff
Clarence S. Rooney
Philip E. Sanderson
Anthony D. Theoharides
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL310410A1 publication Critical patent/PL310410A1/xx
Publication of PL175788B1 publication Critical patent/PL175788B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Amidowa pochodna indolu, wybrana z grupy obejmujacej nastepujace zwiazki: N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid, N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfinylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid, N-[(1-metyloimidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid, N-[(1-metyloinudazol-2-ilo)metylo]-3-(3-chlorofenylosulfonylo)-5-chloromdolo-2-karboksyamid, N-[(2-(imidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid, N-[2-(1-metyloimidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid, N-cyklopropylo-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid, N-(3-pirydylometylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid, N-(4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulfinyloindolo-2-karboksyamid, N-(3-ammobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid, N-(3-metoksybenzylo)-5-chloro-3-(2-tiazohlo)sulfonylomdolo-2-karboksyamid, N- [(S)-1 -fenylo-2-hydroksyetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid, N-[(R)-1-fenyloetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid, N-[(3-metylosulfonyloaminobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloromdolo-2-karboksyamid, 4-[(5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamido)-metylo]pirydyn-2(1 H)-on, N-(2-ammo-4-pirydylometylo)-5-cbloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid oraz N-cyklopropylo-5-chloro-3-fenylosulfmyloindolo-2-karboksyamid oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe amidowe pochodne indolu, wybrane z grupy obejmującej zastępujące związki.
N-[(1-mntyioimidazol-2-ilo)mntylo]-3-fenylosulConylo-5-chloroindolo-2-karboksyamld (związek o wzorze 1),
175 788
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfinylo-5-ehloromdolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 2),
N-[(i-metyloimidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonyio-5-chioroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 3),
N-[(1-metylolmidazol-2-ilo)metylo]-3-(3-ehlorofenylosulfonylo)-5-ehloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 4),
N-[(2-(imidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 5),
N-[2-(1-metylolmidazol-4-llo)etylo]-3-fenyłosulfonylo-5-chlorolndoio-2-karboksyamld (związek o wzorze 6),
N-cykiopropyio-5-chloro-3-fenylosuifonyloindolo-2-karboksyamld (związek o wzorze 7),
N-(3-pirydylometyio)-3-fenyiosuifonyio-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 8),
N-(4-pirydylometylo)-5-ehloro-3-fenylosulfmylomdolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 9),
N-(3 -aminobenzylo)-3 -fenylosulfonylo-5-ehloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 10),
N-(3-metoksybenzylo)-5-ehloro-3-(2-tiazoliio)sulfonyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 11),
N-[(S)-1-fenylo-2-hydroksyetylo]-5-ehloro-3-fenyiosuifonyiolndolo-2-karboksyamld (związek o wzorze 12),
N-[(R)-1 -fenyioetylo]-5-chioro-3-fenyiosuifonylomdoio-2-karboksyamid (związek o wzorze 13),
N-^-metylosulfonyloaminobenzyloj^-fenylosulfonylo^-chloroindolo^-karboksyamid (związek o wzorze 14),
4-[(5-chloro-3-fenylosulfonylomdolo-2-karboksyamido)metylo]piiydyn-2(lH)-on (związek o wzorze 15),
N-(2-amlno-4-plrydylometyio)-5-ehloro-3-fenyiosulfonyiolndolo-2-karboksyamld (związek o wzorze 16), i
N-eyklopropylo-5-ehioro-3-fenylosulfmyioindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 17) oraz ieh farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest N-[(1-metyloimidazol-2iio)metylo]-3-fenyiosulfonyio-5-ehioroindoio-2-karboksyamid (związek o wzorze 1) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki te są użyteczne w hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV, zapobieganiu infekcji HIV, leczeniu infekcji wirusa HTV i w leczeniu AIDS i/lub ARC, albo jako związki, dopuszczalne farmaceutycznie sole (gdy jest to odpowiednie), składniki kompozycji farmaceutycznej, osobno lub w kombinacji z innymi czynnikami przeciwwirusowymi, przeciw-infekcyjnymi, immunomodulatorami, antybiotykami lub szczepionkami. Związki według wynalazku mogąposiadać centra asymetryczne i występować w postaci racematów, mieszanin racemicznych, indywidualnych diastereoizomerów lub enancjomerów, przy czym wszystkie te formy objęte są wynalazkiem.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do hamowania odwrotnej transkryptazy HTV oraz kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia infekcji HlV lub leczenia AIDS lub ARC, zawierająca efektywną ilość substancji czynnej, wybranej z grupy nowych amidowych pochodnych indolu, obejmującej następujące związki:
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 1),
N-[(1-metyloίmidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfinylo-5-chloromdoio-2-karboksyamid (związek o wzorze 2),
N-[(1-metyloimidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 3),
175 788
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-(3-chlorofenylosulfonylo)-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 4),
N-[(2-(imidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 5),
N-[2-(1-metyloimidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 6),
N-cyklopropylo-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 7),
N-(3-pirydylometylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 8),
N-(4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulfmyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 9),
N-(3-ammobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindoło-2-karboksyamid (związek o wzorze 10),
N-(3-metoksybenzylo)-5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 11),
N-[(S)-1-fenylo-2-hydroksyetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 12),
N-[(R)-1 -fenyloetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 13),
N-[(3-metylosulfonyloaminobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 14),
4-[(5-chloro-3-fenylosuliOnylomdolo-2-karboksyamido)metylojpirydyn-2(1H)-on (związek o wzorze 15),
N-(2-amino-4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 16), i
N-cyklopropylo-5-chloro-3-fenylosulfmyloindolo-2-karboksyamid (związek o wzorze 17) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry.
W opisie zastosowano następujące skróty:
Me grupa metylowa
Et grupa etylowa
Ph grupa fenylowa
BuLi butloolit n-Bu3P tri-n-butyCoCosfma wodorek litowo-glinowy dimety)ofomlamid toiiety)oaπima sól magnezowa kwasu monoperolssyfta)owego heksa0lucorofosforan benzotriazol-1 -iloksytri-(di-metyloamino)fcsOcnicwy ef^n^j^f^i^iiur^a topinenia
Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami nowych związków według wynalazku, które zdolne są do tworzenia soli (w postaci produktów rozpuszczalnych lub dyspergowalnych w wodzie lub oleju) są typowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe tych związków, tworzone np. z nieorganicznych lub organicznych kwasów lub zasad. Przykładami takich kwasowych soli addycyjnych są octan, adypinian, alginian, asparginian, benzoesan, benzenosulfonian, kwaśny siarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, dilukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetano- sulfonian, mleczan, maleinian, metanosulOcnian, 2-naOtalenosulOoman, nikotynian, szczawian, 4,4'-metyleno-bis(3-hydroksy-2-naftoesan) (pamoesan), pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, trimetylooctan (piwalan), propionian, bursztynian,
LAH
DMF
THF
Et3N
MMPP odczynnik BOP
t.t.
175 788 winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian i undekanian. Również zasadowe grupy zawierające azot można przekształcić w grupy czwartorzędowe, za pomocą takich odczynników, jak niższe halogenki alkilowe, jak chlorek, bromek i jodek metylowy, etylowy, propylowy i butylowy; siarczany dialkilowe, jak siarczan dimetylowy, dietylowy, dibutylowy i diamylowy, halogenki o długich łańcuchach, jak chlorek, bromek i jodek decylowy, laurylowy, mirystynowy i stearylowy, halogenki aralkilowe, jak bromek benzylowy i fenyloetylowy i inne. Wynalazek obejmuje także estry, w tym te, które natychmiast nasuwająsię fachowcom, na przykład estry C Malkilowe.
Schemat I przedstawia ogólną drogę syntezy np. związków według wynalazku. Jak pokazano w Schemacie I, dostępny handlowo kwas 5-chloro-indolo-2-karboksylowy I traktuje się nadmiarem wodorku sodu dimetyloformamidzie w obecności dwusiarczku arylowego, jak dwusiarczek fenylu w 0°C do 60°C, według ogólnej procedury opisanej przez Atkinson et al., w Synthesis, str. 480-481 (1988). Otrzymany produkt II poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu we wrzącym chloroformie przez od około 30 minut do 1 godziny, z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasowego, który następnie poddaje się reakcji z aminą pierwszo- lub drugorzędowąw chloroformie w temperaturze od 0°C do 20°C, uzyskując amid III. Alternatywnie amid III można wytworzyć bezpośrednio z II przez traktowanie odczynników BOP (heksafluorofosforan benzotriazol-1 -iloksytris-(dimetyloamino)fosfoniowy) w obecności pożądanej aminy pierwszolub drugorzędowej i trietyloaminy w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid. Inne odczynniki aktywujące grupę karboksylową, takie jak 1,1'-karbonylodiimidazol, mogą również być stosowane w tym etapie. Zmydlenie 5-chloro-3-benzyloindolo-2-karboksylanu etylu (wytworzonego jak opisano poniżej) metodami znanymi fachowcom prowadzi do kwasu 5-chloro-3benzyloindolo-2-karboksylowego, który można przekształcić w pożądane amidy w sposób opisany dla syntezy amidów ΙΠ.
Stosując metody dobrze znane fachowcom, można także syntetyzować związki zawierające grupę -SO- lub -SO2-, przez działanie na odpowiadające związki zawierające grupę -S- za pomocą odpowiednich czynników utleniających, jak na przykład kwas metachloroperoksybenzoesowy (MCPBA), nadjodan sodu lub nadtlenek wodoru w odpowiednim rozpuszczalniku, jak MeOH, CHCl3 lub kwas octowy, albo nadsiarczanem potasu w rozpuszczalniku takim, jak MeOH/H2O.
Alternatywne drogi prowadzące do amidowych pochodnych według wynalazku pokazane sąna Schemacie II. Pośredni kwas II (gdzie X oznacza chlor lub grupę nitrową) można utlenić (na przykład przy pomocy kwasu meta-chloroperoksybenzoesowego (MCPBA) w CHCl3) do pochodnej kwasowej V, gdzie n oznacza 1 lub 2, którą następnie przekształcić można w odpowiednie pochodne amidowe VII, stosując warunki reakcji tworzenia amidów wskazane w Schemacie I. W innej użytecznej sekwencji reakcji, pośredni ester IV można utlenić do estrowego związku pośredniego VI, gdzie n oznacza 1 lub 2, który w reakcji z amoniakiem lub aminą pierwszorzędową w podwyższonej temperaturze przekształca się związek o wzorze VII.
Związki według wynalazku sąużyteczne w hamowaniu odwrotnej transkryptazy HIV, prewencji lub leczeniu infekcji wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV) i leczeniu wynikłych patologicznych stanów, takichjak AIDS. Leczenie AIDS, albo prewencja lub leczenie infekcji wirusem HIVjest zdefiniowane jako zawarte, ale nie ograniczone tylko do leczenie szerokiego spektrum stanów infekcji HIV: AIDS, ARC (kompleks związany z AIDS), zarówno symptomatyczny, jak i asymptomatyczny oraz aktualny lub potencjalny kontakt z HIV przez np. transfuzję krwi, transplantację organu, wymianę płynów ustrojowych, ugryzienia, przypadkowe ukłucie igłą lub kontakt z krwią pacjenta w czasie operacji.
Związki według wynalazku użyteczne są także w wytwarzaniu i skriningu innych związków antywirusowych. Na przykład, związki według wynalazku użyteczne sąw izolowaniu mutantów enzymatycznych, które są doskonałymi narzędziami testującymi dla innych, silniejszych związków antywirusowych. Ponadto związki według wynalazku sąużyteczne w ustalaniu lub określaniu miejsca wiążącego innych środków antywirusowych w stosunku do odwrotnej transkryptazy hIv, np. przez hamowanie kompetycyjne. Tak więc, związki według wynalazku są produktami handlowymi do tych celów.
175 788
Dla hamowania odwrotnej transkryptazy HIV, prewencji i leczenia infekcji HIV oraz leczenia AIDS lub ARC, związki według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo (w tym przez iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, iniekcję śródmostkową lub techniki infuzyjne, wziewnie lub doodbytniczo, w preparatach dawek zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, adjuwanty i podłoża. Leczenie polega na podaniu pacjentowi wymagającemu takiego leczenia, kompozycji farmaceutycznej, zawierającej farmaceutyczny nośnik i efektywną terapeutycznie dawkę związku według wynalazku.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci zawiesin lub tabletek nadających się do podawania doustnego, sprajów do nosa, sterylnych preparatów do zastrzyków, na przykład sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin do zastrzyków lub czopków.
Do podawania doustnego w postaci zawiesiny, kompozycje takie wytwarza się według metod dobrze znanych w farmacji i mogą one zawierać mikrokrystaliczną celulozę, jako wypełniacz kwas alginowy jako środek zawieszający, metylocelulozę w celu zwiększenia lepkości oraz słodziki/środki smakowe znane fachowcom. W tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu związku, kompozycje te mogą zawierać mikrokrystaliczną celulozę, kwaśny fosforan wapnia, skrobię, stearynian magnezu i laktozę i/lub inne zarobki, środki wiążące, rozpraszające, rozcieńczalniki i środki smarujące znane fachowcom.
Do podawania w postaci aerozoli do nosa lub inhalacji, kompozycje te można przygotować w postaci roztworów w solance, z zastosowaniem alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich środków konserwujących, promotorów absorpcji, zwiększających przyswajalność biologiczną, związków fluorowęglowych i/lub innych środków ułatwiających rozpuszczenie lub dyspersję, dobrze znanych fachowcom.
Roztwory lub zawiesiny do zastrzyków można preparować w znany sposób, stosując nietoksyczne dopuszczalne pozajelitowo rozcieńczalniki lub rozcieńczalniki, takie jak mannitol, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera lub izotoniczny roztwór chlorku sodu lub odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i zawieszające, takie jak sterylne, nie drażniące, trwałe oleje, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy oraz kwasy tłuszczowe, w tym kwasy oleinowe.
Do podawania doodbytniczego w postaci czopków, kompozycje te można wytwarzać przez zmieszanie leku z odpowiednią zaróbką nie powodującą podrażnienia, taką jak masło kakaowe, syntetyczne estry glicerydów lub glikole polietylenowe, które są ciałem stałym w zwykłej temperaturze, lecz topią się i/lub rozpuszczają w odbycie, uwalniając lek.
Związki według wynalazku podawać można doustnie ludziom w zakresie dawek od 1 do 100 mg/kg wagi ciała w dawkach podzielonych. Jeden z korzystnych zakresów dawek wynosi od 1 do 10 mg/kg wagi ciała doustnie, w dawkach podzielonych. Innym korzystnym zakresem dawek jest od 1 do 20 mg/kg wagi ciała doustnie, w dawkach podzielonych. Rozumie się jednakże, że specyficzny poziom dawki i częstotliwość jej podawania dla każdego pacjenta może być inna i zależeć będzie od różnorodnych czynników, w tym aktywności konkretnie zastosowanego związku, stabilności metabolicznej i długości działania tego związku, wieku pacjenta, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydzielania, kombinacji leków, stanu pacjenta i bieżącej terapii nosiciela. Związki według wynalazku można podawać w kombinacji z innymi związkami będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HTV i/lub związkami będącymi inhibitorami proteazy HIV. Na przykład, związki według wynalazku mogą być podawane efektywnie, czy to w okresach przed, czy i/lub po kontakcie, w kombinacji z efektywnymi ilościami środków antywirusowych przeciwko AIDS, takich jak środki z poniższej tabeli.
Przy stosowaniu w leczeniu kombinowanym ze związkami według wynalazku, poziomy dawek inhibitorów proteazy HTV rzędu od 0,02 do 5,0 lub 10 gramów na dzień są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu wskazanych powyżej stanów, przy czym dawki doustne powinny być od dwu do pięciokrotnie wyższe. Na przykład, infekcja HIV leczona jest efektywnie przez podanie od 10 do 50 miligramów inhibitora proteazy HIV na kilogram wagi ciała, od jednego do trzech razy dziennie. Rozumie się jednakże, że specyficzny poziom dawki i częstość jej poda8
175 788 wania dla każdego pacjenta może być inna i zależeć będzie od różnorodnych czynników', w tym aktywności konkretnie zastosowanego związku, stabilności metabolicznej i długości działania tego związku, wieku pacjenta, wagi, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydzielania, kombinacji leków i ciężkości stanu pacjenta poddawanego terapn.
Dawki inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, przy stosowaniu w kombinowanej terapii ze związkami według wynalazku, porównywalne są z dawkami wymienionymi powyżej dla związków według wynalazku. Ewentualne kombinacje związków według wynalazku ze środkami przeciwwirusowymi przeciwko AIDS nie ogranicza ją się do poniższej tabeli, ale obejmują w zasadzie każdąkombinację z każdąkompozycj ąfarmaceutycznąużytecznądo leczenia AIDS.
Tabela
Nazwa leku Producent Wskazania
ddI dideoksyi^ozyna Bristol-Myers (USA) AIDS, ARC
ddc dideoksycytydyna Hoffmann- LaRoche(USA) AIDS, ARC
zidowudyna, AZT Burroughs-Wellcome, USA AIDS, adv, ARC, AIDS u dzieci, mięsak Kaposi'ego, bezobjawowa infekcja HIV, mniej ostra forma HIV, objawy neurologiczne w połączeniu z innymi terapiami
L-697661 Merck, USA AIDS, ARC, bezobjawowa infekcja HTV, także w kombinacji z Azt
L-696229 Merck, USA AIDS, ARC, bezobjawowa infekcja HIV, także w kombinacji z AZT
L-735524 Merck, USA AIDS, ARC, bezobjawowa infekcja HTV, także w kombinacji z Azt
L-738372 Merck, USA AIDS, ARC, bezobjawowa infekcja HIV, także w kombinacji z AZT
L-738872 Merck, USA AIDS, ARC, bezobjawowa infekcja HIV, także w kombinacji z AZT
Związki w tabeli są następujące: L-697661 oznacza 3-([(4,7-dichloro-1,3-benzoksazbl-2ilo)metylo]-amino)-5-etylo-6-metylopiiydyn-2(1H)-on; L-696229 oznacza 3-[2-(1,3-benzbksazol2-ilo)etylo]-5-etylo-6-metylopirydyn-2(1H)-on; L-735524 oznacza inhibitor proteazy HTV o nazwie N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo)-2(R)-fenylbmetylo-4-(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3plrydylometylb)-2(S)-N’-(t-butylokarbbksyamidb)piperazynylb))pentanoamid; L-738372 oznacza 6-chlbrb-4(S)-cyklopropylo-3,4-dihydro-4-((2-pirydylo)-etynylo)chinazolin-2(1H)-on; L-738872 oznacza 'N-tert-butylo-1-[2'-(R)-hydroksy-4'-fenylo-3'(S)-[3' '(R)-[ 1, 1 '-dioksoty'' '(R)-metyloetylo]tetrahydrbtienylbksykarbbnyk>aminbl]-butylb]-4-[4,-(2'-chlbro-6''metylb)pirydylbmetylo]-piperazyno-2(S)-karbbksyamid.
Test odwrotnej transkryptazy
Test polega na pomiarze wbudowywania trytowanego monofosforanu guanozyny przez rekombinacyjną odwrotnątranskryptazę HTV (HIV RTr) lub innąRT) do wytrącalnego kwasem cDNA przy wartościach Km dGTP i poli r(C)bligb d(G)12.18. Inhibitory według wynalazku blokują to wbudowywanie.
Trzydzieści pl mieszaniny reakcjnej, zawierającej równe objętości 500 mM TRISHCl (pH 8,2), 30 mM MgCl2,1200 mM KCl, 10 mM DTT, 4θθ pg/ml poli r(c)bligo d(G) [przygotowanego przez rozpuszczenie 1,5 mg (25 U) poli r(C)bligb d(G) w 1,5 ml sterylnej wody destylowanej i rozcieńczenie do 400 pg/ml], 0,1 pCi/pl [3H] dGTP, 160 pM dGTP, dodaje się do 10 pl
175 788 sterylnej, destylowanej H20,2,5 pl potencjalnego inhibitora i 10 pi 5 nM oczyszczonej HIV RTr w probówkach. Mieszaninę inkubuje się w 37°C przez 45 minut.
Po zakończeniu inkubacji schładza się probówki w lodzie przez 5 minut. Dodaje się lodowato zimny 13% TCA, zawierający 10 mM NaPP, (200 pi) i mieszaninę inkubuje na lodzie przez 30 minut. Wytrącony cDNA usuwa się przez filtrację, stosując namoczone filtry szklane [TCA, NaPP,]. Osad płucze się 1N HCl, 10 mM NaPP,.
Filtry umieszcza się w liczniku scyntylacyjnym i zlicza.
W tych warunkach [dGTP] i poli r(C)oligo d(G)12.18 każdy w przybliżeniu równy jest właściwej wartości Km. W przybliżeniu 5-6000 zliczeń/minutę [3H]dGMP znajduje się w materiale wytrącalnym kwasem. Reakcja RT jest zależna od stężenia i czasu. dMsO (do 5%) nie wypływa na aktywność enzymatyczną. Obliczone wartości IC50 dla badanych związków według wynalazku wahają się od około 3 nM do ponad 300 pM. Wartości IC50 większości korzystnych związków zmieniają się od około 3 nM do około 35 nM.
Hamowanie rozprzestrzeniania się wirusa
A. Wytwarzanie zawiesiny komórek MT-4 zainfekowanych HTV
Komórki MT4 infekuje się w dniu 0 przy stężeniu 250000 na ml za pomocą rozcieńczenia 1:2000 materiału HTV-1 szczepu fflb (końcowe 125 pg p24/ml; wystarczające by dawać < 1% zainfekowanych komórek w dniu 1 i 25-100% w dniu 4). Komórki infekuje się i wzrastają w następującym medium: RPMI1640 (Whittaker BioProducts), 10% zdezaktywowane serum płodowe bycze, 4 mM glutaminy (Gibco Labs) i 1:100 Penicylina-Streptomycyna (Gibco Labs).
Mieszaninę inkubuje się przez noc w 37°C w atmosferze 5% CO2.
B. Traktowanie inhibitorami
Przygotowuje się serię dwukrotnych rozcieńczeń związku w medium kultury komórkowej.Dnia 1 dodaje się próbki 125 pi związku do równych objętości komórek MT-4 zainfekowanych HIV (50000 na wgłębienie) w płytce do oznaczania miana kultury komórkowej, zawierającej 96 wgłębień. Kontynuuje się inkubację przez 3 dni w 37°C w atmosferze 5% CO2.
C. Pomiar rozprzestrzeniania się wirusa.
Stosując pipetę wielokanałową, zawiesza się powtórnie osiadłe komórki i pobiera 125 pi do osobnej płytki do oznaczania miana. Po osadzeniu się komórek, płytki zamraża się do następnego testu supematanta na obecność antygenu HIV p24.
Stężenie antygenu HIV p24 oznacza się za pomocą testu immunologicznego, opisanego poniżej. Próbki oznaczanego antygenu p24 dodaje się do mikrowgłębień pokrytych monoklonalnym antyciałem specyficznym względem otoczki wirusa HIV. Wgłębienie płucze się w tym momencie i w innych odpowiednich etapach, które następują. Dodaje się następnie biotynylowane antyciało specyficzne względem HIV, po czym koniugat streptavidin-peroksydaza chrzanu. Obserwuje się zmianę barwy po dodaniu nadtlenku wodoru i substratu tetrametylobenzydyny. Intensywność barwy jest proporcjonalna do stężenia antygenu HTV p24.
Stężenie hamujące kultury komórkowej (CIC95) dla każdego związku definiuje się jako stężenie hamujące więcej niż w 95% rozprzestrzenianie się infekcji, co ocenia się jako większą niż 95% redukcję wytwarzania antygenu p24 w stosunku do nietraktowanej kontroli. Stwierdzono, że testowane związki według wynalazku mająwartości CIC95 wahające się w zakresie od około 3 nM do około 400 nM dla korzystnych związków i do około 40 pM dla innych.
Przykład I. Kwas 5-chloro-3-fenylotioindolo-2-karboksylowy
Do zawieśmy wodorku sodu (3,0 g, 60% dyspersja w oleju, 0,076 mola) w dimetyloformamidzie (125 ml) dodaje się kwas 5-chloroindolo-2-karboksylowy (5,0 g, 0,0255 mola) i dwusiarczek fenylu (6,1 g, 0,028 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w atmosferze azotu w 50°C przez noc. Mieszaninę schładza się, dodaje dodatkowo wodorek sodu (1,8 g) i dwusiarczek fenylu (3,6 g) i kontynuuje ogrzewanie przez 1 godzinę. Reakcję schładza się i oddestylowuje dimetyloformamid pod próżnią. Pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Warstwę wodną oddziela się i ustala pH=1 za pomocą 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, i ekstrakt płucze się wodą i nasyconą solanką, po czym suszy nad si10
175 788 arczanem magnezu. Surowy produkt rekrystalizuje się z octanu etylu w heksanie, otrzymując związek tytułowy jako białawe ciało stałe.
Przykład II. Wytwarzanie N-(4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulfinyloindolo-2-karboksyamidu (Związek o wzorze 9)
Etap A: Kwas 5-chloro-3-fenylosulfnyloindolo-2-karboksylowy
Do zawiesiny kwasu 5-chloro-3-fenylotioindolo-2-karboksylowego (2,14 g, 0,007 mola) w chloroformie (600 ml) dodaje się 55% kwas m-chloroperoksybenzoesowy (2,232 g, 0,0074 mola). Mieszanina na krótko staje się przezroczysta, po czym pojawia się osad. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej po odfiltrowaniu uzyskuje się związek tytułowy w postaci czystej, t.t. 183-185°C.
Etap B: N-(4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulftnyloindolo-2-karboksyamid
Do mieszaniny kwasu 5-chloro-3-fenylosulfmyloindolo-2-karboksylowego (0,096 g), 0,3 mmola), trietyloaminy (0,061 g, 0,6 mmola) i 4-aminometylopirydyny (0,043 g, 0,04 mmola) w suchym dimetyloformamidzie dodaje się heksafluorofosforrmbenzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy (odczynnik BOP) (0,155 g, 0,35 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez trzy dni. Po odparowaniu pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Fazę octanu etylu oddziela się i przemywa rozcieńczonym kwasem solnym. Kwasowy ekstrakt zobojętnia się wodnym kwaśnym węglanem sodu i produkt ekstrahuje do octanu etylu. Ekstrakt octanu etylu przemywa się dobrze wodnym kwaśnym węglanem sodu, solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu uzyskuje się ciało stałe, które po rekrystalizacji z octanu etylu daje związek tytułowy, t.t. 233-235°C.
Analiza: obliczono dla C2!H16ClN3O2S:
C, 61,54; H, 3,93; N, 10,25
Stwierdzono: C, 61,39; H, 3,95; N, 10,36
NMR (DMSO-d6) δ 9,62 (1H, t, J=6Hz), 8,53 (2H, d, J=6Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 7,67 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=9Hz), 7,44-7,54 (3H, m), 7,33 (3H,m), 4,60 (2H,dq, J=9,6z).
Przykład III. Wytwarzanie [N-(S)-1-fenylo-2-hydroksyetylo-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamidu (Związek o wzorze 12)
Etap A: Kwas 5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksylowego (4,84 g, 0,016 mola) w chloroformie (1200 ml) dodaje się 55% kwas m-chloroperoksybenzoesowy (12,5 g, 0,04 mola). Mieszaninę miesza się przez 40 godzin w temperaturze pokojowej. Po odfiltrowaniu uzyskuje się związek tytułowy jako bezbarwne ciało stałe, t.t. 277-280°C (rozkł.). Po częściowym odparowaniu uzyskuje się drugą porcję produktu.
Etap B:Produkt reakcji kwasu 5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksylowego z chlorkiem oksalilu (dimeryczny chlorek kwasowy)
Do zawiesiny kwasu 5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksylowego (5,04 g, 0,015 mola) w chloroformie (200)ml dodaje się chlorek oksalilu (3,81 g, 0,03 mola). Po dodaniu katalitycznej ilości dimetyloformamidu (0,1 ml) mieszaninę ogrzewa się w łaźni o temperaturze 60°C przez 50 minut. Po schłodzeniu, uzyskany produkt, t.t. > 300°C, stosuje się bezpośrednio, bez dalszego oczyszczania. W oparciu o dane spektroskopii masowej i NMR stwierdzono, że produkt ten jest symetrycznym dimerem. W reakcji z pierwszorzędowymi aminami zachowuje się jak typowy chlorek kwasowy.
Etap C: N-[(S)-1-fenylo-2-hydroksyetylo-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid
Do roztworu dimeru chlorku kwasowego będącego produktem Etapu B, (0,354 g, 1,0 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml), schłodzonego w łaźni lód-aceton, dodaje się roztwór (S)-(+)-2-fenyloglicynolu (0,343 g, 2,5 mmola). Mieszaninę po stopniowym ogrzaniu do temperatury pokojowej zostawia się do dnia następnego. Dodaje się octan etylu i wodę. Fazę octanu etylu płucze się kolejno rozcieńczonym kwasem solnym, wodą, nasyconym kwaśnym węglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu, otrzymany produkt poddaje się chromatografii na 20 mm kolumnie zawierającej 15,06 cm silikażelu, 63 pm - 37 pm (230-400 mesh). Eluowanie 40% mieszaniną octan etylu-chlorek metylenu daje czysty związek tytułowy, który po
175 788
U odparowaniu krystalizuje się z mieszaniny octan-heksan, otrzymując związek tytułowy, t.t. 155160°C.
Analiza: obliczono dla C23Hn,C1N20)4S:
C, 60,72; H, 4,21; N, 6,16
Stwierdzono: C, 60,33; H, 4,13; N, 6,16
Przykład IV. Wytwarzanie N-(3-metoksybenzylo-5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 11)
Etap A: Wytwarzanie kwasu 5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się według procedury z Przykładu I, stosując di(2-tiazolilo)disiarczek zamiast dwusiarczku fenylowego, t.t. 242-244°C.
Etap B: Wytwarzanie kwasu 5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się według procedury z przykładu III, etap A, stosując kwas 5-chloro-3-(2-tiazolilo)tioindolo-2-karboksylowy zamiast kwasu 5-chloro-3-fenylotioindolo-2-karboksylowego, t.t. 260-261°C.
Etap C: Produkt reakcji kwasu 5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksylowego z chlorkiem oksalilu.
Związek w postaci ciała stałego wytwarza się według procedury z przykładu III, etap B, stosując kwas 5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksylowy zamiast 5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksylowego, t.t. >290°C; stosuje się go bezpośrednio w następnym etapie.
Etap D: N-(3-metoksybenzylo-5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksyamid
Do roztworu „chlorku kwasowego“, będącego produktem Etapu C, (0,181 g, 0,5 mmola) w tetrahydrofuranie (5 ml), schłodzonego w łaźni lód-aceton, dodaje się 3-metoksybenzyloaminę (0,205 g, 1,5 mmola). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym zostawia do dnia następnego mieszając. Dodaje się octan etylu i wodę. Warstwę organiczną, po oddzieleniu, płucze się rozcieńczonym kwasem solnym, nasyconym kwaśnym węglanem sodu i solanką. Po wysuszeniu (siarczan magnezu) i odparowaniu, pozostałość zostawia się w małej objętości octanu etylu. Odfiltrowanie daje związek tytułowy, t.t. 205-209°C.
Analiza: obliczono dla C2()H16ClN3O4S2;
C, 52,00; H 3,49; N,9,10
Stwierdzono: C, 51,88; H, 3,42; N, 9,07
NMR (DMSO-d6) δ 9,43 (1H, t, J=6Hz), 8,18 (1H, d, J=3Hz), 8,02 (1H, d, J=3Hz), 8,00 (1H, d, J=2Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,5; 2Hz), 7,28 (1H, t, J=8Hz), 6,98-7,05 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J=8; 2,5Hz), 4,54 (2H, d, J=3,76Hz).
Przykład V. Wy^-w^^i^rzaini;N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo-3-fenylosulfonylo-5chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 1)
Etap A: 2-aminometylo-1-metyloimidazol
Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (114 mg, 3,0 mmole) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml) w temperaturze pokojowej, w obojętnej atmosferze, dodaje się porcjami stały
1- metyloimidazolo-2-karboksyamid (185 mg, 1,5 mmola) [wytworzony według J.Org.Chem., 52, 4379 (1987)]. Po 0,5 godzinnym mieszaniu podnosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 50°C na 3,5 godziny. Po schłodzeniu dodaje się nasycony wodny roztwór Na2SO4 (2 ml) w celu stłumienia reakcji, po czym bezwodny Na2SO4 w postaci proszku. Filtracja tej mieszaniny w celu usunięcia soli daje suchy roztwór 2-aminometylo-1-metyloimidazolu w tetrahydrofuranie (25 ml), który dalej stosuje się w tej postaci.
Etap B: N-[(1 -metyloimidazol-2-llo)metylo-3ffenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid
Roztwór dimerycznego indolowego chlorku kwasowego (patrz przykład III, Etap B) (258 mg, 0,5 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (7 ml) wkrapla się do powyższego roztworu
2- aminometylo-1-metyloimidazolu w tetrahydrofuranie, który schładza się w łaźni lodowej. Po 15 minutach dodaje się trietyloaminę (0,2 ml, 1,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa powoli do temperatury pokojowej przez okres 12-20 godzin. Rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną
175 788 wodą i ekstrahuje mieszaninę 10% metanolu/octan etylu. Ekstrakt suszy się (Na2SO4), filtruje przez węgiel drzewny i odparowuje rozpuszczalniki. Pozostałość uciera się z octanem etylu i zbiera produkt przez filtrowanie. Rekrystalizacja z gorącej mieszaniny metanol/octan etylu daje substancję analitycznie czystą, t.t. 273-275°C.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 9,48 (1H, br t, J=5Hz), 8,05 (2H, d, J=7Hz), 7,98 (1H, d, J=2Hz), 7,52-7,67 (4H, m), 7,35 (1H, dd, J=2; 9Hz), 7,18 (1H, d, J=1Hz), 6,88 (1H, d, J=1Hz) 4,66 (2H, d, J=5Hz), 3,71 (3H, s).
Analiza: obliczono dla C20H.17ClN4O3S:
C, 56,00; H, 4,00; IM, 33,66
Stwierdzono: C, 55,77i Hi 3,97i Ni 13,41
Sól chlorowodorkową wytwarza się przez dodanie jednego równoważnika etanolowego roztworu HCl do wolnej zasady, t.t. 284-285°C z rozkładem.
Analiza: obliczono dla C20ll17ClN4O3SIICl:
C, 51,62; H, 3,90; N, 12,04
Stwierdzono: Ci 51,21i Hi 3,92i Ni 11,55
Przykład VI. Alternatywne wytwarzanie N-[(1-metylo-imidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 1).
Do częściowej zawiesiny N-[(imidazol-2-ilo)metylo]-3-0enylosulfonylo-5-chloroindolo-2karboksyamidu (przykład V) (42 mg, 0,1 mmola) w mieszaninie 1:1 metanol/tetrahydrofuran (4 ml) dodaje się jodometan (0,05 ml, 0,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez trzy dni w temperaturze pokojowej. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór NaHCO3 i produkt ekstrahuje do mieszaniny octan etylu/metanol. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalniki. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie eluując produkt mieszaniną 3% metanol/chloroform. Odpowiednie frakcje łączy się, odparowuje rozpuszczalniki i pozostałość uciera się z chlorkiem metylenu otrzymując czysty produkt.
Przykład VII. Wytwarzanie N-[(2-(imidazol-2-ilo)etylo-3-fenylosulfonylo-5chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 5)
Do roztworu kwasu 5-chloro-3-0enylosulfonylolndclc-2-karbcksylowego (przykład III, etap A) (336 mg, 0,5 mmola) schłodzonego w łaźni lodowej w obojętnej atmosferze dodaje się karbonylodiimidazol (180 mg, 1,11 mmola). Po 0,5 godziny do żółtego roztworu dodaje się histaminę (125 mg, 1,12 mmola). Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodąi ekstrahuje produkt octanem etylu. Warstwę organiczną płucze się rozcieńczonym wodnym roztworem NaHCO3, (Na2SO4), filtruje przez węgiel drzewny i odparowuje rozpuszczalnik. Ucieranie pozostałości z chlorkiem metylenu daje surowy produkt. Krystalizacja z gorącego octanu etylu daje analitycznie czysty związek, t.t. 220-221,5°C.
'H NMR (DMSO-d^ δ 9,11 (1H, br t, J=5,4Hz), 8,00 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=2,lHz), 7,52-7,67 (m, 5H), 7,35 (1H, dd, J=2,1; 8,7Hz), 6,94 (1H, s), 3,60 (q,2H, J=7,2Hz), 2,83 (2H, t, J=7,2Hz).
Analiza: obliczono dla C20H17ClN4O3S:
C, 56,00; H, 4,00; N, 13,05
Stwierdzono: C, 55,74; H, 4,04; N, 13,35
Przykład VIII. Wytwarzanie N-(3-nitrobenzylo)-3-fenylosul0cnylo-5-chloroindolo-2karboksyamidu.
Zawiesinę chlorowodorku 3-nitrobenzyloaminy (1,5 mmola) w suchm tetrahydrofuranie (6 ml) zawierającym trietyloaminę (0,21 ml, 1,5 mmola) miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze obojętnej przez 1 godzinę. Dodaje się dimeryczny chlorek kwasowy (179 mg, 0,25 mmola) [patrz przykład III, etap B], po czym dodatkową porcję trietyloaminy (0,07 ml, 0,5 mmola) i mieszaninę miesza się przez 12-20 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodąi ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje rozpuszczalniki. Pozostałość rozciera się z octanem etylu, otrzymując związek tytułowy. Rekrystalizacja z gorącego octanu etylu daje produkt, t.t. 253-254°C.
175 788
Analiza: obliczono dla C22H16ClN3O5S:
C, 56,23; H, 3,43; N, 8,94
Stwierdzono: C, 55,98; H, 3,37; N, 8,85
Przykład IX. Wytwarzanie N-(3-aminobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2karboksyamidu (związek o wzorze 10)
Roztwór N-(3-nitrobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-k.arboksyamidu (353 mg, 0,75 mmola) w tetrahydrofuranie (25 ml) i metanolu (10 ml), zawierający tlenek platyny (70 mg), uwodornia się wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 godziny. Odgazowany roztwór filtruje się usuwając katalizator i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość uciera się z eterem dietylowym, otrzymując produkt. Krystalizacja z acetonitrylu daje analitycznie czysty produkt, t.t. 247-249°C.
1HNMR(T)MSO-d6) 89,38(t, 1H, J=6Hz), 7,98 (s, 1H),7,96 (d, 1H, J=2,1Hz), 7,53-7,60 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J=2,1, 9Hz), 7,02 (t, 1H, J=7,5Hz), 6,61 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J=6Hz), 6,50 (dd, 1H, J=2,1, 8,1 Hz), 4,43 (d, 2H, J=6Hz).
Analiza obliczono dla C22H18CiN3O3SO,25H2C)
C, 59,45; H, 4,20; N, 9,46
Stwierdzono: C, 59,43; H, 4,08; N, 9,54
Przykład X. WytwarzanieN-(3-metylosufonyloaminobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 14)
Do roztworu N-(3-aminobenylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (przykład IX) (174 mg, 0,4 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (7 ml), w temperaturze pokojowej w obojętnej atmosferze dodaje się chlorekmetanosulfonylowy (0,035 ml, 0,45 mmola) i trietyloaminę (0,7 ml, 0,50 mmola). Postęp reakcji kontroluje się przez okres 20 godzin za pomocą TLC. W tym czasie dwukrotnie dodaje się dodatkowe równoważniki chlorku metanosulfonylowego i trietyloaminy w celu dokończenia reakcji z karboksyamidem. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, zakwasza rozcieńczonym HCl i ekstrahuje produkt chloroformem. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na silikażelu. Eluowanie za pomoc ąmieszaniny 1% metanol/chloroform daje się bis-sulfonylowany produkt, co stwierdzono rezonansem dwu grup metylowych w NMR przy δ 3,47 i 2,98.
Związek ten rozpuszcza się w dimetoksyeterze (3 ml) i wodzie (2 ml), po czym dodaje monowodzin wodorotlenku litu (66 mg, 1,57 mmola). Roztwór ogrzewa się w 60°C przez dwie godziny. Schłodzony zakwasza się rozcieńczonym HCl. Po 2-3 godzinnym mieszaniu krystalizuje produkt, który filtruje się i suszy. Rekrystalizacja z gorącej mieszaniny metanol/octan etylu daje analitycznie czysty produkt, t.t. 252-253°C.
!H NMR (DMSO-d6) δ 9,48 (br, 1H, t, J=5,4Hz), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J=l,8Hz), 7,63 (t, 1H, J=7,2Hz), 7,52-7,58 (m, 3h), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,27 (br, s, 1H), 7,23 (br d, 1H, J=7,8Hz), 7,15 (d, 1H, J=7,8Hz), 4,55 (d, 2H, J=5,4Hz), 3,00 (s, 3H).
Analiza: obliczono dla C23H20ClN3O5S2:
C, 53,33; H, 3,89; N, 8,11
Stwierdzono: C, 53,26; H, 3,66; N, 8,12
Przykład XI. Wytwarzanie N-(3-pirydylometylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 8)
Roztwór dimerycznego chlorku kwasowego (przykład III, etap B) (170 mg, 0,25 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (2 ml) dodaje się do roztworu 3-aminometylopirydyny (2,5 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (3 ml), schłodzono w łaźni suchy lód/aceton. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12-20 godzin, pozwalając wzrosnąć temperaturze do temperatury otoczenia. Usuwa się rozpuszczalniki pod próżnią, a pozostałość rozdziela się między octanem etylu i wodę. Warstwę organicznąpłucze się solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/metanol, otrzymując analitycznie czysty produkt, U. 263-264°C.
175 788 yAzalrza : obliczono dla C21H16ClN3O3S:
C, 59,22; H, 3,79; Ni, 9,87 Stwierdzono: C, 59,01; H, 3,79; N, 9,87.
Przykład XII. Wytwarzanie N-cyklopropylo-3-CnnylosulConylo-5-chloroizdolo2- kkrboksyamldz (związek o wzorze 7)
Związek tytułowy wytwarza się stosując procedurę opisaną w przykładzie XI stosując cyklopropyloamizę zamiast 3-ammomntylopirydyiia, t.t. 242-243°C.
Analiza: obliczono dla C18H15CDN2O3S:
C, 57,68; H, 4,03; N, 7,47 Stwierdzono: C, 57,40; H, 3,94; Ni, 7,43
Przykład Xm. WytwarzłeN-[(1-mntaloimidafol-2-ilo)mntalo]-3-(3-chlorofenyCosuCConylo)-5-chloroindolo-2-kkrboksyamidu (związek o wzorze 4)
Związek tytułowy wytwarza się stosując procedurę opisaną w przykładzie V, stosując dimeryczny chlorek kwasowy wytworzony z kwasz 3-(3-chloroCnnyCoszlConylo)-5-chloroindoCo©-karboksylowego zamiast chlorku wytworzonego z kwasu 3-(CnnylosulConylo)-5-chloroizdolo-d-karboksylowego, t.t. 232-234°C.
Analiza: obliczono dla C2()H16Cl2N4O3S:
C, 51,84; H, 3,48; N, 12,09 Stwierdzono: C, ,1,46; N, 3,38; N, 11,78
Przykład XIV. Wytwarzanie N-[2-(1-mntyloimidazol-4-ilo)ntylo]-3-CnnylosulCozylo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 6)
Związek tytułowy wytwarza się w reakcji kwasu 3-CnnyloszCConylo-5-chloroindoCo-2-karboksylowego z 1-metylohistaminą w warunkach jak w przykładzie VII, t.t. 259-260°C. Analiza: obliczono dla C12H19CCN4O3S:
C, 56,94; H, 4,32; N, 12,65
Znaleziono: <7,56,76, H; 4,30; Ni, 12,92
Przykład XV. Wytwarzanie 4-[(5-chloro-3-fenylosulConyloizdolo-2-karboksyamido)metylo]pirydyn-2(1H)-oz (związek o wzorze 15)
EtapA: N-22ccle-oksy4--pirydy-omety-o--5-chlor—3-fezyloszlfozylomdolo-2-karboksyamid Związek tytułowy wytwarza się w reakcji „dimerycznego chlorku kwasowego” z przykładu III, etap B, z 2-mntoksy-4-pirydylomntyloaminą w warunkach z przykładu m, etap C, t.t. 225-226°C.
Analiza: obliczono dla C22H18ClN3O4S:
C, 57,95; H, 3,98; NT, 9,22
Znaleziono: C , 57,64 , H, 3,96; Ni, 9,19
Etap B: 4-[(5-chloro-3 - fenylosullΌnylolndo-o-2-kkrbekIyamido-meiylo-p jiydyn-2( 1 H)-on Związek tytułowy wytwarza się w reakcji N-(2-mntoksy-4-pirydylomntylo)-5-chloro-3fenyloszlConyloindolo-2-karboksyamidu (3,0 mmoli) z trójbromkiem boru w heksanie (1M, 10 mmoli w suchym chlorku metylenu (140 ml) w temperaturze 0°C do pokojowej, w atmosferze obojętnej, t.t. > 300°C
Analiza: obliczono dla C21H16ClN3O4S-),6H2O
C, 55,71; H, 3,83; N, 9,28 Znaleziono: C, 55,75, H, 3,77; N, 9,17
Przykład XVI. Wytwarzanie N-(2-amizo-4-pirydylomntylo)-5-chloro-3-CnnyloszlCbzaloizdolo-2-kareoksyamidz (związek o wzorze 16).
Etap A; 2-amino-4-aminomntylopirydynk
Poddaje się katalitycznej redukcji 2-aminopirydyno-4-karbonitryl (L.W. Deady et al., Aust. J. Chem., 35, 2025 (1982) według procedury D.E. Beattie et al. wytwarzania 2-amino3- aminomntalopirydyzy (J. Med. Chem., 20, 718, (1977), otrzymując związek tytułowy.
Etap B: N-(2-amino-4-piradylomntalo)-5-chloro-3-fenyloszlConyloizdolo-2-karboksyamid
175 788
Związek tytułowy wytwarza się w reakcji 2-amino-4-aminometylopirydyny z dimerycznym chlorkiem kwasowym z przykładu III, etap B, według procedury z przykładu III, Etap C, t.t. 278-280°C
Analiza: obliczono dla C21H17ClN4O3S:
C, 57,21; H, 3,89; N, 12,71
Znaleziono: C, 57,01; H, 4,01; N, 12,39
Przykład XVII. Wytwarzanie N-cykłopropylo^-chloro^-fenylosulfonyloindolo2-karboksyamidu (związek o wzorze 17)
Związek tytułowy wytwarza się według procedury z przykładu II, etap B, stosując cyklopropyloaminę zamiast 4-aminometylopirydyny, t.t. 242-243°C.
Analiza: obliczono dla C18H51ClN2O3S:
C, 57,68; H, 4,^^; N, 7,47
Znaleziono: C, 57,40; H, 3,94; N, 7,43
Przykład XVIII. Wytwarzanie N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfmylo-5-chloro-indolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 2)
Związek tytułowy wytwarza się według procedury z przykładu II, etap B, stosując 2-aminometylo-l-metyloimidazol zamiast 4-aminometylopirydyny. t.t. 273-275°C
Analiza: obliczono dla C20H17ClN4O3S
C, 56,00; H, 4,00; N, 13,06
Znaleziono: C, 55,77; H, 3,97; N, 13,41
W postaci chlorowodorku: t.t. 284-285°C
Analiza: obliczono dla C2oHl7CiN403S·HCl
C, 51,62; H, 3,90; N , 12,04
Znaleziono: C, 51,22; H, 3,89; N , 11836
Przykład XIX. Wytwarzanie N-[(1-metyloimidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonyloindolo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 3)
Etap A: N-[(imidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid Zawiesinę dichlorowodorku 5-aminometyloimidazolu (256 mg, 1,5 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (6 ml) zawierającym trietyloaminę (0,42 ml, 3,0 mmoli) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze obojętnej przez jedną godzinę. Dodano dimeryczny chlorek kwasowy z przykładu HI, etap B (179 mg, 0,25 mmoli), następnie trietyloaminę (0,07 ml, 0,5 mmoli) i mieszano mieszaninę 12-20 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodąi ekstrahowano produkt octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Pozostałość roztarto z octanem etylu, otrzymując produkt tytułowy, który jako taki użyto do następnej reakcji.
EtapB: N-[(1-metyloimidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid.
Związek tytułowy, oczyszczony chromatograficznie na silikażelu, wytwarza się według procedury z przykładu VI, stosując N-[(imidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid zamiast N-[(imidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloromdolo-2-karboksyamidu, t.t. 204-205,5°C.
Analiza: obliczono dla C21H19ClN4O3S
C, 56,94; H, 4,^^: Ni, 12,65
Znaleziono: C ,56,71 , H, 4,27; N, 12,68
Przykład XX. Wytwarzanie N-(R)-1-fenyloetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 13).
Stosując procedurę z przykładu III i stosując (R)-(+)-a-metylobenzyloaminę zamiast (S)-(+)-2-fenyloglicynolu wytwarza się związek tytułowy, t.t. 149°C.
Analiza: obliczono dla C23H19ClN2O3SO,15 C2H4O20J5 H2O
C, 62,23; H, 4,54; N, 6,16 C , 62,39 ; H, 4,54 ; N, 6,61
Stwierdzono:
175 788 ‘HNMR (DMSOA) δ 3,06 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 7,94-8,02 (3H, m), 7,46-7,67 (6H, m), 7,25-7,42 (4H, m), 5,21 (1H, q, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=7Hz).
Przykład XXI. Typową tabletkę o normalnym uwalnianiu do podawania doustnego sporządzono przez dokładne zmieszanie 100 mg N-[(l-metylo-imidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 1), 300 mg celulozy mikrokrystalicznej, 50 mg skrobi, 47,5 mg laktozy i 2,5 mg stearynianu magnezu, a następnie prasowanie mieszaniny w typowy sposób na tabletki.
Proszek do sporządzania zawiesiny do podawania doustnego sporządzono przez zmieszanie 5 g N-[(1-metylo-imidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamidu (związek o wzorze 1), 0,2 g alginianu sodu, 0,2 g środka słodzącego i 0,2 g środka smakowo-zapachowego (przykładowo pomarańczowego lub truskawkowego).
H CH3
Wzór 1
Wzór 2
175 788
Cl
Wzór 4
175 788
Wzór 5
CH
175 788
0.
w
Ph o
Wzór 9
175 788
Wzór 12
175 788
Wzór 15
175 788
Wzór 17
175 788
NaH,PhSSPh;
DMF, Δ
1) (CO)2Cl2. CHCl3 Δ
2) R2R3NH lub
Ϋ '(Z
BOP-reagent r2r3nh.omf
R2 •R3
SCHEMAT I
175 788
Wzór IV SCHEMAT II Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Amidowa pochodna indolu, wybrana z grupy obejmującej następujące związki:
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfmylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N- [(1 -metyloimidazol-5-ilo)metylo] -3 -fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-(3-chlorofenylosulfonylo)-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(2-(imidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[2-(1-metyloimidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-cyklopropylo-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid,
N-(3-pirydylometylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-(4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulfinyloindolo-2-karboksyamid,
N-(3-aminobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-(3-metoksybenzylo)-5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksyamid,
N- [(S)-1 -fenylo-2-hydroksyetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid,
N - [(R) -1 -fenyloetylo] -5 -chloro-3 -fenylosulfonyloindolo-2-karboksy amid,
N-[(3-metylosuffonyloaminobenzylo)-3-ienylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
4-[(5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboks;^;^mii^o)-^i^(^t^lo]|^iir^(^;^r^^-^(lH)-on,
N-(2-amino-4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid oraz
N-cyklopropylo-5-chloro-3-fenylo.sulfinyloindolo-2-karboksyamid oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.
2. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester.
3. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania odwrotnej transkryptazy HTV zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera efektywną ilość związku wybranego z następujących związków:
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-fenylosulfinylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(1-metyloimidazol-5-ilo)metylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(1-metyloimidazol-2-ilo)metylo]-3-(3-chlorofenylosulfonylo)-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(2-imidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[2-(1-metyloimidazol-4-ilo)etylo]-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-cyklopropylo-5-chłoro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid,
N-(3-pirydylometylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-4-pirydylometylo)-5-chloro-3-fenylosulfmyloindolo-2-karboksyamid,
N-(3-aminobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-(3-metoksybenzylo)-5-chloro-3-(2-tiazolilo)sulfonyloindolo-2-karboksyamid,
N-[(S)-1-fenylo-2-hydroksyetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid,
N-[(R)-1-fenyloetylo]-5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamid,
N-[(3-metylosulfbnyloaminobenzylo)-3-fenylosulfonylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
4-[(5-chloro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karboksyamido)-metylo]pirydyn-2(1H)-on,
N-(2-amino-4-pirydylometylb)-5-chlbro-3-fenylosulfonyloindolo-2-karbbksyamid oraz
N-cyklopropylo-5-chloro-3-fenylbsulfmyloindolb-2-karboksyamid lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów.
175 788
4. Kompooycja ZarmaCeutyczna do zapobiegania lub leczenia infekcji HIV lub leczenie AIDS lzb ARC, zawierająca substancję czyffą oraz dopzsfCfkCza Ckrmkcnztacffin zośzik, znamienna tym, żn jako substancję cfazzą zawiera efektywną ilość fwiąfkz wybranego z zastępujących związków:
N-[(1-mntyloimidazol-2-ilo)mntylo]-3-CnzylosulConylo-5-chloroindolo-2-karboksyamid,
N-[(1-mntaloimidkfoC-2-ilo)mntaCo]-3-CezylosulCinylo-5-chCoromdoCo-2-kkrboksakm.id,
N-[(1-mntaloi.midkfoC-5-ilo)mnt\do]-3-CnzyloszlConylo-5-chloromdoCo-2-kkrboksakmid,
N-[(1-mntylolmidazol-2-ilo)mntylo]-3-(3-chloroCnnyCosulConylo)-5-chloroindoCo-2-karboksyamid,
N - [(2-(imidkfol-4-iCo)ntaCo] -3 -fezyloszlfozalo-5-chCoroind-lo-2-karbok'syamid,
N-[2-(1-mntyloimidafol-4-ilo)ntylo]-3-CnnylosulConylo-5-chloromdolo-2-karboksyamid,
N-cakCopropaCo-5-chCoro-3-CnbaCoszCCobaCoibdoCo-2-kkrboksakmid,
N-(3-pirydylomntylo)-3-fenyCosulCofylo-5-chCoromdolo-2-karboksyamld,
N-(4-pirydaComntyCo)-5-chCoro-3-CnbaCoszCCίbaCoindoCo-2-kkrboksakmid,
N-(3-kmibobnbzaCo)-3-CnbaCoszCCobaCo-5-chCoroibdoCo-2-kkrboksykmid,
N-(3-mntoksabnbzaCo)-5-chCoro-3-(2-tikzoCiCo)szCCobaCoibdoCo-2-kkrboksakmid,
N-[(S)-1-Cnnylo-2-hydroksyntylo]-5-chloro-3-CenyloskCConyCoibdolo-2-karboksyamid,
N-[(R)-lcfezyloetylo]-5-chloro-3-fenylosulCozyCoindolo-2-karboksyamid,
N-[(3-mntylosulConyloamiboenzzylo)-3-CnnylosulConylo-5-chloromdolo-2-karboksyamid,
4- [(5-chloro-3 -CnnylosulConyloindolo-2-kareoksyamido)-mntylo]pirydyz-2( 1 H)-on,
N-(2-kmizo-4-pirydylomntylo)-5-chCoro-3-fenylosulConyloindolo-2-karboksyamid oraf
N-caklopropaCo-5-chCoro-3-CnbaCoszCCibaCoibdoCo-2-kkrboksakmid, lzb ich Carmacnztacfbin dopzszczkCzach soli lzb estrów.
Prfndmiotnm wybkCkzkz sązowe fwiąfki, amidowe pochodzę ibdolz, hamujące odwrotną trabskryptafę zakodowaną prfnf wirzs Czdzkingo zindoborz odpornościowego (HIV) oraf Carmacnztycfbin dopzsfCfaCbn sole i estra tych związków, wartościowe w fapobingabiz infekcji HIV, leczeniu izCekcji HIV i leczeniu wanikłego zespołu nabytego ziedoborz odpornościowego (AIDS). Przedmiotem wynkCkfkz sątakże kompozycje Ckrmkcnztycfnn zawierające te związki.
Retrowirzs nazwany wirusem ludzkiego nindoborz odpornościowego (HIV) jest czynnikiem etiologiczzam złożonngo zespołu chorobowego, obejmującego postępującą destrukcję sastemz immuzologiczzego (zespół zabatego ziedoborz odpornościowego; AIDS) i degenerację cnntraCnngo i obwodowego układu nnrwowngo. Wirus ten znany bał uprzednio jako LAV, HTLV-III albo ARV. Wspólzą cechą replikacji retrowirusa jest odwrotza transkrypcja gmomu RNA zakodowana przez wirusa odwrotzątrazskryptazą, z wytworznninm kopii sekwencji DNA wirusa HIV; etap do replikacji wirusa. Wiadomam jest, że ninktórn związki są izhibitorami odwrotnej transkryptazy i są efektywnami czynnikami do leczenia AIDS i podobnych chorób, np. azydotymidyba, inaczej AZT.
Snkwnzcjobowanin nukleotydu HTV wykazuje obecność genu poi w jednej otwartej ramce odczytu [Ratner. L. et al., Naturę, 313, 277 (1985). Homologia sekwencji aminokwasów dostarcza dowodu na to, że sekwencja polkoduje odwrotną transkryptazę, endonukleazę i proteazę HTV [Toh, H. et al., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M.D., et al. Science, 231, 1567 (1986); Pearl. L.H., et al., Naturę, 329, 351 (1987)].
Związki według wynalazku są inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV. Ponadto, związki według wynalazku aby być eCektawze nie wymagaiąbioaktywacji.
PL94310410A 1993-02-24 1994-02-15 Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL175788B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2192593A 1993-02-24 1993-02-24
PCT/US1994/001694 WO1994019321A1 (en) 1993-02-24 1994-02-15 Inhibitors of hiv reverse transcriptase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310410A1 PL310410A1 (en) 1995-12-11
PL175788B1 true PL175788B1 (pl) 1999-02-26

Family

ID=21806886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310410A PL175788B1 (pl) 1993-02-24 1994-02-15 Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0686148A4 (pl)
JP (1) JPH08507067A (pl)
KR (1) KR960701010A (pl)
CN (1) CN1119856A (pl)
AU (1) AU6254294A (pl)
BG (1) BG62089B1 (pl)
BR (1) BR9405737A (pl)
CA (1) CA2156420A1 (pl)
FI (1) FI953954L (pl)
HU (1) HUT74614A (pl)
NO (1) NO953308L (pl)
PL (1) PL175788B1 (pl)
WO (1) WO1994019321A1 (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6989263B1 (en) * 1994-09-23 2006-01-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
US5811425A (en) * 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
GB9902455D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU7962200A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd Novel indole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU2002254616B2 (en) * 2001-04-11 2007-09-06 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of HIV
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7365090B2 (en) 2002-08-07 2008-04-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylindoles for the treatment of HIV
ATE482938T1 (de) * 2002-08-09 2010-10-15 Merck Sharp & Dohme Tyrosinkinaseinhibitoren
AU2003257170B2 (en) * 2002-08-09 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
PT1747220E (pt) * 2003-12-11 2009-07-08 Aventis Pharma Inc 1h-pirrolo[3,2-b, 3,2-c e 2,3-c]piridina-2-carboxamidas e análogos relacionados como inibidores da caseína-cinase i epsilon
SI1791537T1 (sl) 2004-08-19 2010-02-26 Aventis Pharma Inc 3-ariltioindol-2-karboksamidni derivati in njihovi analogi kot inhibitorji kazein-kinaze I
US7534809B2 (en) 2004-09-17 2009-05-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phospho-indoles as HIV inhibitors
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
US7741360B2 (en) 2006-05-26 2010-06-22 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
EA016267B1 (ru) 2006-09-29 2012-03-30 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Энантиомерно чистые фосфоиндолы в качестве ингибиторов hiv
MX2010009203A (es) * 2008-02-22 2010-11-10 Irm Llc Compuestos y composiciones como modulares de la actividad de gpr119.
AU2011248175A1 (en) * 2010-05-06 2012-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-Indole derivatives useful as modulators of FAAH
CN106892854B (zh) * 2015-12-21 2019-04-30 中国海洋大学 一种吲哚生物碱类化合物及其制备方法和用途
CN107151223B (zh) * 2016-03-10 2020-03-31 中国医学科学院药物研究所 一类n-烷基吲哚类化合物在制备抗流感病毒药物中的用途
CN106995400B (zh) * 2017-04-10 2019-08-06 湘潭大学 一种化合物及其盐及其合成方法
CN112375027B (zh) * 2020-12-07 2023-03-31 中国药科大学 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935671C3 (de) * 1968-04-26 1975-01-09 Sumitomo Chemical Co 2-Aminomethylindole und ihre Salze
US4255442A (en) * 1977-08-29 1981-03-10 Schering Corporation 2-[(Methylsulfinyl)]-3-phenylindoles
IT1098266B (it) * 1977-08-29 1985-09-07 Scherico Ltd 2-sostituti-3-fenilindoli,procedimento per la loro preparazione e per il loro impiego come immunosoppresori
IL84796A (en) * 1986-12-17 1992-03-29 Merck Frosst Canada Inc Substituted n-benzyl-indoles and pharmaceutical compositions containing them
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
US5268389A (en) * 1989-10-16 1993-12-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same
JPH07110852B2 (ja) * 1989-12-28 1995-11-29 ジ・アップジョン・カンパニー 二芳香族置換抗ａｉｄｓ化合物
WO1993005020A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase

Also Published As

Publication number Publication date
CN1119856A (zh) 1996-04-03
FI953954A0 (fi) 1995-08-23
EP0686148A1 (en) 1995-12-13
JPH08507067A (ja) 1996-07-30
KR960701010A (ko) 1996-02-24
AU6254294A (en) 1994-09-14
BG62089B1 (bg) 1999-02-26
HUT74614A (en) 1997-01-28
EP0686148A4 (en) 1996-02-07
BG99879A (bg) 1996-02-28
BR9405737A (pt) 1995-12-05
HU9502468D0 (en) 1995-10-30
NO953308D0 (no) 1995-08-23
FI953954A7 (fi) 1995-08-23
FI953954L (fi) 1995-08-23
NO953308L (no) 1995-10-24
PL310410A1 (en) 1995-12-11
CA2156420A1 (en) 1994-09-01
WO1994019321A1 (en) 1994-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175788B1 (pl) Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US5527819A (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
RU2256662C2 (ru) Бициклические азотсодержащие гетероциклы и содержащая их фармацевтическая композиция
KR100443850B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물의 도파민-ｄ３ 리간드로서의 용도
US5563142A (en) Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
DE60112272T2 (de) Imidazopyridin-derivate
RU2054004C1 (ru) Производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
US4963561A (en) Imidazopyridines, their preparation and use
AU654808B2 (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
EP0594702B1 (en) Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
CA2211326A1 (en) Substituted n-arylmethyl and heterocyclylmethyl-1h-pyrazolo[3,4-b¦quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof
WO1993005020A1 (en) Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
JP2006526660A (ja) Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
HU214597B (hu) Eljárás 3-amido-indolil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ20023945A3 (cs) Substituované pyrrolopyridinové deriváty pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy
WO2003033478A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
US20240327403A1 (en) PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES
US5686610A (en) Pyridyl piperazine compound
US5196428A (en) Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
US5208237A (en) 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
EP0901473B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
WO1999043679A1 (en) Imidazoquinazoline derivatives