BG99879A - Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза - Google Patents

Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза Download PDF

Info

Publication number
BG99879A
BG99879A BG99879A BG9987995A BG99879A BG 99879 A BG99879 A BG 99879A BG 99879 A BG99879 A BG 99879A BG 9987995 A BG9987995 A BG 9987995A BG 99879 A BG99879 A BG 99879A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carboxamide
chloro
chloroindole
methyl
phenylsulfonyl
Prior art date
Application number
BG99879A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62089B1 (bg
Inventor
Theresa WILLIAMS
Terrence CICCARONE
Walfred Saari
John Wai
William Greenlee
Suresh Balani
Mark Goldman
Jacob Hoffman
William Lumma
Joel Huff
Clarence Rooney
Philip SANDERSON
Sharon Theoharides
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG99879A publication Critical patent/BG99879A/bg
Publication of BG62089B1 publication Critical patent/BG62089B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Индоловите производни инхибират HIV реверсивната транскриптаза и са ефективни за предотвратяване и за лечение на инфекции от HIV, както и за лечение на Синдрома на придобита имунна недостатъчност (СПИН). Те се използват като чисти съединения, като техни фармацевтично приемливи соли, като активни компоненти на фармацевтични състави, самостоятелно или в комбинация с други антивирусни средства, противоинфекциозни средства, имуномодулатори, антибиотици или ваксини. Изобретението се отнася и до методи за лечение на СПИН и за предотвратяване или лечение на вирусни инфекции, причинени от HIV.

Description

Изобретението е продължение на заявка US No 07/866,765, заявена на 9 април 1992, свързана с предишни заявки US No 07/832,260, заявена на 7 февруари 1992 и преди това US No 07/756,013, заявена през на 6 септември 1991, които сега са изоставени.
Настоящето искане се отнася до съединения, които,инхибират реверсивната транскриптаза, кодирана от човешки вирус на имунна недостатъчност (HIV) или до техни фармацевтично приемливи соли, които са полезни за предотвратяване на инфекции, причинени от HIV, за лечение на инфекции от HIV, както и за лечение на синдрома на придобита имунна недостатъчност (СПИН). Изобретението се отнася също и до фармацевтични състави съдържащи съединенията и до метод за използване на настоящите съединения и други средства за лечение на СПИН и на вирусни инфекции, причинени от HIV.
Предшестващо състояние на техниката
Ретровирусът наречен вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV) е етиологичен причинител на компексно заболяване, което се проявява в прогресивна деструкция на имунната система (синдром на придобита имунна недостатъчност; СПИН) и дегене риране на центраната и периферната нервна система. Този вирус по-рано беше известен като LAV, HTLV-III или ARV. Обикновена характериср транскрипция на РНК геном от i
транскриптаза характеристика на ретровирусната репикация е реверсивна до създаване на вирусно кодирана реверсивна
I
ДНК копия на HIV последователности, което е необходим етап при вирусната репликация.
Известно е, че някои съединения са инхибитори на реверсивната транскриптаза и са ефективни средства за третиране на СПИН и подобни заболявания, като напр. съединенията азидотимидин или цидовудин (AZT).
Нуклеотидната последователност на HIV включва наличието на ро! ген в свободно разположение [Ratner, L. et. al., Nature, 313, 277 (1985)], Хомологията в аминокиселинната последователност осигурява доказателства, че pol-секвенцията кодира реверсивна транскриптаза, ендонуклеаза и HIV-протеаза. [Toh, Н. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature 329, 351 (1987)].
Съединенията, съгласно изобретението са инхибитори на HIV реверсивна транскриптаза. Освен това, съединенията съгласно изобретението не се нуждаят от биоактивиране, за да проявят своята ефективност.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения с формула А:
• · ·
като инхибитори на H1V реверсивна транскриптаза, за предотвра-
не на инфекции, причинени от HIV, както и за лечение на СПИН и/или съединения или под формата на техни за|лечение на инфекции от ARC, или като свободни !
фармацевтично приемливи соли (когато е подходящо), както и като активни компоненти на фармацевтични състави, които могат да бъдат в комбинация с други антивирусни средства, противоинфекциозни средства, имуномодулатори, антибиотици или ваксини. Изобретението се отнася също до метод за лечение на СПИН, до метод за предпазване от инфекции, причинени от HIV, както и до методи за лечение на инфекции от HIV.
Подробно описание на изобретението и предпочитани изпълнения
Изобретението се отнася до съединения с формула А, описани по-долу, до комбинации от тях или до техни фармацевтично прием ливи соли или естери, които са инхибитори на HIV реверсивна транскриптаза, до профилактика или лечение на инфекции, причинени от HIV и до третиране на синдром на придобита имунна
недостатъчност (СПИН). имат обща формула А: Съединенията, съгласно изобретението
Y-R
А
\
R6
в която X е - Н, -Cl, -F, -Вг, -NO2, -CN, -OR2, -NR2R2, -
NHSO2- С-|_з-алкил или -NHCO-C-| .3-алкил;
Y е -S(O)n- или -0-, където η е числото 0, 1 или 2;
·· ···· • · · · • · · ·· • * ···· • ·· • · · · ·
R е: 1) -C-j .5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите
а) -С-| .5-алкил,
b) -Ci -5-алкокси,
с) -ОН или
d) арил, незаместен или заместен една или повече от групите
i) -C-j-5-алкил,
v) -NR2R2,
2) арил, незаместен или заместен една или повече от групите:
а) -С-|_5-алкил, незаместен или заместен една или повече от групите:
i) -ОН или
b) -С-| .5-алкокси,
с)
-ОН,
d) халоген или
θ)
-NR2R2,
3) хетероцикъл, незаместен или заместен една или повече от групите:
а) -С-| .5-алкил, незаместен или заместен една или повече от групите:
i) -ОН или ii) -С-| .5-алкокси,
b) -С-|_5-алкокси,
c) -ОН,
I
d) халоген или
e) -NR2r2( или
4) групата -NR2r3', при условие, че Y е -S(O)n-;
Z е:
1)-C-NR2R3,
II
W където W е О, S, -N-CN или -N-OR2,
2) -COR1a,
3) -COOR1b,
4) CR2R2-S(O)n-R1 а, където η има посоченото по-горе значение,
5) -CR2R2NHR4,
6) -CR2R2.CO-R5,
7) -Ci_з-алкил, заместен с една или повече от групите:
а) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -Ci-5-алкил,
И) -С-| .5-алкокси, ' iii) -OH, iv) халоген или
v) -NR2r2_ Или
b) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от
групит е
i) -С-| -5-алкил,
ii) -С-| .5-алкокси,
iii) -OH,
iv) халоген или
v) -NR2r2) или
8) -CN;
R1 е:
1) водород.
2) -С-|.5'алкил> незаместен или заместен с една или повече от групите
a) -Ci-5-алкил,
b) -С^б-алкокси,
c) -ОН или
d) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -С-| _5-алкил, ii) -Cj _5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген или
v) -NR2R2, или
e) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -Ci .5-ал кил, ii) -С-|_5-алкокси, iii) -ОН,' iv) халоген или '
v) -NR2R2, или
3) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
а) -С-|.5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
i) -ОН или ii) -С-| .5-алкокси,
b) -Ci_5-алкокси,
c) -ОН,
d) халоген,
e) -CN,
f) -NO2, или
g) -NR2r2 или
4) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от групите:
a) -C-| .5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
i) -OH или ii) ·θ1 -5-алкокси,
b) -θ1 - 5-алкокси,
c) -ОН,
d) халоген или
e) -NR2R2.
Ria е;
1) -Cj.5-алкил повече от групите
a) -С-).5-алкил,
b) -Cf .5-ал'кокси,
c) -ОН,
d) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -C-j.5-алкил,
Н) -С].5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген или
v) -NR2r2_ или
е) хетероцикъл незаместен или заместен с една или повече от групите
ί) -Ο-, .5-алкил,
Н) -Cj .5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген или ·· ·· • · · • · · • · • ··· ··· · • ♦ · · • · · · ···
v) -NR2r2, или
2) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
а) -С-|.5-алкил, незаместен или заместен с или повече от групите:
i) -ОН или
Ь) -С-|.5-алкокси,
с)
-ОН,
d) халоген,
θ)
-CN,
f) -NO2, или
g) -NR2R2, или
3) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от групите:
a) -Cj.5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите: '
С)
-ОН,
d) халоген или
-NR2r2, или
Сз-^-циклоалкил;
R1b е:
4)
1) -С-|-5-алкил, заместен с една или повече от групите
а) -С-|.5-алкокси,
Ь) -ОН
i) -Сί_5-алкил, ·· ····
c) -OH,
d) халоген или
e) -NR2R2
R2 е водород или С-|.з-алкил;
R3 е:
1) -Cl-5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите
a) -С-|.5-алкил,
b) -С-]-5-алкокси, незаместен или заместен с -ОН
V с) -ОН,
d) -OC(O)R7;
e) -COOR2,
f) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите
*) _θ1 -5-алкил, незаместен или заместен с една или повече -ОН групи;
И) -C-j-5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген,
v) -NO2, vi) -NR2r2, vii) -NHCO-C-ι _з-алкил, или viii) -NHSO2-C1 _з-алкил,
g) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -С-] .5-алкил,
Н) -С-|.5-алкокси, iii) -ОН, iv) θΐ-з-алкил- NR2r2(
v) халоген, vi) оксо ii) -C-j .5-алкокси, iii) -OH, iv) халоген или
v) -NR^R^, или
d) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -С-| -5-алкил, ii) -С-j .5-алкокси, iii) -OH, iv) халоген или
v) -NR2r2, или
2) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
а) -С-|.5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
i) -OH или
ϋ) -C-j.5-алкокси, t>) -θι.5-алкокси, ’
c) -ОН,
d) халоген,
e) -CN,
f) -NO2, или
g) -NR2R2, или
3) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от групите:
а) -C-j.5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
i) -ОН или ii) -С-] .5-алкокси,
Ь) -С-| .5-алкокси,
• · vii) -NO2, viii) -NR2R2, ix) -NHCO-C1 .3-алкил, или
x) -NHSO2-C1.3-алкил
h) -NR2R2, или '
1) -Сз_б-циклоалкил,
2) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
a) -С-|.5-алкил,
b) -Cf .5-алкокси,
c) -ОН,
d) халоген, или
e) -NR2R2,
3) хетероцикъл, незаместен или заместен с една от групите
i) -С-| _5-алкил,
И) -С-| .5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген, или
v) NR2R2,
4) -С-| .5-алкокси,
5) -ОН,
6) -Сз_б-циклоалкил или
7) водород;
R4 е:
1) R1 или
2) -COR1;
R5 е:
1) R1,
2) -С-| .5-алкокси,
3) -NHR1, или
4) хетероцикъл
R6
- 12 незаместен или заместен с една от гру
i) -С-|_5-алкил,
й) -С-|.5-алкокси iii) iv)
v) NR2R2
-ОН, халоген, или е:
пите
1) водород,
2) -COR1,
3) -CONHR1;
R7 e:
1) арил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите -CI, -Вг, -ОН, -ОСН3 или -CN, или
2) -С-|_5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите -ОН или -NR2R2; и при условието, че когато X е водород, Y е -S, R е незаместен фенил и R6 е водород, το Z е различно от -CH2-SO-Ph, -СОН,
или
или фармацевтично приемливи соли или естери на посочените по-горе съединения с формула А.
Едно от изпълненията на настоящето изобретение обхваща съединения с формула А, при които:
X е -Н, -CI или -F;
Y е -S(O)n-;
R е фенил, толил, 3-хлорфенил, 2-пиридил или 2-тиазолил;
R® е водород; и • · ····
- 13 Z е
1) -C-NR2r3, -COORlb, -COR4 -CR2R2_S(O)n-R1 a, II w или -C-i-з-алкил, заместен c хетероцикъл.
Един клас от предпочитани съединения, съгласно изобретението обхваща съединения, при които:
X е -Н или -CI;
Y е -S(O)n-;
R е фенил, толил, 3-хлорфенил или 2-тиазолил;
R6 е водород; и
Z е
1) -C-NR2r3,
II
W, където R2 е -Н и W е -О, -S или -NCN, или
2) -CR2R2-SO-apMn, където арилната група е незаместена или е заместена с една или повече С·^ .5-алкилови групи;
Една подгрупа от съединения в този клас представляват съединенията, при които:
X е -CI;
Y е -S(O)n-, където η е числото 1 или 2;
R е фенил, 3-хлорфенил или 2-тиазолил;
R6 е водород; и
Ζ е
-C-NR2r3,
II
W, където R2 е -Н и W е -0, -S или -NCN, и
R3 е:
1) -С-|.5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите
а) -С-| .5-алкокси, незаместен или заместен с -ОН ·· ···· • · ·· ····
- 14 d) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -С-|_5-алкил, незаместен или заместен една или повече
-ОН групи;
iii) -ОН, iv) халоген, или
v) -NR2R2,
е) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -С-|.5-алкил,
И) -С1 -5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген, или
v) -NR2R2, или
-Сз-б-циклоалкил,
2) хетероцикъл, незаместен или заместен с една от групите
i) -С!.5-алкил,
Н) -С-| -5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген, или
v) -NR2R2,
3) водород, или
4) -Сз_б-циклоалкил.
Второ изпълнение на изобретението включва съединения с формула А, при които X е избран от групите:
1) -NR2R2,
2) -NHSO2-C-I _з-алкил, или
3) -NHCO-C-i .3-алкил.
Трето изпълнение на изобретението обхваща съединения с формула А, в които:
Z е
-C-NR2R3,
II
W, където R3 е избран от следните групи:
1) C-j-з-алкил, заместен с фенил, при което фенилът е заместен с една или повече от групите:
a) -NO2,
b) -NR2R2,
c) -NHCO-C-] _з-алкил, или
d) -NHSO2-C-1 .3-алкил и
2) С-|.3-алкил, заместен с хетероцикъл, при което хетероцикълът е заместен с една или повече от групите:
а) халоген,
Ь) оксо
c) -NO2,
d) -NR2r2,
e) -NHCO-Cj .3-алкил, или
f) -NHSO2-Ci .3-алкил.
Четвърто изпълнение на изобретението обхваща съединения с формула А, в които Y е -S(O)n- и R е -NR2r3.
Най-предпочитани съединения, съгласно изобретението са съединенията от 1 до 39, посочени по-долу:
···
Съединение 1:
NHCH2CH3
М-етил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид,
Съединение 2:
NHCH2CH2OH
М-2-хидроксиетил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Съединение 3
NHCH2CH2OCH3
Ь1-2-метоксиетил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид,
Съединение 4:
М-3-метоксибензил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид
- 17 Съединение 5:
М-4-пиридилметил-51хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид,
М-3-пиридилметил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид,
Съединение 7:
N-2-фуранил метил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид,
Съединение 8:
NH
Ь1-3-пиридил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид • ·
- 18 Съединение 9
SPh
Cl
Г! Iz
ч/
н 0
N-[1 -(2(Р)-хидроксипропил)]-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид,
Съединение 10:
NHCH2
М-(2-пиридил)метил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбрксамид,
Съединение 11:
М-(3-метокси-4-пиридил)метил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид,
Съединение 12:
NHCH2
СН2ОН ·· ···· • · · • · • ··· ··· ··«
- 19 1Ч-(3-хйдроксиметил)бензил-5-хлоро-3-фенилтйоиндол-2 карбоксамид,
13:
Съединение
NH2
5-хлоро-З-фе ни лтиоиндол-2-карбоксамид,
Съединение 1 4:
И-(З-хидроксибензил)-5-хлоро-З-фе нилтиоиндол-2карбоксамид,
Съединение 1 5:
М-2-фуранилметил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2тиокарбоксамид
- 20 Съединение 16:
NH2
5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-тиокарбоксамид,
Съединение 1 7:
NH2
5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2-карбоксамид, %
Съединение 18:
NH2
5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид
Съединение 19:
СНз
N-[(1 - метилимидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
Съединение 20:
СНз
N-[(1 -метилимидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфинил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
Съединение 21:
N-[(1 - метил им идазол-4-ил)метил]-3-фенилсул фон ил-5хлороиндол-2-карбоксамид, • ···
Съединение 22:
N-[(1 -метилимидазол-5-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
Съединение 23:
CI
N-[(1 -метилимидазол-2-ил)метил]-3- (3-хлорофенил-сулфонил)-5хлороиндол-2-карбоксамид,
Съединение 24:
карбоксамид
М-[2-(1-метилимидазол-4-ил)етил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
Съединение 26:
М-циклолропил-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид,
Съединение 27:
М-циклобутил-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид,
I • ··· • * • · ·
Съединение 28:
М-(3-пиридилметил)-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид,
Съединение 29;
Н
М-(4-пиридил метил )-5-хлоро-3-фенилсулфинил индо;>2карбоксамид,
Съединение 30:
N- (3-аминобензил)-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид,
М-(3-метилсулфониламинобензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
Съединение 35:
М-циано-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксимид-амид,
Съединение 36:
CH3SO2NH
Ph nh2
3-фенилсулфонил-5-метилсулфониламиноиндол-2-карбоксамид, ·· ··♦· • ·
- 25 Съединение 31:
N- (3-метоксибензил)-5-хлоро-3-(2-тиазолил)сулфонил-индол-2карбоксамид,
Съединение 32:
М-[(в)-1-фенил-2-хидроксиетил]-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид,
Съединение 33:
N-[(R)-1 - фенил етил ]-5-хлоро-3-фенилсул фон или ндол-2карбоксамид,
Съединенията, съгласно изобретението могат да имат центрове на асиметрия и да съществуват във вид на рацемати, рацемични смеси, индивидуални диастереомери или енантиомери, така че всички изомерни форми се включват в обхвата на настоящето изобретение.
Когато някои от променливите величини (напр. арил, хетероцикъл, R1, R2, R3 и т.н.) се намират повече от един път в някоя съставна част на съединението с формула А, съгласно изобретението, тяхното значение при всеки от тези случаи е независимо от това на всяко друго значение при наличие в структурата. Така че комбинациите от заместители и/или променливи зависят само от това, дали при тези комбинации се получават стабилни съединения.
Както се използва тук, с изключение на случаите, когато конкретно е посочено нещо друго, понятието алкил обхваща наситени алифатни въглеводороди с права или разклонена въглеродна верига, която има определен брой въглеродни атоми; понятието алкокси се отнася до алкилова група с определен брой въглеродни атоми, присъединена чрез кислороден мост. Халоген или хало означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Както се използва в описанието, с изключение на случаите, когато е посочено нещо друго, понятието арил означава стабилен моноциклен, бициклен или трициклен въглероден пръстен, съдържащ до 7 члена във всеки пръстен, при което най-малко един от пръстените е ароматен. Примери за такива арилови заместители са фенил, нафтил, тетрахидронафтил, бифенил.
Терминът хетероцикъл или хетероциклен, както се използва тук с изключение на случаите, когато е посочено нещо друго, включва стабилен 5- до 7-членен моноцикличен или стабилен 8- до 11членен бицикличен хетероциклен пръстен, който е наситен или • · · · · ·
- 27 Съединение 37:
4-[(5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамидо)-метил]пиридин-2(1 Н)-он
Съединение 38:
Н-(2-амино-4-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилсулфонил-индол-
2-карбоксамид и
М-циклопропил-5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2-карбоксамид.
- 29 ненаситен и който съдържа въглеродни атоми, от един до три хетероатома, избрани от азот, кислород или сяра, при което азотният или серният хетероатоми в даден случай могат да бъдат окислени, а азотният хетероатом може да бъде кватернизиран, и включващи в даден случай някаква бициклична група, в която всеки от дефинираните по-горе хетероциклени пръстени може да бъде кондензиран с бензенов пръстен. Хетероциклените пръстени могат да бъдат присъединени при всеки от хетероатомите или при въглеродните атоми, така че да се получава стабилна структура. Примери за такива хетероциклени елементи са пиперидинил,
пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксо-
пиролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пиролил, 4-пиперидонил,
пиролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил,
имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил.оксазолидинил, изоксазолил, изоксазо лидинил, морфолйнил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазблил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолил, изохинолил, бензоимидазолил,тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрахидрофурил, бензофуранил, тетрахидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон и оксадиазолил.
Други съкращения, които могат да се срещнат в описанието са
следните:
Ме метил
Ас ацетил
Et етил
Ph фенил
Bu Li бутиллитий
η-ΒιΐβΡ три-п-бутилфосфин
LAH литиево-алуминиев хидрид
·· ····
• · ·
- 30 DMF диметилформамид
THF тетрахидрофуран
Et3N триетиламин
MMPP монопероксифталова киселина, магнезиева сол
BH3,DMS
ВОР борен-диметилсулфиден комплекс бензотриазол-1 -илокситрис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат
т.р.
точка на топене (т.т.) eqеквивалент
Фармацевтично приемливите соли на новите съединения, съгласно изобретението, които са в състояние да образуват соли, (под формата на водно- или маслено-разтворими или диспергиращи се продукти) включват обичайните не-токсични соли или кватернерни амониеви соли на тези съединения, които се образуват с неорганични или органични киселини или бази. Примери за такива присъединителни с киселина соли са ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, 2-нафталенсулфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Също базичните азот-съдържащи групи могат да се кватернизират с реагенти, като нисши алкилхалогениди, напр. метил, етил, пропил и бутил хлориди, бромиди и йодиди; диалкилсулфати, като диметил, диетил, дибутил; и диамилсулфати, халогениди с дълга въглеводородна верига, като ·· ···· ··
- 32 СХЕМА I
СО2Н
NaH, PhSSPh
DMF, Δ
Както е показано на Схема I, търговски достъпна индол-2карбоксилна киселина (или 5-хлоро, 5-флуоро или 5-метоксииндол-
2-карбоксилна киселина) с формула I взаимодейства с излишък от натриев хидрид в диметилформамид в присъствие на арилдисулфид, като фенилдисулфид при температура 0°С до 60°С по общата методика, описана от Atkinson, et al., в Synthesis, стр 480-481 (1988). Полученият продукт с формула II взаимодейства с оксалилхлорид при кипене под обратен хладник в среда от хлороформ в продължение на 30 минути до 1 час до получаване на съответния киселинен хлорид, който взаимодейства след това с първичен или вторичен амин в хлороформ при 0°С до 20°С, при което се получава амида с формула III. Алтернативно, амидът с формула III може да се получи директно от съединение с формула II при взаимодействие с BOP-реагент (бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат) в присъствие на • ·· • ···
- 31 децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди, аралкилхалогениди, като бензил и фенетил бромиди и други. Естерите също влизат в обхвата на изобретението и включват тези, които лесно ще се образуват, което е известно на специалистите в тази област, напр. С-| .д-алкиловите естери.
По-долу са представени схемите I до VIII по които могат да се получат новите съединения, съгласно изобретението. На Таблици от I до VII, които следват след схемите са посочени съединенията, които могат да се получат по схемите от I до VIII, но тези схеми не се ограничават до съединенията, посочени в таблиците, нито чрез конкретните заместители, посочени в схемите за илюстрация. Примерите илюстрират специфично приложението на следващите схеми за получаване на конкретни специфични съединения.
На Схема I, дадена по-долу е представен основният метод за получаване на съединенията, напр. на съединенията, посочени в Таблица I. Заместващите групи (като X, R, R1, и тъй-нататък), ν' използвани в Схема I съответстват на заместващите групи в Таблица I, но Схема I не се ограничава от дефинираните в Таблица I съединения.
···* ·· ·· ···· ··· • ··
- 33 желания първичен или вторичен амин и триетиламин, в разтворител, като диметилформамид.
В този етап могат да се използват и други активиращи карбоксилната група реагенти, като ,Г-карбонилдиимидазол. При осапунването на етил 5-хлоро-З бензилиндол-2-карбоксилат (получен както е описано по-долу) по методи познати на специалистите в тази област се получава 5 хлоро-З-бензилиндол-2-карбоксилна киселина, която може да се превърне в желаните амиди по начина, описан за получаване на амидите с формула III.
Съединенията, описани в Таблица II са получени по общия метод, описан в Схема I, с изключение на това, че се използва R1OH вместо R2R3NH, както е показано на Схема II по-долу. Заместващите групи, използвани в Схема II съответстват на заместващите групи, посочени в Таблица II, но Схема II не се ограничава от дефинираните в Таблица II заместители или съединения.
СХЕМА II '
- 34 Както е посочено на Схема II,
З-фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина с формула II може да се пр.евърне в съответния киселинен хлорид при под обратен хладник е с алкохол се получава взаимодействие с оксалилхлорид при кипене съединение с формула
IV при взаимодействие среда на хлороформ и тогава при третиране естер с формула IV. По алтернативен начин, 1а може да се превърне в естер с формула на N-фенилтио-сукцинимид в хлороформ при стайна температура в присъствие на люисова киселина, напр. на боронтрифлуорид етерат като катализатор (както е показано на Схема II). Съединението етил-5-хлоро-3-бензилиндол-2 карбоксилат се получава по метода, описан от Inaba, et al,, в Chem. Pharm. Bull., 24, стр. 1076-1082 (1976).
Схема III, посочена по-долу е основният метод за получаване напр. на съединенията, посочени в Таблица III. Заместващите групи, използвани в Схема III съответстват на заместващите групи, посочени в Таблица III' но Схема III не се ограничава от дефинираните в Таблица III заместители или съединения.
·· ···· ·· ···· • · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 35 СХЕМА III
СН3
IX
Както е показано на Схема III, търговски достъпен етилиндол-
2-карбоксилат (съединение с формула V, в която X е -Н) или етил5-хлороиндол-2-карбоксилат (съединение с формула V, в която X е -CI) се редуцира до първичен алкохол с формула VI с излишък от литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран при 0°С. Съединението с формула VI се превръща в сулфид с формула VII при обработване с излишък от три-п-бутилфосфин и арилдисулфид, като фенилдисулфид в тетрахидрофуран при 0°С до 20°С в продължение на 6 до 24 часа. При взаимодействие на сулфид с формула VII с натриев хидрид и арилдисулфид като фенилдисулфид в диметилформамид при 0°С до 20°С в продължение на 1 до 18 часа ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · · · · · · ·· • · · · ·· · · ··· • · · · ·· · · ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 36 се получава бисулфид с формула VIII. Арилдисулфидите, които не са търговски достъпни се получават при окисление на търговски достъпйия арилмеркаптан с диметилсулфокси^ц и йод, по метода, описан от Orville G. Lowe, в J. Org. Chem., 4θ', стр. 2096-2098 (1975). Съединението с формула VIII може при желание да бъде Nалкилирано по методи, аналогични на познатите в тази област, напр. чрез обработване с натриев хидрид в диметилформамид при 0°С в присъствие на алкилиращ реагент, като йодометан, до получаване на съединение с формула IX. След това съединението с формула VIII (или IX) взаимодейства с един еквивалент от перкиселина, като напр. монопероксифталова киселина, магнезиева сол (ММРР), или мета-хлороперокси-бензоена киселина в метанол или хлороформ-метанол при 0°С в продължение на 30 минути до 3 часа, до получаване предимно на сулфоксид с формула X.
Схемите IV-A и IV-B, дадени по-долу показват общия ход на метода за получаване например на съединенията, показани на Таблици IV-A и IV-B. Заместващите групи използвани в Схемите IVА и IV-B съответно отговарят на заместващите групи, както са дефинирани в Таблици IV-A и IV-B съответно, но Схемите IV-A и IVВ не се ограничават от значенията на заместителите или от съединенията, посочени в Таблици IV-A и IV-B.
·· ···· ·· ♦· ·· ···· ·· · ···· · · · • · · · ·· · · ··· • ··· ·· ·· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 37 Схема IV-A
Схема IV-B
CH2NH2
JI
R1CCI пиридин, CHCI3
Както е показано на схема IV-A
З-фенилтиоиндол-2карбоксамиди с формула XI могат да се редуцират до първични или вторични амини с формула XII при взаимодействие с излишък от боран-диметилсулфиден комплекс при кипене под обратен хладник в среда от тетрахидрофуран в продължение на 6 до 24 часа. Както е показано на Схема IV-B, първичен амин с формула XII-A може да се ацилира с киселинен хлорид, като бензоилхлорид в хлороформ, в присъствие на пиридин до получаване на амид с формула XIII.
На Схема V, дадена по-долу, е показан основният метод за получаване например на съединенията, посочени в Таблици V-A и V-B. Заместващите групи, използвани в Схема V отговарят на заместителите, посочени в Таблици V-A и V-B, но Схема V не се ограничава до заместителите или съединенията, посочени в Таблици V-A и V-B.
• ·
- 38 ч
Схема V
NaH, PHSSPh DMF
1) n-BuLi
2) C02
CO2Li
1) t-BuLi
1) t-BuLi
2) R1-NCO/H+
XVII • ··· • · · · ·· ♦ · ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 39 Както е показано на Схема V, търговски достъпен 2-метилиндол с формула XIV може да се обработи с натриев хидрид в диметилформамид в присъствие на арилдисулфид, като напр. фенилдисулфид до получаване на съединение с формула XV. Съединението с формула XV може да се превърне в моноанион с пбутиллитий в тетрахидрофуран при -78°С и тогава взаимодейства с въглероден диоксид до получаване на карбоксилат с формула XVI. Дианионът, образуван при реакцията на съединение с формула XVI с t-бутиллитий може да реагира с изоцианат, като фенилизоцианат до получаване на смес от моноацилиран продукт и диацилиран продукт с формула XVII (виж Таблица V-В). Алтернативно, дианионът, образуван при реакцията на съединение с формула XVI с t-бутиллитий може да реагира с N-метокси-М-метиламид, като Nметокси-М-метилфуран-2-карбоксамид, (получен по аналогичен на познатите на специалиста в тази област методи, напр. по методите, описани в Схема 1) до получаване на кетони с формула XVIII. Методът, описан по-горе е по-същество този, използван от
A.J. Katritsky и К. Akutagawa за получаване на 2-индолоцетни киселини, публикуван в J. Am. Chem. Soc., 108, стр. 6808 (1986).
На Схема VI, дадена по-долу е показан общия метод за получаване напр. на съединения, посочени в Таблица VI. Заместителите, използвани в Схема VI отговарят на заместителите, които са посочени в Таблица VI, но Схема VI не се ограничава до заместителите или съединенията, посочени в Таблица VI.
• · · · ·· ····
Схема VI
eq R1 MgCI THF -78°C - 20°C
Както е показано на Схема VI, ГМ-метокси-М-метил-Зфенилтиоиндол-2-карбоксамид с формула XIX (или Ν-Μβτοκοπ-Νметил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид) (получен по Схема 1) може да взаимодейства с гриняров реактив (когато R1 не е водород), като фенилмагнезиев хлорид, в тетрахидрофуран при -78 °C до 20°С в продължение на 18 до 48 часа, или съединение с формула XIX може да взаимодейства с други органометални реагенти, добре познати на специалистите в тази област, до получаване на кетони с формула XX. Съединенията, показани на Таблица VII могат да се» получат по познатите в тази област методи, съгласно методите, описани в Схеми от I до VI, с изключение на 2-(2-бензоксазол-2-илетил)-3фенилтиоиндол (съединение с формула XXIV), получаването на което е описано по-долу на Схема VII.
·· ····
Схема VII
Както е показано на Схема VII, N-метокси-М-метил-Зфенилтиоиндол-2-карбоксамид с формула XXI може да се редуцира до алдехид с формула XXII с литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран при температура от 0°С до 20°С в продължение на 2 до 4 часа. Алдехидът с формула XXII може да взаимодейства с алуминиева сол на [(бензоксал-2-ил)метил]диетил-фосфонат до получаване на олефин с формула XXIII, който след това се хидрогенира в присъствие на 10 % паладий върху въглен в метанол под една атмосфера налягане на водород, до получаване на . съединение с формула XXIV.
Съединението 5-хлоро-2-циано-3-фенилтиоиндол в Таблица VII може да се получи чрез дехидросулфуриране на 5-хлоро-З-фенилтиоиндол-2-тиокарбоксамид, напр. с Нд(ОАс)2·
При използване на добре познати на специалистите в тази област методи, съединения с формула А, където Y е -SO- или -SO2f ·· ·· ··· • · · · ·· · · ··· ·· ···
- 42 могат да се получат при обработка на съединения, в които Y е -Sс подходящ окисляващ реагент, като напр. мета-хлоропероксибензЬена пероксид киселина киселина (МСРВА), натриев перйодат или водороден в подходящ разтворител, като метанол, CHCI3 или оцетна или с калиев персулфат в разтворител, като напр.
метанол/вода.
Алтернативени методи за получаване на амидни производни с формула А, в която Y е -SO- или -SO2- са показани на Схема Междинната киселина с формула II може да се окисли (напр. мета-хлороперокси-бензоена киселина (МСРВА) в CHCI3) до получаване на киселинно производно с формула XXV, в която
SO- или -SO2-, което може да се превърне в съответното амидно производно с формула XXVII, при използване на образуване на амидна група, описани в Схема I.
VIII.
условията за
При друга полезна
IVa може да се последователност, междинният естер с формула окисли до получаване на междинни естери с формула XXVI, където
Y е -SO- или -SO2-, които при взаимодействие с амоняк или първичен амин при нагряване се превръщат в съединения с формула XXVII.
Схема VIII
или
Н2О2/НОДс
MCPBA/CHCI
•· ···· ·· ·· • · · • · · · ·· • · · ♦ · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· · ·
- 44 ·· ···· • · · • · · · · ··· · • · ·· ···
Таблица I
X Υ R2 R3 m.p.
Η S СН3 СН3 194-195°C
Η S Η CH2Ph 179-181 °C
Η S Η Ph 194-196°C
Η S Η П-С^Нд 161-163°C
Η S Η CH2CH2Ph 147-149°C
CI S СН3 OCH3 57-59°C
CI S Η 255-256°C
Η S Η CH3 197-199°C
CI S Η ПСЗН7 210-212°C
CI S Η 240-241 °C
255-256°С ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· • ·♦···· • · · · · · · ···· ·· ·· · ·
- 46 ·· ···· • · • ··« ·· ···
Таблица I (продължение)
X Y R2 R3 m.p.
Cl s H СН2СН2СН2ОСНз 170-171 °C
,OCH3
Cl s H CH2—оснз 184°C
Cl s H oUiZ) N H 259-260°C (HCI сол)
Cl s H ch2ch2-n^n W 256°C (HCI сол)
Cl s H ' CH(CH3)2 193-194°C
Cl s CH3 Ph 191-192°C
Cl s H CH2CH2CH2N(CH3)2 229-230°C (HCI coi|
«· ···· • · ·· ·· ···· ♦ · · · · · · ··· • · · ♦ ·· · · ··· • · · · · · · · ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 45 Таблица I (продължение)
X Y R2 R3 m.p.
F s H 239-241 °C
Cl s H OH 232-233°C
Cl CH2 H 243-244°C
Cl s H 1 HQ OCH3 221 °C
Cl s H -CH2— 214°C
Cl s H —CH2CH2CH2OH 215°C
Cl s H -(^)-00¾ 229°C
Cl s H CH3 220-221 °C
• · • · • · · · · · · υ · · • · · ··· · ···· ······· · ·
Таблица I (продължение)
-е
X Y R2 R3 m.p.
Cl s H C2H5 210-211 °C
Cl s H Ph 245-246°C
OCH, / 3
Cl s H chhQ> 172°C
Cl s H /—\ CHjCHjCH^-N^__0 162-164°C
Cl s H ch2—Δ ν' 219-219.5°C
Cl s H CH2Ph 222°C
Cl s H CH2—O-OCH3 198°C
Cl s H CH2CH2OCH2CH2OH 161.5-162.5°C
• · · · · · • · ·· • · · · · ·
Таблица I (продължение)
XY
Cls
Cls
Cls
Cls
R2 R3
m.p.
OH
CH2CH2OCH3
CH2CH2OC2H5
>300°C
216-217.5°C
165.5-167°C
182-183°C
Cls
Cls
Cls
Cls
Cls
CH3O
СН2(^НСН3 OH
228-229°C
222-223.5°C
151-152°C
201 °C
205°C
Таблица I (продължение)
X Y R2 R3 m.p.
Cl s H OCH3 179-180°C
Cl s H -(j)H-CH2CH3 CH2OH 153-154°C
Cl s H 0 II CH2COC2H5 215-215.2°C
Cl s H -<jlHCH2OCH3 CH3 168-169°C
OH
Cl . S H — CH2 \ 202-203°C
Cl S H 209-210°C
Cl S H -СНгСНгСНг-Г^Д *HCI OH -CH2'X^X 188-189°C
Cl S H 201-206°C
Cl s H — CHCH2CH3 1 CH2OH 138-139°C
- 50 ··
Таблица I (продължение)
X Y R2
m.p.
Cl s H — CHCH2CH3 CH2OH 137.5-139°C
Cl s H OH —сн2(!)нсн2он 219-221 °C
Cl s H CH3 208-210°C
Cl s H -ch CH2OH 223-226°C
Cl s H -ΐΗ-Ο CH2OH 223-226°C
Cl s H -СИ— CH3 OCH3 ___/ ύ 208-210°C
Cl s H ~снгЧГ^м 227-228°C
I ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· • ······ • * * · · · · ···· ·· ·· ··
- 51 ···· • · • ··· • · • · ···
Таблица I (продължение)
m.p.
229-230°C
217-219°C
214-216°C
193-195.5°C
213-215°C
255-257°C
249-251 °C • · · · · · * · • · · · · ·
Таблица I (продължение) .
X Y R2
R3
m.p.
Cl SO2
H -CH2CH2OH
198-200°C
212-215°C
211-215°C
275-278°C
Cl so2
Cl so2
265-270°C
149°C
- 53 • · · · · · • ·· • · · ·· • · ·· •· • · · · ·
Таблица I (продължение)
Cl SO2
278-281 °C • · • · · · · ·
- 54 Таблица II
Y-R
X Y R Rib m.p.
Η s Ph 1' CH3 179-180°C
Η s CH3O CH3 195-197°C
осн3 s Ph CH3 211-212°C
Cl s Ph CH3 193-196°C
Cl s Ph CH2Ph 154-155°C
Cl s Ph C2H5 w 163-164°C
Cl CH2 Ph C2H5 196-197°C
F s Ph C2H5 149°C
·· ···· ·· ·· ···· • · • ···
- 55 • · · · ·· · ·
Таблица III
X R R1 n Rx m.p.
Η Ph Ph 1 H 71-74°C
Η Ph Ph 0 H —
Η Ph Ph 2 H 168-169°C
Η - -я СН3 Ph 1 H 166-167°C
Η — -<^)-снз Ph 1 H 164.5-166.5°C
осн3 Ph Ph 1 H 70-80°C
Η СН3 Ph 1 H 171.5-172.5°C
Η Ph Ph 0 CH3 98-99°C
- 56 ·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · ·
Таблица III (продължение) =l1a n Rx
m.p.
Ph
Ph
OCH3
Η Ph
CH3 1
Η Ph
Ph
Ph
CH3
177-178°C
164-168°C ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ···· · · · • · · · ·· · · ··· • · · · · · ·· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 57 Таблица III (продължение)
H Ph —0 H
H Ph —Oh°h 1 H 219-220°C
Cl Ph p.h
H 158-162°C
OH
Таблица IV-A
SPh
ir CH2NHR1
H
R1 m.p.
-CH2Ph 199-201 °C
-Ph 167-170°C
-П-С4Н9 177-179°C
-H
Таблица IV-B
-Ph
64-65°C ·· ····
·· ···· • ·· • ···· • ♦ ·· •· • · · · ·
Таблица V-A
X R5 R6 m.p.
Η -CH2Ph Η —
Η •Ph Η 154-155’C
Η -CH3 Η 101.5-103.5’0
Η Η 87-90’C
Η Η 127-129’C
CI -ос2н5 Η 99-103°C
·· ···· • · • · · · · · • · · · • · ♦ · · · • · · · · · ···· · ·» ·· ·· ···· • ·· · ·· ·· ··· • · ···· • ·· • · · · · · ·
X R1
Таблица V-B
R6 m.p.
H -Ph H 66-68°C
H -Ph -jJNHPh 0 123-125°C
X Rx R6 m.p.
Η -сн3 H 128-130°C
Η -сн3 -CNHPh 157-159°C
II 0
Η -сн3 r 0 124-125°C
Η -CH2CH2Ph H 117-120.5°C
Η -СНгСНг-ифО) H 92-193°C
CI -CN H 172-174°C
CI -C-NHCH2-^j) II o-^ s H 143-144°C
CI -<fl-MH2 s H 217 (разлагане)
·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ···· · · · • · · · ·· · · ··· • ··· ·· · · ··· · ····«·· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 61 Таблица VI
X Y R13 m.p.
Cl s -Ph 154-155°C
Cl s -CH2Ph 219-220°C
Η s -Ph 121.5-123.5°C
Η s ~Oci 142-149°C
Cl s . '-c2h5 196-197°C A?
Cl s 214-215°C
Cl s -CH3 178°C
Cl CH2 -C2H5 203-205°C
Cl CH2 -Ph 161-163°C
Cl so2 циклопропил 224-226°C
Cl so2 -C2H5 226-227°C
Cl so2 -CH3 184-187.5°C
·· ··· • ·· • ·· · · ··· • · · ···· • · ·· • · · · · · ·
- 64 интравенозно , интрамускулно, чрез интрастернално инжектиране или чрез различни начини за инфузия), чрез спрей за инхалация или ректално,) във форми за еднократно дозиране, съдържащи обичайни нетоксични фармацевтично приемливи нос
I помощни средства и разредители.
ители,
Освен това, съгласно изобретението е създаден метод за лечение, както и фармацевтичен състав за лечение на HIV инфекции и СПИН. Методът за лечение се състои в приложение върху пациентите, които се нуждаят от такова третиране на фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно настоящето изобретение.
Тези фармацевтични състави могат да бъдат под формата на орално приложими суспензии или таблети, спрейове за насално приложение, стерилни инжекционни форми, напр. стерилни водни или масловидни суспензии за инжектиране или супозитории.
Когато се прилагат орално като сусгтензии, съставите, съгласно изобретението се получават при използване на добре позната на специалистите техника за приготвяне на форми за фармацевтично приложение и могат да съдържат микрокристална целулоза като пълнител, алгинова киселина или натриев алгинат като суспендиращо средство, метилцелулоза за промяна на вискозитета, както и подсладители или ароматизиращи средства, добре познати в тази област. За приложение като таблети за бързо действие, тези състави могат да съдържат микрокристална целулоза, дикалциев фосфат, нишесте, магнезиев стеарат и лактоза и/или други добавки, свързващи вещества, пълнители, разредители, разтворители и смазващи вещества, добре познати на специалистите в тази област.
«.J ····
- 63 Съединенията, съгласно изобретението са полезни за инхибиране на HIV реверсивна транскриптаза, i
за предотвратяване или лечение на инфекции от вируса на имунна недостатъчност при човека (HIV) и за третиране на следващите патологични състояния такива като СПИН. Третирането на СПИН или профилактика или лечение на инфекции от HIV включва, но не се ограничава до третиране на широк кръг от HIV инфекции, като СПИН, ARC (СПИНсвързан комплекс), както симптоматично, така и асимптоматично, както и третиране при действително или потенциално излагане на опасност от HIV. Така напр. съединенията, съгласно изобретението могат да се използват при лечение на инфекции от HIV при предполагаемо следващо излагане на опасност от HIV инфекции, напр. при предстоящо преливане на кръв, трансплантация на органи, смяна на телесни течности, при ухапвания, случайни набождания или при преливане на пациента на кръв при операция.
Съединенията, съгласно изобретението са полезни също при < - •С' подготовка и извършване на скрининг за изследване на антивирусна активност на съединения. Така напр., съединенията, съгласно изобретението са полезни за изолиране на ензимни мутанти, които са отлични средства за изследване на по-силните антивирусни съединения. Освен това, съединенията, съгласно изобретението са полезни за установяване и определяне на свързващия център на други антивирусни средства към HIV реверсивна транскриптаза, напр. чрез сравнително инхибиране. Така че съединенията, съгласно изобретението са търговски продукти, които се произвеждат за тези цели.
За инхибиране на HIV реверсивна транскриптаза, за предпазване от инфекции от HIV и за лечение на СПИН или СПИН свързан комплекс, съединенията, съгласно изобретението могат да се прилагат орално, парентерално (включително субкутанно,
приемане варира индивидуално за всеки пациент, в зависимост от много фактори, включително от активността на конкретното съединение, което се използва, от метаболичната стабилност и продължителност на действие на товд съединение, от възрастта, от теглото, от общото здравословно състояние, от пола, диетата, начина и времето на приложение, от скоростта на изхвърлянето му от организма, от комбинацията от лекарства, която се използва, от сериозността на състоянието и от влиянието на терапията върху организма.
Настоящето изобретение се отнася също и до комбинации от инхибиращи HIV реверсивна транскриптаза съединения с едно или повече средства, полезни при лечение на СПИН. Съединенията, съгласно изобретението могат да се прилагат в комбинация с други съединения, които са инхибитори на HIV реверсивна транскриптаза и/или със съединения, които са инхибитори на HIV протеаза. Така напр. съединенията, съгласно изобретението могат да се приложат по-ефектив1чо или в периодите преди приложение и/или в периода след приложение в комбинация с ефективни количества от антивирусни средства за лечение на СПИН, като напр. тези, посочени в дадената по-долу Таблица VIII.
Когато се използват в комбинация със съединения, съгласно настоящето изобретение, дозата на инхибиторите на HIV протеаза е в граници от 0.02 до 5.0 или 10.0 грама дневно и са полезни за лечение или предпазване при състояния, посочени по-горе, като при орално приемане дозите са от два до пет пъти по-високи. Така напр. инфекции от HIV се лекуват ефективно при приложение на 10 до 50 милиграма от инхибитор на HIV протеаза за килограм телесно тегло от един до три пъти на ден. Трябва да се разбира обаче, че специфичното ниво на дозите и честотата на дозиране при всеки конкретен пациент може да варира и зависи от
• · • ·
Когато се прилагат като насални аерозоли или чрез инхалация, съставите се приготвят при използване на добре позната на специалистите в областта на приготвяне на фармацевтични форми техника и могат да се приготвят като разтвори във физиологичен
I разтвор, като се използва бензилалкохол или други подходящи стабилизатори, промотори на абсорбцията или средства за подобряване на биологичната пригодност, флуоровъглеродни съединения и/или други подобряващи разтварянето или диспергиращи средства, познати на специалистите в тази област.
Разтворите или суспензиите за инжектиране могат да се приготвят по познати за тази цел начини, като се използват подходящи нетоксични парентерално приемливи разредители или разтворители, като манитол, 1,3-бутандиол, вода, разтвор на Ringer или изотоничен разтвор на натриев хлорид, или подходящи диспергиращи, умокрящи и суспендиращи средства, стерилни, омекотяващи, фиксиращи масла', включващи синтетични моно или диглицериди и мастни киселини, като олеинова киселина.
Когато ще се прилагат ректално под формата на супозитории, съставите могат да се приготвят чрез смесване на активното вещество с подходящ недразнещ носител като какаово масло, синтетични глицеридни естери или полиетиленгликоли които са твърди при стайна температура, но се втечняват и/или разтварят при ректални условия до освобождаване на активното вещество.
Съединенията, съгласно изобретението могат да се прилагат орално при хора в дози от 1 до 100 mg/kg телесно тегло в разделни дози. Предпочитани дози са в граници от 1 до 10 mg/kg телесно тегло за орално приложение при разделно дозиране.
Други предпочитани дози са в граници от 1 до 20 mg/kg телесно тегло за орално приложение при разделно дозиране. Трябва обаче да се разбира, че специфичното ниво на дозата и честотата на ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · · · • · · · ·· ····· • ···♦··· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 68 Таблица VIII (продължение)
Zidovudine; AZT Burroughs Wellcome СПИН, ARC, детски
(Rsch. Triangle Park, СПИН, саркома на
NC) Капоши, асимптоматични HIV инфекции, по-леки HIV заболявания, неврологични влияния в комбинация с друга терапия.
L-697,661 Merck СПИН, ARC
(Rahway, NJ) асимптоматична HIV също в комбинация с AZT.
L-696,229 Merck СПИН, ARC
(Rahway, NJ) асимптоматична HIV
също в комбинация с
AZT.
L-735,524 Merck СПИН, ARC
(Rahway, NJ) асимптоматична HIV
също в комбинация с
AZT.
L-738,372 Merck СПИН, ARC
(Rahway, NJ) асимптоматична HIV
също в комбинация с
AZT.
L-738,872 Merck СПИН, ARC
(Rahway, NJ) асимптоматична HIV
също в комбинация с
AZT.
·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · я · · · ·· · • · · ··· · ···· • ··········· ······· ·· ···· ♦ · ·· ·· ·· ···
- 67 множество фактори, включително от активността на специфичното използвано съединение, от метаболичната стабилност и продължителност на действие на това съединение от възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, диетата, вида и времето на приложение, скоростта на изхвърляне на веществото, комбинацията от лекарствени средства, от остротата на заболяването и от специфичното влияние на терапията.
Дозите от инхибитори на HIV реверсивна транскриптаза, когато се използват за лечение в комбинация със съединенията, съгласно изобретението са сравними с тези дози, които са посочени по-горе като подходящи за използване при приложение на съединенията, съгласно изобретението.
Трябва да се разбира, че обхвата от комбинации на съединенията, съгласно изобретението с антивирусни средства срещу СПИН не се ограничава до тези, които са посочени в Таблица VIII, дадена по-долу, а включва по принцип всяка комбинация с всеки един фармацевтичен състав, полезен за лечение на СПИН.
Таблица VIII
Име на лекарството Производител
Индикация ddl
Bristol-Mayers
СПИН, ARC
Дидеоксиинозин (Ню Йорк)
Дидеоксицитидин Hoffman-La Roche СПИН, ARC ddC (Nutley, NJ) • · · · · ·
- 70 RTr в епруветки. Сместа се инкубира при 37°С в продължение на минути.
След приключване на лед за 5 минути. Прибавя инкубацията епруветките се охлаждат в се охладен с лед ТСА, съдържащ 10 тМ
NaPPj (200 μΙ) и сместа се инкубира в лед в продължение на 30 минути. Утаената cDNA се отстранява чрез филтриране през пресоващи стъклени филтри [ТСА, NaPPj]. След това утайката се промива с 1N хлороводородна киселина, 10 mM NaPPj.
Получените филтърни плочки след това се подлагат на броене в сцинтилационен брояч.
При тези условия dGTP и поли г(С)»олиго d(G)-|2-l8 са поотделно приблизително еднакви на стойността на съответната Кт стойност. Приблизително 5-6,000 срт от [3Н] dGMP са включени в киселинно утаения материал. RT реакцията е зависима от концентрацията и времето. Диметилсулфоксид (DMSO) (от нула до 5 %) не въздейства върху активността на ензима. Изчислените IC50 стойности за изследваните съединения, съгласно настоящето изобретение варират от около 3 пМ до повече от 300 μΜ. IC50 стойностите на по-предпочитаните съединения варират в граници от 3 пМ до около 35 пМ.
Инхибиране на вирусното разпространяване
А. Получаване на суспензия от МТ-4 клетки, инфектирана с HIV
МТ клетки се инфектират в ден обозначен като нулев (Ден 0) при концентрация 250,000 на милилитър с разреден 1:2000 разтвор на вируси от вида HIV-1, от рода lllb (крайна концентрация 125 pg р 24/ml; достатъчна, за да се получат 1% инфектирани клетки през първия ден (Ден 1) и 25-100 % на четвъртия ден (Ден 4)). Клетките се инфектират и се развиват в следната среда: RPMI 1640 (продукт, произведен от Whittaker BioProducts), 10 % ембрионален
- 69 Съкращенията, използвани в Таблица VIII са следните:
L-697,661 е 3-([(4,7-дихлоро-1,3-бензоксазол-2-ил)метил]аминотил-6-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-е
L-696,229 е 3-[2-(1,3-бензоксазол-2-ид)етил]-5-етил-6 метилпиридин-2(1 Н)-он;
L-735,524 е инхибитор на HIV протеаза с химическо наименова ние 1\1-(2(Я)-хидрокси-1 (8)-инданил)-2(П)-фенилметил-4-(8)хидрокси-5-(1 -(4-(3-пиридилметил)-2(8)-М'-(1-бутилкарбоксамидо) пиперазинил))пентанамид;
L-738,372 е 6-хлоро-4(8)-циклопропил-3,4-дихидро-4-((2 пиридил)етинил)хиназолин-2-(1Н)-он;
L-738.872 е М-трет.бутил-1-[2’-(Д)-хидрокси-4'-фенил-3’(3)[3”(R)-[1 ”’,1 ”’-диоксо-2”’(Р)-метилетил]тетрахидротиенилоксикарбониламино]бутил]-4-[4’-(2-хлоро-6”-метил)пиридилметил]пиперазин-2(8)-карбоксамид.
Опит за инхибиране на реверсивна транскриптаза
При опита се измерва включването на активиран с тритий деоксигуанозин монофосфат от рекомбинантна HIV реверсивна транскриптаза (HIV RTr) (или друга реверсивна транскриптаза RT) в утаяваща се с киселина cDNA (ДНК) при Кт стойност на dGTP и поли г(С)*олиго d(G)-|2-l8- Инхибиторите, съгласно изобретението инхибират това включване.
Тридесет μ!_ от реакционната смес, съдържаща равни обеми от: 500 тМ Трис*НС1 (pH 8,2), 300 mM MgCl2> 1200 KCI, 10 тМ DTT, 400 цд/т!_ поли г(С)»олиго d(G) (получен при разтваряне на 1.5 mg (25U) поли г(С)*олиго d(G) в 1.5 ml стерилна дестилирана вода и разреждане до 400 цд/т1_], 0.1 μΟί/μΙ [3Н] dGTP, 160 μΜ dGTP, се прибавя към 10 μΙ стерилна дестилирана вода, 2.5 μΙ от изследвания потенциален инхибитор и 10 μΙ 5 пМ пречистена HIV ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 71 волски серум, 4 mM глутамин (производство на Gibco Labs) и 1:100 пеницилин-стрептомицин (производство на Gibco Labs).
Получената смес се инкубира! в продължение на една нощ при 37°С в атмосфера, съдържаща 5 % СО2.
B. Третиране с инхибитори
Приготвят се серии от разтвори на съединенията в клетъчна културална среда чрез двукратни разреждания. На Ден 1 се прибавят съизмерими части от 125 μΙ от съединението към равен обем от HIV-инфектирани МТ-4 клетки (50,000 на гнездо) върху микротитърна плоча за клетъчни култури с 96 гнезда. Инкубацията продължава три дни при 37°С в атмосфера, съдържаща 5 % СО2.
C. Измерване на вирусното разпространяване
При използване на многоканална пипета част от заразените клетки от гнездата се ресуспендират и 125 μΙ от всяко гнездо се поставя върху отделна микротитърна плочка. След посяване на клетките плочките се замразяват за използване в следващия опит за измерване на супернатанта за HIV р24 антигени.
Концентрацията на HIV р24 антигени се измерва при използване на ензимен имунен тест, както е описано по-долу. Съизмерими части от р24 антигени, които трябва да бъдат изследвани се прибавят към микрогнезда, покрити с моноклонални антитела, специфични за HIV ядрен антиген. Микрогнездата се промиват в този момент и в друг подходящ етап, както следва. Тогава се прибавят третирани с биотин HIV-специфични антитела и след това конюгирана стрептавидин-хрянова пероксидаза. По цветната реакция, която се проявява след прибавяне на водороден пероксид и тетраметилбензидинсубстрат се прави изследването. Итензитетът на цвета е пропорционален на концентрацията на HIV р24 антигени.
Инхибиращата клетъчната култура концентрация (CIC95) за всяко изследвано съединение се дефинира, като концентрация, при която се инхибира инфекцията, което повече с|т 95 % от е изследвано чрез разпространението на установяване на по-голяма от
I % редукция на продукцията на р24 антигени в сравниние с нетретирани контроли. Изследваните съединения, съгласно изобретението показват стойности за CIC95 в граници от около 3 пМ до около 400 пМ за предпочитаните видове, и до около 40 μΜ за други съединения.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Получаване на М-(3-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид
Етап А: 5-Хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина
Към суспензия на натриев хидрид (3.0 д, 60 % дисперсия в масло, 0.076 mol) в диметиг)формамид (125 mL) се прибавя 5хлороиндол-2-карбоксилна киселина (5.0 g, 0.0255 mol) и фенилдисулфид (6.1 д, 0.028 mol). Реакционната смес се загрява под атмосфера на азот при 50°С в продължение на една нощ. Сместа се охлажда и се прибавя допълнително количество натриев хидрид (1.8 д) и фенилдисулфид (3.6 д) и нагряването продължава още 1 час. Реакционната смес се охлажда и диметилформамидът се отстранява чрез дестилация във вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и вода, при което се отдулят два слоя. Водният слой се отделя и се подкислява с 10 % воден разтвор на хлороводородна киселина до pH 1. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и етилацетатният екстракт се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат. Суровият продукт се прекристализира из етилацетат в хексан до
- 73 получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на почти бяло твърдо вещество.
Етап В:
Ν-(3-ππ ридилметил )-5-хлоро-3-фенилтиоиндол
2карбоксамид
Бензотриазол-1 -ило кс итр ис (д и метил ами но) фосфорен хексахлорфосфат (0.73 д, 1.6 mmol) се прибавя към разтвор на 5хлоро-З-фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина (0.50 д, 1.6 mmol),
3-аминометилпиридин (0.35 д, 3.2 mmol) и триетиламин (0.50 mL, 3.2 mmol) в дегазиран диметилформамид (25 mL). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Утаилият се продукт се филтрира и филтърният остатък се промива добре с вода. Твърдото вещество се обработва с 30 % етилацетат в хексан, филтрира се и се суши при 60°С във вакуум в продължение на 72 часа. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на почти бял твърд продукт, т.т. 240-241°С.
I ;
Анализ: изчислено за С21 Н-|θΟΙΝ3θ5·0.25 Н2О:
ν'
С, 63.31; Н, 4.17; Ν, 10.54
Намерено: С, 63.34; Н, 4.06; Ν, 10.71.
NMR (DMSO-d6): δ 12.54 (1 Н, s), 8.91 (1 H, t, J = 6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 5 Hz), 7.58 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.25 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6 Hz).
Пример 2
Получаване на метил 5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксилат Оксалилхлорид (0.70 mL, 9.6 mmol) се прибавя към разтвор на 5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина (0.97 д, 3.2 mmol) в хлороформ (50 mL) под атмосфера на азот. Реакционната смес се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се и се концентрира във вакуум до сухо. Полученото твърдо вещество се разтваря в хлороформ и се прибавя към метанол при 0°С. Метанолът се отстранява във вакуум
- 74 и суровият продукт се хроматографира през силигагел с 20 % етилацетат в хексан. Получава се съединението, посочено в заглавието
Анализ:
твърдо вещество с за С-| θН12CINO2S:
т.т
193-196°С.
С, 60.47; Н, 3.81; N, 4.42
Намерено: С, 60.09
Н, 3.50; N, 4.67.
П р и м е р 3
Получаване на етил 5-хлоро-З-бензилиндол-2-карбоксилат Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан от Inaba, S., et al., Chem. Pharm. Bull., 24, 1076-1082 (1976) След прекристализация из бензен се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бледо жълти иглообразни кристали, т.т. 196-1 97°С.
Анализ: изчислено за С3 Η-| θΰ IN О 2:
С, 68.90; Н, 5.13; N, 4.46
НамеренЬ: С, 68.64; Н, 5.10; N, 4.56.
Пример 4
Получаване на 2-фенилсулфинилметил-3-фенилтиоиндол
Етап А: 2-Хидроксиметилиндол
Суспензия на литиево-алуминиев хидрид (2.0 д, 0.20 mol) в тетрахидрофуран (100 mL) се охлажда при разбъркване до 0°С под атмосфера на азот. Прибавя се на капки разтвор на етил индол-2карбоксилат (10.0 д, 0.052 mol) в тетрахидрофуран, при поддържане на температурата на реакционната смес в граници от 0 до 5°С. След 1 час реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен разтвор на натриево-калиев тартарат. Получената утайка се отделя чрез филтриране и се промива добре с тетрахидрофуран. Тетрахидрофуранът се изпарява във вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Етилацетатният разтвор се промива с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над ·· ·· ····
- 75 магнезиев сулфат, филтрира се и се освобождава от разтворителя.
Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на жълтеникаво твърдо вещество.
NMR (CDCI3): δ 8.18 (1Н, bs), 7.57 (1 Н, d, J = 8 Hz), 7.35 (1 Н, d,
J = 8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.18 (1H, dt, J = 1,8 Hz), 7.10 (1H, dt, J = 1.8
Hz), 6.41 (1H, bs), 4.84 (2H, s).
Етап В: 2-фенилтиометилиндол
2-Хидроксиметилиндол (6.94 g, 0.047 mol) и фенилдисулфид (10.8 g, 0.049 mol) се разтварят в тетрахидрофуран (200 mL) и разтворът се охлажда до 0°С под атмосфера на азот. Прибавя се три-п-бутилфосфин (11.7 mL, 0.047 mol) и реакционната смес се бърка в продължение на 1 час. След това се прибавя допълнително количество фенилдисулфид (1.5 g, 0.007 mol) и три-п-бутилфосфин (5.1 mL, 0.20 mol) и реакционната смес се бърка при стайна температура до пълно протичане на взаимодействието. Тетрахидрофуранът се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел и елуент 5 % етилацетат в хексан. Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на прозрачни безцветни пластинки, т.т. 100-101.5°С.
Анализ: изчислено за C-15H13NS:
С, 75.27, Н, 5.47, N, 5.85;
Намерено: С, 74.52; Н, 5.39, N, 5.95,
Етап С: З-фенилтио-2-фенилтиометилиндол
Суспензия от натриев хидрид (0.37 д, 60 % дисперсия в масло, 9.4 mmol) в диметилформамид (50 mL) се охлажда до 0°С. На порции се прибавя 2-фенилтиометилиндол (1.5 д, 6.3 mmol) и сместа се бърка при 0°С в продължение на 15 минути. Прибавя се фенилдисулфид (1.5 д, 6.9 mmol) и реакционната смес се бърка в продължение на 6 часа при 20°С. След това реакцията се прекъсва с вода и реакционната смес се екстрахира с етилацетат.
·· ··♦· ·· ·· ·· ···· • · · ···· · · · • · · · ·· · · ··· • · · · ·· ·· ··· φ ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 76 Органичният екстракт се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и изпаряване на разтворителя остава масло, което се пречиства чрез хроматография при обикновено налягане през силикагел, като се използва 5 % етилацетат в хексан за елуент. Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на масло.
Анализ: изчислено за С21 Н-| 7NS2,»H2O*0.1 5·ΰ4Ηθθ2:
С, 68.50; Н, 5.33; Ν, 3.60;
Намерено: С, 68.40; Н, 4.65; Ν, 3.86
Етап D: 2-фенилсулфинилметил-3-фенилтиоиндол
Разтвор на З-фенилтио-2-фенилтиометилиндол (0.750 д, 2.94 mmol) в метанол (100 mL) се охлажда до 0°С при разбъркване. Бавно на капки се прибавя разтвор на монопероксифталова киселина, магнезиева сол (0.908 д, 80 % перкиселина) в метанол (50 mL). След приключване на прибавянето реакционната смес се бърка в продължение на още 30 минути и реакцията се прекъсва с 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат (2 mL). Метанолът се отстранява във вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Органичната фаза се промива последователно с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране на филтрата във вакуум се получава масло, което се пречиства чрез хроматография със силикагел, като за елуент се използва 20-30 % етилацетат в хексан. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на пяна., т.т. 71 -74°С.
Точна маса, изчислена за C21H17NOS2: 364.082982.
Намерена: 364.084549.
NMR (DMSO-dg): δ 11.82 (1 Н, s), 7.50 (6H, m), 7.23 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.15 (3H, m), 7.05 (2H, m), 6.90 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 13 Hz), 4.38 (1H, d, J = 1 3 Hz).
I
- Ύ8 хлороводородна киселина. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива последова-телно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Хлороформеният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява до сухо. Полученото масло се пречиства чрез хроматография със силикагел и елуент 5 % етилацетат в метиленхлорид. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо вещество с т.т. 64-65°С.
Анализ: изчислено за С22Н1 qN2OS»0.2 Н2О
С, 73.00; Н, 5.08; N, 7.74;
Намерено: С, 72.93; Н, 5.02; N, 7.66.
Пример 6
Получаване на 2-(М-фенилацетамидо)-3-фенил-тиоиндол и 2-(М-фенилацетамидо)-1 -(фенилкарбамоил)-З-фенилтиоиндол 2-Метил-З-фенилтиоиндол (0.50 д, 2.1 mmol) (получен по метода, описан от Atkinson, J.G. et al., Synthesis, 480-481 (1988)),се разтваря в сух тетрахидрофуран и се охлажда под атмосфера на азот до -78°С. Прибавя се чрез впръскване разтвор на п-бутиллитий в хексан (0.83 ml_, 2.5 М). През разтвора се пропуска да барботира въглероден диоксид в продължение на няколко минути и непрореагиралият въглероден диоксид се отстранява чрез замръзяване на реакционната смес до температурата на течен азот под висок вакуум и затопляне до -78°С. Прибавя се разтвор на tбутиллитий в хексан (1.35 mL, 1.7 М) и реакционната смес се бърка 20 минути. Прибавя се фенилизоцианат (0.23 mL, 2.1 mmol) в тетрахидрофуран (1.5 mL) и реакционната смес се бърка при 20°С в продължение на една нощ. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и изпаряване на разтворителя се получава жълто
·· ···· ·· ·· ·· ··♦· • · · ···« ··· • * ж ж 5 ··· · ···· • ······· ··· · ·····♦· · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· - 77 -
Пример 5
Получаване на 2-фенилкарбоксамидометил-З-фенилтиоиндол
Етап А: З-Фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава от 3фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина (получена по метода, описан от Atkinson, J.G. et al., Synthesis, 480-481 (1988), (4.01 g,
0.015 mol), амоняк (голям излишък) и бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат (7.2 д, 0.016 mol) в диметилформамид, съгласно основния метод, описан в Пример 1 за получаване на М-(3-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилтио-2карбоксамид. Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на светло жълто твърдо вещество.
Етап В: 2-Аминометил-З-фенилтиоиндол
Разтвор на З-фенилтиоиндол-2-карбоксамид (1.9 д, 7.1 mmol) в тетрахидрофуран се охлажда под атмосфера на азот до 0° С и се обработва с чист борандиметилсулфиден комплекс (7.1 mL, 0.070 mol). Реакционната смес се нагрява при кипене в ' v продължение на 7 часа, охлажда се до 0°С и реакцията се прекъсва с 10 % воден разтвор на хлороводородна киселина. Разтворът се алкализира до pH 8 с 20 % воден разтвор на натриев хидроксид. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичният екстракт се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на светло жълто твърдо вещество.
Етап С: 2-Фенилкарбоксамидометил-З-фенилтиоиндол
2-Аминометил-З-фенилтиоиндол (0.85 д, 3.3 mmol) се разтваря в хлороформ (15 mL) и се охлажда под азот до 0°С. Прибавя се пиридин (2.7 mL, 33 mmol) и след това бензоилхлорид (1.1 mL, 10 mmol). Реакционната смес се бърка при 20°С в продължение на 1 час и се прибавя 10 % воден разтвор на масло. Суровият
продукт се хроматографира през сили кагел при елуиране последователно с 15 %, 20 % и 40 % етер в хексан.
Получава се 2-(М-фенилацетамидо)-3-фенилтиоиндол във вид на твърдо вещество с т.т. 66-68°С.
Анализ: изчислено за C22HiqN2OS:
С, 72.98; Н, 5.01; Ν, 7.73;
Намерено: С, 72.99; Н, 4.87; Ν, 7.52.
Следващата фракция съдържа 2-(И-фенилацетамидо)-!
(фенилкарбамоил)-З-фенилтиоиндол, с т.т. 123-125°С.
Анализ: изчислено за C2gH23N3O2S:
С, 70.28; Н, 4.67; N, 8.47;
Намерено: С, 70.37; Н, 4.61; N, 8.34.
Пример 7
Получаване на 2-(2-оксо-2-фуран-3-ил)етил-3-фенилтиоиндол
Етап А: N-Метокси-М-метилфуран-З-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава от фуран-3-карбоксилна киселина (3.4 0.030 mol), Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (2.9 д, 0.030 mol), триетиламин (8.3 mL, 0.060 mol) и бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат (13.3 д, 0.030 mol) по метод, аналогичен на описания в Пример 1 за получаване на N-(3пиридил метил)-5-хлоро-3-фенилтио-2- карбоксамид.
NMR (DMSO-dg): δ 8.25 (1 Н, s), 7.75 (1 Н, s), 3.70 (ЗН, s), 3.22 (ЗН, s).
Етап В: 2-(2-Оксо-2-фуран-3-ил)етил-3-фенилтиоиндол
Съединението, посочено в заглавието се получава от Nметокси-М-метилфуран-З-карбоксамид (0.32 д, 2.1 mmol) и 2-метил-
3-фенилтиоиндол (0.50 д, 2.1 mmol) по общия метод, описан в Пример 6 за получаване на 2-(М-фенилацетамидо)-З-фенилтиоиндол. Суровият продукт се хроматографира през силикагел, i
• · ·
при използване на хлороформ като елуент. Получава се съединението, посочено в заглавието, във вид на бледо жълт твърд продукт, т.т. 127-129°С.
Анализ: изчислено за C20H15NO2S:
С, 72.05; Н, 4.54; N, 4.20;
Намерено: С, 72.08; Н, 4.57; N, 4.24.
Пример 8
Получаване на 2-бензоил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол
Етап А: М-Метокси-М-метил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава от 5хлоро-З-фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина (1.0 д, 3.30 mmol), Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (0.64 д, 6.6 mmol), триетиламин (1.0 mL, 7 mmol) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат (1.64 д, 3.6 mmol) в диметилформамид по общия метод, описан в Пример 1 за получаване на И-(3-пи'ридилметил)-5-хлоро-3-фенилтио-2карбоксамид. '
Етап В: 2-Бензоил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол
N-Мето кси-N-метил-5-хлоро-З-фенилтио и ндол-2карбоксамид (0.24 д, 0.69 mmol) се разтваря в сух тетрахидрофуран (5 mL) и се охлажда до -78°С под атмосфера на азот. Прибавя се чрез впръскване разтвор на фенилмагнезиев хлорид в тетрахидрофуран (0.81 mL, 2М) и реакционната смес се загрява до 20°С в продължение на една нощ. Към реакционната смес се прибавя вода и етилацетат и получените слоеве се разделят.
Органичната фаза се промива последователно с вода, с 5 % воден разтвор на хлороводородна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и изпаряване на разтворителя i
·· който се хроматографира през хексан. Получава се съединението, на твърдо вещество с т.т. 154-155° се получава суровият продукт, силикагел с елуент 10 % етер в ί
посочено в заглавието във вид
С
Анализ: изчислено за C21H14CINOS
С, 69.32; Н, 3.88; Ν, 3.85 Намерено: С, 68.61; Н, 3.83; Ν, 3.83.
Пример 9
Получаване на 2-(2-бензоксазол-2-илетил)-3-фенилтиоиндол Етап А: М-Метокси-М-метил-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава от 3фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина (1.0 д, 3.7 mmol), Ν,Οдиметилхидроксиламин хидрохлорид (0.54 д, 5.5 mmol), триетиламин (1.5 mL, 11 mmol) и бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат (1.64 д, 3.7 mmol) по метода, описан в Пример 1 за получаване на И-(3-пиридилметил)-5-хлороЗ-фенилтио-2-карбоксамид.
Етап В: З-Фенилтиоиндол-2-карбоксалдехид М-Метокси-М-метил-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид (1.57 д, 5.26 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (150 mL) и се охлажда до 0°С под атмосфера на азот. Прибавя се бавно чрез впръскване разтвор на литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран (5.76 mL, 1М) и реакционната смес се бърка в продължение общо на час и половина. Към реакционната смес се прибавя етилацетат (30 mL) и след това разтвор на натриево-калиев тартарат. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и изпаряване на разтворителя се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество.
···· • · I • · • ·· • · · · · ·
- 82 Етап С: Транс-2-(2-бензоксазол-2-илетенил)-3фенилтиоиндол n-Бутиллитий в хексан (3.47 mL, 2.5 М) се прибавя към разтвор на [(бензоксал-2-ил)-метид]диетилфосфонат (2.34 д, 8.68 mmol) в тетрахидрофуран (50 mL) при -78°С под атмосфера на азот. Реакционната смес се бърка в продължение на 20 минути и се затопля до -20°С. Прибавя се разтвор на З-фенилтиоиндол-2 карбоксалдехид (1.10 д, 4.34 mmol) в тетрахидрофуран (30 mL) и реакционната смес се бърка при 20°С в продължение на една нощ.
Прибавя се етилацетат и вода и получените слоеве се разделят.
Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Суровият продукт се обработва с смес
1:1 от хексан и етилацетат и се отделя чрез филтриране.
Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на жълто твърдо вещество с т.т. 260°С.
Анализ: изчислено за 023Η·|θΝ2θ8
С, 72,32; Н, 4.58; Ν, 7.33;
Намерено: С, 72,41; Н, 4.50; N, 7.44;
Етап D: 2-(2-Бензоксазол-2-илетил)-3-фенилтиоиндол
Разтвор на транс-2-(2-бензоксазол-2-ил-етенил)-3фенилтиоиндол (0.420 д, 1.14 mmol) в смес 1:1 от метанол и тетрахидрофуран (250 mL) се бърка под 1 атмосфера налягане на водород в присъствие на катализатор 10 % паладий върху въглен (100 mg). Добавя се ако е необходимо допълнително количество катализатор, така че реакцията да се доведе до край. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се концентрира във вакуум. Полученото твърдо вещество се обработва с 10 % етилацетат в хексан и получената утайка се отделя чрез филтриране, при което се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 192-193°С.
- 83 Анализ: изчислено за С23Н13N2OS
С, 72,80; Н, 5.04; N, 7.38;
Намерено: С, 72,78; Н
4.95; N, 7.45;
Пример 10
Получаване на М-2-фуранилметил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 2аминометилфуран вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва със смес от етилацетат и хексан 1:1, след което получената утайка се отделя чрез филтриране. След прекристализация из ацетонитрил се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 214°С.
Анализ: изчислено за С20Н15CIN2O2S:
С, 62.74; Н, 3.95; N, 7.32
Намерено: С, 62.27; Н, 3.88; N, 7.41.
NMR (DMSO-άθ): δ 12.55 (1 Н, s), 8.72 (1 Н, t, J = 6 Hz), 7.55 (1 Η, m), 7.54 (1 Η, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2 Hz), 7.15 (1H, tt, J = 7.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 6.35 (1H, m), 6.18 (1H, m), 4.56 (2H, d, J = 6 Hz).
Пример 11
Получаване на 1М-3-пиридил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 3-аминопиридин вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва със смес от етилацетат и хексан 1:1, след което получената утайка се отделя чрез филтриране. След пречистване чрез хроматография ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ······· • · ···· ····· • ······· ··· · ······· ·· ··«· ·· ·· ·· ···
- 84 със силикагел и елуент 40 % етилацетат в хексан се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 255-256°С.
Анализ: изчислено за С20Н1 5CIN3OS:
С, 63:24; Н, 3.98; N, 10.74
Намерено: С, 62.59; Н, 3.86; N, 11.06.
NMR (DMSO-dg): δ 12.72 (1 Н, s), 10.55 (1Η, s), 8.85 (1 H, d, J = 3 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, dm, Jtf = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.2 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7 Hz), 7.16 (1H, m), 7.11 (2H, t, J = 7 Hz).
Пример 12
Получаване на М-етил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на етиламин вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва със смес от етилацетат и хексан1:1, след което получената утайка се отделя чрез филтриране. След пречистване чрез прекристализация из 2 % метанол в етилацетат се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 210-211 °C.
Анализ: изчислено за С-^ 7Н-15CIN2OS«0.5 Н2О:
С, 60.08; Н, 4.74; N, 8.24
Намерено: С, 60.00; Н, 4.18; N, 8.52.
NMR (DMSO-dg): δ 12.49 (1Н, s), 8.31 (1 H, t, J = 6 Hz), 754 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2 Hz), 7.27 (3H, m), 7.15 (1H, tt, J = 7.2 Hz), 7.07 (2H, m), 3.35 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7 Hz).
Пример 1 3
Получаване на М-3-метоксибензил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 3-метокси-
бензиламин вместо З-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва със смес от етилацетат и хексан 1:1, след което получената утайка се отделя чрез филтриране. След пречистване чрез прекристализация i
из ацетонитрил се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 1 72°С.
Анализ: изчислено за С23Н-1 gCI^OgS^O.S HgO:
С, 64.48; Н, 4.61; N, 6.54
Намерено: С, 64.41; Н, 4.38; N, 6.75.
NMR (DMSO-dg): δ 12.55 (1Н, s), 8.80 (1 Н, m), 7.55 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.25 (3H, m), 7.15 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 7 Hz), 6.80 (3H, m), 4.54 (2H, d, J = 6 Hz).
Пример 14
Получаване на М-2-метоксиетил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 2-метоксиетиламин вместо З-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва със смес от етилацетат и хексан 1:1, след което получената утайка се отделя чрез филтриране до получаване на съединението, посочено в заглавието с т.т. 216-217°С.
Анализ: изчислено за С-( θΗ-| 7CIN2O2S*0.25 Н2О:
С, 59.1 7; Н, 4.83; N, 7.67
Намерено: С, 59.11; Н, 4.75; N, 7.82.
NMR (DMSO-dg): δ 12.54 (1 Н, s), 8.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.28 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 7 Hz), 7.10 (2H, m), 3.49 (2H, q, J = 6 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6 Hz), 3.16(3H, s).
• · • ···
- 86 Пример 1 5 '
Получаване на М-4-пиридилметил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по ( ί метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 4аминометилпиридин вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва със смес от етилацетат и хексан 1:1, след което получената утайка се отделя чрез филтриране. След прекристализиране из ацетонитрил се получава на съединението, посочено в заглавието с т.т. 228-229°С.
Анализ: изчислено за С21 H-j gCIN3OS*0.2 Н2О:
С, 63.45; Н, 4.16; N, 10.57
Намерено: С, 63.33; Н, 4.02; N, 10.50.
NMR (DMSO-d6): δ 12.56 (1 Н, s), 8.92 (1 H, t, J = 6 Hz), 8.38 (1H, d, J —4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7 Hz), 7.17 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6 Hz).
Пример 1 6
Получаване на ГМ-2-хидроксиетил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 2-хидроксиетиламин вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва със смес от етилацетат и хексан 1:1, след което получената утайка се отделя чрез филтриране. Продуктът се хроматографира през силикагел с елуент 2 % метанол в хлороформ до получаване на съединението, посочено в заглавието с т.т. 222-223°С.
Анализ: изчислено за С-| 7Н-1 5θΝ2θ2δ·0.3 Н2О:
···· ··
- 87 С, 57.96; Η, 4.46; Ν, 7.95
Намерено: С, 57.99; Η, 4.26; Ν, 7.90.
NMR (DMSO-όθ): δ 12.50 (1 Η. s)i 8.46 (1Η, m), 7.55 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1 Hz), 7.28 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 6 Hz), 7.13 (2H, m), 4.85 (1H, t), 3.49(1H, m), 3.43 (1H, m).
Пример 1 7
Получаване на 5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на излишък от газообразен амоняк вместо 3-аминометилпиридин и триетиламин. Диметилформамидът и излишъкът от амоняк се отстраняват във вакуум и полученият остатък се обработва с етилацетат и 10 % хлороводородна киселина, при което се образуват два слоя. Органичната фаза се промива с вода, 5 % натриев хидроксид и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и изпаряване на разтворителя се получава суров продукт? който се пречиства чрез хроматография със силикагел и 30 % етилацетат в хексан като елуент. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество с т.т. 213-215°С.
Анализ: изчислено за С-| 5Н1 CIN2OS· 1 /3 Н2О:
С, 58.35; Н, 3.81; N, 9.07
Намерено: С, 58.33; Н, 3.64; N, 9.11.
NMR (DMSO-d6): δ 12.52 (1 Н, bs), 8.06 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.55 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.44 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz).
Пример 18
Получаване на 5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-тиокарбоксамид
Разтвор на 5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид (3.8 д,
12.5 mmol) и [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан·♦·· ·· ·· ·· ···· • ···· ··· • · · ·· · · ···
- 90 NMR (DMSO-d6): δ
12.58 (1 Н, S), 9.15 (1 Н, t, J = 5 Hz), 8.46 (1H,
J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, s),
т), 4.68 (1 Н, d, J = 5 Hz).
Пример 22 i i
Получаване на М-(3-метокси-4-пиридил)метил-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Етап 1: Получаване на 4-циано-2-метоксипиридин
Разтвор на 2-хлоро-4-цианопиридин (1.25 д, 9.1 mmol), получен по метода, описан от D.
Grumbach,
France, 694 (1958), в метанол се обработва с натриев метоксид (0.58 д, 10.9 mmol) и се кипи под обратен хладник в продължение на 30 минути.
Реакционната смес се охлажда, филтрира се и филтратът се концентрира във вакуум до получаване на суровия продукт във вид на почти бяло твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматоI ;
графия със силикагел и 20 % етилацетат в хексан като елуент. Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на бял прах.
Етап 2: Получаване на 4-аминометил-2-метоксипиридин
Разтвор на 4-циано-2-метоксипиридин (0.55 д, 4.1 mmol) в етанол се хидрогенира под налягане от водород 60 psi, в присъствие на 10 % паладий върху въглен (100 mg). След 3.5 часа катализаторът се отстранява чрез филтриране през суперцел и филтратът се изпарява до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на пяна.
Етап 3: Получаване на М-(3-метокси-4-пиридилметил-5-хлоро-3фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 4аминометил-2-метоксипиридин вместо 3-аминометилпиридин.
·· ·♦· · • · · ·· • · · · • · « • · · · ·
- 89 Пример 20
Получаване на N-[1-(2(В)-хидроксипропил)]-5-хлоро-3фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 2(R) хидрокси-1-пропиламин вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва с 20 % етилацетат в хексан и след това с ацетонитрил. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на почти бяло твърдо вещество с т.т. 202-203°С.
Анализ: изчислено за Cf qH-j 7CIN2O2S*0.3 Н2О:
С, 59.01; Η, 4.67; Ν, 7.65
Намерено: С, 58.91; Η, 4.59; Ν, 7.50.
NMR (DMSO-dg): δ 12.52 (1 H, s), 8.45 (1Η, t, J = 5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.25 (3H, m), 7.15 (3H, m), 4.89 (1H, d, J = 5 Hz), 3.74 (1H,,m), 3.38 (1H, m), 3.23 (1H, m), 1.00 (ЗН/, d, J = 6 Hz).
Пример 21
Получаване на М-(2-пиридил)метил)-5-хлоро-3-фенйлтиоиндол2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 2 пиридилметиламин вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият остатък се обработва с 30 % етилацетат в хексан и след това с ацетонитрил. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид бяло твърдо вещество с т.т. 209-210°С.
Анализ: изчислено за С21 Н-| θΟΝθΟε:
С, 64.03; Н, 4.10; Ν, 10.67
Намерено: С, 63.51; Н, 3.97; Ν, 10.41.
·· ·· ···· • · · · · · • ·· · · ···
- 92 (Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 3-хидроксибензил. _ ΓΊ I 1 амий вместо 3-аминометилпиридин. Диметйлформамидът се
I чрез хроматография със отстранява във вакуум и полученият суров продукт се пречиства силикагел и елуенТ 10 % метанол в хлороформ. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество с т.т. 214-216°С.
Анализ: изчислено за С22Н1 7CIN2C>2S»0.3 Н2О:
С, 63.77; Н, 4.04; N, 6.76
Намерено: С, 63.92; Н, 3.88; N, 6.49.
NMR (DMSO-dg): δ 12.55 (1Н, s), 9.34 (1H, s), 8.75 (1H, t, J = 5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.1-7.65 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.62 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 5 Hz).
Пример 25
Получаване на 5-хлоро-3-фенилсулфонйлиндол-2-карбоксамид (Съединение 1 8)
5-Хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид (0.177 д, 0.584 mmol) се разтваря в 25 mL хлороформ и се охлажда до 0°С. Прибавя се 50 тегл. % мета-хлоропероксибензоена киселина (503 mg, 1.46 mmol) и реакционната смес се бърка при 20°С в продължение на 6 часа. Прибавя се 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат и сместа се бърка интензивно в продължение на 10 минути. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел и елуент 40 % етилацетат в хексан. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бяло прахообразно вещество с т.т. 255-257°С.
·· ·· ·· ···· ·· ···· ·········· ······ · · ··· • ··· ·· · · ·<· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ··♦
- 91 Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел и елуент 20-40 % етилацетат в хексан. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество с т.т. 227-228°С.
Анализ: изчислено за С22Н1 3CIN3O2S:
С, 62.33; Н, 4.28; N, 9.91
Намерено: С, 62.63; Н, 4.21; N, 9.92.
NMR (DMSO-dg): δ 12.58 (1 Н, s), 8.93 (1H), 8.37 (2H, d), 7.56 (1 H, d), 7.47 (1H, s), 7.27 (3H, m), 7.18 (2H, m), 7.05 (2H, d), 4.59 (2H, d), 3.30 (3H, s).
Пример 23
Получаване на М-(3-хидроксиметил)бензил-5-хлоро-3фенилтиоиндол-2-карбоксамид
Съединението, посочено в заглавието се получава по метода, описан в Пример 1, Етап В, при използване на 3-хидроксиметилбензиламин вместо 3-аминометилпиридин. Диметилформамидът се отстранява във вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез прекристализация из ацетонитрил. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество с т.т. 229-230°С.
Анализ: изчислено за С22Н1 7CIN2O2S:
С, 64.61; Н, 4.19; N, 6.85
Намерено: С, 64.20; Н, 4.09; N, 6.85.
NMR (DMSO-dg): δ 12.69 (1 Н, s), 10.33 (1 Η, s), 7.60 (3H, m), 7.49 (1 H, s), 7.30 (4H, m), 7.15 (4H, m), 5.22 (1 H, t, J = 7 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7 Hz).
Пример 24
Получаване на N-(3-хидроксибензил)-5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксамид ·· ···· • ·
·· ···· • ·
Етап А: 5-Хлоро-З-фенилсулфонилиндол-2-карбоксилна киселина
Към суспензия на 5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина (4.84 д, 0.016 mol) | хлороформ (1200 mL) се прибавя 55 % m-хлоропероксибензоена киселина (12.5 G, 0.04 mol). Сместа се оставя при разбъркване при стайна температура в продължение на 40 часа. След филтриране се получава съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно твърдо вещество, т.т. 277-280°С (разл.). След концентриране на филтрата чрез изпаряване се получава допълнително количество от продукта.
Етап В: Продукт на реакциата на 5-хлоро-З-фенил-сулфонилиндол-2-карбоксилна киселина с оксалил хлорид
Към суспензия на 5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2карбоксилна киселина (5.04 д, 0.015 mol) в хлороформ (200 mL) се прибавя оксалилхлорид (3.81 д, 0.03 mol). След прибавяне на каталитично количество от диметилформамид (0.1 mL) сместа се нагрява на баня с температура £й°С в продължение на 50 минути. След охлаждане полученият твърд продукт с т.т. > 300°С се използва директно без пречистване. Въз основа на данните от масспектъра и NMR-спектъра се предполага, че този продукт е симетричен димер и той се отнася като типичен киселинен хлорид при взаимодействие с първични амини.
Етап С: М-(2,6-дифлуоробензил)-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид
2,6-Дифлуоробензиламин (0.430 д, 3.0 mmol) се прибавя на капки към разтвор на киселинно-хлоридния еквивалент, получен в етап В (0.354 д, 1.0 mmol) в разтвор на тетрахидрофуран (10 mL), охладен в баня от лед-ацетон. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се оставя в продължение на една нощ. При разработване на сместа се
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.25 (1H,
s), 8.03 (2H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.60 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 8
Hz).
Анализ: изчислено за C-| 5Н1 CIN2O3S:
С, 53.82;Ή, 3.31; Ν, 8.37
Намерено: С, 53.74; Η, 3.29; Ν, 8.34.
Пример 26
Получаване на 5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2-карбоксамид (Съединение 1 7)
Разтвор на магнезиева сол на монопероксифталова киселина (85 % перкиселина) (11.8 mg, 0.024 mmol) в метанол (2 mL) се прибавя на капки към разтвор на 5-хлоро-З-фенилтиоиндол2-карбоксамид (14.5 mg, 0.048 mmol) в метанол (2 mL) при 0°С и реакционната смес се бърка при 20°С в продължение на 4 часа. Прибавя се 10 % воден разтвор на натриев тиосулфат и сместа се бърка интензивно в продължение на 10 минути. Метанолът се отстранява във вакуум и остатъкът се обработва с етилацетат и вода. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат. Полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуент 30-40 % етилацетат в хексан. Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
NMR (DMSO-d6): δ 12.53 (1 Н, s), 8.35 (1 H, br s), 8.08 (1H, br s), 7.83 (1H, d, J = 2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J = 9.2 Hz).
Пример 27
Получаване на И-(2,6-дифлуоробензил-5-хлоро-3-фенилсулфонил индол-2-карбоксамид ·· ···· ···· ··
- 96 ·· ·· • · · · · · ♦ · ·· · • · · · · ·· ··· · • · · · · · « ·· ·· ·· ··· ·· ···· • · • ··· диметилформамид се прибавя бензотриазол-1-ил-окси-рис (диметиламино)фосфорен хексафлуорофосфат (ВОР-реагент)(0.1 55 д, 0.35 mmol). Сместа се бърка при стайна температура под атмосфера на азот в продължение на три дни. След изпаряване се получава остатък, който се обработва с етилацетат и вода. Етил ацетатната фаза се отделя и се промива с разредена хлороводо родна киселина. Киселинният екстракт се неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се промива добре с воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване се получава твърд остатък, който се прекристализира из етилацетат до получаване на съединението, посочено в заглавието с т.т. 233-235°С.
Анализ: изчислено за С21 Н-| 6CIN3O2S:
С, 61.54; Н, 3.93; N, 10.25 ^Намерено: С, 61.39; Н, 3.95; N, 10.36.
NMR (DMSO-d6):
δ 9.62 (1 Н, t,
7.67 (2Н, т),
7.64 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44-7.54 (3H, m), 7.33 (3H, m),
4.60 (2Н, dq,
Пример 29
Получаване на N-[(S)-1 -фенил-2-хидроксиетил]-5-хлоро-3фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид (Съединение 32)
Към разтвор на киселинно-хлоридния димерен продукт от Пример 27, Етап В (0.354 д, 1.0 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL), охладен в ледено-ацетонова баня се прибавя разтвор на (S)-(+) фенилглицинол (0.343 д, 2.5 mmol). След градуентно затопляне до стайна температура реакционната смес се оставя да престои в продължение на една нощ. Прибавя се етилацетат и вода. Етилацетатната фаза се промива последователно с разредена ·· ···· • · • · . · ♦ · • · ♦ · ·· • · · · · • ·· ·· ♦ · ···· • · • · · ·
- 95 прибавя етилацетат и вода. Отделената етилацетатна фаза се промива добре с разреден разтвор на хлороводородна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и с рДзтвор на натриев хлорид. След сушене над магнезиев сулфат и изпаряване на разтворителя , остатъкът се диспергира в етилацетат и се филтрира до получаване на съединението, посочено заглавието,
т.т. 274-280°С.
Анализ: изчислено за ¢22^150^2^038^0.5 Н2О (ЗН,
С, 56.24;
Н, 3.43; N
5.96
Намерено: С, 56.1 2
NMR (DMSO-d6): δ ; Η, 3.31N,
13.06 (1 н,
5.97.
s), 9.41 (1 Н, t, J = 5.5 , 7.95 (2Н, t, J = 8
Hz),
Пример 28
Получаване на М-(4-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2-карбоксамид (Съединение 29)
Етап А: Получаване на 5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2карбоксилна киселина
Към суспензия от 5-хлоро-3-фенилтиоиндол-2-карбоксилна киселина (2.14 д, 0.007 mol) в хлороформ (600 mL) се прибавя 55 % m-хлоропероксибензоена киселина (2.32 д, 0.0074 mol). Сместа се скоро се избистря и се появават твърди частици. След бъркане в продължение на една нощ при стайна температура и филтриране се получава съединението, посочено в заглавието в чиста форма, с т.т. 183-185°С.
Етап В: М-(4-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2карбоксамид
Към разтвор на 5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2карбоксилна киселина (0.096 д, 0.3 mmol), триетиламин (0.061 д, 0.6 mmol) и 4-аминометилпиридин (0.043 д, 0.4 mmol) в сух ·· • · · · ·· · · ··· • ··· ·· ·· ··· • · ···· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 98 индол-2-карбоксилна киселина се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 260-261°С.
Етап
С: Продукт на взаимодействие на 5-хлоро-3-(2-тиазолил)сулфонилиндол-2-карбоксилна киселина с оксалил хлорид
I
При използване на процедурата на работа, описана в Пример 27, Етап В, но като се използва 5-хлоро-3-(2-тиазолил)сулфонилиндол-2-карбоксилна киселина, вместо 5-хлоро-З-фенилсулфонилиндол-2-карбоксилна киселина се получава твърд продукт с т.т. >
290°, който се използва директно в следващия етап.
V Етап D: М-(3-Метоксибензил)-5-хлоро-3-(2-тиазолилсулфонил)индол-2-карбоксамид
Към разтвор на киселинно-хлоридния продукт от Етап С (0.181 д, 0.5 mmol) в тетрахидрофуран (5 mL), охладен в ледноацетонова баня, се прибавя 3-метоксибензиламин (0.205 д, 1.5 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и тогава се оставя при разбъркване в продължение на една нощ. Прибавят се етилацетат и вода. Етилацетатният слой се отделя и се промива с разреден разтвор на хлороводородна киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Слез изсушаване (над магнезиев сулфат) и изпаряване се получава твърд остатък, който се оставя да престои в малко количество етилацетат. След филтриране се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 205-209°С.
Анализ: изчислено за С20Н1 6CIN3O4S2:
С, 52.00; Н, 3.49; N, 9.10
Намерено: С, 51.88; Н, 3.42; N, 9.07.
NMR (DMSO-d6): δ 9.43 (1 Н, t, J = 6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5,2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 8, 2.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 3.76 Hz).
I 9 • · · · · ·
- 97 хлороводородна киселина, вода, гаситен разтвор
- ---- - - , ~ .
бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид.
на натриев
След сушене над магнезиев сулфат и изпаряване, продуктът се хроматографира през колона с диаметър 20 mm, съдържаща 6 инча (1 i с размер 230-400 меша. Елуира се· с 40 % етилацетат5,24 cm) силикагел метиленхлорид до получаване на чистото съединение, което след изпаряване на елуента се прекристализира из етилацетат-хексан, при което се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 155-160°С.
ν'
Анализ: изчислено за С23Н-1 9CIN2O4S:
С, 60.72; Н, 4.21; N, 6.16
Намерено: С, 60.33; Н, 4.13; N, 6.16.
NMR (DMSO-dg): δ 13.05 (1 Н, s), 9.52 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.958.48 (3H, m), 7.26-7.68 (10H, m), 5.13 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.07 (1H, t, J = 6 Hz), 3.75 (2H, 6Hz).
Пример 30 ,
Н-(3-Метоксибензил)-5-хлоро-3-(2-тиазолил)сулфонилиндол-2карбоксамид (Съединение 31) '
Етап А: Получаване на 5-хлоро-З-(2-тиазол ил)тиоиндол-2карбоксилна киселина
При използване на процедурата на работа, описана в Пример 1, Етап А, но като се използва ди-(2-тиазолил)дисулфид вместо фенилдисулфид се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 242-244°.
Етап В: Получаване на 5-хлоро-3-(2-тиазолил)-сулфонилиндол2-карбоксилна киселина
При използване на процедурата на работа, описана в Пример 27, Етап А, но като се използва 5-хлоро-З-(2-тиазолил)тиоиндол-2-карбоксилна киселина вместо 5-хлоро-З-фенилтио 99 Пример 31
5-Хлоро-3-(2-тиазолил)сулфонилиндол-2-карбоксамид
Разтвор на киселинно-хлоридния продукт от Пример 30 Етап
С (0.50 д, 1.4 mmol) в тетрахидрофуран (25 ml_) се прибавя бавно
I ;
към разтвор на тетрахидрофуран, наситен с амоняк при -10°С.
Сместа се оставя да се затопли постепенно до стайна температура и тогава се оставя при разбъркване в продължение на една нощ.
След изпаряване на разтворителя към остатъка се прибавят етилацетат и вода. Етилацетатният екстракт се отделя и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване над магнезиев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава твърд остатък, който се диспергира в етилацетат. След филтриране се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 292-294°С (с разлагане).
Анализ: изчислено за С-|2H3CIN3O3S2:
С, 42.17; Н, 2.36; N, 12.29
Намерено: С, 42.23; Н, 2.35; N, 11.85.
NMR (DMSO-όθ): δ 8.39 (1 Н, br s), 8.34 (1 Н, br s), 8.24 (1Н, d, J = 3 Hz), 8.07 (1 Н, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2, 0.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9, 0.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9, 2 Hz).
Пример 32
5-Хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-тиокарбоксамид
По метода, описан в Пример 18 взаимодействат 5-хлоро-Зфенилсулфонилиндол-2-карбоксамид с 2,4-бис(4-метоксифенил)1,3-дитиа-2,4-дифосфетан (реагент на Lawesson) до получаване на съединението, посочено в заглавието. Пречистването на продукта се извършва чрез хроматография със силикагел, при използване като елуент на 30 % етилацетат-метиленхлорид и след това на 50 % етилацетат-метиленхлорид. Чистият продукт има т.т. 207-210°С.
Анализ: изчислено за С-| 5 Н-| 1 СIN 2О 2 S2:
- 100 C, 51 .35; Η, 3.16; Ν, 7.98
Намерено: С, 50.84; Η, 3.08; Ν, 8.04.
NMR (DMSO-dgi): δ 12.90 (1Η, s), 10.71 (1 Η, s), 10.70 (1 Η, s), 8.0 - 8.6 (2Η, m), 7.84 (!l Η, d, J = 2 Hz), 7.54-7.66 (3H, m), 7.46 (1H, d,
J = 8.5 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.5, 2 Hz).
Пример 33
Получаване на 3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид
Етап А: М-(фенилтио)сукцинимид
Към частичен разтвор в сух метилен хлорид (30 mL) на Nхлоросукцинимид (3.34 д, 25 mmol), след охлаждане в ледена баня под инертна атмосфера се прибавя чрез впръскване тиофенол (2.05 mL, 20 mmol). След разбъркване в продължение на 1 час се добавя допълнително количество от N-хлоросукцинимид (0.40 д, 3 mmol). След разбъркване още час и половина се прибавя на капки триетиламен (3.9 mL, 28 mmol). До 15 минути след това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и органичната фаза се промива с разреден воден разтвор на хлороводородна киселина и се суши (над натриев сулфат), след което се филтрира през слой от активен въглен и се изпарява. Остатъкът се обработва с диетилетер и продуктът се отделя чрез филтриране, до получаване на съединението, посочено в заглавието с т.т. 115-116°С [ по лит. данни т.т. е 11 5-116°С, както се вижда от J. Org. Chem., 34, 51 (1969)]. Този продукт се използва директно в следващия етап.
Етап В: Етил 3-фенилтио-5-хлороиндол-2-карбоксилат
Към частична суспензия на етил 5-хлороиндол-2карбоксилат (698 mg, 3.3 mmol) и N-(фенилтио)сукцинимид (683 mg, 3.3 mmol) в безводен метиленхлорид (20 mL) при стайна температура под атмосфера на инертен газ се прибавя борен трифлуорид етерат (0.12 mL, 1.0 mmol). Протичането на реакцията се контролира чрез тънкослойна хроматография до пълно протичане ·· ···· ·· ·)···« · * · • · · ··· · ···· • ·········· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 101 на процеса.'След 2 часа реакционната смес се разрежда с хлороформ и се неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира се през слой от активен въглен и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се обработва с хексан до кристализиране на продукта, който има т.т. 160-162°С [виж Таблица II, т.т. 163-162°С]. Продуктът се използва без допълнително пречистване.
Етап С: Етил 3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксилат
Етил 3-фенилтио-5-хлороиндол-2-карбоксилат (642 mg, 1.94 mmol) се разтваря в хлороформ (35 mL) и се суши (над натриев сулфат), след което се прибавя на капки разтвор на т-хлоропероксибензоена киселина (55 % чистота, 1.30 д, 4.1 mmol) в хлороформ (20 mL). Протичането на реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография до пълното й завършване. След 5 часа сместа се разрежда с хлороформ и малко метанол и разтворът се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с воден разтвор на натриев карбонат. Изсушеният органичен слой (над натриев сулфат) се филтрира през слой от активен въглен и разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с диетилетер до получаване на продукта. След прекристализиране из метиленхлорид и диетилетер се получава съединението с аналитична чистота, което има т.т. 201 -202°С.
1Н NMR (CDCI3): δ 9.63 (1 Н, br S), 10.58 (t, 1 Н, J = 0.7 Hz), 8.07 (d, 2Н, J = 7 Hz), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 4.39 (ABq, 2H, J = 7 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz).
Анализ: изчислено за Cf 7H14CINO4S:
C, 56.12; H, 3.88; N, 3.85
Намерено; C, 55.91; H, 3.95; N, 3.91.
Етап D: 3-Фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 18) ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · ···· ··· • · ···· ····· • ······· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 102 Суспензия на етил 3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксилат (596 mg, 1.64 mmOI) във воден концентриран разтвор на амониев хидроксид (10 mL), съдържащ амониев хлорид (28 mg) се нагрява при 100°С в продължение на 3 часа в затворен с винт съд. След това съдът се охлажда в ледена баня е продуктът кристализира. Той се отделя чрез филтриране, промива се с ледена вода и се суши до получаване на съединението, посочено в заглавието с т.т. 253-254°С.
Пример 34
Получаване на М-[(имидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Суспензия на 2-аминометилимидазол дихидрохлорид (256 mg, 1.5 mmol) [получен по метода, описан в J. Org. Chem., 43, 1603 (1978)] в сух тетрахидрофуран (6 mL), съдържащ триетиламин (0.42 mL, 3.0 mmol) се бърка при стайна температура под инертна атмосфера в продължение на един час. Прибавя се димерният киселинен хлорид (179 mg, 0.25 mmol) [получен по Пример 27, Етап *
В] и след това допълнително количество триетиламин (0.07 mL, 0.5 mmol) и сместа се бърка в продължение на 12 до 20 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира в етилацетат. Органичният слой се суши (над натриев сулфат), филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с етилацетат до утаяване на продукта. След прекристализиране из етилацетат се получава аналитично чист продукт с т.т. 276-278°С.
1Н NMR (DMSO-dg): δ 9.50 (br t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.52-7.67 (m, 4H), 7.34 (dd, 1H, J = 1.5, 9 Hz), 7.03 (br s, 2H), 4.61 (d, 2H, J = 5.4 Hz).
Анализ: изчислено за C-| gH-J 5CIN4O3S:
С, 55.00; Н, 3.64; N, 13.50
Намерено: С, 54.67; Н, 3.36; N, 13.37.
·· ····
- 104 Остатъкът се обработва с етилацетат, при което се отделя утайка от продукта, която се изолира чрез филтриране. След прекристализиране из горещ метансл/етилацетат се получава продукта с аналитична чистота, т.т. 273-275°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 9.48 (br t, 1H, J = 5 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.52-7.67 (m, 4H), 7.35 (dd, 1H, J = 2.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 1 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.71 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C20H1 7CIN4O3S:
C, 56.00; Η, 4.00; N, 13.06
Намерено: C, 55.77; Η, 3.97; N, 13.41.
Хидрохлоридната сол се получава при добавяне на един еквивалент от етанолен HCI към свободната база и има т.т. 284-285 °C (с разлагане).
Анализ: изчислено за C2qH-| 7CIN4O3S«HCI:
С, 51.62; Н, 3.90; N, 12.04
Намерено: С, 51.21; Н, 3.92; N, 11.55.
Пример 36
Алтернативен метод за получаване на N-[(1-метилимидазол-2ил)метил]-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид
Към частична суспензия на М-[(имидазол-2-ил)метил]-3фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Пример 35) (42 mg, 0.1 mmol) в 1:1 смес от метонол/тетрахидрофуран (4 mL) се прибавя йодометан (0.05 mL, 0.8 mmol). Реакционната смес се бърка в продължение на три дни при стайна температура. Разтворителите се отстраняват при понижено налягане и продуктът се екстрахира с етилацетат/метанол. Органичният слой се суши (над магнезиев сулфат), филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография, като продуктът се елуира с 3 % метанол в хлороформ. Подходящите фракции се • ·
• : .
• · • · · · · ·
- 103
Пример 35
Получаване на N-[(1 -метилимидазол-2-ил)метил]-3фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 19)
Етап А: 2-Аминометил-1 -метилимидазол
Към суспензия на литиево-алуминиев хидрид (114 mg, 3.0 mmol) в сух тетрахидрофуран (15 mL) се прибавя на порции при стайна температура и в инертна атмосфера твърд 1-метилимидазол-2-карбоксамид (185 mg, 1.5 mmol) [ получен по метода, описан в J. Org. Chem., 52, 4379 (1987)]. След разбъркване на реакционната смес в продължение на половин час, реакционната смес се оставя в продължение на три и половина часа, при което температурата се повишава до 50°С. След охлаждане на сместа се прибавя наситен воден разтвор на натриев сулфат (2 mL) до прекъсване на реакцията и тогава се прибавя прахообразен безводен натриев сулфат. След филтриране на сместа за отстраняване на солите се получава не съдържащ вода разтвор на 2аминометил-1-метилимидазол в тетрахидрофуран (~ 25 mL), който се използва в този вид. '
Етап В: N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Разтвор на димерния индол-киселинен хлорид (виж Пример 27, Етап В) (358 mg, 0.5 mmol) в сух тетрахидрофуран (7 mL) се прибавя на капки към получения в по-горния етап разтвор на 2аминометил-1-метилимидазол в тетрахидрофуран, който е охладен предварително на ледена баня. След 15 минути се прибавя триетиламин (0.2 mL, 1.4 mmol) и реакционната смес се затопля бавно до стайна температура в продължение на 12 до 20 часа. Сместа се разрежда с вода и продуктът се екстрахира в 10 % метанол/етилацетат. Естрактът се суши (над натриев сулфат), филтрира се през активен въглен и разтворителят се изпарява.
- 105 бработва обединяват, разтворителите се изпаряват и остатъкът се о с метиленхлорид, при което се получава чист продукт.
Пример
Получаване на Щ[2-(имидазол-4-ил)етил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 24)
Карбонилдиимидазол (180 mg, 1.11 mmol) се прибавя към разтвор на 5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксилна киселина (Пример 27, Етап А) (336 mg, 0.5 mmol), предварително охладен на ледена баня под инертна атмосфера. След 0.5 часа към получения жълт разтвор се прибавя хистамин (125 mg, 1.12 mmol).
След 5 часа реакционната смес се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с етилацетат. Този органичен екстракт се промива с разреден воден разтвор на натриев бикарбонат и се суши (над натриев сулфат), филтрира се през активен въглен и разтворителят се изпарява. След обработване на остатъка с метиленхлорид се получава суровият продукт. След кристализация из горещ етилацетат се получава аналитично чист продукт с т.т. 220-221.5°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 9.11 (br t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.00 (s, 1H),
7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.52-7.67 (m, 5H), 7.35 (dd, 1H,
J = 2.1, 8.7 Hz), 6.94 (s, 1H), 3.60 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.83 (t, 2H,
J = 7.2 Hz).
Анализ: изчислено за C20H1 7CIN4O3S:
C, 56.00; Η, 4.00; Ν, 13.05
Намерено: С, 55.74; Η, 4.04; Ν, 13.35.
Пример 38
Получаване на М-(3-метоксибензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Разтвор на димерния киселинен хлорид (виж Пример 27, Етап В) (1.77 mg, 2.5 mmol) в сух тетрахидрофуран (25 mL) се прибавя на капки към разтвор на 3-метоксибензиламин (1.3 mL, 10 mmol) в • ·
сух тетрахидрофуран (20 mL), който е охладен предварително на ледено-ацетонова баня. Реакционната смес се бърка в продъл жение на 12 до 20 часа. Сместа се разрежда с 10 % метанолетилацетат. Органичният слой се промива с разреден разтвор на солна киселина, суши се (над натриев сулфат), филтрира се и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се обработва с етилацетат, при което се отделя едрозърнеста бяла утайка от продукта, която се изолира чрез филтриране. След прекриста лизиране из метанол/етилацетат се получава продукта с аналитична чистота, т.т. 203-204°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 9.47 (br t, 1H, J = 6 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 2.7, 7.5 Hz), 4.57 (q, 2H, J = 6 Hz), 3.76 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C23H19CIN2O4S:
C, 60,72; Η, 4<21; N, 6.16
Намерено: C, 60.60; Η, 4.17; N, 6.12.
Пример 39
Получаване на N-(3-хидроксибензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Към наситен разтвор на Н-(3-метоксибензил)-3-фенилсулфонил5-хлороиндол-2-карбоксамид (1.37 д, 3.0 mmol) в сух метиленхлорид (140 mL) под атмосфера на инертен газ се прибавя борен трибромид в хексан (1 М, 10 mL, 10 mmol). След бъркане в продължение на 12 до 20 часа реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриев бикарбонат. След два часа разтворът се прави слабо кисел чрез прибавяне на разредена солна киселина. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране и водният филтрат се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се
- 108 метанол (10 mL), съдържащ паладиев оксид (70 mg) се хидрогенира с водород под атмосферно налягане в продължение на 3 часа. След Дегазиране на разтвора, той се филтрира за отстраняване на катализатора и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се ‘ i обработва с диетилетер до получаване на продукта. След кристализация из ацетонитрил се получава аналитично чист продукт с т.т. 247-249°С.
1Н NMR (DMSO-όθ): δ 9.38 ( t, 1Н, J = 6 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d,
1H, J = 2.1 Hz), 7.53-7.63 (m, 4H), 7.35 (dd, 1H, J = 2.1, 9 Hz), 7.02 (t,
1H, J = 7.5 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 2.1, 8.1 Hz), 4.43 (d, 2H, J = 6 Hz).
Анализ: изчислено за C22H1 зС1МзОз8«0.25 Н2О:
С, 59.45; Н, 4.20; N, 9.46
Намерено: С, 59.43; Н, 4.08; N, 9.54.
Пример 42
Получаване на М-(2-метоксибензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Като се използва метода, описан в Пример 38, но като се използва 2-метоксибензиламин, вместо 3-метоксибензиламин се получава съединението, посочено в заглавието, т.т. 235-237°С.
1Н NMR (DMSO-dg): δ 9.39 ( t, 1 Н, J = 6 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (dt, 1H, J = 0.9, 7.2 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.85 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C23H1 9CIN2O4S«0.2 H2O:
C, 60.24; H, 4.26; N, 6.11
Намерено: C, 60.19; H, 4.40; N, 6.11.
Пример 43
Получаване на !М-(2-хидроксибензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид ··
- 107 суши (над натриев сулфат), филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с диетилетер, до получаване на допълнително количество от продукта. Обединените количества от получения твърд продукт се прекристалйзират из метанол/етил ацетат до получаване на продукта с аналитична чистота, т.т. 273.5
274.5°С.
1Н NMR (DMSO-dg): δ 9.43 ( t, 1Н, J = 6 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s,
1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H, J = 2.1, 9 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 6
Hz).
Анализ: изчислено за C22*~h 7CIN2O4S:
C, 59.93; Η, 3.89; N, 6.36
Намерено: C, 59.91; Η, 3.86; N, 6.51.
Пример 40
Получаване на М-(3-нитробензил)-3-фенилсулфонил-5-о хлороиндол-2-карбоксамид *
Работи се по метода, описан в Пример 34, но се използва 3нитробензиламин хидрохлорид, вместо 2-аминометилимидазол дихидрохлорид и съответно подходящо количество триетиламин, при което се получава съединението, посочено в заглавието, т.т. 253-254°С.
Анализ: изчислено за С22Н1 6CIN3O5S:
С, 56.23; Н, 3.43; N, 8.94
Намерено: С, 55.98; Н, 3.37; N, 8.85.
Пример 41
Получаване на М-(3-аминобензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 30).
Разтвор на М-(3-нитробензил)-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол2-карбоксамид (353 mg, 0.75 mmol) в тетрахидрофуран (25 mL) и ···· · ········· ······*···· • · · · ·· ·· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 1 -ώ използван там, при което се получава съединението, посочено в заглавието, т.т. 249-250°С.
1Н NMR (DMSO-dg): δ 9.35 ( t, 1Н, J = 6 Hz), 7.95-7.99 (m, 3H), 7.62 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 6 Hz).
Анализ: изчислено за C22H1 7CIN2O4S:
C, 59.93; Η, 3.89; Ν, 6.36
Намерено: С, 59.37; Η, 3.85; Ν, 6.25.
Пример 46
Получаване на М-(3-ацетиламинобензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Разтвор на М-(3-аминобензил)-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол2-карбоксамид (Пример 41) (176 mg, 0.4 mmol) в сух тетрахидрофуран (7 mL), съдържащ оцетен анхидрид (0.05 mL, 0.5 mmol) се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши (натриев сулфат), филтрира се през активен въглен и разтворителите се изпаряват. Остатъкът си обработва с метиленхлорид и продуктът се изолира чрез филтриране. Т.т. 249-250°С.
1Н NMR (DMSO-dg): δ 9.98 (br s, 1 Η), 9.39 (v br s, 1 Η), 7.96-8.00 (m, ЗН), 7.51-7.62 (m, 6H), 7.30 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.53 (br s, 2H), 2.04 (s, 3H).
Анализ; изчислено за C24H20CIN3O4S:
C, 59.81; Η, 4.18; Ν, 8.72
Намерено: С, 59.41; Η, 4.09; Ν, 8.62.
Пример 47
Получаване на 1\1-(3-метилсулфониламинобензил)-3фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 34) • ·«·
- 109 Работи се по метода, описан в Пример 39, но се използва 2 метокси-изомера (Пример 42), вместо 3-метокси-изомера, при което се получава съединението, посочено в заглавието, т.т. 243
244.5°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 7.99 (d, 1 Н, J = 3 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.14 (dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.81 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.52 (s, 2H).
Анализ: изчислено за С22Н-1 7CIN2O4S«0.2 H2O:
C, 59.44; H, 3.95; N, 6.30
Намерено: C, 59.38; H, 3.70; N, 6.39.
Пример 44
Получаване на М-(4-метоксибензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Работи се аналогично на метода, описан в Пример 38, но се използва 4-метоксибензиламин, вместо 3-метоксибензиламин, при което се получава съединението, посочено в заглавието, т.т. 205206°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 9.42 (br t, 1H, J = 6 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 3H), 6.95 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.51 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.76 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C23H19CIN2O4S:
C, 60.72; Η, 4.21; N, 6.16
Намерено; C, 60.59; Η, 4.14; N, 6.11.
Пример 45
Получаване на М-(4-хидроксибензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Работи се по метода, описан в Пример 39, но се използва 4метокси-изомерът (Пример 44), вместо метокси-изомерът, • · · · • · · • · · · • · · · • · · · · · • · • ··· • · • · • · ·
- 111 Към разтвор на М-(3-аминобензил)-3-фенилсулфонил-5 хлороиндол-2-карбоксамид (174 mg, 0.4 mmol) в сух тетрахидрофуран (7 mL) се прибавя при стайна температура и под инертна атмосфера метансулфонилхлорид (0.035 mL, 0.45 mmol) и триетиламин (0.7 mL, 0.50 mmol). В продължение на 20 часа протичането на реакцията се следи чрез тънкослойна хромато графия. През този период се добавят допълнително еквивалентни количества от метансулфонилхлорид и триетиламин на два пъти до пълно протичане на реакцията с карбоксамида. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се с разредена солна киселина и продуктът се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши (натриев сулфат), филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел, при елуиране с 1 % метанол/хлороформ. Получава се биссулфонилиран продукт, което се вижда от резонансите при две метилови групи в NMR-спектъра при δ 3.47 и 2.98.
Този продукт се разтваря в диметоксиетер (3 mL) и вода (2 mL) и се прибавя литиев хидроксид монохидрат (66 mg, 1.57 mmol). Разтворът се нагрява при 60°С в продължение на два часа. След охлаждане сместа се подкислява с разредена солна киселина. Разтворът се бърка 2-3 часа, през което време продуктът кристализира, отделя се чрез филтриране и се суши. След прекристализация из метанол/етилацетат се получава аналитично чист продукт с т.т. 252-253°С.
1Н NMR (DMSO-όθ): δ 9.48 (br t, 1 Н, J = 5.4 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.23 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.00 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C23H20CIN3O5S2:
C, 53.33; Η, 3.89; N, 8.11
- 112 Намерено: С, 53.26; Н, 3.86; N, 8.12.
Пример 48
Получаване на М-бензил-3-фенилсулфонил-5->:лороиндол-2карбоксамид
Разтвор на димерния киселинен хлорид (Пример 27, Етап В) (170 mg, 0.25 mmol) в сух тетрахидрофуран (2 mL) се прибавя на капки към разтвор на бензиламин (0.28 mL, 2.5 mmol) в сух тетрахидрофуран (3 mL), охладен в ледено-ацетонова баня.
Реакционната смес се оставя при разбъркване в продължение на до 20 часа, при което температурата се повишава до стайна.
Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се обработва с етилацетат и вода, при което се отделят два слоя.
Етилацетатният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се (над натриев сулфат) и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира из смес от етилацетат и метанол до получаване на аналитично чист продукт с т.т. 249-251°С 1Н NMR (DMSO-d6): δ 9.47 (t, 1 Н, J = 6 Hz), 8.02 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.33-7.57 (m. 1 OH), 4.59 (d, 2H, J = 6 Hz).
Анализ: изчислено за С22Н1 7CIN2O3S:
C, 62.19; Η, 4.03; Ν, 6.59
Намерено: С, 62.14; Η, 4.13; Ν, 6.62.
Пример 49
Получаване на Ν-(3-пиридилметил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 28)
Работи се по метода, описан в Пример 48, като се използва 3аминометилпиридин вместо бензиламин. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 263-264°С.
Анализ: изчислено за С22Н1IN 3О3S:
С, 59.22; Н, 3.79; Ν, 9.87
Намерено: С, 59.01; Н, 3.79; Ν, 9.87.
·· ···· ·· ··
- 114 Работи се по метода, описан в Пример 48, като се използва етиламин вместо бензиламин. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 259-260°С.
Анализ: изчислено за С-| 7Н1 5CIN2O3S:
С, 56.28; Н, 4.17; N, 7.72
Намерено: С, 56.07; Н, 4.11; N, 7.73.
Пример 54
Получаване на М-[(2-хлоропиридин-4-ил)метил]-3фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид
Работи се по метода, описан в Пример 35, Етап В, като се използва 2-хлоро-4-аминометилпиридин вместо 2-аминометил-1 метилимидазол. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 263-265°С.
Анализ: изчислено за С21 Н-|5CI2N3O3S:
С, 54.79; Н, 3.28; N, 9.13
Намерено: С, 54.38; Н, 3.18; N, 9.03.
Пример 55
Получаване на ГМ-циклопропил-б-хлоро-З-фенилсулфонилиндол2-карбоксамид (Съединение 26)
Работи се по метода, описан в Пример 48, като се използва циклопропиламин вместо бензиламин. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 242-243°С.
Анализ: изчислено за С-| θΗ-| 5CIN2O3S:
С, 57.68; Н, 4.03; Ν, 7.47
Намерено: С, 57.40; Н, 3.94; Ν, 7.43.
Пример 56
Получаване на Ν-(циклопропилметил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид ·· ····
- 113 Пример 50
Получаване на М-(2-пиридилметил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Работи се по метода, описан в Пример 48, като се използва 2аминометилпиридин вместо бензиламин. Получава се съедине нието, посочено в заглавието с т.т. 250-251°С.
Анализ: изчислено за С21 H-j(5CIN3O3S:
С, 59.22; Н, 3.79; N, 9.87
Намерено: С, 59.04; Н, 3.73; N, 10.06.
Пример 51
Получаване на М-[2-(пиридин-4-ил)етил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Прилага се метода, описан в Пример 48, като се използва 4-(2аминоетил)пиридин вместо бензиламин. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 258-260°С.
Анализ: изчислено за С22Н13CIN3O3S:
С, 60.07; Н, 4.12; N, 9.55
Намерено: С, 59.68; Н, 3.84; N, 9.30.
Пример 52
Получаване на М-(2-хидроксиетил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
Прилага се метода, описан в Пример 48, като се използва 2хидроксиетиламин вместо бензиламин. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 198-200°С.
Анализ: изчислено за Cj 7Н-1 5CIN2O4S:
С, 53.90; Н, 3.99; N, 7.39
Намерено: С, 54.09; Н, 3.94; N, 7.25.
Пример 53
Получаване на (М-етил-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид ·· ···· ·· ·· ·· ···· · ·, · ···· ··· • · · · · · · · ··· • ··· ·· ·· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
-116 Работи се по метода, описан в Примери 30 и 31, като се използва бис(3,5-дихлорофенил)дисулфид вместо ди(2-тиазолил)-
дисулфид. Получава се съед инението, посочено в заглавието с т.т.
258-260°С.
Анализ: изчислено за С-| 5H9Cl3N2O3S:
С, 44.63; Н, 2 .25; N, 6.94
Намерено: С, 44.49; Н, 2.24; N, 7.04.
Пример 60
Получаване на 3-(2-хлорофенилсулфонил)-5-хлороиндол-2карбоксамид
Работи се по метода, описан в Пример 33, като се използва 2хлоротиофенол вместо тиофенол. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 267°С.
Анализ: изчислено за C-j 5Н10CI2N2O3S:
С, 48.79; Н, 2.73; N, 7.59
Намерено: С, 48.69; Н, 2.73; N, 7.62.
Пример 61
Получаване на 3-(пиридин-2-илсулфонил)-5-хлороиндол-2карбоксамид
Работи се по метода, описан в Примери 30 и 31, като се използва бис(пиридин-2-ил)дисулфид вместо ди(2-тиазолил)дисулфид. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 244-246°С.
Анализ: изчислено за С4 4Н4 qCIN3O3S:
С, 50.08; Н, 3.00; N, 12.51
Намерено: С, 50.31; Н, 3.00; N, 12.55.
Пример 62
Получаване на 3-(пиридин-3-илсулфонил)-5-хлороиндол-2карбоксамид
115 Работи се по метода, описан в Пример 48, като се използва циклопропилметиламин вместо бензиламин. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 232-234°С.
Анализ: изчислено за С-| gH-| 7CIN2O3S:
С, 57.88; Н, 4.50; N, 7.11
Намерено: С, 57.92; Н, 4.34; N, 7.09.
Пример 57
Получаване на 3-(4-хлорофенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид
Работи се по метода, описан в Примери 30 и 31, като се използва бис(4-хлорофенил)дисулфид вместо ди(2-тиазолил)дисулфид. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 275-277°С.
Анализ: изчислено за СЦ 5Н1QCI2N2O3S:
С, 48.32; Н, 2.81; N, 7.51
Намерено: С, 48.23; Н, 2.84; N, 7.91.
Пример 58
Получаване на 3-(3-хлорофенилсулфонил)-5-хлороиндол-2карбоксамид
Работи се по метода, описан в Примери 30 и 31, като се използва бис(3-хлорофенил)дисулфид вместо ди(2-тиазолил)дисулфид. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 272-273°С.
Анализ: изчислено за C-j5Н10CI2N2O3S:
С, 48.79; Н, 2.73; N, 7.59
Намерено: С, 48.39; Н, 2.70; N, 7.44.
Пример 59
Получаване на 3-(3,5-дихлорофенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид • · • ···
- 118 киселина. Получава се съединението, посочено в заглавието, т.т. 225-226.5°С.
Анализ: и|зчислено за С2зН-|3CI2N2O4S:
С, 56.45; Н, 3.71; N, 5.73
Намерено: С, 56.52; Н, 3.70; N, 5.83.
Пример 66
Получаване на М-(3-хидроксибензил)-3-(3-хлорофенилсулфонил)-5-хлороиндол-2-карбоксамид
Прилага се метода, описан в Пример 39, но се използва N-(3( метоксибензил)-3- (3-хлорофенилсулфонил)-5-хлороиндол-2карбоксамид, който се деметилира до получаване на съединението, посочено в заглавието, т.т. 230-231°С.
Анализ: изчислено за С22Н16CI2N2O4S:
С, 55.58; Н, 3.39; N, 5.89
Намерено: С, 55.59; Н, 3.36; N, 5.66.
Пример 67 '
Получаване на N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]-3-(3-хлорофенилсулфонил)-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 23)
Прилага се метода, описан в Пример 35, но се използва димерен киселинен хлорид, получен от 3-(3-хлорофенилсулфонил)5-хлороиндол-2-карбоксилна киселина, вместо производното на 3(фенилсулфонил)-5-хлороиндол-2-карбоксилна киселина до получаване на съединението, посочено в заглавието, т.т. 232-234° С.
Анализ: изчислено за С20Н1 бС^ЩОзЗ:
С, 51.84; Н, 3.48; N, 12.09
Намерено: С, 51.46; Н, 3.38; N, 11.78.
Пример 68
Получаване на 2-карбоксамидо-5-хлороиндол-3-циклопропилсулфонамид ·· ···· • · · ··· · ···· • ··· ·· ·· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 117 Работи се по метода, описан в Примери 30 и 31, като се използва бис(пиридин-3-ил)дисулфид вместо ди(2-тиазолил) дисулф/1Д. Получава се съединението посочено в заглавието с т.т.
300°С (с разлагане).
Мас-спектър (FAB): m/е = 336(М + 1).
Пример 63
Получаване на 3-(пиридин-4-илсулфонил)-5-хлороиндол-2карбоксамид
Работи се по метода, описан в Примери 30 и 31, като се използва бис(пиридин-4-ил)дисулфид вместо ди(2-тиазолил)дисулфид. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т.
>260°С (с разлагане).
Мас-спектър (FAB): m/е = 336(М + 1).
Пример 64
Получаване на 3-[(1-метилимидазол-2-ил)сулфонил]-5хлороиндол-2-карбоксамид
Прилага се метода, описан в Примери 30 и 31, кат<? се използва бис(1-метилимидазол-2-ил)дисулфид вместо ди(2тиазолил)-дисулфид. Получава се съединението, посочено в заглавието с т.т. 255-256°С (с разлагане).
Анализ: изчислено за C-j 3H-J -| CIN4O3S:
С, 46.09; Н, 3.27; N, 16.54
Намерено: С, 46.02; Н, 3.28; N, 16.27.
Пример 65
Получаване на М-(3-метоксибензил)-3-(3-хлорофенилсулфонил)5-хлороиндол-2-карбоксамид
Прилага се метода, описан в Пример 38, но се използва димерният киселинен хлорид, получен от 3-(3-хлорофенилсулфонил)-5-хлороиндол-2-карбоксилна киселина, вместо този, получен от 3-(фенилсулфонил)-5-хлороиндол-2-карбоксилна • · ·· ···· ·· ···· • I · ····
- 120 сулфонилхлорида във вид на червени^авокафяво твърдо вещество.
То се разтваря в дихлорметан (15 mL) и се прибавя циклопропиламин (0.94 mL, 13.56 mmol) и пиридин (0.5 mL). Разтворът се нагрява до кипене и след 15 минути се охлажда, разрежда се с етилацетат и се промива с 1 М разтвор на солна киселина, с разтвор на натриев бикарбонат и с разтвор на натриев хлорид, суши се (над натриев сулфат) и се изпарява във вакуум до получаване на смолообразен остатък. Прибавя се метанол (5 mL), при което се получава безцветно твърдо вещество и сместа се бърка и нагрява при кипене в продължение на 5 минути. След охлаждане твърдото вещество се отделя чрез филтриране, промива се с охладен метанол (3x5 mL) и се суши във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни кристали с т.т. 189-191°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 0.61 (m, 4Н), 1.48 (t, ЗН, J = 7.1 Hz), 2.26 (m, 1H), 4.58 (q, 7.1 Hz, 2H), 5.06 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0 и 2.0 Hz, 1H), 7.54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
Етап C: 2-Карбоксамидо-5-хлороиндол-3-циклопропилсулфонамид
Смес от 2-карбоетокси-5-хлоро-1-фенилсулфонилиндол-3циклопропилсулфонамид (0.42 g, 0.870 mmol) и смес в съотношение 2:1:1 от 10 % разтвор на калиев хидроксид, метанол и тетрахидрофуран (общо 20 mL) се нагрява при кипене под обратен хладник до получаване на бистър червеникавокафяв разтвор. След кипене на разтвора още половин час той се охлажда и се концентрира във вакуум до половин обем. Разтворът се подкислява с 1 М солна киселина и получената смес се екстрахира с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се (над натриев сулфат) и се изпарява във вакуум до получаване на смолисто вещество.
·· ····
- 119Етап А: 2-Карбоетокси-5-хлоро-1 -фенилсулфонилиндол-3сулфонова киселина
Концентрирана сярна киселина (2.50 mL, 90 mmol) се прибавя на капки при разбъркване при температура 0°С в продължение на 5 минути към разтвор на 2-карбоетокси-5-хлоро-1 фенилсулфонил-индол (7.28 д, 20.0 mmol) в оцетен анхидрид (10 mL) и сух дихлорметан (50 mL). Полученият червеникавокафяв разтвор се затопля до стайна температура и след 3 часа се изсипва в лед и сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум до получаване на сироповиден остатък. Остатъчният оцетен анхидрид се отстранява чрез азеотропна дестилация с толуен (3 х 50 mL) и остатъкът изкристализира из дихлорметан. Дихлорметанът се изпарява във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид^а червеникавокафяво прахообразно вещество.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (t, ЗН, J = 7.1 Hz), 4.33 (g, 7.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.9 и 2.2 Hz, 1H), 7.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
Етап В: 2-Карбоетокси-5-хлоро-1-фенилсулфонилиндол-3циклопропилсулфонамид
Оксалилхлорид (0.90 mL, 10.3 mmol) се прибавя към разтвор на 2-карбоетокси-5-хлоро-1 -фенилсулфонилиндол-3сулфонова киселина (1.505 д, 3.39 mmol) в сух дихлорметан (15 mL) при разбъркване при температура 0°С. Прибавя се диметилформамид (2 капки) и разтворът се затопля до стайна температура. Добавя се още диметилформамид (една капка) и реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник. След два часа разтворът се охлажда и се изпарява във вакуум до получаване на ···· ·· ·· ·· · ···· · · · • · · · ·· · · · • ··· ·· · · ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 122 Етап А: 2-Карбоетокси-5-хлоро-1-фенилсулфонилиндол-3фенилсулфонамид
Работи се по начина, описан в Пример 68, Етап В, като се прибавя анилин (0.63 mL, 6.91 mmol) към 2-карбоетокси-5-хлоро-1 фенилсулфонилиндол-3-сулфонилхлорид. След пречистване чрез флаш колонна хроматография със силициев диоксид (при нанасяне на сухо и елуиране с етилацетат/хексани при градиентно изменяща се концентрация на етилацетата от 20 до 30 %) се получава съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни кристали.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.11 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 9.0 и 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
Етап В: 5-Хлоро-3-фенилсулфониламиноиндол-2-карбоксилна киселина
2-Карбоетокси-5-хлоро-1 - фенилсулфонилиндол-3фенилсулфонамид (0.39 g, 0.75 mmol) се разтваря в смес в съотношение 2:1:1 от 10 % разтвор на натриев хидроксид, метанол и тетрахидрофуран (общо 20 mL) и след 2 часа разтворът се подкислява с 1 М солна киселина и получената смес се екстрахира с етилацетат, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се (над натриев сулфат) и се изпарява във вакуум до получаване на стъклообразно вещество. Прибавя се дихлорметан (5 mL) до получаване на безцветно вещество и реакционната смес се бърка и се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 5 минути. Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране след охлаждане, промива се с охладен дихлорметан и се суши във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни кристали.
- 121 Суровият продукт се разтваря в 2 % разтвор на натриев5 хидроксид, който след това се подкислява с 1 М разтвор на солна киселина.
Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране, промива се с 1М разтвор на солна киселина и се суши във вакуум до получаване на 3-циклопропилсулфонамидо-5-хлороиндол-2 карбоксилна киселина. Към суспензия на тази киселина в сух дихлорметан (10 mL) при разбъркване се прибавя оксал.илхлорид (0.58 mL, 6.65 mmol) и диметилформамид (1 капка). След престой при стайна температура в продължение на един час, сместа се нагрява при кипене един час, след което се охлажда и изпарява във вакуум до получаване на червеникавокафяво твърдо вещество. Продуктът се суспендира в ацетон (10 mL) и се прибавя разтвор 9:1 на амониев хидроксид и ацетон (20 mL). След 15 минути разтворът се изпарява във вакуум до обем 2 mL, остатъкът се подкислява с 1М разтвор на солна киселина и сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с разтвор на натриев бикарбонат, суши се (натриев сулфат) и се %
изпарява във вакуум. Полученото червеникавокафяво твърдо вещество се пречиства чрез флаш хроматография със силициев диоксид (при нанасяне на сухо и елуиране с хлороформ/метанол при градиентно изменяща се концентрация на метанола от 2 до 10 %). Съединението, посочено в заглавието се получава във вид на безцветни кристали (из етилацетат/хексани) с т.т. 236-238РС.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 0.40 (m, 4Н), 2.07 (m, 1 Η), 7.35 (dd, J = 8.7 и 2.1 Hz, 1 Η), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H).
Пример 69
Получаване на 2-карбоксамидо-5-хлороиндол-3-фенилсулфонамид
- 123 1Н NMR (DMSO-dg): δ 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8 и 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 10.25 (br s, 1H).
Етап C: 2-Карбоксамидо-5-хлороиндол-3-фенилсулфонамид
Оксалилхлорид (0.087 mL, 1.00 mmol) и диметилформамид (1 капка) се прибавя към разтвор на 5-хлоро-З-фенилсулфониламидоиндол-2-карбоксилна киселина (123 mg, 0.35 mmol) в сух тетрахидрофуран (3 mL) при разбъркване при температура 0°С. След престояване в продължение на един час при стайна температура разтворът се изпарява във вакуум до получаване на червеникавокафяво твърдо вещество. То се разтваря в ацетон (1 mL) и се прибавя смес от амониев хидроксид и ацетон в съотношение 9:1 (2 mL). Разтворът се оставя половин час, след което се изпарява във вакуум до получаване на смолообразен остатък, който се разтваря в етилацетат, промива се с 1 М солна киселина и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Полученото червеникавокафяво твърдо вещество се пречиства чрез флаш колонна хроматография със силициев диоксид (при нанасяне на сухо и елуиране с етилацетат/хексани при градиентно изменяща се концентрация на етилацетата от 20 до 70 %).Получава се съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни кристали (прекристализиране из дихлорметан) с т.т. 225-227°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 7.00 (m, ЗН), 7.17 (t, 2Н, J = 7.3 Hz), 7.30 (dd, J = 8.8 и 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H).
Пример 70
Получаване на 2-карбоксамидо-5-хлороиндол-3-метил-(фенил)сулфонамид • · · ·
- 124 Етап А: 2-Карбоетокси-5-хлоро-1-фенилсулфонилиндол-3метил (фенил)сулфонамид
Работи се по начина, описан в Пример 68, Етап В, като се прибавя N-метиланилин към 2-карбоетокси-5-хлоро-1 -фенилсулфонилиндол-3-сулфонилхлорид. След пречистване чрез флаш колонна хроматография със силициев диоксид (при нанасяне на сухо и елуиране с етилацетат/хексани при градиентно изменяща се концентрация на етилацетата от 10 до 30 %) се получава съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни кристали (из дихлорметан/хексани).
1Н NMR (DMSO-dg): δ 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
Етап В: 5-Хлоро-З-метил(фенил)сулфонамидоиндол-2карбоксилна киселина
По начина на работа, описан в Пример 69, Етап В,,2ка'рбоетокси-5-хлоро-1 - фенилс улфонилин дол-3-м етил (фенил)сулфонамид (0.39 д, 0.75 mmol) се хидролизира в смес в съотношение 2:1:1 от 10 % разтвор на натриев хидроксид, метанол и тетрахидрофуран (общо 20 mL) в продължение на 14 часа при стайна температура, последвано от нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на 5 минути. Получава се съединението, посочено в заглавието (прекристализиране из етилацетат).
1Н NMR (DMSO-dg): δ 3.26 (s, ЗН), 7.03 (d, 1 Н, J = 2 = 2 Hz), 7.21 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
Етап C: 2-Карбоксамидо-5-хлороиндол-3-метил(фенил)сулфонамид ·· • · · · ·
- 126 Пример 74
Получаване на М-[3-(имидазол-1-ил)пропил]-3-фенилсулфонил5-хлороиндол-2-карбоксамид
При взаимодействие на 3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксилна киселина с 1 -(З-аминопропил)имидазол при условията, описани в Пример 37 се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 216-217.5°С.
Пример 75
Получаване на З-фенилсулфонил-5-метилсулфониламино-индол2-карбоксамид (Съединение 36)
Етап А: 3-фенилсулфонил-5-нитроиндол-2-карбоксамид
При взаимодействие на 5-нитроиндол-2-карбоксилат (J. Amer. Chem. Soc. 80, 4621 (1958) с N-(фенилтио)сукцинимид при условията, описани в Пример 33, Етап В, последвано от окисление до сулфонилно производно (Етап С) се получава продукт, който може да се превърне в съединението, посочено в заглавието при взаимодействие с амониев хидроксид при повишена температура и налягане.
Етап В: 3-фенилсулфонил-5-аминоиндол-2-карбоксамид
При редукция на 3-фенилсулфонил-5-нитроиндол-2карбоксамид с водород при условията, описани в Пример 41 се получава съединението, посочено в заглавието.
Етап С: 3-фенилсулфонил-5-метилсулфониламиноиндол-2карбоксамид
При взаимодействие на 3-фенилсулфонил-5-аминоиндол-2карбоксамид с метансулфонилхлорид, при условията, описани в Пример 47 се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 76
Получаване на 4-[(5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2карбоксамидо)метил]пиридин-2(1 Н)-он (Съединение 37) • ··
- 125 Работи се по начина, описан в Пример 69, Етап С, като се използва 5-хлоро-З-метил(фенил)сулфоамидоиндол-2-карбоксилна киселина. След пречистване чрез флаш колонна хроматография съ силициев диоксид (при нанасяне на сухо и елуиране с 2 % мета ,с нол/хлороформ) се получава съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни кристали (из етилацетат), т.т. 240-242°С.
1Н NMR (DMSO-d6): δ 3.13 (s, ЗН), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.8 и 2.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H).
Пример 71
Получаване на N-[2-(1 -метилимидазол-4-ил)етил]-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 25)
При взаимодействие на 3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксилна киселина с 1-метилхистамин при условията, описани в Пример 37 се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 72
Получаване на М-[2-(3-метилимидазол-4-ил)етил]-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид
При взаимодействие на 3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксилна киселина с 3-метилхистамин при условията, описани в Пример 37 се получава съединението, посочено в заглавието с
т.т. 257-258.5°С.
Пример 73
Получаване на 1М-[(имидазол-4-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид
При взаимодействие на димерния киселинен хлорид (Пример
27, Етап В) с 4-аминометилимидазол при условията, описани в
Пример 34 се получава съединението, посочено в заглавието.
·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · · · ········ ··· • ······· ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 128 Пример 78
Получаване наМ-(2-аминотиазол-4-илметил)-5-хлоро-3-фенилсулфонилин(дол-2-карбоксамид
При взаимодействие на 2-аминотиазол-4-илметиламин (Chem. Ab. 58, 4534 (1962)) с димерния киселинен хлорид, получен съгласно Пример 27, Етап В, като се използва метода на работа, описан в Пример 27, етап С се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 79
Получаване на М-циано-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2карбоксимид-амид (Съединение 35)
Етап А: 5-Хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбонитрил 5-Хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид взаимодейства с метил (карбоксисулфамоил)триетиламониев хидроксид, вътрешна сол (реагент на Burgess) в тетрахидрофуран, както е описано от D.A.CIaremon и В.Т. Phillips (Tetrahedron Lett., 29, 2155 (1988)) до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Етап В: Етил 5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксимидат 5-Хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбонитрил се оставя да взаимодейства с етанол, наситен с хлороводород при 0-10°С в продължение на 7 дни. След изпаряване на реакционната смес до сухо се получава съединението, посочено в заглавието като хидрохлоридна сол. При прибавяне на реакционната смес към охладен с лед разтвор на калиев карбонат в излишък и екстрахиране на продукта с хлороформ се получава съединението, посочено в заглавието като свободна база.
Етап С: М-Циано-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2карбоксимидамид ···· ·· ·· ·♦ ·· ···
- 127 Етап А: М-(2-метокси-4-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид
При взаимодействие на димерния киселинен хлорид, получен в Пример 27, Етап В с 2-метокси-4-пириди^метиламин, като се спазват условията на взаимодействие, описани в Пример 27, Етап С се получава съединението, посочено в заглавието.
Етап В: 4-[(5-Хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2карбоксамидо)метил]пиридин-2(1 Н)-он
При взаимодействие на М-(2-метокси-4-пиридилметил)-5хлоро-З-фенил-сулфонилиндол-2-карбоксамид с борен трибромид в среда от метиленхлорид при 0°С, като се спазват условията на взаимодействие, описани в Пример 39 се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 77
Получаване на М-(2-амино-4-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид (Съединение 38)
Етап А: 2-Амино-4-аминометилпиридин
2-Аминопиридин-4-карбонитрил (L.W. Deady et dl., Aust. J. Chem., 35, 2025 (1982)) се подлага на каталитична редукция по метода, описан от D.E. Beattie et al. за получаване на 2-амино-Заминометил пиридин (J. Med. Chem.,20, 718, (1977)), до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Етап В: М-(2-амино-4-пиридилметил)-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид
При взаимодействие на 2-амино-4-аминометилпиридин с димерния киселинен хлорид, получен съгласно Пример 27, Етап В, като се използва метода на работа, описан в Пример 27, етап С се получава съединението, посочено в заглавието.
• · • · · · · ·
I · · » · · · ·
- 130 N-[(1 -метил имидазол-5-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид (Съединение 22)
Етап А: М-[(имидазол-4(или 5)-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5i хлороиндол-2-карбоксамид
Работи се по метода, описан в Пример 34, но се използва
4- (или 5-)аминометилимидазол, вместо 2-аминометилимидазол дихидрохлорид, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
Етап В: N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-3-фенилсулфонилиндол-5-хлороиндол-2-карбоксамид; М-[(1-метилимидазол-5ил) метил ]-3-фен ил сул фо н ил-5-хл оро и ндол-2-карбоксамид
Работи се по метода, описан в Пример 36, но се използва N[(имидазол-4(или 5)-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид, вместо 1М-[(имидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфонил-
5- хлороиндол-2-карбоксамид, при което се получава съединението, посочено в заглавието,в чист вид след пречистване чр,ез колонна хроматография със силикагел.
Пример 84
Получаване на N-[(R)-1 -фенилетил]-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамид (Съединение 33)
Работи се по метода, описан в Пример 29, но се използва (Р)-( + )-а-метилбензиламин, вместо (2)-( + )-2-фенилглицинол, при което се получава съединението, посочено в заглавието, т.т. 149 °C.
Анализ: изчислено за С23Н1 gCI^OgS^O.I 5С2Н4С>2*0.1 5Н2О: С, 62.32; Н, 4.54; N, 6.16
Намерено: С, 62.39; Н, 4.54; N, 6.01.
1Н NMR (DMSO-dg): δ 3.06 (s, 1 Η), 9.43(1Η, d, J = 8 Hz), 7.948.02 (m, 3H), 7.46-7.67 (m, 6H), 7.25-7.42 (m, 4H), 5.21 (q, 1H, J = 7 Hz), 1.53 (d, 3H, J = 7 Hz).
I ·· ····
- 129 Етил 5-хлоро-З-фенилсулфонил индол-2-карбоксимидат взаимодейства с еквимоларно количество от цианамид в абсолютен метанол (по метода, описан от K.R. Huffman и F.C.
Schaefer (J. Org. Chem., 28, 1812 (1963)). След 30-60 минути разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез хроматография със силикагел до получаване на съединението, посочено в заглевието.
Пример 80
Получаване на М-циклобутил-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2карбоксамид (Съединение 27)
Работи се по метода, описан в Пример 48, но се използва циклобутиламин, вместо бензиламин, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 81
Получаване на 1М-циклопропил-5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол2-карбоксамид (Съединение 39)
Работи се по метода, описан в Пример 28, Етап В, j-io се използва циклопропиламин, вместо 4-аминометилпиридин, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 82
Получаване на N-[(1 -метилимидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфинил-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 20)
Работи се по метода, описан в Пример 28, Етап В, но се използва 2-аминометил-1-метилимидазол, вместо 4-амино метилпиридин, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 83
Получаване на N-[(1-метилимидазол-4-ил)метил]-3фенилсулфонил-5-хлороиндол-2-карбоксамид (Съединение 21) и ·· ···· ·· ···· • · • ···
132 -

Claims (6)

1. Съединение, избрано от група, състояща се от:
N-[(1 -метил имидазол-2-ил)метил]-3-фе нил сулфонил-5i- I хлороиндол-2-карбоксамид,
N-[(1 -метилимидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфинил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
N-[(1 -метилимидазол-4-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
М-[(1-метилимидазол-5-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
N-[(1-метил им идазол-2-ил) метил ]-3-(3-хлорофенил-сулфо нил )-5хлороиндол-2-карбоксамид,
- V
М-[2-(имидазол-4-ил)етил]-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид,
N-[2-(1 - метилимидазол-4-ил)етил]-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
N-цикл оп ро п ил-5-хлоро-З-фе нил сулфо нил и ндол-2-карбоксамид,
N-цикл обути л-5-хлоро-З-фенилсулфо нил индол-2-карбоксамид,
N-(3-пиридил метил )-3-фен ил сулфо нил-5-хлороин дол-2карбоксамид,
N-(4-пиридил метил)-5-хлоро-З-фен илсулфинил и ндол-2карбоксамид,
М-(3-аминобензил)-3-фенилсулфонил-5-хлороиндол-2карбоксамид,
М-(3-метоксибензил)-5-хлоро-3-(2-тиазолил)сулфонилиндол-2карбоксамид, ·· ···· ·· ····
- 134 -
1. Съединение с обща формула А в която X е -Н, -Cl, -F, -Br, -NO2, -CN. -OR2, -NR2r2, -NHSO2Ci-3-алкил или -NHCO-C-| _з-алкил;
Y e -S(O)n- или -Ο-, където η е числото 0, 1 или 2;
R е: 1) -С-|_5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите
a) - С-] .5-алкил,
b) -С-|-5-алкокси-, «
c) -ОН или
d) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите
i) -С-ι-5-алкил,
И) -С-|-5-алкокси, iii) -ОН, iv) халоген или
v) -NR2r2,
2. Съединението N-[(1 -метилимидазол-2-ил)метил]-3- фенилсулфон^л-5-хлороиндол-2-карбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол. '
2) арил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
а) -С-|-5-алкил, незаместен или заместен с една или повече от групите:
i) -ОН или ·· ···· ♦· ·· ·· ···· • •«••••••a • · · · ·· · · ··· « · 9 · · · · · ··· · ·«····· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 131 Пример 85
Получаване на 1М-[(1-етилимидазол-2-ил)метил]-3-фенилсулфонил-5-хл|роиндол-2-карбоксамид
Работи се по метода, описан в Пример 35, но се използва 2аминометил-1-етилимидазол, вместо 2-аминометил-1 -метилимидазол (Етап А), при което се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. 204-205.5°С.
В описанието, дадено по-горе са описани принципите за осъществяване на настоящето изобретение, и примерни изпълнения, които имат за цел да илюстрират изобретението, поради което трябва да е ясно, че при прилагане на настоящето изобретение се включват всички обичайни варианти, приспособявания и модификации, които влизат в обхвата на изобретението, определен от следващите претенции и техните еквивалентни решения.
3. Метод за инхибиране на HIV реверсивна транскриптаза, характеризиращ се с това, че върху бозайника се прилага ефективно количество от съединение, съгласно претенция
3- фен ил сулфонил-5-метил сулфониламиноиндол-2-карбоксамид,
4. Метод за предотвратяване на HIV инфекции, или лечение на инфекции причинени от HIV, или за лечение на за
СПИН или СПИН-свързан комплекс (ARC) характеризиращ се с това, че върху бозайника се прилага ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
4- [(5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксамидо)-метил] пиридин-2(1 Н)-он
М-(2-амино-4-пиридил метил )-5-хлоро-3-фенилсулфо нил индол-2 карбоксамид и
И-циклопропил-5-хлоро-3-фенилсулфинилиндол-2-карбоксамид или негова фармацевтично приемлива сол или негов естер.
4 ·· • · • · · ·
- 133 ···· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · • · ···· • · · ·· ·
N-[(S)-1 -фенил-г-хидроксиетил^б-хлоро-З-фениг^сулфонилиндол^-карбоксамид,
N-[(R)-1 -Фенилетил]-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2карбоксамид,
1М-(3-метилсулфониламинобензил)-3-фенилсулфонил-5хлороиндол-2-карбоксамид,
М-циано-5-хлоро-3-фенилсулфонилиндол-2-карбоксимидамид, i е
5. Фармацевтичен състав, полезен за инхибиране на HIV реверсивна транскриптаза, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител.
·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · ···· ··· ······ · · ··· • · · · ·· · · ··· · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 132 А-432/95-РС
Преработени страници в отговор на Доклада от МПЕ:
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
6. фармацевтичен състав, полезен за предотвратяване или лечение на HIV инфекции или за лечение на СПИН или СПИНсвързан комплекс, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител.
BG99879A 1993-02-24 1995-08-23 Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза BG62089B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2192593A 1993-02-24 1993-02-24
PCT/US1994/001694 WO1994019321A1 (en) 1993-02-24 1994-02-15 Inhibitors of hiv reverse transcriptase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99879A true BG99879A (bg) 1996-02-28
BG62089B1 BG62089B1 (bg) 1999-02-26

Family

ID=21806886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99879A BG62089B1 (bg) 1993-02-24 1995-08-23 Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0686148A4 (bg)
JP (1) JPH08507067A (bg)
KR (1) KR960701010A (bg)
CN (1) CN1119856A (bg)
AU (1) AU6254294A (bg)
BG (1) BG62089B1 (bg)
BR (1) BR9405737A (bg)
CA (1) CA2156420A1 (bg)
FI (1) FI953954A0 (bg)
HU (1) HUT74614A (bg)
NO (1) NO953308L (bg)
PL (1) PL175788B1 (bg)
WO (1) WO1994019321A1 (bg)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6989263B1 (en) * 1994-09-23 2006-01-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
US5811425A (en) * 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
GB9902455D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001032621A1 (fr) * 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
DE60234760D1 (de) * 2001-04-11 2010-01-28 Idenix Cayman Ltd Phenylindole zur behandlung von hiv
SE0201635D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2003258145A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 Idenix (Cayman) Limited Substituted phenylindoles for the treatment of hiv
WO2004014851A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20060128783A1 (en) * 2002-08-09 2006-06-15 Dinsmore Christopher J Tyrosine kinase inhibitors
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1747220B1 (en) * 2003-12-11 2009-04-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 1h-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase i epsilon
DK1791537T3 (da) 2004-08-19 2010-03-01 Aventis Pharma Inc 3-arylthioindol-2-carboxamidderivater og analoger deraf som inhibitorer af casein-kinase
WO2006054182A2 (en) 2004-09-16 2006-05-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as hiv inhibitors
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
CN102558021A (zh) 2006-05-26 2012-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
MX2009003410A (es) 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
EP2252586A1 (en) * 2008-02-22 2010-11-24 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2566481A4 (en) * 2010-05-06 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme AS FAAH MODULATORS SUITABLE AZA-INDOL DERIVATIVES
CN106892854B (zh) * 2015-12-21 2019-04-30 中国海洋大学 一种吲哚生物碱类化合物及其制备方法和用途
CN107151223B (zh) * 2016-03-10 2020-03-31 中国医学科学院药物研究所 一类n-烷基吲哚类化合物在制备抗流感病毒药物中的用途
CN106995400B (zh) * 2017-04-10 2019-08-06 湘潭大学 一种化合物及其盐及其合成方法
CN112375027B (zh) * 2020-12-07 2023-03-31 中国药科大学 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935671C3 (de) * 1968-04-26 1975-01-09 Sumitomo Chemical Co 2-Aminomethylindole und ihre Salze
IT1098266B (it) * 1977-08-29 1985-09-07 Scherico Ltd 2-sostituti-3-fenilindoli,procedimento per la loro preparazione e per il loro impiego come immunosoppresori
US4255442A (en) * 1977-08-29 1981-03-10 Schering Corporation 2-[(Methylsulfinyl)]-3-phenylindoles
NZ222878A (en) * 1986-12-17 1991-02-26 Merck Frosst Canada Inc 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
US5268389A (en) * 1989-10-16 1993-12-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same
RU2099335C1 (ru) * 1989-12-28 1997-12-20 Дзе Апджон Компани Диароматические соединения
WO1993005020A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase

Also Published As

Publication number Publication date
HU9502468D0 (en) 1995-10-30
BG62089B1 (bg) 1999-02-26
HUT74614A (en) 1997-01-28
WO1994019321A1 (en) 1994-09-01
BR9405737A (pt) 1995-12-05
NO953308L (no) 1995-10-24
CN1119856A (zh) 1996-04-03
PL310410A1 (en) 1995-12-11
AU6254294A (en) 1994-09-14
KR960701010A (ko) 1996-02-24
PL175788B1 (pl) 1999-02-26
JPH08507067A (ja) 1996-07-30
FI953954A (fi) 1995-08-23
CA2156420A1 (en) 1994-09-01
NO953308D0 (no) 1995-08-23
FI953954A0 (fi) 1995-08-23
EP0686148A1 (en) 1995-12-13
EP0686148A4 (en) 1996-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99879A (bg) Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза
US5527819A (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP5845215B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
RU2131876C1 (ru) Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
RU2240826C2 (ru) Ингибитор экспрессии интегрина
WO1993005020A1 (en) Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
WO2004080463A1 (en) Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
WO2006080450A1 (ja) Igf-1r阻害剤
JP2018503631A (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP2004513134A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類
JP2006519846A5 (bg)
KR20080075235A (ko) Ｃｄｋ1 항증식성 활성을 갖는 1,5-나프티리딘 아졸리디논
WO2012044090A2 (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
WO2006032541A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
EP1543003B1 (en) Imidazo¬1,2-a|pyridines
EP2107054A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
SK9162001A3 (en) Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds as factor xa inhibitors
MX2007003287A (es) Derivados de indol como inhibidores de la adenilato ciclasa soluble.
EP3191485A1 (en) Triazolopyridine and triazolopyrimidine inhibitors of myeloperoxidase
EP2036906A1 (de) Azaindole als Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
CA3219167A1 (en) 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators
TW200813031A (en) S1P receptor modulating compounds and use thereof